CN109563019A - Nep抑制剂合成的新方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的化学合成、中间体和催化剂，用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂沙库比曲，特别是经由硝基5化合物。本发明进一步涉及新的中间体化合物及其用于所述新的化学合成途径的用途，以及新的催化剂配体。

Description

NEP抑制剂合成的新方法和中间体
技术领域
本发明涉及新的化学合成途径和中间体，其用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂及其前药，特别地是用于制备NEP抑制剂前药沙库比曲(sacubitril)。
背景技术
NEP抑制剂前药沙库比曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-二苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)由以下式(A)表示
沙库比曲，与缬沙坦(已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起，形成一种水合钠盐复合物，称为LCZ696，包含沙库比曲和缬沙坦的阴离子形式、钠阳离子和水分子，其摩尔比分别为1:1:3:2.5(固态晶体的不对称单位细胞中的比例为6:6:18:15)，其示意性地存在于式(B)中。
所述复合物亦指下列化学名称：三钠[3-((1S,3R)-1-二苯基-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰)丙酸酯-(S)-3’-甲基-2’-(正戊酰{2”-(四唑-5-基酯)二苯基-4’-基甲基}氨基)丁酸盐]半五水合物或十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-二苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸酯)六(N-正戊酰-N-{[2'-(1H-四唑-1-id-5-基)[1,1'-二苯基]-4-基]甲基}-l-缬氨酸)-水(1/15)(IUPAC命名法)。
LCZ696作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)并且因此特别适用于高血压或慢性心力衰竭的治疗。它的效用已经通过临床试验，例如在具有里程碑意义的PARADIGM-HF试验中得到证实。同时，2015年7月7日，FDA批准了LCZ696上市。
化学合成途径以制备NEP抑制剂及其前药，特别地是沙库比曲及其前体，已经在前文描述过，例如在Ksander等人，J.Med.Chem.[医药化学杂志]1995,第1689-1700页中；在美国专利号5,217,996和在国际专利申请WO 2007/083774、WO 2007/083776、WO 2008/031567、WO 2008/083967、WO 2008/120567、WO 2009/090251、WO 2010/081410、WO 2011/035569、WO 2011/088797、WO 2012/025501、WO 2012/025502、WO 2013/026773、WO 2014/032627和WO 2015/024991中，以及在中国专利申请CN 102260177、CN 103483201、CN104557600、CN 104725256、CN 104725279、CN 105017082、CN 105061263、CN 105085322、CN105152980、CN 105168205、CN 105198775、CN 105237560、CN 105330569、CN 105481622、CN105566194和CN 105601524等中。
然而，仍然需要设计一种合成沙库比曲(“药物物质”)的化学方法，该方法适用于在经济上和环境上有利的条件下工业规模生产，并且允许提供高化学纯度和高立体化学选择性的药物物质。
发明内容
本发明涉及用于制造如下所示化合物(1)的新颖的中间体和方法步骤和工艺，以及其进一步在制造沙库比曲中的用途。本发明还涉及新颖的催化剂。
在第一方面，本发明提供了以下新化合物：
实施例1：一种具有式(1)的化合物或其盐，
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且R3是-NO2或-NR'R”，其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R3是-NO2或-NHR'，其中R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且R4选自氢、C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团，优选氢。
在其一个实施例中，具有式(1)的化合物由具有如下立体化学的式(1-R)表示
其中R1、R3和R4是如对具有式(1)的化合物所定义的。
在其另一个实施例中，具有式(1)的化合物由具有如下立体化学的式(1-RS)表示
其中R1、R3和R4是如对具有式(1)的化合物所定义的。
实施例2：一种具有式(2)的化合物或其盐，
其中R1是氢或乙基，并且R2是[(E)-或(Z)-甲醛肟基]-CHNOH、或[硝基-亚甲基]-CH2NO2，优选地R2是-CH2NO2。
在其一个实施例中，具有式(2)的化合物由具有如下立体化学的式(2-R)表示
其中R1和R2是如对具有式(2)的化合物所定义的。
在其一个实施例中，具有式(2-R)的化合物由式(2-a-R-Et)表示，其中R1是乙基并且R2是-CH2NO2
实施例3：一种具有式(4b)的化合物
在第二方面，本发明提供了用于制造如在本文定义的具有式(6)的化合物或其盐的一种新方法。该方法包括经由新颖的中间体化合物的几个步骤，并且分别在以下方案1到4中描绘，其中每个方案1-4中描绘的单个方法代表本发明的单独实施例。
方案1
方案1描绘了包括将新颖的具有式(1-a)的中间体化合物经由氢化转化成具有式(6)的化合物的方法，其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且R1是氢或C1-C6-烷基，特别是乙基，该方法任选地包括引入OH-活化基团R4，该OH-活化基团R4优选地选自C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团、和/或氮保护基团R'和/或R”。
如果需要-且方案1中未明确披露-其可以随后例如用酸将具有式(6)的化合物(其中R'和R”均为氢)转化为盐。可替代地，还原可以与氮保护基团的引入平行发生，或者也可以随后添加氮保护基团。
该新颖的具有式(1-a)的化合物可以根据在如下方案2中描绘的方法获得，该过程代表本发明的一个关键实施例：
方案2
方案2描绘了用于制造具有式(1-a)的化合物的方法，所述方法包括在催化剂(优选金属复合物催化剂)存在下将具有式(2-a)的化合物与具有式(3)的化合物反应，进行Henry反应，其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
具有式(2-a)的化合物可以根据如下方案3A或3B获得：
方案3A：
方案3A描绘了用于制造具有式(2-a)的化合物的方法，所述方法包括将具有式(2-d)的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯化合物进行氢甲酰化反应以获得具有式(2-c)的化合物，将具有式(2-c)的化合物转化至相应的具有式(2-b)的肟并且然后氧化具有式(2-b)的肟以获得具有式(2-a)的硝基衍生物，其中对于所有化合物R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。在一个实施例中，在催化剂存在下进行氢甲酰化以获得所以希望的具有式(2-c)的化合物的对映异构体。
方案3B：
方案3B描绘了用于制造具有式(2-a)的化合物的方法，所述方法包括使具有式(2-d)的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯化合物与硝基甲烷反应其中对于所有化合物R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
具有式(2-a-R)的化合物可以通过如在方案4中描绘的具有式(2-a)的化合物的手性分离获得：
方案4：
最后，根据式(6)的化合物或其盐可以进一步根据如下的方案5反应以获得具有式(8)的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药：
其中对于所有化合物，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选叔丁氧基羰基。
在第三方面，本发明提供新颖的具有式(1)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，R3是-NR'R”、或-NO2并且R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R3是-NHR'且R'是叔丁氧基羰基，并且R4选自氢、C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团，优选氢，
在具有式(8)的化合物的制备中
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，优选地在N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸、或其盐、或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的制备中的新用途。
在其他方面和实施例中，本发明涉及权利要求书中表示的任何一种或多种新颖的化合物、工艺和催化剂，所述权利要求通过引用并入本文。
本发明还涉及上文和下文描述的方法步骤的任何顺序的组合。
在以下还更详细地给出的其上述方面中，本发明提供了以下优点：该合成途径适用于工业规模加工。该合成途径是经济上和环境上有利的。具有式(1)的化合物，特别是具有式(1-b-RS)的化合物(其为沙库比曲的合成中所希望的)通过参与该合成途径的不对称Henry反应高产率和高立体选择性地产生，该合成途径仅需要中负载至低负载的催化剂并防止在很大程度上不希望的反-Henry反应、副反应例如水的消除、Canizzaro或醇醛缩合反应，并且特别是出乎意料地未观察到双Henry反应，即一个硝酸酯和两个醛分子不反应。
具体实施方式
通用术语：
上文和下文使用的通用定义，除非不同定义，否则具有以下含义，其中可以独立地对各个本发明实施例通过更具体的定义替换一种或多种或所有表述或符号，并且产生更优选实施例。
在复数形式用于化合物、起始材料、中间体、盐、药物制剂、疾病、障碍等的情况下，这旨在意指一个/种(优选的)或多个/种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，在使用单数或不定冠词(“a”、“an”)的情况下，这并不旨在排除复数，但优选仅意指“一个/种”。
手性化合物
术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语表示共价键，其中没有定义该键的立体化学。这意指，在C-sp3上的术语包括各自手性中心的(S)构型以及(R)构型。此外，混合物，例如对映异构体的混合物如消旋体也由本发明所涵盖。特别优选的是具有式(1)或(2)的化合物的单一的立体异构体、特别是具有式(1-a)和(1-b)的具体的立体异构体。
在本申请的式中，在C-sp2上的术语表示共价键，其中没有定义该键的立体化学或几何学。这意指在C-sp2上的术语包括各自双键的(Z)构型以及(E)构型。此外，混合物，例如双键异构体的混合物也由本发明所涵盖。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语指示绝对立体化学，(R)或者(S)。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语指示绝对的立体化学，(R)或者(S)。
在本申请的式中，术语指示C-sp3-C-sp3键或C-sp2-C-sp2键。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。如本文具体地指示了优选的绝对构型。然而，任何可能的纯的对映异构体、纯的非对映异构体、或其混合物，例如对映异构体的混合物如消旋体由本发明所涵盖。
具有立构中心但没有指示具体构型的化合物被认为是具有相应构型的化合物的混合物(例如R、R；R、S；S、R和SS)，或纯的对映异构体/非对映异构体。
其中提及的立体异构的、尤其是对映异构体的纯度是指化合物的所有非对映异构体加在一起(100％)。它是通过手性色谱(实例包括HPLC、uPLC和GC)或NMR(其中添加手性实体和或金属)测定的。具体方法的实例包括：手性HPLC配备有手性柱Chiralpak IDx 250mm，5μm(大赛璐公司(Daicel Corporation)，日本大阪)在25℃；流动相：庚烷:EtOAc:CH3CN，90:8:2。
如本文定义的术语“基本上光学纯的”化合物是指通过根据本发明的方法获得的化合物，其中该化合物具有至少70％(ee＝对映异构体过量)、更优选至少90％(ee)并且最优选至少95％(ee)或更多，如100％(ee)的光学纯度。
前药
如本文使用的术语“前药”表示特别是在体内被转化为母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解，例如如在以下文件中所描述的：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems[作为新颖的递送系统的前药]”，volume 14of the ACSSymposium Series[ACS专题论文集系列的第14卷]；Edward B.Roche，编辑，“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]”，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press[美国药学协会和培格曼出版社]，1987；H Bundgaard，编辑，“Design of Prodrugs[前药的设计]”，Elsevier[爱思唯尔]，1985；Judkins等人，Synthetic Communications[合成通讯]1996，26，4351-4367，以及“TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action[药物设计和药物作用的有机化学]”，第二版，R.B.Silverman(具体地第8章，第497-557页)，Elsevier Academic Press[爱思唯尔学术出版社]，2004。
因此，前药包括具有被转化成其可逆衍生物的官能团的药物。典型地，此类前药通过水解转化为活性药物。作为实例，可以提及以下项：
前药还包括通过氧化或还原反应可转化为活性药物的化合物。作为实例可以提及：
氧化活化
·N-和O-脱烷基化
·氧化脱氨基
·N-氧化
·环氧化
还原活化
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫键还原
·生物还原烷基化
·硝基还原
NEP抑制剂
术语“NEP抑制剂”描述了抑制酶中性肽链内切酶(NEP，EC 3.4.24.11)的活性的化合物。
在本发明中，术语“NEP-抑制剂”或“NEP-抑制剂前药”涉及物质本身或涉及其盐，优选其药学上可接受的盐。实例是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。优选钙盐。
任选地可以进一步使NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯在体外或体内反应以获得活性NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
取代基定义
烷基被定义为直链或支链(单个或者，如果需要且可能的话，多个)碳链的基团或部分基团，例如甲基、乙基、正或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、己基或庚基，以及特别地C1-C7-烷基，优选地C1-C6-烷基，更优选地C1-C4-烷基。术语“C1-C7-”、“C1-C6-”和“C1-C4-”分别定义了分别具有高达且包括最大7个、尤其高达且包括最大6个和4个碳原子的部分，所述部分是支链的(一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端碳结合。
环烷基是例如C3-C7-环烷基并且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基是，例如，C1-C7-烷氧基以及是，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基并且还包括相应的戊氧基、己氧基、庚氧基基团。优选C1-C4-烷氧基。
烷酰基是，例如，C2-C8-烷酰基以及是，例如，乙酰基[-C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5-烷酰基，特别是乙酰基。
卤素(halo)或卤素(halogen)优选地是氟、氯、溴或碘，最优选地是氯、溴或碘。
卤代烷基是，例如，卤代-C1-C7-烷基并且特别是卤代-C1-C4-烷基，例如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选卤代-C1-C7-烷基是三氟甲基。
烯基可以是含有双键并且包含优选2至12个碳原子(尤其优选的是2至10个碳原子)的直链或支链烷基。特别优选地是线性的C2-C7-烯基，更优选地是C2-C4-烯基。烷基的一些实例是乙基，以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，其中的每个都含有双键。特别优选的是烯丙基。
亚烷基是衍生自C1-7-烷基的二价基团并且尤其是C2-C7-亚烷基或C2-C7-亚烷基，并且任选地可以被一个或多个例如高达三个氧、NR14(其中R14是烷基)或硫打断，这些亚烷基各自可以是未取代的或被一个或多个独立地选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
亚烯基是衍生自C2-7-烯基的二价基团并且可以被一个或多个例如高达三个氧、NR14(其中R14是烷基)或硫打断，并且是未取代的或被一个或多个例如高达三个取代基(优选独立地选自上述用于亚烷基的取代基)取代。
作为基团或部分基团的芳基是，例如C6-C10-芳基，并且是优选地单环或多环，特别地是具有6-10个碳原子的单环、二环或三环芳基部分，例如苯基、萘基或9-芴基，优选苯基，并且其可以是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基羰基、卤素和苯基，所有如上述定义的，并且特别地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
术语芳基烷基是指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基是如本文定义的并且例如是苄基。
术语羧基是指-CO2H。
芳氧基是指芳基-O-，其中芳基是如以上定义的。
未经取代的或经取代的杂环基是单环或多环的，优选单环、二环或三环的，最优选单环的、不饱和的、部分饱和的、饱和的或芳香族的环系统，该环系统具有优选3至14个(更优选5至14个)环原子并且具有一个或多个、优选一至四个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个例如高达三个优选独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(如三氟甲氧基)和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。当杂环基是芳香族的环系统时，其还被称为杂芳基。杂环基优选是咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡喃基、二氮烷基(diazionyl)、噁嗪基、噻嗪基、二噁英基、二噻英基(dithiinyl)、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并氮杂卓基、咔唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基(isoxazolinidyl)、噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、呋吖基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、或其苯并-稠合的变体。
在杂环基烷基中，杂环基优选是如刚才所定义的并且附接到如对于烷基所定义的烷基上。实例是咪唑基甲基、吡啶基甲基或哌啶基甲基。
乙酰基是-C(＝O)C1-C7-烷基，优选-C(＝O)Me。
磺酰基(Sulfonyl或sulphonyl)是指-S(＝O)2-R”'，其中R”'是如本文所定义的烷基、芳基或芳基烷基，其如本文所定义的任选地被取代，例如其是(未取代的或取代的)C1-C7-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，(未经取代的或经取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，例如苯甲基磺酰基，或(未经取代的或经取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在多于一个取代基，例如一至三个取代基，则该取代基独立地选自氰基、卤素、氨基、硝基、卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基-和C1-C7-烷氧基。特别优选地是C1-C7-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基(甲磺酰)、和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，例如苯甲基磺酰基，以及经取代的基团例如甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基、或丹磺酰基。
亚磺酰基是(未经取代的或经取代的)C6-10-芳基-C1-C7-烷基亚磺酰基或(未经取代的或经取代的)C6-10-芳基亚磺酰基，其中如果存在多于一个取代基，例如一至四个取代基，则取代基独立地选自：硝基、卤素、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基。
酰亚胺是指(未经取代的或经取代的)官能团，其由两个结合至氮的酰基基团组成，优选地衍生自二羧酸的环基团。特别优选的是衍生自琥珀酸的琥珀酰亚胺基或衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酰亚胺基。酰亚胺基可以被一个或多个独立地选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素的取代基取代。
叠氮化物是指基团-N＝N+＝N-。
如本文所使用的甲硅烷基是指根据式-SiR11R12R13的基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。R11、R12和R13的优选实施例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苯基-C1-4-烷基。
盐
盐特别是药学上可接受的盐或通常是在本文提及的任何中间体的盐，除非因为技术人员容易理解的化学原因而被排除的盐。它们可以在存在成盐基团如碱性或酸性基团的情况下形成，它们至少部分可以在例如从4至10的pH范围内的水溶液中以解离的形式存在，或者可以特别以固体、特别是结晶形式被分离。
优选与来自具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的本文提及的化合物或任一种中间体的有机或无机酸形成此类盐，例如作为酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。合适的无机酸是例如氢卤酸，例如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸(例如乙酸，丙酸，乳酸，富马酸，琥珀酸，柠檬酸，氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，苯甲酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1,5-萘-二磺酸，N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸)、或其他有机质子酸(如抗坏血酸)。
在带负电荷的基团如羧基或磺酸基存在下，还可以与碱、或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪)形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或合适的有机胺(如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺)的铵盐。
当同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，本文提及的任一种中间体还可以形成内盐。
对于本文提及的任一种中间体的分离或纯化目的，还有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
鉴于在呈游离形式与呈它们的盐(包括例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中可以被用作中间体的那些盐)的形式的化合物和中间体之间的密切关系，在适当和有利的情况下以及如果没有另外明确提及，对上文和下文中“化合物”、“起始材料”和“中间体”的任何提及应被理解为也是指其一种或多种盐或者相应的游离化合物、中间体或起始材料以及其一种或多种盐的混合物，其中各自旨在也包括这些中的任何一种或多种的任何溶剂化物或盐。不同晶型可以是可获得的并且然后也被包括。
氮保护基团
术语“氮保护基团”包括能够可逆地保护氮官能度(优选胺和/或酰胺官能度)的任何基团。优选地，该氮保护基团是胺保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团是例如在肽化学中常规使用的并且例如在以下标准参考著作的相关章节中进行描述：如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]”，Plenum出版社(Plenum Press)，伦敦和纽约，1973；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团]”，第四版，威利出版社(Wiley),新泽西州，2007；和“The Peptides[肽]”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社(Academic Press)，伦敦和纽约，1981；以及“Methoden derorganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry[有机化学方法])，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，格奥尔格蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag)，斯图加特(Stuttgart)，1974。
优选的氮保护基团通常包括：未经取代的或经取代的C1-C6-烷基、优选C1-C4-烷基、更优选C1-C2-烷基、最优选C1-烷基，任选地经取代的C2-4-烯基，其中C1-C6-烷基和C2-4-烯基各自任选地被三烷基甲硅烷基-C1-C7-烷氧基(例如三甲基甲硅烷基乙氧基)、环烷基、芳基(优选苯基)、或杂环基团(优选吡咯烷基)经单取代、经二取代或经三取代，其中环烷基基团、芳环或杂环基团是未取代的或被一个或多个例如两个或三个残基取代，该残基例如选自由以下组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2-烷氧基羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧基羰基例如苄氧基羰基)；C1-C10-烯氧基羰基；C1-6-烷基羰基(例如乙酰基或新戊酰基)；C6-10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；C6-10-芳基-C1-6-烷氧基羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或亚磺酰基；琥珀酰亚胺基，经取代的甲硅烷基，例如三芳基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基)。
优选的氮保护基团的实例是乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲苯、吡啶基(pyrridinyl)以及新戊酰基。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基以及新戊酰基。
更优选的氮保护基团的实例是新戊酰基、吡咯烷基甲基、叔-丁氧基羰基、苄基和甲硅烷基，特别是根据式SiR11R12R13基团的甲硅烷基，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。R11、R12和R13的优选的实例是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基和苯基。最优选的氮保护基团的实例是叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对-甲氧基苄基(PMB)以及吡咯烷基甲基，特别是新戊酰基和叔丁氧基羰基(BOC)。
在一个实施例中，术语氮保护基团是指选自由以下组成的组的基团：
C1-C6-烷基，其是未取代的或被三-C1-C6-烷基甲硅烷基C1-C7-烷氧基单取代、二取代、或三取代；C6-C10-芳基；或杂环基团，其是具有5至14个环原子以及1至4个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、二环或三环的环系统；其中该芳环或该杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个残基取代，该残基选自由以下各项组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；
C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧基羰基；C1-C10-烯氧基羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基；烯丙基；肉桂基；磺酰基；亚磺酰基；琥珀酰亚胺基，以及甲硅烷基，其中各个甲硅烷基是SiR11R12R13基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。
通常，在本申请中，术语“氮保护基团”包括能够可逆地保护氨基官能度的任何基团。
如果实施例要求去除如上文定义的氮保护基团，则通常可以通过使用已知的方法(例如如在上文引用的参考文献中描述的)来进行该去除。优选地，通过使用酸性或碱性条件去除如上文定义的氮保护基团。酸性条件的实例是盐酸、三氟乙酸、硫酸。碱性条件的实例是氢氧化锂、乙醇钠。可以使用亲核体如硼氢化钠。在N-苄基作为氨基保护基团的情况下，可以通过氢化或通过使用一些合适的氧化剂(例如硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(DDQ))将该保护基团去除。通常，这意味着无论术语“保护基团”用于本说明书中的任何部分，只有在保护基团接下来被去除以遵循产物时，则它按照原样使用-如果该保护基团仍然存在，则该保护基团将成为取代基。因此，烷基，例如乙基，如果被去除，则就是一个保护基团，如果保留下来，它就成为一个永久部分。
在提及保护基团时，它们的特点是，与保留在分子中的基团相比，它们在接下来的反应步骤中被切割；所以烷基，例如乙基，作为保护基团，基于这个功能，区别于留在反应产物中的烷基，例如乙基。
溶剂
在上文以及在任何权利要求中提到了(适当的)溶剂或溶剂混合物(术语溶剂也总是指单一溶剂或两种或更多种的溶剂的溶剂混合物)时，(该适当的为可有可无的特性)，除了提及的特定溶剂，也可以使用来自以下组的一种或多种溶剂：水、酯类(例如低级烷基-低级烷基酸酯，例如乙酸乙酯)、醚类(例如脂族醚(例如二乙醚)或环醚(例如四氢呋喃或二噁烷))、液态芳香烃(例如苯或甲苯)、醇类(例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇)、腈类(例如乙腈)、卤代烃(例如亚甲基氯或氯仿)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(例如杂环氮碱类(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮))、羧酸酐(例如低级链烷酸酐(例如乙酸酐))、环状、直链或支链烃类(例如环己烷、己烷或异戊烷)、酮类(例如丙酮或甲基乙基酮)、或其混合物，例如液体溶液，在本方法的描述中另有说明除外。这类溶剂混合物也可以用在例如通过色谱或分配的后处理。如果需要或期望，可以使用无水或绝对溶剂。
实施例
如有必要，以下各部分将更详细地描述如上文方案1至5中所描绘的化合物和各个方法步骤。
部分A：新颖的中间体
本发明提供了以下新的中间体：
一种具有式(1)的化合物或其盐，
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
R3是-NO2或-NR'R”，其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R3是-NO2或-NHR'，其中R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且
R4选自氢、C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团，优选氢。
优选地，化合物(1)或其盐具有根据式(1-R)的构型
其中R1、R3和R4是如对具有式(1)的化合物所定义的。
更优选地，其具有根据式(1-RS)的构型
其中R1、R3和R4是如对具有式(1)的化合物所定义的。
在其一个实施例中，本发明涉及具有式(1-a)的化合物
优选地，具有式(1-a-R)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
在其一个实施例中，本发明涉及具有式(1-a-RS)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
在其另一个实施例中，本发明涉及选自下组的化合物：具有根据式(1-a-RRR)、(1-a-RRS)、(1-a-RSR)、和(1-a-RSS)的构型的以下化合物
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
在另一个实施例中，本发明涉及具有式(1-b)的化合物
优选地，具有式(1-b-R)的化合物
其中在上述式中，R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
在其一个实施例中，该化合物具有式(1-b-RS)
其中R'和R”和R1是如上所定义的。
在另一个实施例中，本发明涉及具有式(1-d)的化合物
优选地，具有式(1-d-R)的化合物
其中在上述式中，R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，
R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且
R4是OH-活化基团，优选地选自C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基。
在其一个实施例中，该化合物具有式(1-d-RS)
其中R'和R”和R1和R4是如上所定义的。
在另外的实施例中，作为实例，当R3是-NHR'且R1是乙基时，具有式(1)的化合物和具有式(1-RS)的化合物由如下式表示：
其中在两个式中，R'是氮保护基团，分别优选叔丁氧基羰基。
在优选的氮保护基团的情况下，所述中间体化合物由以下式(其中表示R,S立体化学的第二个式为优选的化合物)表示：
作为另外的实例，当R为-NO2时，具有式(1)或(1-RS)的化合物由以下式(其中表示R,S立体化学的第二个式为优选的化合物)表示：
在单独的实施例中，本发明提供了另一种新的中间体：
一种具有式(2)的化合物或其盐，
其中R1是氢或乙基，并且R2是[(E)-或(Z)-甲醛肟基]-CHNOH、或[硝基-亚甲基]-CH2NO2，优选地R2是-CH2NO2。
优选地所述化合物或其盐具有根据式(2-R)的构型，
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且R2是[(E)-或(Z)-甲醛肟基]-CHNOH，或[硝基-亚甲基]-CH2NO2，优选地R2是-CH2NO2。
在其一个实施例中，其中R2是硝基-亚甲基(-CH2NO2)或(E)-或(Z)-甲醛肟基(-CHNOH)，具有式(2-R)的化合物分别由以下式(2-a-R)和(2-b-R)表示：
在其一个实施例中，其中R1是乙基且R2是硝基-亚甲基(-CH2NO2)或(E)-或(Z)-甲醛肟基(-CHNOH)，具有式(2-R)的化合物分别由以下式(2-a-R-Et)和(2-b-R-Et)表示：
本发明的优选的中间体化合物是具有式(2)的化合物，其中R是-CH2NO2且R1是乙基使得所述化合物由式(2-a-R-Et)表示
部分B：Henry反应(方案2)
在第二方面，本发明提供一种用于产生具有式(1-a)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(1-a-R)的化合物的方法(硝基-羟醛反应，Henry反应)
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
更优选地，其中具有式(1-a-R)的化合物具有式(1-a-R-Et)
该方法包括使具有式(2-a)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，其中具有式(2-a)的化合物具有式(2-a-R)
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
更优选地，其中具有式(2-a-R)的化合物具有式(2-a-R-Et)
与具有式(3)的醛化合物反应
其中使具有式(2-a)、(2-a-R)、或(2-a-R-Et)的化合物与具有式(3)的化合物的反应在催化剂存在下进行。
在其一个实施例中，产生的具有式(1-a-R)的化合物具有根据式(1-a-RS)的构型
Henry反应可能的催化剂可以在三个主要的组中找到。
第一是金属复合物催化剂，这些金属复合物催化剂包含中心金属原子和不同的手性配体或由其组成。文献中有许多衍生自1,1'-联-2-萘酚(BINOL)、双(噁唑啉)衍生物(BOX/PyBOX/IndaBOX)、金鸡纳生物碱、二苯基乙二胺(DPEN)、反式1,2-二氨基环己烷(DAC)、Salen、噁唑烷和其他手性前体的手性配体。它们与金属(Zn、Co、Cu、Cr、Fe)一起形成一种金属复合物，该金属复合物具有催化所期待的反应，并诱导手性进入产物的能力。
第二是有机催化剂，主要基于金鸡纳生物碱、胍或活性硝基烷烃(硝酸盐)。
最后是生物催化法，该生物催化法使用整个细胞或酶来进行亨利反应。
所述不同类型的催化剂的实例描述于N.Ananthi、S.Velmathi,Indian J.Chem.[印度化学学会杂志]2013,52,87-108；S.E.Milner、T.S.Moody、A.R.Maguire,Eur.J.Org.Chem.[欧洲有机化学杂志]2012,3059-3067；G.Chelucci,Coord.Chem.Rev.[配位化学评述]257,2013,1887-1932；C.Palomo、M.Oiarbide、A.Laso,Eur.J.Org.Chem.[欧洲有机化学杂志],2007,2561-2574；G.Blay、V.Hernández-Olmos、J.R.Pedro,Synlett[合成快报],2011,第9期,1195-1211；F.A.Luzzio,Tetrahedron[四面体],2001,57,915-945；J.Boruwa、N.Gogoi、P.P.Saikia、N.C.Barua,Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称],2006,17,3315-3326并且通过引用并入本文。
根据本发明的优选实施例使用的可商购的催化剂，参见例如下表中所示：
表“可商购的配体”
配体 来源
BINOL 西格玛-奥德里奇公司
DAC 西格玛-奥德里奇公司
DPEN 西格玛-奥德里奇公司
BOX 西格玛-奥德里奇公司
PyBOX 西格玛-奥德里奇公司
IndaBOX 西格玛-奥德里奇公司
Salen 西格玛-奥德里奇公司
氨基酸衍生的 未发现，最好除去
金鸡纳碱 西格玛-奥德里奇公司
优选地，本发明的第二方面使用了来自该金属复合物催化剂组的催化剂。
在更优选的实施例中，如本文所述的本发明的第二方面的方法为不对称Henry反应，并提供以根据式(1-a-RS)的构型的具有式(1-a-R)的化合物
其中使具有式(2-a-R)的化合物与具有式(3)的化合物的反应在手性催化剂存在下进行。
优选地，所述手性催化剂选自下组：包含金属和手性配体的金属复合物，优选地所述金属为过渡金属，更优选地所述金属选自下组：Zn、Co、Cu、Cr和Fe，并且所述手性配体选自下组：1,1'-联-2-萘酚(BINOL)配体、二氨基环己烷(DAC)配体(例如反式1,2-DAC)、二苯基乙二胺(DPEN)配体、樟脑-吡啶配体、双噁唑啉(BOX)配体、包含两侧是两个噁唑啉基团(PyBOX)的吡啶环的配体、IndaBOX配体、Salen配体、氨基酸衍生配体(例如由l-缬氨酸或l-脯氨酸制成的配体)、衍生自天然产物(例如金鸡纳生物碱衍生物、鹰爪豆碱衍生物、樟脑-吡啶衍生物)的配体及其混合物。在优选的本发明实施例中，使用了表“可商购的配体”中上述的可商购的配体。优选的手性配体为樟脑-吡啶衍生配体、DAC配体和DPEN配体。
在其一个实施例中，催化剂是金属复合物催化剂，这些金属复合物催化剂包含金属和手性配体，其中该金属是Cu并且该手性配体选自下组：樟脑-吡啶配体、DAC配体和DPEN配体。
特别优选的是DAC配体、更特别优选的是不对称DAC配体、甚至更特别优选的是具有式(4a)的化合物
其在本文也称为“Woggon配体”(Adv.Synth.Catal.[高级合成与催化]2011,353,1797-1806)。
更特别优选和也是本发明的实施例的是具有式(4b)的化合物
其在本文也称为“Sedel配体”。
在本发明的第二方面的其一个实施例中，提供了一种方法，其中具有式(2-a)的化合物具有根据式(2-a-R)的构型
并且其中根据式(1-a-R)的化合物如具有根据式(1-a-RS)和(1-a-RR)的构型的化合物的混合物产生
优选地，所述具有根据式(1-a-RS)的构型的化合物在混合物中存在至少50％，更优选地至少60％，又更优选地至少63％，最优选地至少65％。
本文所述的非对映体(或任何对映体)纯度可通过手性HPLC或本领域中已知的其他常用分析方法测量，例如下文中或实例中所述。
在另一个实施例中，根据本发明的第二方面，本发明提供了一种方法，其中具有式(2-a)的化合物具有根据式(2-a-R)的构型
并且其中根据式(1-a-R)的化合物是如由一种、两种、三种或四种选自下组的化合物组成的混合物产生的：具有根据式(1-a-RRR)、(1-a-RRS)、(1-a-RSR)和(1-a-RSS)的构型的以下化合物
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
优选地，该具有根据式(1-a-RSR)的构型的化合物在混合物中存在至少50％，优选地至少60％，更优选地至少63％，并且又更优选地至少65％。
更特别地，提供了根据本发明的第二方面的方法，其中催化剂是包含金属和手性配体的金属复合物催化剂，并且该金属是Cu且该手性配体是樟脑-吡啶和/或具有式(4a)的化合物，优选地该金属是Cu且该手性配体是具有式(4a或4b)的化合物。
更特别地，提供了根据本发明的第二方面的方法，其中基于具有式(2-a)的化合物的总分子数，催化剂是包含5-20mol％，优选地8-12mol％量的乙酸铜(II)[Cu(OAc)2]和8-23mol％，更优选地13-17mol％量的具有式(4a)的化合物Woggon配体的金属复合物催化剂。
更特别地，提供了根据本发明的第二方面的方法，其中基于具有式(2-a)的化合物的总分子数，催化剂是包含5-20mol％，优选地8-12mol％量的乙酸铜(II)[Cu(OAc)2]和5-20mol％，更优选地10-14mol％量的具有式(4b)的化合物Sedel配体的金属复合物催化剂。
作为根据第二方面的方法的溶剂，可以使用极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、极性非质子溶剂(例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN))或非极性非质子溶剂(例如甲苯)。可替代地，可以使用两种或更多种的那些溶剂/溶剂组或离子液体的混合物。优选地，使用极性溶剂。更优选地，使用极性非质子溶剂以达到高产率。在这方面，特别优选的溶剂是THF。所有含有醛、酮或硝基基团(例如丙酮、硝基甲烷)的溶剂不得用于本发明的第二方面，因为这些溶剂不是惰性的。
为了提高反应速率，并且为了进一步提高立体化学选择性，可以在根据第二方面的方法中添加碱以作为另外的方法试剂。合适的碱是例如1,8-二氮杂二环-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)、(-)-鹰爪豆碱。优选的碱是DBU以保证高转化率和高立体化学选择性。
配体/碱基的优选组合是DAC/DBU、DPEN配体/DBU、樟脑-吡啶配体/DABCO，因为这些组合提供高转化率和高选择性。在这方面，特别优选的是组合Woggon配体/DBU。
配体/碱的优选组合是DPEN配体/DBU或樟脑-吡啶配体/DABCO，因为这些组合提供高转化率和高选择性。在这方面，特别优选的是组合Sedel配体/DBU。
为了避免副反应，低温是优选的。根据本发明的低温是温度约为或低于0℃、优选地0℃至-78℃、更优选地-15℃至-50℃、甚至更优选地-25℃至-45℃、甚至更优选地-45℃±5℃。
在优选的实施例中，根据本发明的第二方面的方法是在DBU的存在下在THF中在-45℃±5℃下进行。
在一个甚至更优选实施例中，基于具有式(2-a)的化合物的总分子数，根据本发明的第二方面的方法是在8-12mol％量的乙酸铜(II)[Cu(OAc)2]和13＝-17mol％的具有式(4)的化合物，Woggon配体的存在下，并且DBU作为碱在THF作为溶剂中并且在-45℃±5℃的温度下进行。
在一个甚至更优选实施例中，基于具有式(2-a)的化合物的总分子数，根据本发明的第二方面的方法是在8-12mol％量的乙酸铜(II)[Cu(OAc)2]和10-14mol％的具有式(4a)的化合物Sedel配体的存在下，并且DBU作为碱在THF作为溶剂中并且在-45℃±5℃的温度下进行。
部分C：肟氧化(方案3A，最后一步)
在另外的本发明实施例中，特别地作为根据本发明的第二方面的方法的要素，提供一种方法，其中具有式(2-a)的化合物，
优选地该具有式(2-a-R)的化合物
通过具有式(2-b)的化合物
优选地，具有式(2-b-R)的化合物的氧化进行制备
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
所述氧化包括使用一种或多种氧化剂和任选地一种催化剂，优选地所述氧化剂是过氧化氢-尿素(也称为尿素过氧化氢(UHP))，并且优选地使用一种催化剂并且所述催化剂包含钨(W)，更优选地所述催化剂是钨酸盐，甚至更优选地所述催化剂是钨酸钠。
作为氧化剂，特别地使用尿素过氧化氢(UHP)、过硼酸钠(SPB)和过碳酸钠(SPC)、(过一硫酸钾)、Mo(IV)氧代二过氧代复合物[BzOMoO(O2)2]-tBu4N+(Benz-Mo)、过醋酸(PAA)、过甲酸(PFA)、过三氟乙酸(PTFA)、或过氧乙酰胺，优选地使用UHP。更特别地，相对于1当量的具有式(2-b-R)的化合物，使用2到4，优选地3当量的量的UHP。
为了减少反应时间，可以使用催化剂。作为催化剂，特别地使用钨酸钠、甲基三氧铼(MTO)或一过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)。优选地，使用钨酸钠。更优选地，使用钨酸钠二水合物。更特别地，相对于1当量的具有式(2-b-R)的化合物，使用0.3到0.7，优选地0.5当量的量的钨酸钠二水合物。
优选地，反应在升高的温度下，优选地在30℃-80℃、更优选地在40℃-60℃、甚至更优选地在50℃±5℃下进行。
为了提高反应和转化率，反应优选在40℃-60℃，优选地在50℃±5℃进行，并且UHP的量可以增加至2-4当量，优选地3当量。
作为溶剂，优选地使用极性溶剂。更优选地，使用质子极性溶剂。又更优选地，使用甲醇作为溶剂。
在一个优选实施例中，如下进行该方法：相对于1当量的具有式(2-b-R)的化合物，用2至4，优选地3当量的量的UHP作为氧化剂，并且用0.3至0.7，优选地0.5当量的量的钨酸钠二水合物作为催化剂，并且在30℃-80℃，更优选地在40℃-60℃，甚至更优选地在50℃±5℃，在极性溶剂中，优选地质子极性溶剂，更优选地在甲醇中。
部分D：肟形成(方案3A，第二步)
作为另外的本发明实施例，进一步提供了方法，特别地作为根据本发明的第二方面的方法的步骤，其中具有式(2-b)的化合物
优选地，该具有式(2-b-R)的化合物
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
通过具有式(2-c)的化合物
优选地，具有式(2-c-R)的化合物的肟形成进行制备
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
所述肟形成优选地包括使用羟胺或其盐。
作为羟胺来源，优选使用于水中的羟胺(50％)或羟胺盐(H2NOH)2·H2SO4或H2NOH·HCl。更优选地，使用于水中的羟胺(例如50％)。
以比具有式(2-c-R)的化合物最少超过10％的量使用羟胺，优选地将其以比具有式(2-c-R)的化合物超过10％使用。
作为溶剂，使用极性溶剂，优选地使用非质子极性溶剂，更优选地使用乙腈作为溶剂。
优选地在环境温度(例如15℃-30℃)下进行该方法。
在一个进行该方法的优选实施例中，在极性溶剂中以比具有式(2-c-R)的化合物超过10％使用于水中的羟胺(50％)，优选地使用非质子极性溶剂，更优选地在环境温度下乙腈。
部分E：氢甲酰化(方案3A，第一步)
作为另外的本发明实施例，具体作为进行部分D的肟形成的步骤，进一步提供了方法，特别地作为根据本发明的第二方面的方法的步骤，其中具有式(2-c)的化合物
优选地，该具有式(2-c-R)的化合物
通过具有式(2-d)的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯的氢甲酰化，优选地不对称氢甲酰化进行制备
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基(即，该化合物是甲基丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C6-烷酯，优选甲基丙烯酸乙酯)；
所述氢甲酰化包括使用一氧化碳(CO)、氢(H2)和任选地金属复合物催化剂。
在一个实施例中，所述金属复合物催化剂包括铂(Pt)、铑(Rh)或锡(Sn)，或其与手性配体的组合。优选的金属/手性配体组合是(R,R)-(+)-1,2-双(叔-丁基-甲基-磷酸酯)苯((R,R)-BenzP*)与Rh的组合或(S,S)-(+)-2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷(S,S-DIOP)与Sn/Pt的组合。更优选地所述催化剂是PtCl(SnCl3)[(S,S)-DIOP]。
特别地该方法在高压釜反应器中在压力下，优选地在Hastelloy高压釜反应器，优选地在相当于300mL中40巴的CO/H2的压力下进行。
优选地将甲基丙烯酸乙酯溶解在非极性溶剂中；更优选地，将其溶解于甲苯中。
CO和H2之间的比例优选地从1:2到2:1，优选的比例是1:1。
优选地，在升高的温度下，更优选地在50℃-100℃，又更优选地在70℃±10℃进行该方法。
所述升高的温度优选地应用持续共50-100小时，更优选地持续50-100小时，又更优选地持续70±10小时。
在一个优选实施例中，该方法是使用催化剂PtCl(SnCl3)[(S,S)-DIOP]在高压釜反应器中在压力下，例如Hastelloy高压釜反应器，优选地在相当于300mL中40巴的CH/H2的压力下进行的，而在甲基丙烯酸乙酯溶解于非极性溶剂中；优选地溶解于甲苯，并且CO和H2之间的比例是从1:2至2:1，优选地该比例是1:1，并且特别地应用升高的温度，优选地在50℃-100℃，更优选地在70℃±10℃持续总计50-100小时，优选地持续70±10小时。
部分F(方案3B和方案4)(替代上述部分C-E)
作为上述用于获得具有式(2-a)的化合物的方法的替代方法，进一步提供了方法，特别地作为根据本发明的第二方面的方法的一部分，其中具有式(2-a)的化合物，
通过用硝基甲烷处理具有式(2-d)的化合物
进行制备，优选地在碱的存在下，所述碱选自DBU、CsF/nBu4NCl、和四甲基胍，最优选四甲基胍，
任选地随后是具有式(2-a)的化合物的手性分离以获得具有式(2-a-R)的化合物
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
在一个实施例中，该手性分离是通过手性结晶(从溶液、分散体或乳剂中)或通过手性(特别地模拟移动床(SMB))色谱进行的，优选地所述手性分离是通过手性模拟移动床(SMB)色谱进行。
手性结晶通过如下进行：首先用强碱，优选氢氧化钾(KOH)皂化化合物(2-a)，其次在手性胺，优选金鸡纳盐或(S)-(-)-α-甲基苄胺，最优选(S)-(-)-α-甲基苄胺的存在下进行手性结晶，以及最后并任选地用相应的C1-C6-烷醇，优选乙醇，优选地在对甲苯磺酸的存在下进行酯化。
手性SMB色谱通过使用配有手性HPLC柱(例如Chiralpak ID 20um8x(100x50mm))的SMB单元(例如拜耳(Bayer)CC50 SMB)进行。优选地，将具有式(2-a)的化合物以5-15g/L，更优选地约10g/L的浓度，在包含正庚烷、叔丁基甲醚、以及少量(少于10％)的溶剂混合物中，更优选地在正庚烷/叔丁基甲醚/甲醇以比率65/34/1的溶剂混合物中进料至系统。流速如下：洗脱物为20-30L/h，进料0.25-0.75L/h，萃取物为3-8L/h，提余物为1-3L/h，回收物15-20L/h。开关时间设置为50-100秒，优选70-75秒。
部分G：硝基氢化(方案1)
根据本发明的第二方面，特别地在根据本发明的第二方面的方法之后，还独立地作为单独的实施例，提供了一种用于产生具有式(1-b)的化合物
优选地，具有式(1-b-R)的化合物的方法，
该方法包括具有式(1-a)的化合物
优选地，具有式(1-a-R)的化合物的氢化
任选地在氮保护剂，优选地二碳酸二叔丁酯的存在下，其中在上述式中，R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
在本方法的一个实施例中，具有式(1-a-R)的化合物具有式(1-a-RS)
并且具有式(1-b-R)的化合物具有式(1-b-RS)
在两种情况下，R1、R'和R”是如对具有式(1-b)的化合物所定义的。
在其一个实施例中，提供了用于产生具有式(1-b-R)的化合物的方法
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，并且其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且其中所述具有式(1-b-R)的化合物是具有根据式(1-b-RR)和(1-b-RS)的构型的化合物的混合物
其中所述具有根据式(1-b-RS)的构型的化合物以至少60％、更优选地以至少63％、甚至更优选地以至少65％存在于混合物中。
在所述实施例中，该方法包括使具有根据式(1-a-RR)和(1-a-RS)的构型的化合物的混合物与氢化合
其中具有根据式(1-a-RS)的构型的化合物以至少60％，优选地以至少63％，更优选地以至少65％存在于所述混合物中，并使用氮保护剂，优选二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。
R1、R'和R”是如对具有式(1-b)的化合物所定义的。
在其一个实施例中，氢化包括使用金属催化剂，优选地包含选自下组的金属的金属催化剂：镍、钯或铂，更优选拉尼镍，甚至更优选拉尼镍3202型。
该方法优选在氢化反应器中进行。优选地，该催化剂作为50％水浆液应用于该方法。
氮保护基团引入剂，特别是Boc2O优选地以超过式(1-a-RS)和(1-a-RR)的化合物的摩尔量的总量的量，优选地过量20％-100％，更优选地过量50％±10％用于该方法。
该方法优选地用加压氢气进行，例如，将氢气加压至4巴。
该方法优选地在升高的温度下，更优选地从30℃-70℃，又更优选地从35℃-50℃，甚至优选地从40℃-45℃进行。
升高的温度优选应用持续2至24小时，优选地持续5-15小时，更优选地持续10±2小时。
在一个优选实施例中，如下进行本方法：用拉尼镍作为50％水浆液，以超过具有式(1-a-RS)和(1-a-RR)的化合物的总量过量，优选地过量20％-100％，更优选地过量50％±10％使用Boc2O，使用加压的氢，优选地使用加压至4巴的氢，在升高的温度下，优选地从30℃-70℃，更优选地从35℃-50℃，甚至更优选地从40℃-45℃，持续2至24小时，优选地持续5-15小时，更优选地持续10±2小时。
在本发明的本方面的一个具体实施例中，在部分G的该方法中，具有式(1-a)通过上述部分B所述的方法产生。
部分H：还原(方案1)
根据本发明的第四方面，特别地在部分F下提及的方法之后，提供了一种用于产生具有式(6)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'和R”均为氢，且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(6-R)的化合物的方法
所述方法包括
采用具有式(1-b)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(1-b-R)的化合物
任选地用OH-活化剂处理具有式(1-b)的化合物以获得具有式(1-d)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且R4是OH-活化基团，优选地选自C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基；
优选地，具有式(1-d-R)的化合物
并且将具有式(1-d)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'是氢并且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且R4是氢或OH-活化基团，优选地选自C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基，
优选地，具有式(1-d-R)的化合物
进行氢化反应以获得具有式(6)的化合物，优选地具有式(6-R)的化合物。
本文的OH-活化剂是能将羟基基团转化为离去基团的任何试剂。合适的OH-活化剂的实例是将醇转化成酯的酰化剂或是将醇转化成碳酸酯，例如氯甲酸酯，例如与烷基化镁或烷基化锂(例如叔戊醇锂)组合的氯甲酸甲酯的酰化剂，或将醇转化为磺酸盐的磺化剂，例如甲磺酰卤化物或甲苯磺酰卤化物，例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。
在一个实施例中，OH-活化剂选自C1-C6-氯甲酸烷基酯、任选地经取代的C1-C6-烷基-磺酰卤化物和任选地经取代的C6-C10-芳基磺酰卤化物。
在上述方法的一个实施例中，具有式(1-b-R)的化合物具有式(1-b-RS)
具有式(1-d-R)的化合物具有式(1-d-RS)
并且具有式(6-R)的化合物具有式(6-RS)
其中R1、R4、R'和R”是如对上述相应化合物所定义的。
在该过程的一个实施例中，如下进行具有式(1-d)或(1-b)的化合物的氢化，在催化剂，优选地选自以下的过渡金属催化剂的存在下：Pt、Pd或Rh，优选地在碳上，更优选地过渡金属催化剂为钯碳(Pd/C)。
在本方面的实施例中，如下进行OH基团活化，优选地用氯甲酸甲酯作为OH-活化剂，在碱，优选叔戊醇锂的存在下，并且随后氢化，且在金属催化剂的存在下进行氢化反应，优选地所述金属催化剂包含钯，甚至更优选地，该氢化在钯炭的存在下与加压的氢进行。
这两种反应步骤，OH-活化和氢化优选地在极性非质子溶剂中，更优选地在乙酸异丙酯中进行。优选地，添加水用于加氢步骤。
如下进行OH-活化，优选地在低温下持续几分钟到几小时的反应时间，优选地在-20℃至10℃的范围内持续30分钟到5小时，更优选地在-5℃至5℃下持续2-4小时，甚至更优选地在0℃-2℃下持续3小时。如下进行氢化，优选地在升高的温度下和在压力下持续几个小时(h)至几天，更优选地在40℃-89℃和2-20巴的范围内持续5至36小时，甚至更优选地在70℃-80℃和8-13巴持续16至24小时，甚至更优选地在约75℃和约11巴持续约20小时。
优选地，氢化催化剂是钯炭，更优选地，5％钯炭，50％水润湿。优选地，该催化剂是437型。
最优选地，OH-活化在乙酸异丙酯中在0℃-2℃下进行持续3小时，并且氢化在乙酸异丙酯/水中在75℃下持续20小时用5％钯炭，457型，50％水润湿进行。
在本发明的另一个实施例中，当用于本部分H的方法时，具有式(1-b)的化合物或具有式(1-d)的化合物，其中R4是氢，是通过根据部分G中的方法产生的。
在另一个实施例中，提供了如前所述的方法，其中步骤B)中以得到具有式(6)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'和R”均为氢，且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(6-R)的化合物的氢化反应
经由具有式(7)的中间体化合物，其中R1、R'和R”是如对具有式(6)的化合物所定义的，
其中R'是氢或氮保护基团，优选氢或叔丁氧基羰基，
优选地经由具有式(7-R)的中间体化合物进行
其中R'如刚刚定义的；该化合物与开环剂反应，优选地该开环剂包含水和/或C1-C6-烷醇，以获得具有式(6)的化合物。
内酰胺开环反应可以发生在碱性、中性或酸性条件下。开环剂的实例是亲核碱，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)或中性化合物，例如金属烷氧化物(例如乙醇钠)。另外的实例是Lewis或酸，优选地在水的存在下。优选的酸是无机酸，如硫酸、高氯酸和盐酸。磺酸(例如对甲苯磺酸)与聚合物结合酸(例如)一样合适。特别地，将盐酸用作开环剂。
该开环剂可在催化上或在化学计量上使用。优选地，以从1至10当量的量使用的该开环剂。
开环反应在宽的温度范围内，例如在-10℃至+150℃之间进行。优选地，该反映在+20℃至+125℃之间进行。反应优选地在各种溶剂，例如水、乙醇或这些的混合物中进行。可以使用另外的溶剂，例如甲苯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或叔丁基甲基醚，优选地使用乙醇和/或水。
从化合物(1-d)或其盐到化合物(6)或其盐的反应，优选地根据各种实施例进行。例如，可使用根据式(1-d)的化合物或其盐(其中R'是氢)作为起始材料，或根据式(6)的化合物或其盐(其中R'是如上定义的氮保护基团)，优选新戊酰基基团或BOC基团。如果使用根据式(1-d)的化合物或其盐(其中R'是如上定义的氮保护基团)作为起始材料，优选地在开环反应中将氮保护基团去除。这意味着优选地获得根据式(6)的化合物或其盐，其中R'为氢。
甚至更优选地，在所述方法中，具有式(6-R)的化合物具有式(6-RS)
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且
具有式(7-R)的化合物具有式(7-RS)
其中R'是氢或氮保护基团，优选叔丁氧基羰基。
在另一个实施例中，提供一种如前文所述的方法，其中获得的具有式(6)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'和R”均为氢，且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，优选地，具有式(6-R)的化合物
进一步反应成具有式(8)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地反应成具有式(8-R)的化合物
在其一个实施例中，在所述方法中，具有式(6-R)的化合物具有式(6-RS)
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，并且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
并且具有式(8-R)的化合物具有式(8-RS)
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基(这以后是指沙库比曲)。
部分I：新颖的中间体的用途
根据本发明的第三方面，提供了具有式(1)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
R3是-NR'R”、或-NO2并且R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R3是-NHR'并且R'是叔丁氧基羰基，并且
R4选自氢、C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团，优选氢，
在具有式(8)的化合物的制备中
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，在N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐，或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的制备中的用途。
这可以根据本领域已知的方法来完成，例如，如在下文中或在与其类似中所述：WO2008/083967中的实例5显示了具有式(6-R)的化合物(其中R1是氢)的游离酸HCl盐的形成，并且R'和R”均为来自(3R,5S)-5-二苯基-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(具有式(7-R)的化合物，其中R'是氢)的氢：
(上述方案右边的化合物属于式(6-RS)，其中R'、R”和R1均为呈HCl盐形式的氢)。
WO 2008/083967中的实例8显示了进一步反应成至N-保护形式：
WO 2008/083967中的实例9-1显示了用亚硫酰氯形成游离乙酯
WO 2008/083967中的方案5(第40页)对于一般变体，由属于式(6-RS)(其中R'和R”均为氢并且R1是乙基)的乙酯导致沙库比曲的钙盐：
WO 2008/083967中的实例9-2提供了氨基-乙酯的结晶的方式。
US 5,217,996中的实例1显示了如在上述方案的步骤(a)中以及在实例4中的制造，钠盐的直接形成。
可替代地，例如可以如下形成沙库比曲：根据如下反应方案，根据本领域已知的方法，从属于式(6-RS)的化合物(其中R'和R”均为氢且R1是乙基)(如下方案左边给出的)至属于式(8-R)的化合物(其中R1是乙基)(如下方案右边给出的)(其为AHU377＝沙库比曲)：
特别地，WO 2008/083967第123和124页的实例13描述了未活化内酰胺(不像酰亚胺那样活化)与上述反应方案左手边给出的化合物的游离碱及其内酰胺前体之间的联系：
实例13：(2-a，R1＝H)至(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
(X＝卤素，特别地Cl)。
这些和其他已知的方法是制造沙库比曲或其盐的特别的实例，并且因此代表本发明的那些部分的变体，其中设想或提及了沙库比曲或相关化合物的制造。因此，本文披露的具有式(6-RS)的化合物用于制造沙库比曲的用途对于本领域技术人员来说显然是可以接受的。
另一个实施例提供了式(1-a-R)的化合物
所述化合物优选为具有根据式(1-a-RS)和(1-a-RR)的构型的化合物的混合物
其中具有根据式(1-a-RS)的构型的化合物以至少60％、优选地以至少63％、更优选地以至少65％存在于混合物中，在NEP-抑制剂的制备中，特别地在沙库比曲N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐的制备中的用途。
作为本发明实施例进一步提供了具有式(7-R-H)的化合物
其中所述化合物(7-R-H)是立体异构体3R5S和3R5R的混合物并且其中具有式(7-RS-H)的立体异构体3R5S
以至少60％、优选地以至少63％、更优选地以至少65％存在于混合物中，在NEP-抑制剂的制备中，特别地在根据式(A)的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(在本领域中也称为沙库比曲)或其盐的制备中的用途：
WO 2008/083967(例如在37-40页)中描述了用于产生所述基于化合物(7-RS-H)的丁酸乙酯的方法。WO 2007/056546中描述了产生沙库比曲与缬沙坦的复合物的方法。所述复合物在心血管疾病的治疗中很有用。
部分H：Sedel配体
根据本发明的第一方面，还提供了具有式(4b)的化合物，该化合物在本文中也称为“Sedel配体”，
所述Sedel配体也被称为2-(叔丁基)-6-((((1R,2R)-1,2-二苯基-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯酚或被称为2-叔丁基-6-({(1R,2R)-1,2-二苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-甲基)-苯酚。所述Sedel配体是不对称的手性N,N,O-配体，其适合与过渡金属(优选地Cu)一起形成复合物，所述复合物作为硝基化合物与醛化合物的不对称的立体选择性Henry反应的催化剂，通过该反应产生新的C-C键。如下使用所述Sedel配体：优选地以0.1-20mol％的量，与0.1-20mol％的过渡金属(优选地Cu(OAc)2)一起，并且任选地但优选约1-20mol％1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，在非质子但极性有机溶剂中，优选THF，在低温下，优选地低于0℃，更优选地在约-20℃至-50℃下。
实例
在下文中，将更详细地并且具体地参考实例描述本发明，然而，这些实例用于说明并非旨在限制本发明的范围。
实例1：由甲基丙烯酸乙酯制备乙基(2R)-2-甲基-4-氧代丁酸酯(化合物2-c-R-Et)
将甲基丙烯酸乙酯(5.72g，50.0mmol)、甲苯(60ml)和PtCl(SnCl3)[(S,S)-DIOP]催化剂(参见，由二氯双(苯甲腈)铂(II)(ABCR)和(+)-1,4-双(二苯基膦)-1,4(亦称(S,S)-DIOP(Fluka)和氯化锡(II)(Acros)根据以下的催化剂的制备：Journal ofOrganometallic Chemistry[有机金属化学杂志],296,281-290,1985)(0.24g，0.5mol％)在氩气气氛下置于300ml的Hastelloy高压釜中。用CO/H2 1:1冲洗高压釜三次后，在环境温度下调节压力为40巴CO/H2 1:1，并然后将反应加热到70℃持续总计70小时。在70℃下30小时后，将压力下降至11巴，将反应混合物冷却到环境温度用于IPC分析，之后再一次将压力调整到40巴并将反应混合物在70℃搅拌另外的40小时。然后在低于50℃的温度下在50毫巴下旋转蒸馏混合物以去除溶剂，并且然后在50℃0.3毫巴蒸馏得到的残余物以提供呈混合物的2.42g的化合物(2-c-Et)，该混合物富含呈液体的R-对映异构体(2-c-R-Et)(在异构体混合物的情况下总产率33％)。
δH(400MHz,CDCl3)1.24(6H),2.53(1H),2.86-3.02(2H),4.12-4.19(2H),9.78(1H)
手性GC(FID),12.98min&13.26min(R:S＝64:36,29％ee)；柱CP-ChiraSil Dex CB25x0.25；50℃，升至160℃
实例2：由乙基(2R)-2-甲基-4-氧代丁酸酯(外消旋化合物2-c-Et)制备外消旋乙基-4-(羟基亚氨基)-2-甲基丁酸酯(外消旋化合物2-b-Et)
将化合物(2-c-Et)(1.9g，13.17mmol)溶解于乙腈(4ml)中，然后添加于水中的羟胺50％(14.50mmol)并搅拌40分钟。进一步添加于水中的羟胺50％(1.6mmol)，并且20分钟后通过萃取(2x 10mL DCM/水)处理该反应。蒸发溶剂，并得到2.1g呈液体的外消旋化合物(2-b-Et)(100％)。
δH(400MHz,CDCl3)1.25(6H),2.34(1H),2.64(2H),4.15(2H),7.45,6.78(1H)
GC(FID),Rt＝7.39min；柱(30m x0.32mmX2.5um)；50℃，升至310℃
实例3：由外消旋乙基-4-(羟基亚氨基)-2-甲基丁酸酯(外消旋化合物2-b-Et)制备外消旋乙基-2-甲基-4-硝基丁酸酯(外消旋化合物2-a-Et)
将化合物(2-b-Et)(0.3g，1.88mmol)溶解于甲醇(4ml)中然后添加钨酸钠二水合物(310mg，0.94mmol)和尿素过氧化氢(532mg，5.65mmol)，并将搅拌的反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。化合物(2-a-Et)出于热安全的原因不被分离，但可以按照原样用于溶液中进行下一步骤。
δH(400MHz,CDCl3)1.25(6H),2.10-2.20(1H),2.30-2.35(1H),2.50-2.60(1H),4.15(2H),4.40-4.50(2H)
GC(FID),Rt＝10.46min；柱DB-XLB(30m x0.3mm,1μL层)；经7分钟80℃至150℃，保持2分钟，经2.25分钟升至240℃。
实例4：由甲基丙烯酸乙酯制备外消旋乙基-2-甲基-4-硝基丁酸酯(外消旋化合物2-a-Et)
在室温下向甲基丙烯酸乙酯(45g，0.394mol)于硝基甲烷(1203g，19.71mol)的溶液中添加四甲基胍(9.08g，0.079mol)。反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应物用TBME(675mL)稀释并用1.5N HCl溶液(135mL)淬灭，搅拌0.5小时。添加饱和盐水溶液(210mL)并将混合物搅拌20分钟。将有机层分离，并用盐水溶液(280mL)洗涤。将含有MTBE和硝基甲烷的混合物的有机层在真空下在低于30℃的温度下浓缩。将粗品用甲苯(90mL)脱除。然后将粗产物通过高真空分馏(出于安全原因，夹套最高温度设置至100℃)使用Vigreux柱纯化以给出42.6g外消旋物4(61.6％产率)。
δH(400MHz,CDCl3)1.25(6H),2.10-2.20(1H),2.30-2.35(1H),2.50-2.60(1H),4.15(2H),4.40-4.50(2H)
GC(FID),Rt＝12.82min,纯度95.98A％；柱DB-624(30m x0.53mmX3um)；70℃持续5分钟，以15℃/分钟50℃升至225℃，维持10分钟，以30℃/分钟225℃升至250℃，维持2分钟
GCMS：MH+176.2
实例5：由外消旋乙基-2-甲基-4-硝基丁酸酯(外消旋化合物2-a-Et)通过手性结晶制备乙基(2R)-2-甲基-4-硝基丁酸酯(化合物2-a-R-Et)
A)
在25℃下，在30分钟内，向KOH的水溶液(48g，0.86mol溶解于300mL的水中)中添加外消旋化合物(2-a-Et)(100g，0.57mol)。将反应物在25℃搅拌24小时。将反应物用TBME(2×200mL)萃取。将水层冷却至5℃-10℃并用10％H2SO4溶液酸化。将沉淀固体滤出并且用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤。将来自主要滤液的水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将洗涤液和萃取物结合起来，并用水(2×200mL)和盐水溶液(200mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下在40℃下浓缩以给出粗品羧酸(69g，82％产率)。从TBME层中回收未反应的起始材料，并重新进行皂化。
在25℃，在20-30分钟内，将羧酸(68g，0.462mol)于TBME(340mL)中的溶液缓慢添加至(S)-(-)-α-甲基苄胺(27.2g，0.22mol)于TBME(340mL)中的溶液中。在添加过程中，观察到沉淀。将反应混合物在25℃下搅拌另外的3小时。将反应物冷却至0℃至5℃并保持2小时。过滤后，用冷的TBME(4×50mL)洗涤沉淀的盐。风干1小时得到非对映体富集羧酸铵的盐(26g，42％产率)
旋光度：[α]25＝-3.0[C＝1,EtOH]。
B)
在25℃，向非对映体富集羧酸铵的盐(25g，0.093mol)于乙醇(500mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(17.7g，0.101mol)。将反应混合物在25℃下搅拌24小时，并且然后在80℃下加热至回流3小时。将混合物冷却至40℃，溶剂完全蒸发，并添加水(200mL)。进一步用TBME(3×200mL)萃取，并用NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)、随后的盐水溶液(200mL)洗涤合并的有机层。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下在40℃下浓缩以产生呈液体的化合物(2-a-R-Et)(14g，85.8％产率)。
GC(FID):94.62A％,柱HP-5(30m x 0.32mm),0.251um,70℃持续2分钟，以40℃/分钟升至300℃，保持7分钟。
旋光度：[α]25＝-5.254[C＝1,EtOH]
手性HPLC：柱：Chiralpak ID 5um(250x4.6mm)。流动相：正庚烷/TBME/甲醇65:34:1。流速：1.000ml/min。检测UV：220nm
化合物(2-a-Et)作为(R)-对映异构体,Rt＝9.2min(88.5A％)；作为(S)-对映异构体,Rt＝7.6min(11.5A％)→77％ee
δH(400MHz,CDCl3)1.25(6H),2.10-2.20(1H),2.30-2.35(1H),2.50-2.60(1H),4.15(2H),4.40-4.50(2H)
GCMS：MH+176.2
实例6：由外消旋乙基-2-甲基-4-硝基丁酸酯(外消旋化合物2-a-Et)通过手性SMB色谱制备乙基(2R)-2-甲基-4-硝基丁酸酯(化合物2-a-R-Et)
进料制备：10g/L于正庚烷/TBME/甲醇65:34:1中
制备型色谱：
仪器：拜耳CC50 SMB单元(Bayer CC50 SMB Unit)
流速：洗脱物25.5L/h；进料0.5L/h；萃取物5.6L/h；提余物1.7L/h；回收物18.7L/h
流动相：正庚烷/TBME/甲醇65:34:1
柱：Chiralpak ID 20um 8x(100x50mm)
开关时间：72秒
分析色谱：
仪器：岛津(Shimadzu)prominence HPLC系统
注射体积：2/5/10ul
流动相：正庚烷/TBME/甲醇65:34:1
流速：1.000ml/min
柱：Chiralpak ID 5um(250x 4.6mm)
检测UV：220nm
结果：
102g外消旋体分两批提供了49.7g回收的提余物，纯度分别为99.0％ee和98.1％ee，呈在正庚烷中的溶液。在5℃下，向溶液中添加10m％TBME以保持其均匀(分别28m％和41m％溶液)。
实例7a：由乙基(2R)-2-甲基-4-硝基丁酸酯(化合物2-a-R-Et)和[1,1'-二苯基]-4-甲醛(化合物3)使用(R,R)-Woggon-配体制备乙基5-双-(2R,4S)-5-([1,1′-二苯基]-4-基)-5-羟基-2-甲基-4-硝基戊酸酯(化合物1-a-RS-Et)
在氮气下，将乙酸铜(II)(0.11g，0.63mmol)、(R,R)-Woggon-配体(0.35g，0.95mmol)和DBU(76mg，0.50mmol)添加至THF(10ml)并将深绿色溶液在室温下搅拌20分钟。添加[1,1'-二苯基]-4-甲醛、化合物3(1.72g,9.42mmol)并将溶液冷却至-45℃。搅拌10分钟后，在经1分钟添加化合物(2-a-R-Et)(1.10g，6.28mmol)，并将该反应搅拌18小时。进一步添加DBU(0.1g，0.66mmol)。反应总时间30小时后，允许反应混合物升温至室温，同时添加柠檬酸溶液(25ml，100mg/ml)。添加乙酸乙酯(5ml)并且萃取悬浮液，提供含化合物(富集1-a-RS-Et的混合物)(1.95g，根据内标(1-甲基萘)，86m％(质量％)产率)的有机相。将溶液蒸发至干燥，并将残余物按原样用于下一步骤。
HPLC：RRR(30.65min):4.2A％；RSS(31.25min):65.6A％；RRS(31.79min):13.7A％；RSR(32.28min):16.5A％。Agilent Xbridge C18柱(3.5μm,3.0x150.0mm)。流动相：A,H3PO4于水中(1.5g/L)；B,乙腈。
流速：1mL/min
通过制备型手性HPLC分离四种产物：
化合物(1-a-Et)作为(2R,4S,5S)-异构体
δH(400MHz,CDCl3)1.15(3H),1.25(3H),1.78-1.86(1H),1.94-2.04(1H),2.33-2.41(1H),4.10-4.18(2H),4.95-5.02(1H),5.08(1H,苄基的5CH),7.40(1H),7.45-7.51(4H),7.59-7.69(4H)
化合物(1-a-Et)作为(2R,4S,5R)-异构体
δH(400MHz,CDCl3)1.20(6H),2.15-2.36(2H,+溶剂),2.43-2.50(1H),4.05-4.12(2H),4.88-4.93(1H),5.33(1H,苄基的5CH),7.35-7.68(9H)
化合物(1-a-Et)作为(2R,4R,5S)-异构体
δH(400MHz,CDCl3)1.15(3H),1.25(3H),2.03-2.12(1H),2.39-2.50(1H),2.59-2.70(1H),4.05-4.16(2H),4.82(1H),5.30(1H,苄基的5CH),7.40(1H),7.45-7.50(4H),7.58-7.66(4H)
化合物(1-a-Et)作为(2R,4R,5R)-异构体
δH(400MHz,CDCl3)1.04(3H),1.14(3H),1.42-1.51(1H),2.20-2.15(2H),3.96-4.04(2H),4.74-4.81(1H),5.01(1H,苄基的5CH),7.29(1H),7.33-7.41(4H),7.48-7.58(4H)
实例7b：由乙基(2R)-2-甲基-4-硝基丁酸酯(化合物2-a-R-Et)和[1,1'-二苯基]-4-甲醛(化合物3)使用(R,R)-Sedel-配体制备乙基5-双-(2R,4S)-5-([1,1′-二苯基]-4-基)-5-羟基-2-甲基-4-硝基戊酸酯(化合物1-a-RS-Et)
在氮气下，将乙酸铜(II)(7.3mg，0.037mmol)、(R,R)-Sedel-配体(20.4mg，0.044mmol)和DBU(16.7mg，0.11mmol)添加至THF(1.5ml)并将深绿色溶液在室温下搅拌20分钟。将溶液冷却至-25℃，并添[1,1'-二苯基]-4-甲醛，化合物3，(100mg，0.549mmol)。搅拌2分钟后，添加化合物2-a-R-Et(64.1mg，0.366mmol)，并且5分钟后取IPC样品进行小淬灭，以避免反-Henry反应：将样品添加至10％水性柠檬酸和乙酸乙酯的混合物中，并且取上层有机相进行HPLC分析，确认化合物2-a-R-Et完全消耗，和使用(R,R)-Woggon-配体的相似的立体选择性。
HPLC：RRR(30.65min):1.8A％；RSS(31.25min):68.1A％；RRS(31.79min):20.5A％；RSR(32.28min):9.6A％。Agilent Xbridge C18柱(3.5μm,3.0x150.0mm)。流动相：A,H3PO4于水中(1.5g/L)；B,乙腈。
流速：1mL/min
实例8：由乙基5-双-(2R,4S)-5-([1,1′-二苯基]-4-基)-5-羟基-2-甲基-4-硝基戊酸酯(化合物1-a-RS-Et)制备乙基5-双-(2R,4S)-5-([1,1′-二苯基]-4-基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-羟基-2-乙基戊酸酯(化合物1-b-RS-Et/Boc)
在氢化反应器中，在氩气下，向2R4S-富集的化合物1-a-RS-Et(6.5g，18.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.1g，27.95mmol)于THF(60ml)中的混合物中添加拉尼镍3202作为50％水浆液(4.0g)。然后用氮气对密封的反应器加压5次至4-5巴，然后再用氢气加压5次。将搅拌的浆液加热至43℃的夹套温度，并经10小时用氢气加压至4巴。将反应器减压，然后用氮气冲洗，然后经纤维素微晶粉末过滤。滤饼用THF(60ml)洗涤，避免抽吸至干燥。将滤液蒸发至干燥，并将残余物按原样用于后续的化学步骤，或通过硅胶柱色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯梯度从9:1至4:1，UV-检测在280nm处)。
δH(400MHz,(CD3)2SO)0.97-1.34(15H),1.69-1.80(1H),2.30-2.47(1H),3.50-3.76(1H),3.88-4.09(2H),4.42-4.63(1H),5.30-5.47(1H),6.16-6.61(1H),7.30-7.479(5H),7.55-7.67(4H)
实例9：由乙基5-双-(2R,4S)-5-([1,1′-二苯基]-4-基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-羟基-2-乙基戊酸酯(化合物1-b-RS-Et/Boc)制备(3R,5S)-5-([1,1′-二苯基]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(化合物7-RS-H)
在室温下，将化合物(1-b-RS-Et/Boc)粗残余物(300mg，0.70mmol)溶解于乙酸异丙酯(1ml)并且然后在冰浴中冷却至0℃-2℃。经5分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(70mg，0.74mmol)，随后添加叔戊醇锂(340mg作为40％于庚烷中的溶液，1.45mmol)，同时在0℃-2℃搅拌混合物3小时。将水(0.6ml)与乙醇胺(42mg，0.70mmol)预混合，并且添加至反应混合物中，搅拌30分钟，使过量的氯甲酸甲酯淬灭。添加乙酸异丙酯(1ml)，并分离有机相，然后经硫酸钠干燥，并且通过蒸发去除溶剂，以提供粗酰化的化合物(1-b-RS-Et/Boc)。
将粗酰化的化合物(1-b-RS-Et/Boc)(270mg，0.56mmol)在氢化容器中溶解于乙酸异丙酯(0.92ml)中，向其中添加水(0.4ml)，随后添加5％钯炭(437型，50％水润湿，60mg，14μmol)。将容器密封，并用氮气惰性化，然后用氢气反复加压，在75℃下将压力固定在11巴，在该压力下搅拌20小时。将反应器减压，然后用氮气冲洗，然后经纤维素微晶粉末过滤。用乙酸异丙酯(2ml)洗涤滤饼。将滤液蒸发至干燥以提供呈混合物的化合物(7-H)的白色晶体，该混合物富含期望的(3R,5S)-异构体(150mg，66％)。
HPLC：61:39A％化合物(7-RS-H)：(3R,5S)-非对映体；柱ReproShell C18,75mm x3mm,pH3,ACN/MeOH-2:3,0.8ml/min,254nm。
LCMS：MH+266.2
实例10：(R,R)-Sedel配体
经由N-烷基化法合成不对称的DPEN-salen-配体的综述
(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺是可商购的。
3-叔丁基-2-羟基苯甲醛是可商购的。
单-席夫碱的合成：
在室温下，向(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺(9.4mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(100ml)的搅拌溶液中，在经40分钟的时间内逐滴添加3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(9.4mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(100ml)中的溶液。允许得到的淡黄色溶液在室温下搅拌另外的3小时。通过1H-NMR确定转化率。在合成的这个阶段没有进行纯化。亚胺呈现为7:1-E/Z的混合物。
1H-NMR:(主要；400MHz,CDCl3):1.48(s,9H),4.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.14-7.23(m,10H),7.35(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.43(s,1H),13.83(s,OH)。
亚胺至单-Salen中间体A的还原：
将亚胺中间体的溶液(9.4mmol，1.0当量)浓缩至50％的体积，并用无水甲醇(30ml)稀释。然后在室温下分小份添加固体NaBH4(47.0mmol，5.0当量)并允许混合物在室温下搅拌12小时。经时间淡黄色溶液变为无色。通过TLC(SiO2；正己烷:乙酸乙酯＝1:1)和1H-NMR确定转化率。
真空下去除溶剂，并将残余物用饱和K2CO3水溶液并用DCM萃取去除残余硼烷。用NaCl饱和水相并用DCM(5x50ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出黄色油状物。将油状物溶解于Et2O(100ml)并用HCl(1M于Et2O中，20ml，2.1当量)处理并在室温下搅拌30分钟。铵盐沉淀，并滤出，并用Et2O(2x20ml)洗涤。最后通过用DCM和饱和K2CO3水溶液萃取来中和铵盐。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以给出呈无色泡沫的单-salen中间体A，产率88％。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):1.40(s,9H),3.59(d,J＝13.3Hz,1H),3.79-3.84(m,2H),4.16(d,J＝6.6Hz,1H),6.63-6.71(m,2H),7.15(m,5H),7.24(m,6H)。
中间体A的N-烷基化：
向中间体A(970mg，2.59mmol，1当量)和活化的粉末的分子筛(1.0g)于无水DMF(8ml)中的悬浮液中添加干燥的氢氧化铯一水合物(1.09g，6.47mmol，2.5当量)并将混合物剧烈搅拌30分钟。向棕色悬浮液中添加4-(溴-甲基)-吡啶氢溴化物(721mg，2.85mmol，1.1当量)，并允许反应物在室温搅拌12小时。将反应混合物过滤，以去除不溶解的固体，并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。将滤液浓缩，并且将残余物用1N NaOH和乙酸乙酯(4x20mL)萃取。
将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将得到的粗混合物通过柱色谱(SiO2；正己烷:乙酸乙酯-(1:1)+5vol％NEt3)纯化以得到呈黄色油状物的产物(796mg，1.71mmol，66％)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):1.49(s,9H),3.53(d,J＝12.9Hz,1H),3.64(d,J＝13.3Hz,1H),3.72(d,J＝14.7Hz,1H),3.84(m,3H),6.70-6.75(m,2H),7.03-7.09(m,4H),7.17-7.24(m,9H),8.52(d,J＝4.8Hz,2H)。
13C-NMR:(400MHz,CDCl3):29.6,34.8,50.0,50.9,67.5,68.4,118.4,123.0,123.3,126.1,126.7,127.6,127.7,127.8,127.9,128.4,128.5,137.0,138.9,139.8,149.1,149.9,156.9。

Claims (17)

1.一种具有式(1)的化合物或其盐，
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
R3是-NO2或-NR'R”，其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R3是-NO2或-NHR'，其中R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且
R4选自氢、C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团，优选氢。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中该化合物具有根据式(1-R)的构型
优选地具有根据式(1-RS)的构型
3.一种具有式(2-R)的化合物或其盐，
其中R1是氢或乙基，并且
R2是-CHNOH、或-CH2NO2，优选地R2是-CH2NO2。
4.一种用于产生具有式(1-a)的化合物
优选地，具有式(1-a-R)的化合物的方法
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
该方法包括使具有式(2-a)的化合物
优选地，具有式(2-a-R)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
与具有式(3)的化合物反应
其中具有式(2-a)的化合物与该具有式(3)的化合物的反应在催化剂，优选金属复合物催化剂的存在下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中该催化剂是金属复合物催化剂，这些金属复合物催化剂包含金属和手性配体，其中该金属是Cu并且该手性配体选自下组：樟脑-吡啶配体、DAC配体和DPEN配体，优选地该配体是具有式(4a)的化合物，
或具有式(4b)的化合物
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中该具有式(2-a)的化合物，
优选地，该具有式(2-a-R)的化合物
通过具有式(2-b)的化合物
优选地，具有式(2-b-R)的化合物的氧化进行制备
所述氧化包括使用氧化剂和任选地催化剂，优选地所述氧化剂是过氧化氢-尿素，并且所述催化剂包含钨(W)，
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该具有式(2-b)的化合物
优选地，该具有式(2-b-R)的化合物
通过具有式(2-c)的化合物
优选地，具有式(2-c-R)的化合物的肟形成进行制备
所述肟形成优选地包括使用羟胺或其盐，
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中该具有式(2-c)的化合物
优选地，该具有式(2-c-R)的化合物
通过具有式(2-d)的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯的氢甲酰化，优选地不对称氢甲酰化进行制备
所述氢甲酰化包括使用一氧化碳、氢和任选地金属复合物催化剂，
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
9.根据权利要求4或5所述的方法，其中该具有式(2-a)的化合物，
通过用硝基甲烷处理具有式(2-d)的化合物
进行制备，
任选地随后是该具有式(2-a)的化合物的手性分离以获得该具有式(2-a-R)的化合物
其中该手性分离优选地通过手性模拟移动床(SMB)色谱进行，
其中在上述式中，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
10.一种用于产生具有式(1-b)的化合物
优选地，具有式(1-b-R)的化合物的方法
该方法包括具有式(1-a)的化合物
优选地，具有式(1-a-R)的化合物的氢化
任选地在氮保护剂，优选地二碳酸二叔丁酯的存在下，其中在上述式中，R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中该具有式(1-a)的化合物通过根据权利要求4至9中任一项所述的方法产生。
12.一种用于产生具有式(6)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'和R”均为氢，并且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(6-R)的化合物的方法
所述方法包括
采用具有式(1-b)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选叔丁氧基羰基，并且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(1-b-R)的化合物
任选地用OH-活化剂处理该具有式(1-b)的化合物以获得具有式(1-d)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，
R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且
R4是OH-活化基团，优选地选自C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基，
优选地，具有式(1-d-R)的化合物
以及
将该具有式(1-d)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R”是氢并且R'是氮保护基团，优选地叔丁氧基羰基，R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，并且
R4是氢或OH-活化基团，优选地选自C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基，
优选地，具有式(1-d-R)的化合物
进行氢化反应以获得该具有式(6)的化合物，优选地该具有式(6-R)的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中该具有式(1-b)的化合物或该具有式(1-d)的化合物是通过根据权利要求10至11中任一项所述的方法产生的，其中R4是氢。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中以获得具有式(6)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'和R”均为氢，并且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，具有式(6-R)的化合物的该氢化反应
经由该具有式(7)的中间体化合物进行
其中R'是氢或氮保护基团，优选氢或叔丁氧基羰基，
优选地经由该具有式(7-R)的中间体化合物进行
其与开环剂，优选地包含水或C1-C6-烷醇的开环剂反应，以获得具有式(6)的化合物。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中使该获得的具有式(6)的化合物
其中R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R'和R”均为氢，并且R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，该具有式(6-R)的化合物
进一步反应成具有式(8)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，该具有式(8-R)的化合物
16.具有式(1)的化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
R3是-NR'R”、或-NO2并且R'和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选地R3是-NHR'并且R'是叔丁氧基羰基，并且
R4选自氢、C1-C6-羰基、C1-C6-烷氧基羰基和磺酰基基团，优选氢，
在具有式(8)的化合物的制备中
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选地，在N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐，或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的制备中的用途。
17.一种具有式(4b)的化合物
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