PL215826B1 - Diketopiperazynowa pochodna i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Diketopiperazynowa pochodna i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL215826B1
PL215826B1 PL370981A PL37098102A PL215826B1 PL 215826 B1 PL215826 B1 PL 215826B1 PL 370981 A PL370981 A PL 370981A PL 37098102 A PL37098102 A PL 37098102A PL 215826 B1 PL215826 B1 PL 215826B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
inden
isobutyl
dioxopiperazin
methyl
Prior art date
Application number
PL370981A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370981A1 (pl
Inventor
Alan David Borthwick
Richard Jonathan Hatley
Deirdre Mary Bernadette Hickey
John Liddle
David George Hubert Livermore
Andrew Mcmurtrie Mason
Neil Derek Miller
Fabrizio Nerozzi
Steven Leslie Sollis
Anna Ketrin Szardenings
Paul Graham Wyatt
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL370981A1 publication Critical patent/PL370981A1/pl
Publication of PL215826B1 publication Critical patent/PL215826B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest klasa pochodnych diketopiperazyny będących silnymi i selektywnymi antagonistami oksytocyny oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.
Patent US-5817751 opisuje metody syntezy kombinatoryjnej i na stałym nośniku różnych pochodnych diketopiperazyny oraz zastosowanie takich metod do tworzenia bibliotek różnych pochodnych diketopiperazyny.
WO 99/47549 opisuje pochodne diketopiperazyny, obejmujące pochodne 3,5-benzylo-2,5-diketopiperazyny, jako inhibitory 1,6-bisfosoranu fruktozy (FBPase). WO 99/38844 opisuje sposób wytwarzania pochodnych N-[alifatycznych lub aromatycznych)karbonylo]-2-aminoacetamidu i ich cyklizacji, w wyniku czego powstają, między innymi, pochodne diketopiperazyny.
WO 99/37304 opisuje pochodne oksaheterocyklilowe obejmujące pochodne oksapiperazynylowe, będące inhibitorami czynnika Xa.
Hormon oksytocyna jest silnym czynnikiem powodującym kurczenie macicy i stosuje się go do wywoływania lub wspomagania porodu. Podczas ciąży gęstość macicznych receptorów oksytocyny wzrasta znacząco, > 100-krotnie, i ma maksymalną wartość przy porodzie (przedwczesnym i terminowym). Przedwczesne narodziny/porody (między 24 a 37 tygodniem) są powodem około 60% śmiertelności/zachorowalności niemowląt, a zatem związek hamujący działanie oksytocyny na macicę, na przykład antagonista oksytocyny, powinien być użyteczny w profilaktyce lub kontrolowaniu przedterminowych porodów.
Obecnie odkryliśmy klasę pochodnych diketopiperazyny, które wykazują szczególnie użyteczny poziom aktywności jako selektywni antagoniści receptora oksytocyny.
Przedmiotem wynalazku jest diketopiperazynowa pochodna o wzorze (I):
i/albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym:
R1 oznacza grupę 2-indanylową;
R2 oznacza C1-6alkil;
R3 oznacza grupę wybraną spośród: fenylu, 2-fluorofenylu, 3-fluorofenylu, 4-fluorofenylu,
4-chlorofenylu, 3-chlorofenylu, 2-chlorofenylu, 4-bromofenylu, 2,3-difluorofenylu, 3,4-difluorofenylu,
2,4-difluorofenylu, 3,5-difluorofenylu, 2,5-difluorofenylu, 2-chloro-4-fluorofenylu, 2,4-dichlorofenylu,
3,4-dichlorofenylu, 2-fluoro-4-bromofenylu, 4-chloro-3-fluorofenylu, 2,3,4-trifluorofenylu, 2,4,5-trifluorofenylu albo 2,4,6-trifluorofenylu, 2-fluoro-4,5-dimetoksyfenylu, 3-fluoro-4-metoksyfenylu, 4-fluoro-3-metoksyfenylu, 2-fluoro-4-metoksyfenylu, 2-fluoro-4-hydroksyfenylu, 2-fluoro-4-dimetyloaminometylofenylu, 2-fluoro-4-hydroksymetylofenylu, 3-fluoro-4-(4-morfolino)fenylu, 3-fluoro-4-karboksymetyloksyfenylu, 3-fluoro-4-t-butyloksykarbonylometyloksyfenylu, 3-fluoro-4-dimetyloaminokarbonyloksyfenylu,
3-chloro-4-trifluorometoksyfenylu, 2,3-difluoro-4-metylofenylu, 4-trifluorometoksyfenylu, 4-trifluorometylofenylu, 4-hydroksyfenylu, 4-metoksyfenylu, 4-metoksykarbonylofenylu, 3-metoksykarbonylofenylu,
4-metylosulfonylofenylu, 4-metyloaminokarbonylofenylu, 4-aminokarbonylofenylu, 4-metyloaminosulfonylofenylu, 3-(3-pirazolilo)fenylu, 4-(3-pirazolilo)fenylu, 4-(4-pirazolilo)fenylu, 4-(3-pirydylo)fenylu, 4-(2-pirydylo)fenylu, 4-(2-imidazolilo)fenylu, 3-(2-imidazolilo)fenylu, 4-(1-t-butylotetrazol-5-ilo)fenylu, 4-metyloaminofenylu, 4-dimetyloaminofenylu, 4-dietyloaminofenylu, 4-acetyloaminofenylu, 3-acetyloaminofenylu, 4-hydroksy-3-acetyloaminofenylu, 4-metylosulfonyloaminofenylu, 4-N-metylopiperazynofenylu, 4-N-pirolidynofenylu, 2-fluoro-4-(4-morfolino)fenylu, 4-(4-morfolino)fenylu, 4-(4-hydroksypiperydyno)fenylu, 2-fluoro-4-(4-hydroksypiperydyno)fenylu, 3-(1-pirazolilo)fenylu, 4-(1-pirazolilo)fenylu, 4-(1-3,5-ditbutylopirazolilo)fenylu, 3-(1-imidazolilo)fenylu, 4-(1-imidazolilo)fenylu, 4-(1-1,2,4-triazolilo)fenylu, 4-(1-1,2,3-triazolilo)fenylu, 4-(2-4,-t-butylotiazolilo)fenylu, 4-(5-2-t-butylotetrazolilo)fenylu, 4-(4-spiro-1,3-dioksanylo)piperydynofenylu, 4-(4-fluorofenylo)fenylu, 4-(4-etyloaminosulfonylofenylo)fenylu, 4-dimetyloaminoetoksyfenylu, 3-(dihydroksyborylo)fenylu, 2-furanylu, 3-tienylu, 3-furanylu, 2-tienylu, 4-bromo-2-tienylu,
PL 215 826 B1
5-bromo-2-tienylu, 5-chloro-2-tienylo, 3-fluoro-5-metylo-2-tienylu, 5-metylo-2-tienylu, 5-metylo-2-furanylu,
5-bromo-2-furanylu, 4,5-dimetylo-2-furanylu, 5-trifluorometylo-2-furanylu, metyloamidu kwasu 2-furanylo-4-karboksylowego, metyloamidu kwasu 2-furanylo-5-karboksylowego, 2-pirydylu, 6-metylo-2-pirydylu,
6-metylo-3-pirydylu, 6-metoksy-3-pirydylu, 6-hydroksy-3-pirydylu, 6-trifluorometylo-3-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, 3,5-pirymidynylu, 2-tiazolilu, 2-metylo-4-oksazolilu, 2-etylo-4-oksazolilu, 2-cyklopropylo-4-oksazolilu, 2-trifluorometylo-4-oksazolilu, 2,5-dimetylo-4-oksazolilu, 4-tiazolilu, 2-metylo-4-tiazolilu, 2-trifluorometylo-4-tiazolilu, 2-trifluorometylo-5-tiazolilu, 1-metylo-4-pirazolilu, 1,3-dimetylo-5-pirazolilu, 5-(2-pirydylo)-2-tienylu, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylu, 1,3-benzodioksol-5-ylu, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ylu, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylu, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ylu, 1,3-benzotiazol-6-ylu, 1-metylo-1H-1,2,3-benzotriazol-5-ylu, 1-metylo-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ylu, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ylu, 2-metylo-1,3-benzoksazol-5-ylu, 2-metylo-1,3-benzoksazol-6-ylu, 1-benzofuran-5-ylu, 1-metylo-1H-lindol-5-ylu, 1-benzotien-5-ylu, 1-benzofuran-6-ylu, 1H-indol-6-ylu, 1-metylo-1H-benzoimidazol-6-ylu, 1-metylo-1H-benzoimidazol-5-ylu, 3-metylo-1,2-benzoizoksazol-5-ylu, 2-fluoro-1-benzofuran-5-ylu, 1H-indol-5-ylu, 2-metylo-1H-benzofuran-5-ylu, 1H-indazol-5-ylu, 1H-indazol-6-ylu, 1-benzofuran-2-ylu albo 1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ylu;
R4 oznacza -OH albo -OC1-4alkil ewentualnie podstawiony przez C1-4alkilokarbonyloksy, albo oznacza -NR5R6; gdzie
R5 oznacza H, C1-4alkil lub 2-metoksyetyl;
R6 oznacza H, metyl, metoksy, n-propyl, izopropyl lub t-butyl, 2,2,2-trifluorometyl, 2-fluoroetyl, metoksykarbonylometyl, karboksymetyl, metoksyetyl, 2,2-dimetoksyetyl, hydroksyetyl, dimetyloaminoetyl, 2-benzyloksyfenyl, dimetoksybenzyl, 2-pirydylometyl, 3-pirydylometyl, 4-pirydylometyl, 3-metyloimidazolilometyl, 2-1,3-tiazolil, piperydynoetyl, morfolinoetyl, cyklopropyl lub cykloheksyl; albo
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę azetydyno, 3-hydroksyazetydyno, 3-metoksyazetydyno, pirolidyno, piperydyno, 4-dimetyloaminopiperydyno, 4-metylo,
1,4-diazepan-1-ylo, morfolino, N-metylopiperazyno, N-metanosulfonylopiperazyno, N-2-metoksyetylopiperazyno, tiomorfolino.
Korzystny jest wyżej określony związek i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym R4 oznacza OH lub NR5R6.
Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek, i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, który ma konfigurację stereochemiczną przedstawioną wzorem (1a):
gdzie R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia.
Korzystny związek o wzorze (1a), i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, to taki w którym podstawnik R2 oznacza 1-metylopropyl albo 2-metylopropyl.
Inne korzystne związki, i/albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, o wzorze (I) są wybrane z grupy składającej się z:
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamidu;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamidu;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-morfolinoamidu;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamidu;
PL 215 826 B1 (2R)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-[4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)fenylo]etanoamidu;
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}-2-(2-fluoro-4-morfolin-4-ylofenylo)-N-izopropyloetanoamidu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(4-fluorofenylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etenoamidu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamidu;
(2R)-N-cyklopropylo-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo] etanoamidu;
(2R)-2-(2,4-difIuorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metyloetanoamidu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamidu;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dionu;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(hydroksyazetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dionu;
(3R,6R)-1-[(1R)-2-azetydyn-1-ylo-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dionu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloetanoamidu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-[2-(metylosulfonylo)etylo]etanoamidu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamidu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(piperydyn-2-ylometylo)etanoamidu;
(3R,6R)-1-{(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-[4-(metylosulfonylo)piperazyn-1-ylo]-2-oksoetylo}-3-(2,3-dihydro-1H-inden 2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dionu;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yIo)-6-izobutyIo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metoksy-N-metyloetanoamidu;
kwasu (2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-etanowego;
(2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octanu metylu;
(2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octanu propylu;
(2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octanu-1-(acetyloksy)etylu;
(2R)-N-(tert-butylo)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}etanoamidu;
(2R)-N-(tert-butylo)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1S)-1-metylopropyIo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}etanoamidu;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfoIin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1S)-1-metyIopropylo]piperazyno-2,5-dionu;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]piperazyno-2,5-dionu;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-fluoroazetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutyloiperazyno-2,5-dionu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamidu;
PL 215 826 B1 (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-(5-metylotien-2-ylo)etanoamidu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamidu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metyIo-1,3-oksazol-4-ilo)etanoamidu;
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-1-[(1R)-1-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]piperazyno-2,5-dionu;
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(5-metylotien-2-ylo)etanoamidu;
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(3-fluoro-5-metylotien-2-ylo)-N,N-dimetyloetanoamidu;
(2R)-2-(1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamidu;
(2R)-2-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamidu;
(2R)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamidu;
(2R)-2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutyIo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamidu;
(2R)-2-(benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamidu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamidu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamidu;
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-1-[(1R)-1-(2-metyIo-1-benzofuran-5-ylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]piperazyno-2,5-dionu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-N,N-dimetyloetanoamidu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-N-izopropyloetanoamidu;
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1-[(1R)-1-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-6-izobutylopiperazyno-2,5-dionu;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(1H-indol-6-iIo)-N,N-dimetylo etanoamidu;
(2R)-2-(1-benzotien-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamidu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny zmieszany z jednym, albo więcej, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, która jako związek aktywny zawiera wyżej określony związek o wzorze (I), a korzystnie konkretny wyżej wymieniony związek.
Związki o wzorze (I) obejmują co najmniej trzy centra asymetrii, które stanowią atomy węgla podstawione odpowiednio przez podstawniki R1, R2 i R3 i należy rozumieć, że wzór (I) obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery i ich mieszaniny. Podstawnik R3 może występować w więcej niż jednej odmianie tautomerycznej i należy rozumieć, że wzór (I) obejmuje wszystkie możliwe odmiany tautomeryczne i ich mieszaniny.
Związki o wzorze (I), w których co najmniej jedna z grup R1, R2, R3 oraz R4 zawiera ugrupowanie zasadowe lub kwasowe, mogą tworzyć sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami albo zasadami, i w niniejszym opisie odniesienie do związków o wzorze (I) obejmuje również takie sole.
Termin „fizjologicznie dopuszczalna pochodna albo „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat albo prolek, na przykład ester lub karbaminian, albo sól czy solwat takiego proleku, związku o wzorze (I), który po podaniu pacjentowi dostarcza (bezpośrenio lub pośrednio) związku o wzorze (I), albo jego aktywnego metabolitu czy reszty. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi są sole i solwaty.
PL 215 826 B1
Termin „prolek oznacza związek ulegajacy przekształceniu w ciele, na przykład w wyniku hydrolizy we krwi, do swojej aktywnej postaci wywołującej medyczny skutek. Farmaceutycznie dopuszczalne proleki opisane zostały przez T. Higuchi i V. Stella w Prodruges as Novel Delivery Systems, 14 tom A.C.S. Symposium Series, oraz w publikacji Edwarda B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Estry mogą być aktywne z natury i/albo mogą ulegać hydrolizie in vivo w ludzkim ciele. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne hydrolizujące in vivo grupy estrowe obejmuje estry które rozpadając się bezpośrednio w ludzkim ciele dają macierzysty kwas lub jego sól. Ich przykłady obejmują estry alkilowe i 1-(acetyloksy)etylowe.
Termin „alkil jako grupa lub część grupy oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, pentyl albo heksyl.
Korzystną klasę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R4 oznacza grupę hydroksylową lub NR4R5, a korzystniej oznacza NR5R6.
Korzystną klasą związków są związki o wzorze (1a):
w którym podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia jak podane powyżej dla wzoru (I). Korzystnie podstawnik R2 oznacza grupę wybraną spośród 1-metylopropylu albo 2-metylopropylu.
Zdolność związków o wzorze (I) do hamowania działania oksytocyny można określić różnymi standardowymi metodami.
Związki o wzorze (I) wykazują wysokie powinowactwo do receptorów oksytocyny w macicy szczurów i ludzi, i można to określić standardowymi metodami. Na przykład powinowactwo do receptorów oksytocyny w macicy szczura można określić metodą opisaną przez Pettibone i in., w publikacji Drug Development Research 30, 129-142 (1993). Związki według wynalazku wykazują również wysokie powinowactwo do ludzkiego rekombinantu receptora oksytocyny w komórkach CHO, i dogodnie można to wykazać w procedurze opisanej przez Wyatt i in., w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11), strony 1301-1305.
Z tego względu związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu, lub profilaktyce chorób i/albo stanów, związanych z działaniem oksytocyny. Przykłady takich chorób i/albo stanów obejmują poród przedterminowy, bolesne miesiączkowanie i endometriozę.
Takie związki również mogą być użyteczne do opóźniania porodu przed planowanym cesarskim cięciem, albo przed przeniesieniem pacjentki na oddział opieki wysoce specjalistycznej. Związki według wynalazku mogą również być użyteczne w poprawianiu stopnia płodności u zwierząt, np. zwierząt hodowlanych.
Zatem związek o wzorze (I) i/albo jego fizjologicznie dopuszczalne sole mogą być stosowane w leczeniu, w szczególności w medycynie, w celu wywołania działania antagonistycznego względem oksytocyny w receptorze oksytocyny.
Związek o wzorze (I) i/albo jego fizjologicznie dopuszczalne sole mogą być używane do wytwarzania leku do wywołania działania antagonistycznego względem oksytocyny w receptorze oksytocyny.
Sposób antagonizowania działania oksytocyny w receptorze oksytocyny, obejmuje podawanie potrzebującemu tego pacjentowi antagonistycznej ilości związku o wzorze (I) i/albo jego fizjologicznie dopuszczalnej soli.
PL 215 826 B1
Specjalista w dziedzinie zauważy, że podane w opisie odniesienia do leczenia obejmują zarówno profilaktykę jak i leczenie występujących chorób lub objawów.
Ponadto należy zauważyć, że ilość związku według wynalazku potrzebna do zastosowania w leczeniu zmienia się wraz z charakterem leczonego stanu, trybem podawania oraz wiekiem i stanem leczonego pacjenta, a jej ostateczne określenie należy do lekarza prowadzącego. Jednak na ogół dawki stosowane w leczeniu dorosłych ludzi zwykle są w zakresie od 2 do 800 mg na dzień, w zależności od trybu podawania.
Przy podawaniu pozajelitowym dzienna dawka wynosi zwykle w od 2 do 50 mg, a korzystnie od 5 do 25 mg na dzień. Przy podawaniu doustnym dzienna dawka zwykle wynosi od 10 do 800 mg, na przykład od 20 do 150 mg na dzień.
Pożądana dawka może dogodnie występować w postaci dawki jednorazowej, albo kilku dawek podzielonych, podawanych w odpowiednich odstępach czasu, na przykład w dwóch, trzech, czterech albo w większej liczbie dawek na dzień.
Jakkolwiek przy stosowaniu w leczeniu możliwe jest podawanie związku według wynalazku w postaci surowego związku chemicznego, to korzystnie składnik aktywny jest zawarty w preparacie farmaceutycznym /kompozycji farmaceutycznej.
Taki preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze (I), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z jednym albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, i ewentualnie innych leczniczych i/albo profilaktycznych środków. Nośnik(-i) musi(-szą) być „-dopuszczalny(-e) w tym znaczeniu, że jest(są) mieszalny(-e) z innymi składnikami preparatu i nie jest(są) szkodliwy(-e) dla przyjmującego preparat.
Kompozycje według wynalazku obejmują kompozycje w postaci specjalnie przystosowanej do podawania doustnego, policzkowego, pozajelitowego, do inhalacji albo wziewania, implantu, albo do podawania doodbytniczego.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać konwencjonalne rozczynniki, takie jak środki wiążące, np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakant, klej roślinny ze skrobi albo poliwinylopirolidon; wypełniacze, np. laktoza, cukier, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia albo sorbit; środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, glikol polietylenowy albo krzemionka; środki powodujące rozpad, np. skrobia ziemniaczana albo glikolan sodowy skrobi, albo środki zwilżające, tak jak laurylosiarczan sodu. Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi w dziedzinie. Ciekłe preparaty doustne mogą być w postaci, np. wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą występować w postaci suchego produktu przeznaczonego do odtworzenia przed użyciem z wodą albo z innym odpowiednim nośnikiem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki wspomagające tworzenie zawiesiny, np. syrop sorbitowy, metyloceluloza, syrop glukozowy/cukrowy, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu albo uwodornione tłuszcze jadalne; środki emulgujące, np. lecytyna, monooleinian sorbitanu albo guma arabska; niewodne nośniki (mogą obejmować jadalne oleje), np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, glikol propylenowy albo alkohol etylowy; środki zwiększające rozpuszczalność, jak środki powierzchniowo czynne, np. polisorbaty albo inne środki, jak cyklodekstryny; oraz konserwanty, np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu, albo kwas askorbinowy. Również kompozycje mogą być w postaci czopków, np. zawierających standardowe bazy czopków, jak masło kakaowe, lub inne glicerydy.
Przeznaczona do podawania policzkowego, kompozycja może mieć postać tabletek lub pastylek do ssania, wytworzonych w standardowy sposób.
Kompozycja według wynalazku może być przystosowana do podawania pozajelitowego, poprzez iniekcję lub przez wlew ciągły. Preparaty do iniekcji mogą być w postaci dawki jednostkowej w ampułkach, albo w pojemnikach wielodawkowych z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w olejowych, albo wodnych nośnikach, i mogą zawierać środki preparatywne, takie jak środki wspomagające tworzenie zawiesiny, środki stabilizujące i/albo rozdrabniające. Alternatywnie, składnik aktywny może być w postaci proszku do roztworzenia przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Kompozycje według wynalazku mogą zawierać od 0,1-99% składnika aktywnego, korzystnie
30-95% dla tabletek i kapsułek, oraz 3-50% dla preparatów ciekłych.
Związki o wzorze (I), w których podstawnik R4 oznacza grupę NR5R6 wytwarza się przez cyklizację związku o wzorze (II):
PL 215 826 B1
w którym podstawniki R1, R2 i R3 mają znaczenia jak zdefiniowane dla wzoru (I), R11 oznacza H, a R12 oznacza C1-3alkil (np. metyl), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkanol, np. metanol i/albo 2,2,2-trifluoroetanol, dioksan albo ich mieszanina, lub fluorowcowęglowodorze, np. dichlorometanie.
Związek o wzorze (II), w którym R11 oznacza H, korzystnie wytwarza się in-situ przez traktowanie związku o wzorze (II), w którym R11 oznacza usuwalną kwasem grupę zabezpieczającą atom azotu, a R12 oznacza H albo C1-3alkil, kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku, a potem podziałanie kwasem fluorowcowodorowym i metanolem, jeżeli w związku wyjściowym R12 oznaczał H, a następnie dodanie odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, albo przez podziałanie na związek o wzorze (II), w którym R11 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu usuwalną przez wodorolizę, a R12 oznacza C1-3alkil, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol lub 2,2,2-trifluoroetanol, wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora, np. palladu na węglu.
Przykłady odpowiednich grup R11 zabezpieczających atom azotu obejmują grupę alkoksykarbonylową, na przykład t-butoksykarbonylową, lub ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową. Gdy R12 oznacza C1-3alkil, to korzystnie jest to etyl, a w szczególności metyl. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwasy mineralne, jak kwasy fluorowcowodorowe, np. kwas solny, albo kwasy organiczne, takie jak kwas trifluorooctowy. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub alkanol, np. metanol, albo ich mieszanina, lub fluorowcowęglowodór, np. dichlorometan.
Związki o wzorze (II) mogą być wytworzone w reakcji mieszanego bezwodnika o wzorze (III): -CO2CO2Rn
NHRn <UI) w którym podstawniki R1 i R11 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, a R13 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-6alkilowy, ewentualnie podstawioną grupę fenylową albo benzylową, z aminą o wzorze (IV):
w którym podstawniki R2, R3, R5 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, a R12 oznacza H.
Korzystnie reakcję prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran, albo trzeciorzędowej aminie, takiej jak N,N-dimetyloformamid, albo ich mieszaninie. Związki o wzorze (III) mogą być wytworzone przez działanie na N-chroniony aminokwas o wzorze (V):
PL 215 826 B1 \
CjIH~CQ2H NHR„ <V5 w którym podstawniki R1 i R11 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, odpowiednim fluorowcomrówczanem (o wzorze VI: R13CO2X, w którym podstawnik R13 ma znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru (III), a X oznacza atom fluorowca, np. chlor albo brom), w obecności odpowiedniej trzeciorzędowej aminy organicznej, np. N-metylomorfoliny, i w aprotonowym rozpuszczalniku, np. eterze, takim jak tetrahydrofuran, albo w węglowodorze, np. toluenie.
Aminę o wzorze (IV), w którym podstawnik R5 oznacza H wytwarza się przez działanie na aminokwas o wzorze (VII):
R12O2CCH(R2)NH2 (VII) w którym R2 ma znaczenia zdefiniowane powyżej, a R12 oznacza H, aldehydem (o wzorze VIII: R3CHO, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (II)) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkanol, np. metanol, a następnie prowadzenie reakcji z izonitrylem (o wzorze IX: R6N=C, w którym R6 ma znaczenia zdefiniowane dla wzoru I, ale nie oznacza H). Alternatywnie, związki o wzorze (II) w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia podane dla wzoru (I), R11 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, a R13 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, można wytworzyć w reakcji pochodnej aminokwasu o wzorze (VII), w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru (I), a R12 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, z aldehydem o wzorze (VIII), w którym R3 ma znaczenie podane dla wzoru (I), w rozpuszczalniku, takim jak alkanol, np. metanol lub 2,2,2-trifluoroetanol, a następnie dodanie kolejno: aminokwasu (V), w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru (I), a R11 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, i izonitrylu o wzorze (IX), w którym R6 ma znaczenie podane dla wzoru (I).
Związki o wzorze (II), w którym R12 oznacza C1-3alkil można również wytworzyć w reakcji kwasu karboksylowego o wzorze (X), albo jego aktywowanej pochodnej:
w którym podstawniki R1, R2 i R3 i R11 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, a R12 oznacza C1-3alkil, z aminą NHR5R5, w której podstawniki R5 i R6 mają znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru (I). Przykłady odpowiedniej aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze (X) obejmują pochodne powszechnie stosowane w syntezie peptydów, np. pochodne wytwarzane w reakcji heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytripirolidynofosfoniowego w obecności odpowiedniej aminy, takiej jak diizopropyloetyloamina.
Kwas karboksylowy o wzorze (X) może być wytworzony z odpowiedniego związku o wzorze (II), w którym R5 oznacza H, a R6 oznacza 2-hydroksyfenyl, w reakcji z karbonylodiimidazolem albo tiokarbonylodiimidazolem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, a następnie reakcji tak wytworzonego produktu z wodnym roztworem acetonu.
PL 215 826 B1
Związki o wzorze (II), w którym R6 oznacza 2-hydroksyfenyl dogodnie wytwarza się metodą katalitycznego uwodornienia (na przykład Pd/H2) analogicznego związku, w którym R6 oznacza 2-benzyloksyfenyl.
Dowolne związki o wzorze (I), jak zdefiniowano powyżej, mogą być przekształcone w inne związki o wzorze (I). Zatem związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza -OH mogą być wytwarzane ze związków o wzorze (I), w którym R4 oznacza NR4R5, gdzie R5 oznacza H, a R6 oznacza 2-hydroksyfenyl, w reakcji z karbonylodiimidazolem albo tiokarbonylodiimidazolem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, a następnie reakcji tak wytworzonego produktu z wodnym roztworem acetonu.
Związki o wzorze (I), w którym R5 oznacza H, a R6 oznacza 2-hydroksyfenyl można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze (I), w którym R6 oznacza 2-benzyloksyfenyl, metodą uwodornienia z użyciem wodoru i katalizatora palladowego.
Związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza NR5R6 wytwarza się w reakcji związku o wzorze (I), w którym R4 oznacza OH, albo jej aktywowaną pochodną, z aminą NHR5R5, gdzie R5 i R6 mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I), w standardowych warunkach wytwarzania amidów z kwasu karboksylowej i aminy, takiej jak NR5R6.
Zatem takie amidy wytwarza się przez działanie na związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza OH odczynnikiem aktywującym, takim jak BOP (heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytri(dimetyloamino)fosfoniowy), TBTU (tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy), BOPCl (chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy) albo chlorek oksalilu, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, ewentualnie w obecności trzeciorzędowej aminy, jak trietyloamina, a następnie w reakcji tak wytworzonego produktu z aminą NR5R6.
Alternatywnie związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza NR5R6 wytwarza się w reakcji związku o wzorze (I), w którym R5 oznacza H, a R6 oznacza 2-hydroksyfenyl, z karbonylodiimidazolem albo tiokarbonylodiimidazolem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i dalej prowadzi się reakcję tak otrzymanego produktu z aminą o wzorze NR5R6.
Związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza OC1-4alkil (ewentualnie podstawiony przez C1-4alkilokarbonyloksy) wytwarza się w reakcji odpowiedniego kwasu karboksylowej (R4 oznacza OH), albo jego aktywowanej pochodnej, z odpowiednim alkoholem (R4OH) lub halogenkiem alkilu (R4-fluorowiec) w standardowych warunkach tworzenia takich estrów. Odpowiednie aktywowane pochodne obejmują halogenki kwasowe, mieszane bezwodniki, pochodne utworzone z odczynnikami sprzęgającymi, stosowanymi zwykle w syntezie peptydów, np. karbonylodiimidazolem i zasadowymi solami kwasu, np. solami metali alkalicznych.
Związki o wzorze (IV) można przekształcać w inne związki o wzorze (IV) standardowymi metodami. Zatem, związki o wzorze (IV), w których R5 oznacza H a R6 oznacza 2-benzyloksyfenyl można przekształcać w inne związki o wzorze (IV), w których R5 i R6 mają inne znaczenia, jak zdefiniowano dla wzoru (I), stosując takie same procedury jak opisane powyżej do prowadzenia analogicznych reakcji związków o wzorze (I).
Związki o wzorze (I), w których konfiguracja stereochemiczna dowolnego z podstawników R1, R2 i R3 jest jak przedstawiono na wzorze (Ia) wytwarza się wychodząc z analogicznych pojedynczych izomerów pochodnych o wzorach (III), (IV) i (VII), i/albo różne izomeryczne mieszaniny rozdziela się konwencjonalnymi metodami.
Związki pośrednie o wzorach (V), (VI), (VII), (VIII) i (IX) są związkami znanymi, albo można je wytworzyć metodami analogicznymi do znanych metod wytwarzania strukturalnie pokrewnych związków.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik R4 oznacza OH wytwarza się w reakcji cyklizacji odpowiednich związków o wzorze (II) w warunkach opisanych powyżej dla wytwarzania związków o wzorze (I),
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I), w którym R4 oznacza OH, albo jedna z grup R1, R2 i R3 albo NR4R5 ma centrum zasadowe lub kwasowe wytwarza się przez działanie na daną zasadę lub kwas odpowiednim fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, i taką reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku związku o wzorze (I). Fizjologicznie dopuszczalne pochodne związku o wzorze (I) wytwarza się z odpowiednich związków pośrednich o wzorze (II), stosując sposób opisany powyżej do wytwarzania związków o wzorze (I), albo bezpośrednio ze związków o wzorze (I) stosując standardowe procedury wytwarzania takich pochodnych. Zatem metabolicznie
PL 215 826 B1 labilne estry wytwarza się metodą estryfikacji wolnej grupy karboksylowej lub hydroksylowej, stosując standardowe metody estryfikacji.
Poniższe przykłady stanowią ilustrację postaci wykonania niniejszego wynalazku, ale w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu.
Ogólne metody oczyszczania i analizy
Analityczną HPLC prowadzono na kolumnie Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm średnicy wewnętrznej), wymywając 0,1% HCO2H i 0,01 M octanu amonu w wodzie (rozpuszczalnik A), i 0,05% HCO2H 5% wody w acetonitrylu (rozpuszczalnik B), z gradientem: 0-0,7 minut 0%B, 0,7-4,2 minut 0%-100%B, 4,2-5,3 minut 100%B, 5,3-5,5 minut 0%B, przy szybkości przepływu 3 ml/minutę. Widma masowe (MS) rejestrowano na spektrometrze Fisons VG Platform, tryb elektrospreju dodatniego [(ES+ve, co daje jony molekularne MH+ i M(NH4)+], albo elektrospreju ujemnego [(ES-ve, co daje jon molekularny
- 1 (M-H)- ] na spektrometrze masowym Micromass series 2, albo Waters ZQ. Widma 1H NMR rejestrowano na spektrometrze Bruker DPX 400 MHz, z tetrametylosilanem jako wewnętrznym standardem. Określenie chromatografia Biotage™ odnosi się do oczyszczania prowadzonego na aparaturze firmy Dyax Corporation (Flash 40i albo Flash150i) z wkładami KPSil. Oczyszczanie w układzie autoprep dla widma masowego odnosi się do metod gdzie substancję oczyszcza się metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie HPLCABZ + 5 μm (5 cm x 10 mm średnicy wewnętrznej), stosując 0,1% HCO2H w wodzie i 95%
MeCN, 5% wody (0,5% HCO2H), z gradientem, przy szybkości przepływu 8 ml.minuta-1. Kolektor frakcji Gilson 202 został ustawiony przez VG Platform Mass Spectrometer na detekcję żądanej masy.
Hydrofobowe spieki oznaczają lejki do sączenia sprzedawane przez firmę Whatman. SPE (ekstrakcja z fazy stałej) odnosi się do używania wkładów sprzedawanych przez International Sorbent Technology Ltd. TLC (chromatografia cienkowarstwowa) oznacza używanie płytek TLC sprzedawanych przez Merck, powlekanych silikażelem 60 F254. Oasis™ oznacza wkłady ekstrakcyjne Waters® Oasis™ HLB Extraction Cartridges, sprzedawane przez Waters Corporation®.
Metoda 1
P r z y k ł a d 1 (2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid
Do roztworu chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (300 mg) w metanolu (4 ml) dodaje się trietyloaminę (230 μΊ) i 4-fluorobenzaldehyd (177 μ^. Mieszaninę miesza się przez 2,5 godziny, po czym dodaje się kolejno kwas (2R)-[(tert-butoksykarbonylo)amino](2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowy (481 mg) i izopropyloizonitryl (225 μ^. Po mieszaniu przez 16 godzin rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w chloroformie. Roztwór ten przemywa się nasyconym roztworem wodnym węglanu sodu (x2), wodnym roztworem kwasu cytrynowego (0,5 M, x2) i solanką (x1), suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml) i kwasie trifluorooctowym (5 ml) i miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Po tym czasie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość odparowuje się wraz z toluenem (x3) i z układem cykloheksan/eter (1:1, x2). Pozostałość traktuje się roztworem trietyloaminy w dioksanie (2% roztwór, 10 ml) i pozostawia się, mieszając, na noc. Po tym czasie dioksan usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu. Roztwór przemywa się roztworem kwasu cytrynowego (0,5M, x2), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (x1) i solanką (x1). Roztwór następnie suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowuje się wraz z układem cykloheksan: eter (1:1, x2). Tę surową substancję oczyszcza się metodą chromatografii Biotage™ (90 g, krzemionka), jako eluent stosując układ toluen:octan etylu:cykloheksan (5:3:2) z 5% zawartością trietyloaminy, otrzymuje się (2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid (149 mg).
HPLC Rt = 3,4 2 minuty; m/z [M+H]+ = 480.
1H NMR (CDCl3) δ 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,13 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
PL 215 826 B1
Podobną metodą wytwarza się:
P r z y k ł a d 2 (2R)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-[4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)fenylo]etanoamid
HPLC Rt = 3,27 minuty; m/z [M+H]+ = 575.
1H NMR (CDCl3) δ 7,3 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,1 (d, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,3 (s, 9H), 0,8 (d, 3H), 0,7 (d, 3H).
P r z y k ł a d 3 (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}-2-(2-fluoro-4-morfolin-4-ylofenylo)-N-izopropyloetanoamid.
HPLC Rt = 3,34 minuty; m/z [M+H]+ = 565.
1H NMR (CDCl3) δ 7,52 (t, 1H), 7,22-7,11 (m, 4H), 7,04 (szer. s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H), 3,86-6,81 (4H, m), 3,21-2,91 (m, 8H), 2,80-2,73 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
Metoda 2
P r z y k ł a d 4 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(4-fluorofenylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamid (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo][(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]amino}-4-metylopentanian metylu
Mieszaninę 4-fluorobenzaldehydu (12 g), chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (1,7 g), trietyloaminy i metanolu (56 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodaje sie kolejno 2-benzyloksyfenyloizonitryl (2,0 g) i N-tert-butoksykarbonylo-(D)-indanylo-glicynę (2,77 g). Po 40 godzinach mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy 2 M kwas solny i octan etylu. Oddzieloną warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową substancję oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (wymywając układem 0,5% i 0,2% metanol/dichlorometan), otrzymuje się (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo][(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]amino}-4-metylopentanian metylu (4,3 g).
HPLC Rt = 4,34 minuty; m/z [M+H]+ = 752.
N-[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]-N-{(1R,S)-1-(4-fluorofenylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-D-Ieucynian metylu
Mieszaninę (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]amino}-4-metylopentanian metylu (560 mg), palladu na węglu (70 mg) i etanolu (15 ml) miesza się w atmosferze wodoru przez 5 godzin. Mieszaninę przesącza się przez Celit, po czym przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka), wymywając układem octan etylu: cykloheksan (10% do 15%), otrzymuje się N-[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]-N-{(1R,S)-1-(4-fluorofenylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-D-leucynian metylu.
HPLC Rt = 4,06 minuty; m/z [M+H]+ = 662.
Kwas (2R)-2-{[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo][(1R)-1-(metoksykarbonylo)-3-metylobutylo]amino}(4-fluorofenylo)etanowy.
Karbonylodiimidazol (558 mg) dodaje się do roztworu N-[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]-N-{(1R,S)-1-(4-fluorofenylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-D-Ieucynianu metylu (2,0 g) w dichlorometanie (20 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie reakcję zatęża się do sucha, rozpuszcza w mieszaninie aceton : woda (60 ml : 40 ml) i miesza się przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór rozdziela się pomiędzy 2 M wodny kwas solny i octan etylu. Oddzieloną warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Połowę tego materiału stosuje się w surowej postaci w dalszych etapach. Drugą połowę oczyszcza się metodą Biotage™ (krzemionka, 90 g), stosując jako eluent układ metanol:dichlorometan:amoniak (1:98,5:0,5 do
PL 215 826 B1
2,5:86,5:1). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje się kwas (2R)-2-{[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo][(1R)-1-(metoksykarbonylo)-3-metylobutylo]amino}(4-fluorofenylo)etanowy (173 mg).
HPLC Rt = 3,91 minuty; m/z [M+H]+ = 571.
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(4-fluorofenylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamid
Roztwór kwasu (2R)-2-{[(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo][(1R)-1-(metoksykarbonylo)-3-metylobutylo]amino}(4-fluorofenylo)etanowego (73 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) traktuje się kolejno diizopropyloetyloaminą (51 μΊ), fosforI(1-hydroksy-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirolidynylo-(T-4)-heksafluorofosforanem (80 mg), a po 2 minutach 2,2,2-trifluoroetyloaminą (25 μ^. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny, po czym rozdziela się ją pomiędzy 2 M wodny kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i miesza się przez 7 godzin w temperaturze pokojowej. Odczynnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Oddzieloną frakcję organiczną przemywa się solanką, a następnie suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka), stosując jako eluent układ metanol:dichlorometan (1% do 3%), otrzymuje się (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(4-fluorofenylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamid (10 mg).
HPLC Rt = 3,4 minuty; m/z [M+H]+ = 520.
1H NMR (CDCl3) δ 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 6H), 6,61 (t, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,95-2,77 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,40 (ddd, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
Podobną metodą wytwarza się poniższe związki:
P r z y k ł a d 5 (2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
HPLC Rt = 3,37 minuty; m/z [M+H]+ = 466.
1H NMR (CDCls) δ 7,47-7,40 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 6H), 6,50 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,21-3,01 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,42 (dt, 1H), 0,66-0,57 (m, 1H), 0,62 (d, 3H), 0,40 (d, 3H).
P r z y k ł a d 6 (2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-morfolinoamid
HPLC Rt = 3,32 minuty; m/z [M+H]+ = 508.
1H NMR (CDCl3) δ 7,44-7,39 (m, 2H), 7,26-7,12 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,73-3,62 (m, 3H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,20-3,02 (m, 4H), 2,91-2,75 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,45 (dt, 1H), 0,63 (d, 3H), 0,62-0,55 (m, 1H), 0,42 (d, 3H).
Stosowany w tej syntezie 2-fluoro-4-(morfolino)benzaldehyd wytwarza się następującym sposobem:
2-Fluoro-4-(morfolino)-benzonitryl
Roztwór 2,4-difluorobenzonitrylu (6,03 g, 43,35 mmola) i morfoliny (8,3 ml, 95,17 mmola) w tetrahydrofuranie (27 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę odparowuje sie, a uzyskany biały osad oczyszcza się na kolumnie Biotage™ (90 g, krzemionka), stosując jako eluent układ cykloheksan:octan etylu (4:1), otrzymuje się 2-fluoro-4-(morfolino)-benzonitryl w postaci białego ciała stałego (5,81 g, 65%).
HPLC Rt = 2,83 minuty; m/z [M+H]+ = 207.
2-Fluoro-4-(morfolino)-benzaldehyd
Do roztworu 2-fluoro-4-(morfolino)-benzonitrylu (2,83 g, 13,7 mmola) w tetrahydrofuranie (27 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami 1,5 M roztwór DIBAL-H w toluenie (18,3 ml, 27,3 mmola) przez 13 minut, a otrzymaną mieszaninę miesza się przez 23,5 godziny w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę schładza się do temperatury -50°C, po czym nadmiar DIBAL-H rozkłada się ostrożnie dodając metanol (27 ml). Mieszaninę miesza się następnie w temperaturze pokojowej przez 10 minut,
PL 215 826 B1 dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu (27 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 40 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żółty osad. Osad ten rozdziela się pomiędzy dichlorometan (120 ml) i wodę (120 ml), dodaje się stały węglan potasu aż faza wodna uzyska wartość pH10. Fazy rozdziela się na hydrofobowym spieku i fazę organiczną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie Biotage™ (40 g, krzemionka), stosując jako eluent układ cykloheksan:octan etylu (7:3), otrzymuje się 2-fluoro-4-(morfolino)benzaldehyd (1,96 g, 68%) w postaci białego ciała stałego.
HPLC Rt = 2,63 minuty; m/z [M+H]+ = 210.
Metoda 3
P r z y k ł a d 7 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid
N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(izopropyloamino)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu
Do mieszanej zawiesiny (L)-Ieucyny (1,3 g) w metanolu (100 ml) w atmosferze azotu dodaje się 2,4-difluorobenzaldehyd (1,42 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 dni zawiesinę schładza się do temperatury -30°C i dodaje się roztwór izopropyloizonitrylu (0,691 g) w metanolu (5 ml). Po 3 godzinach w temperaturze -30°C reakcję ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez kolejne 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się stosując kolumnę Biotage™ (40 g, krzemionka), wykorzystując jako eluent układ cykloheksan:octan etylu (gradient od 8:1 do 1:1). Pożądane frakcje łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(izopropyloamino)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu (1,326 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,18 (t, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,49 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,77 (d, 3H).
N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(izopropyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucyna
Do roztworu N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(izopropyloamino)-2-oksoetylo]-L-Ieucynianu metylu (1,32 g) w metanolu (15 ml) dodaje się roztwór wodorotlenku litu (294 mg) w wodzie (15 ml). Reakcję energicznie miesza się przez 1,5 godziny, po czym odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i zobojętnia stosując 2 N kwas solny. Otrzymany osad odsącza się i suszy w warunkach obniżonego ciśnienia. Przesącz nanosi się na wkłady 4 Oasis (6 g), i prowadzi się elucję wodą (x2) i metanolem (x2). Pożądane frakcje łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(izopropyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucynę (1,01 g).
HPLC Rt = 2,51 minuty; m/z [M+H]+ = 343.
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid.
Do roztworu kwasu (2R)-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowego (291 mg) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -20°C dodaje się N-metylomorfolinę (101 mg) i roztwór chloromrówczanu izopropylu w toluenie (1,0 M, 1 ml). Po 10 minutach dodaje się roztwór N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(izopropyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucyny (342 mg) w układzie N,N-dimetyloformamid/tetrahydrofuran (5 ml/10 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość traktuje się 4 N kwasem solnym w dioksanie (2 ml). Po 4 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodaje się metanol (5 ml) i całość pozostawia się na 18 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na wkładzie SPE (50 g, krzemionka), stosując jako eluent układ cykloheksan/octan etylu (gradient od 4:1 do czystego octanu etylu), otrzymuje się dwa diastereomery (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamidu w postaci białych ciał stałych (0,137 g).
HPLC Rt = 3,47 minuty; m/z [M+H]+ = 498.
1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,17 (m, 6H), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
PL 215 826 B1
Metoda 4
P r z y k ł a d 8 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
N-[(1R)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu
Do zawiesiny L-leucyny (2,33 g) w metanolu (200 ml) w temperaturze -30°C w atmosferze azotu dodaje się roztwór 2,4-difluorobenzaldehydu (2,52 g) w metanolu (10 ml) i zawiesinę 2-benzyloksyfenyloizonitrylu (3,7 g) w metanolu (40 ml). Reakcję miesza się w temperaturze -30°C przez 2,5 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez kolejne 6 dni. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przepuszcza się przez kolumnę Biotage™ (90 g), stosując jako eluent układ cykloheksan:octan etylu (8:1 i 7:1), otrzymuje się, po odparowaniu odpowiednich frakcji, N-[(1R)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu (5,06 g).
HPLC Rt = 4,0 minuty; m/z [M-H]- = 495.
N-{(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-L-Ieucynian metylu
Mieszaninę palladu na węglu (10%, 300 mg), N-[(1R)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo]-L-Ieucynianu metylu (2,88 g) i octanu etylu (30 ml) miesza się w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Następnie reakcję przesącza się przez Celit, a wkład filtracyjny przemywa się dalszymi porcjami octanu etylu. Połączone frakcje organiczne odparowuje się, otrzymuje się N-{(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-L-leucynian metylu (2,179 g).
HPLC Rt = 3,52 minuty; m/z [M-H]- = 405.
N-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu
Roztwór N-{(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-L-Ieucynianu metylu (203 mg) i 1,1'-tiokarbonylodiimidazolu (100 mg) w dichlorometanie (5 ml) pozostawia się na 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (10 ąl), po czym miesza się ją energicznie przez 30 minut. Następnie dodaje się 3-tlenek 1H-benzotriazolu, 1-[bis(dimetyloamino)metyleno]-, tetrafluoroboranu(1-) (TBTU, 321 mg) i roztwór dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (0,5 ml, 2 M roztwór). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 18 godzin, po czym przepuszcza przez SPE (5 g, krzemionka), wymywając gradientem (8:1 do 1:2 układu cykloheksan:octan etylu). Pożądane frakcje łączy się i odparowuje, otrzymuje się N-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu (100 mg).
HPLC Rt = 3,16 minuty; m/z [M+H]+ = 343.
N-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucyna
Do roztworu N-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-Ieucynianu metylu (100 mg) w metanolu (3 ml) dodaje się wodorotlenek litu (15,4 mg) w wodzie (1 ml). Po energicznym mieszaniu przez 4 godziny rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się wodą (10 ml), po czym zobojętnia się 2N kwasem solnym. Roztwór ten nanosi się na wkład Oasis™ (6 g) i prowadzi się elucję wodą (x2) i metanolem (x2). Pożądane frakcje łączy się i odparowuje, otrzymuje się N-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucynę (95 mg).
HPLC Rt = 2,23 minuty; m/z [M+H]+ = 329.
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
Do roztworu kwasu (2R)-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowego (84 mg) w suchym tetrahydrofuranie (6 ml) w temperaturze -20°C w atmosferze azotu dodaje się N-metylomorfolinę (32 ąl) i roztwór chloromrówczanu izopropylu w toluenie (1,0 M, 290 ąl). Po 10 minutach dodaje się roztwór N-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucyny (95 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml) i reakcję ociepla się do temperatury pokojowej. Po 20 godzinach rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 4 N roztworze chlorowodoru w dioksanie (4 ml). Po 4 godzinach dodaje się metanol (5 ml) i reakcje pozostawia się na kolejne 18 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w dioksanie (5 ml) i do roztworu dodaje się trietyloaminę (0,5 ml). Po 1 godzinie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość nanosi się na SPE (10 g, krzemionka). Produkt wymywa się stosując metanol. Drugi wkład SPE stosuje się do dalszego oczyszczania materiału (2 g, krzemionka), stosując gradient układu octan etylu:metanol (20:1 do 1:1), otrzymuje się (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid (38 mg).
PL 215 826 B1
HPLC Rt = 3,5 minuty; m/z [M+H]+ = 484.
1H NMR (CDCl3) δ 7,42 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,02-6,90 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,20-3,02 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,70 (m, 1H), 0,67 (d, 3H), 0,41 (d, 3H).
Podobnie wytwarza się następujący związek:
P r z y k ł a d 9 (2R)-N-cyklopropylo-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid.
HPLC Rt = 3,41 minuty; m/z [M+H]+ = 496.
1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (dt, 1H), 7,59 (1H, d), 7,21-7,11 (m, 4H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,17-2,71 (m, 6H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,81-0,74 (m, 5H), 0,51-0,45 (m, 2H).
P r z y k ł a d 10 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid:
(2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-benzyloksyfenylo)etanoamid
Mieszaninę 2,4-difluorobenzaldehydu (1,421 g), chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (1,817 g), trietyloaminy (1,391 ml) i metanolu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie dodaje się kolejno N-tert-butoksykarbonylo-(D)-indanyloglicynę (2,914 g) i 2-benzyloksyfenyloizonitryl (2,090 g). Po 24 godzinach rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w dichlorometanie (około 20 ml) i oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej Biotage™ (wkłady krzemionkowe 2x90 g w układzie Biotage Quad 3, wymywane układem 1:9 octan etylu:cykloheksan), otrzymuje się (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo][(2R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanoilo]amino}-4-metylopentanian metylu (5,100 g) (HPLC Rt = 4,40 minuty, m/z [M+H]+ = 770). Substancję tę rozpuszcza się w 4 M roztworze chlorowodoru w 1,3-dioksanie (20 ml) i mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Rozpuszczalnik i chlorowodór odpędza się stosując strumień azotu przez noc. Surowy materiał rozpuszcza się w metanolu (90 ml) zawierającym trietyloaminę (10 ml). Po 30 minutach metanol i nadmiar trietyloaminy usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej Biotage™ (wkłady krzemionkowe 2x90 g w układzie Biotage Quad 3, wymywane układem 1:2 octan etylu:cykloheksan), otrzymuje się (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-benzyloksyfenylo)etanoamid (3,381 g).
HPLC Rt = 3,99 minuty; m/z [M+H]+ = 638.
(2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-benzyloksyfenylo)etanoamid (3,381 g) rozpuszcza się w octanie etylu (200 ml) i poddaje uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym nad katalizatorem, 10% palladem na węglu (0,980 g 10% Pd/C:woda 1:1 wagowo) w temperaturze pokojowej przez pięć godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez Celit i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid w postaci kremowej piany (2,650 g).
HPLC Rt = 3,61 minuty; m/z [M-H]- = 546 (brak widzialnego [M+H]+).
Kwas (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-etanowy (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (2,650 g) miesza się w dichlorometanie (20 ml) i dodaje się karbonylodiimidazol (1,178 g). Mieszanino pozostawia się w temperaturze pokojowej na 16 godzin, a następnie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w układzie 1:1 aceton:woda (obj.) (80 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 30 minut. Większość acetonu usuwa się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan i 0,5 M kwas solny. Fazę organiczną oddziela się (spiek hydrofobowy) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się (błyskawiczna chromatografia kolumnowa Biotage™, wkład krzemionkowy 90 g, przemywany za pomocą (i) układu 1:1
PL 215 826 B1 octan etylu:cykloheksan (ii) octanu etylu (iii) układu octan etylu:metanol 9:1), otrzymuje się kwas (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanowy w postaci bezbarwnego ciała stałego o masie 1,524 g w formie mieszaniny epimerów.
HPLC Rt = 3,44 i 3,58 minuty; oba piki m/z [M-H]- = 457 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
Kwas (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-etanowy (0,747 g) wytworzony jak opisano powyżej suszy się nad P4O10 w warunkach próżniowych, otrzymuje się 0,724 g wysuszonej substancji; rozpuszcza się ją w bezwodnym układzie dichlorometan:acetonitryl (1:1 obj., 6 ml) i traktuje trietyloaminą (0,223 ml) i BOP-Cl (chlorkiem bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfiniowym, 0,450 g) i mieszaninę poddaje się działaniu ultradźwięków przez około 1 minutę, przez co otrzymuje się galaretowatą masę. Po 10 minutach w temperaturze pokojowej dodaje się roztwór dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (10 ml, 2 M roztworu) i otrzymuje klarowny roztwór; pozostawia się go na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozdziela się pomiędzy dichlorometan i 0,1 M kwas solny. Fazę organiczną oddziela się (spiek hydrofobowy) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (wkład krzemionkowy Biotage™ 12 g, przemywany za pomocą (i) układu 1:1 octan etylu:cykloheksan (ii) octanu etylu (iii) układu octan etylu:metanol 9:1), otrzymuje się (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid w postaci bezbarwnego ciała stałego o masie 0,258 g.
HPLC Rt = 3,43 minuty; m/z [M+H]+ = 484 1H NMR (CDCl3) δ 7,47-7,40 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 4H), 7,01-6,91 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,19-3,01 (m, 3H), 2,99 (3, 3H), 2,92-2,75 (m, 5H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,76-0,66 (m, 4H), 0,43 (d, 3H).
Metoda 5
P r z y k ł a d 11 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
Kwas (2R)-[(benzyloksykarbonylo)amino](2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowy
R-Indanyloglicynę (1,91 g) zawiesza się w dioksanie (10 ml) i wodzie (10 ml). Do układu dodaje się trietyloaminę (1,7 ml) i N-(benzyloksykarbonylo)sukcynoimid (2,54 g) i mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody (50 ml) i ekstrahuje chloroformem (100 ml). Fazę organiczną przemywa się 1 N kwasem solnym (50 ml) i wodą (50 ml). Następnie suszy się ją nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się kwas (2R)-[(benzyloksykarbonylo)amino] (2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowy (3,06 g).
HPLC Rt = 3,35 minuty; m/z [M+H]+ = 326.
1H NMR (CDCl3) δ 7,40-7,29 (m, 5H), 7,21-7,11 (m, 4H), 5,28 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,14-2,79 (m, 5H).
(2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid
Do roztworu chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (1,45 g) w metanolu (10 ml) dodaje się trietyloaminę (1,12 ml) i 2,4-difluorobenzaldehyd (0,875 ml). Mieszaninę miesza się przez 3 dni, po czym dodaje się kolejno kwas (2R)-[(benzyloksykarbonylo)amino](2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowy (2,6 g) i 2-benzyloksyfenyloizonitryl (1,76 g). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 24 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (200 ml) i wodę (200 ml). Fazę organiczną przemywa się solanką. Do roztworu dodaje się pallad na węglu (2,0 g) i kwas octowy (10 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Mieszaninę przesącza się przez Celit i przemywa wodą (3 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i suszy się nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka), wymywając układem octan etylu:cykloheksan (50% do 66%), otrzymuje się (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (2,0 g).
HPLC Rt = 3,59 minuty; m/z [M+H]+ = 548.
PL 215 826 B1 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
Karbonylodiimidazol (4,80 g, 1,54 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym dichlorometanie (40 ml) i zawiesinę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 15 minut. Mieszając dodaje się (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (10,50 g, wstępnie suszony pod zmniejszonym ciśnieniem nad P4O10 przez 24 godziny) i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Otrzymany żółty roztwór traktuje się następnie 2,0 M roztworem dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (54 ml, 5,6 równoważnika) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalniki i pozostałą dimetyloaminę usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml) i przemywa 1 M kwasem solnym (200 ml). Fazę organiczną oddziela się wykorzystując hydrofobowy spiek i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml. Surowy produkt nanosi się na kolumny Biotage™ 4 x 90 g krzemionki w układzie Quad 3; każdą kolumnę przemywa się (i) układem 2:1 obj. octan etylu:cykloheksan (frakcje 15 x 50 ml), (ii) octanem etylu (frakcje 1 x 50 ml), (iii) układem 9:1 obj, octan etylu: metanol, otrzymuje się (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid (5,753 g, 62%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
HPLC Rt = 3,41 minuty; m/z [M+H]+ = 484 1H NMR (CDCl3) δ 7,48-7,38 (m, 2H), 7,24-7,11 (m, 4H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,19-3,01 (m, 3H), 2,99 (3, 3H), 2,92-2,75 (m, 5H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,76-0,66 (m, 4H), 0,43 (d, 3H).
W podobny sposób wytwarza się następujące związki:
P r z y k ł a d 12 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metyloetanoamid, bezbarwne ciało stałe, 41%
HPLC Rt = 3,4 minuty; m/z [M+H]+ = 470
P r z y k ł a d 13 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1 -ylo]-etanoamid, bezbarwne ciało stałe, 36%
HPLC Rt = 3,3 minuty; m/z [M+H]+ = 456
P r z y k ł a d 14 (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion, bezbarwne ciało stałe, 61%
HPLC Rt = 3,4 minuty; m/z [M+H]+ = 526
P r z y k ł a d 15 (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-hydroksyacetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion, bezbarwne ciało stałe, 45%
HPLC Rt = 3,2 minuty; m/z [M+H]+ = 512 (azetydyn-3-ol wytwarza się sposobem opisanym przez S S Chatterjee i D J Triggle; J. Chem. Soc. Chem. Comm. (2) 93 (1968) )
P r z y k ł a d 16 (3R,6R)-1-[(1R)-2-azetydyn-1-ylo-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion, bezbarwne ciało stałe, 46%
HPLC Rt = 3,4 minuty; m/z [M+H]+ = 496
P r z y k ł a d 17 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloetanoamid, bezbarwne ciało stałe, 59%
HPLC Rt = 3,3 minuty; m/z [M+H]+ = 514
P r z y k ł a d 18 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-[(2-(metylosulfonylo)etylo]etanoamid, bezbarwne ciało stałe, 22%
HPLC Rt = 3,2 minuty; m/z [M+H]+ = 576
P r z y k ł a d 19 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamid, bezbarwne ciało stałe, 11%
PL 215 826 B1
HPLC Rt = 3,5 minuty; m/z [M+H]+ = 552 (chlorowodorek 2,2,2-trifluorometyloaminy wytwarza się sposobem opisanym przez E R Bissell i M Finger, J. Org. Chem. 24 1256-1259 (1959))
P r z y k ł a d 20 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(pirydyn-2-ylometylo)etanoamid, beżowa piana, 19%
HPLC Rt = 3,5 minuty; m/z [M+H]+ = 561
P r z y k ł a d 21 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metoksy-N-metyloetanoamid
HPLC Rt = 3,4 minuty; m/z [M+H]+ = 500
P r z y k ł a d 22
Kwas (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanowy
Karbonylodiimidazol (1,42 g, 1,6 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) i zawiesinę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 15 minut. Następnie dodaje się (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (3,00 g) i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymany żółty roztwór odparowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość traktuje się mieszaniną 1:1 (obj.) wody i acetonu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, następnie aceton usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan i 0,1 M wodny HCl. Fazę organiczną oddziela się wykorzystując spiek hydrofobowy, a następnie odparowuje ją do niewielkiej objętości i oczyszcza metodą chromatografii w układzie Biotage Quad 3 (kolumna krzemionkowa 90 g), wymywając układem 1:1 (obj.) octan etylu:cykloheksan , następnie octanem etylu, po czym układem 1:1 (obj.) octan etylu:metanol, otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerów (2,61 g). Rozdziela się je na chiralnej kolumnie w odwróconych fazach (Chiralcel OD, przemywana 15% układem propan-2-ol/heptan, zawierającym 0,1% TFA), otrzymuje się kwas (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1 -ylo]etanowy (1,60 g).
HPLC Rt = 3,4 minuty; m/z [M+H]+ = 457
P r z y k ł a d 23 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octan metylu
Karbonylodiimidazol (0,324 g, 1,6 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym dichlorometanie (4 ml) i zawiesinę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 15 minut. Następnie mieszając dodaje się (2RS)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (0,800 g) i otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Następnie mieszaninę traktuje się metanolem (10 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej na noc. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce (płytki 20 x 20 cm x4, wymywane układem 1:3 octan etylu:cykloheksan x5), otrzymuje się (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octan metylu (0,453 g, 66%)
HPLC Rt = 3,42 minuty, m/z [M+H]+ = 471
W podobny sposób wytwarza się następujący związek:
P r z y k ł a d 24 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octan propylu
HPLC Rt = 3,71 minuty, m/z [M+H]+ = 499
P r z y k ł a d 25 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octan-1-(acetyloksy)etylu
Kwas (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanowy (przykład 22) (0,130 g) miesza się w bezwodnym DMF (1 ml) i dodaje się bezwodny węglan potasu (0,020 g, 0,5 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym schładza się do temperatury -10°C (łaźnia lodowa-solna). Heterogeniczną
PL 215 826 B1 mieszaninę traktuje się octanem 1-bromoetylu (0,120 ml, nadmiar) i miesza się przez 3,5 godziny, utrzymując temperaturę łaźni pomiędzy -10°C a -5°C. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy DCM i 1 M wodny HCl (po 20 ml). Fazę organiczną oddziela się (spiek hydrofobowy) i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując fioletową żywicę; oczyszcza się ją na wkładzie SPE (5 g, krzemionka, wymywając (i) cykloheksanem x2, (ii) DCM x2, eterem dietylowym x2, (iv) octanem etylu x2 (v) metanolem x2), otrzymuje się (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octan 1-(acetyloksy)-etylu (0,081 g) w postaci żółtej piany.
HPLC Rt = 3,5 minuty, m/z [M+H]+ = 543
W podobny sposób wytwarza się następujące związki:
W poniższej tabeli przykłady 26, 54-55, 66-104, 107-117, 124-131 wytwarza się metodą 1. Ester t-butylowy z przykładu 39 wytwarza się metodą katalizowanej kwasem nadchlorowym reakcji transestryfikacji odpowiedniego kwasu (przykład 22) z octanem t-butylu, sposobem opisanym przez T Kolasa i M J Miller, Journal of Organic Chemistry (1990), 55(6), 1711-21. Inne przykłady z poniższej tabeli wytwarza się metodą 5.
Przyknr Wzór Masa cząpt R/mh. Jan +ve Jan-we Nazwa
26 511,6 3,6 512 510 (2R)-N-(tert-butylo)-2-(2,4~ diflucrofenylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-:m~inden-2-ylo) -6- izcfautylo-2,S-diokscpipsrazyn 1-ylo] etanoamid
27 537,5 3,4 538 536 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo} -6-izcfciuŁylo-2,5- diokscpiperazyn-l-ylo] -N- (2,2,2-trif luoroetylo) etanoamid
28 543,6 3,2 544 542 (2R) -2- (2,4-difluorofenylo) -2- [ (3R, 6R) 3 (2, 3-dihydro-lH- inden-2 -ylo) -6 - izcbutylo-2,5- diakscpiperazyn- 1-ylo] -N- (2,2- diiretcksyetylo) etanoamid
PL 215 826 B1
29 Tl· 513,6 3,3 5X3 511 (2R) -2- (2,4-difluaEOfenylo) -2- [ (3R, SR) -3- (2, 3-d:iłiyckolH inden-2-ylo) -6-izcfcutylo-2,5- dickscpiperazyn-1-ylo] -N- {2- metcksyetylo) etanoamid
30 527,6 3,4 528 brak (2R) -2- (2,4-difluorofenylo) -2- [ (3R, 6R) 3 (2,3-dihydro-IH- inden-2-ylo) -6-izdbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -N- (2- metcksyetyło) N-nstylcetanoamid
31 Tl· 571,7 3,3 572 Brak (2R) -2- (2,4-di£luarofenylo) -2- [ (3R, SR) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo)-S-izobutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -N,N- bis (2-metdksyetylo) etanoamid
32 Tl·- 528,6 2,7 259 Brak (2ΚΪ -2-<2,4-difluorofenylo) -N- [2- (dimetyloamino) etylo] -2- [ <2R, 5R) -2-izcbutyło-3,6- dickso-5-(2- fenyloetylo)piperazyn-l--ylo] -N- metyloetancamid
33 Ób «Κ 654,7 2,7 541 539 Trifluorccetan (2R) -2-(2,4- diflmrofenylo) -2- [ (3R, SR) -3- (2,3~dihydro-lH-ind£ri-2-ylo) -6- izdbutylo-2,5 -dickscpiperazyn- 1-ylo] -N- [2- (dimetyloamino) etylo] -N- netylcetancamidu
34 511,6 3,6 512 Brak (2R) -2- (2,4-difiiorofenylc.) -2- [ (3R, SR) -3- (2,3-dihydro- 1H- inden-2-ylo)-6-izófcufcylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo) -N- izcpropylo-N-tnetyloetanoamid
35 -4 471,6 3,2 472 470 £2R) -2- (2,4~diflucrofsrrylo) -2- [ (2R, SR) -2-izctautylo-3,6- dickso-5-(2-fenyłoetylo)- piperazyn-1-ylo] -N,N - dimetyloetanoamid
PL 215 826 B1
36 497,6 3,5 498 Brak (2R) -2- (2,4-diQwro£enyLo) -2- [ (3R,6R) -3-(2,B-diliydro-lHinden-2-ylo) -6-izcfontylo-4- retylo-2,5-dickscpipexazyn-l- ylol -N, H-dimstyloetancamid
37 544,7 2,7 555 (2R) -2- (2,4-ditluorofenylo) -2- {<3R, 6R) -3-(2,3-dlbydro-lH- inden-2-ylo) -4- [2- (dimetyloamino) etylo] - 6-izcfcutylo-2,5didkscpiperazyn-l-ylo} -K, Ndin^tyloetancamid
38 527,6 3,3 528 256 ifoas [{(2R) -2-(2,4-difiuoro- fenylo) -2- [ (3R, 6R) -3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-dickscpiperazyn1-ylo] etanoilo} (metylo) amino] - octowy
39 512,6 3,7 513 511 (2R) -2- (2,4-di£luarofenylo) -2- [ (3R, 6R) -3-(2,3-dihydro-lH- irrien-2-ylo) -6-izcłxitylo-2, 5- dickscpiperazyn-l-ylo] octan tert-butylu
40 583,7 3,6 584 Brak [{ (2R) -2- (2,4-difłuorofenylo) 2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dibydro-lH- indan-2-ylo) -6~izctoutylo-2,5dickscęiperazyn-l-ylo] - etanoilo} (metylo) amino] -octan tert-butylu
41 525,6 3,3 526 524 (3R,6R)-1-[(1R)-1- (2,4- diflucrofenylo) -2- (3- metcksyazetydyn-l-yio)-2- cksoetylo] -3-(2,3-dihydro-lH- inden~2~ylo) -6-izctoutylo- pipecazyno-2,5-dian
PL 215 826 B1
42 A 509,6 3,5 510 Brak (3R, 6R)-1-EUR)-1-(2,4- difluorofeuylo) -2-ckso-2- pirolidyn-l-yloetylo)-3-(2,3- dihydro-lH-iiKfen-2-ylo) -6- izciucylcpiperazynoi, 5 -dian
43 561,1 2,7 525 Brak CUcrcwadorek (3R, 6R) -1- [ (IR) - 1- (2,4-difluoiOfenylo) -2-okso- 2- piperazyn-1-ylcetylo) -3- (2,3- dihydro-lH-imfen-2-ylo) -6- izcbutylcpipemzyno-2,5 -dianu
43a 652,7 2,7 539 583 (M+45) 'L'rifluor ;.x:xT..<in (3R, 6R) -1- [ (IR) - 1- (2,4-difluorofenyio) -2- (4- metylcpiperazyn-l-yla) -2- ckscetyla] -3- (2,3-dihydro-lH- indm-2-ylo) -6-izcbutylo- piperazyro--2,5-drenu
44 602,7 3,3 503 601 (3R,6R)-l-{ (IR)-1-(2,4- difluorofenylo) -2- [4 (mstyloeulfarrylo) piperazyn-1 ylo] -2-cksoetylo} -3-(2,3dihydro-lH-irKten~2-ylo) -6- izcbutyicpiperaz7/no-2,5 -dicn
45 525,6 3,2 526 524 (3R, 6R)-l-[ (IR) -1-(2,4- difluorofenylo) -2-nDrfolin-4- ylo-2-oksostyloj -3- (2,3- difty±T)-lH-inden-2-yia) -6- E (1S) -l-netylcpiOpylo]pipera- zyno-2,5-dian
46 525,6 3,2 526 524 (3R,6R)-1~[(1R)-1- (2,4- diflrorofenylo) -2-nacfolin-4- ylo-2-dksoetylo] -3- (2,3- d±hyc±ro-lH-inden“2-yla) -6- [ (IR) -l-netylqprcpylo]pipera- zyno-2,5-dicn
PL 215 826 B1
47 541,7 3,6 542 540 (3R,6R) -1- [ (IR) -1- ¢2,4- difluarofenylo) -2-ókso-2- ticmorfolin-4-yloetylo]-3-(2,3- dibydro-lH”inden-2-ylo) -6- iztiwtylcpiperazyno-2,5-dian
48 573,7 3,3 574 572 (3R, 6R)-1-[ (IR)-1- (2,4- difluorofenylo)-2-(1,1- dioksytfcti.crrorfolin-4-ylo) -2- aksoetylc] -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbatylcpipera- zyno-2,5-dicn
49 557,7 3,1 558 556 (3R,6R)~1-[(1R)-1- (2,4- difluorofenylo) -2- (1-cksydotio- rrarfolin-4-ylo) -2-aksoetylo] -3- (2,3-dihydw-ffl-inden-2-ylo) -6- izcfc«tylc©iperazyno-2,5-dian
50 560,6 3 561 brak (2R) -2- {2,4-difluorofenylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dibydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcfautylc>-2,5- dicfecpiperazyn-l-ylo] -N- metylo-N- (pirydyn-4-ylocretylo) - etanoamid
51 605,7 3,5 606 604 (2R) -2- (2,4-difluorofenylo) -2[ (3R, 6R) -3- (2,3 --dinydro-lH-· inden-2-ylo)-6-izcbutylo-2,5- didkscpiperazyn-l-ylo] -N- (3,4- dimstctejtenzylo) etancamid
52 605,7 3,5 606 604 (2S) -2- (2,4-difluorofenylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydxo-lH- indai-2-ylo) -6-izctoutylo-2,5- diokscpiperazyn-l-ylo] -N- (3,4- dimetcksybenzylo) etanoamid
53 538,6 3 f 4 539 537 (2R) -2- (2,4-difluorofenylo) -2- [ (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izbbutylo-2,5- diókscpiperazyn-l-ylo] -N- (1,3- tiazol-2-ilo)etanoamid
PL 215 826 B1
54 511,6 3,6 512 510 (2R) -Ν- (tert-butylo) -2- (2,4dif luorof enylo) -2- {(3R, SR) -3- (2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- [(IR) -1-nEtylcprcęylo] -2,5- dictecpiperazyn-l-ylo} etanoarnid
55 511,6 3,6 512 510 (2R) -N- (tert-fcutyło) -2- (2,4- difluorofenylo) -2- {(3R, 6R) -3(2,3-dihydro-lH-indeii-2-ylo) -6- [ (1S) -l-rretylqpaxpylo] -2,5- dicfeopiperazyn- 1-ylo} etanoamid
56 437,5 3,3 438 436 (2R) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydra- lH-inden-2-ylo) -6-izcbutylo- 2,5-didkscpiperazyn-l-ylo] -2- (4-f luorof enylo) etanoamid
57 481,6 3 482 480 <2R) -2- [ (3R, SR) -3-(2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo) -6-izcfautylo- 2,5-dickscpiperazyn-l-ylo] 2- (4-f luorof enylo) -W- (2-hydroksy- etylo) etanoamid
58 509,6 3,4 510 508 t<was [[{2R)-2-[(3R, SR)-3-(2,3- diłrydro-lH-lrideri-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-dickscpiperazyn- lyloj 2 (4-fluorofenylo) - etanoilo] - (metylo) amino] -octowy
59 509,6 3,4 510 508 { [ (2R> -2 [ (3R,SR) -3-(2,3- dihydro-!H-in£ten-2-ylo) -6- iscbutylo-2,5-d±cksqpipexazyn- 1-ylo] -2- (4-fluorofenylo) etanoilo]amino} octan metylu
60 564,7 2,6 565 563 (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lHinden-2-ylo)-l-{(IR)-i- (4fluorofenylo) -2- [4- (2-metctey- etylo)piperasyn-l-ylo] -2- oksoetylo} -6-izctutylcpipera- zyno-2,5-dian
PL 215 826 B1
61 οφ 534,7 2,6 535 533 (3R,6R) -3- (2,3-dibydro-IH- inden-2-ylo) -1- [ (IR) -1- (4- fluorofenylo)-2-[4-raetylo-l,4- diazepan-l-ylo)-2-oksoetylo}-6- izdbutylqpiperazyno-2,5-dian
62 548,7 2,6 549 547 (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -1- £ (IR) -2- [4- (dinetyloamino) piperydyn-1 - ylo]-1-(4-fluorofenylo)-2cksoetylo} -6-izcintylcpipera-· zyno-2,5-dicn
63 550,7 2,7 551 549 (2R) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-diiydra- lH-inden-2-ylo) -fi-izcfoutylo- 2,5-dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (4-fluorofenylo) -N- (2-morfolin- 4-yloetylo) etanoamid
64 548,7 2,8 549 547 (2R) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydrolH-inden-2-ylo) -6-izcbutylo- 2,5-dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (4-fluorofenylo) -N- (2- piperydyn-l-ylcetylo) etancamid
65 w -X» , t 3,9 620 618 (2R) -N- [2- (fcenzyloksy) -fenylo] - 2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dilryiro-lH- inden-2-ylo) -6-izcfoutylo-2,5- diókscpipera-zyn-l-ylo]-2-(4- f łucro-fenylo) etanoamid
Podobnie wytwarza się następujące związki
PrzykNr Wżćr Masa cz^t RtAnin. Jon+ve Jon- ve Nazwa
66 <4- 529,6 3,8 530 528 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-dicikscpiperazyn- 1-ylo] -N-izcprcpylo-2- [4- (trif luoranetylo) fenylo] - etanoamid
PL 215 826 B1
67 475,6 3,6 476 474 (2R) -2-[(3R, 6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcfcutyło-2,5-dickscpiperazyn- 1-ylo] -N-izcprry/Icj-2- (4- metylofenylo) etanoamid
68 510,1 3,8 510 508 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (4- chloroferiylo) -2- [ (3R, 6R)-3 - (2,3-dihyico-lH-irden-2-ylo) - 6izcta_itylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo] -etanoamid
69 °4 505,7 3,5 506 504 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- diakscpiperazyn-1-ylo] -2-(4- metoteyfenylo) etanoamid
70 559,7 3,8 560 558 (2R) -N- (tert-butylo) -2- E (3R, 6R) -3- (2,3 -dibydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- ditksopiperazyn- 1-ylo] -2- [4- {trifluoraretctey) fenylo] - etanoamid
71 °4 490,6 3,4 491 489 (2R)-2-E(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcfautylo-2, S-dicfcscpiperazyn- 1-ylo] -N-izcprcpylo-2- [4- (metyloamino) fenylo] -etancatód
72 504,7 3,6 505 503 (2R)-2-[ (3R,6R) -3-(2,3- dihydEO-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-diakscpiperazyn- l-ylo] -2- [4- (dimetyloamino) - fenylo] -N-izcprrpylcetarcamid
73 <4 530,7 3,7 553 (M+Na) 529 <2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcfcutylo-2,5-dittecpiperazyn- 1-ylo] -N-izcprtęylo-2- (4- pirołidyn-l-ylofenylo) - etanoamid
PL 215 826 B1
74 532,7 3,7 533 531 (2R) -2- [4- (dietyloamino) - fety Ιο] -2- [ (3R, SR) -3- (2,3- dj±tydro-lH-inden-2-ylo) -6- izctoutylo-2,5-dickscpiperazyn- l-ylo] -N-izcprcpylcetanoamid
75 504,6 3,1 505 503 4- [(1R)-1- [ (3R,6R)-3-(2,3- dihydw-lH-inden-2-ylo) -6- izofcwfcyło-2,5-dicfecpiperazyn- 1-ylo] -2- (izcprcpyloamino) -2- cksoetylo] benzamid
76 518,6 3 f 0 519 517 (2R)-2-[4-(acetyloamino)- fenylo] -2- [ (3R,6R) -3- (2,3- ditydro-lH-inden-2-yło) -6- izt±utylo-2,5-dickscpiperazyn- l-ylo] -N-izcprcpylcetancamid
77 ęr*r* cy\JAz- 532,7 3,2 533 531 (2R) -2- [3- (acetyloamino) - fenylo] -N~ (tert-butylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izx±utylo-2,5- diakscpiperazyn- 1-ylo] etaro- amid
78 539,7 3,3 540 538 (2R)-2-[(3R,6RJ-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- i zcbutylo-2,5-diokscpiperazyn- 1-ylo] -N-izcprcpylo-2- [4- (netyłosulfccrylo) fenylo] - etanoamid
79 ΟΟ^Λγ: 532,7 3,3 533 531 4- {(IR) -2- (tert-butylcamiro) 1-[(3R,SR)-3-(2,3-dihydro-1H- indan-2-ylo)-6-izcfcutylo-2,5- dictescpiperazyn- 1-ylo] -2- cksoeLylo} -N-metyłctenzamid
PL 215 826 B1
80 0X^7 568,7 3,4 569 567 (2R) -Ν- (tert-butylo) -2- {(3R,ΘΟ -3- (2,3-dibydro-lHinden-2-ylo) -6- [ (1R) -1- metyłcprcpyło] -2,5-dickso- piperazyn-l-ylo} -2-{4- E (tretyloamino) sulfonylo] ferrylo} -etanoamid
81 533,7 3,6 532 534 4-{ (IR) -2- (tert-fcutyloamino) - 1- [ (3R,6R) -3- (2,3-d±hydro-łH- incten-2-ylo) -6-izabutylo-2,5- diokscpiperazyn l ylo} -2oksoetylojbenzoesan metylu
82 541,8 3,3 542 540 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) 3 (2,3 -dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- [4- (IH-pirazol-l-ilo) ferrylo] - etanoamid
83 542,8 3,3 543 541 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- [4- (lH-l,2,4-triazol-l-ilo)- fenylo] -etanoamid
84 542,8 3,2 543 541 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3 -dibydro-lHindsn-2-ylo) -6-izxi3uŁylo-2,5dickscpiperazyn-l-ylo] -2- [4- (lH-l,2,3-triazol-l-ilo) - fenylo] etanoamid
85 ςΖ1· 541,7 3,5 542 540 (2R) -N-(tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3-(2,3 -dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izctoutylo-2,5- diokscpiperazyn-l-ylo] -2- [3- (lH-pirazol-3-ilo) fenylo] - etanoamid
PL 215 826 B1
86 541,8 3,3 542 540 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ {3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcfcutylo-2,5- dioksopiperazyn-l-ylo] -2- [4- (11[pirazol 3ilo) fenylo] - etanoamid
87 519,4 3,4 520 518 Kwas 3-{ (IR) ~2~ (tert-butylo- amino) -1- [ (3R, 6R) -3- (2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izebutyło-2,5-diokscpiperazyn1-ylo] -2-cksoetylo}fenyła- borcnowy
88 541,7 3,0 542 540 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- [4- (lH-imidazol-2-ilo) fenylo] - etanoamid
89 541,7 3,1 542,0 540 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lK- inden-2-ylo) -6-izcfcutylo-2,S- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- [3- (IH-imidazol-l-ilo) fenylo] - etanoamid
90 TA 541,7 3,0 542 540 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [(3R,SR) -3- (2,3-dihydro-lKinden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dictecpiperazyn-l-ylo] -2- [4- (IH-imidaaol-l-ilo) fenylo] - etanoamid
91 A 560,8 3,4 561 559 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [(3R,6R) -3-(2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcfcutylo-2,5- diókscpiperazyn-l-ylo] -2- (4- norfolin-4-ylof enylo) etanoamid
PL 215 826 B1
92 541,7 3,3 542 540 (2R) -Ν- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo)-6-izctoutylo-2,5- dickscpiperazyn-1-ylo] -2- (4- (lH-pirazol~4-ilo)fenylo] - etanoamid
93 ι'54)4' 599,8 3,9 600 598 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [4- (2- tert -Łutylo - 2H -1 e traazol - 5 - ilo) fenylo] -2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-diókscpiperazyn- 1-ylo] etanoamid
94 562,7 2,9 563 Brak Trifluorooctan (2R)-N-(tert- butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3- dxbydro-lH-inden-2-ylo)-6- izóbutylo-2,5-dickscpiperazyn- 1-ylo] -2-{4- [2- (dimetyloamino)-etoksy] fenylo} etanoamidu
95 560,8 3,0 561 559 (2R)-2-[{3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcfcutylo-2,5-diokscpiperazyn1-ylo] -2- [4- (4-hydrcksypipeiy- dyn-1-ylo) fenylo] -N- izcprcęyloetanoamid
96 ? 616,9 3,5 617 Brak (2R) -N- (tert-butylo) -2- t (3R,6R) -3- (2,3-dibydro-Ui- inden-2-ylo) -6-izebutylo-2,5- diokscpiperazyn-l-ylo] -2- [4- (l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5] - dec-8-ylo) fenylo) etanoamid
97 4^ 573,8 2,9 574 Brak (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dibydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dickstpiperazyn-l-ylo] -2- [4- {4-m2tylqpipera2yn- 1-ylo) - fenylo) etanoamid :
PL 215 826 B1
98 τ 654,0 4,1 654 652 <2R) -N- (tert-butylo) -2- [4- (3,5-ditert-butylo-lH-pirazol- 1-ylo) fenylo] -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH“inden~2-ylo) - 6-xzcbutyło-2,5-dickscpipera- zyn-l-ylo] etanoamid
99 581,7 4,0 582 580 (2R) -N- (tert-butylo) -2- t(3R,6R) -3- (2,3-diłiydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcfcutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-yło] -2- (4' - metóksy-l, 1' -bifenyl-4-ylo) - etanoamid
100 569,8 3,9 brak 568 (2R) -N- i tert-butylo) -2- ((3R, 6R) -3- {2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -S-izcbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (4' - fluoro-1,1' -bifenyl-4-ylo) - etanoamid
101 τ °W 614,8 4,3 615 613 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (4- (4- tert-butylo-1,3-tiazol-2- ilo) fenylo] -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-dickscpiperazyn- 1-ylo] etancamid
102 mLJL gΑ^04* 658,9 3,6 659 _r- #**· ł*ł t (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- indsn-2-ylo)-6-izctoutylo-2,5dickscpiperazyn-l-ylo]-2-{4' t (etylcandno) sulfcnylo] -1,1'bi£exyl-4-ylo}etanoamid
103 •A, 552,8 3,6 553 551 (2R)-N-(tert-butylo)-2- ((3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izc±utylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (4- pirydyn-2-ylofenylo) etancamid
PL 215 826 B1
104 552,8 3,3 553 551 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro- 1H- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- diokscpiperazyn-1-ylo] -2-(4- pirydyn-3-ylofsiylo) etanoamid
105 522,7 2,4 523 Brak (2R) -2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcłxitylo-2,5-diokscpiperazyn1-ylo] -2-{4- [ (dimetyloamino) metylo] -2-fluorofenylo}-N,N- dimatyloetancamid
106 495,6 2,9 496 Brak (2R) -2-[(3R,6R)-3-{2,3- dihydro-lH-inden-2-yło) -6- izcfcutylo-2,5-diokscpiperazyn- 1-ylo] -2- [2-fluoro-4- (hydro- ksymetylo) fenylo] -N,N- dinetylcetanoamid
107 3,4 498 496 (2R)-2-(2,5-di£luorofenylo)-2- ((3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- indsn-2-ylo) -6-izcfoutylo-2,5- dickscpiperazyn- 1-ylo] -N- izcprcpyloetancamld
108 3,6 512 510 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (3,4- difluorofenylo) -2- ((3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo) - 6 - izctoutylo-2,5 -diokscpipera- zyn-l-yło] -etanoamid
109 ν 3,6 512 510 (2R) -N- (tert-butylo) -2- {3,5- difluorofenylo) -Z- [ (3R, 6R) -3- (2,3 -dihydro-lH-irden-2 -ylo) - 6-izób,jtylo-2,5-dickscpipera- zyn-l-ylo] -etanoamid
110 3,6 512 510 (2R) -N- (tert-butylo) -Z- (2,3- dif lucoofenylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-d±hydro-lH-inden-2-yło) - 6- izcbutylo~2,5 -dioksqaipera- zyn-l-ylo] -etanoamid
PL 215 826 B1
111 •A 3Α 530 528 (2R) -N- (tert-butylo) -2- {(3R,6R) -3- (2,3-dibydro-lH- indsn-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- diokscpipera2yn-l-ylo] -2- (2,4,5-trifluorofenylo)- etanoamid
112 3,7 530 528 (2R)-N-(tert-butylo)-2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcŁutylo-2,5- diaksopiperazyn-l-ylo]-2- (2,3,4-trifluorofenylo) - etanoamid
113 3,6 530 528 (2R) -N- (tert-butylo) -2- H3R,5R) -3- (2,3-dihydro-lHinden-2-ylo) -S-izebutylo-2,5- dicśkscpiperazyn-l-ylo} -2- (2,4,6-trifluorofenylo) - etanoamid
114 ο^χέγ. 3,8 526 524 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (2,3- difluoro-4-metyłofenylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] etanoamid
115 OoiAy. TA 3,8 528 526 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (4- ćhloro- 3 - fluorof enylo) ~2 - [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] etanoamid
116 (Y 3,7 530 528 (2R) -2- (3,4-dichlorofenyloi -2{(3R,6R) -3- {2,3-dihydro-lHinden-2-ylo) -6- {(1S) -1- metylcprcpylo] -2,5-dickso- piperazyn-l-ylo} -N- izeprnpylo- etanoamid
PL 215 826 B1
117 3,7 580 578 (2R) -2- E3-chloro-4- (trifluoro- netcksy) fenylo] -2- [ {3R, 6R) -3- (2,3-diłydw-lH-inden-2-ylo) - 6-izt±utylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo] -N-izcpncpyloetano- amid
118 3,0 482 480 (2R)-2- [ (3R, 6R) -3-(2,3- djbydro-lH-inden-2-ylo) -6- izobutylo-2,5-diokscpi.perazyn- 1-ylo] -2- (3-fluoro~4-hydrcksy- fenylo) -Ν,Ν-diwtyloetancamid
119 3,3 496 494 (2R) -2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro~lH-inden-2-ylo) -6- izctoutylo-2,5-diokscpiperazyn- 1-ylo] -2- (3-fluoro-4-netcksy- fenylo) -N-izcprcpylcetanoamid
120 3,6 524 522 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [(3R,6R) -3-(2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (2fluoru-4-nietoksyfenylo) - etanoamid
121 —<Γ O^W- 3,1 540 538 ites {4-[(lR)-l-[(3R,6R)-3(2,3-d±hydro~lH-inden-2-ylo) 6-izcbutylo~2,5-dicfescpipera- zyn-l-ylo] -2- (dimetyloamino) 2-cksoetylo} -2-f luorufenoksy} - octowy
122 4'· 3,6 596 594 {4- [ (IR) -1- [ (3R, 6R) -3- (2,3dihydru-lH-inden-2~ylo) -6- izcbutylo~2,5 -dioksopiperazyn- 1-ylo] -2- (dimetyloamino) -2okscetylo) -2- f luomfenoksy} octan tert-butylu
PL 215 826 B1
123 Cc # < 3,3 553 Brak Dinetylokaibaminian 4- [ (IR) -ΙΕ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- diokscpiperazyn-l-ylo] -2- (diraetyloanmio)-2-oksoetylo}- 2-fluorofenylu
124 3,5 brak 552 (2R) -N- (tert-butylo) -2- E (3R,6R) -3- (2,3-dibyćfco-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutyło-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (2- f luoro-4,5-dimetcksyf enylo) - etanoamid
125 Αρ·1 3,7 524 522 (2R) -N- (tert-butylo) -2- E (3R,6R) -3- (2,3-dibydro-lH- indan-2-ylo)-6-izefcutyło-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] -2- (4- flucro-3-metoksyfenylo)- etanoamid
12S 3,8 brak 570/ 572 (2R) -2- {4-brcno-2-fłuoro- fenylo) -N- (tert-butylo) -2- E (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo) -6-izcbutylo-2,5- dickscpiperazyn-l-ylo] etanoamid
127 3,5 523 521 (2R) -2-((3R,SR)-3-(2,3- dihydro-lH-irK3en-2-ylQ) -6- izcfcutylo-2,5-dickscpiperazyn- 1-ylo] -2- [4- (dimetyloamino) -3- fluorofenylo] -N-izcprrpylo- etanoamid
128 5 3,7 540 538 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (3- chloro- 4 -iretóksyfenylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydra-lH- inden-2-ylo)-6-i3cbutylo-2,5- dicksopiperazyn-l-ylo)etanoamid
PL 215 826 B1
129 3,3 565 563 (2R)-2-[ (3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-yło) -fi- izcłwtylo-2,5-diokscpiperazyn- 1-ylo] -2- (3-fluoTO-4-norfolin- 4-ylofenylo) -N-izepropylo- etanoanid
130 <4- 3,2 579 577 (2R) -2-[ (3R,6R)-3-(2,3- dIhydro-lH-iriden-2-ylo) -6- izobutylo-2,5-dickscpiperazyn- l-yło] -2- [2-fluoro-4- (4- hydroteypiperydyn- 1-ylo) - fenylo] -N-izcprcpylo-etanoamid
131 3,3 587 585 (2R) -N- (teart-butylo) -2- E (3R,6R) -3- (2,3-dihydro-lH- inden-2-ylo)-6-izctoutylo-2,5diokscpiperazyn-1-ylo]-2-{2- fluoro-4- [ (metylosul-fo- nylo) amino] fenylo} -etanoamid
Hydroksylowane metabolity (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamidu wytwarza się w następujący sposób:
litry rosnących hodowli komórkowych Streptomyces rimosus BS33 zastosowano do przekształcenia GW796679x. 500 mg GW796679X dodano po 3 dniach wzrostu i z pożywki zebrano hodowlę bakterii po kolejnych 5 dniach inkubacji. Przy zbiorze dodano 2 litry metanolu, a następnie komórki usunięto przez odwirowanie. Metanol odparowano z supernatantu. Związki następnie ekstrahowano octanem etylu, odparowano do sucha i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC, otrzymano związki z przykładów 132, 133, 132 i 135.
PL 215 826 B1
132 485,5 2,9 486 484 (2R)-2-(2,4- difluorofenylo) -2- {(3R,6R)-3-[<2S)-5- hydroksy- (2,3-di_hydro-lH- inden-2-ylo)-6-i zobutylo- 2,5-dioksopiperazyn-l- ylo}-N-metyloetanoamid
133 485,5 2,9 486 484 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo) -2-{(3R,6R)-3[(2R)-1-hydroksy-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo)-6- izobutylo-2,5-diókso- piperazyn-1-ylo} -N- metyloetanoamid
134 485,5 2,9 486 484 (2R)-2-(2,4-difluorofenylo) -2-{(3R,6R)-3[ (2R)-1-hydroksy-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo)-6- izofcutylo-2,S-diokso- piperazyn-l-yloJ-N- iretyloetanoamid
135 485,5 3,1 486 530 (M+45) (2R)-2-(2,4-difluorofenylo) -2-[(3R,6R)-3- [ (2,3-dihydro-IH-inden-2- ylo)-6-i zobutylo-2,5- diokscpiperazyn-l-ylo] -N- (hydroksymetylo) etanoamid
P r z y k ł a d 136 (2R)-2-(1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid
Benzofurano-5-karboksyaldehyd (215 mg, 1,47 mmola) i chlorowodorek estru t-butylowego D-Ieucyny (32 9 mg, 1,47 mmola) rozpuszcza się w metanolu (1,5 ml) i trietyloaminie (0,205 ml, 1,47 mmola). Mieszaninę, bladożółty roztwór, pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc (23,5 godziny). Następnie dodaje się Boc-D-indanyloglicynę (429 mg, 1,47 mmola), po czym izopropyloizonitryl (0,138 ml, 1,51 mmola). Mieszaninę, żółty roztwór, pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc (23,5 godziny), a następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje żółtą żywicę. Żywicę tę rozpuszcza się w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie (3 ml, 12 mmoli) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 7,5 godziny, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się pomarańczową/brązową żywicę. Żywicę tę rozpuszcza się w metanolu (2 ml) i dodaje się 4 M roztwór chlorowodoru w dioksanie (1 ml, 4 mmole). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 5,5 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (4 ml) i dodaje się trietyloaminę (0,5 ml, nadmiar). Mieszaninę miesza
PL 215 826 B1 się w temperaturze pokojowej przez noc (18,3 godziny), po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość nanosi się w dichlorometanie na kolumnę SPE (10 g krzemionki, wkład Mega Bond Elut, wstępnie przemyty cykloheksanem). Kolumnę wymywa się etapami (każdy etap 40-45 ml) za pomocą 100% chloroformu, układu 3:1 cykloheksan:eter dietylowy, układu 1:1 cykloheksan:eter dietylowy, układu 1:3 cykloheksan:eter dietylowy, 100% eteru dietylowego, układu 1:1 cykloheksan:octan etylu, układu 1:2 cykloheksan:octan etylu i 100% octanu etylu. Łączy się frakcje od układu 1:3 cykloheksan:eter dietylowy do 1:2 cykloheksan:octan etylu włącznie, otrzymuje się bladożółte ciało stałe (336 mg). Osad nanosi się w dichlorometanie na 6 płytek do chromatografii preparatywnej (płytki 2 silikażelowe 60, 220 x 20 cm2). Płytki wymywa się cztery razy układem 30:1 dichlorometan: izopropanol. Pożądane pasmo ekstrahuje się układem 9:1 octan etylu:metanol, otrzymuje się (2R)-2-(1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid w postaci białego ciała stałego (141 mg, 0,28 mmola).
HPLC Rt = 3,46 minuty, m/z [M+H]+ = 502 1H NMR δ 7,95 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,03 (szer. dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,16-2,97 (m, 3H), 2,95-2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,09 (t, 6H), 0,78 (d, 3H), 0,67 (d, 3H).
Podobnie wytwarza się następujące związki:
P r z y k ł a d 137 (2R)-2-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid
HPLC Rt = 3,50 minuty, m/z [M+H]+ = 534 1H NMR δ 8,66 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,72 (szer. d, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,06 (szer. dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,85 (d, 3H), 0,78 (d, 3H).
P r z y k ł a d 138 (2R)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid
HPLC Rt = 3,34 minuty, m/z [M+H]+ = 504 1H NMR δ 7,81 (szer. s, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,44 (szer. d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,61 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,07 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,12 (dd, 6H), 0,83 (d, 3H), 0,77 (d, 3H).
P r z y k ł a d 139 (2R)-2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid
HPLC Rt = 3,48 minuty, m/z [M+H]+ = 520 1H NMR δ 7,21 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,06 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 0,83 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
P r z y k ł a d 140 (2R)-2-(benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
N-[(1R)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(benzofuran-5-ylo)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu
Do zawiesiny L-leucyny (2,62 g) w metanolu (250 ml) w temperaturze -30°C w atmosferze azotu dodaje się roztwór benzofurano-5-karbaldehydu (2,92 g) w metanolu (15 ml) i zawiesinę 2-benzyloksyfenyloizonitrylu (4,19 g) w metanolu (15 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 3 dni. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przepuszcza się przez kolumnę Biotage™ (3x90 g), wymywając układem cykloheksan:octan etylu (5:1), otrzymuje się, po odparowaniu odpowiednich frakcji, N-[(1R)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(benzofuran-5-ylo)-2-oksoetylo]-L-Ieucynian metylu (5,11 g).
HPLC Rt = 3,97 minuty, m/z [M+H]+ = 499
N-{(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)-amino]-2-oksoetylo}-L-Ieucynian metylu
Mieszaninę palladu na węglu (10%, 500 mg), N-[(1R)-2-{[2-(benzyloksy)fenylo]amino}-1-(benzofuran-5-ylo)-2-oksoetylo]-L-leucynianu metylu (5,1 g) i octanu etylu (60 ml) miesza się w atmosferze wodoru przez 5 godzin. Reakcję przesącza się następnie przez Celit, a filtr przemywa się kolejną porcją octanu etylu. Połączone frakcje organiczne odparowuje się, otrzymuje się N-{(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-L-Ieucynian metylu (3,429 g).
PL 215 826 B1
HPLC Rt = 3,49 minuty, m/z [M+H]+ = 411
N-[(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo}-L-Ieucynian metylu
Roztwór N-{(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-L-Ieucynianu metylu (410 mg) i 1,1'-tiokarbonylodiimidazolu (196 mg) w dichlorometanie (5 ml) pozostawia się na 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (20 ąl) i miesza się ją energicznie przez 30 minut. Po tym czasie dodaje się 3-tlenek 1H-benzotriazolu, 1-[bis(dimetyloamino)metyleno]-, tetrafluoro-boranu(1-) (TBTU, 710 mg) i roztwór dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (3 ml, 2 M roztwór). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 18 godzin, po czym przepuszcza przez SPE (5 g, krzemionka), wymywając gradientem (3:1 do 1:2 układu cykloheksan:octan etylu). Pożądane frakcje łączy się i odparowuje, otrzymuje się N-[(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo}-L-leucynian metylu (140 mg).
HPLC Rt = 2,70 minuty; m/z [M+H]+ = 347
N-[1-(benzofuran-5-ylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucyna
Do roztworu N-[(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo}-L-Ieucynianu metylu (520 mg) w metanolu (5 ml) dodaje się roztwór wodorotlenku litu (91 mg) w wodzie (3 ml). Po energicznym mieszaniu przez 24 godziny rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się wodą (10 ml), po czym zobojętnia się 2N kwasem solnym. Roztwór ten nanosi się na wkład Oasis™ (2x6 g) i prowadzi się elucję wodą (x2) i metanolem (x2). Pożądane frakcje łączy się i odparowuje, otrzymuje się N-[1-(benzofuran-5-ylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucynę (478 mg).
HPLC Rt = 2,27 minuty; m/z [M+H]+ = 333 (2R)-2-(benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
Do roztworu kwasu (2R)-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowego (419 mg) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w temperaturze -20°C w atmosferze azotu dodaje się N-metylomorfolinę (158 ąl) i roztwór chloromrówczanu izopropylu w toluenie (1,0 M, 1,44 ml). Po 10 minutach dodaje się roztwór N-[(1R)-1-(benzofuran-5-ylo)-2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-L-leucyny (478 mg) w dimetyloformamidzie (5 ml) i reakcję ociepla się do temperatury pokojowej. Po 20 godzinach rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 4 N roztworze chlorowodoru w dioksanie (4 ml). Po 4 godzinach dodaje się metanol (13 ml) i reakcję pozostawia się na kolejne 18 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość nanosi się na SPE (10 g, krzemionka). Produkt wymywa się stosując gradient układu octan etylu:metanol (3:1 do 1:3), otrzymuje się (2R)-2-(benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid (51 mg).
HPLC Rt = 3,36 minuty; m/z [M+H]+ = 488.
1H NMR (D6-DMSO) δ 8,47 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,07-2,67 (m, 5H), 2,87 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 0,46 (m, 1H), 0,42 (d, 3H), 0,02 (d, 3H).
P r z y k ł a d 141 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamid (2RS)-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid
Mieszaninę 2-metylo-5-formylobenzofuranu (1,26 g), chlorowodorek estru metylowego (D)-Ieucyny (1,57 g), trietyloaminy (1,2 ml) i metanolu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, po czym pozostawia na 19 godzin. Następnie dodaje się kolejno N-benzylokarbonylo-(D)-indanyloglicynę (2,80 g) i 2-benzyloksyfenyloizonitryl (1,89 g) i mieszaninę miesza się przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńcza octanem etylu. Przemywa się ją 1 N kwasem solnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i kwasem octowym (10 ml) i poddaje uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym nad 10% palladzie na węglu aktywnym (1,5 g). Po 4 godzinach katalizator usuwa się przez sączenie przez filtr z celitu i przemywa go układem dichlorometan/metanol (500 ml mieszaniny 1:1 obj.). Przesącz i płukankę łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. PozoPL 215 826 B1 stałość nanosi się na wkład krzemionkowy (100 g) i wymywa układem cykloheksan/octan etylu (500 ml układu 3:1, 2:1, 1:1 obj.) i octanem etylu (500 ml). Pożądane frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się (2RS)-2-(2-metylobenzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (1,58 g).
HPLC Rt = 3,60 minuty; m/z [M+H]+ = 566.
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dime-tylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamid
Karbonylodiimidazol (92 mg, 1,6 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) i zawiesinę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 15 minut. Następnie dodaje się (2RS)-2-(2-metylobenzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (200 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Otrzymany brązowy roztwór traktuje się następnie 2,0 M roztworem dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (1,06 ml, 6 równoważników) i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem (2 ml) i przemywa 1 M kwasem solnym (2 ml). Fazę organiczną oddziela się stosując spiek hydrofobowy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązową żywicę. Surowy produkt nanosi się na wkład krzemionkowy (10 g). Wymywa się go cykloheksanem (100 ml), układem cykloheksan/octan etylu (100 ml 2:1, 3:2, 1:1, 2:3 i 1:2 obj.), octanem etylu (200 ml) i układem octan etylu/metanol (100 ml 19:1 obj.). Pożądane frakcje łączy się i odparowuje, otrzymuje się (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamid w postaci brudnobiałego ciała stałego (88 mg).
HPLC Rt = 3,40 minuty; m/z [M+H]+ = 502.
1H NMR (CDCl3) δ 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27-7,13 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,22-3,05 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,57 (m, 1H), 0,51 (d, 3H), 0,19 (d, 3H).
W podobny sposób wytwarza się następujące związki:
P r z y k ł a d 142 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamid
HPLC Rt = 3,40 minuty; m/z [M+H]+ = 516.
1H NMR (CDCl3) δ 7,57 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28-7,11 (m, 5H), 6,61 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 1H),
2.48 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,10 (m, 6H), 0,78 (d, 3H), 0,69 (d, 3H).
P r z y k ł a d 143 (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-1-[(1R)-1-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]piperazyno-2,5-dion
HPLC Rt = 3,38 minuty; m/z [M+H]+ = 544.
1H NMR (CDCl3) δ 7,51 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 6,57 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,73-3,33 (6H), 3,22-3,03 (m, 5H), 2,88 (m, 1H), 2,75 (m, 1H),
2.49 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,51 (d, 3H), 0,20 (d, 3H).
P r z y k ł a d 144 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-N,N-dimetyloetanoamid
HPLC Rt = 3,39 minuty; m/z [M+H]+ = 505.
1H NMR (CDCl3) δ 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,21-3,04 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 4H), 0,22 (d, 3H).
5-Bromo-2-fluoro-1-bezofuran
Kwas 5-bromobenzofurano-2-karboksylowy (4,68 g) zawiesza się w czterochlorku węgla (150 ml) i wodzie (50 ml). Do tego dodaje się wodorowęglan sodu (3,36 g), a następnie Selectflor (7,1 g) i mieszaninę reakcyjną energicznie miesza się przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie dichlorometanem i 2 N roztworem wodorotlenku sodu. Oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką i suszy nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostałość nanosi się na wkład krzemionkowy (20 g) i wymywa się eterem dietylowym. Otrzymuje się 5-bromo-2-fluoro-1-bezofuran (1,4 g).
1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 5, 84 (dd, 1H).
PL 215 826 B1
2-Fluoro-5-formyIo-1-benzofuran
Zawiesinę sproszkowanego magnezu (219 mg) i jodu (kat.) w suchym tetrahydrofuranie (3 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C w atmosferze azotu przez 20 minut. 5-Bromo-2-fluoro-1-bezofuran (1,4 g) rozpuszcza się w suchym tetrahydrofuranie (6 ml). Porcję 1 ml tego roztworu dodaje się do zawiesiny w temperaturze 50°C bez mieszania. Po 30 minutach powoli dodaje się resztę roztworu i reakcję ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Reakcję schładza się w łaźni lodowo/wodnej i kroplami dodaje się dimetyloformamid (1 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po 1 godzinie dodaje się 2 N kwas solny (12,5 ml) i solankę (12,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość nanosi się na wkład krzemionkowy (50 g). Wymywa się go cykloheksanem i układem cykloheksan/octan etylu (6:1, 5:1, obj.). Otrzymuje się 2-fluoro-5-formylo-1-benzofuran (376 mg).
1H NMR (CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 145 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-N-izopropyloetanoamid
HPLC Rt = 3,42 minuty; m/z [M+H]+ = 520.
1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,72 (d, 3H).
P r z y k ł a d 146 (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1-[(1R)-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion
HPLC Rt = 3,35 minuty; m/z [M+H]+ = 548.
1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,73-7,50 (m, 5H), 3,39 (m, 1H), 3,23-3,04 (m, 5H), 2,87 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 0,53 (d, 3H), 0,51 (m, 1H), 0,24 (d, 3H).
P r z y k ł a d 147 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(1H-indol-6-ilo)-N,N-dimetyloetanoamid
HPLC Rt = 3,38 minuty; m/z [M+H]+ = 487.
1H NMR (CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,22-3,03 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,92-2,73 (m, 5H), 1,40 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 0,57 (m, 1H), 0,45 (d, 3H), 0,06 (d, 3H).
P r z y k ł a d 148 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(1H-indol-6-ilo)-N-metylo-N-[2-(metylosulfonylo)etylo]etanoamid
HPLC Rt = 3,2 0 minuty; m/z [M+H]+ = 579.
1H NMR (CDCl3) δ 9,62 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26-7,10 (m, 6H), 6,51 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,28-3,01 (m, 4H), 2,96-2,69 (m, 8H), 1,41 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,47 (d, 3H), 0,10 (d, 3H).
P r z y k ł a d 149 (2R)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid (2RS)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-benzyloksyfenylo)etanoamid
Mieszaninę 5-formylobenzotiofenu (2,0 g), chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (2,24 g), trietyloaminy (1,72 ml) i metanolu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie dodaje się kolejno N-tert-butoksykarbonylo-(D)-indanyloglicynę (3,59 g) i 2-benzyloksyfenyloizonitryl (2,58 g) i mieszaninę miesza się przez 4 dni. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (20 ml) i 4 M roztworze chlorowodoru w 1,4-dioksanie (20 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik i chlorowodór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszcza się w dichlorometanie (30 ml) i dodaje się trietyloaminę (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, po czym dichlorometan i nadmiar trietyloaminy usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy
PL 215 826 B1 produkt rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i przemywa 1 N kwasem solnym (2 x 100 ml) i solanką. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się (2RS)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-benzyloksyfenylo)etanoamid w postaci brązowej piany (7,5 g).
HPLC Rt = 3,88 minuty; m/z [M+H]+ = 658.
(2RS)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (2RS)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-benzyloksyfenylo)etanoamid (1,0 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (5 ml) i dodaje się kroplami 1,0 M roztwór BBr3 w dichlorometanie (2,0 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1 N kwas solny (30 ml) i dichlorometan (20 ml). Oddziela się fazy i fazę organiczną przemywa się 1 N kwasem solnym (30 ml) i solanką (30 ml). Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej Biotage™, stosując jako eluent układ 3:2 octan etylu: cykloheksan. Pożądane frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się (2RS)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)-etanoamid (210 mg).
HPLC Rt = 3,55 minuty; m/z [M+H]+ = 568.
(2R)-2-(1-benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid
Karbonylodiimidazol (100 mg) zawiesza się w bezwodnym dichlorometanie (1 ml) i zawiesinę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 15 minut. Następnie dodaje się (2RS)-2-(1-benzotien-5-ylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)etanoamid (200 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin 20 minut. Otrzymany brązowy roztwór traktuje się następnie 2,0 M roztworem dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (1,0 ml, 6 równoważników) i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej na 18 godzin 15 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent układ 1:1 obj. octan etylu:cykloheksan. Pożądane frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się (2R)-2-(benzotien-5-ylo)-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid w postaci białego ciała stałego (90 mg).
HPLC Rt = 3,35 minuty, m/z [M+H]+ = 504.
1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,23-3,04 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,93-2,77 (m, 5H), 1,50-1,32 (m, 2H), 0,52 (m, 1H), 0,49 (d, 3H), 0,12 (d, 3H).
Związki 150-169 i 174-175 wytwarza się metodą 1. Związek 170 wytwarza się metodą 2. Związki 171, 172 i 173 wytwarza się metodą 5.
Nr Ws:ór Masa cząst. Rt /min. MH+ MH- tfezwa
150 517,7 3,62 518 516 <2R) -N- (tert-butylo) -2- (2,3 -dibydro-1 -benzofuran- 5-ylo) -2- [(3ft, 6R)-3- (2,3- dibydro-lH-inden-2-ylo) -6- izctoutylo-2,5-diokso piperazyn- 1-ylo] etanoamid
151 516,6 3,12 517 515 2-(1H-1;2,3-benzotriazol- 5-ilo) -N- (tert-butylo) -2- [<3R,6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo) -6-izo- butylo-2,5-diokscpipera- zyr> 1-ylo] acetamid
PL 215 826 B1
152 533,7 3,42 534 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (2,3-dihydro-1,4-benzo- dioksyn-6-ylo) -2- [ (3R, 6R) - 3-(2,3-dihydro-lH-inden-2- ylo)-6-izcbutylo-2,5- diokscpiperazyn-1-ylo] - etanoamid
153 555,6 3,71 556 554 (2R) -N- (tert-butylo) -2- (2,2 -dif luoro-1,3 -benzo- dioksol-5-ilo)-2- [ (3R, 6R)- 3-(2,3-dihydro-lH-inden-2- ylo) -6-izobutylo-2,5- diokscpiperazyn-1-ylo]- etanoamid
154 <? 532,7 3,32 533 531 (2R)-2-(l,3-benzotiazol-6- ilo) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo)-6-izo- butylo-2,5-diokscpipe- razyn-1-ylo]etanoamid
155 530,7 3,18 531 529 (2R)-N-(tert-butylo)-2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo) -6-izo- butylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo]-2-(1-metylo-lH- 1,2,3-benzotriazol-5-ilo)- etanoamid
156 530,7 3,22 531 529 (2R) -N- (tert-butylo)-2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo)-6-izo- butylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo] -2- (l-metylo-ΙΉ- 1,2,3-benzotriazol-6- ilo) etanoamid
PL 215 826 B1
157 0^|< 629,7 3,06 514 Triflucrooctan (2R) -2- (1H- benzoimidazol-5-ilo) -N- (tert-butylo) -2- {(3R, 6R) - 3- (2,3-dibydro-lH-inderx-2- ylo) 6 [ (IR) -l-metylo- prcpylo] -2,5-dioksqpipera- zyn-1 -ylo} etanoamidu
158 Q 515,7 3,72 516 514 (2R) -2- (l-ben.zofuran-2- ylo) -N- (tert-butylo) -2- [(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo) -6-izo- butylo-2,5-diokscpipera- zyn-1-ylo] etanoamid
159 ttW 530,7 3,3 531 529 (2R)-N-(tert-butylo)-2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-diftydro- lH-inden-2-ylo) -6-izo- lutylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-yło]-2-(2-metylo- l,3-benzaksazol-5-ilo)- etanoamid
160 530,7 3,35 531 529 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [ (3R,6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo)-6-izo- butylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo] -2- (2-netylo- 1,3-benzcksazol-6-ilo)- etanoamid
161 &- 519,7 3,37 520 518 (2R) -2-(1,2,3-benzotia- diazol-6-ilo)-2-[(3R,6R)- 3- (2,3-dihydro-lH-inders-2- ylo) -6-izóbutylo-2,5- diokscpiperazyn- 1-ylo] -Ni zopropyloetanoamid
PL 215 826 B1
162 514,7 3,41 515 (2R)-2- [ (3R,6R) -3-(2,3- dihydro-lH- inden-2 -ylo) -6 - izobutylo-2,5-dickscpi- perazyn- 1-ylo]-N-izo- propylo-2- (1-metylo-lH- indol-5-ilo)etanoamid
163 & ίΟ-φ'γΥ 529,6 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izobutylo-2,5-dioksapipe- razyn-l-ylo]-N-izcpropyło- 2- (2-okso-2H-ćhranien-6- ylo) etanoamid
164 «α 517,7 3,53 518 516 (2R)-2-(l-benzotien-5- ylo) -2-[(3R,6R) -3-(2,3- dihydro-lH-iriden-2-ylo) -6- izctoutylo-2,5-diaksqpipe- razyn-l-ylo] -N-izcprcpylo- etanoamid
165 501,6 3,42 502 500 (2R) -2- (l-benzofuran-6- ylo)-2-t(3R, 6R) -3-(2,3- dihydro-IH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-diokscpi- perazyn-l-ylo] -N-izcpro- pyloetanoamid
166 A ΟΑΫγ-γ τ'> 500,6 3,35 501 499 (2R) -2-[(3R,6R) -3-(2,3- dihydrtj-lH-irKten-2-ylo) -6- izcfcutylo-2,5-dioksqpipe- razyn-l-ylo]-2-(1H-indol- 6-ilo) -N-izcpropyloetano- amid
167 515,7 4,88 516 514 (2R)-[(3R,6R) -3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-dickscpipe~ razyn-1-ylo] -N-izeprcpyło- 2- (l-rretylo-lH-benzaitnida- zol-2-ilo)acetamid
PL 215 826 B1
168 515,7 4,32 516 514 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-iH-irrien-2-ylo) -6- izobutylo-2,5-dickscpi- perazyn-l-ylo] -N-izo- prcpylo-2- (1-metylo-1H- benzoimidazol-6-ilo)- etanoamid
169 515,7 2, £5 516 514 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izobutylo-2,5-dickscpi- perazyn-l-ylo] -N-izcpro- pylo-2- (1-metylo-1H- benzoimidazol-5-ilo) etanoamid
170 A 502,6 3,35 503 501 (2R)-2-[ (3R,6R)-3-(2,3- diftydro-lH-inden-2-ylo) -6~ izcbutylo-2,5-diokscpi- perazyn-l-ylo] -N,N- dimetylo-2- (3-metylo-l, 2- benzoizoksazol-5-ilo) - etanoamid
171 486.6 3,07 487 485 (2R) -2-[(3R, 6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) -6- izcbutylo-2,5-dicksopipe- razyn-l-ylo] -2- (IH-indol- 5-ilo) -N,N-dimetyloetano- amid
172 487,6 2,94 488 (2R)-2-[(3R, 6R)-3-(2,3- dihydno-lH-incfen-2-ylo) -6- i zcbutylo-2,5-dickscpipe- razyn-l-ylo] -2- (1H- indazol-5-ilo) -N,N- ditretyloetanoamid
PL 215 826 B1
173 (? owA Ύ. 487,6 2,99 488 486 (2R) -2-[(3R,6R)-3-(2,3~ dihydro-lH-inifen-2-ylo) -6- izc±utylo-2,5-diokscpi- perazyn-l-ylo]-2-(1H- indazol-6-ilo) -N,N- dimstyloetancamid
174 511,7 3,56 512 (2R,S)-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-łH-inden-2-ylo) -6- izcibutylo-2,5-diokscpi- perazyn-l-ylo] -N-izcpro- pylo- 2 - (2 -naftyło) acetamid
175 ‘A'»*, 512,7 3 f 19 (2R,S)-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-yło) -6- izobutylo-2,5-diokscpi- perazyn-l-ylo] -N-izo- prwylo-2-chinolin-ś- yloacetamid
P r z y k ł a d 176 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid
Do roztworu 5-trifluorofuran-2-karbaldehydu (140 mg) [wytworzonego jak podano w Chem. Heterocycl. Compd. 13, 1977, 1280-1282, R.V. Grigorash, V.V. Lyalin, L.A. Alekseeva i L.M. Yagupol'skii: 5-Trifluoromethylofuran Derivatives] w metanolu (1,1 ml) dodaje się trietyloaminę (118 μΊ) i chlorowodorek estru t-butylowego (D)-Ieueyny (190 mg). Mieszaninę pozostawia się na 16,33 godziny po czym dodaje się kolejno kwas (2R)-[(tert-butoksykarbonylo)amino](2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)etanowy (246 mg) i izopropyloizonitryl (77,4 gl). Mieszaninę, żółty roztwór, pozostawia się na 24 godziny, a następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie (3 ml) i pozostawia w temperaturze otoczenia na 6,75 godziny. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (4 ml) i traktuje się 4 M roztworem chlorowodoru w dioksanie (0,2 ml) i pozostawia na noc. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się w dioksanie (9,5 ml) zawierającym trietyloaminę (0,5 ml) i dichlorometan (5 ml) przez 4,75 godziny. Mieszaninę następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się jasnobrązowy osad. Ten surowy materiał oczyszcza się na kolumnie SPE (10 g, krzemionka Mega Bond Elut™), którą wymywa się kolejno stosując 100% chloroformu, układ 4:1 cykloheksan:eter dietylowy, układ 3:1 cykloheksan:eter dietylowy, układ 2:1 cykloheksan:eter dietylowy, układ 1:1 cykloheksan:eter dietylowy, układ 1:2 cykloheksan:eter dietylowy, układ 1:3 cykloheksan:eter dietylowy, 100% eter dietylowy, układ 1:1 octan etylu:cykloheksan, układ 2:1 octan etylu: cykloheksan, układ 3:1 octan etylu:cykloheksan, 100% octanu etylu. Łączy się frakcje od układu 1:2 cykloheksan:eter dietylowy do 2:1 octan etylu:cykloheksan włącznie, otrzymuje się pomarańczową żywicę (215 mg). Żywicę tę oczyszcza się dalej, w celu rozdzielenia izomerów, metodą preparatyw2 nej chromatografii cienkowarstwowej. Stosuje się płytki Whatman PK6F silikażelowe 60, 20 x 20 cm2,
PL 215 826 B1 wymywane sześć razy układem 1:1 octan etylu:cykloheksan i prowadzi się ekstrakcję układem 9:1 octan etylu:metanol, otrzymuje się (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid (64 mg).
HPLC Rt = 3,59 minuty, m/z [M+H]+ = 520 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2, 84 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,15 (d, 6H), 1,11 (m, 1H), 0,82 (dd, 6H).
W podobny sposób wytwarza się następujący związek:
P r z y k ł a d 177 (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-(5-metylotien-2-ylo)etanoamid
Wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 176, stosuje 5-metyIotiofeno-2-karbaldehyd
HPLC Rt = 3,46 minuty, m/z [M+H]+ = 482 1H NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,17 (d, 3H), 1,12 (d, 1H), 0,94 (d, 3H), 0, 92 (d, 3H).
P r z y k ł a d 178 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid
N-[2-(benzyloksy)fenylo]-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]acetamid
Mieszaninę 5-trifluorometylofuran-2-karbaldehydu (351 mg), chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (389 mg), trietyloaminy (0,298 ml) i metanolu (2,2 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym pozostawia na 19 godzin. Następnie dodaje się kolejno N-tertbutoksykarbonylo-(D)-indanyloglicynę (623 mg) i 2-benzyloksyfenyloizonitryl (448 mg) i miesza się przez 7 godzin, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej na 41 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalnik i otrzymuje się pomarańczowy/brązowy syrop. Rozpuszcza się go w 4 M roztworze chlorowodoru w 1,4 dioksanie (2,8 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik i chlorowodór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszcza się w metanolu (5 ml) i dodaje się trietyloaminę (0,54 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, po czym metanol i nadmiar trietyloaminy usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej Biotage™ (40 g krzemionkowe wkłady wymywane układem 1:5 octan etylu:cykloheksan (600 ml), układem 1:3 octan etylu:cykloheksan (400 ml) i układem 1:2 octan etylu:cykloheksan (450 ml)), otrzymuje się N-[2-(benzyloksy)fenylo]-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]acetamid w postaci pomarańczowego ciała stałego (472 mg).
HPLC Rt = 4,04 minuty, m/z [M+H]+ = 660
2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]acetamid
N-[2-(benzyloksy)fenylo]-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]acetamid (469 mg) rozpuszcza się w octanie etylu (10 ml) i poddaje uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym nad 10% palladem na węglu aktywnym (100 mg). Po 4 godzinach katalizator odsącza się na filtrze z włókna szklanego i przemywa octanem etylu. Przesącz i płukankę łączy się, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymuje się żółty/brązowy osad (400 mg). Osad ten suszy się nad P2O5, przez co otrzymuje się 2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]acetamid (365 mg).
HPLC Rt = 3,64 minuty, m/z [M+H]+ = 570.
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid
Karbonylodiimidazol (78 mg, 1,6 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym dichlorometanie (1 ml) i zawiesinę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 15 minut. Następnie dodaje się (R)-N-(2-hydroksyfenylo)-2-((3R,6R)-3-indan-2-ylo-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo)-2-(5-trifluorometyIofuran-2-ylo)acetamid (172 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin minut. Otrzymany brązowy roztwór traktuje się następnie 2,0 M roztworem dimetyloaminy w te50
PL 215 826 B1 trahydrofuranie (0,9 ml, 6 równoważników) i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej na 18 godzin 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem (2 ml) i przemywa 1 M kwasem solnym (2 ml). Fazę organiczną oddziela się stosując spiek hydrofobowy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązową żywicę. Surowy produkt nanosi się na 3 preparatywne płytki chromatograficzne, które wymywa się układem 1:1 obj. octan etylu:cykloheksan. Pożądane pasmo ekstrahuje się octanem etylu, otrzymuje się (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid w postaci bladożółtego ciała stałego (87 mg).
HPLC Rt = 3,51 minuty, m/z [M+H]+ = 506.
1H NMR (CDCl3) δ 7,19 (m, 5H), 6,86 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,20-3,02 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 0,74 (d, 3H), 0,70 (m, 1H), 0,63 (d, 3H).
P r z y k ł a d 179 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)etanoamid
Wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 178, wykorzystując (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)-2-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)etanoamid.
HPLC Rt = 2,88 minuty, m/z [M+H]+ = 453 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)-2-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)etanoamid
Mieszaninę 2-metylo-oksazolo-4-karbaldehydu(1) (340 mg), chlorowodorku estru metylowego (D)-Ieucyny (568 mg), trietyloaminy (0,435 ml) i bezwodnego metanolu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie dodaje się kolejno N-benzyloksykarbonylo-(D)-indanyloglicynę (1,015 g) i 2-benzyloksyfenyloizonitryl (648 mg) i mieszaninę miesza się przez 12 dni, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej na 10 dni. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się ciemnopomarańczową żywicę, którą rozpuszcza się w octanie etylu (150 ml) i przemywa 2 M kwasem solnym (100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml), następnie suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania objętości wynoszącej 5 ml. Ten surowy roztwór rozcieńcza się etanolem (80 ml) zawierającym kwas octowy (1,6 ml) i dodaje się pod zmniejszonym ciśnieniem do 10% palladu na węglu (50% wody, 425 mg). Otrzymaną zawiesinę miesza się w atmosferze wodoru przez 20 godzin, przesącza (sączek z celitu), przemywa etanolem (50 ml) i przesącz dodaje się pod zmniejszonym ciśnieniem do drugiej porcji 10% palladu na węglu (50% wody, 670 mg). Zawiesinę miesza się w atmosferze wodoru przez 2 godziny, następnie aparat do uwodorniania opróżnia się i ponownie napełnia wodorem i zawiesinę miesza się przez kolejne 20 godzin. Zawiesinę przesącza się (sączek z celitu), przemywa etanolem (200 ml) i połączone przesącze zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i dichlorometan (60 ml), następnie fazę organiczną suszy się (spiek hydrofobowy) i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Prowadzi się oczyszczanie metodą błyskawicznej chromatografii Biotage (40 g krzemionki), stosując jako eluent układ octan etylu:cykloheksan (3:1, 300 ml), octan etylu (300 ml), następnie octan etylu:metanol (20:1, 600 ml) i otrzymuje się (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyfenylo)-2-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)etanoamid w postaci brązowej piany (197 mg).
HPLC: Rt = 3,28 minuty, m/z [M+H] + = 517
Odnośnik (1) CAS 113732-84-6
P r z y k ł a d 180 (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-1-[(1 R)-1 -(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]piperazyno-2,5-dion
Wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 179, wykorzystując morfolinę.
HPLC: Rt = 2,89 minuty, m/z [M+H]+ = 495
P r z y k ł a d 181 (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(5-metylotien-2-ylo)etanoamid
PL 215 826 B1
Wytwarza się sposobem z przykładu 180, wykorzystując 5-metylotiofeno-2-karbaldehyd
HPLC Rt = 3,25 minuty, m/z [M+H]+ = 468
P r z y k ł a d 182 (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(3-fluoro-5-metylotien-2-ylo)-N,N-dimetyloetanoamid
Wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 178, wykorzystując 3-fluoro-5-metylotiofeno-2-karbaldehyd.
HPLC: Rt = 3,20 minuty, m/z [M+H]+ = 486
2- (3-Bromo-5-metylo-tiofen-2-ylo)-[1,3]dioksan
3- Bromo-5-metylo-2-tiofenokarbaldehyd (1,00 g) rozpuszcza się w suchym 1,4-dioksanie (8 ml). Dodaje się sita molekularne (4 Angstromy, 2 g), 1,3-propanodiol (9 ml), kwas p-toluenosulfonowy (362 mg) i mieszaninę miesza się w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc. Sita molekularne odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa nasyconym roztworem węglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się kolejną porcją octanu etylu i połączone warstwy przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża, otrzymuje się żółty olej (1 g).
Oczyszczanie prowadzi się przez sączenie przez wkład SPE (krzemionka-10 g), stosując jako eluent dichlorometan. Roztwór na koniec zatęża się i otrzymuje 2-(3-bromo-5-metylotiofen-2-ylo)-[1,3]dioksan w postaci żółtego ciała stałego (1, 18 g).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6,60 ppm (s, 1H); 5,72 ppm (s, 1H); 4,23 ppm (m 2H); 3,98 ppm (m, 2H); 2,44 ppm (d, 3H); 2,22 ppm (m, 1H); 1,42 ppm (m, 1H).
3-Fluoro-4-metylo-tiofeno-2-karbaldehyd
Do roztworu 2-(3-bromo-5-metylotiofen-2-ylo)-[1,3]dioksanu (1,16 g) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze -78°C dodaje się kroplami 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie (3,30 ml). Po 15 minutach mieszania porcjami dodaje się N-fluorobenzeno-sulfonyloimid (1,66 g). Roztwór miesza się w temperaturze -78°C przez dalsze 10 minut, ociepla do temperatury pokojowej i miesza przez kolejne 60 minut. Reakcję przerywa się wodą (5 ml), mieszaninę rozcieńcza eterem dietylowym (20 ml) i przemywa 1 N wodorotlenkiem sodu (30 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się ponownie eterem dietylowym (2 x 10 ml), połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 1,4-dioksanie (15 ml) i dodaje wodę (10) i kwas p-tolueno-sulfonowy (837 mg) i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie zobojętnia się go nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem (200 mbar). Pozostały dioksan usuwa się metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się następnie metodą błyskawicznej chromatografii (eter naftowy/dichlorometan 55/45), otrzymuje się 3-fluoro-4-metylotiofeno-2-karbaldehyd w postaci bezbarwnego oleju (366 mg), o czystości około 70%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,93 ppm (s, 1H); 6,62 ppm (s, 1H); 2,52 ppm (m, 3H).
W podobny sposób wytwarza się następujące związki:
Związki 183-206, 213, 215, 218, 222-225 wytwarza się metodą 1. Związki 207, 208, 216 wytwarza się metodą 2. Związki 209-212, 214, 217, 219-221 i 226 wytwarza się metodą 5.
PL 215 826 B1
Przyk. Nr Wzór Masa cząst. Rt /min. Jon +ve Jon -ve Nazwa
183 467,7 3,4 468 466 (2S) -2- ((3R, 6R} -3- (2,3- dihydro-łH-inden-2-ylo) - 6-izobutylo-2,5-dickso- piperazyn-l-ylo] -N- iz-cprcpylo-2 -tien-2-ylo- etanoamid
184 546,6 3,6 546/548 546/544 (2S) -2- (5-bromtien-2- ylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3- dihydro-lH-indai-2-ylo) - 6- izcbutyło-2,5-diokso- piperazyn- 1-ylo] -N-izo- prppyloetanoamid
185 ’Η 546,6 3,6 546/548 546/544 (2S)-2-(4-branotien-2~ ylo) -2- [ (3R,6R)-3-(2,3- dibydro-lH-inden-2-ylo) 6-izcbutylo-2,5-dickso- piperazyn-1-ylo] -N-izo- pnpyloetanoamid
186 502,1 3,6 501-3 499-501 (2S)-2-i5-chlorotien-2- ylo)-2-[ (3R,6R)-3-(2,3- dihy±ro-W-inden-2-yło) - 6-izcbutylo-2,5-diókso- piperazyn- 1-ylo] -N- izcprop/loetanoamid
187 Ο>^γ· 467,7 3,3 468 466 (ZR) -2-[ (3R,6R)-3-(2,3dihyiro-lH-indfin-2-yloi - 6-izobutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo] -N- izcprcpylo-2-tien-3 - yloetanoamid
PL 215 826 B1
188 544,8 3,4 545 543 (2S)-2-[<3R,6R)-3-(2,3- dihydTO-lH~inden~2~ylo) - 6-izcbutylo-2,5-dickso- piperazyn-l-ylo] -N-izo- propylo-2- (5-pirydyn-2- ylotien-2-ylo) etanoamid
189 451,6 3,3 452 450 (2R)-2-[(3R,6R)-3- (2,3- diłydm-lH-inden-2-ylo) - 6 - izctoutylo- 2,5 -dickso- piperazyn-1 -ylo] -2 - (2 - fur/ylol -N-izoprcpylo- etanoamid
190 465,7 3,4 466 464 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [(3R,6R)-3-(2,3-dihydro- XH-inden-2-ylo)-6-izo- butylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo] -2- (3-furylo) - etanoamid
200 508,7 2,9 509 507 5- [l-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-IH-inden-2-ylo)- 6- izdbutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo) -2- (izcprcpyloamino) -2- oksoetylo] -N-metylo-3- furoamid
201 rfY ΟγΧγ 508,7 3 509 507 5-[l-[(3R,6R) -3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) - 6 - izdbutylo- 2,5 -diokso- piperazyn-l-ylo]-2- (izcprcpylcamno) -2- cksoetylo] -N-metylo-2- funoamid
202 c*xh^YY 530,5 3,5 529/531 527/529 (2R) -2- (5-brcmo-2- furylo) -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-lH-inden-2- ylo)-6-izcbutylo-2,5- diokscpipsrazyn-l-ylo] - N- izcprcpyloetancamid
PL 215 826 B1
203 479,7 3,5 480 478 (2R)-2-[ (3R,6R)-3-(2,3- dibydno- 1H- inden-2-ylo) - 6-izcbutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo)-2-(4,5- diTnetylo-2-furylo) -N- izcpropyloetarioamid
204 465,7 3,4 466 464 (2Ri -2- [ (3R, 6R) -3- (2,3- dihydro-lH-Łndau-2-ylo) - 6- i zcfcutylo- 2,5 -diokso- piperazyn-1-ylo] -N- izcpropylo-2 - (5-metylo- 2-furylo) etanoamid
205 ατΧ 477,6 3,3 478 476 (2R) -N- (tert-butylo) -2- [(3R,6R)-3-(2,3-dihydro- IH- inden-2-ylo)-6-izobutylo-2 , 5-diakscpxpera- zyn-l-ylo] -2~pirymidyn- 5-ylcetanoamid
206 465,7 2,9 466 464 <2R) -2-[<3R,6R)-3-(2,3- dihydro-1H- inden-2-ylo) - 6-izc±utyla-2, 5-didkso- piperazyn-1-ylo] -N-izo- prcpylo-2- (1-netylo-lH- pirazol-4-ilo) etano-amid
207 κΑχ 468,7 3 469 Brak <2R) -2-[ (3R,€R)-3-(2,3- dihydra-UH-iiKten-2-ylo) - 6-izctutylo-2,5-diokso- piperazyn- 1-ylo] -K,N- dimetylo-2-(2-raetylo- 1,3-tiazol-4-ilo)etanoamid
208 O0&L 522,6 3,4 523 521 (2R)-2-((3R,6R) -3-(2,3- dihydro-ΙΗ-inden-2-ylo) - 6-izcfcutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo] -N,N- dimetylo-2-[2-(tri- fłuoicmetylo) -1,3- tiazol-4-ilo)etanoamid
PL 215 826 B1
209 ογΑ 462,7 3,1 463 Brak (2R) -2-[(3R,6R) -3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) - 6-izctutylo-2,5-diakso- piperazyn-l-ylo] -N,K- dimstylo-2- (6-metylo- pirydyn-3-ylo) etanoamid
210 558,7 3,3 559 557 [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-ylo)-6-izo- butylo-1- {(IR) -2-marfolin-4-ylo-2-okso-l-(6- (trif luorcmstylo) -pirydyn-3-ylo]etylo}pipera- zyno-2,5-dion
211 464,6 2,7 465 463 (2R)-2- [ (3R, 6R) -3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) - 6-izdbutyla-2,5-diaksa- piperazyn-l-ylo] -N,N- dimetylo-2- (6-ckso-l, 6- dihydrcpirydyn-3-ylo) - etancemid
212 478,6 3,04 479,23 477,26 (2R)-2-[ (3R, 6R) -3-(2,3- diftydno-lH-inden-2-ylo) - 6 - izcbutylo- 2,5 -diokso- piperazyn-l-ylo]-2-(6- metciksypirydyn-3-ylo) - K, M-dimetyloetanoamid
213 ><Α^ 479,6 3,03 480 478 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-yło) - 6-izabutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo]-2-(l,3- dimetylo-lH-pirazol -5- ilo) -N-izcprppyloetano~ amid
PL 215 826 B1
214 Ά 466,56 3,1 467 (2R)-2-[(3R,6R)-3-{2,3- dihydro-lH~inden-2-yło}- 6 - izobutylo-2,S-diokso- piperazyn-1-ylo]-2-(2- etylo-1,3-cksazol-4- ilo) — M, N-dunetylcetano- 9rxti
215 •mAAk 482,6 3,58 483 481 N- (tert-butylo) - 2- [ (3R,6R) -3 - (2,3-diiydro- lH-inden-2-ylo)-6-χζο- Łutylo-2,5-diokscpipera- zyn-l-ylo]-2-(1,3- tiazoli-2-ilo)acetamid
216 522,6 3,46 523 521 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- diłiydro-lH-inden-2-yloi - 6-izobutyło-2,5-diokso- piperazyn-1-ylo] -N,N- dimetyla-2-[2-(tri- f luorcmetylo)-1,3- , tiazol-5-ilo]acetamid
217 478,6 3,07 479 477 (2R) -2- (2-cyklopropyΙοί, 3-cksazol-4-ilo)-2- [ (3R, 6R) -3- (2,3-dihydro- lH-inden-2-yło)-6-iza- butylo-2,5-diokscpipe- razyn-1-ylo] -N,N- dimetyloetanoamid
218 C&jWr 520,5 3,47 521 519 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydra-lH-inden-2-yla) - 6~ izobutylo-2,5—drbkso— piperazyn-l-ylo] -N-izo- prcpylo— [2- (trifluoro- metylo) -l,3-cksazol-4- ilo]etancamid
PL 215 826 B1
219 554,7 2,8 555 553 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) - 6- izcbutyło-2,5-di.okso- piperazyn-1-ylo) -N- metylo-2- {6-metylcpiry- dyn-3-ylo) -N- [2- (metylo- sulfonylo) etylo] etanoamid
220 O^cr- 604,7 2,7 605 603 [(3R,6R) -3- (2,3~dihydno- lH-inden-2-ylo) -6-izobutylo-l~{ (IR) -2- [4- (2netoksyetylo) piperazyn- 1-ylo]-2-ókso-l-[5- (trif luoranetylo) -2furylo] etylojpiperazyno- 2,5-dicn
221 5Γ 585,6 2,8 586 584 (2R) -2- [(3R,6R) -3-(2,3- dihydro-lH-inden-2-ylo) - 6 -izcbutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo]-N- metylo-N- [(l-metylo-lH- imidazol-2-ilo)mstylo] - 2- [5- (trifluordtetylo) - 2 - furylo] etanoamid
222 462,6 3,29 463 461 2- {(3R, 6R) -3-indan~2- ylo-6-izcbutylo-2,5- diokso-piperazyn-l-ylo)- N- izcprcpylo-2 -pirydyn- 2 -ylo-acetamid
223 *γ\ * =η ΚλΆοη, 462,6 3,09 463 461 2- ((3R, 6R) -3~indan-2- ylo-6-izcbutylo-2,5- diokso-piperazyn-l-ylo) - N- izcprcpylo- 2 -pirydyn,· 3 -ylo-acetamid
PL 215 826 B1
224 •A 516,7 3,41 517 515 N-cykłcheksylo-2- ((3R, 6R) -3-indan-2-ylo- 6 - izcbutylo-2,5-diokso- piperazyn-l-ylo) -2- (6- metylo-pirydyn-2-ylo)- acetamid
225 462,6 2,93 463 461 2-{{3R,6R)-3-indan-2- ylo- 6 - izcfcutylo-2,5 - diokso-piperazyn-l-ylo) - N- izopropyle- 2 -pirydyn- 4 -ylo -acetamid
226 b- 466, 6 3,06 467 (R) -2- (dimetylo-cksazol- 4-ilo)-2-{(3R,6R)-3- indan-2-ylo-6-izdxitylo- 2,5-diokso-piperazyn-l- ylo) -N,N-dimetylo- acetamid
P r z y k ł a d 227 (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-fluoroazetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion
Azetydynol (przykład 15) (57 mg) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) miesza się w temperaturze -5°C i w jednej porcji dodaje się trifluorek dimetyloaminosiarki (50 gl, nadmiar). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc, po czym dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (3 ml) mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (10 ml), stosując spiek hydrofobowy oddziela się fazę organiczną i rozpuszczalnik odpędza sie przepuszczając przez roztwór azot. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszcza się w układzie autoprep w kierunku widma masowego, otrzymuje się (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-fluoroazetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion (26 mg) w postaci białego ciała stałego.
HPLC Rt = 3,34 minuty, m/z [M+H]+ = 514
Przykłady farmaceutyczne
Tabletki
a)
Związek według wynalazku 50,0 mg
Laktoza 70,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 70,0 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon 8,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
Masa po sprasowaniu 200,0 mg
Związek według wynalazku, celulozę mikrokrystaliczną, laktozę i usieciowany poliwinylopirolidon przesiewa się przez sito 500 mikronów i miesza w odpowiedniej mieszarce do ciał sypkich. Stearynian magnezu przesiewa się przez sito 250 mikronów i miesza się z mieszanką zawierającą składnik aktywny. Mieszanką poddaje się prasowaniu do tabletek, stosując odpowiednią prasę.
b)
Związek według wynalazku 50,0 mg
Laktoza 120,0 mg
Skrobia wstępnie żelowana 20,0 mg
PL 215 826 B1
Usieciowany poliwinylopirolidon 8,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
Masa po sprasowaniu 200,0 mg
Związek według wynalazku, laktozę i wstępnie żelowaną skrobię miesza się ze sobą i poddaje granulowaniu z wodą. Wilgotną masę suszy się i miele. Stearynian magnezu i usieciowany poliwinylopirolidon przesiewa się przez sito 250 mikronów i miesza z granulatem. Uzyskaną mieszankę poddaje się prasowaniu stosując odpowiednią tabletkarkę.
Kapsułki
a)
Związek według wynalazku 50,0 mg
Laktoza 148,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
Masa wypełnienia 200,0 mg
Związek według wynalazku i wstępnie żelowaną skrobię przesiewa się przez sito 500 mikronów, miesza razem i smaruje stearynianem magnezu (przesianym przez sito 250 mikronów). Mieszanką wypełnia się kapsułki z twardej żelatyny o odpowiednim rozmiarze.
b)
Związek według wynalazku 50,0 mg
Laktoza 148,0 mg
Poliwinylopirolidon 8,0 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon 8,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
Masa wypełnienia 200,0 mg
Związek według wynalazku i laktozę miesza się razem i poddaje granulowani z roztworem poli-
winylopirolidonu. Wilgotną masę suszy się i miele. Stearynian magnezu i usieciowany poliwinylopirolidon przesiewa się przez sito 250 mikronów i miesza z granulatem. Uzyskaną mieszanką napełnia się kapsułki z twardej żelatyny o odpowiednim rozmiarze.
Preparat do iniekcji % masowy
Związek według wynalazku 0,10
Woda do iniekcji B.P. do 100,00
W celu dostosowania toniczności roztworu dodany może być chlorek sodu, a w celu uzyskania maksymalnej trwałości i/albo w celu ułatwienia rozpuszczenia związku według wynalazku wartość pH można dostosować stosując rozcieńczony kwas albo zasadę, lub przez dodanie odpowiednich soli buforowych. W celu ułatwienia rozpuszczenia związku według wynalazku dodane mogą być również środki zwiększające rozpuszczalność, takie jak współrozpuszczalniki. Dodane mogą być również przeciwutleniacze i sole kompleksujące metale. Roztwór klaruje się, dopełnia do końcowej objętości wodą i ponownie mierzy się pH, które w razie potrzeby reguluje się, uzyskując ostateczne stężenie związku o wzorze (I) wynoszące 1 mg/ml.
Roztwór można zapakowany do iniekcji, na przykład umieszczony i szczelnie zamknięty w ampułkach, fiolkach albo w strzykawce. Ampułki, fioli albo strzykawki mogą być napełniane aseptycznie (na przykład roztwór może być sterylizowany przez sączenie i umieszczany w sterylnych ampułkach w jałowych warunkach) i/albo sterylizowany na końcu (na przykład przez ogrzewanie w autoklawie przy użyciu jednego z dopuszczalnych cyklów). Roztwór może być pakowany w obojętnej atmosferze azotu.
Korzystnie roztwór umieszcza się w ampułkach, które zamyka się przez stopienie szkła i na koniec prowadzi sterylizację.
Dalsze sterylne preparaty, zawierające 0,05, 0,20 i 0,5% masowego związku według wynalazku, a zatem dostarczające odpowiednio 0,5, 2 i 5 mg/ml związku według wynalazku, wytwarza się w podobny sposób.
Pomiar aktywności antagonistycznej względem oksytocyny
Bufor testowy stosowany w teście: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0,125 mg/ml BSA, pH doprowadzone do 7,4 za pomocą KOH.
PL 215 826 B1
Błony hOT-CHO wytwarza się w stężeniu 0,3 mg białka/ml w buforze testowym. Związki testowe na wstępnie rozpuszcza się w DMSO (do stężenia 10 mM) i rozcieńcza DMSO (Beckman Biomek FX). 1 ąl związku przenosi się na czarne płytki testowe 384 (NUNC), stosując Biomek FX. 20 ąl 1 nM roztworu Bodipy TMR Oxytocin (Perkin Elmer) w buforze testowym dodaje się do wszystkich studzienek (Labsystem Multidrop, a następnie do wszystkich studzienek dodaje się 20 ąl błon (Multidrop). Płytki inkubuje się w temperaturze pokojowej przez 60 minut.
Polaryzację odczytuje się na aparacie LJL Analyst (λΕχ = 535 nm, λΕm = 580 nM, λDichroic = = 555 nm). Dane dopasowuje się do 4-parametrowego równania logistycznego. Przybliżone wartości Ki wylicza się jako współczynnik IC50/5.
W powyższym teście związki według wynalazku na ogół wykazują wartości pKi leżące w granicach od 1 do 11. Zatem związki z przykładów od 1 do 227 mają pKi w granicach od 8,5 do 10,8.
Związki według wynalazku zasadniczo nie są toksyczne w leczniczo aktywnych dawkach. Zatem związek z przykładu 10 podawany był szczurom doustnie w dawkach nie większych niż 300 mg/kg przez 4 dni i nie obserwowano niekorzystnych efektów toksykologicznych.

Claims (7)

1. Diketopiperazynowa pochodna o wzorze (I):
i/albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym:
R1 oznacza grupę 2-indanylową;
R2 oznacza C1-6alkil;
R3 oznacza grupę wybraną spośród: fenylu, 2-fluorofenylu, 3-fluorofenylu, 4-fluorofenylu,
4-chlorofenylu, 3-chlorofenylu, 2-chlorofenylu, 4-bromofenylu, 2,3-difluorofenylu, 3,4-difluorofenylu,
2.4- difluorofenylu, 3,5-difluorofenylu, 2,5-difluorofenylu, 2-chloro-4-fluorofenylu, 2,4-dichlorofenylu,
3.4- dichlorofenylu, 2-fluoro-4-bromofenylu, 4-chloro-3-fluorofenylu, 2,3,4-trifluorofenylu, 2,4,5-trifluorofenylu albo 2,4,6-trifluorofenylu, 2-fluoro-4,5-dimetoksyfenylu, 3-fluoro-4-metoksyfenylu, 4-fluoro-3-metoksyfenylu, 2-fluoro-4-metoksyfenylu, 2-fluoro-4-hydroksyfenylu, 2-fluoro-4-dimetyloaminometylofenylu, 2-fluoro-4-hydroksymetylofenylu, 3-fluoro-4-(4-morfolino)fenylu, 3-fluoro-4-karboksymetyloksyfenylu, 3-fluoro-4-t-butyloksykarbonylometyloksyfenylu, 3-fluoro-4-dimetyloaminokarbonyloksyfenylu,
3- chloro-4-trifluorometoksyfenylu, 2,3-difluoro-4-metylofenylu, 4-trifluorometoksyfenylu, 4-trifluorometylofenylu, 4-hydroksyfenylu, 4-metoksyfenylu, 4-metoksykarbonylofenylu, 3-metoksykarbonylofenylu,
4- metylosulfonylofenylu, 4-metyloaminokarbonylofenylu, 4-aminokarbonylofenylu, 4-metyloaminosulfonylofenylu, 3-(3-pirazolilo)fenylu, 4-(3-pirazolilo)fenylu, 4-(4-pirazolilo)fenylu, 4-(3-pirydylo)fenylu, 4-(2-pirydylo)fenylu, 4-(2-imidazolilo)fenylu, 3-(2-imidazolilo)fenylu, 4-(1-t-butylotetrazol-5-ilo)fenylu, 4-metyloaminofenylu, 4-dimetyloaminofenylu, 4-dietyloaminofenylu, 4-acetyloaminofenylu, 3-acetyloaminofenylu, 4-hydroksy-3-acetyloaminofenylu, 4-metylosulfonyloaminofenylu, 4-N-metylopiperazynofenylu, 4-N-pirolidynofenylu, 2-fluoro-4-(4-morfolino)fenylu, 4-(4-morfolino)fenylu, 4-(4-hydroksypiperydyno)fenylu, 2-fluoro-4-(4-hydroksypiperydyno)fenylu, 3-(1-pirazolilo)fenylu, 4-(1-pirazolilo)fenylu, 4-(1-3,5-di-t-butylopirazolilo)fenylu, 3-(1-imidazolilo)fenylu, 4-(1-imidazolilo)fenylu, 4-(1-1,2,4-triazolilo)fenylu, 4-(1-1,2,3-triazolilo)fenylu, 4-(2-4,-t-butylotiazolilo)fenylu, 4-(5-2-t-butylotetrazolilo)fenylu, 4-(4-spiro-1,3-dioksanylo)piperydynofenylu, 4-(4-fluorofenylo)fenylu, 4-(4-etyloaminosulfonylofenylo)fenylu, 4-dimetyloaminoetoksyfenylu, 3-(dihydroksyborylo)fenylu, 2-furanylu, 3-tienylu, 3-furanylu, 2-tienylu, 4-bromo-2-tienylu,
5- bromo-2-tienylu, 5-chloro-2-tienylo, 3-fluoro-5-metylo-2-tienylu, 5-metylo-2-tienylu, 5-metylo-2-furanylu,
5-bromo-2-furanylu, 4,5-dimetylo-2-furanylu, 5-trifluorometylo-2-furanylu, metyloamidu kwasu 2-furanylo-4-karboksylowego, metyloamidu kwasu 2-furanylo-5-karboksylowego, 2-pirydylu, 6-metylo-2-pirydylu,
PL 215 826 B1
6-metylo-3-pirydylu, 6-metoksy-3-pirydylu, 6-hydroksy-3-pirydylu, 6-trifluorometylo-3-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, 3,5-pirymidynylu, 2-tiazolilu, 2-metylo-4-oksazolilu, 2-etylo-4-oksazolilu, 2-cyklopropylo-4-oksazolilu, 2-trifluorometylo-4-oksazolilu, 2,5-dimetylo-4-oksazolilu, 4-tiazolilu, 2-metylo-4-tiazolilu, 2-trifluorometylo-4-tiazolilu, 2-trifluorometylo-5-tiazolilu, 1-metylo-4-pirazolilu, 1,3-dimetylo-5-pirazolilu, 5-(2-pirydylo)-2-tienylu, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylu, 1,3-benzodioksol-5-ylu, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ylu,
2.3- dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylu, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ylu, 1,3-benzotiazol-6-ylu, 1-metylo-1H-1,2,3-benzotriazol-5-ylu, 1-metylo-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ylu, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ylu, 2-metylo-1,3-benzoksazol-5-ylu, 2-metylo-1,3-benzoksazol-6-ylu, 1-benzofuran-5-ylu, 1-metylo-1H-lindol-5-ylu, 1-benzotien-5-ylu, 1-benzofuran-6-ylu, 1H-indol-6-ylu, 1-metylo-1H-benzoimidazol-6-ylu, 1-metylo-1H-benzoimidazol-5-ylu, 3-metylo-1,2-benzoizoksazol-5-ylu, 2-fluoro-1-benzofuran-5-ylu, 1H-indol-5-ylu, 2-metylo-1H-benzofuran-5-ylu, 1H-indazol-5-ylu, 1H-indazol-6-ylu, 1-benzofuran-2-ylu albo 1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ylu;
R4 oznacza -OH albo -OC1-4alkil ewentualnie podstawiony przez C1-4alkilokarbonyloksy, albo oznacza -NR5R6; gdzie
R5 oznacza H, C1-4alkil lub 2-metoksyetyl;
R6 oznacza H, metyl, metoksy, n-propyl, izopropyl lub t-butyl, 2,2,2-trifluorometyl, 2-fluoroetyl, metoksykarbonylometyl, karboksymetyl, metoksyetyl, 2,2-dimetoksyetyl, hydroksyetyl, dimetyloaminoetyl, 2-benzyloksyfenyl, dimetoksybenzyl, 2-pirydylometyl, 3-pirydylometyl, 4-pirydylometyl, 3-metyloimidazolilometyl, 2-1,3-tiazolil, piperydynoetyl, morfolinoetyl, cyklopropyl lub cykloheksyl; albo
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę azetydyno, 3-hydroksyazetydyno, 3-metoksyazetydyno, pirolidyno, piperydyno, 4-dimetyloaminopiperydyno, 4-metylo,
1.4- diazepan-1-ylo, morfolino, N-metylopiperazyno, N-metanosulfonylopiperazyno, N-2-metoksyetylopiperazyno, tiomorfolino.
2. Związek według zastrz. 1, i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R4 oznacza OH albo NR5R5.
3. Związek według zastrz. 2, i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, który ma konfigurację stereochemiczną przedstawioną wzorem (1a):
gdzie R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrz. 1.
4. Związek według zastrz. 3, i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R2 oznacza grupę wybraną spośród 1-metylopropylu albo 2-metylopropylu.
5. Związek według zastrz. 1, i/albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wybrany z grupy składajacej się z:
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-morfolinoamid;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid;
(2R)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-[4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)fenylo]etanoamid;
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}-2-(2-fluoro-4-morfolin-4-ylofenylo)-N-izopropyloetanoamid;
PL 215 826 B1 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(4-fluorofenylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamid;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid;
(2R)-N-cyklopropylo-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid;
(2R)-2-(2,4-difIuorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metyloetanoamid;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(hydroksyazetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion;
(3R,6R)-1-[(1R)-2-azetydyn-1-ylo-1-(2,4-difluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloetanoamid;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-[2-(metylosulfonylo)etylo]etanoamid;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(2,2,2-trifluoroetylo)etanoamid;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(piperydyn-2-ylometylo)etanoamid;
(3R,6R)-1-{(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-[4-(metylosulfonylo)piperazyn-1-ylo]-2-oksoetylo}-3-(2,3-dihydro-1H-inden 2-ylo)-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion;
(2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yIo)-6-izobutyIo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-metoksy-N-metyloetanoamid;
kwas (2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-etanowy;
(2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octanu metylu;
(2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octan propylu;
(2R)-(2,4-difluorofenylo)[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]octanu 1-(acetyloksy)etylu;
(2R)-N-(tert-butylo)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}etanoamid;
(2R)-N-(tert-butylo)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1S)-1-metylopropyIo]-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo}etanoamid;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfoIin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1S)-1-metyIopropylo]piperazyno-2,5-dion;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-[(1R)-1-metylopropylo]piperazyno-2,5-dion;
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-fluoroazetydyn-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-iperazyno-2,5-dion;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid;
PL 215 826 B1 (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-(5-metylotien-2-ylo)etanoamid;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-[5-(trifluorometylo)-2-furylo]etanoamid;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metyIo-1,3-oksazol-4-ilo)etanoamid;
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-1-[(1R)-1-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]piperazyno-2,5-dion;
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(5-metylotien-2-ylo)etanoamid;
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(3-fluoro-5-metylotien-2-ylo)-N,N-dimetyloetanoamid;
(2R)-2-(1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid;
(2R)-2-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid;
(2R)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropyloetanoamid;
(2R)-2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-N-(tert-butylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutyIo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]etanoamid;
(2R)-2-(benzofuran-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamid;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N-izopropylo-2-(2-metylo-1-benzofuran-5-ylo)etanoamid;
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-1-[(1R)-1-(2-metyIo-1-benzofuran-5-ylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]piperazyno-2,5-dion;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-N,N-dimetyloetanoamid;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-N-izopropyloetanoamid;
(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1-[(1R)-1-(2-fluoro-1-benzofuran-5-ylo)-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo]-6-izobutylopiperazyno-2,5-dion;
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-2-(1H-indol-6-iIo)-N,N-dimetyloetanoamid;
(2R)-2-(1-benzotien-5-ylo)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-6-izobutylo-2,5-dioksopiperazyn-1-ylo]-N,N-dimetyloetanoamid.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny zmieszany z jednym, albo więcej, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek jak określony w zastrz. 1.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera związek jak określony w zastrz. 5.
PL370981A 2001-12-21 2002-12-20 Diketopiperazynowa pochodna i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna PL215826B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0130677.8A GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2001-12-21 Medicaments and novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370981A1 PL370981A1 (pl) 2005-06-13
PL215826B1 true PL215826B1 (pl) 2014-01-31

Family

ID=9928187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370981A PL215826B1 (pl) 2001-12-21 2002-12-20 Diketopiperazynowa pochodna i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7514437B2 (pl)
EP (1) EP1458393B1 (pl)
JP (1) JP4638149B2 (pl)
KR (2) KR100997856B1 (pl)
CN (1) CN100374115C (pl)
AT (1) ATE399011T1 (pl)
AU (1) AU2002364304B2 (pl)
BR (1) BRPI0215277B1 (pl)
CA (1) CA2471355C (pl)
CO (1) CO5590916A2 (pl)
CY (1) CY1108334T1 (pl)
DE (1) DE60227283D1 (pl)
DK (1) DK1458393T3 (pl)
ES (1) ES2307827T3 (pl)
GB (1) GB0130677D0 (pl)
HK (1) HK1069339A1 (pl)
HU (1) HU229708B1 (pl)
IL (2) IL162515A0 (pl)
IS (1) IS2613B (pl)
MX (1) MXPA04006033A (pl)
NO (1) NO329543B1 (pl)
NZ (1) NZ533218A (pl)
PL (1) PL215826B1 (pl)
PT (1) PT1458393E (pl)
RU (1) RU2303032C2 (pl)
SI (1) SI1458393T1 (pl)
WO (1) WO2003053443A1 (pl)
ZA (1) ZA200404326B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0314733D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0414092D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
CA2716347C (en) * 2008-02-21 2017-06-20 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
JP2012500778A (ja) * 2008-08-22 2012-01-12 ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ アンドロゲン受容体のｎ末端の活性化の小分子阻害剤
JP2013509391A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 グラクソ グループ リミテッド （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態
KR20130127446A (ko) * 2010-10-29 2013-11-22 론자 아게 (론자 엘티디.) 디케토피페라진 형성 디펩티딜 링커
CN103242246A (zh) * 2013-05-21 2013-08-14 苏州科捷生物医药有限公司 3-位取代的n-甲基哌嗪的合成方法
CN105061317B (zh) * 2015-08-26 2017-08-25 浙江大果生物医药科技有限公司 一类吲唑盐类化合物及其制备方法和应用
AU2017205670B2 (en) 2016-01-04 2021-05-20 Merck Serono S.A. L-valinate of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof
CA3031252A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
CN109305969B (zh) * 2017-07-27 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109485598A (zh) * 2018-11-29 2019-03-19 河南师范大学 一种去除氨基上喹啉保护基的新方法
EP4025207A1 (en) 2019-09-03 2022-07-13 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
US20230102503A1 (en) 2020-02-10 2023-03-30 ObsEva S.A. Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
WO1993006092A1 (en) * 1991-09-13 1993-04-01 Merck & Co., Inc. Piperazinyl (sulfonyl)amide derivatives of camphor as oxytocin antagonists
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
GB9713748D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Unilever Plc Production of detergent granulates
KR20010034442A (ko) 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
EA003061B1 (ru) 1998-01-29 2002-12-26 Авентис Фармасьютикалз Инк. Способ получения n-[(алифатическая или ароматическая группа) карбонил]-2- аминоацетамидов и циклических соединений
AU3087099A (en) * 1998-03-16 1999-10-11 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0314733D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414092D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US7514437B2 (en) 2009-04-07
NO20043115L (no) 2004-07-20
US8367673B2 (en) 2013-02-05
ES2307827T3 (es) 2008-12-01
IS7315A (is) 2004-06-16
IL162515A (en) 2012-08-30
DE60227283D1 (de) 2008-08-07
PT1458393E (pt) 2008-09-29
CN100374115C (zh) 2008-03-12
DK1458393T3 (da) 2008-10-13
KR20100060012A (ko) 2010-06-04
JP4638149B2 (ja) 2011-02-23
AU2002364304B2 (en) 2008-04-17
BR0215277A (pt) 2004-12-14
NO329543B1 (no) 2010-11-08
BRPI0215277B1 (pt) 2016-05-03
ATE399011T1 (de) 2008-07-15
ZA200404326B (en) 2005-09-28
RU2004122392A (ru) 2005-04-20
HUP0500136A2 (hu) 2005-05-30
SI1458393T1 (sl) 2008-10-31
AU2002364304A1 (en) 2003-07-09
CA2471355C (en) 2013-04-23
PL370981A1 (pl) 2005-06-13
US8541579B2 (en) 2013-09-24
JP2005517663A (ja) 2005-06-16
HK1069339A1 (en) 2005-05-20
CY1108334T1 (el) 2014-02-12
HU229708B1 (en) 2014-05-28
KR100997856B1 (ko) 2010-12-01
IS2613B (is) 2010-04-15
CO5590916A2 (es) 2005-12-30
CA2471355A1 (en) 2003-07-03
US20090186867A1 (en) 2009-07-23
EP1458393B1 (en) 2008-06-25
GB0130677D0 (en) 2002-02-06
MXPA04006033A (es) 2004-09-27
US20130131338A1 (en) 2013-05-23
IL162515A0 (en) 2005-11-20
NZ533218A (en) 2007-01-26
WO2003053443A1 (en) 2003-07-03
US20050148572A1 (en) 2005-07-07
EP1458393A1 (en) 2004-09-22
KR20040065285A (ko) 2004-07-21
CN1606443A (zh) 2005-04-13
RU2303032C2 (ru) 2007-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8541579B2 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists
US10377745B2 (en) Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof
IL298324A (en) Antiviral compounds for the treatment of coronavirus, picornavirus and novovirus infections
US7803822B2 (en) Triazole derivative and use thereof
AU2019244400A1 (en) Factor XIIa inhibitors
JP5706337B2 (ja) （とりわけ）糖尿病の予防または治療に有用なｎ−アシル−ｎ’−フェニルピペラジンの誘導体
KR20190038616A (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
AU2021204814A1 (en) Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof
KR20180063145A (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
KR20070084574A (ko) 유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제
CA3179181A1 (en) Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
JP2008503556A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン
WO2005000311A1 (en) Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia
CZ424698A3 (cs) Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek
CZ178299A3 (cs) Deriváty N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely
EA040220B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-аминохинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение