NO332677B1 - Substituerte diketopiperaziner, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse. - Google Patents

Substituerte diketopiperaziner, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse. Download PDF

Info

Publication number
NO332677B1
NO332677B1 NO20060383A NO20060383A NO332677B1 NO 332677 B1 NO332677 B1 NO 332677B1 NO 20060383 A NO20060383 A NO 20060383A NO 20060383 A NO20060383 A NO 20060383A NO 332677 B1 NO332677 B1 NO 332677B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methyl
methylpropyl
oxazol
Prior art date
Application number
NO20060383A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060383L (no
Inventor
John Liddle
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20060383L publication Critical patent/NO20060383L/no
Publication of NO332677B1 publication Critical patent/NO332677B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Forbindelser med formel (I), hvori R1 er 2-indanyl, R2 er 1-metylpropyl, R3 er 2-metyl-1,3-oksazol-4-yl og R4 og R5 sammen med nitiogenatomet til hvilket de er bundet representerer morfolino, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse innen medisin.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye diketopiperazinderivater som har en potent og selektiv antagonistisk virkning ved oksytocinreseptoren, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
Hormonet oksytocin har potentiale til å sammentrekke livmoren og anvendes for induksjon eller forsterkning av fødselsveer. I tillegg øker tettheten til livmoroksytocinreseptorer signifikant med mer enn 100 ganger i løpet av graviditet og når toppen ved fødselen (før-termin og termin).
Før-terminfødsler (mellom 24 og 37 uker) forårsaker ca. 60% av barnedødelighet/barnesykelighet og således bør en forbindelse som inhiberer livmorvirkningene til oksytocin, for eksempel oksytocinantagonister, være anvendelig for å hindre eller kontrollere for tidlig fødsel.
Internasjonal patentsøknad PCT/EP02/14823 beskriver en klasse diketopiperazinderivater som fremviser et særlig anvendelig aktivitetsnivå som selektive antagonister ved oksycinreseptoren. En foretrukket klasse av forbindelser beskrevet deri er representert ved formelen A
Slike forbindelser inkluderer de hvori blant annet Ri er 2-indanyl, R.2er C3^alkyl, R3er en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe bundet til resten av molekylet via et karbonatom i ringen, R4representerer gruppen NR5R6hvori R5og R«hver representerer alkyl, for eksempel metyl, eller R5og R$sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 3- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring, hvilken heterocyklus kan inneholde et ytterligere heteroatom valgt fra oksygen.
Det er nå funnet en ny gruppe selektive oksytocinreseptorantagonister som fremviser en særlig fordelaktig farmakokinetisk profil.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med formel (1)
hvori Ri er 2-indanyl, R2er 1-metylpropyl, R3er 2-metyl-l,3-oksazol-4-yl og R4og R5sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet representerer morfolino.
Gruppen R2inneholder et asymmetrisk karbonatom og oppfinnelsen inkluderer hver enantiomer og blandinger derav innbefattet racematet.
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen som fremstilles i eksempel 1.
Forbindelsene med formel (I) har en høy affinititet for oksytocinreseptorer på menneske- og rottelivmorer og dette kan bestemmes ved anvendelse av en kjent fremgangsmåte. For eksempel kan affiniteten for oksytocinreseptorer på rottelivmor bestemmes ved fremgangsmåten til Pettibone et al., Drug Development Research 30, 129-142 (1993). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser også høy affinitet ved den humane rekombinante oksytocinreseptoren i CHO-celler og dette kan hensiktsmessig vises ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) s. 1301-1305.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser også en fordelaktig farmakokinetisk profil som inkluderer god biotilgjengelighet og lav iboende klarering når administrert i.v. eller p.o. koblet med god stabilitet ovenfor P450 enzymer innbefattende 2C9 og god vandig løselighet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor anvendelige ved behandling eller forebyggelse av sykdommer og/eller tilstander mediert ved oksytocinvirkningen. Eksempler på slike sykdommer og/eller tilstander inkluderer for tidlig fødsel, dysmenoré, endometriose og benign prostatahyperplasi.
Forbindelsene kan også være anvendelige for å forsinke fødsel før planlagt keisersnitt eller overføring av pasienten til et tertiært pleiesenter, behandling av seksuell dysfunksjon, særlig prematur ejakulasjon, fedme, spiseforstyrrelser, kongestiv hjertesvikt, arterie-hypertensjon, leverchirrose, nefritisk eller okular hypertensjon, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og neuropsykiatriske forstyrrelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være anvendelige for å forbedre fertilitetsgrad hos dyr, for eksempel bondegårddyr.
Oppfinnelsen omfatter derfor anvendelse av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament å forebygge eller behandle for tidlig fødsel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å antagonisere effektene av oksytocin på oksytocinreseptoren, som innbefatter administrering til en pasient som trenger det av en antagonistisk mengde av en forbindelse med formel (I).
Fagmannen vil se at referanse heri til behandling strekker seg til profylakse så vel som behandling av etablerte sykdommer eller symptomer.
Det er videre å forstå at mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kreves for anvendelse ved behandling vil variere med typen tilstand som behandles, administrasjonsrute og alder og tilstand til pasienten og vil til slutt bestemmes av ansvarlig lege. Generelt vil imidlertid doser som anvendes for behandling av voksne mennesker typisk være i området 2 til 800 mg pr. dag, avhengig av administrasjonsrute.
Således vil for parenteral administrasjon en typisk daglig dose være i området 2 til 50 mg, foretrukket 5 til 25 mg pr. dag. For oral administrasjon vil en daglig dose typisk være i området 10 til 800 mg, for eksempel 20 til 150 mg pr. dag.
Den ønskede dosen kan hensiktsmessig presenteres i en enkelt dose eller som oppdelte doser administrert ved passende intervaller, for eksempel som to, tre, fire eller flere underdoser pr. dag.
Mens det er mulig at, for anvendelse ved behandling, en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres som et råkjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive ingrediensen som en farmasøytisk formulering.
Oppfinnelsen tilveiebringer således videre en farmasøytisk formulering som innbefatter en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Bæreren må være "akseptabel" i betydningen å være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mottageren.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer de i en form særlig formulert for oral, bukkal, parenteral, inhalasjon eller insuflasjon, implantat eller rektal administrasjon.
Tabletter og kapsler for oral administrasjon kan inneholde vanlige eksipienter slike som bindemidler, for eksempel sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragakant, planteslim av stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, for eksempel laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol; smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, polyetylenglykol eller silika; desintegrasjonsmidler, for eksempel potetstivelse eller natriumstivelseglykolat, eller fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til kjente fremgangsmåter i litteraturen. Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vann- eller olje-suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan være presentert som et tørt produkt for konstitusjon med vann eller annet egnet vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver slik som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/- sukkersirup, gelatin, hydroksyetyl-cellulose, karboksymetylcellulose, aluminium-stearatgel eller hydrogenene spiselige fettstoffer; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan monooleat eller acacia; ikke-vandige vehikler (som kan inkludere spiselige olje), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeestere, propylenglykol eller etylalkohol; Løselighetsfremmende midler slik som surfaktanter, for eksempel polysorbater eller andre midler slike som cyklodekstriner; og konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller askorbinsyre. Sammensetningene kan også formuleres som stikkpiller, som for eksempel inneholder vanlige stikkpillebaser slik som kakaosmør eller andre glycerider.
For bukkal administrasjon kan forbindelsen ha form av tabletter eller pastiller formulert på vanlig måte.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, eller i multi-dosebeholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slike som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for konstitusjon med en passende vehikkel, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inneholde mellom 0,1-99% aktiv ingrediens, hensiktsmessig fra 1-50% for tabletter og kapsler og 3-50% for flytende preparater.
Den fordelaktige farmakokinetiske profilen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett demonstreres ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter for å måle de farmakokinetiske egenskapene til biologisk aktive forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som innbefatter
(a) å omsette en forbindelse med formel (11)
hvori Ri, R2og R3har betydningene definert i formel (1)
eller et blandet anhydrid derav, med aminet NHR4R5hvori R4og R5har betydningen definert i formel (1) under standard betingelser for fremstilling av amider fra en karboksylsyre eller et blandet anhydrid derav og et amin,
(b) å omsette en forbindelse med formel (111)
hvori Ri, R2og R3har betydningene definert ved formel (I) og R«er 2-hydroksyfenyl med karbonyldiimidazol eller tiokarbonyldiimidazol i et passende løsemiddel og etter følgende reaksjon av det således oppnådde produktet og amin NHR4R5, hvori R4og R5har betydningen definert i formel (I).
Således kan amidet med formel (1) fremstilles ved behandling av karboksylsyre med formel (11) med et aktiveringsmiddel slik som BOP (benzotriazol-l-yloksy-tris(dimet-ylamino)fosfonium heksafluorfosfat), TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-yi)-l,1,3,3-tetrametyluronium tetrafluorborat), BOP-CI (bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyre-klorid) eller oksalylklorid i et aprotisk løsemiddel som som diklormetan, eventuelt under nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin, og etterfølgende reaksjon mellom produktet således dannet og aminet NHR4R5.
Alternativt kan amidet med formel (1) fremstilles ved å omsette et blandet anhydrid avledet fra karboksylsyre (11) med aminet NHR4R5i et aprotisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved lave temperaturer, for eksempel -78°C. Det blandede anhydridet blir hensiktsmessig fremstilt ved å omsette karboksylsyren (11) med et passende syreklorid, for eksempel pivaloylklorid i et aprotisk løsemiddel, slik som etylacetat under nærvær av en tertiær organisk base slik som et trialkylamin, for eksempel trietylamin og ved lave temperaturer, for eksempel -78°C.
Forbindelser med formel (11) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (111) hvori Réer 2-hydroksyfenyl ved reaksjon med karbonyldiimidazol eller tiokarbonyldiimidazol i et passende løsemiddel slik som diklormetan og etterfølgende reaksjon mellom produktet således dannet og vandig aceton.
Forbindelser med formel (111) hvori R$er 2-hydroksyfenyl kan dannes fra de tilsvarende forbindelser med formel (111), hvori R$er en 2-benzyloksyfenylgruppe ved hydrogenolyse ved anvendelse av hydrogen og en palladiumkatalysator.
Forbindelser med formel (111) hvori R$er en 2-benzyloksyfenylgruppe blir hensiktsmessig fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Således kan forbindelser med formel (III) fremstilles fra forbindelsene med formel (IV)
hvori Ri, R2og R3har betydningene definert i formel (I), R7er 2-benzyloksyfenyl og Rg er N-benzyloksykarbonyl ved reaksjon med hydrogen under nærvær av en palladium-eller kullkatalysator og eddiksyre. Denne reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsemiddel, slik som etanol eller trifluoretanol eller blandinger derav. Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette aminoesterhydrokloridet (V), hvori R2har betydningen definert for formel (I) med aldehydet R3CHO (VI) hvori R3har betydningen definert i formel (I), under nærvær av trietylamin og i et løsemiddel, slik som trifluoretanol, og deretter omsette det resulterende produktet med forbindelsen (VII), hvori Ri har betydningene definert i formel (I) og R7er en benzyloksykarbonyl
og isocyanidet CNR6(VII) hvori R6er en 2-benzyloksyfenylgruppe, i et løsemiddel, slik som trifluoretanol.
R2substituenten er en 1-metylpropylgruppe og forbindelsen med formel (I) hvori R2er en 1-metylpropylgruppe som har en (S) eller (R) konfigurasjon kan fremstilles med utgangspunkt i aminoesteren (V) hvori R2gruppen har påkrevet (S) eller (R) konfigurasjon.
De etterfølgende eksemplene er illustrerende for utførelsesformene ifølge oppfinnelsen.
Analytisk HPLC ble utført på en Supelcosil LCABZ+PLUS kolonne (3,3 cm x 4,6 mm ID), eluert med 0,1% HCO2H og 0,01 M ammoniumacetat i vann (løsemiddel A) og 0,05% HCO2H 5% vann i acetonitril (løsemiddel B) ved anvendelse av følgende elueringsmiddelgradient 0-0,7 minutter 0% B, 0,7-4,2 minutter 0%-100% B, 4,2-5,3 minutter 100% B, 5,3-5,5 minutter 0% B ved en strømningshastighet på 3 ml/minutt. Massespektra (MS) ble avlest på et Fisons VB Platform spektrometer ved anvendelse av elektrospray positiv [(ES+ve for å gi MH<+>og M(NH4)<+>molekylioner] eller elektrospray negativ [(ES-ve for å gi M-Ff molekylion] modus på en Micromass serie 2 eller et Waters ZQ massespektrometer.<]>H NMR spektra ble avlest ved anvendelse av et Bruker DPX 400MHz spektrometer ved anvendelse av tetrametylsilan som ekstern standard. Biotage™ kromatografi refererer til rensing utført ved anvendelse av utstyr solgt av Dyax Corporation (enten Flash 40i eller Flash 15 Oi) og beholdere forhåndspakket med KPSil. Masserettet autoprep refererer til fremgangsmåter hvor materialet renses med høyytelses væskekromatografi på en HPLCABZ+ 5 um kolonne (5 cm x 10 mm. i.d.) med 0,1% HC02H i vann og 95% MeCN, 5% vann (0,5% HC02H) ved anvendelse av gradienteluering ved en strømningshastighet på 8 ml minutter"<1>. Gilson 202-fraksjon-oppsamleren ble trigget med et VG Platform massespektrometer ved å detektere massen av interesse.
Hydrofobe fritter refererer til filtreringsrør solgt av Whatman. SPE (fastfaseekstraksjon) refererer til anvendelse av beholdere solgt av International Sorbent Technology Ltd. TLC (tynnsjiktkromatografi) refererer til anvendelsen av TLC plater solgt av Merck behandlet med silikagel 60 F254. Oasis™ refererer til Waters® Oasis™ HLB Extraction Cartridges, solgt av Waters Corporation®.
Intermediat 1
2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-[(lS)-l-metylpropyl]-2,5-diokso-l-piperazinyl}-N-(2-hydroksyfenyl)-2-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)acetamid
Til en kraftig omrørt løsning av (D)-allo isoleucinmetylesterhydroklorid (5,0 g) i diklormetan (150 ml) ble det tilsatt en mettet natriumbikarbonatløsning (150 ml). Det resulterende to-sjiktsystemet ble separert ved anvendelse av en hydrofob fritte og vannfasen ble vasket to ganger med diklormetan (50 ml). Den kombinerte diklormetanfasen ble fortynnet med metanol (200 ml) og (2R)-[(benzyloksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-yl)etansyre (14,64 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig i 1 time for å gi en løsning. Løsningen ble inndampet og residuet løst i en blanding av 1:1 trifluoretan/ metanol (140 ml), og deretter ble 2-benzyloksyfenylisocyanid (9,43 g) tilsatt fulgt av 2-metyl-4-formyloksazol (5,0 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet og residuet løst i etanol (500 ml) og palladium på kull (4,0 g) og eddiksyre (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 3 timer. Ytterligere ny palladium på kull (4,0 g) og eddiksyre (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i ytterligere 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, inndampet og residuet ble løst i etylacetat (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 100 ml) og saltvann (100 ml) og deretter ført gjennom en hydrofob fritte og inndampet. Det urene produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika), eluert med etylacetat (100% til 0%):metanol hvilket ga 2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-6- [(1S)-1 -metylpropy l]-2,5-diokso-1 - piperazinyl}-N-(2-hydroksyfenyl)-2-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)acetamid (11,8 g, 51%) HPLC Rt = 3,2 minutter; m/z [M+H]<+>= 517.
Tilsvarende fremstilt fra (D)-isoleucinmetylesterhydroklorid
Intermediat 2
2-{(3Æ,6Æ)-3-(2,3-dihydro-l^-inden-2-yl)-6-[(lÆ)-l-metylpropyl]-2,5-diokso-l-piperazinyl}-A^-(2-hydroksyfenyl)-2-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)acetamid HPLC Rt = 3,17 og 3,22 minutter; m/z [M+H]<+>= 517
Intermediat 3
{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-[(lS)-l-metylpropyl]-2,5-diokso-l-piperazinyl}(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)eddiksyre
Karbonyldiimidazol (352 mg, 1,6 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-y l)-6- [(1S)-1 -metylpropyl]-2,5-diokso-1 -piperazinyl} -N-(2-hydroksyfenyl)-2-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)acetamid (11,8 g forhåndstørket i vakuum over P4O10i 24 timer) i diklormetan (20 ml) og løsningen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet løst i aceton (20 ml) og vann (20 ml) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av 2NHC1 (2 ml) og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 4,5 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml) og den kombinerte organiske fasen ble tørket via en hydrofob fritte og fordampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat (30 ml), vasket med 2NHC1 (2x10 ml) og deretter ekstrahert med mettet natriumbikarbonatløsning (2x15 ml). Den kombinerte vandige fasen ble surgjort med 2NHC1 og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml) og den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket via en hydrofob fritte og inndampet hvilket ga {(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-6-[(lS)-1 -metylpropyl]-2,5-diokso-l-piperazinyl}(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)eddiksyre (0,355 mg, 73%) som et hvitt faststoff.
HPLC Rt = 3,0 og 3,1 minutter; m/z [M+H]<+>= 426.
Tilsvarende fremstilt fra intermediat 2
{(3Æ,6Æ)-3-(2,3-dihydro-l^-inden-2-yl)-6-[(lÆ)-l-metylpropyl]-2,5-diokso-l-piperazinyl}(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)eddiksyre (intermediat 4)
HPLC Rt = 3,14 minutter; m/z [M+H]<+>= 426
Eksempel 1
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-l-[(lR)-l-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)-2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl] -6- [(1 S)-l-metylp ropyl] -2,5-pip erazi ndion
Diisopropyletylamin (100 mg, 3,3 ekv.), pyBOP (159 mg, 1,3 ekv.) og morfolin (102
ul, 5 ekv.) ble tilsatt trinnvis til en løsning av {(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-[( 1S)-1 -metylpropyl]-2,5-diokso-1 -piperazinyl} (2-metyl-1,3-oksazol-4-yl)-eddiksyre (100 mg) i dimetylformamid (2 ml) og blandingen ble rørt i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (10 ml) og 2N HC1 (10 ml) ble tilsatt. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (10 ml), tørket via en fritte og inndampet. Residuet ble renset ved preparativ HPLC hvilket ga (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 -[(1 R)-1 -(2-metyl-1,3-oksazol-4-yl)-2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl]-6-[(lS)-l-metylpropyl]-2,5-piperazindion (9 mg) som et fargeløst faststoff.
HPLC Rt = 28 minutter; m/z [M+H]<+>= 495
<]>H NMR (CDC13) 8 7,72 (s, 1H), 7,26-7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,70-3,30 (, 8H), 3,17-3,10 (m, 3H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,80-0,75 (m, 6H).
Tilsvarende ble fremstilt fra intermediat 4 og morfolin
Eksempel 2
{(3/?,6/f)-3-(2,3-dihydro-lJff-iiiden-2-yl)-[(l/?)-l-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)-morfolinyl)-2-oksoetyl] -6- [(llf)-l-metylp ropyl] -2,5-pip erazindion HPLC Rt = 2,92 minutter; m/z [M+H]<+>= 495
Eksempel 3
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-l-[(lR)-l-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)-2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl] -6- [(1 S)-l-metylp ropyl] -2,5-pip erazindion
(2R)-[(benzyloksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etansyre (35,84 g, 0,110 mol) i en 500 ml rundbunnet kolbe ble behandlet med 2,2,2-trifluoretanol (165 ml) fulgt av metanol (55 ml) og trietylamin (11,13 g, 15,33 ml, 0,110 mmol) og oppslemmingen ble omrørt i 3,5 timer til oppløsning ble observert. Løsningen ble deretter tilsatt til (D)-allo-isoleucinmetylesterhydroklorid (20 g, 110 mol) i en separat kolbe. Oppslemmingen ble omrørt til oppløsning ble observert. 2-metyl-4-formyloksazol (12,24 g, 0,110 mmol) ble deretter tilsatt fulgt av 2-benzyloksyfenylisocyanid 823,04 g, 0,110 mmol. Den mørke brune reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 20-25°C i 24 timer. Løsningen ble deretter konsentrert til et volum på ca. 130 ml ved destillasjon under redusert trykk. Løsningen ble fortynnet med diklormetan (200 ml) og vasket med vann (2 x 200 ml). Den organiske fasen ble deretter fortynnet med N-metylpyrrolidinon (460 ml) og diklormetan ble fjernet ved omrøring ved 40°C under vakuum i 2 timer. Eddiksyre (46 ml) ble deretter tilsatt fulgt av palladium på karbonkatalysator (69,0 g av 10% Pd vekt, 57% vann, Johnson Matthey type 87L) og blandingen ble hydrogenert under ballongtrykk av hydrogen med rask omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, vasket inngående med etylacetat (960 ml) og vasket med 3%
vekt/volum vandig natriurnkloridløsning (960 ml). To-faseblandingen ble filtrert og den organiske fasen ble separert og vasket med 3% vekt/volum vandig natriumkloridløsning (2 x 960 ml). Den organiske løsningen ble deretter fortynnet med etylacetat (200 ml) og konsentrert ved destillasjon under atmosfæretrykk ved å destillere ut 385 ml løsemiddel. Den konsentrerte løsningen ble ved 20-25°C behandlet med l,l'-karbonyldiimidazol (21,46 g, 0,132 mol) og omrørt ved 20-25°C i 1 time og deretter behandlet med vann (290 ml) og omrørt raskt ved 20-25°C i 24 timer. Blandingen ble tillatt å sedimentere og deretter ble etylacetatlaget separert og kastet. Vannfasen ble vasket med etylacetat (290 ml) og blandingen ble tillatt å sedimentere og vannfasen ble separert og surgjort til pH 1-2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre (18 ml). Vannfasen ble deretter ekstrahert over etylacetat (290 ml og deretter 145 ml). Den kombinerte etylacetatløsningen ble deretter
konsentrert ved destillasjon under atmosfæretrykk til et volum på ca. 93 ml. Løsningen ble deretter fortynnet med tetrahydrofuran (62 ml) og behandlet med trietylamin (11,02 g, 15,20 ml, 0,190 mol) og avkjølt til -78°C. Løsningen ble deretter behandlet med trimetylacetylklorid (4,81 g, 4,92 ml, 39,90 mmol) og omrørt ved -78°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av morfolin (15,82 g, 15,83 ml, 0,181 mol) i tetrahydrofuran (23 ml) og omrørt ved -78°C i 11 og 20 minutter før den ble varmet opp til 20-25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med etylacetat (76 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning (2 x 153 ml) fulgt av vann (153 ml). Den organiske løsningen ble deretter fortynnet med etylacetat (54 ml) og destillert ned til et volum på 69 ml ved atmosfæretrykk. Løsningen ble deretter avkjølt til 20-25 °C hvorved krystallisering av tittelforbindelsen fant sted. Oppslemmingen ble deretter avkjølt ytterligere til 0°C før tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering og sugd tørr. Utbytte 8,92 g.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av representative farmasøytiske formuleringer for administrasjon som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
A. Parenteral formulering
Ingredienser
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble dispergert i alkoholen og løst i propylenglykolen ved hjelp av varme. Vannkomponenten ble deretter tilsatt under omrøring hvilket ga 10 ml av LV. løsningen. Denne løsningen ble sterilisert ved hjelp av egnede midler, slik som aseptisk filtrering eller autoklavering.
Denne kan administreres som bolus eller fortynnes i en infusjonspose som inneholder for eksempel normalt saltvann.
B. Kapsel for oral administrasjon
Ingrediensene ovenfor ble blandet sammen og dispergert i harde gelatinkapsler som inneholder 100 mg hver.
C. Tablett for oral administrasjon
Ingrediensene ovenfor, med unntak av magnesiumstearat, ble kombinert og blandet. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt og formuleringen blandet. Formuleringen ble formet til tabletter ved hjelp av en egnet tablettmaskin.
Måling av oksytocinantagonistisk aktivitet
Undersøkelsesbuffer anvendt i undersøkelsen: 50 mm HEPES, 10 mm MgC^, 0,125 mg/ml BSA, pH justert til 7,4 med KOH.
hOT-CHO membraner ble fremstilt ved en konsentrasjon på 0,3 mg protein/ml i undersøkelsesbuffer. Testforbindelser ble først løst i DMSO (til 10 mm) og fortynnet med DMSO (Beckman Biomek FX). 1 ul av forbindelsen ble overført til sorte 384 undersøkelsesplater (NUNC) ved anvendelse av en Biomek FX, 20 ul av 1 nM Bodipty TMR Oxytocin (Perkin Eimer) i undersøkelsesbuffer ble tilsatt til alle brønner (Labsys-tems Multidrop) og deretter ble 20 (il membran tilsatt til alle brønner (Multidrop). Platene ble inkubert ved romtemperatur i 60 min.
Polarisasjon ble avlest på LJL Analyst (XEm = 580 nM, XDichroic = 555 nm). Data ble tilpasset en 4-parameter logistikkligning. En estimert Ki ble beregnet som IC50/5.
I testen ovenfor hadde forbindelser fra eksempler 1 og 2 ifølge oppfinnelsen en pKi verdi på henholdsvis 9,0 og 8,2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i det vesentlige ikke-toksiske ved terapeutisk aktive doser. Således ble forbindelsen i eksempel 1 administrert til rotter ved doser på 30 mg/kg i 7 dager og ingen uheldige toksiske effekter ble observert.

Claims (7)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (1)
hvori Ri er 2-indanyl, R2er 1-metylpropyl, R3er 2-metyl-l,3-oksazol-4-yl og R4og R5sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet representerer morfolino.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-l-[(lR)-l-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)-2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl]-6-[(lS)-l-metylpropyl]-2,5-piperazindion.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (3/?,6/?)-3-(2,3-dihydro-l//-inden-2-yl)-[(l/?)-l-(2-metyl-l,3-oksazol-4-yl)-2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl]-6-[(l/?)-l-metylpropyl]-2,5-piperazindion.
4. Farmasøytisk sammensetning, som innbefatter en forbindelse med formel (1) ifølge krav 1 sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
5. Forbindelse med formel (1) ifølge krav 1,karakterisertved at den anvendes ved behandling.
6. Anvendelse av forbindelse med formel (1) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av for tidlig fødsel.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I),karakterisert vedat den innbefatter: (a) å omsette en forbindelse med formel (11)
hvori R], R2og R3har betydningen definert i k rav 1 eller et blandet anhydrid derav, med aminet NHR4R5hvori R4og R5har betydningen definert i formel (1) under standard betingelser for fremstilling av amider fra en karboksylsyre eller et blandet anhydrid derav og et amin, (b) omsette en forbindelse med formel (111)
hvori Ri, R2og R3har betydningene definert i krav 1 og R6er 2-hydroksyfenyl med karbonyldiimidazol eller tiokarbonyldiimidazol i et passende løsemiddel og etterfølgende reaksjon mellom det således oppnådde produktet og amin NHR4R5, hvori R4og R5har betydningen definert i formel (1).
NO20060383A 2003-06-24 2006-01-24 Substituerte diketopiperaziner, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse. NO332677B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0314738A GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-06-24 Novel compounds
PCT/EP2004/006814 WO2005000840A1 (en) 2003-06-24 2004-06-22 Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060383L NO20060383L (no) 2006-01-24
NO332677B1 true NO332677B1 (no) 2012-12-03

Family

ID=27637257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060383A NO332677B1 (no) 2003-06-24 2006-01-24 Substituerte diketopiperaziner, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.

Country Status (31)

Country Link
US (6) US8071594B2 (no)
EP (1) EP1641787B1 (no)
JP (1) JP5128126B2 (no)
KR (1) KR101131378B1 (no)
CN (2) CN100404532C (no)
AR (1) AR044869A1 (no)
AT (1) ATE361295T1 (no)
AU (1) AU2004251868B2 (no)
BR (1) BRPI0411729A (no)
CA (1) CA2530310C (no)
CY (1) CY1107703T1 (no)
DE (1) DE602004006268T2 (no)
DK (1) DK1641787T3 (no)
EG (1) EG24929A (no)
ES (1) ES2285474T3 (no)
GB (1) GB0314738D0 (no)
HK (1) HK1088910A1 (no)
HR (1) HRP20070286T3 (no)
IL (1) IL172529A (no)
IS (1) IS2463B (no)
MA (1) MA27887A1 (no)
MX (1) MXPA05014068A (no)
MY (1) MY140653A (no)
NO (1) NO332677B1 (no)
NZ (1) NZ544006A (no)
PL (1) PL1641787T3 (no)
PT (1) PT1641787E (no)
RU (1) RU2343152C2 (no)
TW (1) TWI340745B (no)
WO (1) WO2005000840A1 (no)
ZA (1) ZA200509890B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0130677D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8716286B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Glaxo Group Limited Crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione
BR112016029661A2 (pt) 2014-06-16 2017-08-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd retosiban para tratamento de parto prematuro
JP6933322B2 (ja) 2016-01-04 2021-09-08 メルク セローノ エス．エー． ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のｌ−バリネート及びその塩形態、結晶多形
UA127283C2 (uk) 2016-07-21 2023-07-12 Обсева С.А. Спосіб застосування антагоніста окситоцину для сприяння імплантації ембріона і запобігання викидню
CN106674031A (zh) * 2016-11-18 2017-05-17 浙江工业大学 R‑2‑二氢茚氨酸的制备方法
CN114667141A (zh) 2019-09-03 2022-06-24 奥布赛瓦股份公司 用于促进胚胎移植和预防流产的催产素拮抗剂给药方案
AU2021218895A1 (en) 2020-02-10 2022-09-15 ObsEva S.A. Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
US5091387A (en) * 1990-03-02 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
GB2326639A (en) 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
US5968938A (en) * 1997-06-18 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Piperazine oxytocin receptor antagonists
CN1291892A (zh) 1998-01-27 2001-04-18 阿温蒂斯药物制品公司 取代的氧代氮杂杂环基因子Xa抑制剂
WO1999038844A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
AU3087099A (en) * 1998-03-16 1999-10-11 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
GB0130677D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
US20030229001A1 (en) 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
GB0314738D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0314733D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0414093D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414092D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2760473A1 (en) 2011-09-27 2014-08-06 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods of treating gliomas

Also Published As

Publication number Publication date
DK1641787T3 (da) 2007-09-17
US20150105387A1 (en) 2015-04-16
ES2285474T3 (es) 2007-11-16
US20130102783A1 (en) 2013-04-25
ZA200509890B (en) 2006-07-26
IL172529A (en) 2011-06-30
CN101597282A (zh) 2009-12-09
US8071594B2 (en) 2011-12-06
DE602004006268D1 (de) 2007-06-14
MY140653A (en) 2010-01-15
IL172529A0 (en) 2006-04-10
CN1812987A (zh) 2006-08-02
AR044869A1 (es) 2005-10-05
TWI340745B (en) 2011-04-21
MXPA05014068A (es) 2006-03-02
BRPI0411729A (pt) 2006-08-08
CY1107703T1 (el) 2013-04-18
US20070149524A1 (en) 2007-06-28
NZ544006A (en) 2008-12-24
DE602004006268T2 (de) 2008-01-10
WO2005000840A8 (en) 2005-05-19
GB0314738D0 (en) 2003-07-30
EP1641787B1 (en) 2007-05-02
JP2009513484A (ja) 2009-04-02
JP5128126B2 (ja) 2013-01-23
AU2004251868A1 (en) 2005-01-06
MA27887A1 (fr) 2006-05-02
CN100404532C (zh) 2008-07-23
US20140058105A1 (en) 2014-02-27
HK1088910A1 (en) 2006-11-17
IS8248A (is) 2006-01-20
CA2530310A1 (en) 2005-01-06
ATE361295T1 (de) 2007-05-15
PL1641787T3 (pl) 2007-08-31
US9452169B2 (en) 2016-09-27
RU2006101859A (ru) 2006-06-10
NO20060383L (no) 2006-01-24
TW200524917A (en) 2005-08-01
AU2004251868B2 (en) 2009-01-22
EP1641787A1 (en) 2006-04-05
PT1641787E (pt) 2007-08-01
US20160074413A1 (en) 2016-03-17
WO2005000840A1 (en) 2005-01-06
EG24929A (en) 2011-01-05
KR101131378B1 (ko) 2012-04-04
US8937179B2 (en) 2015-01-20
US20120004229A1 (en) 2012-01-05
US8357685B2 (en) 2013-01-22
CA2530310C (en) 2012-01-03
KR20060024440A (ko) 2006-03-16
HRP20070286T3 (en) 2007-08-31
RU2343152C2 (ru) 2009-01-10
IS2463B (is) 2008-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332677B1 (no) Substituerte diketopiperaziner, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.
JP4031814B2 (ja) ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用
NO338769B1 (no) Piperazindioner som oksytocinreseptorantagonister
CA2617654A1 (en) Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
WO1998039325A1 (fr) Derives 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepines et compositions pharmaceutiques les contenant
NO329543B1 (no) Diketopiperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger samt anvendelser derav
MXPA06014544A (es) Dicetopiperazinas sustituidas como antagonistas de oxitocina.
US20070185162A1 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin receptor antagonists
WO2005000311A1 (en) Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2244136A1 (en) 1-pyrazol-3-yl-ethyl-4-indol-3-yl-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
TW202225165A (zh) 吡咯衍生物及製備方法和用途
KR20070031952A (ko) 옥시토신 길항제로서 치환된 디케토피페라진

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees