KR20230128511A - 신규한 오토택신 억제제 - Google Patents

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KR20230128511A
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라제시 바헤카르
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다르산 조시
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자이두스 라이프사이언시즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 오토택신(ATX) 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

신규한 오토택신 억제제
본 발명은 오토택신(Autotaxin: ATX) 활성화 또는 리소포스파티드산(LPA)의 증가된 농도에 의해 유발된 병태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 오토택신(ATX) 억제제로서 신규한 화합물을 기술한다. 본 발명은 또한 신규한 오토택신 억제제의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 형태 및 약학 조성물을 기술한다.
ATX 효소는 리소포스파티딜콜린(LPC)을 생체 활성 신호전달 분자인 LPA로 전환하는 데 중요하다. ATX는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2(ENPP-2 또는 NPP2)로도 알려진 엑토뉴클레오티드 포스파타제 계열의 분비 효소이다. ATX는 섬유증, 관절염성 염증, 신경변성, 신경병증성 통증 및 암을 비롯한 병리학적 상태를 유발하는 데 중요한 역할을 한다. LPA는 다양한 세포 유형의 이동, 증식 및 생존에 영향을 미치는 생체활성 지질이다. LPA는 LPA 수용체(LPAR)를 통해 다양한 세포 및 생물학적 작용을 매개한다. LPA는 광범위한 조직 발현을 나타내고, LPAR1-6으로 알려진 적어도 6개의 별개의 G 단백질에 커플링될 수 있고, 이는 다시 다중 효과기 시스템으로 공급된다(문헌[Yung, Y.C. et al., J. Lipid Res. 2014, 55, 1192] 및 문헌[Kihara, Y. et al., Exp. Cell Res. 2015, 333, 171]). 혈장 내 LPA 수준은 ATX의 활성과 밀접한 관련이 있기 때문에, ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원으로 여겨진다.
ATX의 억제는 병리학적 환경에서 LPA 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. LPA의 감소는 증가된 LPA 수준 및/또는 ATX의 활성화에 의해 유발 및/또는 전파된 암, 림프구 호밍(lymphocyte homing), 만성 염증, 신경병증성 통증, 섬유성 질환(fibrotic diseases), 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 혈전증 및 담즙정체성 소양증을 비롯한, 충족되지 않은 요구가 있는 질병에서 치료적 이점을 제공할 수 있다.
IPF는 폐 기능을 악화시키는 폐 조직의 진행성 흉터를 특징으로 하고, 궁극적으로 증상이 시작된 후 3 내지 5년 이내에 치명적이다. FDA가 닌테다님(Nintedanib)(Ofev) 및 피르페니돈(Pirfenidone)(Esbriet)을 승인한 2014년까지 IPF에 대한 치료 옵션이 없었다(문헌[King, T, E. et al., Lancet 2011, 378, 1949]; 문헌[Richeldi, L. at el., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2071]; 문헌[Roth, G. J. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 4466]; 문헌[J. Med. Chem. 2015, 58, 1053]; 문헌[Hilberg, F. et al., Drugs Future 2010, 35, 5]; 및 문헌[King, T. E. et al., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2083]). 이러한 발전에도 불구하고, IPF를 치료하기 위한 추가 의약품이 여전히 필요하다. IPF 환자는 기관지 폐포 세척액(BALF) 및 내쉬는 호흡 응축액에서 LPA 수치가 상승한다. LPAR1은 우세한 LPA 수용체인 것으로 확인되었다(문헌[Tager, A. M. et al., Nat. Med. 2008, 14, 45] 및 문헌[Montesi, S. B. et al., BMC Pulm. Med. 2014]). IPF 환자의 폐 섬유모세포에서, LPAR1은 강화된 섬유모세포 세포 이동 및 혈관 누출을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, LPAR1 길항제는 IPF 치료를 위한 잠재적인 약물 표적이 될 것으로 예상된다. 최근 몇 년 동안, 여러 LPAR1 길항제가 보고되었고, 이들 화합물 중 일부는 현재 IPF의 치료에 대해 평가되고 있다(문헌[Budd, D. C et al., Future Med. Chem. 2013, 5, 1935]; 문헌[Qian, Y. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7920] 및 문헌[Terakado, M. et al., ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 913]).
섬유증은 간, 신장, 폐, 진피, 맥관 구조, 내장 및 기타 부위에서 발생할 수 있다. 섬유증은 성장 인자, 사이토카인, 인테그린 및 지질을 비롯한 경로의 작용으로 인해 발생한다. ATX, LPA 및 LPAR 경로는 섬유성 질환과 관련된다. ATX, LPA 및 LPAR의 수준 증가는 섬유증의 다양한 설치류 모델과 환자 체액 및 생검 조직에서 관찰되었다. LPA는 섬유아세포, 평활근 세포, 대식세포, 상피 및 내피 세포 및 백혈구를 비롯한 섬유성 질환에 중요한 것으로 알려진 세포에서 증식, 생존 및 화학주성 반응을 유도할 수 있다. LPAR의 억제제는 설치류의 폐, 간, 신장 및 피부에서 이러한 경로 내의 수용체의 길항작용이 섬유증을 차단하거나 역전시킴을 나타낸다. 따라서, 섬유성 질환에서, LPA 수준을 낮추는 것이 바람직하다. 이것은 ATX와 같은 LPA 생합성에 관여하는 효소의 억제를 통해 달성될 수 있다.
WO 2019/228403, WO 2019/108943, WO 2019/029620, WO 2019/223721, WO 2019/158107, WO 2018/15312, WO 2017/152062, WO 2017/050791, WO 2017/050792, WO 2017/050747, WO 2017/050732, WO 2015/144605, WO 2015/042052, WO 2015/154023, WO 2015/175171, WO 2014/139882, WO 2014/139978, WO 2014/048865, WO 2014/202458, WO 2013/186159를 비롯한 다양한 공개문헌은 ATX를 억제할 수 있는 화합물을 언급한다. 따라서, 증가된 LPA 수준 및/또는 ATX의 활성화에 의해 유발되고/거나 약물 치료되고/거나 전파되는 암, 만성 염증, 신경병증성 통증, 섬유성 질환, 혈전증과 같은 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 ATX 억제제에 대한 미충족된 요구가 존재한다.
본 발명은 ATX 활성화 또는 증가된 LAP 농도에 의해 유발되는 상태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 오토택신(ATX) 억제제로서의 신규한 화합물 및 또한 이를 함유하는 약학 조성물을 기술한다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 치환된 화합물, 이의 염, 이의 제법, 이의 약학 조성물 및 제형, 및 이를 이용하는 것과 같은 질병의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변 이성질체 형태, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ATX의 억제제이다. 본 발명의 실시양태는 본원의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 비롯한 이의 임의의 물리적 형태, 화합물의 제법, 이의 중간체 및 약학 조성물 및 제형을 포함한다:
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본 발명의 실시양태
본 발명의 실시양태는 신규한 화학식 I의 화합물,이의 호변 이성질체 형태, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성질체 형태, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 이러한 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적합한 담체, 용매, 희석제 및 다른 매질과 조합으로 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 효과적이고 비-독성인 양의 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 포유동물에게 투여함으로써, ATX 억제제로서 본 발명의 신규한 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 신규한 화합물의 제조 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 이의 부분입체 이성질체에 관한 것이다;
화학식 I
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴옥시로부터 선택되고, 이때 각각의 이러한 기는, 적용되는 경우, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실옥시, -(CH2)pCF3, -CN, -O(CH2)pCF3, -OCHF2, -(CH2)pORa, -(CRaRb)pNRaRb, -COORa, -C(O)NRaRb, -NRcC(O)NRaRb -S(O)2NRaRb, -NRcS(O)2NRaRb, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
W는 -C(O)-, -C(O)-NRd -, -S(O)2- 및 -S(O)2NRd-로부터 선택되고;
R2는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 각각의 이러한 기는, 적용되는 경우, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실옥시, -(CH2)qCF3, -CN, -O(CH2)qCF3, -OCHF2, -(CH2)qORe, -(CReRf)qNReRf, -COORe, -C(O)NReRf, -NRgC(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NRgS(O)2NReRf, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
R5는 H이고;
X는 -(CRhRi)r-, -(CRhRi)r-C(O)-, -C(O)- 및 O 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 -NRi, -(CRhRi)s-, -O- 및 -C(O)- 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 각각의 이러한 기는, 적용되는 경우, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실옥시, -(CH2)tCF3, -CN, -O(CH2)tCF3, -OCHF2, -(CH2)tORj, -(CRjRk)tNRjRk, -COORj, -C(O)NRjRk, -NRlC(O)NRjRk, -S(O)2NRjRk, -NRlS(O)2NRjRk, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
"A"로 표시된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
m 및 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
p, q, r, s 및 t는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Rl은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -(CRjRk)tNRjRk, -(CRjRk)tCOORj, -(CRjRk)t(C3-C7)사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서, R1은 -H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(CH2)pCF3 및 -O(CH2)pCF3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기(이때, p는 0임)로 추가로 치환된 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고;
W는 -C(O)-이고; R2는 H이고; R3은 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고; R4 및 R6 및 R7은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -COORj로부터 독립적으로 선택되는 치환기(이때, Rj는 -H임)로 추가로 치환될 수 있고;
Ri 및 Rh는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, -(CRjRk)t(C3-C7)사이클로알킬 및 -(CRjRk)tCOORj로부터 독립적으로 선택되고, 이때 Rj 및 Rk는 -H 또는 -(CRjRk)tCOORj이고, t는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 전술한 기 또는 라디칼은 하기로부터 선택될 수 있다:
"알킬", 및 접두사 "alk"를 갖는 기, 예컨대 알콕시 및 알칸오일은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형일 수 있는 탄소 쇄, 및 이들의 조합을 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 특정한 수의 탄소 원자가 허용되는 경우(C3-10), 용어 "알킬"은 또한 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 구조와 조합된 선형 또는 분지형 알킬 쇄의 조합을 포함한다.
"사이클로알킬"은 알킬의 부분집합이고, 특정한 수의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소환형 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 일반적으로, 달리 언급되지 않는 한, 일환형이다. 사이클로알킬 기는, 달리 언급되지 않는 한, 포화된다.
"아릴"은 탄소 고리 원자를 함유하는 일환형 또는 다환형 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 일환형 또는 이환형 6 내지 10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다.
적합한 기, 및 상기 기 상의 치환기는 본 명세서의 임의의 다른 곳에 기술된 것들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체되되, 지정된 원자의 통상적인 원자가가 초과되지 않고, 상기 치환은 안정한 화합물을 야기함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체되되, 지정된 원자의 통상적인 원자가가 초과되지 않고, 상기 치환은 안정한 화합물을 야기함을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염을 포함한다. 이러한 통상적인 비-독성 염은, 비제한적으로, 1,2-에탄다이설폰산, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 이탄산, 탄산, 시트르산, 에이데트산, 에탄 다이설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타르산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 및 톨루엔설폰산으로부터 선택되는 무기 및 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 이후에 설명된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 설명은 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 알킬"은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 또한, 임의적으로 치환된 기는 비치환됨을 의미한다.
명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 강화된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
하기 예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 명시되지 않는 한, 라세미 혼합물로 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 명시되지 않는 한, 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
특히 유용한 화합물은 비제한적으로 하기로부터 선택될 수 있다:
[표 1]
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Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
본 발명의 화합물의 제조의 명세서에 사용된 약어의 목록은 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴
BOC: tert-부틸옥시 카보닐
CDI: 카보닐 다이이미다졸
DCM: 다이클로로 메탄
DIEA: 다이이소프로필 에틸 아민
DIPE: 다이이소프로필 에터
DIAD: 다이이소프로필아조다이카복실레이트
DMF: N,N-다이메틸 폼아미드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPA: 이소프로필 알코올
K2CO3: 칼륨 카본에이트
MeOH: 메탄올
MeI: 메틸 요오다이드
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
Na2CO3: 나트륨 카본에이트
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4: 나트륨 설페이트
NaHCO3: 나트륨 바이카본에이트/나트륨 수소 카본에이트
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
t-BuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로 아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)
본 발명의 신규한 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 당업자가 인식하는 바와 같은 이의 변형과 함께 후술된 반응 및 기술을 사용하여 제조하였다.
반응은 사용된 시약 및 물질에 적합한 용매에서 수행될 수 있고, 수행되는 변환에 적합한다. 바람직한 방법은 비제한적으로 후술된 방법을 포함하지만, 모든 기호는, 이하 달리 정의되지 않는 한, 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 당업자의 범주 내에 속하는 적절한 수정/변형과 함께 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
전형적인 제법에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II 및 III의 화합물을 적절한 아미드 커플링 조건 하에서 반응시켰다. 적합한 조건은 비제한적으로 화학식 II 및 III의 화합물을 DMAP, HOBt, HOAt 등과 함께 DCC 또는 EDC와 같은 커플링제로 처리하는 것을 포함한다. 또한, 다이이소프로필 에틸아민(DIEA)의 존재 하에 HBTU, HATU가 사용될 수 있다. 상기 공정에 사용하기 위한 적합한 용매는 비제한적으로 에터, 예컨대 THF, 글라임 등, DMF, DMSO, ACN, 할로겐화된 용매, 예컨대 CHCl3 또는 DCM을 포함하였다. 필요한 경우, 이러한 용매의 혼합물이 사용되었지만, 바람직한 용매는 DCM 및 DMF였다. 상기 공정은 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 수행되었다. 바람직하게는, 상기 반응은 RT에서 수행되었다. 상기 공정은, 비록 보다 높거나 낮은 압력이 필요에 따라 사용될 수 있지만, 바람직하게는 대기압 또는 대략 대기압에서 수행될 수 있다. 화합물은 화학식 I의 화합물을 제공하도록 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 문헌에 보고된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
Figure pct00036
일반적인 방법
융점을 과학적인 융점 기기 상에 기록하고, 보정하지 않았다. IR 스펙트럼은 FT-IR 8300 Shimadzu 상에서 순수한 것으로서(오일의 경우) 또는 KBr 펠렛(고체의 경우)에 대해 기록하고, 파수(wavenumber) ν(cm-1)로 보고한다. NMR 스펙트럼은 Varian Unity 400(400 MHz에서 1H, 100 MHz에서 13C), 자기 공명 분광계 상에서 측정하였다. 스펙트럼은 지시된 용매 중에서 상온에서 취한다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 백만당부(ppm)로 제공된다. 다중성(multiplicity)은 다음과 같이 기록된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 넓음. 커플링 상수(coupling constant)(J 값)는 Hz로 제공된다. 질량 스펙트럼은 Perkin-Elmer Sciex API 3000 상에 기록된다. ESI-Q-TOF-MS 측정은 micrOTOF-Q II(Bruker Daltonics) 질량 분광계에 의해 수행되었다. HPLC 분석은 AGILENT 1100 시리즈 상에서 컬럼 ODS C-18, 150 mm x 4.6 mm x 4 μm를 사용하여 λmax 220 nm에서 수행되었다. 반응은, Merck로부터의 0.25 mm 실리카 겔 60F 플레이트를 사용하는 박막 실리카 겔 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되었다. 천천히 가열하면서 UV, 산성 p-아니스알데하이드 염색 물질(stain), KMnO4 염색 물질로 처리함으로써, 플레이트를 시각화하였다. 생성물은 실리카 겔 100-200 mesh 및 지시된 용매 시스템을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
공기 또는 수분 민감성 화합물과 관련된 모든 반응은 화염 건조된 유리 제품에서 질소 분위기 하에 수행되었다. 테트라하이드로퓨란(THF) 및 다이에틸 에터(Et2O)는 질소 분위기 하에 나트륨/벤조페논으로부터 새로이 증류되었다. 반응에 사용된 다른 용매는 표준 과정에 따라 정제되었다. 출발 시약은 상업적인 공급처로부터 구입되었고, 달리 특정되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용되었다.
화합물-1의 합성 : 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
화합물-1 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드의 합성은 반응식 4에 제시된 바와 같이 수행되고, 단계별 절차는 하기 도시된다:
[반응식 4]
Figure pct00038
단계-1: 메틸 (2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발리네이트( 3 )의 제조
DMF(20 mL) 중 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(5.0 g, 24.03 mmol)의 용액에 DIEA(12.59 mL, 72.1 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 D-발리네이트(1)(4.43 g, 26.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉수에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL), 포화 NaHCO3(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 콤피플래시(combiflash) 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAC=1:5)를 사용하여 잔기를 정제하여 메틸 (2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발리네이트(3)를 고체로서 수득하였다(7.3 g, 95.0% 수율). 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 8.42 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H), 0.99 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 322.10 (M+H)+ (100 %).
단계-2: 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발린( 4 )
MeOH(30 mL) 중 메틸 (2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발리네이트(3)(5.0 g, 15.56 mmol)의 혼합물에 H2O(15 mL) 중 LiOH(1.96 g, 46.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 10% HCl 용액으로 산성화시키고, 여과하여 (2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발린을 백색 고체(4)로서 수득하였다(4.51 g, 94.4% 수율). 1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.79 (1H, s), 8.74-8.71 (d, 1H, J=8.40 Hz), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.58-7.53 (t, 1H, J=9.2 Hz), 4.36-4.32 2.20-2.15 (m, 1H), 0.94 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 308.09 (M+H)+ (100 %).
단계-3: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물-1)
DMF(3 mL) 중 (2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발린(3)(0.34 g, 1.128 mmol)의 용액에 DIEA(0.53 mL, 3.08 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온(6-a)(0.26 g, 1.026 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉수에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 25 mL), 포화 NaHCO3(1 x 25 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 제조용 HPLC를 사용하여 잔기를 정제하여 표제 화합물 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(화합물-1)를 백색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 64.3% 수율). 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 8.36-8.35 (d, 1H, J=8.56 Hz), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.10-7.04 (m 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.30-1.27 (m,1H), 1.06-1.02 (m, 3H), 0.97 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 548.21 (M+H)+ (100 %).
중간체 6-a [2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온]의 합성
중간체-III (2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온)의 합성을 반응식 5에 제시된 바와 같이 수행하고, 단계별 절차는 하기 도시된다:
[반응식 5]
단계-1: 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-페닐아세토니트릴( 3-a )
EtOH(45 mL) 중 나트륨 에톡사이드(20 g, 88.8 mmol)의 용액에 벤질 시아나이드(5.04 g, 133.21 mmol) 및 N-벤질 피페리돈(5.04 g, 133.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 80 내지 85℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔기를 얼음(50 g) 및 농축 HCl(10 mL)의 혼합물에 부었다. 이어서, 고체 NaOH(2 g)를 첨가함으로써, pH를 9로 조정하고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 이동상(헥산:EtOAc:TEA=80:20:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-페닐아세토니트릴(3-a)을 황색 고체로서 수득하였다(6.40 g, 84.2% 수율). 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 7.43-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H); ESI-MS: (m/z) 289.16 (M+H)+ (100 %).
단계-2: 8-벤질-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온( 4-a )
EtOH(20 mL) 중 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-페닐아세토니트릴(3-a)(6.35 g, 22.02 mmol)의 용액에 H2O(3.8 mL) 중 NaCN(1.08 g, 22.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 내지 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔기를 2 N HCl(14.2 mL)에 용해시키고, 농축 HCl(2.4 mL)을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 고체 Na2CO3을 pH 8 내지 9까지 첨가하고, 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc(20 mL)에 현탁하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 결정을 여과 제거하고, 건조하여 8-벤질-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온(4-a)을 고체로서 수득하였다(4.8 g, 67% 수율). 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 7.45-7.35 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H); ESI-MS: (m/z) 335.17 (M+H)+ (100 %).
단계-3: 8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온( 5-a )
THF(40 mL) 중 8-벤질-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온(4-a)(1 g, 2.99 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.02 g, 3.89 mmol), MeOH(0.16, 3.89 mmol) 및 DIAD(0.79 g, 3.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이동상(DCM:MeOH=95:5)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온(5-a)을 수득하였다(0.66 g, 70% 수율). 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 7.45-7.35 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H); ESI-MS: (m/z) 349.18 (M+H)+ (100 %).
단계-4: 2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온( 6-a )
MeOH(10 mL) 중 8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온(5-a)(0.36 g, 1.033 mmol)의 용액에 10% Pd/C(50%w/w)(0.036 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,3-다이온(6-a)을 수득하였다(0.26 g, 67% 수율). 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 7.39-7.28 (m, 5H), 7.11 (brs, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H); ESI-MS: (m/z) 259.14 (M+H)+ (100 %).
하기 특정된 본 발명의 신규한 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 방법을 사용하여 제조된다.
화합물-33: N-((2R)-1-(2-(2-아미노에틸)-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): d 8.37-8.34 (d, 1H, J=8.56 Hz), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.10-7.04 (m 2H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 4H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.30-1.26 (m,1H), 1.06-1.02 (m, 3H), 0.97 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 577.24 (M+H)+ (100%).
화합물-44: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.68-8.62 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m,1H), 2.85 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 4H), 0.90 (s, 1H), 0.87 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 534.4 (M+H)+ (100%).
화합물-45: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.62 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m,1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 4H), 0.90 (s, 1H), 0.87 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 520.22 (M+H)+ (100%).
화합물-56: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.69-8.67 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.41 (S, 3H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 0.92-0.81 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 535.23 (M+H)+ (100%).
화합물-57: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.66 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 0.92-0.81 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 521.21 (M+H)+ (100%).
화합물-58: N-((2R)-1-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.65-8.61 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.41 (S, 3H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 574.40 (M+H)+ (100%).
화합물-62: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.34 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.16 (m,4H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 3H), 0.89-0,84 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 520.26 (M+H)+ (100%).
화합물-64: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.66-8.64 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.38-833 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.23-7.16 (m,2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 3H), 0.87-0,80 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 521.25 (M+H)+ (100%).
화합물-65: N-((2R)-1-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.97 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.33-7.62-7.59 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 3H), 0.85-0,80 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 560.53 (M+H)+ (100%).
화합물-102: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.33 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-20 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.86-5.84 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.04-0.99 (m, 3H), 0.97-0.89 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 538.30 (M+H)+ (100%).
화합물-103: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.33 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.66-3.558 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 552.32 (M+H)+ (100%).
화합물-104: N-((2R)-1-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.33 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.66-3.558 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 3H), 1.04-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 566.30 (M+H)+ (100%).
화합물-105: 2-플루오로-5-메톡시-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.32-8.29 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H), 5.32 (s, 1H), 5.02-5.00 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.40-1.37 9m, 2H), 1.02-0.97 (m, 3H), 0.91-0.85 (m, 4H); ESI-MS: (m/z) 496.30 (M+H)+ (100%).
화합물-106: (R)-2-플루오로-N-(3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-3-엔-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.38-8.36 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 3H), 0.89-0.84 (m, 3H); ESI-MS: (m/z) 532.21 (M+H)+ (100%).
화합물-107: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.62 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m,1H), 2.85 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 4H), 0.92 (s, 1H), 0.87 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 466.32 (M+H)+ (100%).
화합물-108: N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.86-8.84 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m,1H), 2.84 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 4H), 0.92 (s, 1H), 0.87 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 516.05 (M+H)+ (100%).
화합물-109: 2-플루오로-5-메틸-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.55-7.53 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 6H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 3H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 5H); ESI-MS: (m/z) 479.59 (M+H)+ (100%).
화합물-110: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메톡시)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.91-7.89 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m,1H), 2.85 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 4H), 0.90 (s, 1H), 0.87 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 550.23 (M+H)+ (100%).
화합물-111: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.33 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.66-3.558 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 6H); 0.86-0.82 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 580.26 (M+H)+ (100%).
화합물-112: N-((2R)-1-(2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.36-8.34 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.06-0.99 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 5H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 4H), 0.95-0.87 (m, 4H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.31-0.28 (m, 2H); ESI-MS: (m/z) 592.26 (M+H)+ (100%).
화합물-113: N-((2R)-1-(2-(사이클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.36-8.34 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.06-0.99 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 5H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 4H), 0.95-0.87 (m, 4H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.31-0.28 (m, 2H); ESI-MS: (m/z) 575.26 (M+H)+ (100%).
화합물-114: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.33 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.66-3.558 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 564.25 (M+H)+ (100%).
화합물-115: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(2-옥소-4-페닐-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.68-8.62 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m,1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 2H), 0.90 (s, 1H), 0.87 (d, 6H); ESI-MS: (m/z) 522.23 (M+H)+ (100%).
화합물-118: (R)-2-플루오로-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-2,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-1-엔-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.04-9.02 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 3H), 2.08-2.04 (m, 3H), 1.01-0.94 (m, 6H) 1.04-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 533.22 (M+H)+ (100%).
화합물-119: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.56-8.54 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 538.32 (M+H)+ (100%).
화합물-120: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.52-8.50 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 12H); ESI-MS: (m/z) 566.28 (M+H)+ (100%).
화합물-121: N-((2R)-1-(2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.36-8.34 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.06-0.99 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 5H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 4H), 0.95-0.87 (m, 4H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.31-0.28 (m, 2H); ESI-MS: (m/z) 578.28 (M+H)+ (100%).
화합물-122: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35-8.33 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.66-3.558 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 560.27 (M+H)+ (100%).
화합물-123: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.19-8.16 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.66-3.558 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.67-1.63 (m, 2H), 0.86-0.70 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 496.29 (M+H)+ (100%).
화합물-129: N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸피콜린아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.68-8.64 (m, 1H), 8.43-8.40 (m,1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 6H), 0.96-0.85 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 467.28 (M+H)+ (100%).
화합물-130: 메틸-8-((2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발일)-4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.65 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.79-0.66 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 582.24 (M+H)+ (100%).
화합물-131: 에틸 8-((2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발일)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.65 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 4H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 5H), 0.79-0.66 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 596.25 (M+H)+ (100%).
화합물-132: 4-(8-((2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발일)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-4-일)벤조산
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.005 (brs, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 564.23 (M+H)+ (100%).
화합물-133: 2-플루오로-N-((R)-1-((R)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.56-8.54 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 538.25 (M+H)+ (100%).
화합물-134: 2-플루오로-N-((R)-1-((S)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.56-8.54 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 538.25 (M+H)+ (100%).
화합물-136: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-(p-톨릴)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.48-8.46 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 534.27 (M+H)+ (100%).
화합물-138: N-((2R)-1-(4-(3,5-다이메틸페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.48-8.46 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 548.29 (M+H)+ (100%).
화합물-140: 2-플루오로-N-((1R)-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.51-8.49 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.45-7.01 (m, 8H), 6.99-6.95 (m, 2H), 5.88-5.86 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H); ESI-MS: (m/z) 572.23 (M+H)+ (100%).
화합물-142: N-((1R)-1-사이클로헥실-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-옥소에틸)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.60-8.58 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.26-1.20 (m, 4H), 1.10-0.89 (m, 4H); ESI-MS: (m/z) 578.28 (M+H)+ (100%).
화합물-147: 2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.48-8.46 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 552.26 (M+H)+ (100%).
화합물-149: 2,5-다이플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.56-8.54 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 488.20 (M+H)+ (100%).
화합물-151: 2,5-다이클로로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.53-8.51 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 520.19 (M+H)+ (100%).
화합물-153: N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.26-8.24 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.10-0.89 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 506.04 (M+H)+ (100%).
화합물-158: N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4,6-다이메틸피콜린아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.68-8.64 (m, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 6H), 0.96-0.85 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 491.12 (M+H)+ (100%).
화합물-162: 4-메틸-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.64-8.62 (m, 1H), 8.43-8.40 (m,1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 6H), 0.96-0.85 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 450.26 (M+H)+ (100%).
화합물-163: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.66-8.64 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 534.23 (M+H)+ (100%).
화합물-164: 2-플루오로-N-((2R)-1-(7-(4-플루오로페닐)-10-옥소-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.64 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 552.22 (M+H)+ (100%).
화합물-174: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(9-메틸-10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.64-8.62 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 548.25 (M+H)+ (100%).
화합물-176: 2-플루오로-N-((2R)-1-(7-(4-플루오로페닐)-9-메틸-10-옥소-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.65 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 4H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 566.24 (M+H)+ (100%).
화합물-177: N-((2R)-1-(9-에틸-7-(4-플루오로페닐)-10-옥소-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.65 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 4H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 580.26 (M+H)+ (100%).
화합물-185: 2-플루오로-N-((2S)-3-메틸-1-(9-메틸-10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.64-8.62 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H); ESI-MS: (m/z) 548.25 (M+H)+ (100%).
화합물-194: N-((2R)-3-메틸-1-(9-메틸-10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.51-8.49 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H); ESI-MS: (+ve 모드) 477.28 (M+H)+ (100%).
화합물-220: 2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(9-메틸-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.63-8.61 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 5H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 3H), 0.85-0.83 (m, 3H), 0.58-0.53 (m, 3H); ESI-MS: (+ve 모드) 534.27 (M+H)+ (100%).
화합물-221: 2-플루오로-N-((2R)-1-(7-(4-플루오로페닐)-9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
1 H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.62-8.60 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.29-7.13 (m, 4H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 5H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 3H), 0.85-0.83 (m, 3H), 0.58-0.55 (m, 3H); ESI-MS: (+ve 모드) 552.26 (M+H)+ (100%).
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학 담체의 존재 또는 부재 하에 제형화된, 신규한 화학식 I의 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, ATX에 의해 부분적으로 매개된 암, 만성 염증, 신경병증성 통증 및 섬유성 질환 중 하나 이상의 치료 방법을 포함한다.
생물학적 연구:
ATX 억제 활성(IC 50 측정):
ATX 억제 활성은 이전에 기술된 생화학적 또는 전혈 검정으로 측정되었다(문헌[Bretschneider, T. et al., SLAS Discov 2017, 22, 425]). 생화학적 반응은 50 mM Tris(pH 8.0), 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.14 mM NaCl 및 0.1% 소 혈청 알부민으로 구성되었고, 5 nM 재조합 래트 ATX, 5 μM 18:1 LPC 및 시험 화합물(0.1 내지 10 μM)이 보충되었다. 반응은 RapidFire-MS-기반 분석 전에 부탄올을 첨가하여 2시간에 중단되었다.
전혈 검정은 45 μL 헤파린처리된 마우스/래트 전혈 및 시험 화합물(0.12 내지 100 μM)로 구성되었다. 30 mM 시트르산(pH 4) 및 1 μM 17:0 LPA(내부 표준)를 함유하는 100 μL 40 mM 이나트륨 수소 포스페이트 완충액을 첨가하여 37℃에서 1시간 후 반응을 중단하였다. 이어서, 샘플을 전술한 바와 같이 처리하고, LC-MS/MS로 분석하였다. 그래프 패드 프리즘(graph pad prism)(v 7.03)을 사용하여 데이터를 분석하여 시험 화합물의 절반-최대 억제 농도(IC50)에 도달하였다.
대표적인 화합물에 대한 마우스 혈청 ATX 억제 활성(IC50)이 표 2에 열거된다.
[표 2]
대표적인 화합물의 마우스 혈청 ATX 억제 활성(IC50)
Figure pct00095
Figure pct00096
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 신규한 화합물은 주지된 기술 및 공정 및 농도에 의해 적합한 부형제와 조합함으로써 적합한 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물은 ATX 활성의 억제용 약제로서 유용하고, 인간 및 기타 온혈 동물에 적합하며, 경구, 국소 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
약학 조성물 및 이의 단위 투여 형태에서 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 신규한 화학식 I의 화합물의 양은 구체적인 적용 방법, 구체적인 화합물의 효능 및 원하는 농도과 같은 여러 인자에 따라 광범위하게 변화되거나 조정될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 주지된 기술 및 공정 및 농도에 의해 적합한 부형제와 조합함으로써 적합한 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 효과량의 ATX 억제제를 추가로 포함한다. ATX 억제제의 용량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에, 개별 조건에 맞게 조정되어야 한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 단독으로 또는 항염증제, 항종양제, 항섬유화제(antifibrotic agent), 오토택신 억제제, 면역조절제 및 심혈관제, 및 숙련된 의료진에 공지된 기타 치료제와 같은 하나 이상의 치료제와의 임의의 조합으로, 사용될 수 있다. 이러한 치료제의 선택은 질병의 유형 및 이의 중증도, 치료받는 환자의 상태, 및 환자가 복용하는 다른 약물 등에 따라 변할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 약학 담체의 존재 또는 부재 하에 제형화된 신규한 화학식 I의 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, ATX에 의해 부분적으로 매개된 암, 만성 염증, 신경병증성 통증 및 섬유성 질환 중 하나 이상의 치료 방법을 포함한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    화학식 I

    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴옥시이고, 이때 각각의 기는, 적용되는 경우, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실옥시, -(CH2)pCF3, -CN, -O(CH2)pCF3, -OCHF2, -(CH2)pORa, -(CRaRb)pNRaRb, -COORa, -C(O)NRaRb, -NRcC(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRcS(O)2NRaRb, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
    W는 -C(O)-, -C(O)-NRd -, -S(O)2- 및 -S(O)2NRd-로부터 선택되고;
    R2는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 각각의 기는, 적용되는 경우, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실옥시, -(CH2)qCF3, -CN, -O(CH2)qCF3, -OCHF2, -(CH2)qORe, -(CReRf)qNReRf, -COORe, -C(O)NReRf, -NRgC(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NRgS(O)2NReRf, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
    R5는 H이고;
    X는 -(CRhRi)r-, -(CRhRi)r-C(O)-, -C(O)- 및 O 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 -NRi, -(CRhRi)s-, -O- 및 -C(O)- 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 각각의 기는, 적용되는 경우, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실옥시, -(CH2)tCF3, -CN, -O(CH2)tCF3, -OCHF2, -(CH2)tORj, -(CRjRk)tNRjRk, -COORj, -C(O)NRjRk, -NRlC(O)NRjRk, -S(O)2NRjRk, -NRlS(O)2NRjRk, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
    A로 표시된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    m 및 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    p, q, r, s 및 t는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Rl은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -(CRjRk)tNRjRk, -(CRjRk)tCOORj, -(CRjRk)t(C3-C7)사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이, 둘 다 독립적으로 -H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(CH2)pCF3 또는 -O(CH2)pCF3으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, p가 0인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    W가 -C(O)인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 및 R4가 독립적으로 -H이고, R3이 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, R6 및 R7이 -H, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 아릴 및 헤테로아릴이, -H, 할로, -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -COORj로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 추가로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Ri 및 Rh가 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, -(CRjRk)t(C3-C7)사이클로알킬 및 -(CRjRk)tCOORj로부터 독립적으로 선택되고, Rj 및 Rk가 -H이고, t가 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(2-(2-아미노에틸)-1,3-다이옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-5-메톡시-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드;
    (R)-2-플루오로-N-(3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-3-엔-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드;
    N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-5-메틸-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-1-옥소-4-페닐-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(2-(사이클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(2-옥소-4-페닐-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    (R)-2-플루오로-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-2,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-1-엔-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
    메틸 8-((2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발일)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트;
    에틸 8-((2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발일)-4-(4-플루오로페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트;
    4-(8-((2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일)-D-발일)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-4-일)벤조산;
    2-플루오로-N-((R)-1-((R)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((R)-1-((S)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-(p-톨일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(4-(3,5-다이메틸페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((1R)-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1R)-1-사이클로헥실-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-옥소에틸)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,5-다이플루오로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드;
    2,5-다이클로로-N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-((2R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4,6-다이메틸피콜린아미드;
    4-메틸-N-((2R)-3-메틸-1-(2-메틸-4-(피리딘-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-옥소-1-(10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(7-(4-플루오로페닐)-10-옥소-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(9-메틸-10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-1-(7-(4-플루오로페닐)-9-메틸-10-옥소-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-1-(9-에틸-7-(4-플루오로페닐)-10-옥소-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((2S)-3-메틸-1-(9-메틸-10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((2R)-3-메틸-1-(9-메틸-10-옥소-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드;
    2-플루오로-N-((2R)-3-메틸-1-(9-메틸-7-페닐-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    2-플루오로-N-((2R)-1-(7-(4-플루오로페닐)-9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 치료 효과량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물; 및
    임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    항염증제, 항종양제, 항섬유화제(antifibrotic agent), 오토택신(Autotaxin) 억제제, 면역조절제 및 심혈관제와 같은 다른 적합한 치료제와 병용되는 약학 조성물.
  9. 암, 림프구 호밍(lymphocyte homing), 만성 염증, 신경병증성 통증, 섬유성 질환(fibrotic disease), 혈전증 및 담즙정체성 소양증 중 하나 이상의 예방 또는 치료에 유용한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물.
  10. 효과량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증, 염증, 암 또는 혈관신생, 바람직하게는 암, 림프구 호밍, 만성 염증, 신경병증성 통증, 섬유성 질환, 혈전증 또는 담즙정체성 소양증의 질병을 치료하는 방법.
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