TW202235078A - 自分泌運動因子（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）之新穎的抑制劑 - Google Patents

自分泌運動因子（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）之新穎的抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於通式(I)之化合物、其藥學上可接受之鹽類、藥學上可接受之溶劑化物、鏡像異構物、非鏡像異構物、與多晶型物。本發明也關於製備本發明之化合物的方法、含有該化合物的藥學組成物及該化合物作為自分泌運動因子(ATX)抑制劑的用途。

Description

自分泌運動因子（ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ）之新穎的抑制劑
本發明描述作為用於治療與預防由自分泌運動因子(ATX)活化或增加的溶血磷脂酸(LPA)濃度引起之病況或病症的自分泌運動因子(ATX)抑制劑之新穎化合物。本發明也描述新穎自分泌運動因子抑制劑的藥學上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構形式與藥學組成物。
ATX酶對將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化為LPA(作為生物活性傳訊分子)而言很重要。ATX是外核苷酸磷酸酶家族的分泌酶，又名外核苷酸焦磷酸酶2/磷酸二酯酶2(ENPP-2或NPP2)。ATX在驅動病理狀況(包括纖維化、關節炎、神經退化、神經性病變疼痛與癌)方面具有重要作用。LPA是影響各種細胞型之移動、增生與存活的生物活性脂質。LPA透過LPA受體(LPAR)而媒介種種細胞與生物作用。LPA顯示寬的組織表現且其能耦合至少六種不同G蛋白(通稱為LPAR1-6)，其進而輸進多重效應系統(Yung, Y.C. et al., J. Lipid Res. 2014, 55, 1192 and Kihara, Y. et al., Exp. Cell Res. 2015, 333, 171)。由於血漿中的LPA濃度係與ATX活性高度有關，據信ATX是細胞外LPA之重要供給來源。 ATX的抑制已被表明使病理設定中的LPA濃度減少。LPA減少可以對具未滿足之需要的疾病提供治療效益，該疾病包括癌、淋巴球性歸巢慢性發炎、神經性病變疼痛、纖維化疾病例如特發性肺纖維化(IPF)、血栓症與膽汁淤積性搔癢，以上係由增加的LPA濃度與/或ATX活化所引起與/或蔓延。 IPF被表徵為肺組織之疤痕變化，其導致肺功能惡化且最終在從症狀發作算起的3至5年內致死。先前沒有IPF之治療選項，直到2014年FDA核准寧達尼(Nintedanib) (Ofev)與吡非尼酮(Pirfenidone)(Esbriet)(King, T, E. et al., Lancet 2011, 378, 1949；Richeldi, L. at el., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2071；Roth, G. J. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 4466；J. Med. Chem. 2015, 58, 1053；Hilberg, F. et al., Drugs Future 2010, 35, 5；和King, T. E. et al., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2083)。儘管這進步，仍需要額外的藥物以治療IPF。IPF患者在其支氣管肺泡灌洗液(BALF)與呼出氣體凝結液中有高濃度之LPA。LPAR1被認為是主要的LPA受體(Tager, A. M. et al., Nat. Med. 2008, 14, 45和Montesi, S. B. et al., BMC Pulm. Med. 2014)。在IPF患者之肺纖維母細胞中，LPAR1被發現與增強的纖維母細胞移動與血管滲漏有關。因此，根據設想，LPAR1拮抗劑將是用於治療IPF之潛在藥物目標。近年來，幾種LPAR1拮抗劑已被報告，並且其中的一些化合物的目前被用來評估IPF之治療(Budd, D. C et al.., Future Med. Chem. 2013, 5, 1935；Qian, Y. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7920和Terakado, M. et al., ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 913)。 纖維化會在肝、腎、肺、真皮、脈管系統、腸與其他部位發展。由於包括生長因子、細胞激素、整合素與脂質之途徑的作用而發展纖維化。ATX、LPA與LPAR途徑涉及纖維化疾病。在纖維化之各種齧齒動物模型中與在患者體液與活體組織中觀測到增加的ATX、LPA與LPAR濃度。LPA會誘發已知在纖維化疾病中至關重要之細胞的增生、存活與趨化反應，該細胞包括：纖維母細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞、上皮與內皮細胞和白血球。LPAR抑制劑表明在此途徑中受體的拮抗作用阻斷或逆轉在齧齒動物之肺、肝、腎與皮膚中的纖維化。因此，在纖維化疾病中，最好降低LPA濃度。這可以透過涉及LPA生物合成的酶(例如ATX)的抑制來達到。 涉及能抑制ATX之化合物，的多種公開案包括：WO2019228403、WO2019108943、WO2019029620、WO2019223721、WO2019158107、WO201815312、WO2017152062、WO2017050791、WO2017050792、WO2017050747、WO2017050732、WO2015144605、WO2015042052、WO2015154023、WO2015175171、WO2014139882、WO2014139978、WO2014048865、WO2014202458、WO2013186159。因此，用於治療與/或預防生理與/或病理生理的狀況的ATX抑制劑的需求沒有得到滿足，該狀況例如癌、慢性發炎、神經性病變疼痛、纖維化疾病、血栓症，以上係由增加的LPA濃度與/或ATX活化所引起、媒介與/或蔓延。
[ 發明之概要 ]本發明描述作為用於治療與預防由ATX活化或增加的LAP濃度引起之病況或病症的自分泌運動因子(ATX)抑制劑之新穎化合物及含有該化合物之藥學組成物。 本發明包括本文中描述的某些取代化合物、其鹽、其製劑、其藥學組成物與調合物和例如用該化合物治療疾病的方法。本發明包括新穎的式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽類、互變異構形式、鏡像異構物與其非鏡像異構物。在某些實施態樣中，本發明之化合物是ATX抑制劑。本發明之實施態樣包括本文中的化合物、其藥學上可接受之鹽類、其之包括溶劑化物與水合物的任何物理形式、化合物之製劑、中間物和其藥學組成物與調合物。
Figure 02_image001
[ 發明之實施態樣 ]本發明之一個實施態樣提供通式(I)表示的新穎化合物、其互變異構形式、其鏡像異構物、其非鏡像異構物、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類和含有該化合物或其混合物的藥學組成物。 在本發明之另一個實施態樣中提供含有通式(I)的新穎化合物之藥學組成物、其互變異構形式、其鏡像異構物、其非鏡像異構物、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類、或其合併合適的載體、溶劑、稀釋劑與其他一般用於製備這樣的組成物之介質的混合物。 在又一個實施態樣中提供本發明之新穎化合物作為ATX抑制劑的用途，其藉由對哺乳動物投予治療有效且無毒量的通式(I)之新穎化合物或其藥學上可接受的組成物。 在又一個實施態樣中提供製備本發明之新穎化合物的方法。
因此，本發明係關於以下表示的通式(I)之新穎化合物及其藥學上可接受之鹽類、鏡像異構物和非鏡像異構物；
Figure 02_image003
其中， R 1係選自(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳烷基、芳氧基，其中這些基團各者(如適當時)進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、-(CH 2) pCF 3、-CN、-O(CH 2) pCF 3、-OCHF 2、-(CH 2) pOR a、-(CR aR b) pNR aR b、-COOR a、-C(O)NR aR b、-NR cC(O)NR aR b-S(O) 2NR aR b、-NR cS(O) 2NR aR b、芳基、(C 3-C 7)環烷基、或雜環基； W係選自-C(O)-、-C(O)-NR d-、-S(O) 2-或-S(O) 2NR d-； R 2係選自H、(C 1-C 6)烷基； R 3與R 4各獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳烷基，其中這些基團各者(如適當時)進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、-(CH 2) qCF 3、-CN、-O(CH 2) qCF 3、 -OCHF 2、-(CH 2) qOR e、-(CR eR f) qNR eR f、-COOR e、 -C(O)NR eR f、-NR gC(O)NR eR f-S(O) 2NR eR f、 -NR gS(O) 2NR eR f、芳基、(C 3-C 7)環烷基、或雜環基； R 5是H； X係獨立地選自下列中的一或多者：-(CR hR i) r-、  -(CR hR i) r-C(O)、-C(O)-或O； Y與Z各獨立地選自下列中的一或多者：-NR i、     -(CR hR i) s-、-O-、或-C(O)-； R 6與R 7各獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳烷基，其中這些基團各者(如適當時)進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、-(CH 2) tCF 3、-CN、-O(CH 2) tCF 3、 -OCHF 2、-(CH 2) tOR j、-(CR jR k) tNR jR k、-COOR j、 -C(O)NR jR k、-NR lC(O)NR jR k-S(O) 2NR jR k、 -NR lS(O) 2NR jR k、芳基、(C 3-C 7)環烷基、或雜環基； 標識「A」的鍵是單鍵或雙鍵； m與n係獨立地選自0、1、或2； p、q、r、s與t係獨立地選自0、1、2或3； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、與R l係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、      -(CR jR k) tNR jR k、-(CR jR k) tCOOR j、-(CR jR k) t(C 3-C 7)環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； 在一個較佳實施態樣中，R 1係選自雜芳基與芳基，其進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、-(CH 2) pCF 3、-O(CH 2) pCF 3，其中p是0； W是-C(O)-；R 2是H；R 3係選自-H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、與芳基；R 4與R 6與R 7係獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、芳基與雜芳基，其中芳基與雜芳基可進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、-COOR j，其中R j是-H； R i與R h係獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、-(CR jR k) t(C 3-C 7)環烷基、-(CR jR k) tCOOR j，其中R j與R k是-H與       -(CR jR k) tCOOR j，和t係選自0、1與2。 在另一個較佳實施態樣中，上述基團可選自下列： 「烷基」及具有前綴「烷(alk)」的其他基團(例如烷氧基與烷醯基)是指可為直鏈或支鏈的碳鏈，與其組合，除非該碳鏈被另外界定。烷基的例子包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基等。在指定數量之碳原子允許例如從C 3-10情況下，術語烷基也包括環烷基、及合併環烷基結構的直鏈或支鏈烷基鏈之組合。 「環烷基」是烷基的子集且是指具有指定數量之碳原子(較佳地3至6個碳原子)的飽和碳環。環烷基之例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。環烷基通常是單環，除非另外陳述。環烷基是飽和的，除非另外陳述。 「芳基」是指含有碳環原子之單環或多環芳族環系統。較佳的芳基是單環或雙環6至10員芳族環系統。苯基與萘基是較佳的芳基。 合適的基團與在該基團上的取代基可選自本說明書中任何一處所描述之取代基。 本文中使用之術語「經取代的」是指在指定原子上之任何一或多個氫經指定基團中的選項替代，條件是不超出該指定原子之正常價，及該取代導致穩定化合物。本文中使用之術語「經取代的」是指在指定原子上之任何一或多個氫經指定基團中的選項替代，條件是不超出指定原子之正常價，及該取代導致穩定化合物。 「藥學上可接受的鹽類」是指所揭露之化合物的衍生物，其中藉由製造其酸鹽或鹼鹽來使母化合物改性。藥學上可接受之鹽類的例子包括但不限於鹼性基之無機酸鹽類或有機酸鹽類。這樣的傳統無毒鹽類包括但不限於由選自下列的無機酸與有機酸衍生的鹽類：1,2-乙二磺酸、2-乙醯氧苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、氫碳酸(bicarbonic acid)、碳酸、檸檬酸、依地酸(eidetic acid)、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥乙醯基對胺苯胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic acid)、海巴酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基磺酸、順丁烯二酸、羥丁二酸、苯乙醇酸、甲磺酸、萘息酸、硝酸、乙二酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸(subacetic acid)、丁二酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、與甲苯磺酸。 術語「隨意的」或「隨意地」是指下述事件或情況可能發生或可能不發生，及說明包括事件或情況發生之實例和事件或情況沒發生之實例。例如，「隨意地經取代的烷基」是指「烷基」抑或是「經取代的烷基」。另外，隨意地經取代之基團是指未經取代的。 在本說明書中，除非另外陳述，本文中所繪示的結構式也有意包括不同之處只在於含有一或多種同位素濃化的原子之化合物。 在下列例子中，除非另外指明，具一個手性中心之分子是以外消旋混合物形式存在。除非另外指明，具二或多個手性中心之分子是以非鏡像異構物的外消旋混合物形式存在。一種鏡像異構物/非鏡像異構物可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法獲得。 特別有用的化合物可選自但不限於下列： 表：1
化合物編號 結構式 IUPAC 名稱
1
Figure 02_image005
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
2
Figure 02_image007
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
3
Figure 02_image009
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
4
Figure 02_image011
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
5
Figure 02_image013
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
6
Figure 02_image015
 N-((2R)-1-(4-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
7
Figure 02_image017
 N-((2R)-1-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
8
Figure 02_image019
 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
9
Figure 02_image021
 N-((2R)-1-(4-(4-胺基苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
10
Figure 02_image023
 N-((2R)-1-(4-(4-(二甲基胺基)苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
11
Figure 02_image025
 N-((2R)-1-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
12
Figure 02_image027
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
13
Figure 02_image029
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
14
Figure 02_image031
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-(吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
15
Figure 02_image033
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
16
Figure 02_image035
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
17
Figure 02_image037
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-3-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
18
Figure 02_image039
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
19
Figure 02_image041
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
20
Figure 02_image043
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
21
Figure 02_image045
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
22
Figure 02_image047
 N-((2R)-1-(2,4-二甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
23
Figure 02_image049
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
24
Figure 02_image051
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
25
Figure 02_image053
 N-((2R)-1-(2,4-二甲基-1,3-二側氧基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
26
Figure 02_image055
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
27
Figure 02_image057
 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2,4-二甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
28
Figure 02_image059
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2,4-二甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
29
Figure 02_image061
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2,4-二甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
30
Figure 02_image063
 N-((2R)-1-(2-乙基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
31
Figure 02_image065
 N-((2R)-1-(2-環丙基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
32
Figure 02_image067
 N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
33
Figure 02_image069
 N-((2R)-1-(2-(2-胺基乙基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
34
Figure 02_image071
 N-((2R)-1-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
35
Figure 02_image073
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
36
Figure 02_image075
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
37
Figure 02_image077
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-3-側氧基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
38
Figure 02_image079
 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
39
Figure 02_image081
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-3-側氧基-4-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
40
Figure 02_image083
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-3-側氧基-4-(吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
41
Figure 02_image085
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
42
Figure 02_image087
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
43
Figure 02_image089
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
44
Figure 02_image091
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
45
Figure 02_image093
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
46
Figure 02_image095
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
47
Figure 02_image097
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
48
Figure 02_image099
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
49
Figure 02_image101
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
50
Figure 02_image103
 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
51
Figure 02_image105
 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
52
Figure 02_image107
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
53
Figure 02_image109
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
54
Figure 02_image111
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
55
Figure 02_image113
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-(吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
56
Figure 02_image115
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
57
Figure 02_image117
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
58
Figure 02_image119
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
59
Figure 02_image121
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
60
Figure 02_image123
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
61
Figure 02_image125
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
62
Figure 02_image127
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
63
Figure 02_image129
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
64
Figure 02_image131
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
65
Figure 02_image133
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
66
Figure 02_image135
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
67
Figure 02_image137
 N-((2R)-1-(4-苄基-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
68
Figure 02_image139
 N-((2R)-1-(4-(3-氯苄基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
69
Figure 02_image141
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
70
Figure 02_image143
 2-氟-N-((2R)-4-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
71
Figure 02_image145
 2-氟-N-((2R)-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
72
Figure 02_image147
 2-氟-N-(2-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
73
Figure 02_image149
 2-氟-N-(1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-羰基)環丙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
74
Figure 02_image151
 2-氟-N-(1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-羰基)環戊基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
75
Figure 02_image153
 2-氟-N-(1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-羰基)環己基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
76
Figure 02_image155
 N-((1R)-1-環戊基-2-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
77
Figure 02_image157
 N-((1R)-1-環己基-2-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
78
Figure 02_image159
 2-氟-N-((1R)-2-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
79
Figure 02_image161
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
80
Figure 02_image163
 N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
81
Figure 02_image165
 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
82
Figure 02_image167
 2,5-二氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
83
Figure 02_image169
 2-氟-3-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
84
Figure 02_image171
 2-氟-5-甲氧基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
85
Figure 02_image173
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
86
Figure 02_image175
 5-氯-2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
87
Figure 02_image177
 2,5-二氯-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
88
Figure 02_image179
 3-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
89
Figure 02_image181
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
90
Figure 02_image183
 3-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)異菸鹼醯胺
91
Figure 02_image185
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯磺醯胺
92
Figure 02_image187
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺醯胺
93
Figure 02_image189
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-甲基苯磺醯胺
94
Figure 02_image191
 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)脲
95
Figure 02_image193
 1-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
96
Figure 02_image195
 1-((2R)-1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1,3-二側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
97
Figure 02_image197
 N-((2R)-1-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
98
Figure 02_image199
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
99
Figure 02_image201
 N-((2R)-1-(2-苄基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
100
Figure 02_image203
 2-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙酸
101
Figure 02_image205
 N-((2R)-1-(1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
102
Figure 02_image207
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
103
Figure 02_image209
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
104
Figure 02_image211
 N-((2R)-1-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
105
Figure 02_image213
 2-氟-5-甲氧基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
106
Figure 02_image215
 (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
107
Figure 02_image217
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
108
Figure 02_image219
 N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
109
Figure 02_image221
 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
110
Figure 02_image223
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
111
Figure 02_image225
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
112
Figure 02_image227
 N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
113
Figure 02_image229
 N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
114
Figure 02_image231
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
115
Figure 02_image233
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(2-側氧基-4-苯基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
116
Figure 02_image235
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(3-甲基-2-側氧基-4-苯基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
117
Figure 02_image237
 (R)-2-氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-4-側氧基-2,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
118
Figure 02_image239
 (R)-2-氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-側氧基-2,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
119
Figure 02_image241
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
120
Figure 02_image243
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
121
Figure 02_image245
 N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
122
Figure 02_image247
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
123
Figure 02_image249
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺
124
Figure 02_image251
 N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺
125
Figure 02_image253
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(3-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
126
Figure 02_image255
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(3-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺
127
Figure 02_image257
 N-((2R)-1-(4-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
128
Figure 02_image259
 N-((2R)-1-(4-(4-氰基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
129
Figure 02_image261
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺
130
Figure 02_image263
 8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯
131
Figure 02_image265
 8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸乙酯
132
Figure 02_image267
 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
133
Figure 02_image269
 2-氟-N-((R)-1-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
134
Figure 02_image271
 2-氟-N-((R)-1-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
135
Figure 02_image273
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基菸鹼醯胺
136
Figure 02_image275
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
137
Figure 02_image277
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-羥基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
138
Figure 02_image279
 N-((2R)-1-(4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
139
Figure 02_image281
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
140
Figure 02_image283
 2-氟-N-((1R)-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
141
Figure 02_image285
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
142
Figure 02_image287
 N-((1R)-1-環己基-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
143
Figure 02_image289
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
144
Figure 02_image291
 2-氟-N-((2S)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
145
Figure 02_image293
 2-氟-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
146
Figure 02_image295
 2-氟-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-羰基)環己基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
147
Figure 02_image297
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
148
Figure 02_image299
 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
149
Figure 02_image301
 2,5-二氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
150
Figure 02_image303
 5-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基苯甲醯胺
151
Figure 02_image305
 2,5-二氯-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
152
Figure 02_image307
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺
153
Figure 02_image309
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
154
Figure 02_image311
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)咪唑並[1,2-a]吡𠯤-2-甲醯胺
155
Figure 02_image313
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
156
Figure 02_image315
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)吡𠯤-2-甲醯胺
157
Figure 02_image317
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
158
Figure 02_image319
 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4,6-二甲基吡啶甲醯胺
159
Figure 02_image321
 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)脲
160
Figure 02_image323
 N-((R)-1-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺
161
Figure 02_image325
 N-((R)-1-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺
162
Figure 02_image327
 4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
163
Figure 02_image329
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
164
Figure 02_image331
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
165
Figure 02_image333
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
166
Figure 02_image335
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(3-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
167
Figure 02_image337
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(2-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
168
Figure 02_image339
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-(吡啶-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
169
Figure 02_image341
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-(吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
170
Figure 02_image343
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
171
Figure 02_image345
 N-((2R)-1-(7-(1H-吲唑-5-基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
172
Figure 02_image347
 2-氟-N-((2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
173
Figure 02_image349
 2-氟-N-((2S)-1-(7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
174
Figure 02_image351
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
175
Figure 02_image353
 N-((2R)-1-(9-乙醯基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
176
Figure 02_image355
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
177
Figure 02_image357
 N-((2R)-1-(9-乙基-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
178
Figure 02_image359
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
179
Figure 02_image361
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(3-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
180
Figure 02_image363
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(2-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
181
Figure 02_image365
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-(吡啶-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
182
Figure 02_image367
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-(吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
183
Figure 02_image369
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
184
Figure 02_image371
 N-((2R)-1-(7-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
185
Figure 02_image373
 2-氟-N-((2S)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
186
Figure 02_image375
 2-氟-N-((2S)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
187
Figure 02_image377
 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
188
Figure 02_image379
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺
189
Figure 02_image381
 N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
190
Figure 02_image383
 N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
191
Figure 02_image385
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
192
Figure 02_image387
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
193
Figure 02_image389
 N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
194
Figure 02_image391
 N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
195
Figure 02_image393
 N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺
196
Figure 02_image395
 4,6-二甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
197
Figure 02_image397
 6-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
198
Figure 02_image399
 2-氟-N-((2R)-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
199
Figure 02_image401
 2-氟-N-(2-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
200
Figure 02_image403
 N-((2R)-3,3-二甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
201
Figure 02_image405
 N-((2S)-3,3-二甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
202
Figure 02_image407
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
203
Figure 02_image409
 2-氟-N-((2S)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
204
Figure 02_image411
 2-氟-N-((2R)-4-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
205
Figure 02_image413
 N-((1R)-1-環己基-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
206
Figure 02_image415
 2-氟-N-((1R)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
207
Figure 02_image417
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
208
Figure 02_image419
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-8-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
209
Figure 02_image421
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8-側氧基-7-(吡啶-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
210
Figure 02_image423
 N-((2R)-1-(7-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-8-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
211
Figure 02_image425
 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
212
Figure 02_image427
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-8-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺
213
Figure 02_image429
 4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
214
Figure 02_image431
 4,6-二甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
215
Figure 02_image433
 6-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
216
Figure 02_image435
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
217
Figure 02_image437
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
218
Figure 02_image439
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(7-(吡啶-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
219
Figure 02_image441
 N-((2R)-1-(7-(1H-吲唑-5-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
220
Figure 02_image443
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
221
Figure 02_image445
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
222
Figure 02_image447
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-(吡啶-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
223
Figure 02_image449
 N-((2R)-1-(7-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
224
Figure 02_image451
 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
225
Figure 02_image453
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺
226
Figure 02_image455
 N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
227
Figure 02_image457
 4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
228
Figure 02_image459
 4,6-二甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
229
Figure 02_image461
 6-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
230
Figure 02_image463
 N-((2R)-1-(8,10-二側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
231
Figure 02_image465
 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8,10-二側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
232
Figure 02_image467
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-8,10-二側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
233
Figure 02_image469
 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-8,10-二側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
234
Figure 02_image471
 N-((2R)-1-(8,10-二側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺
235
Figure 02_image473
 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8,10-二側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
236
Figure 02_image475
 N-((2R)-1-(8,10-二側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺
237
Figure 02_image477
 4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-8,10-二側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
238
Figure 02_image479
 2-氟-N-((R)-3-甲基-1-((S)-9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
239
Figure 02_image481
 2-氟-N-((R)-3-甲基-1-((R)-9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
240
Figure 02_image483
 2-氟-N-((1R)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(氧呾-3-基)-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
241
Figure 02_image485
 N-((1R)-1-(吖呾-3-基)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
242
Figure 02_image487
 2-氟-N-((1R)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(1-甲基吖呾-3-基)-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
243
Figure 02_image489
 2-氟-N-((1R)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
244
Figure 02_image491
 2-氟-N-((1R)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基-1-(哌啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
245
Figure 02_image493
 2-氟-N-((1R)-2-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
下列是用於描述本發明之化合物的製備的縮寫詞清單：
　　ACN ：乙腈
　　BOC ：三級丁氧羰基
　　CDI ：羰基二咪唑
　　DCM ：二氯甲烷
　　DIEA ：二異丙基乙胺
　　DIPE ：二異丙醚
　　DIAD ：偶氮二羧酸二異丙酯
　　DMF ：N,N-二甲基甲醯胺
　　DMSO ：二甲亞碸
　　EtOH ：乙醇
　　EtOAc ：乙酸乙酯
　　h ：小時
　　HBTU ： O-(苯並三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲脲鎓六氟磷酸鹽
HCl ：鹽酸
　　HPLC ：高效液相層析法
　　IPA ：異丙醇
　　K 2CO 3 ：碳酸鉀
　　MeOH ：甲醇
　　MeI ：碘甲烷
　　NaBH 4 ：硼氫化鈉
　　Na 2CO 3 ：碳酸鈉
　　NaOH ：氫氧化鈉
　　Na 2SO 4 ：硫酸鈉
　　NaHCO 3 ：碳酸氫鈉
　　NMP ：N-甲基-2-吡咯啶酮
　　 t-BuOK ：三級丁醇鉀
　　TEA ：三乙胺
　　TFA ：三氟乙酸
　　THF ：四氫呋喃
　　TLC ：薄層層析法
本發明之新穎化合物係使用下述反應與技術連同有機合成技術領域中具有通常知識者已知的傳統技術，或發明所屬技術領域中具有通常知識者理解的變化來製備。 反應可以在適合於所使用之試劑與材料且適合於所實施的轉換之溶劑中進行。較佳方法包括但不限於下述方法，其中所有符號係如前面定義，除非在下文另外定義。 式( I)之化合物可以按照下列通用 程序圖 -1連同在發明所屬技術領域中具有通常知識者範圍內已知的合適的修改/變化來製備。 在典型的製備中，式(I)之化合物、式(II)與(III)之化合物係在合適的醯胺偶合條件下反應。合適的條件包括但不限於用偶合劑例如DCC或EDC結合DMAP、HOBt、HOAt等處理式(II)與(III)之化合物。此外，可以使用在二異丙基乙胺(DIEA)存在下的HBTU、HATU。用於上述方法之合適的溶劑包括但不限於醚類，例如THF、乙二醇二甲醚等、DMF、DMSO、ACN、鹵化溶劑，例如CHCl 3或DCM。如果需要時，使用這些溶劑之混合物，然而較佳溶劑是DCM與DMF。上述方法係在約0℃與約100℃之間的溫度下進行。較佳地，反應係在RT下進行。上述方法較佳為在或大約大氣壓力下進行，儘管如果需要時可使用更高或更低的壓力。可以藉由文獻中所報告之傳統方法或在有機合成技術領域中具有通常知識者已知的傳統技術來製備化合物以提供式(I)之化合物。 通用程序圖 -1 ：
Figure 02_image495
程序圖 -2 ：
Figure 02_image497
程序圖 -3 ：
Figure 02_image499
通用方法採用科學熔點測定裝置記錄熔點且未校正。IR光譜係採用FT-IR 8300 Shimadzu以純的形式(對於油類)記錄或採用KBr粒記錄(對於固體)且以波數ν(cm -1)形式記錄。NMR光譜係採用Varian Unity 400( 1H在400 MHz， 13C在100 MHz)磁共振譜儀測量。光譜係在指定溶劑中在環境溫度下獲得。化學位移(δ)係以百萬分點(ppm)形式給出，其利用四甲矽烷作為內標準。多重性被記錄成下列：s=單峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、br=寬峰。偶合常數( J值)係以赫茲(Hz)給出。採用Perkin-Elmer Sciex API 3000記錄質譜。採用micrOTOF-Q II(Bruker Daltonics)質譜儀進行ESI-Q-TOF-MS測量。HPLC分析係在λmax 220 nm下使用管柱ODS C-18，150 mm x 4.6 mm x 4 µm AGILENT 1100 series進行。使用薄層矽膠層析法(TLC)使用0.25 mm矽膠60F板(Merck)監測反應。利用UV、酸性茴香醛染劑、KMnO 4染劑及微加熱處理使矽膠板可視化。藉由管柱層析法使用矽膠(100至200目)及指定溶劑系統純化產物。 涉及空氣敏感化合物或濕敏化合物的所有反應係在氮保護氣氛下在火焰乾燥的玻璃器皿中進行。從鈉/二苯基酮在氮保護氣氛下新蒸餾出四氫呋喃(THF)與二乙醚(Et 2O)。其他用於反應的溶劑係根據標準程序來純化。起始試劑係從商業供應商購得且在不進一步純化下就使用，除非另外指定。 化合物 -1 合成：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image501
化合物 -1 2- 氟 -N-((2R)-3- 甲基 -1-(2- 甲基 - 1,3- 二側氧基 -4- 苯基 - 2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 ) -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺合成係按 程序圖 -4所顯示進行及逐步程序被繪示於下： 程序圖 -4 ：
Figure 02_image503
步驟-1：製備(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺酸甲酯( 3) 在室溫下將DIEA(12.59 mL，72.1 mmol)加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.0 g，24.03 mmol)之DMF(20 mL)溶液並攪拌15分。將D-纈胺酸甲酯(1)(4.43 g，26.4 mmol)加至反應混合物並在RT下攪拌16 h。將反應倒入冷水中且用EtOAc(2 x 50 mL)萃取。用水(2 x 50 mL)、飽和NaHCO 3(1 x 50 mL)與鹽水(1 x 50 mL)清洗經合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥及減壓蒸乾。使用Combiflash管柱層析法(己烷：EtOAC=1：5)純化殘留物以給出固體狀物的(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺酸甲酯 (3)(7.3 g，95.0%產率)。 1 H NMR ：(CDCl 3,400 MHz)：δ 8.42(m, 1H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 4.83-4.79(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.37-2.30(m, 1H), 1.50-1.47(m, 1H), 0.99(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z)322.10(M+H) +(100 %)。 步驟-2：2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺酸( 4) 在RT下將LiOH(1.96 g，46.7 mmol)之H 2O(15 mL)溶液加入(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺酸甲基甲酯( 3)(5.0 g，15.56 mmol)與MeOH(30 mL)混合物中。在RT下攪拌反應混合物達2 h。蒸發溶劑且用水稀釋。用10% HCl溶液酸化水層及過濾以給出白色固體狀物的(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺酸( 4)(4.51 g，94.4%產率)。 1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 12.79(1H, s), 8.74-8.71(d, 1H, J=8.40 Hz), 7.97-7.93(m, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.58-7.53(t, 1H, J=9.2 Hz), 4.36-4.32 2.20-2.15(m, 1H), 0.94(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z)308.09(M+H) +(100 %)。 步驟-3：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 ( 化合物 -1)在室溫下將DIEA(0.53 mL，3.08 mmol)加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺酸( 3)(0.34 g，1.128 mmol)之DMF(3 mL)溶液並攪拌15分。將2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二酮( 6-a)(0.26 g，1.026 mmol)加至反應混合物並在RT下攪拌16 h。將反應倒入冷水中且用EtOAc(2 x 25 mL)萃取。用水(2 x 25 mL)、飽和NaHCO 3(1 x 25 mL)與鹽水(1 x 25 mL)清洗經合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥及減壓蒸乾。使用製備HPLC純化殘留物以給出白色固體狀物的標題化合物2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 ( 化合物 -1)(0.35 g，64.3%產率)。 1 H NMR ： (CDCl 3,400 MHz)：δ 8.36-8.35(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.77-7.74(m, 1H), 7.47-7.34(m, 5H), 7.10-7.04(m 2H), 5.05-4.97(m, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.44-3.31(m, 3H), 3.15(s, 3H), 2.12-2.07(m, 2H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.61-1.56(m, 2H), 1.30-1.27(m,1H), 1.06-1.02(m, 3H), 0.97(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 548.21(M+H) +(100 %)。 中間物 6-a[2- 甲基 -4- 苯基 -2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二酮 ] 合成
Figure 02_image505
中間物 -III(2- 甲基 -4- 苯基 -2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二酮)合成 係係按 程序圖 -5所顯示進行及逐步程序被繪示於下： 程序圖 -5 ：
Figure 02_image507
步驟-1：2-(1-苄基哌啶-4-亞基)-2-苯基乙腈( 3-a) 在室溫下將苄甲腈(5.04 g，133.21 mmol)與N-苄基哌啶酮(5.04 g，133.21 mmol)加入乙醇鈉(20 g，88.8 mmol)之EtOH(45 mL)溶液。在80至85℃下攪拌反應混合物達3 h，然後蒸發溶劑。將殘留物倒入冰(50 g)與濃HCl(10 mL)混合物中。然後加入固體NaOH(2 g)將PH調整成9及用EtOAc(3 x 25 mL)萃取。分離出有機相及用Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑及藉由管柱層析法使用流動相(己烷：EtOAc：TEA=80：20：1)純化粗製品以給出黃色固體狀物的2-(1-苄基哌啶-4-亞基)-2-苯基乙腈 (3-a)(6.40 g，84.2%產率)。 1 H NMR ：(CDCl 3,400 MHz)：δ 7.43-7.41(m, 3H), 7.40-7.32(m, 4H), 7.30-7.27(m, 3H), 3.56(s, 2H), 2.86-2.83(m, 2H), 2.68-2.65(m, 2H), 2.51-2.45(m, 4H)； ESI-MS ：(m/z) 289.16(M+H) +(100 %)。 步驟-2： 8- 苄基 -4- 苯基 - 2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二酮 ( 4-a) 將NaCN(1.08 g，22.02 mmol)之H 2O(3.8 mL)溶液加入2-(1-苄基哌啶-4-亞基)-2-苯基乙腈( 3-a)(6.35 g，22.02 mmol)之EtOH(20 mL)溶液。在85至90℃下攪拌反應混合物達16 h。蒸發溶劑及取殘留物溶於2N HCl(14.2 mL)及加入濃HCl(2.4 mL)以調整成PH 1至2。在回流溫度下攪拌反應混合物達16 h。在冷卻至室溫後，加入固體Na 2CO 3直到PH 8至9及用DCM(2 x 50 mL)萃取混合物。分離出有機相，用Na 2SO 4乾燥及蒸發。將粗製品懸浮於EtOAc(20 mL)中及在RT下靜置過夜。過濾出結晶及乾燥以給出固體狀物的8-苄基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二酮 (4-a)(4.8 g，67%產率)。 1 H NMR ：(CDCl 3,400 MHz)：δ 7.45-7.35(m, 4H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.15-7.13(m, 2H), 4.17(s, 1H), 3.56(s, 2H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.55-2.51(m, 2H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.86-1.82(m, 3H), 1.38-1.33(m, 1H)； ESI-MS ：(m/z) 335.17(M+H) +(100 %)。 步驟-3： 8- 苄基 -2- 甲基 -4- 苯基 - 2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二酮 ( 5-a) 在RT下將三苯膦(1.02 g，3.89 mmol)、MeOH(0.16，3.89 mmol)與DIAD(0.79 g，3.89 mmol)加入8-苄基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二酮( 4-a)(1 g，2.99 mmol)之THF(40 mL)溶液。在RT下攪拌反應混合物達16 h。蒸發溶劑及藉由管柱層析法使用流動相(DCM：MeOH=95：5)純化粗製品以給出8-苄基-2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二酮 (5-a)(0.66 g，70%產率)。 1 H NMR ： (CDCl 3,400 MHz)：δ 7.45-7.35(m, 4H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.15-7.13(m, 1H), 4.17(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.09(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.55-2.51(m, 2H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.86-1.82(m, 3H), 1.38-1.33(m, 1H)； ESI-MS ：(m/z) 349.18(M+H) +(100 %)。 步驟-4： 2- 甲基 -4- 苯基 - 2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二酮 ( 6-a) 將10% Pd/C(50重量%)(0.036 g)加入8-苄基-2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二酮 (5-a)(0.36 g，1.033 mmol)之MeOH(10 mL)溶液。在RT下在H 2氣氛下攪拌反應混合物達3 h。透過矽藻土過濾反應混合物及蒸發溶劑以給出2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二酮 (6-a)(0.26 g，67%產率)。 1 H NMR ：(CDCl 3,400 MHz)：δ 7.39-7.28(m, 5H), 7.11(brs, 1H), 5.02-4.96(m, 1H), 4.17(s, 1H), 3.09(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.55-2.51(m, 2H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.86-1.82(m, 2H)； ESI-MS ：(m/z) 259.14 (M+H) +(100 %)。 下列本發明的通式( I)之具體的新穎化合物係使用 通用程序圖 -1所繪示的方法而製備。 化合物 -33 ：N-((2R)-1-(2-(2-胺基乙基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image509
1 H NMR ： (CDCl 3,400 MHz)：δ 8.37-8.34(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.77-7.74(m, 1H), 7.47-7.34(m, 5H), 7.10-7.04(m 2H), 5.06-4.97(m, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.44-3.31(m, 3H), 3.15(s, 3H), 2.12-2.07(m, 4H), 2.05-1.93(m, 4H), 1.61-1.56(m, 2H), 1.30-1.26(m,1H), 1.06-1.02(m, 3H), 0.97(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z)577.24 (M+H) +(100%)。 化合物 -44 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image511
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.68-8.62(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83-7.78(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.28-7.21(m, 5H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.38-3.36(m,1H), 2.85(s, 3H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.53-1.46(m, 4H), 0.90(s, 1H), 0.87 (d, 6H)； ESI-MS ：(m/z)534.4(M+H) +(100%)。 化合物 -45 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image513
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.62(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83-7.78(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.28-7.21(m, 5H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.38-3.36(m,1H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.53-1.46(m, 4H), 0.90(s, 1H), 0.87(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 520.22(M+H) +(100%)。 化合物 -56 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image515
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.69-8.67(m, 1H), 8.51-8.49(m, 1H), 8.46-8.42(m, 1H), 7.93-7.82(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.39-7.29(m, 2H), 4.86-4.74(m, 1H), 3.85-3.79(m, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 3.69-3.62(m, 2H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.41(S, 3H), 2.03-1.89(m, 1H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.65-1.54(m, 3H), 0.92-0.81(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 535.23(M+H) +(100%)。 化合物 -57 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image517
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.66(m, 1H), 8.53-8.50(m, 1H), 8.47-8.43(m, 1H), 7.93-7.82(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.39-7.29(m, 2H), 4.86-4.74(m, 1H), 3.85-3.79(m, 2H), 3.74-3.70(m, 2H), 3.69-3.62(m, 2H), 3.55-3.52(m, 1H), 2.03-1.89(m, 1H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.65-1.54(m, 3H), 0.92-0.81(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)521.21(M+H) +(100%)。 化合物 -58 ：N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image519
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.65-8.61(m, 1H), 8.51-8.49(m, 1H), 8.46-8.42(m, 1H), 7.93-7.82(m, 2H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.39-7.29(m, 2H), 4.86-4.74(m, 1H), 3.85-3.79(m, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 3.69-3.62(m, 2H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.41(S, 3H), 2.03-1.89(m, 1H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.66-1.56(m, 3H), 0.94-0.83(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 574.40(M+H) +(100%)。 化合物 -62 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image521
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.34(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.23-7.16(m,4H), 5.10-5.05(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.12-3.05(m, 3H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.58-2.52(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.44-1.40(m, 1H), 0.99-0.92(m, 3H), 0.89-0,84(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 520.26(M+H) +(100%)。 化合物 -64 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image523
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.66-8.64(m, 1H), 8.46-8.44(m, 1H), 8.38-833(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.23-7.16(m,2H), 5.10-5.05(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.12-3.05(m, 3H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.58-2.52(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.44-1.40(m, 1H), 0.99-0.92(m, 3H), 0.87-0,80(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 521.25(M+H) +(100%)。 化合物 -65 ：N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image525
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 12.97(s, 1H), 8.17-8.16(m, 1H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.33-7.62-7.59(m, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.28-7.23(m, 4H), 4.73-4.71(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.12-3.05(m, 3H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.58-2.52(m, 2H), 3.09(s, 3H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.44-1.40(m, 1H), 0.99-0.92(m, 3H), 0.85-0,80(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 560.53 (M+H) +(100%)。 化合物 -102 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image527
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.33(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.24-20(m, 1H), 7.19-7.14(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.86-5.84(m, 1H), 5.10-5.05(m, 1H), 4.12-4.09(m, 1H), 3.83-3.75(m, 3H), 3.64-3.55(m, 2H), 2.02-1.94(m, 2H), 1.71-1.67(m, 3H), 1.04-0.99 (m, 3H), 0.97-0.89(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z)538.30(M+H) +(100%)。 化合物 -103 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image529
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.33(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.10-6.97(m, 4H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.66-3.558(m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.04-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 552.32(M+H) +(100%)。 化合物 -104 ：N-((2R)-1-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image531
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.33(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.10-6.97(m, 4H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.66-3.558(m, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.24-1.14(m, 3H), 1.04-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 566.30 (M+H) +(100%)。 化合物 -105 ：2-氟-5-甲氧基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image533
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.32-8.29(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.40-7.24(m, 6H), 5.32(s, 1H), 5.02-5.00(m, 2H), 4.32-4.29(m, 2H), 3.84-3.81(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.96-2.94(m, 1H), 1.96-1.91(m, 1H), 1.68-1.62(m, 2H), 1.40-1.37 9m, 2H), 1.02-0.97(m, 3H), 0.91-0.85(m, 4H)； ESI-MS ：(m/z) 496.30(M+H) +(100%)。 化合物 -106 ：(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-3-烯-8基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image535
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.38-8.36(m, 1H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.28-7.23(m, 3H), 6.60(s, 1H), 5.15-5.11(m, 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.16-2.11(m, 2H), 1.69-1.62(m, 2H), 0.99-0.90(m, 3H), 0.89-0.84(m, 3H)； ESI-MS ：(m/z) 532.21(M+H) +(100%)。 化合物 -107 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image537
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.62(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.28-7.21(m, 5H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.38-3.36(m,1H), 2.85(s, 3H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.54-1.47(m, 4H), 0.92(s, 1H), 0.87(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 466.32(M+H) +(100%)。 化合物 -108 ：N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image539
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.86-8.84(m, 1H), 8.22-8.16(m, 2H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.28-7.21(m, 4H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.38-3.36(m,1H), 2.84(s, 3H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.54-1.47(m, 4H), 0.92(s, 1H), 0.87(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 516.05(M+H) +(100%)。 化合物 -109 ：2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image541
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 7.55-7.53(m, 1H), 7.37-7.21(m, 6H), 7.13-7.10(m, 1H), 4.95-4.91(m, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 3.87-3.81(m, 2H), 3.69-3.62(m, 3H), 3.33-3.31(m, 1H), 2.39-2.34(m, 3H), 1.81-1.79(m, 2H), 1.76-1.72(m, 2H), 1.01-0.98(m, 3H), 0.95-0.89(m, 5H)； ESI-MS ：(m/z)479.59(M+H) +(100%)。 化合物 -110 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
Figure 02_image543
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 7.91-7.89(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.20-7.15(m, 3H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.38-3.36(m,1H), 2.85(s, 3H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.53-1.46(m, 4H), 0.90(s, 1H), 0.87(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 550.23(M+H) +(100%)。 化合物 -111 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image545
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.33(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.10-6.97(m, 4H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.66-3.558(m, 2H), 3.24-3.21(m, 3H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.04-0.89(m, 6H)；0.86-0.82(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 580.26(M+H) +(100%)。 化合物 -112 ：N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image547
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.36-8.34(m, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 7.06-0.99(m, 2H), 5.05-5.00(m, 1H), 3.97-3.78(m, 5H), 3.31-3.27(m, 2H), 3.26-3.21(m, 3H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.05-0.98(m, 4H), 0.95-0.87(m, 4H), 0.61-0.58(m, 2H), 0.31-0.28(m, 2H)； ESI-MS ：(m/z)592.26(M+H) +(100%)。 化合物 -113 ：N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image549
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.36-8.34(m, 1H), 7.68-7.60(m, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 7.06-0.99(m, 2H), 5.05-5.00(m, 1H), 3.97-3.78(m, 5H), 3.31-3.27(m, 2H), 3.26-3.21(m, 3H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.05-0.98(m, 4H), 0.95-0.87(m, 4H), 0.61-0.58(m, 2H), 0.31-0.28(m, 2H)； ESI-MS ：(m/z) 575.26(M+H) +(100%)。 化合物 -114 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image551
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.33(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.10-6.97(m, 4H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.66-3.558(m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.04-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)564.25(M+H) +(100%)。 化合物 -115 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(2-側氧基-4-苯基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image553
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.68-8.62(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83-7.78(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.28-7.21(m, 5H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.38-3.36(m,1H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.53-1.46(m, 2H), 0.90(s, 1H), 0.87(d, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 522.23(M+H) +(100%)。 化合物 -118 ：(R)-2-氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-側氧基-2,3,8-三氮雜螺-[4.5]癸-1-烯-8基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image555
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 9.04-9.02(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.88-7.87(m, 1H), 7.77-7.71(m, 2H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.47-7.46(m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 4.82-4.77(m, 1H), 4.40-4.38(m, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.19-2.10(m, 3H), 2.08-2.04(m, 3H), 1.01-0.94 (m, 6H)1.04-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 533.22(M+H) +(100%)。 化合物 -119 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image557
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.56-8.54(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)538.32(M+H) +(100%)。 化合物 -120 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image559
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.52-8.50(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 12H)； ESI-MS ：(m/z)566.28(M+H) +(100%)。 化合物 -121 ：N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image561
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.36-8.34(m, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 7.06-0.99(m, 2H), 5.05-5.00(m, 1H), 3.97-3.78(m, 5H), 3.31-3.27(m, 2H), 3.26-3.21(m, 3H), 2.12-2.05(m, 4H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.05-0.98(m, 4H), 0.95-0.87(m, 4H), 0.61-0.58(m, 2H), 0.31-0.28(m, 2H)； ESI-MS ：(m/z)578.28(M+H) +(100%)。 化合物 -122 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image563
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.35-8.33(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.10 -6.97(m, 4H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.66-3.558(m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.09-1.95(m, 4H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.04-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)560.27(M+H) +(100%)。 化合物 -123 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image565
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.19-8.16(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.48-7.46(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.10-6.97(m, 4H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.66-3.558(m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.09-1.95(m, 4H), 1.67-1.63(m, 2H), 0.86-0.70(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 496.29(M+H) +(100%)。 化合物 -129 ：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image567
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.68-8.64(m, 1H), 8.43-8.40(m,1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 4.96-4.93(m, 1H), 4.32-4.28(m, 2H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.89-2.82(m, 2H), 2.78-2.76(m, 1H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.45-2.42(m, 4H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.74-1.67(m, 6H), 0.96-0.85(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)467.28(M+H) +(100%)。 化合物 -130 ：8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-4-(4-氟-苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image569
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.65(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.79-0.66(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 582.24(M+H) +(100%)。 化合物 -131 ：8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸乙酯
Figure 02_image571
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.65(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 4H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 0.96-0.89 (m, 5H), 0.79-0.66(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)596.25(M+H) +(100%)。 化合物 -132 ：4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸
Figure 02_image573
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 12.005(brs, 1H), 8.56-8.54(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)564.23(M+H) +(100%)。 化合物 -133 ：2-氟-N-((R)-1-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image575
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.56-8.54(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)538.25 (M+H) +(100%)。 化合物 -134 ：2-氟-N-((R)-1-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image577
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.56-8.54(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)538.25 (M+H) +(100%)。 化合物 -136 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image579
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.48-8.46(m, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 534.27(M+H) +(100%)。 化合物 -138 ：N-((2R)-1-(4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image581
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.48-8.46(m, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.18(s, 6H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 548.29(M+H) +(100%)。 化合物 -140 ：2-氟-N-((1R)-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image583
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.51-8.49(m, 1H), 8.33-8.31(m, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.45-7.01(m, 8H), 6.99-6.95(m, 2H), 5.88-5.86(m, 1H), 4.23-4.21(m, 1H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.10-3.05(m, 1H), 2.77-2.70(m, 4H), 2.49(s, 3H), 1.78-1.71(m, 3H), 1.27-1.25(m, 2H)； ESI-MS ：(m/z) 572.23(M+H) +(100%)。 化合物 -142 ：N-((1R)-1-環己基-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image585
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.60-8.58(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 4H), 1.26-1.20 (m, 4H), 1.10-0.89(m, 4H)； ESI-MS ：(m/z)578.28(M+H) +(100%)。 化合物 -147 ：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image587
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.48-8.46(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.53(s, 3H), 2.03-1.96(m, 4H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.92(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 552.26 (M+H) +(100%)。 化合物 -149 ：2,5-二氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image589
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.56-8.54(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)488.20 (M+H) +(100%)。 化合物 -151 ：2,5-二氯-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image591
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.53-8.51(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)520.19 (M+H) +(100%)。 化合物 -153 ：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 02_image593
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.26-8.24(m, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 4.14(s, 3H), 3.09-2.94(m, 4H), 2.72-2.65(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.26-1.20(m, 2H), 1.10-0.89(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 506.04(M+H) +(100%)。 化合物 -158 ：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4,6-二甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image595
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.68-8.64(m, 1H), 8.43-8.40(m, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 4.96-4.93(m, 1H), 4.32-4.28(m, 2H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.89-2.82(m, 2H), 2.78-2.76(m, 1H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.09-2.07(m, 2H), 1.74-1.67(m, 6H), 0.96-0.85(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)491.12(M+H) +(100%)。 化合物 -162 ：4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image597
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.64-8.62(m, 1H), 8.43-8.40(m,1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 7.07-7.04(m, 2H), 6.93-6.91(m, 1H), 4.96-4.93(m, 1H), 4.32-4.28(m, 2H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.89-2.82(m, 2H), 2.78-2.76(m, 1H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.09-2.07(m, 2H), 1.74-1.67(m, 6H), 0.96-0.85(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)450.26 (M+H) +(100%)。 化合物 -163 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image599
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.66-8.64(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.27-7.17(m, 4H), 4.74-4.70(m, 2H), 4.14-4.10(m, 2H), 3.52-3.50(m, 2H), 3.35-3.33(m, 2H), 3.03-2.96(m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H), 1.46-1.41(m, 2H), 1.34-1.30(m, 2H), 0.88-0.73(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)534.23(M+H) +(100%)。 化合物 -164 ：2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image601
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.64(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.27-7.17(m, 4H), 4.74-4.70(m, 2H), 4.14-4.10(m, 2H), 3.52-3.50(m, 2H), 3.35-3.33(m, 2H), 3.03-2.96(m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H), 1.46-1.41(m, 2H), 1.34-1.30(m, 2H), 0.88-0.73(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z) 552.22(M+H) +(100%)。 化合物 -174 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺-[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image603
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.64-8.62(m, 1H), 7.93-7.91(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.33-7.14(m, 5H), 4.71-4.70(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.46-3.44(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.44-1.40(m, 2H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.25-1.23(m, 1H), 0.88-0.82(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)548.25(M+H) +(100%)。 化合物 -176 ：2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺-[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image605
1 H NMR ：(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.65(m, 1H), 7.93-7.92(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.33-7.14(m, 4H), 4.71-4.70(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.46-3.44(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.44-1.40(m, 2H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.25-1.23(m, 1H), 0.88-0.82(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)566.24(M+H) +(100%)。 化合物 -177 ：N-((2R)-1-(9-乙基-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image607
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.67-8.65(m, 1H), 7.93-7.92(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.33-7.14(m, 4H), 4.71-4.70(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.85-3.83(m, 3H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.46-3.44(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.44-1.40(m, 2H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.25-1.23(m, 1H), 1.09-1.05(m, 3H), 0.88-0.82(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)580.26(M+H) +(100%)。 化合物 -185 ：2-氟-N-((2S)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺-[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image609
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.64-8.62(m, 1H), 7.93-7.91(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.33-7.14(m, 5H), 4.71-4.70(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.46-3.44(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.44-1.40(m, 2H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.25-1.23(m, 1H), 0.88-0.82(m, 6H)； ESI-MS ：(m/z)548.25(M+H) +(100%)。 化合物 -194 ：N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image611
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.51-8.49(m, 1H), 7.90-7.87(m, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.33-7.14(m, 5H), 4.71-4.70(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.46-3.44(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.27-2.25(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.44-1.40(m, 2H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.25-1.23(m, 1H), 0.88-0.82(m, 6H)； ESI-MS ：(+ve 模式) 477.28(M+H) +(100%)。 化合物 -220 ：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image613
1 H NMR ： (DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.63-8.61(m, 1H), 7.92-7.90(m, 1H), 7.81-7.80(m, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.29-7.13(m, 5H), 4.67-4.60(m, 1H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.24-3.21(m, 1H), 2.77-2.65(m, 3H), 2.27-2.16(m, 5H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.76-1.72(m, 2H), 1.38-1.24(m, 3H), 0.85-0.83(m, 3H), 0.58-0.53(m, 3H)； ESI-MS ：(+ve 模式) 534.27(M+H) +(100%)。 化合物 -221 ：2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image615
1 H NMR ：（DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.62-8.60(m, 1H), 7.93-7.92(m, 1H), 7.81-7.80(m, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.29-7.13(m, 4H), 4.67-4.60(m, 1H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.24-3.21(m, 1H), 2.77-2.65(m, 3H), 2.27-2.16(m, 5H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.76-1.72(m, 2H), 1.38-1.24(m, 3H), 0.85-0.83(m, 3H), 0.58-0.55(m, 3H)； ESI-MS ：(+ve 模式) 552.26(M+H) +(100%)。 在某些實施態樣中，本發明包括藥學組成物，其包含式( I)之新穎化合物的任一者的化合物或鹽，其係與一或多種藥用載體或未與藥用載體一起配製。 在某些實施態樣中，本發明包括用於治療癌、慢性發炎、神經性病變疼痛、部分由ATX媒介之纖維化疾病中至少一者的方法，其包含對有其需要之個體投予治療有效量的式( I)之新穎化合物的化合物或鹽。 生物學研究： ATX 抑制活性 (IC 50 測定 ) ：ATX抑制活性係如上述在生化或全血測定中測定(Bretschneider, T. et al., SLAS Discov 2017, 22, 425)。生化反應係由50 mM Tris(pH 8.0)、3 mM KCl、1 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、0.14 mM NaCl與0.1%牛血清白蛋白組成，且補充以5 nM重組大鼠ATX、5 µM 18：1 LPC及試驗化合物(0.1至10 µM)。在RapidFire-MS為基礎的分析前加入丁醇終止反應。 全血測定係由45 µL µL肝素化小鼠/大鼠全血與試驗化合物(0.12至100 µM)組成。在1 h後在37℃下加入含有30 mM檸檬酸(pH 4)與1 µM 17：0 LPA(內標準)的100 µL 40 mM磷酸氫二鈉緩衝液終止反應。然後，如上述處理樣本及利用LC-MS/MS分析。使用graph pad prism(v 7.03)分析數據以達到試驗化合物的半數最大抑制濃度(IC 50)。 表 2列出代表性化合物之小鼠血清ATX抑制活性(IC 50)。
Figure 02_image617
Figure 02_image619
Figure 02_image621
在一個實施態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含治療有效量的式(I)之化合物及隨意地一或多種藥學上可接受的賦形劑。本發明之新穎化合物可以藉由眾所周知的技術與方法及濃度來與合適的賦形劑合併以配製成合適的藥學上可接受之組成物。 式(I)之化合物或含有其之藥學組成物可用作為抑制ATX活性的藥物及適合於人類與其他溫血動物，及可藉由口服、局部給藥或注射給藥來投予。 在藥學組成物與其單位劑型中活性組分(即根據本發明的式(I)之新穎化合物)的量可根據幾個因素例如特定施加方法、特定化合物之效價及所欲濃度而大幅改變或調整。 本發明之新穎化合物可以藉由眾所周知的技術與方法及濃度來與合適的賦形劑合併而配製為合適的藥學上可接受之組成物。藥學組成物另外包含有效量的ATX抑制劑。ATX抑制劑之劑量可變化幅度大且在各特定情況下應當被調整以適應個別條件。 在一個實施態樣中，式(I)之化合物可單獨使用或任意合併一或多種治療劑使用，該一或多種治療劑例如消炎劑、抗腫瘤劑、抗纖維化劑、自分泌運動因子抑制劑、免疫調節劑和心血管藥劑及技術開業醫師已知的其他治療劑。這樣的治療劑之選定可取決於疾病種類與其嚴重程度、被治療之患者的病況、及患者服用之其他用藥法等。 在某些實施態樣中，本發明包括藥學組成物，其包含式( I)之新穎化合物的任一者的化合物或鹽，其係與一或多種藥用載體或未與藥用載體一起配製。 在某些實施態樣中，本發明包括用於治療癌、慢性發炎、神經性病變疼痛及部分由ATX媒介之纖維化疾病中至少一者的方法，其包含對有其需要之個體投予治療有效量的式( I)之新穎化合物的化合物或鹽。
Figure 110144219-A0101-11-0003-3

Claims (10)

  1. 一種式(I)之化合物，及其藥學上可接受之鹽類、鏡像異構物及非鏡像異構物，其中：
    Figure 03_image001
    其中， R 1係選自(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳烷基、芳氧基，其中這些基團各者(如適當時)進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、-(CH 2) pCF 3、-CN、-O(CH 2) pCF 3、 -OCHF 2、-(CH 2) pOR a、-(CR aR b) pNR aR b、-COOR a、 -C(O)NR aR b、-NR cC(O)NR aR b-S(O) 2NR aR b、 -NR cS(O) 2NR aR b、芳基、(C 3-C 7)環烷基、或雜環基； W係選自-C(O)-、-C(O)-NR d-、-S(O) 2-或-S (O) 2NR d-； R 2係選自H、(C 1-C 6)烷基； R 3與R 4各獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳烷基，其中這些基團各者(如適當時)進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、-(CH 2) qCF 3、-CN、-O(CH 2) qCF 3、 -OCHF 2、-(CH 2) qOR e、-(CR eR f) qNR eR f、-COOR e、 -C(O)NR eR f、-NR gC(O)NR eR f-S(O) 2NR eR f、 -NR gS(O) 2NR eR f、芳基、(C 3-C 7)環烷基、或雜環基； R 5是H； X係獨立地選自下列中的一或多者：-(CR hR i) r-、    -(CR hR i) r-C(O)、-C(O)-或O； Y與Z各獨立地選自下列中的一或多者：-NR i、     -(CR hR i) s-、-O-、或-C(O)-； R 6與R 7各獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳烷基，其中這些基團各者(如適當時)進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、-(CH 2) tCF 3、-CN、-O(CH 2) tCF 3、 -OCHF 2、-(CH 2) tOR j、-(CR jR k) tNR jR k、-COOR j、 -C(O)NR jR k、-NR lC(O)NR jR k-S(O) 2NR jR k、 -NR lS(O) 2NR jR k、芳基、(C 3-C 7)環烷基、或雜環基； 標識「A」的鍵是單鍵或雙鍵； m與n係獨立地選自0、1、或2； p、q、r、s與t係獨立地選自0、1、2或3； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、與R l係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、      -(CR jR k) tNR jR k、-(CR jR k) tCOOR j、-(CR jR k) t(C 3-C 7)環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或芳烷基。
  2. 如請求項1的式(I)之化合物，其中R 1係選自雜芳基與芳基，其均獨立地隨意地經下列取代：-H、鹵基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、-(CH 2) pCF 3、       -O(CH 2) pCF 3，其中p是0。
  3. 如請求項1的式(I)之化合物，其中W是  -C(O)。
  4. 如請求項1的式(I)之化合物，其中R 2與R 4獨立地是-H，且R 3係選自-H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 7)環烷基、與芳基；R 6與R 7係獨立地選自-H、芳基與雜芳基，其中芳基與雜芳基進一步經獨立地選自下列的取代基取代：-H、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、-COOR j。
  5. 如請求項1的式(I)之化合物，其中R i、R h係獨立地選自-H、(C 1-C 6)烷基、-(CR jR k) t(C 3-C 7)環烷基、-(CR jR k) tCOOR j，其中R j與R k是-H，且t係選自1與2。
  6. 如請求項1的式(I)之化合物，其係選自： 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(2-(2-胺基乙基)-1,3-二側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-5-甲氧基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺； N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(2-側氧基-4-苯基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； (R)-2-氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-側氧基-2,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-甲基苯甲醯胺； N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺； 8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯； 8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-4-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸乙酯； 4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-纈胺醯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-基)苯甲酸； 2-氟-N-((R)-1-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((R)-1-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(對甲苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(4-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((1R)-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((1R)-1-環己基-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2,5-二氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺； 2,5-二氯-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-4,6-二甲基吡啶甲醯胺； 4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-側氧基丁-2-基)吡啶甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-側氧基-1-(10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-1-(9-乙基-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2S)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-側氧基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。
  7. 一種藥學組成物，其包含治療有效量的如請求項1至6中任一項的式(I)之化合物及隨意地一或多種藥學上可接受的賦形劑。
  8. 如請求項7之藥學組成物，其合併其他合適的治療劑，例如消炎劑、抗腫瘤劑、抗纖維化劑、自分泌運動因子(Autotaxin)抑制劑、免疫調節劑與心血管藥劑。
  9. 如請求項1的式(I)之化合物，或其藥學組成物，其可用於預防或治療癌、淋巴球性歸巢(lymphocyte homing)、慢性發炎、神經性病變疼痛、纖維化疾病、血栓症、與膽汁淤積性搔癢中之至少一者。
  10. 一種如請求項1的式(I)之化合物的用途，其係用於製造供治療癌、淋巴球性歸巢、慢性發炎、神經性病變疼痛、纖維化疾病、血栓症、與膽汁淤積性搔癢的藥物。
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