RU2343152C2 - Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина - Google Patents

Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина Download PDF

Info

Publication number
RU2343152C2
RU2343152C2 RU2006101859A RU2006101859A RU2343152C2 RU 2343152 C2 RU2343152 C2 RU 2343152C2 RU 2006101859 A RU2006101859 A RU 2006101859A RU 2006101859 A RU2006101859 A RU 2006101859A RU 2343152 C2 RU2343152 C2 RU 2343152C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compounds
compound
oxytocin
methyl
Prior art date
Application number
RU2006101859A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006101859A (ru
Inventor
Джон ЛИДДЛ (GB)
Джон Лиддл
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of RU2006101859A publication Critical patent/RU2006101859A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2343152C2 publication Critical patent/RU2343152C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным дикетопиперазинам общей формулы I
Figure 00000011
в котором R1 представляет собой 2-инданил, R2 представляет собой 1-метилпропил, R3 представляет собой 2-метил-1,3-оксазол-4-ил и R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой морфолино. Соединения обладают антагонистическим действием на рецептор окситоцина, что позволяет их использовать в медицине. Описаны также способы получения соединений I, фармацевтическая композиция на их основе и применение. 7 н. и 4 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным дикетопиперазина, обладающим сильным и селективным антагонистическим действием на рецептор окситоцина, к способу их получения, содержащих их фармацевтическим композициям и их использованию в медицине.
Гормон окситоцин оказывает сильное сокращающее действие на матку, и его используют для стимуляции или усиления родовой деятельности. Также плотность окситоциновых рецепторов в матке значительно увеличивается в >100 раз в ходе беременности и достигает максимума при родах (преждевременных и в срок).
Преждевременные роды/родовая деятельность (в диапазоне от 24 до 37 недель) является причиной примерно 60% детской смертности/заболеваемости, и, таким образом, соединение, которое ингибирует действие окситоцина на матку, например антагонист окситоцина, было бы полезным для предотвращения или подавления преждевременной родовой деятельности.
Международная заявка на патент РСТ/ЕР02/14823 описывает класс производных дикетопиперазина, которые проявляют в особенности пригодный уровень активности в качестве селективных антагонистов окситоцинового рецептора. Предпочтительный класс описываемых здесь соединений представлен формулой А
Figure 00000001
(А)
Такие соединения включают соединения, в которых среди прочих значений R1 представляет собой 2-инданил, R2 представляет собой С3-4-алкил, R3 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, связанную с остатком молекулы через атом углерода цикла, R4 представляет собой группу NR5R6, в которой R5 и R6, каждый представляет собой алкил, например метил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный насыщенный гетероцикл, где указанный гетероцикл может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода.
В настоящий момент заявители обнаружили новую группу селективных антагонистов рецептора окситоцина, которая обладает в особенности благоприятным фармакокинетическим профилем.
Настоящее изобретение относится, таким образом, к соединению формулы (I)
Figure 00000002
(I)
в котором R1 представляет собой 2-инданил, R2 представляет собой 1-метилпропил, R3 представляет собой 2-метил-1,3-оксазол-4-ил и R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой морфолино.
Группа R2 содержит асимметрический атом углерода, и изобретение включает в себя любой энантиомер и их смеси, включая рацемат.
Предпочтительное соединение по изобретению представляет собой соединение, получение которого конкретно описано в примере 1.
Соединения формулы (I) обладают высоким сродством к окситоциновым рецепторам в матке крыс и человека, и это может быть определено при использовании обычной методики. Например, сродство к окситоциновым рецепторам в матке крыс может быть определено при использовании методики Pettibone et al., Drug Developmental Research 30. 129-142 (1993). Соединения по изобретению также проявляют высокое сродство к человеческим рекомбинантным окситоциновым рецепторам в клетках СНО, и это может быть легко продемонстрировано при использовании методики, описанной Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) p. 1301-1305.
Соединения по изобретению также демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль, включая хорошую биологическую доступность и низкий собственный клиренс при назначении внутривенно (i.v.) или перорально (p.o.), в сочетании с хорошей стабильностью по отношению к Р450 ферментам, включая 2С9, и хорошую растворимость в воде.
Соединения по изобретению, таким образом, являются пригодными для лечения или предотвращения заболеваний и/или состояний, связанных с действием окситоцина. Примеры таких заболеваний и/или состояний включают преждевременную родовую деятельность, дисменорею, эндометриоз и доброкачественную гиперплазию предстательной железы.
Соединения могут также быть пригодными для задержки родовой деятельности перед выбранным кесаревым сечением или переводом пациента в центр высокоспециализированного (третичного) лечения, лечения сексуальной дисфункции, в частности преждевременного семяизвержения, ожирения, нарушений в приеме пищи, застойной сердечной недостаточности, повышенного артериального давления, цирроза печени, нефрита или повышенного внутриглазного давления, абсессивно-компульсивных расстройств и психоневрологических расстройств. Соединения по изобретению можно также использовать для увеличения показателей плодовитости у животных, например сельскохозяйственных животных.
Изобретение таким образом описывает использование соединения формулы (I) для применения в терапии и, в особенности, использование в качестве лекарственного препарата, направленного против действия окситоцина на окситоциновый рецептор.
Изобретение также предлагает использование соединения формулы (I) для производства медицинского препарата, направленного против действия окситоцина на окситоциновый рецептор.
Согласно дополнительному аспекту изобретение также обеспечивает способ противодействия действию окситоцина на окситоциновый рецептор, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, антагонистического количества соединения формулы (I).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что ссылка здесь на лечение распространяется также и на профилактику, как и на лечение установленных заболеваний или симптомов.
Также будет понятно, что количество соединения по изобретению, требуемое для использования при лечении, будет изменяться в зависимости от природы подвергаемого лечению состояния, способа введения, возраста и состояния пациента и будет исключительно на усмотрении лечащего врача. Однако обычно применяемые дозы для лечения взрослого человека будут типично в диапазоне от 2 до 800 мг в день в зависимости от способа введения.
Таким образом, для парентерального введения дневная доза будет обычно составлять в диапазоне от 2 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 25 мг в день. В случае орального введения дневная доза будет обычно находиться в диапазоне от 10 до 800 мг, например от 20 до 150 мг в день.
Требуемая доза может быть удобно представлена в виде разовой дозы или в виде разделенных доз, вводимых через подходящие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более дробных доз в день.
Несмотря на то что возможно для использования вводить соединение по изобретению в виде химического вещества как такового, предпочтительно, чтобы активный ингредиент был представлен в виде фармацевтического состава.
Изобретение таким образом дополнительно обеспечивает фармацевтический состав, включающий соединение формулы (I) совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть «приемлемым» с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и не являться вредным по отношению к их реципиенту.
Композиции по изобретению включают композиции в форме, специально предназначенной для орального, защечного, парентерального, ингаляционного или нагнетаемого, имплантированного или ректального введения.
Таблетки и капсулы для орального введения могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или оксид кремния; дезинтегрирующие агенты, например картофельный крахмал или крахмал гликолят натрия, или смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрытыми согласно способам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие составы для орального применения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для составления с водой или другим пригодным наполнителем перед использованием. Такие жидкие составы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или гуммиарабик; неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; разбавители, такие как поверхностно-активные вещества, например полисорбаты или другие агенты, такие как циклодекстрины; и консерванты, например метил или пропил п-гидроксибензоаты или аскорбиновую кислоту. Композиции могут также быть составлены в виде суппозиториев, например, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Для защечного (буккального) введения композиции могут быть в форме таблеток или лепешек, составленных традиционным образом.
Композиции по изобретению могут быть составлены для парентерального введения при помощи инъекции или продолжительной инфузии. Составы для инъекций могут быть представлены в виде форм разовых доз в ампулах или в виде контейнеров с множеством доз с добавленным консервантом. Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка для составления перед использованием с подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой.
Композиции по изобретению могут содержать в диапазоне от 0,1 до 99% активного ингредиента, обычно 1-50% в случае таблеток и капсул, и 3-50% для жидких составов.
Благоприятный фармакокинетический профиль соединений по изобретению легко доказывается при использовании обычных методик измерения фармакокинетических свойств биологически активных соединений.
Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией карбоновой кислоты (II, в которой R1, R2 и R3 имеют те же значения, как и определено в формуле I)
Figure 00000003
(II)
или ее активированного производного с амином NHR4R5, где NR4R5 имеет значение, определенное в формуле (I), в стандартных условиях получения амидов из карбоновой кислоты или его смешанного ангидрида и амина HNR4R5.
Таким образом, амид формулы (I) может быть получен обработкой карбоновой кислоты формулы (II) активирующим агентом, таким как BOP (бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), TBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат), BOP-Cl (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид) или оксалилхлорид в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, необязательно в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, и с последующей реакцией таким образом полученного продукта с амином NHR4R5.
В качестве альтернативы, амид формулы (I) может быть получен реакцией смешанного ангидрида, полученного из карбоновой кислоты (II), с амином NHR4R5 в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию без труда проводят при низких температурах, например примерно при -78°С. Смешанный ангидрид без труда получают реакцией карбоновой кислоты (II) с подходящим хлоридангидридом кислоты, например пиваволил хлоридом в апротонном растворителе, таком как этилацетат, в присутствии третичного органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, и при низких температурах, например примерно при -78°С.
Соединения формулы (I) можно также получать реакцией соединения формулы (III)
Figure 00000004
(III)
(в котором R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в формуле (I), и R6 представляет собой 2-гидроксифенил) с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и последующей реакцией таким образом полученных продуктов с амином HNR4R5.
Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (III), в котором R6 представляет собой 2-гидроксифенил, реакцией с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и последующей реакцией таким образом полученного продукта с водным раствором ацетона.
Соединения формулы (III), в которых R6 представляет собой 2-гидроксифенил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (III), в которых R6 представляет собой 2-бензилоксифенильную группу за счет гидрогенолиза при использовании водорода и палладиевого катализатора.
Соединения формулы (III), в котором R6 представляет собой 2-бензилоксифенильную группу, без труда получают способом, описанным здесь далее. Таким образом, соединения формулы (III) могут быть получены из соединения формулы (IV)
Figure 00000005
(IV)
в которой R1, R2 и R3 имеют те же значения, как определено в формуле (I), R7 представляет собой 2-бензилоксифенил и R8 представляет собой N-бензилоксикарбонил, реакцией с водородом в присутствии катализатора палладий на угле и уксусной кислоты. Реакцию без труда проводят в растворителе, таком как этанол или трифторэтанол или их смесях.
Соединение формулы (IV) может быть получено реакцией аминосодержащего гидрохлорида сложного эфира (V), в котором R2 имеет то же значение, как определено в формуле (I)
Figure 00000006
(VI)
с альдегидом R3СНО (VI), в котором R3 имеет то же значение, как определено в формуле (I), в присутствии триэтиламина и в растворителе, таком как трифторэтанол, и затем реакцией полученного продукта с соединением (VII), в котором R1 имеет то же значение, как определено в формуле (I), и R7 представляет собой бензилоксикарбонил
Figure 00000007
(VII)
и изоцианид CNR6 (VIII), в котором R6 представляет собой 2-бензилоксифенильную группу, в растворителе, таком как трифторэтанол.
Заместитель R2 представляет собой 1-метилпропильную группу, и соединения формулы (I), в которых R1 представляет собой 1-метилпропильную группу, имеющую (S)- или (R)-конфигурацию, могут быть получены, исходя из сложного аминоэфира (V), в котором R2-группа имеет требуемую (S)- или (R)-конфигурацию.
Последующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими вариантами осуществления настоящего изобретения.
Основные способы очистки и анализа
Аналитическую ВЭЖХ проводили на Supercosil LCABZ+PLUS колонке (3,3 см × 4,6 мм ID), при элюировании 0,1% HCO2H и 0,01 М ацетатом аммония в воде (растворитель А), и 0,05% HCO2H 5% воды в ацетонитриле (растворитель В) при использовании градиента элюирования 0-0,7 минут 0% В, 0,7-4,2 минуты 0%-100% В, 4,2-5,3 минут 100% В, 5,3-5,5 минут 0% В при скорости потока 3 мл/минуту. Масс-спектры регистрировали на Fision VG Platform спектрометре с использованием электрораспыления положительных ионов [(ES+ve с получением МН+ и М(NH4)+ молекулярных ионов] или электрораспыления отрицательных ионов [(ES-ve с получением (М-Н)- молекулярного иона] на Micromass series 2 или Waters ZQ масс спектрометре. 1Н-ЯМР спектры регистрировали при использовании Bruker DPX 400 МГц спектрометра при использовании тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта. BiotageTM хроматография относится к очистке с использованием оборудования, поставляемого Dyax Corporation (или Flash 40i, или Flash 150i), и картриджей, заполненных KPSil. Автоматическая подготовка образцов для масс-спектроскопии относится к способам, в которых вещество очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на HPLCABZ +5 мкм колонке (5 см × 10 мм i.d.) с 0,1% HCO2H в воде и 95% MeCN, 5% воды (0,5% HCO2H) с использованием градиента элюирования при скорости потока 8 мл в минуту. Gilson 202-фракционный коллектор инициировали VG Platform масс-спектрометром при определении интересующей массы.
Гидрофобные фритты относятся к фильтрационным трубкам, поставляемым Whatman. SPE (твердофазная экстракция) относится к использованию картриджей, поставляемых International Sorbent Technology Ltd. ТСХ (TLC) (тонкослойная хроматография) относится к использованию пластинок для ТСХ, поставляемых Merk, покрытых силикагелем 60 F254. OasisTM относится к картриджам Waters® OasisTM для HLB экстракции, поставляемым Waters Corporation®.
Промежуточный продукт 1
2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}-N-(2-гидроксифенил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)ацетамид
К энергично перемешиваемому раствору гидрохлорида сложного метилового эфира (D)-аллоизолейцина (5,0 г) в дихлорметане (150 мл) добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (150 мл). Полученный двойной слой разделяли с использованием гидрофобной фритты и водную фазу дважды промывали дихлорметаном (50 мл). Объединенную дихлорметановую фазу разбавляли метанолом (200 мл), добавляли (2R)-[(бензилоксикарбонил)амино](2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)этановую кислоту (14,64 г) и смесь энергично перемешивали в течение 1 часа до получения раствора. Раствор упаривали и остаток растворяли в смеси 1:1 трифторэтанол/метанол (140 мл), затем добавляли 2-бензилоксифенилизоцианид (9,43 г) с последующим добавлением 2-метил-4-формилоксазола (5,0 г) и реакцию перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Смесь испаряли, и остаток растворяли в этаноле (500 мл), и добавляли палладий на угле (4,0 г) и уксусную кислоту (10 мл), реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Дополнительно добавляли свежий палладий на угле (4,0 г) и уксусную кислоту (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение дополнительных 16 часов. Смесь фильтровали через целит, упаривали и остаток, растворенный в этилацетате (300 мл), промывали водой (2×100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и затем пропускали через гидрофобную фритту и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (силикагель), при элюировании смесью этилацетат (100% - 0%): метанол с получением 2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}-N-(2-гидроксифенил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)ацетамида (11,8 г, 51%).
Rt ВЭЖХ = 3,2 минуты; m/z [M+H]+ = 517.
Сходным образом продукт получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (D)-изолейцина.
Промежуточный продукт 2
2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1R)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}-N-(2-гидроксифенил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)ацетамид
Rt ВЭЖХ = 3,17 и 3,22 минуты; m/z [M+H]+ = 517.
Промежуточный продукт 3
{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)уксусная кислота
Карбонилдиимидазол (352 мг, 1,6 экв.) добавляли к раствору 2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}-N-(2-гидроксифенил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)ацетамида (11,8 г, предварительно высушенный под вакуумом над P4O10 в течение 24 часов) в дихлорметане (20 мл) и раствор оставляли при комнатной температуре на 16 часов. Смесь упаривали и остаток растворяли в ацетоне (20 мл) и добавляли воду (20 мл) с последующим добавлением 2 н. HCl (2 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл) и объединенную органическую фазу сушили над гидрофобной фриттой и выпаривали. Остаток переносили в этилацетат (30 мл), промывали 2 н. HCl (2×10 мл) и затем экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×15 мл). Объединенную водную фазу подкисляли 2 н. HCl и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над гидрофобной фриттой и выпаривали с получением {(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)уксусной кислоты (0,355 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
Rt ВЭЖХ = 3,0 и 3,1 минуты; m/z [M+H]+ = 426.
Сходным образом получали из промежуточного продукта 2
{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1R)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)уксусную кислоту (промежуточный продукт 4)
Rt ВЭЖХ = 3,14 минуты; m/z [M+H]+ = 426.
Пример 1
(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-[(1R)-1-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2-(4-морфолинил)-2-окосоэтил]-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-пиперазиндион
Диизопропилэтиламин (100 мг, 3,3 экв.) pyBOP (159 мг, 1,3 экв.) и морфолин (102 мкл, 5 экв.) последовательно добавляли к раствору {(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксо-1-пиперазинил}(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)уксусной кислоты (100 мг) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакцию разбавляли дихлорметаном (10 мл) и добавляли 2 н. HCl (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над фриттой и выпаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением (3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-[(1R)-1-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2-(4-морфолинил)-2-окосоэтил]-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-пиперазиндиона (9 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Rt ВЭЖХ = 2,8 минуты; m/z [M+H]+ = 495.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,72 (с, 1Н), 7,26-7,15 (м, 4Н), 6,93 (д, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,06 (дд, 1Н), 3,70-3,30 (м, 8Н), 3,17-3,10 (м, 3Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,81-2,75 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,50-1,43 (м, 1Н), 1,05-0,95 (м, 1Н), 0,80-0,75 (м, 6Н).
Сходным образом продукт получали из промежуточного продукта 4 и морфолина.
Пример 2
(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-[(1R)-1-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2-(4-морфолинил)-2-окосоэтил]-6-[(1R)-1-метилпропил]-2,5-пиперазиндион
Rt ВЭЖХ = 2,92 минуты; m/z [M+H]+ = 495.
Пример 3
(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-[(1R)-1-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2-(4-морфолинил)-2-окосоэтил]-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-пиперазиндион
(2R)-[(бензилоксикарбонил)амино](2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)уксусную кислоту (35,84 г, 0,110 моль) в 500 мл круглодонной колбе обрабатывали 2,2,2-трифторэтанолом (165 мл) с последующим добавлением метанола (55 мл) и триэтиламина (11,13 г, 15,33 мл, 0,110 ммоль), суспензию перемешивали в течение 3,5 часов, пока не наблюдалось растворение. Затем раствор добавляли к гидрохлориду сложного метилового эфира (D)-аллоизолейцина (20 г, 0,110 моль) в отдельной колбе. Суспензию перемешивали, пока не наблюдалось растворение. Затем добавляли 2-метил-4-формилоксазол (12,24 г, 0,110 ммоль) с последующим добавлением 2-бензилоксифенилизоцианида (23,04 г, 0,110 ммоль). Темно-коричневую реакционную смесь затем перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Раствор концентрировали отгонкой до объема около 130 мл при пониженном давлении. Раствор разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (2×200 мл). Органическую фазу затем растворяли N-метилпирролидиноном (460 мл) и дихлорметан удаляли при перешивании при 40°С под вакуумом в течение 2 часов. Затем добавляли уксусную кислоту (46 мл) с последующим добавлением катализатора палладий на угле (69,0 г 10 мас.% Pd, 57% воды, Johnson Matthey тип 87L) и смесь гидрировали водородом при баллонном давлении и быстром перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, полностью промывали этилацетатом (960 мл) и промывали 3 мас./об.% водным раствором хлорида натрия (960 мл). Двухфазную смесь фильтровали и органическую фазу отделяли и промывали 3 мас./об.% водным раствором хлорида натрия (2×960 мл). Органический раствор затем разбавляли этилацетатом (200 мл) и концентрировали перегонкой при атмосферном давлении, отгоняя 385 мл растворителя. Концентрированный раствор при 20-25°С обрабатывали 1,1'-карбонилдиимидазолом (21,46 г, 0,132 моль) и перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа, затем обрабатывали водой (290 мл) и быстро перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Смеси предоставляли возможность отстояться и слой этилацетата отделяли и отбрасывали. Водную фазу промывали этилацетатом (290 мл) и смеси предоставляли возможность отстояться и водную фазу отделяли и подкисляли до рН 1-2 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты (18 мл). Водную фазу затем экстрагировали в этилацетат (290 мл и затем 145 мл). Объединенный раствор этилацетата затем концентрировали перегонкой при атмосферном давлении до объема примерно 93 мл. Этот раствор затем разбавляли тетрагидрофураном (62 мл), и обрабатывали триэтиламином (11,02 г, 15,20 мл, 0,109 моль), и охлаждали до -78°С. Раствор затем обрабатывали триметилацетилхлоридом (4,81 г, 4,92 мл, 39,90 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 7 часов. Реакционную смесь затем обрабатывали раствором морфолина (15,82 г, 15,83 мл, 0,181 моль) в тетрагидрофуране (23 мл) и перемешивали при -78°С в течение 1 часа 20 минут перед тем, как ее оставляли нагреваться до 20-25°С. Раствор затем разбавляли этилацетатом (76 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×153 мл) с последующим промыванием водой (153 мл). Органический раствор затем разбавляли этилацетатом (54 мл) и упаривали до объема 69 мл при атмосферном давлении. Раствор затем охлаждали до 20-25°С, в данной точке наблюдалась кристаллизация указанного в заголовке соединения. Суспензию указанного в заголовке соединения затем дополнительно охлаждали до 0°С перед тем, как указанное в заголовке соединение отделяли фильтрованием и отсасывали досуха. Выход 8,92 г.
Фармацевтические примеры
Данные примеры иллюстрируют получение репрезентативных фармацевтических составов для введения, содержащих соединение по изобретению.
А. Состав для парентерального введения
Ингредиенты
Соединение по изобретению 1 г
Абсолютный спирт 5 мл
Пропиленгликоль 25 мл
5 мас./об.% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин в 50 мМ уксусной кислоте, содержащей 0,9% хлорида натрия, с рН 4,0, установленным за счет гидроксида натрия q.s. до 100 мл
Соединение по изобретению диспергировали в спирте и растворяли в пропиленгликоле при нагревании. Водный компонент затем добавляли при перемешивании с получением 10 мл раствора для внутривенного введения (i.v.). Данный раствор можно стерилизовать подходящими способами, такими как асептическая фильтрация или автоклавирование.
Его можно вводить в виде болюса или разводить в сосуде для инфузии, содержащем, например, нормальный физиологический раствор.
В. Капсулы для орального введения
Ингредиенты мас./мас.%
Соединение по изобретению 25,0
Лактоза 74,5
Стеарат магния 0,5
Указанные выше ингредиенты смешивали и помещали в твердые желатиновые капсулы, каждая содержащая 100 мг.
С. Таблетки для орального введения
Ингредиенты мас./мас.%
Соединение по изобретению 25,0
Лактоза 35,0
Крахмал 34,5
Кросповидон 4,0
Стеарат магния 0,5
Указанные выше ингредиенты, за исключением стеарата магния, объединяли и смешивали. Затем добавляли стеарат магния и состав перемешивали. Состав формовали в таблетки при использовании подходящей таблетирующей машины.
Измерения активности в качестве антагониста окситоцина
Тест-буфер, использованный в ходе анализа: 50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 0,125 мг/мл BSA, рН устанавливали при 7,4 с использованием КОН. hOT-CHO мембраны подготавливали при концентрации 0,3 мг белка/мл в тест-буфере. Исследуемые соединения сначала растворяли в ДМСО (до 10 мМ) и разбавляли ДМСО (Beckman Biomek FX). 1 мкл соединения переносили на черные планшеты для анализа 384 (NUNC), используя Biomek FX. 20 мкл 1 нМ Bodipy TMR окситоцина (Perkin Elmer) в тест-буфере добавляли во все лунки (Labsystems Multidrop), затем во все лунки добавляли 20 мкл мембраны (Multidrop). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут.
Поляризацию определяли на LJL Analyst (λEx = 535 нм, λEm = 580 нМ, λдихроичная = 555 нм). Данные подгоняли по 4 параметрам логистического уравнения. Полученное значение Ki рассчитывали как IC50/5.
Указанные выше тест-соединения из примеров 1 и 2 по изобретению имели pKi величины 9,0 и 8,2 соответственно.
Соединения по изобретению, по существу, нетоксичны в терапевтически активных дозах. Так, соединение из примера 1 вводили крысам в дозах 30 мг/кг в течение 7 дней, и не было отмечено нежелательных токсикологических эффектов.

Claims (11)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000008

в котором R1 представляет собой 2-инданил, R2 представляет собой 1-метилпропил, R3 представляет собой 2-метил-1,3-оксазол-4-ил и R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой морфолино.
2. Соединение по п.1, представляющее собой (3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-[(1R)-1-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-пиперазиндион.
3. Соединение по п.1, представляющее собой (3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-[(1R)-1-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-6-[(1R)-1-метилпропил]-2,5-пиперазиндион.
4. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагонистов рецептора окситоцина, включающая соединение формулы (I), по п.1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
5. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве средства, направленного против действия окситоцина на окситоциновый рецептор.
6. Применение соединения формулы (I) по п.1 для производства медицинского препарата, направленного против действия окситоцина на окситоциновый рецептор.
7. Способ лечения или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с действием окситоцина, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).
8. Способ по п.7, в котором указанные заболевания включают преждевременную родовую деятельность и преждевременное семяизвержение.
9. Способ по п.7, который включает введение указанного соединения в виде фармацевтической композиции.
10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
Figure 00000009

в котором R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1, или его смешанного ангидрида с амином NHR4R5, в котором R4 и R5 имеют значения, определенные в формуле (I), в стандартных условиях получения амидов из карбоновой кислоты или ее смешанного ангидрида и амина.
11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает (b) введение в реакцию соединения формулы (III)
Figure 00000010

в котором R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1, и R6 представляет собой 2-гидроксифенил с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом в подходящем растворителе и последующую реакцию полученного таким образом продукта с амином NHR4R5, в котором R4 и R5 имеют значения, определенные в формуле (I).
RU2006101859A 2003-06-24 2004-06-22 Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина RU2343152C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0314738A GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-06-24 Novel compounds
GB0314738.6 2003-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006101859A RU2006101859A (ru) 2006-06-10
RU2343152C2 true RU2343152C2 (ru) 2009-01-10

Family

ID=27637257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006101859A RU2343152C2 (ru) 2003-06-24 2004-06-22 Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина

Country Status (31)

Country Link
US (6) US8071594B2 (ru)
EP (1) EP1641787B1 (ru)
JP (1) JP5128126B2 (ru)
KR (1) KR101131378B1 (ru)
CN (2) CN100404532C (ru)
AR (1) AR044869A1 (ru)
AT (1) ATE361295T1 (ru)
AU (1) AU2004251868B2 (ru)
BR (1) BRPI0411729A (ru)
CA (1) CA2530310C (ru)
CY (1) CY1107703T1 (ru)
DE (1) DE602004006268T2 (ru)
DK (1) DK1641787T3 (ru)
EG (1) EG24929A (ru)
ES (1) ES2285474T3 (ru)
GB (1) GB0314738D0 (ru)
HK (1) HK1088910A1 (ru)
HR (1) HRP20070286T3 (ru)
IL (1) IL172529A (ru)
IS (1) IS2463B (ru)
MA (1) MA27887A1 (ru)
MX (1) MXPA05014068A (ru)
MY (1) MY140653A (ru)
NO (1) NO332677B1 (ru)
NZ (1) NZ544006A (ru)
PL (1) PL1641787T3 (ru)
PT (1) PT1641787E (ru)
RU (1) RU2343152C2 (ru)
TW (1) TWI340745B (ru)
WO (1) WO2005000840A1 (ru)
ZA (1) ZA200509890B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
GB0314738D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414093D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2493874A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Glaxo Group Limited Novel crystalline forms of (3r,6r) -3- (2, 3 -dihydro- 1h- inden- 2 -yl) - 1 - [ (1r) - 1 - (2, 6 - dimethyl - 3 - pyridinyl) - 2 - (4 -morpholinyl) -2-oxoethyl]-6- [(1s) - 1 -methylpropyl]-2,5- piperazinedione
AU2014397706A1 (en) 2014-06-16 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Retosiban for the treatment of pre-term labour
MA43549A (fr) 2016-01-04 2021-05-26 ObsEva SA Alpha-amino esters de dérivé d'hydroxypropylthiazolidine carboxamide, sel et forme cristalline polymorphe correspondants
MA52548A (fr) 2016-07-21 2021-05-26 ObsEva SA Régimes posologiques d'antagonistes de l'ocytocine pour favoriser l'implantation d'embryons et prévenir les fausses couches
CN106674031A (zh) * 2016-11-18 2017-05-17 浙江工业大学 R‑2‑二氢茚氨酸的制备方法
AU2020340670A1 (en) 2019-09-03 2022-04-07 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
CN115380122A (zh) 2020-02-10 2022-11-22 奥布赛瓦股份公司 用于催产素受体拮抗剂疗法的生物标志物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596819A (en) 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
US5091387A (en) * 1990-03-02 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5817751A (en) 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
US5968938A (en) * 1997-06-18 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Piperazine oxytocin receptor antagonists
EA200000768A1 (ru) 1998-01-27 2001-06-25 Эвентис Фармасьютикалз Продактс Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха
CA2318601A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
WO1999047549A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Ontogen Corporation PIPERAZINES AS INHIBITORS OF FRUCTOSE-1,6-BISPHOSPHATASE (FBPase)
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
US20030229001A1 (en) 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0314733D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0414100D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414092D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2013049045A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods of treating gliomas

Also Published As

Publication number Publication date
EG24929A (en) 2011-01-05
BRPI0411729A (pt) 2006-08-08
KR20060024440A (ko) 2006-03-16
PL1641787T3 (pl) 2007-08-31
US20120004229A1 (en) 2012-01-05
HK1088910A1 (en) 2006-11-17
US8357685B2 (en) 2013-01-22
EP1641787A1 (en) 2006-04-05
US20130102783A1 (en) 2013-04-25
CN1812987A (zh) 2006-08-02
CN101597282A (zh) 2009-12-09
DK1641787T3 (da) 2007-09-17
AU2004251868B2 (en) 2009-01-22
HRP20070286T3 (en) 2007-08-31
NO20060383L (no) 2006-01-24
WO2005000840A1 (en) 2005-01-06
TW200524917A (en) 2005-08-01
PT1641787E (pt) 2007-08-01
ZA200509890B (en) 2006-07-26
US20070149524A1 (en) 2007-06-28
ES2285474T3 (es) 2007-11-16
IS2463B (is) 2008-11-15
NZ544006A (en) 2008-12-24
JP2009513484A (ja) 2009-04-02
CN100404532C (zh) 2008-07-23
US20140058105A1 (en) 2014-02-27
AU2004251868A1 (en) 2005-01-06
MXPA05014068A (es) 2006-03-02
US8937179B2 (en) 2015-01-20
US20160074413A1 (en) 2016-03-17
US9452169B2 (en) 2016-09-27
DE602004006268T2 (de) 2008-01-10
TWI340745B (en) 2011-04-21
KR101131378B1 (ko) 2012-04-04
RU2006101859A (ru) 2006-06-10
MY140653A (en) 2010-01-15
DE602004006268D1 (de) 2007-06-14
WO2005000840A8 (en) 2005-05-19
EP1641787B1 (en) 2007-05-02
IL172529A (en) 2011-06-30
US20150105387A1 (en) 2015-04-16
GB0314738D0 (en) 2003-07-30
AR044869A1 (es) 2005-10-05
NO332677B1 (no) 2012-12-03
JP5128126B2 (ja) 2013-01-23
US8071594B2 (en) 2011-12-06
CY1107703T1 (el) 2013-04-18
ATE361295T1 (de) 2007-05-15
IL172529A0 (en) 2006-04-10
CA2530310A1 (en) 2005-01-06
IS8248A (is) 2006-01-20
MA27887A1 (fr) 2006-05-02
CA2530310C (en) 2012-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9452169B2 (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
US9408851B2 (en) Compounds
US20070208031A1 (en) Substituted Diketopiperazines as Oxytocin Antagonists
US20070185162A1 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin receptor antagonists
WO2020219808A1 (en) Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases
KR20070031952A (ko) 옥시토신 길항제로서 치환된 디케토피페라진

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180623