CN112538010A - 一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机化工技术领域，特别是一种青蒿素类化合物合成关键中间体二氢青蒿酸的不对称制备方法。应用于青蒿素类化合物合成时，操作简便，提高了收率和产物纯度，易于产业化应用。
Figure DDA0002209543430000011

Description

一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化工技术领域，特别是一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法。
背景技术
青蒿素及衍生物可以通过抑制T细胞活化及促进T细胞凋亡产生免疫调节和抗炎作用，是治疗疟疾的一线用药，治疗系统性红斑狼疮，银屑病进入临床阶段，并对多种肿瘤细胞具有特异杀伤作用。
Figure BDA0002209543410000011
相比于来自于植物黄花蒿提取的青蒿素(含量0.1％-1％w/w)，由青蒿酸开始的半制备青蒿素具有经济，环保，高效，稳定的优点。但也面临区位-和化学-选择性的难题。
其中，DHAA作为一种青蒿素类化合物合成关键中间体，通过以下合成路线应用于青蒿素及其衍生物的制备。
Figure BDA0002209543410000012
但是，基于化学-选择性问题，常会导致非目标双键的氢化及不同构型异构体作为非目标产物产生，降低收率和纯度。
Figure BDA0002209543410000021
已知的DHAA的合成路线包括：
赛诺菲公司的Philippe CHARREAU博士在ICES科学会议上介绍其采用的DHAA合成路线如下：
Figure BDA0002209543410000022
但是，化合物的收率和产率还待进一步的提高。
另外，张万斌等对DHAA合成有较为深入的研究，具体包括已申请的专利CN201210181561.7和CN201410478803.8等，主要通过以下的路线实现。
Figure BDA0002209543410000023
但是，基于具体使用配体的获得难易程度，使得商业化使用受限。现有技术主要缺陷在于催化剂用量较高，非对映选择性仍有提升空间。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法。
具体地，一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，在适宜的溶剂中，在下述催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸：
Figure BDA0002209543410000031
其中，催化剂选自：
Pd/C和Raney Ni；
四氟硼酸根[(R)-PCy2-WudaPhos]铑(I)，二乙酸根[(R)-4，4′-二(二苯基膦)-2，2′-二氢-3，3′-螺二(苯并呋喃]]钌(II)，二乙酸根[(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]钌(II)，和二乙酸根[(R)-5，5′-双[二(3，5-二甲苯基)膦基]-4，4’-二-1，3-苯并二噁茂]钌(II)；
Figure BDA0002209543410000032
Figure BDA0002209543410000033
其中，Ar为Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，3，5-di-Me-Ph，3，5-di-tBu-Ph；
二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)二乙酸根[(R)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(R)-dtbm-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)；二乙酸根[(S)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(S)-dtbm-Segphos]钌(II)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、壬醇、庚醇、二氯甲烷中一种或几种。
作为本发明的一种优选技术方案，催化剂优选自：
Figure BDA0002209543410000041
作为本发明的一种优选技术方案，所述制备方法为：
Figure BDA0002209543410000042
其中催化剂选自Pd/C和RaneyNi，钯碳与青蒿酸的摩尔比为0.01∶1～1∶1，兰尼镍与青蒿酸的摩尔比为0.01～1∶1。
Figure BDA0002209543410000051
其中催化剂选自Pd/C和Raney Ni，S/C＝20～100。
更为具体地，所述制备方法为：将1.06mg Pd/C加入1ml甲醇溶剂中，加入234mg青蒿酸，室温条件下搅拌12h。或将0.59mg兰尼镍计入1ml甲醇溶剂中，加入234mg青蒿酸，室温条件下搅拌12h。
作为本发明的一种优选技术方案，将(R)-Binap配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，其中催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2，阴离子选自催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1，所述氢气压力为1～80大气压。
更为具体地，所述制备方法为：
将6.2mg(R)-Binap配体和2.5mg苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在5ml N，N-二甲基甲酰胺中，在110℃条件下加热过夜。冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全。在搅拌中加入1ml去离子水，得到灰黄色固体沉淀8.0mg；
在氩气氛围下，加入0.1mmol青蒿酸，1ml三氟乙醇和手性催化剂0.085mg。在高压反应釜中通入氢气至20大气压，降低压力至5大气压，反复五次，然后将压力升至50大气压。在60℃条件下搅拌4h，减压除去溶剂。
Figure BDA0002209543410000052
其中催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2和(R)-Segphos-Ru(OAc)2，S/C＝1000。
作为本发明的一种优选技术方案，将Rh(NBD)2BF4，(R)-PCy2-WudaPhos溶解在二氯甲烷，常温搅拌，抽干溶剂得到催化剂前体；
更为具体地，将0.037mg Rh(NBD)2BF4红色晶体，0.063mg(R)-PCy2-WudaPhos黄色晶体溶解在0.5ml二氯甲烷，常温搅拌45min，抽干溶剂得到催化剂前体。
进一步制备方法为：
Figure BDA0002209543410000061
其中催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.0001∶1～0.01：1，所述氢气压力为1～80大气压，溶剂为CF3CH2OH。
更为具体地，所述制备方法为：在氩气氛围下，加入0.1mmol青蒿酸，1ml三氟乙醇和手性催化剂0.086mg。在高压反应釜中通入氢气至20大气压，降低压力至5大气压，反复五次，然后将压力升至50大气压。在60℃条件下搅拌8h，减压除去溶剂。
Figure BDA0002209543410000062
其中溶剂为CF3CH2OH。
作为本发明的一种优选技术方案，将(R)-O-SDP配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀。
更为具体地，将6.2mg(R)-O-SDP配体和2.5mg苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在110℃条件下加热过夜。冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全。在搅拌中加入1ml去离子水，得到灰黄色固体沉淀8.0mg。
进一步制备方法为：
Figure BDA0002209543410000063
，其中催化剂选自(R)-O-SDP，其中，芳基Ar选自Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，其中S/C＝100。
更为具体地，所述制备方法为在氩气氛围下，加入0.1mmol青蒿酸，1ml三氟乙醇，16mg碳酸铯和手性催化剂0.080mg。在高压反应釜中通入氢气至20大气压，降低压力至5大气压，反复五次，然后将压力升至40大气压。在40℃条件下搅拌4h，减压除去溶剂。
Figure BDA0002209543410000071
其中催化剂选自
Figure BDA0002209543410000072
其中，芳基为Ph，p-Me-Ph，(p-OMe-Ph，S/C＝100。
作为本发明的一种优选技术方案，将(R)-Segphos配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀。
更为具体地，将6.1mg(R)-Segphos配体和2.5mg苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在110℃条件下加热过夜。冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全。在搅拌中加入1ml去离子水，得到灰黄色固体沉淀8.1mg。
进一步制备方法为：
Figure BDA0002209543410000073
其中，催化剂选自(R)-Segphos-Ru(OAc)2，催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1，碱选自氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、无水碳酸钠、氢氧化钾、无水碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的任意一种。
作为本发明的一种优选技术方案，将催化剂制成二乙酸根盐，所述制备方法为：
Figure BDA0002209543410000081
其中，催化剂选自(R)-Binap，(R)-C3*-Tunephos，(R)-Segphos，(R)-Biphep，(R)-dtbm-Segphos，(S)-Binap，(S)-C3*-Tunephos，(S)-Segphos，(S)-Biphep，(S)-dtbm-Segphos，催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1。
更为具体地，所述制备方法为：
Figure BDA0002209543410000082
其中，催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2，S/C＝1000，碱选自CS2CO3和NaHCO3。
作为本发明的一种优选技术方案，将(R)-Segphos配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀。
更为具体地，将11.8mg(R)-Segphos配体和2.5mg苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在110℃条件下加热过夜。冷却至室温，加入1.2mg醋酸钠，加入甲醇至溶解完全。在搅拌中加入1ml去离子水，得到灰黄色固体沉淀11.2mg。
进一步制备方法为：
Figure BDA0002209543410000083
其中溶剂alcohol选择为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、壬醇、庚醇、二氯甲烷中一种或几种，碱选自氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、无水碳酸钠、氢氧化钾、无水碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的任意一种，温度为30-40度，H2压力为20-40bar，TON＝10,000。
更为具体地，所述制备方法为：
Figure BDA0002209543410000091
其中，催化剂选自(R)-Binap，(R)-C3*-Tunephos，(R)-Segphos，(R)-Biphep，(R)-dtbm-Segphos。
更为具体地，所述制备方法为：
Figure BDA0002209543410000092
其中溶剂选择MeOH，NaHCO3的体积浓度5％，温度为30-40度，H2压力为20-40bar，TON＝10,000。
本发明进一步提供了一种青蒿素类化合物的制备方法，采用前述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法制备中间体。所述中间体用于制备青蒿素类化合物的制备方法，合成路线如下
Figure BDA0002209543410000093
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
本发明提供了一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法。应用于青蒿素类化合物合成时，提高了收率和产物纯度，易于产业化应用。
附图说明
图1为本发明一种青蒿素类化合物合成关键中间体制备青蒿素的合成路线示意图。
图2为本发明一种青蒿素类化合物合成关键中间体DHAA的LC-MS检测示意图。
图3为本发明一种青蒿素类化合物合成关键中间体DHAA的1H NMR (CDCl3)检测示意图。
图4为本发明一种青蒿素类化合物合成关键中间体DHAA的HPLC检测示意图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
Figure BDA0002209543410000101
表1.采用Pd/C和Raney Ni进行反应
Figure BDA0002209543410000102
a通过反相HPLC分析测定产率和de值.bNR＝未反应.NA＝未获得.在兰尼镍催化下，优选条件得到＞99％转化率和65％de.
实施例2
Figure BDA0002209543410000103
表2：采用R和S构型的配体不对称氢化
Figure BDA0002209543410000111
a通过反相HPLC分析测定产率和de值.
其中，中间体DHAA的检测结果分别如图2、3和4所示。在催化剂(R)-Segphos-Ru(OAc)2条件下，优选条件获得95％转化率和85.6％de.
实施例3
Figure BDA0002209543410000112
表3不同溶剂和配体下由AA不对称氢化得到DHAA.a
Figure BDA0002209543410000113
a反应在底物/催化剂比值5000/1下进行，60℃，50atm氢气压力下反应8h，0.1mmol青蒿酸，1.0ml溶剂.b通过1H-NMR谱确定转化率.c通过反相HPLC分析测定产率和de值.
在催化剂(R)-O-SDP-Ru(OAc)2条件下，优选条件获得98％转化率和98％de.
实施例4
Figure BDA0002209543410000121
表4不同取代基的O-SDP-配体筛选
Figure BDA0002209543410000122
a反应以0.1mmol规模进行.b通过1H-NMR谱确定转化率.c通过反相HPLC分析测定产率和de值.dWith(S)-d the opposite configuration is obtained.
在催化剂(R)-O-SDP(p-OMe-Ph)-Ru(OAc)2条件下，在优选条件获得＞99％转化率和99％de.
实施例5
Figure BDA0002209543410000123
表5.碱、温度和压力筛选
Figure BDA0002209543410000124
a反应以0.1mmol规模进行.b通过1H-NMR谱确定转化率.c通过反相HPLC分析测定产率和de值.d主产物为DHAA.
在催化剂(R)-Binap-Ru(OAc)2条件下，优选条件获得＞99％产率和85％de.
实施例6
Figure BDA0002209543410000131
表6不同商业配体筛选
Figure BDA0002209543410000132
a反应以0.1mmol规模进行.b通过1H-NMR谱确定转化率.c通过反相HPLC分析测定产率和de值.d用EtOH/HCl重结晶.
在催化剂(R)-dtbm-Segphos-Ru(OAc)2条件下，优选条件获得＞99％转化率和93％de，经一次重结晶可获得99％de.
实施例7
Figure BDA0002209543410000133
表7不同的醇溶剂筛选(TON＝10,000)
Figure BDA0002209543410000141
a反应以0.1mmol规模进行.b通过1H-NMR谱确定转化率.c通过反相HPLC分析测定产率和de值.d用EtOH/HCl重结晶.e选择NaHCO3相对于Ca2CO3更具有经济性.
在催化剂(R)-dtbm-Segphos-Ru(OAc)2条件下，优选条件获得＞99％转化率和85％de.
实施例8
Figure BDA0002209543410000142
表8碱的使用量筛选(TON＝10,000)
Figure BDA0002209543410000143
a应以0.1mmol规模进行.b通过1H-NMR谱确定转化率.c通过反相HPLC分析测定产率和de值.d确定终溶剂去除.eNR＝未反应.NA＝未获得.
在催化剂(R)-dtbm-Segphos-Ru(OAc)2条件下，优选条件获得＞99％转化率和93％de.
实施例9
参见图1所示的合成路线示意图，采用实施例1-9合成得到的中间体DHAA用于青蒿素类化合物的合成。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，在适宜的溶剂中，在下述催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸：
Figure FDA0002209543400000011
其中，催化剂选自：
Pd/C和Raney Ni；
四氟硼酸根[(R)-PCy2-WudaPhos]铑(I)，二乙酸根[(R)-4，4′-二(二苯基膦)-2，2′-二氢-3，3′-螺二(苯并呋喃]]钌(II)，二乙酸根[(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]钌(II)，和二乙酸根[(R)-5，5′-双[二(3，5-二甲苯基)膦基]-4，4’-二-1，3-苯并二噁茂]钌(II)；
Figure FDA0002209543400000012
Figure FDA0002209543400000013
其中，Ar为Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，3，5-di-Me-Ph，3，5-di-tBu-Ph；
二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)二乙酸根[(R)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(R)-dtbm-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)；二乙酸根[(S)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(S)-dtbm-Segphos]钌(II)。
2.根据权利要求1所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、壬醇、庚醇、二氯甲烷中一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法为：
Figure FDA0002209543400000021
其中催化剂选自Pd/C和Raney Ni，钯碳与青蒿酸的摩尔比为0.01∶1～1∶1，兰尼镍与青蒿酸的摩尔比为0.01～1∶1。
4.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，将(R)-Binap配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，其中，催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2，阴离子选自催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1，所述氢气压力为1～80大气压。
5.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于将Rh(NBD)2BF4，(R)-PCy2-WudaPhos溶解在二氯甲烷，常温搅拌，抽干溶剂得到催化剂前体，进一步制备方法为：
Figure FDA0002209543400000022
其中催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.0001∶1～0.01∶1，所述氢气压力为1～80大气压，溶剂为CF3CH2OH。
6.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于将(R)-O-SDP配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，进一步制备方法为：
Figure FDA0002209543400000031
，其中催化剂选自(R)-O-SDP，其中，芳基Ar选自Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，其中S/C＝100。
7.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于将(R)-Segphos配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，进一步制备方法为：
Figure FDA0002209543400000032
其中，催化剂选自(R)-Segphos-Ru(OAc)2，催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1，碱选自氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、无水碳酸钠、氢氧化钾、无水碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的任意一种。
8.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于将催化剂制成二乙酸根盐，进一步制备方法为：
Figure FDA0002209543400000033
其中，催化剂选自(R)-Binap，(R)-C3*-Tunephos，(R)-Segphos，(R)-Biphep，(R)-dtbm-Segphos，(S)-Binap，(S)-C3*-Tunephos，(S)-Segphos，(S)-Biphep，(S)-dtbm-Segphos，催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1。
9.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于将(R)-Segphos配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，进一步制备方法为：
Figure FDA0002209543400000041
其中溶剂alcohol选择为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、壬醇、庚醇、二氯甲烷中一种或几种，碱选自氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、无水碳酸钠、氢氧化钾、无水碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的任意一种，温度为30-40度，H2压力为20-40bar，TON＝10,000。
10.一种青蒿素类化合物的制备方法，其特征在于，采用权利要求1-9任一权利要求所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法制备中间体。
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