KR20130106374A - Ｎｅｐ 억제제의 제조에 유용한 중간체의 신규한 제조 방법 - Google Patents

Ｎｅｐ 억제제의 제조에 유용한 중간체의 신규한 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 그의 산 에스테르, 백본을 포함하는 NEP 억제제, 예를 들어, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

ＮＥＰ 억제제의 제조에 유용한 중간체의 신규한 제조 방법 {NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES USEFUL FOR THE MANUFACTURE NEP INHIBITORS}
본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 그의 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)라고도 불리우는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관확장 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)에 상응하며, 또한 예를 들어, 엔케팔린의 대사적 불활성화를 담당하는 것으로 인식되어 있는 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
당업계에서, 비아릴 치환된 포스폰산 유도체는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예를 들어, 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용하여, 포유동물 중 ANF가 보다 덜 활성인 대사물로 분해되는 것을 억제함으로써 그의 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관 확장제 특성을 연장 및 강화시키는 것으로 알려져 있다. NEP 억제제는 따라서 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11)의 억제에 반응하는 상태 및 장애, 특히 부종 및 염 저류, 폐 부종 및 울혈성 심부전을 포함하여 고혈압, 신기능부전 등과 같은 심혈관 장애의 치료에 유용하다.
NEP 억제제의 제조 방법은 공지되어 있다. US 5 217 996에는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예컨대, 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드 유도체가 기재되어 있다. US 5 217 996에는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 화합물을 제조함에 있어서, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르를 차콜 상 팔라듐의 존재하에 수소화시킨다. WO2009/090251은 화합물 N-t-부톡시카르보닐(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염을 제조하기 위한 반응 경로에 관한 것으로, 여기서 대안적인 수소화 단계가 US 5 217 996에서 얻어진 것에 비해 개선된 부분입체선택성을 제공한다. WO2009/090251에 기재된 경로의 핵심 중간체는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 1>
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
WO2009/090251에 따라서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.
<화학식 2>
Figure pct00002
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기 또는 알킬 에스테르이다. 화학식 2의 화합물은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 그의 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제, 바람직하게는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689]에 기재된 바와 같음)의 제조시에 중간체로 사용될 수 있다.
별법으로서, 상기와 같은 화학식 2의 화합물은 WO2008/083967에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염으로부터 제조될 수 있다.
<화학식 3>
Figure pct00003
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
본 발명의 목적은, 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 1 또는 3의 화합물로부터 출발하여 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 1 또는 3의 화합물로부터 출발하여 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 2의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 제약 제품의 합성에 유용한 중간체로의 대안적인 경로를 개발함으로써, 예컨대, 경제적 의미에서, 기술적 관점에서 또는 다른 관점에서, 특히 대량 생산에 있어서 유리한 방법을 찾아내는 수단을 가지게 된다. 더욱이, 제약 제품의 합성에 유용한 신규 중간체를 발견하게 되면 공지된 최종 생성물을 제조하는 신규한 화학적 방법으로의 길이 열리며, 그러한 방법들은 화학적 배경을 풍부하게 한다.
본원에서 기재된 바와 같은 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 본 발명에 따른 신규한 제조 방법은 하기 반응식 1, 2 및 3에 요약되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00004
반응식 1에서, 본원에 기재된 화학식 1의 화합물이, 섹션 A.1.1, A.1.2 및 A.1.3에 기재된 단계들을 포함하는 섹션 A.1에 기재된 방법에 따라 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다 (상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임).
<반응식 2>
Figure pct00005
반응식 2에서, 본원에 기재된 화학식 3의 화합물이, 섹션 A.2.1, A.1.2 및 A.1.3에 기재된 단계들을 포함하는 섹션 A.2에 기재된 방법에 따라 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다 (상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임).
<반응식 3>
Figure pct00006
반응식 3에서, 본원에 기재된 화학식 4의 화합물이, 섹션 A.3.1에 기재된 단계를 포함하는 섹션 A.3에 기재된 방법에 따라 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다 (상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임).
본 발명은 전체로서 다음 섹션들을 포함한다:
섹션 A: 화학식 2의 화합물의 제조 방법
섹션 B: 신규한 본 발명의 화합물
섹션 C: 실시예
본 출원에서 일반적으로 하나의 섹션에서 기재된 설명은 달리 언급이 없는 한 다른 섹션에도 적용된다는 것에 주목하여야 한다. 본 발명에 기재된 화합물을 언급할 때, 그의 염을 또한 언급한다는 것을 이해하여야 한다. 출발 물질과 절차의 선택에 따라서, 화합물은 가능한 이성질체 중 하나의 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있으며, 예컨대, 순수한 광학 이성질체로서, 또는 비대칭 탄소 원자의 수에 따라서 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원에서 기재된 방법에 따라 상기 정의된 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc) 결정의 X-선 구조이다.
섹션 A: 화학식 2의 화합물의 제조
섹션 A.1:
첫번째 측면으로서, 본 발명은 상기 반응식 1에 요약된 바와 같이, 상기 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 상기 정의된 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 화학식 4 및 5의 화합물도 본원에서 정의된 바와 같다. 섹션 A.1.1, A.1.2 및 A.1.3에 기재된 중간체 제조 단계도 또한 본 발명의 실시양태이다.
섹션 A.1.1: 화학식 4의 화합물의 합성
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을, 임의로는 염기의 존재하에 전이 금속 촉매와 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
Figure pct00007
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 1>
Figure pct00008
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을, 임의로는 염기의 존재하에 전이 금속 촉매와 반응시켜 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4a>
Figure pct00009
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 1a>
Figure pct00010
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
본원에 기재된 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물을, 본원에 기재된 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4a의 화합물로 전환시키는데 적절한 전이 금속 촉매는, 예컨대, 전이 금속이 주기율표의 8, 9 또는 10족으로부터 선택된 것인 촉매를 포함한다. 따라서, 전이 금속 촉매는, 예컨대, 루테늄 (Ru), 로듐 (Rh), 팔라듐 (Pd) 또는 백금 (Pt)을 포함하며, 전이 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐, 예컨대, Pd/C 또는 Pd(Ph3)4를 포함한다. 또 다른 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, WO2009/090251의 섹션 B.3.3, C.2 또는 D.4에 기재된 것이며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
적절한 염기는, 예를 들어, 아민 (예를 들어, 디페닐아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민 또는 이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데스-7-엔 (DBU), iPr2EtN 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 토금속 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘, 탄산바륨), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, NaHCO3), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬) 또는 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화칼슘)이다.
섹션 A.1.2: 화학식 4의 화합물의 개환
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 락탐 고리 개환제와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 5에 따른 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 5>
Figure pct00011
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
<화학식 4>
Figure pct00012
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 락탐 고리 개환제로 처리하여 화학식 5a에 따른 화합물을 수득한다.
<화학식 4a>
Figure pct00013
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 5a>
Figure pct00014
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
락탐 고리 개환제의 예는 친핵성 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화리튬) 또는 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 에톡시드 또는 리튬 에톡시드와 같은 나트륨 알콕시드 또는 리튬 알콕시드); 과산화수소 (예를 들어, 리튬 과산화수소)와 같은 중성 화합물 및 산이다. 산은, 예를 들어, 루이스 (Lewis) 산 또는 브뢴스테드 (Bronsted) 산, 무기산, 예컨대, 황산, 과염소산 및 염산, 술폰산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산, 또는 중합체-결합된 산, 예컨대 암버리스트 (Amberlyst)®이다. 산은 물 또는 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)의 존재하에 사용될 수 있다. 락탐 고리 개환제는 촉매적으로 또는 화학양론적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 락탐 고리 개환제는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화리튬이다.
섹션 A.1.3: 화학식 5의 화합물의 환원
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 주제 대상은 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 2에 따른 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 2>
Figure pct00015
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
<화학식 5>
Figure pct00016
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
바람직하게는, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 출발 화합물로 사용한다.
<화학식 5a>
Figure pct00017
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기한 정의한 바와 같다.
화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 출발 화합물로 사용하는 경우, 화학식 2a 및 2b에 따른 화합물 또는 그의 염을 수득할 수 있다.
<화학식 2a>
Figure pct00018
<화학식 2b>
Figure pct00019
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기한 정의한 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 5a에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 2a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 2a에 따른 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 2a>
Figure pct00020
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
<화학식 5a>
Figure pct00021
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
바람직하게는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 5a의 화합물을 환원시키는 것은 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행한다. 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하거나 유기금속 촉매이다.
환원은 불균질- 또는 균질 수소화 조건하에, 바람직하게는 불균질 수소화 조건하에 일어날 수 있다.
일반적으로, 불균질 수소화는 고체 지지체 상에서 전이 금속 촉매 존재하에 수행되며, 전이 금속은 주기율표의 9 또는 10족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 코발트 (Co), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd) 및/또는 백금 (Pt)을 포함한다. 고체 지지체는, 예를 들어, 탄소, 금속 산화물 (예를 들어, 산화알루미늄, 산화지르코늄, 산화티타늄 또는 이산화규소/산화알루미늄), 황산염 (예를 들어, 황산바륨) 또는 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘 및 탄산바륨)이다. 고체 지지체 상으로의 전이 금속의 로딩은, 예를 들어 1% 내지 10% (w/w)이다. 하나의 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 물을, 예컨대, 0 질량% 내지 50 질량%의 수분 함량으로 함유할 수 있다. 특히, 전이 금속 촉매는 탄소와 같은 고체 지지체 상의 Pt, Pd 또는 Rh이다. 하나의 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소 상의 Pd이다.
불균질 수소화는 보통 용매 중에서, 예를 들어, 에테르 용매 (예를 들어, THF), 에스테르 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트) 또는 알콜 용매 (예를 들어, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올); 특히 이소프로필 아세테이트 및 에탄올 중에서 수행된다.
하나의 실시양태에서, 불균질 수소화 조건하에 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 탄소 상의 Pd 또는 Rh이다. 이 조건하에 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염 (식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, R3은 CO2H임)을 환원시키면 화학식 2a 및 2b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 이때 화학식 2a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 2b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 51:49 이상, 예를 들어, 54:46이다.
또 다른 실시양태에서, 불균질 수소화 조건하에 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 탄소상의 Pt이다. 이 조건하에 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염 (식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, R3은 CO2H임)을 환원시키면, 화학식 2a 및 2b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 이때 화학식 2b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 2a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 51:49 이상, 예를 들어, 58:42이다.
일반적으로, 균질 수소화는 전이 금속 촉매의 존재하에 수행되며, 여기서 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 전이 금속인 망가니즈 (Mn), 레늄 (Re), 철 (Fe), 루테늄 (Ru), 오스뮴 (Os), 코발트 (Co), 로듐 (Rh) 및/또는 이리듐 (Ir)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하거나, 유기금속 촉매이다.
유기금속 착체는 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속, 예컨대, 전이 금속인 로듐, 이리듐 또는 루테늄, 특히 로듐 또는 루테늄을 포함한다. 로듐을 포함하는 유기금속 착체가 특히 적절하다.
유기금속 착체는 단일의 전이 금속 원자를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 착체는 2 이상의 전이 금속 원자, 임의로는 금속-금속 결합을 포함하는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 두 개의 금속 원자가 두 개의 할라이드를 통해 가교된다. 일반적으로, 유기금속 착체는 하나 이상의 전이 금속 원자와 적절한 비키랄 리간드를 포함한다.
유기금속 착체를 위한 적절한 비키랄 리간드는 일반적으로 σ-공여자 리간드, σ-공여자/π-수용자 리간드 또는 σ,π-공여자/π-수용자 리간드이다. 적절한 비키랄 리간드의 예는 다른 것 중에서도 일산화탄소, 할라이드 (예를 들어, Cl, I 또는 Br), 포스핀 [예를 들어, 트리시클로헥실포스핀 (PCy3)], 알케닐 (예를 들어, 시클로옥타디엔 (cod), 노르보르나디엔 (nbd), 2-메트알릴), 알키닐, 아릴 (예를 들어, 피리딘, 벤젠, p-시멘), 카르보닐 (예를 들어, 아세틸아세토네이트 (acac), 트리플루오로아세테이트 또는 디메틸포름아미드) 및 그의 혼합물이다.
유기금속 착체를 위한 바람직한 비키랄 리간드의 예는 노르보르나디엔 (nbd), 시클로옥타디엔 (cod), 피리딘 (pyr), 시멘, 특히 p-시멘, 및 아이오다이드이다.
유기금속 착체의 예는 루테늄 유기금속 착체, 예를 들어, [RuI2(p-시멘)]2, [RuCl2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메트알릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 로듐 유기금속 착체, 예를 들어, [Rh(nbd)2BF4], [Rh(cod)2]O3SCF3 또는 [Rh(cod)2]BF4; 또는 이리듐 유기금속 착체, 예를 들어, [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)2]BArF 또는 [Ir(cod)2Cl]2; 특히 [Rh(cod)2]O3SCF3, [Rh(nbd)2]BF4 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 바람직하게는 [Rh(nbd)2]BF4 또는 [Rh(cod)2]O3SCF3이다.
하나의 실시양태에서, 유기금속 착체는 [Rh(nbd)2]BF4 {= 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}이다.
또 다른 실시양태에서, 유기금속 착체는 [RuI2(p-시멘)]2 (= 디아이오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체)이다.
일반적으로, 용어 "키랄 리간드"는 키랄 유기금속 착체를 구축하기에 적절하고, 키랄 중심을 포함하는 임의의 리간드를 포함한다. 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함한다. 키랄 리간드는, 예를 들어, 키랄 포스핀 및/또는 키랄 페로센을 포함한다. 특히, 키랄 페로센은 키랄 기, 예를 들어, 본원에서 설명된 바와 같은 키랄 아민, 키랄 포스핀 또는 키랄 알킬로 치환된 Cp (시클로펜타디에닐) 모이어티를 포함한다. 적절한 키랄 리간드는, 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 WO2009/090251, 섹션 C.2 및 실시예에 기재된 리간드, 특히, 포스폴란 (phospholane) 리간드, 보포즈 (BoPhoz) 리간드, BINAP 리간드, BINOL 리간드, P-포스 (P-Phos) 리간드, 프로포스 (ProPhos) 리간드, BDPP 리간드, DIOP 리간드, DIPAMP 리간드, 듀안포스 (DuanPhos) 리간드, 노르포스 (NorPhos) 리간드, BINAM 리간드, 캐타시움 (CatASium) 리간드, 심플폭스 (SimplePHOX) 리간드, 폭스 (PHOX) 리간드, 키라포스 (ChiraPhos) 리간드, 페로탄 (Ferrotane) 리간드, BPE 리간드, 탕포스 (TangPhos) 리간드, 자파포스 (JafaPhos) 리간드, 듀포스 (DuPhos) 리간드, 비나판 (Binaphane) 리간드, 퀴나포스 (QuinaPhos) 리간드, 아트로프이소머 (Atropisomer) 리간드, 펜포스 (Fenphos) 리간드, 조시포스 (Josiphos) 리간드, 만디포스 (Mandyphos) 리간드, 타니아포스 (Taniaphos) 리간드, 월포스 (Walphos) 리간드, 판포스 (PhanePhos), 우바폭스 (UbaPHOX), 스피로P (SpiroP) 또는 (R)-SDP 리간드이다.
BINAP 리간드는, 예를 들어, 문헌 [R. Noyori, H. Takaya, Acc. Chem. Res., 23 345 (1990)]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 페닐 (= BINAP) 또는 톨릴 (= Tol-BINAP)이다. 특히, 적절한 BINAP 리간드는 (R)-BINAP, (R)-Tol-BINAP, (S)-BINAP 또는 (S)-Tol-BINAP이다.
(R)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프탈렌 = (R)-Tol-BINAP
(S)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프탈렌 = (S)-Tol-BINAP
(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 = (R)-BINAP
(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 = (S)-BINAP
(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-1,1'-비나프틸 = (R)-Xyl-BINAP
(S)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-1,1'-비나프틸 = (S)-Xyl-BINAP
BDPP 리간드는, 예를 들어, 문헌 [Bakos, J.; Toth, I.; Marko, L. J. Org. Chem., 46, 5427 (1981)]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 Ph이다. 특히, 적절한 BDPP 리간드는, 예를 들어, (R,R)-BDPP 또는 (S,S)-BDPP이다.
(2R,4R)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 = (R,R)-BDPP
(2S,4S)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 = (S,S)-BDPP
DIOP 리간드는, 예를 들어, 문헌 [Kagan, H. B.; Dang, T. P. Chem. Commun. 1971, 481]; [Kagan, H. B.; Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972)]; [Yan, Yuan-Yong; RajanBabu, T. V.; Organic Letters, 2000, 2(26), 4137]; [Brown, J. M.; Chaloner, P. A.,; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, (7), 321]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 Ph 또는 4-메톡시-3,5-디메틸페닐이다. 특히, 적절한 DIOP 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(4R,5R)-4,5-비스(디페닐포스피노-메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 = (R,R)-DIOP
(4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노-메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 = (S,S)-DIOP
(R)-(-)-5,5'-비스[디(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 = (R,R)-MOD-DIOP
키라포스 리간드는, 예를 들어, 문헌 [Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 99, 6262 (1977)]; [Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 101, 3043 (1979)]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 Ph이다. 특히, 적절한 키라포스 리간드는, 예를 들어, (S,S)-키라포스이다.
(2S,3S)-(-)-비스(디페닐포스피노)부탄 = (S,S)-키라포스
(2R,3R)-(+)-비스(디페닐포스피노)부탄 = (R,R)-키라포스
판포스 리간드는, 예를 들어, 문헌 [K. Rossen, P. J. Pye, R. A. Reamer, N. N. Tsou, R. P. Volante, P. J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119, 6207 (1997)]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, Ar은 Ph (= 판포스), 4-Me-C6H4 (= Tol-판포스), 4-MeO-C6H4 (= An-판포스), 3,5-Me2-C6H3 (= Xyl-판포스) 또는 3,5-Me2-4-MeO-C6H2 (= MeO-Xyl-판포스)이다. 특히, 적절한 판포스 리간드는, 예를 들어, (R)-판포스, (R)-Xyl-판포스, (S)-Xyl-판포스, (S)-판포스, (R)-An-판포스, (R)-MeO-Xyl-판포스 또는 (R)-Tol-판포스이다.
(R)-4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-판포스
(S)-4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (S)-판포스
(R)-4,12-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-Xyl-판포스
(S)-4,12-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (S)-Xyl-판포스
(R)-4,12-비스(디(p-톨릴)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-Tol-판포스
(R)-4,12-비스(디(p-메톡시페닐)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-An-판포스
(R)-4,12-비스(디(p-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-MeO-Xyl-판포스
만디포스 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M002-2)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M001-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M002-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스-[디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M003-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스-[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1)
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스(디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스-[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M009-1)
(1R,1'R)-1,1'-비스[비스(3,5-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-2,2'-비스[(R)-(디메틸아미노)페닐메틸]페로센 (= 만디포스 SL-M010-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디-(2-메틸페닐)포스피노]-페로센 (= 만디포스 SL-M012-1)
조시포스 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(R)-1-[(S)-2-(비스(2-나프틸)-포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J216-1)
(S)-1-[(R)-2-비스(2-이소프로폭시페닐)포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J226-2)
(S)-1-[(R)-2-디(페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J002-2)
(R)-1-[(S)-2-(시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸 디페닐포스핀 (= 조시포스 SL-J004-1)
(S)-1-[(R)-2-디(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J011-2)
(R)-1-[(S)-2-[비스(4-메틸-페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J012-1)
(S)-1-[(Rp)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J013-2)
(R)-1-[(S)-2-[비스(4-플루오로-페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J014-1)
(R)-1-[(S)-2-[비스(4-메톡시-페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J202-1)
(S)-1-[(R)-2-(비스(2-푸릴)-포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J212-2)
(S)-1-[(R)-2-(비스(2-나프틸)-포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J216-2)
(S)-1-[(R)-2-디에틸포스피노)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J301-2)
(S)-1-[(R)-2-디(tert-부틸)-포스피노)페로세닐]에틸 디페닐포스핀 (= 조시포스 SL-J502-2)
1-[(1,1-디메틸에틸)포스피닐]-2-[(1R)-1-(디페닐포스피노)에틸]-(1R)-페로센 (= 조시포스 SL-J681-1)
1-[(1,1-디메틸에틸)포스피닐]-2-[(1S)-1-(디페닐포스피노)에틸]-(1S)-페로센 (= 조시포스 SL-J681-2)
(S)-1-[(R)-2-[비스(4-플루오로페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J014-2)
(R)-1-[(S)-2-(디-2-푸릴포스피노)-페로세닐]에틸디-3,5-크실릴포스핀 (= 조시포스 SL-J015-1)
(R)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸-포스핀 (= 조시포스 SL-J210-1)
(S)-1-[(R)-2-(디-2-푸릴포스피노)페로세닐]에틸디-(2-메틸페닐)포스핀 (= 조시포스 SL-J452-2)
(S)-1-[(R)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸-포스핀 (= 조시포스 SL-J210-2)
(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J002-1)
(R)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J003-1)
(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 조시포스 SL-J005-1)
(S)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 조시포스 SL-J005-2)
(R)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J006-1)
(S)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J006-2)
(R)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)-페로세닐]에틸디(3,5-디메틸페닐)포스핀 (= 조시포스 SL-J008-1)
(R)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J009-1)
(R)-1-[(S)-2-디(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J011-1)
(R)-1-[(Sp)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J013-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(2-메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J211-1)
(R)-1-[(S)-2-(디에틸포스피노)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J301-1)
(R)-1-[(S)-2-(디-에틸포스피노)페로세닐]에틸디-(2-메틸페닐)포스핀 (= 조시포스 SL-J302-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(4-트리플루오로메틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J403-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(3,5-디메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(3,5-디메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J408-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(3,5-디메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스[비스-(3,5-트리플루오로-메틸)페닐]-포스핀 (= 조시포스 SL-J412-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(2-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메톡시페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J430-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(2-이소프로폭시페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(3,5-디메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J431-1)
(R)-1-[(S)-2-디(tert-부틸)포스피노)페로세닐]에틸 비스(3,5-디메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J501-1)
(R)-1-[(S)-2-(디에틸포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J503-1)
(R)-1-[(S)-2-(시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J504-1)
(S)-1-[(R)-2-(시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J504-2)
(R)-1-[(S)-2-디-(tert-부틸포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J505-1)
(S)-1-[(R)-2-디(tert-부틸)포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J505-2)
(R)-1-[(S)-2-디(tert-부틸)포스피노)페로세닐]에틸 비스(4-트리플루오로메틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J506-1)
월포스 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디페닐포스핀 (= 월포스 SL-W002-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= 월포스 SL-W001-1)
(S)-1-[(S)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= 월포스 SL-W001-2)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 월포스 SL-W003-1)
(R)-1-[(R)-2-{2'-디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-포스피노페닐}페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= 월포스 SL-W005-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 월포스 SL-W006-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)-페닐)-포스핀 (= 월포스 SL-W008-1)
(S)-1-[(S)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)-페닐)-포스핀 (= 월포스 SL-W008-2)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디-(3,5-크실릴)포스피노페닐)-페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 월포스 SL-W009-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-(디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 월포스 SL-W012-1)
(R)-1-{(R)-2-[4',5'-디메톡시-2'-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸 디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 월포스 SL-W021-1)
(R)-1-{(R)-2-[2'-비스(2-메톡시페닐)포스피노페닐]페로세닐}에틸 디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 월포스 SL-W024-1)
펜포스 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(-)-(R)-N,N-디메틸-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민 (= 펜포스 SL-F102-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-디푸릴포스피노-3-디페닐포스피노- 페로센 (= 펜포스 SL-F055-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-디에틸포스피노-3-비스(2-메톡시페닐)-포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F056-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-비스(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노-3-디시클로헥실포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F061-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노-3-디시클로헥실포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F062-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-비스[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노 페로센 (= 펜포스 SL-F131-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-2-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]이소프로필포스피노}페로센 (= 펜포스 SL-F132-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐 포스피노}-2-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]시클로헥실포스피노}페로센 (= 펜포스 SL-F133-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-비스[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]시클로헥실 포스피노 페로센 (= 펜포스 SL-F134-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-비스[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]이소프로필 포스피노 페로센 (= 펜포스 SL-F135-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-1'-{디[비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐]-포스피노} 페로센 (= 펜포스 SL-F355-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-1'-(디시클로헥실포스피노) 페로센 (= 펜포스 SL-F356-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]시클로헥실포스피노}-1'-(디시클로헥실포스피노) 페로센 (= 펜포스 SL-F365-1)
(-)-(R)-N,N-디메틸-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민 (= 펜포스 SL-F102-1)
(Sc)-(Rp)-(Re)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-1'-(디시클로헥실포스피노) 페로센 (= 펜포스 SL-F356-2)
아트로프이소머 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(S)-(-)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A101-2)
(R)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (= 아트로프이소머 SL-A241-1)
(R)-(-)-5,5'-비스[디(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (= 아트로프이소머 SL-A242-1)
(R)-(-)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-2,2,2',2'-테트라플루오로-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (= 아트로프이소머 SL-A153-1)
S-(-)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-2,2,2',2'-테트라플루오로-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (= 아트로프이소머 SL-A153-2)
(S)-(-)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스(디-(4-메틸페닐)포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A102-2)
(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스(디-(2-푸릴)포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A108-1)
(S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스(디-(3,5-디메틸페닐)포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A120-2)
(S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스(디-(3,5-디-tert-부틸페닐)포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A121-2)
(S)-(6,6'-O-[1,4-부틸렌]-옥시비페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐)포스핀 (= 아트로프이소머 SL-A152-2)
(S)-(+)-1,13-비스(디페닐포스피노)-7,8-디히드로-6H-디벤조[f,h] [1,5] 디옥소닌 (= 아트로프이소머 SL-A154-2)
(S)-(+)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (= 아트로프이소머 SL-A241-2)
(R)-(+)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀)(= 아트로프이소머 SL-A101-1)
(S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A109-2)
(S)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디이소프로필포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A116-2)
(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디시클로부틸포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A118-1)
타니아포스 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(R)-1-디시클로헥실-포스피노-2-{(R)-(디메틸아미노)-[2'-(시클로헥실포스피노)페닐]메틸}페로센 (= 타니아포스 SL-T002-1)
(1S)-디페닐포스피노-2-[(R)-α-(N,N-디메틸아미노)-o-디페닐포스피노페닐)-메틸]페로센 (= 타니아포스 SL-T001-1)
(1R)-디페닐포스피노-2-[(S)-α-(N,N-디메틸아미노)-o-디페닐포스피노페닐)-메틸]페로센 (= 타니아포스 SL-T001-2)
(R)-1-비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노-2-{(R)-(디메틸아미노)-[2-(비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노)페닐]메틸}페로센 (= 타니아포스 SL-T003-1)
(S)-1-디페닐포스피노-2-[(S)-히드록시-[2-(디페닐포스피노)페닐]메틸]페로센 (= 타니아포스 SL-T021-2)
포스폴란 리간드는, 예를 들어, 다음과 같다:
(1S,1'S,2R,2'R)-(-)-2,2'-디-t-부틸-2,3,2',3'-테트라히드로-1,1'-비-1H- 이소포스핀돌 (= 포스폴란 SL-P114-1)
(S,S,S,S)-2,3-비스(2,5-디메틸-폴스폴라닐)벤조[b]티오펜 (= 포스폴란 SL-P005-2)
2-[(2'R,5'R)-2',5'-디메틸포스폴라노]-1-[(R)-디페닐포스피노]페로센 (= 포스폴란 SL-P051-1)
1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]에탄 (= 포스폴란 SL-P104-2)
1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠 (= 포스폴란 SL-P102-1)
(R,R,R,R)-2,3-비스(2,5-디메틸-포스폴라닐)벤조[b]티오펜 (= 포스폴란 SL-P005-1)
스피로P 리간드는, 예를 들어, 문헌 [Chan, Albert S. C.; Hu, Wenhao; Pai, Cheng-Chao; Lau, Chak-Po; Jiang, Yaozhong; Mi, Aiqiao; Yan, Ming; Sun, Jian; Lou, Rongliang; Deng, Jingen, Journal of the American Chemical Society (1997), 119(40), 9570]; [Hu, Wenhao; Yan, Ming; Lau, Chak-Po; Yang, S. M.; Chan, Albert S. C; Jiang, Yaozhong; Mi, Aiqiao, Tetrahedron Letters (1999), 40(5), 973]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 Ph이다. 특히, 적절한 스피로P 리간드는, 예를 들어, (R,R,R)-스피로P이다.
1R,5R,6R-(+)-1,6-비스(디페닐포스핀옥시)스피로[4.4]노난 (= (R,R,R)-스피로P).
SDP 리간드는, 예를 들어, 문헌 [Zhou, Qilin; Xie, Jianhua; Cheng, Xu; Fu, Yu; Wang, Lixin. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu (2003), 15 pp. CODEN: CNXXEV CN 1439643 A 20030903 CAN 143:248512 AN 2005:940880]; [Xie, Jian-Hua; Wang, Li-Xin; Fu, Yu; Zhu, Shuo-Fei; Fan, Bao-Min; Duan, Hai-Feng; Zhou, Qi-Lin, Journal of the American Chemical Society (2003), 125(15), 4404]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 Ph이다. 특히, 적절한 SDP 리간드는, 예를 들어, (R)-SDP이다:
(R)-(+)-7,7'-비스(디페닐포스피노)-2,2',3,3'-테트라히드로-1,1'-스피로비인단 (= (R)-SDP)
우바폭스 리간드는, 예를 들어, 문헌 [Pfaltz, Andreas; Blankenstein, Joerg R.; Menges, Frederik; Eur. Pat. Appl. 2002, 42 pp. CODEN: EPXXDW EP 1191030 A2 20020327 CAN 136:279564 AN 2002:237901]; [Menges, Frederik; Pfaltz, Andreas, Advanced Synthesis & Catalysis (2002), 344(1), 40]; [Bonrath, Werner; Menges, Frederik; Netscher, Thomas; Pfaltz, Andreas; Wuestenberg, Bettina, PCT Int. Appl. (2006), 48 pp. CODEN: PIXXD2 WO 2006066863 A1 20060629 CAN 145:103859 AN 2006:634510]에 기재되어 있는 바와 같으며, 예를 들어, R은 Ph이고, R'은 벤질이며, Ar는 Ph이다. 특히, 적절한 우바폭스 리간드는, 예를 들어, (S,S)-우바폭스이다:
(4S,5S)-4-(2-(디페닐포스피노옥시)-1,3-디페닐프로판-2-일)-5-메틸-2-페닐-4,5-디히드로옥사졸 (= (S,S)-우바폭스)
또 다른 적절한 키랄 리간드의 예는, (S)-(6,6'-디메틸비페닐-2,2'-디일)비스(디시클로헥실포스핀) (= 아트로프이소머 SL-A132-2)이다.
첫번째 실시양태에서, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 2a 및 2b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 화학식 2a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 2b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 55:45 이상, 바람직하게는 80:20 이상, 보다 바람직하게는 90:10 이상, 보다 더 바람직하게는 99:1 이상이다. 이러한 첫번째 실시양태에서, 적절한 키랄 리간드는, 예를 들어, 아트로프이소머, 펜포스, 조시포스, 만디포스, 타니아포스, 월포스, BINAP, 키라포스, DIOP, BDPP, 판포스 또는 (R)-SDP 키랄 리간드이고; 보다 바람직하게는 아트로프이소머, 펜포스, 조시포스, 만디포스, 타니아포스, 월포스, DIOP 또는 판포스 키랄 리간드이고; 보다 더 바람직하게는, 아트로프이소머, 펜포스, 월포스 또는 판포스 키랄 리간드이고; 더욱 더 바람직하게는, 키랄 리간드는 SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, SL-F102-1, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J226-2, SL-J302-1, SL-J504-1, SL-J505-1, SL-J505-2, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-M004-1, SL-M004-2, SL-T001-1, SL-T002-1, SL-W001-1, SL-W008-1, SL-W008-2, (R)-Xyl-BINAP, (R,R)-키라포스, (R,R)-MOD-DIOP, (R,R)-BDPP, (R,R)-판포스 또는 (R)-SDP이고; 더욱 더 보다 바람직하게는, 키랄 리간드는 SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J302-1, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-T001-1, SL-T002-1, SL-W008-1, (R,R)-MOD-DIOP 또는 (R)-판포스이다. 보다 더 바람직하게는, 키랄 리간드는 SL-A101-2, SL-F356-1, SL-W008-1 또는 (R)-판포스이다. 특히, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체와 키랄 리간드를 포함하며, 예를 들어, 여기서,
- 로듐 유기금속 착체는 [Rh(cod)2]O3SCF3 및 [Rh(nbd)2]BF4로부터 선택되고, 키랄 리간드는 SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, (R,R)-MOD-DIOP, (R)-판포스, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J302-1, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-T001-1, SL-T002-1 및 SL-W008-1로부터 선택되거나;
- 루테늄 유기금속 착체는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]이고, 키랄 리간드는 (R)-판포스 및 SL-M002-2로부터 선택된다.
첫번째 실시양태에서, 특히 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, [Rh(cod)( SL-P005-1)]BF4, [Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4 또는 [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3이다. 이들 촉매를 사용할 때, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 환원시키면 화학식 2a 및 2b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 수득되며, 이때 화학식 2a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 2b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 51:49 이상, 바람직하게는 61:39 이상이다.
두번째 실시양태에서, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 2a 및 2b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 화학식 2b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 2a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 55:45 이상, 바람직하게는 80:20 이상, 보다 바람직하게는 95:5 이상이다. 이러한 두번째 실시양태에서, 적절한 키랄 리간드는, 예를 들어, 아트로프이소머, 조시포스, 만디포스, 타니아포스, 월포스, BINAP, 키라포스, BDPP, 판포스 또는 SDP 키랄 리간드; 바람직하게는 아트로프이소머 리간드 또는 (R,R)-BDPP; 보다 바람직하게는, SL-A101-1, SL-A241-1, SL-A242-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J226-2, SL-J302-1, SL-M002-2, SL-M004-1, SL-M004-2, SL-T001-1, SL-W008-1, SL-W008-2, (R)-Xyl-BINAP, (R,R)-키라포스, (R,R)-BDPP, (R)-판포스 또는 (R)-SDP; 보다 더 바람직하게는, SL-A242-1 또는 (R,R)-BDPP이다. 특히, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체와 키랄 리간드를 포함하며, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 로듐 유기금속 착체, 및 리간드 SL-A242-1, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 루테늄 유기금속 착체 및 SL-A242-1 또는 (R,R)-BDPP로부터 선택된 리간드이다.
특히 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3이다.
상기한 모든 리간드는 존슨 매테이 피엘씨 (Johnson Matthey plc; 영국 런던) 및/또는 솔비아스 아게 (Solvias AG; 스위스 바젤)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
섹션 A.2:
두번째 측면으로서, 본 발명은 상기 반응식 2에 요약되어 있는 바와 같이, 본원에서 정의된 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 본원에서 정의된 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 화학식 4 및 5의 화합물은 본원에서 정의되어 있는 바와 같다. 섹션 A.2.1, A.1.2 및 A.1.3에 기재된 중간체 제조 단계도 또한 본 발명의 실시양태이다.
섹션 A.2.1 : 화학식 2의 화합물의 합성
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
i) 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 셀레나이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 수득하고,
ii) 화학식 6의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
Figure pct00022
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 3>
Figure pct00023
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 6>
Figure pct00024
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R은 아릴이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
i) 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 셀레나이드와 반응시켜 화학식 6a의 화합물 또는 그의 염을 수득하고,
ii) 화학식 6a의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 4a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 4a>
Figure pct00025
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 3a>
Figure pct00026
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 6a>
Figure pct00027
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R은 아릴이다.
화학식 3의 화합물, 바람직하게는 화학식 3a의 화합물은, 예를 들어, WO2008/083967에 기재된 바와 같은, 당업계에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다.
적절한 셀레나이드는, 예를 들어, 화학식 RSeX의 셀레나이드 (여기서, R은 아릴이고, X는 할로임)이고, 예를 들어, RSeX는 페닐셀레닐 브로마이드, 페닐셀레닐 클로라이드 또는 페닐셀레닐 아이오다이드; 바람직하게는 페닐셀레닐 브로마이드이다.
적절한 염기는, 예를 들어, 다음과 같다:
- 화학식 RcRdNM의 염기 (여기서, Rc 및 Rd는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 독립적으로 선택되고, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨)임)이고, 예를 들어, RcRdNM은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 칼륨 디이소프로필아미드임;
- 화학식 MRa의 염기 (여기서, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨)이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)이고, 예를 들어, MRa는 메틸 리튬, n-부틸리튬 , sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 페닐리튬임;
- 금속 수소화물, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화 칼륨);
- 화학식 XMRd의 염기 (여기서, M은 마그네슘이고, X는 할로이며, Rd는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택됨)이고, 예를 들어, XMRd는 이소프로필마그네슘 클로라이드임; 또는
- 이들의 혼합물.
하나의 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS) 또는 그의 혼합물이다.
상기 단계 ii)에서, 화학식 6, 바람직하게는 화학식 6a의 셀레나이드 화합물은 산화되어 상응하는 셀레녹시드로 되며, 이는 계내 제거 반응을 거쳐 화학식 4, 바람직하게는 화학식 4a의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 셀레나이드를 셀레녹시드로 전환시키기 위한 당업계에 잘 알려진 산화제가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Inc, 2nd Edition, 1999]의 특히 281, 287 내지 289 및 1304 페이지, 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 산화제가 사용될 수 있고; 예를 들어, 산화는 과산화수소, 리튬 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산; 특히 과산화수소를 사용하여 수행될 수 있다.
섹션 A.3:
세번째 측면으로, 본 발명은 상기 반응식 3에 요약된 바와 같이, 본원에서 정의된 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 본원에서 정의된 화학식 2의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법에 관한 것이고, 여기서 화학식 3의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같다. 섹션 A.3.1에 기재된 중간체 제조 단계도 또한 본 발명의 실시양태이다.
섹션 A.3.1: 화학식 4의 화합물의 환원
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 주제 대상은 화학식 4에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3에 따른 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 3>
Figure pct00028
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 4>
Figure pct00029
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 4a에 따른 화합물 또는 그의 염이 사용되며, 이는 환원되어 화학식 3a 및 3b에 따른 화합물 또는 그의 염으로 된다.
<화학식 4a>
Figure pct00030
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 3a>
Figure pct00031
<화학식 3b>
Figure pct00032
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 4a에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 3a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3a에 따른 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 3a>
Figure pct00033
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
<화학식 4a>
Figure pct00034
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 4a의 화합물의 환원은 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 일어난다. 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하거나, 유기금속 촉매이다.
환원은 불균질- 또는 균질 수소화 조건, 바람직하게는 불균질 수소화 조건하에 일어날 수 있다.
일반적으로, 불균질 수소화는 고체 지지체 상에서 전이 금속 촉매의 존재하에 수행되며, 여기서 전이 금속은 주기율표의 9 또는 10족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 코발트 (Co), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd) 및/또는 백금 (Pt)을 포함한다. 고체 지지체는, 예를 들어, 탄소, 금속 산화물 (예를 들어, 산화알루미늄, 산화지르코늄, 산화티타늄 또는 이산화규소/산화알루미늄), 황산염 (예를 들어, 황산바륨) 또는 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘 및 탄산바륨)을 포함한다. 지지체 상에의 전이 금속의 로딩은, 예를 들어, 1% 내지 10% (w/w)이다. 하나의 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 물을, 예를 들어, 0 질량% 내지 50 질량%의 수분 함량으로 함유할 수 있다. 특히, 전이 금속 촉매는 탄소와 같은 지지체 상의 Pt, Pd 또는 Rh이다. 하나의 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소상 Pd이다.
불균질 수소화는 보통 용매 중에서, 예를 들어, 에테르 용매 (예를 들어, THF), 에스테르 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트) 또는 알콜 용매 (예를 들어, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올); 특히, 이소프로필 아세테이트 및 에탄올 중에서 수행된다.
하나의 실시양태에서, 불균질 수소화 조건하에 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 탄소상 Pd 또는 Rh이다. 이 조건하에, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염 (여기서, R1은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R1 = t-부톡시카르보닐 (BOC))의 환원은 화학식 3a 및 3b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 화학식 3a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 17:83 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 불균질 수소화 조건하에, 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 탄소상 Pt이다. 이 조건하에, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염 (여기서, R1은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R1 = BOC)의 환원은 화학식 3a 및 3b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 화학식 3b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 99:1 이상이다.
일반적으로, 불균질 수소화는 전이 금속 촉매의 존재하에 수행되며, 이때 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는, 예를 들어, 전이 금속 망가니즈 (Mn), 레늄 (Re), 철 (Fe), 루테늄 (Ru), 오스뮴 (Os), 코발트 (Co), 로듐 (Rh) 및/또는 이리듐 (Ir)을 포함한다.
전이 금속 촉매는 상기 섹션 A.1.3에 기재된 바와 같은 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하거나, 상기 섹션 A.1.3에 기재된 바와 같은 유기금속 촉매이다.
하나의 실시양태에서, 유기금속 착체는 루테늄 유기금속 착체, 예를 들어, [RuI2(p-시멘)]2, [RuCl2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메트알릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 로듐 유기금속 착체, 예를 들어, [Rh(nbd)2BF4], [Rh(cod)2]O3SCF3 또는 [Rh(cod)2]BF4; 또는 이리듐 유기금속 착체, 예를 들어, [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)2]BArF 또는 [Ir(cod)2Cl]2이다.
적절한 키랄 리간드는 상기 섹션 A.1.3에 기재된 키랄 리간드이며, 특히, 포스폴란 리간드, 보포즈 리간드, BINAP 리간드, BINOL 리간드, P-포스 리간드, 프로포스 리간드, BDPP 리간드, DIOP 리간드, DIPAMP 리간드, 듀안포스 리간드, 노르포스 리간드, BINAM 리간드, 캐타시움 리간드, 심플폭스 리간드, 폭스 리간드, 키라포스 리간드, 페로탄 리간드, BPE 리간드, 탕포스 리간드, 자파포스 리간드, 듀포스 리간드, 비나판 리간드, 퀴나포스 리간드, 아트로프이소머 리간드, 펜포스 리간드, 조시포스 리간드, 만디포스 리간드, 타니아포스 리간드, 월포스 리간드, 판포스, 우바폭스, 스피로P 또는 (R)-SDP 리간드이다.
첫번째 실시양태에서, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3a 및 3b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 화학식 3a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 51:49 이상이다. 이 첫번째 실시양태에서, 적절한 키랄 리간드는, 예를 들어, SL-M004-1과 같은 만디포스 리간드이다. 특히, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체와 키랄 리간드, 예를 들어, 상기한 바와 같은 로듐 유기금속 착체, 예를 들어, [Rh(nbd)2]BF4 또는 [Rh(cod)2]O3SCF3, 및 리간드, 예컨대 만디포스 리간드, 예를 들어, SL-M004-1를 포함한다.
두번째 실시양태에서, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3a 및 3b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 화학식 3b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 51:49 이상, 바람직하게는 80:20 이상, 보다 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 바람직하게는 97:3 이상이다. 이 두번째 실시양태에서, 적절한 키랄 리간드는, 예를 들어, 아트로프이소머, 조시포스, 만디포스, 타니아포스, 월포스, BINAP, 판포스 또는 스피로P 리간드; 바람직하게는 아트로프이소머, 조시포스, 만디포스, 타니아포스, 판포스 또는 스피로P 리간드; 보다 더 바람직하게는 SL-A101-1, SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A153-1, SL-J002-2, SL-J005-1, SL-J302-1, SL-J505-1, SL-M004-1, SL-M004-2, SL-T001-1, SL-T002-1, SL-W001-1, SL-W008-1, SL-W008-2, (S)-BINAP, (R)-판포스 또는 (R,R,R)-스피로P; 특히 SL-A101-1, SL-A109-2, SL-J002-2, SL-J302-1, SL-J505-1, SL-M004-2, SL-T002-1, (R)-판포스 또는 (R,R,R)-스피로P이다. 특히 적절한 전이 금속 촉매는, 예를 들어, [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3, [Ir(cod)((S,S)-우바폭스)]BARF, [Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4, [Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4 또는 [Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3; 바람직하게는, [Ir(cod)((S,S)-우바폭스)]BARF, [Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4, [Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4 또는 [Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3이다.
특히, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하며, 예를 들어,
- 로듐 유기금속 착체는 [Rh(cod)2]O3SCF3 및 [Rh(nbd)2]BF4로부터 선택되고, 키랄 리간드는 SL-A109-2, (R,R,R)-스피로P, SL-J002-2 및 SL-T002-1로부터 선택되거나;
- 루테늄 유기금속 착체는 [Ru(cod)(OOCCF3)2] 및 [RuCl2(p-시멘)]2로부터 선택되고, 키랄 리간드는 SL-A101-1, (R)-판포스, SL-J302-1, SL-J505-1 및 SL- M004-2로부터 선택되거나;
- 이리듐 유기금속 착체는, 예를 들어, [Ir(cod)2]BARF이고, 키랄 리간드 는, 예를 들어, SL-T002-1이다.
일반적인 용어:
상기 및 하기에 사용되는 일반적인 정의는, 달리 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "에스테르 기"는 당업계에 일반적으로 공지된 카르복실 기의 임의의 에스테르를 포함하며, 예를 들어, 기 -COOR로서, 여기서, R은 C1 - 6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 t-부틸; C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐; C6 - 10아릴옥시C1 - 6알킬, 예를 들어, 벤질옥시메틸 (BOM); 실릴, 예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 신나밀, 알릴; 할로겐, 실릴, 시아노 또는 C1-6아릴 (아릴 고리는 비치환되거나, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1 - 6알킬; 또는 9-플루오레닐로 치환된 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, "에스테르 기"는 -COOR이고, 여기서 R은 C1-6알킬 잔기이다. 특히, R은 메틸 또는 에틸이다.
용어 "질소 보호기"는 질소 관능기, 바람직하게는 아민 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 바람직하게는, 질소 보호기는 아민 보호기 및/또는 아미드 보호기이다. 적절한 질소 보호기는 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되며, 표준 참조 문헌, 예를 들어, 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]; ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981]; ["Methoden der or-ganischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련 장에 기재되어 있다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 다음을 포함한다:
C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬, 가장 바람직하게는 트리알킬실릴C1-C7-알콕시 (예를 들어, 트리메틸실릴에톡시)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 피롤리디닐 (여기서, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 예를 들어, C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨); 아릴-C1-C2-알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐); C1-10알케닐옥시카르보닐; C1 - 6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸 또는 피발로일); C6 - 10아릴카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); C6 - 10아릴C1 - 6알콕시카르보닐; 알릴 또는 신나밀; 술포닐 또는 술페닐; 숙신이미딜 기, 실릴, 예를 들어, 트리아릴실릴 또는 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리에틸실릴)이다.
바람직한 질소 보호기의 예는 아세틸, 벤질, 큐밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠, 피리디닐 및 피발로일이다. 가장 바람직한 질소 보호기는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일이다. 바람직하게는 질소 보호기는 BOC이다.
보다 바람직한 질소 보호기의 예는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르, 벤질 및 실릴 기, 특히 화학식 SiR11R12R13에 따른 실릴 기 (여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴임)이다. R11, R12 및 R13에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐이다.
특히 바람직한 질소 보호기는 피발로일 및 t-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알킬은 직쇄형 또는 분지형 (1회 또는 바람직하고 가능한 경우, 더 많은 횟수) 탄소 쇄이고, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C7-"은 최대 7개 (포함)까지, 특히 최대 4개 (포함)까지의 탄소 원자를 가진 모이어티이며, 상기 모이어티는 분지형이거나 (1회 이상) 직쇄형이며, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다.
시클로알킬은, 예를 들어, C3-C7-시클로알킬이며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알콕시는, 예를 들어, C1-C7-알콕시이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이며, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
알카노일은, 예를 들어, C2-C8-알카노일이며, 예를 들어, 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일이 바람직하며, 특히 아세틸이 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
할로-알킬은, 예를 들어, 할로-C1-C7알킬, 특히 할로-C1-C4알킬이며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7알킬은 트리플루오로메틸이다.
알케닐은 이중 결합을 함유하며 바람직하게는 2 내지 12개의 C 원자, 특히 바람직하게는 2 내지 10개의 C 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 특히 바람직한 것은 선형 C2 - 4알케닐이다. 알킬 기의 일부 예는 에틸 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 아이코실의 이성질체들이며, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 특히 바람직한 것은 알릴이다.
알킬렌은 C1 - 7알킬로부터 유도된 2가 라디칼이며, 특히 C2-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알킬렌이며, 임의로는 하나 이상, 예를 들어, 최대 3개의 O, NR14 (여기서, R14는 알킬임) 또는 S에 의해 개재될 수 있고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
알케닐렌은 C2 - 7알케닐로부터 유도된 2가 라디칼이며, 하나 이상, 예를 들어, 최대 3개의 O, NR14 (여기서, R14는 알킬임) 또는 S에 의해 개재될 수 있고, 비치환되거나 또는 바람직하게는 알킬렌에 대하여 상기 언급한 치환기들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 최대 3개의 치환기로 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 아릴은, 예를 들어, C6-C10아릴이며, 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 탄소 원자수 6 내지 10의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 모이어티, 바람직하게는 페닐이며, 이들은 비치환되거나 또는 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 아릴알킬은 아릴-C1-C7-알킬을 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어, 벤질이다.
용어 카르복실은 -CO2H를 지칭한다.
아릴옥시는 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭-, 가장 바람직하게는 모노-, 불포화, 부분적 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며, 바람직하게는 3 내지 14개 (보다 바람직하게는 5 내지 14개)의 고리 원자와 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 가지는 것이며, 이들은 비치환되거나 또는 바람직하게는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예를 들어, 트리플루오로메톡시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 최대 3개의 치환기로 치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계인 경우, 이는 헤테로아릴로도 지칭된다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
실릴은 -SiRR'R"이며, 여기서 R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, 아릴 또는 페닐-C1 - 4알킬이다.
술포닐은 (비치환되거나 치환된) C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어, 메틸술포닐, (비치환되거나 치환된) 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어, 페닐-메탄술포닐, 또는 (비치환되거나 치환된) 페닐- 또는 나프틸-술포닐이며; 이때, 하나 초과의, 예컨대, 1 내지 3개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 시아노, 할로, 할로-C1-C7알킬, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 것은 C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어, 메틸술포닐, 및 (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어, 페닐메탄술포닐이다.
술페닐은 (비치환되거나 치환된) C6-10아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환되거나 치환된) C6 - 10아릴술페닐이며, 이때, 하나 초과의, 예컨대, 1 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7알킬 및 C1-C7알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 "불균질" 촉매란 담체, 전형적으로는 반드시는 아니지만 무기 물질, 예를 들어, 탄소, 규소 및/또는 알루미늄 산화물과 같은 다공성 물질로 이루어진 기재 상에 지지된 촉매를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 불균질 촉매는 수소화 촉매, 특히 섹션 A.1.3 및 A.3.1에 기재된 촉매이다.
본원에서 "균질" 촉매란 담체 위에 지지되지 않은 촉매를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 균질 촉매는 수소화 촉매, 특히 섹션 A.1.3 및 A.3.1에 기재된 촉매이다.
용어 "전이 금속 촉매"는 유기금속 촉매, 유기금속 착체 또는 유기금속 착체와 키랄 리간드를 지칭한다. 전이 금속 촉매는 특히 섹션 A.1.3 및 A.3.1에 기재된 촉매이다.
용어 "유기금속 착체"는 전이 금속과 하나 이상 (예를 들어, 최대 4개)의 비키랄 (키랄이 아닌) 리간드로부터 유래된 착체를 지칭하며; 예를 들어, 루테늄 유기금속 착체, 예를 들어, [RuI2(p-시멘)]2, [RuCl2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메트알릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 로듐 유기금속 착체, 예를 들어, [Rh(nbd)2BF4] 또는 [Rh(cod)2]BF4; 또는 이리듐 유기금속 착체, 예를 들어, [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl 또는 [Ir(cod)2Cl]2이다.
용어 "유기금속 촉매"란 전이 금속과 하나 이상 (예를 들어, 최대 4개)의 키랄 리간드로부터 유래된 촉매를 지칭한다.
용어 "리간드"란 전이 금속과 착체를 형성할 수 있는, 비키랄 또는 키랄의 임의의 화합물을 의미한다. 키랄 및 비키랄 리간드는 특히 섹션 A.1.3 및 A.3.1에 기재된 리간드이다.
용어 "촉매"는 화학 반응의 활성화 에너지를 낮춤으로써 화학 반응 속도에 영향을 주는 임의의 물질을 의미한다.
용어 "분말"이란 수분 함량이 0 내지 30 질량%인 촉매를 의미한다.
용어 "기질 대 촉매 비율 (S/C)"이란 출발 화합물 또는 그의 염 대 "전이 금속 촉매"의 몰비를 지칭하는 것이다.
용어 "키랄"이란 그의 거울상 대응물과 포개어지지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"이란 그의 거울상 대응물과 포개어질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "호변이성질체"란 특히 본 발명의 화합물의 피롤리딘-2-온 모이어티의 엔올 호변이성질체를 지칭한다. 추가로, 용어 "호변이성질체"란 또한 특히 본 발명의 화합물의 알데히드 호변이성질체를 지칭하며, 여기서 그러한 화합물은 엔올 또는 알데히드 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원의 화학식 중에서 C-sp3 상의 표시 "
Figure pct00035
" 또는 "
Figure pct00036
"는 결합의 입체화학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp3 상의 표시 "
Figure pct00037
" 또는 "
Figure pct00038
"가 각 키랄 중심의 (S) 배위 뿐만 아니라 (R) 배위도 포함한다는 것을 의미한다. 나아가, 혼합물도 또한 포함되며, 예를 들어, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본원의 화학식 중에서 C-sp2 상의 표시 "
Figure pct00039
"는 결합의 입체화학 또는 기하학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp2 상의 표시 "
Figure pct00040
"가 각 이중 결합의 시스 (Z) 배위 뿐만 아니라 트랜스 (E) 배위를 포함한다는 것을 의미한다. 나아가, 혼합물도 또한 포함되며, 예를 들어, 이중 결합 이성질체의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 바람직한 절대적인 배위는 본원에 구체적으로 표시된 바와 같다.
본원의 화학식 중에서, C-sp3 상의 표시 "
Figure pct00041
"는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본원의 화학식 중에서, C-sp3 상의 표시 "
Figure pct00042
"는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본원의 화학식 중에서, 표시 "
Figure pct00043
"는 Csp3-Csp3 결합 또는 Csp2-Csp2 결합을 나타낸다.
염은 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 화학상의 이유로 배제되지 않는 경우, 특히 상기 언급한 임의의 중간체의 제약상 허용되는 염 또는 일반적으로 염이다. 염은, 예컨대, 수용액 중 pH 범위 4 내지 10에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있는 염 형성기, 예를 들어, 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
그러한 염은, 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에서 언급한 화합물 또는 임의의 중간체로부터, 예를 들어, 산 부가염으로서, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적절한 무기산은, 예를 들어, 염산과 같은 할로겐산, 황산 또는 인산이다. 적절한 유기산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어, 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예를 들어, 아스코르브산이다.
카르복시 또는 술포와 같이 음으로 하전된 라디칼의 존재하에, 염은 염기와 함께 형성되며, 예를 들어, 금속 또는 암모늄 염으로서, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예를 들어, 3급 모노아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 염으로 형성된다.
염기성 기와 산 기가 같은 분자 내에 존재하는 경우, 본원에 언급된 임의의 중간체는 또한 내부염을 형성할 수 있다.
본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제를 위하여, 예컨대, 피크레이트 또는 퍼콜레이트와 같은 제약상 허용되지 않는 염을 또한 사용할 수도 있다.
예컨대, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인시에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하여, 유리 형태 및 그의 염의 형태의 화합물과 중간체 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 이상 및 이하에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염, 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질의 혼합물, 및 그의 1종 이상의 염을 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각각은 적절하고 편리하며 달리 명확하게 언급되어 있지 않는 한 이들 중 어느 하나 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정 형태가 얻어질 수 있으며 이 또한 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 하나의 (바람직한) 또는 그 초과의 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 의도되며, 단수형 또는 부정관사("a", "an")가 사용되는 경우, 이는 단지 바람직하게는 "하나"를 의미할 뿐 복수의 경우를 배제하려는 것이 아니다.
R1이 수소인 본 발명에 따른 임의의 락탐 또는 그의 염은, 당업계에 알려진 유기 화학 표준 방법에 따라서, 상기 정의한 바와 같이 R1이 질소 보호기인 상응하는 보호된 락탐 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007] 및 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에, 특히 관련된 장에 기재된 통상의 질소 보호기 방법을 참조할 수 있다.
마찬가지로, R1이 질소 보호기인 본 발명에 따른 임의의 락탐 또는 그의 염은, 당업계에 알려진 유기 화학 표준 방법에 따라서, R1이 수소인 상응하는 락탐 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 상기 언급한 문헌에, 특히 관련된 섹션에 기재된 통상의 질소 보호기 방법을 참조할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"이란, 특히 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 모 화합물로 생체내 전환되는 화합물을 나타내며, 이는, 예를 들어, 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)], 및 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 557), Elsevier Academic Press, 2004]에 기재되어 있다.
전구약물은 따라서 그의 가역적인 유도체로 전환된 관능성 기를 갖는 약물을 포함한다. 전형적으로, 그러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 전환된다. 다음을 예로 들 수 있다:
관능기 가역적 유도체
카르복실산 에스테르, 예를 들어, 알킬 에스테르 포함
알콜 에스테르, 예를 들어, 술페이트 및 포스페이트,
이뿐 아니라 카르복실산 에스테르 포함
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 엔올 에스테르,
케톤) 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
전구약물은 또한 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 다음을 예로 들 수 있다:
산화적 활성화
Figure pct00044
N- 및 O-탈알킬화
Figure pct00045
산화적 탈아미노화
Figure pct00046
N-산화
Figure pct00047
에폭시화
환원적 활성화
Figure pct00048
아조 환원
Figure pct00049
술폭시드 환원
Figure pct00050
디술피드 환원
Figure pct00051
생체환원적 알킬화
Figure pct00052
니트로 환원
상기한 각각의 반응 및/또는 반응 단계들은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 예를 들어, γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르, 예컨대, 알킬 에스테르의 백본을 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 제조하는 방법에서 개별적으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 특히, NEP 억제제는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염 또는 그의 전구약물이다.
섹션 C: 실시예
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않고서 본 발명을 설명하고자 하는 것으로, 한편으로 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어:
δ 화학적 이동
μl 마이크로리터
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BF3·Et2O 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트
Bu4NOH 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드
t-BuOK 칼륨 tert-부톡시드
BOC2O 디-tert-부틸 카르보네이트
CO2 이산화탄소
CH2O 포름알데히드
DBU 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔
DME 1,2-디메톡시에탄
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온
de 부분입체이성질체 과잉률
dr 부분입체이성질체 비율
DMF=dmf N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
ES 전기분무
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HNMR 양성자 핵 자기 공명
HCl( aq ) 염화수소 수용액
HMDS 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
iPr2NEt N-에틸디이소프로필아민
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
iPrOH 이소프로판올
IR 적외선
K2CO3 탄산칼륨
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LiCl 염화리튬
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰농도
MeONa 나트륨 메톡시드
MgSO4 황산마그네슘
m/e 질량-대-전하 비율
Me 메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
ml 밀리리터
mmol(s) 밀리몰
mol(s) 몰
MS 질량 분광측정법
N2 질소
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4OAc 암모늄 아세테이트
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
Piv 피발로일
Piv-Cl 피발로일 클로라이드
ppm 백만분율
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
pyr 피리딘
RT = rt 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TBAH 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드
tBu 3급-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Tol 톨루엔
tR 체류 시간
Xyl 크실렌
[Ir(cod)2]BARF 비스(시클로옥타디엔)이리듐(I) 테트라키스(3,5-비스
(트리플루오로메틸)-페닐)보레이트
[Rh(cod)2]O3SCF3 비스(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)
트리플루오로메탄술포네이트
[Rh(nbd)2]BF4 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트
[Ru(cod)(OOCCF3)2] (1,5-시클로옥타디디엔)디트리플루오로아세테이토
루테늄(II)
[RuCl2(p-시멘)]2 디아이오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체
NMR 데이터를 인용함에 있어서, 다음 약어가 사용될 수 있다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint., 오중선; m, 다중선.
실시예 1: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)
Figure pct00053
10 mL 크실렌 중 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = Boc) (0.36 g, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol), PPh3 (31.5 mg, 0.12 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.27 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 밤새 교반하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)를 수득하였다 (HPLC 분석에 의해 측정). 실시예 1에 대한 분광분석 데이터는 다음과 같다. HPLC 방법: 칼럼: 이클립스 (Eclipse) XDB-C18; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A (물 중 0.1% H3PO4); 이동상 B (이세토니트릴). 구배: 0분 (30% B); 8분 (95% B); 15분 (95% B). 유량: 1.00 ml/분. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간: 9.580분
실시예 2: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)
Figure pct00054
3.65 g의 (3R,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc)를 톨루엔 (20 ml)에 가하였다. 수소화나트륨 (400 mg)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 22 ml의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M 용액)를 가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (20 ml) 중 페닐셀레닐 브로마이드 (2.8 g)를 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물에 따르고, 상을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 과산화수소 수용액 (10 ml, 30%)을 주위 온도에서 잔류물에 가하였다. 1시간 동안 교반한 후에 상을 분리하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 이어서 포화 아황산수소나트륨 용액으로 세척한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트/헵탄 (20 ml: 5 ml)으로부터 재결정화시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO): 1.56 (9H), 1.66 (3H), 3.02 (1H), 3.32 (1H), 4.75 (1H), 7.04 (1H), 7.18 (2H), 7.36 (1H), 7.46 (2H), 7.60 (2H), 7.66 (2H).
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)는 결정질 고체였으며, 단결정 X-선 분석 및 X-선 분말 패턴에 의해 특성화될 수 있었다. X-선 회절 패턴에서 가장 강력한 반사는 다음의 격자간 평면 간격을 보여주었다 (평균 2θ ([°] 단위)를 표시하였으며, 오차 한계는 ±0.2임): 2θ ([°] 단위): 7.7, 6.3, 5.1, 4.6, 4.1, 3.3, 3.1, 2.9. 데이터는 Cu-Κα 방사선을 사용하여 브루커 D8 어드밴스 (Bruker D8 Advance) 회절계로 측정되었다.
수득된 결정의 X-선 구조를 도 1에 나타내었다. 이 측정에 대한 단결정은 용매로서 아세톤으로부터 수득하였다.
결정 데이터 [100(2) K에서 기록]
실험식 C23H25NO3
화학식량 363.44
결정계 삼사정계
공간군 P1
셀 파라미터 a = 6.501(3) Å
b = 8.372(4) Å
c = 18.693(10) Å
α = 93.333(19) °
β = 95.36(2) °
γ = 90.97(2) °
단위 셀의 부피 1011.0(9) Å3
Z* 2
계산된 밀도 1.194 mg/m3
*(단위 셀 내 비대칭 단위의 수)
실시예 3: (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메틸펜트 -2-엔산 (5a, R1 = Boc , R2 = H, R3 = CO 2 H )
Figure pct00055
2.7 g의 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 테트라히드로푸란 (20 ml)에 가하였다. 수산화리튬 수용액 (10 ml, 3 M)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 인산을 가하여 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 가하여 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척한 다음, 감압하에 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트를 잔류물에 가하고, 혼합물을 여과하여 (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO): 1.28 (9H), 1.85 (3H), 2.78 (2H), 5.07 (1H), 5.92 (1H), 6.96 (1H), 7.30 (2H), 7.35 (1H), 7.46 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (2H), 12.65 (1H).
(Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)은 결정질 고체였으며, X-선 분말 패턴에 의해 특성화될 수 있었다. X-선 회절 패턴에서 가장 강력한 반사는 다음의 격자간 평면 간격을 보여주었다 (평균 2θ ([°] 단위)를 표시하였으며, 오차 한계는 ±0.2임): 2θ ([°] 단위): 13.9, 10.5, 7.7, 6.9, 5.2, 5.0, 4.7, 4.6, 3.8. 데이터는 Cu-Κα 방사선을 사용하여 브루커 D8 어드밴스 회절계로 얻어진 것이었다.
실시예 4: (3R,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = Boc) 및 (3S, 5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b, R1 = Boc)
Figure pct00056
일반 절차 1
유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 에탄올 (0.041 ml)과 디클로로에탄 (0.135 ml)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 용매 (S) (0.06 ml, 실시예 4의 표에 용매 명칭 기재) 중 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)를 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 함유하는 용기에 가하였다. 추가의 용매 (실시예 4의 표에 용매 명칭 기재)를 가하여 4a (R1 = Boc)를 최종 농도 84 mM로 수득하였다. 4a (R1 = Boc) 대 유기금속 착체의 비율 (S/C 비율)은 25였다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비율은 1.2였다.
이어서, 혼합물을 함유하는 용기에 80 bar의 압력의 수소 가스를 가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 80 bar 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다.
조 반응 용액을 HPLC로 분석하여 (3R,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = Boc) 대 (3S,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b, R1 = Boc)의 비율을 측정하였다.
일반 절차 2
용매 (S) (0.244 ml, 실시예 4의 표에 용매 명칭 기재) 중 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)를 유기금속 촉매 (C)를 함유하는 용기 중에 가하였다. 추가의 용매 (실시예 4의 표에 용매 명칭 기재)를 가하여 4a (R1 = Boc)를 84 mM의 최종 농도로 수득하였다. 4a (R1 = Boc) 대 유기금속 착체의 비율 (S/C 비율)은 25였다.
이어서, 혼합물을 함유하는 용기에 80 bar의 압력의 수소 가스를 가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 80 bar 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다.
조 반응 용액을 SFC로 분석하여 (3R,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = Boc) 대 (3S,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b, R1 = Boc)의 비율을 측정하였다.
SFC 방법 (실시예 4)
칼럼: 다이셀 키랄팩 (Daicel Chiralpak) AD-H; 250 x 4.6 mm. 이동상 A: 이소프로필 아세테이트; 이동상 B: 초임계 CO2. 구배: 0분 (20% A), 10분 (20% A), 10.5분 (40% A), 15.5분 (40% A), 16분 (20% A), 18분 (20% A). 유량: 1.5 ml/분. 파장: 210 nm.
체류 시간:
4 (R1 = Boc): 6.8분
3a (R1 = Boc): 8.4분
3b (R1 = Boc): 7.9분
<실시예 4의 표>
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 4에서, 다음 약어가 사용되었다:
유기금속 촉매 (C)
Figure pct00059
유기금속 착체 (A)
Figure pct00060
키랄 리간드 (L)
Figure pct00061
용매 (S)
S-1 = 디클로로에탄/테트라히드로푸란 (7:1)
S-2 = 에탄올/테트라히드로푸란 (7:1)
S-3 = 테트라히드로푸란
실시예 5: (3R,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b, R1 = Boc)
Figure pct00062
일반 절차 (방법 1 내지 6)
50 mg의 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = Boc)를 주위 온도에서 용매 (1 ml)에 가하였다. 불균질 촉매 (10 mg)를 혼합물에 가하였다. 수소 가스를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 밤새 교반하였다.
조 반응 용액을 HPLC로 분석하여 (3R,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = Boc) 대 (3S,5S)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b, R1 = Boc)의 비율을 측정하였다.
방법 1
용매: 에탄올; 불균질 촉매: 탄소상 팔라듐 (10% 로딩, 50% 물 습윤). 비율 (3a : 3b): 17 : 83
방법 2
용매: 이소프로필 아세테이트; 불균질 촉매: 탄소상 팔라듐 (10% 로딩, 50% 물로 습윤). 비율 (3a : 3b): 4 : 96
방법 3
용매: 에탄올; 불균질 촉매: 탄소상 로듐 (5% 로딩). 비율 (3a : 3b): > 1 : 99
방법 4
용매: 이소프로필 아세테이트; 불균질 촉매: 탄소상 로듐 (5% 로딩). 비율 (3a : 3b): > 1 : 99
방법 5
용매: 에탄올; 불균질 촉매: 탄소상 백금 (10% 로딩). 비율 (3a : 3b): 8 : 92
방법 6
용매: 이소프로필 아세테이트; 불균질 촉매: 탄소상 백금 (10% 로딩). 비율 (3a : 3b): 7 : 93
HPLC 방법 1 (실시예 5, 방법 1 내지 6)
칼럼: AD-RH 키랄팩; 150 x 4.6 mm. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매: 0분 (20% B); 15분 (20% B). 유량: 0.5 ml/분. 파장 210 nm. 칼럼 온도: 40℃.
체류 시간:
(3a, R1 = Boc): 6.8분
(3b, R1 = Boc): 7.5분
HPLC 방법 2 (실시예 5, 방법 1 내지 6)
칼럼: 조르박스 (Zorbax) SB-C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.01 M KH2PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30% B); 10분 (80% B); 15분 (80% B); 15.1분 (30% B); 18분 (30% B). 유량: 1.0 ml/분. 파장: 210 nm. 온도 50℃.
체류 시간:
(4a, R1 = Boc): 9.5분
(1a, R1 = Boc): 9.7분
(3a, R1 = Boc; 3b, R1 = Boc): 9.9분
실시예 6: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2a, R1 = Boc , R2 = H, R3 = CO 2 H ) 또는 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4- tert - 부톡시 카르보닐아미노-2- 메틸펜탄산 (2b, R1 = Boc , R2 = H, R3 = CO 2 H )
Figure pct00063
1 g의 (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 주위 온도에서 이소프로필 아세테이트 (10 ml)에 가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.37 ml)을 혼합물에 가하였다. 불균질 촉매 (100 mg 또는 200 mg)를 혼합물에 가하였다. 주위 압력의 수소 가스를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 밤새 교반하였다.
조 반응 용액을 HPLC로 분석하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 대 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 비율을 측정하였다.
방법 1
불균질 촉매: 탄소상 팔라듐 (10% 로딩, 50% 물 습윤); 100 mg. 비율 (2a : 2b): 54 : 46.
방법 2
불균질 촉매: 탄소상 백금 (10% 로딩); 100 mg. 비율 (2a : 2b): 42 : 58.
방법 3
불균질 촉매: 탄소상 로듐 (5% 로딩); 200 mg. 비율 (2a :2b): 55 : 45.
HPLC 방법 (실시예 6)
칼럼: 다이셀 키랄팩 QN-AX; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A: 메탄올/EtOH (1:1), 0.1% AcOH (v/v), 0.01% NH4OAc (m/v). 등용매: 0분 (100% A); 20분 (100% A). 유량 0.5 ml/분. 파장: 254 nm.
체류 시간:
(2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 7.6분
(2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10.3분
실시예 7: (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2a, R1 = Boc , R2 = H, R3 = CO 2 H ) 또는 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4- tert - 부톡시 카르보닐아미노-2- 메틸펜탄산 (2b, R1 = Boc , R2 = H, R3 = CO 2 H )
Figure pct00064
일반 절차 1
유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 에탄올 (0.041 ml)과 디클로로에탄 (0.135 ml)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 용매 (S) (0.244 ml, 실시예 7의 표에 용매 명칭 기재) 중 (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 함유하는 용기에 가하였다. 추가의 용매 (실시예 7의 표에 용매 명칭 기재)를 가하여, 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)를 표 7에 나타낸 바와 같은 최종 농도로 수득하였다. 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 대 유기금속 착체의 비율 (S/C 비율)이 실시예 7의 표에 주어져 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비율이 실시예 7의 표에 주어져 있다.
이어서, 혼합물을 함유하는 용기에 20 bar의 압력의 수소 가스를 가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃의 온도에서 20 bar 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다.
조 반응 용액을 HPLC로 분석하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 대 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 비율을 측정하였다.
일반 절차 2
용매 (S) (0.244 ml, 실시예 7의 표에 용매 명칭 기재) 중 (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 유기금속 촉매 (C)를 함유하는 용기에 가하였다. 추가의 용매 (실시예 7의 표에 용매 명칭 기재)를 가하여 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)를 표 7에 나타낸 바와 같은 최종 농도로 수득하였다. 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 대 유기금속 착체의 비율 (S/C 비율)이 실시예 7의 표에 주어져 있다.
이어서, 혼합물을 함유하는 용기에 20 bar의 압력의 수소 가스를 가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃의 온도에서 20 bar 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다.
조 반응 용액을 HPLC로 분석하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 대 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 비율을 측정하였다.
일반 절차 3
용매 (S) (실시예 7의 표에 용매의 부피 및 명칭 기재)를 용기 A 중 유기금속 착체 (A)와 키랄 리간드 (L)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 55℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다.
용매 (S) (실시예 7의 표에 용매의 부피 및 명칭 기재)를 용기 B 중 (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)에 가하였다.
용기 A 및 용기 B의 내용물을 용기 C (비어 있음)로 옮겼다. 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도는 실시예 7의 표에 주어져 있다. S/C 비율이 실시예 7의 표에 주어져 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비율이 실시예 7의 표에 주어져 있다.
이어서, 수소 가스를 용기 C (실시예 7의 표에 온도, 시간 및 압력이 주어져 있음)에 가하였다.
조 반응 용액을 HPLC로 분석하여 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 대 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 비율을 측정하였다.
HPLC 방법 (실시예 7)
칼럼: 다이셀 키랄팩 QD-AX; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A: 메탄올/EtOH (1:1), 0.1% AcOH (v/v), 0.01% NH4OAc (m/v). 등용매: 0분 (100% A); 20분 (100% A). 유량 0.5 ml/분. 파장: 254 nm.
체류 시간:
(2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 7.7분
(2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10.6분
(5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10.8분
<실시예 7의 표>
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 7의 목적상, 다음 약어가 적용되었다:
유기금속 촉매 (C)
Figure pct00070
유기금속 착체 (A)
Figure pct00071
키랄 리간드 (L)
Figure pct00072
Figure pct00073
용매 (S)
S-1 = 에탄올
S-2 = 에탄올/테트라히드로푸란 (2:1)
S-3 = 테트라히드로푸란
실시예 8: (Z)-(R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜트-2-엔산 히드로클로라이드 (5a, R1 = H, R2 = H, R3 = CO 2 H )
Figure pct00074
5 g의 (Z)-(R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 실온에서 에탄올 (50 ml)에 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 추가량의 에탄올 (10 ml)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드 (1.44 ml)를 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 헵탄 (50 ml)을 잔류물에 가하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (30 ml)를 잔류물에 가하였다. 여과하여 고체를 수집하였다. 고체의 일부분 (1 g)을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하여 진공하에 건조시켜 (Z)-(R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜트-2-엔산 히드로클로라이드 (5a, R1 = H, R2 = H, R3 = CO2H)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO): 1.79 (3H), 2.88 (1H), 3.10 (1H), 4.79 (1H), 5.91 (1H), 7.24-7.60 (9H), 8.32 (3H), 12.90 (1H).

Claims (16)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을, 임의로는 염기의 존재하에 전이 금속 촉매와 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 4>
    Figure pct00075

    상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
    <화학식 1>
    Figure pct00076

    상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 전이 금속 촉매가 팔라듐 (Pd)을 포함하는 것인 방법.
  3. 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 락탐 고리 개환제와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 5>
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고,
    R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
    <화학식 4>
    Figure pct00078

    상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
  4. 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고,
    R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
    <화학식 5>
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고,
    R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
  5. 제4항에 있어서, 환원 반응이 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 이용하여 수행되는 것인 방법.
  6. i) 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 셀레나이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 수득하고,
    ii) 화학식 6의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 4>
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
    <화학식 3>
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
    <화학식 6>
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
    R은 아릴이다.
  7. 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 3>
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
    <화학식 4>
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기이다.
  8. 제7항에 있어서, 환원 반응이 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 이용하여 수행되는 것인 방법.
  9. 화학식 4의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 4>
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기, 예를 들어, BOC이다.
  10. 화학식 5의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 5>
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기, 예를 들어, BOC이고,
    R3은 카르복실 기 또는 에스테르 기, 바람직하게는 카르복실 기이다.
  11. 제10항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 BOC이고, R3이 카르복실 기이거나; R1 및 R2가 수소이고, R3이 카르복실 기인 화합물.
  12. 화학식 6의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 6>
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
    R은 아릴이다.
  13. γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물과 같은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성을 위한 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, NEP 억제제가 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염 또는 전구약물인 용도.
  15. 제14항에 있어서, NEP 억제제 전구약물이 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 용도.
  16. 제9항에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법.
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