CN111269148B - 一种沙库比曲中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种沙库比曲中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的操作难度大和不易控制的问题，提供一种沙库比曲中间体的制备方法，该方法包括在镍盐催化剂和(R,R)‑(‑)‑N,N'‑双(3,5‑二叔丁基亚水杨基)‑1,2‑环己二胺的存在下，将式Ⅱ化合物(E)‑(R)‑5‑联苯‑4‑基‑4‑叔丁氧基羰基氨基‑2‑甲基戊‑2‑烯酸和甲酸铵混合于醇溶剂中进行不对称还原反应，得到相应的沙库比曲中间体式Ⅰ化合物。本发明具有在生产时无需要求在惰性氛围下，更有利于操作。有效的降低了原料的成本，且仍能够使具有高收率的效果。

Description

一种沙库比曲中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沙库比曲中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
诺华公司在专利CN101516831中公开了一种沙库比曲的制备方法可由(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊 -2-烯酸2通过过渡金属催化的不对称加氢还原方法获得关键中间体(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸1，中间体1再经酸性乙酯化后与丁二酸酐发生酰胺化反应得到沙库比曲(如下所示)。
Figure BDA0002442620240000011
其中不对称催化体系选自[RuI2(对-伞花烃)]2或Rh(降冰片二烯)2BF4，配体选自手性二茂铁双齿膦系列配体如Mandyphos配体、Walphos配体、Josiphos配体或轴手性联苯双齿膦Solphos配体。这些配体结构如下示：
Figure BDA0002442620240000021
这些催化剂组合中，[RuI2(对-伞花烃)]2/SL-M004-1配体组成的催化体系获得了99:1的非对映体选择性比例为99:1。即非对映异构体含量为1％，其中，SL-M004-1：(αR，αR)-2，2′- 双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5- 二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(被称为(R)-(S)-NMe2-P(3， 5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)，结构如下所示)。
Figure BDA0002442620240000022
但是，采用上述的现有技术存在以下不足：
采用过渡金属钌/铑的配合物价格较为昂贵，且不易获得，工业化生产的成本相对较高。
而采用手性二茂铁双齿膦系列配体结构较为复杂，合成较为困难，价格昂贵，工业化生产成本较高。
手性双膦配体对氧气极为敏感，很容易被氧化而失效果，生产时需全体系脱氧，甚至包括溶剂中微量的溶解氧，反应条件非常苛刻，不易于操作。
加氢体系需在密闭的高压釜中加压进行，对设备要求较高，生产时存在安全隐患。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种沙库比曲中间体的制备方法，解决的问题是如何实现易于操作、产物催化活性高，且又兼具提高产物收率。
本发明的目的通过以下技术方案来实现，一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在镍盐催化剂和(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺的存在下，将式Ⅱ化合物(E)-(R)-5-联苯-4- 基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸和甲酸铵混合于醇溶剂中进行不对称还原反应，得到相应的沙库比曲中间体式Ⅰ化合物；
Figure BDA0002442620240000031
本发明通过采用镍盐配合手性配体(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5- 二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺的作用下，通过镍盐原位与手性配体(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺形成平面四方构型的配合物，然后式Ⅰ化合物上的双键从配合物的轴向与手性镍配合物接近并配位，因手性(R,R)-(-)-N,N'- 双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺的空间位阻效应诱导烯烃配位时烯烃的构型方向相对固定，使得化合物Ⅰ以优势的特定的构象与金属中心配位，此时反应过程中体系中加入的固体氢源甲酸铵分解原位产生活性氢通过转移金属化作用，活性氢从烯烃分子背面进攻，形成R构型的氢化产物，得到最终产物，上述的手性配体(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺(CAS号：151433-25-9)的结构式如下：
Figure BDA0002442620240000041
具体的反应机理(以镍盐催化剂进行分析)如下所示：
Figure BDA0002442620240000042
通过本发明的催化体系能够有效的实现原位反应而得到相应的产物，无需额外添加其它预处理，简化了操作工艺，且通过采用镍盐与环己二胺手性配体的协同作用，对氧化和水分不敏感，使生产时无需要求在惰性氛围下，空气条件下即可有效的完成，更有利于操作和对原料转化率的提升，整体上有效的降低了原料的成本，且仍能够使具有高收率的效果。
在上述沙库比曲中间体的制备方法中，作为优选，所述镍盐选自四水合醋酸镍或醋酸镍。能够有效的使式Ⅱ化合物中的双键进行不对称还原，且选择性高的效果，同时，采用的镍盐本身成本相对较低，更有利于工业化生产。
在上述沙库比曲中间体的制备方法中，作为优选，所述不对称还原反应的温度为50℃～60℃。采用本发明的催化体系，能够使反应在较温和的条件下进行，更有利于提高产物的收率和纯度质量。
在上述沙库比曲中间体的制备方法中，作为优选，所述醇溶剂选自乙醇、甲醇和丙醇中的一种或几种。
在上述沙库比曲中间体的制备方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物、金属盐催化剂和(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺的摩尔比为1：0.01～0.015：0.01～0.015。能够使反应更充分的进行，提高原料的利用率和减少副产物的产生，提高产物的收率和质量要求。
在上述沙库比曲中间体的制备方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物与甲酸铵的摩尔比为1：3～6。采用固体氢源甲酸铵能够更好的控制反应的进行，提高可操作性的优点。
在上述沙库比曲中间体的制备方法中，作为优选，所述不对称还原反应在空气氛围下进行。由于采用了本发明的催化体系能够使反应有效的进行，且采用固体氢源也能够更好的形成活性氢进攻相应的反应位点，实现了无需采用加氢且在高压的高危条件下进行，提高了操作的安全性，更有利于工业化生产。
本发明的沙库比曲的制备方法的反应方程式如下：
Figure BDA0002442620240000051
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明的催化体系能够有效的实现原位反应而得到相应的产物，且通过采用镍盐与环己二胺手性配体的协同作用，对氧化和水分的不敏感，使生产时无需要求在惰性氛围下，更有利于操作。有效的降低了原料的成本，且仍能够使具有高收率的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施例的式Ⅰ化合物(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的制备如下：
空气气氛下，在洁净的反应瓶中将式Ⅱ化合物(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸38.1g(0.1 mol)、四水合醋酸镍249mg(1mmol)、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5- 二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺598mg(1.1mmol)和甲酸铵 25.2g(0.4mol)溶解于500mL乙醇溶剂，搅拌混合充分，升温，将该混合物在55℃下搅拌进行不对称还原反应8小时，反应结束后，通过减压蒸馏除去乙醇，残余物中加入硅藻土30g及乙酸异丙酯300mL，搅拌1小时后过滤，将所得滤液加热至回流，并在2 小时内滴入正庚烷800mL，然后，缓慢降温至室温，降温速率5℃ /小时，析出大量晶体，析晶充分后，将所得晶体过滤并于40℃下真空下干燥，得到白色固体产物式Ⅰ化合物(2R，4S)-5-联苯-4- 基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸34g，收率89％，HRMS m/z(ESI)：C23H30NO4[M+H]+，理论计算值：384.2169，实测值： 384.2173。
得到的产物进行核磁共振氢谱及碳谱数据
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ：1.09(d，J＝7.0Hz，3H)， 1.36(s，9H)，1.41(m，1H)，1.79(m，1H)，2.44(m，1H)，2.72(d， J＝7.0Hz，2H)，3.72(m，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d， J＝8.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，12.01(s， 1H)；
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6),δ：18.2，28.4，36.0，38.0， 40.8，50.1，77.5，126.4，126.6，127.3，129.0，129.9，137.8， 138.4，140.2，155.3，177.3。
将得到的产物进行手性纯度检测，结果表明，非对映异构体的含量为0.75％(由HPLC分析测定，非对映异构体的保留时间为 12.8min)。
上述HPLC手性分析测定条件如下：
色谱仪：Waters Alliance 2695
色谱柱：HP Hypersil，BDS-C 18，5μm，125×4.6mm。
流动相A(H2O+0.1％三氟乙酸)；流动相B(乙腈+0.1％三氟乙酸)。
梯度：0min(99％A；1％B)；10min(100％B)；12min(100％B)。
流速：1mL min-1。波长：254nm。
保留时间：中间体式Ⅰ化合物(2R，4S)：11.3min；
中间体式Ⅰ化合物的非对映体(2S，4S)：12.8min。
实施例2-7
关于实施例2-7的具体制备方法同实施例1的操作过程，仅改变其中的四水合醋酸镍，手性配体((R,R)-(-)-N,N'-双(3,5- 二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺)、甲酸铵的用量及反应温度，其余工艺条件不变，所得结果如下表1所示：
Figure BDA0002442620240000071
Figure BDA0002442620240000081
实施例8
本实施例的式Ⅰ化合物(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的制备如下：
在空气气氛下，在洁净的反应瓶中将式Ⅱ化合物(E)-(R)-5- 联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸38.1g(0.1 mol)、四水合醋酸镍298.8mg(1.2mmol)、(R,R)-(-)-N,N'-双 (3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺598mg(1.1mmol)和甲酸铵31.5g(0.5mol)溶解于600mL乙醇溶剂，搅拌混合充分，升温，将该混合物在50℃下搅拌进行不对称还原反应9小时，反应结束后，通过减压蒸馏除去乙醇，残余物中加入硅藻土30g及乙酸异丙酯300mL，搅拌1小时后过滤，将所得滤液加热至回流，并在2小时内滴入正庚烷800mL，然后，缓慢降温至室温，降温速率5℃/小时，析出大量晶体，析晶充分后，将所得晶体过滤并于40℃下真空下干燥，得到白色固体产物式Ⅰ化合物(2R，4S)-5- 联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸33.2g，收率87％。
得到的产物式Ⅰ化合物(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸进行高分辩质谱、核磁共振氢谱及碳谱分析数据同实施例1中的相应分析一致，这里不再赘述。
将得到的产物进行手性纯度检测，结果表明，非对映异构体的含量为0.72％，检测方法同实施例1，这里不再赘述。
实施例9
本实施例的式Ⅰ化合物(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的制备如下：
空气气氛下，在洁净的反应瓶中将式Ⅱ化合物(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸38.1g(0.1 mol)、四水合醋酸镍373.5mg(1.5mmol)、(R,R)-(-)-N,N'-双 (3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺815mg(1.5mmol)和甲酸铵37.8g(0.6mol)溶解于500mL乙醇溶剂，搅拌混合充分，升温，将该混合物在55℃下搅拌进行不对称还原反应8小时，反应结束后，通过减压蒸馏除去乙醇，残余物中加入硅藻土30g及乙酸异丙酯300mL，搅拌1小时后过滤，将所得滤液加热至回流，并在2小时内滴入正庚烷800mL，然后，缓慢降温至室温，降温速率5℃/小时，析出大量晶体，析晶充分后，将所得晶体过滤并于40℃下真空下干燥，得到白色固体产物式Ⅰ化合物(2R，4S)-5- 联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸35.1g，收率91.9％。
得到的产物式Ⅰ化合物(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸进行高分辩质谱、核磁共振氢谱及碳谱的分析数据同实施例1中的相应分析一致，这里不再赘述。
将得到的产物进行手性纯度检测，结果表明，非对映异构体的含量为0.55％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (6)

1.一种沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在镍盐催化剂和(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺的存在下，将式Ⅱ化合物(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸和甲酸铵混合于醇溶剂中进行不对称还原反应，得到相应的沙库比曲中间体式Ⅰ化合物；所述镍盐选自四水合醋酸镍或醋酸镍；
Figure FDA0003366127560000011
2.根据权利要求1所述沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述不对称还原反应的温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自乙醇、甲醇和丙醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物、镍盐催化剂和(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺的摩尔比为1：0.01～0.015：0.01～0.015。
5.根据权利要求1-3任意一项所述沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与甲酸铵的摩尔比为1：3～6。
6.根据权利要求1-3任意一项所述沙库比曲中间体的制备方法，其特征在于，所述不对称还原反应在空气氛围下进行。
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