CZ178299A3 - Deriváty N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely - Google Patents

Deriváty N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely Download PDF

Info

Publication number
CZ178299A3
CZ178299A3 CZ991782A CZ178299A CZ178299A3 CZ 178299 A3 CZ178299 A3 CZ 178299A3 CZ 991782 A CZ991782 A CZ 991782A CZ 178299 A CZ178299 A CZ 178299A CZ 178299 A3 CZ178299 A3 CZ 178299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
compound
mmol
Prior art date
Application number
CZ991782A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Altenburger
Gilbert Lassalle
Valérie Martin
Daniel Galtier
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ178299A3 publication Critical patent/CZ178299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Předkládaný vynález se týká derivátů N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely.
Dosavadní stav techniky
Patentové přihlášky EP 718,307 a EP 565,3.96 popisují deriváty l-oxo-2-(fenylsulfonylamino)pentylpiperidinu a l-(2-(arylsulfonylamino)-l-oxoethyl)piperidinu, které mají antithrombotickou aktivitu. Patentová přihláška EP 713,865 popisuje sloučeniny, které jsou využitelné při syntéze sloučenin s antithrombotickou aktivitou.
Podstata vynálezu ''
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec.1
kde t . ,
Rx , a R'j -jsou nezávisle na sóbě buď atom vodíku, nebo atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující Ί až 4 atomy uhlíku,'
Τ' • ·· ftftft · ftft • ·** • fl ftftft · · • ft ··»· • ftfl • ft ··· • · ·
·.· * • ft ·,·· • fl ·· • « · * · ftftft ··· ft · ·· ··
R; je, buď 1-piperidvlová, skupina popřípadě' substituovaná v poloze 4. jedním nebo více-substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří'hydroxylová skupina; přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4. atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupina obsahující v alkoxylové části 1. až 4 atomy uhlíku a v alkylové části, 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 'až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitridová skupina, monofluormethylová skupina, difluormethylová skupina,· trifluormethylová skupina, 2-fíuorethbxyskupina,
2,2,2trifluorethoxyskupina; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -COOR'· a skupina -COMR/R'' (R'· je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku'a R je atom vodíku atom nebo alkylová skupina obsahující 1. až 4 atomy· uhlíku) nebo skupinou. =CYZ [Y a Z jsou ' nezávisle na sobe vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a alkylová skupina obsahující 1 'až 4 atomy uhlíku (popřípadě
I substituovaná jedním nebo více atomy,halogenu) kyanoskupina a skupina -COOR, R je definováno výše] nebo skupinou :cd.
(r je 1 až 3) nebo skupinou =NOCH3; nebo spiřo[cykloalkan-1,4'piperidin]-1-ylová skupina obsahující v cykloalkanové části 3 až 6 atomů uhlíku; nebo a 1,2,3,6-tetrahydr.opyrídin-l-ylová skupina popřípadě substituovaná v .poloze,..k.p.římou..,nebo...ro.zvět rt ! “ · · · , ........
vénou 'alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jedním· nebo více atomy halogenu) nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6· atomů uhlíku; nebo hexahydro-lH-azepirt-1-ylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 trifluormethylovou skupinou nebo skupinou =CF2; nebo • · ·: : ·.: :···. · *..:···: 4 ··♦··♦ Λ » I .:. ..· .·· ·· heptahydroazocin-1-ylová skupina; .nebo oktahydro-1'H-azonin-1 .ylová skupina; nebo skupina (CH2)—S ....
;ch<) (a-B. je skupina -CÓNR, m je 1 'až 2 a p' je ' 1 až 2) ; nebo skupina D
N—-Q /
(Cfi2) r (Q .je atom uhlíku 'nebo atom dusíku, D .je alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -CH,CF3 a -je r je' 1až 3) ;
.R3 je buď přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo skupina -CORS,. kde R5 je 'alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená, skupina - (CH2)nOCH3, skupina -CH2O (C2H4O) nCH3, skupina-'•(CH2) nCF. nebo skupina - (CH2) nOH (n = í až 4); nebo skupina ^S02Rs; nebo skupina' -CONHRS; nebo skupina -SO2N(R6), kde Rs je přímá neborozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je buď atom vodíku nebo atom halogenu a , '
A je buď fenylová skupina -popřípadě, substituovaná jedním nebo více .substituenty vybranými ze. skupiny, kterou ' tvoří atom halogenu a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující' 1 až 4 atomy uhlíku, přímá'nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahu-l· I jící 1 až 4 atomy uhlíku, -trifluormethylová skupinatrifluor-·· ► · > · .. • ♦· ·1 ··· *
• · · ·« ···
Μ ·» • · · · • · · a «4 ··· ♦·· • * J «I ·♦ methoxyskupína, formylová· skupina, skupina -CH2OR;o, -skupina
-CH2OCORL0, skupina -CH2OCONRJ()R11, skupina -COOR,0, skupina' CONR;oR1L, nitroskupina, skupina -MR^R^,. skupina
-NKGOR, skupina . ·-NH (CH2) qOR10, . kde skupiny R10 a. Rn jsou. nezávisle na sobě atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a q je. 0 až 6,- nebo hetero.cyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridinylová skupina, th-ienylová skupina, furylová skupina, ' pyrimidylová ' skupina a thiazolylová skupina, jmenované skupiny mohou být .substitu,ovane tak, jak je definováno výše; nebo cykloalkylová .skupina obsahující 5 az 8 atomu uhlíku.
Podle předkládaného vynálezu jsou.výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde ' ' .
Rj'a R^ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu/ atom nebo alkylová skupina obsahující 1 az 4.atomy uhlíku,
Ry je buď' piperidin?1-ylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 jednou nebo, více substituenty vybranými ze skupiny, .- kterou tvoří alkylová skupina- obsahující 1 'až 4 atomy Uhlíku,, která může být přímá nebo rozvětvená hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 4 at-omy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsá hující -v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až .4 atomy 'uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 . atomy Uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy -uhlíku,
Λ- . ‘ nitrilová_ skupina.,., .dí.řl.uor.methyl.ová . skupina,-, triřluormethylová ' -skupina, 2,2,2 -trifluorethoxyskupina a' cykloalkylová skupina obsahující 3 .až 6 atomů uhlíku nebo skupinou =CYZ (Y-a Z jsou nezávisle na sobě vybraný ze skupiny, -kterou tvoří atom vodíku a atom halogenu a alkylová , skupina obsahující 1- až' 4 atomy uhlíku) nebo skupinou =NOCH3,·. nebo spiro[cykloalkan-i,4'-piperidin)-1-ylová skuoina obsahující v cykloalkanové části 3 až 6 .
•f
A A·
A A ♦··· I · · i ♦··· ··· • A ·· . A A ' ···
A • A
A·*
A
A A atomů uhlíku; nebo 1,2-, 3-, 6-tetrahydropyridin-1-ylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 ..přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy- uhlíku (popřípadě f
substituovanou - jedním nebo více atomy halogenu); nebo hexa:hydro-lH-azepin-1 -ylová skupina popřípadě substituovaná v poloze. 4 'skupinou =CF2nebo oktahydro-IH-azonin- 1-ylová skupina; nebo skupina ' (CH2)nr-B.
(CH<)
2’ P (a-B je skupina -CONR, m je 1 až 2 a. p- je 1 až 2); nebo skupina '
N—Q
/. \ UCH2)r' (Q je atom dusíku- nebo atom uhlíku, D je alkylová skupina obsahující 1 až ' 4 atomy uhlíku nebo skupina -CH2CF3 a r je 1 až 3) , . ·’ - R3 je buď. přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahuj-ící 1 až 5 atomů uhlíku; nebo skupina -COR-S, kde R5 je alkylová
J skupina obsahující'! až 4 atomy uhlíku, která je přímá nebo
.... -rozvětvená', skupina1 '-CH2Ó (Č2H4Ój nCH3skupina ,'-(CH2)nQH nebo *· skupina - (CH2) nOCH3; nebo skupina -CONHRS a A je. buď fenylová skupina popřípadě substituovanájedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou’ tvoří ' atom halogenu a‘přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo -rozvětvená alkoxyskupina. obsahující 1 až 4. atomy
A uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina a ’ ...
• · * · * * · • ···
.. <>«· .·· ·· . ’ * ::.. · · ♦ · . . « ··· ··· • · · · .* ··· ·» ·· skupina -NR10Rn, kde R10 a R1L jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,- nebo pyridinylová skupina nebo. thienylová skupina, která muže být substituovaná tak, jak je definováno.
,4 výše; nebo cykloalkylová - skupina- obsahující 5 až 8 atomů uhlíku. . '
Mezi těmito sloučeninami jsou výhodné sloučeniny, kde R, je ^lkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R\ je atom 'vodíku, R,je piperidin-1-ylová skupina substituovaná v poloze 4 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou =CF2, R, je skupina -CORS, kde Rs je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina.obsahující 1 až 4..atomy uhlíku a A je thienylová skupina popřípadě substituovaná tak, jak'je definováno výše nebo cykloalkylová skupina obsahující' 5 až 8.atomů uhlíku.
'výhodná konfigirace centrální aminokyselinové části '
o.
II
je [S] . ' · .Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě racemátú. nebo čistých . ěnantiomerů ‘ nebo. směsí' enantiomerú. Mohou také 'existovat ve formě volné kyseliny nebo volné báze nebo fe' formě farmaceuticky přijatelných. adiČních -sol í-. - Všechny -.-t yto- - f ormy- j-sou-šoučás ti ‘--předki ádaného’ vynál e zu.. V následujících schématech skupina -CPh3 znamená trifenylmethylovou skupinu. . '··'.·
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce la, kde R3 je skupina -CO-R5, . kde 'Rs je přímá nebo. rozvětvená alky-, lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlí ků'nebo. skupina
« · ··« « · ί*-.
ί···♦ • · • ··· ·· ·. * ·« ~(CHjnCFj (η = 1 až-4) , může připravit podle schématu 1. Sloučenina obecného vzorce II, kde R, a Ř'., jsou buď atom vodíku nebo alkylová’ skupina -obsahující ' 1 až 4 atomy uhlíku a R; je definováno výše, se reaguje se sloučeninou obecného vzorce rIII, kde A je buď fenylová skupina popřípadě substituovaná jak je definováno výše nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrídinyloyá skupina, thienylová skupina,·, furylová skupina', pyrimidylová’skupina a thiazolylová- skupina , kde jmenované skupiny 'mohou být popřípadě substituované tak, jak je’definováno výše, nebo cykloalkylová skupina'obsahující- 5 až’ 8 atomů uhlíku a R4 a Rp jsou definovány výše, v aprotickém rozpouštědle., jako je dichlormethan v přítomnosti báze jako je triethylamin., a připraví se. sloučenina vzorce IV,· která se reaguje se směsí kyselina octová/ethanol., kyselina octová/voda nebo kyselina octová/tetrahydrofuran/voda při. teplotě-varu.
ί»
ιί
1ř r« ΐ» ·· • φ • * ··* · φφ φφ ···· • * • φ»· φφφ
Schéma 1
φ · · φ φ · φφφ φφ* φφ
V * 99 ' 9 · • 9 ·
999 ·
• 99 ·9 ··»· • · 9 » 9 9« 9 * . 9 ··
9« 999 ··
9 9
9 9
999 ·« ··
V alternativním provedení -podle předkládaného vynálezu ilustrovaném ve schématu 2, se pro přípravu sloučenin obecného vzorce la, kde R5 je alkylová skupina obsahující '1 až 4 atomy uhlíku, která může být ' přímá nebo .rozvětvená, .skupina - (CH2) rOCH2, skupina' CH2O (C3H4O) nCH3, skupina -(CH2)nCF3- nebo skupina -(CH2)nOH' (η = 1 až 4), sloučenina, obecného vzorce II může reakgovat se sloučeninou obecného vzorce V, kde A je bud' fenylová -skupina substituovaná jako výše, nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridinylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyrimidylová skupina a thiazolylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituované tak, j'a.k je definováno výše, nebo cykloalkylová -skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, a R4 a R5' jsou definovány, výše,' v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako ' jé triethylamin, a připraví se sloučenina vzorce VI, která se..reaguje se' směsí ·. kys.e.lina oc.tová/ethanol, kyselina/octová/voda nebo .kyselina octová/tetrahydrofuran/voda při teplotě varu. ' , i; >' ·
·· * · • · · * · ·· 0 • · ««· 00 »· ·*·*
000
000 • 0 ··
0 0
0 ·
000 ··· 0 * «·
Schéma 2
1.1 ·· • ♦ φ * φφφ · φ φφ φφ «φφφ • · φφφφ « φ φ ♦ φφ • Φ ·· • · * φ · · φφφ ·· • φφ ♦*
V alternativním provedení podle předkládaného vynálezu je také možné použít způsob ilustrovaný ve schématu 3.. Sloučenina obecného vzorce VII', kde R, .a R, jsou .buď atom vodíku nebo alkylová skupina· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Ry, R. a R5 jsou definovány výše, sé .reaguje se sloučeninou vzorce VI,II, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až -4 atomy uhlíku a A je .definováno' výše, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, v přítomnosti katalyzátoru jako j.e tetrakis(trifenylfosfin) palladium,. za vzniku sloučeniny vzorce IX, která se zahřeje k teplotě varu v kyselém médiu, jako· je směs- 'kyselina octová/voda. ' < ' ' 1 ?
Pokud se požaduje připravit sloučeninu vzorce Ia, kde R. je .atom vodíku, potom se odpovídající sloučenina vzorce Ia, kde R, je atom halogenu, může hydrolyzovat. Pokud, se požaduje připravit sloučeninu vzorce Ia, kde Rx a/nebo R/ jsou atom halogenu, potom se odpovídající sloučenina vzorce'Ia, kde Rt a/nebo Ř't jsou atom vodíku, reaguje s halogenačním' činidlem,/jako je · f například N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcínimi.d, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid. ,.
br » · » * *·· «* »« *·*· • · · Β · *·· • r ···
Schéma 3
50, Μ
(VII)
AS Π i ?J J I v i I Σ )
I li) ·· *· · · » • · · * ·«· *·· ·· # · · ·
F · * · l · · ·
00« 0·0 0 0
0' 00 • 0 0 0 0 0
Alternativně přo přípravu sloučenin obecného vzorce Ib, kde R. je buď skupina -CORS, nebo skupina -SO2R6 nebo skupina -CONHRS nebo.skupina -SO-N(Rs)'2, kde Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být přímá, nebo rozvětvená, skupina - (CH2) ,OCH3, skupina -CH2O (C2H4O) nCK2, skupina - ,(CH2)f_CF3 nebo skupina -(CH2)nOP, P je. chránící skupina (η = 1 až. 4) a -R6 je definováno výše, použije způsob ilustrovaný schématem 4. Sloučenina obecného vzorce II· še reaguje se, sloučeninou obecného vzorce S, kde A a R jsou definovány výše a získá se sloučenina vzorce XI, která se reaguje s chloridem kyseliny vzorce R-5COC1 nebo alkylisokyanátem vzorce RgNCO'nebo sulfonylchloridem vzorce R6SO2C1 nebo. sulfamoylchloridem vzorce (Rg)2NŠO,Cl a získá se sloučenina vzorce .XII,. která se reaguje se směsí kyselina octová/ethanol, kyselina octová/voda,. nebo kyselina octová/tetrahydrofuran/voda· při teplotě varu.
'Pokud se požaduje''připravít. sloučeninu obecného vzorce Ib, kde Rr a/neb.o R\ je atom halogenu, potom se odpovídající' sloučenina vzorce Ib, kde Rx a/nebo R'y jsou atom vodíku, reaguje s halogenačním činidlem, jako je například N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcmimid, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid. , 1 1
Pokud se požaduje připravit sloučeninu obecného vzorce Ib, kde R4 je atom vodíku, potom se odpovídající sloučenina vzorce Ib, kde R4. .je..atQm; ha.l.og.enu ,_hydro.ly z.uge ... -..,..-:·· ř;
,Á řt £
• · • A
« « * * · • · β · · · · ί « · · • ·»· · · •a a · · a«a ·· *· # · • a · • · a · * · * . · · v · * a a · a · · ·«· c« ·· ··« ·
Pro přípravu sloučenin vzorce Ic, kde R-12 odpovídá R,, pokud R3 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 ,až 5 atomu uhlíku, je. způsob ilustrován ve schématu 5. Sloučenina vzorce II se reaguje se sloučeninou vzorce 'XIV, kde R.2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a A a R4 jsou definovány výše a získá se sloučenina vzorce XV, .která se reaguje sé směsí kyselina octová/ethanol, kyselina octová/voda nebo kyelina octová/ tetrahydrofuran/voda při' teplotě varu. ' ·,
Pokud se požaduje připravit sloučeninu vzorce I'c,· kde R, a/nebo. R\ .je, atom halogenu, potom ,se'odpovídající sloučenina vzorce Ic, kde R, ‘a/nebo R-\ je atom vodíku, reaguje s halogenačním činidlem, jako je například N-bromsukcinimid nebo N, I chlorsukcinimid, v .rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
1 Pokud se požaduje připravit sloučeninu vzorce Ic,. kde R. je atom vodíku, potom se odpovídající sloučenina vzorce Ic; kde R, je atom halogenu, hydrogenuje..
Výchozí látky' jsou' komerčně dostupné nebo jsou popsány v .literatuře nebo mohou být připraveny podle způsobů, které jsou popsány podle vynálezu nebo jsou odborníkům v,této oblasti známé''. , - : ·, , ...
A A
AA A * · · · · ·· 4
AA A · A AA· A A A · • AAA AAA A A AAA AAA
A AAA* A A
AAA A A AA AAA ·* ♦ ·
1·
Schéma 5
(II)
XIV} (XV)
·· ··4 4
4' 4 • 4 44 ' · 4 ♦ · · « 444 «44
4 ··
Sloučeniny obecného vzorce · II se tedy připraví analogickým.
1 . * .způsobem, jako je popsáno v Evropské patentové přihlášce EP 0,643,047.
Některé sloučeniny vzorce II js.ou popsáhy v Evropské patentové 1 přihlášce EP 0,718,307.
a ’
Sloučeniny obecného vzorce VII se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v Evropské patencové přihlášce EP 0,718,307. ' s.
Sloučeniny- obecného vzorce 'X a XIV jsou popsány v Evropské patentové přihlášce EP 0,713,865..
'5-Ethyl-lH-imidazol. se připraví podle zpsůobu popsaného- v ' Horné D.A., .(1994),· Heterocýcles/39, č:,1,139.
Příprava· 4-cyklopropylpyridinu je popsána v Eisch J.J..,' (1974), J.. Org. Chem., 39, č. 21, 5110.'. . ' '
4-Diřluormethylenpíperidin se připraví analogickým způsobem, jako je' popsáno v Schmidt W'. a kol., (1995),· Liebigs Ann., 1319-1326. . ' ,
Příprava N-cyklopentylformamid je popsána v Bóssio R. a kol./ , ' . ' (1993)/ Syn thesis 8 , -733 -“785.'.. , / ' ' ' ' t Následující-, příklady 1 áž 11 ilustrují· přípravu některých =, ........ ,.s -loučeniTř-obeciréhcr' vzorce 11 /příklady '12 ‘az 27’' ílus t fuj í pří f 'právu 'některých 'sloučenin vzorce I podle. předkládaného vynálezu . · r
Elementární analýzy a IČ a NMR spektra odpovídají struktuře
B v ' získaných sloučenin. Čísla sloučenin .uvedená v příkladech odpovídají číslům uvedeným 'v tabulce dále., která· ilustruje «ΜΙ .18 ·· · * · · • ♦ · « · · · · «· ·« chemické struktury a fyzikální vlastnosti, některých.sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Poměry uvedené v závorkách odpovídají poměrům (báze:kyselina).
Λ
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (S) -5·'- Ethy l-a- [ (4-ethylpiperidin-1 -yl)karbohyl] 1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-butanáminu (li 1)
1,1. 5-Ethyl-4-jod-lH-imidazol
22,7 g .(89 mmol) jodu v roztoku s 800 ml chlorformu se za míchání při 0 °C přikape během 3 hodin za míchání k roztoku 8,6
L g, (89 mmol) 5-ethyl-IH-imidazolu v 600 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. -Míchání při této teplotě pokračuje '4 hodiny a potom se chloroform odpaří, za' sníženého tlaku. Vodná vrstva .se potom, ochladí na 0' °C, neutralizuje se -za použití 12N vodného roztoku kyseliny · chlorovodíkové a extrahuje se třikrát'! litrem ethylacetatu. Organické vrstvy, se spojí, p.romvj í se
100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, .suší se nad síra. · 1 ;
nem sodným a odpaří se .za sníženého tlaku.. Získaný zbytek se čistí 1 pomocí kolonové chromatografie na silikagelu ža -eluce směsí methanol:dichlormethan (1,5:98,5). Získá 'se 10,5 g pro-J duktu ve formě bílého prášku. Výtěžek je 53 %. Teplota tání = 15-5_ °_C._______,............T.... .... ....... ... . .. ...
1.2; 5-Ethyl-4-jod-1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-lH-imidazol
0,91 g (22,7 mmol) ,60% hydridu sodného v oleji se přidá po částech, za míchání, ' při- .0 °C pod dusíkem k roztoku 4,8 g (21,6 mmol) 5-ethyl-4-jod-lH-imidazolu v' 25.ml bezvodého dimethy 1 formamidu. Míchání ' pokračuj e při 0 °Č. ,0,5 hodiny a přidá se 4,35 g (22,7 mmol) of 4-(methylfenyl)šulfonylchloridu. Směs
• · •· AA A A A A A A
A A AAA A A A 4
A A A * AAA · · * 4
AAA a · · · · ··· *e<
A * A A · <
A * A ' A A A· A « · · ♦ se míchá ' 1 hodinu při 0 °C, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračuje 1 hodinu a potom se reakční směs' odpaří za sníženého tlaku. Zbytek; se ,převede do ' 400 ml ethylacetatu a promyje se postupně 100. ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Nakonec se roztok susí -'nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Po srážení ze směsi ethylacetát:pentan se získá 6,1 g produktu ve formě- bílé' pevné- látky. Výtěžek je 75 %. Teplota tání 9.5 °C.' '
1.3' Methyl (S) -2- ( [ (1,1-di'methýlethoxy) karbonyl] amino] -5[5ethyl-l-'[ (4-methylfenyl) sulfonyl] -lH-imídazol-4-yl] penť-4inoát ' .
..3 . l. ^Methyl (Ξ)-2-[ [ (1,1-d.imethylethoxy) karbonyl] amino] pent4 -inoát . ' .a) (S) - 2- [ Π1,1 -Dimethy.1 ethoxy).karbonyl] amino] pen.t- 4-inová kyselina
1.1,5 g (77 mmol) hydrochl-oridu kyseliny (S)-2-aminopent-4inové, 100 ml dioxánu, 50 ml vody a 80 ml 2N roztoku.hydroxidu sodného se v dusíkové atmosféře zavede do 250 ml kulaté baňky.. K roztoku se přidá- 17,9 g (82 mmol) - terč.butyldikarbonátu a reakční směs, se míchá .3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 200'ml ethylacetátu ' a roztok se okyselí . 2N roztokem; kyseliny .chlorovodíkové na pH 2. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 50 ml . ethylacetátu. Roztok se suší -nad .síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 18,78 g- produktu ve formě.bezbarvého oleje, který se použije v následujícím kroku.
b) ' Methyl (S) -2r [ [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]'amiho]'pent-4inoát- '
ΒΒΒ ♦
k Β · Β · • Β
Β Β Β · • Β Β • Β • Β < Β g '(154 mmol·) hydrogenuhličítanu sodného se pod dusíkem přidá k roztoku 18,78 g (77 mmol) (S)-2-f[(l,l-dimethýlethoxy)karbonyl] amino]pent-4-lnové kyseliny ve 150 ml •'dimethylformamidu v 2'50ml kulaté baňce. Přidá se 20 ml (318 mmol·) methyljodidu a směs se· míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije do· vody a 'extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se promyje vodou a potom se suší nad- síranem horečnatým.' Odpaří se do sucha'. Získá se 15,85 g produktu ve formě žlutého oleje, který se použije v následujícím kroku.
1.3:2. Methyl (S). - 2 - ( [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl] amino] - 5[5-ethyl-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-IH-imidazol-4-yl ] pent-4inóát '
Směs 9,87’ g .(26(,3 mmol) 5-ethyl-4-jod-1- [ (4-methyl fenyl) sul.fohvl]-IH-imidazolu,. 8,94' g (39,4 mmol) methyl (S)-2-.[[(l,ldimethylethoxy) karb,onyl] amino] pent-4-inoátu, 0,25 g (1,3 mmol)' joaidu měďného, lÓ,84 ml (105 .mmol) diethylaminu- a 0,92 g (1,3 mmol) dichlorbis (trifenylfosf.in) palladia v 26 ml' dimethylformamidu se pod argonem 8 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se odpaří, zá sníženého .tlaku a 'získaný, zbytek se převede do 300 ml ethylacetátu a postupně se -promyje 1Ό0 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Nakonec se roztok suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na.’ silikagelu za eluce' směsí ethylacetát:hexan (3:7). -získá se 11 g produktu ve formě viskózňího'olejeNVýtěžek” je 58 ' tl. - - -1.4. Methyl (S)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyllamino]-5-[5ethyl-l-[ (4-methylf enyl).sulfonyl] -lH-imidazol-4-yl]pentanoát
Směs 13,5. <g (28,4 -mmol) methyl (S) -2-,[ [<1,1-dimethýlethoxy) k
karbonyl] amino] -5- [5-ethyl-i - [.(4-methyl fenyl) sulfonyl] -lH^imidazol-4-yl] pe'nt-4 - inoátu v přítomnosti 1,8 g 10% palladia na
... .. *··* ·· ·« ···* ··· · · · • · · « ···· · · · ··· · « · ····· ·ι • « · · · · ·*· ·* ' ·· ··· ·· ·’ aktivním uhlí v 50 ml methanolu se 10' hodin hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0/35 MPa .(50 psi). Reakční' směs se filtruje přes křemeli.nu a odpaří se za - sníženého.tlaku. Zbytek se čistí pomoci chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan:ethylacetat (7:3). Získá -se1 10,5 .· g produktu .ve formě viskózního oleje.' Výtěžek je 77 %. i
1.5. Methyl (S)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amiňo}-5-(5ethyl-IH-imidazol-4-yl)pentanoát
Směs 10,4- g (21,6 mmol) methyl (S)-2- ( [ (1 ,,1-dimethylethoxy) karbony!]amino] -5-(5-ethyl-l-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-IH-imidazol-4-yl]pentanoátu a 8,79 g (65,2 mmol) hydrátu l-hydroxybenzotriazolu v 150 ml methanolu se míchá -4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za-sníženého tlaku a zbytek se převede do 100 ml -etheru a, promyje se 450 ml 0,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy ' se .oddělí, 'pH vodné vrstvy se pomocí roztoku hydrogenuhiičitanu sodného'upraví na 8, až 9 a extrahuje -se dvakrát 5.0 0 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a' odpaří sě za sníženého tlaku. Získá se 8,79 g sloučeniny vě formě viskózního oleje, který se použije v následujícím kroku. Výtěžek· je 88 %.· .· 6 . . Methyl (S) -2 - [ [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl] amino] - 5 - [5ethyl-1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-yljpentanoáť
2,9 -ml (20,3 mmol)' triethylaminu á 5,77 g (20,7 mmol) trifenylmethylchlóridu se postupně při 0 °C přidá k roztoku-5,95 g (18,3 mmol) methyl (Ξ)-2-[[ (1, l-dimethylethoxy)'karbonyl] amino]-5-(5-ethyl-lH-imidazol-4-yl)pentanoátu v '70 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se· při této teplotě 18 hodin-, a potom se -odpaří za 'sníženého- tlaku·.' Zbytek -se převede do .300 ml ethylacetátu a postupně še promyje 200 ml 0, IN vodného roztoku kyseliny ♦ ·4 • 4 4 * · · « ··* • *
Μ· 44
444· • 4 • 44· • 4 44 • *4 ·
4 4 . 4
444 444 • 4 '44 44 chlorovodíkové,. 200 ml nasyceného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku· chloridu sodného. Tento' roztok se suší nad síranem' horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na 'silikagelu za eluce směsí dichlormethan:methanol .(99:1)'. Získá se 3,4' g. rpoduktu ve formě vískózního oleje. Výtěžek je
90,6' % .
1,7. .(S) -a-([(l, l-Dimethylethoxy) karb.onyl] amino] - 5-ethyl-1 (.trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-pentanová kyselina ' '
0;83 g (19,8 mmol) monohydrátu 1 hydroxidu lithného se za. mícháni při 0 °C přidá k 9,4 g (16,6 mmol) methyl· (S)-2[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-[5-ethyl-l-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]pentanoátu ve směsí 48 ml methanolu a 16 ml vody. Reakční směs se nechá . ohřát' na teplotu místnosti v míchání pokračuje při této teplotě 24 hodin. Reakční.směs se Odpaří za sníženého tlaku a vodná vrstva se pomocí IN- vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové okyselí- na pH 2 a pot.om. se dvakrát extrahuje '300 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. . -Zbytek se trituruje etherem, odfiltruje se a suší se za sníženého tlaku. Získá, še 8,87 g produktu ve formě bílého, prášku, Výtěžek je 96,7 %.'Teplota tání 141 °C.
1,,.,.8.. .1,. 1 -D.i.me.thy-1 ethyl ,^.-(-S) - [ 1= ·[ χ.4.·η«th-ylp-íperi-d-in--1---yl·) k-a-rbo- - - ----nyl] -4- [5-ethyl-l- (trifenylmethyl) - IH-imidazol-'4-yl] butyl) karbamát ' . , ·
1.8.1. Hydrochlorid4-ethylpiperidinu _ • , I ,
a) 1,1-Dimethylethyl· 4-ethylpiperidin-1-karboxylát » » »0
I 0 0 · » 0 0 ·
000 '000 « '«
0» 00«· « ♦ « · 0 0.» • » · ·
0 ♦ »00
20' g (190 mmol) 4-ethenylpyrídínu' se hydrogenuje 4 hodiny při 50 °C při tlaku vodíků’ 0/42 MPa (60 psi) , v přítomnosti 2 g oxidu- platičitého, reakční směs se filtruje přes. ,‘křemelinu a filtrát se odpaří za sníženého flaku. Zbytek se převede do 150 ml vody, pH se pomocí nasyceného vodného roztoku, uhličitanu sodného . ipraví '8 a přikape se·' 44 g (ISO mmol) bis (1,1 -di-’ methylethylJdikarbonátu v roztoku -100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát ' na teplotu místnosti a míchání pokračuje 18 hodin při této teplotě. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a vodná vrstva se dvakrát' extrahuje .300 ml ethylacetatu. Organické vrstvy se spojí a promyjí, se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného..' Spojené organické 'vrstvy se suší nad síranem sodným.' a odpaří se - za sníženého tlaku. Získá se' zbytek,' který se čistí pomocí' kolonové chromatograf ie. na silikagelu za .eluce směsí cyklohexan:ethylacetát (9:1). Získá se 13,8 g produktu ve formě oleje. Výtěžek je 34' %. ' ’ 4 .b) Hydrochlorid 4-ethylpiperidinu Roztok 13,8'g (64,8 mmol) 1,1-dimethylethyl 4-ethýlpiperidin1-karboxylátu v 200 ml 'etheru .se' reaguje s proudem plynné kyseliny chlorovodíkové 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se· nechá ohřát na teplotu místnosti, míchání při této teplotě', pokračuje 18 hodin a směs se., odpaří za sníženého tlaku.
Získaný zbytek sé trituruje etherem, odfiltruje se a'suší se zá- sníženého tlaků. -Získá1 se 6,62 g produktu ve formě bílého prásku, který se použije v-dalším kroku. Výtěžek je '70 %.
1 ; ,
Teplota -tání je .138 °C·.
1.8.2. ϊ, 1-Dimethylethyl (S) - [1- ( (4-ethylpiperi-din - 1-yl) karbonyl] -4 -(5-ethyl-1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-yl]butyl]karbamát. . . , . .-.--24 ·· ·»♦*·» · · ·* '·-·«« * · ♦ · » · · · ··· · · · * «··«,· · s· · , ··♦ ♦♦· • ♦ · * · ·
Η ·· ··» ·· ·*
0,37 g (2.,9 mmol) diisopřopylechylaminu a 0,46. g (1,2 mmol) [ (benzotriazol-l-yl) oxy] tris (ďimethylamino) fosfoniumhéxa.f luorfosfátu se při 0 °C postupně přidá pod dusíkem za míchání ke směsí 0,6 g (1,-08 ' mmnol). (S)-a-[ [ (1 „1-dimethylethoxy) karbonyl] amino] -5-ethyl-l- (trifenylmethyl) -IH-ímídazol-4-'pentanové kyseliny a. 0-,18 g (1,2, mmol) hydrochloridu 4-ethylpiperidinu v 8 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát' na teplotu místnosti, míchání pokračuje při této' teplotě 18 .hodin a teakční směs se· odpaří za sníženého tlaku. .Zbytek se.převede do 100 ml ethylacetatu, - postupně 'se promyje 80 ml IN kyseliny chlorovodíkové,1 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného .a 50 ml nasyceného roztoku'chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí'pomocí chromatografie na koloně silikagelu za ' eluce směsí methanol:dichlormethan (2:98.) . Získá .se 0,-7 g produktu', ve formě viskózního oleje. Výtěžek 98 %.
1.9. Hydrochlorid (S)-5-Ethyl-a-[(4-ethylpiperidin-l-yl)karbony!] -1- (trifenylmethyl) -lH-imi'dazol-4-butanaminu (1:1)
Roz-tok 0,7- g (1,07- mmol)' 1 ,‘l-dimethylethyl (S) - [1-[ (4-ethyI.-. piperidin-1-yl)karbonyl]-4-(5-éthyl-l·-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4yl]butyl]karbamátu v 50 ml benzenu se 15 minut při Ό °C reaguje s proudem plynné'kyseliny chlorovodíkové.. Reakční směs se nechá ohřát -na-teplotu místnosti' a, potom se míchá při této tepl-otě 1,5 .hodiny -a odpaří se za sníženého tlaku. Takto získaný, zbytek se trituruje -etherem, odfiltruje sera suší se .za sníženého tlaku; Získá se 0,61' g .produktu ve formě bílého prášků, který- se.-použije v následujícím -kroku bez dalšího čištění. Výtěžek '97 ‘
9·· » · « · • ···
·.« · ·« ·· * 9
Ξ
Příklad 2
Hydrochlorid (S) -5 -Methyl-a- [,['4- (tri fluormethyl) -piperidin-1yl ] karbony 1 ] -1- (trifenylmethyl) - IH-ímidazol'- 4 -butanaminu (1:1) .1 .·- 1,1 -Dimet hýle thyl (S) - [4 - [5-methyl-l- (trif enyl methyl) -1Himidazol-4-yl] -1-[[41(trifluormethyllpiperidintl-yl]karbonyl]buťyl]karbamát . '
2.2.1. (S) -a-[ [ (1,1-Dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-methyl-l(trifenylmethyl) 7IH-imidazol-.4-pentanová kyselina
Sloučeninase připraví podle způsobu·popsaného v příkladu·1.7, z methyl (S)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-[5methyl-1-(trifenylmethyl)-IH-ímidazol-4-yl]pentanoátu.
2.2.2 . 1,1-Dimethylethyl-(S)-[4- [5-methýl-l-(trifenylmethyl)lH-imiďazol-4-yl]’.-1-.[ [4- (trifluormethyl)piperidin-lyl] karbonyl]]butyl] karbamát t
0,834 g (2,-2,- mmol) [(beňzotriazol-l-yl)oxy]tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu je se po -částech při 0 °C 'pod argonem a za míchání, přidá ke směsi '1,08 g (2. mmol) (S) -a~ [[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-methyl-l-(trifenylmethyl) -lHťimidazol -4 -pentanové, kyseliny, 0/306 g . (2 mmol.). 4(trifluormethyl)-piperidinu a 1,04 ml (6 mmol) ' diis.opropylethylaminu v 25 ml dichlormethanu.Reakční směs se 'nechá ohřát
... teplotu místnost ijní cháni _ j tří.„„této ... tep) ,ct.ě^ .pokračuj e > ,18
hodin a reakční ' směs- se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se
převede do 100 ml 'ethylacetatu., postupně se •promyje 50 ml IN
vodného roztoku kyseliny, chlorovodíkové, 5 0 ml nasyceného.roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztokuchloridu . sodného,, suší se nad síranem- sodným1 a odpaří se · za'· sníženého .tlaku. 'Zbytek se čistí pomocíkolonové chromatograf ie ’ ' · . > - .. · ' na silikagelu za eluce směsí methanol:dichlormethan '(2:98).
ř < . . ·
I a ·· ···»· a a a a a a · · · * · · · i a a · · ·«· · · · o · a ' a ♦ · · aaa a· ·· ·♦« *· *
Získá se 1,2 g-produktu ve formě viskózního oleje. Výtěžek je 8 9 . ·' . ' . ' ' 2 . 2. Hydrochlorid (S).-5-Methyl-a- [ [4- (trífluormethýl)piperídin1-yl]karbonýl] -1- (trif-enylmethyl) -lH-ímidazolrě-butanaminu 1:1) ' . ' .
Roztok 1,2 -g (1,78 mmol) ,1,1-dimethylethyl-(S)-[4 -[5-methyl-1(trifenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] -1- [ [4- (trif luormethyl ).pipeI 4 .
. ridin-1-yl] karbonýl] butyl] karbamá-tu v 100. ml benzenu se při '0 °C 2 0 minut; reaguje s proudem plynné kyseliny ''chlorovodíkové. Reakční směs se nechá při této teplotě míchat, 1 hodinu' a. odpaří se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se trituruje etherem, .odfiltruje se' a suší se za sníženého' tlaku.· Získá se 1,05 'g produktu ve formě bílého prášku, který se použije v následujícm kroku. Výtěžek je 97 Teplotatání je 78 °C. . ' .
Příklad -3 . ·
Hydrochlorid (S)-a- í (4-Methoxypiperidin-1-yl)karbonýl]-5I · , methyl-1-(trifenylmethyl)-lH-imídazol-4-butanaminu (1:1)
3.1. Hydrochlorid 4-methoxypiperidínu
3.1.1. 1 ,-Í-Dimethylethyl 4-hydroxypiperidin-l-karboxylát' g (55 mmol) bis(1,1-dimethylethyl)dikarbonátu v roztoku 50 ml methanolu se při teplotě místnosti-přikape k roztoku 5,06· g (50 -mmol) piperidin-4-olu v 50 ml methanolu.· Reakční směs ;se nechá míchat při této teplotě 2 hodiny a odpaří, se 'za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan: methanol (95:5).' ' ' . , ' . .1 , .
.Získá se 9,74 g produktu ve formě oleje.· Výtěžek je 97 %. · • « • φφ · φ ΦΦ Φ Φ · · φ φ » φ •Φ «φ φφφ φφ φφ
3.1.2. 1,1-Dimethylethyl 4-methoxypiperidin-1-karboxylát
1,59 g (39,8 mmol) 60% hydridu sodného v oleji se po částech při 0 °C, pod' argonem a za míchání přidá ke směsi 8 g. (39,8 mmol) 1,1-dimethylethyl 4-hydroxypiperidin-1-karboxylátu . a 4,95 ml (79,5 mmol) methyljodidu v roztoku 40 ml dimethylformamidu a míchání při .této teplotě pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se nalije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát 200 1 ethylacetatu. Organické vrstvy ,'sé spojí, promyjí ' se postupně 100 Ml vody a 100-ml nasyceného, roztoku chloridu sodného,,, suší se nad síranem hořečnatým a. odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek.se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát:cyklohexan (2:8). Získá se 7,1 g produktu ve formě oleje., Výtěžek je 85 %. ,
3.1.3.. Hydrochlorid 4-methoxypiperidinu
Roztok 7' g (32,5 mmol) 1,1-dimethylethyl 4-methoxypiperidin-1karboxylátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se reaguje 30 .minut při 0 °C s proudem plynného chlorovodíku. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a- míchá se při této. teplotě 18' hodin. -Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje etherem,'odfiltruje 'se a suší se za sníženého.tlaku. Získá se 4,2 g produktu ve formě bílého prášku, .který se použije v následujícím kroku bez, dalšího čištění. Výtěžek je ..86..,%.....Teplota,,;t.ání... 13.2 / “C..... - a,... ----- »,· -- -- - ».·
3.2. 1,1-Dimethylethyl (S) - [1-['(4-methoxypiperidin-l-yl) karbonyl] -.4-[5-methyl-l-(třifenylmethyl)-IH-imidazol-4-yl] butyl]karbamát ' .
0,71 g. (1,87 mmol), 4(benzotriázol.-l-yl)oxy]tris(dimethylamÍno)fosfoníumhexafluorofosfátu 'se po částech, při O°C, pod • · * · ·*· · » · · ··· · · · · · ···»· ♦ · · · · · ··· ·· ·· ·»· ··. , ·· dusíkem a za míchání přidá ke směsi 0,918 g (1,7 mmol) (S)-a([(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-methyl-l-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-pentanové kyseliny, .0,281 g (1,87 mmol) hydrochloridu 4-methoxypíperidinu á 0,63. ml (3', 57 mmol) diisopropylethylamínu v 12 ml' dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu; místnosti'a míchá se při této.teplotě 18 ' hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek, .se převede do 100 ml ethylacetátu a postupně se promyj.e 50 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličítanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chlorodu sodného a odpaří se za sníženého tlaku. .Zbytek se čistí pomocí kolonové . chromatografie na silikagelu za eluce směsí methanol:dichlormethan '(2:,98). Získá se 1,05 g produktu ve formě,viskozního olej e.. Výtěžek' je 97 h
3.3, .Hydrochlorid (S) -a- [ (4-Methoxypiperidin-1 -yl)',karbonyl] - 5 methyl-1-(trif eny.lmethyl')·-1Ή-imidazol-4-butanaminu (1:1)
Roztok 1,05. g (1,65 mmol) 1,1-dimethylethyl (S).-[l-[(4-methoxypiperidín-1-yl)karbonyl]-4-(5-methyl-l-(trif enyimethyl.)-1HL imidazol-4-yl] butyl] karbamátu v 50 ml benzenu se při 0 °C 20 minut reaguje s proudem plynného chlorovodíku, Reakční směsse ' nechá míchat pří této teplotě 30 minut a odpaří se' za sníženého tlaku. Tento zbytek'.se trituruje etherem, filtru-je asuší se za sníženého tlaku. Získá se 0,93'g,produktu ve forměbílého prášku, který se bez 'dalšího čištění použije v dalším' kroku. Výtěžek 98 %. Teplota tání 112 °C·. . ,
I .
Příklad 4
Hydrochlorid (S)-5-Methyl-a-[(4-methylenpiperidin-1-yl)-karbonyl ] -1 - (-tri f enyimethyl) -IH-imidazol- 4-butanaminu í (1:1)
4.1, Hydrochlorid 4-methylenpiperidinu *· ·· ··»· ·· ·· * · · * · ·· · * * · ·♦· · · · · ·*·*· ·· ··· ··· * ♦ · ,♦ · · * *· ·« ··* ·· .··
4.1.1. 1,í-Dímethylethyl 4-methylenpiperiďin-1rkarboxylác ml 1,6M roztoku n-butyll-ithia v hexanu se při teplotě místnosti pod dusíkem- přidá ke směsi 9,81 g (27,5 mmol) methyltrifenyl£osfoniumbromidu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranú. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se rychle přidá roztok 5 g (25 mmol) 1,1-dímethylethyl 4oxopiperidin-1-karboxylátu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 10 hodin k varu, nalije se do 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát300 ml etheru. Organické vrstvy se spoj.i, suší se nad síranem t ‘ sodným a odpaří se za sníženého, tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie -na silikagelu za eluce směsí ethylacetát:n-hexan (5:95) . Z-íská- se 2,8 g produktu ve formě sklovitého oleje. Výtěžek je 57 %. '4,1.2. Hydrochlorid 4-methylenpiperidinu
Tato .sloučenina se připraví z , 1,. 1-dímethylethyl 4-methylenpiperídin-1-karboxylátu, podle způsobu' popsaného v příkladu 3' 1 · 3 .
4.2. Hydrochlorid (S)-5-methyl-a-[(4-methylenpiperidin-l-yl)karbonyl]-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-butanaminu (1:1) (S)‘-a- Π (1,1 -Dimethyle.thoxy) karbonyl] amino]'-5-methyl-1- (tri* . fenylmethyl)-lH-imidazol^4-pentanová kyselina se .reaguje s *
........ -.-^.hydrochloridem- --4 -met hylenpíper-í d-i-nu-~ podle - --způsobu : -^popsaného ' í · ‘ <ř‘· v, příkladu'3 . 2 . a získá se 1,1-dímethylethyl· (S)[4-[5-methylΊ-. (trif enylmethyl) -ÍH-imidazol-4-yl] -1- [,{4-methylenpiperidín1-yl) karbonyl]'butyl] karbamát ve' formě amorfního produktu. Teplota tání- je. ,85 °C.'
ΒΒ ΒΒΒΒ * Β Β
Β ΒΒΒΒ
Β Β Β
Β Β Β
ΒΒ ΒΒΒ • BB
ΒΒ Β * • Β · • «ΒΒΒ • ♦ ΒΒΒ »Β
ΒΒ ΒΒ Β · Β
Β Β Β
Β ΒΒΒ ΒΒ Β
ΒΒ ΒΒ
Tento prpdukt.se reaguje s proudem plynného chlorovodíku podle způsobu popsaného ,v příkladu 3.3. Získá se 0,'74- g produktu. Výtěžek je 100 %. Teplota tání je 14‘8 °C.
Příklad 5
Hydrochiorid (S) - a-fí4-cyklopropylpiperidin-l-yl)-karbonylj-5methyl-1-(tri fenylméthyl)-IH-imidazol-4-butanaminuII:1) ' . 1 '
5--1. Hydrochiorid 4-cyklopropylpiperidinu 1 ‘
5,. 1.1.. 4-Cyklopropylpiperidin g- (109 mmol) 4-cyklopropylpyridinu.v roztoku 150 ml kyseliny octové se hydrogenuje při '50 °C' v Parrově nádobě ·. při tlaku vodíku.' 0,35 MPa (50 psi) v přítomnosti 0,7- g oxidu platíčitého. Reakční směs 'sé filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za. sníženého tlaku. Získá se 12,85' g produktu, který se be.z. dalšího .čištění.'.použije v dalším kroku. .'Výtěžek, j.e 94 .
5.1.2. 1,1-Dímethylethyl 4-cyklopropylpiperidin-1-karboxylát g (40 mmol)'. 4-cyklopropylpiperidinu se rozpustí v 40 ml dichlormethanu, směs se ochladí na 0 °.C a přikape se 6,98 g (32 mmol)‘ bis (1,1 -dimethylethyl.) dikarbonátu a 4,85 g- (48 mmol) triethylaminu. Reakční- směs se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan:methanol .(99:1). Získají se' 4 g produktu.-Výtěžek je 44 %.·.
.1. 3.. Hydrochlori-d 4-cyklopropylpiperidinu
Míchající se roztok 6,5 'g (28,8' mmol) '1,1-dimethylethyl- 4cyklopropylpiperidin-1-karboxylátu v .100.ml benzenu se reaguje při 0 °C 30 minut s1 proudem plynně kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti ' a míchání pokračuje 4 hodiny při této teplotě a reakční směs se odpaří • · · • · · · · a* ·· ··· ·.·
-.za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za sníženého tlaku. Získá, se. 4,1 g produktu Ve formě bílého prášku, který se bez.dalšího .čištění použije v následujícm kroku. Výtěžek je 88 %. Teplota' tání je 186 °C.
I
5.2. 1,1-Dimethylethyl (Ξ)-[1-[(4-cyklopropylpiperídin-l-yl)karbonyl]-4-[5-methyl-l- (trifenylmethýl)-1H-imidazol-4 yl]butyl]karbamát .
Směs 6 g (11 mmol) (S)-α-[[(1,1-dímethylethoxy)karbonyl] I amino]-5-methyl-l'-(trífenylmethyl)-lH-imidazol-4-pentanové kyseliny, 1,79 g (li. mmol) hydřochloridu 4-cyklopropylpiperí- ; dinu ' a 9,6 ml '(55,5 mmol) .diisopropylethylaminu v 100 ml díchlormethanu sě míchá a, po částech^ při. 0 °C', pod argonem se přidá' 4,62 g (12,2 mmol) ((benzotriazol-l-yl)oxy]třis(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu. Směs se nechá.ohřát na teplotu místnosti, a míchá se -při této teplotě 4 hodiny a .'poťom se odpaří' ve vakuu. Zbytek se převede do 300 ml ethylacetátu, promyj.e se- postupně 1ÓÓ ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 100 ml' nasyceného.vodného roztoku hydrogen-. uhličitanu sodného a1 100 ml nasyceného' vodného roztoku chloridu sodného, .suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chrornatografie na silikagelu za eluce směsí methanol: dichlormethan (1.:99) . Získá· še 5 g produktu. Výtěžek je 70 %.
5.3. '_ Hydrochlorid CSj_.=a7 [ (4_-Cykl.oprop.yl..piperTid.i.n-l.-yl.) karbonyl]-5-methyl-l-(trífenylmethyl)-1K-imidazol-'4-butanaminu· (l:!)'' · . . . .
Míchající se roztok · 5-, 3 g '(8 mmol). 1,1 -dimethylethyl ' (S) - [l[(4-cyklopropylpiperidin-1-yl)karbonyl]-4 -[5-methyl-l-(trifenylmethyl)-lH-imidázol-4-yl]butyl]karbamátu v 200 ml benzenu 'se.při 0 °c -reaguje 30 minut s proudem-plynného chlorovodíku.
AA AA
A A A A
A · A ♦
AAA AAA • · φ A ·· ««A A* A· A*® ·· **
Reakční směs 'se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se. tři i
' 1 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku.· Takto získaný zbytek se převede do 280 ml dichlormethanu a ' suší se za sníženého tlaku.' Získá se- '4 ; 7 g produktu ve '' formě bílého prášků, který sě. použije v následujícím kroku. Výtěžek je 100 %. Teplota tání je 124 °C.
Příklad 6
Hydrochlorid (S) -5-Methyl-a-[[4-(difluormethylen)-píperidin-1yl] karbonyl] Ί- (tri fenyImethy1) -lH-imidazol-4-butanaminu (1 :lf
6.1.. Hydrochlorid 4-(difluormethylen)piperidinu
6.1.1. 1,1-Dimethylethyl 4-(difluormethylen)piperidin-l-karbo' ' ř xylát . 45,6 ml (252 mmol). hexame thy 1 fosfor amidu, v roztoku s 30 ml triglymu, se přikape . .při 0 QC- pod argonem k 12 ml (120 mmol) difluorbrommethanu' v roztoku s 130 ml triglymu, a směs se míchá. Reakční směs se./nechá ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračuje 30 minut při této teplotě a -reakční 'směs se znovu ochladí na 0 °C.' Potom se :přidá 11,94 g (60 mmol) 1,1dimethylethyl 4-oxopiperídin-1-karboxylátu v roztoku s 30 ml ' triglymu reakční směs se nechá ohřát na 'teplotu místnosti a . reakční směs se míchá 30 minut.při teplotě místnosti. Reakční * směs se potom 2 hodiny.zahřívá na 80 °C, ochladí se, nalije se
,.r... „kdo,'. 1. .li t.r.u..-V.o.dy„a, .extrahuj.é.. sel-tři-krát—4-00·· ml -pen-banu-.· -P-r.omyje·'· ' >>» se vodou, .\susí se nad' síranem sodným a, odpaří se. Zbytek sečistí pomocí, chromatografie na silikagelu za eluve. směsí cyklohexan:ethylacetát (97:3).· Získá .se 8,5 g ' produktu. Výtěžek 61 %. , ' . , ' .
• ft · «
ft · ft ♦ ··· « « • .« » ftft ♦
6.1.2..Hydrochlorid 4-(difluormethylen)p-iperidinu
Tato sloučenina se získá' ve formě bílého prášku .z 1,1-dimethylethyl .4-(difluormethylene)pipérídin-l-karboxylátu,,podle, způsobu, popsaného v příkladu 3,1,3.· Výtěžek 100 %. Teplota' tání 196 °C. · 6,2. Hydrochlorid ’(S)-5-methyl-a-[ [4-(difluorméthylen) piperídin-1-yl]karbonyl]-1-(trifenylmethyl)-1K-imidazol-4-butanamin (1:1' <’ (S)-a-[[(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-methyl-1-(trifenylmethyl) -IH- imidazol --4 -péntanová kyselina- se reaguje s hydrochlor-ídem 4-(difluormethylen)piperidinu' podle '-způsobu popsaného v příkladu .3.2 a získá se 1,1-dimethylethyl (S)- [4í [5-methyl-l- (trifenylmethyl) -lHrimidazol-4-yl].-'l-[ [4- (difluormethylen) piperidin-l-yl]karbonyl]butyl]karbamát ve.formě sklo’ ' ' l vité pevné- látky. 'Výtěžek je 75 %. Teplota., tání. -je- 86 °C.
i
Tento produkt. se reacpije s proudem plynného chlorovodíku podle způsobu popsaného v příkladu . 3.3 . Zís.ká se produkt ve formě bílého prášku'. 'Výtěžek je 99 Teplota- tání 117 °C. ,
Příklad 7
Hydrochlórid (S)-5-méthyl-a- [[4-(methylthio) piperidin-l-yl]karbony!]-1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-butanaminu (1:1)
7.1..Hydrochlorid 4-(methylthio)piperidinu
7.1.1.. 1,1-Dimethylethyl 4 - ['(methylsul fonyl) oxy] piperidin-1karboxylát . ’ v ‘ 1 ' , · ,
5,6 ml (72 mmol) metha-nsůlfonylchloridu se při 0 °C.; pod dusíkem přiknpe k roztoku 13,9 g (69 mmol) 1,1 -dimethyl.eťhyl . 4-hydroxypípezidin-1-karboxylátu a 5;6 ml (76 mmol) tríethyl0*·*
4* 0
0
I · · » 0 0 i** a aminu v 80 ml dichlormethanu·. Reakční směs se 'míchá 6 hodin při této teplotě a odpaří se za sníženého 'tlaku. Zbytek se převede do 200 ml ethylacetátu a postupně se promyje dvakrát 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 100. ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu ' sodného. Organická vrstva sé suší nad' síranem sodným a odpaří- se' za sníženého tlaku., Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 16,2 g produktu ve fromě . bílých krystalu. Výtěžek je 95¾. Teplota a* tání 93,9 °C. .
7.1.2. 1,1,-Dimethy 1 ethyl 4-(methylthio)piperidin-1-karboxylát
Směs 2,47 g (1.0 mmol) 1,1-dimethylethyl 4-[(methylsulfoňyl)oxy]piperidin-l-karboxylátu, 0.,71 g (10,1 mmol) thiomethoxidu sodného a 0,37 g (1 mmol) tetrabutylamoniumjodidu v 10. ml tetrahydrofuranu se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se směs. odpaří za- sníženého tlaku. 'Zbytek se 'čistí pomocí kolonové chromatografie’na silikagelu za eluce směsí n,hexan:ethylacetat (9;1). Získá se 1,5 g produktu ve formě viskózního oleje. Výtěžek je 63 %,
7.1.3 Hydrochlorid 4 -(methylthio)piperidinu
Tato sloučenina se připraví -z' 1,1-dimethylethyl 4-(methylthio)piperidin-1-karboxylátu podle způsobu popsaného v příkladu 3.1.3. Výtěžek je 100 % ..'Teplota tání 156,5 °C.
7.2. Hydrochlorid (S)-5-methyl-a-[[4 ? (methylthio.) piperidin-1 yl} karbony 1 ] -1 - (trif eny Imethy 1) - IH - imidazol -.4 7bufunárnínu . (1:1) (S)-a-[[(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-methyl-l-(trifenylmethyl),-IH-imidazol-4-pentánová kyselina se reaguje s .hydroohlóridem 4 - (methylthio) piperidinu .podle postupu popsaného v příkladu 3.2 a získá se 1,1-dimethylethyl - (S)- [4- [535
4444 ř * · » Μ» •4· 99 > 9 9 9 · 4 · • •4 44 4
V 4 • D 4# methyl-1- (trifenylmethyl) -lH-imidázol-4-yl] -1- [.[4- (methyl thio)piperidin-1-yl]karbonyl]butyl]karbamát ve formě amorfního prášku. Výtěžek je 93 %. Teplota tání 101,2 °C. Tento'produkt se reaguje s. proudem plynného chlorovodíku podle způsobu popsaného v příkladu 3.3. Získá se produkt ve formě amorfního prásku. Výtěžek je .100 %. Teplota tání je 127,7' °C.
Příklad 8
Hydrochiorid (S) -5-methyl-a- [ (4-methyl -1,2,3,6-tetrahydro-pyridin- lyl ) karbonyl ] -1- (trifenylmethyl) - IH-imiďazol -4 - butan aminu (1:1) - . .
8.1. Hydrochiorid 4-methyl-l,2,3,S-tetrahydropyridinu
8:1.1. 1,1-Dimethylethyl 4-methyl-1,2,3,6 -tetrahydropyridin-1karboxylát · - ' -
Roztok 18 ml ('28,8 mmol)· methyl lithia v etheru se';při 0 '°G pod dusíkem přidá k 'roztoku 4,95 g (25 mmol) 1, 1-dimethylethyl 4oxopiperidin-l-karboxylátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a míchání při tetě teplotě pokračuje 2 hodiny.. Potom yse přikapou 3' ml (38 mmol) methansulfonylchloridu, míchání pokračuje 4 hodiny při 0 °Č .a potom se reakční· směs odpaří' za sníženého tlaku. Zbytek se převede do . 200 ml .ethylačétátu a promyje se postupně dvakrát 100 ml 0, IN vodného roztoku ky.se.liny chlorovodíkové·, 100 ml vody a 100 -ml nasyceného roztoků chloridu sodného '.'Orgánická' 'vrstva'·' se suší’ nad' síranem sodným a odpaří se za sníženého. tlaku. Zbytek se .převede · do .ΊΟΟ ml toluenu a 15 ml . triethylaminu, zahřívá se. 18’ hodin, k varu a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za' eluce směsí n-hexan:ether (95:5). Získá se 0,9 g’ rpoduktu ve .formě· viskózního oleje. Výtěžek j e18 %. ’ , 1 » ··
4 a • · 1
I 4 4 4 I • 4 » *
S.Í.2. Hydrochlorid 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu
Tato 'sloučenina se připraví z 1,1-dimethylethyl 4-methyl1,2,3,6-te.trahydropyridin-l-karboxylátu, podle postupu, popsaného v příkladu 3.1.3. Výtěžek je 100 %.
8.2. Hydrochlorid .(S)- 5-Methyl-a-((4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropvridín-l-yl)karbonyl]-1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4butanaminu (1:1) , . ‘ 1 .
(S) -a-[[(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl]amino]-5-methyl-l-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-pentanové kyselina.· se reaguje s 'hydrochloridem 4-methyl - 1,2,3', 6 - tetrahydropyridinu podle způsobu popsaného v příkladu ·3.2 a získá se 1,1-dimethylethyl (S)-[4-[5-methylTl-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl] -1-[(4methyl-1,2,3;6-tetrahyóropyridin-l-yl)karbonyl]butyl]karbamátve·, formě amorfního prášku. Výtěžek 'je 90 %. Teplota tání '90,'7 °C.' Tento produkt- se -reaguje· s plynným chlorovodíkem tak,' jak je popsáno v příkladu 3.3. Získá se produkt ve . formě bílého prášku. Výtěžek je 100 %. Teplota tání 118 °C..
Příklad 9 vHydrochlorid 1-[2-amíno-5- (5-methyl-1- (tri £enylme thyl)-lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5.H-1, 4-diazepin-5-onu .9.1. Hydrochlorid hexahydró-5H-1,4-diazepin-5-onu ,’í.. 1. 1-(Fenylměthyl) -hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-oň '
Roztok 9,86 g (87,18 mmol) .hydroxylamin-O;sulfonové kyseliny se ' během 10 minut' přidá k roztoku 11 g (58,12 mmol) 1fenylmethylpiperidin-3-onu v 60 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs, sé zahřívá, 4. hodiny k varu. Reakční, směs se nechá vychladnout a- nalije se do· směsi1 led/voda a potom se neutralizuje' 5% vodnýmroztokám hydroxidu sodného. Směs se extrahuje • ♦ · ·· • · · * · • · · * · • ··· ♦ 9 ·’ · · «·· ·· ·· * · ·
Β· · Β • * · · * · • . · « · ·· chloroformem a oddělí se organická vrstva, suší a odpaří se do sucha,. Zbytek 'se· čisti pomocí kolonové chromatografie . na silikagelu za eluce směsí dichlormethan:methanol )2:98)-. Získá.' se 6,94 g produktu. Výtěžek je 58,5 %.
9.1.2. Hydrochlorid hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-onu
5,5 g (26.2 mmol) 1-(fenylmethyl)-hexahydro-5H-1,4-diazepin-5onu se rozpustí v 100 ml methanolu, přidá se 0,7 g 10% palladia na uhlí a reakční- směs se.zahřívá 3 -hodiny na 45 °C při tlaku vodíku 0,29 MPa (42 psi) . Reakční .' směs se filtruje' přes křemelinu,-' rozpouštědlo se odpaří- a zbytek se převede do 30 ml ethanolu. Zahřívá, nerozpustná' látka se odfiltruje a promyje se etherem a rozpouštědlo se odpaří.. Získá se 2,44 g produktů ve formě bílého prášku, který se použije bez dalšího čistění v následujícím kroku. ,
9.2. Hydrochlorid. 1- [2-amino-5- [5-methyl-l- (trif enylmethyl).- lH-imidazol-4,-yl] -1-oxopentyl].-hexahydro-5K-1', 4-diazepin-5- onu .
9.2.1. 1,1-Dimethylethyl (S) - [4 - (5 - methyl-1 - (trif enylmethyl') lH-imidazol- 4-yl]-1-[(5-oxohexahydro-5H-1,4-diazepin-lyl) kařbonyl]butyl] kar-bamát
2,15 g .('4 mmol), -(S)-a-[ [ (1,1-dimethylethoxy)’karbonyl] amino]-5methyl-1-(trifenylmethyl)-lK-imidazol-4-pentanové . kyseliny, potom. 2,8 ml (16 mmol) N,N-diisopropylethylaminu a 1,5 g (4 mmo l)' ' O - ('ben 20 tri a z o 1-Ί -y 1) N /N ϊ N ·'”,N''ť ětřamét hy 1' ur oní um’ hexá -: fluorofosfátu, se při 0 °C přidá k roztoku 0,6 g (4 mmol) hydrochloridu hexahydro-5H~l,4-diazepin-5-onu v 40 ml dichlormethanu. .Reakční směs se nechá ohřát- na teplotu místnosti, míchání pokračuje přes noc a .směs se odpaří ve vakuu. Zbytek ,se převede- do 2 00 ml ethylacetatu a' promyje se postupně třikrát 30 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové,
AAA
A
A A « A · .A A • A dvakrát 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom·'20 ml nasyceného roztoku chlorodu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se' zá sníženého tlaku. Zbytek se čistí -pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan methanol (98:2 až 97:3). Získá se 1,87 g produktu ve formě bílé pěny. Výtěžek je 7 4 %,
9:2.2. Hydrochlorid 1-(2-amino-5-(5-methyl-l-(trifenylmethyl) 1H- imidazol -4-y-l] -1 -oxopentyl] -hexahydro-5H-1,4 - diazepin - 5 - onu
Roztok 1,87 g (2,84 mmol) 1,1-dimethylethyl (S)'-(4; (5-methyl-, l-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-((5-oxohexahydro-5H1,4.-diazepin-1-yl) karbonyl] butyl] karbamátu v 200 ml· toluenu se reaguje při O’°C 10 sekund s proudem -plynného chlorovodíku. Reakční směs. se . nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se odpaří ve vakuu. - Zbytek se rozpustí -v minimálním objemu dichlorméthanu a přidá se 200 ml etheru. -Směs se trituruje, filtruje a suší. Získá -se 1,64 g produktu, který se bez dalšího čistění použije vnásledujícím kroku. Výtěžek je 97 %,
Příklad 10
Hydrpchlorid (S) -a-amino-N-cyklopentyl-N, 5-dimethyl.-l- (tri fenyImeChyl)^1H-imidazol-4-pentanamidu
10.1. Hydrochlorid· Ν-methy 1-cyklopentanaminu
10.1.1. N.-Cyklopentylf ormamid f Ί *- ‘ ‘
Směs 10' g (117 mmol)·. cyklopentanaminu a of 10,-8. ml (140 mmol) ethyl,formiátu se 4 hodiny zahřívá k varu a ' potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na . silikagelu za eluce. gradientem í
► « lH ·· *··· «· «V* ·· směsi ethylačetác:cyklohexan (1:9 až 6:4). produktu ve formě oleje. Výtěžek je 75'· %.
Získá ’ se - 10 g
10.1.2.· 1/1-Dimethylethyl cyklopentylmethylkarbamát .
ml (50 mmol) 1M·. roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetra-hydrofuranu se při O °C pod dusíkem přikape k roztoku 4,37 g (38 mmol) N-cyklopentylformamidu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranů. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 'potom se 8 hodin zahřívá k varu. Reakční’ směs se ochladí na Ό °C a pomocí 1N vodné kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 2 a' potom se pomocí uhličitanu' draselného pH upraví na 8 .· Potom se : přikape 8,6 g -.(40 mmol) bís,( 1,1-dimethylethyl) dikarbonátu, v roztoku s 40 ml' methanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 15 hodin při' této teplotě. Reakční směs se dvakrát extrahuje 300 ml etheru á organické vrstvy se spojí. Promyjí se dvakrát 200 ml' 1N roztoku kyseliriy chlorovodíkové,· á potom- 200 ml’ nasyceného roztoky chloridu sodného.- Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se .a, odpaří se za sníženého . tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu ža eluce směsí cyklohexan: ether- -(95:5). Získá sé 2,91 g produktu, ve formě oleje. Výtěžek je 38 %.
.10.1.3. -Hydrochlorid N-methylcyklopentanaminu
F . Roztok 2,9 -g· „ (14,5 ’ mmol) 1,1-dimethylethyl cyklopentylmethylkarbamátu se reaguje 5 minut při 0 °C s plynným chlorovodíkem. Směs se' nechá míchat 4- hodiny při této teplotě a potom se odpaří, za sníženého, tlaku. Získá-se .1,.96 g.produktu za získáníbílého hygroskopického prášku. Výtěžek je 100 Teplota tání 123 až 126 :C.
♦ & ♦' • · · · « φ «·· ··*
10.2 . Hydrochlorid ' (Ξ) -α-amino-Ň-c.ýk.lopentyl-N, 5-dimethyl-1(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-pencanamidu .10.2.1. 1,1 -Dimethylethyl (S) - [1- ( (cyklopent.ylmethylamino) karbonyl] -4-[5-methyl-l-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-yl]butyl] karbamát ' ! - ' /
0,68 g (5 mmol) hydrochloridu N-methylcyklopentanaminu, ' 2,15 ml (12,.3 mmol·). N, N-diisopropylethylaminu a.-1,98 g .(5,24 mmoi) 0- (benzotriazol-l-yi) -Ν,Ν,Μ' ,N' -tetramethyiuroniumhexafluoro- ·. fosfátu se při 0 °C, pod dusíkem postupně přidá k roztoku.2,57
I g (4,76 mmnol) (S)-a-[[(1,1-diméthylethoxy)karbonyl]amino]-5methyl-l--(trifenylme.thyl) -IH-imidazol-4-pentanové kyseliny v 15'ml 'dichlormethanu. Reakční směs sě nechá ohřát na. teplotu místnosti, míchá 'se při této teplotě 15' hodin a potom, se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 150 ml ethylacetátu a promyje se- postupně 100 ml IN vodného roztoků kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného vodného- roztoku hýdrogenůhličitanu sodného a potom 10 0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného'. Organická . vrstva se suší nad síranem, sodným a odpaří, se za sníženého- tlaku. Zbytek , se- čistí pomocí kolonové chromatografie -na- silikagelu za eluce směsí ethylacetat:cyklohexan (3:7 až. 8; 2). Zíksá se 2,2 6 g produktu ve formě amorfní pevné látky·. Výtěžek je-/77 %. Teplota tání je 86-90 °C.
10.2 j 2 . Hydrochlorid (S)-α-amino-N-cyklopentyl-N,5-dimethyl-1(trifenylmethylh^lH-imidabo 1,4- p.en.tanamidu, .... ... ....—
Roztok 2,2 g (3,5 mmol) 1,1-dimethylethyl ' (S). - [ 1 - [ (cyklopentýlmechylamino)karbonyl]-4-[5-methyl-l-(trifenylmethyl·)-IHimidazol 4-yl] butyl] karbámátu se při . 0 °C reaguje 5 minut s proudem'plynného chlorovodíku, -Reakční směs se nechá 5 hodin míchat při této.teplotě a potom se odpaří za sníženého tlaku.
·· * « · » · » · ··· ·· · • · «« ·* • ♦ · * »«·« η ·.·····»»» φ··.·· • φ « ·· ·· · ·*
Získají se 2 g produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku. Výtěžek je 100%. Teplota tání je 138-142 °C.
Příklad 11 ·
Hydrochlorid (S)-a-amino-N,5-dimethyl-N-pyrrolidin-l-yl-l(trirenylmethyl)-IH-ímídazol-4-pentanamidu · '
11.1. Hydrochlorid N-methylpyrrolidín-1-aminu.
11.1.1-. 1,. 1-Dimethylethyl pyrrolidm-1-ylkarbamát
I, 13 ml (8,15 -mmol) -triethylaminu se přikape k’roztoku 1 g (8,15 mmol) hydrochloridu pyrrolidin-1-aminu a 1,62 g -(7,4 mmol·) 1 bis(1,1-dimethylethyl)díkarbonátu v 8 ml dichlormethanu.
i
Reakční· směs se nechá míchat 15 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 100 ml etheru a postupně se- promyje 10 ml vody. a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; Organická vrstva se suší. nad·' síranem' sodným';' filtruje se přes křemelinu a odpaří s'e za sníženého tlaku. Získá se 1 g produktu. . .Výtěžek je 67 %·. Teplota tání je. 108 °C. ·. ,
II. 1.2. l,1-Dimethylethyl' methylpyrrolidin-1-ylkarbamát ·
7,7 ml (7/7 mmol) 1M . roztoku lithíumbis'(trimethylsil.yl.) amidu v tetrahydrofuranu se pod dusíkem při -78,°Č'přikape k roztoku 1,34 g '(7 mmol) 1,1-dimethylethyl pyrrolidin-l-ylkarbamátu a .'i..'7'5 ml ”'(28 mmol)methř/lj od.iďu 've 3' ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut při této teplotě o Přidá se 150 ml etheru a roztoky se promyje postupně 100 ml, vody. a '100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva.se suší nad síranem sodným, filtruje.se a'odpaří se. za'sníženého tlaku. Zbytek se čistí' pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce
4·
4
• 4 ·♦·♦« ·· • 4. · *
4 4·' · ·
V 44 «44 • · · •4 444 4« směsí cýklohexan': ethylacetát (9:1) /'Získá se 0,75 g produktu ve formě oleje. Výtěžek je 55 %.
11.1.3.'Hydrochlorid N-methylpyrrolidin-l-aminu ···,··
Tento produkt se připraví z 0,75 g (3,7 mmol) 1,1-dímethyl- ethylmethylpyrroli'din-1-ylkarbamátu podle postupu, popsaného v.příkladu 10.1.3. Získá se 0/5 g produktu ve formě vískózního oleje. Výtěžek je 100 %.
11.2. Hydrochlorid (S) -a- ami no-N, -5-dimethyl-N-pyrrolidin-.l-yl1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-pentanamidu
11.2.1. 1,1-Dimethylethyl . (S),- [1- [ (methylpyrrolidin-l-ylamino) karbony!] -4 -'(5-methyl-i- (trif enylmethyl).-lH-imidazol-4 yl]'buty 1] karbamát
Produkt se připraví podle postupu popsaného v příkladu 10.2.1 z. 1,3 g' (3,2 mtnol) (S) -a- [[ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl] ami ňo]-5-methyl-l-(trifenylmethyl·)-IH-imidazol-4-pěntanové kyseliny a z- 0,48 g (3,5 mmol) hydrochloridu N-methylpyrrolidin-laminu. Získá se 1,8 g produktu 've formě amorfní pevné látky. Výtěžek je 88 %.. Teplota tání je '70-75 °C, ·
11.2.2. Hydrochlorid (S) -ctramino-N, 5-dime.thyl-N-pyrroliáin-1ýl-1-(trifenylmethyl)-ÍH-imidazol-4-pehtanamidu
Produkt se připraví podle postupu popsaného v příkladu 10,-2.2.. z 1,8 g (2,8 mmnolj'; 1,1-dímethylethyl (S)-[l-.[(methylpyřrolidin-í-ylamino)karbonyl]-4-[5-methyl-l-(trifenylmethyl)-IH. 1 ' V
-imidazol-4-yl] butyl] karbamátu. Připraví se 1/65 g produktu ve., formě amorfní pevné látky. Výtěžek je 100 Teplota tání je, 130-135 °C. - - ' .
Φ· *·♦ * •· · · • « ·· ···· ♦· • * · · • « ·♦· * • · · · ·· • « · • · ··· · · ·· *·
Příklad 12 (Sloučenina č. 67)
Hydrochlorid (S) -N- [3- [[ [4-”(5-ethyl-lH-imidazol-4-yl)·-1- [(4ethylpiperidin-l-yl) karbonýl]butyl]amino] sul fopyl] [1,1 '-br- . fenyl] -2-yl],propan-amidu (1:1)
12.1. (S)-N-[3-[[[l-[(4-Ethylpiperidin-l-yl)karbonýl]-4 -[5ethyl-1-(trifenylmethyl}.-lH-imidazpl-4-yl] butyl] amino] sul fonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]-N-(1-oxopropyl)propanamia .0,48 ml (3,4 mmol) triethylaminu: se pod dusíkem, pří 0 °C přikape k 0,435 g (1,25 mmol) 2- [bis (1-oxopropyl).amino] [1,1'bifenyl]-3-suífonylchloridu a 0,61 g,(l;04 mmol) hydrochloridu (S)- 5-ethyl-α-1(4 - ethylpiperidin-1-yl)karbonýl]-1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-butanaminu. v 8. ml 'díchlormethanu. Směs se nechá míchat 4- hodiny á odpaří se za' sníženého tlaku.
Zbytek se převede do 100 ml ethylacetatu, promyje se postupně 1 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml- nasyceného roztoku chloridu sodného, s.uší se - nad síranem horečnatým a odpaří, se za sníženého tlaku. Získá se 0,35 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije v následujícím kroku. Výtěžek je 95 '
12.2,- Hydrochlorid (S) -N- [3-[ [ [4-(5 - echyl - IH-imidazol-4-yl) 1- [ (4-ethylpiperidin'-l-yl) karbonýl].butyl] amino] sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-2-yl]propanamidu (1:1)
0,85 g (0., 95 mmol) (S) -N- [3-[ [ [l-[ (4-ethylpi.peridin-l-yl) -. karbony!] -4 -[5-ethyl -1-(trifenylmethyl)-IK^imidazol-4-yl] - λ butyl]amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-2-yl]-N-(1-oxopropyl)propanamidu rozpuštěného ve směsi.30 ml kyseliny.octové a .10 ml vody se 16 hodin zahřívá k .varu a reakční směs,se odpaří za sníženého, tlaku·. Zbytek se převede do 150 ml ethylacetatu, v* ·· • » · · • · · · • «·· ·*« • « · «· « « · ·· ·* «··· • .· · • · ·♦· • · · • · · *· ··· promyje' se postupně1 50 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného a' 50 ml nasyceného roztoku, .chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, a odpaří se ve vakuu. ,Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methanol.: dichlormethan (4:96). Získá se 0,44 g produktu ve formě báze, která se převede dg 10 ml O,1Ň roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čisti pomocí kolonové chromatografie.na koloně RP 18 f
za- eluce směsí acetonitril: voda' .· (3 : 7) . Po , lyof ilizací se zíslýá' 0,42 g produktu ve formě bílého .prášku. Výtěžek 69 %. Teplota tání 132 °C. [a] =.+112°; (c = .0,2, ;methanol)
Příklad 13 (Sloučenina č. 40)
Hydrochiorid- (S)-N-[3-[[[4-(5-Methyl-lH-imidazol-4-yl)-l[{4-(trifluormethyl)piperídin-l-yl]karbonyl]butyl]r amino] sul fonyl] [1,1'-bifenyl]-2-yl] propanamidu (1:1)
13·. 1. (S) -N- [3- [ [ [4- [5-Methyl-l- (trifenylmethyl) -IH-imidažol4-yl]-1 - [ [4 - (trif luormethyl) piperidin-1 -yl] karbonyl] butyl ] amino].sulfonyl] [ 1,1'-bifenyl] -2-yl] -N- (1-oxopropyl)propanamid
0,79 ml (5,7 mmol) triethylaminu se-při 0 °C pod argonem' přikape k 0,65 g (1,72 mmol) 2-[bis (1-oxopropyl) amino] [1 ,.l'-bifenyl]-3-sulfonylchloridu a 1,05 g (1,72 mmol). hydrochloridu (S)-5-methyl-a-[[4-(trifluormethyl)piperidin-l-yl]karbonyl] -1(tři fenylmethyl} -IH-imidazol -.4-butanaminu .v, _ 20_ ml dichlor-.
........ f . -i. - _ I methanu. Reakční směs', se ' nechá ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračuje při této teplotě .18 hodin a reakční, směs se, odpaří za sníženého .tlaku.’ Zbytek se převede do 100 ml ethylacetátu, promyje se postupně 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové50 ml nasyceného 'roztoku hydrogenuhličitánu sodného a 50 ml''nasyceného roztoku chloridu sodného,. suší sě nad - síranem sodným a odpaří se za. sníženého
*·
0 • 0
0
00 • ·4 0 » ···· • · • ·♦· «
« « »' «·· • 00 0
0 tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie ha silikagelu za eluce směsi methanol:dichlormethan- (2 : 98) . Získá se 1,04 g produktu ve formě viskózního' oleje. Výtěžek 70 %.
13.2. Hydrochlorid' (S). -N- [3-[ [ [4-(5-methyl-IH-imidazol - 4-yl) ' \ . · r
1-[[4 -(trifluormethyl)piperidin-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][1,11-bifenyl]-2-yl]propanamidu (1:1)
1,02 g (1,1 mmol) (S)-N-[3-[[ [4 - [5-methyl-Γ-(trif enylmethyl)IH-imidazol-4-yl]-1-[ [4-(trifluormethyl)piperiďin-1-yl]karbonyl ] butyl ] amino] sul fonyl] [ 1,' 1' -bifenyl ] -2 -yl], -N- (1 -oxopropvl) propanamidu 'rozpuštěného ve směsi -25· ml kyseliny octově a 25 i .
.ml vody se 10 hodin zahřívá k varu a potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 100 ml-, '.ethylacetatu, promyje se 50 ml nasyceného roztoku .hydrógenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku,. Zbytek se čistí pomocí' kolonové chromatograf ie na .silikagelu za' eluce 'směsí methanol:dichlormethan (5:95) . Získá se 0,42 g. produktu ve formě báze/ která se převede, do 12 ml 0, 1Ň roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a odpaří se za sníženého, tlaku·. ' Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně RP 18. ža eluce směsí acetonitril-.voda (3:7) . Po .lyofilizaci se získá 0,33 g produktu:. Výtěžek j,e ·46 %. Teplota ' tání 146-150 °C. [a] D 2p = /+80 0 (c .=
0,2, methanol) ·'
Příklad-14 (SlOučenina ~č·.·· 3'4') ' Hydrochlorid (S) -N- [2- [ ['[1- [ (4 -methoxypíperidin-l -yl) -karbonyl ] -4-(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)-butyl]amino]sulfonyl]-6thien-2-ylfenyl] -propanamidu (1:1)·
A A • ·
A A A A A
AA A* . ·*·♦
A » A · *
A · A · ♦ ·· «ΑΑΑ· A
A A A A
A· AA AAA
A AAA
A A A A
AAA AAA
14.1. (S) -1- [2-(3-Ethyl-1,1-dioxo-5-thien-2-yl-2H-1,2,4τbenzothiadiazin-2-yl) -.5- [5-methyl-l- (trifenylmethyl) -IH-imidazol-4ylJ-1-oxopentyl]-4-methoxypiperidin
14.1.1. 2- [(l-Chlorpropyliden)amino]-3-thien-2Tyl-benzensulfo nylchlorid
2,86 ml·. (33 mmol) propionylchloridu se při 0 °C přikape ke směsi 3,8· g' (15 mmol·) 2-amino-3-(thien-2-yl)benzénsulfonové kyseliny acid a 4 ml (49,'5 mmol) pyridinu v 30. ml dichiorméthanu. Reakční směs se míchá 5 ,hodin při této teplotě· a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se potom převede do .40 ml dichlormethanu, po částech se přidá 7,8.. g (37.,5 mmol). chloridu fosforečného a směs se míchá 1 hodinu při . 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti.· Přidá se 200 mí etheru, reakční směs se zfiltruje a filtrát se postupně promyje dvakrát 200 ml ledově atudené vody a 50 ml nasyceného. roztoku chloridu odného, .suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí·., pomocí kolonové chromatograf ie ná Florisil® za. éluce' etherem. Po‘ krystalizaci· z pentanu se získá 3,18 g produktu. Výtěžek 61 %. Teplota tání je74 °C.
14.1.2. (S) -1- [2- (3-Ethyl-i,1-dioxo-5-thien-2-yl-2H-1,2,4-benzo'thiadiazin-2-yl) ?5- [5-methyl-l-.(trifenylmethyl) -IH-ímidazol-,4-yl]-1-oxopentyl]-4'-methoxypiperidin '0,55' ml (3,96 mmol) Triethylaminu se při 0 °C přidá ke směsi
0,42 g (1,2 mmol) 2 -[(1-chlorpropyliden)amino]-3-thienr2ylbenzensulfonylchloriau a 0,69 g (1,2 mmol) hydrochlorídu· (Sjet- .[ (4-methoxypiperidin; 1-yl) karbonyl·] -5-methyl-l- (trifenylme.thyl)-IH-imidazol-4-butanaminu .•'v 15 ml, dichlormethanu..
Reakční směs' se nechá ohřát na· teplotu- místnosti, při této ř ' ' teplotě se míchá. 18j hodin a potom -se odpaří za sníženého - tlaku. Zbytek- se, převede do 100 ml ethylacetátu, promyje se
J ♦· ·*·· • 47 * «· *· · · * » * • ·* ♦ • * • ·· ·* • · * • · ··· « · · ♦ · • * · · • · · · • ··· ··· • * ♦ « ·· postupně 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové,, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ,a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sdného, suší se nad. síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zíksá se 1; 07 g produktu ve formě viskozního oleje, který se bez dalšího čištění použije v dalšímkroku. Výtěžek je 100 %.
14.2. Hydrochlorid . (£)-N-[2-[ [ [1-[ (4-Metho,xypiperidin-l-yl)karbonyl] - 4 - (5-methyl- IH-imidazol-4 -yl) butyl] amino] sulfonyl]'- „ 6-thieh-2-ylfenyl]propanamidu (1:1) .
1,07 g (1,2 mmol) (S)-1-[2-(3-ethyl-l,l-dioxo-5-thien-2-yl-2H.1,2,4-benzoťhiadiazin-2-yl)5-[5-methyl-l-(trifenyimethyl)-1Himidazol-4-yl] yl-oxopentyl]-4-methoxypíperidinu rozpuštěného ve směsi 50 ml. kyseliny octové a 50 ml vody ..se 6 hodin zahřívá k varu a potom se reakční směs 'odpaří- ve vakuu,' Zbytek se převede do 150- .ml ethylacetátu,· postupně se promyje 50 Ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 -ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonovéchromatografie na silikagelu za eluce směsí methanol;dichlormethan . (5:95) . Získá se 0,.43. g produktu ve -formě báze, která se převede do 12-ml 0,IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a odpaří se za sníženého.tlaku. Zbytek se‘čistí pomocí chromatografie . na koloně RP , 18 za eluce směsí acetonitril: voda (3:7) . .Po lyofilizaci se získá 0,34 'g-produk .tu ve formě bílého prášku. Výtěžek je 45 %. Teplota tání je 126 °C. [á]D 20 = +87 ° (c = 0,2, methanol) .Příklad 15 (Sloučenina č. 47) . .
Hydrochlorid · (S) -N- [2- [[ [4- '(5-methyl -lH-imidazól-4-yl) -1- [ (4- methyl enpiperi din -1 -yl ) karbonyl ] butyl ] amino ] sulfonyl ] - 6- thien2-ýlfenyl] -propanamidu (1:1) .
Β ·· • · Β *
ΒΒΒ • Β ΒΒ · • · « » » · ·
ΒΒ ΒΒΒΒ · ·♦ ' ·* • Β Β Β ♦ ·
ΒΒΒ» Β · · ·
Β ΒΒ Β·Β Β Β Β
Β Β Β Β • Β ΒΒΒ Β· ΒΒ
Tato sloučenina se připraví podle způdobu popsaného v příkladu 14, z hydrochloridu (S)-5-methyl-ct-[(4-methylehpiperidin-lyl)karbonyl]-1-(trifenylmethyl}-IH-imidazol-4-butanaminu a 2[(1-chlorpropyliden)amino]-3 -thíen-2-ylbenzensulfonylchloridu. Teplota tání je 115-120 °C'. [ct] 0 20 = +54° (c = 0,2, methanol)
Příklad 16 (.Sloučenina č. 45)
Hydrochlorid (S) -N- [2- [ [ [1- [ (4-Cyklopropylpiperidin-l-yl) karbonyl]-4-(5-methyl -IH-imidazol-4-yl)-butyl]amino]sulfonyl]- . 6-thien-2-ylfenyl]-propahamidu (1:1)
16.1. (S) -4- Cyklopropyl.-1- [2--(3 - ethyl-1, l-dioxo-5-thien-2-yl 2H-1,2,4 -benzothiad'iazin-2 -yl) 5 - [5 - methyl-1 - (trif enylmethyl) IH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl] piperidin
0,5 ml (3,63 mmol) triethylaminu se.při Ó °C přikape ke směsi 0,38 g (1,1 mmol) 2-[ (1-chlorpropyliden) amino]-3-thien-2-.yl-. benzensulfonylchloridu a-0,64 g (1,1 mmol) hydrochloridu (Βία- [ (4-cyklopropylpiperidin-l-ýl)karbonyl] -5-methyl-l- ('trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-butanaminu v '20 ml dichlormethanu.. Reakční směs se nechá ohřát, na teplotu místnosti, míchání při této teplotě pokračuje 2 hodiny a reakční směs -se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 100 ml ethylacetatu, postupně· se promyje' 5 0 ml IN roztoku- kyseliny chlorovodíkové',· 5 0 ml nasyceného roztoku hydrógenuhličitanu -sodného 'a' 50'ml nasyceného roztoku : chloridu sodného, suší _ se _ nad ..síranem, sodným . a .odpaří.
t · se' ve vakuu. Získá se 1,1 g produktu ye formě viskózňího oleje, který se použije v následujícím kroku. Výtěžek je 100%. - . '
16.2. Hydrochlorid (S)-N-[2-[[(l-[(4-cyklopropylpiperidin-1yl)karbonyl]-4-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl]-6-thien-2-ylfenyl],propanamidu (1:1) ·· ·» • · • t fl fl • > ·«· flflfl • · fl • fl· fl* flflfl· flfl ♦ · » » · • fl fl · · · · ·
-4 «fl···· fl fl · · »· • fl flflfl • fl ··
1,1 g (1,1· mmol) (S)-4-cyklopropyl-l-[2-(3-ethyl-l,l-dioxo-5thien-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-methyl-Ί-(tri -· fenylmethyl) - IH-imidazol-4-yl] -1-oxopen.tyl] piperidinu rozpuštěného ve směsi 25 ml kyseliny octové a 25 Ml· vody se 4 hodiny zahřívá .k varu a reakční směs se odpaří· za sníženého .tlaku. Zbytek se převede do 150 ml ethylacetatu, promyje se postupně 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhlicitahu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší· se nad 'síranem1 sodným a odpaří se za -snízeného .tlaku.' Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methanol :díchlormethan (2:98 až 8:92). Získá se 0,528 g produktu ve formě báze. Výtěžek je 80.%. 0,528 g báze se převede·, do 10 ml 0,lN chlorovodíku v isopropanolu a odpaří ' se za sníženého ..tlaku. Zbytek se· čistí pomocí chromatograf ie na koloně RP-18 za eluce směsí acetonitril-.'voda (3:7) . Po lyofilízaci se získá ‘ 1
0/27 g produktu ve formě bílého prášku. Výtěžek je 39 %. Teplota tání je .108-110.' aC. [a]D 20 = ,+98 ° (c = 0,2, methanol).
Příklad 17 (Sloučenina č. 20)
Hydrochlorid. (S) -N- [3 '-.(ethylamino) -3 - [ f [1- [ (4-ethyl-piperi din-1-yl)karbonyl] -4- (5-methyl -IH-imidazol -4yl) butyl] .amino]sulfonyl] - [1,1'-bifenyl]-2-yl]própanamidu. (1:2)
17.1. (S) -1 - [2- [7-Brom-3 - ethyl-5- (3-ničrofenyl) -1, l-dioxo-2H•1,2,4-benzothiadiazin-2-yl] - 5- {5-methyl-l - (trifenylmethyl) - IH* .imidazol -4-,yl.]. - l:-oxopentyl-)--4 -et-hy.-lpi-peridin· - · - - ---- -=;· -· 17.1.1. 5-Brom-2 -((1-chlorpropyliden)amino]-3-nitro[1,í'-bifenyl]-3-sul fónyl chlorid .
a) Pyridinová sůl 5-brom-3'-nitro-2-[ (1-oxopropyl) amino] [1-, 1 bifenyl]-3-sulforíové kyseliny
• 4* • 4 • •44 • 4 · 44
·· · · ' · * 4 • 4 4 ·
• 4 4 • 4 • 44 • • 4 ·
• ··· • · 4 • • *44 444
• 4 4 · • • •
• 44 44 • 4 • 44 • 4 • 4
1,62 ml. (18,6 mmol) propionylchloridu se·· při 0 °C, -pod dusíkem přikape k roztoku. 3,15 g (8/45 mmol) 2-amino-5-brom-3'nitro[l,1'-bifenyl)-3-sulfonové kyseliny a 2,4 ml (29,6 mmol) pyridinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs ' se nechá ' ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se použije v následujícím kroku. .
b) ' 5 - Brom-2 - [ (1-chlorpropyliden) amino] -3'7nitro [l·,· 1' -bifenyl) r 3-sulfonylchlorid '
Zbytek získaný výše se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a při 0 °C se pod dusíkem přidá 4,6 g (21,2 mmol)' chloridu fosforečného. Reakční směs se nechá .ohřát- na teplotu místnosti a15 hodin se míchá při této teplotě. Reakční.směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do . 150 ·ml ' etheru a filtruje 'se přes fritu. Filtrát se dvakrát promyje 100 ml vody a. potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se. nad síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získají se 3 -g produktu ve formě'.sklovitého oleje, který se použije v,následujícím kroku. Výtěžek je 77 %.
17.1.2.· (S) -1-[2-[7-Brom-3-ethyl-5-(3-nitrofenyl)-1,1-dioxo2H -1,2,4-benzothiadiazin-2-yl] - 5 - [5-methyl -1L' (trifenylmethyl) lH-imidazoÍ-4-yl]-1-oxopentyl] -4 τ-ethylpiperidín i·
0,42 ml (3,5 mmol) Triethylaminu .se při 0 °C přikape ke směsi .0,53 g (1,15 mmol) 5-brom-2-[(1-chlorpropyliden)amino]—3'ťnitro [1,1-bifenyl]-3-sulfonylchloridu a 0,58.g (1,02 mmol) hydrochloridů. (S) -a-[(4-ethylpiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methyl-l(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-butanaminu v 5 ml dichlormethanu. Reakční- směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 'míchá se při této teplotě .18 hodin a reakční směs se .odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se- převede do 100 ml” ethylačétátu, * · • φ φ
1' « φφφ* φφ φ φ · · · φ φ · φφφφ φ · ♦ φφφφφ φ · · φφφ φ φ . φ · · φφ φφ ··· '·· promyje se postupně 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a '50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se l g produktu ve formě viskózního . oleje, .který 'se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku. Výtěžek je 100 %.· i
17.2. (Ξ)-N-[5-Brom-3-. [ [ [1-[ (4-ethylpiperidin-l-yl) karbonyl].- > 4 - (5 -methyl - IH- imidazol - 4 - yl). butyl ] amino] sulf o.nyl] -3'-nitro(1,1'-bifenyl]-2-yl]propanamid '
1. g (1 mmol)' (S)-1-[2-[7-brom-3-ethyl-5-(3-nitrof enyl) -1,1dioxo-=2H-l, 2,4-benzothíadiazin-2 - yl] -5- [5-methyl-l- {'trifenyl - methyl)-IH-imidazol4-ýl]-1-oxopentyl]-4-ethylpiperidinu rozpuštěného ve směsi 30 ml' kyseliny octové á '20 ml vody se 8 «
hodin zahřívá k varu a potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se'převede .do' 100 ml ethylacetatu, promyje 1 se 50, ml nasyceného roztoku hydrogenuhl iči tanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za 'sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu' za eluce směsí methanol:dichlormethan -(5:95). Získá- se -0,42 g produktu ve formě* bílé pevné látky. Výtěžek .je '60 %. Teplota tání je 215 ?C. . . .
17.3. , (S)-N-(3'-Amino-3-[[ [1-[{4-ethylpíperidin-l-yl)karbony 1] -4 - (5 - methyl - IH- imidazol -4 - yl·) butyl] amino] sulfony-1] [1,1'... bifenyl.]..r.2-ylj.prcpanamid—.. —- .7-.—- -ý . ----,- 0,4 g {0,56' mmol) (S)-N-[5-brom-3-[[[T-[(4-ethylpiperidinrlyl) karbonyl] -4- (5-methyl - IH-imidazol-4.-yl) butyl] amino] sulfo-' ' nyl],-3 '-nitro [Γ,.1'-bifenyl]-2-yl] propanamidu v 20 ml ethanoiu se 10 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti při tlaku vodíku ..
0,35 MPa (50'psi) v přítomnosti 0,1.g' 10% palladia na aktivním., uhlí. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se • « * 00 odpaří 'za sníženého ' tlaku. Zbytek - se .převede do 100 ml ethylacetátu a promyje se 50 ml nasyceného hydrogeuhličitanu sodného, .suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zíksá se 0,33 g produktu ve- formě bílé' pevné látky. Výtěžek je 100 %. Teplota tání je 160 °d
17.4. Hydrochlorid (S) -N- [3 ' - (ethylamino)-3-[ [ [1-[,(4-ethylpiperidin-l-yl) karbonyl] -4- (5-methyl-lHrimidazol-4yl) butyl] amino] sulfonyl] (.1,1. -bifenyl] -2 ^yl] propanamidu (1:2) i · ,
0,043 ml (0,73 mmol) acetaldehydu a 7Q mg 10% palladia .na aktivním uhlí se přidá k 0,33 g (0/56 ,mmol). / (S)-N-(3-amino-3[[[1-[(4-ethylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4-(S^methyl-lH-imidazol -4 -yl) butyl] amino] sulf onyl ] (1,1 -bifenyl] -2 -.yl ] propanamidu v 10 ml ethanolu a směs se, míchá 8 hodin pří teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,35 MPa (50 psi) . Reakční směs se filtruje přes. křemelinu, k filtrátu se přidají 4 ml 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové v ís.opropanolu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně RP 18, za eluce směsí acetonitril:voda (3:7) . Po' lyofilizaci .se získá 0., 2 g produktu ve formě bílého prášku. Výtěžek je 53 %. Teplota tání je· 163 °C. [a] Q 20 , = , +13 0 (c =
0,2, methanol)....
Příklad 18 (Sloučenina č. 29)
Hydrochlorid (S) -N- [3- [ ['[1- [ (4-Ethylpiper‘idin-l-yl) -ka_rbonyl] -4- (5 -methyl -lH-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulf onyl ] [1-, 1bifenyl] -2-yl]-2-(2 - methoxy ethoxy) acetamidu (1:1) ·
18.1. (S) -2-Amino-N-[1-[(4-ethylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4-(5methyl-1 - (ťrifenylmethy.l) IH -imidazol - 4- yl] butyl] [1,1-bifenyl] 3-sulf onami.d .
• · • ·· *· ·»·· · ·· · · · * · · · • ft · · β··· · cr i · ··· · · · · · ··
-5-5 · ·'♦·· ·· ·· «· · ·· »· , , · I
0,365 ml (2,61 mmol) triethyláminu se pod argonem .při 0 °C přikape ke směsí'0,-5 g (0,87 mmol) hydrochloridu (S)-5-e.thyla-[(4-ethylpiperidin-l-yl)karbonyl]-1-(trifenylmethyl)-1Himidazol-4-butanaminu a1 0,281 g (1,05 mmol) 2-amino(l,1. . bifenyl]-3-sulfonylchloridu rozpuštěného v 10 ml díchlórmethanu. Reakční směs se nechá míchat 1 hodinu při této teplotě a λ . potom se odpa.ří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 50 ml ethylacetátu, promyje se postupně 20 ml , IN roztoku kyseliny chlorovodíkové., 2 0 .ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chlorodu sodného, a potom se· * suší nad síranem hořečnatým,' Nakonec ' se organická vrstva filtruje a odpaří ,se do sucha. Zbytek se Čistí .pomocí· chromá' .. tografie na koloně'· silikagelu za eluce směsí methanol:ďichlor methan (1:99 potom 3:97) . .Získá se,· 0,53 g produktu ve formě i
bílé pevné látky. Výtěžek je 79%.
18.2., Hydrochlorid' (S.) -N-[3-[ [' [L· [ (4-ethylpiperidin-l-yl) kar- bonyl]· -4- (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl·,] [1,1-bifenyl]-2-yl]-2-(2-methoxyethoxy)acetamidu (1:1) g (13 mmol) 2- (2-methoxýéthoxy)acetylchloridu se při teplotě místnosti pod argonem přidá k 1. g (1,3 mmol) (S)-2-ami'no-N-, [1-[(4-ethylpiperidinl-yl)karbonyl]-4-[5-methyl-l-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-yl] butyl] [1,1 -bifenyl]-3'-sulfonamidu rozpuštěného v 10 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se míchá při této teplotě 0,5 hodiny a potom.se ochladí v ledové lázni. Přidá se- 1Ó0 ml ethylacetátu .a 100 ^1 IN vodného' roztoku kyseliny chlorovodíkové a organická vrstvase oddělí. Promyje / .- se postupně 50 ml nasyceného roztoku hydrogeuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu' sodného a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek' se převede do směsi kyselina octo- vá: vody: tetrahydrofuran (2.:1:1), směs se '3 hodiny zahřívá na 1 °C a odpaří se ve vakuu. Zbytek' se převede do-100 ml ethyl- ..
• ·
acetátu,' postupně se promyje 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové; 50 ml nasyceného . roztoku hydrogenuhl ičitanu 'sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a potom' se suší nad síranem horečnatým. Nakonec se organická vrstva filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí' pomocí chromatografie na .koloně ; silikagelu za ěluce' směsí dichlormethan : methanol (98:2 potom 90:10) . Získá se 0,54 g produktu ve formě báze. -Hydrochlorid se připraví v. 10 ml 0,lN roztoku chlorovodíku v isopropanolu. Po lyofilizaci se získá 0,57 g produktu. Výtěž-ek je 64,6 Teplota tání je S8 °C. ,[cí.]d 20 =
4:55.5° (c = 0,2, methanol).. 1
Příklad .19 (S loučenina č. 30)
Hydrochlorid (S) -N- [2 -cyklopentyl-6- ([ (1- [ (4-ethylpiperidin-l ýl) karbonyl] - 4- (5-methyl'-IH-imidazol - 4 -yl) butyl] amino] sulfonyl] - fenýl] -N'-ethylmočoviny (1:1) '
19.1. (S) -2-a'mino-3-cyklopentyl-N- [1- [ (4-ethylpiperidin-l-yl) karbo.nyl] -4~ [5-methylšl- (trifenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl ]'benzensulfonamid '
0/95 ml*. (6,75 mmol) triethylaminu se při 0 QCj přikape k 0,70 g (2,7 mmol) 2-amino-3-cyklopentylbenzensulfonylchloridu a 1,54 g (2,7 mmol) hydrochloridu (S)-5-methýl-a-[ (4-ethyl-piperidm/
1-yl)karbonyl]-1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-butanaminu v 6 ml dichlorméthanu. Reakční _smě_s - se míchá _ 5 hodín_ při t.éto teplotě- a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede' do' 100 ml, ethylacetátu, postupně se promyje 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného' roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší .'se nad ..síranem horečnatým , a- .odpaří se zasní zeného tlaku. Zbytek se čistí pomoci kolonové chromatografié na silikagelu za jeluce· směsí .dichlormethan:methanol
5.
• · * · · • · · φ a a a a a a a ‘ · a aaa ·· aaaa a* aa • aaaa aaa a a a a • a aaa aaa a a a • aa aa aa (98:2). Získá se 1,8 g . produktu ve formě viskózního oleje. Výcěžěk je 38 %. .
‘ I
19.2. (S)-N- [2-Cyklopentyl-6- [ [ [l-.[ (4 -ethylpiperidin-1-yl) karbonyl] -4-[5-methyl-l-(trífenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]butýl] amino]sulfonyljfenyl]-N'-ethylmočovina
Roztok 0,75 g (1 mmol) (S}-2-amino-3-cyklopentyl-N;[1-[(4ethylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4-[5-methyl-l-(trífenylmethyl)lH-i.midazol-4-yl] butyl] benzensulfonamidu a 0/32 .ml (4 mmol) ethvlisokyanátu v·, dimethylformamidu se 38 hodin·· zahřívá na 5.0 °C a potom se reakční směs odpaří za sníženého, tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chrornatografie na silikagelu za eluce směsí methanol: dichlormethan .(2:98). Získá se 0,53 g produktu ve formě bílé pevné látky. Výtěžek je 65 %. Teplota tání- je' 115 °C.
19.3 . ' Hydročhl-ór-íd (S) -N- [2-cyklopentyl-6- ['[-[I- ( (-4-ethylpipe\ · ridin-l-yl)karbonyl]-4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)butyl] amino]sulfonyl]fenyl]-Ν'-ethylmóčoviny (1:1)
Směs 0,53 lg (0,64' mmol) (S) -N-[2-cyklopentyl - 6 - [ [ [ 1 - [ (4ethylpiperidin-1-yl) karbonyl] -4- [5-m'ethyl-l-(trífenylmethyl) lH-imidazol-4-yl]butyl]amino]sulfonyl]fenyl]-N'-ethylmočoviny ' ' . . / Λ i a .0/2 g 10%’ palladia ná aktivním , uhlí v 8 ml '0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu,se' míchá 40 hodin při teplotě místnosti' a ' tlaku vodíku 0,35 MPa (50 psi). Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát· se odpaří, za sníženého, tlaku. Zbytek se čistí pomocí chrornatografie na koloně RP 18 za 'eluce- směsí acetonitril·:voda (4:6). Po lyofilizací se získá 0,30 g produktu. Výtěžek je 77 %, Teplota tání /je 147 °C. [a]D J0. = +86° (c = 0,2, -methanol) . . ’
H *· ··· * · · ·· >· · Β » · · ·
I · · ···· · ♦ · * ·«· · · · * · ··· ·*♦ • | Β » · · ·· ·Β ·.·· ·· ·*
Přiklad 20 -(Sloučenina č. 70)
Hydrochlorid (S) -N- [3 - [ [ [4 - ( 5 - chlor - IH - imidazol -4-yl) -l-[(4ethylpiperidin-l-yl)karbony!]butyl]amino] sulfónyl] [1,1'bifenyl]-2-yl] -propanamidu (1:1)
20.1. (S)-N-[3-[[{l-[ (4-Ethylpiperidin-l-yl)kařbonyl]-4-(1Himidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-2-yl] propanamid '
..1.1. 2 - [.(1 -Chlorpropvliden) amino] [1,1' -bifenyl) - 3 - sulfonyl chlorid
Sloučenina- se připraví podle postupu popsaného v příkladu
14.1.1., z 2-amino [1,l'-bifenyl]-3-sulfonové kyseliny. Produkt' se získá ve formě, viskózního oleje, který se dále použije bez čistění. ...
20.1.2. (S) -N- [3 [ Γ [i-[ (-4-Ethylpiperidin-1-ylj karbonyl]-41 l (lH-imidazol-4-yl)butyi]amino]sulfonyl] [1,1'-bifenyl]-2yl]propanamid '2,2 -ml (15,84 mmol) triethylaminu se' při 0 ,°C pod- dusíkem přikape' ke- směsi 1,8 g (5,.3 mmol) 2-[(1-chlorpropyliden)amino] [1, l'-bifenyl]-3-šulfonylchloridu ' a 2,7 g- (4,8 -mmol}v? hydrochloridu ' (S)':a-[-(4-ethylpiperidin-l-yl) karbony!]-1-(tri 1 1 .
. feny lmethyl)-lH-imřdazol-4-butanaminú v 30..ml dichlormethanu.
?' __ _ _ Reakční __.směs se_ nechá _ ohřát _ na teplotu jní stnostř* a; mí cháni..,při . této teplotě pokračuje 18 hodin a reakční směs. se odpaří za. ¢-/ 1 , ,
-sníženého tlaku. 'Zbytek se- převede do 150 ml ethylacetatu, postupně se promyje 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50' ml . nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se- převede do směsi 60. ml kyseliny- octové a 40 ml v.ody, zahřívá se 6- hodin k varu a potom sé odpaří za ♦ · 4 • •♦i • 44 • 4
4 4 4 4 · 4 v 4 4·4 4 4 · · • 4 44 444 «4»
4 * · · .44 4·· 4 4 · · sníženého tlaku. Zbytek se převede- do 200 ml ethylacetátu, postupně se promyje 50 ml nasyceného - roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, . suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého' tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie- na silikagelu za eluce směsí methanol:dichlormethan (5:95). Získá se 2,2 g produktu, ve;formě viskózního oleje. Výtěžek je 81 %.
(2-. Hydrochlorid (Š) -N-.[3- [ [ [4- (5-chlor-ΙΗ.-imidazol-4-yl) -1[ (4-ethylpiperidin-l-yl) karbonyl] butyl] amino] sulf.onyl] [1,1'bifenyl]-2-yl]propánamidu (1:1)
Roztok 0,55' g (1 mmol) (S)-N-[3- [ [ [1 - [.(4_-ethýlp.iperidin-'l-yl) karbony!] - 4 - (IH-imidazol -4 -yí ) butyl] aminó]sulfonyl] [1,1'-,. bifenyl]-2-yl] propanamidu a 0,116 g (1/1 mmol) N-chlorsuk-. cinimidu v 2 ml dimethyl formamidu se míchá 5 hodin- při 0 °Č a potom se i reakční směs odpaří za sníženého .tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové, chromatografie na silikagelu za eluce směsí methanol:dichlormethan (2:98). Získá se 0,3 g produktu ve formě báze. Výtěžek je 50 %. Báze se převede do 15 ml 0,IN roztoku chlorovodíku v isopropanoiu: a odpaří se za, sníženého tlaku·. :Zbytek .se čistí - pomocí chromatografie na 'koloně RP 18 za' eluce směsí acetonitril:voda (6':4). Po lyofilizaci se získá 0,30 g produktu. Výtěžek je 94%. Teplota tání je 100 °C. [a]D 20 = +102 0 (c = 0,2, methanol) .' . ' '
-Pří-klad’j2-l· -(Sloučenina^ě·.--23)--r - ----- --- -Hydrochlorid ($) -N- [2-’[I [1- [ (4 - e.thylpiperidin-1 -yl) -karbonyl ].
-4-l(5-methyl - IH-imidazol-4 -yl) -bu tyl ] amino] sulfonyl ] -6-pyri dín-2-yl fenyl] propanamidu (1:2) • 4« 44 4444 ·♦ ··
4 4 ··· ··· • 4 4 4 4444 4 44 + 4444444······· . 21.1.. (S) -Ν'- [4 - Brom-2 - [ [ [1- [ (4 - ethylpiperidin -1 - yl) karbonyl 1 4- [5-methyl-l- (trifenylmethyl) - IH-imidazol-4 - yl ] butyl ] amino]. * sulfonyl]-6-jodofenyl]propanamid
2,24 ' .g (4,4 mmol) 2- [bis(1-oxopropyl)amino]-5-břom-3iodobenzenesulfonylchloridu a potom' po kapkách 1,84 ml (13,2 \
mmol) triechylaminu se při 0' °C postupně přidá k roztoku 2,28 g (4 mmol) hydrochloridu (S)-5-methyl-g-.[ (4-ethylpíperidin-lyl)karbonyl]-1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-butanaminu v 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá 6 hodin při této teplotě a potom se odpaří za sníženého .tlaku. Zbytek se převede, do 200 ml ethylacetátu, postupně 'se promyje·1 100 ml. IN vodné kyseliny' chlorovodíkové] 100 ml nasyceného vodného roztoku ' hýdrogeuhl iČ.i tanu sodného a' 100 ml nasyceného roztoku .chloridu, sodného/ suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého · r · i V tlaku. Zbytek' se převede do 150 ml tetrahydrofuranu, při 0- ?C . se 2- hodiny probublává prou plynného amoniaku a směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek' se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce' směsí dichlormethan:methanol (98:2). Získá se 2,64' g produktu' ve. formě sklovitého oleje. Výtěžek je 70 %.
21.2. (S) -N- [4-Brom-2 - [ [ [1- [ (4-ethylpiperidm-1-yl.) karbonyl] '4--[5-methyl-l- (trifenylmethyl) -lH-im'idaz.ol-4-yl) butyl] amino] - ' sulfonyl]-6-pyridin-2-ylfenyl]propanamid ' Směs 1', Vg2' rnrnolj ”('S )”'-N-[4 - bróm- 2 - ['[' [T- [(4 ěť'hyl'piperi’ďin -Í-’ ylj karbonyl]'-4- [5-methyl-l- (trifenylmethyl) -lH-imidazol4-yl] butyl] ámino] sulfonyl]-.6-jodfenyl] propanamidu, 0,883 ,.g (2,4 , i · mmol) 2-(tributylstannyl)pyridinu, 0,1 g (0,17 mmol). . bis (dibenzylidenaceton)palladia, 0,033 g (0,17 mmol) jodidu mědného
I . a 0,98 g (0,34 mmol) trifenylarsinu v 4 ml dimethylformamidu se pod- argonem, zahřívá 5. hodin na '80, °C. Reakční směs se «
• · · • « · ·· · • »* ·· »···
9 9 9 9 9 , 9 9 9 9 9 999 r- r\ 9 9 99 9 9 9 9 . . · · . « * ··· ·· ·· .··· převede do .1'5Ó ml ethylacetátu a. promyje se dvakrát 100 ml 10%. vodného roztoku amoniaku a , potom 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.' Organická· vrstva se suší nad síraňme, sodným a odpaří se za sníženého' tlaku.. Zbytek se čistí pomocí . kolonové chromatografie na silikagelu za eluce-směsí dichlor- .· ’ methan:methanol (98:2). Získá se 1,15 g produktu ve- formě t ’ · viskozního oleje. -Výtěžek-64 %.
21.3. (S) -N-[4-Brom-2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl)karbonyl]- ;
-(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl]- 6 -pyridin2-ylfenyl]propánamid
1,14 g (1,2.6 -mmol)., (S)-N-[4-brom-2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1yl·) karbonyl] - 4- (5-methyl-l - (trifenyimethyl) ylH-imidazo.1-4-yl) butyl] amino] sul-fonyl] -6-pyridin-2-ylfenyl'] propanamidu ve směsi’30 ml kyseliny octové v 15 ml vody se Ί- hodinu zahřívá k varu. ' Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se , postupně. promyje50 ml nasyceného vodného roztoku-hydrogenuhličitanu sodného a' ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného,, suší se nad ' síranem sodným, a odpaří se- za -sníženého tlaku. Zbytek se čistí . pomocí kolonové' chromatografie na' silikagelu za eluce směsí methanol:dichlormethan. (5:95) . - Zíksá' se 0,66 g produktu· ve formě sklovitého oleje'. Výtěžek-je 7 9,5%. 2,1.4. Hydrochlorid (S)-N-.[2-[ [ [1-[ (4-Ethylpiperidin-l-yl) karbony-1 ] -4 - : 5-merhy-l - IH-i-rnidazol -4-yl·) butyl] amcno] sul fonyl·] - 5'- ------ pyridin-2-ylfenyl]propanamidu (1:2) - ' '
Směs.. 0,65 .g (0,.98 mmol) (S)-N- [4-brom-2-[[ [1-[ (4-ethylpiperidin-l-yl)karbonyl]-4 -(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)butyl]amino] sulfonyl]-6-pyridin-2-ylfenyl]propanamidu, 1,24 g (20 mmol) amoniumformiátu a 0,065 g palladia na aktivním uhlí v 10 ml methanolu obsahujícího 0,2 ml kyseliny octové se 3 hodiny ·· ·· « A ·
A A · • •A ·A· , , A A
A* ·· ·· ···♦ ·· « ♦ « • ♦»· ·
• · · · A
A A A
A ·· zahřívá k varu a potom· se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek i . .
se převede do 100 ml ethylacetátu, postupně se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a . 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, ' suší se, naď síranem sodným a .odpaří se za sníženého tlaku.' Zbytek se'čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methanol:dichlormethan (5-95)-. Získá se 0,55 ’g báze7 ve formě viskózního oleje; Výtěžek- je 96·%. Báze se převede .do; 25 ml 0,IN · roztoku chlorovodíku v isopropanolu a odpaří se, za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na-koloně. RP 18' za eluce směsí acetonitril hvoda (6:4) . Získá se 0,44 g produktu. „.Výtěžek je 68 %. Teplota tání je 138-144 °C-. [a] D 20 = +121° (c = 0 ·, 2, .methanol) . '
Příklad 22 '(Sloučenina č. 22)
Hydrochlorid (S) -N-[2- [[[1- [(4-Ěthylpiperidin-l-yl)-karbonyl]4 - (5-methyl-IH-imidazol-4-yl)-butyl]amino]sulfonyl]-4-fiuor-6thiěn-2-yl-fenyl] propanamidu (1:1) , ' ’
22..1. ·. 2 - (Bis (Ί-oxopropyl) amino] - 5 - f luor-'3 - thien-2 - ylbenzen„ . · ř sulfonyldhlorid '
22.1.1. N,N-Díethylethanaminová sůl -2- [bis(1-oxopropyllamino]5-fluorτ3-thien-2-ylbenzensulfonové kyseliny' '
Směs .1.0/92 g (40- mmol) 2-amino-5-fluor-3-thién-2-ylbenzensúlfdnové ”kysel Íny”Tá'' '5/6 ml” ('4'0'./mmol)'' třieťhýlaminuv'77 'ml (600 mmol) anhydridu kyseliny propionové se. 24 hodi-n zahřívá k varu a,, potom se, reakční směs odpaří ' za sníženého tlaku.. Zbytek '. se , krystalizuje ze směsi ethylacetát: ether. Zíksá se 16,9 g;· produktuVýtěžek, je 90 Teplota tání je 239 °C.
22.1.2. ; 2-[Bis(1-oxopropyl)amino]-5-fluor-3-thien-2-ylbenzensulfonylchíorid ' , ' . ' φφ φφ φ φ φ φ φ > φ φ φ·φ φφφ φ φ φ· φφ • ·· · ···· «« * · ·. · ·.
·· · φ · ··♦ • φφφ · > φ · φ φφφφ ·»· ·φ φφ ···
1“ ·
T;.
14,.22 g (68,2 mmol) chloridu fosforečného se při 0 °C pod dusíkem přidá k roztoku 1,60 g (34,1 mmol) N,N-diethylet hanami nové soli 2 - ['bis (1 -oxopropyl'} amino] ·- 5 - fluor-.3 - thíen - 2 y.lbenzensulf onové kyseliny v 60 ml dichlormethanu. -Reakční směs se 5 hodin míchá při této teplotě, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu při této teplotě. Přidá se 200 ml etheru,. . směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 800 Ml etheru, filtruje se a · odpaří se . za ' sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně Florisil® za eluce směsí ether:pentan (1:9 potom.', 1: 1·) . Získá se 6,4 g produktu ve formě viskózního ol.eje. Výtěžek je '55- %.
22.2. Hydrochlorid , (S) -N- [2-, [[ [1-[ ('4-Ethylpiperidin-1-yl) karbonyl] -4- (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino] sul.fonyl] -4'fluor-6-thíen-2-ylfenyl]propanamidu (1:1) φ»· 6,16 'g (18,1. mmol) . 2-[bis(1-oxopropýl)amino]-5-fluor-3-thien 2-ylbenzensulfonylchloridu, a· potom 5,5 mmol triethylaminu se pod dusíkem při 0 °-C přidá- k roztoku 9,83 g (17,2 mmol) hydrochloridu (S)-ot- [ (4-ethylpiperidi‘n-l-yl) karbonyl] -5-methyl-1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-butanaminú v 60 ml dichlormethanu,· Reakčnbí směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchá se při této teplotě 15· hodin .a potom sď odpaří' za sníženého tlaku. 'Zbyterk se převede '..do 3'QQ ml ethylacetátu a postupně' se . promyje 300 Ml IN ro.zto_ku kyseliny chlorovodíkové,' .3 0 0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličicanu sodného a potom 300 ml nasyceného roztoku -chloridu., sodného. Organická vrstva se suší had síranem, sodným, filtruje se a odpaří se za .sníženého tlaku.· Zbytek se zahřívá 12 hodin v. 225 ml směsi kyselina octová:voda .(2.:1) .a odpaří se za sníženého, tlaku'. Zbytek se' převede do 400 ml , dichlormethanu a postupně se promyje '2.00 ml. nasyceného rozsoku hydrogen» 0 0 0
000 { 000 ···· ·· *··· • 0 0 · 0
0 0 · ··· •0000 · 0 0 0 * 0 00 ·· ·00
00 uhličitanu sodného a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se. a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čisti pomocí kolonové chromatografie· na. si likáge.lu za eluce směsí dichlormethan:methanol .(96:4) . Získá se 7,7. g produktu ve formě báze. Výtěžek je 74 %. Teplota tání je 1.45-150 °C.
Hydrochlorid se připraví' přidáním' 45,1 ml ’Ό,ΙΝ roztoku chlorovodíku v isopropanolu k 2,5 g (4,5 mmol) báze. Získá se -2 ,·7 g produktu ve formě hydrochloridu. [ct] D 20 = +112° (c- = 0,2, methanol)
Příklad 23 (Sloučenina č. 53)
Hydrochlorid (S) -IE [2- [ [ [l- [ [4'- (d i £luormethylen) -pip’erídin-1yl] karbonyl] -4- /5-methyl -IH-imidazol -4 -yl) bu tyl] amino] sulfonyl]-6 - thien-2-ylfenyl] propanamidu', {1:1)
Tento· produkt se připraví podle postupu popsaného v příkladu 19 z 0,81 g (1,36 mmol) hydrochlorid (S)-5-methyl-a-[[4(dif luormethylen) piperidin-l-yl] karbonyl] -1- {.trifenylmethyl) IH-imidazol-4-butanaminu a z .0,47 g (1,36 mmol) 2-[(l-chlórpropyliden) amino] --3-thien-2-yl’benzenesulfonylchloridu.. Získá se 0,58 g produktu ve formě bílého prášku. Výtěžek je 67.¾. Teplota, tání je 144 -145 -.0C. [α]ζ20 ‘ =, +107-9° (c '.= 0,2, 'methanol) · ·· '
Příklad 24 (Sloučenina č. 25) '
Hydrochlorid. (Š) -N- [6-cyklopentyl - 2 - [ [ [1 - [ (4 -ethylpiperidin-1 yl)karbonyl]-4^(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl] fenýl] propanamidu (1:1,) ,
24.1. 3 -Cyklopentyl-2- (díacetylamino) benzensúlf onyl-chlorid • «« >· ♦··> ·· ·· *·** »«· · · · · • · « · · ·.·♦ · · · ϊ • ··· · · » · · . ··· ··· • ♦ * ♦ ♦ „ *·. ·· . « ··« ·· ··
24.1,1'. N, N-Dieťhylethanamino,vá sůl -3-cyklopentyl-2-(diacetylamino) benzensulfonové kyseliny 6,5 g (1S mmol). N/N-diethylethanaminové.soli 2-amino-3-cyklopěntylbenzensulfonové kyseliny rozpuštěné v acetylchloridu se 48 hodin zahřívá k varu a potom se. odpaří za sníženého tlaku. / Získá', se 8,22 g produktu, který se bez čištění použije v následujícm kroku. Výtěžek je 95 %. Teplota tání. je 186 °C.
. 24.1.2. 3-Cyklopentyl-2-(diacetylamino)benzensulfonylchlorid
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu
22.1, z 8,2 g (18,1' mmol) N,N-diethýlethanaminové soli '3cyklopentyl-2-(diacetylamino)benzensulfonové .kyseliny. Získá .se 3,81'g·· produktu ve formě ' viskózního- oleje, který se- bez čištění použije v následujícím kroku. Výtěžek' je 57 %. . ’
24.2, Hydrochlorid (S)-N-[6-cyklopentýl-2-[ [.[1-t (4-ethylpiperidin-l-yl) karbonyl]-4-(5-methyl-IH-ímidazol-4-yl} buty.l] ; amino]sulfonyl]fenyl]propanamidu (1:1)
Tento produkt se připraví podle postupu popsaného v příkladu
22.2, z 0.,743 g (2 mmol) 3-cyklopentyl - 2 - (diacetylamino) benzensulfonylchlořidu’ a z 1,14 g. (2 mmol) hydrochloridu (S)-a[(4-ethylpiperidin-l-yljkarbonyl]-5-methyl-l-(trifenylmethyl) - '
IH-ímidazol4-butanaminu. Získá se 0,73 g'produktu. Výtěžek-je .-60 %. Teplota tání je '124 °C'. ['tt]ý0 = .+89° (c = 0,2·, metha'nČl)'. ’ ........ .. -.....................
Příklad 25 (Sloučenina čy 64)
Hydrochlorid (S) -N-[2-[[[4-(5-methyl-IH-Ímidazol-4-yl)-1-[(5- ‘ ’ . · r oxohexahydro-lH-l, 4 -diazepin-l-yl.) karbonyl] biityl] amino] sulfonyl·] -6-thien-2-yl-£enyl] propanamidu (1:1) *· ·· · • t «· ···· ·* · «’ ♦ · ' · . · · · • · ♦ ·· ·- · · · • ··· · · · · · *·* .··· • · · · · · ·« ·· »·· ·· ··
25.1. -1- [2- ( [ (2-Amino-3-thien-2-ylfenyl·) sulfonyl] amino’] -5- [5methvl-1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-hexahydro-5H; 1,4-diazepin--5-on - · .
Ϊ . , .
K’ 0,618 g '(2,26 mmol) 2-amino-3-thien-2-ylbenzensulfonylchloridu v 80 .ml dichlormethanu se pod argonem přidá·!,29 mg (2,.26 mmol) hydrochloridu 1-[2-amino-5-(5-methyl-l-(trifenylmethyl) -IH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-onu. Směs se v ledové lázni ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 0;94 ml (6,74'mmol) triethylaminu. Reakční směs se nechá ohřát· na teplotu místnosti . a míchá se přes noc .při této teplotě. Přidá se 10 ml 0,5N vodného roztoku·kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se promyje 0,5N roztokem kyseliny /chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného -a susi -se nad síranem horečnatým. Zbytek se čistí pomocí chromatografie ,na silikagelu za eluce směsí díchlormethan:methanol (97,5:2,5). Získá se 1,.33 produktu ..Výtěžek je 76 %. ’ ,'''.'
5.2. (S)-N-[2 -[ [ [4 -[5-Methyl-1-(trifenylmethyl)-IH-imidazol4-yl].-l- [ (5- oxohexahydro- 1H-1,4 -diazepin-1 -yl) karbonyl] butyl] v · amino] sul f onýl ]-6 - thien-2-'ylf enyl] propanamid
1„33 g (1,72 mmol) 1-[2-[[(2-amino3-thien-2-ylfenyl)sulfonyl]amino], - 5-( 5-methyl -1 - (trifenylmethyl) - IH-imidazol --4-yl ] -,1-oxopehtyl] -'hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-onu se rozpustí v-'1,3 ml, '•'•dimethylacetamidu 'a ·' 'přidá’ Ts'e^'T0; 3’ ml'’'(3', 4Ť' mmo.T)'propioLhyl chloridu.· Směs se míchá 2 hodiny a potom se přidá ethylacetát. . Reakční1 směs se odpaří do suc.ha; a převede se do. dichlor- . methanu. Organická vrstva se ,promyje .dvakrát 20 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem hořecnatým' a odpaří se. Získá se 1,.4 g. produktu, který se béz' « « A A ' > A A · », A A ·
AAA AAA * ·
A · AA dalšího čištění použije v následujícím kroku.‘ Výtěžek je 100 %. . '
25.3'. Hydrochlorid (S)-N-[2-[[[4- (5-methyl-IH-imidazol-4-yl) 1- ’[ {5-oxohexahydro-lH-1,4 - diazepin -1 - yl) karbonyl] butyl] amino] súlfonyl]-6-thíěn-2-ylfenyl]propanamidu (1:1)
0,25 g (0,31 mmol) (S)-N-[2-[[[4-[5-methyl-l-(trifenylmethyí}1-H-imidazol-4-yl] -1- [ (5-oxohexa-hydro-lH-1,4-diazepin-1-yl) karbonyl] butyl]amino]súlfonyl]-6-thien-2-ylfenyl]propanamidu. se rozpustí v 4 ml tetrahydrofuranu a přidají se 2 ml kyseliny octové a.2 ml vody.· Směs se zahřívá přes noc na 5O'°C, odpaří se’ do sucha a zbytek se. převede do 100 ml dichlorméthanu.· Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu. sodného a suší se nad síranem horečnatým. Filtruje se a zbytek se. čistí pomocí kolonové· chromatografie .na silikagelu za -ěluce směsí dichlormethan:.methanol (90:10). Báze se rozpustí v 0;lN roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a produkt se ''čistí pomocí chromatograf ie na koloně' RP 18 . za eluce směsí acetonitril/voda. Získá ' se 0,02'6 g produktu ve formě hydrochloridu. Výtěžek je. 14 Teplota· tání je 155 °C. [a] D 20
-80° (c = 0,1, methanol.) , .
Příklad 26 (Sloučenina1 č. 65)
Hydrochlorid (S)-N-cyklopenťyl-Ňf5-dimethyl-a-[[[2'-[(l-oxópro_pyl)_amino] -3 - thien-2-yl-fenýl],sul f.Q.nylJ_aminQ.]v-l_H-irnida.z.o.l -.4 . ... , pentanamidu (1:1) ’’ ' ,
26.1. (S) -a- [[ ('2-Amino-3-thien-2-ylfenyl) súlfonyl] amino],-Ncykíopentyl-N, 5-dimethyl-l- (trifenylmethyl) -lH-imidazol,-4'pentanamid( . ·· · ' g, (3,66 mmol) 2-amino-3-thién-2-ylbenzensulfonylchloridú a potom 1,1.2 ml '(7,85 mmol) triethylaminu v'5 .ml dichlorméthanu • * · · • · • · »♦
6 • * · • ·«· · . • · · • · · · * P 4 «4 Μ • 4 4 ·
4 9 · ··· ··· se postupně pří .0 °C -přidá . k roztoku 1,95 'g (3,5 mmol)' hydrochlor i du (Ξ) -a-amino-N-cyklopentyl-N,5-dimethyl-l- (trife.nylmethyl) - IH-imidazol'-4-pentanamidu 'v 15· ml dichlormethanu. Reakční směs se, nechá ohřát na .teplotu místnosti a 'míchá se pří téco.teplotě 15 hodin. Reakční směs se 'odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 150 ml -ethylacetatu a promyje s'e postupně '50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 mi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a p.otom 50 ml nasyceného roztoku chloridu „sodného. Organická vrstva se suší. nád síranem sodným. Zbytek se' čisti pomocí kolonové .chromatografi-e na 'silikagelu za eluce směsí dichíormethan:methanol (97:3) Získá se 2,35, g produktu .ve formě amorfní pevné látky. Výtěžek je 87%. .Teplota tání'102-107 ÓC.
26.2.'’ Hydrochiorid (S)-N-Cyklopentyl-N,5-diméthyl-a-[[[2-[(1'< . I oxopropyl) amino]· -'3 -thi'en-2-ylf enyl] sulfony-1] amino] - lH-imidazol-4Lpentanamidu (1:1) ,
0,51 ml (5,9 mmol) propionylchloridu se pří teplotě místnosti přikape k roztoku 2,23 g (2,94 mmol) (S)-a-[[(2-amino-3-thien-2-ylfenyl)sulfoňyl]amino]-N-cyklopentyl-N,5-dimethyl-l- (trifenylmethyl)-IH-imidazol-4-pentanamidu ' v 1,5 ml dimethylácetamidu . Směs. se míchá. 10 hodin a potom se přidá 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 150 mí vody a potom' 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická 'Vrstva se' suší nad, síranem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého 'tlaku'. 'Zbytek' se převede do. 60 ml ethylacetatu a 30 ml vody a '' potom· se . 2 hodiny zahřívá' k varu,.., Přidá ' se 150 ml dichlormethanu a potom se organická vrstva postupně -'promyje 1.00 ml nasyceného' roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceněho roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se suší. nad. síraňme sodným, 'filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 40. ml 0,lŇ roztoku .kyseliny, chloroI:
• « · «0 < · ♦ · ·* * ·
'.···*··· · · * * '· 0 « · »·* * * · * κ - r-, ·., ···<·· ·»····♦·
0/ · «··'· ·· • 00 «» · · 0· · · * ** vodíkové v isopropanolu a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce
Směsí acetonitril:voda (2:8). Získá se 1,15’ g produktu.' ,· Výtěžek je 64 %. Teplota tání je 140-145' °C. [<x]D 20 = + .103 0 (c - 0/2, methanol). - -- ·' ’
Příklad 27 (Sloučenina Č .· 66) ·' , Hydrochiorid (S) -N, 5-dimethyl -a- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3. 1 '* thien-2-ylfenyl] sulfonyl ] amino] -N-pyrrolidin-1 ^yl-IH-imidazol 4-pentanamidu (1:1)- ' , . . , '1* >
.27,1. (S)-a-[ [(2-Amino-3 - thí en-2-ylf enyl) sulf onyl ]: amino']-N, 5 - dimethyl-N-pyrrolidin- 1-yl -1-(trif enylmethyl.) - IH-imidazol-4 pentanamid ' ' .‘ · .. ' .
Tato sloučenina se připraví'podle postupu popsaného v příkladu :,26.-1, z „.0,3. .g,,2 94. „mmol). 2.-amino-3.-.thi-en^2.7-ylben.g.enS-Ul.f.o.nv.l.-——- —
.. 1 chloridu ' a l,56.g ; (2,8 mmolj hydrochloridu (Ξ)-ct-amino-N, 5- dimethyl-N-pyrrolidin-l-yl-1-(trífenylmethyl)-lH-imidazol-4' . pentanamidu. Zíksá se 1,84 g produktu ve formě amorfní pevné' látky. Výtěžek j.e 83 %. Teplota tání je'102-106 °C..
27.2.. Hydrochiorid (S) -N, 5-dimethyl-a-’[ [ [2-[ (l-oxopropyl) ’ amirio] -3-thien-2-ylfenyl] sulfonyl] amino]--N-pyrrolidin-l-yl-lH imidazol-4-pentanamidu . (1 :-l) . .' '··· ''Tato”’slou'čenŤna'”'S'e-irp'řipraV'í’ podle''postupu popsaného ' v příkTádú ’ ’~
26.2, z 1,8 g (2,3.7 mmol) (S)-a-. [[ (2-amino-3-thien-2-ylfenyl) 'sulfonyl] amino].-N, 5-dimethyl-N-pyrrolidin-1-yl-I- (trifenylmethyl)1H-imidazol-4-pentanamidu. Získá se 1 g produktu. Výtě• ' t . · , žek je 69. %. Teplota' tání je 154-160 °C. ία]c·20 = +119° ' (o =
0,2, methanol) . . - ‘ . ;. .
* · • · • · · · · ·· ···« ( * · · ···· » ·· · , . .· rt · ··· · . · · · ··· ··· *»··· ·· ··*·· ·**>* 9 9 9 9
Klíč k tabulce: ' ' • ve sloupci „sůl· znamená· „Hď hydrochlorid a poměr uvedený , v závorkách je poměr (báze:kyselina), • ve sloupci „ [ctj D 20 je c = 0,2, methanol, kromě údajů pro· sloučeninu 1 (c = 0,22, methanol), pro sloučeninu .6. (c =
0,2 65?'methanol), pro sloučeninu 12 (c = 0,25, methanol) a pro sloučeninu 51,·' 54 a 56 (č = 0,4, methanol)/. k
Z i
• · • · • · · ··, φ ι
ΦΦ φφ ι* · • Φ φ · · · * • φ ' φ φ · φ · · • ·««·· · · φ φ φ φ · • ΦΦ φφ φ· ···
Tabulka
I /
0 · 0 ·
0. 0 0
0*0 · • 00000 0 ·
0 0 0 *
000 » ' 0· 000 *00
0 • 0 «000
O r< □—, — « □ — ďl <—j + n, *f Lfl m o X KO ir o .** 7*1 . r* +
• U • . 0 ř-1 a c- —’ KO KO ! ™ Ků **· *r o □Ί Pí n —* O ΓΊ
i—M to u n ***** M —4 0 · X -< «—i «—( u · 21 «··** (J '· X O X —< ·—f i-* o - 22 i“H
v t r, \ Γ '
< br w \ //. b. b
£ = = 7 7 =
.—i ϋ «i o Ρ» 1 5 o o O ..... ΰ —. δ P# u , ťl ΰ n -------ro.j---- ‘ ΡΊ ΰ r*
ΰ ““u’ o b o
G r- . G i” u r o 1-^ ž
Γΐ (X ú 2 i 1. ó ' i 0; ó Ί ó 0
a T - 1 1 1 X 1
— < ce - =“- ΙΊ - —O'—— X -- V ř*, X τ’ ϊ : ,Λ- Q — n X ' '-' · o 7Ί *1- -... .... 1
>O Uí *· · KO r- X c\ * O ι-H t
«φ
ΦΦ · , * φ » · • ·♦· · • φ φ · .· φ ΦΦΦΦ φ · « φ φ · φφ φφφ φφ , · φ φ · • φ φ · φ Φ·· φφφ φ φ φ φ φ φ
··
• « «·*·
<4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
44
4 • 4 4 • 4 ·· · • 4 *4 4 , 4 4
Μ Μ··
4 4.
4 444
4 4
4 4
444
Μβ· ·· ··
I » · · i · · · «·* ···
o ™ C — Pí O «-v ♦ σ> Cl . I—1 © © © r- .102
in o
- i υ «Γ Pí O ΓΝ . o
J 1 ' - 1 ΡΊ Cl <T o
á O ’Τ «Η
0) «Τ ďl
4J -1
__ —H
rH „ ·—1 *“1 f—< r·^ ^4 Ή rM
fc *□ o u o ·· o o - ' (J ··
CO “l* „ f-1 _a_ 1“1 ” r·i Z w
v —'-
4 ' 1
\ v . \ ‘ \ . -
• \ · \ v
. ΛΖΓ\
< / \ ' Ί / \
·,ΐ _fj « J J \\ //
A . V>
--.
e — X ^72 X
ΓΊ m r·*»
« “ I ' ' X
u u o u u u
Pí |“M fN P* P<· P·
....· . ... - U . _____ U ; -. u _„ ,,· ... . o _ „, _. ...— — .
• r £, ' .., .—, —— ' □ 1 l-W-e-·^ IH—1 o 1 g, , ! d .....d
Γ- ”1 u O O o
TM CE Ψ u A. Λ Λ- A
1 * x2~u \ N - 1 CH xs L J s xs u 2
«r ,· ',1 ; t ' 1 ' , J
m
x X z Z z
Oi 4 ' 1 u 1 1
' Λ . P4 Λ ... 5....,..^. n .. ... o «“1
Z o. ΰ M P* Z ΰ .u
./- ,. O 1 u ,
kfl U3 r CD .<5\ ' o
\0 r?
ť
83• ·· ·· «··· . ·* .··.
··»··*· · · · :
, , ·, , ·*·· · »· · . .·· . . * · · ··· ··· · · · · · . ..
,,, ,, ·» ··· .· ·· ΐ
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se· podrobily fařmakologickému testování, které ’ prokázalo jejich antithrombojtické vlastnosti a· jejich výhodnost jako látek, které mají léčebnou' aktivitu,.
1. Stanovení inhibiční konstanty (KJ vzhledem k thrombinu
Do každé jamky 96j'amkové mikrotitrační destičky se. umístilo: 2 5 μΐ roztoku testované 'sloučeniny (testovalo ,s.e. 7 koncentrací) , 50 μΐ roztoku chromógenníhó, substrátu .(testovaly se 2 koncentrace;.32238 Chromogeníx) rozpuštěného .v pufru Tris.při •pH -7,5 (50 mM Tris, .100 mM chloridu sodného a 0,1 % BSA) a nakonec ' 25 μΐ 300 U/ml roztoku thrombinu: Sledovalo se uvolňování 4-hitroanilinu při 405 nm za-použití, zařízení pro odečítání z destičky. K, se stanovila. Dixonovou metodou; Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory thrombinu
r. j-^ j3jOOiiy U, j ϊ
2. Srážení plasmy krys lidským thrombinem ex vivo
Samci CD krys vážící 150 až 200 g se reagují s testovanou sloučeninou nebo s vehikulem i.v.., orální nebo podkožní céstou. Zvířata se uspí Nembutalem (60,mg/kg; 0,1 ml/kg), odebere ’ se krev do 3,8%' citrátu tr.isodného (1 obj.em/9 objemů-krve) -i z, retroořbitálního záhybu a plasma se' upraví odstředěním při
3600 g 15 minut při teplotě místnosti. 200 μΐ plasmy .se inkubuj.e při 37 °C s .'200 μΐ roztoku lidského thrombinu,. kónečná. koncentrace lidského 'thrombinu je O',75 NIH jednotek/ml -a zaznáinenává se' čas srážení, Antiko.agúlačni účinek je vyjádřen dávkou, která sníží dobu srážení,o 100 Sloučeniny inhibují srážení plasmy krys při- dávkách 0,01 až. 5 mg/kg i.v. Jsou také aktivní při.orálním a podkožním podávání. ' . ' . »* ** ···· .·· ·· ···* ··· ««· · • · · · · ··* · · · · aaaa· a aa aaa aaa • .aaa a a • aa aa aa ·«· ·* ··
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu- se mohou použit při všech klinických indikacích .souvisejících s thrombózou nebo <
při indikacích, kdy se mohou. vyskytnout thrombotické komplikace . t '
Sloučeniny mohou být tedy přítomny -ve všech formách vhodných' pro orální,· parenterální nebo - .nitrožilní podávání, jako- jsou tablety, dražé, tobolky, včetně tvrdých želatinových tobolek, suspenze nebo roztoky, pro orální nebo injekční podávání a podobně, v kombinaci s vhodnými přísadami. Všechny tyto formy obsahují dávky, které umožňují podávání 1 až 1000 mg na den a r
pacienta, v jedné nebo více dávkách.

Claims (9)

1. Sloučeniny obecného, vzorce .1 kde
I ' · .
Rx a R'x jsou nezávisle, na sobě bud' atom vodíku nebo atom v 'halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je bud' piperidin-1-ylová skupina popřípadě .substituovaná řv~poTo-ze“'4^ýedňim^ěbd“Vi’č^iůÍ5^tibuehty^Y&řáhÝmr^zě~skupíny7 kterou tvoří hydroxylová skupina, .přímá, nebo rozvětvená aikylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, .hydroxyalkylová skupina Obsahující 1 a'ž 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahuj.ící v alkoxylové časti 1 áž 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy Uhlíku, alkoxyskupina obsahující l až . 4 atomy uhlíku,' alkylthios.kupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitrilová skupina, monof luormethylová ^skupina, dif.luormethylová skupina, trifluormethylová skupina, '2-fluorethoxyskupina, 2, 2 ,'2trifÍúorethoxyskupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až1 6 atomů uhlíku, skupina -COOR'' a skupina'-CONR'R (R' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 · atomy, uhlíku a R( j.e atom vodíku atom nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo skupinou -=CYZ [Y a Z jsou -nezávisle na sobě vybrány ze- skupiny,-kterou tvoří- atom vodíku,, atomy halogenu a alkylová skupina Obsahující 1 -až. 4' atomy uhlíku (popřípadě , ··«»** ·· »· * φ·· «·«· • · · · · V· · · .1 * ,·· « · « \ · « ··· »·· «•φ ·· • · « «φ · · ν« ·· substituovaná jedním nebo více, atomý halogenu) kyanoskupina. a skupina -COOR', R je definováno výše] nebo skupinou
2' r (r je 1 až 3) nebo skupinou -NOCH3; nebo spiro[cykloalkan-1,4'piperidin]-1-ylová skupina obsahující v cykloalkanové Části 3 až 6 atomů uhlíku; nebo 1;2,3,6-tetrahydropyrídin-1-ylová sku ) pina popřípadě substituovaná v poloze 4 přímou .nebo 'rozvětvenou alkylovouskupinou obsahující 1 až 4 '.atomy uhlíku (popřípadě .substituovanou jedním nebo více atomy halogenu) nebo cykloalkylovou. skupinou obsahující '3 až 6 atomů uhlíku; nebo hexahydro-ΙΗ-azepin-1-ylová. skupina popřípadě- substituovaná v poloze'4'trifluormethylovou skupinou nebo ,skupinou =CF2; .nebo heptahydrQazocin-1-ylová skupina- -nebo .oktahydro-lHazonin-1-ylová skupina; nebo. skupina (a-B je skupina -CONR, m jel-až 2 a p je 1 'až 2) ; neboskupina _ (Q je atom uhlíku nebo atom dusíku, D je alkylová 'skupina obsahující 1: až '4 atomy uhlíku· nebo skupina -C,H2CF3 a. je.-r je 1 až 3) ; ' , . - ; . '
R3 je buď přímá nebo rozvětvená.alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo skupina -COR5, kde Řs .je alkylová
44 »♦··
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β « Β Β «4* ΒΒ* 4 «
ΒΒ Μ skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená, skupina. - ,{CK2) nOCH3, skupina -CH2O (C2H4O) nCH3, skupina -(CH2)„CFj nebo. skupina -(CH2)nOH (η = 1 až 4); nebo skupina
-SO2R6; nebo skupina -CONHRý;. nebo skupina -SO2N(Rs) , kde Ryje přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
RÁ je bud' atom vodíku nebo atom halogenu a.
A je-,buď fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním .nebo více substituenty vybranými ze' skupiny, kterou tvoří atom halogenu a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina1 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, .trifluormethoxyskupina, formylová skupina, skupina -CH2OR,0, skupina -CH2OCOR,Q, skupina .--CH2OCONR10Rri, skupina -COORi0,' skupina. -CONRjqRi,, nit-roskupina, skupina -NRi0R11( skupina -NHCOR,0 a rgkupin5?^NH\uHy:qO'R;p7“i<dě=š'kupihy“‘'RT0 aiRý jšoifnězávis'lě na sobě atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0 až 6; nebo.'heterocyklus vybraný is skupiny, kterou tvoří pyrídinylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, .pyrimidylová skupina a· thiazolylová skupina, jmenované skupiny mohou být substituované- tak,, jak je definováno výše; nebo čykloalkylová skupina obsahující 5 .až .8 atomu uhlíku;
. . y ye_ formě... racg.má,t.ú..nebo. .enant.iomerů . nebo- -směsí ena-nt iomerů -a -ve' formě volné kyseliny', nebo volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí. . ,
2: Sloučenina podle nároku 1, kde » ,
Rx a R'x jsou nezávisle na', sobě buď atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupinaobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ;; · » *··· · ·· · • «·· aaa « · ··· ··· π r, ' ·····.*
88 aaa aa ·· ··· ·· ,** / '
R; j.e buď piperidin-1-ylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být- přímá nebo rozvětvená, . hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části· 1 až .4 atomy uhlíku a'v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, álkylthioskupina obsahující .1 až · 4' atomy .uhlíku, nitrilová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trif luorethoxyskupi-na a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku'nebo skupinou =CYZ (Y a Z jsou • I nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří 'atom vodíku . I a atom halogenu a alkylová. skupina obsahující l.až 4 atomy .uhlíku} nebo _ skupinou =NOCH3; nebo spiro [cykloalkan-1,4 piperidin.) -1-ylová skupina obsahující v cykloa.1 kartové. části 3 aŽ 6 atomů uhlíku; nebo- 1, 2) 3,6'-tetrahydropyridin-l~ylová skupina popřípadě.· substituovaná ’ν^ρόίοζβ ’’4'~přímdu’^něbp’ rozvětvenou -alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu};’ nebo hexahydro-IH-azepin-1-ylová skupina popřípadě substituovaná .v poloze 4 skupinou =CF2; nebo - oktahydro-lH-azonin-1-ylová skupina; nebo skupina n:
(CH
2tp (a-B je skupina -CONR'', m je, 1 až 2 a p je- 1 až 2); nebo skupina ’. . .. 1 • 4 · · 4 4 4
4* 4 · · * ··* « «44 44 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 94 4 4 »
44 44
4 4 4 ·
4 4 4 4
4»4 444
4 ·
4 4 4· (Q· je atom dusíku ' nebo atom uhlíku, D je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo .skupina '-CH3CF3 ar je 1 až 3'
R3 je buď přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 z
až 5 atomu uhlíku,·· nebo skupina -COR5, kde R5 je alkylová skupina obsahující 1 až' 4 atomy uhlíku; která je přímá nebo rozvětvená,, skupina' -CH2O (C3H4O) nCH3, skupina - (CH2yOH nebo skupina - (CH2) nOCH3; nebo· skupina -CONHR6 a• · ‘ ·
A je buď fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více· substituenty vybranými ze skupiny'kterou .tvoří atom halogenu a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až, 4 ·.atomv„._.uhl íku'·, «i.iaž.í.roá_=.neb.o_-.r.o^3£ě.tvs.riá—.Ai-k-ox-vs-k-uo-i-nasebsa·'-----^'·* -------------- ··-T—«-rt-.....Ί------- hující· 1 až 4 atomy uhlíku, ' trifluormethýlova skupina, tri'fluormethoxyskupina a skupina -NR1ORU, kde R10 a‘ 'Rn jsou nezávisle na sobě atom vodíku 'nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy · uhlíku; nebo pyridinylová skupina nebo thienylová skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše; nebo cykloalkylová skupina' obsahující 5 až 8 atomů, uhlíku. .
3. Sloučeniny podle kteréhokoli, z nároků 1 a 2, . kde ť
Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 4' atomy uhlíku a R\ je atom vodíku,_':.Rj je piperidin-l-ylová skupina substituovaná v poloze 4 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo· skupinou =CF2,‘ R3 je skupina COR5, kde R5 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a A je'thienylová skupina popřípadě • · * φ φ «φφφφ φφφ substituovaná tak, jak je definováno výše nebo cykloalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlí ku.
4,. Sloučeniny podle 'kteréhokoli z nároků 1 až 3-, kde výhodná konfigurace centrální aminokyselinové části je [S]
5'. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia
R1 .
.(•Ia) .podle nároku, 1kde .R, ..„Rí , ,„R2 ,Δ R.,.a . A-..J sou ,déf.ínovány._.podle nároku 1 a R5 je' přímá nebo - rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až '4. atomy .uhlíku nebo skupina -(CH2)nCF3 (η = 1 až 4), vyznačující se ' t i :m , že se sloučenina obecného vzorce II , (II)’·
KC1. H,N;x r;
kde' Rx a R/ jsou . buď atom vodíku:-nebo alkylová skupina obsahující 1 až.4 atomy uhlíku, reaguje· se, sloučeninou-vzorce III i
* I
4 * • 44
I 44444 · * p 4 4 4 1 »« 4« 4· 444 p 4 · · · 4 tt 4 · 4 4 4 ·· ••44 · 44 4
44 444
4 4 « · 4 cm:
kde R4 a-A jsou definovány v nároku l>a Rs je přímá .nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina· -(CH2')nCF3 (n je 1 až 4) 'a- získá se sloučenina obecného vzorce IV ' -..·.,.
(IV) , . '· , CPA, která se' reaguje v kyselém médiu · za 'získání sloučeniny , » obecného vzorce. la, která se popřípadě halogenuje,' pokud R, a/ neuď tuyg-e^ďCotu^uciiKUT^za-vzniKa-SToacenniy^norce icit-kub· R^a/nebo Rf je atom halogenu.
I 1 ’ ' · ‘ '
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce la ' la] podlé nároku 1, ,kde· R1(· -Rf R2, R4 a A jsou definovány podle nároku 1 a Rs' je-přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsa- 1 hující ' i až 4 atomy uhlíku, skupina - (CH2)nOCH3/ skupina· ' -CH2O (C2H4O)'nCH3 .nebo , skupina - (CH2) nCF3 (n je 1 až 4), vy z ná-Č uj ící se. tím, že' se' sloučenina .obecného, vzorce.' II definovaná podle nároku-5, reaguje se. sloučeninou vzorce V
I * 00 ·· «0« · 0
0 0 0 0
0 « 00 0 · 0 0 0 0 0
000 00 0· '0 00 0
000 ··· « 0
0 · » 00 00 (V).
kde A a R. jsou definovány podle nároku 1 a R5 je definováno výše a získá se sloučenina vzorce VI,
IVI.
která se reaguje v kyselém médiu za vzniku sloučeniny obecného i—c- o cr “ tfCZCL ~ i trj. j ί\ιΊ“/ lícxíu^-ů.·* i je atom vodíku, za získání sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Rl a/.nebo R1 je atom halogenu.
7 . Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ia podle nároku 1, kde RL, R1MiR2, nároku 1, vyznačující obecného vzorce VII.
R4, Rs a A-jsou definovány podle s e’ tím, že se sloučenina i
i *· ·· » · · · * · · · ·»· ·♦· • * (VII) sloučeninou obecného vzorce VIII
A3n(R)5 (VIII) kde R .je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a A je definováno ' podle nároku 1, za :vzniku sloučeniny obecného vzorce IX O která se zahřívá k varu v kyselém médiu, za vzniku' sloučeniny obecného vzorce Ia,' která se popřípadě halogenuje, pokud R, a/nebo R'( je atom vodíku, za získání sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Rx a/nebo. R1 .je atom halogenu.
8,
Způsob pří p_r.a vy _s lpuč.eniη, obecného - vzorce - Tb » · Β . Β .
I Β Β Β ·«· ΒΒΒ
Β Β
Β Β Β Β • Β ··«· I · Β » Β • ΒΒ kde Ř,, R\, R2, Ri4 a A jsou definovány podle- nároku '.1 a R3 je buď skupina -COR5, kde R5 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina - ÍCH;) „OCH.,
I, ' ' ' · · . ' skupina -CH2O (C2H4O) nCK3, skupina -(CH2)nCF3 . nebo skupina -(CH2)nOP (chránící skupina P) , (h je 1 až 4))' nebo skupina -SO2Rs nebo, skupina -CONHRS nebo skupina ^SO.NÍRg}^, kde Rs je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující l'až 4 atomy uhlíku, v-yznačující se tím, že se sloučenina vzorce II (-1
II) kde R, a R\ jsou. buď' atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku, reaguje se sloučeninou vzorce X (X) 'kde A a R4 jsou 'definovány,,podle nároku 1 a získá' se sloučenina obecného vzorce XI . ' >·'·· i
í (XI)
4 44 4 · · 4 4 4 • 4 « 4 4 4 4 • 4 4 4 4444 « 44444 « 4
4 4 4 4 4 • 44 44 44 444
44 44
4 ·· · • 4 4 4
444 4·4
4 4 • 4 '44 která' se 'reaguje s chloridem kyseliny vzorce RSCOC1 nebo alkyl isokyanátem' vzorce RáNCO nebo sulfonylchíoridem ; vzorce RsSO2C1 nebo sulfamoylchloridem vzorce. -(R6) 2NSO/C1 a získá se sloučenina vzorce XII ' ' ' . '
ΙΧ’Ϊ)
CPh3 '
Λ . ' která se reaguje v kyselém médiu za získání sloučeniny vzorce Ib, . která'.se popřípadě halogenuje, pokud R: a/nebo R': je atom vodíku, za získání sloučeniny obecného vzprce Ib, 'kde R, a/nebo R'; je atom halogenu; ,
9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce Ic podle nároku 1:, kde Rlř Rlr· R2,, R4 a A jsou definovány podle nároku 1, a kde R12 je přímá nebo rozvětvená alkylová' skupina obsahující ' 1 až ?5 atomů; uhlíku, ' v y z ·η a č u j ící ' s, e tím, že sloučenina vzorce II definovaná/ podle nároku 5 reaguje se sloučeninou vzorce· XIV '' (XIV)
A· AA AAAA AA AA > A A A A · AAAA
A A · A A AAA A A A A «•A A* A ♦ A AAA AAA
A AAA A A
A A A . AA.AAA A A . ·. * · kde R12 je .přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů'' uhlíku a A a . R< jsou definovány podle nároku í a získá se sloučenina vzorce XV (
:xv) •íř která se reaguje v kyselém ' médiu, za získání sloučeniny obecného vzorce Ic,. která se popřípadě halogenuj e, pokud R, ..a/nebo Eg .je atom vodíku, .za. získání sloučeniny...obecného vzorce Ic, kde .Rx a/nebo R\ je atom halogenů.
CZ991782A 1996-11-22 1997-11-19 Deriváty N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely CZ178299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9614309A FR2756285B1 (fr) 1996-11-22 1996-11-22 Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1997/002079 WO1998022443A1 (fr) 1996-11-22 1997-11-19 Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ178299A3 true CZ178299A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=9497920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991782A CZ178299A3 (cs) 1996-11-22 1997-11-19 Deriváty N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0946517A1 (cs)
JP (1) JP2001504128A (cs)
KR (1) KR20000069063A (cs)
CN (1) CN1238765A (cs)
AR (1) AR009627A1 (cs)
AU (1) AU5226498A (cs)
BG (1) BG103414A (cs)
BR (1) BR9713291A (cs)
CA (1) CA2270478A1 (cs)
CO (1) CO4910158A1 (cs)
CZ (1) CZ178299A3 (cs)
EE (1) EE9900201A (cs)
FR (1) FR2756285B1 (cs)
HU (1) HUP9904599A2 (cs)
IL (1) IL129546A0 (cs)
NO (1) NO992436L (cs)
SK (1) SK66799A3 (cs)
TR (1) TR199901143T2 (cs)
WO (1) WO1998022443A1 (cs)
ZA (1) ZA9710515B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2783521B1 (fr) * 1998-09-18 2002-04-26 Synthelabo Derives de n-(arginyl) benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2806722B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2799309T3 (es) 2014-09-29 2020-12-16 Cellix Bio Private Ltd Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689130B1 (fr) * 1992-03-30 1994-05-27 Synthelabo Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2710066B1 (fr) * 1993-09-14 1995-10-20 Synthelabo Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
FR2727410B1 (fr) * 1994-11-25 1996-12-20 Synthelabo Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19548797A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Thomae Gmbh Dr K Substituierte 2-Amino-imidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998022443A1 (fr) 1998-05-28
HUP9904599A2 (hu) 2000-06-28
FR2756285A1 (fr) 1998-05-29
EE9900201A (et) 1999-12-15
AR009627A1 (es) 2000-04-26
FR2756285B1 (fr) 1998-12-18
SK66799A3 (en) 2000-02-14
CN1238765A (zh) 1999-12-15
KR20000069063A (ko) 2000-11-25
TR199901143T2 (xx) 1999-08-23
BG103414A (en) 2000-01-31
IL129546A0 (en) 2000-02-29
EP0946517A1 (fr) 1999-10-06
NO992436D0 (no) 1999-05-20
AU5226498A (en) 1998-06-10
NO992436L (no) 1999-07-22
CO4910158A1 (es) 2000-04-24
JP2001504128A (ja) 2001-03-27
CA2270478A1 (en) 1998-05-28
BR9713291A (pt) 1999-10-26
ZA9710515B (en) 1998-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102650026B1 (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US5817677A (en) 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US10941152B2 (en) Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof
KR101162047B1 (ko) ＴＡＦＩａ 억제제로서의 이미다졸 유도체
BR112013002984B1 (pt) Compostos derivados de triazina e composições farmacêuticas que os compreendem
CZ20002310A3 (cs) Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
AU2011287574A1 (en) N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein
JP2000504023A (ja) 癌治療方法
ZA200407665B (en) New compounds.
CA2777762A1 (en) Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon
KR20070090210A (ko) 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증의 치료를위한 옥시토신 수용체 길항제로서의 1,6-치환된(3ｒ,6ｒ)-3-(2,3-디히드로-1ｈ-인덴-2-일)-2,5-피페라진디온 유도체
AU2005290008A1 (en) 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
CA2513631A1 (fr) Derives d&#39;uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP2008521908A (ja) 誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤
JPWO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
US20040204426A1 (en) 4-Imidazolin-2-one compounds
CA3179181A1 (en) Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
PL215826B1 (pl) Diketopiperazynowa pochodna i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna
EA014083B1 (ru) Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения
JP2000505428A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼レセプターリガンド
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
AU2009216149B2 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
AU8464798A (en) Hydantoin derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
CZ178299A3 (cs) Deriváty N-(imidazolylbutyl)benzensulfonamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro léčebné účely

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic