NO329543B1 - Diketopiperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger samt anvendelser derav - Google Patents

Diketopiperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger samt anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO329543B1
NO329543B1 NO20043115A NO20043115A NO329543B1 NO 329543 B1 NO329543 B1 NO 329543B1 NO 20043115 A NO20043115 A NO 20043115A NO 20043115 A NO20043115 A NO 20043115A NO 329543 B1 NO329543 B1 NO 329543B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
NO20043115A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043115L (no
Inventor
Andrew Mcmurtrie Mason
Deirdre Mary Bernadette Hickey
John Liddle
Alan David Borthwick
Richard Jonathan Hatley
David George Hubert Livermore
Neil Derek Miller
Fabrizio Nerozzi
Steven Leslie Sollis
Anna Katrin Szardenings
Paul Graham Wyatt
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20043115L publication Critical patent/NO20043115L/no
Publication of NO329543B1 publication Critical patent/NO329543B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår diketopiperazinderivater som er vist å være potente og selektive antagonister av oksytocin. Videre vedrører oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike derivater, nevnte derivater for bruk som et medikament ved behandling av prematur fødsel samt anvendelse av nevnte derivater for fremstilling av et medikament for behandling av prematur fødsel.
USP 5817751 beskriver kombinasjons og fastfase fremgangsmåter for syntese av diverse diketopiperazinderivater og anvendelse av disse fremgangsmåtene for å danne biblioteker av diverse diketopiperazinderivater.
WO 99/47549 beskriver diketopiperazinderivater, inkludert 3-benzyl-2,5-diketopiperazinderivater, som inhibitorer av fruktose 1,6-bisfosfat (FBPase). WO 99/38844 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av N-[alifatisk eller aromatisk)karbonyl]-2-aminoacetamid forbindelser og deres syklisering for å gi blant annet diketopiperazinderivater.
WO 99/37304 beskriver oksaheterocyklyl forbindelser, inkludert oksapiperazinyl forbindelser, som er inhibitorer av Faktor Xa.
Hormonet oksytocin er en potent kontraktør av livmoren og anvendes for induksjon eller agumentasjon av fødsel. Også tettheten til livmor oksytocin reseptorer øker signifikant med mer enn 100 ganger under graviditet og når toppen ved fødsel (før termin og termin). Før termin fødsler (ca. 24 til 37 uker) står for ca. 60 % av barnedød/syklighet og en forbindelse som inhiberer livmorvirkninger til oksytocin, for eksempel oksytocin antagonister, bør således være anvendelig for hindring eller kontroll av før termin fødsler.
Vi har nå funnet en klasse diketopiperazinderivater som fremviser et særlig anvendelig aktivitetsnivå som selektive antagonister for oksytocin reseptoren.
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører forbindelser gitt ved formel (I),
hvor
R<1> representerer en 2-indanyl gruppe;
R<2> representerer Ci^alkyl;
R<3> representerer
en fenyl som er usubstituert eller substituert med en til tre grupper valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, dimetylamino, hydroksy, Ci. 3alkyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, hydroksymetyl, trifluormetoksy, aminoetoksy; eller
heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og 4-oksazolyl, hvor nevnte heteroaryl kan være substituert med en til tre grupper valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, metoksy, trifluormetyl og etoksy;
R<4> representerer NR5R6, hvor
R<5> representerer hydrogen eller Ci^alkyl;
R<6> representerer hydrogen; eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en morfolino gruppe.
Forbindelsene med formel (I) inneholder minst tre asymmetri sentere, nemmelig karbonatomene som bærer substituentene Ri, R2, R3 respektivt, og det er å forstå at formel (I) inkluderer alle mulige stereoisomerer og blandinger derav. Substituenten R3 kan eksistere i mer enn en tautomer form og det er å forstå at formel (I) inkluderer alle mulige tautomere former og blandinger derav.
Forbindelsene med formel (I) hvori minst en av gruppene Ri, R2, R3 eller R4 inneholder en basisk eller sur gruppering kan danne salter med fysiologisk akseptable syrer og baser og referanse til forbindelser med formel (I) heri inkluderer slike salter.
Begrepet "prodrug" kan være en forbindelse som omdannes i kroppen, for eksempel ved hydrolyse i blodet, til dens aktive form som har medisinske effekter. Farmasøytisk akseptable prodrug er beskrevet i T. Higuchi og V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 i A.C.S. Symposium Series og i Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, hvor begge disse er innbefattet heri med referanse. Estere kan være aktive i seg selv og/eller være hydrolyserbare under in vivo betingelser i menneske kroppen. Egnede farmasøytisk akseptable in vivo hydrolyserbare estergrupper inkluderer de som brytes ned lett i menneskekroppen og som etterlater morsyren eller dens salt. Eksempler på slike estere inkluderer alkyl og 1 -(acetyloksy)etylestere.
Begrepet alkyl som en gruppe eller del av en gruppe refererer til en rett eller forgrenet alkylgruppe, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, t-butyl, pentyl eller heksyl.
Begrepet C3_6cykloalkyl som en gruppe eller del av en gruppe inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl grupper. Begrepet C3-7cykloalkyl inkluderer også cykloheptyl.
Begrepet halogen refererer til fluor, klor, brom eller jod.
Med mindre annet er spesifikt angitt refererer begrepet eventuelt substituert fenyl til en fenyl gruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituenter som kan være like eller forskjellige og være utvalgt fira halogen, hydroksy, Ci^alkyl (eventuelt substituert med 1-3 halogenatom eller NRgRh (hvori Rg er hydrogen eller d^alkyl, Rh er hydrogen, Ci. 4alkyl eller Rg og Rh sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 5-til 7-leddet ring, hvilken ring er mettet og kan inneholde et ytterligere heteroatom utvalgt fra nitrogen, oksygen eller svovel)), C^alkylsulfonyl, karboksyl, Ci. 4alkoksykarbonyl, di(Ci-4alkyl)aminokarbonyloksy, C^alkoksy (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer, amino, Ci^alkylamino eller di-(Ci^alkyl)amino), fenyl (eventuelt substituert med halogen eller alkylaminosulfonyl), Ci^alkoksy, NRaRb (hvori Ra er hydrogen eller Ci^alkyl, Rb er hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkanoyl eller Ci. 4alkylsulfonyl eller Ra og Rb sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 5- til 7-leddet ring, hvilken ring er mettet og kan være substituert med hydroksyl eller 1 eller 2 Ci^alkylgrupper eller kan være spiro-sammensmeltet til en dioksalan ring eller kan inneholde et ytterligere heteroatom utvalgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og kan være substituert med 1 til 2 Ci^alkyl grupper, eller hvilken ring er umettet og inneholder 1-3 ytterligere nitrogenatomer), en 5- eller 6-leddet heteroaryl gruppe, en eventuelt N-substituert aminokarbonyl eller aminosulfonyl gruppe (hvori substituentene kan være 1 eller 2 Ci-4 alkylgrupper) eller en dihydroksyboryl gruppe).
Det 5-leddede heteroaryl refererer til en 5-leddet ring som inneholder et heteroatom utvalgt fra oksygen, svovel eller nitrogen og som også kan inneholde fra 1 til 3 ytterligere nitrogenatomer og hvilke grupper kan være substituert med en eller flere grupper utvalgt fra halogen, trifluormetyl, Ci^alkyl, cykloalkyl, heteroaryl, mettede heterosykliske eller fenyl grupper. Eksempler på slike 5-leddede heteroaryl grupper inkluderer furanyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl eller tetrazolyl og disse heterosyklene kan være substituert som beskrevet ovenfor.
Begrepet 6-leddet heteroaryl gruppe refererer til en 6-leddet umettet ring som inneholder fra 1 til 3 nitrogenatomer og kan være substituert med 1 til 3 Ci^alkyl grupper, eller trifluormetyl eller alkoksy grupper.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R3 en fenyl som er substituert med en til tre grupper valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, dimetylamino, hydroksy, Ci. 3alkyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, hydroksymetyl, trifluormetoksy og aminoetoksy.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R3 en heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og 4-oksazolyl, hvor nevnte heteroaryl kan være substituert med en til tre grupper valgt fira gruppen bestående av Ci. 3alkyl, metoksy, trifluormetyl og etoksy.
R2 er foretrukket en gruppe utvalgt fra 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl.
En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser er representert ved formel (la)
hvori gruppen Ri, R2, R3 og R4 har betydningene som definert for formel (I).
En foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med formel (la) hvori Ri er 2-indanyl, R2 er en gruppe utvalgt fra 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl og R4 er gruppen NR5R6 hvor R<5> representerer hydrogen eller Ci^alkyl; R<6> representerer hydrogen; eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en morfolino gruppe.
Evnen forbindelsene med formel (I) har til å inhibere oksytocin virkningene kan bestemmes ved anvendelse av et antall kjente prosedyrer.
Således kan forbindelser med formel (I) ha høy affinitet for oksytocin reseptorene på livmoren til rotter og mennesker og dette kan bestemmes ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan affiniteten for oksytocin reseptorer på rottelivmor bestemmes ved fremgangsmåten til Pettibone et al, Drug Development Research 30. 129-142 (1993). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser også høy affinitet ved den humane rekombinante oksytocin reseptoren i CHO-celler og dette kan hensiktsmessig demonstreres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Wyatt et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) s. 1301-1305.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor anvendelig ved behandling ved hindring av sykdommer og/eller tilstander formidlet med virkningen til oksytocin. Eksempler på slike sykdommer og/eller tilstander inkluderer pretermin fødsler, dysmenorrhei og endometriose.
Forbindelsene kan også anvendes for å forsinke fødsler før valgfritt keisersnitt eller overføring av pasienten til et tertiært pleiesenter. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også være anvendelige for å forbedre fertilitetsgraden hos dyr, for eksempel gårdsdyr.
Oppfinnelsen tilveiebringer derfor anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av prematur fødsel.
Fagmannen vil se at referanser heri til behandling strekker seg til profylaktisk så vel som behandling av etablerte sykdommer eller symptomer.
Det vil videre være å forstå at mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kreves for anvendelse ved behandling vil variere avhengig av typen tilstand som behandles, administrasjonsrute og alderen og tilstanden til pasienten, og vil til slutt bestemmes av ansvarlig lege. Generelt vil imidlertid doser som anvendes for behandling av voksne mennesker være i området fra 2 til 800 mg per dag, avhengig av administrasjonsrute.
Således vil parenteral administrasjon av en daglig dose typisk være i området 2 til 50 mg, foretrukket 5 til 25 mg per dag. For oral administrasjon vil en oral dose typisk være innenfor området 10 til 800 mg, for eksempel 20 til 150 mg per dag.
Den ønskede dosen kan hensiktsmessig presenteres i en enkelt dose eller som oppdelte doser administrert ved passende intervaller, for eksempel som 2, 3, 4 eller flere underdoser per dag.
Mens det er mulig at, for anvendelse ved behandling, en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres som rå-kjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive ingrediensen som en farmasøytisk formulering.
Oppfinnelsen tilveiebringer således ytterligere en farmasøytisk formulering som innbefatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ikke-toksisk metabolitiske labile estere derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere derav, og eventuelt, andre terapeutiske og/eller profylaktiske ingredienser. Bærere må være "akseptable" i betydningen å være kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mottaker.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer de i en form særlig formulert for oral, bukal, parenteral, inhalasjon eller insuflasjon, implantat eller rektal administrasjon.
Tabletter og kapsler for oral administrasjon kan inneholde vanlige eksipienter slik som bindemidler, for eksempel sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant, mucilage og stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, for eksempel laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol; smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, polyetylenglykol eller silika; desintegreringsmidler, for eksempel potetstivelse eller natriumstivelse glykolat eller fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til fremgangsmåte kjent i litteraturen. Orale fyltende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljesuspensjoner, løsningsemulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for konstitusjonering med vann eller andre egnede vehikler før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde vandige additiver slike som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol sirup, metylcellulose, glukose/sukker sirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl cellulose, aluminiumstearat gel eller hydrogenerte spiselige fettforbindelser; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan monooleat eller akasia; ikke-vandige vehikler (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøtt olje, oljeestere, propylenglykol eller etylalkohol; løselighetsfremmere slik som surfaktanter, for eksempel polysorbater eller andre midler slik som cyklodesktriner og konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller askorbinsyre. Forbindelsene kan også formuleres som stikkpiller, som for eksempel inneholder vanlige stikkpille baser slik som kakaosmør eller andre glycerider.
For bukal administrasjon kan sammensetningen ta form av tabletter eller lozenger formulert på vanlig måte.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhets doseform i ampuller, eller i multidose beholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ta former slik som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspenderingsmidler, stabilisatorer og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for konstitusjonering med en stabil vehikkel, for eksempel sterilt pyrogen-fritt vann, før anvendelse.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan inneholde mellom 0,1-99% aktiv ingrediens, vanligvis fra 30-95% for tabletter og kapsler og 3-50% for væskepreparater.
Forbindelsen med formel (I) hvor Pm er gruppen NR5Pv6 kan fremstilles ved syklisering av forbindelsen med formel (II)
hvori R2, R2 og R3 har betydningene definert i formel (I), Rn er hydrogen og R12 er en Ci_3alkyl gruppe (for eksempel metyl) i et passende løsemiddel slik som et alkanol, for
eksempel metanol og/eller 2,2,2-trifluoretanol, dioksan eller en blanding derav eller et halohydrokarbon, for eksempel diklormetan.
Forbindelsen med formel (II) hvori Rn er hydrogen blir hensiktsmessig fremstilt in situ ved behandling av en forbindelse med formel (II) hvori Rn er en syrelabil nitrogenbeskyttende gruppe og R12 er hydrogen eller Ci^alkyl, med en syre i et passende løsemiddel fylt av behandling med en hydrohalonsyre og metanol hvis R12 i utgangsmaterialet er hydrogen, og deretter tilsetning av en passende base, for eksempel trietylamin eller ved behandling av en forbindelse med formel (II) hvori Rn er en hydrolyserbar nitrogenbeskyttende gruppe og R12 er Ci^alkyl i et passende løsemiddel slik som metanol eller 2,2,2-trifluoretanol med hydrogen under nærvær av en passende katalysator, for eksempel palladium på karbon.
Eksempler på egnede nitrogenbeskyttende grupper Rn inkluderer alkoksykarbonyl, for eksempel t-butyloksykarbonyl eller en eventuelt substituert benzyloksykarbonyl gruppe. Når R12 er Ci^alkyl er denne hensiktsmeesig etyl eller mer spesielt metyl. Eksempler på egnede syrer inkluderer mineralsyrer slik som hydrohalonsyrer, for eksempel saltsyre eller organiske syrer slik som trifluoreddiksyre. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsemiddel slik som 1,4-dioksan eller et alkanol, for eksempel metanol eller en blanding derav, eller halohydrokarbon, for eksempel diklormetan.
Forbindelse med formel (II) kan fremstilles ved reaksjon mellom det blandede anhydrid
(III)
hvori Ri og Rn har betydningen definert ovenfor og hvor Rn er C1-6 rett eller forgrenet alkyl, eventuelt substituert med fenyl- eller benzyl gruppe og aminet
(IV)
hvori R2, R3, R5 og R6 har betydningene definert ovenfor, og R12 er hydrogen. Reaksjonen blir foretrukket utført i et aprotisk løsemiddel slik som en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller et tertiært amin slik som N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved behandling av den N-beskyttede aminosyren (V) hvori Ri og Rn har betydningene definert ovenfor med det korresponderende haloformatet (VI; R13CO2X hvori R13 har betydningen definert i formel (III) og X er halogen, for eksempel klor eller brom) under nærvær av et passende tertiært organisk amid, for eksempel N-metylmorfolin og i et aprotisk løsemiddel, for eksempel en eter slik som tetrahydrofuran eller et hydrokarbon, for eksempel toluen. Aminet (IV) hvori R5 er hydrogen kan fremstilles ved behandling av aminosyren (VII) hvori R2 har betydningen definert ovenfor og Ri 2 er hydrogen med aldehydet (VIII; R3CHO hvori R3 har betydningen definert i formel (I)) i et passende løsemiddel slik som et alkanol, for eksempel metanol, fulgt av reaksjon med isonitrilet (IX; ReN=C hvori R6 har betydningene definert i formel (I) forskjellig fra hydrogen). Alternativt kan forbindelsene med formel (II) hvori Ri, R2 og R3har betydningene gitt for formel (I) og Rn er en nitrogenbekyttende gruppe og R13 er en karboksylbeskyttende gruppe fremstilles ved å reagere aminosyrederivatet (VII) hvori R2 har betydningen gitt i formel (I) og Ri 2 er en karboksylbeskyttende gruppe med aldehydet (VIII) hvori R3 hra betydningen gitt i formel (I) i et løsemiddel slik som et alkanol, for eksempel metanol eller 2,2,2-trifluoretanol, fulgt av sekvensiell tilsetning av aminosyren (V), hvori Ri har betydningen gitt i formel (I) og Rn er en karboksylbeskyttende gruppe og isonitrilet (IX) hvori R6 har betydningen gitt i formel (I). Forbindelser med formel (II), hvori R12 er en Ci-3alkyl gruppe kan også fremstilles ved å omsette karboksylsyren (X) eller et aktivert derivat derav
hvori Ri, R2, R3 og Rn har betydningen definert ovenfor og R12 er en Ci^alkyl gruppe, og aminet NHR5R<5, hvori R5 og R<5 har betydningene definert i formel (I). Eksempler på et egnet aktivert derivat av karboksylsyren (X) inkluderer de som vanligvis anvendes ved peptidsyntese, for eksempel de som er avledet fra reaksjoner med benzotriazol- 1-yloksytri-pyrrolidinonfosfoniumheksafluorfosfat under nærvær av et passende amin slik som diisopropoyletylamin.
Karboksylsyren (X) kan fremstilles fra den korresponderende forbindelse med formel (II) hvori Rsrepresenterer hydrogen og R6 representerer 2-hydroksyfenyl ved reaksjon med karbonyldiimidazol eller tiokarbonyldimidazol i et passende løsemiddel slik som diklormetan og etterfølgende reaksjon mellom det således oppnådde produktet og vandig aceton.
Forbindelser med formel (II) hvori R$ representerer 2-hydroksyfenyl blir hensiktsmessig fremstilt ved katalytisk hydrogenolyse (for eksempel PdÆh) av den korresponderende forbindelsen hvori R6 er en 2-benzyloksyfenyl gruppe.
Forbindelser med formel (I) hvori R^er gruppen NR5R6 kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (I) hvori R4 er hydroksyl eller et aktivert derivat derav, og aminoforbindelsen NHR5R6, hvori RsOg R6 har betydningene definert i formel (I) under standard betingelser ved fremstilling av amider fra en karboksylsyre og et amin slik som NHRjRe.
Således kan amider fremstilles ved å behandle forbindelsene med formel (I) hvori R4 er hydroksyl, med et aktiveringsmiddel slik som BOP (benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksalfuorfosat), TBTU (2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat), BPI-CI (bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinklorid) eller oksalylklorid i et passende løsemiddel slik som diklormetan, eventuelt under nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin og etterfølgende reaksjon mellom det således oppnådde produktet og aminet NHR5R6.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) hvori R4 er gruppen NR5R6 fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvori R5 er hydrogen og R6 er 2-hydroksyfenyl med karbonyldiimidazol eller tiokarbonyldiimidazol i et passende løsemiddel slik som diklormetan og etterfølgende reaksjon mellom det således oppnådde produktet og aminet NHR5R<5.
Forbindelser med formel (IV) kan omdannes til andre forbindelser med formel (IV) ved anvendelse av standard fremgangsmåter. Således kan forbindelsen med formel (IV) hvori R5 er hydrogen og Ré er 2-benzyloksyfenyl omdannes til andre forbindelser med formel (IV) hvori R5 og R6 har andre betydninger enn de som er definert i formel (I) ved anvendelse av samme fremgangsmåter som beskrevet ovenfor for utføring av analoge reaksjoner på forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (I) hvori stereokjemien til en hvilken som helst av substituentene Ri, R2 og R3 er som vist i formel (la) og fremstilles med utgangspunkt i de korresponderende enkle isomerene av intermediatene (III), (IV) og (VII) og/eller forskjellige isomere blandinger kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
Intermediatene (V), (VI), (VII), (VIII) og (IX) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter med de som er kjent for fremstilling av strukturelt relaterte forbindelser.
Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med formel (I) hvori R4 er NR4R5 har et basisk eller surt senter og kan fremstilles ved behandling av nevnte base eller syre med den påkrevde fysiologisk akseptable syren eller basen og denne reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsemiddel for nevnte forbindelse med formel (I). Fysiologisk akseptable derivater av en forbindelse med formel (I) kan fremstilles fra det passende intermediatet som korresponderer til formel (II) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelse med formel (I) eller direkte fra forbindelser med formel (I) ved vanlig fremgangsmåte ved fremstilling av slike derivater. Således kan metabolittisk labile estere fremstilles ved forestring av den frie karboksyl- eller hydroksyl gruppen ved anvendelse av standard forestringsteknikker. Følgende eksempler er illustrative, men ikke begrensende for utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
Generell rensing og analytiske fremgangsmåter
Analytisk HPLC ble utført på en Supelcosil LCABZ+PLUS kolonne (3,3 cm x 4,6 mm ID), eluert med 0,1% HCO2H og 0,0IM ammoniumacetat i vann (løsemiddel A) og 0,05% HCO2H 5% vann i acetonitril (løsemiddel B) med anvendelse av følgende elueringsgradient 0-0,7 minutter 0% B, 0,7-4,2 minutter 0%-100%B, 4,2-5,3 minutter 100%B, 5,3-5,5 minutter 0%B ved en strømningshastighet på 3 ml/minutt. Massespektreret (MS) ble utført på en Fisons VG Platform spektrometer ved anvendelse av elektrospray positiv [(ES+ve for å gi MH<+> og M(NFLt)<+> molekylioner] eller elektrospray negativ [(ES-ve for å gi (M-H)" molekylion] modus på en mikromasse serie 2 eller et Waters ZQ massespektrometer. NMR spektra ble avlest ved anvendelse av et Bruker DPX 400 MHz spektrometer ved anvendelse av tetrametylsilan som ekstern standard. Biotage™ kromatografi refererer til rensing utført ved anvendelse av utstyr solgt av Dyax Corporation (enten Flash 40i eller Flash 15 Oi) og beholdere forhåndspakket med KPSil. Masserettet autoprep refererer til fremgangsmåter hvor materialet renses ved høy-ytelses væskekromatografi og en HPLCABZ+5 um kolonne (5 cm x 10 mm i.d.) med 0,1% HC02H i vann og 95% MeCN, 5% vann (0,5% HC02H) ved anvendelse av gradienteluering ved en strømningshastighet på 8 ml minutter"<1>. Gilson 202-fraksjon oppsamler ble trigged med et VG Platform massespektrometer ved detektering av masse av interesse.
Hydrofobe friter refererer til filtreringsrør solgt av Whatman. SPE (fastfase ekstraksjon) refererer til anvendelse av beholdere solgt av International Sorbent Technology Ltd. TLC (tynnsjikts kromatografi) referer til anvendelse av TLC plater solgt av Merck belagt med silikagel 60 F254. Oasis refererer til Waters® Oasis HLB Extraction Cartridges, solgt av Waters Corporation®.
Fremgangsmåte 1
Eksempel 1
(2R)-2-(4-nuorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-isopropyletanamid
En løsning av (D)-leucinmetylesterhydorklorid (300 mg) i metanol (4 ml) ble tilsatt trietylamin (230 ul) og 4-fljuorbenzaldehyd (177 ul). Blandingen ble rørt i 2,5 timer før (2R)-[(tert-butoksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etansyre (481 mg) og isopropylidocyanid (225 ul) sekvensielt ble tilsatt. Etter røring i 16 timer ble løsemiddelet fjernet i vakuum og residuet løst i kloroform. Løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumkarbonat løsning (x2), vandig sitronsyre (0,5M, x2) og saltvann (xl), tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble løst i diklormetan (2 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) og blandingen ble rørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter ble løsemiddelet fjernet i vakuum og residuet kofordampet med toluen (x3) og cykloheksan/eter (1:1, x2). Residuet ble behandlet med løsning av trietylamin i dioksan (2% løsning, 10 ml) og ble rørt over natten. Deretter ble dioksanet fjernet i vakuum og residuet løst i etylacetat. Løsningen ble vasket med sitronsyre løsning (0,5M, x2), mettet vandig natriumbikarbonat løsning (xl) og saltvann (xl). Væskefasene ble tørket over magnesiumsulfat og i vakuum og ble deretter kofordampet med cykloheksan:eter (1:1, x2). Det urene materialet ble renset med Biotage™ (90 g, silika) eluert med toluen:etylacetat:cykloheksan (5:3:2) med 5% trietylamin som ga (2R)-2-(4-fluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-isopropyletanamid (149 mg).
HPLC Rt = 3,42 minutter; m/z [M+H]<+> = 480
<J>H NMR (CDC13) 8 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,13 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
Tilsvarende fremstilling.
Fremgangsmåte 2
Eksempel 2
(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-isopropyletanamid
Metyl N-[(lR)-l-(2,4-dilfuorfenyl)-2-(isopropylamino)-2-oksoetyl]-L-leucinat
Til en rørt suspensjon av (L)-leucin (1,3 g) i metanol (100 ml) ble det under nitrogenatmosfæreen tilsatt 2,4-difluorbenzaldehyd (1,42 g). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 3 dager ble suspensjonen avkjølt til -30°C og en løsning av isoproylisocyanid (0,691 g) i metanol (5 ml) ble tilsatt. Etter 3 timer ved -30°C ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 20 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved anvendelse av en Biotage™ kolonne (40 g, silika) eluert med cykloheksan:etylacetat (gradient fra 8:1 til 1:1). De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga metyl N-[(1R)-1-(2,4-difluorfenyl)-2-(isopropylamino)-2-oksoetyl]-L-leucinat (1,326 g).
<*>H NMR (CDC13) d 7,32 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,18 (t, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,49 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,77 (d, 3H).
N-[(lR)-l-(2,4-dilfuorfenyl)-2-(isopropylamino)-2-oksoetyl]-L-leucin
Til en løsning av metyl N-[(lR)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-(isopropylamino)-2-oksoetyl]-L-leucinat (1,32 g) i metanol (15 ml) ble det tilsatt en løsning av litiumhydroksid (294 mg) i vann (15 ml). Reaksjonsblandingen ble raskt rørt i 1,5 timer og deretter fordampet i vakuum. Residuet ble løst i vann og nøytralisert ved anvendelse av 2N saltsyre. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum. Filtratet ble tilført 4 Oasis beholdere (6 g), som ble eluert med vann (x2) og metanol (x2). De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga N-[(lR)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-(isopropylamino)-2-oksoetyl]-L-leucin (1,01 g).
HPLC Rt = 2,51 minutter; m/z [M+H]<+> = 343.
(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-isopropyletanamid
Til en løsning av (2R)-[(tert-butoksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etansyre (291 mg) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) under en nitrogenatmosfære ble ved - 20°C tilsatt N-metylmorfolin (101 mg) og en løsning av isopropoylklorformat i toluen (1,0M, 1 ml). Etter 10 minutter ble en løsning av N-[(lR)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-(isopropylamino)-2-oksoetyl]-L-leucin (342 mg) i N,N-dimetylformamid/tetrahydrofuran (5 ml/10 ml) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og residuet behandlet med 4N saltsyre i dioksan (2 ml). Etter 4 timer ble metanol (5 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen og denne ble stående i 18 timer. Løsemiddelet ble deretter fjernet i vakuum og residuet renset på en SPE beholder (50 g, silika) eluert med cykloheksan/etylacetat (gradient fra 4:1 til ren etylacetat), som ga de to diastereomerene som hvite faste stoffer (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,«feR)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-1 -yl]-N-isopropyletanamid; (0,137 g).
HPLC Rt = 3,47 minutter; m/z [M+H]<+> = 498
<!>H NMR (CDCI3) 8 7,68 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,17 (m, 6H), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Fremgangsmåte 3
Fremgangsmåte 3 i følge oppfinnelsen eksemplifiseres gjennom Eksempel 3.
Denne fremgangsmåten er brukt i en rekke eksempler i følge oppfinnelsen
Eksempel 3
(2R)-2-(2,4-dinuorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N,N-dimetyletanamid
(2R)-[(benzyloksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etansyre R-Indanylglycin (1,91 g) ble suspendert i dioksan (10 ml) og vann (10 ml). Til blandingen ble det tilsatt trietylamin (1,7 ml) og N-(benzyloksykarbonyloksy)suksinimid (2,54 g) og reaksjonsblandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (50 ml) og ekstrahert med kloroform (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med IN saltsyre (50 ml) og vann (50 ml). Blandingen ble tørket over mangesiumsulfat og løsemiddelet fjernet i vakuum som ga (2R)-[(benzyloksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etansyre (3,06 g).
HPLC Rt = 3,35 minutter; m/z [M+H]<+> = 326.
<J>H NMR (CDCI3) 8 7,40-7,29 (m, 5H), 7,21-7,11 (m, 4H), 5,28 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,14-2,79 (m, 5H).
(2RS)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-(2-hydroksyfenyl)etanamid
Til en løsning av (D)-leucinmetylesterhydroklorid (1,45 g) i metanol (10 ml) ble det
tilsatt trietylamin (1,12 ml) og 2,4-difluorbenzaldehyd (0,875 ml). Blandingen ble rørt i 3 dager før (2R)-[(benzyloksykarbonyl)amino](2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etansyre (2,6
g) og 2-benzyloksyfenylisocyanid (1,76 g) sekvensielt ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble stående i 24 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og residuet separert mellom
etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann. Til løsningen ble det tilsatt palladium på karbon (2,0 g) og eddiksyre (10 ml) og
reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med vann (3 x 100 ml), mettet natriumbikarbonat løsning, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi (silika) eluert med etyalcetatxykloheksan (50% til 66%) som ga (2RS)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-(2-hydroksyfenyl)etanamid (2,0 g).
HPLC Rt = 3,59 minutter; m/z [M+H]<+> = 548.
(2R)-2-(2,4-dinuorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N,N-dimetyletanamid
Karbonyldiimidazol (4,80 g, 1,54 ekviv.) ble suspendert i vannfri diklormetan (40 ml) og suspensjonen ble stående ved romtemperatur i 15 minutter. (2RS)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-(2-hydorksyfenyl)etanamid (10,50 g, forhåndstørket i vakuum over P4O10 i 24 timer) og ble deretter tilsatt med røring og den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Den resulterende gule løsningen ble deretter behandlet med en 2,0M løsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (54 ml, 5,6 ekviv.) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidler pluss rest dimetylamin ble fjernet under redusert trykk og reaksjonsblandingen ble tatt opp i diklormetan (200 ml) og vasket med IM saltsyre (200 ml). Den organiske fasen ble separert ved anvendelse av en hydrofob frit og ble fordampet under redusert trykk til ca. 50 ml. Det urene produktet ble tilført 4 x 90 g silika Biotage™ kolonner på et Quad 3 system; hver kolonne ble evaluert med (i) 2:1 volum/volum etylacetatxykloheksan (12x50 ml fraksjoner), (ii) etylacetat (12x50 ml fraksjoner), (iii) 9:1 volum/volum etylacetatmetanol som ga (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N,N-dimetyletanamid (5,753 g, 62%) som et fargeløst fast stoff.
HPLC Rt = 3,41 minutter; m/z [M+H]<+> = 484.
<!>H NMR (CDCI3) 8 7,48-7,38 (m, 2H), 7,24-7,11 (m, 4H), 7,01-6,90 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,19-3,01 (m, 3H), 2,99 (3, 3H), 2,92-2,75 (m, 5H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,76-0,66 (m, 4H), 0,43 (d, 3H).
Tilsvarende fremstilt:
Eksempel 4
(2R)-2-(2,4-dinuorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]-N-metyletanamid, fargeløst fast stoff, 41%.
HPLC Rt = 3,4 minutter; m/z [M+H]<+> = 470.
Eksempel 5
(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-l-yl]etanamid, fargeløst fast stoff, 36%.
HPLC Rt = 3,3 minutter; m/z [M+H]<+> = 456.
Eksempel 6
(3R,6R)-l-[(lR)-l-(2,4-dinuorfenyl)-2-morfolin-4-yl-2-oksoetyl]-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutylpiperazin-2,5-dion, fargeløst fast stoff, 61%.
HPLC Rt = 3,4 minutter; m/z [M+H]<+> = 526.
Tilsvarende fremstilt:
I tabellen under ble eksemplene 7, 10-11, 13-17, 18, 19-29, 32-35 fremstilt via fremgangsmåte 1. Andre eksempler i tabellen nedenfor ble fremstilt via fremgangsmåte 3.
Tilsvarende fremstilt:
Hydroksylerte metabolitter av (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-6-isobutyl-2,5-dioksopiperazin-1 -yl]-N,N-dimetyletanamid ble fremstilt som følger:
2 liter dyrkede cellekulturer av Streptomyces rimosus BS33 ble anvendt for å biotransformere GW796679x. 500 g av GW796679X ble tilsatt etter 3 dagers dyrking og buljongen festet etter ytterligere 5 dagers innkubering. Ved høsting ble 2 liter metanol tilsatt og deretter ble cellene fjernet ved sentrifugering. Metanol ble fjernet fira supernatanten ved fordamping. Forbindelsen ble deretter ekstrahert med etylacetat, fordampet til tørrhet og renset med preparativ HPLC som ga eksemplene 132, 133, 134 og 135.
Farmasøytiske eksempler
Tabletter
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, mikrokrystallinsk cellulose, laktose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon ble siktet gjennom en 500 mikron sikt og blandet i en passende mikser. Magnesiumstearat siktes gjennom en 150 mikron sikt og blandes med den aktive blandingen. Blandingen sammenpresses til tabletter ved anvendelse av passende stansinger.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, laktose og pregelatinert stivelse blandes sammen og granuleres med vann. Våtmassen tørkes og males. Magnesiumstearat og tverrbundet polyvinylpyrrolidon sikes gjennom en 250 mikron sikt og blandes med granulet. Den resulterende blandingen sammenpresses ved anvendelse av passende tablett stansinger.
Kapsler
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og pregelatinisert stivelse screenes gjennom en 500 mikron mesh sikt, blandes sammen og tilsettes magnesiumstearat som smøremiddel, (malt gjennom en 250 mikron sikt). Blandingen fylles i harde gelatinkapsler ved passende størrelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og laktose blandes sammen og granuleres med en løsning av polyvinylpyrrolidon. Våtmassen tørkes og males. Magnesiumstearat og tverrbundet polyvinylpyrrolidon screenes gjennom en 250 mikron sikt og blandes med granulene. Den resulterende blandingen fylles i harde gelatinkapsler av passende størrelse.
Injeksjonsformulering
Natriumklorid kan tilsettes for å justere tonisiteten til løsningen og pH kan justeres til den for maksimal stabilisering og/eller for å lette løsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av fortynnet syre eller base, eller ved tilsetting av passende buffer salter. Løselighetsfremmere slik som ko-løsemidler kan også tilsettes for å lette løsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Antioksidanter og metallchelatinerende salter kan også inkluderes. Løsningen blir klarert, tilsatt sluttvolum med vann og pH gjenmålt og justert hvis nødvendig for å gi 1 mg/ml av forbindelsen med formel (I).
Løsningen kan pakkes for injeksjon, for eksempel ved å fylle og forsegle i ampuller, medisinglass eller sprøyter. Ampullene, medisinglassene eller sprøytene kan aseptisk fylles (for eksempel kan løsningen steriliseres ved filtering og fylles i sterile ampuller under aseptiske betingelser) eller steriliseres terminalt (for eksempel ved oppvarming i en autoklav ved anvendelse av en eller flere akseptable sykler). Løsningen kan pakkes under inert atmosfære med nitrogen.
Foretrukket blir løsningen fylt i kapsler og forseglet ved fusjon av glasset og sterilisert til slutt.
Videre blir sterile formuleringer fremstilt på tilsvarende måte som inneholder 0,05, 0,20 og 0,5% vekt/volum av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, for å gi respektivt +,5,2 og 5 mg/ml av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Måling av oksytocin antagonistisk aktivitet
Undersøkelsesbuffer anvendt i undersøkelsen: 50 mM HEPES, 10 mM MgC12, 0,125 mg/ml BSA, pH justert til pH 7,4 med KOH.
hOT-CHO membraner ble fremstilt ved en konsentrasjon på 0,3 mg protein/ml i undersøkelsesbuffer. Testforbindelsen ble først løst i DMSO (til 10 mM) og fortynnet i DMSO (Beckman Biomek FX). 1 ul av forbindelsen ble overført til sort 384 undersøkelsesplater (NUNC) ved anvendelse av Biomek FX. 20 ul av 1 nM Bodipy TMR Oksytocin (Perkin Eimer) i undersøkelsesbuffer ble tilsatt til alle brønnene (Labsystems Multidrop) deretter ble 20 (il membran tilsatt til alle brønnene (Multidrop). Platene ble innkubert ved romtemperatur i 60 min.
Polarisering ble avlest på LJL analysator (XEx=535 nm, XEm=580 nM, XDichroic=555 nm). Data ble tilpasset en 4 parameter logistikkligning. En estimert Ki ble beregnet som IC50/5.
Testforbindelsen ifølge oppfinnelsen ovenfor hadde en pKi verdi innenfor området 7 til 11. Således hadde forbindelsen i eksemplene 1 til 227 en pKi innenfor området 8,5 til 10,8.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i det vesentlige ikke-toksiske ved terapeutisk aktive doser. Således har forbindelsen i eksempel 10 blitt administrert til rotter ved doser på opp til 300 mg/kg p.o. i 4 dager, og ingen uheldige toksikologiske effekter ble observert.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er gitt ved formel (I), hvori: R<1> representerer en 2-indanyl gruppe; R representerer Ci^alkyl; R<3> representerer en fenyl som er usubstituert eller substituert med en til tre grupper valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, dimetylamino, hydroksy, Ci. 3alkyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, hydroksymetyl, trifluormetoksy, aminoetoksy; eller heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og 4-oksazolyl, hvor nevnte heteroaryl kan være substituert med en til tre grupper valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl, metoksy, trifluormetyl og etoksy; R<4> representerer NR5R6, hvor R<5> representerer hydrogen eller Ci^alkyl; R6 representerer hydrogen; eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en morfolino gruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at forbindelsene har stereokjemien som definert i formel (la) hvori gruppene Ri, R2, R3 og R4 har betydningen definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R2 er en gruppe utvalgt fra 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R3 er en fenyl som er substituert med en til tre grupper valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, dimetylamino, hydroksy, Ci_3alkyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, hydroksymetyl, trifluormetoksy og aminoetoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atR3er heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og 4-oksazolyl, hvor nevnte heteroaryl kan være substituert med en til tre grupper valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl, metoksy, trifluormetyl og etoksy.
6. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som definert i krav 1, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som definert i krav 3, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, for bruk som et medikament ved behandling av prematur fødsel.
9. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av prematur fødsel.
NO20043115A 2001-12-21 2004-07-20 Diketopiperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger samt anvendelser derav NO329543B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0130677.8A GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2001-12-21 Medicaments and novel compounds
PCT/EP2002/014823 WO2003053443A1 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043115L NO20043115L (no) 2004-07-20
NO329543B1 true NO329543B1 (no) 2010-11-08

Family

ID=9928187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043115A NO329543B1 (no) 2001-12-21 2004-07-20 Diketopiperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger samt anvendelser derav

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7514437B2 (no)
EP (1) EP1458393B1 (no)
JP (1) JP4638149B2 (no)
KR (2) KR20100060012A (no)
CN (1) CN100374115C (no)
AT (1) ATE399011T1 (no)
AU (1) AU2002364304B2 (no)
BR (1) BRPI0215277B1 (no)
CA (1) CA2471355C (no)
CO (1) CO5590916A2 (no)
CY (1) CY1108334T1 (no)
DE (1) DE60227283D1 (no)
DK (1) DK1458393T3 (no)
ES (1) ES2307827T3 (no)
GB (1) GB0130677D0 (no)
HK (1) HK1069339A1 (no)
HU (1) HU229708B1 (no)
IL (2) IL162515A0 (no)
IS (1) IS2613B (no)
MX (1) MXPA04006033A (no)
NO (1) NO329543B1 (no)
NZ (1) NZ533218A (no)
PL (1) PL215826B1 (no)
PT (1) PT1458393E (no)
RU (1) RU2303032C2 (no)
SI (1) SI1458393T1 (no)
WO (1) WO2003053443A1 (no)
ZA (1) ZA200404326B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0314738D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0314733D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414092D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
EP2280601A4 (en) * 2008-02-21 2012-08-29 Sequoia Pharmaceuticals Inc AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450
BRPI0917818A2 (pt) * 2008-08-22 2017-02-21 British Columbia Cancer Agency Branch composto, método para modular a atividade de ar, uso de composto, composição farmacêutica, e, para preparar um composto
WO2011051814A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Glaxo Group Limited Novel crystalline forms of (3r,6r) -3- (2, 3 -dihydro- 1h- inden- 2 -yl) - 1 - [ (1r) - 1 - (2, 6 - dimethyl - 3 - pyridinyl) - 2 - (4 -morpholinyl) -2-oxoethyl] -6- [(1s) - 1 -methylpropyl] -2,5- piperazinedione
SG190066A1 (en) * 2010-10-29 2013-06-28 Lonza Ag Diketopiperazine forming dipeptidyl linker
CN103242246A (zh) * 2013-05-21 2013-08-14 苏州科捷生物医药有限公司 3-位取代的n-甲基哌嗪的合成方法
CN105061317B (zh) * 2015-08-26 2017-08-25 浙江大果生物医药科技有限公司 一类吲唑盐类化合物及其制备方法和应用
LT3397622T (lt) 2016-01-04 2022-06-27 ObsEva S.A. Hidroksipropiltiazolidino karboksamido darinio alfa-amino esterio ir tokolitinio agento įvedimas kartu
WO2018015497A2 (en) 2016-07-21 2018-01-25 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
CN109305969B (zh) * 2017-07-27 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109485598A (zh) * 2018-11-29 2019-03-19 河南师范大学 一种去除氨基上喹啉保护基的新方法
CN114667141A (zh) 2019-09-03 2022-06-24 奥布赛瓦股份公司 用于促进胚胎移植和预防流产的催产素拮抗剂给药方案
US20230102503A1 (en) 2020-02-10 2023-03-30 ObsEva S.A. Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
CZ56194A3 (en) * 1991-09-13 1995-06-14 Merck & Co Inc Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5817751A (en) 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
GB9713748D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Unilever Plc Production of detergent granulates
IL137517A0 (en) 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
WO1999038844A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
US6107274A (en) * 1998-03-16 2000-08-22 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0314733D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414092D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL162515A0 (en) 2005-11-20
ATE399011T1 (de) 2008-07-15
CA2471355A1 (en) 2003-07-03
EP1458393B1 (en) 2008-06-25
HU229708B1 (en) 2014-05-28
PT1458393E (pt) 2008-09-29
KR20100060012A (ko) 2010-06-04
IL162515A (en) 2012-08-30
HUP0500136A2 (hu) 2005-05-30
PL215826B1 (pl) 2014-01-31
DE60227283D1 (de) 2008-08-07
HK1069339A1 (en) 2005-05-20
ZA200404326B (en) 2005-09-28
CN1606443A (zh) 2005-04-13
WO2003053443A1 (en) 2003-07-03
MXPA04006033A (es) 2004-09-27
US7514437B2 (en) 2009-04-07
US20050148572A1 (en) 2005-07-07
AU2002364304A1 (en) 2003-07-09
NO20043115L (no) 2004-07-20
CN100374115C (zh) 2008-03-12
RU2303032C2 (ru) 2007-07-20
KR20040065285A (ko) 2004-07-21
KR100997856B1 (ko) 2010-12-01
US20090186867A1 (en) 2009-07-23
JP2005517663A (ja) 2005-06-16
CA2471355C (en) 2013-04-23
BR0215277A (pt) 2004-12-14
CO5590916A2 (es) 2005-12-30
GB0130677D0 (en) 2002-02-06
CY1108334T1 (el) 2014-02-12
DK1458393T3 (da) 2008-10-13
BRPI0215277B1 (pt) 2016-05-03
US8541579B2 (en) 2013-09-24
US8367673B2 (en) 2013-02-05
IS2613B (is) 2010-04-15
ES2307827T3 (es) 2008-12-01
PL370981A1 (en) 2005-06-13
SI1458393T1 (sl) 2008-10-31
AU2002364304B2 (en) 2008-04-17
RU2004122392A (ru) 2005-04-20
IS7315A (is) 2004-06-16
US20130131338A1 (en) 2013-05-23
JP4638149B2 (ja) 2011-02-23
NZ533218A (en) 2007-01-26
EP1458393A1 (en) 2004-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329543B1 (no) Diketopiperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger samt anvendelser derav
CN109071497B (zh) Pad4杂芳基抑制剂
AU2018302026B2 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
JP2018537501A (ja) 多環式ｔｌｒ７／８アンタゴニスト及び免疫障害の治療におけるそれらの使用
US9452169B2 (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
NO338769B1 (no) Piperazindioner som oksytocinreseptorantagonister
WO2005000311A1 (en) Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia
RU2259997C2 (ru) Ингибиторы фарнезилтрансферазы
RU2783748C2 (ru) Полициклические антагонисты tlr7/8 и их применение в лечении иммунных расстройств

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees