RU2797345C2 - Новые соединения пиридинов и пиразинов в качестве ингибиторов каннабиноидного рецептора 2 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и его фармацевтической приемлемой соли, обладающих модулирующей активностью по отношению к каннабиноидному рецептору СВ2. В указанной формуле R¹ представляет собой С_1-6алкоксиазетидинил, дигалогеназетидинил или пирролидинил; R² и R³ независимо выбраны из атома водорода и С_1-4алкила; А¹ представляет собой -СН-; А² представляет собой -СН₂- или карбонил; X представляет собой атом фтора; n равно 1-3; и m равно 0. Изобретение относится также к конкретным соединениям формулы (I), способу получения соединения формулы (I) и фармацевтической композиции, модулирующей активность каннабиноидного рецептора СВ2 и содержащей эффективное количество соединения формулы (I). 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 40 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики заболеваний млекопитающего, и, в частности, соединениям, которые являются предпочтительным агонистами каннабиноидного рецептора 2.

Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I),

где

R¹ представляет собой алкоксиазетидинил, дигалогеназетидинил или пирролидинил;

R² и R³ независимо выбраны из атома водорода и алкила;

А¹ представляет собой -СН- или атом азота;

А² представляет собой -СН₂- или карбонил;

X представляет собой атом галогена;

n равно 0-3; и

m равно 0 или 1;

при условии, что оба тип одновременно не равны 0; или его фармацевтически приемлемой соли.

Обнаружены новые пиридиновые и пиразиновые производные, обладающие высокой аффинностью и значительной селективностью в отношении каннабиноидного рецептора СВ2. Эти соединения оказывают модулирующий эффект на активность СВ2-рецептора. Термин "модулирующий эффект", в частности, означает эффекты агонистов, антагонистов и/или обратных агонистов.

Агонисты каннабиноидного рецептора 2 полезны для терапии и/или профилактики заболеваний млекопитающего. Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемического/реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической трансплантационной нефропатии, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии/инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ощущения жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита, гипертермии, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней роде гене рации, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.

Обратные агонисты каннабиноидного рецептора 2 полезны для терапии и/или профилактики заболеваний млекопитающего.

Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактике боли, нейропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психиатрических заболеваний, психоза, онкологических заболеваний, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических расстройств, артрита, расстройств желудочно-кишечного тракта, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза и аллергии.

Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс клеточных мембранных рецепторов, принадлежащих суперсемейству G-белок-связанных рецепторов. В настоящее время известны два подтипа, носящих название каннабиноидного рецептора 1 (СВ1) и каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). СВ1-рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (т.е. в мозжечковой миндалине, гиппокампе) и в меньшей степени периферически. СВ2, который кодируется геном CNR2, в основном экспрессируется периферически, в клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, J. С.et al., Curr. Neuropharmacol., 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al., Curr. Pharm. Des., 2008, 14(2S), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K.L. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2), 263-70). СВ2-рецептор также широко распространен в головном мозге, где его в основном обнаруживают на микроглиях, а не на нейронах (Cabral, G.A. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2): 240-51).

Модуляторы каннабиноидного рецептора 2 полезны для терапии и/или профилактики заболеваний млекопитающего.

Интерес к агонистам СВ2-рецептора неуклонно рос в течение последнего десятилетия (в настоящее время подается 30-40 заявок на патенты в год) ввиду того факта, что некоторые из ранее полученных соединений продемонстрировали благоприятный эффект в доклинических моделях ряда заболевание человека, включая хроническую боль (Beltramo, М., Mini Rev. Med. Chem., 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al., J. Neuroendocrinol., 2008, 20, Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G. A. et al., J. Leukoc. Biol., 2005, 78(6), 1192-7), ишемию/реперфузионное повреждение (Pacher, P. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum., 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al., Gastroenterology, 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 324(2), 475-83).

Ишемическое/реперфузионное (l/R) повреждение является основной причиной повреждения тканей, возникающей при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-легочное шунтирование и другие операции на сосудах и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, что приводит к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например, при реперфузии, является основным способом лечения с целью восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови приводит к возникновению состояния, при котором восстановление кровообращения вызывает дальнейшее повреждение тканей. Нарушение при реперфузионном повреждение частично связано с воспалительной реакцией поврежденных тканей. Белые кровяные клетки, переносимые в эту область вновь поступающей кровью, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный приток крови повторно доставляет кислород внутрь клеток, который разрушает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.

Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) представляет собой стратегию использования эндогенных защитных возможностей организма против повреждений, вызванных ишемией и реперфузией. Это необычное явление, при котором временная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придают устойчивость в случае последующего эпизода "летального" ишемического реперфузионного повреждения в находящемся на удалении органе или находящейся на удалении ткани. Подлинный механизм, посредством которого временная ишемия и перфузия органа или ткани обеспечивают защиту, в настоящее время неизвестен, хотя было предложено несколько гипотез.

Согласно гуморальной гипотезе предполагается, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP), эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), образованное в находящемся на удалении органе или находящейся на удалении ткани, поступает в кровоток и активирует соответствующий рецептор в ткани-мишени и, тем самым, задействует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, вовлеченные в ишемическое прекондиционирование.

Недавно полученные данные указывает на то, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и могут вносить вклад в предотвращение реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительной реакции (Pacher, P. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2), 252-62). В частности, недавние исследования с использованием фармакологически активных агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции в плане уменьшения I/R повреждения сердца (Defer, N. et al., Faseb. J., 2009, 23(7), 2120-30), головного мозга (Zhang, M. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 2007, 27(7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al., Faseb. J., 2007, 21(8), 1788-800) и почки (Feizi, A. et al., Exp. Toxicol. Pathol., 2008, 60(4-5), 405-10).

Кроме того, в течение нескольких последних лет все больше литературных данных указывают на то, что СВ2 также может представлять интерес при субхронических и хронических заболеваниях. Было показано, что специфическая активация СВ1 и СВ2 ассоциирована в связанных с фиброзом животных моделях хронических заболеваний (Garcia-Gonzalez, Е. et al., Rheumatology (Oxford), 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al., Liver Int., 2009, 29(5), 678-85) с релевантной экспрессией CB2 в миофибробластах, клетках, отвечающих за прогрессирование фиброза.

Фактически было показано, что активация СВ2-рецептора селективным агонистом СВ2 оказывает антифибротический эффект при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, Е. et al., Rheumatology (Oxford), 2009, 48(9), 1050-6), и СВ2-рецептор превратился в важную мишень при экспериментальном фиброзе кожи (Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum., 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, ассоциированный с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol. Clin. Biol., 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al., Expert Opin. Ther.Targets, 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al., Br. J. Pharmacol., 2008, 153(2), 286-9).

Обратные агонисты каннабиноидного рецептора 2 полезны для терапии и/или профилактики заболеваний млекопитающего.

Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактике боли, нейропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психиатрических заболеваний, психоза, онкологических заболеваний, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических расстройств, артрита, расстройств желудочно-кишечного тракта, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза и аллергии.

Интерес к лигандам СВ2-рецептора неуклонно рос в течение последнего десятилетия (в настоящее время подается 30-40 заявок на патенты в год). Доказательства из разных источников подтверждают точку зрения, что передача сигнала, осуществляемая липидными эндоканнабиноидами через СВ2-рецепторы, представляет собой разновидность защитного арсенала млекопитающих (Pacher, P., Prog. Lipid Res., 2011, 50, 193). Ее модулирование селективными агонистами СВ2-рецептора или обратными агонистами/антагонистами (в зависимости от заболевания и его стадии) предоставляет уникальные терапевтические возможности при огромном количестве заболеваний. Для обратных агонистов/антагонистов СВ2, возможности терапевтического применения были продемонстрированы при многих патологических состояниях, включая боль (Pasquini, S., J. Med. Chem., 2012, 55(11): 5391), нейропатическую боль (Garcia-Gutierrez, M.S., Br. J. Pharmacol., 2012, 165(4): 951), психические расстройства (Garcia-Gutierrez, M.S., Br. J. Pharmacol., 2012, 165(4): 951), психоз (Garcia-Gutierrez, M.S., Br. J. Pharmacol., 2012, 165(4): 951), остеопороз и воспаление (Sophocleous, A., Calcif. Tissue Int., 2008, 82(Suppl. 1): Abst OC18), психиатрические заболевания и психоз (Garcia-Gutierrez, M.S., Br. J. Pharmacol., 2012, 165(4): 951), онкологию (Preet, A., Cancer Prev. Res., 2011, 4: 65), энцефалит и малярию (Zimmer, A. WO 2011045068), аллергию и воспаление (Ueda, Y. Life Sci., 2007, 80(5): 414), энцефалит и малярию (Zimmer, WO 2011045068), астму (Lunn, C.A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 316(2): 780), иммунологические расстройства (Fakhfouri, G., Neuropharmacology, 2012, 63(4): 653), ревматоидный артрит (Chackalamannil, S., US 7776889), артрит (Lunn, C.A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 316(2): 780) и расстройства желудочно-кишечного тракта (Barth, F., FR 2887550).

Соединения по изобретению связываются с СВ2-рецептором, модулируют СВ2-рецептор и обладают более низкой активностью в отношении СВ1-рецептора.

В описании настоящего изобретения термин "алкил", по отдельности или в комбинации, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью из 1-8 атомов углерода, в частности, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, и более конкретно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью из 1-4 атомов углерода. Примерами С₁-С₈алкильных групп с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные формы пентила, изомерные формы гексила, изомерные формы гептила и изомерные формы октила, в частности, метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил. Метил, этил и пропил являются конкретными примерами "алкила" в соединение формулы (I).

Термин "алкокси" или "алкилокси", по отдельности или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой "алкил" имеет приведенное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, emop-бутокси и mpe/n-бутокси. Конкретным примером "алкокси" является метокси.

Термин "окси", по отдельности или в комбинации, означает группу -О-.

Термины "галоген" или "атом галогена", по отдельности или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор. Термин "галоген", в комбинации с другой группой, означает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещение атомами галогены в количестве от одного до пяти, в частности, в количестве от одного до четырех атомов галогена, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена. Фтор является конкретным примером атома галогена.

Термин "карбонил", по отдельности или в комбинации, означает группу -С(О)-.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Данные соли образуются при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены в результате добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, происходящие из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, происходящие из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных полимеров, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы. Соединение формулы (I) также может присутствовать в форме цвиттерионов. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или несколько функциональных групп, которые являются нестабильными или являются реакционноспособными в условиях реакции на одной или более чем одной стадии реакции, то перед критической стадией могут быть введены соответствующие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition) с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил-карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил-карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и л-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин "асимметрический атом углерода" означает атом углерода с четырьмя разными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может быть в конфигурации "R" или "S".

Изобретение относится, в частности, к приведенному далее.

Соединению по изобретению, где R¹ представляет собой метоксиазетидинил, дифторазетидинил или пирролидинил.

Соединению по изобретению, где R² и R³ независимо выбраны из атома водорода, этила и бутила.

Соединению по изобретению, где R² и R³ оба одновременно представляют собой этил, или один из R² и R³ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой бутил.

Соединению по изобретению, где А¹ представляет собой -СН-.

Соединению по изобретению, где X представляет собой фтор; и

соединению по изобретению, где n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из:

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

2-фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

3-фторпропил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

2-фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

3-фторпропил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1 ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(фторметокси)метил]пентан-3-ил}-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(2-фторэтокси)метил]пентан-3-ил}-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(3-фторпропокси)метил]пентан-3-ил}-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(фторметокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(2-фторэтокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(3-фторпропокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фтор(дидейтеро)метил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фтор(2,2-дидейтеро)этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фтор(дидейтеро)метил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пирид ин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фтор(2,2-дидейтеро)этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фтор(дидейтеро)метил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фтор(2,2-дидейтеро)этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[фтор(дидейтеро)метил]окси}-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[фтор(дидейтеро)метил]окси}-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[фтор(дидейтеро)метил]окси}пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[фтор(дидейтеро)метил]окси}-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[фтор(дидейтеро)метил]окси}-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-{[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[3-({[фтор(дидейтеро)метил]окси}метил)пентан-3-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[3-({[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}метил)пентан-3-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[3-({[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}метил)пентан-3-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[3-({[фтор(дидейтеро)метил]окси}метил)пентан-3-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[3-({[2-фтор(2,2-дидейтеро)этил]окси}метил)пентан-3-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[3-({[3-фтор(3,3-дидейтеро)пропил]окси}метил)пентан-3-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-4-фтор(4,4-дидейтеро)бутаноата;

этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-4-фтор(4,4-дидейтеро)бутаноата;

6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-N-(3-(3-фторпропилкарбамоил)пентан-3-ил)пиколинамида;

этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-4-фторбутаноата;

этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-3-фторбутаноата;

этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-4-фторбутаноата; и

этил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этил-3-фторбутаноата.

Изобретение также относится к соединению по изобретению, выбранному из:

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

2-фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пирид ин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]пиридин-2-карбоксамида; и

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида.

Изобретение также относится, в частности, к 6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамиду.

Синтез соединений с общей структурной формулой I может, например, быть выполнен в соответствии с приведенными далее схемами.

Согласно методике, приведенной на схеме 1, в качестве исходного вещества можно использовать соединение АА (R'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., New York 1999, 3^rd edition). Соединение АА имеется в продаже, описано в литературе или может быть синтезировано специалистом в данной области техники.

Соединение АВ может быть получено из соединения АА в результате окисления подходящим окисляющим реагентом в условиях, известных специалисту в данной области техники (стадия а), например, посредством обработки 3-хлор-пербензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.

Превращение соединения АВ в 6-хлор- или 6-бромпиколин AC (X=Cl, Br) может быть достигнуто, например, путем обработки фосфорилтрихлоридом или -трибромидом без добавления дополнительного растворителя или в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах в диапазоне от 20°С до точки кипения растворителя, либо с использованием других условий, известных из литературы (стадия b).

6-Хлор- или 6-бромпиколин AC (X=Cl, Br) может быть преобразован в соединение АЕ в результате взаимодействия с подходящим образом замещенным первичным или вторичным спиртом AD, таким как циклопропилметанол, в присутствии основания, например гидрида натрия, в инертном растворителе, например диметилформамиде, или без него, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, в частности, при комнатной температуре (стадия с).

Омыление сложного эфира общей формулы АЕ (R'≠Н) способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, с использованием, например, водных растворов LiOH, NaOH или KOH в смеси тетрагидрофуран/этанол или другого подходящего растворителя при температурах в диапазоне от 0°С до температуры дефлегмации применяемого растворителя приводит к получению кислоты общей формулы II (стадия d).

Соединение I (R''=циклопропилметилокси) может быть получено из соединения II и соответствующего амина формулы III посредством подходящих реакций образования амидной связи (стадия е). Такие реакции известны в данной области техники. Например, для совершения такого преобразования можно использовать такие реагенты сочетания, как N,N-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Удобным является способ с использованием, например TBTU и основания, например, N-метилморфолина, в инертном растворителе, таком как, например диметилформамид, при комнатной температуре.

Альтернативно, соединение AC (R'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition) может быть: 1) превращено в его кислотный аналог, соединение AC (R'=Н), как описано для стадии d; 2) преобразовано в соответствующий амид посредством обработки амином III, как описано для стадии е; и 3) приведено во взаимодействие со спиртом AD, как описано для стадии с, получением соединения I.

Амины III и спирты AD имеются в продаже, описаны в литературе, могут быть синтезированы специалистом в данной области техники или получены так, как описано в экспериментальной части.

Если одно из исходных веществ, соединений формул АА, AD или III, содержит одну или несколько функциональных групп, которые являются нестабильными или являются реакционноспособными в условиях реакции на одной или более чем одной стадии реакции, перед критической стадией могут быть введены соответствующие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition) с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных в данной области техники.

Если одно или более соединений формул АА - АЕ, AD, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) HPLC или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы посредством кристаллизации диастереомерных солей или в результате разделения антиподов с применением специфических хроматографических методов, в которых используется или хиральный адсорбент или хиральный элюент.

Согласно методике, приведенной на схеме 2, в качестве исходного вещества можно использовать соединение ВА (R'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition). Соединение ВА или имеется в продаже (например, для R'=метил: 5-бром-6-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый сложный эфир, CAN 1214353-79-3), описано в литературе или может быть синтезировано специалистом в данной области техники.

Соединение АС может быть получено из соединения ВА в результате сочетания с амином ВВ (М представляет собой Н) способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, например, с использованием палладиевого ката л и зато ра, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя (стадия а).

Соединение АС может быть далее преобразовано в соединение I (R''=циклопропилметилокси) в результате: 1) взаимодействия с соединением AD с образованием соединения АЕ, как описано для стадии с схемы 1; 2) омыления, как описано для стадии d схемы 1; и 3) образования амидной связи, как описано для стадии е схемы 1.

Кроме того, соединение ВА может быть превращено в соединение ВС посредством обработки соединением AD, как описано для стадии с схемы 1 (стадия b).

Последующее превращение соединения ВС в соединение АЕ может быть достигнуто, как описано для превращения соединения ВА в соединение АС (стадия а).

Соединение АЕ может быть далее преобразовано в соединение I (R"=циклопропилметилокси) в результате: 1) омыления, как описано для стадии d схемы 1; 2) образования амидной связи, как описано для стадии е схемы.

Альтернативно, соединение ВС (R'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition) может быть: 1) превращено в свой кислотный аналог, соединение ВС (R'=Н), как описано для стадии d схемы 1; 2) преобразовано в соответствующий амид BD посредством обработки амином III, как описано для стадии е схемы 1; и 3) приведено во взаимодействие с соединением ВВ, как описано для стадии а, с получением соединения I (R''=циклопропилметилокси).

Кроме того, соединение I также может быть синтезировано с применением следующей последовательности реакций: 1) омыление соединения ВА (R'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition) до его кислотного аналога, соединения ВА (R'=Н), как описано для стадии d схемы 1; 2) превращение в соответствующий амид посредством обработки амином III, как описано для стадии е схемы 1; 3) взаимодействие с соединением ВВ, как описано для стадии а; и 4) взаимодействие с соединением AD, как описано для стадии Ь. Возможно стадию 3) и стадию 4) можно поменять местами.

Если одно из исходных веществ, соединений формул СА, СВ или ВС, содержит одну или несколько функциональных групп, которые являются нестабильными или являются реакционноспособными в условиях реакции на одной или более чем одной стадии реакции, перед критической стадией могут быть введены соответствующие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition) с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных в данной области техники.

Если одно или более соединений формул ВА, ВВ или AD содержат хиральные центры, пиколины формулы АС и АЕ могут быть получены в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) HPLC или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы посредством кристаллизации диастереомерных солей или в результате разделения антиподов с применением специфических хроматографических методов, в которых используется или хиральный адсорбент или хиральный элюент.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), содержащему одну из следующих стадий:

(а) реакция соединения формулы (А)

в присутствии R¹-H, палладиевого катализатора и основания;

(б) реакция соединения формулы (В)

в присутствии NH₂-C(R²R³)-A²-O-(CH₂)_n-(CD₂)_m-X, агента сочетания и основания;

где А¹, А², X, R¹-R³, тип являются такими, как определено выше, и Y представляет собой атом галогена.

Агент сочетания на стадии (б) представляет собой, соответственно, агент, образующий амидную связь, такой как например, N,N'-карбонил-диимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU).

N-Метилморфолин представляет собой подходящее основание для стадии (б).

HBTU можно предпочтительно использовать в комбинации с N-метилморфолином на стадии (б).

Растворителем для стадии (б) предпочтительно может быть диметилформамид.

На стадии (а) палладиевым катализатором может быть, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен.

На стадии (а) основанием может быть, например, карбонат цезия.

На стадии (а) предпочтительным растворителем является 1,4-диоксан.

На стадии (a) Y может, соответственно, представлять собой бром.

Изобретение также относится к соединению по изобретению, полученному согласно способу по изобретению.

Согласно другому воплощению изобретения предложена фармацевтическая композиция или лекарственное средство, содержащая(ее) соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединения по изобретению для приготовления такой композиции и такого лекарственного средства. В одном из примеров композиция может быть приготовлена посредством смешивания соединения формулы (I) при температуре окружающей среды, при соответствующем значении рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые является нетоксичными для реципиентов в дозировках и концентрациях, применяемых для введения в форме галенова препарата. Значение рН композиции зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в диапазоне где-то от примерно 3 до примерно 8. В одном из примеров соединение формулы (I) готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединение формулы (I) является стерильным. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, такой как лиофилизированная композиция, либо в виде водного раствора.

Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать этом контексте, включают конкретное подвергаемое лечению расстройство, конкретное подвергаемое лечению млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные врачам.

Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральный, местный (в том числе трансбуккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, интрадермальный, интратекальный, эпидуральный и интраназальный и, при желании, для местного лечения введением в область поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, интраартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной для введения форме, например в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать традиционные для фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и другие активные агенты.

Типичные композиции получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать одно или более чем одно из следующего: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, придающие непрозрачность агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты, разбавители и другие известные вспомогательные вещества для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (т.е., соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или с целью содействия производству фармацевтического продукта (т.е., лекарственного средства).

Изобретение также относится, в частности, к перечисленному далее.

Применение соединение формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемического/реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической трансплантационной нефропатии, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемиимиокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ощущения жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита, гипертермии, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней роде гене рации, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.

Применение соединение формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемического/реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической трансплантационной нефропатии, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ощущения жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита, гипертермии, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней роде гене рации, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.

Соединение формулы (I) для применения в лечении или профилактике боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемического/реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической трансплантационной нефропатии, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ощущения жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита, гипертермии, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней роде гене рации, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита; и

способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемического/реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической трансплантационной нефропатии, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ощущения жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита, гипертермии, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней роде гене рации, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита, причем данный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.

Изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или почки, в частности, ишемии или реперфузионного повреждения.

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами, которые не носят ограничительного характера.

Примеры

Сокращения

CAN (CAS registry number)=регистрационный номер в CAS (химическая реферативная служба - Chemical abstract service); DIPEA=N-этил-N-изопропилпропан-2-амин; DMF=диметилформамид; EtOAc=этилацетат; гепт.=гептан; HPLC=LC=высокоэффективная жидкостная хроматография; ISP=ионораспыление, соответствует электрораспылению (ESI); MS=масс-спектрометрия; данные ЯМР (ядерный магнитный резонанс) приведены в частях на миллион (5) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и отнесены к сигналу синхронизации дейтерия от растворителя для образца (d₆-DMSO (дейтерированный диметилсульфоксид), если не указано иное); константы спин-спинового взаимодействия (J) приведены в герцах; кт=комнатная температура; TBTU=O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат; THF=тетрагидрофуран; TLC=тонкослойная хроматография.

Пример 1

Фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

а) 2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота

В круглодонной колбе емкостью 25 мл этил-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (CAN 1778678-14-0; 210 мг; 501 мкмоль; экв.: 1) объединяли с THF (3 мл) и МеОН (3,3 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли KOH (140 мг; 2,5 ммоль; экв.: 5), растворенный в воде (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 19 ч. Добавляли KOH (75 мг) и 1 мл THF, МеОН и воду и перемешивание продолжали при 100°С в течение 3 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водную фазу подкисляли (1 н. HCl). Полученную белую суспензию экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (ISP): 392,314 [МН⁺].

b) Фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

В круглодонной колбе емкостью 10 мл 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (37 мг; 94,5 мкмоль; экв.: 1) объединяли с DMF (500 мкл), получая светло-коричневый раствор. Добавляли K₂CO₃ (65,3 мг; 473 мкмоль; экв.: 5) и фториодметан (76,3 мг; 32,2 мкл; 473 мкмоль; экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин, разбавляли EtOAc и промывали насыщ. раствором NaCl (3×10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; 5 г; гепт./EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (27 мг; 68%) в виде бесцветного масла; MS (ISP): 424,341 [МН⁺].

Пример 2

2-Фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбута новую кислоту (пример 1а) приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 438,346 [МН⁺].

Пример 3

3-Фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбута новую кислоту (пример 1а) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 452,4 [МН⁺].

Пример 4

Фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (CAN 1415896-50-2) приводили во взаимодействие с фториод мета ном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 100%; 430,1952 [МН⁺].

Пример 5

2-Фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (CAN 1415896-50-2) приводили во взаимодействие с фториод эта ном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 100%; 444,2109 [МН⁺].

Пример 6

3-Фторпролил-2-{[6-(циклолролилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (CAN 1415896-50-2) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 100%; 458,2263 [МН⁺].

Пример 7

3-Фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбута новую кислоту (CAN 1415897-34-5) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 98%; 436,2615 [МН⁺].

Пример 8

Фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбута новую кислоту (CAN 1415897-34-5) приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 96%; 408,2301 [МН⁺].

Пример 9

2-Фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбута новую кислоту (CAN 1415897-34-5) приводили во взаимодействие с фториод эта ном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 97%; 422,2463 [МН⁺].

Пример 10

Фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

а) (5)-Метил-2-(5-бром-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-4-метилпентаноат

В круглодонной колбе емкостью 100 мл объединяли 5-бром-6-(циклопропилметокси)пиколиновую кислоту (CAN 1415898-37-1; 850 мг; 3,12 ммоль; экв.: 1) с DMF (15 мл), получая светло-желтый раствор. Добавляли TBTU (1,1 г; 3,44 ммоль; экв.: 1,1), DIPEA (1,61 г; 2,18 мл; 12,5 ммоль; экв.: 4) и L-лейцин-метилового сложного эфира гидрохлорид (CAN 7517-19-3; 794 мг; 4,37 ммоль; экв.: 1,4) и смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (3×20 мл), 1 М HCl (3×20 мл) и насыщ. раствором NaCl (3×20 мл). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая неочищенный указанный в заголовке продукт (1,1 г; 88%) в виде светло-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки; MS (ISP): 399,162 [МН⁺].

b) (5)-Метил-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат

В герметично закрываемой пробирке емкостью 20 мл объединяли (5)-метил-2-(5-бром-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-4-метилпентаноат (385 мг; 964 мкмоль; экв.: 1) с толуолом (10 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли 3-метоксиазетидина гидрохлорид (CAN 148644-09-1; 179 мг; 1,45 ммоль; экв.: 1,5) и Cs₂CO₃ (943 мг; 2,89 ммоль; экв.: 3). Добавляли рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (120 мг; 193 мкмоль; экв.: 0,2) и ацетат палладия(II) (43,3 мг; 193 мкмоль; экв.: 0,2). Белую суспензию нагревали до 110°С в течение 1 ч, разбавляли EtOAc и фильтровали через целит.Органические слои объединяли, промывали 1 М HCl (3×50 мл) и насыщ. раствором NaCl (1×100 мл). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; 50 г; гепт./EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (287 мг; 73%) в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 406,319 [МН⁺].

c) (3)-2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановая кислота

В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли (5)-метил-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат (270 мг; 666 мкмоль; экв.: 1) с THF (2 мл), водой (2 мл) и МеОН (2 мл), получая светло-желтый раствор. Добавляли KOH (112 мг; 2 ммоль; экв.: 3) и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Водную фазу подводили до рН 2 с использованием 1 М HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл) и рассолом (1×25 мл). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (колич.) в виде светло-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки; MS (ISP): 392,316 [МН⁺].

d) Фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановую кислоту приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 424,289 [МН⁺].

Пример 11

2-Фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановую кислоту (пример 10 с) приводили во взаимодействие с фториодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 438,294 [МН⁺].

Пример 12

3-Фторпропил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановую кислоту (пример 10 с) приводили во взаимодействие с 1-фтор-3-иодпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 452,351 [МН⁺].

Пример 13

Фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

a) (5)-Метил-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат

По аналогии с методикой, описанной в примере 10b, (3)-метил-2-(5-бром-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-4-метилпентаноат (пример 10а) приводили во взаимодействие с пирролидином, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 95%; 390,2403 [МН⁺].

b) (5)-2-(6-(Циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановая кислота

По аналогии с методикой, описанной в примере 10 с, (3)-метил-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат гидролизовали с использованием KOH, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки; MS (ISP): 376,307 [МН⁺].

с) Фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпента новую кислоту приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 408,276 [МН⁺].

Пример 14

2-Фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпента новую кислоту (пример 13b) приводили во взаимодействие с фториодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла; MS (ISP): 422,332 [МН⁺].

Пример 15

3-Фторпропил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцинат

По аналогии с методикой, описанной в примере 1b, (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпента новую кислоту (пример 13b) приводили во взаимодействие с 1-фтор-3-иодпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла; MS (ISP): 436,338 [МН⁺].

Пример 16

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

В круглодонной колбе емкостью 5 мл объединяли (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид (CAN 1415894-55-1; 40 мг; 111 мкмоль; экв.: 1) с DMF (1 мл), получая бесцветный раствор, который охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия в минеральном масле (22,1 мг; 553 мкмоль; экв.: 5) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли фториодметан (88,5 мг; 37,3 мкл; 553 мкмоль; экв.: 5), смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaCl (3×25 мл). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; 5 г; гепт./EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (24 мг; 55%) в виде белого твердого вещества; MS (ISP): 394,271 [МН⁺].

Пример 17

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпептан-2-ил)-5-(пироллидин-1-ил)пиколинамид (CAN 1415894-55-1) приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 408,327 [МН⁺].

Пример 18

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид (CAN 1415894-55-1) приводили во взаимодействие с 1-фтор-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 422,332 [МН⁺].

Пример 19

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

а) (5)-6-(Циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид

В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли 6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1415898-45-1; 295 мг; 1,12 ммоль; экв.: 1) с DMF (15 мл), получая желтый раствор. Добавляли DIPEA (727 мг; 982 мкл; 5,62 ммоль; экв.: 5) и TBTU (397 мг; 1,24 ммоль; экв.: 1,1). Добавляли L-валинол (CAN 2026-48-4; 174 мг; 1,69 ммоль; экв.: 1,5) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли EtOAc и раствор промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (3×20 мл), 1 М HCl (3×20 мл) и насыщ. раствором NaCl (3×20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (240 мг; 61%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (ISP): 348,239 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 380,265 [МН⁺].

Пример 20

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид (пример 19а) приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 394,326 [МН⁺].

Пример 21

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид (пример 19а) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 408,391 [МН⁺].

Пример 22

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

a) (5)-6-(Циклопропилметокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1415898-45-1) приводили во взаимодействие с L-аланинолом (CAN 2749-11-3), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 320,209 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 352,204 [МН⁺].

Пример 23

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид (пример 22а) приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 366,298 [МН⁺].

Пример 24

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид (пример 22а) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 380,265 [МН⁺].

Пример 25

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

a) (3)-6-(Циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1613292-59-3) конденсировали с L-лейцинолом (CAN 7533-40-6), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 378,309 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь пика по УФ/ESI) 100%, 380,265 [МН⁺].

Пример 26

6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(2S)-1-(2-фторэто кси)-4-метилпентан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид

a) (5)-6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1415898-88-2) конденсировали с L-лейцинолом (CAN 7533-40-6), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 384,279 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 430,338 [МН⁺].

Пример 27

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид (пример 25а) приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 424,362 [МН⁺].

Пример 28

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид (пример 25а) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 438,375 [МН⁺].

Пример 29

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

а) (5)-6-(Циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1613292-59-3) конденсировали с L-валинолом (CAN 2026-48-4), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 364,252 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 396,3 [МН⁺].

Пример 30

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид (пример 29b) приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 410,335 [МН⁺].

Пример 31

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (S)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид (пример 29b) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 424,362 [МН⁺].

Пример 32

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

a) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(15)-2-гидрокси-1-метил-этил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1613292-59-3) конденсировали с L-аланинолом (CAN 2749-11-3), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 336,242 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, 6-(циклопропилметокси)-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метил-этил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 382,270 [МН⁺].

Пример 33

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, 6-(циклопропилметокси)-N-[(13)-2-гидрокси-1-метил-этил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид (пример 32а) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 396,279 [МН⁺].

Пример 34

6-(Циклопропилметокси)-N-{3-[(фторметокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

а) 6-(Циклопропилметокси)-N-(3-(гидроксиметил)пентан-3-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1613292-59-3) конденсировали с 2-амино-2-этилбутан-1-олом (CAN 19792-52-0), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 378,303 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-{3-[(фторметокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, 6-(циклопропилметокси)-N-(3-(гидроксиметил)пентан-3-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с фториодметаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 410,348 [МН⁺].

Пример 35

6-(Циклопропилметокси)-N-{3-[(2-фторэтокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, 6-(циклопропилметокси)-N-(3-(гидроксиметил)пентан-3-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид (пример 34а) приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла; MS (ISP): 424,362 [МН⁺].

Пример 36

6-(Циклолролилметокси)-N-{3-[(3-фторпролокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, 6-(циклопропилметокси)-N-(3-(гидроксиметил)пентан-3-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид (пример 34а) приводили во взаимодействие с 1-иод-3-фторпропаном, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла; MS (ISP): 438,346 [МН⁺].

Пример 37

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2Р)-1 -(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

a) (R)-6-(Циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1415898-45-1) конденсировали с D-лейцинолом (CAN 53448-09-2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 362,725 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (R)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 408,359 [МН⁺].

Пример 38

6-(Циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

a) (R)-6-(Циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 19а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1613292-59-3) конденсировали с D-лейцинолом (CAN 53448-09-2), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; MS (ISP): 378,3 [МН⁺].

b) 6-(Циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид

По аналогии с методикой, описанной в примере 16, (R)-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиколинамид приводили во взаимодействие с 1-фтор-2-иодэтаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; MS (ISP): 424,327 [МН⁺].

Пример 39

6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-N-(3-(3-фторпропилкарбамоил)пентан-3-ил)пиколинамид

В колбе грушевидной формы емкостью 5 мл 6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (CAN 1812888-92-8; 5 мг; 17,8 мкмоль; экв.: 1,0), 2-амино-2-этил-N-(3-фторпропил)бутанамида гидрохлорид (CAN 1613239-88-5; 4,45 мг; 19,6 мкмоль; экв.: 1,10), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат (5,37 мг; 19,6 мкмоль; экв.: 1,10) и DIPEA (8,07 мг; 10,7 мкл; 62,4 мкмоль; экв.: 3,50) объединяли с 1,4-диоксаном (100 мкл), получая светло-желтый раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды и высушивали. Неочищенное вещество очищали препаративной TLC (силикагель; EtOAc, элюирование смесью 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (5 мг; 62%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): 453,3 [МН⁺].

Пример 40

Фармакологические тесты

Для определения активности соединений формулы I проводили описанные далее тесты.

Анализ связывания радиоактивного лиганда

Аффинность соединений по изобретению в отношении каннабиноидных СВ1-рецепторов определяли с использованием рекомендованных количеств препарата мембран (PerkinElmer) клеток почки эмбрионов человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы, кодируемые генами CNR1 или CNR2 человека, применяя в качестве радиоактивного лиганда [³Н]-СР-55,940 (Perkin Elmer) в концентрации 1,5 или 2,6 нМ, соответственно. Связывание осуществляли в буфере для связывания (50 мМ трис; 5 мМ MgCl₂; 2,5 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 0,5% (масс/об.) не содержащего жирных кислот бычьего сывороточного альбумина (BSA), рН 7,4 для СВ1-рецептора; и 50 мМ трис; 5 мМ MgCl₂; 2,5 мМ EGTA (этиленгликоль-тетрауксусная кислота) и 0,1% (масс/об.) не содержащего жирных кислот BSA, рН 7,4 для СВ2-рецептора) в общем объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию останавливали посредством быстрой фильтрации с использованием планшетов для микрофильтрации, покрытых 0,5%-ным полиэтиленимином (фильтровальный планшет UniFilter GF/B; Packard). Определение константы ингибирования Ki для соединений по изобретению в отношении связывания радиоактивного лиганда проводили с применением метода нелинейной регрессии (Activity Base, ID Business Solution, Limited), используя значения константы диссоциации Kd для [³Н]-СР-55,940, определенные в экспериментах с насыщением. Соединения формулы (I) демонстрируют превосходную аффинность в отношении СВ2-рецептора.

Соединения формулы (I) демонстрируют активность в приведенном выше анализе (Ki) в диапазоне концентраций от 0,5 нМ до 10 мкМ. Отдельные соединения формулы (I) демонстрируют активность в приведенном выше анализе (Ki) в диапазоне концентраций от 0,5 нМ до 3 мкМ. Другие соединения формулы (I) демонстрируют активность в приведенном выше анализе (Ki) в диапазоне концентраций от 0,5 нМ до 100 нМ.

Анализ цАМФ (циклоаденозинмонофосфата)

Клетки яичника китайского хомячка СНО, экспрессирующие СВ1- или СВ2-рецепторы человека, рассевают за 17-24 часа до эксперимента из расчета по 50000 клеток на одну лунку в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Corning Costar, №3904) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (Invitrogen, №31331) с 1х НТ добавкой (НТ supplement), 10%-ной фетальной телячьей сывороткой и инкубируют при 5% С0₂ и 37°С в инкубаторе с увлажнением. Среду для роста заменяли бикарбонатным буфером Кребса-Рингера с 1 мМ изобутилметилксантином (IBMX) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Добавляли растворы соединений до конечного объема в анализе, составляющего 100 мкл, и инкубировали в течение 30 мин при 30°С.Используя набор для детекции cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), анализ останавливали, добавляя по 50 мкл реагента для лизиса (трис; NaCI; 1,5% тритона Х100; 2,5% NP40; 10% NaN₃) и по 50 мкл растворов для детекции (20 мкМ плАЬ Alexa700-cAMP (1:1) и 48 мМ Ruthenium-2-AHA-cAMP) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Производили измерения переноса энергии с временным разрешением с использованием TRF-ридера (Evotec Technologies GmbH), оснащенного лазером на алюмоиттриевом гранате, лигированном неодимом (ND:YAG laser) в качестве источника возбуждения. Измерения в планшетах производили дважды при возбуждении на длине волны 355 нм и излучение с задержкой 100 не и длительностью строб-импульса 100 не, общим временем экспозиции 10 с при 730 нм (ширина полосы пропускания 30 нм) или 645 нм (ширина полосы пропускания 75 нм), соответственно. Сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) рассчитывали так, как приведено ниже: FRET=Т730 - Alexa730 - Р(Т645-В645) с Р=Ru730 - B730/Ru645 - В645, где Т730 относится к сигналу от тестируемой лунки, измеряемому на длине волны 730 нм, Т645 относится к сигналу от тестируемой лунки, измеряемому на длине волны 645 нм, В730 и В645 относится к сигналам от буфера в качестве контроля, измеряемым на длине волны 730 нм и 645 нм, соответственно. Содержание цАМФ определяют с использованием стандартной кривой, охватывающей концентрации цАМФ от 10 мкм до 0,13 нМ.

Значения ЕС₅₀ (эффективная концентрация или концентрация лиганда, вызывающая эффект в половину от максимального) определяли с использованием программного обеспечения ActivityBase (ID Business Solution, Limited). Значения ЕС₅₀ для широкого круга агонистов каннабиноидного рецептора, полученные в этом анализе для референсных соединений, соответствовали значениям, опубликованным в научной литературе.

В упомянутом выше анализе соединения по изобретению имеют ЕС₅₀ для СВ2-рецептора человека, лежащие в диапазоне от 0,5 нМ до 10 мкМ. Отдельные соединения по изобретению имеют ЕС₅₀ для СВ2-рецептора человека, лежащие в диапазоне от 0,5 нМ до 1 мкМ. Другие соединения по изобретению имеют ЕС₅₀ для СВ2-рецептора человека, лежащие в диапазоне от 0,5 нМ до 100 нМ. Они демонстрируют по меньшей мере 10-кратную селективность в сравнении СВ1-рецептора как в случае измерений с радиоактивным лигандом, так и в анализе цАМФ, либо в одном из двух этих анализов.

Результаты, полученные для репрезентативных соединений по изобретению, приведены в следующей далее таблице.

Claims (62)

1. Соединение формулы (I),

где

R¹ представляет собой С_1-6алкоксиазетидинил, дигалогеназетидинил или пирролидинил;

R² и R³ независимо выбраны из атома водорода и С_1-4алкила;

А¹ представляет собой -СН-;

А² представляет собой -СН₂- или карбонил;

X представляет собой атом фтора;

n равно 1-3; и

m равно 0;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, выбранное из

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

3-фторпропил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фторметил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

2-фторэтил-2-{[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутаноата;

фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

2-фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

3-фторпропил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

фторметил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

2-фторэтил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

3-фторпропил-N-[6-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-L-лейцината;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)пропан-2-ил]-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2R)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-4-метилпентан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(фторметокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)-3-метилбутан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(2-фторэтокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-[(2S)-1-(3-фторпропокси)пропан-2-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(фторметокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(2-фторэтокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-N-{3-[(3-фторпропокси)метил]пентан-3-ил}-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;

6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-N-(3-(3-фторпропилкарбамоил)пентан-3-ил)пиколинамида.

3. Способ получения соединения по любому из пп. 1, 2, включающий следующие стадии:

(a) реакция соединения формулы (А)

в присутствии R¹-H, палладиевого катализатора и основания;

(b) реакция соединения формулы (В)

в присутствии NH₂-C(R²R³)-A²-O-(CH2)_n-(CD₂)_m-X, агента сочетания и основания;

при этом А¹, А², X, R¹-R³, m и n являются такими, как определено в п. 1, и Y представляет собой атом галогена.

4. Соединение по любому из пп. 1, 2, полученное в соответствии со способом по п. 3.

5. Соединение по любому из пп. 1, 2 для применения в качестве терапевтически активного вещества.

6. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность каннабиноидного рецептора СВ2, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 2 и терапевтически инертный носитель.