CN102612507A - 制备青蒿素中间体的方法 - Google Patents

制备青蒿素中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102612507A
CN102612507A CN2010800512283A CN201080051228A CN102612507A CN 102612507 A CN102612507 A CN 102612507A CN 2010800512283 A CN2010800512283 A CN 2010800512283A CN 201080051228 A CN201080051228 A CN 201080051228A CN 102612507 A CN102612507 A CN 102612507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
diimine
reaction
artemisic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800512283A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102612507B (zh
Inventor
V.克拉夫特
G.克雷奇马
K.罗森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN102612507A publication Critical patent/CN102612507A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102612507B publication Critical patent/CN102612507B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及通过对环外CC-双键进行二亚胺氢化分别由蒿酸或蒿酸酯制备(2R)-二氢蒿酸或(2R)-二氢蒿酸酯的方法，以及所述方法在制备抗疟疾药物青蒿素中的用途。

Description

制备青蒿素中间体的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119要求2009年9月11日提交的美国临时专利申请61/241,744的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本文。
背景技术
疟疾为热带病，在非洲、东南亚和南美洲常见。大约3亿-5亿人感染有疟疾，使它成为世界上的主要传染病之一。在2006年，估计150万-270万例死亡由疟疾导致并且多数死亡发生在5岁以下的孩子身上。疾病控制被寄生虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的多重耐药菌株的出现阻碍。因此，开发新的抗疟疾药物和制备抗疟疾药物的可选方法是重要的世界卫生目标。这些抗疟疾药物之一是式II的青蒿素，
Figure BDA00001629321100011
即，倍半萜内酯内过氧化物，其为中草药青蒿的成分。它在中国已经用于控制发热症状超过1000年。在科学文献中，有时青蒿素也以其中文名称青蒿素(Qinghaosu)来称呼。近来在理解这种分子的性质和结构中已经取得了进展。化合物首先在1972年被分离。它的抗疟疾活性在1979年被发现。分子的首次全合成由Hoffmann-La Roche的化学家在1983年完成(G.Schmidt，W.Hofheinz，J.Am.Chem.Soc.，105，624(1983))。青蒿素对多重耐药疟原虫属(Plasmodium spp.)非常有效，但是供给不足，多数疟疾患者负担不起。青蒿素的制备可通过数种路线完成。一种方法涉及从青蒿(Artemisia annua)提取青蒿素。这种方法的缺点是来自植物的青蒿素收率低并且不一致(0.001-0.8％)(Wallaart等人，Planta Med；66，57(2000)；Abdin等人，Planta Med；69，289(2003))。
青蒿素的可选制备操作涉及从青蒿中萃取式IIIa的生物合成前体分子蒿酸，
Figure BDA00001629321100021
然后将这种分子在数个合成步骤内合成地转化成青蒿素。因为式IIIa的酸能够在青蒿中以高于青蒿素约10倍的水平存在，所以将式IIIa的酸转化成抗疟疾药物受到了大量关注。然而，来自青蒿的化合物IIIa的收率是可变的并且尽管青蒿生长得快，但是目前估计，所述植物的世界供应满足世界上对蒿酸和青蒿素的需要的小于10％(WO 2006/128126)。
另一个可选制备操作是青蒿素的全合成。然而，这种全合成涉及大量合成步骤并且对于提供大量希望的药物而言没有效率和没有成本效益。
另一方面，从有价值的生物合成前体如式IIIa的蒿酸(通过对基因工程微生物进行发酵制备)的半合成可为青蒿素的具有成本效益的，环境上友好的，高质量的和可靠的来源。为此，主要突破由来自Amyris Inc.和University ofCalifornia，Berkeley的科学家在2006年实现，他们开发了用工程酵母进行发酵的工艺，生成了高滴定度的式IIIa蒿酸，该工艺使用工程甲羟戊酸盐(mevalonate)途径、来自青蒿的的紫穗槐二烯合成酶(amorphadiene synthase)和新细胞色素P450单氧化酶，对紫穗槐-4，11-二烯进行三步氧化，由此生成式IIIa的中间体(J.D.Keasling等人，Nature，440，940(2006))。2年后，滴定度被提高至甚至更高和甚至更经济的水平(R.Regentin等人，Biotechnol.Prog.；24，1026(2008))。
蒿酸或蒿酸酯的区位和立体选择性还原可使用下列方法实施：
a)用硼氢化锂(LiBH4)和氯化镍(NiCl2)(常称为硼化镍的试剂组合)还原，产生比率为85∶15的希望的非对映异构的二氢蒿酸或二氢蒿酸酯(2R)-异构体I和不希望的(2S)-异构体IV的混合物，
Figure BDA00001629321100031
这种立体选择性不充分(X.Xu等人，Tetrahedron；42，819(1986))。另外，需要大量过量的氢化物试剂，这使得大规模的处理(handling)和后处理(workup)操作困难。而且，还原方法只限于R1不为H的式III化合物，未见有描述其可适用于式IIIa的游离酸(参见WO 2006/128126)。在较早的工作中，报告了这种转化的完全立体选择性(M.Jung等人；Synlett；74(1990))，然而，高非对映立体选择性后来不能由其他人重现和证实(参见WO 2006/128126)。实际上，产物比率没有超过硼化镍还原的结果。也描述了具有如上所述的相同缺点的这种操作的一些改进(例如由R.J.Roth等人，US 4,992,561)。
b)区位和非对映立体选择性均相催化氢化(其由Knowles和Noyori开发(W.S.Knowles等人，J.Am.Chem.Soc.，99，5946(1977)；R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.，102，7932(1980)))使用过渡金属催化剂(其可为手性的)，以分别实现烯烃的非对映或对映选择性氢化。例如，通过使用非手性的基于铑的Wilkinson型催化剂，K.Reiling等人(WO 2006/128126)实施了式IIIa的酸向式Ia的酸(即，R1为氢的式I化合物)的希望的转化，得到比率仅为85∶15的(2R)/(2S)-立体异构体的混合物。然而，使用过渡金属络合物的均相催化氢化是非常昂贵的，这是由于贵金属(例如铑或钌)和络合有机配体、复杂的金属和配体回收、常常低的底物与催化剂的加载(substrate to catalyst loadings)和转换率、反应对痕量催化剂毒物敏感和需要昂贵的高压反应器设备，例如大规模地以高达60bar的氢气压力操作。
发明内容
提供了制备式I化合物的方法，从可商购材料或文献中已有描述的，本身由可商购材料容易制备的化合物开始。可使用简单和环境可相容的试剂和溶剂，以提供高的总收率和良好的产品纯度，以及可按工业规模实施。
式I化合物可通过以下方法得到：使用二亚胺作为氢化(还原)剂氢化(还原)式III化合物。这种方法得到高收率和良好的区位和非对映立体选择性。还提供了制备式I化合物的方法
Figure BDA00001629321100041
其中
R1为氢或直链或支链的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，
其包括使式III化合物与二亚胺反应
Figure BDA00001629321100042
在一些实施方案中，R1为氢。
还提供了制备式I化合物的方法
Figure BDA00001629321100043
其中
R1为直链或支链的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，
其包括酯化式IIIa化合物以制备式III化合物，
Figure BDA00001629321100044
Figure BDA00001629321100051
其中R1为直链或支链的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，
并随后使式III化合物与二亚胺反应。
二亚胺为反应性试剂，其也被称为二酰亚胺(diimide)或二氮烯(diazene)，具有化学式HN＝NH。
在一些实施方案中，二亚胺是原位生成的。一些制备二亚胺的方法涉及(i)任选在Cu(I)催化剂的存在下，用氧化剂如过氧化氢或氧气氧化肼，(ii)偶氮二羧酸盐的酸催化脱羧，例如，用乙酸、丙酸、甲酸、酒石酸、柠檬酸或草酸脱羧偶氮二羧酸二钠或偶氮二羧酸二钾，(iii)用乙酸酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯处理羟胺，(iv)用碱处理羟胺-O-磺酸，或(v)用碱如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物处理羟胺-O-磺酸和羟胺，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或甲醇钠(sodium methylate)、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或胺如三乙胺、三丁胺或N-甲基苯胺。生成二亚胺的多种方法是容易得到的，例如总结在D.J.Pasto，R.T.Taylor，Organic Reactions，40，91-155，1991中。
任选地，式I化合物可通过本领域已知的方法分离，例如色谱法或结晶，这些方法在一些实施方案中可进一步提高产品的非对映纯度。
式IIIa化合物的酯化可通过本领域已知的方法实施，例如，如W.Greene等人；Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley-Interscience 3rd ed.，chapter5(1999)所述。例如，酯化反应可通过以下方法实施：
(i)使化合物IIIa与化合物R1-X反应，器中X为F、Cl、Br或I，在一些实施方案中，X为Cl或Br；或
(ii)使化合物IIIa与重氮烷反应(例如，与重氮甲烷反应以提供甲酯)；或
(iii)通过本领域已知的方法由化合物IIIa制备式IIIb的酰氯，
并随后使酰氯与式R1-OH的醇反应；或
(iv)在羰二咪唑、碳化二亚胺或氯甲酸酯的存在下，使式IIIa化合物与相应的式R1-OH的醇缩合。
已经发现，通过使用原位制备的二亚胺，蒿酸IIIa或它的具有通式III的酯衍生物可在温和条件下和以高收率氢化(还原)，区位和非对映立体选择性优异，而不使用昂贵的贵金属和配体。
足够数量的蒿酸IIIa可得自数个来源，例如，得自青蒿的植物提取(R.J.Roth等人，Planta Med；53，501(1987))，或得自酵母发酵法，如J.D.Keasling等人所述(Nature，440，940(2006))。式III化合物(其中R1为直链或支链的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基)可通过本领域技术人员公知的方法由蒿酸IIIa的酯化制备。例如，X.Xu等人，Tetrahedron 42，819(1986)，描述了通过使蒿酸与CH2N2例如在0℃乙醚中反应合成蒿酸甲酯(R1为甲基的式III化合物)。Zhou等人(HuaxueXuebao 43(9)，845-851，1985)描述了通过以下方法合成蒿酸叔丁基酯：用新戊酰氯生成蒿酸的混合酸酐并用叔丁醇钠处理所述产物。用于将酸转化成酯的操作的其它实例例如提供在W.Greene等人；Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley-Interscience 3rd ed.，chapter 5(1999)中。
可将式I化合物通过本领域已知的方法氧化成式II的青蒿素，例如，如X.Xu等人(Tetrahedron；42，819(1986))、R.J.Roth等人(U.S.4,992,561)和K.Reiling等人(WO 2006/128126)所述，即，通过以下方法：用过氧化氢和二水钼酸钠氧化式I化合物，接着，用氧气在三氟甲磺酸铜(II)的存在下二次氧化，得到式II的青蒿素。
在R1为直链或支链的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基的式I化合物中，可将酯化合物通过本领域中的已知方法预先断裂成R1为H的式I化合物，如W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience 3rd ed.所述，例如通过使所述化合物与碱反应。
还提供了制备式II的青蒿素的方法，其中使式IIIa化合物与二亚胺反应得到式Ia化合物，随后将化合物Ia氧化成式II的青蒿素，如上所述。
本发明的下列实施方案包括原位二亚胺生成的操作，这些操作被发现对于本申请所述的氢化(还原)方法有用。提供它们的目的是用于说明，而不是用于限制，这是由于本领域技术人员将容易地认识到，其它实验操作同样适用于原位产生二亚胺并将得到相似结果，具体的反应条件取决于选择用于实施二亚胺产生的方法。
将范围理解成包含在指出的端点之间的所有的点并包含指出的点。例如，约15℃-25℃的温度范围包括在约15℃和约25℃之间的每个温度。同样，1-3小时的时间范围包括在1和3小时之间的每个时间点。
在一些实施方案中，将式III化合物溶解在水中。在一些实施方案中，当式III化合物中的R1为氢时，式III化合物为蒿酸，式IIIa化合物。任选地，可添加选自水可混溶溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺的有机共溶剂。在一些实施方案中，添加低沸点醇如甲醇、乙醇或异丙醇。在一些实施方案中，添加甲醇或乙醇。在一些实施方案中，可添加碱以调节pH值为4-14，例如为8-10。碱的实例为氢氧化钠、氢氧化钾、其它碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或胺如三乙胺、三丁胺或N-甲基苯胺。作为可用于形成二亚胺的方法的实例，将羟胺和羟胺-O-磺酸(H2N-OSO3H，HOSA)添加至反应介质，同时通过添加上面列出的碱中的至少一种保持pH恒定在6-14的范围。在一些实施方案中，保持pH恒定在8-10的范围。在一些实施方案中，至少1当量或过量，例如1.0-7.0当量的每种羟胺和HOSA用于实施所述方法。在一些实施方案中，反应温度为-60℃-120℃。在一些实施方案中，反应温度为-20℃-60℃。反应时间是可变的，取决于选择用于这种方法的反应规模、碱、溶剂和温度。当反应温度为60℃--20℃时，反应时间可为0.5小时至24小时。反应转换率可通过以下方法控制：在对混合物进行后处理操作之前监测反应，例如使用反相高压液相色谱技术(RP-HPLC)。在底物完全消耗之后，通过这种方法得到的式I化合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。这些操作可包括反应混合物的水性后处理(aqueous work-up)或反应混合物的色谱法。常规后处理操作的一个实例包括：例如用盐酸酸化反应混合物，然后，萃取希望的式I产物，例如用水不可混溶的溶剂如2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、甲基-叔丁基醚(MTBE)、甲苯、乙酸乙酯、庚烷、环己烷、甲基-异丁基酮、苯或乙酸异丁酯进行标准萃取。在一些实施方案中，水不可混溶溶剂为二氯甲烷或MTBE。标准水性后处理操作允许分离式I化合物。可选择地，希望的产物可通过色谱纯化或通过结晶得到。可通过这种方法得到的不经过结晶的式I∶IV的粗产物的非对映体比率通常好于90％∶10％并且可达到99％∶1％的比率。另外，通过结晶，产物的非对映体纯度可强化至100％。
在一些实施方案中，将HOSA分份或连续添加至在下述溶剂中含式III化合物和碱的反应介质中。在一些实施方案中，所述反应介质含有蒿酸IIIa。使用至少1当量或过量，例如1.0-7.0当量的HOSA实施所述方法。实施所述反应的碱可为，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、其它碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或胺如三乙胺、三丁胺或N-甲基苯胺。在一些实施方案中，所述溶剂为水，任选添加有水可混溶的溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，添加低沸点醇如甲醇、乙醇或异丙醇。在一些实施方案中，添加甲醇或乙醇。反应温度为10℃-120℃，取决于溶剂的沸腾温度。在一些实施方案中，反应温度分别在20℃和溶剂如含水甲醇或乙醇的沸腾温度之间。当反应温度为65℃(在甲醇中)至30℃(在甲醇中)时，反应时间可为1小时至24小时。反应转换率可通过以下方法控制：在对混合物进行后处理操作之前监测反应。在底物完全消耗之后，如通过例如反相高压液相色谱技术(RP-HPLC)测定，可将通过所述方法得到的式I的产物用上面概述的方法分离。可通过这种操作实现的式I∶IV的粗产物的非对映体比率对于希望的非对映异构体而言通常好于90％∶10％并且可高达99％∶1％或更多。
在一些实施方案中，将式III化合物溶解在水中，所述水任选添加有可变量的水可混溶性醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。在一些实施方案中，当式III化合物中的R1为氢时，式III化合物为蒿酸，例如，式IIIa化合物。在一些实施方案中，将过氧化氢水溶液，例如在水中的10％-70％溶液，和水合肼水溶液，例如在水中的64％溶液同时添加，同时保持反应温度为-40℃-80℃。在一些实施方案中，反应温度为-20℃-40℃。在一些实施方案中，至少1当量或过量，例如1.0-7.0当量的每种水合肼和过氧化氢用于实施所述方法。
反应转换率通过以下方法控制：在对混合物进行后处理操作之前监测反应，例如使用反相高压液相色谱技术(RP-HPLC)。可通过这种操作实现的式I∶IV的粗产物的非对映体比率对于希望的非对映异构体而言通常好于90％∶10％并且可高达99％∶1％或更多，取决于反应条件。
反应速率取决于反应温度、溶剂和施加至反应介质中的反应性组分的混合条件。微混合技术(micro-mixing techniques)可用于实现有利的底物转换速率。在相应的底物完全转化之后，将反应混合物用水和用水不可混溶性溶剂如MTBE、环己烷、甲基-环己烷、甲苯或不与可能剩余的过量过氧化氢形成过氧化物的任何其它水不可混溶性有机溶剂稀释。如果在有机相中存在一些过量过氧化氢，可将它通过本领域技术人员已知的方法破坏，例如用过氧化氢酶或通过用硫酸铁水溶液洗涤。然后通过色谱法或直接通过从溶剂或溶剂如MTBE、庚烷、甲苯、二异丙基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇和水的混合物结晶，从有机溶液分离产物。
在一些实施方案中，将式III化合物添加至偶氮二羧酸的二钠盐或二钾盐在溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二噁烷、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚中的悬浮液。在一些实施方案中，当式III化合物中的R1为氢时，式III化合物为蒿酸，例如，式IIIa化合物。在一些实施方案中，溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施方案中，二亚胺通过以下方法在反应混合物中原位产生：用弱酸如柠檬酸、乙酸、丙酸、酒石酸、草酸或甲酸在约-10℃-100℃的反应温度分解偶氮二羧酸的钠盐或钾盐，取决于使用的溶剂。反应时间是可变的，从数分钟至数小时，取决于反应规模和反应温度。在一些实施方案中，使用至少1当量或过量，例如1.0-7.0当量的偶氮二羧酸的钠盐或钾盐实施所述方法。反应监测和后处理操作与上面概述的相同。
在一些实施方案中，将蒿酸IIIa溶解在二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中并与在DMF、NMP或DMA中含有羟胺和乙酸乙酯或乙酸甲酯的溶液反应。在一些实施方案中，将蒿酸IIIa溶解在DMF中并与在DMF中含有羟胺和乙酸乙酯或乙酸甲酯的溶液反应。在一些实施方案中，将反应保持在20℃-120℃。在一些实施方案中，将反应保持在50℃-100℃。在一些实施方案中，使用至少1当量或过量，例如1.0-20当量的每种羟胺和乙酸酯实施所述方法。反应转换率通过以下方法控制：在对混合物进行后处理操作之前监测反应，例如使用反相高压液相色谱技术(RP-HPLC)。可通过这种方法得到的式Ia∶IVa(即，分别为式I和IV的化合物，其中R1为氢)的粗产物的非对映体比率通常好于90％∶10％。反应速率取决于反应温度、溶剂和施加至反应介质中的反应性组分的混合条件。在一些实施方案中，在完全转化后，将反应混合物例如用稀盐酸酸化并将产物用水不可混溶性溶剂如MTBE、环己烷、甲基-环己烷或甲苯萃取。然后通过色谱法或结晶从有机溶液常规地分离产物。
具体实施方式
缩写：
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
g        克
h        小时
HOSA     羟胺-O-磺酸
KOH      氢氧化钾
MHz      兆赫
MTBE     甲基-叔丁基醚
MeOH     甲醇
Mp       熔点
NaOH     氢氧化钠
NMR      核磁共振
ppm      百万分率
RP-HPLC  反相高效液相色谱
TMS      四甲基硅烷
实施例
提供下列实施例仅用于说明而不用于限制。本领域技术人员将容易地理解对多种参数进行修改或改进以得到类似结果。
基于本领域技术人员进行的一维1H-NMR和13C NMR谱图的分析，指定NMR且仅用于说明。更详细的谱图分析可导致一些NMR峰的较少重新指定，其不改变总体指定。所有1H-NMR谱图在500MHz仪器上记录，位移相对于TMS以[ppm]计，溶剂为DMSO-d6。
除了NMR分析之外，使用HPLC/MS分析方法测定式I和IV的化合物的非对映体比率：
HPLC分析实验条件：
Column Atlantis T3长度150mm*4.6mm；多孔性：3μm
洗脱剂A含有0.04％v/v甲酸的水
洗脱剂B含有0.05％v/v甲酸的乙腈
  时间(分钟)  ％A  ％B   流速(mL/min)
  0   50   50   1.5
  2   50   50   1.5
  21   5   95   1.5
  25   5   95   1.5
后时间(Post Time)5分钟
实施例1：通过由HOSA和甲醇钠产生二亚胺在65℃在甲醇中合成二氢蒿酸Ia
将0.248g(0.001mol)蒿酸IIIa溶解在10mL MeOH中。然后添加0.432g(0.008mol)甲醇钠。将反应混合物加热至回流(65℃)并分份添加0.628g(0.005mol)羟胺-O-磺酸(HOSA)。在完全添加后，将反应混合物在相同温度再搅拌1小时，直到RP-HPLC分析显示起始材料完全消耗。将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2。将产物用MTBE萃取，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到0.22g(93％)标题化合物，其在静置时结晶。通过1H-NMR和HPLC/MS分析测定，未纯化产物中的非对映体比率大于96∶4，这证实了希望的立体异构体Ia。
(2R)-立体异构体Ia：
Figure BDA00001629321100121
Mp 137-138℃(文献：136-137℃，T.E.Wallaart等人，J.Nat.Prod.1999，62，430-433)。1H NMR(DMSO-d6)：
12.0(s，1H，OH)，5.14(s，1H，H-11)，2.52(m，1H，H-2)，2.54(m，1H，H-12)，1.95和1.84(m，2H，H-9)，1.98和1.59(m，2H，H-8)，1.66(m，1H，H-3)，1.46，1.16(m，2H，H-4)，1.65(s，3H，10-Me)，1.63和1.00(m，2H，H-5)，1.46(m，1H，H-6)，1.28(m，1H，H-7)，1.22(d，2H，2-Me)，0.89(d，3H，6-Me)。
13C NMR(DMSO-d6)：
184.01(C-1)，42.24(C-2)，15.05(2-Me)，43.55(C-3)，27.40(C-4)，35.22(C-5)，27.65(C-6)，19.68(6-Me)，41.71(C-7)，25.76(C-8)，26.60(C-9)，136.00(C-10)，23.81(10-Me)，119.29(C-11)，36.33(C-12)。
(2S)-立体异构体IVa：
Figure BDA00001629321100122
1H NMR(DMSO-d6)：12.0(s，1H，OH)，5.33(s，1H，H-11)
实施例2：通过由羟胺和HOSA产生二亚胺在甲醇中在40-50℃合成二氢蒿酸Ia
将5.3g(0.08mol)羟胺(50％，在水中)和15.1g(0.12mol)HOSA(溶解在25mL水中)连续添加至4.69g(0.02mol)蒿酸IIIa在10mL MeOH中的溶液，同时用5N NaOH水溶液保持pH值恒定在pH 9。温度范围为40℃-50℃。在完成添加后，将反应混合物再搅拌1小时，直到检测不到pH变化。用RP-HPLC分析证实蒿酸Ia的完全消耗。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH2。将产物用MTBE萃取，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到4.8g(100％)标题化合物，其在静置时结晶。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的在未纯化产物中的非对映异构体比率为96∶4，偏向于标题化合物。
实施例3：通过由羟胺和HOSA/NaOH产生二亚胺在甲醇中在-5℃至0℃之间的温度合成二氢蒿酸Ia
将2.34g(0.01mol)蒿酸IIIa溶解在20mL MeOH中。然后连续添加1.98g(0.03mol)羟胺(50％，在水中)和5.65g(0.045mol)HOSA(溶解在10mL水中)，同时用32％NaOH水溶液保持pH 9。调节温度为-5℃至0℃之间。在完全添加后，将反应混合物再搅拌1小时，直到检测不到pH改变。用RP-HPLC分析证实蒿酸的完全消耗。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2。将产物用MTBE萃取，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到2.25g(95％)标题化合物，其在静置时结晶。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的在未纯化产物中的非对映异构体比率为98∶2，这证实了希望的立体异构体Ia。
实施例4：通过由羟胺和乙酸乙酯产生二亚胺合成二氢蒿酸Ia
将6.95g(0.1mol)羟胺盐酸盐悬浮在10mL DMF中并添加6.60g粉状KOH。在30℃ 10分钟后，过滤悬浮液并收集含羟胺的滤液。在用冰浴冷却下，将3.19g(0.044mol)乙酸乙酯添加至羟胺溶液。然后在90℃将这种溶液滴加至0.47g(0.002mol)蒿酸IIIa溶解在10mL DMF中的溶液。在完全添加后，将反应混合物再搅拌1小时，直到通过RP-HPLC分析证实蒿酸的完全消耗。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2。将产物用MTBE萃取，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到0.36g(76％)粗产物，其在柱色谱法(硅胶，1∶2乙酸乙酯∶庚烷作为洗脱剂)后结晶，得到0.26g(55％)纯化的标题化合物。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的在未纯化粗反应产物中的非对映异构体比率为95∶5，这证实了希望的立体异构体Ia。
实施例5：通过由羟胺和HOSA/KOH产生二亚胺合成二氢蒿酸Ia
将0.248g(0.001mol)蒿酸IIIa溶解在5mL MeOH中。然后添加2.24g(0.02mol)KOH(50％的水溶液)。将反应混合物加热至40℃并同时分份添加0.264g(0.004mol)羟胺和0.754g(0.006mol)HOSA酸。在完全添加后，将反应混合物在相同温度再搅拌1小时，直到RP-HPLC分析证实起始材料的完全消耗。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的在未纯化粗反应产物中的非对映异构体比率为95∶5，偏向于希望的立体异构体。
实施例6：通过由肼和过氧化氢产生二亚胺合成二氢蒿酸Ia
向0.248g(0.001mol)蒿酸IIIa在2mL无水EtOH和0.821g(0.0105mol)水合肼(64％，在水中)中的冰冷溶液添加0.641mL(0.0063mol)30％过氧化氢水溶液，历时1h。在完成添加后，将反应混合物温热至室温并再搅拌4小时，直到RP-HPLC分析证实起始材料完全消耗。然后将混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2，将产物用MTBE萃取，用FeSO4溶液和盐水各洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到0.222g(93％)结晶标题化合物。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的在未纯化产物中的非对映异构体比率为95∶5，这证实了希望的立体异构体Ia。
实施例7：通过由羟胺和HOSA产生二亚胺大规模合成二氢蒿酸Ia
将11.72g(0.05mol)蒿酸IIIa溶解在25mL热(约50℃)MeOH中。将pH用NaOH在水中的32％溶液调节至9。同时添加13.2g(0.2mol)羟胺(在水中的50％溶液)和25.1g(0.2mol)HOSA(溶解在30mL水中)，同时用NaOH在水中的32％溶液维持pH 9。通过冷却，将内温范围保持在-5℃至5℃之间。在完全添加后，将反应混合物再搅拌1小时，直到pH保持不变。通过RP-HPLC分析证实蒿酸IIIa的完全消耗。消耗总体积约30mL的NaOH(～6.5当量)。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2。将产物用100mL MTBE萃取，用25mL水洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到11.1g(93％)结晶标题化合物。NMR分析显示MTBE为杂质。通过1H-NMR分析评定，非对映异构体比率大于97∶3，偏向于希望的标题化合物。如下进一步纯化这种物质：将11g粗产物溶解在12mL回流乙醇中并添加6mL热水。缓慢冷却产生结晶，在冰冷却浴中搅拌30分钟后过滤晶体。将滤饼先后用冰冷的20mL乙醇/水(1/1)和30mL水各洗涤一次。干燥产生9.0g(76％)希望的产物Ia，而不希望的非对映异构体低于所用NMR和HPLC方法的检测限。
实施例8：通过由偶氮二羧酸二钾产生二亚胺合成二氢蒿酸Ia
在5℃向4.22g(0.035mol)KOH(40％，在水中)的搅拌的溶液分小份添加0.500g(0.0043mol)偶氮二羧酰胺(azodicarbamide)。再搅拌1小时，然后将沉淀出的亮黄色固体过滤并用冷甲醇洗涤数次，得到0.683g(80％)偶氮二羧酸二钾。将这种盐和0.234g(0.001mol)蒿酸IIIa悬浮在5mL无水甲醇中。在搅拌和用冰浴冷却下，在30分钟内滴加0.36g(0.006mol)乙酸在1mL无水甲醇中的溶液。在室温搅拌4小时后，添加水和MTBE，将有机相用10mL 1M HCl水溶液洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到0.23(97％)结晶标题化合物。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的在未纯化产物中的非对映异构体比率为97∶3，这证实了希望的立体异构体Ia。
实施例9：通过由肼和过氧化氢产生二亚胺合成二氢蒿酸甲酯(化合物I，其中R1＝甲基)
向通过文献操作(X.Xu等人，Tetrahedron 42，819 1986)制备的0.248g(0.001mol)蒿酸甲酯(化合物III，其中R1＝甲基)在2mL无水乙醇和0.821g(0.0105mol)水合肼(在水中的64％溶液)中的冰冷溶液添加0.641mL(0.0063mol)30％过氧化氢水溶液，历时1h。在完全添加后，将反应混合物温热至室温并再搅拌4小时，直到RP-HPLC分析显示起始化合物完全消耗。将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2，将产物用MTBE萃取，用FeSO4溶液和盐水各洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发，得到0.222g(93％)标题化合物。通过1H-NMR和LC/MS分析检测的非对映异构体比率为97∶3，偏向于希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：5.15(s，1H，H-11)，3.60(s，3H，OMe)，1.62(s，3H，10-Me)，1.05(d，2H，2-Me)，0.84(d，3H，6-Me)；较少异构体的对应的信号出现在5.25(s，1H，H-11)，3.59(s，3H，OMe)。
实施例10：通过用肼和过氧化氢产生二亚胺合成二氢蒿酸叔丁酯(化合物I，其中R1＝叔丁基)
向通过文献操作(W.Zhou等人，Huaxue Xuebao 43(9)，845-851，1985)制备的0.290g(0.001mol)蒿酸叔丁酯(化合物III，其中R1＝叔丁基)在2mL无水乙醇和0.821g(0.0105mol)水合肼(在水中的64％溶液)中的冰冷溶液添加0.641mL(0.0063mol)30％过氧化氢水溶液，历时1h。在完全添加后，将反应混合物温热至室温并再搅拌4小时，直到RP-HPLC分析显示起始化合物的完全消耗。将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 2，将产物用MTBE萃取，用FeSO4溶液和盐水各洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发，得到0.290g(98％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：5.14(s，1H，H-11)，1.58(s，3H，10-Me)，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，2H，2-Me)，0.88(d，3H，6-Me)。

Claims (8)

1.制备式I化合物的方法
Figure FDA00001629321000011
其中R1为氢或直链或支链的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，
其包括使式III化合物与二亚胺反应
Figure FDA00001629321000012
2.权利要求1中的方法，其中所述二亚胺是原位制备的。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述二亚胺由羟胺和羟胺O-磺酸在碱的存在下生成。
4.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述二亚胺由羟胺-O-磺酸在碱的存在下生成。
5.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述二亚胺由羟胺和乙酸酯生成。
6.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述二亚胺由肼和氧化剂生成。
7.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述二亚胺由偶氮二羧酸盐进行酸催化脱羧而生成。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其还包括将所述式I化合物氧化成青蒿素II
Figure FDA00001629321000013
CN201080051228.3A 2009-09-11 2010-09-10 制备青蒿素中间体的方法 Expired - Fee Related CN102612507B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24174409P 2009-09-11 2009-09-11
US61/241,744 2009-09-11
PCT/IB2010/002566 WO2011030223A2 (en) 2009-09-11 2010-09-10 Process for the production of artemisinin intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102612507A true CN102612507A (zh) 2012-07-25
CN102612507B CN102612507B (zh) 2015-04-22

Family

ID=43567786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080051228.3A Expired - Fee Related CN102612507B (zh) 2009-09-11 2010-09-10 制备青蒿素中间体的方法

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8334392B2 (zh)
EP (1) EP2475635B1 (zh)
JP (1) JP5711745B2 (zh)
KR (1) KR20120065395A (zh)
CN (1) CN102612507B (zh)
AU (2) AU2010293907B2 (zh)
BR (1) BR112012005345A2 (zh)
CA (1) CA2773007C (zh)
DK (1) DK2475635T3 (zh)
EA (1) EA021061B1 (zh)
ES (1) ES2634940T3 (zh)
HR (1) HRP20171139T1 (zh)
HU (1) HUE035319T2 (zh)
IL (2) IL218483A (zh)
LT (1) LT2475635T (zh)
MX (1) MX2012003001A (zh)
MY (1) MY155952A (zh)
PT (1) PT2475635T (zh)
SI (1) SI2475635T1 (zh)
WO (1) WO2011030223A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103087074A (zh) * 2012-12-14 2013-05-08 湖南科源生物制品有限公司 一种青蒿素的半合成方法
CN103755550A (zh) * 2013-11-28 2014-04-30 湖南科源生物制品有限公司 一种二氢青蒿酸的合成方法
CN112538010A (zh) * 2019-09-20 2021-03-23 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2751113B1 (en) * 2011-08-29 2017-07-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method and device for the synthesis of artemisinin
EP2565197A1 (en) 2011-08-29 2013-03-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method and device for the synthesis of artemisinin
EP2660234A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-06 Sanofi Process for the production of artemisinin intermediates
DE102020120218A1 (de) 2020-07-31 2022-02-03 KBHB Consult GmbH Gegen das ribosomale Protein rpL35/uL29 gerichtete Moleküle zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Epidermolysis bullosa (EB)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992561A (en) * 1990-05-11 1991-02-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin
CN1900081A (zh) * 2005-07-22 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 水溶性青蒿素衍生物、制法、药物组合物及用途
WO2009088404A1 (en) * 2007-12-30 2009-07-16 Amyris Biotechnologies, Inc. Processes for the preparation of artemisinin an its precursors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN184682B (zh) 1995-12-29 2000-09-23 Council Scient Ind Res
JP3148136B2 (ja) 1996-12-26 2001-03-19 高砂香料工業株式会社 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
US5995084A (en) * 1997-01-17 1999-11-30 Tritech Microelectronics, Ltd. Touchpad pen-input and mouse controller
IN188174B (zh) 1997-03-17 2002-08-31 Council Scient Ind Res
JP3549390B2 (ja) 1998-03-23 2004-08-04 高砂香料工業株式会社 ルテニウム−ホスフィン錯体及びその製造方法
US20060270863A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Amyris Biotechnologies Conversion of amorpha-4,11-diene to artemisinin and artemisinin precursors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992561A (en) * 1990-05-11 1991-02-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin
CN1900081A (zh) * 2005-07-22 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 水溶性青蒿素衍生物、制法、药物组合物及用途
WO2009088404A1 (en) * 2007-12-30 2009-07-16 Amyris Biotechnologies, Inc. Processes for the preparation of artemisinin an its precursors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YASUSHI IMADA等: "Flavin-Catalyzed Generation of Diimide: An Environmentally Friendly Method for the Aerobic Hydrogenation of Olefins", 《J.AM.CHEM.SOC.》, vol. 127, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 14544 - 14545, XP002626728, DOI: doi:10.1021/ja053976q *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103087074A (zh) * 2012-12-14 2013-05-08 湖南科源生物制品有限公司 一种青蒿素的半合成方法
CN103755550A (zh) * 2013-11-28 2014-04-30 湖南科源生物制品有限公司 一种二氢青蒿酸的合成方法
CN103755550B (zh) * 2013-11-28 2016-03-02 湖南科源生物制品有限公司 一种二氢青蒿酸的合成方法
CN112538010A (zh) * 2019-09-20 2021-03-23 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法
CN112538010B (zh) * 2019-09-20 2023-08-11 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
MY155952A (en) 2015-12-31
JP5711745B2 (ja) 2015-05-07
LT2475635T (lt) 2017-07-25
IL218483A0 (en) 2012-04-30
AU2010293907A1 (en) 2012-04-26
JP2013504557A (ja) 2013-02-07
DK2475635T3 (en) 2017-07-03
CA2773007A1 (en) 2011-03-17
CA2773007C (en) 2017-04-25
MX2012003001A (es) 2012-07-17
KR20120065395A (ko) 2012-06-20
AU2010293907B2 (en) 2016-03-03
WO2011030223A2 (en) 2011-03-17
BR112012005345A2 (pt) 2016-03-22
EP2475635A2 (en) 2012-07-18
HUE035319T2 (en) 2018-05-02
EA201270409A1 (ru) 2012-12-28
PT2475635T (pt) 2017-07-10
ES2634940T3 (es) 2017-09-29
HRP20171139T1 (hr) 2017-10-06
EA021061B1 (ru) 2015-03-31
AU2016203676A1 (en) 2016-06-16
IL246336A0 (en) 2016-08-31
EP2475635B1 (en) 2017-04-26
US8334392B2 (en) 2012-12-18
CN102612507B (zh) 2015-04-22
US20110230669A1 (en) 2011-09-22
IL218483A (en) 2016-07-31
WO2011030223A3 (en) 2011-05-19
SI2475635T1 (sl) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102612507B (zh) 制备青蒿素中间体的方法
CN102442891A (zh) 达泊西汀的中间体化合物的制备方法
CN109896934A (zh) 一种高纯度2-苄氧基溴乙烷的制备方法
JP4952272B2 (ja) （ｚ）−リグスチリドの製造方法
CN114105872B (zh) 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN111362795B (zh) 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法
CN109553595A (zh) 一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体
AU2005257483B2 (en) Method for producing (Z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl cyclopropane
CN108191736B (zh) 一种2,3-二取代吲哚类衍生物及其制备方法
CN113372353A (zh) 一种二氟烷基化的二氢呋喃喹啉酮衍生物及其制备方法
Tang et al. Recent Advances on Benzofuranones: Synthesis and Transformation via C–H Functionalization
CN107118196B (zh) 异香豆素衍生物的制备方法
CN110577483B (zh) 一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法
CN112898297B (zh) 一种多取代双喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN114249679B (zh) 一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法
CN109232669A (zh) 一种二茂铁类衍生物的合成方法
CN105601639B (zh) 一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法
CN111410656B (zh) 一种异喹啉酮类衍生物的制备方法
CN100556906C (zh) 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法
CN101687764A (zh) 2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法
CN117800962A (zh) 一种合成金鸡纳碱二聚体类催化剂的方法
CN111592439A (zh) 一种番茄红素的合成方法
CN115181014A (zh) 一种2-烷基茚满-1-酮类化合物的制备方法
CN112552200A (zh) 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法
CN110790708A (zh) 一种艾利西平中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150422

Termination date: 20180910