EA014083B1 - Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents

Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA014083B1
EA014083B1 EA200800183A EA200800183A EA014083B1 EA 014083 B1 EA014083 B1 EA 014083B1 EA 200800183 A EA200800183 A EA 200800183A EA 200800183 A EA200800183 A EA 200800183A EA 014083 B1 EA014083 B1 EA 014083B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidinyl
ethylsulfonyl
methyl
carboxamide
indole
Prior art date
Application number
EA200800183A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800183A1 (ru
Inventor
Цзянхэ Дэн
Джеффри К. Кернс
Ци Цзинь
Голян Линь
Сичэнь Линь
Майкл Линденмут
Кристофер Э. Нейпп
Хун Не
Соня М. Томас
Кэтрин Л. Уиддоусон
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA200800183A1 publication Critical patent/EA200800183A1/ru
Publication of EA014083B1 publication Critical patent/EA014083B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение направлено на новые производные индолкарбоксамида. В частности, изобретение направлено на соединения согласно формуле Iгде R1, R2, R3, U и V определены в описании, и на их фармацевтически приемлемые соли. Соединения по изобретению являются ингибиторами IKK2 и могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной активностью IKK2 (также известной как IKKβ), таких как ревматоидный артрит, астма и COPD (хроническое обструктивное заболевание легких). Соответственно, изобретение также направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению. Изобретение также относится к способам ингибирования активности IKK2 и лечения связанных с ней нарушений с использованием соединения по изобретению или фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению.

Description

Изобретение направлено на некоторые соединения индолкарбоксамида, которые являются ингибиторами активности киназы. Более конкретно, эти соединения являются ингибиторами ΙΚΚ2. Эти соединения могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной активностью ΙΚΚ2 (также известной как ΙΚΚβ), в особенности, в лечении и профилактике нарушений, опосредуемых механизмами ΙΚΚ2, включая воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани. Такие нарушения включают ревматоидный артрит, астму и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких).
Предпосылки к созданию изобретения
Важным большим семейством ферментов является семейство фермента протеинкиназы. В настоящее время существует приблизительно 500 различных известных протеинкиназ. Однако поскольку от 3 до 4% человеческого генома представляет собой код для формирования протеинкиназ, возможны много тысяч различных и отдельных киназ в человеческом организме. Протеинкиназы служат, чтобы катализировать фосфорилирование боковой цепи аминокислот в различных белках путем переноса γ-фосфата от комплекса АТФ-Мд2' к указанной боковой цепи аминокислоты. Эти ферменты контролируют большинство сигнальных процессов в клетках, таким образом управляя функцией, ростом, дифференцировкой и деструкцией (аггоптоз) клеток через обратимое фосфорилирование гидроксильных групп остатков серина, треонина и тирозина в белках. Исследования показали, что протеинкиназы представляют собой ключевые регуляторы многих функций клеток, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, подвижность клеток и деление клеток. Также было показано, что несколько онкогенов кодируют протеинкиназы, что позволяет предположить, что киназы играют роль в онкогенезе. Эти процессы высоко зарегулированы часто сложными взаимосвязанными путями, где каждая киназа сама регулируется одной или более киназами. Следовательно, аберрантная или аномальная активность протеинкиназы может вносить свой вклад в развитие болезненных состояний, связанных с такой аберрантной активностью киназы. Вследствие их физиологической релевантности, разнообразия и повсеместности, протеинкиназы стали одним из самых важных и широко изученных семейств ферментов в биохимических и медицинских исследованиях. Семейство протеинкиназных ферментов обычно классифицируют в два главных подсемейства: протеин тирозин киназы и протеин серин/треонин киназы, на основании того, какой аминокислотный остаток они фосфорилируют. Серин/треонин киназы (Ρ8ΤΚ) включают циклический АМФ- и циклический ГМФ-протеинкиназы, кальций и фосфолипидзависимые протеинкиназы, кальций- и кальмомодулинзависимые протеинкиназы, казеинкиназы, протеинкиназы цикла деления клеток и др. Эти киназы являются обычно эндоплазматическими или связанными с фракциями частиц клеток, возможно, путем заякоревания белков. Аберрантная протеин серин/треонин киназная активность участвует или повидимому участвует во множестве патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря костной массы, многие виды рака и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, серин/треонин киназы и пути передачи сигналов, частью которых они являются, представляют собой важные цели для проектирования лекарственного средства. Тирозинкиназы фосфорилируют остатки тирозина. Тирозинкиназы играют одинаково важную роль в регуляции клеток. Эти киназы включают несколько рецепторов для таких молекул, как факторы роста и гормоны, включая рецептор эпидермального фактора роста, инсулиновый рецептор, рецептор фактора роста тромбоцитов и др. Исследования показали, что многие тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, рецепторные области которых расположены на внешней стороне клетки, а их киназные области - на внутренней стороне. Успешно проводятся также многие работы по идентификации модуляторов тирозинкиназ.
Ядерный фактор кВ (ΝΡ-кВ) принадлежит семейству близкородственных димерных комплексов фактора транскрипции, состоящих из различных комбинаций семейство полипептидов Кс1/№-кВ. Это семейство состоит из пяти индивидуальных генных продуктов млекопитающих, Вс1А (р65), ΝΤ-κΒ1 (р50/р105), ΝΤ-κΒ2 (р49/р100), с-Рс1 и Рс1В. которые все могут образовывать гетеро- или гомодимеры. Эти белки имеют высокогомологичную область Кс1-гомологии из 300 аминокислот, которая содержит ДНК-связывающую область и область димеризации. На С-конце области Рс1 -гомологии находится последовательность ядерной транслокации, важная для транспорта ΝΡ-кВ из цитоплазмы в ядро. Кроме того, р65 и с-Рс1 имеют мощные области трансактивации на их С-концах.
Активность ΝΤ-кВ регулируется его взаимодействием с членом семейства белков-ингибиторов ΙκΒ. Это взаимодействие эффективно блокирует последовательность ядерной локализации на белках ΝΤ-кВ, таким образом предотвращая миграцию димера к ядру. Широкая разновидность стимуляторов активирует ΝΤ-кВ через то, что, по-видимому, является множественными путями трансдукции сигналов. Сюда включены бактериальные продукты (ЬР8), некоторые вирусы (ВИЧ-1, НТЬУ-1), воспалительные цитокины (ΤΝΤα, ΙΠ-1), экологический и оксидативный стресс и ДНК-разрушающие средства. Очевидно, общим для всех стимуляторов, однако, является фосфорилирование и последующее разложение Ιι<Β. Ιι<Β фосфорилируется на двух Ν-концевых серинах недавно идентифицированными киназами Ιι<Β (ΙΚΚ-α и ΙΚΚ-β). ΙΚΚ-β также известна как ΙΚΚ2. Исследования сайт-направленного мутагенеза показывают, что эти фосфорилирования являются критическими для последующей активации ΝΤ-кВ в том, что фосфорилированный белок оказывается меченым для разложения посредством пути убиквитина-протеасомы.
- 1 014083
Свободные от ΙκΒ активные комплексы ΝΕ-кВ могут перемещаться в ядро, где они селективно связываются с предпочтительными ген-специфическими энхансерными последовательностями. В число генов, регулируемых ΝΕ-кВ, входит множество генов цитокинов и хемокинов, молекул адгезии клеток, белков острой фазы, иммунорегуляторных белков, эйкозаноид-метаболизирующих ферментов и антиапоптотических генов.
Известно, что ΝΕ-кВ играет ключевую роль в регулируемой экспрессии большого количества провоспалительных медиаторов, включая цитокины, такие как ΤΝΕ, 1Ь-1 β, 1Ь-б и 1Ь-8, молекулы адгезии клеток, такие как 1САМ и УСАМ, и индуцибельную синтазу оксида азота (1ΝΘ8). Такие медиаторы, как известно, играют роль в рекрутинге лейкоцитов в зонах воспаления и в случае 1ΝΘ8 могут приводить к органной деструкции в некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваниях.
Важность ΝΕ-кВ в воспалительных нарушениях дополнительно подтверждается исследованиями воспаления дыхательных путей, включая астму, в которых было показано, что ΝΕ-кВ активирован. Эта активация может лежать в основе увеличенной продукции цитокина и особенности инфильтрации лейкоцитов при этих нарушениях. Кроме того, известно, что ингаляция стероидов уменьшает гиперчувствительность дыхательных путей и подавляет воспалительную реакцию в дыхательных путях при астме. В свете недавних открытий относительно ингибирования глюкокортикоидами ΝΕ-кВ, можно сделать предположение, что эти эффекты опосредованы ингибированием ΝΕ-кВ.
Дополнительное доказательство роли ΝΕ-кВ В воспалительных нарушениях получено в исследованиях ревматоидной синовиальной оболочки. Хотя ΝΕ-кВ обычно присутствует как неактивный эндоплазматический комплекс, недавние иммуногистохимические исследования показали, что ΝΕ-кВ присутствует в ядрах и, следовательно, является активным в клетках ревматоидной синовиальной оболочки. Кроме того, показано, что ΝΕ-кВ активируется в человеческих синовиальных клетках в ответ на возбуждение с ΤΝΕ-α или ΙΤ-1β. Такое распределение может быть основным механизмом для увеличенной продукции цитокина и эйкозаноида, характерной для этой ткани. См. КоШак, А.К., е! а1., 1. ΒΐοΙ. Сйеш., 271, 31496-31501 (199б). Экспрессия ΙΚΚ-β была показана в синовиоцитах пациентов с ревматоидным артритом, и исследования переноса генов показали центральную роль ΙΚΚ-β в стимулируемой продукции медиаторов воспаления в этих клетках. См. Аирреге1е е! а1. 1. 1тшипо1оду 1999. 163:427-433 и Аиррег1е е! а1. 1. 1ттипо1оду 2001; 166:2705-11. Позднее было показано, что внутрисуставное введение аденовирусной конструкции дикого типа ΙΚΚ-β вызывает набухание лапы, в то время как внутрисуставное введение доминантно-негативного ΙΚΚ-β ингибирует адъювант-индуцированный артрит у крысы. См. Так, е! а1. Аг!йг1йк апй Ккеишайкш 2001, 44:1897-1907.
Белки ΝΕ-ι<Β/Κό1 и [кВ также вероятно играют ключевую роль в малигнизации и метастазировании. Члены семейства связаны с трансформацией клеток ίη νίίτο и ίη νίνο в результате суперэкспрессии, амплификации генов, перегруппировки или транслокации генов. Кроме того, перегруппировка и/или амплификация генов, кодирующих эти белки, отмечены в 20-25% некоторых человеческих лимфоидных опухолей. Далее, ΝΕ-ΚΒ активируется опухолеродным гак, наиболее общим дефектом в человеческих опухолях, и блокаде активации ΝΕ-кВ ингибирует опосредуемую гак трансформацию клеток. Кроме того, сообщалось о роли ΝΕ-кВ в регуляции апоптоза, что подтверждает роль этого фактора транскрипции в регуляции пролиферации опухолевых клеток. Было показано, что ΤΝΕ, ионизирующая радиация и ДНК-разрушающие агенты активируют ΝΕ-кВ, который, в свою очередь, приводит к апрегуляции экспрессии нескольких антиапоптотических белков. Наоборот, показано, что ингибирование ΝΕ-кВ усиливает апоптотическое уничтожение этими агентами в нескольких типах опухолевых клеток. Поскольку это вероятно представляет собой главный механизм резистентности опухолевых клеток к химиотерапии, ингибиторы активации ΝΕ-кВ могут быть полезными химиотерапевтическими средствами в качестве единственных средств или в качестве дополнительной терапии. В недавних отчетах ΝΕ-кВ фигурирует как ингибитор дифференцировки клеток скелета, а также как регулятор индуцируемого цитокином истощения мышц (СиНпйде. е! а1. 8с1епсе; 2000; 289: 2363-2365), что дополнительно подтверждает потенциал ингибиторов ΝΕι<Β как новых средств для терапии рака.
Несколько ингибиторов ΝΕ-кВ описаны в С. АаЫ, е! а1. 1. С1ш. ^ек!. 101(5), 1163-1174 (1998), К.А. ЗиШуап, е! а1. 1. Мей. Сйеш. 41, 413-419 (1998), ТА. Р1егсе, е! а1. 1. Βίο1. Сйеш. 272, 21096-21103 (1997).
Известно, что морской природный продукт гимениалдизин ингибирует ΝΕ-ι<Β. К.окйак, А., е! а1., 1РЕТ, 283, 955-961 (1997). Βκίοφ 1.1. апй СЬаЬо1-Р1е1сЬег, М.С, 1РЕТ, 282, 459-466 (1997).
Дополнительно были поданы заявки на патент на аминотиофеновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Са11айап, е! а1., АО 2002030353; е! а1., АО 2001058890, РаиИ, е! а1., АО 2003010158; Спйййк, е! а1., АО
2003010163; ГапсеШ, е! а1., АО 200198290; Сгапейо, е! а1., АО 2003037886; имидазольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. Са11айап, е! а1., АО 200230423; анилинофенилпиримидиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. ΚοΝ е! а1., АО 2002046171; β-карболиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. КЙ7е1ег, е! а1., АО 2001068648, КЙ7е1ег, е! а1., ЕР 1134221; №е1ксй, е! а1., ЭЕ 19807993; Кй/еЕт е! а1., ЕР 1209158; индольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. ЙЦхе1ег е! а1., АО 2001030774; бензимидазольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. ййхе1ег е! а1., ЭЕ 19928424; ΒίΙ
- 2 014083 хект е! а1., АО 2001000610; Кйхект е! а1., АО 2004022553; аминопиридиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. 1,о\\зпеег е! а1., АО 2002024679; Мига!а е! а1., АО 2002024693; Мига!а е! а1., АО 2002044153; аминопиримидиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Во11Биск е! а1., АО 2004089913; пиразольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. Вегдташз е! а1., АО 2003024935; \1с1х е! а1., АО 2003024936; Оспу е! а1., АО 2003027075; 8!еа1еу е! а1., АО 2003035625; Хи е! а1., АО 200307076; Беппоп е! а1., АО 2003095430; пиразиноновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Воуз е! а1., АО 2005035527; пиразолахиназолиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. ВеаиБеи е! а1., АО 2002028860; Вигке е! а1., АО 2002060386; Вигке е! а1., ϋ8 20030022898; тиофентрициклические ингибиторы ΙΚΚ2, см. Ве1ета е! а1., АО 2003084959; пиразолопуриновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Οίιι е! а1., АО 2004075846; оксазоло- и тиазолопиридиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Ρΐϋ8 е! а1., АО 2004106293; хинолиновые ингибиторы ΙΚΚ2, Вго^пег е! а1., АО 2002041843, Вго^пег е! а1., ϋ8 20020161004 и пиридилцианогуанидиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. В_|огкНпе е! а1., АО 2002094813, Вшбегир е! а1., АО 2002094322, и Мабзеп е! а1., АО 200294265; тиенопиридиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Сулстп е! а1., АО 2003103661; Бш е! а1., АО 2005035537; бензотиофеновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. СБеп е! а1., АО 2005012283. Было показано, что натуральные продукты стауроспосрин, кверцитин, Κ252;·ι и Κ252Β являются ингибиторами ΙΚΚ2, см. Рее!, С.А. апб Б1, 1.1. Вю1. СБет., 274, 32655-32661 (1999) и А18ше™зк1, Ώ., е! а1., Апа1у!1са1 ВюсБет. 274, 220-228 (1999). Синтетические ингибиторы ΙΚΚ2 были также описаны, см. Вигке, е! а1. 1. Вю1. СБет., 278, 1450-1456 (2003), Мига!а, е! а1., Вюогд. Меб. СБет. Бе!!., 13, 913-198 (2003), Мига!а, е! а1., Вюогд. Меб. СБет. Бе!!., 14, 4013-4017 (2004), и Мига!а, е! а1., Вюогд. Меб. СБет. Бе!!., 14, 4019-4022 (2004), которые описали ингибиторы ΙΚΚ2.
Таким образом, были сделаны попытки получить соединения, которые ингибируют активность ΙΚΚ2, и множество таких соединений было раскрыто в уровне техники. Однако ввиду большого числа патологических реакций, которые опосредуются ΙΚΚ2, сохраняется потребность в ингибиторах ΙΚΚ2, которые могли бы использоваться в лечении различных состояний.
Авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения индолкарбоксамида, которые являются ингибиторами активности киназы, в частности аномальной активности ΙΚΚ2. Такие производные индолкарбоксамида поэтому могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной киназной активностью, в частности аномальной активностью ΙΚΚ2, в особенности в лечении и профилактике болезненных состояний, опосредуемых механизмами ΙΚΚ2, включая воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани, особенно ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброзные заболевания; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, алкилозирующий спондилит, отторжение ткани и органа, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, диабет, гломерулонефрит, рак, включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией, и некоторые вирусные инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресс-синдром взрослых и атаксию-телеангиэктазию.
Краткое описание изобретения
Изобретение направлено на новые производные индолкарбоксамида. В частности, изобретение направлено на соединения согласно формуле (Ι)
где К1, К2, КЗ, и и V определены ниже, и на их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по изобретению являются ингибиторами ΙΚΚ2 и могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной активностью ΙΚΚ2 (также известной как ΙΚΚβ), таких как ревматоидный артрит, астма и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких). Соответственно изобретение далее направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению. Изобретение также направлено на способы ингибирования активности ΙΚΚ2 и лечения нарушений, связанных с ней, путем использования соединения по изобретению или фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению.
Подробное описание изобретения
Изобретение направлено на соединения согласно формуле (Ι)
- 3 014083 где К1 обозначает группу -ΧΥΖ, или или
X обозначает фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 2,3-дигидро-1Н-инденил, где указанный фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил и 2,3-дигидро-1Н-инденил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
1) галоген,
2) нитро,
3) циано,
4) -ΝΚ7Κ8,
5) С1-С6-алкил,
6) СНО,
7) (ΌΝΙ12 и
8) -ОКд, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной группой -ΝΚ4Κ5;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен, где С1-С6-алкилен в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
1) С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
2) С3-С7-циклоалкил,
3) метокси,
4) гидрокси и
5) гетероарил;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,
2) С3-С7-циклоалкил,
3) метокси,
4) -СОЫНг,
5) гидрокси,
6) гетероарил,
7) СРэ,
8) фенил,
9) гетероциклоалкил и
10) МСН3)2;
К2 выбран из
1) Н,
2) фтора и
3) хлора;
К3 выбран из
1) Н,
- 4 014083
2) фтора и
3) хлора;
К4 выбран из
1) Н и
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
1) Н,
2) С5-С6-гетероциклоалкила,
3) -СОРТ
4) С1-С6-алкокси,
5) С3-С7-циклоалкила,
6) С1-С6-алкила,
7) -8О2К10 и
8) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
1) -ΝΚ7Κ8,
2) -80-1/7,
3) -СО\Н;.
4) -СР3,
5) -ΟΝ,
6) -СО2К7,
7) -ОСН2СН2ОК7,
8) -8К5,
9) С3-С4-алкенила,
10) ОН,
11) С1-С6-алкокси,
12) гетероарила,
13) С3-С7-циклоалкила,
14) фенила,
15) гетероциклоалкила и
16) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
1) Н,
2) С1-С3-алкила и
3) фенила;
К8 выбран из
1) Н,
2) С1-С3-алкила и
3) -С(О)К4;
каждый К9 независимо выбран из
1) гидрокси,
2) -ОМе,
3) нитро,
4) С1-С6-алкила,
5) Ν^,
6) галогена,
7) СР3,
8) С1-С6-алкокси и
9) ΟΝ;
К10 выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила,
3) фенила,
4) С3-С7-циклоалкила,
5) гетероарила,
6) С1-С6-гетероарила и
- 5 014083
7) гетероциклоалкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил, гетероарил и С1-С6гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
1) н,
2) С1-С6-алкила и
3) галогена;
и обозначает связь, С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен;
V обозначает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклоалкил, С5-С7циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил, каждый из которых замещен -Ы(В7)8(О)тЯ12, 8(Ο)ΜΝ(Κ7)Κ12. -8(О)тК12 или -С(О)К12;
т=1 или 2; и
К12 обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкил-С3-С7-циклоалкил или С1-С6-алкилфенил; или на их фармацевтически приемлемую соль.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ;
X обозначает фенил или гетероарил, где указанный фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
1) галоген,
2) нитро,
3) циано,
4) -ΝΚ7Κ8,
5) С1-С6-алкил,
6) СнО,
7) ίΌΝΧ и
8) -ОК4, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной группой -ΝΚ4Κ5;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен, где С1-С6-алкилен в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
1) С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
2) С3-С7-циклоалкил,
3) метокси,
4) гидрокси и
5) гетероарил;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
2) С3-С7-циклоалкил,
3) метокси,
4) гидрокси и
5) гетероарил;
К2 выбран из
1) н,
2) фтора и
3) хлора;
КЗ выбран из
1) н,
2) фтора и
3) хлора;
К4 выбран из
1) н и
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
1) н,
- 6 014083
2) С1-С6-алкокси,
3) С3-С7-циклоалкила,
4) С1-С6-алкила,
5) -8О2К10 и
6) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
1) -ΝΚ7Κ8,
2) -8О2Р7,
3) ОН,
4) метокси,
5) гетероарила,
6) С3-С7-циклоалкила,
7) фенила,
8) гетероциклоалкила и
9) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
1) Н и
2) С1-С3-алкила;
К8 выбран из
1) Н и
2) С1-С3-алкила;
каждый К9 независимо выбран из
1) гидрокси,
2) нитро,
3) С1-С6-алкила,
4) ΝΗ2,
5) галогена,
6) СЕ3,
7) С1-С6-алкокси и ) ΟΝ;
К10 выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила,
3) фенила,
4) С3-С7-циклоалкила и
5) гетероарила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила и
3) галогена;
и обозначает связь, С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен;
V обозначает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклоалкил, С5-С7циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил, каждый из которых замещен -МК7)8(О)тК12. 8(О)тМК7)К12. -8(О)тК12, или -С(О)К12;
т=1 или 2; и
К12 обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкил-С3-С7-циклоалкил или С1-С6-алкилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ или
- 7 014083
К5 \
или
К5
I
X обозначает фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 2,3-дигидро-1Н-инденил;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,
2) С3-С7-циклоалкил,
3) метокси,
4) -СОНЮ,
5) гидрокси,
6) гетероарил;
7) СР3,
8) фенил,
9) гетероциклоалкил и
10) Ν»
К2 обозначает Н;
КЗ обозначает Н;
К4 выбран из
1) Н и
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
1) Н,
2) С5-С6-гетероциклоалкила,
3) -СО;Е(,
4) С1-С6-алкокси,
5) С 3- С 7- циклоалкила,
6) С1-С6-алкила,
7) -8О2К10 и
8) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
1) -ΝΚ7Κ8,
2) -8О2К7,
3) -СОНЮ,
4) -СР3,
5) -СН,
6) -СО2К7,
7) -ОСН2СН2ОК7,
8) -8К5,
9) С3-С4-алкенила,
10) ОН,
11) С1-С6-алкокси,
12) гетероарила,
13) С3-С7-циклоалкила,
- 8 014083
14) фенила,
15) гетероциклоалкила и
16) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
1) Н,
2) С1-С3-алкила и
3) фенила;
К8 выбран из
1) Н,
2) С1-С3-алкила и
3) -С(О)К4;
каждый К9 независимо выбран из
1) гидрокси,
2) -ОМе
3) нитро,
4) С1-С6-алкила,
5) ΝΗ2,
6) галогена,
7) СЕз,
8) С1-С6-алкокси и
9) ΟΝ;
К10 выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила,
3) фенила,
4) С3-С7-циклоалкила,
5) гетероарила,
6) С1-С6-гетероарила и
7) гетероциклоалкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил, гетероарил и С1-С6гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила и
3) галогена;
и обозначает связь;
V обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный 8(О)тК12;
т=1 или 2; и
К12 обозначает С1-С6-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ;
X обозначает фенил или гетероарил;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
2) С3-С7-циклоалкил,
3) метокси,
4) гидрокси и
5) гетероарил;
К2 обозначает Н;
КЗ обозначает Н;
К4 выбран из
1) Н и
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
- 9 014083
К5 выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкокси,
3) С3-С7-циклоалкила,
4) С1-С6-алкила,
5) -§О2К10 и
6) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К.6;
каждый К6 независимо выбран из
1) ΝΚ7Κ8,
2) 8О2К7,
3) ОН,
4) метокси,
5) гетероарила,
6) С3-С7-циклоалкила,
7) фенила,
8) гетероциклоалкила и
9) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
1) Н и
2) С1-С3-алкила;
К8 выбран из
1) Н и
2) С1-С3-алкила;
каждый К9 независимо выбран из
1) гидрокси,
2) нитро,
3) С1-С6-алкила,
4) ΝΗ2,
5) галогена,
6) СЕ3,
7) С1-С6-алкокси и
8) С^
К10 выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила,
3) фенила,
4) С3-С7-циклоалкила и
5) гетероарила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
1) Н,
2) С1-С6-алкила и
3) галогена;
и обозначает связь;
V обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный -8(О)тК12;
т=1 или 2; и
К12 обозначает С1-С6-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ;
X обозначает 2- или 3-тиофенил;
Υ обозначает связь или С1-С4-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил,
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,
2) С3-С7-циклоалкил,
- 10 014083
3) метокси,
4) -СОЫН2,
5) гидрокси,
6) гетероарил,
7) СРз,
8) фенил,
9) гетероциклоалкил и
10) К(СНзЬ;
К2 обозначает Н;
КЗ обозначает Н;
К4 выбран из
1) Н и
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
1) С3-С7-циклоалкила,
2) С1-С6-алкила, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
1) -ΝΚ7Κ8,
2) -СОН 1:,
3) -сн,
4) -ОСН2СН2ОК7,
5) С3-С4-алкенила,
6) ОН,
7) С1-С6-алкокси,
8) гетероарила,
9) С3-С7-циклоалкила,
10) фенил,
11) гетероциклоалкила и
12) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
1) Н,
2) С1-С3-алкила и
3) фенила;
К8 выбран из
1) Н,
2) С1-С3-алкила и
3) -С(О)К4;
каждый К9 независимо выбран из
1) С1-С6-алкила;
и обозначает связь;
V обозначает 4-пиперидинил, замещенный группой -8(О)2К12, и
К12 обозначает этил или изопропил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где группа υ-ν представляет собой
и К12 обозначает этил или изопропил.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (II)
- 11 014083
0=3
2 ~ (II) где К13 обозначает -ΝΚ14Κ15 или гетероциклоалкил, причем указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, выбранными из следующих заместителей:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК14,
2) гидрокси,
3) метокси и
4) гетероарил;
К14 выбран из
1) Н и
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним гидроксилом или одной метоксигруппой;
К15 выбран из
1) Н,
2) метокси,
3) С3-С7-циклоалкила и
4) С1-С6-алкила, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К16;
каждый К16 независимо выбран из
1) -ΝΚ17Κ18,
2) -8О2К17,
3) ОН,
4) метокси,
5) гетероарила,
6) С3-С7-циклоалкила,
7) фенила и
8) гетероциклоалкила, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К19;
К17 выбран из
1) Н и
2) С1-С3-алкила;
К18 выбран из
1) Н и
2) С1-С3-алкила;
К19 выбран из
1) гидрокси,
2) нитро,
3) С1-С6-алкила,
4) ΝΗ2,
5) галогена,
6) СГ3 и
7) С1-С6-алкокси; и η = от 1 до 3; или его фармацевтически приемлемая соль.
Частные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают следующее:
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[3 -(1-пиперазинилметил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;
- 12 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}-1-пиперазинил)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({бис[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[(2,6-диметил-4-морфолинил)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1-пирролидинил]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(2-тиенил)-1-пирролидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3 -(аминометил) фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(циклопентиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-({[(3,4-дигидроксифенил)метил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[{транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-{3-[({[1-(1 -пиперидинил)циклогексил]метил}амино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н- индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(3-{[(1-этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5- [4-(аминометил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(циклопропиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-(1-{[3 -(диметиламино)пропил]сульфонил}-4-пиперидинил)-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(2-метилпропил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{8-[(2-метилпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
- 13 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-циано-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метил-4-пиперидинил)амино] метил }-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-цианоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(фенилсульфонил)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-пиперидинилметил)-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{ [(2К)-2-(аминокарбонил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2§)-2-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(1-{2-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3,4-бис(метилокси)-5-(4-морфолинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-4,5бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3,4-бис(метилокси)-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{4-[(диметиламино)метил] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[1-метил-2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[[2-(диэтиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 14 014083
5-(5-{[бутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пентил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(2-пиридинил)этил]амино}метил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-фуранилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиридинилметил)амино]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил]метил}амино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-тиенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[1-(2-тиенил)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-тиенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(3 -пиридинилметил)амино] метил }-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиримидинилметил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{ [2-(3 -пиридинил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[2-(1,1-диметилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(2-этил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-метилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклогексил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
- 15 014083
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{ [(2К,5К)-2,5-диметил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(циклобутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5- [(диметиламино)метил]-3 -тиенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопентилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино }метил)-3 -тиенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(бутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(2К)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[2-(этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
- 16 014083
5-(4-{[(циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
5-{4-[2-(ацетиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(4-{2-[(циклобутилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;
5-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(1-этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{4-[(циклопентиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{4-[(циклобутиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{4-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[( 18)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(2К)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(1-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(18)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(4-[(ацетиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-[(пропаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7- 17 014083 карбоксамид;
5-[4-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-[(бутаноиламино)метил] фенил }-3 - [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-метилпропаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(3-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(этилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(4-{[(бутилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1-метилэтил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(6-амино-2-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид; 5-[4-(диметиламино)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 5-(3-аминофенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-3-пиридинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -(4-морфолинилметил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-пиридинил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[5-({ [(1К)-1,2-диметилпропил]амино }метил)-2-тиенил] -3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7
- 18 014083 карбоксамид;
5-{5-[(бутиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[5-({[3 -(этилокси)пропил] амино }метил)-2-тиенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[5-({[2-(этилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-[(2-метилпропил)амино]-4-пиридинил}-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{2-[(2,2-диметилпропил)амино]-4-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(пропиламино)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{4-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(18)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(1К)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(4-{ [(2К,5К)-2,5-диметил-1 -пирролидинил]метил}-2-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;
- 19 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2К)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[5-(аминометил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[2-(диметиламино)этил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{6-[этил(метил)амино]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5- [6-(диметиламино)-3 -пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(пропиламино)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{6-[(1-метилэтил)амино]-3-пиридинил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3 -тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-3 -тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пиперидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-фуранил }-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил }-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопентилметил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3 -фуранил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-фуранил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 20 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[2-метил-1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{1-[2-(бутиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{1-[2-(циклобутиламино)этил]- 1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[1-(2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}этил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(1-{2-[(циклопентилметил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-[(диметиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1 -метилэтил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-[(метиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-фтор-3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3,5-бис[(метиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3 -({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил] амино } метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3,5-бис[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3,5-бис [(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пиперидинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[1 -(этиламино)этил] фенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 21 014083
5-{3-[1-(диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3 -фтор-5 -[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3- [(циклобутиламино)метил]-5 -фторфенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3- [(диметиламино)метил]-5 -фторфенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(1 -пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(1 -пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[1-(циклобутиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(1-пирролидинил)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(3-тиоморфолинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридазинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридазинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;
- 22 014083
5-[3-({[(1В)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3 -фтор-5-{ [(2-метилбутил)амино] метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(1В)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопропилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -({[3-(метилокси)пропил] амино }метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-фуранилметил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(3-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пирролидинил)фенил]- 1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5 -(1 -пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-метил-2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[2-(этиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 23 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[2-(диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[2-(дипропиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пиперидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{2-[(диметиламино)метил] - 1,3-тиазол-4-ил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(2-{[этил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(3-циано-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3 -циано-5-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метилсульфонил)амино] фенил }-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-[4-(ацетиламино)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-(ацетиламино)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(ацетиламино)метил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(бутаноиламино)метил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)карбонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2-этилбутаноил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{[(1-бензотиен-2-илкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(1-ацетил-4-пиперидинил)карбонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(3-метил-2-бутеноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(гептаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(октаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпентаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(3-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
- 24 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-([(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(гексаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{[(циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилацетил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[3-(метилтио)пропаноил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1-метилэтил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопропилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(4-бромфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(3-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(пропилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{[(бутилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(фенилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(4-бром-2-этилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(1-бензотиен-3-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[({[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(3,4-дифторфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(этилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(3-{[(2,1,3-бензоксадиазол-4-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(тетрагидро-3-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[(циклопентилсульфонил)амино]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
- 25 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-метил-2-оксо-1 -пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-[6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(метилокси)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-(трифторметил)-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{ [(2К)-2-(гидроксиметил)-1 -пирролидинил]метил}-3 -тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-пропен-1-ил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-
4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(цианометил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[2-(этилокси)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклобутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(1,1 -диметилэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[3-(трифторметил)-1-пиперидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[2-(ацетиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил](метил)амино]метил }-3-тиенил)-1 Н-индол-7 -карбоксамид;
5-(5-{[(1,1-диметилпропил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{[[(2 8)-2-гидроксипропил](метил)амино] метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3 -тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}(метил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-{метил[2-(метилокси)этил]амино}этил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{1-[метил(пропил)амино]этил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид и
- 26 014083
5-(5-{[(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемые соли.
Термины и определения
Алкил относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов. Например, С1-С6-алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов. Алкильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкильных групп имеют одно, два или три ответвления. Алкил включает метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
Алкилен, когда используется как таковой или в составе других групп (таких как С1-С6алкиленгетероарил, С1-С6-алкиленгетероциклоалкил, С1-С6-алкилен-С4-С7-циклоалкил и С1-С6-алкиленС5-С7-циклоалкенил), относится к насыщенной двухвалентной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов. Например, С1-С6-алкилен относится к алкиленовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов. Алкиленовые группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкиленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкиленовых групп имеют одно, два или три ответвления. Алкилен включает метилен, этилен, пропилен (н-пропилен и изопропилен), бутилен (н-бутилен, изобутилен, и трет-бутилен), пентилен (н-пентилен, изопентилен и неопентилен) и гексилен.
Алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов и имеющей одну или более двойных связей углерод-углерод в пределах цепи. Например, С2-С6-алкенил относится к алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы имеют одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. В других вариантах осуществления алкенильные группы имеют больше чем одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. Алкенильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкенильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкенильных групп имеют одно, два или три ответвления. Алкенил включает этиленил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
Алкенилен относится к ненасыщенной двухвалентной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов и имеющей одну или более двойных связей углерод-углерод в пределах цепи. Например, С2-С6-алкенилен относится к алкениленовой группе, имеющей от 2 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкениленовые группы имеют одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. В других вариантах осуществления алкениленовые группы имеют больше чем одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. Алкениленовые группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкениленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкениленовых групп имеют одно, два или три ответвления. Алкенил включает этиленилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен.
Алкинилен относится к ненасыщенной двухвалентной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов и имеющей одну или более тройных связей углерод-углерод в пределах цепи. Например, С2-С6-алкинилен относится к алкиниленовой группе, имеющей от 2 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкиниленовые группы имеют одну тройную связь углерод-углерод в пределах цепи. В других вариантах осуществления алкиниленовые группы имеют больше чем одну тройную связь углерод-углерод в пределах цепи. Для ясности, ненасыщенные двухвалентные углеводородные цепи, имеющие одну или более тройных связей углерод-углерод в пределах цепи и одну или более двойных связей углерод-углерод в пределах цепи, являются алкиниленовыми группами. Алкиниленовые группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкиниленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкиниленовых групп имеют одно, два или три ответвления. Алкинил включает этилинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен.
Арил относится к ароматическому углеводородному кольцу.
Арильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или бициклические кольцевые системы. Моноциклическое арильное кольцо относится к фенилу. Бициклические арильные кольца относятся к нафтилу и кольцам, в которых фенил конденсирован с циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, имеющим 5, 6 или 7 атомов. Арильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь.
Циклоалкил относится к насыщенному углеводородному кольцу, имеющему указанное число атомов. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы. Например, С3-С6-циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 атомов. Циклоалкильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Циклоалкенил относится к ненасыщенному углеводородному кольцу, имеющему указанное число атомов и имеющему двойную связь углерод-углерод в пределах кольца. Например, С3-С6-циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, имеющей от 3 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществле
- 27 014083 ния циклоалкенильные группы имеют одну двойную связь углерод-углерод в пределах кольца. В других вариантах осуществления циклоалкенильные группы имеют больше чем одну двойную связь углеродуглерод в пределах кольца. Однако циклоалкенильные кольца не являются ароматическими. Циклоалкенильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы.
Циклоалкенильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Циклоалкенил включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет больше нуля. Например, энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет больше чем 50% эи, больше чем 75% эи и больше чем 90% эи.
Энантиомерный избыток или эи - избыток одного энантиомера по отношению к другому в процентах. В результате, когда оба энантиомера присутствуют в равных количествах в рацемической смеси, энантиомерный избыток равен нулю (0% эи). Однако, если бы один энантиомер был обогащенным до такой степени, что составлял бы 95% продукта, то тогда энантиомерный избыток составлял бы 90% эи (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).
Энантиомерно чистый относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет 99% эи или больше.
Период полураспада (или полужизни) относится ко времени, необходимому для превращения половины количества вещества в другие химически отличные соединения ίη νίίΓΟ или ίη νίνο.
Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Галогеналкил относится к алкильной группе, в которой по крайней мере один атом водорода, присоединенный к атому в пределах алкильной группы, заменен атомом галогена.
Галогеналкил включает трифторметил.
Гетероарил относится к ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов в составе кольца. Гетероарильные группы, содержащие больше чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или представляют собой конденсированные, спиро или соединенные мостиковой связью бициклические кольцевые системы.
Моноциклические гетероарильные кольца имеют 5 или 6 атомов. Бициклические гетероарильные кольца имеют от 7 до 11 атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают кольца, в которых фенил и моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо связаны с образованием конденсированной, спиро или соединенной мостиковой связью бициклической кольцевой системы, и кольца, в которых моноциклическое гетероарильное кольцо и моноциклическое циклоалкильное, циклоалкенильное, гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо связаны с образованием конденсированной, спиро или соединенной мостиковой связью бициклической кольцевой системы. Гетероарил включает пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, фуразанил, тиенил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, циннолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, фуропиридинил и нафтиридинил.
Гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.
Гетероциклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов в составе кольца. Однако гетероциклоалкильные кольца не являются ароматическими. Гетероциклоалкильные группы, содержащие больше чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклоалкильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Гетероциклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы, имеющие от 4 до 7 атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил является насыщенным. В других вариантах осуществления гетероциклоалкил является ненасыщенным, но не ароматическим. Гетероциклоалкил включает пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил и азетидинил.
Атомы в составе относятся к атому или атомам, которые образуют цепь или кольцо. Если в цепи и в составе кольца присутствует больше чем один атом, каждый такой атом ковалентно связан со смежным атомом в составе цепи или кольца. Атомы, которые составляют группу заместителей на цепи или кольце, не являются атомами в составе цепи или кольца.
В случав необходимости замещенный указывает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероарил, может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, как определено здесь. Замещенный в ссылке на группу указывает, что атом водорода, присоединенный к атому в составе группы, является замещенным. Следует
- 28 014083 понимать, что термин замещенный включает условие, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению (то есть такому, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация или удаление). В некоторых вариантах осуществления один атом может быть замещен больше чем одним заместителем, при условии, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью атома. Подходящие заместители для каждой замещенной или в случае необходимости замещенной группы определены здесь.
Фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках обычного медицинского суждения являются пригодными для использования в контакте с тканями человека и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, с приемлемым отношением выгоды/риска.
В рамках изобретения символы и сокращения, используемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, 1оигиа1 о£ 111е Лшспеап Οιοιηίοαΐ 8ос1с1у или 1оигпа1 о£ Вю1ощса1 СНетЩгу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для определения аминокислотных остатков, которые, как считается, находятся в Ь-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. В частности, следующие сокращения могут использоваться в примерах и по всему описанию:
г (граммы); мг (миллиграммы);
л (литры); мл (миллилитры);
мкл (микролитры); ры (фунты на квадратный дюйм);
М (моль); мМ (миллимоль);
ί.ν. (внутривенно); Гц (герц);
МГц (мегагерц); моль (моль);
ммоль (ммоль); П (комнатная температура);
мин (минуты); ч (часы);
Т.пл. (точка плавления); ТЬС (тонкослойная хроматография);
Тг (время удерживания); КР (обратная фаза);
МеОН (метанол); ί-РгОН (изопропанол);
ТЕА (триэтиламин); ТЕА (трифторуксусная кислота);
ТЕАА (трифторуксусный ангидрид); ТГФ (тетрагидрофуран);
ДМСО (диметилсульфоксид); АсОЕ1 (этилацетат);
ΌΜΕ (1,2-диметоксиэтан); ОСМ (дихлорметан);
ОСЕ (дихлорэтан); ΌΜΓ (Ν,Ν-диметилформамид);
ΌΜΡυ (Ν,Ν'-диметилпропиленкарбамид); СЭ1 (1,1-карбонилдиимидазол);
1ВСЕ (изобутил хлорформиат); НОАс (уксусная кислота);
НО8и (Ν-гидроксисукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол);
тСРВА (метахлорпербензойная кислота;
ЕОС (1-[3-диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид);
ВОС (трет-бутилоксикарбонил); ЕМОС (9-флуоренилметоксикарбонил);
ОСС (дициклогексилкарбодиимид); ΟΒΖ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм. (атмосфера);
ТМ8Е (2-(триметилсилил)этил); ТМ8 (триметилсилил);
Т1Р8 (триизопропилсилил); ТВ8 (трет-бутилдиметилсилил);
ОМАР (4-диметиламинопиридин); В8А (бычий сывороточный альбумин);
АТФ (аденозинтрифосфат); НКР (пероксидаза хрена);
ИМЕМ (модифицированная по Иглу среда Дульбекко);
ВЭЖХ (жидкостная хроматография высокого давления);
ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид);
ТВАЕ (тетра-н-бутиламмоний фторид);
НВТи (Ο-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат);
НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота);
ИРРА (дифенилфосфорил азид);
£НЫО3 (дымящая ΗNΟ3);
ЕИТА (этилендиаминтетрауксусная кислота);
ТМЕИА (N,N,N',N'-тетраметил-1,2-этандиамин);
ИВ8 (Ν-бромсукцинимид);
НАТи (О-(7-азабензобензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат);
ИГРЕА (диизопропилэтиламин);
1те§ (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид);
бррГ (1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен);
МИАР (Ма§8 Э|гес1еб Аи1оРгер);
СЩС^ (ацетонитрил);
- 29 014083
ЕЮЛс (этилацетат);
N18 (Ν-йодсукцинимид).
Все указания на эфир относятся к простому диэтиловому эфиру, и все указания на солевой раствор относятся к насыщенному водному раствору №С1.
Соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут содержать один или более центров асимметрии (также называемых хиральными центрами) и могут поэтому существовать как индивидуальные энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы или как их смеси. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в формулах Ι-ΙΙ или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, структура охватывает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения согласно формулам Ι-ΙΙ, содержащие один или более хиральных центров, могут использоваться как рацемические смеси, энантиомерно обогащенные смеси или как энантиомерно чистые индивидуальные стереоизомеры.
Индивидуальные стереоизомеры соединения согласно формулам Ι-ΙΙ, которые содержат один или более центров асимметрии, могут быть разделены способами, известными специалисту. Например, такое разделение может быть выполнено (1) формированием диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективной реакцией с стереоизомер-специфическим реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например на хиральной подложке, такой как силикагель со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалисту будет понятно, что, если желаемый стереоизомер преобразован в другой химический объект с помощью одной из процедур разделения, описанных выше, требуется дальнейшая стадия для выделения в свободном состоянии желаемой формы. Альтернативно, специфические стереоизомеры могут синтезироваться асимметричным синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем преобразования одного энантиомера в другой асимметричным превращением.
Соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут также содержать двойные связи или другие центры геометрической асимметрии. Если стереохимия центра геометрической асимметрии, присутствующего в формулах Ι-ΙΙ или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, структура охватывает транс(Е)-геометрический изомер, цис^)-геометрический изомер и все их смеси. Аналогично все таутомерные формы также включены в формулы Ι-ΙΙ вне зависимости от того, существуют ли такие таутомеры в равновесии или преимущественно в одной форме.
Специалисту будет понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формулам Ι-ΙΙ. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формулам Ι-ΙΙ могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием или свободной кислотой, потому что такие соли придают молекуле большую стабильность или растворимость, таким образом облегчая составление в лекарственную форму. Соответственно, изобретение далее направлено на фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формулам Ι-ΙΙ.
В рамках изобретения термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения и показывают минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίΐιι в ходе конечного выделения и очистки соединения или отдельной реакцией очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или подходящей кислотой соответственно.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут содержать кислотную функциональную группу. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли таких кислотных функциональных групп. Примеры солей включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут содержать основную функциональную группу и поэтому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой в результате обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотой включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, трифторацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гид
- 30 014083 роксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.
В рамках изобретения термин соединения по изобретению означает как соединения согласно формулам Ι-ΙΙ, так и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или как их смесь. В отношении соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалисту будет понятно, что можно образовать фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку в ходе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который включается в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем, который включен в кристаллическую решетку, является вода, обычно упоминаются как гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
Специалисту также будет понятно, что некоторые соединения по изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая различные сольваты, могут показать полиморфизм (то есть способность встречаться в виде различных кристаллических структур). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Изобретение включает все такие полиморфы.
Полиморфы имеют тот же самый химический состав, но отличаются компоновкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, способность к деформации, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно показывают разную температуру плавления, ИК-спектры и картину преломления рентгеновских лучей в порошке, которые могут использоваться для идентификации. Специалисту будет понятно, что могут быть получены различные полиморфы, например, путем изменения или регулировки условий реакции или реагентов, используемых в получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к полиморфам. Кроме того, один полиморф может спонтанно преобразовываться в другой полиморф в определенных условиях.
Получение соединений
Соединения согласно изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная будет иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Примеры общих способов синтеза изложены ниже, и затем определенные соединения по изобретению получены в разделе примеры.
Соединения формул Ι и ΙΙ могут быть получены, например, согласно схемам 1, 2 и 3, изображенным ниже.
Схема 1
Условия: а) (ВОС)2О, ТГФ; С-ВиЬ1 Ъ) С1СО2Ме, ΤΜΕΌΆ, Е12О; с) Ν-бромсукцинимид, метиленхлорид; ά) ΤΓΆ; е) МпО2, ТГФ; ί) ЬЮН, МеОН, вода; д) К1В(ОК)2, 1шез-НС1, Рб(ОЛе)2, диоксан/вода; И) НАТи, Ν^, ЭМЕ; ΐ) КСНО (или) КС(О)К', ХаОМе, МеОН; Рб(О)2, Н2, НОАс, Е[ОН; к) К4С1, ΤΕΑ, метиленхлорид (или) (К4)2О, ОМАР, метиленхлорид.
Схема 1 представляет общую схему подготовки соединений согласно формулам Ι и ΙΙ, в которой К2 и К3 обозначают Н, Е или С1, и обозначает связь или С1-С6-алкилен или С2-С6 алкенилен и V обозначает С5-С7-циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил или гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. Схема 1 также представляет общую схему получения соединений согласно формулам I и II, в которой и обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен и V обозначает арил или гетероарил. В схеме 1 К1 имеет значение,
- 31 014083 определенное выше, если не указано иное. Индолин 1, изображенный как исходный материал, является коммерчески доступным. Условия реакции являются такими, как описаны выше в схеме; однако, специалисту будет понятно, что определенные изменения в условиях реакции и/или используемых реагентах являются возможными.
Обработка индолина 1 ди-трет-бутилбикарбонатом в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, приводит к желаемому ВОС-защищенному продукту. Дальнейшее превращение в желаемый бромид 2 может быть достигнуто литиированием с использованием втор-бутиллития в присутствии ΤΜΕΌΆ и гашением метилхлорформиатом с последующим бромированием Ν-бромсукцинимидом. Обработка бромида 2 трифторуксусной кислотой с последующим окислением полученного индолина до индола диоксидом марганца и последующим гидролизом сложного метилового эфира до кислоты приводит к желаемой карбоновой кислоте 3. Присоединение заместителя К1 может быть осуществлено путем сочетания, опосредуемого переходным металлом, с использованием подходящего катализатора и партнера сочетания. Как пример такого превращения для случая в схеме 1 условие д реакция перекрестной связи ΉιζυΚί может быть осуществлена с использованием боронового сложного эфира или бороновой кислоты в присутствии Рб(ОАс)2/1гаез-НС1 и Сз2СО3 в 1,4-диоксане и воде. Получение первичного карбоксамида 4 может быть осуществлено реакцией карбоновой кислоты с аммиаком в присутствии НАТи. Преобразование 4 в 5 с включением группы Ц-У выполняют через реакцию с подходящим альдегидным или кетоновым предшественником и-У. Это превращение может быть осуществлено в основных или в кислых условиях. Для случая, где группа И-У является полностью насыщенной, последующее восстановление промежуточного продукта приводит к желаемому продукту 5. Как пример такого восстановления для случая в схеме 1 условие Д реакцией гидрирования в присутствии Рб(ОН)2 осуществляют превращение в 5. В случае, где И-У и/или К1 содержат подходящую защитную группу, удаление защитной группы может быть осуществлено в подходящих условиях с дальнейшим превращением в другие продукты. Последующее превращение функциональной аминогруппы группы И-У в сульфамид или в амид К4 может быть выполнено с использованием подходящего сульфонила или хлорангидрида кислоты или ангидрида кислоты К4. Специалисту будет понятно, что после превращения в сульфамид или в амид К4 полученный продукт может потребовать дальнейшей переработки в К4. Это может включать, но не ограничено, присоединение подходящей защитной группы и манипуляции с функциональной группой и реакции с аминами/спиртами К5.
Схема 2
з 9 10 11
Условия: а) К1В(ОК)2, 1ше§-НС1, Рб(ОАс)2, диоксан/вода; Ь) НАТИ, ΝΠ3, ΌΜΡ; с) Νйодсукцинимид, метиленхлорид; б) УПВ(ОК)2, Рб(РРй3)4, Сз2СО3, 1,4-диоксан, вода; е) К2С1, ТЕА, метиленхлорид (или) (В2)2О, ОМАР, метиленхлорид.
Схема 2 представляет общую схему получения соединений согласно формулам I и II, в которой и обозначает связь и У обозначает арил или гетероарил. В схеме 2 К1 имеет значение, определенное выше, если не указано иное. Индолкарбоновую кислоту 3, изображенную как исходный материал, получают, как описано в схеме 1. Условия реакции являются такими, как описаны выше в схеме; однако, специалисту будет понятно, что определенные изменения в условиях реакции и/или используемых реагентах являются возможными.
Специалисту будет понятно, что, если заместитель, описанный здесь, не совместим со способами синтеза, описанными здесь, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций, чтобы обеспечить желаемое промежуточное или целевое соединение. Подходящие защитные группы и способы присоединения и удаления защитных групп к (и от) различным заместителям с использованием таких подходящих защитных групп известны специалисту; примеры могут быть найдены в Т. Сгеепе апб Р. ^и!§, Рго!ес1тд Сгоирз т Сйеш1са1 8уп1Не§1§ (3гб еб.), ΙοΙιη ^беу & 8оп§, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специфически выбран таким образом, чтобы он был реакционноспособным в используемых условиях реакции. При этих обстоятельствах условия реакции преобразовывают выбранный заместитель в другой заместитель, который является полезным как промежуточное соединение или представляет собой желаемый заместитель в целевом соединении.
Способы использования
Соединения по изобретению являются ингибиторами ΙΚΚ2. Эти соединения могут быть использованы в лечении нарушений, в которых основная патология (по крайней мере, частично) связана с аномальной активностью ΙΚΚ2 (также известной как ΙΚΚβ), таких как ревматоидный артрит, воспалитель
- 32 014083 ное заболевание кишечника, астма и СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких). Аномальная активность ΙΚΚ2 относится к любой активности ΙΚΚ2, которая отклоняется от нормальной активности ΙΚΚ2, ожидаемой у конкретного пациента. Аномальная активность ΙΚΚ2 может принимать форму, например, патологического увеличения активности или аберрации во времени и/или контроле активности ΙΚΚ2. Такая аномальная активность может быть следствием, например, суперэкспрессии или мутации протеинкиназы, приводящей к аномальной или нерегулируемой активации. Соответственно, в другом аспекте изобретение направлено на способы лечения таких нарушений.
Такие нарушения включают воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани, особенно ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму и СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброзные заболевания; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, алкилозирующий спондилит, отторжение ткани и органа, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, диабет, гломерулонефрит, рак, включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией, и некоторые вирусные инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресс-синдром взрослых и атаксию-телеангиэктазию.
Способы лечения согласно изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения согласно формулам Ι-ΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли пациенту. Индивидуальные варианты осуществления изобретения включают способы лечения любого из вышеупомянутых нарушений путем введения безопасного и эффективного количества соединения согласно формулам Ι-ΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
В рамках изобретения лечить применительно к нарушению означает: (1) приводить к улучшению или предотвращать нарушение или одно или более биологических проявлений нарушения, (2) (а) взаимодействовать с одним или более пунктами в биологическом каскаде, который приводит к развитию нарушения или ответственен за нарушение, или (Ь) противодействовать одному или более биологическим проявлениям нарушения, (3) уменьшать один или более симптомов или эффектов, связанных с нарушением, или (4) замедлять развитие нарушения или одного или более биологических проявлений нарушения.
Как обозначено выше, лечение нарушения включает профилактику нарушения. Специалисту будет понятно, что профилактика не является абсолютным термином. В медицине профилактику понимают как то, что относится к профилактическому введению лекарственного средства, чтобы в основном уменьшить вероятность или серьезность нарушения или его биологического проявления или задержать начало такого нарушения или его биологического проявления.
В рамках изобретения безопасное и эффективное количество в отношении соединения по изобретению или другого фармацевтически активного средства означает количество соединения, достаточного для лечения состояния пациента, но достаточно низкого, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом отношении выгоды/риска) в рамках нормального медицинского суждения. Безопасное и эффективное количество соединения варьирует в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, учитывая потенциал, эффективность и период полураспада соединения); выбранного пути введения; подвергаемого лечению нарушения; серьезности подвергаемого лечению нарушения; возраста, размера тела, массы тела и физического состояния получающего лечение пациента; анамнеза пациента, который получает лечение; продолжительности лечения; характера конкурентной терапии; желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, но обычно, однако, может определяться специалистом.
В рамках изобретения пациент относится к человеку или другому животному.
Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим путем введения, включая как системное введение, так и топическое введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение ингаляцией. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от тонкокишечного, чрескожного введения или введения ингаляцией, и обычно - к введению инъекцией или инфузией. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента с вдыханием через рот или через носовые пути. Топическое введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное, внутривлагалищное и внутриносовое введение.
Соединения по изобретению могут вводиться один раз или согласно режиму введения, в котором множество доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного промежутка времени. Например, дозы могут вводиться один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы могут вводиться до тех пор, пока не достигнут желаемый терапевтический эффект, или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы введения для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, такого как поглощение, распределение и период полураспада, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, подходящие режимы введения, включая продолжительность таких режимов введения, для соединения по изобретению зависят от подвергаемого лечению нарушения, серьезности подвергаемого лечению нарушения, возраста и физического состояния получающего лечение пациента, анамнеза пациента, получающего лечение, характера
- 33 014083 конкурентной терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов в пределах знания и опыта специалиста. Также специалисту будет понятно, что подходящие режимы введения могут потребовать регулировки с учетом индивидуальной реакции пациента на режим введения или в течение времени, если для конкретного пациента потребуется изменение.
Типичные суточные дозы могут варьировать в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Типичные суточные дозы для перорального введения составляют от 0,001 до 50 мг на 1 кг общей массы тела.
Дополнительно соединения по изобретению могут вводиться как пролекарства. В рамках изобретения пролекарство соединения по изобретению обозначает функциональное производное соединения, которое при введение пациенту в конечном счете высвобождает соединение по изобретению ш νίνο. Введение соединения по изобретению в форме пролекарства может позволить специалисту осуществить один или более из следующих эффектов: (а) изменить начало действия соединения ш νίνο; (Ь) изменить продолжительность действия соединения ш νίνο; (с) изменить транспорт или распределение соединения 1п νίνο; (й) изменить растворимость соединения ш νίνο и (е) преодолеть побочный эффект или другую трудность, связанные соединением. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарства, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются ш νίνο. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, известны специалисту.
Изобретение также относится к соединению по изобретению для применения в медицинской терапии и особенно в лечении нарушений, опосредуемых активностью ΙΚΚ2. Таким образом, в другом аспекте изобретение направлено на применение соединения согласно формулам Ι-ΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нарушения, характеризующегося аномальной активностью ΙΚΚ2.
Частные примеры нарушений, характеризующихся аномальной активностью ΙΚΚ2, включают воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани, особенно ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астма и СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброзные заболевания; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, алкилозирующий спондилит, отторжение ткани и органа, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, диабет, гломерулонефрит, рак, включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией, и некоторые вирусные инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресс-синдром взрослых и атаксию-телеангиэктазию в результате ингибирования протеинкиназы ΙΚΚ2.
Композиции
Соединения по изобретению будут обычно, но не обязательно, составлены в фармацевтические композиции до введения пациенту. Соответственно, в другом аспекте изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в форме большой партии, из которой безопасное и эффективное количество соединения по изобретению может быть извлечено и затем введено пациенту, такой как форма порошка или сиропа. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в форме разовых доз, в которой каждая физически дискретная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения по изобретению. В форме разовых доз фармацевтические композиции по изобретению обычно могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, или от 1 до 700 мг, или от 5 до 100 мг соединения по изобретению.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат больше чем одно соединение по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат два соединения по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению могут в случае необходимости далее включать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
В рамках изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, включаемый в заданной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждый эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции, с которыми его смешивают, так, чтобы избежать взаимодействий, которые в основном уменьшили бы эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые приведут к фармацевтическим композициям, которые не будут фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент должен конечно иметь достаточно высокую чистоту, чтобы он был фармацевтически приемлемым.
Соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно составляют в лекарственную форму, адаптированную для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают адаптированные для (1) перорального введения, такие как
- 34 014083 таблетки, капсулы, каплетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пакетики и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) чрескожного введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) топического введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты варьируют в зависимости от специфической выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности способствовать получению однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности способствовать получению стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности способствовать переносу или транспортировке соединения или соединений по изобретению после введения пациенту от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности увеличивать комплаенс пациента.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, дезинтеграторы, лубриканты, глиданты, гранулирующие средства, средства для созданий покрытий, смачивающие вещества, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие запах средства, красители, противослеживающие средства, увлажнители, хелатирующие агенты, мягчители, средства, увеличивающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферизующие средства. Специалисту будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут служить для выполнения больше чем одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько эксципиента присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.
Специалисты обладают знаниями и умениями в данной области техники, которые могут позволить им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествах для использования в изобретении. Кроме того, есть множество источников информации, которые являются доступными для специалиста, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезными в выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают К.етшд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЫЕЫпд Сотрапу), Тке НапбЬоок ок Ркагтасеибса1 АббкАек (Со\уег РиЫккшд Ытбеб) и Тке НапбЬоок ок Ркагтасеибса1 Ехар1епк (1ке Атепсап Ркагшасеикса1 Аккоаабоп апб 1ке Ркагтасеибса1 Ргекк).
Фармацевтические композиции по изобретению получают, используя методики и способы, известные специалистам. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области техники, описаны в К.етшд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЫкЫпд Сотрапу).
В одном аспекте изобретение направлено на твердую пероральную лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, включающую безопасное и эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двуосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую смолу, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу).
Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать дезинтегратор. Подходящие дезинтеграторы включают кросповидон, гликолят крахмала натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать лубрикант. Подходящие лубриканты включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
При необходимости, составы в виде разовых доз для перорального введения могут быть микроинкапсулированы.
Композиция может также быть получена в форме для пролонгированного или замедленного высвобождения, например путем покрытия или введения материала в виде частиц в полимер, воск и т.п.
Соединения по изобретению могут также быть конъюгированы с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по изобретению могут быть конъюгированы с некоторыми биоразлагаемыми полимерами, пригодными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолоч
- 35 014083 ной кислотой, полепсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами и поперечно-сшитыми или амфифильными блоксополимерами гидрогелей.
В другом аспекте изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в форме разовых доз так, чтобы данное количество содержало предопределенное количество соединения по изобретению. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения по изобретению в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры получают с помощью нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть составлены путем диспергирования соединения по изобретению в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло мяты перечной или природные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п.
В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту путем ингаляции.
Например, соединение по изобретению можно вдыхать в легкие в форме сухого порошка, аэрозоля, суспензии или раствора.
Сухие порошковые композиции для доставки в легкое путем ингаляции обычно включают соединение по изобретению в форме тонко измельченного порошка вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами в форме тонко измельченных порошков. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, особенно пригодные для использования в сухих порошках, известны специалистам и включают лактозу, крахмал, маннит и моно-, ди- и полиозы.
Сухой порошок может вводиться пациенту через сухой порошковый ингалятор (ΒΌΡΙ), имеющий резервуар, подходящий для хранения множественных (неотмеренных доз) лекарственного средства в сухой порошковой форме. ΒΌΡΙ обычно включают средство для отмеривания каждой дозы лекарственного средства из резервуара в положение для доставки. Например, средства для отмеривания могут включать чашу для отмеривания, которая является подвижной от первого положения, где чаша может заполняться лекарственным средством из резервуара, до второго положения, где отмеренная доза лекарственного средства становится доступной для ингаляции пациентом.
Альтернативно, сухой порошок может быть представлен в капсулах (например, желатиновых или пластмассовых), картриджах или прозрачных упаковках для использования в мультидозовом сухом порошковом ингаляторе (ΜΌΡΙ). ΜΌΡΙ представляют собой ингаляторы, в которых лекарственное средство находится в мультидозовом блоке, содержащем (или иначе несущем) множество определенных доз (или их части) лекарственного средства. Когда сухой порошок представлен как блистерная упаковка, она включает множество блистеров для удерживания лекарственного средства в сухой порошковой форме. Блистеры обычно расположены в правильном порядке для простоты высвобождения лекарственного средства оттуда. Например, блистеры могут быть расположены по кругу на блистерной упаковке дисковой формы, или блистеры могут быть продольной формы, например, включая полосу или ленту. Каждая капсула, картридж или блистер могут, например, содержать 20-10 мг соединения по изобретению.
Аэрозоли можно составлять, суспендируя или растворяя соединение по изобретению в сжиженном пропелленте. Подходящие пропелленты включают галогензамещенные углеводороды, углеводороды и другие сжиженные газы. Примеры пропеллентов включают трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлорфторметан (пропеллент 12), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114), тетрафторэтан (НРА-134а), 1,1дифторэтан (НРА-152а), дифторметан (НРА-32), пентафторэтан (НРА-12), гептафторпропан (НРА-227а), перфторпропан, перфторбутан, перфторпентан, бутан, изобутан и пентан. Аэрозоли, включающие соединение по изобретению, обычно вводят пациенту через ингалятор для отмеренных доз (ΜΌΙ). Такие устройства известны специалистам.
Аэрозоль может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые с ΜΌΙ, такие как поверхностно-активные вещества, лубриканты, сорастворители и другие эксципиенты, чтобы улучшить физическую стабильность состава, чтобы улучшить работу клапанов, чтобы улучшить растворимость или чтобы улучшить вкус.
Суспензии и растворы, включающие соединение по изобретению, могут также вводиться пациенту через распылитель. Растворитель или суспендирующий агент, используемые для распыления, могут быть любой фармацевтически приемлемой жидкостью, такой как вода, водный солевой раствор, спирты или гликоли, например этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д. или их смеси. В физиологических растворах используют соли, которые показывают низкую фармакологическую активность или не показывают фармакологической активности после введения. С этой целью могут использоваться как органические соли, такие как соли щелочного металла или галогенаммониевые соли, например хлорид натрия, хлорид калия, так и органические соли, такие как соли калия, натрия и аммония, или органические кислоты, например аскорбиновая кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота и т.д.
Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть добавлены к суспензии или раство
- 36 014083 ру. Соединение по изобретению может быть стабилизировано добавлением неорганической кислоты, например соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и/или фосфорной кислоты; органической кислоты, например аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и т.д., комплексообразующего реагента, такого как ΕΌΤΆ или лимонная кислота и их соли; или антиоксиданта, такого как антиоксидант, такой как витамин Ε или аскорбиновая кислота. Они могут использоваться индивидуально или вместе для стабилизации соединения по изобретению. Могут быть добавлены консерванты, такие как бензалконий хлорид или бензойная кислота и их соли. Может быть добавлено поверхностно-активное вещество, особенно, чтобы улучшить физическую стабильность суспензий. Они включают лецитин, динатрий диоктилсульфосукцинат, олеиновую кислоту и сложные эфиры сорбитана.
Фармацевтические композиции, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для того, чтобы оставаться в близком контакте с эпидермисом пациента в течение длительного промежутка времени. Например, активный ингредиент может высвобождаться из пластыря ионтофорезом, как описано в Рйагтасеибса1 Кезеагсй, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для топического введения, могут быть составлены как мази, кремы, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, спреи, аэрозоли или масла.
Для лечений глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции могут быть нанесены в форме мази или крема для топического нанесения. В форме мази соединение по изобретению может использоваться или с парафиновой, или с водорастворимой основой мази. Альтернативно, соединение по изобретению может быть составлено в форме крема с основой для крема масло-в-воде или с основой вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для носового введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают грубодисперсный порошок, имеющий величину частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводят быстрой ингаляцией через носовой проход из емкости для порошка, поддерживаемой близко к носу. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в форме спрея для носа или в форме капель для носа, включают водные или масляные растворы соединения по изобретению.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, противомикробные добавки и солюты, которые придают составу изотоничность по отношению к крови реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнере для единственной дозы или для мультидозы, например герметизированной ампуле и пузырьке, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры предназначены не для ограничения объема настоящего изобретения, а для обеспечения руководства для специалиста, с помощью которого он может получить и использовать соединения, композиции и способы согласно настоящему изобретению. Хотя описаны частные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту будет понятно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от духа и объема изобретения.
Все указания на эфир относятся к простому диэтиловому эфиру; солевой раствор относится к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах по шкале Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.
1н ЯМР спектры были зарегистрированы на Вгискег ΌΡΧ400, Вгискег ΌΡΧ250, Вгискег АС400 или νητίπη 1поуа 400. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ррт, единицы δ). Характеристики расщепления описывают видимые разнообразия и определяются как 8 (синглет), б (дуплет), ί (триплет), с.| (квартет), с.|шп1 (квинтет), т (мультиплет), Ьг (уширенный).
Масс-спектры с низким разрешением (М8) были зарегистрированы на спектрометре ЮЕЬ ΙΜ8АХ505нА, ЮЕЬ 8Х-102 или 8С1ЕХ-АР1ш; ЬС-М8 были зарегистрированы на спектрофотометрах \Уа1ег8 ΖΟ или РЕ 8аех 8шд1е Риабгиро1е ЬС/М8 АР1-150.
Препаративная ВЭЖХ относится к способам, где материал был очищен высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке ВЭЖХ АВΖ+ 5 мкм (10 см х 21,2 мм 1.б.) с 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле, с использованием градиента злюирования при скорости потока 8 мл/мин и УФ-детекции при 254 нм.
Если не указано иное, флэш-хроматография на колонке с силикагелем и СотЬгПазй относятся к очистке материала с использованием предварительно заполненных силикагелем колонок для флэшхроматографии Кеб18ер™ на машине 18СО зд16х с заявленными системами растворителя.
- 37 014083
Способ А ВЭЖХ с обратной фазой относится к способам, где материалы были очищены высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке для ВЭЖХ 8-5 мкм (75x30 мм ΐ.ά.) с использованием градиента элюирования с заявленными системами растворителя и УФ-детекцией при 254 нм.
Способ В ВЭЖХ с обратной фазой относится к способам, где материалы были очищены высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке для ВЭЖХ Ьипа С18 (2) 100А (50x21,2 мм ΐ.ά.) с использованием градиента элюирования с заявленной системой растворителя и УФ-детекцией при 254 нм.
ЬС-У8 Экспериментальные условия для РЕ 8с1ех 8ш§1е С)иас1п1ро1е ЬС/М8 ΑΡΙ-150:
Жидкостный хроматограф:
Система: система 8Ытаб/и ЬС с регулятором 8СЬ-10А и двойным УФ-детектором Автоматическая пипетка: Ьеар СТС с шеститочечным инжектором Уа1со
Колонка: Адиа811/Адиа811 (С18 40x1 мм)
Впрыск. Объем (мкл): 2,0
Растворитель А: Н2О, 0,02% ТЕА
Растворитель В: МеСХ, 0,018% ТЕА
Градиент: линейный
Канал А: УФ 214 нм
Канал В: ЕЕ8
Стадия Время Длит. Поток Раств.А Раств.В
(мин) (мин) (мкл/мин)
0 0,00 0,00 300,00 95,00 5,00
1 0,00 0,01 300,00 95,00 5,00
2 0,01 3,20 300,00 10,00 90,00
3 3,21 1,00 300,00 10,00 90,00
4 4,21 0,10 300,00 95,00 5,00
5 4,31 0,40 300,00 95,00 5,00
Масс-спектрометр: РЕ 8с1ех 8ш§1е С)иас1п1ро1с ЕС/М8 АР1-150
Полярность: положительная
Способ сбора данных: профиль
Промежуточные продукты.
Промежуточный продукт 1. 1,1-Диметилэтил 2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
О
Индолин (10 г, 84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли ди-третбутилкарбонат (22 г, 0,1 моль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и сырой продукт очищали перегонкой в вакууме, получая целевое соединение (15,1 г) в форме прозрачного светло-розового масла, которое кристаллизовалось по прошествии некоторого времени (температура 160-162°С, давление 1-0,1 мм рт.ст.).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 1,50 (с, 9Н), 3,04 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (тд, 1=7,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,5-7,8 (ушир.с, 1Н), г.1. 3,44 мин.
Промежуточный продукт 2. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7-дикарбоксилат.
1,1-Диметилэтил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (5 г, 22,8 ммоль) и Х,Х,Х',Х'-тетраметил-1,2этандиамин (4,6 мл, 30,5 ммоль) растворяли в сухом диэтиловом эфире (300 мл) и охлаждали до -78°С в ванне ацетона/твердой углекислоты. Втор-бутиллитий (раствор 1,4М В циклогексанах, 17,6 мл, 24,6 ммоль) добавляли по каплям за 10 мин и реакционную среду перемешивали в течение 90 мин при этой
- 38 014083 температуре. Метилхлорформиат (8,8 мл, 10,8 г, 0,1 моль) добавляли к смеси и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры за 1 ч. К смеси аккуратно добавляли воду и органический слой отделяли и промывали 3 раза большим количеством воды. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (4,91 г) в форме липкого твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,44 (с, 9Н), 3,06 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,02 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=7,4, 1,1 Гц, 1Н), М8 т/ζ 278 (М+1)+ г.!. 3,18 мин.
Промежуточный продукт 3. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7дикарбоксилат.
1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7-дикарбоксилат (3,1 г, 11,2 ммоль) и Νбромсукцинимид (2,0 г, 11,2 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (100 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли на фракции с раствором гидроксида натрия (2М), отделяли и промывали большим количеством раствора гидроксида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого липкого вещества красного цвета (3,55 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41 (с, 9Н), 3,09 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 4,02 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н) М8 т/ζ 356/358 (отношение 1:1) (М+1)+ г.!. 3,52 мин.
Промежуточный продукт 4. Метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксилат.
1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7-дикарбоксилат (9 г, 25 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дихлорметан и раствор гидроксида натрия (2М) и органический слой промывали дважды раствором гидроксида натрия до рН водного слоя >7. Органический слой концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого вещества коричневого цвета (6,5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 2,99 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,61 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2 Гц, 1Н), М8 т/ζ 256/258 (отношение 1:1) (М+1)+ г.!. 3,32 мин.
Промежуточный продукт 5. Метил-5-бром-1Н-индол-7-карбоксилат.
Метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксилат (6,5 г, 25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли активированный диоксид марганца (размер частиц 5 мкм, 22 г, 0,25 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительно 22 г активированного диоксида марганца и реакционную смесь перемешивали в течение 96 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (5,1 г) в форме твердого вещества бежевого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 3,94 (с, 3Н), 6,58 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 11,39 (ушир.с, 1Н), М8 т/ζ 252/254 (отношение 1:1) (М-1) г.!. 3,41 мин.
Промежуточный продукт 6. 5-Бром-1Н-индол-7-карбоновая кислота.
5-Бром-1Н-индол-7-карбоксилат (5 г, 19,7 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли рас- 39 014083 твор гидроокиси лития (0,99 г, 41 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 50 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток разбавляли водным раствором соляной кислоты (2М). Полученный осадок отфильтровывали и высушивали в нагреваемом вакуумном пистолете, получая целевое соединение в форме твердого вещества бежевого цвета (4,7 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 6,54 (дд, 1=2,0, 3,2 Гц, 1Н) 7,42 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 13,1-13,7 (ушир.с, 1Н), М8 т/ζ 238/240 (отношение 1:1) (М1) г.1. 3,41 мин.
Промежуточный продукт 7. 5-Бром-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (10,0 г, 42 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при комнатной температуре добавляли ЕЭС (9,66 г, 50,4 ммоль), НОВ! (6,81 г, 50,4 ммоль) и N113 (2,0М в МеОН, 84 мл, 168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2) и объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали, получая сырой продукт (10 г, 98%). Этот сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЬС/М8: т/ζ 240,0 (М+Н), 1,95 мин.
Промежуточный продукт 8. 1,1-Диметилэтил 4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3,6дигидро-1 (2Н)-пиридинкарбоксилат.
К раствору 5-бром-1Н-индол-7-карбоксамида (10 г, 41,84 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1,1диметилэтил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (684 мг, 3,42 ммоль) и метилат натрия (0,5М в ТГФ, 13,7 мл, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 16 ч. Весь растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на колонке (этилацетат/гексаны, 1/1), получая желаемый продукт (7,4 г, 43%).
ЬС/М8: т/ζ 420,0 (М+Н), 2,35 мин.
Промежуточный продукт 9. 1,1-Диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-1пиперидин карбоксилат.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоксилата (7,41 г, 17,64 ммоль) в этаноле (600 мл) добавляли оксид платины (200 мг, 5%). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (этилацетат/гексаны, от 1:4 до 2:1 об./об.), получая желаемый продукт (3,6 г, 48%).
ЬС-М8 т/ζ 422,0 (М+Н), 2,25 мин.
Промежуточный продукт 10. 5-Бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 40 014083
К раствору 1,1 -диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-1 -пиперидинкарбоксилата (1,56 г, 3,7 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли НС1 в диоксане (4М, 35,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и 5% водным №О11 (50 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические фазы высушивали с Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (685 мг, 58%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
БС-М8 т/ζ 322,0 (М+Н), 1,45 мин.
Промежуточный продукт 11. 5-Бром-3-[1-(этансульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.
Этансульфонилхлорид (4,5 мл, 47,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бром-3-(4пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамид гидрохлорида (8,49 г, 23,7 ммоль) и триэтиламина (13,2 мл, 94,7 ммоль) в ОМЕ (80 мл) при 0°С (температура бани). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем вливали в смесь 2:1 ЕЮЛс/Н2О (300 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали ЕЮЛс (2x50 мл) и оставляли. Двойной слой ЕЮЛс/Н2О отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1 (1 х 100 мл), высушивали (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт объединяли с осадком, выделенным выше, и промывали МеОН (1x10 мл), получая 8,19 г целевого соединения (83%).
Альтернативно, целевое соединение может быть получено следующим образом.
К 5-бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (900 мг, 2,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляли этансульфонилхлорид (0,8 мг, 8,4 ммоль) и триэтиламин (1,6 мл, 11,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего смесь разделяли между СН2С12 и водой. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (50 мл х 2) и объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали экстракцией твердой фазы на колонке с 500 мг аминопропилом (1п1егпаПопа1 8огЪеп1 ТесЬпо1од1ез), элюируя хлороформом (30 мл х 2) и этилацетатом (50 мл), получая 800 мг целевого соединения (69%).
БС/М8: т/ζ 414,0 (М+Н), 2,2 мин.
Промежуточный продукт 12. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(гидроксиметил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20,0 мг, 0,048 ммоль), К3РО4 (21,0 мг, 0,096 ммоль) и [3-(гидроксиметил)фенил] бороновой кислоты (30,0 мг, 0,193 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2 мл/0,7 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли
- 41 014083
Рб(РРГ3)4 (5,0 мг, 0,0048 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали способом А ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СХ\ 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (9,7 мг, 46%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 2,99 (м, 7Н), 3,71 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,77 (м, 2Н), 8,02 (м, 2Н), 8,22 (м, 1Н), 10,91 (с, 1Н).
1.СМ8: т/ζ 442,4 (М+Н), г.1: 1,73 мин.
Промежуточный продукт 13. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол7-карбоксамид.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамида (52,0 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли при температуре окружающей среды МпО2 (360,0 мг, 3,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали через целит и твердое вещество промывали ТГФ (3x10 мл). Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (51,0 мг, 98%), которое использовали на следующей стадии без очистки.
1.СМ8: т/ζ 440,4 (М+Н), г.1: 1,97 мин.
Промежуточный продукт 14. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(гидроксиметил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20,0 мг, 0,048 ммоль), К3РО4 (21,0 мг, 0,096 ммоль) и [4-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты (30,0 мг, 0,193 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2 мл/0,7 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли Рс1(РР113).| (5,0 мг, 0,0048 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали способом А ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СХ\ 0,1% ТРА 1090%), получая целевое соединение (6,4 мг, 30%).
1.СМ8: т/ζ 442,4 (М+Н), г.1: 1,78 мин.
Промежуточный продукт 15. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамида (25 мг, 0,058 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды МпО2 (160,0 мг, 1,73 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали через целит
- 42 014083 и твердое вещество промывали ТГФ (3x10 мл). Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (15 мг, 58%), которое использовали на следующей стадии без очистки.
1.С.. М8: ш/ζ 440,4 (М+Н), г.!: 2,02 мин.
Промежуточный продукт 16. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (1,0 г, 2,42 ммоль), бис(пинаколато) диборана (2,45 г, 9,66 ммоль) и карбоната калия (2,10 г, 21,8 ммоль) в ЭМЕ (15,0 мл) добавляли Рй2С12 (йрр!) после дегазации в течение 5 мин. Смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 11000 с. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (300 мл) и Н2О (100 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Органический слой промывали Н2О (3x80 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Добавляли ЭСМ (40 мл), чтобы удалить любой побочный продукт, получая 2,4 г целевого соединения.
1.С.. М8: ш/ζ 462,3 (М+Н), г.!: 2,03 мин.
Промежуточный продукт 17. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,49 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляли [5-(гидроксиметил)-2-тиенил]бороновую кислоту (232 мг, 1,47 ммоль), карбонат калия (406 мг, 2,94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Водная обработка с ЕЮАс/Н2О дала 447 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(гидроксиметил)-2-тиенил]1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(гидроксиметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамида (200 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли МпО2 (1,21 г, 13,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Фильтрация реакционной смеси через целит давала 100 мг целевого соединения (48,8%).
1.С.. М8: ш/ζ 446,2 (М+Н), г.!: 2,27 мин.
Промежуточный продукт 18. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-тиофенкарбальдегида (3,0 г, 26,8 ммоль) в ЭСМ (54 мл) добавляли трихлорид алюминия (8,37 г, 63 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и добавляли по каплям бром (1,6 мл, 30,28 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли холодную Н2О
- 43 014083 (100 мл) и экстрагировали 1)СМ (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали №НСХ)3 и высушивали. Его очищали флэш-хроматографией, получая 3,62 г 5-бром-3-тиофенкарбальдегида (71%).
К раствору 5-бром-3-тиофенкарбальдегида (250 мг, 1,29 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляли 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид (200 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (250 мг, 2,58 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (56 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Затем смесь обрабатывали ЕЮЛс и Н2О, чтобы получить сырой продукт. Затем его обрабатывали МеОН (10 мл) и твердое вещество отфильтровывали и собирали, получая 310 мг желаемого целевого соединения.
ЬС/М8: т/ζ 446,4 (М+Н), г.1: 1,94 мин.
Промежуточный продукт 19. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Ниндол-7 -карбоксамид.
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбальдегида (1,0 г, 4,48 ммоль) в ΌΜΕ (16 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,48 г, 5,82 ммоль), КОАс (1,14 г, 5,11 ммоль) и Рб2С12 (άρρί) (106 мг, 448 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Растворитель концентрировали и осуществляли обработку водной средой, используя ЕЮ Ас и Н2О. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя гексаны и ЕЮ Ас, получая 1,8 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегида.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (909 мг, 2,2 ммоль) в диоксане (7,5 мл) и Н2О (2,5 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2тиофенкарбальдегида (1,57 г, 6,6 ммоль), карбонат калия (1,82 г, 13,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали солевым раствором. Осадок, который формировался между водным и органическим слоем, отфильтровали и собирали в форме твердого вещества коричневого цвета, получая 874 мг целевого соединения (89%).
БС/М8: т/ζ 446,4 (М+Н), г.1: 1,93 мин.
Промежуточный продукт 20. 5-Бромизоиндолин.
В высушенную двухгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, оборудованную воронкой дополнения и трубкой для высушивания СаС12, помещали 2,0 г (13,6 ммоль) фталимида. Колбу охлаждали до 0°С в ванне с солью и со льдом. Постепенно добавляли охлажденную на льду смесь концентрированной серной кислоты и дымящей азотной кислоты (1:1 об./об.), 8 мл, при постоянном перемешивании. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при 0°С и ей давали медленно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед. Полученный твердый продукт отфильтровывали и высушивали, получая 1,6 г (61,3%) 5-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона в форме твердого вещества желтого цвета.
К раствору 5-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,0 г, 5,2 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли 10% Рб/С (0,2 г). Смесь гидрировали при 30-40 ρδΐ в течение 17 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 0,5 г (59,3%) 5-амино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона в форме твердого вещества желтого цвета.
К перемешиваемому раствору 5-амино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,0 г, 6,2 ммоль), растворенному в растворе серной кислоты (2 мл конц. Н28О4 в 7,5 мл Н2О) при 0°С, добавляли по каплям охлажденный на льду раствор нитрита натрия (0,8 г в 2 мл Н2О). После 45 мин перемешивания при 0°С, при той же самой температуре добавляли СиВг (3,4 г, 23,7 ммоль) и НВг [48%] (13,6 мл, 4 об. хх'.г.!. СиВг). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч, затем выливали на измельченный лед. Твердое вещество отфильтровывали, промывали с охлажденной на льду водой и тщательно высушивали, получая 0,6 г (43,0%) 5-бром-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона в форме твердого вещества коричневого цвета.
В высушенную трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, оборудованную обратным холо
- 44 014083 дильником и воронкой, помещали раствор ВН3-ТГФ (160 мл) с сухим ТГФ (50 мл). Смесь охлаждали до 0°С. К этому холодному раствору постепенно добавляли 5-бром-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (8,0 г, 35,4 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. После 10 мин при комнатной температуре смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили метанолом (предостережение: будет происходить интенсивное пенообразование). Добавляли 20-30 мл 2н. НС1 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали и подщелачивали раствором ХаО11 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, высушивали над Ха28О.| и концентрировали в вакууме. К сырому продукту в МеОН (150 мл) добавляли Εί3Ν (12 мл) и ди-трет-бутилбикарбонат (13,8 г, 63,23 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт разбавляли СН2С12 (200 мл), промывали водой, насыщенным раствором ХаС1 и высушивали над №28О4. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках с использованием 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая бесцветное твердое вещество. К этому добавляли диоксан-НС1 при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин, полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали, получая 3,0 г (42,8%) 5-бромизоиндолингидрохлорида в форме твердого вещества пепельного цвета.
Промежуточный продукт 21. 5-Бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамид гидрохлорид.
4М раствор НС1 в диоксане (194 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)5-бром-1Н-индол-3-ил]-1-пиперидинкарбоксилата (10 г, 23,7 ммоль) в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (9,5 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЬС-М8 т/ζ 322,4 (М+Н), 1,40 мин.
Промежуточный продукт 22. 5-Бром-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамид.
Триэтиламин (2,6 мл, 18,7 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7карбоксамид гидрохлорида в ΌΜΓ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли 2-пропансульфонил хлорид (1,04 мл, 9,32 ммоль). Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин и реакционную смесь разбавляли смесью 1:1 Е1ОЛс/Н2О (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е1ОЛс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным ХаС1 (1x100 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали МеОН (2x10 мл), получая целевое соединение (1,5 г, 75%).
ЬС/М8: т/ζ 427,8 (М+Н), 1,98 мин.
Промежуточный продукт 23. 5-(5-Формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 45 014083
Боронатный сложный эфир, используемый для получения целевого соединения, получали в 6 отдельных равных загрузках согласно следующей процедуре: к раствору 4-бром-2-тиофенкарбальдегида (1,0 г, 4,48 ммоль) в ОМЕ (20 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,48 г, 5,82 ммоль), КОАс (1,14 г, 5,11 ммоль) и Рб2С12 (άρρί) (106 мг, 0,448 ммоль). Реакции проводили в микроволновой печи Смита при 150°С в течение 20 мин. Эти 6 реакционных сред объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в ЕЮАс (200 мл) и Н2О (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали насыщенным \аС1 (1x50 мл), высушивали (\а3ЕО3) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс, получая 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегид (5 г, 78%).
Раствор 5-бром-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамида (428 мг, 1 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегида (960 мг, 4 ммоль), С§2СО3 (800 мг, 2,46 ммоль) и Рб(РРй3)4 (100 мг, 0,0865 ммоль) нагревали в микроволновой печи Смита при 160°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали МеОН (1x5 мл), получая целевое соединение (395 мг, 86%).
БС/М8: га/ζ 460,4 (М+Н), 1,98 мин.
Примеры
Пример 1. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (15,0 мг, 0,034 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли пиперидин (4,0 мкл, 0,04 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли \аВ11(ОАс)3 (23,0 мг, 0,109 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1,2 мл ДМСО и отфильтровывали все нерастворенное твердое вещество. Этот раствор сырого продукта в ДМСО очищали ВЭЖХ с обратной фазой (Н2О/СН3СН 0,1% ТЕА 10-90%), получая целевое соединение (8,8 мг, 50,5%).
БС/М8: т/ζ 509,4 (М+Н), г.1: 1,87 мин.
Пример 2. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидииил]-5-[3-(1-пиперазинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (15,0 мг, 0,034 ммоль), пиперазин (3,5 мг, 0,04 ммоль) и \аВ11(ОАс)3 (23,0 мг, 0,102 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (3,4 мг, 19,7%).
- 46 014083
ЬС/М8: т/ζ 510,2 (М+Н), Γ.ΐ: 1,43 мин.
Пример 3. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.
О ΝΗ2
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-
0,102 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (7,5 мг, 43%).
ЬС/М8: т/ζ 511,2 (М+Н), Γ.ΐ: 1,58 мин. Альтернативно, пример 3 может быть получен следующим образом.
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,046 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли морфолин (0,070 мл, 0,276 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли борогидрид натрия (11 мг, 0,276 ммоль). Через 30 мин смесь выливали на картридж
NNНз/МеОН (10,0 мл) использовали для элюирования продукта и затем концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,0 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ СпЬоп, получая целевое соединение (17,6 мг, 75%).
Пример 4. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
О
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (42,0 мг, 0,096 ммоль), №метил-2-(метилсульфонил)этанамин (12,0 мг, 0,087
28,0%).
ЬС/М8: т/ζ 561,2 (М+Н), Γ.ΐ: 1,58 мин.
Пример 5. 5-(3-{[[2-(Диметиламино)этил](метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
О
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45,0 мг, 0,101 ммоль) в 1)С\1 (2 мл) добавляли ^^№-триметил-1,2-этандиамин (116 мкл, 0,90 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли ΝίίΒΙ 1(ОЛс)3 (69 мг, 0,326 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и добавляли дополнительный N а ΒΙ 1(ОАс)3 (128 мг, 0,606 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СН 0,1% ΤΤΑ 10-90%), получая целевое соединение (16,0 мг, 29,6%).
ЬС/М8: т/ζ 526,8 (М+Н), Γ.ΐ: 1,28 мин.
- 47 014083
Пример 6. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}-1пиперазинил)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-{[2-(1-пиперазинил)этил]окси}этанол (150 мг, 0,87 ммоль) и НаВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (16,7 мг, 25%).
ЬС/Μδ: т/ζ 598,4 (М+Н), Γ.ΐ: 1,48 мин.
Пример 7. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]метил}
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 3-пиперидинилметанол (98,9 мг, 0,86 ммоль) и НВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (10,2 мг, 17%).
ЬС/Μδ: т/ζ 539,4 (М+Н), Γ.ΐ: 1,52 мин.
Пример 8. 5- [3 -({бис [2-(Метилокси)этил] амино } метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(метилокси)-Н-[2-(метилокси)этил]этанамин (114,3 мг, 0,86 ммоль) и НаВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (10,5 мг, 16%).
ЬС/Μδ: т/ζ 557,6 (М+Н), Γ.ΐ: 1,62 мин.
Пример 9. 5-{3-[(2,6-Диметил-4-морфолинил)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2,6-диметилморфолин (98,9 мг, 0,86 ммоль) и НВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (19,6 мг, 32%).
- 48 014083
БС/М8: т/ζ 539,2 (М+Н), г.!: 1,75 мин.
Пример 10. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1-пирролидинил]метил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(2-пирролидинил)-1,3-тиазол (132,4 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (20,0 мг, 30,4%).
БС/М8: т/ζ 578,6 (М+Н), г.!: 1,57 мин.
Пример 11. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(2-тиенил)-1-пирролидинил]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(2-тиенил)пирролидин (132,4 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (20,0 мг, 30,4%).
БС/М8: т/ζ 577,4 (М+Н), г.!: 1,78 мин.
Пример 12. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-2-фенилэтил)-(метил)амино] метил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1 Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(метиламино)-1-фенилэтанол (129,9 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)з (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (22,1 мг, 36,6%).
БС/М8: т/ζ 575,4 (М+Н), г.!: 1,66 мин.
Пример 13. 5-(3-{ [Этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), Ν-метилэтанамин (50,7 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (11,5 мг, 21%).
БС/М8: т/ζ 483,4 (М+Н), г.!: 1,57 мин.
- 49 014083
Пример 14. 5-[3-(Аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (30,0 мг, 0,072 ммоль), Сз2СО3 (95 мг, 0,290 ммоль) и 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанамин (82 мг, 0,350 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2 мл/0,7 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (7,5 мг, 0,0072 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали способом А ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СН 0,1% ТРЛ 10-90%), получая целевое соединение (2,7 мг, 8,5%).
ЬС/М8: т/ζ 441,4 (М+Н), г.1: 1,54 мин.
Пример 15. 5- {3 - [(Циклопентиламино)метил] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 5, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (45 мг, 0,101 ммоль), циклопентиламин (90 мкл, 0,090 ммоль) и №В11(ОАс)3 (197 мг, 0,93 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (33,0 мг, 64%).
ЬС/М8: т/ζ 509,4 (М+Н), г.1: 1,64 мин.
Пример 16. 5-[3-({[(3,4-Дигидроксифенил)метил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) добавляли 4-(аминометил)-1,2-бензолдиол (12,1 мг, 0,087 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, после чего добавляли №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль). Полученную смесь взбалтывали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СН 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (7,4 мг, 12%).
1.С М8: т/ζ 563,2 (М+Н), г.1: 1,67 мин.
Пример 17. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3- {[(3-тиенилметил)амино]метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
- 50 014083
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), 1-(3-тиенил)метанамин (9,83 мг, 0,087 ммоль) и №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (4,7 мг, 7,8%).
БС/М8: т/ζ 537,2 (М+Н), г.1: 1,62 мин.
Пример 18. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1 Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), (2К)-2-амино-3-метил-1-бутанол (10,2 мг, 0,087 ммоль) и №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (14,9 мг, 25%).
БС/М8: т/ζ 527,6 (М+Н), г.1: 1,48 мин.
Пример 19. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-гидрокси-1 -метилэтил)амино]метил } фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), 2-амино-1-пропанол (6,5 мг, 0,087 ммоль) и ^ВН^АсЬ (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (3,4 мг, 6,0%).
БС/М8: т/ζ 499,6 (М+Н), г.1: 1,46 мин.
Пример 20. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), транс-4-аминоциклогексанол (10 мг, 0,087 ммоль) и №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,2 61 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (6,0 мг, 9,8%).
БС/М8: т/ζ 539,2 (М+Н), г.1: 1,54 мин.
Пример 21. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[({[1 -(1-пиперидинил)циклогексил]метил} амино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 51 014083
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), 1-[1-(1-пиперидинил)циклогексил]метанамин (17 мг, 0,087 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (18,7 мг, 27%).
ЬС/М8: т/ζ 620,6 (М+Н), Γ.ΐ: 1,6 мин.
Пример 22. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-гидроксипропил]амино}метил)
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), (28)-1-амино-2-пропанол (6,5 мг, 0,087 ммоль) и №ВН(ОАс)з (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (13,1 мг, 23%).
ЬС/М8: т/ζ 499,6 (М+Н), Γ.ΐ: 1,46 мин.
Пример 23. 5- {3-[(Этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли этиламин (130 мкл, 0,27 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли борогидрид натрия (10 мг, 0,2 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СХ, 0,1% ТЕА 10-90%), получая целевое соединение (13,2 мг, 63%).
ЬС/М8: т/ζ 469,4 (М+Н), Γ.ΐ: 1,54 мин.
Пример 24. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {3 -[(пропиламино)метил]фенил }-1 Н-индол-7 карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,046 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл) и метаноле (0,7 мл) добавляли пропиламин (22 мкл, 0,27
- 52 014083 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли борогидрид натрия (10 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3С^ 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (22,1 мг, 99%).
1.СЛ18: т/ζ 483,2 (М+Н), г.1: 1,58 мин.
Пример 25. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(1 -метилэтил)амино]метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 24, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (20 мг, 0,045 ммоль), изопропиламин (23 мкл, 0,27 ммоль) и NаΒН4 (10 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (11,5 мг, 53%).
1.СЛ18: т/ζ 483,2 (М+Н), г.1: 1,52 мин.
Пример 26. 5-(3-{[(1-Этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (20 мг, 0,045 ммоль), 3-пентанамин (32 мкл, 0,27 ммоль) и NаΒН4 (10 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (18,5 мг, 80%).
1.СЛ18: т/ζ 511,4 (М+Н), г.1: 1,66 мин.
Пример 27. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (40 мг, 0,09 ммоль), пиперидин (0,009 мл, 0,09 ммоль) и \аВ11(ОАс)3 (58 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (8 мг, 17,5%).
1.СЛ18: т/ζ 509,4 (М+Н), г.1: 1,71 мин.
Пример 28. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид.
- 53 014083
Следуя общей процедуре из примера 24, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (20 мг, 0,045 ммоль), метиламин (130 мкл, 0,27 ммоль) и \аВ114 (10 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (17,0 мг, 83%).
ЬС/М8: т/ζ 455,2 (М+Н), г.1: 1,48 мин.
Пример 29. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), морфолин (18 мкл, 0,206 ммоль) и \аВ11(ОАс)3 (290 мг, 1,37 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (2,1 мг, 13%).
ЬС/М8: т/ζ 511,4 (М+Н), г.1: 1,63 мин.
Пример 30. 5-[4-(Аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (30,0 мг, 0,072 ммоль), С82СОз (95 мг, 0,290 ммоль) и [4-(аминометил)фенилбороновой кислоты (55 мг, 0,290 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (1,5 мл/0,5 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли Рб (РРй3)4 (7,5 мг, 0,0072 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над М§8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/С113С\, 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (9,8 мг, 31%).
ЬС/М8: т/ζ 424,4 (Μ ΝΉ2), г.1: 1,48 мин.
Пример 31. 5-{3-[(Циклопропиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,113 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли циклопропанамин (19,3 мг, 0,339 ммоль). Реакционный
- 54 014083 раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего добавляли нОАс (1 капля) и NаВΗ(ΟАс)3 (75 мг, 0,545 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СИ3СН 0,1% ТГА 10-90%), получая целевое соединение (18,2 мг, 34%).
1.СМ18: т/ζ 481,2 (М+Н), т.1: 1,52 мин.
Пример 32. 5-{3-[(Циклобутиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре из примера 31, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,113 ммоль), циклобутанамин (24,1 мг, 0,339 ммоль) и NаВΗ(ΟАс)3 (75 мг, 0,545 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (19,3 мг, 35%).
ЬС/М8: т/ζ 495,6 (М+н), т.1: 1,55 мин.
Пример 33. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3- [(2-метилпропил)амино]-2,3-дигидро-1 Нинден-5-ил}-1И-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,434 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и н2О (1,0 мл) добавляли 6-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-он (274 мг, 1,30 ммоль) и карбонат калия (360 мг, 2,60 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество растворяли в ЕЮАс и н2О. Органический слой отделяли и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ С118оп, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1Н-индол7-карбоксамида (45 мг, 0,097 ммоль) в ЕЮн (2 мл) и уксусной кислоте (200 мкл) добавляли 2-метил-1пропанамин (170 мкл, 1,93 ммоль) и цианоборгидрид натрия (20 мг, 0,291 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 150°С в течение 40 мин. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ СпСоп, получая 4,5 мг целевого соединения (8,9%).
1,С М8га ζ 523,4 [М+н] Время удерж.: 1,72.
Пример 34. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{8-[(2-метилпропил)амино]-5,6,7,8-теграгидро2-нафталинил }-1И-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)
- 55 014083
Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,434 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 7-бром-3,4дигидро-1(2Н)-нафталинон (292 мг, 1,30 ммоль) и карбонат калия (360 мг, 2,60 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество растворяли в Е1ОЛс и Н2О. Органический слой отделяли и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-1Ниндол-7-карбоксамид (40 мг, 0,08 ммоль) в Е1ОН (2 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли 2-метил1-пропанамин (140 мкл, 1,6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (15 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 150°С в течение 40 мин. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3,2 мг целевого соединения (7,5%).
ЬС/М8=тА 537,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,71.
Пример 35. 5 -(5 - {[(2-Цианоэтил)амино]метил }-2-фторфенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,434 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 3-бром-4фторбензальдегид (264 мг, 1,30 ммоль) и К2СО3 (360 мг, 2,60 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН до осаждения твердого вещества, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 3-аминопропаннитрил (53 мл, 0,524 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли боргидрид натрия (20 мг, 0,524 ммоль) и проводили реакцию в течение 30 мин при комнатной температуре. Очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 14,4 мг целевого соединения (32,4%).
ЬС/М8=тА 512,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,45.
Пример 36. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты и 2,2,2-трифторэтанамин (23 мкл, 0,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Весь растворитель выпаривали и растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Очищали препаративной ВЭЖХ
- 56 014083
ОИ^п, получая 5,2 мг целевого соединения (24,0%).
ЬС/М8=ш^ 541,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67.
Пример 37. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 7-бром-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (97 мг, 0,39 ммоль) и карбонат калия (108 мг, 0,78 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 160°С в течение 30 мин. Органические слои отделяли и концентрировали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 3,5 мг целевого соединения (5,7%).
ЬС/М8=ш^ 467,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,48.
Пример 38. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,483 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли (3-формилфенил)бороновую кислоту (317 мг, 1,93 ммоль) и Ск2СО3 (315 мг, 0,97 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН до осаждения твердого вещества, получая 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина (78 мкл, 0,55 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли боргидрид натрия (20,8 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали и растворяли в диметилсульфоксиде с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 29,4 мг целевого соединения (62,5%).
ЬС/М8=ш^ 523,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,66.
Пример 39. 5-(3-{[(2-Амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 57 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль) и №-метилглицинамида (76 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (134 мг, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (2 мл) и солевым раствором (2 мл). Органический слой собирали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 13 мг целевого соединения (25,4%).
1.С/'М8т.-7 512,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,20.
Пример 40. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{ [(2,2,2-трифторэтил)амино]метил }-1,3тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
О
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в 11СМ (4,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли) и 2,2,2-трифторэтанамин (120 мкл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (335 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Смесь гасили бикарбонатом натрия, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) добавляли №[(4-бром-1,3тиазол-2-ил)метил]-2,2,2-трифторэтанамин (30 мг, 0,11 ммоль) и карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,01 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 160°С в течение 20 мин. Органические слои отделяли и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 25 мг целевого соединения (47,2%).
1.С/'М8т.-7 530,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,94.
Пример 41. 5-(3-Циано-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2,0 мл, 0,7 мл) добавляли 3-бром-5формилбензонитрил (68 мг, 0,3 ммоль) и ^СО3 (83 мг, 0,6 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 160°С. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 5-(3-циано-5-формилфенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида.
К раствору 5-(3 -циано-5-формилфенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида (52 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 20 капель уксусной кислоты и 2,2,2-трифторэтанамин (53 мкл, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (140 мг, 0,66 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия и добавляли солевой раствор. Органический слой отделяли и очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 3,6 мг целевого соединения (6,0%).
БС/М8=тД 548,2 [М+Н]. Время, удерж.: 1,88.
Пример 42. 3- [1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5- {[метил(1 -метил-4-пиперидинил)амино] метил }-3-тиенил)- 1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 58 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли Х,1-диметил-4-пиперидинамин (128,22 мг, 1,0 ммоль), 2 капли уксусной кислоты и проводили реакцию в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 8 мг целевого соединения (13,0%).
Ι.('\'Ι8ητζ 558,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,32 мин.
Пример 43. 5-(5-{[(2-Цианоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Х,1-диметил-4-пиперидинамин 3-(метиламино)пропаннитрилом (84,12 мг, 1,0 ммоль), получая 24 мг целевого соединения (42,5%).
Ι.('\'Ι8ητζ 514,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.
Пример 44. 5-(5 - {[(2-Амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил }-3-тиенил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Х,1-диметил-4-пиперидинамин Х2-метилглицинамидом (88,11 мг, 1,0 ммоль), получая 19 мг целевого соединения (33,3%).
Ι.('\'Ι8ητζ 518,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,43 мин.
Пример 45. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(фенилсульфонил)этил]амино} метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид
- 59 014083 трифторацетата, заменяя Ν, 1-диметид-Д-пиперидинамин №метил-2-(фенилсульфонил)этанамином (199,27 мг, 1,0 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (47,3%).
ΙΧ\·18ιηζ 629,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 46. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2-фенилпирролидин (147 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 14,0 мг целевого соединения (22%).
1.СМ81П ζ 577,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 47. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-пиперидинилметил)- 1-пирролидинил]метил }-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2фенилпирролидин 1-(2-пирролидинилметил)пиперидином (168,3 мг, 1,0 ммоль), получая 21 мг целевого соединения (32%).
ΙΧ\·18ιηζ 598,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,34.
Пример 48. 5-(5-{[(2К)-2-(Аминокарбонил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфо-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2фенилпирролидин Ώ-пролинамидом (114 мг, 1,0 ммоль), получая 14 мг целевого соединения (23%).
ΙΧ\·18ιηζ 544,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39.
Пример 49. 5-(5-{[(38)-3-(Диметиламино)- 1-пирролидинил]метил }-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 60 014083 θ Хиральный
0=3-4
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2фенилпирролидин (2К)-НН-диметил-2-пирролидинамином (114 мг, 1,0 ммоль), получая 11 мг целевого соединения (18%).
^С/Μ8=т/ζ 544,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,36.
Пример 50. 5-(1-(2-[4-(Диметиламино)-1-пиперидинил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,090 ммоль) в диоксане (750 мкл) и Н2О (250 мкл) добавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол (26 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь промывали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Затем ее разбавляли ЕЮАс (10 мл), фильтровали через целит, затем обрабатывали водной средой. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 10 мг 5-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (24%).
К раствору 5-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (33 мг, 0,071 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мкл) добавляли НН-диметил-4пиперидинамин (100 мкл, 0,71 ммоль) и йодид натрия (5 мг, 0,018 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке при 130°С в течение 2 ч. Промывку водной средой осуществляли с использованием ЕЮАс и воды, отделяли органические слои и удаляли весь растворитель. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 7,0 мг целевого соединения (14,7%).
^С/Μ8=т/ζ 556 [М+Н]. Время удерж.: 1,23 мин.
Пример 51. 5-[3-[(Диметиламино)метил]-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (500 мг, 1,09 ммоль) в диоксане (9,0 мл) и Н2О (3,0 мл) добавляли карбонат натрия (690 мг, 6,51 ммоль) и 5-бром-2,3-бис(метилокси)бензальдегид (7,95 мг, 3,25 ммоль). Реакционную смесь промывали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (63 мг, 0,054 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при
- 61 014083
120°С в течение 30 мин. Весь растворитель концентрировали и промывку водной средой осуществляли с использованием ЕЮАс и Н2О. Желаемое соединение осаждали и отфильтровывали, получая 322 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-формил-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамида (59%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-формил-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамида (30 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли хлорид цинка (5 мг, 0,03 ммоль), цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,06 ммоль) и диметиламин (100 мкл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вводили в реакцию в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Полученную смесь очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 11 мг целевого соединения (34,7%).
1,СМ8т-х 529 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 52. 5-[3,4-бис(Метилокси)-5-(4-морфолинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин морфолином (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 8,0 мг целевого соединения (23,4%).
1,СМ8т-х 571 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.
Пример 53. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 2-пропанамином (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (46,1%).
1,СМ8т-х 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.
Пример 54. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 62 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 40 вес.% метиламина (50 мкл, 0,30 ммоль), получая 6 мг целевого соединения (19,4%).
ЬС/М8=т^ 515 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 55. 5-[3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин (2,2-диметилпропил)амином (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (29,2%).
ЬС/М§=т^ 571 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 56. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(метил)(2-гидроксиэтил)амино]метил}-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 2-(метиламино)этанолом (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (29,8%).
ЬС/М8=т^ 559 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 57. 5-[3,4-бис(Метилокси)-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
- 63 014083 о
СГ νη2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин пирролидином (50 мкл, 0,30 ммоль), получая 13 мг целевого соединения (39,1%).
БС/М8=тА 555 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 58. 5-{4-[(Диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Ν.
о νη2
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (113 мг, 0,274
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-карбальдегид (150 мг, 0,547 ммоль). Реакционную смесь промывали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Весь растворитель концентрировали и очищали флэш-хроматографией, используя ЭСМ и МеОН, получая 120 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2,3дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (91%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (20 мг, 0,042 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли диметиламин (3 мкл, 0,050 ммоль), хлорид цинка (3 мг, 0,021 ммоль) и цианоборгидрид натрия (4 мг, 0,062 ммоль). Эту смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч и затем удаляли весь растворитель. Остаток промывали Е1ОАс и водой. Весь растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ Сйкоп, получая 6,0 мг целевого соединения (19,6%).
ЬС/М8=тА 525 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 59. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(1 -метилэтил)амино]метил}-2,3-дигидро1-бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
сг νη2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(диметиламино)метил]-2,3дигидро-1-бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя
- 64 014083 диметиламин 2-пропанамином (3 мг, 0,050 ммоль), получая 9,0 мг целевого соединения (28,6%). ЬС/М8=т^ 511 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 60. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-1бензофуран-6-ил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(диметиламино)метил]-2,3дигидро-1 -бензофуран-6-ил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 2,2-диметил-1-пропанамином (4 мг, 0,050 ммоль), получая 8,0 мг целевого соединения (24,1%).
ЬС/М8=т^ 554 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.
Пример 61. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[ 1 -метил-2-(метилокси)этил] амино } метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
[5-({[1-Метил-2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту (60 мг, 0,262 ммоль) перемещали в микроволновую пробирку с метанолом. Метанол выпаривали под током Ν2. К среде добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (80 мг, 0,19 ммоль), карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль), диоксан (1,5 мл) и воду (0,5 мл). Ампулу закрывали и проводили реакцию в микроволновой печи СЕМ при 150°С в течение 30 мин.
Этот раствор загружали на картридж с 2 г 8СХ 8РЕ, наполненный 3 мл метанола. Картридж последовательно элюировали водой (3 мл), метанолом (9 мл) и 2М ХН3 в МеОН (6 мл). ЫН3 во фракциях МеОН высушивали в токе Ν2 при 40°С. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали на Адйеп! МОАР с детекцией УФ (230 нм) и М8. Желаемые фракции пропускали через два последовательных картриджа 500 мг РкагтазП СИРАХ, наполненных 1 мл метанола и 1 мл воды. Растворители выпаривали в токе Ν2 при 60°С, получая 34,7 мг целевого соединения (34%).
БС/М8=ш^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,32 мин.
Пример 62. 5 -(5 - {[(2-Цианоэтил)амино] метил }-3-пиридинил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4-пипериди-
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (30 мг, 0,072 ммоль) добавляли 3-({ [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амино)пропаннитрил (24,8 мг, 0,086 ммоль). К этой смеси добавляли диоксан (0,75 мл), затем раствор карбоната калия (60 мг, 0,434 ммоль) в воде (0,25 мл) и 8К-СС02-А (4,4 мг, 0,007 ммоль). Ампулы закрывали и проводили реак
- 65 014083 цию в микроволновой печи СЕМ при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь загружали на картридж с 2 г 8СХ 8РЕ, наполненный 3 мл метанола. Картридж последовательно элюировали водой (3 мл), метанолом (9 мл) и 2М N113 в МеОН (6 мл). N113 во фракциях МеОН высушивали в токе Ν2 при 40°С. Сырой продукт очищали на Ац11еп1 МП).АР с детекцией УФ (230 нм) и М8. Желаемые фракции пропускали через 5 г картридж С11(ЭА.Х, наполненный 4 мл метанола и 4 мл воды. Растворители выпаривали в токе Ν2 при 65°С, получая 6,2 мг целевого соединения (17,4%).
БС/М8=т^ 495 [М+Н]. Время удерж.: 1,29 мин.
Пример 63. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-3пиридинил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-3пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 3-({[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амино)пропаннитрил 2,2,2-трифтор-М{[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}этанамином (24,3 мг, 0,077 ммоль), получая 8,3 мг целевого соединения (22,0%).
БС/М8=т^ 524 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.
Пример 64. 5-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли 2М диметиламина в ТГФ (500 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп, получая 9,0 мг целевого соединения (19,2%).
БС/М8=т^ 469 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.
Пример 65. 5-(5-{[Этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
V
о νη2
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли Ν-метилэтанамин (59,1 мг, 1,0 ммоль), 2 капли уксусной кислоты и проводили реакцию в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп, получая 20,0 мг целевого соединения (33,2%).
БС/М8=т^ 489 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 66. 5-(5-{ [[2-(Диэтиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4- 66 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин N,N-диэтил-N'-метил-1,2-этандиамином (130 мг, 1,0 ммоль), получая 30,0 мг целевого соединения (44,5%).
БС/М8=тК 560 [М+Н]. Время удерж.: 1,41 мин.
Пример 67. 5-(5-{[Бутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин бутил(метил)амином (87 мг, 1,0 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (15,8%).
БС/М8=тК 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 68. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(пропил)амином (73 мг, 1,0 ммоль), получая 20,0 мг целевого соединения (32,4%).
БС/М8=тК 503 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 69. 5-(5-{ [[2-(Диметиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 67 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин [2-(диметиламино)этил]метиламином (102 мг, 1,0 ммоль), получая 26,0 мг целевого соединения (40,3%).
ЬС/М8=ш^ 532 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 70. 5-(5-{[[3 -(Диметиламино)пропил](метил)амино] метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
О ΝΗ2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин [3-(диметиламино)пропил]метиламином (116 мг, 1,0 ммоль), получая 21,0 мг целевого соединения (31,8%).
ЬС/М8=ш^ 546 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 71. 5 -(5 - {[Циклопентил(метил)амино]метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
ДО о А \
о νη2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин циклопентил(метил)амином (99 мг, 1,0 ммоль), получая 5,0 мг целевого соединения (7,78%).
ЬС/М8=ш^ 529 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 72. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(пентил)амино]метил }-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 68 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(пентил)амином (101 мг, 1,0 ммоль), получая 19,0 мг целевого соединения (29,5%).
Ι,('\'Ι8ητζ 531 [М+Н]. Время удерж.: 161 мин.
Пример 73. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-метилпропил)амино]метил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(2-метилпропил)амином (87 мг, 1,0 ммоль), получая 3,0 мг целевого соединения (4,8%).
Ι,('\'Ι8ητζ 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 74. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(фенилметил)амино]метил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(фенилметил)амином (121 мг, 1,0 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (22,6%).
Ι,('\'Ι8ητζ 551 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 75. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил)-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3
- 69 014083 тиенил )-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин 2-(метиламино)этанолом (75 мг, 1,0 ммоль), получая 27,0 мг целевого соединения (43,6%).
Ι,(\18ιηζ 505 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 76. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(2-пиридинил)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
О 11 /
О=5-У
Е ин
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил[2-(2-пиридинил)этил]амином (75 мг, 1,0 ммоль), получая 5,0 мг целевого соединения (7,36%).
Ι.(Μ8ιη'ζ 566 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.
Пример 77. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-фуранилметил)(метил)амино]метил}-3-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин 1-(2-фуранил)-Х-метилметанамином (111 мг, 1,0 ммоль), получая 19,0 мг целевого соединения (29,0%).
Ι,(\18ιηζ 541 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.
Пример 78. 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиридинилметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
О 11 /
Ο=2-Ή
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(4-пиридинилметил)амином (122 мг, 1,0 ммоль), получая 31,0 мг целевого соединения (46,6%).
Ι.(Μ8ιη'ζ 552 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.
Пример 79. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил] метил}амино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 70 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил]метил}амином (156 мг, 1,0 ммоль), получая 21,0 мг целевого соединения (30,0%).
ЬС/М8=тА 586 [М+Н]. Время удерж.: 1,43 мин.
Пример 80. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-тиенилметил)амино]метил}-3-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(2-тиенилметил)амином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 26,0 мг целевого соединения (38,8%).
ЬС/М8=тА 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,72 мин.
Пример 81. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[1-(2-тиенил)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил[1-(2-тиенил)этил]амином (141 мг, 1,0 ммоль), получая 6,0 мг целевого соединения (8,76%).
ЬС/М8=тА 571 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.
Пример 82. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-тиенилметил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 71 014083
Целевое соединение было получено согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Ν-метилэтанамин метил(3-тиенилметил)амином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 7,0 мг целевого соединения (10,4%) .
ЬС/М8=т^ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.
Пример 83. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил) амино] метил }-3-тиенил)- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Г
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амином (129 мг, 1,0 ммоль), получая 11,0 мг целевого соединения (16,4%).
ЬС/М8=т^ 559 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 84. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-пиридинилметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
О
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(3-пиридинилметил)амином (122 мг, 1,0 ммоль), получая 9,5 мг целевого соединения (14,3%).
ЬС/М8=т^ 552 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 85. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиримидинилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 72 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(4-пиримидинилметил)амином (123 мг, 1,0 ммоль), получая 4,0 мг целевого соединения (6,0%).
ЬС/М8=т^ 555 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 86. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (884 мг, 1,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли метил[2-(метилокси)этил]амин (1,86 г, 21 ммоль) и НОАс (2 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и добавляли СНС13 (50 мл). Смесь фильтровали, СНС13 концентрировали при пониженном давлении и раствор сырой продукт/ДМСО очищали препаративной ВЭЖХ ΘΐΗοη, получая целевое соединение (590 мг, 47%).
ЬС/М8=т^ 519 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 87. 5-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (500 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ О11§оп, получая 9,0 мг целевого соединения (15,4%).
ЬС/М8=т^ 469 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.
Пример 88. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилэтил)амино]метил }-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 73 014083
0==5-^/
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (46,0 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли У-метил-2-пропанамин (73,1 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 24,0 мг целевого соединения (44,2%).
1.С.. М8т.. ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.
Пример 89. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3 тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2-пропилпирролидин (113 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 21,0 мг целевого соединения (38,7%).
1.С.. М8т.. ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 3-(2-пирролидинил)пиридином (148 мг, 1,0 ммоль), получая 13,0 мг целевого соединения (22,5%).
1.С.. М8т.. ζ 578 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 91. 5-(5-{[2-(1,1-Диметилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 74 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-(1,1-диметилэтил)пирролидином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 11,0 мг целевого соединения (16,4%).
1,С \18ιη ζ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 92. 5 - { 5 - [(2-Этил-1-пирролидинил)метил ]-3-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
О
II /
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-этилпирролидином (99,0 мг, 1,0 ммоль), получая 15,0 мг целевого соединения (28,4%).
1,С \18ιη ζ 529 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.
Пример 93. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)- 1-пирролидинил]ме-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил )метил]-3-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-(2-метилпропил)пирролидином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 7,0 мг целевого соединения (10,4%).
1,С \18ιη ζ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,74 мин.
Пример 94. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-метилэтил)-1-пирролидинил]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
О
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-(1-метилэтил)пирролидином (113 мг, 1,0 ммоль), получая 16,0 мг целевого соединения (29,5%).
1.СМ8 1П ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 95. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 75 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин (28)-2-[(метилокси)метил]пирролидином (115 мг, 1,0 ммоль), получая 22,0 мг целевого соединения (40,4%).
1,С М8т ζ 544 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 96. 5-(5-{ [Циклогексил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин циклогексил(метил)амином (113 мг, 1,0 ммоль), получая 15,0 мг целевого соединения (27,6%).
1.С’М8т ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.
Пример 97. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид, заменяя 2пропилпирролидин 2-(2-метилпропил)пирролидином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 12,0 мг целевого соединения (21,6%).
1.С’'М8т ζ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,74 мин.
Пример 98. 5-(5-{[Этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
- 76 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты, этил(метил)амин (59 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οΐίδοη, получая 30,0 мг целевого соединения (61,4%).
БС/М8=т^ 489 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 99. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид.
οχ \
о νη2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-пропилпирролидин метил(пропил)амином (73 мг, 1,0 ммоль), получая 32,0 мг целевого соединения (63,7%).
БС/М8=т^ 503 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 100. 3-{ 1-[(1-Метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (46 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты, метил(пропил)амин (73 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 25,0 мг целевого соединения (39,6%).
БС/М8=т^ 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 101. 5-(5-{[Этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил }-1 Н-индол-7-карбоксамид.
О ΝΗ2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метил(пропил)амин этил(метил)амином (59 мг, 1,0 ммоль), получая 8,0 мг целевого соединения (15,9%).
БС/М8=т^ 503 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.
Пример 102. 3-{ 1-[(1-Метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил] амино}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 77 014083
ο νη2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метил(пропил)амин метил[2-(метилокси)этил]амином (89 мг, 1,0 ммоль), получая 37,0 мг целевого соединения (69,4%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 533 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 103. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (35 мг, 0,078 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), 2Μ метиламина в ТГФ (0,24 мл, 0,471 ммоль) и проводили реакцию в течение 3 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (100 мг, 0,471 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Весь растворитель удаляли в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп. Неочищенную желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении и загружали на 500 мг картридж 8СХ 8ΡΕ, наполненный 10 мл метанола. Картридж последовательно элюировали 2М Ν43 в ΜеОН (10 мл х 2). Ν43 во фракциях ΜеОН концентрировали, получая 7,3 мг целевого соединения (20%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 459,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,25 мин.
Пример 104. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), 2-метилпирролидин (0,12 мл, 1,12 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 17 мг целевого соединения (30%).
ЬС-Μδ 515,4 (м+Н), Κΐ 1,60 мин.
Пример 105. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 78 014083
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (4 капли), (2-метилпропил)амин (0,17 мл, 1,68 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (356 мг, 1,68 ммоль) и проводили реакцию. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Οίίδοη, получая 15 мг целевого соединения (27%).
1.С-М8 503,4 (М+Н), Κΐ 1,60 мин.
Пример 106. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-3 -тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (2-метилпропил)амин (0,17 мл, 1,68 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (356 мг, 1,68 ммоль) и проводили реакцию. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Οίίδοη, получая 15 мг целевого соединения (27%).
1.С-М8 489 (М+Н), Κΐ 1,61 мин.
Пример 107. 5 - { 5 -[(Диэтиламино)метил]-3-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), диэтиламин (0,12 мл, 1,12 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Οίίδοη, получая 7,0 мг целевого соединения (13%).
1.С-М8 501,4 (М+Н), Κΐ 1,51 мин.
Пример 108. 5-(5-{[(2К,5К)-2,5-Диметил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 79 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), [2К,5К)-2,5диметилпирролидин (151 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль). Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой СП^п, получая 27 мг целевого соединения (46%).
ЬС-М8 529,4 (М+Н), К! 1,64 мин.
Пример 109. 5 - { 5- [(Циклопропиламино)метил]-3-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель) и циклопропиламин (0,12 мл, 1,68 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (356 мг,
1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОП^п, получая 8,0 мг целевого соединения (10%).
ЬС-М8 487,2 (м+Н), К! 1,64 и 1,68 мин.
Пример 110. 5-{5-[(Циклобутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (4 капли) и циклобутиламин (0,15 мл,
1,68 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 часов. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (356 мг,
1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОП^п, получая 5,0 мг целевого соединения (10%).
ЬС-М8 501,4 (м+Н), К! 1,51 мин.
Пример 111. 5-{5-[(Диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 80 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (300 мг, 0,67 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли 2М раствор диметиламина в ТГФ (3,36 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,42 г, 6,7 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой СИзоп. получая целевое соединение (205 мг, 64%).
ЬС-М8 475,2 (М+Н), К! 1,51 мин.
Пример 112. 5-(5-{[(Циклопентилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (циклопентилметил)амин (112 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 8,0 мг целевого соединения (14%).
ЬС-М8 529,4 (М+Н), К! 1,61 и 1,64 мин.
Пример 113. 5-[5-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (2К)-3-метил-2-бутанамин (98 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой СИзоп и получали 5,0 мг целевого соединения (10%).
ЬС-М8 517,2 (М+Н), К! 1,65 мин.
Пример 114. 5-{5-[(Циклопентиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 81 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), циклопентанамин (0,11 мл,
1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг,
1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (6,0%).
1.С-М8 515,6 (М+Н), Κΐ 1,38 мин.
Пример 115. 5-(5-{[(Циклопропилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), 1-циклопропилметанамин (0,10 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (10%).
1.С-М8 501,4 (М+Н), Κΐ 1,53 мин.
Пример 116. 5-[5-({[(18)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (28)-3-метил-2-бутанамин (98 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 8,0 мг целевого соединения (15%).
1.С-М8 517,2 (М+Н), Κΐ 1,65 мин.
Пример 117. 5-(5-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 82 014083
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (2,2-диметилпропил)амин (0,13 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОПзоп, получая 4,0 мг целевого соединения (7%).
1.С-М18 517,2 (М+Н), К1 1,68 и 1,71 мин.
Пример 118. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), (фенилметил)амин (0,14 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг,
1,123 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (8%).
1.С-М18 537,2 (М+Н), К1 1,68 мин.
Пример 119. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино } метил)-3-тиенил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (0,12 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 23 мг целевого соединения (8%).
1.С-М18 531,4 (М+Н), К1 1,58 мин.
Пример 120. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] метил }-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 83 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель) и (тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)амин (130 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОИзоп, получая 7,0 мг целевого соединения (11%).
1.С-М18 545,4 (М+Н), К1 1,52 мин.
Пример 121. 5-{5-[(Бутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 5 капель уксусной кислоты, бутиламин (0,11 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли борогидрид натрия (43 мг, 1,123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Весь растворитель удаляли в вакууме и растворяли в ДМСО (1,0 мл). Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (10%).
1.С-М18 503,4 (М+Н), К1 1,63 мин.
Пример 122. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино }метил)-3 -тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), 1-[(2К)-тетрагидро-2фуранил]метанамин (130 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь вводили в реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительный 1-[(2К)-тетрагидро-2-фуранил] метанамин (130 мг, 1,123 ммоль), затем через 6 ч триацетоксиборгидрид натрия. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОИзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (8,0%).
1.С-М18 531,4 (М+Н), К1 1,50 мин.
Пример 123. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-{{(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил } метил)-3-тиенил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 84 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 5 капель уксусной кислоты, (28)-2-[(метилокси)метил]пирролидин (129 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Θΐίδοη, получая 8,0 мг целевого соединения (13%).
1.С-М8 545,2 (М+Н), Κΐ 1,62 и 1,66 мин.
Пример 124. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(2К)-2-[(метилокси)метил]-1-пирроли-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), (2К)-2-[(метилокси)метил]пирролидин (129 мг, 1,123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Θΐίδοη, получая 5,0 мг целевого соединения (13%).
1.С-М8 545,2 (М+Н), Κΐ 1,62 и 1,66 мин.
Пример 125. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,48 ммоль) в диоксане и Н2О добавляли [4-(цианометил)фенил] бороновую кислоту (232 мг, 0,144 ммоль), карбонат калия (400 мг, 2,88 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,048 ммоль). Раствор перемешивали и нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и Н2О и фильтровали, получая желаемый продукт в форме желтого кристалла. Раствор промывали солевым раствором и Н2О и затем концентрировали ЕЮАс. К остатку добавляли МеОН, который осаждал желаемый продукт, и затем снова промывали МеОН, получая 5-[4-(цианометил)фенил]-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7 -карбоксамид.
К 5- [4-(цианометил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамиду (7 8 мг, 0,173 ммоль) в 1)СМ добавляли 1,5М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (240 мл, 0,346 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΚΝα тартрата. Двойной слой отфильтровывали и получали желаемый продукт в форме твердого вещества. Дополнительно органический слой концентрировали, получая желаемое соединение, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид, который использовали без дальнейшей очистки.
- 85 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М метиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл), затем 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 0,94 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем ее очищали флэш-хроматографией, получая 10 мг целевого соединения (19,4%).
ЬС/М8=т^ 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 126. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя метиламин 2М пропиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл), получая 15 мг целевого соединения (27,5%).
ЬС/М8=т^ 497,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 127. 5- {4- [2-(Этиламино)этил]фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М этиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл), затем 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 0,94 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем ее очищали флэшхроматографией, получая 15 мг целевого соединения (28,3%).
ЬС/М8=т^ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 128. 5-{4-[({[ 1-(1,1-Диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил }амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору [4-(аминометил)фенил] бороновой кислоты (145 мг, 0,966 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли 1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил хлорид (290 мг, 1,45 ммоль) и триэтиламин (403 мкл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем ее гасили и разделяли между ЕЮАс и Н2О и органический слой концентрировали, получая {4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Нпиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}бороновую кислоту.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,120 ммоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,4 мл) добавляли карбонат калия (74 мг, 0,484 ммоль) и {4-[({[1-(1,1
- 86 014083 диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил] фенил} бороновую кислоту (153 мг, 0,483 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и барботировали аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(11) (7 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали при 150°С. Реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ Θΐίδοη, получая 5 мг целевого соединения (5,8%).
ЬС/М8=т/г 605,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,14 мин.
Пример 129. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя {4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}бороновую кислоту (4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)бороновой кислотой (124 мг, 480 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (45,8%).
ЬС/М8=т/г 537 [М+Н]. Время удерж.: 2,04 мин.
Пример 130. 5-(4-{[(Циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя {4-[({[1-(1,1 -диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил} амино)метил]фенил } бороновую кислоту (4- {[(циклопентилкарбонил)амино]метил } фенил)бороновой кислотой (119 мг, 0,480 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (47%).
ЬС/М8=т/г 537 [М+Н]. Время удерж.: 2,04 мин.
Пример 131. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя {4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}бороновую кислоту (4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)бороновой кислотой (118 мг, 0,480 ммоль), получая 16 мг целевого соединения (25%).
ЬС/М8=т/г 535,5 [М+Н]. Время удерж.: 1,99 мин.
Пример 132. 5-(4- {2-[(Циклобутилкарбонил)амино]этил} фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 87 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[2-(ацетиламино)этил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- [2-(4-бромфенил)этил] ацетамид №[2-(4-бромфенил)этил]циклобутанкарбоксамидом (100 мг, 0,324 ммоль). Очищали флэшхроматографией, получая 28 мг целевого соединения (48,3%).
ЬС/М8=т^ 537,2 [М+н]. Время удерж.: 1,99 мин.
Пример 133. 5-(4-{(2- [(Циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[2-(ацетиламино)этил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- [2-(4-бромфенил)этил] ацетамид №[2-(4-бромфенил)этил]циклогексанкарбоксамидом (100 мг, 0,324 ммоль). Очищали флэшхроматографией, получая 32 мг целевого соединения (52,5%).
ЬС/М8=т^ 565,4 [М+н] Время удерж.: 2,14 мин.
Пример 134. 5-(3-(2-[(Циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[2-(ацетиламино)этил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- [2-(4-бромфенил)этил] ацетамид №[2-(3-бромфенил)этил]циклогексанкарбоксамидом (100 мг, 0,324 ммоль). Концентрированную реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ СйЬоп, сопровождаемой повторной очисткой флэшхроматографией, получая целевое соединение.
1,С/М8тх 565,2 [М+н]. Время удерж.: 2,16 мин.
Пример 135. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1 Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамида (100 мг, 0,241 ммоль) в диоксане (1,0 мл) и н2О (0,8 мл) добавляли карбонат цезия (314 мг, 0,964 ммоль) и [6-(4-{[(1,1
- 88 014083 диметилэтил)окси]карбонил}-1-пиперазинил)-3-пиридинил]бороновую кислоту (297 мг, 0,964 ммоль). Реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (28 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали и помещали в ЕЮАс (10 мл) и Н2О (5,0 мл). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 129 мг 1,1-диметилэтил-4-(5-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-5-ил }-2-пиридинил)-1 -пиперазинкарбоксилат и 3 - [ 1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (44%).
К раствору 1,1 - диметилэтил-4-(5-{ 7-(аминокарбонил)-3-[ 1-(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-1 Ниндол-5-ил}-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата (130 мг, 0,218 ммоль) в метаноле (0,3 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовывали на картридже 8СХ, наполненном СН2С12, затем МеОН и собирали аммиаком в МеОН. 20 мг желаемой фракции концентрировали и очищали с использованием ВЭЖХ МОАР, получая 9,4 мг целевого соединения (7%).
ЬС/М8=тК 497,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.
Пример 136. 5-[6-(4-Этил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-( 1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,081 ммоль) в дихлорметане добавляли уксусный альдегид (7 мг, 0,162 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (100 мг, 0,472 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ЕЮАс и Н2О. Соли отфильтровывали и органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 39 мг целевого соединения (92%).
ЬС/М8=тК 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 137. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане добавляли пиперидин (9 мкл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (58 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 8,0 мг целевого соединения (14%).
ЬС/М8=тК 509,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.
Пример 138. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида
- 89 014083 (50 мг, 0,114 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и уксусной кислоте (1 капля) добавляли пиперидин (46 мкл, 0,456 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (75 мг, 0,342 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали дополнительные 3 ч. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 36 мг целевого соединения (61%).
ЬС/М8=т^ 509,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,80 мин.
Пример 139. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-{4-[(метиламино)метил ] фенил }-1Н-индол-7 карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (12 мл), метаноле (2 мл) и уксусной кислоте добавляли метиламин в ТГФ (20 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10,3 мг, 0,270 ммоль). Смесь перемешивали еще 3 ч, после чего смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 6 мг целевого соединения (10%).
ЬС/М8=т^ 454,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,23 мин.
Пример 140. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли 2-пропанамин (93 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 30 мг целевого соединения (69%).
ЬС/М8=т^ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 141. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {4-[(пропиламино)метил ] фенил }-1Н-индол-7 карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли пропиламин (45 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 21,1 мг целевого соединения (74%).
ЬС/М8=т^ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 142. 5-(4 -{[ (1 -Этилпропил)амино] метил } фенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1Ниндол-7-карбоксамид.
- 90 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли 3-пентанамин (108 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 34,5 мг целевого соединения (74%).
ЬС/М8=ш^ 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 143. 5 - {4- [(Циклопентиламино)метил] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли циклопентиламин (108 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 11,1 мг целевого соединения (20%).
ЬС7М8=т^ 509,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.
Пример 144. 5-{4-[(Циклобутиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,091 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли циклобутиламин (94 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 26,3 мг целевого соединения (59%).
ЬС7М8=т^ 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.
Пример 145. 5 - {4- [(Этиламино)метил ] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7карбоксамид.
- 91 014083
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,046 ммоль) в ДМСО и уксусной кислоте добавляли этиламин (32 мкл, 0,547 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 11,5 мг целевого соединения (55%). ЬС/М8=ш^ 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 146. 5-{4-[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли Ν-диметиламин (17 0 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 28,9 мг целевого соединения (54%).
ЬС/М8=ш^ 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 147. 5-{4-[(Диэтиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли диэтиламин (36 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 37,6 мг целевого соединения (67%).
ЬС/М8=ш^ 497,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 148. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.
- 92 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли морфолин (30 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ1§οη, получая 40,3 мг целевого соединения (70%).
ЬС/М8=т^ 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.
Пример 149. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пирролидинилметил)фенил]-1 Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли циклопентиламин (28 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ1§οη, получая 20,1 мг целевого соединения (36%).
ЬС/М8=т^ 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 150. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [4-({[(18)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино } метил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли (28)-2-амино-1-пропанол (56 мкл, 0,745 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ1§οη, получая 25,9 мг целевого соединения (15%).
ЬС/М8=т^ 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 151. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1 К)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }метил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 93 014083
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли (2К)-2-амино-1-пропанол (56 мкл, 0,745 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 29,6 мг целевого соединения (53%).
ЬС/М8=т^ 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли (2К)-1-амино-2-пропанол (56 мкл, 0,745 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 14,7 мг целевого соединения (26%).
ЬС/М8=т^ 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 153. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,091 ммоль) в ДМСО добавляли 2-амино-1,3-пропандиол (50 мг, 0,55 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (232 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 15,9 мг целевого соединения (28%).
ЬС/М8=т^ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.
Пример 154. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3 -{[(1 -метилбутил)амино]метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли 1-2-пентанамин (324 мкл, 2,74 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение отфильтровывали и концентрировали. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 9,5 мг целевого соединения (13%).
ЬС/М8=т^ 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.
Пример 155. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1 К)-2-метилпропил]амино}метил)фе- 94 014083 нил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли (2К)-2-бутанамин (69 мкл, 0,684 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,435 мг, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение отфильтровывали и концентрировали. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 18,6 мг целевого соединения (33%).
1,С\18тх 497,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.
Пример 156. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ОСМ (1,5 мл), МеОН (1,5 мл) и уксусной кислоте (4 капли) добавляли 2-метил-1пропанамин (137 мкл, 1,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли борогидрид натрия (23 мг, 0,684 ммоль) и реакционный продукт очищали на картридже 8СХ, получая 47,8 мг целевого соединения (85%).
1,С\18тх 497,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 157. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[3-({[(18)-1 -метилпропил] амино }метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид ацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-метил1-пропанамин (28)-2-бутанамином (138 мкл, 1,37 ммоль), получая 43,2 мг целевого соединения (76%).
1,С\18тх 497,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,84 мин.
Пример 158. 5-(4-{[(Циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-1 Н-индол-7 -карбоксамид.
- 95 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя ацетилхлорид циклопропанкарбонил хлоридом (14 мкл, 1,37 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 19,1 мг целевого соединения (28%).
ЬС/М8=т/г 509,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,86 мин.
Пример 159. 5-(4-{[(Циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя ацетилхлорид циклобутанкарбонилхлоридом (17 мкл, 1,37 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 20,2 мг целевого соединения (28%).
ЬС/М8=т/г 523,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,94 мин.
Пример 160. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя ацетилхлорид (3Ζ)-3(метилтио)-3,5-гексадиеноилхлоридом (18 мкл, 1,37 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 13,5 мг целевого соединения (18%).
ЬС/М8=т/г 565,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,98 мин.
Пример 161. 5- [4-( {[(18)-1,2-Диметилпропил] амино} метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,091 ммоль) в ОСМ (1,5 мл), МеОН (1,5 мл) и уксусной кислоте добавляли (28)-3-метил-2бутанамин (128 мкл, 1,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли
- 96 014083 борогидрид натрия (19 мг, 0,546 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 5,8 мг целевого соединения (12%).
1,С \18т ζ 511,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,76 мин.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,121 ммоль) в диоксане (1 мл) и Н2О (0,4 мл) добавляли карбонат калия (74 мг, 0,4 84 ммоль) и (4{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)бороновую кислоту (110 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и барботировали аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли хлор(ди-2норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(П) (7 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в течение 10 мин в микроволновой печи при 160°С. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 34,3 мг целевого соединения (55%).
1,С\18 1п ζ 519,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,77 мин.
Пример 162. 5-[3-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ^СΜ (1,5 мл), ΜеОН (1,5 мл) и уксусной кислоте добавляли (2К)-3-метил-2бутанамин (160 мкл, 1,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли борогидрид натрия (19 мг, 0,546 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 50 мг целевого соединения (86%).
1,С \18т ζ 511,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 163. 5-(6-Амино-2-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-индол-7-карбоксамида (83 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 6-бром-2-пиридинамин (93 мг, 0,54 ммоль), карбонат калия (149 мг, 1,08 ммоль) в Н2О (1,5 мл) и хлор (ди-2-норборнилфосфино) (2диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(П) (19 мг, 0,031 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и проводили водную экстракцию. Органический слой концентрировали и очищали масс-направленной А и! о 1’гер ВЭЖХ, получая 22,3 мг целевого соединения (29%).
1,С\18 1п ζ 428,6 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,34 мин.
Пример 164. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-7карбоксамид.
- 97 014083
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (20 мг, 0,048 ммоль) добавляли [3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]бороновую кислоту (36 мг, 0,193 ммоль), диоксан (2,8 мл) и раствор карбоната калия (20 мг) в воде (1,2 мл). К этой смеси добавляли хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен1-ил-(динорборнилфосфин)палладий(П) (3 мг, 0,005 ммоль).
Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 10 мин при 160°С, затем концентрировали в токе азота (теплица) при 80°С. Сырой продукт разделяли между водой (2 мл) и СН2С12 (2 мл). Слои разделяли с помощью гидрофобной фритты и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x2 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в токе азота при 80°С. К остатку добавляли диметилсульфоксид (0,8 мл), обрабатывали ультразвуком в течение 10 с, фильтровали через ватную пробку и затем фильтровали через 0,2 мкм фильтр. Сырой продукт очищали на АдПеп! МЭЛР с использованием колонки ΖοΦαχ Есйрзе ΧΏΒ 610 21,2x50 мм, получая 2,3 мг целевого соединения (10%).
ЬС/М8=тА 478,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,05 мин.
Пример 165. 5 -[4-(Диметиламино)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.
В микроволновую пробирку СЕМ добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид (40 мг, 0,097 ммоль), диоксан (2,8 мл) и раствор карбоната калия (40 мг, 0,289 ммоль) в воде (1,2 мл). К этой смеси добавляли [4-(диметиламино)фенил]бороновую кислоту (65 мг, 0,386 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладий(П) (1 мг, 0,002 ммоль). Ампулу закрывали и проводили реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 10 мин при 160°С. Реакционную смесь концентрировали в токе азота при 80°С. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали через картридж 8РЕ с 1 г силикагеля, осуществляя элюирование диметилсульфоксидом (4 мл).
Диметилсульфоксид концентрировали в Оепеуас при 65°С в течение 3 ч и остаток ресуспендировали в диметилсульфоксиде (1 мл) и фильтровали через асгоШзс. Раствор сырого продукта очищали на АдПеп! МЭЛР (отбор УФ 214). Очищенный продукт пропускали через картридж 8РЕ, содержащий связанный с полимером карбонат, получая 2,7 мг целевого соединения (6,2%).
ЬС/М8=тА 455,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.
Пример 166. 5-(3-Аминофенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
В микроволновую пробирку СЕМ добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид (40 мг, 0,0965 ммоль), карбонат калия (80 мг, 0,578 ммоль) и (3аминофенил)сульфат бороновой кислоты (145 мг, 0,386 ммоль). Смесь суспендировали в воде (1,2 мл) и добавляли диоксан (2,8 мл) и хлор-2-(диметиламинометил-ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладий(П) (1 мг, 0,002 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 10 мин при 150°С. Добавляли этилацетат (2 мл) и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом (1x2 мл). Органические слои объединяли, концентрировали в токе азота и суспендировали в диметилсульфоксиде (0,89 мл) и трифторуксусной кислоте (0,15 мл). Этот раствор сырого продукта очищали на Лу|1еп1 МЭЛР, элюируя с линейным градиентом от 30% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТРА) до 70% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТРЛ) при 20 мл/мин в течение 9 мин. К фракции ВЭЖХ, содержащей продукт, добавляли раствор насыщенного 1<2СО3 (1 мл), раствор 1М гидроксида натрия (1 мл) и этилацетат (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x2 мл). Органические слои объединяли, фильтровали через сульфат магния и концентрировали в токе азота, получая 14,9 мг целевого соединения (36%).
ЬС/М8=тА 427,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.
Пример 167. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(2-метил-1 -пирролидинил)метил]-2- 98 014083 тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
{5-[(2-Метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту, используемую для получения 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамида, получали в трех отдельных загрузках, используя процедуры, показанные ниже.
Загрузка 1: №ВН(ОАс)3 (271 мг, 1,28 ммоль), НОАс (0,07 мл) и 2-метилпирролидин (0,043 мл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,64 ммоль) в СН2С12 (4 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный с МеОН), элюируя последовательно МеОН (12 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (8 мл). Фракции, содержащие сырой продукт бороновой кислоты, концентрировали в токе Ν2 и высушивали под сильным вакуумом, получая 45 мг сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в насыщенном NаΗСΟ3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл), получая 6,6 мг сырой {5-[(2-метил-1пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.
Загрузка 2: №ВН(ОАс)3 (271 мг, 1,28 ммоль), НОАс (0,07 мл) и 2-метилпирролидин (0,043 мл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,64 ммоль) в 1:1 СН2С12/МеОН (4 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный с МеОН), элюируя последовательно МеОН (12 мл) и 2М раствором ЫН3/МеОН (8 мл). Фракции, содержащие сырой продукт бороновой кислоты, концентрировали в токе Ν2 и высушивали под сильным вакуумом, получая 45 мг сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в насыщенном №НСО3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл), получая 5 мг сырой {5-[(2метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.
Загрузка 3: 2-метилпирролидин (0,033 мл, 0,32 ммоль) добавляли к раствору (5-формил-2тиенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли №САВН3 (40 мг, 0,64 моль) и перемешивание продолжали в течение 19 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный с МеОН), элюируя последовательно МеОН (12 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (9 мл). Фракции, содержащие сырой продукт бороновой кислоты, концентрировали в токе Ν2 и высушивали под сильным вакуумом, получая 45 мг сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в насыщенном NаΗСΟ3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл), получая 7,8 мг сырой {5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.
Сырую бороновую кислоту из указанных трех реакций объединяли и использовали для получения 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамида (конечная масса после объединения трех загрузок {5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2тиенил}бороновой кислоты составила 19 мг).
Раствор 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (36 мг, 0,0862 ммоль), {5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты (19 мг, 0,0862 ммоль) и карбоната калия (71 мг, 0,517 ммоль) объединяли в микроволновой пробирке СЕМ. К этой смеси добавляли воду (0,25 мл), диоксан (0,75 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль). Ампулу закрывали и проводили реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 150°С. К этой реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль) и проводили реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Добавляли дополнительный тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение дополнительных 20 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл Н2О), элюируя последовательно водой (3 мл), МеОН (9 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (9 мл). Фракцию, содержащую раствор сырого продукта, концентрировали в токе азота и остаток суспендировали в ДМСО (3 мл). Этот раствор ДМСО сырого продукта очищали путем трех отдельных инъекций (1 мл каждая) на АдИеп! МЭАР (колонка /огЬах Есйрзе ХЭВС18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СΗзСN/Η2Ο (0,1% ТРА), затем линейного градиента от 10% СΗзСN/Η2Ο (0,1% ТРА) до 95% СΗзСN/Η2Ο (0,1% ТРА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Эти две фракции, содержащие продукт, фильтровали через 500 мг колонку РйагтазИ СНРАХ (полимерсвязанный гидро
- 99 014083 ксид аммония; Ипйеб Сйет1са1 Тесйпо1од1ез), чтобы удалить ТРА (2 колонки на фракцию), и концентрировали в токе азота при 40°С, получая 13 мг целевого соединения (29,3%).
БС/М8=тЭ 515,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 168.
7-карбоксамид.
5-{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-
кислоту, используемую для получения 5-{5{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил} бороновую [(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом: 2М раствор этиламина в ТГФ (0,16 мл, 0,32 ммоль) добавляли к раствору (5формил-2-тиенил) бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NНз/МеОН (9 мл). Фракцию Ν^/МеОН концентрировали в токе азота, получая 47 мг сырой {5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую {5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту (47 мг, 0,254 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид (80 мг, 0,193 ммоль), карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), диоксан (1,5 мл), Н2О (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С (эту операцию прерывали до истечения 30 минуты вследствие повышения избыточного давления). Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (9 мл) и 2М раствором Ν^/МеОН (6 мл). Фракцию Ν^/МеОН высушивали в токе азота при 40°С и сырой продукт суспендировали в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали на Ащ1еЖ МОАР (колонка /огЬах ЕсНрзе ХББС18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СИ;С\1 ΙΌ (0,1% ТРА), затем линейного градиента от 10% СИ;С\1 ΙΌ (0,1% ТРА) до 95% СИ;С\1 РО (0,1% ТРА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 500 мг колонку РйагтазП СНЭЛХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйеб Сйет1са1 ТесРпоЬщез), чтобы удалить ТРА (2 колонки на фракцию), и концентрировали в токе азота при 60°С, получая 8,8 мг целевого соединения (10%).
БС/М8=тЭ 429,8 [М+Н]. Время удерж.: 1,25 мин.
Пример 169. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), изопропиламин (0,027 мл, 0,32 ммоль) и №СХВИз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 41 мг сырой (5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(1-метилэтил)амино] метил }-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая 74 мг целевого соединения (37%).
БС/М8=тЭ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,29 мин.
Пример 170. 5-{5-[(Циклопропиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид.
- 100 014083
Следуя общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), циклопропиламин (0,022 мл, 0,32 ммоль) и ХаСХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 63 мг сырой {5-[(циклопропиламино)метил]-2-тиенил} бороновой кислоты. Сырую {5-[(циклопропиламино) метил]-2-тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая неочищенное целевое соединение. Неочищенное целевое соединение очищали снова с Адйеп! МЭАР и выделяли в виде свободного основания согласно процедуре, показанной в примере 5, получая 6,8 мг целевого соединения (7,2%).
Ι.('\'Ι8ητζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 171. 5 -(5 - {[(2,2-Диметилпропил)амино]метил }-2-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (2,2-диметилпропил)амин (0,037 мл, 0,32 ммоль) и ХаСХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 73 мг сырой (5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая 21 мг целевого соединения (21%).
Ι.('\'Ι8ητζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.
Пример 172. 5-(5-{[(Циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для
5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (циклопропилметил)амин (0,027 мл, 0,32 ммоль) и ХаСХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 73 мг сырой (5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты.
Сырую (5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая 19,1 мг целевого соединения (20%).
Ι.('\'Ι8ητζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,33 мин.
- 101 014083
Пример 173. 5-{5-{ [(Циклопропилметил)амино]метил }-3-пиридинил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
(Циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин, используемый для получения 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.
(Циклопропилметил)амин (0,011 мл, 0,129 ммоль) добавляли к раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинкарбальдегида (30 мг, 0,129 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли NаСNΒН3 (16 мг, 0,258 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 21 мг сырого (циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-3 -пиридинил]метил} амина.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую (циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин (21 мг, 0,0725 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (30 мг, 0,0723 ммоль), диоксан (0,75 мл), раствор карбоната калия (60 мг, 0,434 ммоль) в Н2О (0,25 мл) и хлор-2-(диметиламинометил)-ферроцен-1ил-(динорборнилфосфин)палладий(11) (4,4 мг, 0,00723 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН высушивали в токе азота при 40°С и очищали на А§11еп1 МОАР (колонка ΖοΛαχ ЕсНрке ХЭБ-С18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3С№Н2О (0,1% ТРА), затем линейного градиента от 10% СН3СЖН2О (0,1% ТРА) до 95% СН3С№Н2О (0,1% ТРА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РРагшакй СНОАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйей СРеш1са1 Тескηο1οд^ек), чтобы удалить ТРА, и концентрировали в токе азота при 65°С, получая неочищенное целевое соединение, которое очищали на ЛдПеШ МОАР, как показано выше, получая 25 мг целевого соединения (70%).
ЬС/М8=ш^ 496,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,35 мин.
Пример 174. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), [2-(метилокси)этил]амин (0,011 мл, 0,129 ммоль) и NаСNΒН3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 19 мг сырого [2-(метилокси)этил]{[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил} амина. Сырой [2-(метилокси)этил]{[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (46%).
ЬС/М8=ш^ 500,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
- 102 014083
Пример 175. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-3пиридинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), [3-(метилокси)пропил]амин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 22 мг сырого [3-(метилокси)пропил]{[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой [3-(метилокси)пропил] {[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(П) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 31 мг целевого соединения (83%).
ЬС/М8=т^ 514,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 176. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), морфолин (0,011 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 28 мг сырого 4-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-3-пиридинил]метил}морфолина. Сырой 4-{ [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3пиридинил]метил}морфолин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 15,8 мг целевого соединения (43%).
ЬС/М8=т^ 512,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,38 мин.
Пример 177. 5-{5-[(Этиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), 2М раствор этиламина в ТГФ (0,065 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 19 мг сырого этил{[5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой этил{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)-ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг, 0,00723
- 103 014083 ммоль), получая 12,3 мг целевого соединения (36%).
ЬС/М8=тА 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 178. 5-{5 -[(Диметиламино)метил]-3 -пиридинил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), 2М раствор диметиламина в ТГФ (0,065 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 23 мг сырого диметил {[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин. Сырой диметил {[5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(П) (4,4 мг,
0,00723 ммоль), получая 5,4 мг целевого соединения (16%).
ЬС/М8=тА 470,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,35 мин.
Пример 179. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3пиридинил }-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), 2-метилпирролидин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 25 мг сырого 3-[(2-метил-1пирролидинил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина. Сырой 3-[(2-метил-1пирролидинил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(П) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 6 мг целевого соединения (16%).
ЬС/М8=тА 512,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 180. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3пиридинил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), изобутиламин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 21 мг сырого (2-метилпропил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой (2-метилпропил){[5-(4,4,5,5-тетраметил- 104 014083
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг,
0,00723 ммоль), получая 12,5 мг целевого соединения (35%).
ЬС/М8=тА 498,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,38 мин.
Пример 181. 5-(5-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), (2,2-диметилпропил)амин (0,015 мл, 0,129 ммоль) и NаСNΒН3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 25 мг сырого (2,2-диметилпропил){[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой (2,2-диметилпропил) {[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(ГГ) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 12,7 мг целевого соединения (34%).
ЬС/М8=тА 512,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,51 мин.
Пример 182. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил) амино]метил}-2-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.
{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил} бороновую кислоту, используемую для получения 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.
Раствор (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и раствор NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли к (2-метилбутил) амину (28 мг, 0,32 ммоль) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором XI 13Л'1еО11 (9 мл). Фракцию ИН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 43 мг сырой (5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновой кислоты.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую сырую (5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновую кислоту (43 мг, 0,188 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль), диоксан (1,5 мл), Н2О (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (9 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (6 мл). Фракцию ХН3/МеОН высушивали в токе азота при 40°С и сырой продукт суспендировали в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали на Адйеп! МЭАР (колонка Ζο^Ьаx Есйрзе ХЭВ-С18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТЕА), затем линейного градиента от 10% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТЕА) до 95% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТЕА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РИагтазП СИЦАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; ипйеб Сйет1са1 Тесйпо1одде8), чтобы удалить ТЕА, и концентрировали в токе азота при 50°С, получая 16,2 мг целевого соединения (17%).
- 105 014083
ЬС/М8=т^ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 183. 5-[5-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Хиральный
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил }-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [(1К)-1,2-диметилпропил]амин (28 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), АСО; (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 20,5 мг целевого соединения (30%).
ЬС/М8=т^ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 184. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), пентиламин (29 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 45 мг сырой {5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5-[(пентиламино)метил]-2тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), 1<2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 20,7 мг целевого соединения (20%).
ЬС/М8=т^ 430,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 185. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [(28)-2-метилбутил]амин (28 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 43 мг сырой [5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), 1<2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 37,6 мг целевого соединения (39%).
ЬС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 186. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.
- 106 014083
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (1-метилбутил)амин (29 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВΗ3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 43 мг сырой (5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(1метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 35,2 мг целевого соединения (60%).
БС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 187. 5-{5 -[(Бутиламино)метил]-2-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), бутиламин (24 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВΗ3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 49 мг сырой {5-[(бутиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5-[(бутиламино)метил]-2тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 27,2 мг целевого соединения (24%).
БС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 188. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил] амино } метил)-2-
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [2-(метилокси)этил]амин (24 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВΗ3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 42 мг сырой [5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая неочищенное целевое соединение. Неочищенное целевое соединение очищали, используя ВЭЖХ и 8РЕ обработку гидроксидом аммония, показанную в отношении получения 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, получая 15 мг целевого соединения
- 107 014083 (15%).
1.С.. М18т.. ζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,33 мин.
Пример 189. 5-{5-[(Циклопентиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), циклопентиламин (28 мг, 0,32 ммоль) и №СХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 48 мг сырой {5-[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил} бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 93,5 мг целевого соединения (85%).
1.С.. М18т.. ζ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.
Пример 190. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-{[(3-метилбутил)амино] метил }-2-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (3-метилбутил)амин (28 мг, 0,32 ммоль) и №СЫВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 46 мг сырой (5-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(3метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 38,3 мг целевого соединения (37%).
1.С.. М18т.. ζ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 191. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1 -метилэтил)амино]метил }-3пиридинил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
(Циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин, используемый для получения 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1 -метилэтил)амино] метил }3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.
Изопропиламин (0,011 мл, 0,129 ммоль) добавляли к раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинкарбальдегида (30 мг, 0,129 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Добавляли №С'ХВН3 (16 мг, 0,258 ммоль), ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (пред
- 108 014083 варительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 22 мг сырого (1метилэтил){ [5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил } амина.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую (1-метилэтил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин (22 мг, 0,080 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,121 ммоль), К2СО3 (100 мг, 0,724 ммоль), диоксан (1,5 мл), Н2О (0,5 мл) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил(динорборнилфосфин)палладий(П) (7,3 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН высушивали в токе азота при 50°С и очищали на Адйеп! МЭАР (колонка Ζо^Ьаx ЕсНрзе ХЭВ-С18: 21,2x100 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕ А), затем линейного градиента от 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕА) до 95% СНзСN/Н2О (0,1 % ТЕА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РЬагтазй СНфАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйей СЕет1са1 ТесЬпо1од1ез), чтобы удалить ТЕА, и концентрировали в токе азота при 50°С, получая 27,2 мг целевого соединения (70%).
БС/М8=тА 484 [М+Н]. Время удерж.: 1,25 мин.
Пример 192. 5 -(5 - {[(2-Этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид.
{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту, используемую для получения 5-(5-{[(2этилбутил)амино] метил }-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.
Раствор (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и раствор NаСNВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли к (2-этилбутил)амину (32 мг, 0,32 ммоль) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 48 мг сырой (5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновой кислоты.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую сырую (5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновую кислоту (48 мг, 0,199 ммоль), добавляли раствор 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (65 мг, 0,157 ммоль) в диоксане (1,75 мл), раствор К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) в Н2О (0,25 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (3 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН высушивали в токе азота при 50°С и сырой продукт суспендировали в диметилсульфоксиде (1,1 мл) и очищали на АдПеп! МЭАР (колонка Ζо^Ьаx ЕсНрзе ХЭВ-С18: 21,2x100 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕА), затем линейного градиента от 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕА) до 95% СЩС^ЩО (0,1 % ТЕА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РЬагтазй СНфАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйей СЬет1са1 Тесйпо1о§1ез), чтобы удалить ТЕА, и концентрировали в токе азота при 50°С, получая неочищенное целевое соединение. Неочищенное целевое соединение очищали на колонке АдПеп! МЭАР с добавлением свободного основания, как показано выше, получая 8,5 мг целевого соединения (10%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,72 мин.
Пример 193. 5 -[5 -({[3 -(Этилокси)пропил] амино } метил)-2-тиенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
- 109 014083
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновая кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [3(этилокси)пропил]амин (34 мг, 0,32 ммоль) и ΝαΟΝΒΠβ (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[3-(этилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[3(этилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль), получая 8,1 мг целевого соединения (10%).
ЬС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 194. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2тиенил]-1 Н-индол-7 -карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [3-(метилокси)пропил]амин (29 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты.
Сырую [5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на АдПеп! МЭАР с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получая 7,6 мг целевого соединения (9%).
ЬС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 195. 5-(5-{[(Циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (циклогексилметил)амин (37 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой (5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты.
Сырую (5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на АдПеп! МЭАР с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида. Очищенный продукт промывали 20:4:1 смесью гексаны/Е1ОАс/МеОН (2,5 мл), суспендировали в
- 110 014083
ЕЮАс (2 мл) и промывали насыщенным ЮСОЕ (1 мл). Органический слой концентрировали, получая 4,7 мг целевого соединения (6%).
Ι,(\18ιηζ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,82 мин.
Пример 196. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ] -5-{5-[({3-[(1 -метилэтил )окси] пропил } амино)
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), {3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амин (38 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой {5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), Κ2СО3 (13 0 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). После двукратной очистки на Ац11еп1 МО АР, как показано в отношении получения 5-(5-{[(2этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, неочищенное целевое соединение промывали 20:4:1 смесью гексаны/ЕЮАс/МеОН (2,5 мл), получая 7,6 мг целевого соединения (9%).
Ι,(\18ιηζ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 197. 5-[5-({ [2-(Этилокси)этил] амино } метил)-2-тиенил]-3-[1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [2-(этилокси)этил]амин (30 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[2-(этилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[2(этилокси)этил] амино} метил)-2-тиенил] бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ЮСОЕ (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на Ац11еп1 МО АР с использованием процедуры, показанной для получения 5-(5-{[(2этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получая 6 мг целевого соединения (7%).
Ι,(\18ιηζ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.
Пример 198. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль),
- 111 014083 [3-(пропилокси)пропил]амин (38 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты.
Сырую [5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ^СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали дважды на Адйеп! МЭАР с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида. Очищенный продукт промывали 20:4:1 смесью гексаны/ЕЮАс/МеОН (2,5 мл), суспендировали в ЕЮАс (2 мл) и промывали насыщенным ^СО3 (1 мл). Органический слой концентрировали, получая 1,4 мг целевого соединения (2%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.
Пример 199. 5-(5- {[(3,3 -Диметилбутил)амино] метил }-2-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (3,3-диметилбутил)амин (32 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой (5-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(3,3диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ^СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль), получая 4,5 мг целевого соединения (5%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,79 мин.
Пример 200. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [(18)-1,2,2-триметилпропил] амин (32 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ^СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль), получая 10,3 мг целевого соединения (12%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 201. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид.
- 112 014083
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), гексиламин (33 мг, 0,32 ммоль) и №СНВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой {5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил} бороновой кислоты. Сырую {5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил} бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на Адйеп! ΜΩΛΡ с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получая 13 мг целевого соединения (16%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 430,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,92 мин.
Пример 202. 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (40 мг, 0,093 ммоль) добавляли диметиламин (1 мл, 0,015 ммоль) и ΏΜΡ (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 1 ч при 180°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 18,2 мг целевого соединения (34,4%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 456,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 203. 5 - {6- [Этил(метил)амино]-3 -пиридинил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин пирролидином (1 мл), получая 48,9 мг целевого соединения (27,1%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 482,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 204. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
- 113 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин морфолином (1 мл), получая 12 мг целевого соединения (21,1%).
ЬС7М8=тА 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 205. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -{2-[(2-метилпропил)амино]-4-пиридинил }1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2метил-1-пропанамином (1 мл), получая 11,1 мг целевого соединения (20%).
ЬС7М8=тА 484,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,68 мин.
Пример 206. 5-{2-[(2,2-Диметилпропил)амино]-4-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2,2-диметил-1-пропанамином (1 мл), получая 9 мг целевого соединения (15,8%).
ЬС7М8=тА 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 207. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(пропиламино)-4-пиридинил]- 1Н-индол-7 карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин пропиламином (1 мл), получая 18,2 мг целевого соединения (33,5%).
ЬС7М8=тА 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 208. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 114 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М метиламина (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (37,83 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 16,8 мг целевого соединения (29,2%).
ЬС/М8=тА 461,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.
Пример 209. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1 -пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
общей
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2 М метиламина пирролидином (0,083 мл), получая 14,8 мг целевого соединения (24,1%).
ЬС/М8=тА 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 210. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
общей
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2М метиламина 2-метил-1-пропанамином (0,1 мл), получая 15,4 мг целевого соединения (25%).
ЬС/М8=тА 503,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.
Пример 211. 5-{4-[(Диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
общей согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2 М метиламина диметиламином (0,5 мл), получая 9 мг целевого соединения (15,3%).
ЬС/М8=тА 475,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,27 мин.
- 115 014083
Пример 212. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(18)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}1 Н-индол-7-карбоксамид.
К 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (10 мг, 0,02 ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (7,5 мг, 0,12 ммоль) и пирролидин (0,03 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 40 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и сырой продукт разделяли между этилацетатом (1,5 мл) и 1М гидроксидом натрия (0,2 мл). Реакционный продукт очищали 8РС, получая целевое соединение в 100% хирально чистой форме.
ЬС/М8=шА 515,4 [М+н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 213. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(1К)-1-(1-пирролидинил)этил ]-3-тиенил }1н-индол-7-карбоксамид.
К 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (10 мг, 0,02 ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (7,5 мг, 0,12 ммоль) и пирролидин (0,03 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 40 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и сырой продукт разделяли между этилацетатом (1,5 мл) и 1М гидроксидом натрия (0,2 мл). Реакционный продукт очищали 8ГС, получая целевое соединение в 100% хирально чистой форме.
ЬС/М8=шА 515,4 [М+н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 214. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5- [(1Ζ)-1 -(этенилтио)-4-оксо-1 -бутен-1-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты и 3-(метилокси)-1-пропанамин (89,14 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем добавляли борогидрид натрия (37,83 мг, 1 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 23,7 мг целевого соединения (37,5%).
ЬС/М8=шА 519,4 [М+н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 215. 3- [1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [4-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1 -пирролидинил}метил)-2-тиенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 116 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил] амино } метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 3-(метилокси)-1-пропанамин (28)-2-[(метилокси)метил]пирролидином (115,18 мг, 1 ммоль), с получением 3 мг целевого соединения (4,6%).
1.С.. М8т.. ζ 545,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.
Пример 216. 5-(4-{[(2К,5К)-2,5-Диметил-1-пирролидинил]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил] амино } метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 3-(метилокси)-1-пропанамин (64,3 мг, 1 ммоль), с получением 6,4 мг целевого соединения (10%).
ЬС/М8=тА 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 217. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5- {[(28)-2-метил-1-пирролидинил] метил }-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (600 мг, 1,348 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 20 капель уксусной кислоты и (28)-1,2диметилпирролидин (1,37 мл, 13,483 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,858 г, 13,483 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали 8ГС. Это соединение отделяли с использованием КТР СА88 Огоир. Фракция энантиомера #1 являлась на 99,7% хирально чистой и приводила к 119,9 мг целевого соединения (17,3%).
1.С.. М8т.. ζ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 218. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2К)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 117 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (600 мг, 1,35 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 20 капель уксусной кислоты и 2метилпирролидин (1,37 мл, 13,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,86 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп. Это соединение отделяли, получая целевое соединение в на 98,6% хирально чистой форме.
Ι4'\'Ι8ητζ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 219. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (250 мг, 0,541 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и Н2О, (1,5 мл) добавляли 1-(4-бром-
2- тиенил)-1-пропанон (356 мг, 1,62 ммоль), карбонат калия (447 мг, 3,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (64 мг, 0,055 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Осуществляли обработку водной средой, используя Е1ОАс и Н2О, затем к сырому продукту добавляли МеОН (20 мл). Желаемый продукт осаждали и отфильтровывали, получая 110 мг
3- [1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-пропаноил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-пропаноил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (60 мг, 0,13 ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (49,2 мг, 0,78 ммоль), пирролидин (0,2 мл, 1,95 ммоль), этанол (3 мл) и уксусную кислоту (0,4 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 12 мг целевого соединения (14,4%).
Ι4'\'Ι8ητζ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 220. 5- { 5 - [(Диметиламино)метил ]-3-тиенил }-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил ]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты и триметиламин (0,55 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 29,4 мг целевого соединения (44,3%).
Ι4'\'Ι8ητζ 489,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,32 мин.
Пример 221. 5-[5-(Аминометил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
- 118 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли ацетат аммония (84,7 мг, 1,1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (4,84 мг, 0,077 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 1,8 мг целевого соединения (2,9%).
1,С М18т.. ζ 447,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.
Пример 222. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору [2-(4-бром-2-тиенил)этил] амина (100 мг, 0,48 ммоль) в 1Х’М1 (2,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли) и 2-метилпропанол (105 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли боргидрид натрия (53,3 мг, 1,44 ммоль). Реакцию проводили в течение 1 ч и затем обрабатывали ЕЮАе и солевым раствором. Органические слои высушивали и концентрировали, получая 80 мг [2-(4-бром-2-тиенил)этил](1метилэтил)амина (64%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (139 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли [2-(4-бром-2тиенил)этил](1-метилэтил)амин (50 мг, 0,2 ммоль), карбонат калия (82,8 мг, 0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 18 мг целевого соединения (9,5%).
1,С М18т.. ζ 517,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,68 мин.
Пример 223. 5- { 5- [2-( Диметиламино)этил ]-3 -тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору [2-(4-бром-2-тиенил)этил] амина (100 мг, 0,48 ммоль) в 1Х’М1 (2,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли) и формальдегид, 37% в Н2О (105 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли боргидрид натрия (53,3 мг, 1,44 ммоль). Реакцию проводили в течение 1 ч и затем обрабатывали ЕЮАе и солевым раствором. Органические слои высушивали и концентрировали, получая 50 мг 2-(4-бром-2-тиенил)-Н,Ндиметилэтанамина (44%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (139 мг, 0,345 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли 2-(4-бром-2тиенил)-Н,Н-диметилэтанамин (50 мг, 0,23 ммоль), карбонат калия (82,8 мг, 0,69 ммоль) и тетра
- 119 014083 кис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ18οη, получая 12 мг целевого соединения (5,8%).
ЬС/М8=т^ 489,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 224. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (25 мг, 0,058 ммоль) добавляли пирролидин (3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Весь дополнительный пирролидин выпаривали и очищали препаративной ВЭЖХ Θΐ1δοη, получая 25 мг целевого соединения (72,4%).
ЬС/М8=т^ 482,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 225. 5- {6-[Этил(метил)амино]-3 -пиридинил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,093 ммоль) добавляли диметиламин (1 мл) и ОМЕ (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 1 ч при 200°С. Полученную смесь промывали водой. Добавляли этилацетат и органический слой упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ Θΐ1δοη, получая 34,4 мг целевого соединения (63,4%).
ЬС/М8=т^ 470 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 226. 5-[6-(Диметиламино)-3-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
- 120 014083
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,116 ммоль) добавляли диметиламин (1 мл) и ЭМР (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 1 ч при 200°С и очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 8,4 мг целевого соединения (12,7%).
Ι.('\'Ι8ητζ 456,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.
Пример 227. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(пропиламино)-3-пиридинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,116 ммоль) добавляли пропиламин (1 мл) и ЭМР (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 5 ч при 200°С, очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп, получая 24,5 мг целевого соединения (36,2%).
Ι.('\'Ι8ητζ 470,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 228. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{6-[(1-метилэтил)амино]-3-пиридинил}-1Н-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{6-[этил(метил)амино]-3пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2-пропанамином (64,3 мг, 1 ммоль), получая 9,8 мг целевого соединения (14,5%).
Ι.('\'Ι8ητζ 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 229. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{6-[этил(метил)амино]-3пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин морфолином (1 мл), получая 40,1 мг целевого соединения (69,5%).
Ι.('\'Ι8ητζ 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
- 121 014083
Пример 23 0. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5- [(метиламино)метил]-3 -тиенил }-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и метиленхлориде (1,5 мл) добавляли метиламин (0,13 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (9,18 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 12,4 мг целевого соединения (48%).
ЬС/М8=ш^ 461,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 231. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и метиленхлориде (1 мл) добавляли 2-пропанамин (23,8 мг, 0,402 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (15,2 мг, 0,402 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 19,5 мг целевого соединения (48,3%).
ЬС/М8=ш^ 489,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 232. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-( 1 -пирролидинилметил)-3-тиенил ]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и метиленхлориде (1 мл) добавляли пирролидин (85 мг, 1,195 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,402 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 22,5 мг целевого соединения (54,6%).
ЬС/М8=ш^ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 233. 5 - { 5 - [(Этиламино)метил]-3 -тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
- 122 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (3 мл), метиленхлориде (3 мл) добавляли этиламин (0,2 мл, 0,402 ммоль). Через 2 ч добавляли тетрагидридоборат натрия (27 мг, 0,402 ммоль) и смесь оставляли на 1 ч. Весь растворитель выпаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 15 мг целевого соединения (38%).
ЬС7М8=тЭ 475,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 234. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино} метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат (соль).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-3-тиенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин (2К)-2амино-1-пропанолом (0,031 мл, 0,402 ммоль), получая 16,2 мг целевого соединения (39,1%).
ЬС7М8=тЭ 505,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.
Пример 235. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[5-(1 -пиперидинилметил)-3-тиенил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли пиперидин (70 мг, 0,670 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (142 мг, 0,670 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 16,2 мг целевого соединения (38,5%).
ЬС7М8=тЭ 514,8 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.
Пример 236. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя
- 123 014083 пиперидин морфолином (70 мг, 0,670 ммоль), получая 6,3 мг целевого соединения (14,9%). ЬС/М8=ш^ 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 237. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(метиламино)метил]-3 -фуранил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5 -тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 4-бром-2фуранкарбальдегид (58 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (89,8 мг, 0,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С, получая 58 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-фуранил)-1Н-индол7-карбоксамида.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-фуранил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20,6 мг, 0,05 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли метиламин (0,24 мл, 0,5 ммоль) в 2М тетрагидрофурана. Полученную смесь вводили в реакцию в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ СИ^п, получая 5,5 мг целевого соединения (32,8%).
ЬС/М8=ш^ 459,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.
Пример 238. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5 -тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (300 мг, 0,65 ммоль) в диоксане (9 мл) и Н2О (3 мл) добавляли 1-(4-бром-2тиенил)этанон (400 мг, 1,95 ммоль), карбонат калия (538 мг, 3,90 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,060 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Осуществляли обработку водной средой, используя Е!ОАс и Н2О, затем к сырому продукту добавляли МеОН (3 мл). Желаемый продукт осаждали и отфильтровывали, получая 230 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-пропаноил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (77%).
К раствору 5 -(5 -ацетил-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ЭМЕ (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли пирролидин (30,92 мг, 0,44 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (30 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Результаты очищали дважды препаративной ВЭЖХ О^1кοη, получая 3,7 мг целевого соединения (5,3%).
ЬС/М8=ш^ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 239. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-( 1 -пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 124 014083
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (40 мг, 0,09 ммоль) в диметил сульфоксиде (0,5 мл) добавляли 2М пирролидина (0,074 мл, 0,90 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 часов, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 6,5 мг целевого соединения (11,7%).
ЬС/М8=тА 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 240. 5-{5-[(Диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (35 мг, 0,09 ммоль) в диметил сульфоксиде (0,5 мл) добавляли 2М диметиламина (0,4 мл, 0,90 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 17,8 мг целевого соединения (33,6%).
ЬС/М8=тА 475,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.
Пример 241. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(пропиламино)метил]-2-тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{5-[(диметиламино)метил]-2тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2М диметиламина пропиламином (0,064 мл, 0,90 ммоль), получая 8,9 мг целевого соединения (16,4%).
ЬС/М8=тА 487,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,80 мин.
Пример 242. 5-{5-[(Диэтиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{5-[(диметиламино)метил]-2тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2М диметиламин диэтиламином (0,081 мл, 0,90 ммоль), получая 16,6 мг целевого соединения (29,9%).
ЬС/М8=тА 502,0 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.
Пример 243. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 125 014083
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (30 мг, 0,09 ммоль) в диметил сульфоксиде (0,5 мл) добавляли 2-метил-1-пропанамин (0,068 мл, 0,90 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 2,7 мг целевого соединения (4,9%).
^С/Μ8=т/ζ 501,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,79 мин.
Пример 244. 5-(5-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 4-бром-2фуранкарбальдегид (58 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (89,8 мг, 0,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С, получая 58 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3фуранил)-1Н-индол-7-карбоксамида.
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-фуранил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (60 мг, 0,14 ммоль) добавляли 2,2-диметил-1-пропанамин (60 мг, 0,14 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл), добавляли 2,2-диметил-1-пропанамин (122 мг, 1,40 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 23,8 мг целевого соединения (27,7%).
^С/Μ8=т/ζ 501,1 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 245. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3фуранил)- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2,2диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин 2-метил-1-пропанамином (102,4 мг, 1,4 ммоль), получая 31,7 мг целевого соединения (37,7%).
^С/Μ8=т/ζ 487,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 246. 5 -(5 - {[(Циклопентилметил)амино]метил }-3-фуранил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 126 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино] метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин 1-циклопентилметанамином (137 мг, 1,4 ммоль), получая 22 мг целевого соединения (25,1%).
ЬС/М8=тА 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.
Пример 247. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-фуранил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино] метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин пирролидином (99,6 мг, 1,4 ммоль), получая 6 мг целевого соединения (7,2%).
ЬС/М8=тА 485,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 248. 5-{5-[(Диэтиламино)метил]-3-фуранил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
процедуре для 5-(5-{[(2,2Целевое соединение диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин 2М диэтиламина (102,4 мг, 1,4 ммоль), получая 10,1 мг целевого соединения (12%).
ЬС/М8=тА 487,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 249. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (500 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (12 мл) и Н2О (4 мл) добавляли 2-бром-1,3тиазол-5-карбальдегид (634 мг, 3,3 ммоль), карбонат калия (898 мг, 8,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (210 мг, 0,181 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при
- 127 014083
150°С в течение 20 мин. Осуществляли обработку водной средой, получая сырой продукт. Реакцию тогда повторяли в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-формил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамида (25 мг, 0,06 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли пирролидин (0,05 мл, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (160 мг, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ ΟΐΠοη, получая 6,3 мг целевого соединения (17,1%).
ЬС/М8=т^ 502,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,35 мин.
Пример 250. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[2-метил-1 -(1-пирролидинил)пропил]-3тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) добавляли карбонат калия (89,8 мг, 0,66 ммоль), 1-(4-бром-2-тиенил)-2-метил-1-пропанон (87 мг, 0,33 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С с последующей обработкой водной средой с использованием ЕЮАб и Н2О. Реакционную смесь затем концентрировали и обрабатывали 1н. \аОН и экстрагировали ЕЮАс. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя 1)СМ и МеОН, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[5-(2-метилпропаноил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-метилпропаноил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,02 ммоль) в Е1ОН (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (7,5 мг, 0,12 ммоль) и пирролидин (0,03 мл, 0,3 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 40 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали, среду подщелачивали гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ΟΐΠοη, получая 13 мг целевого соединения.
ЬС/М8=т^ 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.
Пример 251. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1 -пирролидинилметил)- 1,3-тиазол-2-ил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-формил-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-индол-7карбоксамида (42 мг, 0,094 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли пирролидин (0,08 мл, 0,940 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ ΟΐΠοη, получая 15,1 мг целевого соединения (26,1%).
ЬС/М8=т^ 502,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 252. 5-{ 1-[2-(Диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 128 014083
Раствор 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Ниндол-7-карбоксамида (40 мг, 0,084 ммоль), [2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)этил]диметиламина (27 мг, 0,126 ммоль) и карбоната натрия (53 мг, 0,5 ммоль) суспендировали в диоксане (750 мкл) и воде (250 мкл). Смесь промывали аргоном в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С, затем разбавляли ЕЮАс (10 мл). Смесь фильтровали через целит и промывали водной средой. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 6 мг целевого соединения (15%).
ЬС/М8=тА 473,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 253. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,090 ммоль) в диоксане (750 мкл) и Н2О (250 мкл) добавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол (26 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь промывали под аргоном в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Затем ее разбавляли ЕЮАс (10 мл), фильтровали через целит, после чего осуществляли обработку водной средой. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 10 мг 5-[1-(2-хлорэтил)-2Нпиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (24%).
К раствору 5-[ 1 -(2-хлорэтил)-2Н-пиразол-4-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (33 мг, 0,071 ммоль), пирролидина (60 мкл, 0,710 ммоль) и йодид натрия (5 мг, 0,018 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (500 мкл). Эту смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°С и промывали водной средой с использованием ЕЮАс и воды. Органический слой отделяли и весь растворитель удаляли. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 11 мг целевого соединения (25%).
ЬС/М8=тА 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,34 мин.
Пример 254. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя пирролидин морфолином (70 мкл, 0,71 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (34%).
ЬС/М8=тА 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 255. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н- 129 014083 пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,090 ммоль) в диоксане (750 мкл) и Н2О (250 мкл) добавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол (26 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь промывали под аргоном в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Затем ее разбавляли ЕЮАс (10 мл), фильтровали через целит с последующей обработкой водной средой. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 10 мг 5-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (24%).
Раствор 5- [ 1 -(2-хлорэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7карбоксамида (20 мг, 0,043 ммоль), 2-аминоэтанола (26 мг, 0,43 ммоль) и йодида натрия (5 мг, 0,022 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°С. Тетрагидрофуран удаляли и смесь промывали водной средой, используя ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли и весь растворитель удаляли. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 8 мг целевого соединения (31%).
БС7М8=т+ 489,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.
Пример 256. 5- {1 -[2-(Бутиламино)этил]-1 Н-пиразол-4-ил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил }-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол 1-бутанамином (31 мг, 0,43 ммоль), получая 7 мг целевого соединения (26%).
БС7М8=т+ 499,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.
Пример 257. 5-{1-[2-(Циклобутиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил }-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол циклобутанамином (31 мг, 0,43 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (38%).
БС7М8=т+ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 258. 5-[1-(2-{[2-(Диэтиламино)этил]амино}этил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 130 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1н-пиразол-4-ил)-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол уХ-диэтил-1,2-этандиамином (50 мг, 0,43 ммоль), получая 12 мг целевого соединения (42%).
ЬС/М8=тА 545,2 [М+н]. Время удерж.: 1,25 мин.
Пример 259. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидииил]-5-(1-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}-1Н
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол 2-пропанамином (25 мг, 0,43 ммоль), получая 9 мг целевого соединения (35%).
ЬС/М8=тА 487,2 [М+н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 260. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-1н
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол 2-метил-1-пропанамином (31 мг, 0,43 ммоль), получая 8 мг целевого соединения (30%).
ЬС/М8=тА 501,2 [М+н]. Время удерж.: 1,45 мин.
Пример 261. 5-(1-{2-[(Циклопентилметил)амино]этил}-1н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид триф
- 131 014083 торацетата, заменяя 2-аминоэтанол циклопентанамином (37 мг, 0,43 ммоль), получая 11 мг целевого соединения (40%).
ЬС/М8=ш// 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 262. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (610 мг, 2,33 ммоль) в диоксане (19 мл) и Н2О (6,3 мл) добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид (963 мг, 2,33 ммоль) и карбонат натрия (1,48 г, 13,9 ммоль). После промывки аргоном в течение 10 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (134 мг, 0,166 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя ЭСМ и МеОН, получая 632 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]- 1Н-индол-7-карбоксамид (58%).
Раствор 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамида (50 мг, 0,107 ммоль), пирролидина (45 мкл, 0,214 ммоль), хлорида цинка (10 мг, 0,054 ммоль) и цианоборгидрида натрия (7 мг, 0,107 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляли 0,1н. раствор гидроксида натрия в воде (2 мл). Метанол выпаривали. Водную фазу экстрагировали ЕЮАе (5 мл) три раза. Органическую фазу промывали солевым раствором (5 мл) дважды. Весь растворитель удаляли. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 9 мг целевого соединения (13%).
ЬС/М8=ш// 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 263. 5-[3-[(Диметиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
0=5=0
I
К раствору 2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (610 мг, 2,33 ммоль) в диоксане (19 мл) и Н2О (6,3 мл) добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид (963 мг, 2,33 ммоль) и карбонат натрия (1,48 г, 13,9 ммоль). После промывки аргоном в течение 10 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (134 мг, 0,166 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя ЭСМ и МеОН, получая 632 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамида (58%).
Раствор 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамида (50 мг, 0,214 ммоль), диметиламина (107 мкл, 0,214 ммоль), хлорида цинка (10 мг, 0,054 ммоль) и цианоборгидрида натрия (7 мг, 0,107 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляли 0,1н. раствор гидроксида натрия в воде (2 мл). Метанол выпаривали. Водную фазу экстрагировали ЕЮАе (5 мл) три раза. Органическую фазу промывали солевым раствором (5 мл) дважды. Весь растворитель удаляли. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 4 мг целевого соединения (6,1%).
ЬС/М8=ш// 499,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 264. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 132 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин морфолином (20 мкл, 0,214 ммоль), получая 12 мг целевого соединения (17%).
1.С\18т ζ 541,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 265. 3-[ 1-(Этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2-пропанамином (15 мкл, 0,214 ммоль), получая 16 мг целевого соединения (24%).
1.С\18т ζ 513,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 266. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил )-4-пиперидинил ]-5-[3- [(метиламино)метил ]-4-(метилокси)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин метиламином (50 мкл, 0,214 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (16%).
1.С\18т ζ 485,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 267. 5-[3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, за
- 133 014083 меняя диметиламин 2,2-диметил-1-пропанамином (20 мкл, 0,214 ммоль), получая 11 мг целевого соединения (16%).
ЬС/м8=т^ 541,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,77 мин.
Пример 268. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1 -{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-
Раствор 5 - [1 -(2-хлорэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (30 мг, 0,065 ммоль), 2-(метиламино)этанола (500 мкл, 6,5 ммоль) и йодида натрия (3 мг, 0,016 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°С. Осуществляли обработку водной средой полученной смеси. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 9 мг целевого соединения (17%).
ЬС/М8=т^ 503,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-фтор-3-формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (16,0 мг, 0,035 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (105 мкл, 0,21 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли тетрагидридоборат натрия (8,4 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали и растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ СйГоп, получая 6,4 мг целевого соединения (31,2%).
ЬС/М8=т^ 473,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 270. 5-{3,5-бис[(Метиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(3,5 - диформилфенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида (10 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли метиламин (64 мкл, 0,128 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (5,1 мг, 0,128 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3 мг целевого соединения (23,4%).
ЬС/М8=т^ 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,17 мин.
Пример 271. 5- {3- [(Этиламино)метил]-4-фторфенил }-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 134 014083
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-фтор-3-формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (35 мг, 0,076 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М этиламина (230 мкл, 0,46 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидрофуран (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (17,5 мг, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοπ, получая 20 мг целевого соединения (43,8%).
1,С\18т ζ 487,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 272. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил) этил ] амино } метил )фенил]- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат (соль).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин 2-амино-1,3-пропандиолом (42 мг, 0,46 ммоль), получая 21 мг целевого соединения (42,7%).
1,С\18т ζ 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.
Пример 273. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]
процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4Целевое соединение получали согласно общей фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин (28)-2-амино-1-пропанолом (37 мг, 0,46 ммоль), получая 26 мг целевого соединения (54,2%).
Ι,(\18ιηζ 517,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,44.
Пример 274. 5-{3-[(Циклопропиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4- 135 014083 фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин циклопропиламином (32 мг, 0,46 ммоль), получая 23 мг целевого соединения (49,4%).
ЬС/М8=т/г 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 275. 5-{3-[(Циклобутиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин циклобутанамином (39 мг, 0,46 ммоль), получая 20 мг целевого соединения (42%).
ЬС/М8=т/г 513,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 276. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (33 мг 0,74 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли пирролидин (32 мг, 0,444 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 мин, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (17,8 мг, 0,444 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 9,7 мг целевого соединения (21,5%).
ЬС/М8=т/г 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 277. 5- { 3,5-бис[(Этиламино)метил]фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(3,5-диформилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (27 мг, 0,058 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли этиламин (31,4 мг, 0,696 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (13,2 мг, 0,348 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 50 мин, затем очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 20 мг целевого соединения (53,9%).
ЬС/М8=т/г 526,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,41 мин.
Пример 278. 5-{3,5-бис[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 136 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формил-5-меркаптофенил)-1Н-индол-7карбоксамида (34 мг, 0,058 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли диметиламин (31,4 мг, 0,696 ммоль) и каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (13,2 мг, 0,348 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 30 мин, затем очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 11 мг целевого соединения (29,6%).
ЬС7М8=тЭ 526,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,27 мин.
Пример 279. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пиперидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли 2-(3хлорфенил)пиперидин (46 мг, 0,2 ммоль), карбонат калия (55 мг, 0,4 ммоль) и после дегазации в течение 5 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,5 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в 300 Вт микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 160°С, затем отфильтровывают твердые частицы. Растворитель выпаривали и раствор очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 13,2 мг целевого соединения (21,7%).
ЬС7М8=тЭ 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,76.
Пример 280. 5-{3-[1-(Этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
Раствор 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль), этиламина (19,9 мг, 0,441 ммоль) и цианоборгидрида натрия (30 мг, 0,441 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 20,6 мг целевого соединения (39%).
ЬС7М8=тЭ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,67.
Пример 281. 5-{3-[1-(Диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
5-(3-Ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,11 ммоль), диметиламин (220 мкл, 0,44 ммоль) и цианоборгидрид натрия (30 мг, 0,44 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мкл) и уксусной кислоте (100 мкл). Полученную смесь вводили в реакцию в 150 Вт микроволновой печи Смита в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 14,6 мг целевого соединения (22,2%).
ЬС7М8=тЭ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,63.
Пример 282. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 137 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (32 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (210 мкл, 0,42 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (15 мг, 0,42 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ С11зоп, получая 30 мг целевого соединения (73,1%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 473,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.
Пример 283. 5-{3-[(Этиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2М этанамина в ТГФ (210 мкл, 0,42 ммоль), получая 6,5 мг целевого соединения (15,5%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 487,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.
Пример 284. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пропиламином (21 мг, 0,42 ммоль), получая 31 мг целевого соединения (72%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54.
Пример 285. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-пропанамином (21 мг, 0,42 ммоль), получая 28,5 мг целевого соединения (66,2%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.
- 138 014083
Пример 286. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{ [(2-метилпропил)амино]метил } фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-метил-1-пропанамином (21 мг, 0,42 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (22,7%).
ЬС/М8=шА 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,72 мин.
Пример 287. 5-{3-[(Циклобутиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин циклобутиламином (21,5 мг, 0,42 ммоль), получая 33 мг целевого соединения (75,2%).
ЬС/М8=тА 513,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.
Пример 288. 5-{3-[(Диметиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2М диметиламина в ТГФ (210 мкл, 0,42 ммоль), получая 33,7 мг целевого соединения (80,2%).
ЬС/М8=тА 487,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,43 мин.
Пример 289. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пирролидином (20,4 мг, 0,42 ммоль), получая 18 мг целевого соединения (41%).
- 139 014083
ЬС/М8=т// 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 290. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1 Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.
общей согласно
Целевое соединение получали процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин морфолином (22 мг, 0,42 ммоль), получая 22,9 мг целевого соединения (50,9%).
ЬС/М8=т// 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 291. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4согласно общей пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пиперидином (22 мг, 0,42 ммоль), получая 13,4 мг целевого соединения (29,9%).
ЬС/М8=т// 527,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,62.
Пример 292. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,044 ммоль) в этаноле добавляли метиламингидрохлорид и 1 каплю концентрированного гидрохлорида. Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ при 100°С в течение 10 мин, затем добавляли тетрагидридоборат натрия. Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ при 50°С в течение 5 мин, затем выпаривали весь растворитель. Остаток снова растворяли в диметилсульфоксиде, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 16,5 мг целевого соединения (64,4%).
ЬС/М8=т// 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.
Пример 293. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ 1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)-1Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20
- 140 014083 мг, 0,044 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли 2-пропанамин (75 мкл, 0,88 ммоль) и цианоборгидрид натрия (6 мг, 0,09 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи Смита при 70°С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 19,4 мг целевого соединения (72,2%).
^С/Μ8=т/ζ 497,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 294. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,066 ммоль) в этаноле (1,2 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) добавляли (2-метилпропил)амин (101 мг, 1,98 ммоль) и цианоборгидрид натрия (13,5 мг, 0,198 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи Смита при 70°С в течение 1 ч. Весь растворитель выпаривали и диметилсульфоксид использовали для растворения твердого вещества. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 22,7 мг целевого соединения (55,1%).
^С/Μ8=т/ζ 511,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 295. 5- { 3 - [ 1 -(Циклобутиламино)этил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
согласно
Целевое соединение получали общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя (2-метилпропил)амин циклобутиламином (101 мг, 1,98 ммоль), получая 29,1 мг целевого соединения (70,8%).
^С/Μ8=т/ζ 509,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 296. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(1-пирролидинил)этил]фенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя (2-метилпропил)амин пирролидином (101 мг, 1,98 ммоль), получая 29,2 мг целевого соединения (71%).
^С/Μ8=т/ζ 509,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 297. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(3-тиоморфолинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
- 141 014083
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 3-(3хлорфенил)тиоморфолин (84 мг, 0,39 ммоль) и карбонат калия (107,6 мг, 0,78 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,0 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Отфильтровывали твердое вещество и выпаривали все растворители. Полученный раствор повторно растворяли в дихлорметане и сепаратор использовали, чтобы удалить воду. Смесь концентрировали, получая органический растворитель, и затем очищали препаративной ВЭЖХ ОП^п, получая 7,4 мг целевого соединения (11%).
ЬС/М8=ш/7 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54.
Пример 298. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-(5-бром-2тиенил)пиперазин (102 мг, 0,39 ммоль) и карбонат калия (108 мг, 0,7 8 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15,0 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Отфильтровывали твердое вещество и выпаривали все растворители. Полученный раствор повторно растворяли в дихлорметане и сепаратор использовали, чтобы удалить воду. Смесь концентрировали, получая органический растворитель, и затем очищали препаративной ВЭЖХ ОП^п, получая 29,1 мг целевого соединения (36,4%).
ЬС/М8=ш/7 502,4 [М+Н]. Время удерж: 1,31.
Пример 299. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(5бром-2-тиенил)пиперазин 2-(4-бромфенил)пиперазином (94 мг, 0,39 ммоль), получая 20,5 мг целевого соединения (25,9%).
ЬС/М8=ш/7 496,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,25.
Пример 300. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
- 142 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-(3хлорфенил)пиперазин (63,7 мг, 0,325 ммоль) и карбонат калия (90 мг, 0,650 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,011 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Отфильтровывали твердое вещество и выпаривали все растворители. Полученный раствор повторно растворяли в дихлорметане и сепаратор использовали, чтобы удалить воду. Смесь концентрировали, получая органический растворитель, и затем очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 21,7 мг целевого соединения (27,4%).
ЬС/М8=тА 496,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,28 мин.
Пример 301. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3-пиридазинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали
общей согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(3хлорфенил)пиперазин 4-(6-хлор-3-пиридазинил)морфолином (65 мг, 0,325 ммоль), получая 3,1 мг целевого соединения (3,9%).
ЬС/М8=тА 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 302. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1 -пирролидинил)-3-пиридазинил]-1Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.
общей согласно
Целевое соединение получали процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(3хлорфенил)пиперазин 3-хлор-6-(1-пирролидинил)пиридазином (60 мг, 0,325 ммоль), получая 4,1 мг целевого соединения (5,3%).
ЬС/М8=тА 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 303. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 - {2-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
143 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(3хлорфенил)пиперазин 1-(2-бромфенил)-№метилметанамином (65 мг, 0,325 ммоль), получая 14,6 мг целевого соединения (19,8%).
ЬС/М8=шА 455,0 [М+н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 304. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(3-{ [(2-тиенилметил)амино] метил} фенил)1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7 -карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 1-(2-тиенил)метанамин (33,6 мг, 0,6 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (22,8 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее сконцентрировали и снова растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл). Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 41,7 мг целевого соединения (74,5%).
ЬС/М8=шА 537,2 [М+н]. Время удерж.: 1,81 мин.
Пример 305. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 1-(5-метил-2-фуранил)метанамином (32 мг, 0,6 ммоль), получая 29,3 мг целевого соединения (54,7%).
ЬС/М8=шА 535,2 [М+н]. Время удерж.: 1,74 мин.
Пример 306. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино} метил)фенил]-1 Н-индол-7 -карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 1-[(2К)-тетрагидро-2-фуранил] метанамином (31,5 мг, 0,6 ммоль), получая 36,9 мг целевого соединения (70,3%).
ЬС/М8=шА 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 307. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 144 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамином (31,5 мг, 0,6 ммоль), получая 39,2 мг целевого соединения (74,7%).
ЬС/М8=т// 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 308. 5-(3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 2,2-диметил-1-пропанамином (30,6 мг, 0,6 ммоль), получая 30,4 мг целевого соединения (59,5%).
ЬС/М8=т// 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 309. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2-метил-1-бутанамин (52 мг, 0,6 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (22,8 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее концентрировали и снова растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл). Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοπ, получая 28,4 мг целевого соединения (55,6%).
ЬС/М8=т// 511,4 [М+Н]. Время удерж: 1,71.
Пример 310. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-метилбутил] амино } метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 145 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5 -(3-{ [(2-метилбутил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-метил-1 бутанамин (28)-2-метил-1-бутанамином (52 мг, 0,6 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (58,7%).
ЬС/М8=т// 511,4 [М+Н]. Время удерж: 1,68.
Пример 311. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5 -(3-{ [(2-метилбутил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-метил-1 бутанамин (2К)-3,3-диметил-2-бутанамином (60 мг, 0,6 ммоль), получая 24,5 мг целевого соединения (46,7%).
ЬС/М8=т// 525,6 [М+Н]. Время удерж: 1,67.
Пример 312. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил] амино } метил) фенил] - 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(3 -фтор-5 -формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метане (1 мл) добавляли 1-[(28)-тетрагидро2-фуранил]метанамин (53 мг, 0,525 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (20 мг, 0,525 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 26,6 мг целевого соединения (46,6%).
ЬС/М8=т// 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,60 мин.
Пример 313. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил] амино } метил) фенил] - 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 146 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-[(2К)-тетрагидро-2фуранил]метанамином (53 мг, 0,525 ммоль), получая 27,1 мг целевого соединения (47,4%).
БС/М8=т^ 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 314. 5-[3-({[(18)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (28)-3-метил-2бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 19,3 мг целевого соединения (42%).
БС/М8=т^ 529,6 [М+Н]. Время удерж: 1,65.
Пример 315. 5-[3-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-
согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (2К)-3-метил-2бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 19,5 мг целевого соединения (34,9%).
БС/М8=т^ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,82 мин.
Пример 316. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилпропил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 147 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2-бутанамином (37 мг, 0,525 ммоль), получая 27,7 мг целевого соединения (50,6%).
ЬС/М8=ш^ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 317. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]ами-
Целевое соединение получали общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4согласно пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (28)-3,3-диметил-2бутанамином (52 мг, 0,525 ммоль), получая 19,8 мг целевого соединения (34,7%).
ЬС/М8=ш^ 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.
Пример 318. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-2-метилбутил]амино}ме-
Целевое соединение получали общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4согласно пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (28)-2-метил-1бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 23,3 мг целевого соединения (41,7%).
ЬС/М8=ш^ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.
Пример 319. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2-метил-1-бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 30,5 мг целевого соединения (54,5%).
ЬС/М8=ш^ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.
Пример 320. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил] амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 148 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (2К)-3,3-диметил-2бутанамином (52 мг, 0,525 ммоль), получая 24,9 мг целевого соединения (43,6%).
ЬС/М8=ш// 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.
Пример 321. 5-(3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2,2-диметил-1пропанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 14 мг целевого соединения (25%).
ЬС/М8=ш// 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,79 мин.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-циклопропилметанамином (37 мг, 0,525 ммоль), получая 21,1 мг целевого соединения (38,7%).
ЬС/М8=ш// 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.
Пример 323. 5-(3- {[(Циклопентилметил)амино] метил }-5-фторфенил)-3 -[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4
- 149 014083 пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-циклопентилметанамином (52 мг, 0,525 ммоль), получая 21,6 мг целевого соединения (37,9%).
ЬС/М8=ш/7 541,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,82 мин.
Пример 324. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(тетрагидро-2И-пиран-4илме'тил )амиио|ме'тил !фе'иил )-111-иидол-7-карбокеамид трифторацетат.
η2ν о
ОН
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1И-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метанамином (60 мг, 0,525 ммоль), получая 40,1 мг целевого соединения (68,7%).
ЬС/М8=ш/7 557,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 325. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-тиенилметил)амино]метил} фенил)-Ш-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
η2ν Хо
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1И-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(2-тиенил)метанамином (59 мг, 0,525 ммоль) , получая 24,4 мг целевого соединения (41,9%).
ЬС/М8=ш/7 555,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 326. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
ΗΝ
,0
ОН
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1И-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2-(метилокси)этанамином (39 мг, 0,525 ммоль), получая 31 мг целевого соединения (56,5%).
ЬС/М8=ш/7 517,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 327. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино} метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 150 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 3-(метилокси)-1пропанамином (46 мг, 0,525 ммоль), получая 27,3 мг целевого соединения (48,7%).
ЬС/М8=ш/7 531,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 328. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-фуранилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(2-фуранил)метанамином (50 мг, 0,525 ммоль), получая 24,8 мг целевого соединения (43,7%).
ЬС/М8=ш/7 539,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.
Пример 329. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(3-метилбутил)амино]метил}фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 3-метил-1-бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 27,6 мг целевого соединения (49,4%).
ЬС/М8=ш/7 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 330. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [3 -фтор-5-({ [(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 151 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(5-метил-2фуранил)метанамином (58 мг, 0,525 ммоль), получая 28,3 мг целевого соединения (48,8%).
ЬС/М8=т/7 553,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.
Пример 331. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2-метил-1-пропанамин (70 мкл, 0,683 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли тетрагидридоборат натрия (26 мг, 0,683 ммоль). Через 30 мин смесь концентрировали и растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ ΟίΠοη, получая 19,8 мг целевого соединения (61%).
ЬС/М8=т/7 497,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57.
Пример 332. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (70 мг, 0,151 ммоль), 2-(3-йодофенил)пирролидина (70 мг, 0,456 ммоль) в карбонате калия (126 мг, 0,910 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) дегазировали в течение 5 мин и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг, 0,015 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроолновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Органические слои отделяли и концентрировали. Затем их растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ ΟίΠοη, получая 48 мг целевого соединения (59,5%).
ЬС/М8=т/7 481,0 [М+Н]. Время удерж.: 1,47.
Пример 333. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 152 014083
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли метанамин (262 мкл, 0,524 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли тетрагидридоборат натрия (20 мг, 0,524 ммоль) и оставляли на 30 мин. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп, получая 12,3 мг целевого соединения (58,6%).
ЬС/М8=т// 473,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,55.
Пример 334. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н
общей
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пропиламином (44 мкл, 0,524 ммоль), получая 15,4 мг целевого соединения (61,5%).
ЬС/М8=т// 501,4 [М+Н]. Время удерж: 1,55.
Пример 335. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4общей пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-метил-1-пропанамином (53 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (62,9%).
ЬС/М8=т// 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,55.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4- 153 014083 пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2,2-диметил-1-пропанамином (46 мкл, 0,524 ммоль), получая 14,3 мг целевого соединения (64,3%).
ЬС/М8=ш// 530,2 [М+Н]. Время удерж: 1,59.
Пример 337. 5-[5-({ [(18)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин (28)-3-метил-2-бутанамином (46 мкл, 0,524 ммоль), получая 17,3 мг целевого соединения (64,3%).
ЬС/М8=ш// 529,4 [М+Н]. Время удерж: 1,69.
Пример 338. 5-[5-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин (2К)-3-метил-2-бутанамином (46 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (64,3%).
ЬС/М8=ш// 529,4 [М+Н]. Время удерж: 1,70.
Пример 339. 5-(5-{[(Циклопропилметил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-метил-1-бутанамином (38 мкл, 0,524 ммоль), получая 16,2 мг целевого соединения (62,7%).
ЬС/М8=ш// 513,4 [М+Н]. Время удерж: 1,57.
Пример 340. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 154 014083
Целевое соединение получали согласно
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пирролидином (44 мкл, 0,524 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (62,7%). ЕС/М8=т^ 513,4 [М+Н]. Время удерж: 1,62.
Пример 341. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
общей
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин морфолином (45 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (64,3%). ЕС/М8=т^ 529,4 [М+Н]. Время удерж: 1,52.
Пример 342. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2(метилокси)этанамин (54 мкл, 0,524 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. После перемешивания в течение выходных при комнатной температуре добавляли тетрагидридоборат натрия (20 мг, 0,524 ммоль) и оставляли на 30 мин. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ О11§оп, получая 11,4 мг целевого соединения (63%).
ЕС/М8=ш/£ 517,2 [М+Н]. Время удерж: 1,57.
Пример 343. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино}
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4трифобщей пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил] амино }метил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид торацетата, заменяя 2-(метилокси)этанамин 3-(метилокси)-1-пропанамином (53 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (64,5%).
- 155 014083
ЬС/М8=ш/7 531,4 [М+Н]. Время удерж: 1,60.
Пример 344. 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-метил-2-пирролидинил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамида (20 мг, 0,04 ммоль), формальдегида (9,5 мл, 0,125 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане (2 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Весь растворитель выпаривали и результат повторно растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Смесь разделяли дважды препаративной ВЭЖХ СИзоп, получая 8,9 мг целевого соединения (60,9%).
ЬС/М8=ш/7 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54.
Пример 345. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
°%-°
ΗΝ'
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль), [2-(3-бромфенил)этил](2-метилпропил)амина (100 мг, 0,39 ммоль) и карбоната калия (108 мг, 0,780 ммоль) в диоксиде (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,013 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ СИзоп, получая 44 мг целевого соединения (62,5%).
ЬС/М8=ш/7 511,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,79.
Пример 346. 5-{3-[2-(Этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
ΗΝ’
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (40,4 мг, 0,09 ммоль), 2-(3-бромфенил)-Х-этилэтанамина (60 мг, 0,263 ммоль) и карбоната калия (72 мг, 0,526 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин. К нему добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,009 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ СИзоп, получая 38,6 мг целевого соединения (59,7%).
ЬС/М8=ш/7 482,8 [М+Н]. Время удерж: 1,54.
Пример 347. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
- 156 014083
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (25 мг, 0,055 ммоль), карбоната калия (46 мг, 0,33 ммоль) и [2-(3бромфенил)этил]пропиламина (40 мг, 0,165 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ ОИзоп, получая 17,6 мг целевого соединения (61%).
Εί7Μ8=ιη/ζ 497,4 [Μ+Н]. Время удерж: 1,97.
Пример 348. 5-{3-[2-(Диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль), карбоната калия (108 мг, 0,78 ммоль) и 2-(3-бромфенил)-N,Nдиметилэтанамина (90 мг, 0,39 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ СИзоп, получая 30 мг целевого соединения (59,7%).
Εί7Μ8=ιη/ζ 483,2 [Μ+Н]. Время удерж: 1,60.
Пример 349. 5-{3-[2-(Дипропиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (66 мг, 0,14 ммоль), карбоната калия (120 мг, 0,86 ммоль) и (2фенилэтил)дипропиламина (120 мг, 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ ОПзоп. получая 9 мг целевого соединения (65,3%).
Εί7Μ8=ιη/ζ 455,0 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,55.
Пример 350. 5-[3-({ [2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 157 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль), 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этанамина (105 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (134 мг, 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь гасили бикарбонатом натрия (2 мл) и солевым раствором (2 мл) и органический слой собирали и концентрировали. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ С11зоп, получая 26 мг целевого соединения (67,7%).
РС.7М8=т/х 563,2 [М+Н]. Время удерж: 1,51.
Пример 351. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинилметил)- 1,3-тиазол-4-ил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли морфолин (130 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавляли №(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 200 мг 4-[(4-бром-1,3-тиазол-2ил)метил]морфолина (76%).
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль), 4-[(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)метил]морфолина (79 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,6 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид (11 мг, 0,1 ммоль). Эту смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Органический слой собирали и концентрировали. Остаток повторно растворяли с диметилсульфоксидом (1 мл) и затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ С11зоп, получая 26,6 мг целевого соединения (63,2%).
РС.7М8=т/х 518,2 [М+Н]. Время удерж: 1,49.
Пример 352. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2- {[(2-метилпропил)амино] метил }-1,3тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли изопропиламин (152 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавляли №(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. ХаНСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 145 мг целевого соединения (58%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-индол-7-карбальдегида (46 мг, 0,1 ммоль), 2-метил-1-пропанамина (70 мг, 0,3 ммоль) и карбоната
- 158 014083
Этот раствор дегазировали в течение 5 мин, затем вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Органический слой отделяли и концентрировали. Затем его очищали, используя препаративную ВЭЖХ Сбзоп, получая 24 мг целевого соединения (61,8%).
ЬС/М8=т/7 504,2 [М+Н]. Время удерж: 1,43.
Пример 353. 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1 -пирролидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил ]1 Н-индол-7-карбоксамид.
N
Η2Ν О
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ОСМ (4,0 мл) добавляли пирролидин (124 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавляли
Ха(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 200 мг целевого соединения (82%).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-метил-1-пропанамин пирролидином (74 мг, 0,3 ммоль), получая 6,3 мг целевого соединения (50%).
ЬС/М8=т/7 500,4 [М+Н]. Время удерж: 1,22.
Пример 354. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пиперидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]1 Н-индол-7-карбоксамид.
N
η2ν ю
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли пиперидин (150 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавляли
Ха(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 166 мг целевого соединения (64%).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-метил-1-пропанамин пиперидином (78 мг, 0,3 ммоль), получая 15,5 мг целевого соединения (51,6%).
ЬС/М8=т/7 517,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,29.
Пример 355. 5- {2-[(Диметиламино)метил]- 1,3-тиазол-4-ил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
,О
Р он η2ν^ο
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли диметиламин (2,0М, 3,0 мл) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 48 ч и затем добавляли
Ха(ОАс)3ВН (1,33 г, 6,0 ммоль). Через 12 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл) и разделитель использовали, чтобы получить органический слой ЭСМ. Органический слой концентрировали, получая 90 мг желаемого продукта (40%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль), диметиламина (69 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (83 мг,
- 159 014083
0,6 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид (12 мг, 0,01 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин. Смесь затем вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 160°С. Органические слои отделяли и концентрировали. Затем их очищали, используя препаративную ВЭЖХ Οί1δοη, получая 23 мг целевого соединения (59%).
ЬС/М8=т// 474,4 [М+Н]. Время удерж: 1,20.
Пример 356. 5-(2-{[Этил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в IX А! (4,0 мл) добавляли Νметилэтанамин (470 мкл, 6,0 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 48 ч и затем добавляли \а(ОАс)3ВН (1,33 г, 6,0 ммоль). Через 12 ч смесь гасили насыщ. \аНСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл) и разделитель использовали, чтобы получить органический слой ЭСМ. Органический слой концентрировали, получая 160 мг целевого соединения (68%).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{2-[(диметиламино)метил]-1,3тиазол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин этил(метил)амином (73 мг, 0,3 ммоль), получая 25 мг целевого соединения (60,4%).
ЬС/М8=т// 490,4 [М+Н.] Время удерж: 1,25.
Пример 357. 5 -(3 -Циано-5 - {[(2-метилпропил)амино]метил } фенил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-формилбензонитрила (1,0 г, 7,6 ммоль) в ТЕА (4,0 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям концентрированную Н28О4 (6,0 мл), затем добавляли ΝΒ8 в виде маленькой порции. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 12 ч в атмосфере аргона. После завершения реакции смесь лили в лед-Н2О (80 мл), РдС12 (117 мг, 0,658 ммоль) и твердое вещество собирали и высушивали в вакууме в течение ночи, получая 1,50 г 3-бром-5-формилбензамида (86%).
ЬС/М8=т// 228,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,37.
К раствору 3-бром-5-формилбензамида (1,5 г, 6,58 ммоль) в Н2О (50,0 мл) и ΜеСN (50,0 мл) добавляли РдС12 (117 мг, 0,658 ммоль). Смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и добавляли другую часть Н2О (100 мл) и ΜеСN (100 мл) с последующим добавлением РдС12 (100 мг, 0,56 моль). Смесь перемешивали еще 12 ч и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали солевым раствором (3x50,0 мл), высушивали над №28О4 и концентрировали, и затем очищали хроматографией (10% ЕЮАс в гексанах), получая 550 мг 3-бром-5-формилбензонитрила (40%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли 3-бром-5формилбензонитрил (68 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль). Смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοη, получая 5-(3-циано-5-формилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида.
К раствору 5-(3-циано-5-формилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (47 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1 мл) добавляли несколько капель уксусной кислоты и метил(2-метилпропил)амин (64 мкл, 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли 20 капель уксусной кислоты и триацетоксиборгидрид натрия (0,6 ммоль). Реакционную среду перемешивали в течение 4 часов, затем добавляли метил(2-метилпропил)амин (64 мкл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем
- 160 014083 гасили бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой отделяли картриджем 8ОХ и концентрировали. Затем его разделяли, используя препаративную ВЭЖХ Πίίδοη, получая 10,3 мг целевого соединения (63,6%).
БС/М8=т/7 522,4 [М+Н]. Время удерж: 1,65.
Пример 358. 5-{3-Циано-5-[(диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
для 5-(3-циано-5-{[(2Целевое соединение метилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метил(2-метилпропил)амин триметиламином (300 мкл, 0,3 ммоль), получая 10,5 мг целевого соединения (61%).
БС/М8=т/7 494,4 [М+Н]. Время удерж: 1,48.
Пример 359. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (80 мг, 0,181 ммоль) в ЭСМ добавляли морфолин (50 мкл, 0,545 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 0,545 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Πίίδοη, получая 28,6 мг целевого соединения (25%).
БС/М8=т/7 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 360. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)карбонил]амино}метил) фенил] -1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
р ин
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}ацетамид 4-фторА-['[3-(4,4,5,5-тетраметил-'1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил} бензамидом (125 мг, 0,352 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Πίίδοη, получая 18,3 мг целевого соединения (27%).
БС/М8=т/7 563,1 [М+Н]. Время удерж.: 2,07 мин.
Пример 361. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 161 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}ацетамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил}-2-фуранкарбоксамидом (115 мг, 0,352 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая 8,1 мг целевого соединения (12%).
БС/М8=т/х 535 [М+Н]. Время удерж.: 1,89 мин.
Пример 362. 5-(3-{[(Циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}ацетамид Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] метил}циклопентанкарбоксамидом (116 мг, 0,352 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая 9,2 мг целевого соединения (14%).
БС/М8=т/х 535 [М+Н]. Время удерж.: 1,89 мин.
Пример 363. 5-(3-{ [(1-Бензотиен-2-илкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-1-бензотиофен-2-карбоксамидом (57 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая целевое соединение.
БС/М8=т/х 601,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,18 мин.
Пример 364. 5-[3-({ [(1-Ацетил-4-пиперидинил)карбонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 162 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид 1-ацетил-№-{[3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-4-пиперидинкарбоксамидом (56 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ^^1кοη, получая целевое соединение.
ЬС/М8=ш/7 594,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,87 мин.
Пример 365. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[3-({[(1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)карбонил] амино} метил)фенил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид 1-метил-№-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидом (49 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ^^1кοη, получая целевое соединение.
ЬС/М8=ш/7 548,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,02 мин.
Пример 366. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-2-(2-тиенил)ацетамидом (51 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали масснаправленной АиФ Ргер ВЭЖХ, получая 10,3 мг целевого соединения (18,2%).
ЬС/М8=ш/7 565,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,95 мин.
Пример 367. 5-(3-{[(Циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидиил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 163 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- {[3 -(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}циклобутанкарбоксамидом (45 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали масснаправленной ЛШо Ргер ВЭЖХ, получая 4,3 мг целевого соединения (8%).
ЬС/М8=т/7 523,4 [М+н]. Время удерж.: 1,90 мин.
Пример 368. 5-(3-{[(Циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- {[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил} циклопропанкарбоксамидом (43 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали масс-направленной ЛШо Ргер ВЭЖХ, получая 5,5 мг целевого соединения (11%).
ЬС/М8=т/7 509,2 [М+н]. Время удерж.: 1,85 мин.
Пример 369. 5-(3-{[(Циклопропилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-[3-(аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (35 мг, 0,079 ммоль) в ЭМЕ (1,0 мл) и ЭСМ (1,0 мл) добавляли циклопропансульфонилхлорид (11 мг, 0,079 ммоль) и ΏΙΕΆ (14 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СЙ8оп, получая 7,2 мг целевого соединения (17%).
ЕС/М8=тА 545,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,94 мин.
Пример 370. 5-[3-({[(2,5-Дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид.
- 164 014083
К раствору 5-[3-(аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,096 ммоль) в ОМЕ (1,0 мл) и ЭСМ (1,0 мл) добавляли 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (86 мг, 0,352 ммоль) и ΌΙΕΑ (62 мкл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 6,6 мг целевого соединения (11%).
БС/М8=т/х 649,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,25 мин.
Пример 371. 5-[3-({[(4-Бромфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 4-бромбензолсульфонилхлоридом (90 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 19,4 мг целевого соединения (31%).
БС/М8=т/х 659,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,20 мин.
Пример 372. 5-[3-({[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (2Е,4Е)-5-хлор-2,4,6-гептатриен-2сульфонилхлоридом (80 мг, 0,352 ммоль).
Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 7,5 мг целевого соединения (13%).
БС/М8=т/х 615,2 [М.]. Время удерж.: 2,19 мин.
Пример 373. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(3 -фторфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 165 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил] амино } метил)фенил ]-3 - [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 3-фторбензолсульфонилхлоридом (69 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 7,3 мг целевого соединения (13%).
1.С.. М8т.. ζ 599,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,15 мин.
Пример 374. 5-[3-({ [(2-Хлорфенил)сульфонил ] амино } метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 2-хлорбензолсульфонилхлоридом (74 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οί18οη, получая 17,3 мг целевого соединения (29%).
1,С..М8т.. ζ 615,2 [М.]. Время удерж.: 2,15 мин.
Пример 375. 5-[3-({[(2,5-Дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино } метил)фенил ]-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 2,5-дихлор-3-тиофенсульфонилхлоридом (86 мг,
0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοη, получая
16,7 мг целевого соединения (27%).
1,С..М8т.. ζ 655,2 [М.]. Время удерж.: 2,24 мин.
Пример 376. 5-[3-({ [(2-Хлор-6-метилфенил)сульфонил ]амино } метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
- 166 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлоридом (86 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ С1коп, получая 17,9 мг целевого соединения (30%).
ЬС/М8=шА 629,4 [М.]. Время удерж.: 2,19 мин.
Пример 377. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино }метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлоридом (86 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ С+оп. получая целевое соединение.
ЬС/М8=шА 613,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,18 мин.
Пример 378. 5-[3-({[(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
процедуре для 5-[3-({[(2,5Целевое соединение дихлорфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлоридом (69 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ
СИкоп, получая 1,9 мг целевого соединения (3,3%).
ЬС/М8=шА 599,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,76 мин.
Пример 379. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(фенилсульфонил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид.
- 167 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом (62 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СШоп. получая 13,4 мг целевого соединения (24%).
ЕС/М8=ш/х 581,6 [М+Н]. Время удерж.: 2,10 мин.
Пример 380. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Е
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 4-фторбензолсульфонилхлоридом (69 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СПкоп, получая 11,5 мг целевого соединения (20%).
ЕС/М8=ш/х 599,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,10 мин.
Пример 381. 5-[3 -({[(4-Бром-2-этилфенил)сульфонил]амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Вг
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 4-бром-2-этилбензолсульфонилхлоридом (100 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СПкоп, получая 2,7 мг целевого соединения (4%).
ЕС/М8=ш/х 687,6 [М.]. Время удерж.: 2,38 мин.
Пример 382. 5-(3-{ [(1-Бензотиен-3-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4- 168 014083 пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 1-бензотиофен-3-сульфонилхлоридом (82 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3,9 мг целевого соединения (6%).
1,СМ8п1/ 637,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,19 мин.
Пример 383. 5-{3-[({[4-(1,1-Диметилэтил )фенил] сульфонил } амино)метил] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонилхлоридом (82 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СИзоп, получая 15,6 мг целевого соединения (26%).
1.С'М8 1п ζ 637,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,35 мин.
Пример 384. 5-[3-({[(3,4-Дифторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 3,4-дифторбензолсульфонилхлоридом (75 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая целевое соединение.
1.СМ8 111/ 617,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,16 мин.
Пример 385. 5-(3-{[(2,1,3-Бензоксадиазол-4-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 169 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино} метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5 дихлорбензолсульфонилхлорид 2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонилхлоридом (77 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая целевое соединение.
Γί7Μ8=ηι/ζ 623,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 2,10 мин.
Пример 386. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(тетрагидро-3-фуранилкарбонил)амино] метил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору тетрагидро-3-фуранкарбоновой кислоты (17 мг, 0,144 ммоль) в ΏΌΜ (2,0 мл) добавляли пиридин (3 капли) и хлорангидрид щавелевой кислоты (18 мг, 0,144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли 5-[3-(аминометил)фенил]-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (40 мг, 0,096 ммоль) в ΩΜΡ (1,0 мл) и ΩΙΕΛ (33 мкл, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 5,3 мг целевого соединения (10%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 539,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,80 мин.
Пример 387. 5-{4-[(Циклопентилсульфонил)амино]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (20 мг, 0,048 ммоль) добавляли хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(11) (10 мг, 0,016 ммоль), карбонат калия (13,4 мг, 0,097 ммоль) и N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]циклопентансульфонамид (34 мг, 0,097 ммоль) в диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 8,6 мг целевого соединения (32%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 559,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 2,00 мин.
Пример 388. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-метил-2-оксо-1 -пиперазинил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид.
- 170 014083
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (20 мг, 0,048 ммоль) добавляли 4-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-пиперазинон (31 мг, 0,097 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл), карбонат калия (13 мг, 0,097 ммоль) и хлор(ди-2норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(11) (10 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп. Желаемую фракцию в СН3С\ и Н2О обрабатывали насыщенным раствором карбоната калия для нейтрализации солей и затем концентрировали, получая 1,9 мг целевого соединения (8%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 524,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 389. 5-[6-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,080 ммоль) в дихлорметане при 0°С добавляли ацетилхлорид (7 мкл, 0,096 ммоль) и ΌΙΕΆ (11,6 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в течение 0,5 ч при температуре от 0°С до комнатной температуры и затем гасили Н2О. Соединение очищали ВЭЖХ МОАР, получая 7 мг целевого соединения (40%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 539,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,27 мин.
Пример 390. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) и МеОН (1,5 мл) добавляли О-метилгидроксиламин (114 мг, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 38 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4{[(метилокси)имино]метил } фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (76%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)имино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамида (21,5 мг, 0,046 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и МеОН (3,0 мл) добавляли капли НС1 в 1,4-диоксане для поддержания рН 4 при 0°С. Добавляли цианоборгидрид натрия (29 мг, 0,46 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительную НС1 в 1,4диоксане для поддержания рН 4 в дополнение к цианоборгидриду натрия (45 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Добавляли дополнительную НС1 в 1,4-диоксане для поддержания рН 4 при 0°С и перемешивали до достижения комнатной температуры. Смесь гасили Н2О. Для обра- 171 014083 ботки водной средой добавляли ЭСМ и смесь концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ и очищали на картридже 8СХ 8РЕ, получая 15,2 мг целевого соединения (70%).
ЬС/М8=ш// 471,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.
Пример 391. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли О-метилгидроксиламин (57 мг, 0,684 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительный О-метилгидроксиламин (0,342 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 48 ч. Растворитель концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 29,8 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3{[(метилокси)имино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (56%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилокси)имино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамида (58 мг, 0,123 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и МеОН (3,0 мл) добавляли НС1 в 1,4диоксане для поддержания рН 4 при 0°С. Добавляли цианоборгидрид натрия (176 мг, 3,69 ммоль) и перемешивали в течение ночи в течение 48 ч. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 20,0 мг целевого соединения (89%).
ЬС/М8=ш// 471,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.
Пример 392. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[4-(1-пирролидинил)- 1-пиперидинил]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 4-(1-пирролидинил)пиперидин (173 мг, 1,12 ммоль) и уксусную кислоту (5 капель). Через 6 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 17,0 мг целевого соединения (26%).
ЬС/М8=ш// 584,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,38 мин.
Пример 393. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 - {[(28)-2-(трифторметил)-1 -пирролидинил] метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и МеОН (1,5 мл) добавляли (28)-2-(трифторметил)пирролидин (156
- 172 014083 мг, 1,12 ммоль) и уксусную кислоту (5 капель). После 6 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (8%).
1,С/М8т// 569,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,37 мин.
Пример 394. 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил) сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н- индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли (2К)-2-пирролидинилметанол (101,15 мг, 1 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 0,54 ммоль). Смесь вводили в реакцию в течение ночи. Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп, получая 20,5 мг целевого соединения (69,7%).
1,С/М8т// 546 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 395. 5-(5-{[(38)-3-Гидрокси-1 -пирролидинил]метил}3-тиенил)-3-(1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил] метил }-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол (38)-3-пирролидинолом (90,13 мг, 1,20 ммоль), получая 12,8 мг целевого соединения (53,1%).
1,С/М8т// 532 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.
Пример 396. 5-(5-{ [Циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-(1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил] метил }-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол Ν-метилциклопентанамином (90,13 мг, 1,20 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (54,3%).
1,С/М8т// 544,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 397. 5-(5-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 173 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил]метил }-3-тиенил)-3 -{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол 2-(метиламино)этанолом (90,13 мг, 1,20 ммоль), получая 8 мг целевого соединения (51,9%).
1,С\'18пт/ 520 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 398. 5-(5-{[(2-Амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил]метил }-3-тиенил)-3 -{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол N2-метилглицинамидом (90,13 мг, 1,200 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (53,2%).
1,С\'18пт/ 520 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 399. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-пропен-1-ил)амино]метил}-3-
Аллиламин (0,034 мл, 0,449 ммоль) и
НО Ас (0,026 мл, 0,449 ммоль) добавляли к раствору 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,0449 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) в ампуле на 1 драхму. Добавляли №БН(ОАс)3 (95 мг, 0,449 ммоль), ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли NаСNΒН3 (28 мг, 0,449 ммоль) и МеОН и реакционную смесь перемешивали дополнительно 4 ч. Добавляли водный раствор 37 вес.% формальдегида (0,069 мл, 0,898 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (3 мл) и 2М раствором ИНз/МеОН (9 мл). Фракцию ХН3/МеОН концентрировали в токе азота при 50°С и остаток растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали на ВЭЖХ Сйзоп (колонка ХЬпйде Ргер С18: 19x100 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту с линейным градиентом от 10% СН3СЖН2О (0,1% ИН4ОН) до 70% СН3СЖН2О (0,1% ИН4ОН) за 15 мин. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали в токе азота при 50°С, получая 5,2 мг целевого соединения (23%).
1,С\'18пт/ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 400. 5-(5-{[[(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 174 014083
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 100 мкмоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли 1-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ыметилметанамин (320 мкмоль) и 2-3 капли ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 1000 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая 6,24 мг целевого соединения (11,0%).
1.СЛ18т·/ 569,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.
Пример 401. 5-(5-{[(Цианометил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пипери-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)метил](метил)амино]метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 1-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилметанамин (метиламино)ацетонитрилом (320 мкмоль), получая 6,36 мг целевого соединения (12,7%).
1.СЛ18т·/ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.
Пример 402. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли 2-бутанамин (1 ммоль), 1-2 капли уксусной кислоты и триацетоксиборгидрид натрия (211 мг, 1 ммоль). Полученную смесь закрывали и перемешивали в течение 18 ч, затем добавляли цианоборгидрид натрия (62 мг, 1 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли формальдегид, 37%, в воде, (1,5 мл). Смесь очищали через картридж 8СХ (2 г) с элюированием метанолом, затем ХН3 в метаноле. Дальнейшую очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ СИкоп. Колонка ХВпИде С18 (Р/Ν 186002978) с использованием градиента от 10% ацетонитрила до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ХН4ОН, получая 14,4 мг целевого соединения (27,9%).
1.СЛ18т·/ 517,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 403. 5-(5 - {[[2-(Этилокси)этил](метил)амино]метил }-3-тиенил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 175 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 2-(этилокси)этанамином (1 ммоль), получая 6,1 мг целевого соединения (11,5%).
1.С.. М8т.. ζ 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.
Пример 404. 5-(5 - { [Циклобутил(метил)амино] метил }-3-тиеиил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин циклобутиламином (1 ммоль), получая 3,7 мг целевого соединения (5,9%).
1.С.. М8т.. ζ 515,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.
Пример 405. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил } метил)-3-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 2-[(метилокси)метил]пирролидином (1 ммоль), получая 5 мг целевого соединения (7,6%).
1.С.. М8т.. ζ 545,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 406. 5-(5-{[(1,1-Диметилэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 2-метил-2-пропанамином (1 ммоль), получая 10,9 мг целевого соединения (17,3%).
1.С.. М8т.. ζ 517,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 407. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-{ [3-(трифторметил)-1 -пиперидинил] ме- 176 014083
общей
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 3-(трифторметил)пиперидином (1 ммоль), получая 5,4 мг целевого соединения (7,8%).
ЬС/М8=ш/7 583,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.
Пример 408. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5- {[[(18)-2-гидрокси-1 -метилэтил](метил)
В ампулу, содержащую (2К)-2-амино-1-пропанол (90,13 мг, 1,2 ммоль), добавляли раствор 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в ДМСО (300 мкл) и уксусную кислоту (50 мкл). Полученную смесь взбалтывали в течение 5 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (250 мг, 1,20 ммоль) в ДМСО (800 мкл). Смесь взбалтывали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (79 мг, 1,20 ммоль) в метаноле (300 мкл) и перемешивали в течение 48 ч. Затем добавляли формальдегид (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего разделяли на 2 г картридже с сырым 8СХ. Твердые частицы отфильтровывали, раствор концентрировали и повторяли очистку на 5 г картридже 8СХ с элюированием аммиаком в МеОН. Аммиак в собранных фракциях МеОН концентрировали и разделяли, используя препаративную ВЭЖХ Ойзоп, получая 18,6 мг целевого соединения (43,9%).
ЬС/М8=ш/7 519,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 409. 5-(5-{[(Циклопропилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4общей пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (циклопропилметил)амином (1,20 ммоль), получая 6,2 мг целевого соединения (14,7%).
ЬС/М8=ш/7 515,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.
Пример 410. 5-(5-{[[2-(Ацетиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 177 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол №(2-аминоэтил)ацетамидом (1,20 ммоль), получая 13,6 мг целевого соединения (30,8%).
1.СЛ18 111// 546,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 411. 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил](метил) амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
— Хиральный
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (1К,2К)-2-аминоциклопентанолом (1,20 ммоль), получая 9,6 мг целевого соединения (21,8%).
1.СЛ18 111// 545,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 412. 5-(5-{[(1,1-Диметилпропил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (1,1-диметилпропил)амином (1,20 ммоль), получая 13,1 мг целевого соединения (30,3%).
1.СЛ18 111// 531,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.
Пример 413. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(28)-2-гидроксипропил](метил)амино]
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4- 178 014083 пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (28)-1-амино-2-пропанолом (1,20 ммоль), получая 15,3 мг целевого соединения (36,1%).
ЬС/М8=т/7 519,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 414. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил] амино } метил)-3-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали согласно пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол [(2К)-тетрагидро-2фуранилметил]амином (1,20 ммоль), получая 15,5 мг целевого соединения (35,1%).
ЬС/М8=т/7 545,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 415. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}(метил) амино] метил }-3-тиенил)- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали согласно пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол 2-[(2-аминоэтил)окси]этанолом (1,20 ммоль), получая 17,2 мг целевого соединения (38,7%).
ЕС/М8=т/7 549,5 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 416. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-{ метил [2-(метилокси)этил] амино} этил)3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
К раствору 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в Е1ОН (2,0 мл) и АсОН (0,2 мл) добавляли метил[2-(метилокси)этил]амин (200 мкл, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (50 мг, 0,8 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120° С в течение 2 ч. Добавляли дополнительный метил[2-(метилокси)этил]амин (100 мкл, 1,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль) и проводили реакцию в течение еще 3 ч в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительный метил-[2-(метилокси)этил]амин (100 мкл, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль) и проводили реакцию в течение еще 3 ч в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Весь растворитель концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 20 мг целевого соединения (38%).
ЕС/М8=т/7 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.
Пример 417. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{1-[метил(пропил)амино]этил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
- 179 014083
К раствору 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮИ (2,0 мл) и ЛеОИ (0,2 мл) добавляли №метил-1-пропанамин (200 мкл, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (50 мг, 0,8 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Добавляли дополнительно №метил-1-пропанамин (100 мкл, 1,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль) и проводили реакцию в течение еще 3 ч в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Весь растворитель концентрировали, растворяли в ДМСО и отфильтровывали твердые частицы. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ О118оп, получая 18 мг целевого соединения (35%).
ЬС/М8=ш// 517,2 [М+н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 418. 5-(2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (150 мг, 0,325 ммоль) в диоксане (0,75 мл) и воде (0,25 мл), добавляли 5-бром2,3-дигидро-1Н-изоиндол гидрохлорид (130 мг, 0,651 ммоль) и карбонат цезия (636 мг, 1,952 ммоль). Реакционную смесь держали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,016 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Смесь очищали ВЭЖХ, получая 11 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш// 453 [М+Н]. Время удерж.: 1,33 мин.
Пример 419. 5-(2-Этил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.
К раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (20 мг, 0,044 ммоль) в МеОн (1 мл) добавляли уксусный альдегид (6 мг, 0,133 ммоль), цианоборгидрид натрия (6 мг, 0,088 ммоль) и хлорид цинка (6 мг, 0,044 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Смесь затем концентрировали, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ О118оп, получая 8,2 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш// 481 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.
Пример 420. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
- 180 014083
К раствору 5-(2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (30 мг, 0,066 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли 2-пропанон (12 мг, 0,198 ммоль), цианоборгидрид натрия (8 мг, 0,133 ммоль) и хлорид цинка (9 мг, 0,066 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Смесь затем концентрировали, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ Οι1δοη, получая 0,8 мг целевого соединения.
1,С..М8т.. ζ 495,5 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 421. 5 - [2-( 1,2-Диметилпропил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1 -метилэтил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 3-метил-2-бутаноном (17 мг, 0,198 ммоль), получая 14,6 мг целевого соединения.
1,С..М8т.. ζ 523 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.
Пример 422. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилпропил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 2-бутаноном (14 мг, 0,198 ммоль), получая 14,6 мг целевого соединения.
1,С..М8т.. ζ 509 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.
Пример 423. 5-[2-(1-Этилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 3-пентаноном (17 мг, 0,198 ммоль), получая 13,8 мг целевого соединения.
1,С..М8т.. ζ 523 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.
Пример 424. 5-(2-Циклопентил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пипери- 181 014083 динил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон циклопентаноном (17 мг, 0,198 ммоль), получая 4,8 мг целевого соединения.
1,С\'18пт/ 521 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Пример 425. 5-[2-(Циклопропилметил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон циклопропанкарбальдегидом (14 мг, 0,198 ммоль), получая 10,8 мг целевого соединения.
1,С\'18пт/ 507 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.
Пример 426. 5-[2-(2,2-Диметилпропил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 2,2-диметилпропанолом (17 мг, 0,198 ммоль), получая 12,7 мг целевого соединения.
1,С\'18пт/ 523 [М+Н]. Время удерж.: 1,60 мин.
Пример 427. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-метил-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил-1 Ниндол-7-карбоксамид.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон формальдегидом (6 мг, 0,198 ммоль), получая 1,2 мг целевого соединения.
1,С\'18пт/ 467 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.
Пример 428. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(фенилсульфонил)амино]карбонил}-2,3- 182 014083 дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (30 мг, 0,066 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) добавляли бензолсульфонил изоцианат (15 мг, 0,079 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 15,5 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш/7 637 [М+Н]. Время удерж.: 1,94 мин.
Пример 429. 5-(5-{[(2К)-2-(Аминокарбонил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил) сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли Ό-пролинамид (114 мг, 1 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль). Смесь вводили в реакцию в течение ночи. Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ СИзоп, получая 20,4 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш/7 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.
Пример 430. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[2-(этилтио)этил](метил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли [2-(этилтио)этил]амин (105 мг, 1 ммоль), уксусную кислоту (50 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли цианоборгидрид натрия (80 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение ночи, затем добавляли формальдегид (100 мкл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали дополнительно 3 ч. Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 7,0 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш/7 550 [М+Н]. Время удерж.: 1,68 мин.
Пример 431. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)тио]этил}(метил) амино] метил }-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.
183 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[2-(этилтио)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя [2-(этилтио)этил]амин 2-[(2-аминоэтил)тио]этанолом (121 мг, 1,0 ммоль), получая 16,0 мг целевого соединения.
Γί7Μ8=ηι/ζ 566 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.
Пример 432. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил](ме-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[2-(этилтио)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя [2-(этилтио)этил]амин 2-амино-1,3-пропандиолом (91 мг, 1,0 ммоль), получая 15,0 мг целевого соединения.
Γί7Μ8=ηι/ζ 535 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.
Пример 433. Этил [(4-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-5-ил}-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ΏΜΡ (1,0 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,44 ммоль) и этилхлоридкарбонат (0,021 мл, 0,22 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в течение 30 мин, затем осуществляли очистку препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 31,4 мг целевого соединения (53,5%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,06 мин.
Пример 434. Этил N-[(4-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-5ил}-2-тиенил)метил]-N-метилглицинат.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 100 мкмоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли этил Ν-метилглицинат (320 мкмоль) и 2-3 капли ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 1000 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего осуществляли очистку препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 16,5 мг целевого соединения (30,0%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 547,1 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.
Пример 435. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил) амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат (соль).
- 184 014083
В ампулу, содержащую (28)-2-амино-1-пропанол (91 мг, 1,2 ммоль), добавляли раствор 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в ДМСО (300 мкл) в уксусной кислоте (50 мкл). Полученную смесь взбалтывали в течение 5 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (250 мг, 1,20 ммоль) в ДМСО (800 мкл). Смесь взбалтывали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (79 мг, 1,20 ммоль) в метаноле (300 мкл) и перемешивали в течение 48 ч. Затем добавляли формальдегид (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч с последующим разделением на 2 г картридже 8СХ. Твердые частицы отфильтровывали, раствор концентрировали и повторяли очистку на 5 г картридже 8СХ с элюированием аммиаком в МеОН. Аммиак в собранных фракциях МеОН концентрировали и отделяли с использованием препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 18,7 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш/7 519,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.
Пример 436. 5-(5-{[(1,1-Диоксидотетрагидро-3-тиенил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя (28)-2-амино-1-пропанол (1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)амином (1,20 ммоль), получая 9,3 мг целевого соединения.
ЬС/М8=ш/7 579 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.
Биологические данные
Тест ΙΚΚ2.
Рекомбинантный человеческий 1ККР (остатки 1-737) экспрессировали в бакуловирусе как Сконцевой О8Т-меченый слитый белок, и его активность оценивали, используя тест резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ). Кратко, ΙΚΚ2 (0,5-5 нМ конечная концентрация), разбавленный в тестовом буфере (50 мМ НЕРЕ8, 10 мМ МдС12, 1 мМ СНАР8 рН 7,4 с 1 мМ ЭТТ и 0,01% вес./об. В8А) добавляли в лунки, содержащие различные концентрации соединения или носителя (ДМСО) (конечная концентрация 1,7%). Реакцию инициировали добавлением субстрата О8ТΙΒ (25 нМ конечная концентрация)/АТФ (1 мкМ конечная концентрация), в общем объеме 6 мкл. Реакционную среду инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем завершали инкубацию добавлением 3 мкл реагента обнаружения в буфере, содержащем 50 мМ ЕЭТА (100 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 150 мМ №С1, 50 мМ ЕЭТА и 0,01% вес./об. В8А), добавляли содержащее антифосфосерин-1В-32/36 моноклональное антитело 12С2 (Се11 81§па11т§ ТесЬпс^ду, Веуег1у Маккасйикейк, И8А), меченное хелатом европия А-1024 (Аа11ас ОУ, Тигки, Рт1апй) и АРС-меченное анти-О8Т антитело (Р^οζуте, 8ап Ееапйго, СаП^гта, И8А) и реакционную среду далее инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Степень фосфорилирования О8Т-1В измеряли, используя спектрофотометр для считывания планшетов ВМО КиЬук£аг (ВМО ЬаЫесй, Ау1екЬигу, ИК) как отношение специфических 665 нм сигналов передачи энергии к сигналу 620 нм эталонного европия.
Результаты.
Соединения примеров 1-31, 33, 35-51, 53-58, 60-97, 100-116, 118-121, 123-137, 139-163, 165-172, 174-197, 199-220, 222-242, 244-276, 279-330, 332-358, 360-385, 387-402, 404-419, 421-426 и 428-436 были проверены на активность против ΙΚΚ2, и было обнаружено, что эти примеры являются ингибиторами ΙΚΚ2. Эти соединения имели р1С50 5,0 или более. Примеры 277 и 278 были также проверены на актив
- 185 014083 ность против ΙΚΚ2, и было обнаружено, что эти два соединения имеют р1С50 менее 5,0.
Моноцитарный тест.
Эффект ингибирования ΙΚΚ-β на стимулируемую моноцитом продукцию цитокина у человека оценивали следующим образом. Моноциты были изолированы от обработанной гепарином цельной крови градиентом Р1со11 с последующей очисткой СЭ14+ клетки с использованием МАС8 магнитной стеклянной дроби для разделения клеток. Изолированные моноциты тогда налепляли на 96-луночные культуральные планшеты в плотности 1х106 клеток/мл в КРМ1 1640 10% РВ8 (1ΚΙΙ Вю8с1епсе8, Бепеха Κ8) на 2 ч. Тестируемые соединения добавляли к лункам за 30 мин до стимуляции с конечной концентрацией носителя (ДМСО) 0,1%. Моноциты активировали добавлением 200 нг/мл эндотоксина (БР8; Е. сой серотип 026:В6) (81дша, 8ΐ. Ьошз, МО.) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Не содержащие клеток супернатанты анализировали методом ЕБ18А или А1рБа8сгееп для ТNР-α. ЕЫ8А проводили, используя подходящую пару АЬз от РБагштдеп, и А1рйа8сгееп проводили, используя акцепторную и донорскую стеклянную дробь А1рйа8сгееп от Регкт Е1шег и ТNР анти-человек и биотинилированный ТNР анти-человек АЬ8 от Κ&Ώ 8у8ΐеш8. Жизнеспособность клеток определяли исключением 10% трипанового синего.
Результаты.
Некоторые примеры этого изобретения были проверены в моноцитарном тесте. Было обнаружено, что примеры 1-3, 5-13, 16-23, 25-31, 33, 37, 42-44, 61, 65-69, 71-73, 75-78, 83, 86-89, 92, 96, 100-117, 119121, 123-127, 129-131, 139, 141, 144, 151, 154-157, 160-164, 166-167, 169-172, 182, 191, 208-214, 216-220, 222, 223, 227, 230-248, 250, 251, 269, 271, 273-276, 279-83, 285-90, 292-296, 298, 304-327, 329, 332-337, 342, 343, 346, 348, 353, 356-358, 361, 366-368, 370-373, 376, 380, 382, 391, 394-397, 399-404, 406, 408, 409, 412, 417-419, 432, 434 и 435 имеют в этом тесте 1С50 <2 мкМ.
Примеры 4, 15, 24, 34-36, 50, 70, 118, 128, 132-134, 136, 137, 140, 143, 146-148, 153, 158, 159, 165, 168, 192-194, 196, 197, 200-207, 224, 249, 253-262, 270, 272, 299-303, 330, 338-341, 360, 362, 363, 365, 374, 375, 377-379, 381, 383, 385, 388-390, 392 и 393 не ингибировали на >65% при 1 мкМ (максимальная протестированная доза).
Примеры 39, 40, 45-49, 58-60, 62, 63, 74, 79-81, 84, 85, 90, 91, 94, 95, 97, 173-181, 184-190, 195, 198, 328, 345, 347, 349-353, 345, 355, 429-431, 433 и 436 показали <60% ингибирования при 300 нМ.
Различные результаты были получены в моноцитарном тесте для примеров 38, 64, 82, 215, 297, 344, 364 и 369.

Claims (39)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ X обозначает фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 2,3-дигидро-Ш-инденил, где указанные фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил и 2,3-дигидро-1Н-инденил в случае необходимости замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
1) гидрокси,
1) Н и
1) Н и
1) -ΝΚ17Κ18,
1) Н,
1) Н и
1) С]-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК14,
1) С1-С6-алкила;
и обозначает связь;
V обозначает 4-пиперидинил, замещенный группой -8(О)2К12; и
К12 обозначает этил или изопропил;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
1) Н,
1) Н,
1) -\К7К8,
1) С3-С7-циклоалкила,
1) Н и
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильнои группой,
1) Н,
1) С1-С6-алкила,
1) гидрокси,
1) Н и
1) Н и
1) -ΝΚ7Κ8,
1) Н,
1) Н и
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
1) Н,
1) С1-С6-алкила,
1) гидрокси,
1) Н,
1) Н,
1) -ΝΚ7Κ8,
1) н,
1) н и
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,
1) н,
1) С1-С6-алкила,
1) гидрокси,
1) Н и
1) Н и
1) -ΝΚ7Κ8,
1) Н,
1) Н и
1) Н,
1) Н,
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
1) С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОЯ4,
1) галоген,
1) Н,
1) С1-С6-алкила,
1) гидрокси,
1) Н,
1) Н,
1) -ΝΚ7Κ8,
1) Н,
1) Н и
1) Н,
1) Н,
1) С1-Сб-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,
1) С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,
1) галоген,
2.3- дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамид.
2.3- дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
2) нитро,
2) С1-С3-алкила;
К19 выбран из
2) С1-С3-алкила;
К18 выбран из
2) -8О2КП,
2) метокси,
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним гидроксилом или одной метоксигруппой;
К15 выбран из
2) гидрокси,
2) С1-С3-алкила и
2) С1-С3-алкила и
2) -СО\Н2,
2) С1-С6-алкила, где указанные С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Кб;
каждый К6 независимо выбран из
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
2) С3-С7-циклоалкил,
2) С1-С6-алкила и
2) фенила,
2) нитро,
2) С1-С3-алкила;
каждый К9 независимо выбран из
2) С1-С3-алкила;
К8 выбран из
2) 8О2К7,
2) С1-С6-алкокси,
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
2) С3-С7-циклоалкил,
2) С1-С6-алкила и
2) С3-С7-циклоалкила,
2) -ОМе,
2) С1-С3-алкила и
2) С1-С3-алкила и
2) -8О2К7,
2) С5-С6-гетероциклоалкила,
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
2) С3-С7-циклоалкил,
2) С1-С6-алкила и
2) фенила,
2) нитро,
2) С1-С3-алкила;
каждый К9 независимо выбран из
2) С1-С3-алкила;
К8 выбран из
2) -8О2К7,
2) С1-С6-алкокси,
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
2) фтора и
2) фтора и
2) С3-С7-циклоалкил,
2) С3-С7-циклоалкил,
2) нитро,
2. Соединение по п.1, в котором
К1 обозначает группу -ΧΥΖ;
Х обозначает фенил или гетероарил, где указанные фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
2) С1-С6-алкила и
2) фенила,
2) -ОМе,
2) С1-С3-алкила и
2) С1-С3-алкила и
2) -8О2К7,
2) С5-С6-гетероциклоалкила,
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;
К5 выбран из
2) фтора и
2) фтора и
2) С3-С7-циклоалкил,
2) С3-С7-циклоалкил,
2) нитро,
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид или гидрохлорид 5-бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамида.
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид или
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(1К)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7
- 214 014083 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(18)-1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-{метил[2-(метилокси)этил]амино}этил)-3-тиенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3 -тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{[[(2 8)-2-гидроксипропил](метил)амино] метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[3-(трифторметил)-1-пиперидинил]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[2-метил-1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пиперидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2К)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(2К)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-3 -тиенил }-1Н-индол-7 карбоксамид;
- 212 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{[2-(1 -метилэтил)-1-пирролидинил] метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3 -фуранил]-1Н-индол-7карбоксамид или
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(5-[(метиламино)метил]-3-фуранил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пиперидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
- 211 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-1Н-индол-7карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(1 -пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(1 -пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3 -фтор-5 -[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-фтор-3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид или
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(1-пирролидинил)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(метиламино)этил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пиперидинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(18)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(1-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 209 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(2-метилпропил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}1Н-индол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
3-(1-{[3 -(диметиламино)пропил]сульфонил}-4-пиперидинил)-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид или
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-{3-[({[1-(1 -пиперидинил)циклогексил]метил}амино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-гидрокси-1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(2-тиенил)-1-пирролидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1-пирролидинил]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}-1-пиперазинил)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперазинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 208 014083
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид или
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{1-[метил(пропил)амино]этил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-{метил[2-(метилокси)этил]амино}этил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}(метил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3 -тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{[[(2 8)-2-гидроксипропил](метил)амино] метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[3-(трифторметил)-1-пиперидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -((2-[(метилокси)метил]- 1-пирролидинил }метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-пропен-1-ил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-(трифторметил)-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(метилокси)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
- 207 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-метил-2-оксо-1-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(тетрагидро-3-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(фенилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(пропилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(3-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1-метилэтил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[3-(метилтио)пропаноил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
- 206 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(гексаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(3-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпентаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(октаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(гептаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(3-метил-2-бутеноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)карбонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пиперидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-метил-2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-[4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(3-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-фуранилметил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 204 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридазинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3-пиридазинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(3-тиоморфолинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(1-пирролидинил)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3 -фтор-5 -[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пиперидинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3 -({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил] амино } метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-фтор-3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-[(метиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1 -метилэтил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(1 -пирролидинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
- 202 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[2-метил-1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3 -фуранил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил }-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-фуранил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пиперидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{6-[(1-метилэтил)амино]-3-пиридинил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(пропиламино)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
- 201 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2К)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(1К)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(18)-1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(пропиламино)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-[(2-метилпропил)амино]-4-пиридинил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-([[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-пиридинил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -(4-морфолинилметил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3 -(метилокси)пропил] амино }метил)-3-пиридинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1-метилэтил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(3-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-метилпропаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7- 199 014083 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(18)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(1 -метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(2К)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[( 18)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7
- 198 014083 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(2К)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
- 197 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{[2-(1 -метилэтил)-1-пирролидинил] метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{ [2-(3 -пиридинил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиримидинилметил)амино]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(3 -пиридинилметил)амино] метил }-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-тиенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[1-(2-тиенил)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-тиенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил]метил}амино)метил]-3-тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиридинилметил)амино]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-фуранилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(2-пиридинил)этил]амино}метил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пентил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[1-метил-2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(метил)(2-гидроксиэтил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-бис-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-пиперидинилметил)-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -({ метил[2-(фенилсульфонил)этил] амино }метил)-3 тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
- 195 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{8-[(2-метилпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(2-метилпропил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-(1-{[3 -(диметиламино)пропил]сульфонил}-4-пиперидинил)-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-{3-[({[1-(1 -пиперидинил)циклогексил]метил}амино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-гидрокси-1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(2-тиенил)-1-пирролидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1-пирролидинил]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}-1-пиперазинил)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({ метил [2-(метилсульфонил)этил] амино} метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
3-[]-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3- (4-морфолинилметил)фенил]-Ш-индол-7-карбоксамид;
3-[]-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(]-пиперидинилметил)фенил]-]Н-индол-7-карбоксамид; 3-[]-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(]-пиперазинилметил)фенил]-]Н-индол-7-карбоксамид;
3) С1-С6-алкила,
3) С3-С7-циклоалкила и
3) метокси и
3) -С(О)К4;
каждый К9 независимо выбран из
3) фенила;
К8 выбран из
3) -С\,
3) метокси,
3) галогена;
и обозначает связь;
V обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный -8(О)тК.12;
т=1 или 2 и
К12 обозначает С1-С6-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
3) С3-С7-циклоалкила и
3) С1-С6-алкила,
3) ОН,
3) С3-С7-циклоалкила,
3) метокси,
3) галогена;
и обозначает связь;
V обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный -8(О)шК12;
т=1 или 2 и
К12 обозначает С1-С6-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
3) гетероарила,
3) нитро,
3) -С(О)К4;
каждый К9 независимо выбран из
3) фенила;
К8 выбран из
3) -СОХн2,
3) -СО2Е1,
3) метокси,
3. Соединение по п.1, в котором
Й5
К1 обозначает группу -ΧΥΖ, или ' или
X обозначает фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 2,3-дигидро-1н-инденил;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
3) галогена;
и обозначает связь, С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен;
V обозначает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклоалкил, СА-С-циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил, каждый из которых замещен -Ы(К7)8(О)тК.12, -8(Θ)^Ν(Κ7)Κ12, -8(О)тЯ12 или -С(О)К12;
т=1 или 2 и
К12 обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкил-С3-С7-циклоалкил или С1-С6алкилфенил;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
3) С3-С7-циклоалкила и
3) С1-С6-алкила,
3) ОН,
3) С3-С7-циклоалкила,
3) хлора;
К4 выбран из
3) хлора;
КЗ выбран из
3) метокси,
3) метокси,
3) циано,
3) галогена;
и обозначает связь, С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен;
V обозначает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклоалкил, С5-С7циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил, каждый из которых замещен -А(К7)8(О)шЯ12, -8(О)тЫ(К7)К12. -8(О)шЙ12 или -С(О)К12;
т=1 или 2 и
К12 обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-Сб-алкил-С3-С7-циклоалкил или С1-С6алкилфенил;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф, где каждый гетероарил относится к ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему 5 или 6 атомов, или ароматическому бициклическому кольцу, содержащему от 7 до 11 атомов, и где кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, и где каждый гетероциклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, необязательно замещенному, неароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от 4 до 7 атомов и содержащему от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца.
3) С3-С7-циклоалкила,
3) нитро,
3) -С(О)К4;
каждый К9 независимо выбран из
3) фенила;
К8 выбран из
- 187 014083
3) -СОМЩ,
3) -СО2Е1,
3) хлора;
К4 выбран из
3) хлора;
КЗ выбран из
3) метокси,
3) метокси,
3) циано,
4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
этил [(4-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-5-ил}-2-тиенил)метил]метилкарбамат или
4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
4) Ν^,
4) ОН,
4) С1-С6-алкила, где указанные С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К16;
каждый КЛ6 независимо выбран из
4) гетероарил;
К14 выбран из
4) -ОСН2СН2ОК7,
4) -СО\Н2,
4) гетероарила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7 и где указанные фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
4) ХН2,
4) метокси,
4) С1-С6-алкила,
4) гидрокси и
4. Соединение по п.1, в котором
К1 обозначает группу -ΧΥΖ;
Х обозначает фенил или гетероарил;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
4) С1-С6-гетероарила и
4) С1-С6-алкила,
4) -СТ3,
4) С1-С6-алкокси,
4) -СОХИ;,
4) гетероарила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, ко
- 189 014083 торые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7 и где указанные фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
4) ΝΉ2,
4) метокси,
4) С1-С6-алкила,
4) гидрокси и
4) гидрокси и
4) -ΝΚ7Κ8,
4) гетероарила,
4) С1-С6-алкила,
4) -СЕ3,
4) С1-С6-алкокси,
4) -СО1\1Н2,
4) гидрокси и
- 186 014083
4) -ΝΚ7Κ8,
5-{5-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-{4-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(5-{ [(2К)-2-(аминокарбонил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-
5-(5-{[(1,1-диметилпропил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(1,1-диметилэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклобутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 213 014083
5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[5-(аминометил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид или
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(циклобутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[(2К,5К)-2,5-диметил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(2-этил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[2-(1,1-диметилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[бутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{ [(2К)-2-(аминокарбонил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Ниндол-7-карбоксамид или
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-фуранил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-(2-{[этил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-{2-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат или
5-[2-(2,2-диметилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид или
5-[2-(циклопропилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(2-циклопентил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[2-(1-этилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[2-(1,2-диметилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-(3-{[(циклопропилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид или
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
- 210 014083
5-{3-[(циклобутиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3 -[(этиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 -карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-{3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид или
5-{3-[(этиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-циано-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-{3-[1-(циклобутиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-(аминометил) фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3- [(циклопропиламино)метил] фенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5- [4-(аминометил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(1-этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(3,4-дигидроксифенил)метил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(циклопентиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-(аминометил) фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(2,6-диметил-4-морфолинил)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[3-({бис-[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
5-(5-{[(1,1-диметилпропил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[2-(ацетиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(1,1 -диметилэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклобутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[[2-(этилокси)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(цианометил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{ [(2К)-2-(гидроксиметил)-1 -пирролидинил]метил}-3 -тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{4-[(циклопентилсульфонил)амино]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{[(2,1,3-бензоксадиазол-4-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(этилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-({[(3,4-дифторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[({[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(1-бензотиен-3-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(4-бром-2-этилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(бутилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-({[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(4-бромфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопропилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилацетил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[3-({[(1-ацетил-4-пиперидинил)карбонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(1-бензотиен-2-илкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2-этилбутаноил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{3-[(бутаноиламино)метил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3-[(ацетиламино)метил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-(ацетиламино)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[4-(ацетиламино)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3 -циано-5-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(3-циано-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(2-{[этил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-{2-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-({[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[2-(дипропиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
- 205 014083
5-{3-[2-(диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[2-(этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопентилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(циклопропилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-{3-[1-(циклобутиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
- 203 014083
5-{3-[1-(диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[1-(этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3,5-бис-[(диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3,5-бис-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3,5-бис-[(метиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-[(диметиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(1-{2-[(циклопентилметил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-[1-(2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}этил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{1-[2-(циклобутиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{1-[2-(бутиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-фуранил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[(циклопентилметил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{6-[этил(метил)амино]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[2-(диметиламино)этил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[5-(аминометил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(4-{[(2К,5К)-2,5-диметил-1-пирролидинил]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{2-[(2,2-диметилпропил)амино]-4-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[2-(этилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[3 -(этилокси)пропил] амино }метил)-2-тиенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7- 200 014083 карбоксамид;
5-{5-[(бутиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(6-амино-2-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 5-[4-(диметиламино)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 5-(3-аминофенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(бутилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(4-{[(этилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-[3-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{4-[(бутаноиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[4-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(4-{[(циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(пропаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{4-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[(циклобутиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{4-[(циклопентиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(4-{[(1 -этилпропил)амино] метил} фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5- [6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-(3-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(4-{2-[(циклобутилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{4-[2-(ацетиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(4-{[(циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{4-[2-(этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(бутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино }метил)-3 -тиенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(циклопентилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{5-[(циклобутиламино)метил]-3 -тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{ [(2К,5К)-2,5-диметил-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[циклогексил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-{5-[(2-этил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-(5-{[2-(1,1-диметилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
- 196 014083
5-(5-{[бутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-(5-{[[2-(диэтиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3- [(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-{4-[(диметиламино)метил] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3,4-бис-(метилокси)-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-4,5-бис-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3,4-бис-(метилокси)-5-(4-морфолинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5-бис-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(1-{2-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(28)-2-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{ [(2К)-2-(аминокарбонил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-цианоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-циано-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-{3-[(циклобутиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5-{3-[(циклопропиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;
5- [4-(аминометил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[(1-этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-[3-({[(3,4-дигидроксифенил)метил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;
5-{3-[(циклопентиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-[3-(аминометил) фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-(3-{[этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;
5-{3-[(2,6-диметил-4-морфолинил)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;
5-[3-({бис-[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;
5-(3-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}фенил)-3-[]-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]- 194 014083
1Н-индол-7-карбоксамид;
5) галогена,
5) метокси
5) С3-С4-алкенила,
5) гидрокси,
5. Соединение по п.1, в котором
К1 обозначает группу -ΧΥΖ;
X обозначает 2- или 3-тиофенил;
Υ обозначает связь или С1-С4-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил,
- 192 014083 где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
5) галогена,
5) гетероарила,
5) -8О2К10 и
5) гетероарил;
К2 обозначает Н;
К3 обозначает Н;
К4 выбран из
- 191 014083
5) гетероциклоалкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7 и где указанные фенил, гетероарил и С1-С6гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
5) ΝΉ2,
5) -ΟΝ,
5) С3-С7-циклоалкила,
5) гидрокси,
5) галогена,
5) гетероарила,
5) -8О2К10 и
5) гетероарил;
К2 выбран из
5) гетероарил;
- 188 014083
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
5) С1-С6-алкил,
5) С1-С6-гетероарила и
5) Ν^,
5) -ΟΝ,
5) С3-С7-циклоалкила,
5) гидрокси,
5) гетероарил;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:
5) С1-С6-алкил,
6) СР3 и
6) гетероарила,
6. Соединение по п.1, в котором группа ϋ-ν представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
6) ОН,
6) гетероарил,
6) СЕ3,
6) С3-С7-циклоалкила,
6) -С(О)К10, где указанные С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
6) галогена,
6) -СО2К7,
6) С1-С6-алкила,
6) гетероарил,
6) С?3,
6) С3-С7-циклоалкила,
6) -С(О)К10, где указанные С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
6) СНО,
6) гетероциклоалкила, где указанный С1-Сб-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7 и где указанные фенил, гетероарил и С1-С6гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;
каждый К11 независимо выбран из
6) галогена,
6) -СО2К7,
6) С1-С6-алкила,
6) гетероарил,
6) СНО,
7) С1-С6-алкокси;
п=1-3;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф.
7) С3-С7-циклоалкила,
7. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (II)
- 193 014083 где К13 обозначает -ΝΚ14Κ15 или гетероциклоалкил, причем указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, выбранными из следующих заместителей:
7) С1-С6-алкокси,
7) СР3,
7) С1-С6-алкокси и
7) фенила,
7) СЕ3,
7) -ОСн2Сн2ОК7,
7) -8О2К10 и
7) СТ3,
7) С1-С6-алкокси и
7) фенила,
7) СО\1 Е и
7) СР3,
7) -ОСН2СН2ОК7,
7) -8О2К10 и
7) С?3,
7) СО\112 и
8. Соединение по п.1, которое представляет собой
8) фенила и
8) гетероарила,
8) фенил,
8) ΟΝ;
К10 выбран из
8) гетероциклоалкила и
8) С1-С6-алкокси и
8) -8К5,
- 190 014083
8) -С(О)К10, где указанные С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
8) фенил,
8) ΟΝ;
К10 выбран из
8) гетероциклоалкила и
8) -ОК4, где указанный С1-Сб-алкил в случае необходимости замещен одной группой -ΝΚ4Κ5;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен, где С1-С6-алкилен в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
8) С1-С6-алкокси и
8) -8К5,
8) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;
каждый К6 независимо выбран из
8) фенил,
8) -ОК4, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной группой -ΝΚ4Κ5;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен, где С1-С6-алкилен в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:
9. Соединение по п.1, которое представляет собой
9) гетероциклоалкила, где указанные гетероарил, С3-С7-циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из КЛ9;
К17 выбран из
9) С3-С7-циклоалкила,
9) гетероциклоалкил и
9) галогена, где указанные гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
9) СУ
К10 выбран из
9) С3-С4-алкенила,
9) гетероциклоалкил и
9) галогена, где указанные гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
9) ΟΝ;
К10 выбран из
9) С3-С4-алкенила,
9) гетероциклоалкил и
10. Соединение по п.1, которое представляет собой
10) фенила,
10) \(СН3)2;
К2 обозначает Н;
К3 обозначает Н;
К4 выбран из
10) ОН,
10) Ν№Ε;
К2 обозначает н;
КЗ обозначает н;
К4 выбран из
10) ОН,
10) ЖСЩ)2;
К2 выбран из
11. Соединение по п.1, которое представляет собой
11) гетероциклоалкила и
11) С1-С6-алкокси,
11) С1-С6-алкокси,
12. Соединение по п.1, которое представляет собой
12) галогена, где указанные гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
12) гетероарила,
12) гетероарила,
13. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)-1Н-индол-7-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
13) С3-С7-циклоалкила,
13) С3-С7-циклоалкила,
14. Соединение по п.1, которое представляет собой
14) фенила,
14) фенила,
15. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7- карбоксамид;
15) гетероциклоалкила и
15) гетероциклоалкила и
16. Соединение по п.1, которое представляет собой
16) галогена, где указанные гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
16) галогена, где указанные гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;
К7 выбран из
17. Соединение по п.1, которое представляет собой
18. Соединение по п.1, которое представляет собой
19. Соединение по п.1, которое представляет собой
20. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, которое представляет собой
22. Соединение, представляющее собой 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид или 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид.
23. Соединение, представляющее собой
24. Соединение, представляющее собой 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-
25. Соединение, представляющее собой 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-
26. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназной активности, включающая соединение по любому одному из пп.1-25 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
27. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназной активности, включающая:
a) 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Ниндол-7-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и
b) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
28. Способ лечения нарушения, опосредуемого аномальной активностью ΙΚΚ2, включающей введение пациенту безопасного и эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25.
29. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, астмы, СОРЭ (хронического обструктивного заболевания легких), остеоартрита, остеопороза, псориаза, аллергического дерматита, индуцированного ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждения кожи; системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, алкилозирующего спондилита, отторжения ткани, отторжения органа, болезни Альцгеймера, инсульта, атеросклероза, рестеноза, диабетов, гломерулонефрита, болезни Ходжкина, кахексии, воспаления, связанного с инфекцией, и некоторых вирусных инфекций, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторного дистресс-синдрома взрослых и Атаксии-Телеангиэктазии.
30. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой воспалительное нарушение или нарушение репарации ткани.
31. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой ревматоидный артрит, астму или СОРЭ.
32. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой ревматоидный артрит.
33. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой астму.
34. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой СОРЭ.
35. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, инсульта, атеросклероза, рестеноза, диабета, гломерулонефрита, остеоартрита, остеопороза и Атаксии-Телеангиэктазии.
36. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой аутоиммунное заболевание.
37. Способ по п.19, в котором аутоиммунным заболеванием является системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориатический артрит или алкилозирующий спондилит.
38. Способ по п.28, в котором нарушение, опосредуемое аномальной активностью ΙΚΚ2, представляет собой рак или кахексию.
39. Способ по п.21, в котором рак представляет собой болезнь Ходжкина.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800183A 2005-06-30 2006-06-28 Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения EA014083B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69525605P 2005-06-30 2005-06-30
PCT/US2006/025402 WO2007005534A2 (en) 2005-06-30 2006-06-28 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800183A1 EA200800183A1 (ru) 2008-08-29
EA014083B1 true EA014083B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=37605008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800183A EA014083B1 (ru) 2005-06-30 2006-06-28 Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1896014A4 (ru)
JP (1) JP5059756B2 (ru)
KR (1) KR20080021077A (ru)
CN (1) CN101247804B (ru)
AR (1) AR055343A1 (ru)
AU (1) AU2006266028B2 (ru)
BR (1) BRPI0611674A2 (ru)
CA (1) CA2613068A1 (ru)
EA (1) EA014083B1 (ru)
IL (1) IL187786A0 (ru)
MA (1) MA29566B1 (ru)
MX (1) MX2007016541A (ru)
NO (1) NO20080457L (ru)
NZ (1) NZ563687A (ru)
PE (1) PE20070173A1 (ru)
TW (1) TWI380973B (ru)
UA (1) UA99699C2 (ru)
WO (1) WO2007005534A2 (ru)
ZA (1) ZA200709948B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
GB0525164D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
US20080293802A1 (en) * 2005-12-16 2008-11-27 Smithline Beecham Corporation Chemical Compounds
PE20081889A1 (es) * 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2370407B1 (en) * 2008-12-19 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
WO2010102968A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
MX355943B (es) * 2013-06-26 2018-05-07 Abbvie Inc Carboxamidas primarias como inhibidores de btk.
SG10201903578VA (en) * 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358994B1 (en) * 1997-08-06 2002-03-19 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19807993A1 (de) 1998-02-26 1999-09-02 Bayer Ag Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten
EP1194425B1 (de) 1999-06-23 2005-08-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte benzimidazole
DE19928424A1 (de) 1999-06-23 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzimidazole
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
EP1134221A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP1268477B1 (en) 2000-03-15 2010-04-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1209158A1 (en) 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines
JP2001278886A (ja) * 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6869956B2 (en) 2000-10-03 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
HUP0302925A3 (en) 2000-10-03 2004-10-28 Bristol Myers Squibb Co Amino-substituted tetracyclic compouds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
EP1324759A4 (en) 2000-10-12 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp NF - G (K) B INHIBITORS
WO2002030423A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
KR20030064773A (ko) 2000-10-26 2003-08-02 툴라릭, 인코포레이티드 항염증제
JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2002-07-10 Bayer Ag ４−アリールピリジン誘導体
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2436770A1 (en) 2001-02-01 2002-08-08 James R. Burke Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of ikb kinase (ikk)
WO2002094265A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Leo Pharma A/S A method of modulating nf-$g(k)b activity
IL158574A0 (en) 2001-05-24 2004-05-12 Leo Pharma As Novel pyridyl cyanoguanidine compounds
US20030045515A1 (en) 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
US6638679B2 (en) 2001-07-12 2003-10-28 Kodak Polychrome Graphics, Llc Photosensitive compositions having mixtures of alkoxy and non-alkoxy diazonium salt containing compounds
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005507892A (ja) 2001-09-19 2005-03-24 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換されたピラゾリルベンゼンスルファミド化合物
EP1427707A1 (en) 2001-09-19 2004-06-16 Pharmacia Corporation Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation
EP1427706B1 (en) 2001-09-19 2007-05-30 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
WO2003024935A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
ES2291628T3 (es) 2002-04-03 2008-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
EP1501805A1 (en) 2002-05-09 2005-02-02 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
CA2483890C (en) 2002-06-06 2012-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
GB0217757D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2494962C (en) * 2002-08-09 2011-06-14 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
WO2004075846A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2005012283A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzothiophene compounds and uses thereof
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7291733B2 (en) 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
JP3962425B2 (ja) 2003-10-14 2007-08-22 ファルマシア・コーポレーション 炎症治療用置換ピラジノン化合物
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AR050253A1 (es) * 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
CN101060842A (zh) * 2004-09-21 2007-10-24 葛兰素集团有限公司 化合物
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358994B1 (en) * 1997-08-06 2002-03-19 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN101247804B (zh) 2012-09-26
AU2006266028B2 (en) 2012-03-15
ZA200709948B (en) 2009-03-25
WO2007005534A8 (en) 2008-01-17
PE20070173A1 (es) 2007-03-14
NZ563687A (en) 2011-07-29
CA2613068A1 (en) 2007-01-11
EA200800183A1 (ru) 2008-08-29
EP1896014A2 (en) 2008-03-12
WO2007005534A2 (en) 2007-01-11
CN101247804A (zh) 2008-08-20
JP5059756B2 (ja) 2012-10-31
UA99699C2 (ru) 2012-09-25
IL187786A0 (en) 2008-08-07
EP1896014A4 (en) 2010-07-21
KR20080021077A (ko) 2008-03-06
AU2006266028A1 (en) 2007-01-11
BRPI0611674A2 (pt) 2009-04-28
MX2007016541A (es) 2008-03-07
TW200738588A (en) 2007-10-16
MA29566B1 (fr) 2008-06-02
JP2009500338A (ja) 2009-01-08
WO2007005534A3 (en) 2007-04-26
AR055343A1 (es) 2007-08-22
TWI380973B (zh) 2013-01-01
NO20080457L (no) 2008-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8063071B2 (en) Chemical compounds
US7858796B2 (en) Chemical compounds
JP4975447B2 (ja) インドール誘導体およびキナーゼ阻害剤、特にｉｋｋ２阻害剤としてのその使用
ES2358579T3 (es) Nuevas indazolcarboxamidas y su uso.
ES2656198T3 (es) Derivados del octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c&#39;]dipirrol como inhibidores de la autotaxina
EA014083B1 (ru) Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения
US20080293802A1 (en) Chemical Compounds
US20080269291A1 (en) Chemical Compounds
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
KR20120101068A (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도
MXPA06008080A (en) Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors in particular ikk2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU