KR102244415B1 - 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체의 제조 방법 - Google Patents

키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112019060566197-pct00075

(식 중, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 모두 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다).
합성은 그리나드 시약과 반응하여 수소화되는, 중간체인 웨인렙 (Weinreb) 아미드를 통해 진행된다. 화학식 (I) 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체는, 키랄 포스포네이트 부분을 갖는 올리고뉴클레오티드의 입체 특이적 합성과 같은, 약리학적으로 활성인 화합물의 합성에서 다목적 빌딩 블록이다.

Description

키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체의 제조 방법
본 발명은 하기 화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112019060566197-pct00001
(식 중, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 모두 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다).
화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체는, 키랄 포스포네이트 부분을 갖는 올리고뉴클레오티드의 입체 특이적 합성과 같은, 약리학적으로 활성인 화합물의 합성에서 다목적 빌딩 블록이다 (예를 들어, 국제 PCT 공개 공보 WO 2010/064146 참조).
화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체의 제조 방법은 Soai et al.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 412-413 에 기재되어 있다. 3 단계 공정은 S-프롤린으로부터 출발하며, 환원제에 따라, 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올의 에리트로/트레오 혼합물을 제공하는, 다양한 환원제에 의한 키랄 벤조일 피롤리딘의 환원을 특징으로 한다.
원하는 키랄 빌딩 블록을 양호한 수율 및 높은 거울상 이성질체 순도로 제공하는 확장 가능한 공정이 필요로 된다. 따라서, 본 발명의 목적은 첨단 공정의 결함을 극복하는 것이었다.
상기 목적은 하기에서 기술하는 바와 같은 신규 방법으로 달성할 수 있었다.
하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법:
Figure 112019060566197-pct00002
(식 중, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 모두 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다)
a) 하기 화학식 II 의 피롤리딘 카르복실산 유도체:
Figure 112019060566197-pct00003
(식 중, R2 는 아미노 보호기이다)
를, 하기 화학식 IV 의 N,O-디알킬하이드록실아민:
Figure 112019060566197-pct00004
(식 중, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-4-알킬이다)
에 의해, 하기 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체:
Figure 112019060566197-pct00005
(식 중, R2 는 상기와 같으며, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-4-알킬이다)
로 전환시키는 단계;
b) 상기 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체를 하기 화학식의 그리나드 시약:
Figure 112019060566197-pct00006
(식 중, R1 은 상기와 같으며, Hal 은 할로겐 원자를 나타낸다)
과 반응시켜, 하기 화학식 IV 의 아로일 피롤리딘 유도체:
Figure 112019060566197-pct00007
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 같다)
를 형성하는 단계; 및
c) 상기 화학식 IV 의 아로일 피롤리딘 유도체를 먼저 아미노 보호기 R2 로부터 유리시키고, 이어서 수소화 촉매의 존재하에서 수소화시켜, 화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체를 형성하는 단계.
하기의 정의는, 본원에서 본 발명을 설명하기 위해서 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해서 제시된다.
용어 "키랄" 은, 분자가 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체성 라세미체 또는 부분 입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 용어 "키랄" 은 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 나타낸다.
본원에서 제공되는 구조식에서, 파선 결합 (a) 은, 치환기가 종이의 평면 아래에 있다는 것을 나타내며, 쐐기형 결합 (b) 은, 치환기가 종이의 평면 위에 있다는 것을 나타낸다.
Figure 112019060566197-pct00008
Figure 112019060566197-pct00009
나선형 결합 (c) 은 두가지 옵션, 즉, 파선 결합 (a) 또는 쐐기형 결합 (b) 을 나타낸다.
Figure 112019060566197-pct00010
용어 "아릴" 은, 6 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1 가 방향족 카르보시클릭 모노 또는 바이시클릭 고리 계를 나타낸다. 아릴 부분의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 페닐이 바람직한 아릴기이다.
용어 "헤테로아릴" 은, N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12 개의 고리 원자의 1 가 방향족 헤테로시클릭 모노 또는 바이시클릭 고리 계를 나타낸다. 헤테로아릴 부분의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이속사졸릴, 벤조푸라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐을 포함한다.
바람직하게는, 용어 "헤테로아릴" 은, N, O 및 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 6 개의 고리 원자의 1 가 방향족 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 계를 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴 부분의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 이속사졸릴을 포함한다.
용어 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 과 관련하여, 용어 "임의로 치환되는" 은, 아릴 또는 헤테로아릴기가 비치환될 수 있거나, 또는 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐에서, 바람직하게는 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 나타낸다.
용어 "C1-4-알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자의 1 가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타낸다. C1-4-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 포함한다.
용어 "C1-4-알콕시" 는 화학식 -O-R' (식 중, R' 는 C1-4-알킬기이다) 의 기를 나타낸다. C1-4-알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로-C1-4-알킬" 은, 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 C1-4-알킬기를 나타낸다. 할로-C1-4-알킬의 예는 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 브로모메틸, 2-브로모에틸, 3-브로모프로필, 2,2-디클로로에틸, 트리클로로메틸 또는 트리클로로에틸이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 비치환되거나, 또는 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 페닐이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 tert-부톡시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이다.
R1 에 대한 바람직한 예는 페닐, 나프틸, p-톨릴, m-톨릴, 3,5-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐 또는 3,5-디메톡시페닐이다.
페닐이, R1 에 대한 가장 바람직한 치환기이다.
용어 "아미노-보호기" 는 아미노기를 보호하기 위한 기를 나타내며, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), Fmoc (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC) 및 트리플루오로아세틸을 포함한다. 이들 기의 또다른 예는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5; 및 T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 에서 확인된다.
바람직한 아미노-보호기는 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 이다.
본 발명의 문맥에서의 용어 "염" 은, 아미노-보호기 R2 의 제거시에 생성되는 염, 즉, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 형성되는 염을 나타낸다. 염산으로 형성되는 하이드로클로라이드 염이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체는 하기 구조 Ia 를 갖는다:
Figure 112019060566197-pct00011
(식 중, R1 은 상기와 같다).
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체는 하기 구조 Ib 를 갖는다:
Figure 112019060566197-pct00012
(식 중, R1 은 상기와 같다).
바람직하게는, 치환기 R1 은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐, 그러나 특히 비치환된 페닐을 나타낸다.
단계 a)
단계 a) 는, N,O-디알킬하이드록실아민에 의한 화학식 II 의 피롤리딘 카르복실산 유도체의 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체로의 전환을 필요로 한다.
화학식 II 의 피롤리딘 카르복실산 유도체는 특히 이들의 키랄 형태로, 바람직하게는 순수한 거울상 이성질체로서 사용된다.
아미노 보호기 R2 는 상기에서 언급한 것으로부터 선택될 수 있지만, 강한 산성 조건하에서 절단 가능한 것이 바람직하다. 바람직한 아미노 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 이다.
N,O-디알킬아민은 하기 화학식 IV:
Figure 112019060566197-pct00013
(식 중, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-4-알킬이다)
를 가지며, 통상적으로 하이드로클로라이드와 같은 적합한 염의 형태로 적용된다.
바람직한 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 메틸이다.
커플링은 일반적으로 커플링제, 아민 염기 및 유기 용매의 존재하에, 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 반응 온도에서 일어난다.
커플링제는 HOBt (1-하이드록시벤조트리아졸), HOSu (N-하이드록시숙신이미드) 또는 HOAt (1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸) 에서 선택되는 첨가제와 함께, DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드) 또는 EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드-하이드로클로라이드) 또는 TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 및 이들의 통상적인 조합, 예컨대 TBTU/HOBt 또는 HBTU/HOAt 에서 선택될 수 있다.
적합한 대안은 n-프로필포스폰산 무수물 (T3P®) 이다.
아민 염기는 통상적으로 3 차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민, 피리딘 유도체, 예컨대 2,4,6-콜리딘, DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄) 또는 N-메틸모르폴린, 그러나 바람직하게는 N-메틸모르폴린이다.
바람직하게는, n-프로필포스폰산 무수물 (T3P®) 이 커플링제로서 사용된다.
반응은 편리하게는 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 일어난다.
반응 온도는 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃ 의 범위이다.
형성된 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체의 단리는, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 물 및 약산을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트 또는 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매로 추출함으로써 일어날 수 있다. 약산은 시트르산과 같은 유기 산으로부터, 또는 묽은 염산, 황산 또는 인산과 같은 묽은 무기 산으로부터 선택될 수 있다. 약 염기에 의한 추출 후의 유기 용매의 증발은 일반적으로 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체를, 다음 단계를 위해 충분한 순도로 제공한다. 대안적으로, 화학식 III 의 피롤리딘 유도체는 또한 다음 단계를 위해, 톨루엔 또는 THF 중의 용액으로서 사용될 수 있다.
바람직한 카르바모일 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb 를 갖는다:
Figure 112019060566197-pct00014
(식 중, R2, R3 및 R4 는 상기와 같다).
더욱 바람직한 카르바모일 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 IIIc 또는 IIId 를 갖는다:
Figure 112019060566197-pct00015
(식 중, R2 는 상기와 같다).
더욱 바람직한 구현예에 있어서, R2 는 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 이다.
단계 b)
단계 b) 는, 화학식 IV 의 아로일 피롤리딘 유도체를 형성하기 위해서, 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체와 그리나드 시약의 반응을 필요로 한다.
초기 단계 a) 가 바람직하게는 키랄 출발 화합물로 수행된다는 사실의 관점에서, 단계 b) 에 대한 출발 화합물, 즉, 화학식 III 의 카르바모일 피롤리딘 유도체는 또한 특히 이들의 키랄 형태로, 바람직하게는 순수한 거울상 이성질체로서 사용된다.
그리나드 반응은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
화학식 R1MgHal (식 중, R1 은 상기와 같으며, Hal 은 할로겐 원자를 나타낸다) 의 그리나드 시약은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 대안적으로, 예를 들어 P. Knochel 및 공동 저자에 의해 Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333-3336 에 기재된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, R1 은 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, C1-4-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 또는 할로겐, 바람직하게는 불소로 임의로 치환되는 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1 은 비치환된 페닐이다.
Hal 은 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
가장 바람직한 그리나드 시약은 페닐MgBr 이다.
그리나드 반응은 통상적으로 유기 용매, 바람직하게는 에테르성 또는 방향족 탄화수소 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. 전형적인 에테르성 용매는 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란 또는 시클로펜틸 메틸 에테르이다. 전형적인 방향족 용매는 톨루엔이다.
반응 온도는 통상적으로 -10 ℃ 내지 50 ℃ 에서 선택되지만, 전형적으로 0 ℃ 내지 30 ℃ 의 저온이 바람직하다.
화학식 IV 의 아로일 피롤리딘 유도체의 단리는 당업자에게 공지된 방법을 수행하여, 예를 들어 반응 혼합물을 약산, 예컨대 시트르산과 같은 수성 유기 산 또는 수성 무기 산으로 급냉시킴으로써 일어날 수 있다. 탄화수소, 예컨대 헵탄, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 또는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔에서 선택될 수 있는 적합한 유기 용매에 의한 2상 혼합물의 후속 추출, 및 마지막으로 유기 상의 증발은 미정제 아로일 피롤리딘을 제공한다. 추가의 정제는 수성 i-프로판올 또는 n-프로판올과 같은 극성 양성자성 용매 중에서의 결정화에 의해 도달될 수 있다.
키랄 화합물을 사용하는 것이 바람직하다는 관점에서, 바람직한 아로일 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 IVa 또는 IVb 를 갖는다:
Figure 112019060566197-pct00016
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 같다).
단계 c)
단계 c) 는, 제 1 단계에서, 화학식 IV 의 아로일 피롤리딘 유도체에서의 아미노 보호기 R2 의 제거, 및 제 2 단계에서, 화학식 I 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체를 형성하기 위해서, 수소화 촉매의 존재하에서의 수소화를 필요로 한다.
아미노 보호기의 제거는 문헌에, 및 당업자에게 공지된 방법에 따라서 달성될 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 강산에 의해 절단 가능한 것이다.
적합한 강산은 무기 산, 예컨대 염산 또는 강한 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산이지만, 전형적으로 25 % 이상의 HCl 농도를 갖는 수성 염산이 사용된다.
반응은 통상적으로 출발 물질이 더이상 감지될 수 없을 때까지, 40 ℃ 내지 80 ℃ 의 상승 온도에서, 양성자성 용매의 존재하에, 예를 들어 에탄올 또는 n-프로판올과 같은 저급 알코올 중에서 일어난다.
이어서, 반응 혼합물은 탈보호된 중간체 (HCl 의 경우, 탈보호된 아로일 피롤리딘의 하이드로클로라이드이다) 의 단리없이, 수소화 반응으로 이동될 수 있다.
수소화는, 바람직하게는 루테늄, 오스뮴, 로듐, 이리듐, 팔라듐 및 백금에서, 바람직하게는 팔라듐에서 선택되는 백금 족 금속으로 이루어지는 수소화 촉매의 존재하에서 수행된다.
백금 금속은 통상적으로 불활성 담체 상에, 전형적으로 탄소 상에 적용된다.
바람직한 구현예에 있어서, 탄소 상의 팔라듐 (Pd), 보다 바람직하게는 2 %wt. 탄소 상의 Pd 내지 20 %wt. 탄소 상의 Pd, 더욱 바람직하게는 8 %wt. 탄소 상의 Pd 내지 12 %wt. 탄소 상의 Pd 이 사용된다.
수소화 반응은 편리하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 반응 온도 및 1 bar 내지 10 bar 의 수소 압력에서, 극성 양성자성 용매 중에서 일어난다.
극성 양성자성 용매는 바람직하게는 탈보호에 사용되는 것과 동일하며, 즉, 에탄올 또는 n-프로판올과 같은 저급 알코올이다.
반응 온도는 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃ 에서 유지되며, 수소 압력은 바람직하게는 3 bar 내지 7 bar 에서 선택된다.
반응의 완료 후, 촉매는 여과에 의해 제거된다. 이어서, 원하는 생성물은 n-프로필아세테이트 또는 i-프로필아세테이트와 같은 적합한 용매를 이용한 결정화에 의해 수득될 수 있다.
추가의 정제는 극성 비양성자성 용매로부터의, 바람직하게는 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 도달될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 화학식 IVa 또는 IVb 의 키랄 아로일 피롤리딘은 단계 c) 에 적용된다. 화학식 I, 특히 화학식 Ia 또는 Ib 의 원하는 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체는 상기에서 기술한 방법에 따라서, 고수율 및 95 % ee 초과, 바람직하게는 99 % ee 초과의 광학 순도로 수득될 수 있다.
화학식 I, 특히 화학식 Ia 또는 Ib 의 원하는 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체는, 상기에서 기술한 바와 같은 바람직한 BOC-기의 탈보호에 사용되는 강산의 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염의 형태로 수득된다.
실시예:
약어:
rt = 실온, T3P® = 프로필포스폰산 무수물, EtOAc = 에틸 아세테이트, NMM = 4-메틸모르폴린, ACN = 아세토니트릴, PhMgBr = 페닐마그네슘 브로마이드, THF = 테트라하이드로푸란, CPME = 시클로펜틸 메틸 에테르, n-PrOH = 1-프로판올, i-PrOH = 2-프로판올, n-PrOAc = 프로필 아세테이트, TFA = 트리플루오로아세트산
실시예 1:
(R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00017
a) tert -부틸 (2S)-2-[ 메톡시(메틸)카르바모일 ] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00018
오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (50 g, 232 mmol, Eq: 1) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (27.2 g, 279 mmol, Eq: 1.2) 를 충전하였다. 불활성 분위기 하에서, 고체를 아세토니트릴 (354 g, 450 ㎖, Eq: -) 에 현탁시켜 연한 황색 현탁액을 수득하였다. N-메틸모르폴린 (70.5 g, 76.6 ㎖, 697 mmol, Eq: 3) 을 실온에서 40 min 에 걸쳐 적하하였다. 적하 동안에, 반응물을 실온에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 유지시키면서, 생성된 현탁액에, EtOAc 중의 1-프로판포스폰산 무수물 (50 %, 222 g, 205 ㎖, 348 mmol, Eq: 1.5) 을 40 min 에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 물 (175 mL) 로 희석시키고, 30 min 간 교반한 후, 시트르산 (325 ㎖, 1.6 M, 520 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 EtOAc (각각 500 mL) 로 3 회 추출하였다. 유기 상을 5 % NaHCO3 (각각 625 mL) 로 2 회, 이어서 10 % NaCl 용액 (625 mL) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 감압하에서 농축시키고, 유성 잔류물을 톨루엔 (500 mL) 에 현탁시키고, 여과하고, 투명한 용액을 감압하에서 다시 농축시켜, 56.3 g (94 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트를, 95.0 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 HPLC 방법 참조) 을 갖는, 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00019
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 간 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ ACN. 체류 시간: 12.41 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 HPLC 방법: 컬럼: Chiralpak IC-3, 150 × 4.6 ㎜, 3 ㎛, Nr. 188; 이동 상, A: n-헵탄, 80 %, B: n-헵탄, 10 % 중 0.1 % TFA, C: 에탄올, 10 %; 유속: 2.5 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃; 출발 압력: 186 bar; 주입 부피: 4.0 ㎕; UV 210 ㎚; 샘플 제조: 5 ㎎/㎖ 에탄올. 체류 시간: 2.82 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트, 3.26 min tert-부틸 (2R)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) tert-부틸 (2S)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00020
오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 시클로펜틸 메틸 에테르 (100 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (26.18 g, 99.9 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, 페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 150 ㎖, 150 mmol, Eq: 1.5) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 80 min 간 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 2 h 20 min 동안 교반하였다. 실온에서 25 min 후, 투명한 용액은 혼탁해졌다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (200 mL, 1.6 M, 230 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 헵탄 (100 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (각각 250 mL) 로 2 회 및 10 % NaCl (200 mL) 로 세정하고, 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 79.8 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 를 갖는 24.6 g 의 투명한, 어두운 황색 오일을 수득하였다.
미정제 물질을 50 ℃ 에서 i-PrOH (100 mL) 와 물 (100 mL) 의 혼합물에 용해시켜 황색의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 3 h 에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각시키고, 40 ℃, 35 ℃ 및 30 ℃ 에서 200 ㎎ 의 순수한 물질로 시딩하였다. 0 ℃ 에서 현탁액에, 물 (85 mL) 을 1 hr 에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 황색 현탁액을 0 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 결정 (연한 황색) 을 여과하고, i-PrOH/물의 혼합물 (3.5:6.5, 100 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 14 hr 동안 건조시킨 후, 99.4 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 19.7 g (71.6 %) 의 회백색 결정을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00021
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ ACN. 체류 시간: 12.41 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트, 14.09 min tert-부틸 (2S)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.47 min tert-부틸 (2R)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.66 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트.
c) (R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00022
오버헤드 교반기가 장착된 350 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-프로판올 (114 g, 143 ㎖, Eq: -) 중의 (S)-tert-부틸 2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트 (28.5 g, 104 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 황색 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 37 % HCl (15.3 g, 12.7 ㎖, 155 mmol, Eq: 1.5) 을 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 어두운 황색의 투명한 용액을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (11 g, 14 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (10 %, 1.81 g, 1.7 mmol, Eq: 0.02) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 3 회 플러시하고, 30 ℃ 로 가열하고, 교반하에서 수소 압력을 5 bar 로 증가시켰다. 3 hr 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올 (200 ㎖, Eq: -) 로 세정하였다. 미정제 반응 혼합물은 원하는 (R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (94.8 %), (S)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (3.1 %), (S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (1.0 %), (2S)-2-벤질피롤리딘의 혼합물을 나타냈다 (하기의 키랄 SFC 방법 참조).
반응 혼합물을 감압하에서 135 g 으로 농축시키고, 이 시점에서 n-PrOAc (100 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 130 g 으로 다시 농축시키고, 이 시점에서 n-PrOAc (100 mL) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질 백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (100 mL) 로 세정하였다. 50 ℃ 에서 14 hr 동안 감압하에서 건조시킨 후, 99.1 % 의 화학적 순도 및 99 % 초과의 거울상 이성질체적 과량을 갖는, 백색 결정 (18.1 g, 82 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00023
HRMS: (ESI-TOF) (C11H15NO) 에 대한 계산치: 177.1154, 실측치: 177.1154.
키랄 SFC 방법: Chiralcel OZ-3, 150 × 4.6 ㎜, Nr: 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90-60 %, 0.5 min 간 유지, B: 에탄올 + 0.2 % 이소-프로필 아민, 8.8 min 내에 10-40 %, 0.5 min 간 유지; 유속: 3 ㎖/min; 온도: 50 ℃; BPR: 130 bar; 주입 부피: 5.0 ㎕; UV 210 ㎚; 샘플 제조: 2.0 ㎎/㎖ 에탄올. 체류 시간: 2.67 min (2R)-2-벤질피롤리딘, 3.01 min (2S)-2-벤질피롤리딘, 3.84 min (S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.09 min 페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.33 min 페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.55 min (R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.89 min (S)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 5.47 min (R)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올.
(R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 정제
30 L 반응기에, (S)-페닐((R)-피롤리딘-2-일)메탄올 (1.16 ㎏, 5.44 mol) 및 아세토니트릴 (13.8 ㎏, 17.5 L, Eq: -) 을 충전하였다. 생성된 현탁액을, 용액이 수득될 때까지 80 ℃ 로 가열하고, 증류를 통해 부피를 1 L 로 감소시켰다. 투명한 황색 용액을 3 hr 에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0 ℃ 에서 추가로 1 hr 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 백색 결정을 저온 (0 ℃) 아세토니트릴 (3.93 ㎏, 5 L, Eq: -) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 99 % 초과의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 및 99 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 원하는 생성물 (1057 g, 91 %) 을 수득하였다.
HPLC 방법: 컬럼: XBridge BEH 페닐, 2.5 ㎛, 100 × 4.6 ㎜, Nr: 207; 용매: A: H2O/ACN, 95/5: 4 min 내에 80-45 %, 1 min 간 유지, B: ACN: 4 min 내에 15-50 %, 1 min 간 유지, D: H2O/ACN (95/5) 중 100 mM 암모늄 포르메이트 @ pH 9, NH3: 5 % 등용매; 온도: 50 ℃; 유속: 1.5 ㎖/min; 주입 부피: 3.5 ㎕ + 세정액(wash), 출발 압력: 247 bar; 검출기: 212 ㎚, BW: 8 ㎚, Ref: 360 ㎚, Ref BW: 50M; 샘플 제조: H2O/ACN (1/1; v/v) 중 0.5 ㎎/㎖.
키랄 SFC 방법: Chiralcel OZ-3, 150 × 4.6 ㎜, Nr: 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90-60 %, 0.5 min 간 유지, B: 에탄올 + 0.2 % 이소-프로필 아민, 8.8 min 내에 10-40 %, 0.5 min 간 유지; 유속: 3 ㎖/min; 온도: 50 ℃; BPR: 130 bar; 주입 부피: 5.0 ㎕; UV 210 ㎚; 샘플 제조: 2.0 ㎎/㎖ 에탄올. 체류 시간: 2.67 min (2R)-2-벤질피롤리딘, 3.01 min (2S)-2-벤질피롤리딘, 3.84 min (S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.09 min 페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.33 min 페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.55 min (R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.89 min (S)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 5.47 min (R)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올.
실시예 2:
(S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00024
a) tert-부틸 (2R)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00025
30 L 반응기에, (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (2300 g, 10.7 mol, Eq: 1) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.09 ㎏, 11.1 mol, Eq: 1.04) 를 충전하였다. 불활성 분위기 하에서, 고체를 아세토니트릴 (16.2 ㎏, 20.6 L, Eq: -) 에 현탁시켜 연한 황색 현탁액을 수득하였다. N-메틸모르폴린 (3.24 ㎏, 3.52 L, 32.1 mol, Eq: 3) 을 실온에서 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 적하 동안에, 반응물을 실온에서 유지시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 40 min 간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 유지시키면서, EtOAc (50 %, 7.48 ㎏, 6.93 L, 11.8 mol, Eq: 1.1) 중의 1-프로판포스폰산 무수물을 실온에서 70 min 에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 이어서 감압하에 60 ℃ 에서 18 L 의 총 부피로 농축시켰다. 용매를 감압하에서 일정한 부피하에 톨루엔으로 대체시켰다. 톨루엔 (7.71 ㎏, 9 L, Eq: -) 을 첨가하여 현탁액을 추가로 희석시킨 후, 이것을 여과하고, 생성된 투명한 용액을, 시트르산 1수화물 (1.84 ㎏, 8.76 mol, Eq: 0.819) 의 물 (7.36 L, Eq: -) 용액, 이어서 NaHCO3 (460 g, 5.48 mol, Eq: 0.512) 의 물 (8.62 L) 용액, 이어서 NaCl (920 g) 의 물 (8.24 L) 용액으로 세정하였다. 이어서, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔 (8.65 ㎏) 으로 다시 추출하고, 유기 상을 합하고, 감압하에 50 ℃ 에서 6 L 로 농축시키고, 여과하고, 톨루엔으로 세정하여, tert-부틸 (2R)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (2510 g, 91 %) 의 톨루엔 (3200 g) 용액을 수득하였다.
톨루엔 용액을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 감압하에서 용액의 분액을 농축시키고, 유성 잔류물을 분석하여 분석 데이터를 생성하였으며, 이는 98.8 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 및 99 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 HPLC 방법 참조) 을 갖는 투명한 황색 오일을 산출하였다.
Figure 112019060566197-pct00026
HPLC 방법: 컬럼: XBridge BEH C8, 2.5 ㎛, 100 × 4.6 ㎜, Nr: 182; 이동 상: A: H2O/ACN, 95/5: 6 min 내에 80-10 %, 1 min 간 유지, B: ACN, 6 min 내에 10-80 %, 1 min 간 유지, C: H2O + 0.5 % TFA: 10 % 등용매; 유속: 1.5㎖/min; 온도: 45 ℃; 주입 부피: 2 ㎕; UV: 200 ㎚ (BW: 8 ㎚), Ref: 360 ㎚ (BW: 100 ㎚); 샘플 제조: 2㎎/㎖ H2O/ACN, 1/1.
키랄 HPLC 방법: 컬럼: Chiralpak IC-3, 150 × 4.6 ㎜, 3 ㎛, Nr. 188; 이동 상, A: n-헵탄, 80 %, B: n-헵탄, 10 % 중 0.1 % TFA, C: 에탄올, 10 %; 유속: 2.5 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃; 출발 압력: 186 bar; 주입 부피: 4.0 ㎕; UV 210 ㎚; 샘플 제조: 5 ㎎/㎖ 에탄올. 체류 시간: 2.82 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트, 3.26 min tert-부틸 (2R)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) tert-부틸 (2R)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00027
30 L 반응기에, 톨루엔 (3200 g) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2382 g, 9.22 mol, Eq: 1) 를 충전하였다. 톨루엔 (4.35 ㎏, 5 L) 을 첨가하고, 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 온도를 실온에서 유지하면서, 페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 15 %, 17 ㎏, 17.3 L, 14.1 mol, Eq: 1.53) 를 60 min 에 걸쳐 첨가하였다. 초기의 투명한 황색 용액은 반응 과정 동안에 갈색으로 변한다. 실온에서 4 hr 후, 반응 혼합물을 5 ℃ 로 냉각시키고, 30 min 동안 교반하에 5 ℃ 에서 시트르산 1수화물 (2.1 ㎏, 10.9 mol, Eq: 1.19) 의 물 (10 L) 용액에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, NaHCO3 의 물 (5 %, 10 L) 용액, 이어서 NaCl 의 물 (5 %, 10 L) 용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 다시 분리하고, 감압하에서 농축시켜 적색 오일 (3.16 ㎏) 을 수득하였으며, 이것을 톨루엔 (4.33 ㎏, 5 L, Eq: -) 에 다시 용해시키고, 여과하고, 생성된 용액을 n-프로판올 (8 ㎏, 10 L, Eq: -) 로 희석시켰다. 용액을 활성탄으로 건조시키고, 추가의 n-프로판올 (2.4 ㎏, 3 L, Eq: -) 로 세정하고, 감압하에 50 ℃ 에서 다시 농축시키고, 잔류물을 n-프로판올 (4.4 ㎏, 5.5 L, Eq: -) 에 다시 용해시켰다. 투명한 적색 용액에, 35 ℃ 에서 물 (5.5 ㎏, 5.5 L, Eq: -) 을 30 min 에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 순수한 tert-부틸 (2R)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트로 시딩하였다. 결정화를 시작한 후, 추가의 물 (22 ㎏, 22 L, Eq: -) 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 5 ℃ 로 냉각시키고, 5 hr 동안 교반하였다. 결정질 고체를 여과하고, 반응기 및 고체를 n-프로판올 (0.5 L) 및 물 (3.0 L) 의 용액으로 세정하였다. 고체를 n-프로판올 (4 ㎏, 5 L) 에 용해시키고, 감압하에 50 ℃ 에서 농축시켜 잔류하는 물을 제거하고, 생성된 고체를 n-프로판올 (4 ㎏, 5 L) 에 다시 용해시키고, 감압하에 50 ℃ 에서 농축시켜, 99.2 % 의 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 오렌지색의 결정질 고체 (1.90 ㎏, 75 %) 를 수득하였다.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ ACN. 체류 시간: 12.41 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트, 14.09 min tert-부틸 (2S)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.47 min tert-부틸 (2R)-2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.66 min tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트.
c) (S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00028
오버헤드 교반기가 장착된 4500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-프로판올 (1.84 ㎏, 2.3 L, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-벤조일피롤리딘-1-카르복실레이트 (476 g, 1.73 mol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 황색 용액을 60 ℃ 로 가열하고, 이어서 37 % HCl (261 g, 221 ㎖, 2.65 mol, Eq: 1.53) 을 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 어두운 황색의 투명한 용액을 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 이어서 70 ℃ 로 가열하고, 추가로 3 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (110 g, 140 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (10 %, 18.3 g, 17.2 mmol, Eq: 0.01) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 3 회 플러시하고, 25 ℃ 로 가열하고, 교반하에서 수소 압력을 5 bar 로 증가시켰다. 3 hr 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올 (500 ㎖, Eq: -) 로 세정하였다. 미정제 반응 혼합물은, 97.3 % 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 의 원하는 (S)-페닐-[(RS)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드를 나타냈다.
반응 혼합물을 감압하에 60 ℃ 에서 1.5 L 로 농축시켰으며, 이 시점에서 생성물의 결정화가 이미 시작하였으며, 이어서 60 ℃ 에서 일정한 부피를 유지하면서, 용매를 n-PrOAc 로 교환하였다. 용매 교환을 위해, n-PrOAc (8.01 ㎏, 9 L, Eq: -) 를 사용하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질 고체를 n-PrOAc (623 g, 700 ㎖, Eq:) 로 세정하였다. 50 ℃ 에서 14 hr 동안 감압하에서 건조시킨 후, 98 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 및 99 % 의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 황색 결정 (335 g, 91 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00029
HPLC 방법: 컬럼: XBridge BEH 페닐, 2.5 ㎛, 100 × 4.6 ㎜, Nr: 207; 용매: A: H2O/ACN, 95/5: 4 min 내에 80-45 %, 1 min 간 유지, B: ACN: 4 min 내에 15-50 %, 1 min 간 유지, D: H2O/ACN (95/5) 중 100 mM 암모늄 포르메이트 @ pH 9, NH3: 5 % 등용매; 온도: 50 ℃; 유속: 1.5 ㎖/min; 주입 부피: 3.5 ㎕ + 세정액, 출발 압력: 247 bar; 검출기: 212 ㎚, BW: 8 ㎚, Ref: 360 ㎚, Ref BW: 50M; 샘플 제조: H2O/ACN (1/1; v/v) 중 0.5 ㎎/㎖.
키랄 SFC 방법: Chiralcel OZ-3, 150 × 4.6 ㎜, Nr: 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90-60 %, 0.5 min 간 유지, B: 에탄올 + 0.2 % 이소-프로필 아민, 8.8 min 내에 10-40 %, 0.5 min 간 유지; 유속: 3 ㎖/min; 온도: 50 ℃; BPR: 130 bar; 주입 부피: 5.0 ㎕; UV 210 ㎚; 샘플 제조: 2.0 ㎎/㎖ 에탄올. 체류 시간: 2.67 min (2R)-2-벤질피롤리딘, 3.01 min (2S)-2-벤질피롤리딘, 3.84 min (S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.09 min 페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.33 min 페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.55 min (R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.89 min (S)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 5.47 min (R)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올.
(S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 정제
30 L 반응기에, 상기에서 언급한 98 % 의 화학적 순도 및 99 % 의 거울상 이성질체적 과량을 갖는 (S)-페닐((R)-피롤리딘-2-일)메탄올 (1.32 ㎏, 6.16 mol) 및 아세토니트릴 (15.7 ㎏, 20 L, Eq: -) 을 충전하였다. 생성된 현탁액을, 용액이 수득될 때까지 80 ℃ 로 가열하고, 증류를 통해 부피를 1.5 L 로 감소시켰다. 투명한 황색 용액을 3 hr 에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0 ℃ 에서 추가로 1 hr 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 백색 결정을 저온 (0 ℃) 아세토니트릴 (3.93 ㎏, 5 L, Eq: -) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 99 % 초과의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 및 99 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 원하는 생성물 (1202 g, 91 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00030
HRMS: (ESI-TOF) (C11H15NO) 에 대한 계산치: 177.1154, 실측치: 177.1161.
HPLC 방법: 컬럼: XBridge BEH 페닐, 2.5 ㎛, 100 × 4.6 ㎜, Nr: 207; 용매: A: H2O/ACN, 95/5: 4 min 내에 80-45 %, 1 min 간 유지, B: ACN: 4 min 내에 15-50 %, 1 min 간 유지, D: H2O/ACN (95/5) 중 100 mM 암모늄 포르메이트 @ pH 9, NH3: 5 % 등용매; 온도: 50 ℃; 유속: 1.5 ㎖/min; 주입 부피: 3.5 ㎕ + 세정액, 출발 압력: 247 bar; 검출기: 212 ㎚, BW: 8 ㎚, Ref: 360 ㎚, Ref BW: 50M; 샘플 제조: H2O/ACN (1/1; v/v) 중 0.5 ㎎/㎖.
키랄 SFC 방법: Chiralcel OZ-3, 150 × 4.6 ㎜, Nr: 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90-60 %, 0.5 min 간 유지, B: 에탄올 + 0.2 % 이소-프로필 아민, 8.8 min 내에 10-40 %, 0.5 min 간 유지; 유속: 3 ㎖/min; 온도: 50 ℃; BPR: 130 bar; 주입 부피: 5.0 ㎕; UV 210 ㎚; 샘플 제조: 2.0 ㎎/㎖ 에탄올. 체류 시간: 2.67 min (2R)-2-벤질피롤리딘, 3.01 min (2S)-2-벤질피롤리딘, 3.84 min (S)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.09 min 페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.33 min 페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메타논, 4.55 min (R)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 4.89 min (S)-페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올, 5.47 min (R)-페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올.
실시예 3:
(S)-p-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00031
a) tert-부틸 (2R)-2-(4-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00032
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 시클로펜틸 메틸 에테르 (3 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 9 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, p-톨릴마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 18 ㎖, 18 mmol, Eq: 2) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색-황색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 80 min 간 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (25 mL, 1.6 M, 40 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 시클로펜틸 메틸 에테르 (10 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (25 mL) 및 10 % NaCl (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 68.9 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 1.8 g 의 투명한 오렌지색 점성 오일을 수득하였다.
미정제 물질을 60 ℃ 에서 i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 12 mL) 에 용해시켜 오렌지색의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 1 hr 에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, 30 ℃ 에서 결정화하기 시작하였다. 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 5 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 97.5 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 0.75 g (28.8 %) 의 핑크색 결정을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00033
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5.79 min tert-부틸 (2R)-2-(4-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 14.64 min tert-부틸 (2R)-2-(4-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.49 min tert-부틸 (2R)-2-(4-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.72 min tert-부틸 (2S)-2-(4-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-p-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00034
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (4.8 g, 6 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(4-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.15 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 연한 갈색 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (720 ㎎, 600 ㎕, 4.93 mmol, Eq: 1.19) 를 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 어두운 갈색 용액을 70 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 25 % 염산 (490 ㎎, 408 ㎕, 3.36 mmol, Eq: 0.81) 를 더 적하하고, 용액을 70 ℃ 에서 추가로 2 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (3.2 g, 4 mL) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 11 ㎎, 5.18 μmol, Eq: 0.00125) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 10 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 다시 농축시켰으며, 이 시점에서 추가의 n-PrOAc (10 mL) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2.5 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 99.0 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 98.9 % 의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는, 백색 결정 (0.73 g, 76.5 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00035
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 3.74 min (S)-p-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 4.26 min (S)-p-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올.
실시예 4:
(S)-m-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00036
a) tert-부틸 (2R)-2-(3-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00037
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 톨루엔 (15 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 9 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 연한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, m-톨릴마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 13.1 ㎖, 13.1 mmol, Eq: 1.45) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 80 min 간 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 다시 냉각시키고, 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, m-톨릴마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 1.8 ㎖, 1.8 mmol, Eq: 0.2) 를 15 min 에 걸쳐 더 적하하고, 이어서 실온에서 1 hr 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (25 mL, 1.6 M, 40 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (10 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (25 mL) 및 10 % NaCl (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 66.4 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 1.93 g 의 적색 고체를 수득하였다.
미정제 물질을 60 ℃ 에서 i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 16 mL) 에 용해시켜 적색의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 1.5 h 에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, 30 ℃ 에서 결정화하기 시작하였다. 연한 적색/핑크색 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 5 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 97.1 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 1.30 g (49.9 %) 의 연한 핑크색 결정을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00038
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5.78 min tert-부틸 (2R)-2-(3-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 14.50 min tert-부틸 (2R)-2-(3-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.33 min tert-부틸 (2R)-2-(3-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.49 min tert-부틸 (2S)-2-(3-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-m-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00039
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (4 g, 5 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(3-메틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.46 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (756 ㎎, 630 ㎕, 5.18 mmol, Eq: 1.5) 를 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 투명한 용액을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (4 g, 5 mL) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 18.3 ㎎, 8.65 μmol, Eq: 0.0025) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 3 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 농축시키고, n-PrOAc (15 mL) 에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 감압하에서 다시 농축시켰다. 잔류물에, n-PrOAc (10 mL) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 97.4 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는, 백색 결정 (0.68 g, 84.1 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00040
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 3.65 min (S)-m-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 3.92 min (S)-m-톨릴-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
실시예 5:
(S)-(4-tert-부틸페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00041
a) tert -부틸 (2R)-2-(4- tert - 부틸벤조일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00042
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 톨루엔 (5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 15.1 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 연한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, (4-(tert-부틸)페닐)마그네슘 브로마이드 (2-MeTHF 중 0.5 M, 60.5 ㎖, 30.3 mmol, Eq: 2) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 오렌지색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 60 min 간 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 실온에서 17 hr 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (30 mL, 1.6 M, 48 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 오렌지색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (15 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (60 mL) 및 10 % NaCl (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 67.8 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 5.91 g 의 오렌지색 고체를 수득하였다.
미정제 물질을 70 ℃ 에서 i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 42 mL) 에 용해시켜 오렌지색의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 30 min 에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, 30 ℃ 에서 결정화하기 시작하였다. 현탁액을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 결정 (회백색) 을 여과하고, i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 5 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 80.7 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 3.0 g (47.9 %) 의 회백색 결정을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00043
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 6.76 min tert-부틸 (2R)-2-(4-tert-부틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 15.64 min tert-부틸 (2R)-2-(4-tert-부틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.53 min tert-부틸 (2R)-2-(4-tert-부틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.63 min tert-부틸 (2S)-2-(4-tert-부틸벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-(4-tert-부틸페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00044
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (6 g, 7.5 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(4-(tert-부틸)벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.62 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 연한 갈색 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (628 ㎎, 524 ㎕, 4.31 mmol, Eq: 1.19) 를 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 갈색 용액을 70 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 25 % 염산 (428 ㎎, 356 ㎕, 2.93 mmol, Eq: 0.81) 를 더 적하하고, 용액을 70 ℃ 에서 추가로 2 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (4 g, 5 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 9.57 ㎎, 4.52 μmol, Eq: 0.00125) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 16 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켰다. n-PrOAc (10 mL) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2.5 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 회백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 97.5 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는, 회백색 결정 (0.31 g, 31.0 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00045
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 3.56 min (S)-(4-tert-부틸페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 4.11 min (S)-(4-tert-부틸페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
실시예 6:
(S)-2-나프틸-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00046
a) tert-부틸 (2R)-2-(나프탈렌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00047
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 톨루엔 (4 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 11.3 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 연한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, 나프탈렌-2-일 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 45.4 ㎖, 22.7 mmol, Eq: 2) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 1 hr 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 용액은 혼탁해졌다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (25 mL, 1.6 M, 40 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (15 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (45 mL) 및 10 % NaCl (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 45.7 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 4.65 g 의 오렌지색 고체를 수득하였다.
미정제 물질을 80 ℃ 에서 i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 36 mL) 에 용해시켜, 오렌지색의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 30 min 에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, 결정화하기 시작하였다. 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 감압하에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 55.3 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 2.1 g 의 갈색 결정을 수득하였다. 갈색 결정을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, EtOAc: 헵탄 1:9 에서 1:1) 를 통해 추가로 정제하였다. 감압하에서 2 hr 동안 건조시킨 후, 94.6 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 1.63 g (42.6 %) 의 연한 갈색 고체를 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00048
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5.5 min tert-부틸 (2R)-2-(나프탈렌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 17.26 min tert-부틸 (2R)-2-(나프탈렌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 2.12 min tert-부틸 (2R)-2-(나프탈렌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5.53 min tert-부틸 (2S)-2-(나프탈렌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-2-나프틸-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00049
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (3.2 g, 4 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(2-나프토일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.8 g, 2.37 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 황색 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (519 ㎎, 433 ㎕, 3.56 mmol, Eq: 1.5) 를 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 투명한 연한 황색 용액을 70 ℃ 에서 3.5 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (3.2 g, 4 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 12.5 ㎎, 5.93 μmol, Eq: 0.0025) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 10 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켰다. n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 연한 갈색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 95.4 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 95.0 % 의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는, 연한 갈색 결정 (0.55 g, 83.9 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00050
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 4.60 min (S)-2-나프틸-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 5.30 min (S)-2-나프틸-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
실시예 7:
(S)-(3,5-디플루오로페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00051
a) tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00052
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 시클로펜틸 메틸 에테르 (3 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 7.92 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 연한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, (3,5-디플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (2-MeTHF 중 0.5 M, 31.7 ㎖, 15.8 mmol, Eq: 2) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색-황색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 80 min 간 교반한 후, 1 h 에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 19 hr 동안 교반하였다. 실온에서 19 hr 후, 투명한 용액은 혼탁해졌다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (25 mL, 1.6 M, 40 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 시클로펜틸 메틸 에테르 (10 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (25 mL) 및 10 % NaCl (20 mL) 로 2 회 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 40.7 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 1.93 g 의 투명한 황색 오일을 수득하였다.
미정제 물질을 60 ℃ 에서 i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 6 mL) 에 용해시켜 황색의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 30 min 에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, 30 ℃ 에서 결정화하기 시작하였다. 황색 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, i-PrOH/물의 혼합물 (1:1, 2 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 98.8 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 1.22 g (24 %) 의 연한 황색 결정을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00053
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5.92 min tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 13.47 min tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.17 min tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.64 min tert-부틸 (2S)-2-(3,5-디플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-(3,5-디플루오로페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00054
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (4 g, 5 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(3,5-디플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.12 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (683 ㎎, 569 ㎕, 4.68 mmol, Eq: 1.5) 을 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 투명한 연한 황색 용액을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (4 g, 5 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 16.5 ㎎, 7.8 μmol, Eq: 0.0025) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 96 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (10 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켰다. n-PrOAc (10 mL) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 96.4 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는, 백색 결정 (360 ㎎, 44.5 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00055
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 3.63 min (S)-(3,5-디플루오로페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 2.30 min (S)-(3,5-디플루오로페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
실시예 8:
(S)-(3,5-디메톡시페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00056
a) tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디메톡시벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00057
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 톨루엔 (5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 15.1 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 연한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, (3,5-디메톡시페닐) 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 60.5 ㎖, 30.3 mmol, Eq: 2) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 60 min 간 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (30 mL, 1.6 M, 48 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (15 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (60 mL) 및 10 % NaCl (40 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 46.0 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 5.74 g 의 오렌지색 오일을 수득하였다.
미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g, EtOAc: 헵탄 1:9 에서 1:1) 를 통해 정제하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 95.1 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 2.56 g (46.8 %) 의 연한 황색 점성 오일을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00058
Figure 112019060566197-pct00059
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5.64 min tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디메톡시벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 16.16 min tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디메톡시벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.40 min tert-부틸 (2R)-2-(3,5-디메톡시벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 2.27 min tert-부틸 (2S)-2-(3,5-디메톡시벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-(3,5-디메톡시페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00060
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (4.8 g, 6 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(3,5-디메톡시벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.5 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (765 ㎎, 637 ㎕, 5.24 mmol, Eq: 1.5) 를 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 투명한 용액을 70 ℃ 에서 3.5 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (3.2 g, 4 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 18.5 ㎎, 8.75 μmol, Eq: 0.0025) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 72 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켰다. n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 99.4 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 99.3 % 의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는 백색 결정 (0.82 g, 85.1 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00061
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 3.87 min (S)-(3,5-디메톡시페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 4.17 min (S)-(3,5-디메톡시페닐)-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드.
실시예 9:
(S)-[(2R)-피롤리딘-2-일]-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올 하이드로클로라이드의 제조
반응식:
Figure 112019060566197-pct00062
a) tert-부틸 (2R)-2-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019060566197-pct00063
자석 교반기, 아르곤 주입구, 온도계 및 시린지 펌프가 장착된 100 mL 4-목 플라스크에, 톨루엔 (3 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 9.46 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 연한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서, (3,4,5-트리플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (2-MeTHF 중 0.5 M, 37.8 ㎖, 18.9 mmol, Eq: 2) 를 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 연한 갈색의 투명한 용액을 0 ℃ 에서 60 min 간 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 19 hr 동안 교반하였다. 갈색 용액은 혼탁해졌다.
반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시트르산 (25 mL, 1.6 M, 40 mmol) 으로 신중히 급냉시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리시키고, 유기, 황색의 투명한 용액을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (10 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 5 % NaHCO3 (30 mL) 및 10 % NaCl (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 50.0 % 의 화학적 순도 (하기의 HPLC 방법 참조) 를 갖는, 2.78 g 의 황색 오일을 수득하였다.
미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g, EtOAc: 헵탄 1:9 에서 1:1) 를 통해 정제하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 96.5 % 의 화학적 순도 (하기의 GC 방법 참조) 및 99.9 % 초과의 거울상 이성질체적 과량 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 을 갖는, 1.66 g (51.4 %) 의 무색 점성 오일을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00064
HPLC 방법: 컬럼: Waters XBridge C8 2.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜ Columen XP (PN:186006051); 이동 상, A: H2O 95:5 ACN = 6 min 내에 80-10 %, 2 min 유지, B: ACN = 6 min 내에 10-80 %, 2 min 유지, C: 물 + 0.5 % TFA = 10 % 등용매; 유속: 1.500 ㎖/min; 온도: 45 ℃; DAD: 210 ㎚ (BW: 4 ㎚), 주입 부피: 2.000 ㎕; 샘플 제조: 2-3 방울의 반응 혼합물을 2 ㎖ MeOH/물로 급냉시키고, 여과함. 체류 시간: 3.9 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 6.15 min tert-부틸 (2R)-2-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
GC 방법: 컬럼: HP-5, 30 m × 0.32 ㎜ ID, 0.25 ㎛; 온도: 50 ℃ 에서 150 ℃, 10 ℃/min, 150 ℃ 에서 250 ℃, 20 ℃/min, 250 ℃ 에서 3 min 유지; 주입기: 200 ℃; 검출기: 280 ℃; 주입 부피: 1 ㎕; 압력: 44 kPa, (H2); 유속: 2.7 ㎖/min; 평균 속도: 50 ㎝/sec; FID: 공기: 400 ㎖/min; H2: 30 ㎖/min; 메이크업 유속: 30 ㎖/min; 스플릿 비: 5:1; 스플릿 유속: 13.5 ㎖/min; 샘플 제조: 1.0 ㎎/㎖ EtOAc. 체류 시간: 12.41 min (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 13.47 min tert-부틸 (2R)-2-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralpak AD-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, Nr.890; 이동 상, A: CO2, 85 %, B: MeOH + 0.2 % TFA, 15 %; 유속: 3.0 ㎖/min 등용매; 온도: 40 ℃, BPR: 130 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 240 ㎚, 샘플 제조: 1.5 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 1.17 min tert-부틸 (2R)-2-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1.42 min tert-부틸 (2S)-2-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
b) (S)-[(2R)-피롤리딘-2-일]-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112019060566197-pct00065
자석 교반기 및 냉각기가 장착된 25 mL 3-목 플라스크에, 1-프로판올 (4.8 g, 6 ㎖, Eq: -) 중의 (R)-tert-부틸 2-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.52 mmol, Eq: 1) 를 충전하였다. 투명한 연한 황색 용액을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 25 % 염산 (769 ㎎, 641 ㎕, 5.27 mmol, Eq: 1.5) 를 1 min 에 걸쳐 적하하였다. 투명한 연한 황색 용액을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 완전한 소실이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브로 이동시키고, 플라스크를 추가의 1-프로판올 (4.8 g, 6 ㎖, Eq: -) 로 헹구고, 이 용액을 또한 오토클레이브로 이동시켰다. 아르곤의 분위기를 확립한 후, 탄소 상의 팔라듐 (5.031 %, 18.6 ㎎, 8.8 μmol, Eq: 0.0025) 을 첨가하였다. 오토클레이브를 H2 로 플러시하고, 교반하에서 수소 압력을 22 ℃ 에서 5 bar 로 증가시켰다. 20 hr 후, 오토클레이브를 환기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로 세정하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 점성 오일로 농축시켰으며, 이 시점에서 n-PrOAc (15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켰다. n-PrOAc (10 mL) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 0 ℃ 로 냉각시키고, 2.5 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정질의 백색 고체를 저온 (0 ℃) n-PrOAc (5 mL) 로 세정하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 89.5 % 의 화학적 순도 (하기의 SFC 방법 참조) 및 94.2 % 의 거울상 이성질체 순도 (하기의 키랄 SFC 방법 참조) 를 갖는, 백색 결정 (70 ㎎, 6.65 %) 을 수득하였다.
Figure 112019060566197-pct00066
SFC 방법: Acquity UPC2 Torus DEA, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 100 ㎜, Nr. 122; 이동 상, A: CO2, 6 min 내에 97 % - 65 %, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 6 min 내에 3-35 %; 유속: 2.5 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 100 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ EtOH. 체류 시간: 3.76 min (S)-[(2R)-피롤리딘-2-일]-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올 하이드로클로라이드.
키랄 SFC 방법: 컬럼: Chiralcel OZ-3, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, Nr. 183; 이동 상, A: CO2, 8.8 min 내에 90 % - 60 %, 0.5 min 간 유지, B: EtOH + 0.2 % IPAm, 8.8 min 내에 10-40 %. 0.5 min 간 유지; 유속: 3.0 ㎖/min; 온도: 50 ℃, BPR: 220 bar; 주입 부피: 3.0 ㎕; UV 210 ㎚, 샘플 제조: 2 ㎎/㎖ 메탄올. 체류 시간: 2.11 min (S)-[(2R)-피롤리딘-2-일]-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올 하이드로클로라이드.

Claims (18)

  1. 하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112021000810781-pct00076
    Figure 112021000810781-pct00077

    (식 중, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 모두 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다)
    a) 하기 화학식 IIa 또는 IIb 의 피롤리딘 카르복실산 유도체:
    Figure 112021000810781-pct00078

    (식 중, R2 는 아미노 보호기이다)
    를, 하기 화학식 IV 의 N,O-디알킬하이드록실아민:
    Figure 112021000810781-pct00069

    (식 중, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-4-알킬이다)
    에 의해, 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb 의 카르바모일 피롤리딘 유도체:
    Figure 112021000810781-pct00079

    (식 중, R2 는 상기와 같으며, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-4-알킬이다)
    로 전환시키는 단계;
    b) 상기 화학식 IIIa 또는 IIIb 의 카르바모일 피롤리딘 유도체를 하기 화학식의 그리나드 시약:
    Figure 112021000810781-pct00071

    (식 중, R1 은 상기와 같으며, Hal 은 할로겐 원자를 나타낸다)
    과 반응시켜, 하기 화학식 IVa 또는 IVb 의 아로일 피롤리딘 유도체:
    Figure 112021000810781-pct00080

    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 같다)
    를 형성하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 IVa 또는 IVb 의 아로일 피롤리딘 유도체를 먼저 아미노 보호기 R2 로부터 유리시키고, 이어서 수소화 촉매의 존재하에서 수소화시켜, 화학식 Ia 또는 Ib 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체를 형성하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 임의로 치환되는 아릴인 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 페닐인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 a) 에서의 전환이 커플링제, 아민 염기 및 유기 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 반응 온도에서 수행되는 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 커플링제가 HOBt (1-하이드록시벤조트리아졸), HOSu (N-하이드록시숙신이미드) 또는 HOAt (1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸) 에서 선택되는 첨가제와 함께, DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드-하이드로클로라이드), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 이들의 통상적인 조합에서, 또는 n-프로필포스폰산 무수물 (T3P®) 에서 선택되는 제조 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 아민 염기가 3 차 아민이며, 유기 용매가 극성 비양성자성 용매인 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 b) 에서의 그리나드 반응이 유기 용매 중에서, -10 ℃ 내지 50 ℃ 의 반응 온도에서 수행되는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 유기 용매가 에테르성 또는 방향족 탄화수소 용매 또는 이의 혼합물인 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 아미노 보호기 R2 가 산성 조건하에서 절단 가능한 기인 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, R2 가 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 인 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 c) 에서의 아미노 보호기 R2 로부터의 유리가 강산으로 수행되는 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 강산이 염산인 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 c) 에서의 수소화가 루테늄, 오스뮴, 로듐, 이리듐, 팔라듐 및 백금에서 선택되는 백금 족 금속으로 이루어지는 수소화 촉매의 존재하에서 수행되는 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 선택된 백금 족 금속이 팔라듐인 제조 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 수소화가 극성 양성자성 용매 중에서, 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 반응 온도 및 1 내지 10 bar 의 수소 압력에서 일어나는 제조 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib 의 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체 또는 이의 염이 이의 하이드로클로라이드 염의 형태로 수득되는 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
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