EA014083B1 - Novel indole carboxamide derivatives, a pharmaceutical composition comprising thereof and a method for treating thereof - Google Patents
Novel indole carboxamide derivatives, a pharmaceutical composition comprising thereof and a method for treating thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA014083B1 EA014083B1 EA200800183A EA200800183A EA014083B1 EA 014083 B1 EA014083 B1 EA 014083B1 EA 200800183 A EA200800183 A EA 200800183A EA 200800183 A EA200800183 A EA 200800183A EA 014083 B1 EA014083 B1 EA 014083B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperidinyl
- ethylsulfonyl
- methyl
- carboxamide
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
Изобретение направлено на некоторые соединения индолкарбоксамида, которые являются ингибиторами активности киназы. Более конкретно, эти соединения являются ингибиторами ΙΚΚ2. Эти соединения могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной активностью ΙΚΚ2 (также известной как ΙΚΚβ), в особенности, в лечении и профилактике нарушений, опосредуемых механизмами ΙΚΚ2, включая воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани. Такие нарушения включают ревматоидный артрит, астму и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких).The invention is directed to certain indolocarboxamide compounds that are inhibitors of kinase activity. More specifically, these compounds are ΙΚΚ2 inhibitors. These compounds can be used in the treatment of disorders associated with abnormal activity of ΙΚΚ2 (also known as ΙΚΚβ), in particular, in the treatment and prevention of disorders mediated by ΙΚΚ2 mechanisms, including inflammatory and tissue repair disorders. Such disorders include rheumatoid arthritis, asthma, and SORI (chronic obstructive pulmonary disease).
Предпосылки к созданию изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Важным большим семейством ферментов является семейство фермента протеинкиназы. В настоящее время существует приблизительно 500 различных известных протеинкиназ. Однако поскольку от 3 до 4% человеческого генома представляет собой код для формирования протеинкиназ, возможны много тысяч различных и отдельных киназ в человеческом организме. Протеинкиназы служат, чтобы катализировать фосфорилирование боковой цепи аминокислот в различных белках путем переноса γ-фосфата от комплекса АТФ-Мд2' к указанной боковой цепи аминокислоты. Эти ферменты контролируют большинство сигнальных процессов в клетках, таким образом управляя функцией, ростом, дифференцировкой и деструкцией (аггоптоз) клеток через обратимое фосфорилирование гидроксильных групп остатков серина, треонина и тирозина в белках. Исследования показали, что протеинкиназы представляют собой ключевые регуляторы многих функций клеток, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, подвижность клеток и деление клеток. Также было показано, что несколько онкогенов кодируют протеинкиназы, что позволяет предположить, что киназы играют роль в онкогенезе. Эти процессы высоко зарегулированы часто сложными взаимосвязанными путями, где каждая киназа сама регулируется одной или более киназами. Следовательно, аберрантная или аномальная активность протеинкиназы может вносить свой вклад в развитие болезненных состояний, связанных с такой аберрантной активностью киназы. Вследствие их физиологической релевантности, разнообразия и повсеместности, протеинкиназы стали одним из самых важных и широко изученных семейств ферментов в биохимических и медицинских исследованиях. Семейство протеинкиназных ферментов обычно классифицируют в два главных подсемейства: протеин тирозин киназы и протеин серин/треонин киназы, на основании того, какой аминокислотный остаток они фосфорилируют. Серин/треонин киназы (Ρ8ΤΚ) включают циклический АМФ- и циклический ГМФ-протеинкиназы, кальций и фосфолипидзависимые протеинкиназы, кальций- и кальмомодулинзависимые протеинкиназы, казеинкиназы, протеинкиназы цикла деления клеток и др. Эти киназы являются обычно эндоплазматическими или связанными с фракциями частиц клеток, возможно, путем заякоревания белков. Аберрантная протеин серин/треонин киназная активность участвует или повидимому участвует во множестве патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря костной массы, многие виды рака и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, серин/треонин киназы и пути передачи сигналов, частью которых они являются, представляют собой важные цели для проектирования лекарственного средства. Тирозинкиназы фосфорилируют остатки тирозина. Тирозинкиназы играют одинаково важную роль в регуляции клеток. Эти киназы включают несколько рецепторов для таких молекул, как факторы роста и гормоны, включая рецептор эпидермального фактора роста, инсулиновый рецептор, рецептор фактора роста тромбоцитов и др. Исследования показали, что многие тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, рецепторные области которых расположены на внешней стороне клетки, а их киназные области - на внутренней стороне. Успешно проводятся также многие работы по идентификации модуляторов тирозинкиназ.An important large family of enzymes is the protein kinase enzyme family. Currently, there are approximately 500 different known protein kinases. However, since 3 to 4% of the human genome is a code for the formation of protein kinases, many thousands of different and separate kinases in the human body are possible. Protein kinases serve to catalyze the phosphorylation of the amino acid side chain in various proteins by transferring γ-phosphate from the ATP-MD 2 ′ complex to the indicated amino acid side chain. These enzymes control most of the signaling processes in cells, thus controlling the function, growth, differentiation and destruction (aggoptosis) of cells through reversible phosphorylation of the hydroxyl groups of serine, threonine and tyrosine residues in proteins. Studies have shown that protein kinases are key regulators of many cell functions, including signal transduction, transcription regulation, cell motility and cell division. It has also been shown that several oncogenes encode protein kinases, suggesting that kinases play a role in oncogenesis. These processes are highly regulated by often complex interconnected paths, where each kinase is itself regulated by one or more kinases. Consequently, the aberrant or abnormal activity of protein kinase can contribute to the development of disease states associated with such aberrant kinase activity. Due to their physiological relevance, diversity and ubiquity, protein kinases have become one of the most important and widely studied families of enzymes in biochemical and medical studies. The protein kinase enzyme family is usually classified into two main subfamilies: tyrosine kinase protein and serine / threonine kinase protein, based on which amino acid residue they phosphorylate. Serine / threonine kinases (Ρ8ΤΚ) include cyclic AMP and cyclic GMP protein kinases, calcium and phospholipid-dependent protein kinases, calcium and calmodulin-dependent protein kinases, casein kinases, cell division cycle protein kinases, etc. These kinases are usually endoplasmic or , by anchoring proteins. Aberrant protein serine / threonine kinase activity is involved or apparently involved in many pathologies, such as rheumatoid arthritis, psoriasis, septic shock, bone loss, many types of cancer and other proliferative diseases. Accordingly, serine / threonine kinases and the signaling pathways of which they are part are important goals for drug design. Tyrosine kinases phosphorylate tyrosine residues. Tyrosine kinases play an equally important role in cell regulation. These kinases include several receptors for molecules such as growth factors and hormones, including the epidermal growth factor receptor, insulin receptor, platelet growth factor receptor, etc. Studies have shown that many tyrosine kinases are transmembrane proteins whose receptor regions are located on the outside of the cell , and their kinase regions are on the inside. Many work has also been successfully carried out to identify tyrosine kinase modulators.
Ядерный фактор кВ (ΝΡ-кВ) принадлежит семейству близкородственных димерных комплексов фактора транскрипции, состоящих из различных комбинаций семейство полипептидов Кс1/№-кВ. Это семейство состоит из пяти индивидуальных генных продуктов млекопитающих, Вс1А (р65), ΝΤ-κΒ1 (р50/р105), ΝΤ-κΒ2 (р49/р100), с-Рс1 и Рс1В. которые все могут образовывать гетеро- или гомодимеры. Эти белки имеют высокогомологичную область Кс1-гомологии из 300 аминокислот, которая содержит ДНК-связывающую область и область димеризации. На С-конце области Рс1 -гомологии находится последовательность ядерной транслокации, важная для транспорта ΝΡ-кВ из цитоплазмы в ядро. Кроме того, р65 и с-Рс1 имеют мощные области трансактивации на их С-концах.The nuclear factor kV (ΝΡ-kV) belongs to the family of closely related dimeric complexes of the transcription factor, consisting of various combinations of the Kc1 / No.-kV family of polypeptides. This family consists of five individual mammalian gene products, Bc1A (p65), ΝΤ-κΒ1 (p50 / p105), ΝΤ-κΒ2 (p49 / p100), c-Pc1 and Pc1B. which all can form hetero or homodimers. These proteins have a highly homologous region of Kc1 homology of 300 amino acids, which contains a DNA-binding region and a dimerization region. At the C-terminus of the Pc1 region of homology is a nuclear translocation sequence that is important for the transport of к-kV from the cytoplasm to the nucleus. In addition, p65 and c-Pc1 have powerful transactivation regions at their C-ends.
Активность ΝΤ-кВ регулируется его взаимодействием с членом семейства белков-ингибиторов ΙκΒ. Это взаимодействие эффективно блокирует последовательность ядерной локализации на белках ΝΤ-кВ, таким образом предотвращая миграцию димера к ядру. Широкая разновидность стимуляторов активирует ΝΤ-кВ через то, что, по-видимому, является множественными путями трансдукции сигналов. Сюда включены бактериальные продукты (ЬР8), некоторые вирусы (ВИЧ-1, НТЬУ-1), воспалительные цитокины (ΤΝΤα, ΙΠ-1), экологический и оксидативный стресс и ДНК-разрушающие средства. Очевидно, общим для всех стимуляторов, однако, является фосфорилирование и последующее разложение Ιι<Β. Ιι<Β фосфорилируется на двух Ν-концевых серинах недавно идентифицированными киназами Ιι<Β (ΙΚΚ-α и ΙΚΚ-β). ΙΚΚ-β также известна как ΙΚΚ2. Исследования сайт-направленного мутагенеза показывают, что эти фосфорилирования являются критическими для последующей активации ΝΤ-кВ в том, что фосфорилированный белок оказывается меченым для разложения посредством пути убиквитина-протеасомы.ΝΤ-kB activity is regulated by its interaction with a member of the ΙκΒ inhibitor protein family. This interaction effectively blocks the sequence of nuclear localization on ΝΤ-kV proteins, thus preventing the migration of the dimer to the nucleus. A wide variety of stimulants activate ΝΤ-kV through what appears to be multiple signal transduction pathways. This includes bacterial products (L8), some viruses (HIV-1, NTL-1), inflammatory cytokines (ΤΝΤα, ΙΠ-1), environmental and oxidative stress, and DNA-damaging agents. Obviously, common to all stimulants, however, is phosphorylation and subsequent decomposition Ιι <Β. Ιι <Β is phosphorylated on two Ν-terminal serines by the newly identified kinases Ιι <Β (ΙΚΚ-α and ΙΚΚ-β). ΙΚΚ-β is also known as ΙΚΚ2. Studies of site-directed mutagenesis show that these phosphorylation are critical for subsequent activation of ΝΤ-kV in that the phosphorylated protein is labeled for degradation via the ubiquitin-proteasome pathway.
- 1 014083- 1 014083
Свободные от ΙκΒ активные комплексы ΝΕ-кВ могут перемещаться в ядро, где они селективно связываются с предпочтительными ген-специфическими энхансерными последовательностями. В число генов, регулируемых ΝΕ-кВ, входит множество генов цитокинов и хемокинов, молекул адгезии клеток, белков острой фазы, иммунорегуляторных белков, эйкозаноид-метаболизирующих ферментов и антиапоптотических генов.ΙκΒ-free active ΝΕ-kV complexes can move to the nucleus, where they selectively bind to preferred gene-specific enhancer sequences. Genes regulated by ΝΕ-kV include many genes of cytokines and chemokines, cell adhesion molecules, acute phase proteins, immunoregulatory proteins, eicosanoid metabolizing enzymes, and antiapoptotic genes.
Известно, что ΝΕ-кВ играет ключевую роль в регулируемой экспрессии большого количества провоспалительных медиаторов, включая цитокины, такие как ΤΝΕ, 1Ь-1 β, 1Ь-б и 1Ь-8, молекулы адгезии клеток, такие как 1САМ и УСАМ, и индуцибельную синтазу оксида азота (1ΝΘ8). Такие медиаторы, как известно, играют роль в рекрутинге лейкоцитов в зонах воспаления и в случае 1ΝΘ8 могут приводить к органной деструкции в некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваниях.ΝΕ-kB is known to play a key role in the regulated expression of a large number of pro-inflammatory mediators, including cytokines such as ΤΝΕ, 1b-1 β, 1b-b and 1b-8, cell adhesion molecules such as 1CAM and USAM, and inducible synthase nitric oxide (1ΝΘ8). Such mediators are known to play a role in the recruitment of leukocytes in areas of inflammation and, in the case of 1–8, can lead to organ destruction in some inflammatory and autoimmune diseases.
Важность ΝΕ-кВ в воспалительных нарушениях дополнительно подтверждается исследованиями воспаления дыхательных путей, включая астму, в которых было показано, что ΝΕ-кВ активирован. Эта активация может лежать в основе увеличенной продукции цитокина и особенности инфильтрации лейкоцитов при этих нарушениях. Кроме того, известно, что ингаляция стероидов уменьшает гиперчувствительность дыхательных путей и подавляет воспалительную реакцию в дыхательных путях при астме. В свете недавних открытий относительно ингибирования глюкокортикоидами ΝΕ-кВ, можно сделать предположение, что эти эффекты опосредованы ингибированием ΝΕ-кВ.The importance of ΝΕ-kV in inflammatory disorders is further confirmed by studies of airway inflammation, including asthma, in which it was shown that ΝΕ-kV is activated. This activation may underlie increased cytokine production and especially white blood cell infiltration in these disorders. In addition, it is known that inhalation of steroids reduces airway hypersensitivity and suppresses the inflammatory response in the airways in asthma. In light of recent findings regarding glucocorticoid inhibition of ΝΕ-kV, it can be assumed that these effects are mediated by inhibition of ΝΕ-kV.
Дополнительное доказательство роли ΝΕ-кВ В воспалительных нарушениях получено в исследованиях ревматоидной синовиальной оболочки. Хотя ΝΕ-кВ обычно присутствует как неактивный эндоплазматический комплекс, недавние иммуногистохимические исследования показали, что ΝΕ-кВ присутствует в ядрах и, следовательно, является активным в клетках ревматоидной синовиальной оболочки. Кроме того, показано, что ΝΕ-кВ активируется в человеческих синовиальных клетках в ответ на возбуждение с ΤΝΕ-α или ΙΤ-1β. Такое распределение может быть основным механизмом для увеличенной продукции цитокина и эйкозаноида, характерной для этой ткани. См. КоШак, А.К., е! а1., 1. ΒΐοΙ. Сйеш., 271, 31496-31501 (199б). Экспрессия ΙΚΚ-β была показана в синовиоцитах пациентов с ревматоидным артритом, и исследования переноса генов показали центральную роль ΙΚΚ-β в стимулируемой продукции медиаторов воспаления в этих клетках. См. Аирреге1е е! а1. 1. 1тшипо1оду 1999. 163:427-433 и Аиррег1е е! а1. 1. 1ттипо1оду 2001; 166:2705-11. Позднее было показано, что внутрисуставное введение аденовирусной конструкции дикого типа ΙΚΚ-β вызывает набухание лапы, в то время как внутрисуставное введение доминантно-негативного ΙΚΚ-β ингибирует адъювант-индуцированный артрит у крысы. См. Так, е! а1. Аг!йг1йк апй Ккеишайкш 2001, 44:1897-1907.Additional evidence of the role of ΝΕ-kV in inflammatory disorders was obtained in studies of the rheumatoid synovial membrane. Although ΝΕ-kV is usually present as an inactive endoplasmic complex, recent immunohistochemical studies have shown that ΝΕ-kV is present in the nuclei and, therefore, is active in the cells of the rheumatoid synovial membrane. In addition, it has been shown that ΝΕ-kB is activated in human synovial cells in response to excitation with ΤΝΕ-α or ΙΤ-1β. This distribution may be the main mechanism for the increased production of the cytokine and eicosanoid characteristic of this tissue. See Koshak, A.K., e! A1., 1. ΒΐοΙ. Sesh., 271, 31496-31501 (199b). The expression of β-β was shown in the synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis, and gene transfer studies have shown the central role of β-β in the stimulated production of inflammatory mediators in these cells. See Airgate! a1. 1.1Typso1odu 1999.163: 427-433 and Airreg1e e! a1. 1. 1 type 2001; 166: 2705-11. It was later shown that intra-articular administration of the wild-type ΙΚΚ-β adenoviral construct causes swelling of the paw, while intra-articular administration of dominant-negative ΙΚΚ-β inhibits the adjuvant-induced arthritis in rats. See So, e! a1. Ar! Yg1yk apy Kkeishiksh 2001, 44: 1897-1907.
Белки ΝΕ-ι<Β/Κό1 и [кВ также вероятно играют ключевую роль в малигнизации и метастазировании. Члены семейства связаны с трансформацией клеток ίη νίίτο и ίη νίνο в результате суперэкспрессии, амплификации генов, перегруппировки или транслокации генов. Кроме того, перегруппировка и/или амплификация генов, кодирующих эти белки, отмечены в 20-25% некоторых человеческих лимфоидных опухолей. Далее, ΝΕ-ΚΒ активируется опухолеродным гак, наиболее общим дефектом в человеческих опухолях, и блокаде активации ΝΕ-кВ ингибирует опосредуемую гак трансформацию клеток. Кроме того, сообщалось о роли ΝΕ-кВ в регуляции апоптоза, что подтверждает роль этого фактора транскрипции в регуляции пролиферации опухолевых клеток. Было показано, что ΤΝΕ, ионизирующая радиация и ДНК-разрушающие агенты активируют ΝΕ-кВ, который, в свою очередь, приводит к апрегуляции экспрессии нескольких антиапоптотических белков. Наоборот, показано, что ингибирование ΝΕ-кВ усиливает апоптотическое уничтожение этими агентами в нескольких типах опухолевых клеток. Поскольку это вероятно представляет собой главный механизм резистентности опухолевых клеток к химиотерапии, ингибиторы активации ΝΕ-кВ могут быть полезными химиотерапевтическими средствами в качестве единственных средств или в качестве дополнительной терапии. В недавних отчетах ΝΕ-кВ фигурирует как ингибитор дифференцировки клеток скелета, а также как регулятор индуцируемого цитокином истощения мышц (СиНпйде. е! а1. 8с1епсе; 2000; 289: 2363-2365), что дополнительно подтверждает потенциал ингибиторов ΝΕι<Β как новых средств для терапии рака.The ΝΕ-ι <Β / Κό1 and [kV proteins also probably play a key role in malignancy and metastasis. Family members are associated with the transformation of ίη νίίτο and ίη νίνο cells as a result of overexpression, amplification of genes, rearrangement or translocation of genes. In addition, rearrangement and / or amplification of genes encoding these proteins is noted in 20-25% of some human lymphoid tumors. Further, ΝΕ-ΚΒ is activated by the tumorigenic hook, the most common defect in human tumors, and the blockade of activation of ΝΕ-kV inhibits the hook-mediated cell transformation. In addition, the role of ΝΕ-KB in the regulation of apoptosis was reported, which confirms the role of this transcription factor in the regulation of tumor cell proliferation. It was shown that ΤΝΕ, ionizing radiation and DNA-destroying agents activate ΝΕ-kB, which, in turn, leads to upregulation of the expression of several antiapoptotic proteins. On the contrary, it was shown that inhibition of к-kB enhances apoptotic destruction by these agents in several types of tumor cells. Since this probably represents the main mechanism of tumor cell resistance to chemotherapy, активации-kB activation inhibitors may be useful chemotherapeutic agents as single agents or as adjunctive therapy. In recent reports, ΝΕ-kV appears as an inhibitor of skeletal cell differentiation, as well as a regulator of cytokine-induced muscle depletion (Cinpide. E! A1. 8c1epse; 2000; 289: 2363-2365), which further confirms the potential of <ι <Β inhibitors as new agents for cancer therapy.
Несколько ингибиторов ΝΕ-кВ описаны в С. АаЫ, е! а1. 1. С1ш. ^ек!. 101(5), 1163-1174 (1998), К.А. ЗиШуап, е! а1. 1. Мей. Сйеш. 41, 413-419 (1998), ТА. Р1егсе, е! а1. 1. Βίο1. Сйеш. 272, 21096-21103 (1997).Several ΝΕ-kB inhibitors are described in C. AaY, e! a1. 1. C1. ^ ek !. 101 (5), 1163-1174 (1998), K.A. Zishuap, e! a1. 1. May. Siesh. 41, 413-419 (1998), TA. Р1егсе, е! a1. 1. Βίο1. Siesh. 272, 21096-21103 (1997).
Известно, что морской природный продукт гимениалдизин ингибирует ΝΕ-ι<Β. К.окйак, А., е! а1., 1РЕТ, 283, 955-961 (1997). Βκίοφ 1.1. апй СЬаЬо1-Р1е1сЬег, М.С, 1РЕТ, 282, 459-466 (1997).It is known that the marine natural product hymenialdizine inhibits ΝΕ-ι <Β. K.okyak, A., e! A1., 1RET, 283, 955-961 (1997). Βκίοφ 1.1. apy CbAlO-P1e1cbeg, M.C., 1RET, 282, 459-466 (1997).
Дополнительно были поданы заявки на патент на аминотиофеновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Са11айап, е! а1., АО 2002030353; е! а1., АО 2001058890, РаиИ, е! а1., АО 2003010158; Спйййк, е! а1., АОAdditionally, patent applications were filed for aminothiophene inhibitors ΙΚΚ2, see Ca11ayap, e! A1., AO 2002030353; e! A1., JSC 2001058890, RaiI, e! A1., AO 2003010158; Spyyk, e! A1., AO
2003010163; ГапсеШ, е! а1., АО 200198290; Сгапейо, е! а1., АО 2003037886; имидазольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. Са11айап, е! а1., АО 200230423; анилинофенилпиримидиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. ΚοΝ е! а1., АО 2002046171; β-карболиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. КЙ7е1ег, е! а1., АО 2001068648, КЙ7е1ег, е! а1., ЕР 1134221; №е1ксй, е! а1., ЭЕ 19807993; Кй/еЕт е! а1., ЕР 1209158; индольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. ЙЦхе1ег е! а1., АО 2001030774; бензимидазольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. ййхе1ег е! а1., ЭЕ 19928424; ΒίΙ2003010163; Gaps, e! A1., AO 200198290; Sgapeyo, e! A1., AO 2003037886; да2 imidazole inhibitors, see Ca11ayap, e! A1., AO 200230423; anilinophenylpyrimidine inhibitors ΙΚΚ2, see ΚοΝ e! A1., AO 2002046171; β-carboline inhibitors ΙΚΚ2, see KY7e1eg, e! A1., JSC 2001068648, KY7e1eg, e! A1., EP 1134221; No1x, e! A1., EE 19807993; Ky / eet e! A1., EP 1209158; indole inhibitors ΙΚΚ2, see A1., AO 2001030774; benzimidazole inhibitors ΙΚΚ2, see. A1., EE 19928424; ΒίΙ
- 2 014083 хект е! а1., АО 2001000610; Кйхект е! а1., АО 2004022553; аминопиридиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. 1,о\\зпеег е! а1., АО 2002024679; Мига!а е! а1., АО 2002024693; Мига!а е! а1., АО 2002044153; аминопиримидиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Во11Биск е! а1., АО 2004089913; пиразольные ингибиторы ΙΚΚ2, см. Вегдташз е! а1., АО 2003024935; \1с1х е! а1., АО 2003024936; Оспу е! а1., АО 2003027075; 8!еа1еу е! а1., АО 2003035625; Хи е! а1., АО 200307076; Беппоп е! а1., АО 2003095430; пиразиноновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Воуз е! а1., АО 2005035527; пиразолахиназолиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. ВеаиБеи е! а1., АО 2002028860; Вигке е! а1., АО 2002060386; Вигке е! а1., ϋ8 20030022898; тиофентрициклические ингибиторы ΙΚΚ2, см. Ве1ета е! а1., АО 2003084959; пиразолопуриновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Οίιι е! а1., АО 2004075846; оксазоло- и тиазолопиридиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Ρΐϋ8 е! а1., АО 2004106293; хинолиновые ингибиторы ΙΚΚ2, Вго^пег е! а1., АО 2002041843, Вго^пег е! а1., ϋ8 20020161004 и пиридилцианогуанидиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. В_|огкНпе е! а1., АО 2002094813, Вшбегир е! а1., АО 2002094322, и Мабзеп е! а1., АО 200294265; тиенопиридиновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. Сулстп е! а1., АО 2003103661; Бш е! а1., АО 2005035537; бензотиофеновые ингибиторы ΙΚΚ2, см. СБеп е! а1., АО 2005012283. Было показано, что натуральные продукты стауроспосрин, кверцитин, Κ252;·ι и Κ252Β являются ингибиторами ΙΚΚ2, см. Рее!, С.А. апб Б1, 1.1. Вю1. СБет., 274, 32655-32661 (1999) и А18ше™зк1, Ώ., е! а1., Апа1у!1са1 ВюсБет. 274, 220-228 (1999). Синтетические ингибиторы ΙΚΚ2 были также описаны, см. Вигке, е! а1. 1. Вю1. СБет., 278, 1450-1456 (2003), Мига!а, е! а1., Вюогд. Меб. СБет. Бе!!., 13, 913-198 (2003), Мига!а, е! а1., Вюогд. Меб. СБет. Бе!!., 14, 4013-4017 (2004), и Мига!а, е! а1., Вюогд. Меб. СБет. Бе!!., 14, 4019-4022 (2004), которые описали ингибиторы ΙΚΚ2.- 014083 hect e! A1., AO 2001000610; Kyhekt e! A1., AO 2004022553; aminopyridine inhibitors ΙΚΚ2, see 1, about \\ epee e! A1., AO 2002024679; Miga! A e! A1., AO 2002024693; Miga! A e! A1., AO 2002044153; aminopyrimidine inhibitors ΙΚΚ2, see Vo11Bisk e! A1., AO 2004089913; pyrazole inhibitors ΙΚΚ2, see Vegdtashz e! A1., AO 2003024935; \ 1s1x e! A1., AO 2003024936; Piss e! A1., AO 2003027075; 8! Ea1eu e! A1., AO 2003035625; Hee e! A1., AO 200307076; Beppop e! A1., AO 2003095430; pyrazinone inhibitors ΙΚΚ2, see WHO e! A1., AO 2005035527; pyrazolachinazoline inhibitors ΙΚΚ2, see Beaibei e! A1., AO 2002028860; Wigke e! A1., AO 2002060386; Wigke e! A1., ϋ8 20030022898; thiofentricyclic inhibitors ΙΚΚ2, see Be1eta e! A1., AO 2003084959; pyrazolopurine inhibitors ΙΚΚ2, see Οίιι e! A1., AO 2004075846; oxazolo- and thiazolopyridine inhibitors ΙΚΚ2, see Ρΐϋ8 e! A1., AO 2004106293; quinoline inhibitors ΙΚΚ2, Wgo ^ peg e! A1., JSC 2002041843, Vgo ^ peg e! A1., ϋ8 20020161004 and pyridylcyanoguanidine inhibitors ΙΚΚ2, see B_ | ogkNpe e! A1., AO 2002094813, Vshbegir e! A1., JSC 2002094322, and Mabzep e! A1., AO 200294265; thienopyridine inhibitors ΙΚΚ2, see Sulstp e! A1., AO 2003103661; Bsh e! A1., AO 2005035537; benzothiophene inhibitors ΙΚΚ2, see SBEP e! A1., AO 2005012283. It was shown that the natural products staurosposrine, quercetin, Κ252; · ι and Κ252Β are inhibitors of ΙΚΚ2, see Ree !, S.A. APB B1, 1.1. Vu1. Sb., 274, 32655-32661 (1999) and A18sche ™ sk1, Ώ., E! A1., Apa1u! 1ca1 VusBet. 274, 220-228 (1999). Synthetic ΙΚΚ2 inhibitors have also been described, see Wigke, e! a1. 1. Vu1. Sb., 278, 1450-1456 (2003), Miga! A, e! A1., Vuogd. Meb. Cbt. Be !!., 13, 913-198 (2003), Miga! A, e! A1., Vuogd. Meb. Cbt. Be !!., 14, 4013-4017 (2004), and Miga! A, e! A1., Vuogd. Meb. Cbt. Be !!., 14, 4019-4022 (2004), which described the ΙΚΚ2 inhibitors.
Таким образом, были сделаны попытки получить соединения, которые ингибируют активность ΙΚΚ2, и множество таких соединений было раскрыто в уровне техники. Однако ввиду большого числа патологических реакций, которые опосредуются ΙΚΚ2, сохраняется потребность в ингибиторах ΙΚΚ2, которые могли бы использоваться в лечении различных состояний.Thus, attempts have been made to obtain compounds that inhibit the activity of ΙΚΚ2, and many such compounds have been disclosed in the prior art. However, due to the large number of pathological reactions mediated by ΙΚΚ2, there remains a need for ΙΚΚ2 inhibitors that could be used in the treatment of various conditions.
Авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения индолкарбоксамида, которые являются ингибиторами активности киназы, в частности аномальной активности ΙΚΚ2. Такие производные индолкарбоксамида поэтому могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной киназной активностью, в частности аномальной активностью ΙΚΚ2, в особенности в лечении и профилактике болезненных состояний, опосредуемых механизмами ΙΚΚ2, включая воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани, особенно ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброзные заболевания; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, алкилозирующий спондилит, отторжение ткани и органа, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, диабет, гломерулонефрит, рак, включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией, и некоторые вирусные инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресс-синдром взрослых и атаксию-телеангиэктазию.The inventors of the present invention have discovered novel indolocarboxamide compounds that are inhibitors of kinase activity, in particular ΙΚΚ 2 anomalous activity. Such indolecarboxamide derivatives can therefore be used in the treatment of disorders associated with abnormal kinase activity, in particular ΙΚΚ2 abnormal activity, in particular in the treatment and prevention of disease conditions mediated by ΙΚΚ2 mechanisms, including inflammatory disorders and tissue repair disorders, especially rheumatoid arthritis, inflammatory disease intestines, asthma and SORI (chronic obstructive pulmonary disease); osteoarthritis, osteoporosis and fibrotic diseases; dermatosis, including psoriasis, allergic dermatitis, and ultraviolet (UV) induced skin damage; autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, alkylating spondylitis, tissue and organ rejection, Alzheimer's disease, stroke, atherosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonephritis, cancer, including Hodgkin's disease, cachexia, and inflammation associated with some viral infections, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), adult respiratory distress syndrome, and ataxia-telangiectasia.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Изобретение направлено на новые производные индолкарбоксамида. В частности, изобретение направлено на соединения согласно формуле (Ι)The invention is directed to new derivatives of indolocarboxamide. In particular, the invention is directed to compounds according to the formula (Ι)
где К1, К2, КЗ, и и V определены ниже, и на их фармацевтически приемлемые соли.where K1, K2, KZ, and and V are defined below, and their pharmaceutically acceptable salts.
Соединения по изобретению являются ингибиторами ΙΚΚ2 и могут быть использованы в лечении нарушений, связанных с аномальной активностью ΙΚΚ2 (также известной как ΙΚΚβ), таких как ревматоидный артрит, астма и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких). Соответственно изобретение далее направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению. Изобретение также направлено на способы ингибирования активности ΙΚΚ2 и лечения нарушений, связанных с ней, путем использования соединения по изобретению или фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению.The compounds of the invention are ΙΚΚ2 inhibitors and can be used in the treatment of disorders associated with abnormal activity of ΙΚΚ2 (also known as ΙΚΚβ), such as rheumatoid arthritis, asthma and SORI (chronic obstructive pulmonary disease). Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is also directed to methods of inhibiting the activity of # 2 and treating disorders associated with it by using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Изобретение направлено на соединения согласно формуле (Ι)The invention is directed to compounds according to the formula (Ι)
- 3 014083 где К1 обозначает группу -ΧΥΖ, или или- 3 014083 where K1 denotes a group -ΧΥΖ, or or
X обозначает фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 2,3-дигидро-1Н-инденил, где указанный фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил и 2,3-дигидро-1Н-инденил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:X is phenyl, heteroaryl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl or 2,3-dihydro-1H-indenyl, wherein said phenyl, heteroaryl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl and 2,3-dihydro-1H- indenyl is optionally substituted with one or two substituents, each of which is independently selected from the following substituents:
1) галоген,1) halogen
2) нитро,2) nitro,
3) циано,3) cyano,
4) -ΝΚ7Κ8,4) -ΝΚ7Κ8,
5) С1-С6-алкил,5) C 1 -C 6 -alkyl,
6) СНО,6) SSS,
7) (ΌΝΙ12 и7) (ΌΝΙ1 2 and
8) -ОКд, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной группой -ΝΚ4Κ5;8) -OKd, where the specified C1-C6-alkyl, if necessary, is substituted by one group -ΝΚ4Κ5;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен, где С1-С6-алкилен в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:Υ represents a bond or a C1-C6 alkylene, wherein C1-C6 alkylene optionally is substituted with one or two substituents each independently selected from the following substituents:
1) С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,1) C 1 -C 3 -alkyl, optionally substituted with one OK4 group,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C3-C7 cycloalkyl,
3) метокси,3) methoxy,
4) гидрокси и4) hydroxy and
5) гетероарил;5) heteroaryl;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:Ζ is -ΝΚ4Κ5 or heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from the following substituents:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,1) C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted with one OK4 or one heterocycloalkyl group,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C3-C7 cycloalkyl,
3) метокси,3) methoxy,
4) -СОЫНг,4) -SOYNG,
5) гидрокси,5) hydroxy,
6) гетероарил,6) heteroaryl,
7) СРэ,7) СRE,
8) фенил,8) phenyl,
9) гетероциклоалкил и9) heterocycloalkyl and
10) МСН3)2;10) SIT 3 ) 2;
К2 выбран изK2 selected from
1) Н,1) H,
2) фтора и2) fluorine and
3) хлора;3) chlorine;
К3 выбран изK3 selected from
1) Н,1) H,
- 4 014083- 4 014083
2) фтора и2) fluorine and
3) хлора;3) chlorine;
К4 выбран изK4 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;2) C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with one hydroxy or one methoxy group;
К5 выбран изK5 selected from
1) Н,1) H,
2) С5-С6-гетероциклоалкила,2) C 5 -C 6 heterocycloalkyl,
3) -СОРТ3) - GRADE
4) С1-С6-алкокси,4) C 1 -C 6 alkoxy,
5) С3-С7-циклоалкила,5) C 3 -C 7 cycloalkyl,
6) С1-С6-алкила,6) C 1 -C 6 alkyl,
7) -8О2К10 и7) -8O 2 K10 and
8) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;8) -C (O) K10, wherein said C 3 -C 7 -cycloalkyl and C 1 C 6 alkyl if appropriate substituted with one to three substituents selected from R6;
каждый К6 независимо выбран изeach K6 is independently selected from
1) -ΝΚ7Κ8,1) -ΝΚ7Κ8,
2) -80-1/7,2) -80-1 / 7,
3) -СО\Н;.3) -CO \ H ; .
4) -СР3,4) -CP 3 ,
5) -ΟΝ,5) -ΟΝ,
6) -СО2К7,6) -CO 2 K7,
7) -ОСН2СН2ОК7,7) -OSN 2 CH 2 OK7,
8) -8К5,8) -8K5,
9) С3-С4-алкенила,9) C 3 -C 4 alkenyl,
10) ОН,10) OH
11) С1-С6-алкокси,11) C1-C6 alkoxy,
12) гетероарила,12) heteroaryl,
13) С3-С7-циклоалкила,13) C 3 -C 7 cycloalkyl,
14) фенила,14) phenyl,
15) гетероциклоалкила и15) heterocycloalkyl and
16) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;16) halogen, wherein said heteroaryl, cycloalkyl, phenyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or two substituents selected from K9;
К7 выбран изK7 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С3-алкила и2) C1-C 3 -alkyl and
3) фенила;3) phenyl;
К8 выбран изK8 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С3-алкила и2) C1-C 3 -alkyl and
3) -С(О)К4;3) -C (O) K4;
каждый К9 независимо выбран изeach K9 is independently selected from
1) гидрокси,1) hydroxy,
2) -ОМе,2) -OMe,
3) нитро,3) nitro,
4) С1-С6-алкила,4) C1-C6 alkyl,
5) Ν^,5) Ν ^,
6) галогена,6) halogen,
7) СР3,7) CP 3 ,
8) С1-С6-алкокси и8) C 1 -C 6 -alkoxy and C
9) ΟΝ;9) ΟΝ;
К10 выбран изK10 is selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила,2) C1-C6 alkyl,
3) фенила,3) phenyl,
4) С3-С7-циклоалкила,4) C3-C7 cycloalkyl,
5) гетероарила,5) heteroaryl,
6) С1-С6-гетероарила и6) C1-C6 heteroaryl, and
- 5 014083- 5 014083
7) гетероциклоалкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил, гетероарил и С1-С6гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;7) heterocycloalkyl, where said C1-C6 alkyl optionally is substituted with one or two substituents which are each independently selected from C 3 -C 7 -cycloalkyl and -8-K7; wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one —C (O) K7 group; and wherein said phenyl, heteroaryl and C 1 -C 6 heteroaryl are optionally substituted with one to two substituents selected from K11;
каждый К11 независимо выбран изeach K11 is independently selected from
1) н,1) n
2) С1-С6-алкила и2) C 1 -C 6 alkyl and
3) галогена;3) halogen;
и обозначает связь, С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен;and is a bond, C 1 -C 6 alkylene or C 2 -C 6 alkenylene;
V обозначает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклоалкил, С5-С7циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил, каждый из которых замещен -Ы(В7)8(О)тЯ12, 8(Ο)ΜΝ(Κ7)Κ12. -8(О)тК12 или -С(О)К12;V denotes phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5-7-membered heterocycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl, each of which is substituted by -Y (B7) 8 (O) t H12, 8 (Ο) Μ Ν (Κ7) Κ12. -8 (O) t K12 or -C (O) K12;
т=1 или 2; иt is 1 or 2; and
К12 обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкил-С3-С7-циклоалкил или С1-С6-алкилфенил; или на их фармацевтически приемлемую соль.K12 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl-C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 1 -C 6 -alkylphenyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ;One embodiment of the present invention is a compound according to formula (I), wherein K1 is a group -ΧΥΖ;
X обозначает фенил или гетероарил, где указанный фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:X is phenyl or heteroaryl, wherein said phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one or two substituents, each of which is independently selected from the following substituents:
1) галоген,1) halogen
2) нитро,2) nitro,
3) циано,3) cyano,
4) -ΝΚ7Κ8,4) -ΝΚ7Κ8,
5) С1-С6-алкил,5) C 1 -C 6 -alkyl,
6) СнО,6) Sno,
7) ίΌΝΧ и7) ίΌΝΧ and
8) -ОК4, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной группой -ΝΚ4Κ5;8) -OK4, where the specified C 1 -C 6 -alkyl is optionally substituted with one group -ΝΚ4Κ5;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен, где С1-С6-алкилен в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующих заместителей:Υ is a bond or C 1 -C 6 alkylene, where the C 1 -C 6 alkylene is optionally substituted with one or two substituents, each of which is independently selected from the following substituents:
1) С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,1) C 1 -C 3 -alkyl, optionally substituted with one OK4 group,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C3-C7 cycloalkyl,
3) метокси,3) methoxy,
4) гидрокси и4) hydroxy and
5) гетероарил;5) heteroaryl;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:Ζ is -ΝΚ4Κ5 or heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from the following substituents:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,1) C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted with one OK4 group,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C3-C7 cycloalkyl,
3) метокси,3) methoxy,
4) гидрокси и4) hydroxy and
5) гетероарил;5) heteroaryl;
К2 выбран изK2 selected from
1) н,1) n
2) фтора и2) fluorine and
3) хлора;3) chlorine;
КЗ выбран изKZ selected from
1) н,1) n
2) фтора и2) fluorine and
3) хлора;3) chlorine;
К4 выбран изK4 selected from
1) н и1) n and
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;2) C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with one hydroxy or one methoxy group;
К5 выбран изK5 selected from
1) н,1) n
- 6 014083- 6 014083
2) С1-С6-алкокси,2) a C1-C6 alkoxy,
3) С3-С7-циклоалкила,3) C 3 -C 7 cycloalkyl,
4) С1-С6-алкила,4) C 1 -C 6 -alkyl,
5) -8О2К10 и5) -8O 2 K10 and
6) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;6) -C (O) K10, wherein said C 3 -C 7 cycloalkyl and C 1 -C 6 alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from K6;
каждый К6 независимо выбран изeach K6 is independently selected from
1) -ΝΚ7Κ8,1) -ΝΚ7Κ8,
2) -8О2Р7,2) -8O2P7,
3) ОН,3) OH,
4) метокси,4) methoxy,
5) гетероарила,5) heteroaryl,
6) С3-С7-циклоалкила,6) C3-C7 cycloalkyl,
7) фенила,7) phenyl,
8) гетероциклоалкила и8) heterocycloalkyl and
9) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;9) halogen, wherein said heteroaryl, cycloalkyl, phenyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or two substituents selected from K9;
К7 выбран изK7 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С3-алкила;2) C 1 -C 3 alkyl;
К8 выбран изK8 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С3-алкила;2) C 1 -C 3 alkyl;
каждый К9 независимо выбран изeach K9 is independently selected from
1) гидрокси,1) hydroxy,
2) нитро,2) nitro,
3) С1-С6-алкила,3) C 1 -C 6 -alkyl,
4) ΝΗ2,4) ΝΗ 2 ,
5) галогена,5) halogen,
6) СЕ3,6) CE 3 ,
7) С1-С6-алкокси и ) ΟΝ;7) C 1 -C 6 alkoxy; and) ΟΝ;
К10 выбран изK10 is selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила,2) C1-C6 alkyl,
3) фенила,3) phenyl,
4) С3-С7-циклоалкила и4) C3-C7 cycloalkyl and
5) гетероарила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;5) heteroaryl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from C 3 -C 7 cycloalkyl and -8-K7; wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one —C (O) K7 group; and wherein said phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one to two substituents selected from K11;
каждый К11 независимо выбран изeach K11 is independently selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила и2) C1-C6 alkyl; and
3) галогена;3) halogen;
и обозначает связь, С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен;and is a bond, C 1 C 6 -alkylene or C 2 -C 6 -alkenylene;
V обозначает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклоалкил, С5-С7циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил, каждый из которых замещен -МК7)8(О)тК12. 8(О)тМК7)К12. -8(О)тК12, или -С(О)К12;V is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5-7-membered heterocycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl, each of which is substituted with -MK7) 8 (O) t K12. 8 (O) t MK7) K12. -8 (O) t K12, or -C (O) K12;
т=1 или 2; иt is 1 or 2; and
К12 обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкил-С3-С7-циклоалкил или С1-С6-алкилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль.K12 is C1-C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 C 6 -alkyl-C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 1 C 6 -alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ илиAnother embodiment of the present invention is a compound according to formula (I), wherein K1 is a group -ΧΥΖ or
- 7 014083- 7 014083
К5 \K5 \
илиor
К5K5
II
X обозначает фенил, гетероарил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 2,3-дигидро-1Н-инденил;X is phenyl, heteroaryl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl or 2,3-dihydro-1H-indenyl;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен;Υ is a bond or a C 1 -C 6 alkylene;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:Ζ is -ΝΚ4Κ5 or heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from the following substituents:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,1) C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted with one OK4 or one heterocycloalkyl group,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C 3 -C 7 cycloalkyl,
3) метокси,3) methoxy,
4) -СОНЮ,4) - SLEEP,
5) гидрокси,5) hydroxy,
6) гетероарил;6) heteroaryl;
7) СР3,7) CP3,
8) фенил,8) phenyl,
9) гетероциклоалкил и9) heterocycloalkyl and
10) Ν»10) Ν "
К2 обозначает Н;K2 is H;
КЗ обозначает Н;KZ is H;
К4 выбран изK4 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;2) C1-C6 alkyl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one hydroxy or one methoxy group;
К5 выбран изK5 selected from
1) Н,1) H,
2) С5-С6-гетероциклоалкила,2) C5-C6 heterocycloalkyl,
3) -СО;Е(,3) -CO ; E (,
4) С1-С6-алкокси,4) C1-C6 alkoxy,
5) С 3- С 7- циклоалкила,5) C 3- C 7-cycloalkyl,
6) С1-С6-алкила,6) C1-C6 alkyl,
7) -8О2К10 и7) -8O 2 K10 and
8) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;8) -C (O) K10, wherein said C3-C7 cycloalkyl and C1-C6 alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from K6;
каждый К6 независимо выбран изeach K6 is independently selected from
1) -ΝΚ7Κ8,1) -ΝΚ7Κ8,
2) -8О2К7,2) -8O2K7,
3) -СОНЮ,3) - SLEEP,
4) -СР3,4) -СР3,
5) -СН,5) -CH,
6) -СО2К7,6) -CO2K7,
7) -ОСН2СН2ОК7,7) -OSH2CH2OK7,
8) -8К5,8) -8K5,
9) С3-С4-алкенила,9) C3-C4-alkenyl,
10) ОН,10) OH
11) С1-С6-алкокси,11) C1-C6 alkoxy,
12) гетероарила,12) heteroaryl,
13) С3-С7-циклоалкила,13) C 3 -C 7 cycloalkyl,
- 8 014083- 8 014083
14) фенила,14) phenyl,
15) гетероциклоалкила и15) heterocycloalkyl and
16) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;16) halogen, wherein said heteroaryl, cycloalkyl, phenyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or two substituents selected from K9;
К7 выбран изK7 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С3-алкила и2) C1-C 3 -alkyl and
3) фенила;3) phenyl;
К8 выбран изK8 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С3-алкила и2) C1-C 3 -alkyl and
3) -С(О)К4;3) -C (O) K4;
каждый К9 независимо выбран изeach K9 is independently selected from
1) гидрокси,1) hydroxy,
2) -ОМе2) -OMe
3) нитро,3) nitro,
4) С1-С6-алкила,4) C1-C6 alkyl,
5) ΝΗ2,5) ΝΗ 2 ,
6) галогена,6) halogen,
7) СЕз,7) sez
8) С1-С6-алкокси и8) C 1 -C 6 -alkoxy and C
9) ΟΝ;9) ΟΝ;
К10 выбран изK10 is selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила,2) C1-C6 alkyl,
3) фенила,3) phenyl,
4) С3-С7-циклоалкила,4) C3-C7 cycloalkyl,
5) гетероарила,5) heteroaryl,
6) С1-С6-гетероарила и6) C1-C6 heteroaryl, and
7) гетероциклоалкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил, гетероарил и С1-С6гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;7) heterocycloalkyl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from C 3 -C 7 cycloalkyl and -8-K7; wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one —C (O) K7 group; and wherein said phenyl, heteroaryl, and C1-C6 heteroaryl, where necessary substituted by one or two substituents selected from K11;
каждый К11 независимо выбран изeach K11 is independently selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила и2) C1-C6 alkyl and
3) галогена;3) halogen;
и обозначает связь;and denotes a bond;
V обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный 8(О)тК12;V is a 5-7 membered heterocycloalkyl substituted with 8 (O) t K12;
т=1 или 2; иt is 1 or 2; and
К12 обозначает С1-С6-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.K12 is C1-C6 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ;Another embodiment of the present invention is a compound according to formula (I), wherein K1 is a group -ΧΥΖ;
X обозначает фенил или гетероарил;X is phenyl or heteroaryl;
Υ обозначает связь или С1-С6-алкилен;Υ represents a bond or a C1-C6 alkylene;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из следующих заместителей:Ζ is -ΝΚ4Κ5 or heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from the following substituents:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК4,1) C1-C6 alkyl, optionally substituted with one group OK4,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C3-C7 cycloalkyl,
3) метокси,3) methoxy,
4) гидрокси и4) hydroxy and
5) гетероарил;5) heteroaryl;
К2 обозначает Н;K2 is H;
КЗ обозначает Н;KZ is H;
К4 выбран изK4 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;2) C1-C6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl optionally being substituted by one hydroxy or one methoxy group;
- 9 014083- 9 014083
К5 выбран изK5 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкокси,2) C 1 -C 6 alkoxy,
3) С3-С7-циклоалкила,3) C 3 -C 7 cycloalkyl,
4) С1-С6-алкила,4) C 1 -C 6 -alkyl,
5) -§О2К10 и5) -§O 2 K10 and
6) -С(О)К10, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К.6;6) -C (O) K10, wherein said C 3 -C 7 cycloalkyl and C 1 -C 6 alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from K.6;
каждый К6 независимо выбран изeach K6 is independently selected from
1) ΝΚ7Κ8,1) ΝΚ7Κ8,
2) 8О2К7,2) 8O2K7,
3) ОН,3) OH,
4) метокси,4) methoxy,
5) гетероарила,5) heteroaryl,
6) С3-С7-циклоалкила,6) C3-C7 cycloalkyl,
7) фенила,7) phenyl,
8) гетероциклоалкила и8) heterocycloalkyl and
9) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;9) halogen, wherein said heteroaryl, cycloalkyl, phenyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or two substituents selected from K9;
К7 выбран изK7 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С3-алкила;2) C1-C3 alkyl;
К8 выбран изK8 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С3-алкила;2) C1-C3 alkyl;
каждый К9 независимо выбран изeach K9 is independently selected from
1) гидрокси,1) hydroxy,
2) нитро,2) nitro,
3) С1-С6-алкила,3) C1-C6 alkyl,
4) ΝΗ2,4) ΝΗ 2 ,
5) галогена,5) halogen,
6) СЕ3,6) CE 3 ,
7) С1-С6-алкокси и7) C1-C6 alkoxy and
8) С^8) C ^
К10 выбран изK10 is selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила,2) C1-C6 alkyl,
3) фенила,3) phenyl,
4) С3-С7-циклоалкила и4) C3-C7 cycloalkyl and
5) гетероарила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, которые, каждый независимо, выбраны из С3-С7-циклоалкила и -8-К7; где указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одной группой -С(О)К7; и где указанный фенил и гетероарил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К11;5) heteroaryl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or two substituents, each independently selected from C 3 -C 7 cycloalkyl and -8-K7; wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one —C (O) K7 group; and wherein said phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one to two substituents selected from K11;
каждый К11 независимо выбран изeach K11 is independently selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С6-алкила и2) C1-C6 alkyl; and
3) галогена;3) halogen;
и обозначает связь;and denotes a bond;
V обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный -8(О)тК12;V is a 5-7 membered heterocycloalkyl substituted with -8 (O) t K12;
т=1 или 2; иt is 1 or 2; and
К12 обозначает С1-С6-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.K12 is C1-C6 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), где К1 обозначает группу -ΧΥΖ;Another embodiment of the present invention is a compound of formula (I), wherein K1 is a group -ΧΥΖ;
X обозначает 2- или 3-тиофенил;X is 2- or 3-thiophenyl;
Υ обозначает связь или С1-С4-алкилен;Υ is a bond or C1-C4 alkylene;
Ζ обозначает -ΝΚ4Κ5 или гетероциклоалкил,Ζ is -ΝΚ4Κ5 or heterocycloalkyl,
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одним ОК4 или одной гетероциклоалкильной группой,1) C1-C6 alkyl, optionally substituted with one or OK4 a heterocycloalkyl group,
2) С3-С7-циклоалкил,2) C3-C7 cycloalkyl,
- 10 014083- 10 014083
3) метокси,3) methoxy,
4) -СОЫН2,4) - SON 2 ,
5) гидрокси,5) hydroxy,
6) гетероарил,6) heteroaryl,
7) СРз,7) SRz,
8) фенил,8) phenyl,
9) гетероциклоалкил и9) heterocycloalkyl and
10) К(СНзЬ;10) K (CH3b;
К2 обозначает Н;K2 is H;
КЗ обозначает Н;KZ is H;
К4 выбран изK4 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одной гидрокси- или одной метоксигруппой;2) C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with one hydroxy or one methoxy group;
К5 выбран изK5 selected from
1) С3-С7-циклоалкила,1) C 3 -C 7 cycloalkyl,
2) С1-С6-алкила, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К6;2) C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 3 -C 7 cycloalkyl and C 1 -C 6 alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from K6;
каждый К6 независимо выбран изeach K6 is independently selected from
1) -ΝΚ7Κ8,1) -ΝΚ7Κ8,
2) -СОН 1:,2) - DREAM 1 :,
3) -сн,3) -sleep,
4) -ОСН2СН2ОК7,4) -OSH2CH2OK7,
5) С3-С4-алкенила,5) C3-C4-alkenyl,
6) ОН,6) OH,
7) С1-С6-алкокси,7) C1-C6 alkoxy,
8) гетероарила,8) heteroaryl,
9) С3-С7-циклоалкила,9) C3-C7 cycloalkyl,
10) фенил,10) phenyl,
11) гетероциклоалкила и11) heterocycloalkyl and
12) галогена, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-двумя заместителями, выбранными из К9;12) halogen, wherein said heteroaryl, cycloalkyl, phenyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or two substituents selected from K9;
К7 выбран изK7 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С3-алкила и2) C 1 -C 3 -alkyl and
3) фенила;3) phenyl;
К8 выбран изK8 selected from
1) Н,1) H,
2) С1-С3-алкила и2) C 1 -C 3 -alkyl and
3) -С(О)К4;3) -C (O) K4;
каждый К9 независимо выбран изeach K9 is independently selected from
1) С1-С6-алкила;1) C 1 -C 6 alkyl;
и обозначает связь;and denotes a bond;
V обозначает 4-пиперидинил, замещенный группой -8(О)2К12, иV is 4-piperidinyl substituted with the group -8 (O) 2 K12, and
К12 обозначает этил или изопропил; или его фармацевтически приемлемая соль.K12 is ethyl or isopropyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), где группа υ-ν представляет собойAnother embodiment of the present invention is a compound according to formula (I), where the group υ-ν represents
и К12 обозначает этил или изопропил.and K12 is ethyl or isopropyl.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (II)Another embodiment of the present invention is a compound of formula (II)
- 11 014083- 11 014083
0=30 = 3
2 ~ (II) где К13 обозначает -ΝΚ14Κ15 или гетероциклоалкил, причем указанный гетероциклоалкил в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, выбранными из следующих заместителей: 2 ~ (II) where K13 is —ΝΚ14Κ15 or heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or two substituents selected from the following substituents:
1) С1-С6-алкил, в случае необходимости замещенный одной группой ОК14,1) C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted with one OK14 group,
2) гидрокси,2) hydroxy,
3) метокси и3) methoxy and
4) гетероарил;4) heteroaryl;
К14 выбран изK14 selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в случае необходимости замещен одним гидроксилом или одной метоксигруппой;2) C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with one hydroxyl or one methoxy group;
К15 выбран изK15 is selected from
1) Н,1) H,
2) метокси,2) methoxy,
3) С3-С7-циклоалкила и3) C 3 -C 7 cycloalkyl and
4) С1-С6-алкила, где указанный С3-С7-циклоалкил и С1-С6-алкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К16;4) C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 3 -C 7 cycloalkyl and C 1 -C 6 alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from K16;
каждый К16 независимо выбран изeach K16 is independently selected from
1) -ΝΚ17Κ18,1) -ΝΚ17Κ18,
2) -8О2К17,2) -8O2K17,
3) ОН,3) OH,
4) метокси,4) methoxy,
5) гетероарила,5) heteroaryl,
6) С3-С7-циклоалкила,6) C3-C7 cycloalkyl,
7) фенила и7) phenyl and
8) гетероциклоалкила, где указанный гетероарил, циклоалкил, фенил и гетероциклоалкил в случае необходимости замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К19;8) heterocycloalkyl, wherein said heteroaryl, cycloalkyl, phenyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from K19;
К17 выбран изK17 is selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С3-алкила;2) C 1 -C 3 alkyl;
К18 выбран изK18 is selected from
1) Н и1) H and
2) С1-С3-алкила;2) C 1 -C 3 alkyl;
К19 выбран изK19 is selected from
1) гидрокси,1) hydroxy,
2) нитро,2) nitro,
3) С1-С6-алкила,3) C 1 -C 6 -alkyl,
4) ΝΗ2,4) ΝΗ2,
5) галогена,5) halogen,
6) СГ3 и6) SG 3 and
7) С1-С6-алкокси; и η = от 1 до 3; или его фармацевтически приемлемая соль.7) C 1 -C 6 alkoxy; and η = from 1 to 3; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Частные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают следующее:Particular examples of compounds of the present invention include the following:
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[3 -(1-пиперазинилметил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (1-piperazinylmethyl) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide;
- 12 014083- 12 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({methyl [2- (methylsulfonyl) ethyl] amino} methyl) phenyl] 1H-indole-7-carboxamide;
5-(3-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;5- (3 - {[[2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}-1-пиперазинил)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(4- {2 - [(2-hydroxyethyl) oxy] ethyl} -1-piperazinyl) methyl] phenyl} -1H-indole- 7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[3- (hydroxymethyl) -1-piperidinyl] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({бис[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3 - ({bis [2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
5-{3-[(2,6-диметил-4-морфолинил)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- {3 - [(2,6-dimethyl-4-morpholinyl) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1-пирролидинил]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[2- (1,3-thiazol-2-yl) -1-pyrrolidinyl] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(2-тиенил)-1-пирролидинил]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[2- (2-thienyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-hydroxy-2-phenylethyl) (methyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide;
5-(3-{[этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (3 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-[3 -(аминометил) фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - (aminomethyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{3-[(циклопентиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3 - [(cyclopentylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-[3-({[(3,4-дигидроксифенил)метил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(3,4-dihydroxyphenyl) methyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[((2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -2- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-hydroxy-1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[{транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[{trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-{3-[({[1-(1 -пиперидинил)циклогексил]метил}амино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [({[1- (1-piperidinyl) cyclohexyl] methyl} amino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -2-hydroxypropyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-{3-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н- индол-7-карбоксамид;5- {3 - [(ethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[(1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
5-(3-{[(1-этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (3 - {[((1-ethylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide; 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide; 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide; 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5- [4-(аминометил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [4- (aminomethyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{3-[(циклопропиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {3 - [(cyclopropylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-{3-[(циклобутиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3 - [(cyclobutylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-(1-{[3 -(диметиламино)пропил]сульфонил}-4-пиперидинил)-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;3- (1 - {[3 - (dimethylamino) propyl] sulfonyl} -4-piperidinyl) -5- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(2-метилпропил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(2-methylpropyl) amino] -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl} 1 H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{8-[(2-метилпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {8 - [(2-methylpropyl) amino] -5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl} -1H-indole-7-carboxamide ;
5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (5 - {[((2-cyanoethyl) amino] methyl} -2-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
- 13 014083- 13 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinyl) -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(3-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(2-amino-2-oxoethyl) (methyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} -1,3-thiazol-4-yl) 1 H-indole- 7-carboxamide;
5-(3-циано-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3-cyano-5 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метил-4-пиперидинил)амино] метил }-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methyl-4-piperidinyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2-цианоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(2-cyanoethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(2-amino-2-oxoethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(фенилсульфонил)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [2- (phenylsulfonyl) ethyl] amino} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-phenyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-пиперидинилметил)-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (1-piperidinylmethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{ [(2К)-2-(аминокарбонил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5- {[(2K) -2- (aminocarbonyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2§)-2-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(2§) -2- (dimethylamino) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(1-{2-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (1- {2- [4- (dimethylamino) -1-piperidinyl] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5-bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
5-[3,4-бис(метилокси)-5-(4-морфолинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3,4-bis (methyloxy) -5- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -4,5-bis (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -4,5-bis (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-[3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - {[(2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -4,5-bis (methoxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-4,5бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] methyl} -4,5bis (methoxy) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
5-[3,4-бис(метилокси)-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3,4-bis (methyloxy) -5- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-{4-[(диметиламино)метил] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4- {[(1-methylethyl) amino] methyl} -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) -1H-indole- 7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил]1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-morpholinylmethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[1-метил-2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[1-methyl-2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] 1 H-indole-7-carboxamide ;
5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (5 - {[(2-cyanoethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-{3-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3 - [(dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-(5-{[[2-(диэтиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[[2- (diethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
- 14 014083- 14 014083
5-(5-{[бутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (5 - {[butyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(5-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[[2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[[3- (dimethylamino) propyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[cyclopentyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пентил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (pentyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (2-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (phenylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(2-пиридинил)этил]амино}метил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [2- (2-pyridinyl) ethyl] amino} methyl) -3-thienyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-фуранилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-furanylmethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиридинилметил)амино]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (4-pyridinylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил]метил}амино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methyl {[1- (1-methylethyl) -3-pyrrolidinyl] methyl} amino) methyl] -3-thienyl} -1H- indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-тиенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (2-thienylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[1-(2-тиенил)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [1- (2-thienyl) ethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-тиенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (3-thienylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] methyl} 3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate ;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(3 -пиридинилметил)амино] метил }-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[methyl (3-pyridinylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиримидинилметил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (4-pyrimidinylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-{3-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {3 - [(dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methylethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{ [2-(3 -пиридинил)-1 -пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[2- (3-pyridinyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[2-(1,1-диметилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[2- (1,1-dimethylethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
5-{5-[(2-этил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- {5 - [(2-ethyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (2-methylpropyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-метилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (1-methylethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({((28) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7- carboxamide;
5-(5-{[циклогексил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[cyclohexyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (2-methylpropyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide;
- 15 014083- 15 014083
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1Nindol-7-carboxamide;
3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -5- [5 - ({methyl [2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(propylamino) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5 - [(diethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{ [(2К,5К)-2,5-диметил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5- {[(2K, 5K) -2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 β-carboxamide;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(cyclopropylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[(циклобутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(cyclobutylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{5- [(диметиламино)метил]-3 -тиенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5- [(dimethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(циклопентилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopentylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1-Nindole-7-carboxamide;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [5 - ({[(1K) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -3-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(cyclopentylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино }метил)-3 -тиенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [5 - ({[((18) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -3-thienyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[((phenylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide;
5-{5-[(бутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(butylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[(2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({((28) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7- carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(2К)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({(2K) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7- carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4- [2- (methylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4- [2- (propylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-{4-[2-(этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4- [2- (ethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(4-pyridinylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
- 16 014083- 16 014083
5-(4-{[(циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (4 - {[(cyclopentylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(2-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole7-carboxamide;
5-{4-[2-(ацетиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4- [2- (acetylamino) ethyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4- {2 - [(methylsulfonyl) amino] ethyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(4-{2-[(циклобутилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (4- {2 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] ethyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(4-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (4- {2 - [(cyclohexylcarbonyl) amino] ethyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {2 - [(methylsulfonyl) amino] ethyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(3-{2-[(циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3- {2 - [(cyclohexylcarbonyl) amino] ethyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate;
5-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- [6- (4-ethyl-1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4- {[(1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-(4-{[(1-этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (4 - {[((1-ethylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{4-[(циклопентиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {4 - [(cyclopentylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{4-[(циклобутиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {4 - [(cyclobutylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{4-[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4 - [(ethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{4-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4 - [(dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4 - [(diethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide; 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide; 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[( 18)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) phenyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[(1K) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) phenyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(2К)-2-гидроксипропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[((2K) -2-hydroxypropyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(1-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(1-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(1K) -1-methylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[((2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(18)-1-метилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((18) -1-methylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole7-carboxamide;
5-(4-[(ацетиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (4 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-[(пропаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - [(propanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-(4-{[(циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (4 - {[(cyclopropylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(4-{[(циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (4 - {[(cyclobutylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7- 17 014083 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(2-thienylacetyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-17 014083 carboxamide;
5-[4-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [4 - ({[(18) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(4-[(бутаноиламино)метил] фенил }-3 - [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (4 - [(butanoylamino) methyl] phenyl} -3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-метилпропаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(2-methylpropanoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(3-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(3-methylbutanoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(methylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-[3-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(1K) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(4-{[(этилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (4 - {[(ethylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-(4-{[(бутилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- (4 - {[(butylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1-метилэтил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[(1-methylethyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(6-амино-2-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (6-amino-2-pyridinyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид; 5-[4-(диметиламино)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; 5-(3-аминофенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide; 5- [4- (dimethylamino) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide; 5- (3-aminophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} -1H-indole7-carboxamide;
5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[(1-methylethyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7 carboxamide;
5-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {5 - [(cyclopropylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1-Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -3-pyridinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-3-пиридинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -3-pyridinyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -(4-морфолинилметил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - (4-morpholinylmethyl) -3-pyridinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-{5-[(этиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(ethylamino) methyl] -3-pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(dimethylamino) methyl] -3-pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3-пиридинил}-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-pyridinyl} -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-[5-({ [(1К)-1,2-диметилпропил]амино }метил)-2-тиенил] -3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [5 - ({[(1K) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(pentylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((28) -2-methylbutyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-73- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(1-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7
- 18 014083 карбоксамид;- 18 014083 carboxamide;
5-{5-[(бутиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5 - [(butylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1Nindol-7-carboxamide;
5-{5-[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(cyclopentylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(3-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-3-пиридинил)-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[(1-methylethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -1H-indole7-carboxamide;
5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (5 - {[((2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-[5-({[3 -(этилокси)пропил] амино }метил)-2-тиенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [5 - ({[3 - (ethyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclohexylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [({3 - [(1-methylethyl) oxy] propyl} amino) methyl] -2thienyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-[5-({[2-(этилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- [5 - ({[2- (ethyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[3- (propyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(3,3-dimethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((18) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] 1 H-indol-7- carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(hexylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [2- (dimethylamino) -4-pyridinyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-pyrrolidinyl) -4-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (4-morpholinyl) -4-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-[(2-метилпропил)амино]-4-пиридинил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {2 - [(2-methylpropyl) amino] -4-pyridinyl} -1H-indole-7carboxamide;
5-{2-[(2,2-диметилпропил)амино]-4-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- {2 - [(2,2-dimethylpropyl) amino] -4-pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(пропиламино)-4-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (propylamino) -4-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) -2-thienyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4- {[((2-methylpropyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7 carboxamide;
5-{4-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {4 - [(dimethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(18)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(18) -1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-thienyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(1К)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(1K) -1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-thienyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({(28) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -2thienyl] -1H-indole-7- carboxamide;
5-(4-{ [(2К,5К)-2,5-диметил-1 -пирролидинил]метил}-2-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;5- (4- {[(2K, 5K) -2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -2-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole- 7-carboxamide;
- 19 014083- 19 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(28) -2-methyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2К)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2K) -2-methyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [1- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-thienyl} -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол7-карбоксамид;5- {5 - [(dimethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole7-carboxamide;
5-[5-(аминометил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [5- (aminomethyl) -3-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {2 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} -3-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[2-(диметиламино)этил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5- [2- (dimethylamino) ethyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{6-[этил(метил)амино]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {6- [ethyl (methyl) amino] -3-pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5- [6-(диметиламино)-3 -пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [6- (dimethylamino) -3-pyridinyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(пропиламино)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (propylamino) -3-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{6-[(1-метилэтил)амино]-3-пиридинил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {6 - [(1-methylethyl) amino] -3-pyridinyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methylamino) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(1 -метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[(1-methylethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3 -тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -3-thienyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-{5-[(этиламино)метил]-3 -тиенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5 - [(ethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[(1K) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пиперидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-piperidinylmethyl) -3-thienyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5 -(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - (4-morpholinylmethyl) -3-thienyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-фуранил }-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methylamino) methyl] -3-furanyl} -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил }-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-thienyl} -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -2-thienyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {5 - [(dimethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(propylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5 - [(diethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -1H-indole7-carboxamide;
5-(5-{[(циклопентилметил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopentylmethyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3 -фуранил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -3-furanyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{5-[(диэтиламино)метил]-3-фуранил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {5 - [(diethylamino) methyl] -3-furanyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
- 20 014083- 20 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[2-метил-1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [2-methyl-1- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-{1-[2-(бутиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {1- [2- (butylamino) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{1-[2-(циклобутиламино)этил]- 1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- {1- [2- (cyclobutylamino) ethyl] - 1H-pyrazol-4-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[1-(2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}этил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [1- (2 - {[2- (diethylamino) ethyl] amino} ethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 β-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1- {2 - [(1-methylethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1Nindol-7-carboxamide;
5-(1-{2-[(циклопентилметил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;5- (1- {2 - [(cyclopentylmethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (methyloxy) -3- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-[(диметиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4- (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (methyloxy) -3- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1 -метилэтил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -4- (methyloxy) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-[(метиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - [(methylamino) methyl] -4- (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-[3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - {[(2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -4- (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4yl) -1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-фтор-3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4-fluoro-3 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
5-{3,5-бис[(метиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3,5-bis [(methylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{3-[(этиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3 - [(ethylamino) methyl] -4-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3 -({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил] амино } метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4-fluoro-3 - ({[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7- carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4-fluoro-3 - ({[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7 β-carboxamide;
5-{3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {3 - [(cyclopropylamino) methyl] -4-fluorophenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-{3-[(циклобутиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3 - [(cyclobutylamino) methyl] -4-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{3,5-бис[(этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3,5-bis [(ethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{3,5-бис [(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {3,5-bis [(dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пиперидинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (2-piperidinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{3-[1 -(этиламино)этил] фенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3- [1 - (ethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
- 21 014083- 21 014083
5-{3-[1-(диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3 -фтор-5 -[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
5-{3-[(этиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3 - [(ethylamino) methyl] -5-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[((1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-{3- [(циклобутиламино)метил]-5 -фторфенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7 карбоксамид;5- {3- [(cyclobutylamino) methyl] -5-fluorophenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7 carboxamide;
5-{3- [(диметиламино)метил]-5 -фторфенил }-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {3- [(dimethylamino) methyl] -5-fluorophenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(1 -пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -(1 -пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [1- (methylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {1 - [(1-methylethyl) amino] ethyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {1 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-{3-[1-(циклобутиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {3- [1- (cyclobutylamino) ethyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(1-пирролидинил)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(3-тиоморфолинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (3-thiomorpholinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (2-piperazinyl) -2-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (2-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (2-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридазинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридазинил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridazinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {2 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[((2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(5-methyl-2-furanyl) methyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (3 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[((2-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -2-methylbutyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(1K) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
5-[3-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[((18) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -5-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide ;
- 22 014083- 22 014083
5-[3-({[(1В)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(1B) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -5-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(1-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((18) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7 β-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -2-methylbutyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3 -фтор-5-{ [(2-метилбутил)амино] метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5- {[(2-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(1В)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((1B) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7 β-carboxamide;
5-(3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -5-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(3-{[(циклопропилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -5-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1-Nindole-7-carboxamide;
5-(3-{[(циклопентилметил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclopentylmethyl) amino] methyl} -5-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[((2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -фтор-5 -({[3-(метилокси)пропил] амино }метил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) phenyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-фуранилметил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(2-furanylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(3-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(3-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((5-methyl-2-furanyl) methyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7- carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[((2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(2-пирролидинил)фенил]- 1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (2-pyrrolidinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -2-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[5-({[(18)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [5 - ({[((18) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -2-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-[5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [5 - ({[(1K) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -2-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -2-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5 -(1 -пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5 - (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) phenyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-метил-2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {2 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-{3-[2-(этиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3- [2- (ethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
- 23 014083- 23 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [2- (propylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-{3-[2-(диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;5- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide;
5-{3-[2-(дипропиламино)этил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;5- {3- [2- (dipropylamino) ethyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide;
5-[3-({[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1n-indole- 7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (4-morpholinylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -1,3-thiazol-4-yl) -1indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-pyrrolidinylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пиперидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-piperidinylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] -1H-indole-7carboxamide;
5-{2-[(диметиламино)метил] - 1,3-тиазол-4-ил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {2 - [(dimethylamino) methyl] - 1,3-thiazol-4-yl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-(2-{[этил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (2 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -1,3-thiazol-4-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
5-(3-циано-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3-cyano-5 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
5-{3 -циано-5-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- {3-cyano-5 - [(dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метилсульфонил)амино] фенил }-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1H-indole-7 carboxamide;
5-[4-(ацетиламино)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;5- [4- (acetylamino) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide;
5-[3-(ацетиламино)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид;5- [3- (acetylamino) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-{3-[(ацетиламино)метил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(methylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-{3-[(бутаноиламино)метил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3 - [(butanoylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)карбонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((4-fluorophenyl) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-methylpropanoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole7-carboxamide;
5-(3-{[(циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclopentylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-(3-{[(2-этилбутаноил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- (3 - {[((2-ethylbutanoyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
5-(3-{[(1-бензотиен-2-илкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(1-benzothien-2-ylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({[(1-ацетил-4-пиперидинил)карбонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7- carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(3-метил-2-бутеноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(3-methyl-2-butenoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(гептаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(heptanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(октаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(octanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпентаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-methylpentanoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(3-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(3-methylbutanoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
- 24 014083- 24 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-([(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - ([(2-thienylacetyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(гексаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(hexanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилбутаноил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-methylbutanoyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(3-{[(циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclobutylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
5-(3-{[(циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclopropylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(пропаноиламино)метил] фенил}-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(propanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7 carboxamide;
5-(3-{[(циклопентилацетил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclopentylacetyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[3-(метилтио)пропаноил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[3- (methylthio) propanoyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1-метилэтил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(1-methylethyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(3-{[(циклопропилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(cyclopropylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
5-[3-({[(4-бромфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(4-bromophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(3-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((3-fluorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(2,5-dichloro-3-thienyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-[3-({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[(5-fluoro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-[3-({[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indol-7- carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(пропилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(propylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
5-(3-{[(бутилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- (3 - {[(butylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(фенилсульфонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[((phenylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((4-fluorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-[3-({[(4-бром-2-этилфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(4-bromo-2-ethylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(3-{[(1-бензотиен-3-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(1-benzothien-3-ylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
5-{3-[({[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- {3 - [({[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-[3-({[(3,4-дифторфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;5- [3 - ({[(3,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide;
5-(3-{[(этилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7 карбоксамид;5- (3 - {[(ethylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-(3-{[(2,1,3-бензоксадиазол-4-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (3 - {[(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(тетрагидро-3-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(tetrahydro-3-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide;
5-{4-[(циклопентилсульфонил)амино]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- {4 - [(cyclopentylsulfonyl) amino] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
- 25 014083- 25 014083
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-метил-2-оксо-1 -пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-methyl-2-oxo-1-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide;
5-[6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид;5- [6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(methyloxy) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(метилокси)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7 карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[(methyloxy) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7 carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[4- (1-pyrrolidinyl) -1-piperidinyl] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(28)-2-(трифторметил)-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(28) -2- (trifluoromethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{ [(2К)-2-(гидроксиметил)-1 -пирролидинил]метил}-3 -тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5- {[(2K) -2- (hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4piperidinyl} -1H-indole- 7-carboxamide;
5-(5-{[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((38) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole-7- carboxamide;
5-(5-{[циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[cyclopentyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((2-hydroxyethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(2-amino-2-oxoethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole- 7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-пропен-1-ил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (2-propen-1-yl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-5- (5 - {[[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -
4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(цианометил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyanomethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindol-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[[2-(этилокси)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[[2- (ethyloxy) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
5-(5-{[циклобутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид;5- (5 - {[cyclobutyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({2 - [(methoxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[(1,1 -диметилэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(1,1-dimethylethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[3-(трифторметил)-1-пиперидинил]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[3- (trifluoromethyl) -1-piperidinyl] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7 β-carboxamide;
5-(5-{[(циклопропилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
5-(5-{[[2-(ацетиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[[2- (acetylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил](метил)амино]метил }-3-тиенил)-1 Н-индол-7 -карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((1K, 2K) -2-hydroxycyclopentyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1 H-indole- 7-carboxamide;
5-(5-{[(1,1-диметилпропил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид;5- (5 - {[((1,1-dimethylpropyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide;
3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил] -5-(5-{[[(2 8)-2-гидроксипропил](метил)амино] метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((2 8) -2-hydroxypropyl] (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)-3 -тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [(2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide ;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}(метил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[{2 - [(2-hydroxyethyl) oxy] ethyl} (methyl) amino] methyl} 3-thienyl) -1H-indole- 7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-{метил[2-(метилокси)этил]амино}этил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1- {methyl [2- (methyloxy) ethyl] amino} ethyl) -3-thienyl] 1 H-indole-7-carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{1-[метил(пропил)амино]этил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид;3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {1- [methyl (propyl) amino] ethyl} -3-thienyl) -1H-indole-7carboxamide;
3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид и3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7 carboxamide and
- 26 014083- 26 014083
5-(5-{[(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемые соли.5- (5 - {[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide ; or their pharmaceutically acceptable salts.
Термины и определенияTerms and Definitions
Алкил относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов. Например, С1-С6-алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов. Алкильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкильных групп имеют одно, два или три ответвления. Алкил включает метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.Alkyl refers to a saturated hydrocarbon chain having the indicated number of atoms. For example, C1-C6 alkyl refers to an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms. Alkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Alkyl groups may be straight or branched. Representatives of branched alkyl groups have one, two or three branches. Alkyl includes methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl) and hexyl.
Алкилен, когда используется как таковой или в составе других групп (таких как С1-С6алкиленгетероарил, С1-С6-алкиленгетероциклоалкил, С1-С6-алкилен-С4-С7-циклоалкил и С1-С6-алкиленС5-С7-циклоалкенил), относится к насыщенной двухвалентной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов. Например, С1-С6-алкилен относится к алкиленовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов. Алкиленовые группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкиленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкиленовых групп имеют одно, два или три ответвления. Алкилен включает метилен, этилен, пропилен (н-пропилен и изопропилен), бутилен (н-бутилен, изобутилен, и трет-бутилен), пентилен (н-пентилен, изопентилен и неопентилен) и гексилен.Alkylene, when used as such or as part of other groups (such as C 1 -C 6 alkilengeteroaril, C1-C6 -alkilengeterotsikloalkil, C1-C6-alkylene-C 4 -C 7 -cycloalkyl and C 1 C 6 -alkilenS5- C7-cycloalkenyl) refers to a saturated divalent hydrocarbon chain having the indicated number of atoms. For example, C 1 -C 6 alkylene refers to an alkylene group having from 1 to 6 atoms. Alkylene groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Alkylene groups may be straight or branched. Representatives of branched alkylene groups have one, two or three branches. Alkylene includes methylene, ethylene, propylene (n-propylene and isopropylene), butylene (n-butylene, isobutylene, and tert-butylene), pentylene (n-pentylene, isopentylene and neopentylene) and hexylene.
Алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов и имеющей одну или более двойных связей углерод-углерод в пределах цепи. Например, С2-С6-алкенил относится к алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы имеют одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. В других вариантах осуществления алкенильные группы имеют больше чем одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. Алкенильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкенильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкенильных групп имеют одно, два или три ответвления. Алкенил включает этиленил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.Alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon chain having the indicated number of atoms and having one or more carbon-carbon double bonds within the chain. For example, C2-C6 alkenyl refers to an alkenyl group having from 2 to 6 atoms. In some embodiments, alkenyl groups have one carbon-carbon double bond within the chain. In other embodiments, alkenyl groups have more than one carbon-carbon double bond within the chain. Alkenyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Alkenyl groups may be straight or branched. Representatives of branched alkenyl groups have one, two or three branches. Alkenyl includes ethylene, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.
Алкенилен относится к ненасыщенной двухвалентной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов и имеющей одну или более двойных связей углерод-углерод в пределах цепи. Например, С2-С6-алкенилен относится к алкениленовой группе, имеющей от 2 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкениленовые группы имеют одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. В других вариантах осуществления алкениленовые группы имеют больше чем одну двойную связь углерод-углерод в пределах цепи. Алкениленовые группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкениленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкениленовых групп имеют одно, два или три ответвления. Алкенил включает этиленилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен.Alkenylene refers to an unsaturated divalent hydrocarbon chain having the indicated number of atoms and having one or more carbon-carbon double bonds within the chain. For example, C2-C6 alkenylene refers to an alkenylene group having from 2 to 6 atoms. In some embodiments, alkenylene groups have one carbon-carbon double bond within the chain. In other embodiments, alkenylene groups have more than one carbon-carbon double bond within the chain. Alkenylene groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Alkenylene groups may be straight or branched. Representatives of branched alkenylene groups have one, two or three branches. Alkenyl includes ethyleneylene, propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene.
Алкинилен относится к ненасыщенной двухвалентной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов и имеющей одну или более тройных связей углерод-углерод в пределах цепи. Например, С2-С6-алкинилен относится к алкиниленовой группе, имеющей от 2 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкиниленовые группы имеют одну тройную связь углерод-углерод в пределах цепи. В других вариантах осуществления алкиниленовые группы имеют больше чем одну тройную связь углерод-углерод в пределах цепи. Для ясности, ненасыщенные двухвалентные углеводородные цепи, имеющие одну или более тройных связей углерод-углерод в пределах цепи и одну или более двойных связей углерод-углерод в пределах цепи, являются алкиниленовыми группами. Алкиниленовые группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Алкиниленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. Представители разветвленных алкиниленовых групп имеют одно, два или три ответвления. Алкинил включает этилинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен.Alkynylene refers to an unsaturated divalent hydrocarbon chain having the indicated number of atoms and having one or more carbon-carbon triple bonds within the chain. For example, C2-C6 alkynylene refers to an alkynylene group having from 2 to 6 atoms. In some embodiments, alkynylene groups have one carbon-carbon triple bond within the chain. In other embodiments, alkynylene groups have more than one carbon-carbon triple bond within the chain. For clarity, unsaturated divalent hydrocarbon chains having one or more carbon-carbon triple bonds within a chain and one or more carbon-carbon double bonds within a chain are alkynylene groups. Alkynylene groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Alkynylene groups may be straight or branched. Representatives of branched alkynylene groups have one, two or three branches. Alkynyl includes ethylinylene, propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene.
Арил относится к ароматическому углеводородному кольцу.Aryl refers to an aromatic hydrocarbon ring.
Арильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или бициклические кольцевые системы. Моноциклическое арильное кольцо относится к фенилу. Бициклические арильные кольца относятся к нафтилу и кольцам, в которых фенил конденсирован с циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, имеющим 5, 6 или 7 атомов. Арильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь.Aryl groups are monocyclic ring systems or bicyclic ring systems. Monocyclic aryl ring refers to phenyl. Bicyclic aryl rings refer to naphthyl and rings in which phenyl is fused to a cycloalkyl or cycloalkenyl ring having 5, 6 or 7 atoms. Aryl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein.
Циклоалкил относится к насыщенному углеводородному кольцу, имеющему указанное число атомов. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы. Например, С3-С6-циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 атомов. Циклоалкильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.Cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon ring having the indicated number of atoms. Cycloalkyl groups are monocyclic ring systems. For example, C3-C6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having from 3 to 6 atoms. Cycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Циклоалкенил относится к ненасыщенному углеводородному кольцу, имеющему указанное число атомов и имеющему двойную связь углерод-углерод в пределах кольца. Например, С3-С6-циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, имеющей от 3 до 6 атомов. В некоторых вариантах осуществлеCycloalkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon ring having the indicated number of atoms and having a carbon-carbon double bond within the ring. For example, C3-C6 cycloalkenyl refers to a cycloalkenyl group having from 3 to 6 atoms. In some embodiments, the implementation
- 27 014083 ния циклоалкенильные группы имеют одну двойную связь углерод-углерод в пределах кольца. В других вариантах осуществления циклоалкенильные группы имеют больше чем одну двойную связь углеродуглерод в пределах кольца. Однако циклоалкенильные кольца не являются ароматическими. Циклоалкенильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы.The cycloalkenyl groups have one carbon-carbon double bond within the ring. In other embodiments, cycloalkenyl groups have more than one carbon-carbon double bond within the ring. However, cycloalkenyl rings are not aromatic. Cycloalkenyl groups are monocyclic ring systems.
Циклоалкенильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Циклоалкенил включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.Cycloalkenyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Cycloalkenyl includes cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
Энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет больше нуля. Например, энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет больше чем 50% эи, больше чем 75% эи и больше чем 90% эи.Enantiomerically enriched refers to products whose enantiomeric excess is greater than zero. For example, enantiomerically enriched refers to products whose enantiomeric excess is more than 50% ee, more than 75% ee and more than 90% ee.
Энантиомерный избыток или эи - избыток одного энантиомера по отношению к другому в процентах. В результате, когда оба энантиомера присутствуют в равных количествах в рацемической смеси, энантиомерный избыток равен нулю (0% эи). Однако, если бы один энантиомер был обогащенным до такой степени, что составлял бы 95% продукта, то тогда энантиомерный избыток составлял бы 90% эи (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).Enantiomeric excess or ei - the excess of one enantiomer relative to another in percent. As a result, when both enantiomers are present in equal amounts in the racemic mixture, the enantiomeric excess is zero (0% ee). However, if one enantiomer was enriched to such an extent that it would be 95% of the product, then the enantiomeric excess would be 90% eu (amount of enriched enantiomer, 95%, minus the amount of another enantiomer, 5%).
Энантиомерно чистый относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет 99% эи или больше.Enantiomerically pure refers to products whose enantiomeric excess is 99% ee or more.
Период полураспада (или полужизни) относится ко времени, необходимому для превращения половины количества вещества в другие химически отличные соединения ίη νίίΓΟ или ίη νίνο.Half-life (or half-life) refers to the time required to convert half the amount of the substance into other chemically distinct compounds ίη νίίΓΟ or ίη νίνο.
Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Галогеналкил относится к алкильной группе, в которой по крайней мере один атом водорода, присоединенный к атому в пределах алкильной группы, заменен атомом галогена.Haloalkyl refers to an alkyl group in which at least one hydrogen atom attached to an atom within the alkyl group is replaced by a halogen atom.
Галогеналкил включает трифторметил.Haloalkyl includes trifluoromethyl.
Гетероарил относится к ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов в составе кольца. Гетероарильные группы, содержащие больше чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или представляют собой конденсированные, спиро или соединенные мостиковой связью бициклические кольцевые системы.Heteroaryl refers to an aromatic ring containing from 1 to 4 heteroatoms in the ring. Heteroaryl groups containing more than one heteroatom may contain various heteroatoms. Heteroaryl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Heteroaryl groups are monocyclic ring systems or are fused, spiro or bridged bicyclic ring systems.
Моноциклические гетероарильные кольца имеют 5 или 6 атомов. Бициклические гетероарильные кольца имеют от 7 до 11 атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают кольца, в которых фенил и моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо связаны с образованием конденсированной, спиро или соединенной мостиковой связью бициклической кольцевой системы, и кольца, в которых моноциклическое гетероарильное кольцо и моноциклическое циклоалкильное, циклоалкенильное, гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо связаны с образованием конденсированной, спиро или соединенной мостиковой связью бициклической кольцевой системы. Гетероарил включает пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, фуразанил, тиенил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, циннолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, фуропиридинил и нафтиридинил.Monocyclic heteroaryl rings have 5 or 6 atoms. Bicyclic heteroaryl rings have from 7 to 11 atoms. Bicyclic heteroaryl rings include rings in which phenyl and a monocyclic heterocycloalkyl ring are attached to form a fused, spiro or bridged bicyclic ring system, and rings in which a monocyclic heteroaryl ring and a monocyclic cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heteroaryl ring spiro or bridged bicyclic ring system. Heteroaryl includes pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furanyl, furazanyl, thienyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl isole, indole, indole, indole, indole, indole quinoxalinyl, quinazolinyl, pteridinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiazolyl, benzothienyl, furopyridinyl and naphthyridinyl.
Гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.A heteroatom refers to an atom of nitrogen, sulfur or oxygen.
Гетероциклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов в составе кольца. Однако гетероциклоалкильные кольца не являются ароматическими. Гетероциклоалкильные группы, содержащие больше чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклоалкильные группы могут быть в случае необходимости замещены одним или более заместителями, как определено здесь. Гетероциклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы, имеющие от 4 до 7 атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил является насыщенным. В других вариантах осуществления гетероциклоалкил является ненасыщенным, но не ароматическим. Гетероциклоалкил включает пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил и азетидинил.Heterocycloalkyl refers to a saturated or unsaturated ring containing from 1 to 4 heteroatoms in the ring. However, heterocycloalkyl rings are not aromatic. Heterocycloalkyl groups containing more than one heteroatom may contain various heteroatoms. Heterocycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein. Heterocycloalkyl groups are monocyclic ring systems having from 4 to 7 atoms. In some embodiments, heterocycloalkyl is saturated. In other embodiments, heterocycloalkyl is unsaturated but not aromatic. Heterocycloalkyl includes pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-diol-1,3-diamole-di-morphol 1,3-oxathiolanyl, 1,3-oxathianyl, 1,3-dithianil and azetidinyl.
Атомы в составе относятся к атому или атомам, которые образуют цепь или кольцо. Если в цепи и в составе кольца присутствует больше чем один атом, каждый такой атом ковалентно связан со смежным атомом в составе цепи или кольца. Атомы, которые составляют группу заместителей на цепи или кольце, не являются атомами в составе цепи или кольца.Atoms in a composition refer to an atom or atoms that form a chain or ring. If more than one atom is present in the chain and in the ring, each such atom is covalently bonded to an adjacent atom in the chain or ring. The atoms that make up a group of substituents on a chain or ring are not atoms in a chain or ring.
В случав необходимости замещенный указывает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероарил, может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, как определено здесь. Замещенный в ссылке на группу указывает, что атом водорода, присоединенный к атому в составе группы, является замещенным. СледуетIf necessary, substituted indicates that a group such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heteroaryl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents as defined herein. Substituted in reference to the group indicates that the hydrogen atom attached to the atom in the group is substituted. Should
- 28 014083 понимать, что термин замещенный включает условие, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению (то есть такому, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация или удаление). В некоторых вариантах осуществления один атом может быть замещен больше чем одним заместителем, при условии, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью атома. Подходящие заместители для каждой замещенной или в случае необходимости замещенной группы определены здесь.- 28 014083 understand that the term substituted includes the condition that such a substitution is in accordance with the allowed valency of the substituted atom and substituent and that the substitution leads to a stable compound (that is, that which does not undergo spontaneous transformation, such as rearrangement, cyclization or deletion) . In some embodiments, a single atom may be substituted with more than one substituent, provided that such substitution is in accordance with the allowed valency of the atom. Suitable substituents for each substituted or optionally substituted group are defined herein.
Фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках обычного медицинского суждения являются пригодными для использования в контакте с тканями человека и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, с приемлемым отношением выгоды/риска.Pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and dosage forms which, in the ordinary medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without manifesting excessive toxicity, irritation or other problem or complication, with an acceptable benefit / risk ratio.
В рамках изобретения символы и сокращения, используемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, 1оигиа1 о£ 111е Лшспеап Οιοιηίοαΐ 8ос1с1у или 1оигпа1 о£ Вю1ощса1 СНетЩгу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для определения аминокислотных остатков, которые, как считается, находятся в Ь-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. В частности, следующие сокращения могут использоваться в примерах и по всему описанию:In the framework of the invention, the symbols and abbreviations used in these methods, schemes, and examples correspond to those used in modern scientific literature, for example, 1g1i £ 111e Lspeap осιοιηίοαΐ 8oc1c1u or 1oigpa1 o £ Vu1oschs1 SNetSchgu. Standard one-letter or three-letter abbreviations are usually used to determine amino acid residues, which are considered to be in the b-configuration, unless otherwise indicated. Unless otherwise indicated, all starting materials were obtained from commercial suppliers and were used without further purification. In particular, the following abbreviations may be used in the examples and throughout the description:
г (граммы); мг (миллиграммы);g (grams); mg (milligrams);
л (литры); мл (миллилитры);l (liters); ml (milliliters);
мкл (микролитры); ры (фунты на квадратный дюйм);μl (microliters); ry (pounds per square inch);
М (моль); мМ (миллимоль);M (mol); mmol (millimol);
ί.ν. (внутривенно); Гц (герц);ί.ν. (intravenously); Hz (hertz);
МГц (мегагерц); моль (моль);MHz (megahertz); mol (mol);
ммоль (ммоль); П (комнатная температура);mmol (mmol); P (room temperature);
мин (минуты); ч (часы);min (minutes); h (hours);
Т.пл. (точка плавления); ТЬС (тонкослойная хроматография);Mp (melting point); TLC (thin layer chromatography);
Тг (время удерживания); КР (обратная фаза);T g (retention time); KR (reverse phase);
МеОН (метанол); ί-РгОН (изопропанол);MeOH (methanol); ί-RgON (isopropanol);
ТЕА (триэтиламин); ТЕА (трифторуксусная кислота);TEM (triethylamine); TEM (trifluoroacetic acid);
ТЕАА (трифторуксусный ангидрид); ТГФ (тетрагидрофуран);TEAA (trifluoroacetic anhydride); THF (tetrahydrofuran);
ДМСО (диметилсульфоксид); АсОЕ1 (этилацетат);DMSO (dimethyl sulfoxide); AcOE1 (ethyl acetate);
ΌΜΕ (1,2-диметоксиэтан); ОСМ (дихлорметан);ΌΜΕ (1,2-dimethoxyethane); OSM (dichloromethane);
ОСЕ (дихлорэтан); ΌΜΓ (Ν,Ν-диметилформамид);EfE (dichloroethane); ΌΜΓ (Ν, Ν-dimethylformamide);
ΌΜΡυ (Ν,Ν'-диметилпропиленкарбамид); СЭ1 (1,1-карбонилдиимидазол);ΌΜΡυ (Ν, Ν'-dimethylpropylene carbamide); CE1 (1,1-carbonyldiimidazole);
1ВСЕ (изобутил хлорформиат); НОАс (уксусная кислота);1 ALL (isobutyl chloroformate); HOAc (acetic acid);
НО8и (Ν-гидроксисукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол);HO8i (Ν-hydroxysuccinimide); NOVT (1-hydroxybenzotriazole);
тСРВА (метахлорпербензойная кислота;tCPBA (metachloroperbenzoic acid;
ЕОС (1-[3-диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид);EOS (1- [3-dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride);
ВОС (трет-бутилоксикарбонил); ЕМОС (9-флуоренилметоксикарбонил);BOC (tert-butyloxycarbonyl); EMOS (9-fluorenylmethoxycarbonyl);
ОСС (дициклогексилкарбодиимид); ΟΒΖ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм. (атмосфера);OSS (dicyclohexylcarbodiimide); ΟΒΖ (benzyloxycarbonyl); Ac (acetyl); atm. (atmosphere);
ТМ8Е (2-(триметилсилил)этил); ТМ8 (триметилсилил);TM8E (2- (trimethylsilyl) ethyl); TM8 (trimethylsilyl);
Т1Р8 (триизопропилсилил); ТВ8 (трет-бутилдиметилсилил);T1P8 (triisopropylsilyl); TB8 (tert-butyldimethylsilyl);
ОМАР (4-диметиламинопиридин); В8А (бычий сывороточный альбумин);OMAR (4-dimethylaminopyridine); B8A (bovine serum albumin);
АТФ (аденозинтрифосфат); НКР (пероксидаза хрена);ATP (adenosine triphosphate); NKR (horseradish peroxidase);
ИМЕМ (модифицированная по Иглу среда Дульбекко);IMEM (Igloe modified Dulbecco medium);
ВЭЖХ (жидкостная хроматография высокого давления);HPLC (high pressure liquid chromatography);
ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид);BOP (bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride);
ТВАЕ (тетра-н-бутиламмоний фторид);TBAE (tetra-n-butylammonium fluoride);
НВТи (Ο-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат);HBT (Ο-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate);
НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота);HEPE8 (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid);
ИРРА (дифенилфосфорил азид);IRRA (diphenylphosphoryl azide);
£НЫО3 (дымящая ΗNΟ3);£ НЫО 3 (smoking ΗNΟ 3 );
ЕИТА (этилендиаминтетрауксусная кислота);EITA (ethylenediaminetetraacetic acid);
ТМЕИА (N,N,N',N'-тетраметил-1,2-этандиамин);TMEIA (N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-ethanediamine);
ИВ8 (Ν-бромсукцинимид);IV8 (Ν-bromosuccinimide);
НАТи (О-(7-азабензобензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат);NATi (O- (7-azabenzobenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate);
ИГРЕА (диизопропилэтиламин);GAME (diisopropylethylamine);
1те§ (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид);1te§ (1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazolium chloride);
бррГ (1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен);brrH (1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene);
МИАР (Ма§8 Э|гес1еб Аи1оРгер);MIAR (Mag8 E | ges1eb Al1oRger);
СЩС^ (ацетонитрил);SCN ^ (acetonitrile);
- 29 014083- 29 014083
ЕЮЛс (этилацетат);ELS (ethyl acetate);
N18 (Ν-йодсукцинимид).N18 (Ν-iodosuccinimide).
Все указания на эфир относятся к простому диэтиловому эфиру, и все указания на солевой раствор относятся к насыщенному водному раствору №С1.All indications of ether refer to diethyl ether, and all indications of saline refer to saturated aqueous solution No. C1.
Соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут содержать один или более центров асимметрии (также называемых хиральными центрами) и могут поэтому существовать как индивидуальные энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы или как их смеси. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в формулах Ι-ΙΙ или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, структура охватывает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения согласно формулам Ι-ΙΙ, содержащие один или более хиральных центров, могут использоваться как рацемические смеси, энантиомерно обогащенные смеси или как энантиомерно чистые индивидуальные стереоизомеры.Compounds according to the formulas Ι-ΙΙ can contain one or more centers of asymmetry (also called chiral centers) and can therefore exist as individual enantiomers, diastereomers or other stereoisomeric forms or as mixtures thereof. Chiral centers, such as chiral carbon atoms, may also be present in a substituent, such as an alkyl group. If the stereochemistry of the chiral center present in the Ι-ΙΙ formulas or in any chemical structure illustrated here is not defined, the structure covers any stereoisomer and all mixtures thereof. Thus, compounds according to formulas Ι-ΙΙ containing one or more chiral centers can be used as racemic mixtures, enantiomerically enriched mixtures or as enantiomerically pure individual stereoisomers.
Индивидуальные стереоизомеры соединения согласно формулам Ι-ΙΙ, которые содержат один или более центров асимметрии, могут быть разделены способами, известными специалисту. Например, такое разделение может быть выполнено (1) формированием диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективной реакцией с стереоизомер-специфическим реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например на хиральной подложке, такой как силикагель со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалисту будет понятно, что, если желаемый стереоизомер преобразован в другой химический объект с помощью одной из процедур разделения, описанных выше, требуется дальнейшая стадия для выделения в свободном состоянии желаемой формы. Альтернативно, специфические стереоизомеры могут синтезироваться асимметричным синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем преобразования одного энантиомера в другой асимметричным превращением.The individual stereoisomers of the compound according to the formulas Ι-ΙΙ, which contain one or more centers of asymmetry, can be separated by methods known to those skilled in the art. For example, such a separation can be accomplished (1) by the formation of diastereoisomeric salts, complexes or other derivatives; (2) a selective reaction with a stereoisomer-specific reagent, for example, enzymatic oxidation or reduction; or (3) gas-liquid or liquid chromatography in a chiral medium, for example, on a chiral support, such as silica gel with an attached chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. One skilled in the art will understand that if the desired stereoisomer is converted to another chemical entity using one of the separation procedures described above, a further step is required to isolate the desired form in the free state. Alternatively, specific stereoisomers can be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer to another by asymmetric conversion.
Соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут также содержать двойные связи или другие центры геометрической асимметрии. Если стереохимия центра геометрической асимметрии, присутствующего в формулах Ι-ΙΙ или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, структура охватывает транс(Е)-геометрический изомер, цис^)-геометрический изомер и все их смеси. Аналогично все таутомерные формы также включены в формулы Ι-ΙΙ вне зависимости от того, существуют ли такие таутомеры в равновесии или преимущественно в одной форме.Compounds according to the formulas Ι-ΙΙ may also contain double bonds or other centers of geometric asymmetry. If the stereochemistry of the center of geometric asymmetry present in the Ι-ΙΙ formulas or in any chemical structure illustrated here is not defined, the structure covers the trans (E) -geometric isomer, cis ^) - geometric isomer and all their mixtures. Similarly, all tautomeric forms are also included in the Ι-ΙΙ formulas, regardless of whether such tautomers exist in equilibrium or predominantly in one form.
Специалисту будет понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формулам Ι-ΙΙ. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формулам Ι-ΙΙ могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием или свободной кислотой, потому что такие соли придают молекуле большую стабильность или растворимость, таким образом облегчая составление в лекарственную форму. Соответственно, изобретение далее направлено на фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формулам Ι-ΙΙ.One skilled in the art will recognize that pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formulas Ι-Ι can be prepared. Indeed, in some embodiments, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formulas Ι-ΙΙ may be preferred over the corresponding free base or free acid, because such salts give the molecule greater stability or solubility, thereby facilitating formulation. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the formulas Ι-ΙΙ.
В рамках изобретения термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения и показывают минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίΐιι в ходе конечного выделения и очистки соединения или отдельной реакцией очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или подходящей кислотой соответственно.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts that retain the desired biological activity of the compound and exhibit minimal undesirable toxicological effects. These pharmaceutically acceptable salts may be prepared by ίΐη δίΐιι during the final isolation and purification of the compound or by separate reaction of the purified compound in the form of a free acid or free base with a suitable base or suitable acid, respectively.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут содержать кислотную функциональную группу. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли таких кислотных функциональных групп. Примеры солей включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.In some embodiments, the compounds of Formulas Ι-ΙΙ may contain an acid functional group. Suitable pharmaceutically acceptable salts include salts of such acidic functional groups. Examples of salts include pharmaceutically acceptable metal salts, such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, and zinc salts; carbonates and bicarbonates of a pharmaceutically acceptable metal cation, such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum and zinc; pharmaceutically acceptable organic primary, secondary and tertiary amines, including aliphatic amines, aromatic amines, aliphatic diamines and hydroxyalkylamines such as methylamine, ethylamine, 2-hydroxyethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine and cyclohexylamine.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно формулам Ι-ΙΙ могут содержать основную функциональную группу и поэтому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой в результате обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотой включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, трифторацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидIn some embodiments, the compounds of Formulas Ι-ΙΙ may contain a basic functional group and are therefore capable of forming pharmaceutically acceptable acid addition salts by treatment with a suitable acid. Suitable acids include pharmaceutically acceptable inorganic acids and pharmaceutically acceptable organic acids. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, methyl nitrate, sulfate, bisulfate, sulfamate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, hydroxyacetate, phenylacetate, propionate, butyrate, isobutyrate, valerate, maleate, hydroxy maleate, acrylate, fumarate tartrate, citrate, salicylate, p-aminosalicylate, glycolate, lactate, heptanoate, phthalate, oxalate, succinate, benzoate, o-acetoxybenzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, guide
- 30 014083 роксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.- 30 014083 roxybenzoate, methoxybenzoate, mandelate, tannate, formate, stearate, ascorbate, palmitate, oleate, pyruvate, pamoate, malonate, laurate, glutarate, glutamate, estolate, methanesulfonate (mesylate), ethanesulfonate (2-ethylsulfonate) (besylate), p-aminobenzenesulfonate, p-toluenesulfonate (tosylate) and naphthalene-2-sulfonate.
В рамках изобретения термин соединения по изобретению означает как соединения согласно формулам Ι-ΙΙ, так и их фармацевтически приемлемые соли.In the framework of the invention, the term compounds of the invention means both compounds according to the formulas Ι-ΙΙ and their pharmaceutically acceptable salts.
Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или как их смесь. В отношении соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалисту будет понятно, что можно образовать фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку в ходе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который включается в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем, который включен в кристаллическую решетку, является вода, обычно упоминаются как гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.The compounds of the invention may exist in solid or liquid form. In the solid state, the compounds of the invention may exist in crystalline or non-crystalline form or as a mixture thereof. With respect to compounds of the invention which are in crystalline form, one skilled in the art will recognize that pharmaceutically acceptable solvates can be formed in which solvent molecules are incorporated into the crystal lattice during crystallization. Solvates may include non-aqueous solvents such as ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetic acid, ethanolamine and ethyl acetate, or they may include water as a solvent that is included in the crystal lattice. Solvates in which the solvent that is included in the crystal lattice is water, are commonly referred to as hydrates. Hydrates include stoichiometric hydrates, as well as compositions containing varying amounts of water. The invention includes all such solvates.
Специалисту также будет понятно, что некоторые соединения по изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая различные сольваты, могут показать полиморфизм (то есть способность встречаться в виде различных кристаллических структур). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Изобретение включает все такие полиморфы.It will also be apparent to one skilled in the art that certain compounds of the invention that exist in crystalline form, including various solvates, may exhibit polymorphism (i.e., the ability to occur as different crystalline structures). These various crystalline forms are commonly known as polymorphs. The invention includes all such polymorphs.
Полиморфы имеют тот же самый химический состав, но отличаются компоновкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, способность к деформации, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно показывают разную температуру плавления, ИК-спектры и картину преломления рентгеновских лучей в порошке, которые могут использоваться для идентификации. Специалисту будет понятно, что могут быть получены различные полиморфы, например, путем изменения или регулировки условий реакции или реагентов, используемых в получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к полиморфам. Кроме того, один полиморф может спонтанно преобразовываться в другой полиморф в определенных условиях.Polymorphs have the same chemical composition, but differ in layout, geometric arrangement, and other descriptive properties of crystalline solid state. Polymorphs can therefore have various physical properties, such as shape, density, hardness, deformability, stability, and solubility. Polymorphs typically show different melting points, IR spectra, and powder refraction patterns of x-rays that can be used for identification. One skilled in the art will understand that various polymorphs can be obtained, for example, by changing or adjusting the reaction conditions or the reagents used in the preparation of the compound. For example, changes in temperature, pressure, or solvent can lead to polymorphs. In addition, one polymorph can spontaneously transform into another polymorph under certain conditions.
Получение соединенийGetting connections
Соединения согласно изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная будет иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Примеры общих способов синтеза изложены ниже, и затем определенные соединения по изобретению получены в разделе примеры.The compounds of the invention can be prepared by various methods, including standard chemistry. Any previously defined variable will have a previously defined value, unless otherwise specified. Examples of general synthetic methods are set forth below, and then certain compounds of the invention are obtained in the examples section.
Соединения формул Ι и ΙΙ могут быть получены, например, согласно схемам 1, 2 и 3, изображенным ниже.Compounds of the formulas Ι and ΙΙ can be obtained, for example, according to schemes 1, 2 and 3, shown below.
Схема 1Scheme 1
Условия: а) (ВОС)2О, ТГФ; С-ВиЬ1 Ъ) С1СО2Ме, ΤΜΕΌΆ, Е12О; с) Ν-бромсукцинимид, метиленхлорид; ά) ΤΓΆ; е) МпО2, ТГФ; ί) ЬЮН, МеОН, вода; д) К1В(ОК)2, 1шез-НС1, Рб(ОЛе)2, диоксан/вода; И) НАТи, Ν^, ЭМЕ; ΐ) КСНО (или) КС(О)К', ХаОМе, МеОН; Рб(О)2, Н2, НОАс, Е[ОН; к) К4С1, ΤΕΑ, метиленхлорид (или) (К4)2О, ОМАР, метиленхлорид.Conditions: a) (BOC) 2 O, THF; C-Vi1 b) S1SO 2 Me, ΤΜΕΌΆ, E1 2 O; c) Ν-bromosuccinimide, methylene chloride; ά) ΤΓΆ; e) MnO 2 , THF; ί) BUN, Meon, water; d) K1B (OK) 2 , 1chez-НС1, Рb (ОЛе) 2 , dioxane / water; I) NATi, Ν ^, EME; ΐ) KSNO (or) KS (O) K ', HaOMe, Meon; Pb (O) 2, H2, HOAc, E [OH; j) K4C1, ΤΕΑ, methylene chloride (or) (K4) 2 O, OMAR, methylene chloride.
Схема 1 представляет общую схему подготовки соединений согласно формулам Ι и ΙΙ, в которой К2 и К3 обозначают Н, Е или С1, и обозначает связь или С1-С6-алкилен или С2-С6 алкенилен и V обозначает С5-С7-циклоалкил или С5-С7-циклоалкенил или гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. Схема 1 также представляет общую схему получения соединений согласно формулам I и II, в которой и обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен и V обозначает арил или гетероарил. В схеме 1 К1 имеет значение,Scheme 1 represents a general scheme of preparation of the compounds according to formulas Ι and ΙΙ, wherein R2 and R3 are H, F or C1, and is a bond or C 1 C 6 -alkylene or C 2 -C 6 alkenylene and V denotes a C5-C7 cycloalkyl or C5-C7 cycloalkenyl or heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl. Scheme 1 also represents a general scheme for preparing compounds according to formulas I and II, and in which is C 1 C 6 -alkylene or C 2 -C 6 alkenylene and V is aryl or heteroaryl. In Scheme 1, K1 matters,
- 31 014083 определенное выше, если не указано иное. Индолин 1, изображенный как исходный материал, является коммерчески доступным. Условия реакции являются такими, как описаны выше в схеме; однако, специалисту будет понятно, что определенные изменения в условиях реакции и/или используемых реагентах являются возможными.- 31 014083 as defined above, unless otherwise indicated. Indoline 1, depicted as starting material, is commercially available. Reaction conditions are as described above in the scheme; however, one skilled in the art will understand that certain changes in the reaction conditions and / or the reagents used are possible.
Обработка индолина 1 ди-трет-бутилбикарбонатом в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, приводит к желаемому ВОС-защищенному продукту. Дальнейшее превращение в желаемый бромид 2 может быть достигнуто литиированием с использованием втор-бутиллития в присутствии ΤΜΕΌΆ и гашением метилхлорформиатом с последующим бромированием Ν-бромсукцинимидом. Обработка бромида 2 трифторуксусной кислотой с последующим окислением полученного индолина до индола диоксидом марганца и последующим гидролизом сложного метилового эфира до кислоты приводит к желаемой карбоновой кислоте 3. Присоединение заместителя К1 может быть осуществлено путем сочетания, опосредуемого переходным металлом, с использованием подходящего катализатора и партнера сочетания. Как пример такого превращения для случая в схеме 1 условие д реакция перекрестной связи ΉιζυΚί может быть осуществлена с использованием боронового сложного эфира или бороновой кислоты в присутствии Рб(ОАс)2/1гаез-НС1 и Сз2СО3 в 1,4-диоксане и воде. Получение первичного карбоксамида 4 может быть осуществлено реакцией карбоновой кислоты с аммиаком в присутствии НАТи. Преобразование 4 в 5 с включением группы Ц-У выполняют через реакцию с подходящим альдегидным или кетоновым предшественником и-У. Это превращение может быть осуществлено в основных или в кислых условиях. Для случая, где группа И-У является полностью насыщенной, последующее восстановление промежуточного продукта приводит к желаемому продукту 5. Как пример такого восстановления для случая в схеме 1 условие Д реакцией гидрирования в присутствии Рб(ОН)2 осуществляют превращение в 5. В случае, где И-У и/или К1 содержат подходящую защитную группу, удаление защитной группы может быть осуществлено в подходящих условиях с дальнейшим превращением в другие продукты. Последующее превращение функциональной аминогруппы группы И-У в сульфамид или в амид К4 может быть выполнено с использованием подходящего сульфонила или хлорангидрида кислоты или ангидрида кислоты К4. Специалисту будет понятно, что после превращения в сульфамид или в амид К4 полученный продукт может потребовать дальнейшей переработки в К4. Это может включать, но не ограничено, присоединение подходящей защитной группы и манипуляции с функциональной группой и реакции с аминами/спиртами К5.Treatment of indoline 1 with di-tert-butyl bicarbonate in a suitable solvent, such as THF or methylene chloride, leads to the desired BOC-protected product. Further conversion to the desired bromide 2 can be achieved by lithiation using sec-butyl lithium in the presence of ΤΜΕΌΆ and quenching with methyl chloroformate followed by bromination with Ν-bromosuccinimide. Treatment of bromide 2 with trifluoroacetic acid followed by oxidation of the resulting indoline to indole with manganese dioxide and subsequent hydrolysis of the methyl ester to acid results in the desired carboxylic acid 3. The substitution of K1 can be carried out by a transition metal mediated coupling using a suitable catalyst and coupling partner. As an example of this transformation for the case in Scheme 1 condition d ΉιζυΚί cross-coupling reaction can be carried out using a boronic ester or boronic acid in the presence of Pg (OAc) 2 / 1gaez HC1 and Cs 2 CO 3 in 1,4-dioxane and water . The preparation of primary carboxamide 4 can be carried out by reacting a carboxylic acid with ammonia in the presence of NATi. The conversion of 4 to 5 with the inclusion of the C-U group is carried out through reaction with a suitable aldehyde or ketone precursor of I-U. This conversion can be carried out under basic or acidic conditions. For the case where the group II is completely saturated, the subsequent reduction of the intermediate product leads to the desired product 5. As an example of such a reduction for the case in Scheme 1, condition D by the hydrogenation reaction in the presence of Pb (OH) 2 transforms to 5. In the case where I-Y and / or K1 contain a suitable protective group, the removal of the protective group can be carried out under suitable conditions with further conversion to other products. Subsequent conversion of the functional amino group of the IV group to sulfamide or K4 amide can be carried out using a suitable acid sulfonyl or acid chloride or acid K4 anhydride. One skilled in the art will understand that after conversion to sulfamide or K4 amide, the resulting product may require further processing to K4. This may include, but is not limited to, attaching a suitable protecting group and manipulating the functional group and reacting with K5 amines / alcohols.
Схема 2Scheme 2
з 9 10 11s 9 10 11
Условия: а) К1В(ОК)2, 1ше§-НС1, Рб(ОАс)2, диоксан/вода; Ь) НАТИ, ΝΠ3, ΌΜΡ; с) Νйодсукцинимид, метиленхлорид; б) УПВ(ОК)2, Рб(РРй3)4, Сз2СО3, 1,4-диоксан, вода; е) К2С1, ТЕА, метиленхлорид (или) (В2)2О, ОМАР, метиленхлорид.Conditions: a) K1B (OK) 2 , 1che§-HC1, Pb (OAc) 2 , dioxane / water; B) NATI, ΝΠ 3 , ΌΜΡ; c) Ν iodosuccinimide, methylene chloride; b) UPV (OK) 2 , Rb (Ррй 3 ) 4 , Сз 2 СО 3 , 1,4-dioxane, water; e) K2C1, TEM, methylene chloride (or) (B2) 2 O, OMAP, methylene chloride.
Схема 2 представляет общую схему получения соединений согласно формулам I и II, в которой и обозначает связь и У обозначает арил или гетероарил. В схеме 2 К1 имеет значение, определенное выше, если не указано иное. Индолкарбоновую кислоту 3, изображенную как исходный материал, получают, как описано в схеме 1. Условия реакции являются такими, как описаны выше в схеме; однако, специалисту будет понятно, что определенные изменения в условиях реакции и/или используемых реагентах являются возможными.Scheme 2 represents a general scheme for the preparation of compounds according to formulas I and II, in which it represents a bond and Y represents aryl or heteroaryl. In Scheme 2, K1 has the meaning defined above, unless otherwise indicated. Indolecarboxylic acid 3, depicted as starting material, is prepared as described in Scheme 1. The reaction conditions are as described above in the scheme; however, one skilled in the art will understand that certain changes in the reaction conditions and / or the reagents used are possible.
Специалисту будет понятно, что, если заместитель, описанный здесь, не совместим со способами синтеза, описанными здесь, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций, чтобы обеспечить желаемое промежуточное или целевое соединение. Подходящие защитные группы и способы присоединения и удаления защитных групп к (и от) различным заместителям с использованием таких подходящих защитных групп известны специалисту; примеры могут быть найдены в Т. Сгеепе апб Р. ^и!§, Рго!ес1тд Сгоирз т Сйеш1са1 8уп1Не§1§ (3гб еб.), ΙοΙιη ^беу & 8оп§, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специфически выбран таким образом, чтобы он был реакционноспособным в используемых условиях реакции. При этих обстоятельствах условия реакции преобразовывают выбранный заместитель в другой заместитель, который является полезным как промежуточное соединение или представляет собой желаемый заместитель в целевом соединении.One skilled in the art will understand that if the substituent described herein is not compatible with the synthetic methods described herein, the substituent may be protected with a suitable protecting group that is stable under the reaction conditions. The protecting group may be removed at an appropriate time in the reaction sequence to provide the desired intermediate or target compound. Suitable protecting groups and methods for attaching and removing protecting groups to (and from) various substituents using such suitable protecting groups are known to those skilled in the art; examples can be found in T. Szheep apb R. ^ and! §, Prg! es1td Szogirz t Siesz1s1 8up1Ne§1§ (3gb eb.), ΙοΙιη ^ beu & 8op§, ΝΥ (1999). In some cases, the substituent may be specifically selected so that it is reactive under the reaction conditions used. Under these circumstances, the reaction conditions convert the selected substituent to another substituent, which is useful as an intermediate or represents the desired substituent in the target compound.
Способы использованияWays to use
Соединения по изобретению являются ингибиторами ΙΚΚ2. Эти соединения могут быть использованы в лечении нарушений, в которых основная патология (по крайней мере, частично) связана с аномальной активностью ΙΚΚ2 (также известной как ΙΚΚβ), таких как ревматоидный артрит, воспалительThe compounds of the invention are ΙΚΚ2 inhibitors. These compounds can be used in the treatment of disorders in which the main pathology (at least partially) is associated with abnormal activity of ΙΚΚ2 (also known as ΙΚΚβ), such as rheumatoid arthritis, an inflammatory
- 32 014083 ное заболевание кишечника, астма и СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких). Аномальная активность ΙΚΚ2 относится к любой активности ΙΚΚ2, которая отклоняется от нормальной активности ΙΚΚ2, ожидаемой у конкретного пациента. Аномальная активность ΙΚΚ2 может принимать форму, например, патологического увеличения активности или аберрации во времени и/или контроле активности ΙΚΚ2. Такая аномальная активность может быть следствием, например, суперэкспрессии или мутации протеинкиназы, приводящей к аномальной или нерегулируемой активации. Соответственно, в другом аспекте изобретение направлено на способы лечения таких нарушений.- 32 014083 intestinal disease, asthma and SORE (chronic obstructive pulmonary disease). Anomalous activity of ΙΚΚ2 refers to any activity of ,2 that deviates from the normal activity of ожида2 expected in a particular patient. Abnormal activity of ΙΚΚ2 can take the form of, for example, a pathological increase in activity or aberration in time and / or control of activity of ΙΚΚ2. Such abnormal activity may result from, for example, superexpression or mutations in protein kinase leading to abnormal or unregulated activation. Accordingly, in another aspect, the invention is directed to methods for treating such disorders.
Такие нарушения включают воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани, особенно ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму и СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброзные заболевания; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, алкилозирующий спондилит, отторжение ткани и органа, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, диабет, гломерулонефрит, рак, включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией, и некоторые вирусные инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресс-синдром взрослых и атаксию-телеангиэктазию.Such disorders include inflammatory and tissue repair disorders, especially rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, asthma, and SORE (chronic obstructive pulmonary disease); osteoarthritis, osteoporosis and fibrotic diseases; dermatosis, including psoriasis, allergic dermatitis, and ultraviolet (UV) induced skin damage; autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, alkylating spondylitis, tissue and organ rejection, Alzheimer's disease, stroke, atherosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonephritis, cancer, including Hodgkin's disease, cachexia, and inflammation associated with some viral infections, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), adult respiratory distress syndrome, and ataxia-telangiectasia.
Способы лечения согласно изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения согласно формулам Ι-ΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли пациенту. Индивидуальные варианты осуществления изобретения включают способы лечения любого из вышеупомянутых нарушений путем введения безопасного и эффективного количества соединения согласно формулам Ι-ΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.Methods of treatment according to the invention include the administration of a safe and effective amount of a compound according to the formulas Ι-ΙΙ or its pharmaceutically acceptable salt to a patient. Individual embodiments of the invention include methods of treating any of the aforementioned disorders by administering a safe and effective amount of a compound according to Formulas Ι-ΙΙ or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
В рамках изобретения лечить применительно к нарушению означает: (1) приводить к улучшению или предотвращать нарушение или одно или более биологических проявлений нарушения, (2) (а) взаимодействовать с одним или более пунктами в биологическом каскаде, который приводит к развитию нарушения или ответственен за нарушение, или (Ь) противодействовать одному или более биологическим проявлениям нарушения, (3) уменьшать один или более симптомов или эффектов, связанных с нарушением, или (4) замедлять развитие нарушения или одного или более биологических проявлений нарушения.In the framework of the invention, treating a violation means: (1) to improve or prevent the violation or one or more biological manifestations of the violation, (2) (a) to interact with one or more points in the biological cascade, which leads to the development of the violation or is responsible for violation, or (b) counteract one or more biological manifestations of the violation, (3) reduce one or more symptoms or effects associated with the violation, or (4) slow the development of the violation or one or more biological their manifestations of violation.
Как обозначено выше, лечение нарушения включает профилактику нарушения. Специалисту будет понятно, что профилактика не является абсолютным термином. В медицине профилактику понимают как то, что относится к профилактическому введению лекарственного средства, чтобы в основном уменьшить вероятность или серьезность нарушения или его биологического проявления или задержать начало такого нарушения или его биологического проявления.As indicated above, treatment of the disorder includes prevention of the disorder. The specialist will be clear that prevention is not an absolute term. In medicine, prophylaxis is understood as referring to the prophylactic administration of a drug in order to basically reduce the likelihood or severity of the disorder or its biological manifestation or to delay the onset of such a disorder or its biological manifestation.
В рамках изобретения безопасное и эффективное количество в отношении соединения по изобретению или другого фармацевтически активного средства означает количество соединения, достаточного для лечения состояния пациента, но достаточно низкого, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом отношении выгоды/риска) в рамках нормального медицинского суждения. Безопасное и эффективное количество соединения варьирует в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, учитывая потенциал, эффективность и период полураспада соединения); выбранного пути введения; подвергаемого лечению нарушения; серьезности подвергаемого лечению нарушения; возраста, размера тела, массы тела и физического состояния получающего лечение пациента; анамнеза пациента, который получает лечение; продолжительности лечения; характера конкурентной терапии; желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, но обычно, однако, может определяться специалистом.In the context of the invention, a safe and effective amount in relation to a compound of the invention or other pharmaceutically active agent means an amount of the compound sufficient to treat a patient's condition, but low enough to avoid serious side effects (with an acceptable benefit / risk ratio) within the framework of normal medical judgment. A safe and effective amount of a compound varies depending on the particular compound selected (for example, given the potential, effectiveness, and half-life of the compound); the chosen route of administration; treatment disorder; the severity of the treatment disorder; age, body size, body weight and physical condition of the patient receiving treatment; medical history of the patient who is receiving treatment; duration of treatment; nature of competitive therapy; desired therapeutic effect and similar factors, but usually, however, can be determined by a specialist.
В рамках изобретения пациент относится к человеку или другому животному.In the framework of the invention, a patient refers to a human or other animal.
Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим путем введения, включая как системное введение, так и топическое введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение ингаляцией. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от тонкокишечного, чрескожного введения или введения ингаляцией, и обычно - к введению инъекцией или инфузией. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента с вдыханием через рот или через носовые пути. Топическое введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное, внутривлагалищное и внутриносовое введение.The compounds of the invention may be administered by any suitable route of administration, including both systemic administration and topical administration. Systemic administration includes oral administration, parenteral administration, transdermal administration, rectal administration and administration by inhalation. Parenteral administration refers to routes of administration other than small intestine, transdermal or inhalation, and usually to injection or infusion. Parenteral administration includes intravenous, intramuscular and subcutaneous injection or infusion. Inhalation refers to the introduction into the patient's lungs by inhalation through the mouth or through the nasal passages. Topical administration includes application to the skin, as well as intraocular, ear, intravaginal and intranasal administration.
Соединения по изобретению могут вводиться один раз или согласно режиму введения, в котором множество доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного промежутка времени. Например, дозы могут вводиться один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы могут вводиться до тех пор, пока не достигнут желаемый терапевтический эффект, или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы введения для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, такого как поглощение, распределение и период полураспада, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, подходящие режимы введения, включая продолжительность таких режимов введения, для соединения по изобретению зависят от подвергаемого лечению нарушения, серьезности подвергаемого лечению нарушения, возраста и физического состояния получающего лечение пациента, анамнеза пациента, получающего лечение, характераThe compounds of the invention may be administered once or according to an administration regimen in which multiple doses are administered at various time intervals over a predetermined period of time. For example, doses may be administered once, twice, three or four times a day. Doses may be administered until the desired therapeutic effect is achieved, or indefinitely to maintain the desired therapeutic effect. Suitable modes of administration for a compound of the invention depend on the pharmacokinetic properties of the compound, such as absorption, distribution, and half-life, which can be determined by one skilled in the art. In addition, suitable administration regimens, including the duration of such administration regimens, for a compound of the invention depend on the disorder being treated, the severity of the disorder being treated, the age and physical condition of the patient being treated, the medical history of the patient receiving the treatment, the nature
- 33 014083 конкурентной терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов в пределах знания и опыта специалиста. Также специалисту будет понятно, что подходящие режимы введения могут потребовать регулировки с учетом индивидуальной реакции пациента на режим введения или в течение времени, если для конкретного пациента потребуется изменение.- 33 014083 competitive therapy, the desired therapeutic effect and similar factors within the knowledge and experience of a specialist. It will also be apparent to one skilled in the art that suitable administration regimens may require adjustment to suit the individual patient response to the administration regimen or over time if a change is required for a particular patient.
Типичные суточные дозы могут варьировать в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Типичные суточные дозы для перорального введения составляют от 0,001 до 50 мг на 1 кг общей массы тела.Typical daily doses may vary depending on the particular route of administration chosen. Typical daily doses for oral administration are from 0.001 to 50 mg per 1 kg of total body weight.
Дополнительно соединения по изобретению могут вводиться как пролекарства. В рамках изобретения пролекарство соединения по изобретению обозначает функциональное производное соединения, которое при введение пациенту в конечном счете высвобождает соединение по изобретению ш νίνο. Введение соединения по изобретению в форме пролекарства может позволить специалисту осуществить один или более из следующих эффектов: (а) изменить начало действия соединения ш νίνο; (Ь) изменить продолжительность действия соединения ш νίνο; (с) изменить транспорт или распределение соединения 1п νίνο; (й) изменить растворимость соединения ш νίνο и (е) преодолеть побочный эффект или другую трудность, связанные соединением. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарства, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются ш νίνο. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, известны специалисту.Additionally, the compounds of the invention may be administered as prodrugs. In the framework of the invention, a prodrug of a compound of the invention denotes a functional derivative of a compound which, when administered to a patient, ultimately releases the compound of the invention w νίνο. Administration of a compound of the invention in prodrug form may enable one skilled in the art to carry out one or more of the following effects: (a) change the onset of compound w νίνο; (B) change the duration of action of compound w νίνο; (c) change the transport or distribution of compound 1n νίνο; (i) alter the solubility of the compound w νίνο; and (e) overcome the side effect or other difficulty associated with the compound. Typical functional derivatives used to make the prodrug include modifications of the compound that are chemically or enzymatically cleaved by νίνο. Such modifications, which include the preparation of phosphates, amides, esters, thioesters, carbonates and carbamates, are known to those skilled in the art.
Изобретение также относится к соединению по изобретению для применения в медицинской терапии и особенно в лечении нарушений, опосредуемых активностью ΙΚΚ2. Таким образом, в другом аспекте изобретение направлено на применение соединения согласно формулам Ι-ΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нарушения, характеризующегося аномальной активностью ΙΚΚ2.The invention also relates to a compound according to the invention for use in medical therapy and especially in the treatment of disorders mediated by activity ΙΚΚ2. Thus, in another aspect, the invention is directed to the use of a compound according to formulas Ι-ΙΙ or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder characterized by anomalous activity of ΙΚΚ2.
Частные примеры нарушений, характеризующихся аномальной активностью ΙΚΚ2, включают воспалительные нарушения и нарушения репарации ткани, особенно ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астма и СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброзные заболевания; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, алкилозирующий спондилит, отторжение ткани и органа, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, диабет, гломерулонефрит, рак, включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией, и некоторые вирусные инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресс-синдром взрослых и атаксию-телеангиэктазию в результате ингибирования протеинкиназы ΙΚΚ2.Particular examples of disorders characterized by abnormal ΙΚΚ2 activity include inflammatory disorders and tissue repair disorders, especially rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, asthma, and SORE (chronic obstructive pulmonary disease); osteoarthritis, osteoporosis and fibrotic diseases; dermatosis, including psoriasis, allergic dermatitis, and ultraviolet (UV) induced skin damage; autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, alkylating spondylitis, tissue and organ rejection, Alzheimer's disease, stroke, atherosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonephritis, cancer, including Hodgkin's disease, cachexia, and inflammation associated with some viral infections, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), adult respiratory distress syndrome, and ataxia-telangiectasia resulting from inhibition of protein kinase ΙΚΚ2.
КомпозицииSongs
Соединения по изобретению будут обычно, но не обязательно, составлены в фармацевтические композиции до введения пациенту. Соответственно, в другом аспекте изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.The compounds of the invention will typically, but not necessarily, be formulated into pharmaceutical compositions prior to administration to a patient. Accordingly, in another aspect, the invention is directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в форме большой партии, из которой безопасное и эффективное количество соединения по изобретению может быть извлечено и затем введено пациенту, такой как форма порошка или сиропа. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в форме разовых доз, в которой каждая физически дискретная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения по изобретению. В форме разовых доз фармацевтические композиции по изобретению обычно могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, или от 1 до 700 мг, или от 5 до 100 мг соединения по изобретению.The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared and packaged in a large batch form from which a safe and effective amount of a compound of the invention can be removed and then administered to a patient, such as a powder or syrup form. Alternatively, the pharmaceutical compositions of the invention can be prepared and packaged in unit dose form in which each physically discrete unit contains a safe and effective amount of a compound of the invention. In unit dosage form, the pharmaceutical compositions of the invention can typically contain, for example, from 0.5 mg to 1 g, or from 1 to 700 mg, or from 5 to 100 mg of a compound of the invention.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат больше чем одно соединение по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат два соединения по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению могут в случае необходимости далее включать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.The pharmaceutical compositions of the invention typically comprise one compound of the invention. However, in some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention comprise more than one compound of the invention. For example, in some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention comprise two compounds of the invention. In addition, the pharmaceutical compositions of the invention may optionally further include one or more additional pharmaceutically active compounds.
В рамках изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, включаемый в заданной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждый эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции, с которыми его смешивают, так, чтобы избежать взаимодействий, которые в основном уменьшили бы эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые приведут к фармацевтическим композициям, которые не будут фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент должен конечно иметь достаточно высокую чистоту, чтобы он был фармацевтически приемлемым.In the framework of the invention, a pharmaceutically acceptable excipient means a pharmaceutically acceptable material, composition or carrier incorporated in a predetermined form or consistency in the pharmaceutical composition. Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition with which it is mixed, so as to avoid interactions that would substantially reduce the effectiveness of the compounds of the invention when administered to a patient, and interactions that would result in pharmaceutical compositions that would not be pharmaceutically acceptable. In addition, each excipient must of course have a sufficiently high purity so that it is pharmaceutically acceptable.
Соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно составляют в лекарственную форму, адаптированную для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают адаптированные для (1) перорального введения, такие какThe compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient or excipients are usually formulated into a dosage form adapted for administration to a patient by the desired route of administration. For example, dosage forms include those adapted for (1) oral administration, such as
- 34 014083 таблетки, капсулы, каплетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пакетики и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) чрескожного введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) топического введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.- 34 014083 tablets, capsules, droplets, pills, lozenges, powders, syrups, elixirs, suspensions, solutions, emulsions, sachets and cachets; (2) parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions, and reconstitution powders; (3) transdermal administration, such as transdermal patches; (4) rectal administration, such as suppositories; (5) inhalations, such as aerosols, solutions, and dry powders; and (6) topical administration, such as creams, ointments, lotions, solutions, pastes, sprays, foams and gels.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты варьируют в зависимости от специфической выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности способствовать получению однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности способствовать получению стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности способствовать переносу или транспортировке соединения или соединений по изобретению после введения пациенту от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности увеличивать комплаенс пациента.Suitable pharmaceutically acceptable excipients vary depending on the specific dosage form selected. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients can be selected for the specific function that they can perform in the composition. For example, some pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to contribute to uniform dosage forms. Some pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to contribute to the preparation of stable dosage forms. Some pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to facilitate the transport or transport of a compound or compounds of the invention after administration to a patient from one organ or body part to another organ or body part. Some pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to increase patient compliance.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, дезинтеграторы, лубриканты, глиданты, гранулирующие средства, средства для созданий покрытий, смачивающие вещества, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие запах средства, красители, противослеживающие средства, увлажнители, хелатирующие агенты, мягчители, средства, увеличивающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферизующие средства. Специалисту будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут служить для выполнения больше чем одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько эксципиента присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: diluents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, cosolvents, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, flavoring agents, odor masking agents, coloring agents , anti-caking agents, moisturizers, chelating agents, softeners, viscosity increasing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surface tno-active substances and buffering agents. One of ordinary skill in the art will recognize that certain pharmaceutically acceptable excipients may serve more than one function and may perform alternative functions depending on how much excipient is present in the formulation and what other ingredients are present in the formulation.
Специалисты обладают знаниями и умениями в данной области техники, которые могут позволить им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествах для использования в изобретении. Кроме того, есть множество источников информации, которые являются доступными для специалиста, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезными в выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают К.етшд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЫЕЫпд Сотрапу), Тке НапбЬоок ок Ркагтасеибса1 АббкАек (Со\уег РиЫккшд Ытбеб) и Тке НапбЬоок ок Ркагтасеибса1 Ехар1епк (1ке Атепсап Ркагшасеикса1 Аккоаабоп апб 1ке Ркагтасеибса1 Ргекк).Those skilled in the art have the knowledge and skills that can enable them to select the appropriate pharmaceutically acceptable excipients in suitable amounts for use in the invention. In addition, there are many sources of information that are available to those skilled in the art which describe pharmaceutically acceptable excipients and which may be useful in selecting suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include K.etshd! Op'k Ryagtaseibsa1 8s1epsek (Musk RiYEYpd Sotrapu), TKE Napbook approx Rkagtaseibsa1 AbbkAek (Co \ Hewer RiYkkshd Ytbeb) and TCC Napbook approx Rkagtaseibsa1 Ehar1epk (1ke Americana Rkagshaseiksa1 Akkoaabop APB 1ke Rkagtaseibsa1 Rgekk).
Фармацевтические композиции по изобретению получают, используя методики и способы, известные специалистам. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области техники, описаны в К.етшд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЫкЫпд Сотрапу).The pharmaceutical compositions of the invention are prepared using techniques and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in this technical field are described in the K. ш ш! Оп Р й та та се се с с с с с ((((((и и (Mask Riikypd Sotrapu).
В одном аспекте изобретение направлено на твердую пероральную лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, включающую безопасное и эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двуосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую смолу, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу).In one aspect, the invention is directed to a solid oral dosage form, such as a tablet or capsule, comprising a safe and effective amount of a compound of the invention and a diluent or excipient. Suitable diluents and fillers include lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch (e.g., corn starch, potato starch and pregelatinized starch), cellulose and its derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), calcium sulfate and dibasic calcium phosphate. The oral solid dosage form may further include a binder. Suitable binders include starch (e.g., corn starch, potato starch and pregelatinized starch), gelatin, gum arabic, sodium alginate, alginic acid, tragacanth, guar gum, povidone and cellulose and its derivatives (e.g. microcrystalline cellulose).
Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать дезинтегратор. Подходящие дезинтеграторы включают кросповидон, гликолят крахмала натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать лубрикант. Подходящие лубриканты включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.The oral solid dosage form may further include a disintegrant. Suitable disintegrants include crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose, alginic acid and carboxymethyl cellulose sodium. The oral solid dosage form may further include a lubricant. Suitable lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and talc.
При необходимости, составы в виде разовых доз для перорального введения могут быть микроинкапсулированы.If necessary, single dose formulations for oral administration may be microencapsulated.
Композиция может также быть получена в форме для пролонгированного или замедленного высвобождения, например путем покрытия или введения материала в виде частиц в полимер, воск и т.п.The composition may also be formulated for sustained or sustained release, for example, by coating or incorporating particulate material into a polymer, wax, or the like.
Соединения по изобретению могут также быть конъюгированы с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по изобретению могут быть конъюгированы с некоторыми биоразлагаемыми полимерами, пригодными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочThe compounds of the invention may also be conjugated to soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, a pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamide phenol, polyhydroxyethyl aspartamid phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the compounds of the invention can be conjugated to certain biodegradable polymers suitable for achieving controlled release of a drug, for example, a polylactic
- 35 014083 ной кислотой, полепсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами и поперечно-сшитыми или амфифильными блоксополимерами гидрогелей.- 35 014083 acid, polyepsiloncaprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphiphilic block copolymers of hydrogels.
В другом аспекте изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в форме разовых доз так, чтобы данное количество содержало предопределенное количество соединения по изобретению. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения по изобретению в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры получают с помощью нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть составлены путем диспергирования соединения по изобретению в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло мяты перечной или природные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п.In another aspect, the invention relates to a liquid oral dosage form. Oral liquids, such as solution, syrups and elixirs, can be prepared in unit dose form so that the amount contains a predetermined amount of a compound of the invention. Syrups can be prepared by dissolving a compound of the invention in a suitably flavored aqueous solution, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle. Suspensions may be formulated by dispersing a compound of the invention in a non-toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers, such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitan esters, preservatives, flavoring agents such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту путем ингаляции.In another aspect, the invention relates to a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation.
Например, соединение по изобретению можно вдыхать в легкие в форме сухого порошка, аэрозоля, суспензии или раствора.For example, a compound of the invention can be inhaled into the lungs in the form of a dry powder, aerosol, suspension or solution.
Сухие порошковые композиции для доставки в легкое путем ингаляции обычно включают соединение по изобретению в форме тонко измельченного порошка вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами в форме тонко измельченных порошков. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, особенно пригодные для использования в сухих порошках, известны специалистам и включают лактозу, крахмал, маннит и моно-, ди- и полиозы.Dry powder compositions for delivery to the lung by inhalation typically comprise a compound of the invention in the form of a finely divided powder together with one or more pharmaceutically acceptable excipients in the form of finely divided powders. Pharmaceutically acceptable excipients, especially suitable for use in dry powders, are known in the art and include lactose, starch, mannitol and mono-, di- and polyoses.
Сухой порошок может вводиться пациенту через сухой порошковый ингалятор (ΒΌΡΙ), имеющий резервуар, подходящий для хранения множественных (неотмеренных доз) лекарственного средства в сухой порошковой форме. ΒΌΡΙ обычно включают средство для отмеривания каждой дозы лекарственного средства из резервуара в положение для доставки. Например, средства для отмеривания могут включать чашу для отмеривания, которая является подвижной от первого положения, где чаша может заполняться лекарственным средством из резервуара, до второго положения, где отмеренная доза лекарственного средства становится доступной для ингаляции пациентом.Dry powder may be administered to a patient through a dry powder inhaler (ΒΌΡΙ) having a reservoir suitable for storing multiple (unmetered doses) of the drug in dry powder form. ΒΌΡΙ usually include a means for measuring each dose of the drug from the reservoir to the delivery position. For example, the measuring means may include a measuring cup that is movable from a first position where the cup can be filled with drug from the reservoir to a second position where the measured dose of the drug is made available for inhalation by the patient.
Альтернативно, сухой порошок может быть представлен в капсулах (например, желатиновых или пластмассовых), картриджах или прозрачных упаковках для использования в мультидозовом сухом порошковом ингаляторе (ΜΌΡΙ). ΜΌΡΙ представляют собой ингаляторы, в которых лекарственное средство находится в мультидозовом блоке, содержащем (или иначе несущем) множество определенных доз (или их части) лекарственного средства. Когда сухой порошок представлен как блистерная упаковка, она включает множество блистеров для удерживания лекарственного средства в сухой порошковой форме. Блистеры обычно расположены в правильном порядке для простоты высвобождения лекарственного средства оттуда. Например, блистеры могут быть расположены по кругу на блистерной упаковке дисковой формы, или блистеры могут быть продольной формы, например, включая полосу или ленту. Каждая капсула, картридж или блистер могут, например, содержать 20-10 мг соединения по изобретению.Alternatively, the dry powder may be presented in capsules (eg, gelatin or plastic), cartridges, or transparent packaging for use in a multi-dose dry powder inhaler (ΜΌΡΙ). ΜΌΡΙ are inhalers in which the drug is in a multi-dose unit containing (or otherwise carrying) many specific doses (or parts thereof) of the drug. When dry powder is presented as a blister pack, it includes a plurality of blisters to hold the drug in dry powder form. The blisters are usually arranged in the correct order for ease of drug release from there. For example, blisters may be arranged in a circle on a disk-shaped blister pack, or the blisters may be longitudinally shaped, for example, including a strip or tape. Each capsule, cartridge or blister may, for example, contain 20-10 mg of the compound of the invention.
Аэрозоли можно составлять, суспендируя или растворяя соединение по изобретению в сжиженном пропелленте. Подходящие пропелленты включают галогензамещенные углеводороды, углеводороды и другие сжиженные газы. Примеры пропеллентов включают трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлорфторметан (пропеллент 12), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114), тетрафторэтан (НРА-134а), 1,1дифторэтан (НРА-152а), дифторметан (НРА-32), пентафторэтан (НРА-12), гептафторпропан (НРА-227а), перфторпропан, перфторбутан, перфторпентан, бутан, изобутан и пентан. Аэрозоли, включающие соединение по изобретению, обычно вводят пациенту через ингалятор для отмеренных доз (ΜΌΙ). Такие устройства известны специалистам.Aerosols can be formulated by suspending or dissolving the compound of the invention in a liquefied propellant. Suitable propellants include halogenated hydrocarbons, hydrocarbons and other liquefied gases. Examples of propellants include trichlorofluoromethane (propellant 11), dichlorofluoromethane (propellant 12), dichlorotetrafluoroethane (propellant 114), tetrafluoroethane (HPA-134a), 1,1 difluoroethane (HPA-152a), difluoromethane (HPA-32), pentafluoroethane (HPA-12), , heptafluoropropane (NRA-227a), perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, butane, isobutane and pentane. Aerosols comprising a compound of the invention are typically administered to a patient via a metered dose inhaler (ΜΌΙ). Such devices are known to those skilled in the art.
Аэрозоль может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые с ΜΌΙ, такие как поверхностно-активные вещества, лубриканты, сорастворители и другие эксципиенты, чтобы улучшить физическую стабильность состава, чтобы улучшить работу клапанов, чтобы улучшить растворимость или чтобы улучшить вкус.The aerosol may contain additional pharmaceutically acceptable excipients commonly used with ΜΌΙ, such as surfactants, lubricants, cosolvents and other excipients, to improve the physical stability of the composition, to improve valve performance, to improve solubility or to improve taste.
Суспензии и растворы, включающие соединение по изобретению, могут также вводиться пациенту через распылитель. Растворитель или суспендирующий агент, используемые для распыления, могут быть любой фармацевтически приемлемой жидкостью, такой как вода, водный солевой раствор, спирты или гликоли, например этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д. или их смеси. В физиологических растворах используют соли, которые показывают низкую фармакологическую активность или не показывают фармакологической активности после введения. С этой целью могут использоваться как органические соли, такие как соли щелочного металла или галогенаммониевые соли, например хлорид натрия, хлорид калия, так и органические соли, такие как соли калия, натрия и аммония, или органические кислоты, например аскорбиновая кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота и т.д.Suspensions and solutions comprising a compound of the invention may also be administered to a patient via a nebulizer. The solvent or suspending agent used for spraying may be any pharmaceutically acceptable liquid, such as water, aqueous saline, alcohols or glycols, for example ethanol, isopropyl alcohol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. or mixtures thereof. In physiological solutions, salts are used that show low pharmacological activity or do not show pharmacological activity after administration. For this purpose, organic salts, such as alkali metal salts or halogen ammonium salts, for example sodium chloride, potassium chloride, and organic salts, such as potassium, sodium and ammonium salts, or organic acids, such as ascorbic acid, citric acid, can be used. acetic acid, tartaric acid, etc.
Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть добавлены к суспензии или раствоOther pharmaceutically acceptable excipients may be added to the suspension or solution.
- 36 014083 ру. Соединение по изобретению может быть стабилизировано добавлением неорганической кислоты, например соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и/или фосфорной кислоты; органической кислоты, например аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и т.д., комплексообразующего реагента, такого как ΕΌΤΆ или лимонная кислота и их соли; или антиоксиданта, такого как антиоксидант, такой как витамин Ε или аскорбиновая кислота. Они могут использоваться индивидуально или вместе для стабилизации соединения по изобретению. Могут быть добавлены консерванты, такие как бензалконий хлорид или бензойная кислота и их соли. Может быть добавлено поверхностно-активное вещество, особенно, чтобы улучшить физическую стабильность суспензий. Они включают лецитин, динатрий диоктилсульфосукцинат, олеиновую кислоту и сложные эфиры сорбитана.- 36 014083 ru. The compound of the invention can be stabilized by the addition of an inorganic acid, for example hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid; an organic acid, for example ascorbic acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid, etc., a complexing agent, such as ΕΌΤΆ or citric acid and their salts; or an antioxidant such as an antioxidant such as vitamin Ε or ascorbic acid. They can be used individually or together to stabilize the compounds of the invention. Preservatives such as benzalkonium chloride or benzoic acid and their salts may be added. A surfactant may be added, especially in order to improve the physical stability of the suspensions. These include lecithin, disodium dioctyl sulfosuccinate, oleic acid and sorbitan esters.
Фармацевтические композиции, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для того, чтобы оставаться в близком контакте с эпидермисом пациента в течение длительного промежутка времени. Например, активный ингредиент может высвобождаться из пластыря ионтофорезом, как описано в Рйагтасеибса1 Кезеагсй, 3(6), 318 (1986).Pharmaceutical compositions adapted for transdermal administration may be presented as separate patches intended to remain in close contact with the patient's epidermis for a long period of time. For example, the active ingredient may be released from the patch by iontophoresis, as described in Riagtaseibsa Kezeagi, 3 (6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для топического введения, могут быть составлены как мази, кремы, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, спреи, аэрозоли или масла.Pharmaceutical compositions adapted for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
Для лечений глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции могут быть нанесены в форме мази или крема для топического нанесения. В форме мази соединение по изобретению может использоваться или с парафиновой, или с водорастворимой основой мази. Альтернативно, соединение по изобретению может быть составлено в форме крема с основой для крема масло-в-воде или с основой вода-в-масле.For treating eyes or other external tissues, such as the mouth and skin, the compositions may be applied in the form of an ointment or cream for topical application. In the form of an ointment, the compound of the invention can be used with either a paraffinic or a water-soluble ointment base. Alternatively, the compound of the invention may be formulated as a cream with an oil-in-water cream base or with a water-in-oil base.
Фармацевтические композиции, адаптированные для носового введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают грубодисперсный порошок, имеющий величину частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводят быстрой ингаляцией через носовой проход из емкости для порошка, поддерживаемой близко к носу. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в форме спрея для носа или в форме капель для носа, включают водные или масляные растворы соединения по изобретению.Pharmaceutical compositions adapted for nasal administration in which the carrier is a solid include a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20 to 500 μm, which is administered by rapid inhalation through the nasal passage from a powder container maintained close to the nose . Suitable compositions in which the carrier is a liquid for administration in the form of a nasal spray or in the form of nasal drops include aqueous or oily solutions of a compound of the invention.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, противомикробные добавки и солюты, которые придают составу изотоничность по отношению к крови реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнере для единственной дозы или для мультидозы, например герметизированной ампуле и пузырьке, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.Pharmaceutical compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions, which may contain antioxidants, buffers, antimicrobial additives and salts, which render the composition isotonic with the blood of the recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickeners. The compositions may be presented in a single dose container or for a multi-dose, for example, a sealed ampoule and vial, and may be stored in a freeze-dried (freeze-dried) state, requiring only the addition of a sterile liquid carrier, e.g., water for injection, immediately before use. Extemporaneous solutions and suspensions for injection can be obtained from sterile powders, granules and tablets.
ПримерыExamples
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры предназначены не для ограничения объема настоящего изобретения, а для обеспечения руководства для специалиста, с помощью которого он может получить и использовать соединения, композиции и способы согласно настоящему изобретению. Хотя описаны частные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту будет понятно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от духа и объема изобретения.The following examples illustrate the invention. These examples are not intended to limit the scope of the present invention, but to provide guidance to those skilled in the art by which they can prepare and use the compounds, compositions and methods of the present invention. Although particular embodiments of the present invention have been described, one skilled in the art will appreciate that various changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention.
Все указания на эфир относятся к простому диэтиловому эфиру; солевой раствор относится к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах по шкале Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.All indications of ether refer to diethyl ether; saline refers to saturated aqueous solution No. C1. Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in ° C (degrees Celsius). All reactions are carried out in an inert atmosphere at room temperature, unless otherwise indicated.
1н ЯМР спектры были зарегистрированы на Вгискег ΌΡΧ400, Вгискег ΌΡΧ250, Вгискег АС400 или νητίπη 1поуа 400. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ррт, единицы δ). Характеристики расщепления описывают видимые разнообразия и определяются как 8 (синглет), б (дуплет), ί (триплет), с.| (квартет), с.|шп1 (квинтет), т (мультиплет), Ьг (уширенный). 1 n NMR spectra were recorded on Vgiskeg ΌΡΧ400, Vgiskeg ΌΡΧ250, Vgiskeg AC400 or νητίπη 1 poowa 400. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm, units δ). Cleavage characteristics describe visible varieties and are defined as 8 (singlet), b (doublet), ί (triplet), s. | (quartet), p. | np1 (quintet), m (multiplet), bt (broadened).
Масс-спектры с низким разрешением (М8) были зарегистрированы на спектрометре ЮЕЬ ΙΜ8АХ505нА, ЮЕЬ 8Х-102 или 8С1ЕХ-АР1ш; ЬС-М8 были зарегистрированы на спектрофотометрах \Уа1ег8 ΖΟ или РЕ 8аех 8шд1е Риабгиро1е ЬС/М8 АР1-150.Low-resolution mass spectra (M8) were recorded on a UEB Ь8AX505nA, UEB 8X-102 or 8C1EX-AP1sh spectrometer; Lc-M8 were recorded on spectrophotometers Aa1e8 ΖΟ or PE 8aeh 8dd1e Riabgiroe LC / M8 AP1-150.
Препаративная ВЭЖХ относится к способам, где материал был очищен высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке ВЭЖХ АВΖ+ 5 мкм (10 см х 21,2 мм 1.б.) с 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле, с использованием градиента злюирования при скорости потока 8 мл/мин и УФ-детекции при 254 нм.Preparative HPLC refers to methods where the material was purified by high performance liquid chromatography on an ABΖ HPLC column + 5 μm (10 cm x 21.2 mm 1.b.) with 0.1% formic acid in water and 0.05% formic acid in acetonitrile using a gradient of zluing at a flow rate of 8 ml / min and UV detection at 254 nm.
Если не указано иное, флэш-хроматография на колонке с силикагелем и СотЬгПазй относятся к очистке материала с использованием предварительно заполненных силикагелем колонок для флэшхроматографии Кеб18ер™ на машине 18СО зд16х с заявленными системами растворителя.Unless otherwise indicated, flash chromatography on a silica gel column and SobbPaz refers to purification of material using pre-filled silica gel Keb18er ™ flash chromatography columns on an 18CO zd16x machine with the claimed solvent systems.
- 37 014083- 37 014083
Способ А ВЭЖХ с обратной фазой относится к способам, где материалы были очищены высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке для ВЭЖХ 8-5 мкм (75x30 мм ΐ.ά.) с использованием градиента элюирования с заявленными системами растворителя и УФ-детекцией при 254 нм.Reverse phase HPLC method A relates to methods where the materials were purified by high performance liquid chromatography on an 8-5 μm HPLC column (75x30 mm ΐ.ά.) using an elution gradient with the claimed solvent systems and UV detection at 254 nm.
Способ В ВЭЖХ с обратной фазой относится к способам, где материалы были очищены высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке для ВЭЖХ Ьипа С18 (2) 100А (50x21,2 мм ΐ.ά.) с использованием градиента элюирования с заявленной системой растворителя и УФ-детекцией при 254 нм.The reverse phase HPLC method relates to methods where the materials were purified by high performance liquid chromatography on a HPLC column Bip C18 (2) 100A (50x21.2 mm ΐ.ά.) using an elution gradient with the claimed solvent system and UV detection at 254 nm.
ЬС-У8 Экспериментальные условия для РЕ 8с1ех 8ш§1е С)иас1п1ро1е ЬС/М8 ΑΡΙ-150:LC-U8 Experimental conditions for PE 8c1ex 8g§1e C) acac1p1ro1e LC / M8 ΑΡΙ-150:
Жидкостный хроматограф:Liquid chromatograph:
Система: система 8Ытаб/и ЬС с регулятором 8СЬ-10А и двойным УФ-детектором Автоматическая пипетка: Ьеар СТС с шеститочечным инжектором Уа1соSystem: 8Htab / i bC system with 8Cb-10A regulator and a dual UV detector Automatic pipette: Lep CTC with a six-point injector Na1co
Колонка: Адиа811/Адиа811 (С18 40x1 мм)Column: Adia811 / Adia811 (C18 40x1 mm)
Впрыск. Объем (мкл): 2,0Injection. Volume (μl): 2.0
Растворитель А: Н2О, 0,02% ТЕАSolvent A: H 2 O, 0.02% TEM
Растворитель В: МеСХ, 0,018% ТЕАSolvent B: MeCX, 0.018% TEM
Градиент: линейныйGradient: linear
Канал А: УФ 214 нмChannel A: UV 214 nm
Канал В: ЕЕ8Channel B: EE8
Масс-спектрометр: РЕ 8с1ех 8ш§1е С)иас1п1ро1с ЕС/М8 АР1-150Mass spectrometer: RE 8s1ex 8sh§1e S) iaas1p1ro1s EU / M8 AR1-150
Полярность: положительнаяPolarity: Positive
Способ сбора данных: профильData Acquisition Method: Profile
Промежуточные продукты.Intermediate products.
Промежуточный продукт 1. 1,1-Диметилэтил 2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.Intermediate 1. 1,1-Dimethylethyl 2,3-dihydro-1H-indole-1-carboxylate.
ОABOUT
Индолин (10 г, 84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли ди-третбутилкарбонат (22 г, 0,1 моль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и сырой продукт очищали перегонкой в вакууме, получая целевое соединение (15,1 г) в форме прозрачного светло-розового масла, которое кристаллизовалось по прошествии некоторого времени (температура 160-162°С, давление 1-0,1 мм рт.ст.).Indoline (10 g, 84 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and di-tert-butyl carbonate (22 g, 0.1 mol) was added. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature under an inert atmosphere of nitrogen. Tetrahydrofuran was removed in vacuo and the crude product was purified by distillation in vacuo to give the target compound (15.1 g) in the form of a clear light pink oil, which crystallized after some time (temperature 160-162 ° C, pressure 1-0.1 mm Hg).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 1,50 (с, 9Н), 3,04 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (тд, 1=7,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,5-7,8 (ушир.с, 1Н), г.1. 3,44 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-O6) δ ppm 1.50 (s, 9H), 3.04 (t, 1 = 8.7 Hz, 2H), 3.89 (t, 1 = 8.8 Hz , 2H), 6.91 (td, 1 = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (t, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, 1 = 7, 3 Hz, 1H), 7.5-7.8 (br s, 1H), g. 1. 3.44 minutes
Промежуточный продукт 2. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7-дикарбоксилат.Intermediate 2. 1- (1,1-Dimethylethyl) -7-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-1,7-dicarboxylate.
1,1-Диметилэтил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (5 г, 22,8 ммоль) и Х,Х,Х',Х'-тетраметил-1,2этандиамин (4,6 мл, 30,5 ммоль) растворяли в сухом диэтиловом эфире (300 мл) и охлаждали до -78°С в ванне ацетона/твердой углекислоты. Втор-бутиллитий (раствор 1,4М В циклогексанах, 17,6 мл, 24,6 ммоль) добавляли по каплям за 10 мин и реакционную среду перемешивали в течение 90 мин при этой1,1-Dimethylethyl-2,3-dihydro-1H-indole-1-carboxylate (5 g, 22.8 mmol) and X, X, X ', X'-tetramethyl-1,2ethanediamine (4.6 ml, 30.5 mmol) was dissolved in dry diethyl ether (300 ml) and cooled to −78 ° C. in an acetone / solid carbon dioxide bath. Sec-butyl lithium (a solution of 1.4 M in cyclohexanes, 17.6 ml, 24.6 mmol) was added dropwise in 10 minutes and the reaction medium was stirred for 90 minutes.
- 38 014083 температуре. Метилхлорформиат (8,8 мл, 10,8 г, 0,1 моль) добавляли к смеси и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры за 1 ч. К смеси аккуратно добавляли воду и органический слой отделяли и промывали 3 раза большим количеством воды. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (4,91 г) в форме липкого твердого вещества желтого цвета.- 38 014083 temperature. Methyl chloroformate (8.8 ml, 10.8 g, 0.1 mol) was added to the mixture and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature in 1 hour. Water was carefully added to the mixture and the organic layer was separated and washed 3 times with a large amount of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the desired compound (4.91 g) in the form of a yellow sticky solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,44 (с, 9Н), 3,06 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,02 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=7,4, 1,1 Гц, 1Н), М8 т/ζ 278 (М+1)+ г.!. 3,18 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.06 (t, 1 = 8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.02 (t, 1 = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (t, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd , 1 = 7.4, 1.1 Hz, 1H), M8 t / ζ 278 (M + 1) + g.!. 3.18 minutes
Промежуточный продукт 3. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7дикарбоксилат.Intermediate 3.1: 1- (1,1-Dimethylethyl) -7-methyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-1,7-dicarboxylate.
1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7-дикарбоксилат (3,1 г, 11,2 ммоль) и Νбромсукцинимид (2,0 г, 11,2 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (100 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли на фракции с раствором гидроксида натрия (2М), отделяли и промывали большим количеством раствора гидроксида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого липкого вещества красного цвета (3,55 г).1- (1,1-Dimethylethyl) -7-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-1,7-dicarboxylate (3.1 g, 11.2 mmol) and Ν bromosuccinimide (2.0 g, 11, 2 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (100 ml) and stirred under nitrogen at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was fractionated with sodium hydroxide solution (2M), separated and washed with a large amount of sodium hydroxide solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the desired compound in the form of a red, sticky solid (3.55 g).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41 (с, 9Н), 3,09 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 4,02 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н) М8 т/ζ 356/358 (отношение 1:1) (М+1)+ г.!. 3,52 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ ppm 1.41 (s, 9H), 3.09 (t, 1 = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (t, 1 = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (s, 1H) M8 t / ζ 356/358 (1: 1 ratio) (M + 1) + g .!. 3.52 minutes
Промежуточный продукт 4. Метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксилат.Intermediate 4. Methyl 5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxylate.
1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1,7-дикарбоксилат (9 г, 25 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дихлорметан и раствор гидроксида натрия (2М) и органический слой промывали дважды раствором гидроксида натрия до рН водного слоя >7. Органический слой концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого вещества коричневого цвета (6,5 г).1- (1,1-Dimethylethyl) -7-methyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-1,7-dicarboxylate (9 g, 25 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (6 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Dichloromethane and sodium hydroxide solution (2M) were added and the organic layer was washed twice with sodium hydroxide solution to a pH of an aqueous layer> 7. The organic layer was concentrated in vacuo to afford the title compound as a brown solid (6.5 g).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 2,99 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,61 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2 Гц, 1Н), М8 т/ζ 256/258 (отношение 1:1) (М+1)+ г.!. 3,32 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-O6) δ ppm 2.99 (t, 1 = 8.5 Hz, 2H), 3.61 (t, 1 = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s , 3H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1 = 1 Hz, 1H), 7.46 (d, 1 = 2 Hz, 1H), M8 t / ζ 256/258 (ratio 1: 1) (M + 1) + g.!. 3.32 minutes
Промежуточный продукт 5. Метил-5-бром-1Н-индол-7-карбоксилат.Intermediate 5. Methyl 5-bromo-1H-indole-7-carboxylate.
Метил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксилат (6,5 г, 25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли активированный диоксид марганца (размер частиц 5 мкм, 22 г, 0,25 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительно 22 г активированного диоксида марганца и реакционную смесь перемешивали в течение 96 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (5,1 г) в форме твердого вещества бежевого цвета.Methyl 5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxylate (6.5 g, 25 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml). Activated manganese dioxide (particle size 5 μm, 22 g, 0.25 mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. An additional 22 g of activated manganese dioxide was added and the reaction mixture was stirred for 96 hours. The reaction mixture was filtered through celite. and concentrated in vacuo to afford the title compound (5.1 g) in the form of a beige solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 3,94 (с, 3Н), 6,58 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 11,39 (ушир.с, 1Н), М8 т/ζ 252/254 (отношение 1:1) (М-1) г.!. 3,41 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-O6) δ ppm 3.94 (s, 3H), 6.58 (d, 1 = 3 Hz, 1H), 7.48 (d, 1 = 3 Hz, 1H), 7.8 (d, 1 = 2 Hz, 1H), 8.07 (d, 1 = 1.8 Hz, 1H), 11.39 (br.s, 1H), M8 t / ζ 252/254 (ratio 1: 1) (M-1) g.!. 3.41 minutes
Промежуточный продукт 6. 5-Бром-1Н-индол-7-карбоновая кислота.Intermediate 6. 5-Bromo-1H-indole-7-carboxylic acid.
5-Бром-1Н-индол-7-карбоксилат (5 г, 19,7 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли рас- 39 014083 твор гидроокиси лития (0,99 г, 41 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 50 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток разбавляли водным раствором соляной кислоты (2М). Полученный осадок отфильтровывали и высушивали в нагреваемом вакуумном пистолете, получая целевое соединение в форме твердого вещества бежевого цвета (4,7 г).5-Bromo-1H-indole-7-carboxylate (5 g, 19.7 mmol) was dissolved in methanol (200 ml) and a solution of lithium hydroxide (0.99 g, 41 mmol) in water (10 ml) was added. ) The mixture was refluxed for 50 hours. Methanol was removed in vacuo and the residue was diluted with aqueous hydrochloric acid (2M). The resulting precipitate was filtered and dried in a heated vacuum gun, obtaining the target compound in the form of a beige solid (4.7 g).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 6,54 (дд, 1=2,0, 3,2 Гц, 1Н) 7,42 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 13,1-13,7 (ушир.с, 1Н), М8 т/ζ 238/240 (отношение 1:1) (М1) г.1. 3,41 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-O6) δ ppm 6.54 (dd, 1 = 2.0, 3.2 Hz, 1H) 7.42 (t, 1 = 2.8 Hz, 1H), 7, 77 (d, 1 = 2 Hz, 1H), 8.03 (d, 1 = 1.8 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H), 13.1-13.7 (broad s, 1H ), M8 t / ζ 238/240 (1: 1 ratio) (M1) d.1. 3.41 minutes
Промежуточный продукт 7. 5-Бром-1Н-индол-7-карбоксамид.Intermediate 7. 5-Bromo-1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (10,0 г, 42 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при комнатной температуре добавляли ЕЭС (9,66 г, 50,4 ммоль), НОВ! (6,81 г, 50,4 ммоль) и N113 (2,0М в МеОН, 84 мл, 168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2) и объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали, получая сырой продукт (10 г, 98%). Этот сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of 5-bromo-1H-indole-7-carboxylic acid (10.0 g, 42 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 ml) was added at room temperature EES (9.66 g, 50.4 mmol), NOV ! (6.81 g, 50.4 mmol) and N11 3 (2.0 M in MeOH, 84 ml, 168 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml × 2) and the combined organic phase was dried over MgO 4 and concentrated to give a crude product (10 g, 98%). This crude product was used directly in the next step without further purification.
ЬС/М8: т/ζ 240,0 (М+Н), 1,95 мин.L / M8: t / ζ 240.0 (M + H), 1.95 min.
Промежуточный продукт 8. 1,1-Диметилэтил 4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3,6дигидро-1 (2Н)-пиридинкарбоксилат.Intermediate 8. 1,1-Dimethylethyl 4- [7- (aminocarbonyl) -5-bromo-1H-indol-3-yl] -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate.
К раствору 5-бром-1Н-индол-7-карбоксамида (10 г, 41,84 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1,1диметилэтил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (684 мг, 3,42 ммоль) и метилат натрия (0,5М в ТГФ, 13,7 мл, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 16 ч. Весь растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на колонке (этилацетат/гексаны, 1/1), получая желаемый продукт (7,4 г, 43%).To a solution of 5-bromo-1H-indole-7-carboxamide (10 g, 41.84 mmol) in methanol (5 ml) was added 1,1 dimethylethyl-4-oxo-1-piperidinecarboxylate (684 mg, 3.42 mmol) and sodium methylate (0.5 M in THF, 13.7 ml, 6.84 mmol). The reaction mixture was stirred at reflux for 16 hours. All solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The combined organic phase was dried over MgSO 4 , concentrated under reduced pressure, and purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexanes, 1/1) to obtain the desired product (7.4 g, 43%).
ЬС/М8: т/ζ 420,0 (М+Н), 2,35 мин.L / M8: t / ζ 420.0 (M + H), 2.35 min.
Промежуточный продукт 9. 1,1-Диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-1пиперидин карбоксилат.Intermediate 9. 1,1-Dimethylethyl-4- [7- (aminocarbonyl) -5-bromo-1H-indol-3-yl] -1 piperidine carboxylate.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоксилата (7,41 г, 17,64 ммоль) в этаноле (600 мл) добавляли оксид платины (200 мг, 5%). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (этилацетат/гексаны, от 1:4 до 2:1 об./об.), получая желаемый продукт (3,6 г, 48%).To a solution of 1,1-dimethylethyl-4- [7- (aminocarbonyl) -5-bromo-1H-indol-3-yl] -3,6-dihydro-1 (2H) pyridinecarboxylate (7.41 g, 17.64 mmol) in ethanol (600 ml) was added platinum oxide (200 mg, 5%). The reaction mixture was hydrogenated in an atmosphere of H2 for 16 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexanes, 1: 4 to 2: 1 v / v) to give the desired product (3.6 g, 48%).
ЬС-М8 т/ζ 422,0 (М+Н), 2,25 мин.L-M8 t / ζ 422.0 (M + H), 2.25 min.
Промежуточный продукт 10. 5-Бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Intermediate 10. 5-Bromo-3- (4-piperidinyl) -1H-indole-7-carboxamide.
- 40 014083- 40 014083
К раствору 1,1 -диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-1 -пиперидинкарбоксилата (1,56 г, 3,7 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли НС1 в диоксане (4М, 35,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и 5% водным №О11 (50 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические фазы высушивали с Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (685 мг, 58%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of 1,1-dimethylethyl-4- [7- (aminocarbonyl) -5-bromo-1H-indol-3-yl] -1-piperidinecarboxylate (1.56 g, 3.7 mmol) in methanol (10 ml) HC1 in dioxane (4M, 35.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and 5% aqueous No. O11 (50 ml). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (2x50 ml) and the combined organic phases were dried with MD8O 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (685 mg, 58%), which was used in the next step without further purification.
БС-М8 т/ζ 322,0 (М+Н), 1,45 мин.BS-M8 t / ζ 322.0 (M + H), 1.45 min.
Промежуточный продукт 11. 5-Бром-3-[1-(этансульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.Intermediate 11. 5-Bromo-3- [1- (ethanesulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
Этансульфонилхлорид (4,5 мл, 47,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бром-3-(4пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамид гидрохлорида (8,49 г, 23,7 ммоль) и триэтиламина (13,2 мл, 94,7 ммоль) в ОМЕ (80 мл) при 0°С (температура бани). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем вливали в смесь 2:1 ЕЮЛс/Н2О (300 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали ЕЮЛс (2x50 мл) и оставляли. Двойной слой ЕЮЛс/Н2О отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1 (1 х 100 мл), высушивали (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт объединяли с осадком, выделенным выше, и промывали МеОН (1x10 мл), получая 8,19 г целевого соединения (83%).Ethanesulfonyl chloride (4.5 ml, 47.4 mmol) was added dropwise to a solution of 5-bromo-3- (4piperidinyl) -1H-indole-7-carboxamide hydrochloride (8.49 g, 23.7 mmol) and triethylamine (13 , 2 ml, 94.7 mmol) in OME (80 ml) at 0 ° C (bath temperature). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then poured into a 2: 1 mixture of EULS / H 2 O (300 ml). The resulting precipitate was filtered off, washed with EULS (2x50 ml) and left. A double layer of EULc / H 2 O was separated and the aqueous layer was extracted with EULc (2x100 ml). The combined organic layers were washed with saturated №S1 (1 x 100 mL), dried (Md8O 4), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was combined with the precipitate isolated above and washed with MeOH (1x10 ml) to obtain 8.19 g of the target compound (83%).
Альтернативно, целевое соединение может быть получено следующим образом.Alternatively, the target compound can be prepared as follows.
К 5-бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (900 мг, 2,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляли этансульфонилхлорид (0,8 мг, 8,4 ммоль) и триэтиламин (1,6 мл, 11,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего смесь разделяли между СН2С12 и водой. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (50 мл х 2) и объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали экстракцией твердой фазы на колонке с 500 мг аминопропилом (1п1егпаПопа1 8огЪеп1 ТесЬпо1од1ез), элюируя хлороформом (30 мл х 2) и этилацетатом (50 мл), получая 800 мг целевого соединения (69%).To 5-bromo-3- (4-piperidinyl) -1H-indole-7-carboxamide (900 mg, 2.8 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 ml) at 0 ° C was added ethanesulfonyl chloride (0.8 mg, 8.4 mmol) and triethylamine (1.6 ml, 11.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, after which the mixture was partitioned between CH2C12 and water. The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (50 ml x 2) and the combined organic phase was dried over MD8O 4 and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by extraction of the solid phase on a column of 500 mg of aminopropyl (1n1gpApop1 8gbn1TlO1od1ez), eluting with chloroform (30 ml x 2) and ethyl acetate (50 ml) to obtain 800 mg of the target compound (69%).
БС/М8: т/ζ 414,0 (М+Н), 2,2 мин.BS / M8: t / ζ 414.0 (M + H), 2.2 min.
Промежуточный продукт 12. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(гидроксиметил)фенил]1Н-индол-7-карбоксамид.Intermediate 12. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (hydroxymethyl) phenyl] 1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20,0 мг, 0,048 ммоль), К3РО4 (21,0 мг, 0,096 ммоль) и [3-(гидроксиметил)фенил] бороновой кислоты (30,0 мг, 0,193 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2 мл/0,7 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавлялиTo a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20.0 mg, 0.048 mmol), K 3 PO 4 (21.0 mg, 0.096 mmol) and [3- (hydroxymethyl) phenyl] boronic acid (30.0 mg, 0.193 mmol) in a mixture of dioxane / H2O (2 ml / 0.7 ml) was sparged with argon for 5 min, after which it was added
- 41 014083- 41 014083
Рб(РРГ3)4 (5,0 мг, 0,0048 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали способом А ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СХ\ 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (9,7 мг, 46%).RB (RRH 3 ) 4 (5.0 mg, 0.0048 mmol). The reaction mixture was heated in a microwave reactor (Smith synthesizer) for 20 min at 160 ° C. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 , concentrated and purified by reverse phase HPLC method A (water / CH 3 CX \ 0.1% TPA 10-90%) to obtain the target compound (9.7 mg , 46%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 2,99 (м, 7Н), 3,71 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,77 (м, 2Н), 8,02 (м, 2Н), 8,22 (м, 1Н), 10,91 (с, 1Н).'H NMR (400 MHz, DMSO-O6) δ ppm 1.25 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.99 (m, 7H), 3.71 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 8.02 (m, 2H) 8.22 (m, 1H); 10.91 (s, 1H).
1.СМ8: т/ζ 442,4 (М+Н), г.1: 1,73 мин.1.CM8: t / ζ 442.4 (M + H), g.1: 1.73 min.
Промежуточный продукт 13. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол7-карбоксамид.Intermediate 13. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole7-carboxamide.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамида (52,0 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли при температуре окружающей среды МпО2 (360,0 мг, 3,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали через целит и твердое вещество промывали ТГФ (3x10 мл). Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (51,0 мг, 98%), которое использовали на следующей стадии без очистки.To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide (52.0 mg, 0.120 mmol) in THF (10 ml) was added at a temperature environmental MnO 2 (360.0 mg, 3.5 mmol). The resulting suspension was stirred overnight, filtered through celite and the solid was washed with THF (3x10 ml). The filtrate was concentrated to obtain the target compound (51.0 mg, 98%), which was used in the next step without purification.
1.СМ8: т/ζ 440,4 (М+Н), г.1: 1,97 мин.1.CM8: t / ζ 440.4 (M + H), g. 1: 1.97 min.
Промежуточный продукт 14. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(гидроксиметил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид.Intermediate 14. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (hydroxymethyl) phenyl] 1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20,0 мг, 0,048 ммоль), К3РО4 (21,0 мг, 0,096 ммоль) и [4-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты (30,0 мг, 0,193 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2 мл/0,7 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли Рс1(РР113).| (5,0 мг, 0,0048 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали способом А ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СХ\ 0,1% ТРА 1090%), получая целевое соединение (6,4 мг, 30%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20.0 mg, 0.048 mmol), K 3 PO 4 (21.0 mg, 0.096 mmol) and [4- (hydroxymethyl) phenyl] boronic acid (30.0 mg, 0.193 mmol) in a mixture of dioxane / H 2 O (2 ml / 0.7 ml) was sparged with argon for 5 min, after which Pc1 (PP11 3 was added) ). | (5.0 mg, 0.0048 mmol). The reaction mixture was heated in a microwave reactor (Smith synthesizer) for 20 min at 160 ° C. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered, concentrated and purified by reverse phase HPLC method A (water / CH 3 CX \ 0.1% TPA 1090%) to obtain the target compound (6.4 mg , thirty%).
1.СМ8: т/ζ 442,4 (М+Н), г.1: 1,78 мин.1.CM8: t / ζ 442.4 (M + H), g.1: 1.78 min.
Промежуточный продукт 15. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол7-карбоксамид.Intermediate 15. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамида (25 мг, 0,058 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды МпО2 (160,0 мг, 1,73 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали через целитTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide (25 mg, 0.058 mmol) in THF (5 ml) was added at ambient temperature MnO 2 (160.0 mg, 1.73 mmol). The resulting suspension was stirred overnight, filtered through celite.
- 42 014083 и твердое вещество промывали ТГФ (3x10 мл). Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (15 мг, 58%), которое использовали на следующей стадии без очистки.- 42 014083 and the solid was washed with THF (3x10 ml). The filtrate was concentrated to obtain the target compound (15 mg, 58%), which was used in the next step without purification.
1.С.. М8: ш/ζ 440,4 (М+Н), г.!: 2,02 мин.1.C .. M8: w / ζ 440.4 (M + H), g.!: 2.02 min.
Промежуточный продукт 16. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Intermediate 16. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4.4.5.5-tetramethyl-1.3.2 dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (1,0 г, 2,42 ммоль), бис(пинаколато) диборана (2,45 г, 9,66 ммоль) и карбоната калия (2,10 г, 21,8 ммоль) в ЭМЕ (15,0 мл) добавляли Рй2С12 (йрр!) после дегазации в течение 5 мин. Смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 11000 с. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (300 мл) и Н2О (100 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Органический слой промывали Н2О (3x80 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Добавляли ЭСМ (40 мл), чтобы удалить любой побочный продукт, получая 2,4 г целевого соединения.To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (1.0 g, 2.42 mmol), bis (pinacolato) diborane (2.45 g, 9.66 mmol) and potassium carbonate (2.10 g, 21.8 mmol) in EME (15.0 ml) were added P 2 Cl 2 (yrr!) After degassing for 5 min. The mixture was heated in a microwave at 130 ° C for 11000 s. The reaction mixture was diluted with E1OAc (300 ml) and H 2 O (100 ml) and the solid was filtered. The organic layer was washed with H 2 O (3x80 ml) and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. An ESM (40 ml) was added to remove any by-product, yielding 2.4 g of the target compound.
1.С.. М8: ш/ζ 462,3 (М+Н), г.!: 2,03 мин.1.C .. M8: w / ζ 462.3 (M + H), g.: 2.03 min.
Промежуточный продукт 17. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Intermediate 17. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-2-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,49 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляли [5-(гидроксиметил)-2-тиенил]бороновую кислоту (232 мг, 1,47 ммоль), карбонат калия (406 мг, 2,94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Водная обработка с ЕЮАс/Н2О дала 447 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(гидроксиметил)-2-тиенил]1Н-индол-7-карбоксамид.To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (200 mg, 0.49 mmol) in dioxane (4.5 ml) and H 2 O (1 , 5 ml) [5- (hydroxymethyl) -2-thienyl] boronic acid (232 mg, 1.47 mmol), potassium carbonate (406 mg, 2.94 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (57) were added mg, 0.049 mmol). The reaction was carried out in a microwave at 150 ° C for 20 min. Water treatment with EJAc / H 2 O gave 447 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (hydroxymethyl) -2-thienyl] 1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(гидроксиметил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамида (200 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли МпО2 (1,21 г, 13,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Фильтрация реакционной смеси через целит давала 100 мг целевого соединения (48,8%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1H-indole-7carboxamide (200 mg, 0.46 mmol) in THF (5.0 ml) MnO 2 (1.21 g, 13.9 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Filtration of the reaction mixture through celite gave 100 mg of the target compound (48.8%).
1.С.. М8: ш/ζ 446,2 (М+Н), г.!: 2,27 мин.1.C .. M8: w / ζ 446.2 (M + H), g.!: 2.27 min.
Промежуточный продукт 18. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Intermediate 18. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formyl-2-thienyl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-тиофенкарбальдегида (3,0 г, 26,8 ммоль) в ЭСМ (54 мл) добавляли трихлорид алюминия (8,37 г, 63 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и добавляли по каплям бром (1,6 мл, 30,28 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли холодную Н2ОTo a solution of 3-thiophenecarbaldehyde (3.0 g, 26.8 mmol) in an ESM (54 ml) was added aluminum trichloride (8.37 g, 63 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was refluxed and bromine (1.6 ml, 30.28 mmol) was added dropwise. After addition, the reaction mixture was stirred under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, cold H 2 O was added.
- 43 014083 (100 мл) и экстрагировали 1)СМ (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали №НСХ)3 и высушивали. Его очищали флэш-хроматографией, получая 3,62 г 5-бром-3-тиофенкарбальдегида (71%).- 43 014083 (100 ml) and was extracted with 1) CM (2x100 ml). The combined organic layer was washed with No. NHX) 3 and dried. It was purified by flash chromatography to give 3.62 g of 5-bromo-3-thiophenecarbaldehyde (71%).
К раствору 5-бром-3-тиофенкарбальдегида (250 мг, 1,29 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляли 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид (200 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (250 мг, 2,58 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (56 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Затем смесь обрабатывали ЕЮЛс и Н2О, чтобы получить сырой продукт. Затем его обрабатывали МеОН (10 мл) и твердое вещество отфильтровывали и собирали, получая 310 мг желаемого целевого соединения.To a solution of 5-bromo-3-thiophenecarbaldehyde (250 mg, 1.29 mmol) in dioxane (4.5 ml) and H 2 O (1.5 ml) was added 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindol-7-carboxamide (200 mg, 0.43 mmol), potassium carbonate (250 mg, 2, 58 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (56 mg, 0.049 mmol). The reaction was carried out in a microwave at 150 ° C for 20 min. The mixture was then treated with EULS and H 2 O to obtain a crude product. It was then treated with MeOH (10 ml) and the solid was filtered off and collected to obtain 310 mg of the desired target compound.
ЬС/М8: т/ζ 446,4 (М+Н), г.1: 1,94 мин.L / M8: t / ζ 446.4 (M + H), g. 1: 1.94 min.
Промежуточный продукт 19. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Ниндол-7 -карбоксамид.Intermediate 19. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1Nindol-7-carboxamide.
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбальдегида (1,0 г, 4,48 ммоль) в ΌΜΕ (16 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,48 г, 5,82 ммоль), КОАс (1,14 г, 5,11 ммоль) и Рб2С12 (άρρί) (106 мг, 448 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Растворитель концентрировали и осуществляли обработку водной средой, используя ЕЮ Ас и Н2О. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя гексаны и ЕЮ Ас, получая 1,8 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегида.To a solution of 4-bromo-2-thiophenecarbaldehyde (1.0 g, 4.48 mmol) in ΌΜΕ (16 ml) was added bis (pinacolato) diborane (1.48 g, 5.82 mmol), KOAc (1.14 g , 5.11 mmol) and Pb 2 Cl 2 (άρρί) (106 mg, 448 mmol). The reaction was carried out in a microwave at 150 ° C for 20 min. The solvent was concentrated and treated with an aqueous medium using HEC Ac and H 2 O. The compound was purified by flash chromatography using hexanes and HEC Ac, yielding 1.8 g of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2-thiophenecarbaldehyde.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (909 мг, 2,2 ммоль) в диоксане (7,5 мл) и Н2О (2,5 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2тиофенкарбальдегида (1,57 г, 6,6 ммоль), карбонат калия (1,82 г, 13,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали солевым раствором. Осадок, который формировался между водным и органическим слоем, отфильтровали и собирали в форме твердого вещества коричневого цвета, получая 874 мг целевого соединения (89%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (909 mg, 2.2 mmol) in dioxane (7.5 ml) and H 2 O (2 5 ml) was added 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 thiophenecarbaldehyde (1.57 g, 6.6 mmol), potassium carbonate (1.82 g, 13.2 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30 mg, 22 mmol). The reaction mixture was heated in a microwave at 150 ° C for 20 minutes. The mixture was concentrated to dryness. To the residue was added EJAc (50 ml) and washed with brine. The precipitate that formed between the aqueous and organic layers was filtered and collected in the form of a brown solid, yielding 874 mg of the target compound (89%).
БС/М8: т/ζ 446,4 (М+Н), г.1: 1,93 мин.BS / M8: t / ζ 446.4 (M + H), g. 1: 1.93 min.
Промежуточный продукт 20. 5-Бромизоиндолин.Intermediate 20. 5-Bromisoindoline.
В высушенную двухгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, оборудованную воронкой дополнения и трубкой для высушивания СаС12, помещали 2,0 г (13,6 ммоль) фталимида. Колбу охлаждали до 0°С в ванне с солью и со льдом. Постепенно добавляли охлажденную на льду смесь концентрированной серной кислоты и дымящей азотной кислоты (1:1 об./об.), 8 мл, при постоянном перемешивании. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при 0°С и ей давали медленно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед. Полученный твердый продукт отфильтровывали и высушивали, получая 1,6 г (61,3%) 5-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона в форме твердого вещества желтого цвета.The dried necked round bottom flask of 50 ml equipped with a funnel and a tube for additions drying SaS1 2 was placed 2.0 g (13.6 mmol) phthalimide. The flask was cooled to 0 ° C in a bath with salt and ice. An ice-cooled mixture of concentrated sulfuric acid and fuming nitric acid (1: 1 v / v), 8 ml was gradually added, with constant stirring. The mixture was then stirred for 30 minutes at 0 ° C. and allowed to slowly warm to room temperature with stirring for 1 hour. The reaction mixture was poured onto ice. The resulting solid was filtered and dried, yielding 1.6 g (61.3%) of 5-nitro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in the form of a yellow solid.
К раствору 5-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,0 г, 5,2 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли 10% Рб/С (0,2 г). Смесь гидрировали при 30-40 ρδΐ в течение 17 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 0,5 г (59,3%) 5-амино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона в форме твердого вещества желтого цвета.To a solution of 5-nitro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (1.0 g, 5.2 mmol) in dry THF (15 ml) was added 10% Pb / C (0.2 g). The mixture was hydrogenated at 30-40 ρδΐ for 17 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 0.5 g (59.3%) of 5-amino-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in the form of a solid yellow substances.
К перемешиваемому раствору 5-амино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,0 г, 6,2 ммоль), растворенному в растворе серной кислоты (2 мл конц. Н28О4 в 7,5 мл Н2О) при 0°С, добавляли по каплям охлажденный на льду раствор нитрита натрия (0,8 г в 2 мл Н2О). После 45 мин перемешивания при 0°С, при той же самой температуре добавляли СиВг (3,4 г, 23,7 ммоль) и НВг [48%] (13,6 мл, 4 об. хх'.г.!. СиВг). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч, затем выливали на измельченный лед. Твердое вещество отфильтровывали, промывали с охлажденной на льду водой и тщательно высушивали, получая 0,6 г (43,0%) 5-бром-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона в форме твердого вещества коричневого цвета.To a stirred solution of 5-amino-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (1.0 g, 6.2 mmol) dissolved in a solution of sulfuric acid (2 ml of conc. H 2 8O 4 in 7.5 ml H 2 O) at 0 ° C, an ice-cold solution of sodium nitrite (0.8 g in 2 ml of H 2 O) was added dropwise. After 45 min stirring at 0 ° C, CuBr (3.4 g, 23.7 mmol) and HBr [48%] (13.6 ml, 4 vol. Xx'g.!. CuBr were added at the same temperature). ) The resulting mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours, then poured onto crushed ice. The solid was filtered off, washed with ice-cold water and dried thoroughly to obtain 0.6 g (43.0%) of 5-bromo-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in the form of a brown solid.
В высушенную трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, оборудованную обратным холоIn a dried three-neck round-bottomed flask with a capacity of 500 ml, equipped with a reverse cold
- 44 014083 дильником и воронкой, помещали раствор ВН3-ТГФ (160 мл) с сухим ТГФ (50 мл). Смесь охлаждали до 0°С. К этому холодному раствору постепенно добавляли 5-бром-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (8,0 г, 35,4 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. После 10 мин при комнатной температуре смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили метанолом (предостережение: будет происходить интенсивное пенообразование). Добавляли 20-30 мл 2н. НС1 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали и подщелачивали раствором ХаО11 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, высушивали над Ха28О.| и концентрировали в вакууме. К сырому продукту в МеОН (150 мл) добавляли Εί3Ν (12 мл) и ди-трет-бутилбикарбонат (13,8 г, 63,23 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт разбавляли СН2С12 (200 мл), промывали водой, насыщенным раствором ХаС1 и высушивали над №28О4. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках с использованием 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая бесцветное твердое вещество. К этому добавляли диоксан-НС1 при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин, полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали, получая 3,0 г (42,8%) 5-бромизоиндолингидрохлорида в форме твердого вещества пепельного цвета.- 44 014083 using a dividing file and a funnel, a solution of BH 3 -THF (160 ml) with dry THF (50 ml) was placed. The mixture was cooled to 0 ° C. To this cold solution, 5-bromo-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (8.0 g, 35.4 mmol) in dry THF (100 ml) was gradually added and allowed to warm to room temperature. After 10 minutes at room temperature, the mixture was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and quenched with methanol (caution: intense foaming will occur). 20-30 ml of 2N was added. HCl and the mixture were refluxed for 1 h. The mixture was cooled and made basic with a solution of XaO11 and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, saturated solution No. C1, dried over Xa 2 8O. | and concentrated in vacuo. Сы 3 Ν (12 ml) and di-tert-butyl bicarbonate (13.8 g, 63.23 mmol) were added to the crude product in MeOH (150 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was diluted with CH2C12 (200 ml), washed with water, a saturated solution of XaCl and dried over No. 2 8O 4 . The crude product was purified by column chromatography using 20% ethyl acetate in hexanes as eluent to give a colorless solid. To this was added dioxane-HCl at room temperature and stirred for 10 minutes, the resulting solid was filtered and dried, yielding 3.0 g (42.8%) of 5-bromoisoindole hydrochloride in the form of an ash-colored solid.
Промежуточный продукт 21. 5-Бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7-карбоксамид гидрохлорид.Intermediate 21. 5-Bromo-3- (4-piperidinyl) -1H-indole-7-carboxamide hydrochloride.
4М раствор НС1 в диоксане (194 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-4-[7-(аминокарбонил)5-бром-1Н-индол-3-ил]-1-пиперидинкарбоксилата (10 г, 23,7 ммоль) в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (9,5 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.A 4M solution of HCl in dioxane (194 ml) was added to a solution of 1,1-dimethylethyl-4- [7- (aminocarbonyl) 5-bromo-1H-indol-3-yl] -1-piperidinecarboxylate (10 g, 23.7 mmol ) in methanol (50 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound (9.5 g), which was used in the next step without further purification.
ЬС-М8 т/ζ 322,4 (М+Н), 1,40 мин.L-M8 t / ζ 322.4 (M + H), 1.40 min.
Промежуточный продукт 22. 5-Бром-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамид.Intermediate 22. 5-Bromo-3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7carboxamide.
Триэтиламин (2,6 мл, 18,7 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол-7карбоксамид гидрохлорида в ΌΜΓ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли 2-пропансульфонил хлорид (1,04 мл, 9,32 ммоль). Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин и реакционную смесь разбавляли смесью 1:1 Е1ОЛс/Н2О (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е1ОЛс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным ХаС1 (1x100 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали МеОН (2x10 мл), получая целевое соединение (1,5 г, 75%).Triethylamine (2.6 ml, 18.7 mmol) was added to a solution of 5-bromo-3- (4-piperidinyl) -1H-indole-7carboxamide hydrochloride in ΌΜΓ (15 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and 2-propanesulfonyl chloride (1.04 ml, 9.32 mmol) was added. Stirring was continued for another 30 minutes and the reaction mixture was diluted with a 1: 1 mixture of E1OLs / H 2 O (200 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with E1OLC (2x50 ml). The combined organic layers were washed with saturated XaCl (1x100 ml), dried (MD8O 4 ) and concentrated under reduced pressure. The crude product was washed with MeOH (2x10 ml), obtaining the target compound (1.5 g, 75%).
ЬС/М8: т/ζ 427,8 (М+Н), 1,98 мин.L / M8: t / ζ 427.8 (M + H), 1.98 min.
Промежуточный продукт 23. 5-(5-Формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид.Intermediate 23. 5- (5-Formyl-3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide.
- 45 014083- 45 014083
Боронатный сложный эфир, используемый для получения целевого соединения, получали в 6 отдельных равных загрузках согласно следующей процедуре: к раствору 4-бром-2-тиофенкарбальдегида (1,0 г, 4,48 ммоль) в ОМЕ (20 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,48 г, 5,82 ммоль), КОАс (1,14 г, 5,11 ммоль) и Рб2С12 (άρρί) (106 мг, 0,448 ммоль). Реакции проводили в микроволновой печи Смита при 150°С в течение 20 мин. Эти 6 реакционных сред объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в ЕЮАс (200 мл) и Н2О (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали насыщенным \аС1 (1x50 мл), высушивали (\а3ЕО3) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс, получая 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегид (5 г, 78%).The boronate ester used to obtain the target compound was obtained in 6 separate equal batches according to the following procedure: bis (pinacolato) was added to a solution of 4-bromo-2-thiophenecarbaldehyde (1.0 g, 4.48 mmol) in OME (20 ml) ) diborane (1.48 g, 5.82 mmol), KOAc (1.14 g, 5.11 mmol) and Pb 2 Cl 2 (άρρί) (106 mg, 0.448 mmol). The reactions were carried out in a Smith microwave at 150 ° С for 20 min. These 6 reaction media were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was placed in EJAc (200 ml) and H 2 O (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saturated \ aC1 (1x50 ml), dried (\ a 3 EO 3 ) and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with hexanes / EluAc to give 4 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-thiophenecarbaldehyde (5 g, 78%).
Раствор 5-бром-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамида (428 мг, 1 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегида (960 мг, 4 ммоль), С§2СО3 (800 мг, 2,46 ммоль) и Рб(РРй3)4 (100 мг, 0,0865 ммоль) нагревали в микроволновой печи Смита при 160°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали МеОН (1x5 мл), получая целевое соединение (395 мг, 86%).Solution 5-bromo-3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide (428 mg, 1 mmol), 4- (4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-thiophenecarbaldehyde (960 mg, 4 mmol), C§ 2 CO 3 (800 mg, 2.46 mmol) and Pb (PP 3 ) 4 (100 mg , 0.0865 mmol) was heated in a Smith microwave at 160 ° C for 20 min. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was washed with MeOH (1x5 ml) to give the title compound (395 mg, 86%).
БС/М8: га/ζ 460,4 (М+Н), 1,98 мин.BS / M8: ha / ζ 460.4 (M + H), 1.98 min.
ПримерыExamples
Пример 1. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 1. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (15,0 мг, 0,034 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли пиперидин (4,0 мкл, 0,04 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли \аВ11(ОАс)3 (23,0 мг, 0,109 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1,2 мл ДМСО и отфильтровывали все нерастворенное твердое вещество. Этот раствор сырого продукта в ДМСО очищали ВЭЖХ с обратной фазой (Н2О/СН3СН 0,1% ТЕА 10-90%), получая целевое соединение (8,8 мг, 50,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (15.0 mg, 0.034 mmol) in OSM (2 ml) was added piperidine (4 , 0 μl, 0.04 mmol). The reaction solution was stirred at ambient temperature for 1 h, after which \ aB11 (OAc) 3 (23.0 mg, 0.109 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight at ambient temperature, after which the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 1.2 ml of DMSO, and all undissolved solid was filtered off. This crude product solution in DMSO was purified by reverse phase HPLC (H 2 O / CH 3 CH 0.1% TEA 10-90%) to give the target compound (8.8 mg, 50.5%).
БС/М8: т/ζ 509,4 (М+Н), г.1: 1,87 мин.BS / M8: t / ζ 509.4 (M + H), g.1: 1.87 min.
Пример 2. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидииил]-5-[3-(1-пиперазинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 2. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidiyl] -5- [3- (1-piperazinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (15,0 мг, 0,034 ммоль), пиперазин (3,5 мг, 0,04 ммоль) и \аВ11(ОАс)3 (23,0 мг, 0,102 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (3,4 мг, 19,7%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (15.0 mg, 0.034 mmol), piperazine (3.5 mg, 0.04 mmol) and \ aB11 (OAc) 3 (23.0 mg, 0.102 mmol) were reacted to give the desired compound (3.4 mg, 19.7%).
- 46 014083- 46 014083
ЬС/М8: т/ζ 510,2 (М+Н), Γ.ΐ: 1,43 мин.L / M8: t / ζ 510.2 (M + H), Γ.ΐ: 1.43 min.
Пример 3. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 3. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide.
О ΝΗ2 Oh ΝΗ 2
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -
0,102 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (7,5 мг, 43%).0.102 mmol) was introduced into the reaction, obtaining the target compound (7.5 mg, 43%).
ЬС/М8: т/ζ 511,2 (М+Н), Γ.ΐ: 1,58 мин. Альтернативно, пример 3 может быть получен следующим образом.L / M8: t / ζ 511.2 (M + H), Γ.ΐ: 1.58 min. Alternatively, example 3 can be obtained as follows.
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,046 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли морфолин (0,070 мл, 0,276 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли борогидрид натрия (11 мг, 0,276 ммоль). Через 30 мин смесь выливали на картриджTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.046 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) and methanol (1 5 ml) morpholine (0.070 ml, 0.276 mmol) and 1 drop of acetic acid were added. This mixture was stirred for 2 hours at room temperature, and then sodium borohydride (11 mg, 0.276 mmol) was added. After 30 minutes, the mixture was poured onto a cartridge.
NNНз/МеОН (10,0 мл) использовали для элюирования продукта и затем концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,0 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ СпЬоп, получая целевое соединение (17,6 мг, 75%).NNH3 / MeOH (10.0 ml) was used to elute the product and then concentrated. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.0 ml) and purified by preparative HPLC Cbn to give the title compound (17.6 mg, 75%).
Пример 4. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 4. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({methyl [2- (methylsulfonyl) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide.
ОABOUT
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (42,0 мг, 0,096 ммоль), №метил-2-(метилсульфонил)этанамин (12,0 мг, 0,087Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (42.0 mg, 0.096 mmol), methyl 2- (methylsulfonyl) ethanamine (12.0 mg, 0.087
28,0%).28.0%).
ЬС/М8: т/ζ 561,2 (М+Н), Γ.ΐ: 1,58 мин.L / M8: t / ζ 561.2 (M + H), Γ.Γ: 1.58 min.
Пример 5. 5-(3-{[[2-(Диметиламино)этил](метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 5. 5- (3 - {[[2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
ОABOUT
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45,0 мг, 0,101 ммоль) в 1)С\1 (2 мл) добавляли ^^№-триметил-1,2-этандиамин (116 мкл, 0,90 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли ΝίίΒΙ 1(ОЛс)3 (69 мг, 0,326 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и добавляли дополнительный N а ΒΙ 1(ОАс)3 (128 мг, 0,606 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СН 0,1% ΤΤΑ 10-90%), получая целевое соединение (16,0 мг, 29,6%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (45.0 mg, 0.101 mmol) in 1) С \ 1 (2 ml) ^^ No.-trimethyl-1,2-ethanediamine (116 μl, 0.90 mmol) was added. The reaction solution was stirred at ambient temperature for 1 h, after which ΝίίΒΙ 1 (OLc) 3 (69 mg, 0.326 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight at ambient temperature and an additional N a ΒΙ 1 (OAc) 3 (128 mg, 0.606 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for another 2 hours, after which the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase HPLC (water / CH 3 CH 0.1% ΤΤΑ 10-90%) to give the target compound (16.0 mg, 29.6%).
ЬС/М8: т/ζ 526,8 (М+Н), Γ.ΐ: 1,28 мин.L / M8: t / ζ 526.8 (M + H), Γ.ΐ: 1.28 min.
- 47 014083- 47 014083
Пример 6. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}-1пиперазинил)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 6. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(4- {2 - [(2-hydroxyethyl) oxy] ethyl} -1 piperazinyl) methyl] phenyl} -1H-indole -7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-{[2-(1-пиперазинил)этил]окси}этанол (150 мг, 0,87 ммоль) и НаВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (16,7 мг, 25%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 2 - {[2 - (1-piperazinyl) ethyl] oxy} ethanol (150 mg, 0.87 mmol) and HAV (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were reacted to give the target compound (16.7 mg, 25% )
ЬС/Μδ: т/ζ 598,4 (М+Н), Γ.ΐ: 1,48 мин.BC / Μδ: t / ζ 598.4 (M + H), Γ.ΐ: 1.48 min.
Пример 7. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]метил}Example 7. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[3- (hydroxymethyl) -1-piperidinyl] methyl}
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 3-пиперидинилметанол (98,9 мг, 0,86 ммоль) и НВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (10,2 мг, 17%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 3-piperidinylmethanol (98 , 9 mg, 0.86 mmol) and HBH (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (10.2 mg, 17%).
ЬС/Μδ: т/ζ 539,4 (М+Н), Γ.ΐ: 1,52 мин.BC / Μδ: t / ζ 539.4 (M + H), Γ.ΐ: 1.52 min.
Пример 8. 5- [3 -({бис [2-(Метилокси)этил] амино } метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 8. 5- [3 - ({bis [2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(метилокси)-Н-[2-(метилокси)этил]этанамин (114,3 мг, 0,86 ммоль) и НаВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (10,5 мг, 16%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 2- (methyloxy) -H- [2- (methyloxy) ethyl] ethanamine (114.3 mg, 0.86 mmol) and BHH (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were reacted to give the target compound (10.5 mg , sixteen%).
ЬС/Μδ: т/ζ 557,6 (М+Н), Γ.ΐ: 1,62 мин.BC / Μδ: t / ζ 557.6 (M + H), Γ.ΐ: 1.62 min.
Пример 9. 5-{3-[(2,6-Диметил-4-морфолинил)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид.Example 9. 5- {3 - [(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2,6-диметилморфолин (98,9 мг, 0,86 ммоль) и НВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (19,6 мг, 32%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 2,6-dimethylmorpholine (98.9 mg, 0.86 mmol) and HBH (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were reacted to give the desired compound (19.6 mg, 32%).
- 48 014083- 48 014083
БС/М8: т/ζ 539,2 (М+Н), г.!: 1,75 мин.BS / M8: t / ζ 539.2 (M + H), g!: 1.75 min.
Пример 10. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1-пирролидинил]метил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 10. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[2- (1,3-thiazol-2-yl) -1-pyrrolidinyl] methyl} phenyl) -1 H- indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(2-пирролидинил)-1,3-тиазол (132,4 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (20,0 мг, 30,4%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 2- (2- pyrrolidinyl) -1,3-thiazole (132.4 mg, 0.86 mmol) and No. BH (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (20.0 mg, 30, 4%).
БС/М8: т/ζ 578,6 (М+Н), г.!: 1,57 мин.BS / M8: t / ζ 578.6 (M + H), g.!: 1.57 min.
Пример 11. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[2-(2-тиенил)-1-пирролидинил]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 11. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[2- (2-thienyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(2-тиенил)пирролидин (132,4 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (20,0 мг, 30,4%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 2- (2- thienyl) pyrrolidine (132.4 mg, 0.86 mmol) and No. BH (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were reacted to give the desired compound (20.0 mg, 30.4%).
БС/М8: т/ζ 577,4 (М+Н), г.!: 1,78 мин.BS / M8: t / ζ 577.4 (M + H), g!: 1.78 min.
Пример 12. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-гидрокси-2-фенилэтил)-(метил)амино] метил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 12. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-hydroxy-2-phenylethyl) - (methyl) amino] methyl} phenyl) -1 H-indole-7 carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1 Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), 2-(метиламино)-1-фенилэтанол (129,9 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)з (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (22,1 мг, 36,6%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1 H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), 2- (methylamino ) -1-phenylethanol (129.9 mg, 0.86 mmol) and No. BH (OAc) s (58.0 mg, 0.303 mmol) were reacted to give the target compound (22.1 mg, 36.6%) .
БС/М8: т/ζ 575,4 (М+Н), г.!: 1,66 мин.BS / M8: t / ζ 575.4 (M + H), g!: 1.66 min.
Пример 13. 5-(3-{ [Этил(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 13. 5- (3- {[Ethyl (methyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50,0 мг, 0,112 ммоль), Ν-метилэтанамин (50,7 мг, 0,86 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58,0 мг, 0,303 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (11,5 мг, 21%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50.0 mg, 0.112 mmol), Ν-methylethanamine (50 , 7 mg, 0.86 mmol) and No. BH (OAc) 3 (58.0 mg, 0.303 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (11.5 mg, 21%).
БС/М8: т/ζ 483,4 (М+Н), г.!: 1,57 мин.BS / M8: t / ζ 483.4 (M + H), g.!: 1.57 min.
- 49 014083- 49 014083
Пример 14. 5-[3-(Аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 14. 5- [3- (Aminomethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (30,0 мг, 0,072 ммоль), Сз2СО3 (95 мг, 0,290 ммоль) и 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанамин (82 мг, 0,350 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (2 мл/0,7 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (7,5 мг, 0,0072 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали способом А ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СН 0,1% ТРЛ 10-90%), получая целевое соединение (2,7 мг, 8,5%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30.0 mg, 0.072 mmol), Cz 2 CO 3 (95 mg, 0.290 mmol) and 1 - [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanamine (82 mg, 0.350 mmol) in dioxane / H 2 O mixture (2 ml / 0, 7 ml), argon was bubbled for 5 min, after which Ρά (ΡΡΗ 3 ) 4 (7.5 mg, 0.0072 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave reactor (Smith synthesizer) for 20 min at 160 ° C. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered, concentrated and purified by reverse phase HPLC method A (water / CH 3 CH 0.1% TRL 10-90%) to obtain the target compound (2.7 mg, 8.5%).
ЬС/М8: т/ζ 441,4 (М+Н), г.1: 1,54 мин.L / M8: t / ζ 441.4 (M + H), g. 1: 1.54 min.
Пример 15. 5- {3 - [(Циклопентиламино)метил] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид.Example 15. 5- {3 - [(Cyclopentylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 5, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (45 мг, 0,101 ммоль), циклопентиламин (90 мкл, 0,090 ммоль) и №В11(ОАс)3 (197 мг, 0,93 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (33,0 мг, 64%).Following the general procedure of Example 5, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (45 mg, 0.101 mmol), cyclopentylamine (90 μl, 0.090 mmol ) and No. B11 (OAc) 3 (197 mg, 0.93 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (33.0 mg, 64%).
ЬС/М8: т/ζ 509,4 (М+Н), г.1: 1,64 мин.L / M8: t / ζ 509.4 (M + H), g.1: 1.64 min.
Пример 16. 5-[3-({[(3,4-Дигидроксифенил)метил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-Example 16. 5- [3 - ({[(3,4-Dihydroxyphenyl) methyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) добавляли 4-(аминометил)-1,2-бензолдиол (12,1 мг, 0,087 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, после чего добавляли №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль). Полученную смесь взбалтывали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СН 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (7,4 мг, 12%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in dichloroethane (2 ml) was added 4- (aminomethyl) -1,2-benzenediol (12.1 mg, 0.087 mmol). The reaction solution was stirred at ambient temperature for 10 minutes, after which No. B11 (OAc) 3 (58 mg, 0.261 mmol) was added. The resulting mixture was shaken overnight at ambient temperature, after which the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase HPLC (water / CH 3 CH 0.1% TPA 10-90%) to give the target compound (7.4 mg, 12%).
1.С М8: т/ζ 563,2 (М+Н), г.1: 1,67 мин.1.C M8: t / ζ 563.2 (M + H), g.1: 1.67 min.
Пример 17. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3- {[(3-тиенилметил)амино]метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 17. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[(3-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide.
- 50 014083- 50 014083
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), 1-(3-тиенил)метанамин (9,83 мг, 0,087 ммоль) и №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (4,7 мг, 7,8%).Following the general procedure of Example 16, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), 1- (3-thienyl) methanamine (9.83 mg, 0.087 mmol) and No. B11 (OAc) 3 (58 mg, 0.261 mmol) were reacted to give the desired compound (4.7 mg, 7.8%).
БС/М8: т/ζ 537,2 (М+Н), г.1: 1,62 мин.BS / M8: t / ζ 537.2 (M + H), g.1: 1.62 min.
Пример 18. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]Example 18. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((1K) -1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl]
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1 Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), (2К)-2-амино-3-метил-1-бутанол (10,2 мг, 0,087 ммоль) и №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (14,9 мг, 25%).Following the general procedure of Example 16, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), (2K) -2- amino-3-methyl-1-butanol (10.2 mg, 0.087 mmol) and No. B11 (OAc) 3 (58 mg, 0.261 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (14.9 mg, 25%).
БС/М8: т/ζ 527,6 (М+Н), г.1: 1,48 мин.BS / M8: t / ζ 527.6 (M + H), g.1: 1.48 min.
Пример 19. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ [(2-гидрокси-1 -метилэтил)амино]метил } фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 19. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {[(2-hydroxy-1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), 2-амино-1-пропанол (6,5 мг, 0,087 ммоль) и ^ВН^АсЬ (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (3,4 мг, 6,0%).Following the general procedure of Example 16, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), 2-amino-1-propanol (6.5 mg, 0.087 mmol) and ^ BH ^ Acb (58 mg, 0.261 mmol) were reacted to give the desired compound (3.4 mg, 6.0%).
БС/М8: т/ζ 499,6 (М+Н), г.1: 1,46 мин.BS / M8: t / ζ 499.6 (M + H), g.1: 1.46 min.
Пример 20. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 20. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), транс-4-аминоциклогексанол (10 мг, 0,087 ммоль) и №В11(ОАс)3 (58 мг, 0,2 61 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (6,0 мг, 9,8%).Following the general procedure of Example 16, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), trans-4-aminocyclohexanol (10 mg, 0.087 mmol) and No. B11 (OAc) 3 (58 mg, 0.2 61 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (6.0 mg, 9.8%).
БС/М8: т/ζ 539,2 (М+Н), г.1: 1,54 мин.BS / M8: t / ζ 539.2 (M + H), g.1: 1.54 min.
Пример 21. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[({[1 -(1-пиперидинил)циклогексил]метил} амино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 21. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [({[1 - (1-piperidinyl) cyclohexyl] methyl} amino) methyl] phenyl} -1H-indole-7- carboxamide.
- 51 014083- 51 014083
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), 1-[1-(1-пиперидинил)циклогексил]метанамин (17 мг, 0,087 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (18,7 мг, 27%).Following the general procedure of Example 16, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), 1- [1- (1 -piperidinyl) cyclohexyl] methanamine (17 mg, 0.087 mmol) and No. BH (OAc) 3 (58 mg, 0.261 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (18.7 mg, 27%).
ЬС/М8: т/ζ 620,6 (М+Н), Γ.ΐ: 1,6 мин.L / M8: t / ζ 620.6 (M + H), Γ.ΐ: 1.6 min.
Пример 22. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-гидроксипропил]амино}метил)Example 22. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -2-hydroxypropyl] amino} methyl)
Следуя общей процедуре из примера 16, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), (28)-1-амино-2-пропанол (6,5 мг, 0,087 ммоль) и №ВН(ОАс)з (58 мг, 0,261 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (13,1 мг, 23%).Following the general procedure of Example 16, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), (28) -1-amino -2-propanol (6.5 mg, 0.087 mmol) and No. BH (OAc) s (58 mg, 0.261 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (13.1 mg, 23%).
ЬС/М8: т/ζ 499,6 (М+Н), Γ.ΐ: 1,46 мин.L / M8: t / ζ 499.6 (M + H), Γ.ΐ: 1.46 min.
Пример 23. 5- {3-[(Этиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 23. 5- {3 - [(Ethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли этиламин (130 мкл, 0,27 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли борогидрид натрия (10 мг, 0,2 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3СХ, 0,1% ТЕА 10-90%), получая целевое соединение (13,2 мг, 63%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) and methanol (0 , 5 ml) ethylamine (130 μl, 0.27 mmol) was added. This mixture was stirred for 1 h at room temperature, and then sodium borohydride (10 mg, 0.2-7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase HPLC (water / CH 3 CX, 0.1% TEA 10-90%) to give the desired compound (13.2 mg, 63%).
ЬС/М8: т/ζ 469,4 (М+Н), Γ.ΐ: 1,54 мин.L / M8: t / ζ 469.4 (M + H), Γ.ΐ: 1.54 min.
Пример 24. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {3 -[(пропиламино)метил]фенил }-1 Н-индол-7 карбоксамид.Example 24. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7 carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,046 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл) и метаноле (0,7 мл) добавляли пропиламин (22 мкл, 0,27To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.046 mmol) in dichloromethane (0.7 ml) and methanol (0 , 7 ml) was added propylamine (22 μl, 0.27
- 52 014083 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли борогидрид натрия (10 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СН3С^ 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (22,1 мг, 99%).- 52 014083 mmol) and 1 drop of acetic acid. This mixture was stirred for 1 h at room temperature, and then sodium borohydride (10 mg, 0.27 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase HPLC (water / CH 3 C ^ 0.1% TPA 10-90%) to give the desired compound (22.1 mg, 99%).
1.СЛ18: т/ζ 483,2 (М+Н), г.1: 1,58 мин.1.СЛ18: t / ζ 483.2 (М + Н), g.1: 1.58 min.
Пример 25. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(1 -метилэтил)амино]метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 25. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindol-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 24, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (20 мг, 0,045 ммоль), изопропиламин (23 мкл, 0,27 ммоль) и NаΒН4 (10 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (11,5 мг, 53%).Following the general procedure of Example 24, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol), isopropylamine (23 μl, 0, 27 mmol) and NaH 4 (10 mg, 0.27 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (11.5 mg, 53%).
1.СЛ18: т/ζ 483,2 (М+Н), г.1: 1,52 мин.1.СЛ18: t / ζ 483.2 (M + H), g.1: 1.52 min.
Пример 26. 5-(3-{[(1-Этилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 26. 5- (3 - {[(1-Ethylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (20 мг, 0,045 ммоль), 3-пентанамин (32 мкл, 0,27 ммоль) и NаΒН4 (10 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (18,5 мг, 80%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol), 3-pentanamine (32 μl, 0.27 mmol) and NaΒH4 (10 mg, 0.27 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (18.5 mg, 80%).
1.СЛ18: т/ζ 511,4 (М+Н), г.1: 1,66 мин.1.СЛ18: t / ζ 511.4 (M + H), g.1: 1.66 min.
Пример 27. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 27. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (40 мг, 0,09 ммоль), пиперидин (0,009 мл, 0,09 ммоль) и \аВ11(ОАс)3 (58 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (8 мг, 17,5%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol), piperidine (0.009 ml, 0.09 mmol) and \ aB11 (OAc) 3 (58 mg, 0.27 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (8 mg, 17.5%).
1.СЛ18: т/ζ 509,4 (М+Н), г.1: 1,71 мин.1.СЛ18: t / ζ 509.4 (M + H), g.1: 1.71 min.
Пример 28. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид.Example 28. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide.
- 53 014083- 53 014083
Следуя общей процедуре из примера 24, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (20 мг, 0,045 ммоль), метиламин (130 мкл, 0,27 ммоль) и \аВ114 (10 мг, 0,27 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (17,0 мг, 83%).Following the general procedure of Example 24, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol), methylamine (130 μl, 0, 27 mmol) and \ aB11 4 (10 mg, 0.27 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (17.0 mg, 83%).
ЬС/М8: т/ζ 455,2 (М+Н), г.1: 1,48 мин.L / M8: t / ζ 455.2 (M + H), g.1: 1.48 min.
Пример 29. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 29. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 1, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,114 ммоль), морфолин (18 мкл, 0,206 ммоль) и \аВ11(ОАс)3 (290 мг, 1,37 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (2,1 мг, 13%).Following the general procedure of Example 1, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol), morpholine (18 μl, 0.206 mmol ) and \ aB11 (OAc) 3 (290 mg, 1.37 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (2.1 mg, 13%).
ЬС/М8: т/ζ 511,4 (М+Н), г.1: 1,63 мин.L / M8: t / ζ 511.4 (M + H), g.1: 1.63 min.
Пример 30. 5-[4-(Аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 30. 5- [4- (Aminomethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (30,0 мг, 0,072 ммоль), С82СОз (95 мг, 0,290 ммоль) и [4-(аминометил)фенилбороновой кислоты (55 мг, 0,290 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (1,5 мл/0,5 мл) барботировали аргон в течение 5 мин, после чего добавляли Рб (РРй3)4 (7,5 мг, 0,0072 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (синтезатор Смита) в течение 20 мин при 160°С. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над М§8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/С113С\, 0,1% ТРА 10-90%), получая целевое соединение (9,8 мг, 31%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30.0 mg, 0.072 mmol), C8 2 CO3 (95 mg, 0.290 mmol) and [4 - (aminomethyl) phenylboronic acid (55 mg, 0.290 mmol) in a mixture of dioxane / H 2 O (1.5 ml / 0.5 ml), argon was bubbled for 5 min, after which Pb (PPy 3 ) 4 was added (7, 5 mg, 0.0072 mmol). The reaction mixture was heated in a microwave reactor (Smith synthesizer) for 20 min at 160 ° C. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered, concentrated and purified by reverse phase HPLC (water / C11 3 CI, 0.1% TPA 10-90%) to obtain the target compound (9 8 mg, 31%).
ЬС/М8: т/ζ 424,4 (Μ ΝΉ2), г.1: 1,48 мин.L / M8: t / ζ 424.4 (Μ ΝΉ2), d.1: 1.48 min.
Пример 31. 5-{3-[(Циклопропиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 31. 5- {3 - [(Cyclopropylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,113 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли циклопропанамин (19,3 мг, 0,339 ммоль). РеакционныйTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.113 mmol) in OSM (2 ml) was added cyclopropanamine (19.3 mg, 0.339 mmol). Reactionary
- 54 014083 раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего добавляли нОАс (1 капля) и NаВΗ(ΟАс)3 (75 мг, 0,545 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/СИ3СН 0,1% ТГА 10-90%), получая целевое соединение (18,2 мг, 34%).- 54 014083 the solution was stirred at ambient temperature for 30 minutes, after which HOAc (1 drop) and NaBΗ (ΟAc) 3 (75 mg, 0.545 mmol) were added. The resulting mixture was stirred overnight at ambient temperature, after which the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase HPLC (water / SI 3 CH 0.1% TGA 10-90%) to obtain the target compound (18.2 mg, 34%).
1.СМ18: т/ζ 481,2 (М+Н), т.1: 1,52 мин.1.CM18: t / ζ 481.2 (M + H), t.1: 1.52 min.
Пример 32. 5-{3-[(Циклобутиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 32. 5- {3 - [(Cyclobutylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре из примера 31, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,113 ммоль), циклобутанамин (24,1 мг, 0,339 ммоль) и NаВΗ(ΟАс)3 (75 мг, 0,545 ммоль) вводили в реакцию, получая целевое соединение (19,3 мг, 35%).Following the general procedure of Example 31, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.113 mmol), cyclobutanamine (24.1 mg, 0.339 mmol) and NaBΗ (ΟAc) 3 (75 mg, 0.545 mmol) were introduced into the reaction, obtaining the target compound (19.3 mg, 35%).
ЬС/М8: т/ζ 495,6 (М+н), т.1: 1,55 мин.L / M8: t / ζ 495.6 (M + n), t. 1: 1.55 min.
Пример 33. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3- [(2-метилпропил)амино]-2,3-дигидро-1 Нинден-5-ил}-1И-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 33. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [(2-methylpropyl) amino] -2,3-dihydro-1 Ninden-5-yl} -1I-indol-7 -carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,434 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и н2О (1,0 мл) добавляли 6-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-он (274 мг, 1,30 ммоль) и карбонат калия (360 мг, 2,60 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество растворяли в ЕЮАс и н2О. Органический слой отделяли и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ С118оп, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (200 mg, 0.434 mmol) in dioxane (3.0 ml) and n 2 O (1.0 ml) was added 6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (274 mg, 1.30 mmol) and carbonate potassium (360 mg, 2.60 mmol) in a microwave tube. The reaction mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (50 mg, 0.043 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave for 30 minutes at 160 ° C. The reaction mixture was filtered and the solid was dissolved in EJAc and n 2 O. The organic layer was separated and concentrated. The crude residue was purified by preparative C118op HPLC to give 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1Н-индол7-карбоксамида (45 мг, 0,097 ммоль) в ЕЮн (2 мл) и уксусной кислоте (200 мкл) добавляли 2-метил-1пропанамин (170 мкл, 1,93 ммоль) и цианоборгидрид натрия (20 мг, 0,291 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 150°С в течение 40 мин. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ СпСоп, получая 4,5 мг целевого соединения (8,9%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -1H-indole7-carboxamide (45 mg, 0.097 mmol) in EUN (2 ml) and acetic acid (200 μl), 2-methyl-1 propanamine (170 μl, 1.93 mmol) and sodium cyanoborohydride (20 mg, 0.291 mmol) were added. The resulting mixture was reacted in a CEM microwave tube at 150 ° C for 40 minutes. The product was then purified by preparative HPLC SpSop to give 4.5 mg of the target compound (8.9%).
1,С М8га ζ 523,4 [М+н] Время удерж.: 1,72.1, C M8 ha ζ 523.4 [M + n] Retention time: 1.72.
Пример 34. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{8-[(2-метилпропил)амино]-5,6,7,8-теграгидро2-нафталинил }-1И-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 34. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {8 - [(2-methylpropyl) amino] -5,6,7,8-terahydro2-naphthalenyl} -1I-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)
- 55 014083- 55 014083
Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,434 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 7-бром-3,4дигидро-1(2Н)-нафталинон (292 мг, 1,30 ммоль) и карбонат калия (360 мг, 2,60 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество растворяли в Е1ОЛс и Н2О. Органический слой отделяли и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-1Н-индол-7-карбоксамид.N-indole-7-carboxamide (200 mg, 0.434 mmol) in dioxane (3.0 ml) and H 2 O (1.0 ml) was added 7-bromo-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone (292 mg , 1.30 mmol) and potassium carbonate (360 mg, 2.60 mmol) in a microwave tube. The reaction mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (50 mg, 0.043 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave for 30 minutes at 160 ° C. Then the reaction mixture was filtered and the solid was dissolved in E1OLs and H 2 O. The organic layer was separated and concentrated. The crude residue was purified by preparative Oyzop HPLC to give 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) -1H-indole-7- carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-1Ниндол-7-карбоксамид (40 мг, 0,08 ммоль) в Е1ОН (2 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли 2-метил1-пропанамин (140 мкл, 1,6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (15 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 150°С в течение 40 мин. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3,2 мг целевого соединения (7,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) -1Nindole-7-carboxamide (40 mg, 0.08 mmol) in E1OH (2 ml) and acetic acid (0.2 ml) were added 2-methyl1-propanamine (140 μl, 1.6 mmol) and sodium cyanoborohydride (15 mg, 0.24 mmol). The resulting mixture was reacted in a CEM microwave tube at 150 ° C for 40 minutes. The product was then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 3.2 mg of the target compound (7.5%).
ЬС/М8=тА 537,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,71.LC / M8 = tA 537.4 [M + H]. Hold Time: 1.71.
Пример 35. 5 -(5 - {[(2-Цианоэтил)амино]метил }-2-фторфенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 35. 5 - (5 - {[(2-Cyanoethyl) amino] methyl} -2-fluorophenyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,434 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 3-бром-4фторбензальдегид (264 мг, 1,30 ммоль) и К2СО3 (360 мг, 2,60 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН до осаждения твердого вещества, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол7-карбоксамид.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (200 mg, 0.434 mmol) in dioxane (3.0 ml) and H 2 O (1.0 ml) was added 3-bromo-4 fluorobenzaldehyde (264 mg, 1.30 mmol) and K 2 CO 3 (360 mg, 2.60 mmol) in a microwave test tube. The reaction mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.043 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave for 30 minutes at 160 ° C. The organic layer was separated and concentrated. The residue was dissolved in MeOH until a solid precipitated to give 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 3-аминопропаннитрил (53 мл, 0,524 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли боргидрид натрия (20 мг, 0,524 ммоль) и проводили реакцию в течение 30 мин при комнатной температуре. Очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 14,4 мг целевого соединения (32,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.087 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol (1 ml) was added 3-aminopropanenitrile (53 ml, 0.524 mmol) and 1 drop of acetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Sodium borohydride (20 mg, 0.524 mmol) was added and the reaction was carried out for 30 minutes at room temperature. Purified by preparative HPLC OIsop to give 14.4 mg of the target compound (32.4%).
ЬС/М8=тА 512,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,45.BC / M8 = tA 512.2 [M + H]. Hold Time: 1.45.
Пример 36. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 36. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты и 2,2,2-трифторэтанамин (23 мкл, 0,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Весь растворитель выпаривали и растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Очищали препаративной ВЭЖХTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.04 mmol) in dichloromethane (4 ml) and methanol (2 ml) was added 2 drops of acetic acid and 2,2,2-trifluoroethanamine (23 μl, 0.26 mmol). The resulting mixture was stirred overnight. All solvent was evaporated and dissolved in dimethyl sulfoxide (1 ml). Purified by preparative HPLC
- 56 014083- 56 014083
ОИ^п, получая 5,2 мг целевого соединения (24,0%).OI ^ n, obtaining 5.2 mg of the target compound (24.0%).
ЬС/М8=ш^ 541,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67.BC / M8 = w ^ 541.4 [M + H]. Hold Time: 1.67.
Пример 37. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 37. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1,2,3,4-tetrahydro-7-isoquinolinyl) -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 7-бром-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (97 мг, 0,39 ммоль) и карбонат калия (108 мг, 0,78 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 160°С в течение 30 мин. Органические слои отделяли и концентрировали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 3,5 мг целевого соединения (5,7%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol) in dioxane (2 ml) and water (1 ml) was added 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (97 mg, 0.39 mmol) and potassium carbonate (108 mg, 0.78 mmol). This mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (15 mg, 0.013 mmol) was added. The resulting mixture was reacted in a CEM microwave tube at 160 ° C for 30 minutes. The organic layers were separated and concentrated. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1 ml) and purified by preparative HPLC OI ^ n to obtain 3.5 mg of the target compound (5.7%).
ЬС/М8=ш^ 467,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,48.BC / M8 = w ^ 467.2 [M + H]. Hold Time: 1.48.
Пример 38. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 38. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,483 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли (3-формилфенил)бороновую кислоту (317 мг, 1,93 ммоль) и Ск2СО3 (315 мг, 0,97 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН до осаждения твердого вещества, получая 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (200 mg, 0.483 mmol) in dioxane (3.0 ml) and H2O (1.0 ml) (3-Formylphenyl) boronic acid (317 mg, 1.93 mmol) and Sk 2 CO 3 (315 mg, 0.97 mmol) were added in a microwave tube. The reaction mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (48 mg, 0.043 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave for 30 minutes at 160 ° C. The organic layer was separated and concentrated. The residue was dissolved in MeOH until a solid precipitated to give 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина (78 мкл, 0,55 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли боргидрид натрия (20,8 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали и растворяли в диметилсульфоксиде с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 29,4 мг целевого соединения (62,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) and 2,2,2-trifluoroethylamine (78 μl, 0.55 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol (1 ml) was added 2 drops of acetic acid. The mixture was stirred overnight. Sodium borohydride (20.8 mg, 0.55 mmol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The resulting mixture was concentrated and dissolved in dimethyl sulfoxide, followed by purification by preparative HPLC OI ^ n, to obtain 29.4 mg of the target compound (62.5%).
ЬС/М8=ш^ 523,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,66.BC / M8 = w ^ 523.2 [M + H]. Hold Time: 1.66.
Пример 39. 5-(3-{[(2-Амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 39. 5- (3 - {[(2-amino-2-oxoethyl) (methyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 57 014083- 57 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль) и №-метилглицинамида (76 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (134 мг, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (2 мл) и солевым раствором (2 мл). Органический слой собирали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 13 мг целевого соединения (25,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (44 mg, 0.1 mmol) and N-methylglycinamide (76 mg, 0, 6 mmol) in dichloromethane (3 ml) and methanol (1.5 ml) was added 3 drops of acetic acid. The mixture was stirred overnight. Sodium triacetoxyborohydride (134 mg, 0.6 mmol) was added and stirred overnight. The resulting reaction mixture was quenched with sodium bicarbonate (2 ml) and brine (2 ml). The organic layer was collected and concentrated. The resulting residue was purified by preparative HPLC Οίίδοπ, yielding 13 mg of the target compound (25.4%).
1.С/'М8т.-7 512,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,20.1.C / 'M8t.-7 512.6 [M + H]. Retention Time: 1.20.
Пример 40. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{ [(2,2,2-трифторэтил)амино]метил }-1,3тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 40. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2- {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} -1,3 thiazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
ОABOUT
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в 11СМ (4,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли) и 2,2,2-трифторэтанамин (120 мкл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (335 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Смесь гасили бикарбонатом натрия, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.To a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in 11CM (4.0 ml) was added acetic acid (3 drops) and 2,2,2-trifluoroethanamine (120 μl 1.5 mmol). The reaction mixture was stirred overnight. Sodium triacetoxyborohydride (335 mg, 1.5 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 6 hours. The mixture was quenched with sodium bicarbonate to give 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) добавляли №[(4-бром-1,3тиазол-2-ил)метил]-2,2,2-трифторэтанамин (30 мг, 0,11 ммоль) и карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,01 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке СЕМ при 160°С в течение 20 мин. Органические слои отделяли и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 25 мг целевого соединения (47,2%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) was added No. [(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl) methyl] -2,2,2-trifluoroethanamine (30 mg , 0.11 mmol) and potassium carbonate (83 mg, 0.6 mmol). The resulting mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (11 mg, 0.01 mmol) was added. The mixture was reacted in a CEM microwave tube at 160 ° C for 20 minutes. The organic layers were separated and concentrated. The resulting residue was purified by preparative HPLC Οίίδοπ, yielding 25 mg of the target compound (47.2%).
1.С/'М8т.-7 530,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,94.1.C / 'M8t.-7 530.2 [M + H]. Retention Time: 1.94.
Пример 41. 5-(3-Циано-5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 41. 5- (3-Cyano-5 - {[((2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2,0 мл, 0,7 мл) добавляли 3-бром-5формилбензонитрил (68 мг, 0,3 ммоль) и ^СО3 (83 мг, 0,6 ммоль) в микроволновой пробирке. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 160°С. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 5-(3-циано-5-формилфенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol) in dioxane (2.0 ml, 0.7 ml) was added 3-bromo-5-formylbenzonitrile (68 mg, 0.3 mmol) and ^ CO 3 (83 mg, 0.6 mmol) in the microwave test tube. The reaction mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (11 mg, 0.01 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave for 20 minutes at 160 ° C. The product was then purified by preparative HPLC Οίίδοπ to give 5- (3-cyano-5-formylphenyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-(3 -циано-5-формилфенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида (52 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 20 капель уксусной кислоты и 2,2,2-трифторэтанамин (53 мкл, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (140 мг, 0,66 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия и добавляли солевой раствор. Органический слой отделяли и очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 3,6 мг целевого соединения (6,0%).To a solution of 5- (3-cyano-5-formylphenyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide (52 mg, 0.11 mmol) in dichloromethane (3 ml ) and methanol (1 ml) were added 20 drops of acetic acid and 2,2,2-trifluoroethanamine (53 μl, 0.66 mmol). The mixture was stirred for 48 hours, followed by sodium triacetoxyborohydride (140 mg, 0.66 mmol). The mixture was then stirred for 48 hours. The resulting reaction mixture was quenched with sodium bicarbonate and brine was added. The organic layer was separated and purified by preparative HPLC Οίίδοπ to give 3.6 mg of the target compound (6.0%).
БС/М8=тД 548,2 [М+Н]. Время, удерж.: 1,88.BS / M8 = TD 548.2 [M + H]. Hold Time: 1.88.
Пример 42. 3- [1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5- {[метил(1 -метил-4-пиперидинил)амино] метил }-3-тиенил)- 1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 42. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methyl-4-piperidinyl) amino] methyl} -3-thienyl) - 1 H-indole-7 -carboxamide trifluoroacetate.
- 58 014083- 58 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли Х,1-диметил-4-пиперидинамин (128,22 мг, 1,0 ммоль), 2 капли уксусной кислоты и проводили реакцию в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 8 мг целевого соединения (13,0%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) X, 1-dimethyl-4-piperidinamine (128.22 mg, 1.0 mmol), 2 drops of acetic acid were added and the reaction was carried out overnight. Sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1 mmol) was added and the reaction was carried out overnight at room temperature. The mixture was then purified by preparative HPLC OIsop to give 8 mg of the target compound (13.0%).
Ι.('\'Ι8ητζ 558,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,32 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 558.4 [M + H]. Retention time: 1.32 min.
Пример 43. 5-(5-{[(2-Цианоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 43. 5- (5 - {[(2-Cyanoethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Х,1-диметил-4-пиперидинамин 3-(метиламино)пропаннитрилом (84,12 мг, 1,0 ммоль), получая 24 мг целевого соединения (42,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methyl-4-piperidinyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate, replacing X, 1-dimethyl-4-piperidinamine 3- (methylamino) propannitrile (84.12 mg, 1.0 mmol) to obtain 24 mg of the target compound (42.5%).
Ι.('\'Ι8ητζ 514,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 514.4 [M + H]. Retention time: 1.55 min.
Пример 44. 5-(5 - {[(2-Амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил }-3-тиенил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 44. 5- (5 - {[(2-amino-2-oxoethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3 - [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Х,1-диметил-4-пиперидинамин Х2-метилглицинамидом (88,11 мг, 1,0 ммоль), получая 19 мг целевого соединения (33,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methyl-4-piperidinyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate, replacing X, 1-dimethyl-4-piperidinamine X 2 -methylglycinamide (88.11 mg, 1.0 mmol) to give 19 mg of the target compound (33.3%).
Ι.('\'Ι8ητζ 518,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,43 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 518.2 [M + H]. Retention time: 1.43 min.
Пример 45. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(фенилсульфонил)этил]амино} метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 45. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [2- (phenylsulfonyl) ethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамидThe target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methyl-4-piperidinyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole- 7-carboxamide
- 59 014083 трифторацетата, заменяя Ν, 1-диметид-Д-пиперидинамин №метил-2-(фенилсульфонил)этанамином (199,27 мг, 1,0 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (47,3%).- 59 014083 trifluoroacetate, replacing Ν, 1-dimethide-D-piperidinamine No. methyl-2- (phenylsulfonyl) ethanamine (199.27 mg, 1.0 mmol) to obtain 30 mg of the target compound (47.3%).
ΙΧ\·18ιηζ 629,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.ΙΧ \ · 18ιηζ 629.4 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 46. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 46. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-phenyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3thienyl} -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2-фенилпирролидин (147 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 14,0 мг целевого соединения (22%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2.0 ml) 2-phenylpyrrolidine (147 mg, 1.0 mmol) was added. The reaction mixture was introduced in the microwave at 120 ° C. for 10 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (220 mg, 1.0 mmol) was added and the reaction was carried out at room temperature overnight. The mixture was then purified by preparative HPLC Οίίδοη to give 14.0 mg of the target compound (22%).
1.СМ81П ζ 577,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.1. SM81P ζ 577.2 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 47. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-пиперидинилметил)- 1-пирролидинил]метил }-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 47. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (1-piperidinylmethyl) - 1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -1 H-indole-7 carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2фенилпирролидин 1-(2-пирролидинилметил)пиперидином (168,3 мг, 1,0 ммоль), получая 21 мг целевого соединения (32%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-phenyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2 phenylpyrrolidine with 1- (2-pyrrolidinylmethyl) piperidine (168.3 mg, 1.0 mmol) to obtain 21 mg of the target compound (32%).
ΙΧ\·18ιηζ 598,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,34.ΙΧ \ · 18ιηζ 598.4 [M + H]. Hold Time: 1.34.
Пример 48. 5-(5-{[(2К)-2-(Аминокарбонил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфо-Example 48. 5- (5 - {[(2K) -2- (Aminocarbonyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfo-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2фенилпирролидин Ώ-пролинамидом (114 мг, 1,0 ммоль), получая 14 мг целевого соединения (23%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-phenyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2 phenylpyrrolidine with Ώ-prolinamide (114 mg, 1.0 mmol) to obtain 14 mg of the target compound (23%).
ΙΧ\·18ιηζ 544,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39.ΙΧ \ · 18ιηζ 544.2 [M + H]. Hold Time: 1.39.
Пример 49. 5-(5-{[(38)-3-(Диметиламино)- 1-пирролидинил]метил }-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 49. 5- (5 - {[(38) -3- (Dimethylamino) - 1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1H-indole-7 carboxamide.
- 60 014083 θ Хиральный- 60 014083 θ Chiral
0=3-40 = 3-4
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-фенил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2фенилпирролидин (2К)-НН-диметил-2-пирролидинамином (114 мг, 1,0 ммоль), получая 11 мг целевого соединения (18%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-phenyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2 phenylpyrrolidine (2K) -HH-dimethyl-2-pyrrolidinamine (114 mg, 1.0 mmol) to obtain 11 mg of the target compound (18%).
^С/Μ8=т/ζ 544,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,36.^ C / Μ8 = m / ζ 544.2 [Μ + Н]. Hold Time: 1.36.
Пример 50. 5-(1-(2-[4-(Диметиламино)-1-пиперидинил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 50. 5- (1- (2- [4- (Dimethylamino) -1-piperidinyl] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,090 ммоль) в диоксане (750 мкл) и Н2О (250 мкл) добавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол (26 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь промывали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Затем ее разбавляли ЕЮАс (10 мл), фильтровали через целит, затем обрабатывали водной средой. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 10 мг 5-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (24%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.090 mmol) in dioxane (750 μl) and H 2 O (250 μl) was added sodium carbonate (53 mg, 0.50 mmol) and 4-bromo-1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole (26 mg 0.126 mmol). The reaction mixture was washed under a stream of argon for 10 min, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 120 ° C for 20 minutes. Then it was diluted with ЕУАс (10 ml), filtered through celite, then treated with an aqueous medium. The compound was purified by preparative Oyzop HPLC to give 10 mg of 5- [1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide ( 24%).
К раствору 5-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (33 мг, 0,071 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мкл) добавляли НН-диметил-4пиперидинамин (100 мкл, 0,71 ммоль) и йодид натрия (5 мг, 0,018 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой пробирке при 130°С в течение 2 ч. Промывку водной средой осуществляли с использованием ЕЮАс и воды, отделяли органические слои и удаляли весь растворитель. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 7,0 мг целевого соединения (14,7%).To a solution of 5- [1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide (33 mg, 0.071 mmol) in tetrahydrofuran (500 μl) was added HH-dimethyl-4 piperidinamine (100 μl, 0.71 mmol) and sodium iodide (5 mg, 0.018 mmol). The resulting mixture was introduced into the reaction in a microwave tube at 130 ° C for 2 hours. The washing with an aqueous medium was carried out using EyAc and water, the organic layers were separated, and all solvent was removed. Then the product was purified by preparative HPLC Oyzop, receiving 7.0 mg of the target compound (14.7%).
^С/Μ8=т/ζ 556 [М+Н]. Время удерж.: 1,23 мин.^ C / Μ8 = m / ζ 556 [M + H]. Hold Time: 1.23 min.
Пример 51. 5-[3-[(Диметиламино)метил]-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 51. 5- [3 - [(Dimethylamino) methyl] -4,5-bis (methoxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (500 мг, 1,09 ммоль) в диоксане (9,0 мл) и Н2О (3,0 мл) добавляли карбонат натрия (690 мг, 6,51 ммоль) и 5-бром-2,3-бис(метилокси)бензальдегид (7,95 мг, 3,25 ммоль). Реакционную смесь промывали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (63 мг, 0,054 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи приTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (500 mg, 1.09 mmol) in dioxane (9.0 ml) and H 2 O (3.0 ml) was added sodium carbonate (690 mg, 6.51 mmol) and 5-bromo-2,3-bis (methyloxy) benzaldehyde (7.95 mg, 3.25 mmol). The reaction mixture was washed under a stream of argon for 10 min, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (63 mg, 0.054 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at
- 61 014083- 61 014083
120°С в течение 30 мин. Весь растворитель концентрировали и промывку водной средой осуществляли с использованием ЕЮАс и Н2О. Желаемое соединение осаждали и отфильтровывали, получая 322 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-формил-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамида (59%).120 ° C for 30 minutes The entire solvent was concentrated and the aqueous wash was carried out using EJAc and H 2 O. The desired compound was precipitated and filtered, yielding 322 mg of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-formyl-4,5-bis (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide (59%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-формил-4,5-бис(метилокси)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамида (30 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли хлорид цинка (5 мг, 0,03 ммоль), цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,06 ммоль) и диметиламин (100 мкл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вводили в реакцию в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Полученную смесь очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 11 мг целевого соединения (34,7%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-formyl-4,5-bis (methyloxy) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide (30 mg, 0.06 mmol) in methanol (2 ml) was added zinc chloride (5 mg, 0.03 mmol), sodium cyanoborohydride (5 mg, 0.06 mmol) and dimethylamine (100 μl, 0.30 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then introduced into the reaction in the microwave at 100 ° C for 30 minutes. The resulting mixture was purified by preparative HPLC Οίίδοπ, yielding 11 mg of the target compound (34.7%).
1,СМ8т-х 529 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.1, CM8t-x 529 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 52. 5-[3,4-бис(Метилокси)-5-(4-морфолинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 52. 5- [3,4-bis (Methyloxy) -5- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин морфолином (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 8,0 мг целевого соединения (23,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing dimethylamine with morpholine (20 μl, 0.30 mmol) to obtain 8.0 mg of the target compound (23.4%).
1,СМ8т-х 571 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.1, CM8t-x 571 [M + H]. Retention Time: 1.59 min.
Пример 53. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5-Example 53. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -4,5-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 2-пропанамином (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (46,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing dimethylamine with 2-propanamine (20 μl, 0.30 mmol) to obtain 15 mg of the target compound (46.1%).
1,СМ8т-х 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.1, CM8t-x 543 [M + H]. Retention Time: 1.59 min.
Пример 54. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4,5бис(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 54. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -4,5bis (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide .
- 62 014083- 62 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 40 вес.% метиламина (50 мкл, 0,30 ммоль), получая 6 мг целевого соединения (19,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing dimethylamine 40 wt.% methylamine (50 μl, 0.30 mmol) to obtain 6 mg of the target compound (19.4%).
ЬС/М8=т^ 515 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.BC / M8 = m ^ 515 [M + H]. Retention Time: 1.46 min.
Пример 55. 5-[3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-4,5-бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 55. 5- [3 - {[(2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -4,5-bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин (2,2-диметилпропил)амином (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (29,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing dimethylamine (2,2-dimethylpropyl) amine (20 μl, 0.30 mmol) to obtain 10 mg of the target compound (29.2%).
ЬС/М§=т^ 571 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.BC / Mg = m ^ 571 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 56. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-{[(метил)(2-гидроксиэтил)амино]метил}-Example 56. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(methyl) (2-hydroxyethyl) amino] methyl} -
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 2-(метиламино)этанолом (20 мкл, 0,30 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (29,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing dimethylamine with 2- (methylamino) ethanol (20 μl, 0.30 mmol) to obtain 10 mg of the target compound (29.8%).
ЬС/М8=т^ 559 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = m ^ 559 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 57. 5-[3,4-бис(Метилокси)-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 57. 5- [3,4-bis (Methyloxy) -5- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
- 63 014083 о- 63 014083 about
СГ νη2 SG νη 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4,5бис(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин пирролидином (50 мкл, 0,30 ммоль), получая 13 мг целевого соединения (39,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5bis (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide replacing dimethylamine with pyrrolidine (50 μl, 0.30 mmol) to obtain 13 mg of the target compound (39.1%).
БС/М8=тА 555 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.BS / M8 = tA 555 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 58. 5-{4-[(Диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 58. 5- {4 - [(Dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide .
Ν.Ν.
о νη2 o νη 2
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (113 мг, 0,274To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (113 mg, 0.274
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-карбальдегид (150 мг, 0,547 ммоль). Реакционную смесь промывали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Весь растворитель концентрировали и очищали флэш-хроматографией, используя ЭСМ и МеОН, получая 120 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2,3дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (91%).tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carbaldehyde (150 mg, 0.547 mmol). The reaction mixture was washed under a stream of argon for 10 min, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (16 mg, 0.014 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 120 ° C for 30 minutes. All solvent was concentrated and purified by flash chromatography using ESM and MeOH to give 120 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) -1H-indole-7-carboxamide (91%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (20 мг, 0,042 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли диметиламин (3 мкл, 0,050 ммоль), хлорид цинка (3 мг, 0,021 ммоль) и цианоборгидрид натрия (4 мг, 0,062 ммоль). Эту смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч и затем удаляли весь растворитель. Остаток промывали Е1ОАс и водой. Весь растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ Сйкоп, получая 6,0 мг целевого соединения (19,6%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) -1Nindole-7-carboxamide (20 mg, 0.042 mmol) in methanol (2 ml) was added dimethylamine (3 μl, 0.050 mmol), zinc chloride (3 mg, 0.021 mmol) and sodium cyanoborohydride (4 mg, 0.062 mmol). This mixture was reacted in a microwave at 100 ° C. for 1 h and then all solvent was removed. The residue was washed with E1OAc and water. All solvent was removed and purified by preparative Sycop HPLC to obtain 6.0 mg of the target compound (19.6%).
ЬС/М8=тА 525 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.BC / M8 = tA 525 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 59. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(1 -метилэтил)амино]метил}-2,3-дигидро1-бензофуран-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 59. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -2,3-dihydro1-benzofuran-6-yl) -1H-indole -7-carboxamide.
сг νη2 cr νη 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(диметиламино)метил]-2,3дигидро-1-бензофуран-6-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяяThe target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole- 7-carboxamide, replacing
- 64 014083 диметиламин 2-пропанамином (3 мг, 0,050 ммоль), получая 9,0 мг целевого соединения (28,6%). ЬС/М8=т^ 511 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.64 014083 dimethylamine 2-propanamine (3 mg, 0.050 mmol), yielding 9.0 mg of the target compound (28.6%). BC / M8 = m ^ 511 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 60. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-1бензофуран-6-ил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 60. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-morpholinylmethyl) -2,3-dihydro-1benzofuran-6-yl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(диметиламино)метил]-2,3дигидро-1 -бензофуран-6-ил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя диметиламин 2,2-диметил-1-пропанамином (4 мг, 0,050 ммоль), получая 8,0 мг целевого соединения (24,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole -7-carboxamide, replacing dimethylamine with 2,2-dimethyl-1-propanamine (4 mg, 0.050 mmol) to obtain 8.0 mg of the target compound (24.1%).
ЬС/М8=т^ 554 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.BC / M8 = m ^ 554 [M + H]. Retention Time: 1.71 min.
Пример 61. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[ 1 -метил-2-(метилокси)этил] амино } метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 61. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[[1-methyl-2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1 H-indole -7-carboxamide.
[5-({[1-Метил-2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту (60 мг, 0,262 ммоль) перемещали в микроволновую пробирку с метанолом. Метанол выпаривали под током Ν2. К среде добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (80 мг, 0,19 ммоль), карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль), диоксан (1,5 мл) и воду (0,5 мл). Ампулу закрывали и проводили реакцию в микроволновой печи СЕМ при 150°С в течение 30 мин.[5 - ({[1-Methyl-2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid (60 mg, 0.262 mmol) was transferred to a microwave tube with methanol. Methanol was evaporated under a current of Ν 2 . 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (80 mg, 0.19 mmol), potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol) were added to the medium. tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol), dioxane (1.5 ml) and water (0.5 ml). The ampoule was closed and the reaction was carried out in a CEM microwave oven at 150 ° C for 30 min.
Этот раствор загружали на картридж с 2 г 8СХ 8РЕ, наполненный 3 мл метанола. Картридж последовательно элюировали водой (3 мл), метанолом (9 мл) и 2М ХН3 в МеОН (6 мл). ЫН3 во фракциях МеОН высушивали в токе Ν2 при 40°С. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали на Адйеп! МОАР с детекцией УФ (230 нм) и М8. Желаемые фракции пропускали через два последовательных картриджа 500 мг РкагтазП СИРАХ, наполненных 1 мл метанола и 1 мл воды. Растворители выпаривали в токе Ν2 при 60°С, получая 34,7 мг целевого соединения (34%).This solution was loaded onto a cartridge with 2 g of 8CX 8PE filled with 3 ml of methanol. The cartridge was subsequently eluted with water (3 ml), methanol (9 ml) and 2M XN 3 in MeOH (6 ml). ON 3 in MeOH fractions was dried in a stream of Ν 2 at 40 ° С. The crude product was placed in dimethyl sulfoxide (1 ml) and purified on Adjep! MOAR with UV detection (230 nm) and M8. The desired fractions were passed through two successive 500 mg cartridges of RcagtazP CIRAX filled with 1 ml of methanol and 1 ml of water. The solvents were evaporated in a stream of Ν 2 at 60 ° C, obtaining 34.7 mg of the target compound (34%).
БС/М8=ш^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,32 мин.BS / M8 = w ^ 430 [M + H]. Hold Time: 1.32 min.
Пример 62. 5 -(5 - {[(2-Цианоэтил)амино] метил }-3-пиридинил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4-пипериди-Example 62. 5 - (5 - {[(2-Cyanoethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3 - [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidine
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (30 мг, 0,072 ммоль) добавляли 3-({ [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амино)пропаннитрил (24,8 мг, 0,086 ммоль). К этой смеси добавляли диоксан (0,75 мл), затем раствор карбоната калия (60 мг, 0,434 ммоль) в воде (0,25 мл) и 8К-СС02-А (4,4 мг, 0,007 ммоль). Ампулы закрывали и проводили реакTo 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.072 mmol) was added 3 - ({[5- (4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amino) propannitrile (24.8 mg, 0.086 mmol). To this mixture was added dioxane (0.75 ml), then a solution of potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) in water (0.25 ml) and 8K-CC02-A (4.4 mg, 0.007 mmol). The ampoules were closed and reacted.
- 65 014083 цию в микроволновой печи СЕМ при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь загружали на картридж с 2 г 8СХ 8РЕ, наполненный 3 мл метанола. Картридж последовательно элюировали водой (3 мл), метанолом (9 мл) и 2М N113 в МеОН (6 мл). N113 во фракциях МеОН высушивали в токе Ν2 при 40°С. Сырой продукт очищали на Ац11еп1 МП).АР с детекцией УФ (230 нм) и М8. Желаемые фракции пропускали через 5 г картридж С11(ЭА.Х, наполненный 4 мл метанола и 4 мл воды. Растворители выпаривали в токе Ν2 при 65°С, получая 6,2 мг целевого соединения (17,4%).- 65 014083 tion in a CEM microwave oven at 150 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was loaded onto a cartridge with 2 g of 8CX 8PE filled with 3 ml of methanol. The cartridge was sequentially eluted with water (3 ml), methanol (9 ml) and 2M N11 3 in MeOH (6 ml). N11 3 in the MeOH fractions was dried in a stream of Ν 2 at 40 ° С. The crude product was purified on Ac11ep1 MP) .AP with UV detection (230 nm) and M8. The desired fractions were passed through a 5 g C11 cartridge (EA.X filled with 4 ml of methanol and 4 ml of water. The solvents were evaporated in a stream of 65 2 at 65 ° C to obtain 6.2 mg of the target compound (17.4%).
БС/М8=т^ 495 [М+Н]. Время удерж.: 1,29 мин.BS / M8 = m ^ 495 [M + H]. Retention Time: 1.29 min.
Пример 63. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-3пиридинил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 63. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl} -3pyridinyl) -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2-цианоэтил)амино]метил}-3пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 3-({[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амино)пропаннитрил 2,2,2-трифтор-М{[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}этанамином (24,3 мг, 0,077 ммоль), получая 8,3 мг целевого соединения (22,0%).The title compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[((2-cyanoethyl) amino] methyl} -3pyridinyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing 3 - ({[5- (4,4,5,5 tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amino) propannitrile 2,2,2-trifluoro-M {[5 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} ethanamine (24.3 mg, 0.077 mmol) to give 8.3 mg of the target compound (22 , 0%).
БС/М8=т^ 524 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.BS / M8 = m ^ 524 [M + H]. Hold Time: 1.55 min.
Пример 64. 5-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 64. 5- {3 - [(Dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли 2М диметиламина в ТГФ (500 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп, получая 9,0 мг целевого соединения (19,2%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (45 mg, 0.10 mmol) in DMSO (2 ml) was added 2M dimethylamine in THF (500 μl, 1.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, after which sodium triacetoxyborohydride (220 mg, 1.04 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC OPsop to give 9.0 mg of the target compound (19.2%).
БС/М8=т^ 469 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.BS / M8 = m ^ 469 [M + H]. Hold Time: 1.55 min.
Пример 65. 5-(5-{[Этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 65. 5- (5 - {[Ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
VV
о νη2 o νη 2
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли Ν-метилэтанамин (59,1 мг, 1,0 ммоль), 2 капли уксусной кислоты и проводили реакцию в течение ночи. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп, получая 20,0 мг целевого соединения (33,2%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) Ν-methylethanamine (59.1 mg, 1.0 mmol), 2 drops of acetic acid were added and the reaction was carried out overnight. Sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1 mmol) was added and the reaction was carried out overnight at room temperature. The product was purified by preparative HPLC OPsop to give 20.0 mg of the target compound (33.2%).
БС/М8=т^ 489 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.BS / M8 = m ^ 489 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 66. 5-(5-{ [[2-(Диэтиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4- 66 014083Example 66. 5- (5- {[[2- (Diethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4- 66 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин N,N-диэтил-N'-метил-1,2-этандиамином (130 мг, 1,0 ммоль), получая 30,0 мг целевого соединения (44,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine N, N-diethyl-N'-methyl-1,2-ethanediamine (130 mg, 1.0 mmol) to obtain 30.0 mg of the target compound (44.5%).
БС/М8=тК 560 [М+Н]. Время удерж.: 1,41 мин.BS / M8 = tK 560 [M + H]. Retention Time: 1.41 min.
Пример 67. 5-(5-{[Бутил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-Example 67. 5- (5 - {[Butyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин бутил(метил)амином (87 мг, 1,0 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (15,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine butyl (methyl) amine (87 mg, 1.0 mmol) to give 10 mg of the target compound (15.8%).
БС/М8=тК 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.BS / M8 = tK 517 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 68. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 68. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(пропил)амином (73 мг, 1,0 ммоль), получая 20,0 мг целевого соединения (32,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (propyl) amine (73 mg, 1.0 mmol), yielding 20.0 mg of the target compound (32.4%).
БС/М8=тК 503 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BS / M8 = tK 503 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 69. 5-(5-{ [[2-(Диметиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 69. 5- (5- {[[2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 67 014083- 67 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин [2-(диметиламино)этил]метиламином (102 мг, 1,0 ммоль), получая 26,0 мг целевого соединения (40,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ν Methylethanamine [2- (dimethylamino) ethyl] methylamine (102 mg, 1.0 mmol), yielding 26.0 mg of the target compound (40.3%).
ЬС/М8=ш^ 532 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.BC / M8 = w ^ 532 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 70. 5-(5-{[[3 -(Диметиламино)пропил](метил)амино] метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 70. 5- (5 - {[[3 - (Dimethylamino) propyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
О ΝΗ2 Oh ΝΗ 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин [3-(диметиламино)пропил]метиламином (116 мг, 1,0 ммоль), получая 21,0 мг целевого соединения (31,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ν Methylethanamine [3- (dimethylamino) propyl] methylamine (116 mg, 1.0 mmol), yielding 21.0 mg of the target compound (31.8%).
ЬС/М8=ш^ 546 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.BC / M8 = w ^ 546 [M + H]. Retention Time: 1.49 min.
Пример 71. 5 -(5 - {[Циклопентил(метил)амино]метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 71. 5 - (5 - {[Cyclopentyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
ДО о А \DO about A \
о νη2 o νη 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин циклопентил(метил)амином (99 мг, 1,0 ммоль), получая 5,0 мг целевого соединения (7,78%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine cyclopentyl (methyl) amine (99 mg, 1.0 mmol), yielding 5.0 mg of the target compound (7.78%).
ЬС/М8=ш^ 529 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.BC / M8 = w ^ 529 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 72. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(пентил)амино]метил }-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 72. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[methyl (pentyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 68 014083- 68 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(пентил)амином (101 мг, 1,0 ммоль), получая 19,0 мг целевого соединения (29,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (pentyl) amine (101 mg, 1.0 mmol), yielding 19.0 mg of the target compound (29.5%).
Ι,('\'Ι8ητζ 531 [М+Н]. Время удерж.: 161 мин.Ι, ('\' Ι8ητζ 531 [M + H]. Retention time: 161 min.
Пример 73. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-метилпропил)амино]метил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 73. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (2-methylpropyl) amino] methyl} -3thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(2-метилпропил)амином (87 мг, 1,0 ммоль), получая 3,0 мг целевого соединения (4,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (2-methylpropyl) amine (87 mg, 1.0 mmol) to give 3.0 mg of the target compound (4.8%).
Ι,('\'Ι8ητζ 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.Ι, ('\' Ι8ητζ 517 [M + H]. Retention time: 1.61 min.
Пример 74. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(фенилметил)амино]метил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 74. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (phenylmethyl) amino] methyl} -3thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(фенилметил)амином (121 мг, 1,0 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (22,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (phenylmethyl) amine (121 mg, 1.0 mmol) to give 15 mg of the target compound (22.6%).
Ι,('\'Ι8ητζ 551 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.Ι, ('\' Ι8ητζ 551 [M + H]. Retention time: 1.67 min.
Пример 75. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил)-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 75. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] methyl) -3thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3
- 69 014083 тиенил )-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин 2-(метиламино)этанолом (75 мг, 1,0 ммоль), получая 27,0 мг целевого соединения (43,6%).- 69 014083 thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Νmethylethamine 2- (methylamino) ethanol (75 mg, 1.0 mmol), getting 27, 0 mg of the target compound (43.6%).
Ι,(\18ιηζ 505 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.Ι, (\ 18ιηζ 505 [M + H]. Retention time: 1.46 min.
Пример 76. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(2-пиридинил)этил]амино}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 76. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [2- (2-pyridinyl) ethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1H-indole-7 -carboxamide trifluoroacetate.
О 11 /About 11 /
О=5-УO = 5-U
Е инE in
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил[2-(2-пиридинил)этил]амином (75 мг, 1,0 ммоль), получая 5,0 мг целевого соединения (7,36%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ν Methylethanamine methyl [2- (2-pyridinyl) ethyl] amine (75 mg, 1.0 mmol) to give 5.0 mg of the target compound (7.36%).
Ι.(Μ8ιη'ζ 566 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.Ι. (Μ8ιη'ζ 566 [M + H]. Retention time: 1.59 min.
Пример 77. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-фуранилметил)(метил)амино]метил}-3-Example 77. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-furanylmethyl) (methyl) amino] methyl} -3-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин 1-(2-фуранил)-Х-метилметанамином (111 мг, 1,0 ммоль), получая 19,0 мг целевого соединения (29,0%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ν Methylethanamine 1- (2-furanyl) -X-methylmethanamine (111 mg, 1.0 mmol) to give 19.0 mg of the target compound (29.0%).
Ι,(\18ιηζ 541 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.Ι, (\ 18ιηζ 541 [M + H]. Retention time: 1.59 min.
Пример 78. 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиридинилметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 78. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (4-pyridinylmethyl) amino] methyl} 3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
О 11 /About 11 /
Ο=2-ΉΟ = 2-Ή
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(4-пиридинилметил)амином (122 мг, 1,0 ммоль), получая 31,0 мг целевого соединения (46,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (4-pyridinylmethyl) amine (122 mg, 1.0 mmol) to obtain 31.0 mg of the target compound (46.6%).
Ι.(Μ8ιη'ζ 552 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.Ι. (Μ8ιη'ζ 552 [M + H]. Retention time: 1.37 min.
Пример 79. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил] метил}амино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 79. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methyl {[1- (1-methylethyl) -3-pyrrolidinyl] methyl} amino) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 70 014083- 70 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил{[1-(1-метилэтил)-3-пирролидинил]метил}амином (156 мг, 1,0 ммоль), получая 21,0 мг целевого соединения (30,0%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ν Methylethanamine methyl {[1- (1-methylethyl) -3-pyrrolidinyl] methyl} amine (156 mg, 1.0 mmol) to give 21.0 mg of the target compound (30.0%).
ЬС/М8=тА 586 [М+Н]. Время удерж.: 1,43 мин.BC / M8 = tA 586 [M + H]. Retention Time: 1.43 min.
Пример 80. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-тиенилметил)амино]метил}-3-Example 80. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (2-thienylmethyl) amino] methyl} -3-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(2-тиенилметил)амином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 26,0 мг целевого соединения (38,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (2-thienylmethyl) amine (127 mg, 1.0 mmol) to obtain 26.0 mg of the target compound (38.8%).
ЬС/М8=тА 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,72 мин.BC / M8 = tA 557 [M + H]. Retention Time: 1.72 min.
Пример 81. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[1-(2-тиенил)этил]амино}метил)-3тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 81. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [1- (2-thienyl) ethyl] amino} methyl) -3thienyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил[1-(2-тиенил)этил]амином (141 мг, 1,0 ммоль), получая 6,0 мг целевого соединения (8,76%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl [1- (2-thienyl) ethyl] amine (141 mg, 1.0 mmol) to give 6.0 mg of the target compound (8.76%).
ЬС/М8=тА 571 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.BC / M8 = tA 571 [M + H]. Retention Time: 1.78 min.
Пример 82. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-тиенилметил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 82. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (3-thienylmethyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 71 014083- 71 014083
Целевое соединение было получено согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Ν-метилэтанамин метил(3-тиенилметил)амином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 7,0 мг целевого соединения (10,4%) .The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7- trifluoroacetate carboxamide, replacing Ν-methylethanamine methyl (3-thienylmethyl) amine (127 mg, 1.0 mmol) to give 7.0 mg of the target compound (10.4%).
ЬС/М8=т^ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.BC / M8 = m ^ 557 [M + H]. Retention Time: 1.78 min.
Пример 83. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил) амино] метил }-3-тиенил)- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 83. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[methyl (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) - 1H-indol- 7-carboxamide trifluoroacetate.
ГG
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амином (129 мг, 1,0 ммоль), получая 11,0 мг целевого соединения (16,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amine (129 mg, 1.0 mmol) to give 11.0 mg of the target compound (16.4%).
ЬС/М8=т^ 559 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = m ^ 559 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 84. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(3-пиридинилметил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 84. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (3-pyridinylmethyl) amino] methyl} 3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
ОABOUT
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино] метил }-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(3-пиридинилметил)амином (122 мг, 1,0 ммоль), получая 9,5 мг целевого соединения (14,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (3-pyridinylmethyl) amine (122 mg, 1.0 mmol) to give 9.5 mg of the target compound (14.3%).
ЬС/М8=т^ 552 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.BC / M8 = m ^ 552 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 85. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(4-пиримидинилметил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 85. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (4-pyrimidinylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 72 014083- 72 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя Νметилэтанамин метил(4-пиримидинилметил)амином (123 мг, 1,0 ммоль), получая 4,0 мг целевого соединения (6,0%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing Ил Methylethanamine methyl (4-pyrimidinylmethyl) amine (123 mg, 1.0 mmol) to give 4.0 mg of the target compound (6.0%).
ЬС/М8=т^ 555 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.BC / M8 = m ^ 555 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 86. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 86. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) 3-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate .
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (884 мг, 1,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли метил[2-(метилокси)этил]амин (1,86 г, 21 ммоль) и НОАс (2 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и добавляли СНС13 (50 мл). Смесь фильтровали, СНС13 концентрировали при пониженном давлении и раствор сырой продукт/ДМСО очищали препаративной ВЭЖХ ΘΐΗοη, получая целевое соединение (590 мг, 47%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (884 mg, 1.98 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) methyl [2- (methyloxy) ethyl] amine (1.86 g, 21 mmol) and HOAc (2 ml, 35 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1 mmol) was added. Stirring was continued for 1 h and CHCl 3 (50 ml) was added. The mixture was filtered, CHC1 3 was concentrated under reduced pressure, and the crude product / DMSO solution was purified by preparative HPLC ηοη to give the desired compound (590 mg, 47%).
ЬС/М8=т^ 519 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.BC / M8 = m ^ 519 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 87. 5-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 87. 5- {3 - [(Dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (500 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ О11§оп, получая 9,0 мг целевого соединения (15,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (45 mg, 0.1 mmol) in DMSO (2 ml) was added 2M methylamine in THF (500 μl, 1.0 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. Sodium triacetoxyborohydride (220 mg, 1.0 mmol) was added to the mixture and stirred overnight. The product was purified by preparative HPLC O11§op to give 9.0 mg of the target compound (15.4%).
ЬС/М8=т^ 469 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.BC / M8 = m ^ 469 [M + H]. Hold Time: 1.55 min.
Пример 88. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилэтил)амино]метил }-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 88. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methyl-ethyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 73 014083- 73 014083
0==5-^/0 == 5 - ^ /
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (46,0 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли У-метил-2-пропанамин (73,1 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 24,0 мг целевого соединения (44,2%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (46.0 mg, 0.1 mmol) in DMSO (2 , 0 ml), U-methyl-2-propanamine (73.1 mg, 1.0 mmol) was added. The reaction mixture was reacted in a microwave at 160 ° C for 10 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (220 mg, 1.0 mmol) was added and the reaction was carried out at room temperature overnight. The product was purified by preparative OH8op HPLC to give 24.0 mg of the target compound (44.2%).
1.С.. М8т.. ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.1.C .. M8t .. ζ 543 [M + H]. Retention Time: 1.70 min.
Пример 89. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3 тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 89. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3 thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2-пропилпирролидин (113 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 21,0 мг целевого соединения (38,7%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2.0 ml) 2-propylpyrrolidine (113 mg, 1.0 mmol) was added. The reaction mixture was introduced in the microwave at 120 ° C. for 10 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (220 mg, 1.0 mmol) was added and the reaction was carried out at room temperature overnight. The product was purified by preparative OH8op HPLC to give 21.0 mg of the target compound (38.7%).
1.С.. М8т.. ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.1.C .. M8t .. ζ 543 [M + H]. Retention Time: 1.70 min.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 3-(2-пирролидинил)пиридином (148 мг, 1,0 ммоль), получая 13,0 мг целевого соединения (22,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide replacing 2propylpyrrolidine with 3- (2-pyrrolidinyl) pyridine (148 mg, 1.0 mmol) to obtain 13.0 mg of the target compound (22.5%).
1.С.. М8т.. ζ 578 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.1.C .. M8t .. ζ 578 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 91. 5-(5-{[2-(1,1-Диметилэтил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 91. 5- (5 - {[2- (1,1-Dimethylethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
- 74 014083- 74 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-(1,1-диметилэтил)пирролидином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 11,0 мг целевого соединения (16,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide replacing 2propylpyrrolidine with 2- (1,1-dimethylethyl) pyrrolidine (127 mg, 1.0 mmol) to obtain 11.0 mg of the target compound (16.4%).
1,С \18ιη ζ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.1, C \ 18ιη ζ 557 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 92. 5 - { 5 - [(2-Этил-1-пирролидинил)метил ]-3-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 92. 5 - {5 - [(2-Ethyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
ОABOUT
II /II /
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-этилпирролидином (99,0 мг, 1,0 ммоль), получая 15,0 мг целевого соединения (28,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide replacing 2propylpyrrolidine with 2-ethylpyrrolidine (99.0 mg, 1.0 mmol) to obtain 15.0 mg of the target compound (28.4%).
1,С \18ιη ζ 529 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.1, C \ 18ιη ζ 529 [M + H]. Hold Time: 1.66 min.
Пример 93. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)- 1-пирролидинил]ме-Example 93. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (2-methylpropyl) - 1-pyrrolidinyl] me-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил )метил]-3-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-(2-метилпропил)пирролидином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 7,0 мг целевого соединения (10,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide replacing 2propylpyrrolidine with 2- (2-methylpropyl) pyrrolidine (127 mg, 1.0 mmol) to obtain 7.0 mg of the target compound (10.4%).
1,С \18ιη ζ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,74 мин.1, C \ 18ιη ζ 557 [M + H]. Retention Time: 1.74 min.
Пример 94. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(1-метилэтил)-1-пирролидинил]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 94. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (1-methylethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} 3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide .
ОABOUT
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин 2-(1-метилэтил)пирролидином (113 мг, 1,0 ммоль), получая 16,0 мг целевого соединения (29,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide replacing 2propylpyrrolidine with 2- (1-methylethyl) pyrrolidine (113 mg, 1.0 mmol) to obtain 16.0 mg of the target compound (29.5%).
1.СМ8 1П ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.1. CM8 1P ζ 543 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 95. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 95. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({((28) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3-thienyl] -1H indole-7-carboxamide.
- 75 014083- 75 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин (28)-2-[(метилокси)метил]пирролидином (115 мг, 1,0 ммоль), получая 22,0 мг целевого соединения (40,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2propylpyrrolidine (28) -2 - [(methyloxy) methyl] pyrrolidine (115 mg, 1.0 mmol) to obtain 22.0 mg of the target compound (40.4%).
1,С М8т ζ 544 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.1, C M8t ζ 544 [M + H]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 96. 5-(5-{ [Циклогексил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 96. 5- (5- {[Cyclohexyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропилпирролидин циклогексил(метил)амином (113 мг, 1,0 ммоль), получая 15,0 мг целевого соединения (27,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2propylpyrrolidine cyclohexyl (methyl) amine (113 mg, 1.0 mmol) to obtain 15.0 mg of the target compound (27.6%).
1.С’М8т ζ 543 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.1. C’M8t ζ 543 [M + H]. Hold Time: 1.64 min.
Пример 97. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[2-(2-метилпропил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 97. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[2- (2-methylpropyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7- carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{5-[(2-пропил-1-пирролидинил)метил]-3-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид, заменяя 2пропилпирролидин 2-(2-метилпропил)пирролидином (127 мг, 1,0 ммоль), получая 12,0 мг целевого соединения (21,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {5 - [(2-propyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2propylpyrrolidine with 2- (2-methylpropyl) pyrrolidine (127 mg, 1.0 mmol) to obtain 12.0 mg of the target compound (21.6%).
1.С’'М8т ζ 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,74 мин.1.C’'M8t ζ 557 [M + H]. Retention Time: 1.74 min.
Пример 98. 5-(5-{[Этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 98. 5- (5 - {[Ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
- 76 014083- 76 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты, этил(метил)амин (59 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οΐίδοη, получая 30,0 мг целевого соединения (61,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2.0 ml) was added 2 drops of acetic acid, ethyl (methyl) amine (59 mg, 1.0 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. Sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1.0 mmol) was added to the mixture and the reaction was carried out in overnight. The product was then purified by preparative HPLC Οΐίδοη to give 30.0 mg of the target compound (61.4%).
БС/М8=т^ 489 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.BS / M8 = m ^ 489 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 99. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид.Example 99. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide.
οχ \οχ \
о νη2 o νη 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[этил(метил)амино]метил}-3тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-пропилпирролидин метил(пропил)амином (73 мг, 1,0 ммоль), получая 32,0 мг целевого соединения (63,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[ethyl (methyl) amino] methyl} -3thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2 -propylpyrrolidine methyl (propyl) amine (73 mg, 1.0 mmol) to obtain 32.0 mg of the target compound (63.7%).
БС/М8=т^ 503 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BS / M8 = m ^ 503 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 100. 3-{ 1-[(1-Метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 100. 3- {1 - [(1-Methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} 3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate .
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (46 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты, метил(пропил)амин (73 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοπ, получая 25,0 мг целевого соединения (39,6%).To a solution of 5- (5-formyl-3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7carboxamide (46 mg, 0.10 mmol) in DMSO ( 2.0 ml) was added 2 drops of acetic acid, methyl (propyl) amine (73 mg, 1.0 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. Sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1.0 mmol) was added to the mixture, and carried out the reaction overnight. The product was then purified by preparative HPLC Οίίδοπ, yielding 25.0 mg of the target compound (39.6%).
БС/М8=т^ 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.BS / M8 = m ^ 517 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 101. 5-(5-{[Этил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил }-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 101. 5- (5 - {[Ethyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1 H-indole-7-carboxamide.
О ΝΗ2 Oh ΝΗ 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метил(пропил)амин этил(метил)амином (59 мг, 1,0 ммоль), получая 8,0 мг целевого соединения (15,9%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7 trifluoroacetate β-carboxamide, replacing methyl (propyl) amine with ethyl (methyl) amine (59 mg, 1.0 mmol) to give 8.0 mg of the target compound (15.9%).
БС/М8=т^ 503 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.BS / M8 = m ^ 503 [M + H]. Retention Time: 1.59 min.
Пример 102. 3-{ 1-[(1-Метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-5-[5-({метил[2-(метилокси)этил] амино}метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 102. 3- {1 - [(1-Methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -5- [5 - ({methyl [2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1H- indole-7-carboxamide.
- 77 014083- 77 014083
ο νη2 ο νη 2
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил}-5-(5-{[метил(пропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метил(пропил)амин метил[2-(метилокси)этил]амином (89 мг, 1,0 ммоль), получая 37,0 мг целевого соединения (69,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -5- (5 - {[methyl (propyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7 -carboxamide trifluoroacetate, replacing methyl (propyl) amine methyl [2- (methyloxy) ethyl] amine (89 mg, 1.0 mmol) to obtain 37.0 mg of the target compound (69.4%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 533 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 533 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 103. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 103. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (35 мг, 0,078 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), 2Μ метиламина в ТГФ (0,24 мл, 0,471 ммоль) и проводили реакцию в течение 3 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (100 мг, 0,471 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Весь растворитель удаляли в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп. Неочищенную желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении и загружали на 500 мг картридж 8СХ 8ΡΕ, наполненный 10 мл метанола. Картридж последовательно элюировали 2М Ν43 в ΜеОН (10 мл х 2). Ν43 во фракциях ΜеОН концентрировали, получая 7,3 мг целевого соединения (20%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (35 mg, 0.078 mmol) in DMSO (1.0 ml) acetic acid (3 drops), 2Μ methylamine in THF (0.24 ml, 0.471 mmol) was added and the reaction was carried out for 3 hours. Sodium triacetoxyborohydride (100 mg, 0.471 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. All solvent was removed in vacuo and purified by preparative Oyzop HPLC. The crude desired fraction was concentrated under reduced pressure, and an 8CX 8 картридж cartridge filled with 10 ml of methanol was loaded onto 500 mg. The cartridge was sequentially eluted with 2M Ν 4 3 in GeOH (10 ml x 2). Ν4 3 in the ОНеOH fractions was concentrated to obtain 7.3 mg of the target compound (20%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 459,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,25 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 459.6 [M + H]. Retention Time: 1.25 min.
Пример 104. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 104. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), 2-метилпирролидин (0,12 мл, 1,12 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 17 мг целевого соединения (30%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (3.0 ml) acetic acid (3 drops), 2-methylpyrrolidine (0.12 ml, 1.12 mmol) were added and the reaction was carried out for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Oyzop, receiving 17 mg of the target compound (30%).
ЬС-Μδ 515,4 (м+Н), Κΐ 1,60 мин.BC-Μδ 515.4 (m + H), Κΐ 1.60 min.
Пример 105. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 105. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 78 014083- 78 014083
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (4 капли), (2-метилпропил)амин (0,17 мл, 1,68 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (356 мг, 1,68 ммоль) и проводили реакцию. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Οίίδοη, получая 15 мг целевого соединения (27%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (4 drops), (2-methylpropyl) amine (0.17 ml, 1.68 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (356 mg, 1.68 mmol) were added and the reaction was carried out. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Οίίδοη to give 15 mg of the target compound (27%).
1.С-М8 503,4 (М+Н), Κΐ 1,60 мин.1.С-М8 503.4 (М + Н), Κΐ 1.60 min.
Пример 106. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пропиламино)метил]-3 -тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 106. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(propylamino) methyl] -3-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (2-метилпропил)амин (0,17 мл, 1,68 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (356 мг, 1,68 ммоль) и проводили реакцию. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Οίίδοη, получая 15 мг целевого соединения (27%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), (2-methylpropyl) amine (0.17 ml, 1.68 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (356 mg, 1.68 mmol) were added and the reaction was carried out. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Οίίδοη to give 15 mg of the target compound (27%).
1.С-М8 489 (М+Н), Κΐ 1,61 мин.1.С-М8 489 (М + Н), Κΐ 1.61 min.
Пример 107. 5 - { 5 -[(Диэтиламино)метил]-3-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 107. 5 - {5 - [(Diethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), диэтиламин (0,12 мл, 1,12 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Οίίδοη, получая 7,0 мг целевого соединения (13%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), diethylamine (0.12 ml, 1.12 mmol) were added and stirred for 4 hours at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Οίίδοη to give 7.0 mg of the target compound (13%).
1.С-М8 501,4 (М+Н), Κΐ 1,51 мин.1.С-М8 501.4 (М + Н), Κΐ 1.51 min.
Пример 108. 5-(5-{[(2К,5К)-2,5-Диметил-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 108. 5- (5 - {[(2K, 5K) -2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
- 79 014083- 79 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), [2К,5К)-2,5диметилпирролидин (151 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль). Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой СП^п, получая 27 мг целевого соединения (46%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), [2K, 5K) -2.5 dimethylpyrrolidine (151 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction was carried out for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC SP ^ n to give 27 mg of the target compound (46%).
ЬС-М8 529,4 (М+Н), К! 1,64 мин.BC-M8 529.4 (M + H) K! 1.64 minutes
Пример 109. 5 - { 5- [(Циклопропиламино)метил]-3-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 109. 5 - {5- [(Cyclopropylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель) и циклопропиламин (0,12 мл, 1,68 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (356 мг,To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (5 drops) and cyclopropylamine (0.12 ml, 1.68 mmol) were added and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (356 mg,
1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОП^п, получая 8,0 мг целевого соединения (10%).1.68 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC OD ^ n to give 8.0 mg of the target compound (10%).
ЬС-М8 487,2 (м+Н), К! 1,64 и 1,68 мин.Bc-m8 487.2 (m + h) K! 1.64 and 1.68 min.
Пример 110. 5-{5-[(Циклобутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 110. 5- {5 - [(Cyclobutylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (4 капли) и циклобутиламин (0,15 мл,To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (4 drops) and cyclobutylamine (0.15 ml,
1,68 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 часов. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (356 мг,1.68 mmol) and the reaction was carried out for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (356 mg,
1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОП^п, получая 5,0 мг целевого соединения (10%).1.68 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC OD ^ n to give 5.0 mg of the target compound (10%).
ЬС-М8 501,4 (м+Н), К! 1,51 мин.Bc-m8 501.4 (m + h) K! 1.51 minutes
Пример 111. 5-{5-[(Диметиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 111. 5- {5 - [(Dimethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 80 014083- 80 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (300 мг, 0,67 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли 2М раствор диметиламина в ТГФ (3,36 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,42 г, 6,7 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой СИзоп. получая целевое соединение (205 мг, 64%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (300 mg, 0.67 mmol) in DMSO (4 ml) a 2M solution of dimethylamine in THF (3.36 ml, 6.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 7 hours and sodium triacetoxyborohydride (1.42 g, 6.7 mmol) was added. Stirring was continued overnight at room temperature. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC. receiving the target compound (205 mg, 64%).
ЬС-М8 475,2 (М+Н), К! 1,51 мин.Bc-m8 475.2 (m + h) K! 1.51 minutes
Пример 112. 5-(5-{[(Циклопентилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 112. 5- (5 - {[(Cyclopentylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (циклопентилметил)амин (112 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 8,0 мг целевого соединения (14%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), (cyclopentylmethyl) amine (112 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction was carried out for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC to give 8.0 mg of the target compound (14%).
ЬС-М8 529,4 (М+Н), К! 1,61 и 1,64 мин.BC-M8 529.4 (M + H) K! 1.61 and 1.64 min.
Пример 113. 5-[5-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 113. 5- [5 - ({[((1K) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -3-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (2К)-3-метил-2-бутанамин (98 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой СИзоп и получали 5,0 мг целевого соединения (10%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), (2K) -3-methyl-2-butanamine (98 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction was carried out for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for nights. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Sisop to give 5.0 mg of the target compound (10%).
ЬС-М8 517,2 (М+Н), К! 1,65 мин.Bc-m8 517.2 (m + h) K! 1.65 minutes
Пример 114. 5-{5-[(Циклопентиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 114. 5- {5 - [(Cyclopentylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 81 014083- 81 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), циклопентанамин (0,11 мл,To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), cyclopentanamine (0.11 ml,
1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 4 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг,1.123 mmol) and the reaction was carried out for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg,
1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (6,0%).1.123 mmol) and carried out the reaction overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC HPLC to give 5.0 mg of the target compound (6.0%).
1.С-М8 515,6 (М+Н), Κΐ 1,38 мин.1.С-М8 515.6 (М + Н), Κΐ 1.38 min.
Пример 115. 5-(5-{[(Циклопропилметил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 115. 5- (5 - {[(Cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), 1-циклопропилметанамин (0,10 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (10%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), 1-cyclopropylmethanamine (0.10 ml, 1.123 mmol) was added and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC to obtain 5.0 mg of the target compound (10%).
1.С-М8 501,4 (М+Н), Κΐ 1,53 мин.1.С-М8 501.4 (М + Н), Κΐ 1.53 min.
Пример 116. 5-[5-({[(18)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 116. 5- [5 - ({[((18) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -3-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (28)-3-метил-2-бутанамин (98 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Сйзоп, получая 8,0 мг целевого соединения (15%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (3 drops), (28) -3-methyl-2-butanamine (98 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for nights. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC to give 8.0 mg of the target compound (15%).
1.С-М8 517,2 (М+Н), Κΐ 1,65 мин.1.С-М8 517.2 (М + Н), Κΐ 1.65 min.
Пример 117. 5-(5-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 117. 5- (5 - {[((2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 82 014083- 82 014083
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли), (2,2-диметилпропил)амин (0,13 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОПзоп, получая 4,0 мг целевого соединения (7%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml ) acetic acid (3 drops), (2,2-dimethylpropyl) amine (0.13 ml, 1.123 mmol) was added and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Oscop to give 4.0 mg of the target compound (7%).
1.С-М18 517,2 (М+Н), К1 1,68 и 1,71 мин.1.C-M18 517.2 (M + H), K1 1.68 and 1.71 min.
Пример 118. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(фенилметил)амино]метил}-3-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 118. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((phenylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), (фенилметил)амин (0,14 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг,To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml ) acetic acid (5 drops), (phenylmethyl) amine (0.14 ml, 1.123 mmol) were added and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg,
1,123 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (8%).1.123 mmol) and stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC to obtain 5.0 mg of the target compound (8%).
1.С-М18 537,2 (М+Н), К1 1,68 мин.1.С-М18 537.2 (М + Н), К1 1.68 min.
Пример 119. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино } метил)-3-тиенил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 119. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1 H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (0,12 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 23 мг целевого соединения (8%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in dichloromethane (3.0 ml ) and methanol (1.5 ml) were added acetic acid (5 drops), 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (0.12 ml, 1.123 mmol) and the reaction was carried out for 6 hours. Triacetoxyborohydride was added sodium (238 mg, 1.123 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC to obtain 23 mg of the target compound (8%).
1.С-М18 531,4 (М+Н), К1 1,58 мин.1.С-М18 531.4 (М + Н), К1 1.58 min.
Пример 120. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] метил }-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 120. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indol-7 -carboxamide trifluoroacetate.
- 83 014083- 83 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель) и (тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)амин (130 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОИзоп, получая 7,0 мг целевого соединения (11%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (5 drops) and (tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl) amine (130 mg, 1.123 mmol) were added and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight . The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Isop, yielding 7.0 mg of the target compound (11%).
1.С-М18 545,4 (М+Н), К1 1,52 мин.1.С-М18 545.4 (М + Н), К1 1.52 min.
Пример 121. 5-{5-[(Бутиламино)метил]-3-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 121. 5- {5 - [(Butylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 5 капель уксусной кислоты, бутиламин (0,11 мл, 1,123 ммоль) и проводили реакцию в течение 6 ч. Добавляли борогидрид натрия (43 мг, 1,123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Весь растворитель удаляли в вакууме и растворяли в ДМСО (1,0 мл). Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Ойзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (10%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in dichloromethane (3.0 ml) and methanol (1.5 ml) was added 5 drops of acetic acid, butylamine (0.11 ml, 1.123 mmol) and the reaction was carried out for 6 hours. Sodium borohydride (43 mg, 1.123 mmol) was added and stirred at room temperature overnight . All solvent was removed in vacuo and dissolved in DMSO (1.0 ml). The product was then purified by preparative reverse phase HPLC to obtain 5.0 mg of the target compound (10%).
1.С-М18 503,4 (М+Н), К1 1,63 мин.1.С-М18 503.4 (М + Н), К1 1.63 min.
Пример 122. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино }метил)-3 -тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 122. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1 H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), 1-[(2К)-тетрагидро-2фуранил]метанамин (130 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь вводили в реакцию в течение 6 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительный 1-[(2К)-тетрагидро-2-фуранил] метанамин (130 мг, 1,123 ммоль), затем через 6 ч триацетоксиборгидрид натрия. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой ОИзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (8,0%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) acetic acid (5 drops), 1 - [(2K) -tetrahydro-2furanyl] methanamine (130 mg, 1.123 mmol) were added and the reaction mixture was reacted for 6 hours. Sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.123 mmol) was added and the reaction the mixture was stirred overnight. Additional 1 - [(2K) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (130 mg, 1.123 mmol) was added, followed by sodium triacetoxyborohydride after 6 hours. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC OIsop to give 5.0 mg of the target compound (8.0%).
1.С-М18 531,4 (М+Н), К1 1,50 мин.1.С-М18 531.4 (М + Н), К1 1.50 min.
Пример 123. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-{{(28)-2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил } метил)-3-тиенил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 123. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - {{((28) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3-thienyl] -1 N-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 84 014083- 84 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 5 капель уксусной кислоты, (28)-2-[(метилокси)метил]пирролидин (129 мг, 1,123 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Θΐίδοη, получая 8,0 мг целевого соединения (13%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in dichloromethane (3.0 ml) and methanol (1.5 ml) was added 5 drops of acetic acid, (28) -2 - [(methyloxy) methyl] pyrrolidine (129 mg, 1.123 mmol) and the reaction was carried out at room temperature for 6 hours. Sodium borohydride (43 mg, 1.123 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Θΐίδοη to give 8.0 mg of the target compound (13%).
1.С-М8 545,2 (М+Н), Κΐ 1,62 и 1,66 мин.1.С-М8 545.2 (М + Н), Κΐ 1.62 and 1.66 min.
Пример 124. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({(2К)-2-[(метилокси)метил]-1-пирроли-Example 124. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({((2K) -2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrole-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель), (2К)-2-[(метилокси)метил]пирролидин (129 мг, 1,123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой Θΐίδοη, получая 5,0 мг целевого соединения (13%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in dichloromethane (3.0 ml) and methanol (1.5 ml) was added acetic acid (5 drops), (2K) -2 - [(methyloxy) methyl] pyrrolidine (129 mg, 1.123 mmol) and stirred at room temperature for 6 hours. Sodium borohydride ( 43 mg, 1.123 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was purified by preparative reverse phase HPLC Θΐίδοη to give 5.0 mg of the target compound (13%).
1.С-М8 545,2 (М+Н), Κΐ 1,62 и 1,66 мин.1.С-М8 545.2 (М + Н), Κΐ 1.62 and 1.66 min.
Пример 125. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид.Example 125. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4- [2- (methylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг, 0,48 ммоль) в диоксане и Н2О добавляли [4-(цианометил)фенил] бороновую кислоту (232 мг, 0,144 ммоль), карбонат калия (400 мг, 2,88 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,048 ммоль). Раствор перемешивали и нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и Н2О и фильтровали, получая желаемый продукт в форме желтого кристалла. Раствор промывали солевым раствором и Н2О и затем концентрировали ЕЮАс. К остатку добавляли МеОН, который осаждал желаемый продукт, и затем снова промывали МеОН, получая 5-[4-(цианометил)фенил]-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7 -карбоксамид.To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (200 mg, 0.48 mmol) in dioxane and H 2 O was added [4- (cyanomethyl) phenyl ] boronic acid (232 mg, 0.144 mmol), potassium carbonate (400 mg, 2.88 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30 mg, 0.048 mmol). The solution was stirred and heated in a microwave at 160 ° C for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with EluAc and H 2 O and filtered to give the desired product in the form of a yellow crystal. The solution was washed with brine and H 2 O and then concentrated with EAAc. MeOH was added to the residue, which precipitated the desired product, and then MeOH was washed again to give 5- [4- (cyanomethyl) phenyl] -3 [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
К 5- [4-(цианометил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамиду (7 8 мг, 0,173 ммоль) в 1)СМ добавляли 1,5М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (240 мл, 0,346 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΚΝα тартрата. Двойной слой отфильтровывали и получали желаемый продукт в форме твердого вещества. Дополнительно органический слой концентрировали, получая желаемое соединение, 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид, который использовали без дальнейшей очистки.To 5- [4- (cyanomethyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide (7 8 mg, 0.173 mmol) in 1) CM was added 1.5 M a solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (240 ml, 0.346 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes. The reaction was quenched with saturated растворомα tartrate solution. The double layer was filtered and the desired product was obtained in the form of a solid. Additionally, the organic layer was concentrated to obtain the desired compound, 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (2-oxoethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide, which was used without further purification.
- 85 014083- 85 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М метиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл), затем 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 0,94 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем ее очищали флэш-хроматографией, получая 10 мг целевого соединения (19,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (2-oxoethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in methanol (5 ml) and methylene chloride (5 ml) at room temperature was added 2M methylamine in tetrahydrofuran (0.4 ml), then 1 drop of acetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then sodium triacetoxyborohydride (200 mg, 0.94 mmol) was added. This reaction mixture was stirred overnight. Then it was purified by flash chromatography to give 10 mg of the target compound (19.4%).
ЬС/М8=т^ 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = m ^ 469.4 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 126. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол7-карбоксамид.Example 126. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4- [2- (propylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{4-[2-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя метиламин 2М пропиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл), получая 15 мг целевого соединения (27,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {4- [2- (methylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing methylamine 2M propylamine in tetrahydrofuran ( 0.4 ml), obtaining 15 mg of the target compound (27.5%).
ЬС/М8=т^ 497,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = m ^ 497.6 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 127. 5- {4- [2-(Этиламино)этил]фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамид.Example 127. 5- {4- [2- (Ethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М этиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл), затем 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 0,94 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем ее очищали флэшхроматографией, получая 15 мг целевого соединения (28,3%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (2-oxoethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in methanol (5 ml ) and methylene chloride (5 ml) at room temperature was added 2M ethylamine in tetrahydrofuran (0.4 ml), then 1 drop of acetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then sodium triacetoxyborohydride (200 mg, 0.94 mmol) was added. This reaction mixture was stirred overnight. Then it was purified by flash chromatography to give 15 mg of the target compound (28.3%).
ЬС/М8=т^ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.BC / M8 = m ^ 483.2 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 128. 5-{4-[({[ 1-(1,1-Диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил }амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 128. 5- {4 - [({[1- (1,1-Dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl ) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору [4-(аминометил)фенил] бороновой кислоты (145 мг, 0,966 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли 1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил хлорид (290 мг, 1,45 ммоль) и триэтиламин (403 мкл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем ее гасили и разделяли между ЕЮАс и Н2О и органический слой концентрировали, получая {4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Нпиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}бороновую кислоту.To a solution of [4- (aminomethyl) phenyl] boronic acid (145 mg, 0.966 mmol) in OME (2 ml) was added 1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride (290 mg, 1.45 mmol) and triethylamine (403 μl, 2.90 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours. It was then quenched and partitioned between ESAc and H 2 O and the organic layer was concentrated to give {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl-1Npyrazole-5- yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} boronic acid.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,120 ммоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,4 мл) добавляли карбонат калия (74 мг, 0,484 ммоль) и {4-[({[1-(1,1To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.120 mmol) in dioxane (1 ml) and water (0.4 ml) was added carbonate potassium (74 mg, 0.484 mmol) and {4 - [({[1- (1.1
- 86 014083 диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил] фенил} бороновую кислоту (153 мг, 0,483 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и барботировали аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(11) (7 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали при 150°С. Реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ Θΐίδοη, получая 5 мг целевого соединения (5,8%).- 86 014083 dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} boronic acid (153 mg, 0.483 mmol). The reaction mixture was stirred and sparged with argon for 5 minutes, after which chlorine (di-2-norbornylphosphino) (2-dimethylaminomethylferrocene-1-yl) palladium (11) (7 mg, 0.012 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then heated at 150 ° C. The reaction mixture was evaporated and purified by preparative HPLC Θΐίδοη to give 5 mg of the target compound (5.8%).
ЬС/М8=т/г 605,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,14 мин.Lc / M8 = t / g 605.4 [M + H]. Retention Time: 2.14 min.
Пример 129. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 129. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(4-pyridinylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя {4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}бороновую кислоту (4-{[(4-пиридинилкарбонил)амино]метил}фенил)бороновой кислотой (124 мг, 480 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (45,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate, replacing {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} boronic acid (4 - {[(4-pyridinylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) boronic acid (124 mg, 480 mmol) to obtain 30 mg of the target compound (45.8%).
ЬС/М8=т/г 537 [М+Н]. Время удерж.: 2,04 мин.Lc / M8 = m / z 537 [M + H]. Retention Time: 2.04 min.
Пример 130. 5-(4-{[(Циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 130. 5- (4 - {[(Cyclopentylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя {4-[({[1-(1,1 -диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил} амино)метил]фенил } бороновую кислоту (4- {[(циклопентилкарбонил)амино]метил } фенил)бороновой кислотой (119 мг, 0,480 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (47%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate, replacing {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} boronic acid (4- {[(cyclopentylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) boronic acid (119 mg, 0.480 mmol) to obtain 30 mg of the target compound (47%).
ЬС/М8=т/г 537 [М+Н]. Время удерж.: 2,04 мин.Lc / M8 = m / z 537 [M + H]. Retention Time: 2.04 min.
Пример 131. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 131. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(2-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя {4-[({[1-(1,1-диметилэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}амино)метил]фенил}бороновую кислоту (4-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)бороновой кислотой (118 мг, 0,480 ммоль), получая 16 мг целевого соединения (25%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate, replacing {4 - [({[1- (1,1-dimethylethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} amino) methyl] phenyl} boronic acid (4 - {[(2-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) boronic acid (118 mg, 0.480 mmol) to obtain 16 mg of the target compound (25%).
ЬС/М8=т/г 535,5 [М+Н]. Время удерж.: 1,99 мин.Lc / M8 = t / g 535.5 [M + H]. Hold Time: 1.99 min.
Пример 132. 5-(4- {2-[(Циклобутилкарбонил)амино]этил} фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 132. 5- (4- {2 - [(Cyclobutylcarbonyl) amino] ethyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 87 014083- 87 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[2-(ацетиламино)этил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- [2-(4-бромфенил)этил] ацетамид №[2-(4-бромфенил)этил]циклобутанкарбоксамидом (100 мг, 0,324 ммоль). Очищали флэшхроматографией, получая 28 мг целевого соединения (48,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4- [2- (acetylamino) ethyl] phenyl} -3 [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, replacing Ν- [2 - (4-bromophenyl) ethyl] acetamide No. [2- (4-bromophenyl) ethyl] cyclobutanecarboxamide (100 mg, 0.324 mmol). Purified by flash chromatography to give 28 mg of the target compound (48.3%).
ЬС/М8=т^ 537,2 [М+н]. Время удерж.: 1,99 мин.BC / M8 = m ^ 537.2 [M + n]. Hold Time: 1.99 min.
Пример 133. 5-(4-{(2- [(Циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид.Example 133. 5- (4 - {(2- [(Cyclohexylcarbonyl) amino] ethyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[2-(ацетиламино)этил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- [2-(4-бромфенил)этил] ацетамид №[2-(4-бромфенил)этил]циклогексанкарбоксамидом (100 мг, 0,324 ммоль). Очищали флэшхроматографией, получая 32 мг целевого соединения (52,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4- [2- (acetylamino) ethyl] phenyl} -3 [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, replacing Ν- [2 - (4-bromophenyl) ethyl] acetamide No. [2- (4-bromophenyl) ethyl] cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.324 mmol). Purified by flash chromatography to give 32 mg of the target compound (52.5%).
ЬС/М8=т^ 565,4 [М+н] Время удерж.: 2,14 мин.Bc / m8 = m ^ 565.4 [M + n] retention time: 2.14 min.
Пример 134. 5-(3-(2-[(Циклогексилкарбонил)амино]этил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид.Example 134. 5- (3- (2 - [(Cyclohexylcarbonyl) amino] ethyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[2-(ацетиламино)этил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- [2-(4-бромфенил)этил] ацетамид №[2-(3-бромфенил)этил]циклогексанкарбоксамидом (100 мг, 0,324 ммоль). Концентрированную реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ СйЬоп, сопровождаемой повторной очисткой флэшхроматографией, получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4- [2- (acetylamino) ethyl] phenyl} -3 [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, replacing Ν- [2 - (4-bromophenyl) ethyl] acetamide No. [2- (3-bromophenyl) ethyl] cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.324 mmol). The concentrated reaction mixture was purified by preparative Cbb HPLC followed by flash chromatography re-purification to afford the title compound.
1,С/М8тх 565,2 [М+н]. Время удерж.: 2,16 мин.1, C / M8th 565.2 [M + n]. Retention Time: 2.16 min.
Пример 135. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1 Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 135. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -1 H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамида (100 мг, 0,241 ммоль) в диоксане (1,0 мл) и н2О (0,8 мл) добавляли карбонат цезия (314 мг, 0,964 ммоль) и [6-(4-{[(1,1To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide (100 mg, 0.241 mmol) in dioxane (1.0 ml) and n 2 O (0.8 ml) cesium carbonate (314 mg, 0.964 mmol) and [6- (4 - {[(1.1
- 88 014083 диметилэтил)окси]карбонил}-1-пиперазинил)-3-пиридинил]бороновую кислоту (297 мг, 0,964 ммоль). Реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (28 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали и помещали в ЕЮАс (10 мл) и Н2О (5,0 мл). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 129 мг 1,1-диметилэтил-4-(5-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-5-ил }-2-пиридинил)-1 -пиперазинкарбоксилат и 3 - [ 1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (44%).- 88 014083 dimethylethyl) oxy] carbonyl} -1-piperazinyl) -3-pyridinyl] boronic acid (297 mg, 0.964 mmol). The reaction mixture was stirred, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 0.024 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 160 ° C for 20 minutes. The mixture was concentrated and placed in ESAc (10 ml) and H 2 O (5.0 ml). The compound was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 129 mg of 1,1-dimethylethyl-4- (5- {7- (aminocarbonyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indol-5-yl} -2 -pyridinyl) -1-piperazinecarboxylate and 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide (44%).
К раствору 1,1 - диметилэтил-4-(5-{ 7-(аминокарбонил)-3-[ 1-(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-1 Ниндол-5-ил}-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата (130 мг, 0,218 ммоль) в метаноле (0,3 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовывали на картридже 8СХ, наполненном СН2С12, затем МеОН и собирали аммиаком в МеОН. 20 мг желаемой фракции концентрировали и очищали с использованием ВЭЖХ МОАР, получая 9,4 мг целевого соединения (7%).To a solution of 1,1-dimethylethyl-4- (5- {7- (aminocarbonyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-5-yl} -2-pyridinyl) -1-piperazinecarboxylate (130 mg, 0.218 mmol) in methanol (0.3 ml) was added 4M HCl in dioxane (0.3 ml). The reaction mixture was heated at 50 ° C and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and neutralized on an 8CX cartridge filled with CH 2 Cl 2 , then MeOH and collected with ammonia in MeOH. 20 mg of the desired fraction was concentrated and purified using HPLC MOAP to obtain 9.4 mg of the target compound (7%).
ЬС/М8=тК 497,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.Lc / M8 = tK 497.2 [M + H]. Retention Time: 1.45 min.
Пример 136. 5-[6-(4-Этил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 136. 5- [6- (4-Ethyl-1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-( 1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,081 ммоль) в дихлорметане добавляли уксусный альдегид (7 мг, 0,162 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (100 мг, 0,472 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ЕЮАс и Н2О. Соли отфильтровывали и органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 39 мг целевого соединения (92%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -1 H-indole-7carboxamide (40 mg, 0.081 mmol) in dichloromethane was added acetic aldehyde (7 mg, 0.162 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (100 mg, 0.472 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated and dissolved in EJAc and H 2 O. The salts were filtered off and the organic layer was concentrated and purified by preparative Aizop HPLC to obtain 39 mg of the target compound (92%).
ЬС/М8=тК 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.Lc / M8 = tK 525.6 [M + H]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 137. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 137. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане добавляли пиперидин (9 мкл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (58 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 8,0 мг целевого соединения (14%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) in dichloromethane was added piperidine (9 μl, 0 , 09 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 h, after which sodium triacetoxyborohydride (58 mg, 0.27 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 8.0 mg of the target compound (14%).
ЬС/М8=тК 509,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.Lc / M8 = tK 509.4 [M + H]. Retention Time: 1.71 min.
Пример 138. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 138. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамидаTo a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide
- 89 014083 (50 мг, 0,114 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и уксусной кислоте (1 капля) добавляли пиперидин (46 мкл, 0,456 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (75 мг, 0,342 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали дополнительные 3 ч. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 36 мг целевого соединения (61%).- 89 014083 (50 mg, 0.114 mmol) in dichloromethane (2 ml) and acetic acid (1 drop) piperidine (46 μl, 0.456 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature, after which sodium triacetoxyborohydride (75 mg, 0.342 mmol) was added. The reaction mixture was then stirred for an additional 3 hours. The mixture was purified by preparative Sycop HPLC to obtain 36 mg of the target compound (61%).
ЬС/М8=т^ 509,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,80 мин.BC / M8 = m ^ 509.4 [M + H]. Retention Time: 1.80 min.
Пример 139. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-{4-[(метиламино)метил ] фенил }-1Н-индол-7 карбоксамид трифторацетат.Example 139. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7 carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в дихлорметане (12 мл), метаноле (2 мл) и уксусной кислоте добавляли метиламин в ТГФ (20 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10,3 мг, 0,270 ммоль). Смесь перемешивали еще 3 ч, после чего смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 6 мг целевого соединения (10%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol) in dichloromethane (12 ml), methanol (2 ml) and acetic acid was added methylamine in THF (20 μl, 0.54 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which sodium triacetoxyborohydride (10.3 mg, 0.270 mmol) was added. The mixture was stirred for another 3 hours, after which the mixture was concentrated and purified by preparative Sycop HPLC to obtain 6 mg of the target compound (10%).
ЬС/М8=т^ 454,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,23 мин.BC / M8 = m ^ 454.6 [M + H]. Hold Time: 1.23 min.
Пример 140. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 140. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли 2-пропанамин (93 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 30 мг целевого соединения (69%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) in DMSO (900 μl) and acetic acid ( 2 drops) 2-propanamine (93 μl, 1.08 mmol) was added. After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (172 mg, 0.81 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative Sysop HPLC to obtain 30 mg of the target compound (69%).
ЬС/М8=т^ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.BC / M8 = m ^ 483.2 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 141. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {4-[(пропиламино)метил ] фенил }-1Н-индол-7 карбоксамид трифторацетат.Example 141. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7 carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли пропиламин (45 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 21,1 мг целевого соединения (74%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol) in DMSO (900 μl) and acetic acid (2 drops ) propylamine (45 μl, 1.08 mmol) was added. After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (172 mg, 0.81 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to give 21.1 mg of the target compound (74%).
ЬС/М8=т^ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = m ^ 483.2 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 142. 5-(4 -{[ (1 -Этилпропил)амино] метил } фенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 142. 5- (4 - {[(1-Ethylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide.
- 90 014083- 90 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли 3-пентанамин (108 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 34,5 мг целевого соединения (74%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) in DMSO (900 μl) and acetic acid ( 2 drops) 3-pentanamine (108 μl, 1.08 mmol) was added. After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (172 mg, 0.81 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to give 34.5 mg of the target compound (74%).
ЬС/М8=ш^ 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.BC / M8 = w ^ 511.4 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 143. 5 - {4- [(Циклопентиламино)метил] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 143. 5 - {4- [(Cyclopentylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли циклопентиламин (108 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 11,1 мг целевого соединения (20%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) in DMSO (900 μl) and acetic acid ( 2 drops) cyclopentylamine (108 μl, 1.08 mmol) was added. After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (172 mg, 0.81 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to give 11.1 mg of the target compound (20%).
ЬС7М8=т^ 509,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.L7M8 = m ^ 509.4 [M + H]. Hold Time: 1.66 min.
Пример 144. 5-{4-[(Циклобутиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 144. 5- {4 - [(Cyclobutylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,091 ммоль) в ДМСО (900 мкл) и уксусной кислоте (2 капли) добавляли циклобутиламин (94 мкл, 1,08 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 26,3 мг целевого соединения (59%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.091 mmol) in DMSO (900 μl) and acetic acid (2 drops ) cyclobutylamine (94 μl, 1.08 mmol) was added. After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 1.10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to give 26.3 mg of the target compound (59%).
ЬС7М8=т^ 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.L7M8 = m ^ 495.4 [M + H]. Hold Time: 1.37 min.
Пример 145. 5 - {4- [(Этиламино)метил ] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7карбоксамид.Example 145. 5 - {4- [(Ethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
- 91 014083- 91 014083
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,046 ммоль) в ДМСО и уксусной кислоте добавляли этиламин (32 мкл, 0,547 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи.To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.046 mmol) in DMSO and acetic acid was added ethylamine (32 μl, 0.547 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 1.10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight.
Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 11,5 мг целевого соединения (55%). ЬС/М8=ш^ 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.The compound was purified by preparative HPLC OI ^ n to obtain 11.5 mg of the target compound (55%). BC / M8 = w ^ 469.4 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 146. 5-{4-[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид.Example 146. 5- {4 - [(Dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли Ν-диметиламин (17 0 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 28,9 мг целевого соединения (54%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid, Ν dimethylamine (17 0 μl, 0.342 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC OI ^ n to obtain 28.9 mg of the target compound (54%).
ЬС/М8=ш^ 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.BC / M8 = w ^ 469.4 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 147. 5-{4-[(Диэтиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 147. 5- {4 - [(Diethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли диэтиламин (36 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 37,6 мг целевого соединения (67%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid was added diethylamine (36 μl, 0.342 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC OI ^ n to obtain 37.6 mg of the target compound (67%).
ЬС/М8=ш^ 497,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.BC / M8 = w ^ 497.6 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 148. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 148. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide.
- 92 014083- 92 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли морфолин (30 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ1§οη, получая 40,3 мг целевого соединения (70%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid was added morpholine ( 30 μl, 0.342 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC Οΐ1§οη, yielding 40.3 mg of the target compound (70%).
ЬС/М8=т^ 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.BC / M8 = m ^ 511.4 [M + H]. Retention Time: 1.53 min.
Пример 149. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1-пирролидинилметил)фенил]-1 Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 149. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1 H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли циклопентиламин (28 мкл, 0,342 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ1§οη, получая 20,1 мг целевого соединения (36%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid was added cyclopentylamine ( 28 μl, 0.342 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC Οΐ1§οη to give 20.1 mg of the target compound (36%).
ЬС/М8=т^ 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.BC / M8 = m ^ 495.4 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 150. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [4-({[(18)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино } метил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 150. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) phenyl] -1 H-indole-7 -carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли (28)-2-амино-1-пропанол (56 мкл, 0,745 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ1§οη, получая 25,9 мг целевого соединения (15%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid was added (28 ) -2-amino-1-propanol (56 μl, 0.745 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC Οΐ1§οη to obtain 25.9 mg of the target compound (15%).
ЬС/М8=т^ 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = m ^ 499.6 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 151. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[(1 К)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }метил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 151. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[((1 K) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) phenyl] -1 H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
- 93 014083- 93 014083
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли (2К)-2-амино-1-пропанол (56 мкл, 0,745 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 29,6 мг целевого соединения (53%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid was added ( 2K) -2-amino-1-propanol (56 μl, 0.745 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to obtain 29.6 mg of the target compound (53%).
ЬС/М8=т^ 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.BC / M8 = m ^ 499.6 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3 мл) и уксусной кислоте добавляли (2К)-1-амино-2-пропанол (56 мкл, 0,745 ммоль). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 14,7 мг целевого соединения (26%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3 ml) and acetic acid was added ( 2K) -1-amino-2-propanol (56 μl, 0.745 mmol). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to obtain 14.7 mg of the target compound (26%).
ЬС/М8=т^ 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.BC / M8 = m ^ 499.6 [M + H]. Retention Time: 1.46 min.
Пример 153. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 153. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,091 ммоль) в ДМСО добавляли 2-амино-1,3-пропандиол (50 мг, 0,55 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (232 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 15,9 мг целевого соединения (28%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.091 mmol) in DMSO was added 2-amino-1,3- propanediol (50 mg, 0.55 mmol) and acetic acid (1 drop). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (232 mg, 1.10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was purified by preparative HPLC HPLC to obtain 15.9 mg of the target compound (28%).
ЬС/М8=т^ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.BC / M8 = m ^ 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.45 min.
Пример 154. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3 -{[(1 -метилбутил)амино]метил } фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 154. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(1-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли 1-2-пентанамин (324 мкл, 2,74 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение отфильтровывали и концентрировали. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 9,5 мг целевого соединения (13%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3.0 ml) was added 1- 2-pentanamine (324 μl, 2.74 mmol) and acetic acid (1 drop). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (290 mg, 1.10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was filtered and concentrated. Then it was purified by preparative Syzop HPLC to obtain 9.5 mg of the target compound (13%).
ЬС/М8=т^ 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.BC / M8 = m ^ 511.4 [M + H]. Hold Time: 1.66 min.
Пример 155. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1 К)-2-метилпропил]амино}метил)фе- 94 014083 нил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 155. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((1 K) -2-methylpropyl] amino} methyl) fe 94 014083 nyl] -1H-indole-7 -carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли (2К)-2-бутанамин (69 мкл, 0,684 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,435 мг, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Соединение отфильтровывали и концентрировали. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 18,6 мг целевого соединения (33%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (2.0 ml) was added (2K) -2-butanamine (69 μl, 0.684 mmol) and acetic acid (1 drop). After 2 hours, sodium triacetoxyborohydride (0.435 mg, 2.05 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The compound was filtered and concentrated. Then it was purified by preparative HPLC Oyzop, receiving 18.6 mg of the target compound (33%).
1,С\18тх 497,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.1, C \ 18th 497.6 [M + H]. Retention Time: 1.70 min.
Пример 156. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 156. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) 1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ОСМ (1,5 мл), МеОН (1,5 мл) и уксусной кислоте (4 капли) добавляли 2-метил-1пропанамин (137 мкл, 1,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли борогидрид натрия (23 мг, 0,684 ммоль) и реакционный продукт очищали на картридже 8СХ, получая 47,8 мг целевого соединения (85%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in OSM (1.5 ml), MeOH (1 5 ml) and acetic acid (4 drops) was added 2-methyl-1 propanamine (137 μl, 1.37 mmol) and stirred at room temperature. After 2 hours, sodium borohydride (23 mg, 0.684 mmol) was added and the reaction product was purified on an 8CX cartridge to obtain 47.8 mg of the target compound (85%).
1,С\18тх 497,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.1, C \ 18th 497.2 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 157. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[3-({[(18)-1 -метилпропил] амино }метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид ацетат.Example 157. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((18) -1-methylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide acetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-метил1-пропанамин (28)-2-бутанамином (138 мкл, 1,37 ммоль), получая 43,2 мг целевого соединения (76%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (3- {[(2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1 H-indole-7-carboxamide, replacing 2- methyl1-propanamine (28) -2-butanamine (138 μl, 1.37 mmol) to obtain 43.2 mg of the target compound (76%).
1,С\18тх 497,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,84 мин.1, C \ 18th 497.4 [M + H]. Retention Time: 1.84 min.
Пример 158. 5-(4-{[(Циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-1 Н-индол-7 -карбоксамид.Example 158. 5- (4 - {[(Cyclopropylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
- 95 014083- 95 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя ацетилхлорид циклопропанкарбонил хлоридом (14 мкл, 1,37 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 19,1 мг целевого соединения (28%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing cyclopropanecarbonyl acetyl chloride with chloride (14 μl, 1.37 mmol). The compound was purified by preparative HPLC HPLC to give 19.1 mg of the target compound (28%).
ЬС/М8=т/г 509,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,86 мин.Lc / M8 = t / g 509.2 [M + H]. Retention Time: 1.86 min.
Пример 159. 5-(4-{[(Циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 159. 5- (4 - {[(Cyclobutylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя ацетилхлорид циклобутанкарбонилхлоридом (17 мкл, 1,37 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 20,2 мг целевого соединения (28%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing acetyl chloride with cyclobutanecarbonyl chloride (17 μl, 1 , 37 mmol). The compound was purified by preparative HPLC HPLC to give 20.2 mg of the target compound (28%).
ЬС/М8=т/г 523,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,94 мин.Lc / M8 = t / g 523.2 [M + H]. Retention Time: 1.94 min.
Пример 160. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 160. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(2-thienylacetyl) amino] methyl} phenyl) 1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя ацетилхлорид (3Ζ)-3(метилтио)-3,5-гексадиеноилхлоридом (18 мкл, 1,37 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 13,5 мг целевого соединения (18%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {4 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing acetyl chloride (3Ζ) -3 ( methylthio) -3,5-hexadienoyl chloride (18 μl, 1.37 mmol). The compound was purified by preparative HPLC HPLC to obtain 13.5 mg of the target compound (18%).
ЬС/М8=т/г 565,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,98 мин.Lc / M8 = t / g 565.2 [M + H]. Retention Time: 1.98 min.
Пример 161. 5- [4-( {[(18)-1,2-Диметилпропил] амино} метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 161. 5- [4- ({[((18) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,091 ммоль) в ОСМ (1,5 мл), МеОН (1,5 мл) и уксусной кислоте добавляли (28)-3-метил-2бутанамин (128 мкл, 1,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ДобавлялиTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.091 mmol) in OSM (1.5 ml), MeOH (1 , 5 ml) and (28) -3-methyl-2-butanamine (128 μl, 1.10 mmol) was added and acetic acid was stirred at room temperature for 2 hours.
- 96 014083 борогидрид натрия (19 мг, 0,546 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 5,8 мг целевого соединения (12%).- 96 014083 sodium borohydride (19 mg, 0.546 mmol) and stirred for 48 hours. The compound was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 5.8 mg of the target compound (12%).
1,С \18т ζ 511,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,76 мин.1, C \ 18m ζ 511.2 [Μ + H]. Retention Time: 1.76 min.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,121 ммоль) в диоксане (1 мл) и Н2О (0,4 мл) добавляли карбонат калия (74 мг, 0,4 84 ммоль) и (4{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)бороновую кислоту (110 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и барботировали аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли хлор(ди-2норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(П) (7 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в течение 10 мин в микроволновой печи при 160°С. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 34,3 мг целевого соединения (55%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.121 mmol) in dioxane (1 ml) and H 2 O (0.4 ml) potassium carbonate (74 mg, 0.4 84 mmol) and (4 {[(methylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) boronic acid (110 mg, 0.50 mmol) were added. The reaction mixture was stirred and sparged with argon for 5 minutes, after which chloro (di-2-norbornylphosphino) (2-dimethylaminomethylferrocene-1-yl) palladium (P) (7 mg, 0.012 mmol) was added. The reaction mixture was stirred and heated for 10 minutes in a microwave oven at 160 ° C. The mixture was concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 34.3 mg of the target compound (55%).
1,С\18 1п ζ 519,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,77 мин.1, C \ 18 1n ζ 519.4 [Μ + H]. Retention Time: 1.77 min.
Пример 162. 5-[3-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 162. 5- [3 - ({[((1K) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ^СΜ (1,5 мл), ΜеОН (1,5 мл) и уксусной кислоте добавляли (2К)-3-метил-2бутанамин (160 мкл, 1,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли борогидрид натрия (19 мг, 0,546 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 50 мг целевого соединения (86%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in ^ CΜ (1.5 ml), GeOH ( 1.5 ml) and (2K) -3-methyl-2-butanamine (160 μl, 1.37 mmol) was added and acetic acid and stirred at room temperature for 2 hours. Sodium borohydride (19 mg, 0.546 mmol) was added and stirred in for 48 hours. The compound was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 50 mg of the target compound (86%).
1,С \18т ζ 511,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.1, C \ 18m ζ 511.4 [Μ + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 163. 5-(6-Амино-2-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 163. 5- (6-amino-2-pyridinyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-индол-7-карбоксамида (83 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 6-бром-2-пиридинамин (93 мг, 0,54 ммоль), карбонат калия (149 мг, 1,08 ммоль) в Н2О (1,5 мл) и хлор (ди-2-норборнилфосфино) (2диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(П) (19 мг, 0,031 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и проводили водную экстракцию. Органический слой концентрировали и очищали масс-направленной А и! о 1’гер ВЭЖХ, получая 22,3 мг целевого соединения (29%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1 H-indole-7-carboxamide ( 83 mg, 0.18 mmol) in dioxane (5 ml) was added 6-bromo-2-pyridinamine (93 mg, 0.54 mmol), potassium carbonate (149 mg, 1.08 mmol) in H2O (1.5 ml ) and chlorine (di-2-norbornylphosphino) (2dimethylaminomethylferrocene-1-yl) palladium (P) (19 mg, 0.031 mmol). The reaction mixture was heated in a microwave at 150 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated and aqueous extraction was performed. The organic layer was concentrated and purified by mass directed A and! o 1’her HPLC, yielding 22.3 mg of the target compound (29%).
1,С\18 1п ζ 428,6 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,34 мин.1, C \ 18 1n ζ 428.6 [Μ + H]. Retention Time: 1.34 min.
Пример 164. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-7карбоксамид.Example 164. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1 H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
- 97 014083- 97 014083
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (20 мг, 0,048 ммоль) добавляли [3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]бороновую кислоту (36 мг, 0,193 ммоль), диоксан (2,8 мл) и раствор карбоната калия (20 мг) в воде (1,2 мл). К этой смеси добавляли хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен1-ил-(динорборнилфосфин)палладий(П) (3 мг, 0,005 ммоль).[5- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] boronic acid was added to 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.048 mmol) (36 mg, 0.193 mmol), dioxane (2.8 ml) and a solution of potassium carbonate (20 mg) in water (1.2 ml). To this mixture was added chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (P) (3 mg, 0.005 mmol).
Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 10 мин при 160°С, затем концентрировали в токе азота (теплица) при 80°С. Сырой продукт разделяли между водой (2 мл) и СН2С12 (2 мл). Слои разделяли с помощью гидрофобной фритты и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x2 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в токе азота при 80°С. К остатку добавляли диметилсульфоксид (0,8 мл), обрабатывали ультразвуком в течение 10 с, фильтровали через ватную пробку и затем фильтровали через 0,2 мкм фильтр. Сырой продукт очищали на АдПеп! МЭЛР с использованием колонки ΖοΦαχ Есйрзе ΧΏΒ 610 21,2x50 мм, получая 2,3 мг целевого соединения (10%).The resulting mixture was introduced into the reaction in a CEM microwave oven for 10 min at 160 ° C, then concentrated in a stream of nitrogen (greenhouse) at 80 ° C. The crude product was partitioned between water (2 ml) and CH2C12 (2 ml). The layers were separated using a hydrophobic frit and the aqueous layer was extracted with CH2C12 (2x2 ml). The organic layers were combined and concentrated in a stream of nitrogen at 80 ° C. Dimethyl sulfoxide (0.8 ml) was added to the residue, sonicated for 10 s, filtered through a cotton plug and then filtered through a 0.2 μm filter. The crude product was purified on AdPep! MELR using a column ΖοΦαχ Esirze ΧΏΒ 610 21.2x50 mm, obtaining 2.3 mg of the target compound (10%).
ЬС/М8=тА 478,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,05 мин.LC / M8 = tA 478.2 [M + H]. Retention Time: 2.05 min.
Пример 165. 5 -[4-(Диметиламино)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 165. 5 - [4- (Dimethylamino) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
В микроволновую пробирку СЕМ добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид (40 мг, 0,097 ммоль), диоксан (2,8 мл) и раствор карбоната калия (40 мг, 0,289 ммоль) в воде (1,2 мл). К этой смеси добавляли [4-(диметиламино)фенил]бороновую кислоту (65 мг, 0,386 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладий(П) (1 мг, 0,002 ммоль). Ампулу закрывали и проводили реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 10 мин при 160°С. Реакционную смесь концентрировали в токе азота при 80°С. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали через картридж 8РЕ с 1 г силикагеля, осуществляя элюирование диметилсульфоксидом (4 мл).5-Bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide (40 mg, 0.097 mmol), dioxane (2.8 ml) and potassium carbonate solution (40 mg) were added to the CEM microwave tube 0.289 mmol) in water (1.2 ml). [4- (Dimethylamino) phenyl] boronic acid (65 mg, 0.386 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (P) (1 mg, 0.002 mmol) were added to this mixture. The ampoule was closed and the reaction was carried out in a CEM microwave oven for 10 min at 160 ° C. The reaction mixture was concentrated in a stream of nitrogen at 80 ° C. The crude product was placed in dimethyl sulfoxide (1 ml) and purified through an 8PE cartridge with 1 g of silica gel, eluting with dimethyl sulfoxide (4 ml).
Диметилсульфоксид концентрировали в Оепеуас при 65°С в течение 3 ч и остаток ресуспендировали в диметилсульфоксиде (1 мл) и фильтровали через асгоШзс. Раствор сырого продукта очищали на АдПеп! МЭЛР (отбор УФ 214). Очищенный продукт пропускали через картридж 8РЕ, содержащий связанный с полимером карбонат, получая 2,7 мг целевого соединения (6,2%).Dimethyl sulfoxide was concentrated in Opeuas at 65 ° C for 3 h, and the residue was resuspended in dimethyl sulfoxide (1 ml) and filtered through ASHCO. The crude product solution was purified on AdPep! MELR (selection of UV 214). The purified product was passed through an 8PE cartridge containing polymer-bound carbonate to give 2.7 mg of the target compound (6.2%).
ЬС/М8=тА 455,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.LC / M8 = tA 455.2 [M + H]. Retention Time: 1.71 min.
Пример 166. 5-(3-Аминофенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 166. 5- (3-Aminophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
В микроволновую пробирку СЕМ добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид (40 мг, 0,0965 ммоль), карбонат калия (80 мг, 0,578 ммоль) и (3аминофенил)сульфат бороновой кислоты (145 мг, 0,386 ммоль). Смесь суспендировали в воде (1,2 мл) и добавляли диоксан (2,8 мл) и хлор-2-(диметиламинометил-ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладий(П) (1 мг, 0,002 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 10 мин при 150°С. Добавляли этилацетат (2 мл) и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом (1x2 мл). Органические слои объединяли, концентрировали в токе азота и суспендировали в диметилсульфоксиде (0,89 мл) и трифторуксусной кислоте (0,15 мл). Этот раствор сырого продукта очищали на Лу|1еп1 МЭЛР, элюируя с линейным градиентом от 30% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТРА) до 70% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТРЛ) при 20 мл/мин в течение 9 мин. К фракции ВЭЖХ, содержащей продукт, добавляли раствор насыщенного 1<2СО3 (1 мл), раствор 1М гидроксида натрия (1 мл) и этилацетат (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x2 мл). Органические слои объединяли, фильтровали через сульфат магния и концентрировали в токе азота, получая 14,9 мг целевого соединения (36%).5-Bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide (40 mg, 0.0965 mmol), potassium carbonate (80 mg, 0.578 mmol) and (3aminophenyl) were added to the CEM microwave tube ) boronic acid sulfate (145 mg, 0.386 mmol). The mixture was suspended in water (1.2 ml) and dioxane (2.8 ml) and chloro-2- (dimethylaminomethyl-ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (P) (1 mg, 0.002 mmol) were added. to the reaction in a CEM microwave oven for 10 min at 150 ° C. Ethyl acetate (2 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate (1x2 ml). The organic layers were combined, concentrated in a stream of nitrogen and suspended in dimethyl sulfoxide (0.89 ml) and trifluoroacetic acid (0.15 ml). This crude product solution was purified on Lu | 1EP1 MELR, eluting with a linear gradient of 30% CH 3 CN / H 2 Ο ( 0.1% TPA) to 70% CH 3 CN / H 2 Ο (0.1% TRL) at 20 ml / min for 9 minutes A solution of saturated 1 <2CO 3 (1 ml) was added to the HPLC fraction containing the product ), a solution of 1M sodium hydroxide (1 ml) and ethyl acetate (2 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x2 ml). The organic layers were combined, filtered through magnesium sulfate and concentrated in a stream of nitrogen, obtaining 14.9 mg of the target compound (36%).
ЬС/М8=тА 427,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.LC / M8 = tA 427.2 [M + H]. Hold Time: 1.39 min.
Пример 167. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(2-метил-1 -пирролидинил)метил]-2- 98 014083 тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 167. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2- 98 014083 thienyl} -1H-indole-7-carboxamide.
{5-[(2-Метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту, используемую для получения 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамида, получали в трех отдельных загрузках, используя процедуры, показанные ниже.{5 - [(2-Methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} boronic acid used to prepare 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl -1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7carboxamide was obtained in three separate downloads using the procedures shown below.
Загрузка 1: №ВН(ОАс)3 (271 мг, 1,28 ммоль), НОАс (0,07 мл) и 2-метилпирролидин (0,043 мл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,64 ммоль) в СН2С12 (4 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный с МеОН), элюируя последовательно МеОН (12 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (8 мл). Фракции, содержащие сырой продукт бороновой кислоты, концентрировали в токе Ν2 и высушивали под сильным вакуумом, получая 45 мг сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в насыщенном NаΗСΟ3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл), получая 6,6 мг сырой {5-[(2-метил-1пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.Download 1: No. BH (OAc) 3 (271 mg, 1.28 mmol), HOAc (0.07 ml) and 2-methylpyrrolidine (0.043 ml, 0.42 mmol) were added to the solution (5-formyl-2-thienyl ) boronic acid (100 mg, 0.64 mmol) in CH 2 Cl 2 (4 ml) in an ampoule of 2 drams. The ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was loaded directly onto a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with MeOH), eluting sequentially with MeOH (12 ml) and 2M IN 3 / MeOH solution (8 ml). Fractions containing the crude product of boronic acid were concentrated in a stream of Ν 2 and dried under high vacuum, obtaining 45 mg of the crude product. The crude product was suspended in saturated NaΗCΟ 3 (2 ml) and extracted with EJAc (3x2 ml) to obtain 6.6 mg of crude {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} boronic acid.
Загрузка 2: №ВН(ОАс)3 (271 мг, 1,28 ммоль), НОАс (0,07 мл) и 2-метилпирролидин (0,043 мл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,64 ммоль) в 1:1 СН2С12/МеОН (4 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный с МеОН), элюируя последовательно МеОН (12 мл) и 2М раствором ЫН3/МеОН (8 мл). Фракции, содержащие сырой продукт бороновой кислоты, концентрировали в токе Ν2 и высушивали под сильным вакуумом, получая 45 мг сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в насыщенном №НСО3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл), получая 5 мг сырой {5-[(2метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.Download 2: No. BH (OAc) 3 (271 mg, 1.28 mmol), HOAc (0.07 ml) and 2-methylpyrrolidine (0.043 ml, 0.42 mmol) were added to the solution (5-formyl-2-thienyl ) boronic acid (100 mg, 0.64 mmol) in 1: 1 CH2C12 / MeOH (4 ml) in an ampoule for 2 drachmas. The vial was sealed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was loaded directly onto a 2 g 8SKH cartridge (pre-equilibrated with MeOH), eluting in sequence with MeOH (12 mL) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (8 mL). Fractions containing the crude product of boronic acid were concentrated in a stream of Ν 2 and dried under high vacuum, obtaining 45 mg of the crude product. The crude product was suspended in saturated HCO 3 (2 ml) and extracted with EJAc (3x2 ml) to give 5 mg of crude {5 - [(2methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} boronic acid.
Загрузка 3: 2-метилпирролидин (0,033 мл, 0,32 ммоль) добавляли к раствору (5-формил-2тиенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли №САВН3 (40 мг, 0,64 моль) и перемешивание продолжали в течение 19 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный с МеОН), элюируя последовательно МеОН (12 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (9 мл). Фракции, содержащие сырой продукт бороновой кислоты, концентрировали в токе Ν2 и высушивали под сильным вакуумом, получая 45 мг сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в насыщенном NаΗСΟ3 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл), получая 7,8 мг сырой {5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.Charge 3: 2-methylpyrrolidine (0.033 ml, 0.32 mmol) was added to a solution of (5-formyl-2thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol) in MeOH (1 ml) in a 2 drachma ampoule. The ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. No. САВН 3 (40 mg, 0.64 mol) was added and stirring was continued for 19 hours. The reaction mixture was loaded directly onto a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with MeOH) , eluting successively with MeOH (12 ml) and 2M IN 3 / MeOH solution (9 ml). Fractions containing the crude boronic acid product were concentrated in a stream of Ν2 and dried under high vacuum to obtain 45 mg of the crude product. The crude product was suspended in saturated NaΗCΟ 3 (2 ml) and extracted with EJAc (3x2 ml) to obtain 7.8 mg of crude {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} boronic acid.
Сырую бороновую кислоту из указанных трех реакций объединяли и использовали для получения 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7карбоксамида (конечная масса после объединения трех загрузок {5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2тиенил}бороновой кислоты составила 19 мг).The crude boronic acid from these three reactions was combined and used to obtain 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-thienyl} -1H -indole-7carboxamide (the final mass after combining three batches of {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -2thienyl} boronic acid was 19 mg).
Раствор 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (36 мг, 0,0862 ммоль), {5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты (19 мг, 0,0862 ммоль) и карбоната калия (71 мг, 0,517 ммоль) объединяли в микроволновой пробирке СЕМ. К этой смеси добавляли воду (0,25 мл), диоксан (0,75 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль). Ампулу закрывали и проводили реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 150°С. К этой реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль) и проводили реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Добавляли дополнительный тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение дополнительных 20 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл Н2О), элюируя последовательно водой (3 мл), МеОН (9 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (9 мл). Фракцию, содержащую раствор сырого продукта, концентрировали в токе азота и остаток суспендировали в ДМСО (3 мл). Этот раствор ДМСО сырого продукта очищали путем трех отдельных инъекций (1 мл каждая) на АдИеп! МЭАР (колонка /огЬах Есйрзе ХЭВС18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СΗзСN/Η2Ο (0,1% ТРА), затем линейного градиента от 10% СΗзСN/Η2Ο (0,1% ТРА) до 95% СΗзСN/Η2Ο (0,1% ТРА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Эти две фракции, содержащие продукт, фильтровали через 500 мг колонку РйагтазИ СНРАХ (полимерсвязанный гидроSolution 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (36 mg, 0.0862 mmol), {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl ] -2-thienyl} boronic acid (19 mg, 0.0862 mmol) and potassium carbonate (71 mg, 0.517 mmol) were combined in a CEM microwave tube. To this mixture were added water (0.25 ml), dioxane (0.75 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (10 mg, 0.009 mmol). The ampoule was closed and the reaction was carried out in a CEM microwave oven for 20 min at 150 ° C. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (10 mg, 0.009 mmol) was added to this reaction mixture and the reaction was carried out in a microwave oven for 20 minutes at 150 ° C. Additional tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (10 mg, 0.009 mmol) was added and the reaction mixture was heated in a CEM microwave oven for an additional 20 minutes at 150 ° C. The reaction mixture was filtered through a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of H2O), eluting successively with water (3 ml), MeOH (9 ml) and 2M IN 3 / MeOH solution (9 ml). The fraction containing the crude product solution was concentrated in a stream of nitrogen and the residue was suspended in DMSO (3 ml). This DMSO crude product solution was purified by three separate injections (1 ml each) on AdIep! MEAR (column / bax Axir HEVS18: 21.2x50 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute for 1 min using 10% СΗзСN / Η2Ο (0.1% TPA), then a linear gradient from 10% СΗзСN / Η2Ο ( 0.1% TPA) to 95% СΗзСN / Η2Ο (0.1% TPA) for 8 min and maintaining at a final concentration for 30 s. These two fractions containing the product were filtered through a 500 mg column of RyagtazI CHRAX (polymer-bound hydro
- 99 014083 ксид аммония; Ипйеб Сйет1са1 Тесйпо1од1ез), чтобы удалить ТРА (2 колонки на фракцию), и концентрировали в токе азота при 40°С, получая 13 мг целевого соединения (29,3%).- 99 014083 ammonium oxide; Ipieb Syet1ca1 Tespo1od1ez) to remove TPA (2 columns per fraction) and concentrated in a stream of nitrogen at 40 ° C to obtain 13 mg of the target compound (29.3%).
БС/М8=тЭ 515,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.BS / M8 = TE 515.6 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 168.Example 168
7-карбоксамид.7-carboxamide.
5-{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-5- {5 - [(Ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-
кислоту, используемую для получения 5-{5{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил} бороновую [(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом: 2М раствор этиламина в ТГФ (0,16 мл, 0,32 ммоль) добавляли к раствору (5формил-2-тиенил) бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NНз/МеОН (9 мл). Фракцию Ν^/МеОН концентрировали в токе азота, получая 47 мг сырой {5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты.the acid used to produce 5- {5 {5 - [(Ethylamino) methyl] -2-thienyl} boronic [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] - 1H-indole-7-carboxamide was prepared as follows: a 2M solution of ethylamine in THF (0.16 ml, 0.32 mmol) was added to a solution of (5formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol) in Meon (1 ml) in an ampoule of 2 drachmas. The ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. NaCNΒH3 (40 mg, 0.64 mmol) was added and stirring was continued for 17 hours. The reaction mixture was filtered through 2 g of an 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting sequentially MeOH (6 ml) and a 2M solution of NH3 / MeOH (9 ml). The Ν ^ / MeOH fraction was concentrated in a stream of nitrogen, obtaining 47 mg of crude {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую {5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту (47 мг, 0,254 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид (80 мг, 0,193 ммоль), карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), диоксан (1,5 мл), Н2О (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С (эту операцию прерывали до истечения 30 минуты вследствие повышения избыточного давления). Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (9 мл) и 2М раствором Ν^/МеОН (6 мл). Фракцию Ν^/МеОН высушивали в токе азота при 40°С и сырой продукт суспендировали в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали на Ащ1еЖ МОАР (колонка /огЬах ЕсНрзе ХББС18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СИ;С\1 ΙΌ (0,1% ТРА), затем линейного градиента от 10% СИ;С\1 ΙΌ (0,1% ТРА) до 95% СИ;С\1 РО (0,1% ТРА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 500 мг колонку РйагтазП СНЭЛХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйеб Сйет1са1 ТесРпоЬщез), чтобы удалить ТРА (2 колонки на фракцию), и концентрировали в токе азота при 60°С, получая 8,8 мг целевого соединения (10%).5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H was added to a CEM microwave tube containing {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid (47 mg, 0.254 mmol) -indole-7carboxamide (80 mg, 0.193 mmol), potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol), dioxane (1.5 ml), Н2О (0.5 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5) mg, 0.004 mmol). The reaction mixture was heated in a CEM microwave oven for 30 minutes at 150 ° C (this operation was interrupted until 30 minutes had elapsed due to an increase in overpressure). The reaction mixture was filtered through a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with H2O (3 ml), MeOH (9 ml) and a 2M solution of ^ ^ MeOH (6 ml). The Ν ^ / MeOH fraction was dried in a stream of nitrogen at 40 ° С, and the crude product was suspended in dimethyl sulfoxide (1 ml) and purified on Аш1еЖ MOAR (column / oxBex EsNrze HBBS18: 21.2x50 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute for 1 min using 10% SI ; C \ 1 ΙΌ (0.1% TPA), then a linear gradient from 10% SI ; C \ 1 ΙΌ (0.1% TPA) to 95% SI ; C \ 1 PO (0.1% TPA) for 8 min and maintaining at a final concentration for 30 s. The fractions containing the product were filtered through a 500 mg column of RyagtazP SNELH (polymer-bound ammonium hydroxide; Ipieb Syet1ca1 TesPrO2) to remove TPA (2 columns per fraction) and concentrated in a stream of nitrogen at 60 ° C to obtain 8.8 mg of the target compound ( 10%).
БС/М8=тЭ 429,8 [М+Н]. Время удерж.: 1,25 мин.BS / M8 = TE 429.8 [M + H]. Retention Time: 1.25 min.
Пример 169. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)1Н-индол-7-карбоксамид.Example 169. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -2-thienyl) 1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), изопропиламин (0,027 мл, 0,32 ммоль) и №СХВИз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 41 мг сырой (5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(1-метилэтил)амино] метил }-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая 74 мг целевого соединения (37%).Following the general procedure for 5- {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), isopropylamine (0.027 ml, 0.32 mmol) and No. СХВИз (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction, obtaining 41 mg of crude (5 - {[(1- methylethyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid. Crude (5 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide (80 mg, 0.193 mmol), potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) to obtain 74 mg of the target compound (37%).
БС/М8=тЭ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,29 мин.BS / M8 = TE 430.2 [M + H]. Retention Time: 1.29 min.
Пример 170. 5-{5-[(Циклопропиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 170. 5- {5 - [(Cyclopropylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide.
- 100 014083- 100 014083
Следуя общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), циклопропиламин (0,022 мл, 0,32 ммоль) и ХаСХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 63 мг сырой {5-[(циклопропиламино)метил]-2-тиенил} бороновой кислоты. Сырую {5-[(циклопропиламино) метил]-2-тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая неочищенное целевое соединение. Неочищенное целевое соединение очищали снова с Адйеп! МЭАР и выделяли в виде свободного основания согласно процедуре, показанной в примере 5, получая 6,8 мг целевого соединения (7,2%).Following the general procedure for 5- {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), cyclopropylamine (0.022 ml, 0.32 mmol) and XAXBH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 63 mg of crude {5 - [(cyclopropylamino) methyl ] -2-thienyl} boronic acid. Crude {5 - [(cyclopropylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide (80 mg, 0.193 mmol), potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol), obtaining the crude target compound. The crude target compound was purified again with Adyep! MEAR and was isolated in the form of a free base according to the procedure shown in example 5, receiving 6.8 mg of the target compound (7.2%).
Ι.('\'Ι8ητζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 430.2 [M + H]. Retention time: 1.62 min.
Пример 171. 5 -(5 - {[(2,2-Диметилпропил)амино]метил }-2-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 171. 5 - (5 - {[((2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (2,2-диметилпропил)амин (0,037 мл, 0,32 ммоль) и ХаСХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 73 мг сырой (5-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая 21 мг целевого соединения (21%).Following the general procedure for 5- {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), (2,2-dimethylpropyl) amine (0.037 ml, 0.32 mmol) and XAXBH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 73 mg crude ( 5 - {[(2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid. Crude (5 {[(2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide (80 mg, 0.193 mmol), potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) to obtain 21 mg of the target compound (21%).
Ι.('\'Ι8ητζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 430.2 [M + H]. Retention time: 1.45 min.
Пример 172. 5-(5-{[(Циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 172. 5- (5 - {[(Cyclopropylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре дляFollowing the general procedure for
5-{5-[(этиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (циклопропилметил)амин (0,027 мл, 0,32 ммоль) и ХаСХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 73 мг сырой (5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты.5- {5 - [(ethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), (cyclopropylmethyl) amine (0.027 ml, 0.32 mmol) and XAXBH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 73 mg of crude (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino ] methyl} -2-thienyl) boronic acid.
Сырую (5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (80 мг, 0,193 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (5 мг, 0,004 ммоль), получая 19,1 мг целевого соединения (20%).Crude (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide ( 80 mg, 0.193 mmol), potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) to obtain 19.1 mg of the target compound (20%).
Ι.('\'Ι8ητζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,33 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 430.2 [M + H]. Retention time: 1.33 min.
- 101 014083- 101 014083
Пример 173. 5-{5-{ [(Циклопропилметил)амино]метил }-3-пиридинил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 173. 5- {5- {[(Cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
(Циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин, используемый для получения 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.(Cyclopropylmethyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine used to produce 5- (5 - {[( cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide was prepared as follows.
(Циклопропилметил)амин (0,011 мл, 0,129 ммоль) добавляли к раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинкарбальдегида (30 мг, 0,129 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли NаСNΒН3 (16 мг, 0,258 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 21 мг сырого (циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-3 -пиридинил]метил} амина.(Cyclopropylmethyl) amine (0.011 ml, 0.129 mmol) was added to a solution of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol) in MeOH (1 ml) in an ampoule of 2 drachmas. The ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. NaCNΒH 3 (16 mg, 0.258 mmol) was added and stirring was continued for 30 hours. The reaction mixture was filtered through 2 g of an 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively MeOH (6 ml) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (9 ml). The NH 3 / MeOH fraction was concentrated in a stream of nitrogen to give 21 mg of crude (cyclopropylmethyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl) -3-pyridinyl] methyl} amine .
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую (циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин (21 мг, 0,0725 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (30 мг, 0,0723 ммоль), диоксан (0,75 мл), раствор карбоната калия (60 мг, 0,434 ммоль) в Н2О (0,25 мл) и хлор-2-(диметиламинометил)-ферроцен-1ил-(динорборнилфосфин)палладий(11) (4,4 мг, 0,00723 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН высушивали в токе азота при 40°С и очищали на А§11еп1 МОАР (колонка ΖοΛαχ ЕсНрке ХЭБ-С18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3С№Н2О (0,1% ТРА), затем линейного градиента от 10% СН3СЖН2О (0,1% ТРА) до 95% СН3С№Н2О (0,1% ТРА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РРагшакй СНОАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйей СРеш1са1 Тескηο1οд^ек), чтобы удалить ТРА, и концентрировали в токе азота при 65°С, получая неочищенное целевое соединение, которое очищали на ЛдПеШ МОАР, как показано выше, получая 25 мг целевого соединения (70%).To a CEM microwave tube containing (cyclopropylmethyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine (21 mg, 0.0725 mmol ), 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), dioxane (0.75 ml), potassium carbonate solution (60 mg, 0.434 mmol) in H 2 O (0.25 ml) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) -ferrocene-1yl- (dinorbornylphosphine) palladium (11) (4.4 mg, 0.00723 mmol). The reaction mixture was heated in a CEM microwave oven for 30 minutes at 150 ° C. The reaction mixture was filtered through a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with H2O (3 ml), MeOH (6 ml) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (9 ml). The НН 3 / МеОН fraction was dried in a stream of nitrogen at 40 ° С and purified on Ag11ep1 MOAP (column ΖοΛαχ ЕсНрке ХЭБ-С18: 21.2x50 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute for 1 min using 10% СН 3 С№Н 2 О (0.1% ТРА), then a linear gradient from 10% СН 3 СЖН 2 О (0.1% ТРА) to 95% СН 3 СНН 2 О (0.1% ТРА) for 8 minutes and maintaining at a final concentration for 30 s. The fractions containing the product were filtered through a 2 g column of RRagshak CHOAX (polymer-bound ammonium hydroxide; Ipey CPEC1c1 Tescηο1οд ^ ec) to remove TPA and concentrated in a stream of nitrogen at 65 ° C, obtaining the crude target compound, which was purified on LdPeS MOAP as shown above, obtaining 25 mg of the target compound (70%).
ЬС/М8=ш^ 496,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,35 мин.BC / M8 = w ^ 496.6 [M + H]. Hold Time: 1.35 min.
Пример 174. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-3пиридинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 174. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -3pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), [2-(метилокси)этил]амин (0,011 мл, 0,129 ммоль) и NаСNΒН3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 19 мг сырого [2-(метилокси)этил]{[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил} амина. Сырой [2-(метилокси)этил]{[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (46%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, 5- (4 , 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), [2- (methyloxy) ethyl] amine (0.011 ml, 0.129 mmol) and NaCNΒH 3 (16 mg, 0.258 mmol) were reacted to give 19 mg of crude [2- (methyloxy) ethyl] {[5- (4,4,5,5 tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3 -pyridinyl] methyl} amine. Crude [2- (methyloxy) ethyl] {[5 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine was reacted with 5-bromo -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene- 1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (11) (4.4 mg, 0.00723 mmol), yielding 15 mg of the target compound (46%).
ЬС/М8=ш^ 500,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.BC / M8 = w ^ 500.6 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
- 102 014083- 102 014083
Пример 175. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-3пиридинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 175. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -3pyridinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), [3-(метилокси)пропил]амин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 22 мг сырого [3-(метилокси)пропил]{[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой [3-(метилокси)пропил] {[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(П) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 31 мг целевого соединения (83%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), [3- (methyloxy) propyl] amine (0.013 ml, 0.129 mmol) and NaCNBΗ 3 ( 16 mg, 0.258 mmol) were reacted to give 22 mg of crude [3- (methyloxy) propyl] {[5 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3 -pyridinyl] methyl} amine. The crude [3- (methyloxy) propyl] {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine was reacted with 5bromo- 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene- 1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (P) (4.4 mg, 0.00723 mmol) to obtain 31 mg of the target compound (83%).
ЬС/М8=т^ 514,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.BC / M8 = m ^ 514.4 [M + H]. Retention Time: 1.46 min.
Пример 176. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 176. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (4-morpholinylmethyl) -3-pyridinyl] -1Nindole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), морфолин (0,011 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 28 мг сырого 4-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-3-пиридинил]метил}морфолина. Сырой 4-{ [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3пиридинил]метил}морфолин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 15,8 мг целевого соединения (43%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), morpholine (0.011 ml, 0.129 mmol) and NaCNBΗ 3 (16 mg, 0.258 mmol) were added to reaction to obtain 28 mg of crude 4 - {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl) -3-pyridinyl] methyl} morpholine. Crude 4- {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3pyridinyl] methyl} morpholine was reacted with 5-bromo-3- [1- ( ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2 (dimethylaminomethyl) ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium ( 11) (4.4 mg, 0.00723 mmol), yielding 15.8 mg of the target compound (43%).
ЬС/М8=т^ 512,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,38 мин.BC / M8 = m ^ 512.2 [M + H]. Retention Time: 1.38 min.
Пример 177. 5-{5-[(Этиламино)метил]-3-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 177. 5- {5 - [(Ethylamino) methyl] -3-pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), 2М раствор этиламина в ТГФ (0,065 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 19 мг сырого этил{[5-(4,4,5,5-тетраметил-Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), 2M solution of ethylamine in THF (0.065 ml, 0.129 mmol) and NaCNBΗ 3 (16 mg, 0.258 mmol) was introduced into the reaction, obtaining 19 mg of crude ethyl {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой этил{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)-ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг, 0,007231,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine. Crude ethyl {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) -ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine ) palladium (11) (4.4 mg, 0.00723
- 103 014083 ммоль), получая 12,3 мг целевого соединения (36%).- 103 014083 mmol), obtaining 12.3 mg of the target compound (36%).
ЬС/М8=тА 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.LC / M8 = tA 470.4 [M + H]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 178. 5-{5 -[(Диметиламино)метил]-3 -пиридинил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Ниндол-7-карбоксамид.Example 178. 5- {5 - [(Dimethylamino) methyl] -3-pyridinyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), 2М раствор диметиламина в ТГФ (0,065 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 23 мг сырого диметил {[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин. Сырой диметил {[5-(4,4,5,5-тетраметил-Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), 2M solution of dimethylamine in THF (0.065 ml, 0.129 mmol) and NaCNBΗ 3 (16 mg, 0.258 mmol) was reacted to give 23 mg of crude dimethyl {[5- (4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine. Crude dimethyl {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(П) (4,4 мг,1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (P) (4.4 mg,
0,00723 ммоль), получая 5,4 мг целевого соединения (16%).0.00723 mmol) to give 5.4 mg of the target compound (16%).
ЬС/М8=тА 470,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,35 мин.LC / M8 = tA 470.6 [M + H]. Hold Time: 1.35 min.
Пример 179. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(2-метил-1-пирролидинил)метил]-3пиридинил }-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 179. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(2-methyl-1-pyrrolidinyl) methyl] -3pyridinyl} -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), 2-метилпирролидин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 25 мг сырого 3-[(2-метил-1пирролидинил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина. Сырой 3-[(2-метил-1пирролидинил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(П) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 6 мг целевого соединения (16%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), 2-methylpyrrolidine (0.013 ml, 0.129 mmol) and NaCNBΗ 3 (16 mg, 0.258 mmol) was reacted to give 25 mg of crude 3 - [(2-methyl-1pyrrolidinyl) methyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine. Crude 3 - [(2-methyl-1pyrrolidinyl) methyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine was reacted with 5brom-3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (P) (4.4 mg, 0.00723 mmol) to give 6 mg of the target compound (16%).
ЬС/М8=тА 512,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.LC / M8 = tA 512.6 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 180. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3пиридинил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 180. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -3pyridinyl) -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), изобутиламин (0,013 мл, 0,129 ммоль) и NаСNВΗ3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 21 мг сырого (2-метилпропил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), isobutylamine (0.013 ml, 0.129 mmol) and NaCNBΗ 3 (16 mg, 0.258 mmol) were added to reaction, obtaining 21 mg of crude (2-methylpropyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой (2-метилпропил){[5-(4,4,5,5-тетраметил- 104 0140831,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine. Crude (2-methylpropyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-104 014083
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(11) (4,4 мг,1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene-1-yl- (dinorbornylphosphine) palladium (11) (4.4 mg,
0,00723 ммоль), получая 12,5 мг целевого соединения (35%).0.00723 mmol) to give 12.5 mg of the target compound (35%).
ЬС/М8=тА 498,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,38 мин.LC / M8 = tA 498.2 [M + H]. Retention Time: 1.38 min.
Пример 181. 5-(5-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 181. 5- (5 - {[((2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(циклопропилметил)амино]метил}-3-пиридинил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3-пиридинкарбальдегид (30 мг, 0,129 ммоль), (2,2-диметилпропил)амин (0,015 мл, 0,129 ммоль) и NаСNΒН3 (16 мг, 0,258 ммоль) вводили в реакцию, получая 25 мг сырого (2,2-диметилпропил){[5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амина. Сырой (2,2-диметилпропил) {[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (30 мг, 0,0723 ммоль), карбонатом калия (60 мг, 0,434 ммоль) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладием(ГГ) (4,4 мг, 0,00723 ммоль), получая 12,7 мг целевого соединения (34%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(cyclopropylmethyl) amino] methyl} -3-pyridinyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, 5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol), (2,2-dimethylpropyl) amine (0.015 ml, 0.129 mmol) and NaCNΒH 3 (16 mg, 0.258 mmol) were reacted to give 25 mg of crude (2,2-dimethylpropyl) {[5 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl ] methyl} amine. Crude (2,2-dimethylpropyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine was reacted with 5 bromo-3 - [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.0723 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.434 mmol) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene-1 -yl- (dinorbornylphosphine) palladium (HG) (4.4 mg, 0.00723 mmol), yielding 12.7 mg of the target compound (34%).
ЬС/М8=тА 512,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,51 мин.LC / M8 = tA 512.4 [M + H]. Retention Time: 1.51 min.
Пример 182. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил) амино]метил}-2-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 182. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide.
{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил} бороновую кислоту, используемую для получения 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.{5 - [(Ethylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid used to produce 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2-methylbutyl) amino] methyl} - 2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide was prepared as follows.
Раствор (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и раствор NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли к (2-метилбутил) амину (28 мг, 0,32 ммоль) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором XI 13Л'1еО11 (9 мл). Фракцию ИН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 43 мг сырой (5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновой кислоты.A solution of (5-formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol) in MeOH (0.5 ml) and a solution of NaCNΒH 3 (40 mg, 0.64 mmol) in MeOH (0.5 ml) added to (2-methylbutyl) amine (28 mg, 0.32 mmol) in an ampoule of 2 drachmas. The ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered through 2 g of an 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with MeOH (6 ml) and 2M solution of XI 1 3 L'1eO11 (9 ml) . The IN 3 / MeOH fraction was concentrated in a stream of nitrogen to obtain 43 mg of crude (5 - {[(2-methylbutyl) amino] methyl} -2thienyl) boronic acid.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую сырую (5-{[(2-метилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновую кислоту (43 мг, 0,188 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль), диоксан (1,5 мл), Н2О (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (9 мл) и 2М раствором ИН3/МеОН (6 мл). Фракцию ХН3/МеОН высушивали в токе азота при 40°С и сырой продукт суспендировали в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали на Адйеп! МЭАР (колонка Ζο^Ьаx Есйрзе ХЭВ-С18: 21,2x50 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТЕА), затем линейного градиента от 10% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТЕА) до 95% СН3СN/Н2Ο (0,1% ТЕА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РИагтазП СИЦАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; ипйеб Сйет1са1 Тесйпо1одде8), чтобы удалить ТЕА, и концентрировали в токе азота при 50°С, получая 16,2 мг целевого соединения (17%).5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] was added to a CEM microwave tube containing crude (5 - {[(2-methylbutyl) amino] methyl} -2thienyl) boronic acid (43 mg, 0.188 mmol) -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol), dioxane (1.5 ml), H 2 O (0.5 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol). The reaction mixture was heated in a CEM microwave oven for 30 minutes at 150 ° C. The reaction mixture was filtered through a 2 g 8CX cartridge (pre-equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with H 2 O (3 ml), MeOH (9 ml) and a 2M solution of IN 3 / MeOH (6 ml). The CN 3 / MeOH fraction was dried under a stream of nitrogen at 40 ° C and the crude product was suspended in dimethyl sulfoxide (1 ml) and purified on Adjep! MEAR (column Ζο ^ Lax Esirze XEV-C18: 21.2x50 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute for 1 min using 10% CH 3 CN / H2Ο (0.1% TEM), then a linear gradient of 10 % CH 3 CN / H2Ο (0.1% TEM) to 95% CH 3 CN / H2Ο (0.1% TEM) for 8 min and maintained at a final concentration for 30 s. The product containing fractions were filtered through a 2 g RIAGTAZP HICAX column (polymer-bound ammonium hydroxide; pyeb Cyt1ca1 Tesypododode8) to remove TEM and concentrated in a stream of nitrogen at 50 ° C to obtain 16.2 mg of the target compound (17%).
- 105 014083- 105 014083
ЬС/М8=т^ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.BC / M8 = m ^ 430.4 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 183. 5-[5-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 183. 5- [5 - ({[((1K) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide.
ХиральныйChiral
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил }-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [(1К)-1,2-диметилпропил]амин (28 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[(1К)-1,2-диметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), АСО; (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 20,5 мг целевого соединения (30%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [(1K) -1,2-dimethylpropyl] amine (28 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH3 (40 mg, 0.64 mmol) ) were reacted to give 30 mg of crude [5 - ({[(1K) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid. Crude [5 - ({[(1K) -1,2-dimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] - 1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), ASO; (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol) to obtain 20.5 mg of the target compound (30%).
ЬС/М8=т^ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.BC / M8 = m ^ 430.4 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 184. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 184. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(pentylamino) methyl] -2-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), пентиламин (29 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 45 мг сырой {5-[(пентиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5-[(пентиламино)метил]-2тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), 1<2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 20,7 мг целевого соединения (20%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), pentylamine (29 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 45 mg of crude { 5 - [(pentylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid. Crude {5 - [(pentylamino) methyl] -2thienyl} boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), 1 < 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol) to obtain 20.7 mg of the target compound (20%).
ЬС/М8=т^ 430,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.BC / M8 = m ^ 430.6 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 185. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 185. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((28) -2-methylbutyl] amino} methyl) -2thienyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [(28)-2-метилбутил]амин (28 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 43 мг сырой [5-({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5({[(28)-2-метилбутил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), 1<2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 37,6 мг целевого соединения (39%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [(28) -2-methylbutyl] amine (28 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH 3 (40 mg, 0.64 mmol) was reacted to give 43 mg of crude [5 - ({[((28) -2-methylbutyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid. The crude [5 ({[(28) -2-methylbutyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole- 7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), 1 < 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol), yielding 37.6 mg of the target compound (39% )
ЬС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.BC / M8 = m ^ 430 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 186. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 186. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(1-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide.
- 106 014083- 106 014083
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (1-метилбутил)амин (29 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВΗ3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 43 мг сырой (5-{[(1-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(1метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 35,2 мг целевого соединения (60%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1n-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), (1-methylbutyl) amine (29 mg, 0.32 mmol) and NaCNBΗ 3 (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction, obtaining 43 mg of crude (5 - {[(1-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid. Crude (5 - {[(1 methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol), yielding 35.2 mg of the target compound (60%).
БС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.BS / M8 = m ^ 430 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 187. 5-{5 -[(Бутиламино)метил]-2-тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол7-карбоксамид.Example 187. 5- {5 - [(Butylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), бутиламин (24 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВΗ3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 49 мг сырой {5-[(бутиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5-[(бутиламино)метил]-2тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 27,2 мг целевого соединения (24%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1n-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), butylamine (24 mg, 0.32 mmol) and NaCNBΗ 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 49 mg of crude { 5 - [(butylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid. Crude {5 - [(butylamino) methyl] -2thienyl} boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol), obtaining 27.2 mg of the target compound (24%).
БС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.BS / M8 = m ^ 430 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 188. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-[5-({[2-(метилокси)этил] амино } метил)-2-Example 188. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [2-(метилокси)этил]амин (24 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВΗ3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 42 мг сырой [5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5({[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая неочищенное целевое соединение. Неочищенное целевое соединение очищали, используя ВЭЖХ и 8РЕ обработку гидроксидом аммония, показанную в отношении получения 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-1н-индол-7-карбоксамида, получая 15 мг целевого соединенияFollowing the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1n-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [2- (methyloxy) ethyl] amine (24 mg, 0.32 mmol) and NaCNBΗ 3 (40 mg, 0.64 mmol) were administered to the reaction, obtaining 42 mg of crude [5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid. Crude [5 ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol) to give the crude target compound. The crude target compound was purified using HPLC and 8PE treatment with ammonium hydroxide, shown in relation to obtaining 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1n-indole-7-carboxamide to give 15 mg of the target compound
- 107 014083 (15%).- 107 014083 (15%).
1.С.. М18т.. ζ 430,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,33 мин.1.C .. M18t .. ζ 430.2 [M + H]. Retention Time: 1.33 min.
Пример 189. 5-{5-[(Циклопентиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 189. 5- {5 - [(Cyclopentylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), циклопентиламин (28 мг, 0,32 ммоль) и №СХВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 48 мг сырой {5-[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5[(циклопентиламино)метил]-2-тиенил} бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 93,5 мг целевого соединения (85%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), cyclopentylamine (28 mg, 0.32 mmol) and No. СХВН 3 (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction, obtaining 48 mg of crude {5 - [(cyclopentylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid. Crude {5 [(cyclopentylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol ), K2CO3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol) to obtain 93.5 mg of the target compound (85%).
1.С.. М18т.. ζ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.1.C .. M18t .. ζ 430.4 [M + H]. Hold Time: 1.64 min.
Пример 190. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-{[(3-метилбутил)амино] метил }-2-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 190. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(3-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилбутил)амино] метил}-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (3-метилбутил)амин (28 мг, 0,32 ммоль) и №СЫВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 46 мг сырой (5-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(3метилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (4 мг, 0,003 ммоль), получая 38,3 мг целевого соединения (37%).Following the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide, (5 -formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), (3-methylbutyl) amine (28 mg, 0.32 mmol) and No. СЫВН 3 (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction yielding 46 mg of crude (5 - {[(3-methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid. Crude (5 - {[(3methylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K2CO3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4 mg, 0.003 mmol), yielding 38.3 mg of the target compound (37%).
1.С.. М18т.. ζ 430,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.1.C .. M18t .. ζ 430.4 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 191. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1 -метилэтил)амино]метил }-3пиридинил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 191. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -3pyridinyl) -1 H-indole-7-carboxamide.
(Циклопропилметил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин, используемый для получения 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1 -метилэтил)амино] метил }3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.(Cyclopropylmethyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine used to prepare 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((1-methylethyl) amino] methyl} 3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide, was prepared as follows.
Изопропиламин (0,011 мл, 0,129 ммоль) добавляли к раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинкарбальдегида (30 мг, 0,129 ммоль) в МеОН (1 мл) в ампуле на 2 драхмы. Добавляли №С'ХВН3 (16 мг, 0,258 ммоль), ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предIsopropylamine (0.011 ml, 0.129 mmol) was added to a solution of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (30 mg, 0.129 mmol) in MeOH (1 ml ) in an ampoule for 2 drachmas. No. C'XBH 3 (16 mg, 0.258 mmol) was added, the ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was filtered through 2 g of an 8CX cartridge (pre
- 108 014083 варительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 22 мг сырого (1метилэтил){ [5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил } амина.- 108 014083 variably balanced with 3 ml of MeOH), eluting successively with MeOH (6 ml) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (9 ml). The NH 3 / MeOH fraction was concentrated in a stream of nitrogen to give 22 mg of crude (1 methyl ethyl) {[5 - (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl } amine.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую (1-метилэтил){[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метил}амин (22 мг, 0,080 ммоль), добавляли 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,121 ммоль), К2СО3 (100 мг, 0,724 ммоль), диоксан (1,5 мл), Н2О (0,5 мл) и хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил(динорборнилфосфин)палладий(П) (7,3 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно Н2О (3 мл), МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН высушивали в токе азота при 50°С и очищали на Адйеп! МЭАР (колонка Ζо^Ьаx ЕсНрзе ХЭВ-С18: 21,2x100 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕ А), затем линейного градиента от 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕА) до 95% СНзСN/Н2О (0,1 % ТЕА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РЬагтазй СНфАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйей СЕет1са1 ТесЬпо1од1ез), чтобы удалить ТЕА, и концентрировали в токе азота при 50°С, получая 27,2 мг целевого соединения (70%).To a CEM microwave tube containing (1-methylethyl) {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl] methyl} amine (22 mg, 0.080 mmol ), 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.121 mmol), K 2 CO 3 (100 mg, 0.724 mmol), dioxane (1 5 ml), H 2 O (0.5 ml) and chloro-2- (dimethylaminomethyl) ferrocene-1-yl (dinorbornylphosphine) palladium (P) (7.3 mg, 0.012 mmol). The reaction mixture was heated in a CEM microwave oven for 30 minutes at 150 ° C. The reaction mixture was filtered through a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with H 2 O (3 ml), MeOH (6 ml) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (9 ml). The NH 3 / MeOH fraction was dried in a stream of nitrogen at 50 ° C and purified on Adyep! MEAR (column Ho ^ Lax EsNrze XEV-C18: 21.2x100 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute for 1 min using 10% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TE A), then linear gradient from 10% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TEM) to 95% CH3CN / H2O (0.1% TEM) for 8 min and maintaining at a final concentration for 30 s. The product containing fractions were filtered through a 2 g column of Pbactase CHphAX (polymer-bound ammonium hydroxide; Ipuy CEet1ac1 Tecb1od1ez) to remove TEA and concentrated in a stream of nitrogen at 50 ° C to obtain 27.2 mg of the target compound (70%).
БС/М8=тА 484 [М+Н]. Время удерж.: 1,25 мин.BS / M8 = tA 484 [M + H]. Retention Time: 1.25 min.
Пример 192. 5 -(5 - {[(2-Этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 192. 5 - (5 - {[(2-Ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide.
{5-[(Этиламино)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту, используемую для получения 5-(5-{[(2этилбутил)амино] метил }-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, получали следующим образом.{5 - [(Ethylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid used to produce 5- (5 - {[(2ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 -piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide was prepared as follows.
Раствор (5-формил-2-тиенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и раствор NаСNВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли к (2-этилбутил)амину (32 мг, 0,32 ммоль) в ампуле на 2 драхмы. Ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (6 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН концентрировали в токе азота, получая 48 мг сырой (5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновой кислоты.A solution of (5-formyl-2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol) in MeOH (0.5 ml) and a solution of NaCNBH 3 (40 mg, 0.64 mmol) in MeOH (0.5 ml) added to (2-ethylbutyl) amine (32 mg, 0.32 mmol) in a 2 drachma ampoule. The ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was filtered through 2 g of an 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with MeOH (6 ml) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (9 ml). The NH 3 / MeOH fraction was concentrated in a stream of nitrogen to obtain 48 mg of crude (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2thienyl) boronic acid.
В микроволновую пробирку СЕМ, содержащую сырую (5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2тиенил)бороновую кислоту (48 мг, 0,199 ммоль), добавляли раствор 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (65 мг, 0,157 ммоль) в диоксане (1,75 мл), раствор К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) в Н2О (0,25 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (3 мл) и 2М раствором NН3/МеОН (9 мл). Фракцию NН3/МеОН высушивали в токе азота при 50°С и сырой продукт суспендировали в диметилсульфоксиде (1,1 мл) и очищали на АдПеп! МЭАР (колонка Ζо^Ьаx ЕсНрзе ХЭВ-С18: 21,2x100 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту в течение 1 мин с использованием 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕА), затем линейного градиента от 10% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕА) до 95% СЩС^ЩО (0,1 % ТЕА) в течение 8 мин и поддерживая в конечной концентрации в течение 30 с. Фракции, содержащие продукт, фильтровали через 2 г колонку РЬагтазй СНфАХ (полимерсвязанный гидроксид аммония; Ипйей СЬет1са1 Тесйпо1о§1ез), чтобы удалить ТЕА, и концентрировали в токе азота при 50°С, получая неочищенное целевое соединение. Неочищенное целевое соединение очищали на колонке АдПеп! МЭАР с добавлением свободного основания, как показано выше, получая 8,5 мг целевого соединения (10%).A solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl was added to a CEM microwave tube containing crude (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2thienyl) boronic acid (48 mg, 0.199 mmol) ] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol) in dioxane (1.75 ml), a solution of K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) in H 2 O (0.25 ml) and tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). The reaction mixture was heated in a CEM microwave oven for 30 minutes at 150 ° C. The reaction mixture was filtered through a 2 g 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with MeOH (3 ml) and a 2M solution of NH 3 / MeOH (9 ml). The NH 3 / MeOH fraction was dried in a stream of nitrogen at 50 ° C and the crude product was suspended in dimethyl sulfoxide (1.1 ml) and purified on AdPep! MEAR (column Ho ^ Lax EsNrze XEV-C18: 21.2x100 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute for 1 min using 10% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TEM), then a linear gradient from 10% СН 3 СN / Н 2 О (0.1% ТЭА) to 95% СШС ^ ЩО (0.1% ТЭА) for 8 min and maintaining at a final concentration for 30 s. The fractions containing the product were filtered through a 2 g column of Pbactazy CHphAX (polymer-bound ammonium hydroxide; Ipuye Cet1ca1 Tesipo1ogléz) to remove TEM and concentrated in a stream of nitrogen at 50 ° C to obtain the crude target compound. The crude target compound was purified on an AdPep column! MEAR with the addition of a free base, as shown above, receiving 8.5 mg of the target compound (10%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,72 мин.BS / M8 = tA 430 [M + H]. Retention Time: 1.72 min.
Пример 193. 5 -[5 -({[3 -(Этилокси)пропил] амино } метил)-2-тиенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 193. 5 - [5 - ({[3 - (Ethyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
- 109 014083- 109 014083
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновая кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [3(этилокси)пропил]амин (34 мг, 0,32 ммоль) и ΝαΟΝΒΠβ (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[3-(этилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[3(этилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль), получая 8,1 мг целевого соединения (10%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [3 (ethyloxy) propyl] amine (34 mg, 0.32 mmol) and ΝαΟΝΒΠβ (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 30 mg of crude [5 - ({[3- (ethyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid. Crude [5 - ({[3 (ethyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol) to obtain 8.1 mg of the target compound (10% )
ЬС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.BC / M8 = m ^ 430 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 194. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2тиенил]-1 Н-индол-7 -карбоксамид.Example 194. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2thienyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [3-(метилокси)пропил]амин (29 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты.Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [3- (methyloxy) propyl] amine (29 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH3 (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction, obtaining 30 mg of crude [5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid.
Сырую [5-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на АдПеп! МЭАР с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получая 7,6 мг целевого соединения (9%).Crude [5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). The crude product was purified once on AdPep! MEAR using the procedure shown for the preparation of 5 (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide, obtaining 7.6 mg of the target compound (9%).
ЬС/М8=т^ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.BC / M8 = m ^ 430 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 195. 5-(5-{[(Циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 195. 5- (5 - {[(Cyclohexylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (циклогексилметил)амин (37 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒНз (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой (5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты.Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), (cyclohexylmethyl) amine (37 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 30 mg of crude ( 5 - {[(cyclohexylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid.
Сырую (5-{[(циклогексилметил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на АдПеп! МЭАР с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида. Очищенный продукт промывали 20:4:1 смесью гексаны/Е1ОАс/МеОН (2,5 мл), суспендировали вCrude (5 - {[(cyclohexylmethyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5 bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg , 0.157 mmol), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). The crude product was purified once on AdPep! MEAR using the procedure shown for the preparation of 5 (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide. The purified product was washed 20: 4: 1 with hexanes / E1OAc / MeOH (2.5 ml), suspended in
- 110 014083- 110 014083
ЕЮАс (2 мл) и промывали насыщенным ЮСОЕ (1 мл). Органический слой концентрировали, получая 4,7 мг целевого соединения (6%).EJAc (2 ml) and washed with saturated USOE (1 ml). The organic layer was concentrated to obtain 4.7 mg of the target compound (6%).
Ι,(\18ιηζ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,82 мин.Ι, (\ 18ιηζ 430 [M + H]. Retention time: 1.82 min.
Пример 196. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ] -5-{5-[({3-[(1 -метилэтил )окси] пропил } амино)Example 196. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [({3 - [(1-methylethyl) oxy] propyl} amino)
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), {3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амин (38 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой {5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2-тиенил}бороновой кислоты. Сырую {5-[({3-[(1-метилэтил)окси]пропил}амино)метил]-2-тиенил}бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), Κ2СО3 (13 0 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). После двукратной очистки на Ац11еп1 МО АР, как показано в отношении получения 5-(5-{[(2этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, неочищенное целевое соединение промывали 20:4:1 смесью гексаны/ЕЮАс/МеОН (2,5 мл), получая 7,6 мг целевого соединения (9%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), {3 - [(1-methylethyl) oxy] propyl} amine (38 mg, 0.32 mmol) and NaCNBH 3 (40 mg, 0.64 mmol) was introduced into the reaction, obtaining 30 mg of crude {5 - [({3 - [(1-methylethyl) oxy] propyl} amino) methyl] -2-thienyl} boronic acid. Crude {5 - [({3 - [(1-methylethyl) oxy] propyl} amino) methyl] -2-thienyl} boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl ] -1 H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), Κ 2 CO 3 (13 0 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). After twofold purification on Ac11ep1 MO AR, as shown for the preparation of 5- (5 - {[(2 ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide, the crude target compound was washed 20: 4: 1 with a mixture of hexanes / EuAc / MeOH (2.5 ml) to obtain 7.6 mg of the target compound (9%).
Ι,(\18ιηζ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.Ι, (\ 18ιηζ 430 [M + H]. Retention time: 1.62 min.
Пример 197. 5-[5-({ [2-(Этилокси)этил] амино } метил)-2-тиенил]-3-[1 -(этилсульфонил )-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 197. 5- [5 - ({[2- (Ethyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [2-(этилокси)этил]амин (30 мг, 0,32 ммоль) и NаСNВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[2-(этилокси)этил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[2(этилокси)этил] амино} метил)-2-тиенил] бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ЮСОЕ (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на Ац11еп1 МО АР с использованием процедуры, показанной для получения 5-(5-{[(2этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получая 6 мг целевого соединения (7%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [2- (ethyloxy) ethyl] amine (30 mg, 0.32 mmol) and NaCNBH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction yielding 30 mg of crude [5 - ({[2- (ethyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid. Crude [5 - ({[2 (ethyloxy) ethyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), USOE (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). The crude product was purified once on Ac11ep1 MO AR using the procedure shown for the preparation of 5- (5 - {[((2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] - 1H-indole-7-carboxamide to give 6 mg of the target compound (7%).
Ι,(\18ιηζ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.Ι, (\ 18ιηζ 430 [M + H]. Retention time: 1.66 min.
Пример 198. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 198. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[3- (propyloxy) propyl] amino} methyl) -2thienyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль),Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol),
- 111 014083 [3-(пропилокси)пропил]амин (38 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты.- 111 014083 [3- (propyloxy) propyl] amine (38 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to give 30 mg of crude [5 - ({[3- ( propyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid.
Сырую [5-({[3-(пропилокси)пропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ^СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали дважды на Адйеп! МЭАР с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида. Очищенный продукт промывали 20:4:1 смесью гексаны/ЕЮАс/МеОН (2,5 мл), суспендировали в ЕЮАс (2 мл) и промывали насыщенным ^СО3 (1 мл). Органический слой концентрировали, получая 1,4 мг целевого соединения (2%).Crude [5 - ({[3- (propyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), ^ CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). The crude product was purified twice on Adyep! MEAR using the procedure shown for the preparation of 5 (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide. The purified product was washed with a 20: 4: 1 mixture of hexanes / EJAc / MeOH (2.5 ml), suspended in EJAc (2 ml) and washed with saturated ^ CO 3 (1 ml). The organic layer was concentrated to give 1.4 mg of the target compound (2%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,66 мин.BS / M8 = tA 430 [M + H]. Hold Time: 1.66 min.
Пример 199. 5-(5- {[(3,3 -Диметилбутил)амино] метил }-2-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 199. 5- (5- {[(3,3-Dimethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), (3,3-диметилбутил)амин (32 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой (5-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновой кислоты. Сырую (5-{[(3,3диметилбутил)амино]метил}-2-тиенил)бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ^СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль), получая 4,5 мг целевого соединения (5%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), (3,3-dimethylbutyl) amine (32 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH 3 (40 mg, 0.64 mmol) were introduced into the reaction, obtaining 30 mg of crude (5 - {[(3,3-dimethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid. Crude (5 - {[(3,3dimethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), ^ CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol) to give 4.5 mg of the target compound (5%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,79 мин.BS / M8 = tA 430 [M + H]. Retention Time: 1.79 min.
Пример 200. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 200. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((18) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1 H- indole-7-carboxamide.
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), [(18)-1,2,2-триметилпропил] амин (32 мг, 0,32 ммоль) и NаСNΒН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой [5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновой кислоты. Сырую [5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)-2-тиенил]бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), ^СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль), получая 10,3 мг целевого соединения (12%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), [(18) -1,2,2-trimethylpropyl] amine (32 mg, 0.32 mmol) and NaCNΒH 3 (40 mg, 0.64 mmol) was introduced into the reaction, obtaining 30 mg of crude [5 - ({[((18) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid. Crude [5 - ({[(18) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) -2-thienyl] boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl ] -1H-indole-7-carboxamide (65 mg, 0.157 mmol), ^ CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol), yielding 10.3 mg of the target compound (12%).
БС/М8=тА 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.BS / M8 = tA 430 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 201. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 201. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(hexylamino) methyl] -2-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide.
- 112 014083- 112 014083
Следуя общей процедуре для 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, (5-формил-2-тиенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль), гексиламин (33 мг, 0,32 ммоль) и №СНВН3 (40 мг, 0,64 ммоль) вводили в реакцию, получая 30 мг сырой {5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил} бороновой кислоты. Сырую {5-[(гексиламино)метил]-2-тиенил} бороновую кислоту вводили в реакцию с 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамидом (65 мг, 0,157 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,942 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладием(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Сырой продукт очищали один раз на Адйеп! ΜΩΛΡ с использованием процедуры, показанной в отношении получения 5-(5-{[(2-этилбутил)амино]метил}-2-тиенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, получая 13 мг целевого соединения (16%).Following the general procedure for 5- (5 - {[(2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, (5-formyl -2-thienyl) boronic acid (50 mg, 0.32 mmol), hexylamine (33 mg, 0.32 mmol) and No. СНВН 3 (40 mg, 0.64 mmol) were reacted to obtain 30 mg of crude {5 - [(hexylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid. Crude {5 - [(hexylamino) methyl] -2-thienyl} boronic acid was reacted with 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide (65 mg, 0.157 mmol ), K 2 CO 3 (130 mg, 0.942 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (9 mg, 0.0079 mmol). The crude product was cleaned once on Adyep! ΜΩΛΡ using the procedure shown for the preparation of 5- (5 - {[((2-ethylbutyl) amino] methyl} -2-thienyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide, obtaining 13 mg of the target compound (16%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 430,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,92 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 430.6 [M + H]. Retention Time: 1.92 min.
Пример 202. 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 202. 5- [2- (Dimethylamino) -4-pyridinyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (40 мг, 0,093 ммоль) добавляли диметиламин (1 мл, 0,015 ммоль) и ΏΜΡ (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 1 ч при 180°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 18,2 мг целевого соединения (34,4%).To 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-4-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.093 mmol) was added dimethylamine (1 ml, 0.015 mmol) and ΏΜΡ (0.3 ml). The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 1 h at 180 ° C. All solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 18.2 mg of the target compound (34.4%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 456,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 456.2 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 203. 5 - {6- [Этил(метил)амино]-3 -пиридинил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 203. 5 - {6- [Ethyl (methyl) amino] -3-pyridinyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин пирролидином (1 мл), получая 48,9 мг целевого соединения (27,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [2- (dimethylamino) -4-pyridinyl] -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine with pyrrolidine (1 ml) receiving 48.9 mg of the target compound (27.1%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 482,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 482.2 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 204. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 204. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (4-morpholinyl) -4-pyridinyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
- 113 014083- 113 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин морфолином (1 мл), получая 12 мг целевого соединения (21,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [2- (dimethylamino) -4-pyridinyl] -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine with morpholine (1 ml) receiving 12 mg of the target compound (21.1%).
ЬС7М8=тА 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.L7M8 = tA 498.6 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 205. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -{2-[(2-метилпропил)амино]-4-пиридинил }1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 205. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5 - {2 - [(2-methylpropyl) amino] -4-pyridinyl} 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2метил-1-пропанамином (1 мл), получая 11,1 мг целевого соединения (20%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [2- (dimethylamino) -4-pyridinyl] -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine 2methyl-1-propanamine (1 ml), yielding 11.1 mg of the target compound (20%).
ЬС7М8=тА 484,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,68 мин.L7M8 = tA 484.2 [M + H]. Hold Time: 1.68 min.
Пример 206. 5-{2-[(2,2-Диметилпропил)амино]-4-пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 206. 5- {2 - [(2,2-Dimethylpropyl) amino] -4-pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2,2-диметил-1-пропанамином (1 мл), получая 9 мг целевого соединения (15,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [2- (dimethylamino) -4-pyridinyl] -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine 2,2-dimethyl -1-propanamine (1 ml) to give 9 mg of the target compound (15.8%).
ЬС7М8=тА 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.L7M8 = tA 498.6 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 207. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(пропиламино)-4-пиридинил]- 1Н-индол-7 карбоксамид трифторацетат.Example 207. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (propylamino) -4-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[2-(диметиламино)-4-пиридинил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин пропиламином (1 мл), получая 18,2 мг целевого соединения (33,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [2- (dimethylamino) -4-pyridinyl] -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine with propylamine (1 ml) receiving 18.2 mg of the target compound (33.5%).
ЬС7М8=тА 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.L7M8 = tA 470.4 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 208. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 208. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 114 014083- 114 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М метиламина (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (37,83 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 16,8 мг целевого соединения (29,2%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (45 mg, 0.1 mmol) in methylene chloride (2 ml) and methanol (1 ml) was added 2M methylamine (0.5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then sodium tetrahydride borate (37.83 mg, 1 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was concentrated and purified using preparative HPLC OIsop to obtain 16.8 mg of the target compound (29.2%).
ЬС/М8=тА 461,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.LC / M8 = tA 461.6 [M + H]. Retention Time: 1.40 min.
Пример 209. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1 -пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 209. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) -2-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
общейcommon
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2 М метиламина пирролидином (0,083 мл), получая 14,8 мг целевого соединения (24,1%).The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2 M methylamine with pyrrolidine ( 0.083 ml) to obtain 14.8 mg of the target compound (24.1%).
ЬС/М8=тА 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.LC / M8 = tA 470.4 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 210. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 210. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -2thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
общейcommon
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2М метиламина 2-метил-1-пропанамином (0,1 мл), получая 15,4 мг целевого соединения (25%).The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2M methylamine 2-methyl -1-propanamine (0.1 ml), getting 15.4 mg of the target compound (25%).
ЬС/М8=тА 503,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.LC / M8 = tA 503.2 [M + H]. Retention Time: 1.42 min.
Пример 211. 5-{4-[(Диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 211. 5- {4 - [(Dimethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
общей согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали пиперидинил]-5-{4-[(метиламино)метил]-2-тиенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2 М метиламина диметиламином (0,5 мл), получая 9 мг целевого соединения (15,3%).common according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4; The target compound was obtained piperidinyl] -5- {4 - [(methylamino) methyl] -2-thienyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2 M methylamine dimethylamine (0.5 ml), obtaining 9 mg of the target compound (15.3%).
ЬС/М8=тА 475,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,27 мин.LC / M8 = tA 475.2 [M + H]. Hold Time: 1.27 min.
- 115 014083- 115 014083
Пример 212. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(18)-1-(1-пирролидинил)этил]-3-тиенил}1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 212. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(18) -1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-thienyl} 1 H-indole-7-carboxamide.
К 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (10 мг, 0,02 ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (7,5 мг, 0,12 ммоль) и пирролидин (0,03 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 40 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и сырой продукт разделяли между этилацетатом (1,5 мл) и 1М гидроксидом натрия (0,2 мл). Реакционный продукт очищали 8РС, получая целевое соединение в 100% хирально чистой форме.Sodium cyanoborohydride (7.5) was added to 5- (5-acetyl-3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (10 mg, 0.02 mmol) mg, 0.12 mmol) and pyrrolidine (0.03 ml, 0.30 mmol). The resulting mixture was reacted in a microwave for 40 minutes at 150 ° C. All solvent was evaporated and the crude product was partitioned between ethyl acetate (1.5 ml) and 1M sodium hydroxide (0.2 ml). The reaction product was purified by 8RS, obtaining the target compound in 100% chiral pure form.
ЬС/М8=шА 515,4 [М+н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = coA 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 213. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(1К)-1-(1-пирролидинил)этил ]-3-тиенил }1н-индол-7-карбоксамид.Example 213. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(1K) -1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-thienyl} 1n-indole-7-carboxamide.
К 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (10 мг, 0,02 ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (7,5 мг, 0,12 ммоль) и пирролидин (0,03 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 40 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и сырой продукт разделяли между этилацетатом (1,5 мл) и 1М гидроксидом натрия (0,2 мл). Реакционный продукт очищали 8ГС, получая целевое соединение в 100% хирально чистой форме.Sodium cyanoborohydride (7.5) was added to 5- (5-acetyl-3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (10 mg, 0.02 mmol) mg, 0.12 mmol) and pyrrolidine (0.03 ml, 0.30 mmol). The resulting mixture was reacted in a microwave for 40 minutes at 150 ° C. All solvent was evaporated and the crude product was partitioned between ethyl acetate (1.5 ml) and 1M sodium hydroxide (0.2 ml). The reaction product was purified 8GS, obtaining the target compound in 100% chiral pure form.
ЬС/М8=шА 515,4 [М+н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = coA 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 214. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил]амино}метил)-2тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 214. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2thienyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5- [(1Ζ)-1 -(этенилтио)-4-оксо-1 -бутен-1-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты и 3-(метилокси)-1-пропанамин (89,14 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем добавляли борогидрид натрия (37,83 мг, 1 ммоль).To a solution of 5- [(1Ζ) -1 - (ethenylthio) -4-oxo-1-buten-1-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide (45 mg, 0.1 mmol) in methylene chloride (2 ml) and methanol (1 ml) were added 3 drops of acetic acid and 3- (methyloxy) -1-propanamine (89.14 mg, 1 mmol). The resulting mixture was stirred for 6 hours, then sodium borohydride (37.83 mg, 1 mmol) was added.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 23,7 мг целевого соединения (37,5%).The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative OH8op HPLC to give 23.7 mg of the target compound (37.5%).
ЬС/М8=шА 519,4 [М+н]. Время удерж.: 1,69 мин.BC / M8 = coA 519.4 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 215. 3- [1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [4-({(28)-2-[(метилокси)метил]-1 -пирролидинил}метил)-2-тиенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 215. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4 - ({((28) -2 - [(methyloxy) methyl] -1 -pyrrolidinyl} methyl) -2-thienyl] -1n indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 116 014083- 116 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил] амино } метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 3-(метилокси)-1-пропанамин (28)-2-[(метилокси)метил]пирролидином (115,18 мг, 1 ммоль), с получением 3 мг целевого соединения (4,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [4 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1 H-indole-7 trifluoroacetate β-carboxamide, replacing 3- (methyloxy) -1-propanamine (28) -2 - [(methyloxy) methyl] pyrrolidine (115.18 mg, 1 mmol) to obtain 3 mg of the target compound (4.6%).
1.С.. М8т.. ζ 545,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.1.C .. M8t .. ζ 545.2 [M + H]. Retention Time: 1.78 min.
Пример 216. 5-(4-{[(2К,5К)-2,5-Диметил-1-пирролидинил]метил}-2-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 216. 5- (4 - {[(2K, 5K) -2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -2-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[4-({[3-(метилокси)пропил] амино } метил)-2-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 3-(метилокси)-1-пропанамин (64,3 мг, 1 ммоль), с получением 6,4 мг целевого соединения (10%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [4 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) -2-thienyl] -1 H-indole-7 trifluoroacetate β-carboxamide, replacing 3- (methyloxy) -1-propanamine (64.3 mg, 1 mmol) to give 6.4 mg of the target compound (10%).
ЬС/М8=тА 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.LC / M8 = tA 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 217. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5- {[(28)-2-метил-1-пирролидинил] метил }-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 217. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[((28) -2-methyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -3thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide .
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (600 мг, 1,348 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 20 капель уксусной кислоты и (28)-1,2диметилпирролидин (1,37 мл, 13,483 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,858 г, 13,483 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали 8ГС. Это соединение отделяли с использованием КТР СА88 Огоир. Фракция энантиомера #1 являлась на 99,7% хирально чистой и приводила к 119,9 мг целевого соединения (17,3%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (600 mg, 1.348 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) was added 20 drops of acetic acid and (28) -1.2 dimethylpyrrolidine (1.37 ml, 13.483 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (2.858 g, 13.483 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then purified by 8 ° C. This compound was separated using KTP CA88 Ogoir. Enantiomer fraction # 1 was 99.7% chiral pure and resulted in 119.9 mg of the target compound (17.3%).
1.С.. М8т.. ζ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.1.C .. M8m .. ζ 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 218. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2К)-2-метил-1-пирролидинил]метил}-3тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 218. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(2K) -2-methyl-1-pyrrolidinyl] methyl} -3thienyl) -1H-indole-7-carboxamide.
- 117 014083- 117 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (600 мг, 1,35 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 20 капель уксусной кислоты и 2метилпирролидин (1,37 мл, 13,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,86 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп. Это соединение отделяли, получая целевое соединение в на 98,6% хирально чистой форме.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (600 mg, 1.35 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) 20 drops of acetic acid and 2 methylpyrrolidine (1.37 ml, 13.5 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (2.86 g, 13.5 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then purified by preparative Oyzop HPLC. This compound was separated to give the desired compound in 98.6% chiral pure form.
Ι4'\'Ι8ητζ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.Ι4 '\' Ι8ητζ 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 219. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[1-(1-пирролидинил)пропил]-3-тиенил}1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 219. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [1- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-thienyl} 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (250 мг, 0,541 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и Н2О, (1,5 мл) добавляли 1-(4-бром-To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (250 mg, 0.541 mmol) in dioxane (4.5 ml) and H 2 O, (1.5 ml) was added 1- (4-bromo-
2- тиенил)-1-пропанон (356 мг, 1,62 ммоль), карбонат калия (447 мг, 3,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (64 мг, 0,055 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Осуществляли обработку водной средой, используя Е1ОАс и Н2О, затем к сырому продукту добавляли МеОН (20 мл). Желаемый продукт осаждали и отфильтровывали, получая 110 мг2-thienyl) -1-propanone (356 mg, 1.62 mmol), potassium carbonate (447 mg, 3.24 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (64 mg, 0.055 mmol). The reaction was carried out in a microwave at 150 ° C for 20 min. The treatment was carried out in an aqueous medium using E1OAc and H 2 O, then MeOH (20 ml) was added to the crude product. The desired product was precipitated and filtered to give 110 mg.
3- [1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-пропаноил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-propanoyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-пропаноил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (60 мг, 0,13 ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (49,2 мг, 0,78 ммоль), пирролидин (0,2 мл, 1,95 ммоль), этанол (3 мл) и уксусную кислоту (0,4 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 12 мг целевого соединения (14,4%).To 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-propanoyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol) was added sodium cyanoborohydride (49.2 mg, 0.78 mmol), pyrrolidine (0.2 ml, 1.95 mmol), ethanol (3 ml) and acetic acid (0.4 ml). The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 30 minutes at 150 ° C. All solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 12 mg of the target compound (14.4%).
Ι4'\'Ι8ητζ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.Ι4 '\' Ι8ητζ 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 220. 5- { 5 - [(Диметиламино)метил ]-3-тиенил }-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил ]-4пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 220. 5- {5 - [(Dimethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты и триметиламин (0,55 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 29,4 мг целевого соединения (44,3%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) 3 drops of acetic acid and trimethylamine (0.55 ml, 1.1 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (233 mg, 1 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 29.4 mg of the target compound (44.3%).
Ι4'\'Ι8ητζ 489,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,32 мин.Ι4 '\' Ι8ητζ 489.4 [M + H]. Hold Time: 1.32 min.
Пример 221. 5-[5-(Аминометил)-3-тиенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 221. 5- [5- (Aminomethyl) -3-thienyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 118 014083- 118 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли ацетат аммония (84,7 мг, 1,1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (4,84 мг, 0,077 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 1,8 мг целевого соединения (2,9%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in methylene chloride (2 ml) and methanol (1 ml) was added ammonium acetate (84.7 mg, 1.1 mmol) and sodium cyanoborohydride (4.84 mg, 0.077 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. All solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Sycop HPLC to give 1.8 mg of the target compound (2.9%).
1,С М18т.. ζ 447,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.1, C M18t .. ζ 447.2 [M + H]. Retention Time: 1.53 min.
Пример 222. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 222. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {2 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} -3thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору [2-(4-бром-2-тиенил)этил] амина (100 мг, 0,48 ммоль) в 1Х’М1 (2,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли) и 2-метилпропанол (105 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли боргидрид натрия (53,3 мг, 1,44 ммоль). Реакцию проводили в течение 1 ч и затем обрабатывали ЕЮАе и солевым раствором. Органические слои высушивали и концентрировали, получая 80 мг [2-(4-бром-2-тиенил)этил](1метилэтил)амина (64%).Acetic acid (3 drops) was added to a solution of [2- (4-bromo-2-thienyl) ethyl] amine (100 mg, 0.48 mmol) in 1X'M1 (2.0 ml) and MeOH (1.0 ml) ) and 2-methylpropanol (105 mg, 1.44 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, after which sodium borohydride (53.3 mg, 1.44 mmol) was added. The reaction was carried out for 1 h and then was treated with EJAe and brine. The organic layers were dried and concentrated to give 80 mg of [2- (4-bromo-2-thienyl) ethyl] (1methylethyl) amine (64%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (139 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли [2-(4-бром-2тиенил)этил](1-метилэтил)амин (50 мг, 0,2 ммоль), карбонат калия (82,8 мг, 0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 18 мг целевого соединения (9,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (139 mg, 0.3 mmol) in dioxane (3 ml) and water (1 ml) was added [2- (4-bromo-2thienyl) ethyl] (1-methylethyl) amine (50 mg, 0.2 mmol), potassium carbonate (82.8 mg, 0.6 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (22 mg, 0.019 mmol). The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 20 min at 150 ° C. All solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Sycop HPLC to obtain 18 mg of the target compound (9.5%).
1,С М18т.. ζ 517,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,68 мин.1, C M18t .. ζ 517.2 [M + H]. Hold Time: 1.68 min.
Пример 223. 5- { 5- [2-( Диметиламино)этил ]-3 -тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 223. 5- {5- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору [2-(4-бром-2-тиенил)этил] амина (100 мг, 0,48 ммоль) в 1Х’М1 (2,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли) и формальдегид, 37% в Н2О (105 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли боргидрид натрия (53,3 мг, 1,44 ммоль). Реакцию проводили в течение 1 ч и затем обрабатывали ЕЮАе и солевым раствором. Органические слои высушивали и концентрировали, получая 50 мг 2-(4-бром-2-тиенил)-Н,Ндиметилэтанамина (44%).Acetic acid (3 drops) was added to a solution of [2- (4-bromo-2-thienyl) ethyl] amine (100 mg, 0.48 mmol) in 1X'M1 (2.0 ml) and MeOH (1.0 ml) ) and formaldehyde, 37% in H 2 O (105 mg, 1.44 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, after which sodium borohydride (53.3 mg, 1.44 mmol) was added. The reaction was carried out for 1 h and then was treated with EJAe and brine. The organic layers were dried and concentrated to give 50 mg of 2- (4-bromo-2-thienyl) -H, Ndimethylethanamine (44%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (139 мг, 0,345 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли 2-(4-бром-2тиенил)-Н,Н-диметилэтанамин (50 мг, 0,23 ммоль), карбонат калия (82,8 мг, 0,69 ммоль) и тетраTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (139 mg, 0.345 mmol) in dioxane (3 ml) and water (1 ml) was added 2- (4-bromo-2thienyl) -H, N-dimethylethanamine (50 mg, 0.23 mmol), potassium carbonate (82.8 mg , 0.69 mmol) and tetra
- 119 014083 кис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Οΐ18οη, получая 12 мг целевого соединения (5,8%).- 119 014083 kis (triphenylphosphine) palladium (0) (22 mg, 0.019 mmol). The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 20 min at 150 ° C. All solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative HPLC 1818, yielding 12 mg of the target compound (5.8%).
ЬС/М8=т^ 489,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = m ^ 489.2 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 224. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 224. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (110 mg, 0.27 mmol) in dioxane (2.0 ml) and H 2 O (0 , 7 ml) was added (6-fluoro-3-pyridinyl) boronic acid (151 mg, 1.08 mmol), potassium carbonate (298 mg, 2.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 0.026 mmol). The reaction was carried out in a microwave for 20 min at 150 ° C. The reaction mixture was then treated with EJAc and brine and purified by flash chromatography to give 50 mg of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide ( 43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (25 мг, 0,058 ммоль) добавляли пирролидин (3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Весь дополнительный пирролидин выпаривали и очищали препаративной ВЭЖХ Θΐ1δοη, получая 25 мг целевого соединения (72,4%).Pyrrolidine (3 ml) was added to 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide (25 mg, 0.058 mmol). The resulting mixture was reacted in the microwave for 30 minutes at 100 ° C. All additional pyrrolidine was evaporated and purified by preparative HPLC δ1δοη, yielding 25 mg of the target compound (72.4%).
ЬС/М8=т^ 482,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.BC / M8 = m ^ 482.2 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 225. 5- {6-[Этил(метил)амино]-3 -пиридинил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 225. 5- {6- [Ethyl (methyl) amino] -3-pyridinyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (110 mg, 0.27 mmol) in dioxane (2.0 ml) and H 2 O (0 , 7 ml) was added (6-fluoro-3-pyridinyl) boronic acid (151 mg, 1.08 mmol), potassium carbonate (298 mg, 2.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 0.026 mmol). The reaction was carried out in a microwave for 20 min at 150 ° C. The reaction mixture was then treated with EJAc and brine and purified by flash chromatography to give 50 mg of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide ( 43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,093 ммоль) добавляли диметиламин (1 мл) и ОМЕ (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 1 ч при 200°С. Полученную смесь промывали водой. Добавляли этилацетат и органический слой упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ Θΐ1δοη, получая 34,4 мг целевого соединения (63,4%).To 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.093 mmol) was added dimethylamine (1 ml) and OME ( 0.3 ml). The resulting mixture was reacted in a microwave for 1 h at 200 ° C. The resulting mixture was washed with water. Ethyl acetate was added and the organic layer was evaporated and purified by preparative HPLC δ1δοη to give 34.4 mg of the target compound (63.4%).
ЬС/М8=т^ 470 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.BC / M8 = m ^ 470 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 226. 5-[6-(Диметиламино)-3-пиридинил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 226. 5- [6- (Dimethylamino) -3-pyridinyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
- 120 014083- 120 014083
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (110 mg, 0.27 mmol) in dioxane (2.0 ml) and H 2 O (0 , 7 ml) was added (6-fluoro-3-pyridinyl) boronic acid (151 mg, 1.08 mmol), potassium carbonate (298 mg, 2.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 0.026 mmol). The reaction was carried out in a microwave for 20 min at 150 ° C. The reaction mixture was then treated with EJAc and brine and purified by flash chromatography to give 50 mg of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide ( 43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,116 ммоль) добавляли диметиламин (1 мл) и ЭМР (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 1 ч при 200°С и очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 8,4 мг целевого соединения (12,7%).To 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.116 mmol) was added dimethylamine (1 ml) and EMR ( 0.3 ml). The resulting mixture was reacted in a microwave for 1 h at 200 ° C and purified by preparative HPLC Isop, to obtain 8.4 mg of the target compound (12.7%).
Ι.('\'Ι8ητζ 456,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 456.2 [M + H]. Retention time: 1.39 min.
Пример 227. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(пропиламино)-3-пиридинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 227. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (propylamino) -3-pyridinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (110 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту (151 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,026 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь затем обрабатывали ЕЮАс и солевым раствором и очищали флэш-хроматографией, получая 50 мг 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (43%).To a solution of 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (110 mg, 0.27 mmol) in dioxane (2.0 ml) and H2O (0.7 ml) was added (6-fluoro-3-pyridinyl) boronic acid (151 mg, 1.08 mmol), potassium carbonate (298 mg, 2.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 0.026 mmol ) The reaction was carried out in a microwave for 20 min at 150 ° C. The reaction mixture was then treated with EJAc and brine and purified by flash chromatography to give 50 mg of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide ( 43%).
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(6-фтор-3-пиридинил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,116 ммоль) добавляли пропиламин (1 мл) и ЭМР (0,3 мл). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 5 ч при 200°С, очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп, получая 24,5 мг целевого соединения (36,2%).To 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (6-fluoro-3-pyridinyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.116 mmol) was added propylamine (1 ml) and EMR ( 0.3 ml). The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 5 hours at 200 ° C, and purified by preparative HPLC OPsop to obtain 24.5 mg of the target compound (36.2%).
Ι.('\'Ι8ητζ 470,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 470.2 [M + H]. Retention time: 1.49 min.
Пример 228. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{6-[(1-метилэтил)амино]-3-пиридинил}-1Н-Example 228. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {6 - [(1-methylethyl) amino] -3-pyridinyl} -1H-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{6-[этил(метил)амино]-3пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2-пропанамином (64,3 мг, 1 ммоль), получая 9,8 мг целевого соединения (14,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {6- [ethyl (methyl) amino] -3 pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine 2- propanamine (64.3 mg, 1 mmol) to give 9.8 mg of the target compound (14.5%).
Ι.('\'Ι8ητζ 470,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 470.4 [M + H]. Retention time: 1.52 min.
Пример 229. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол7-карбоксамид.Example 229. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridinyl] -1H-indole7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{6-[этил(метил)амино]-3пиридинил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин морфолином (1 мл), получая 40,1 мг целевого соединения (69,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {6- [ethyl (methyl) amino] -3 pyridinyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine with morpholine ( 1 ml), yielding 40.1 mg of the target compound (69.5%).
Ι.('\'Ι8ητζ 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.Ι. ('\' Ι8ητζ 498.6 [M + H]. Retention time: 1.44 min.
- 121 014083- 121 014083
Пример 23 0. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5- [(метиламино)метил]-3 -тиенил }-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 23 0. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [(methylamino) methyl] -3-thienyl} -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,045 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и метиленхлориде (1,5 мл) добавляли метиламин (0,13 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (9,18 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 12,4 мг целевого соединения (48%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.045 mmol) in methanol (1.5 ml) and methylene chloride (1.5 ml) was added methylamine (0.13 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then sodium tetrahydride borate (9.18 mg, 0.27 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The whole solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 12.4 mg of the target compound (48%).
ЬС/М8=ш^ 461,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.BC / M8 = w ^ 461.4 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 231. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(1-метилэтил)амино]метил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 231. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -3-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и метиленхлориде (1 мл) добавляли 2-пропанамин (23,8 мг, 0,402 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (15,2 мг, 0,402 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 19,5 мг целевого соединения (48,3%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.067 mmol) in methanol (0.5 ml) and methylene chloride (1 ml) was added 2-propanamine (23.8 mg, 0.402 mmol). The resulting mixture was stirred for 2.5 hours, then sodium tetrahydride borate (15.2 mg, 0.402 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The whole solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 19.5 mg of the target compound (48.3%).
ЬС/М8=ш^ 489,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = w ^ 489.2 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 232. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-( 1 -пирролидинилметил)-3-тиенил ]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 232. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -3-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и метиленхлориде (1 мл) добавляли пирролидин (85 мг, 1,195 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,402 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Весь растворитель выпаривали и смесь очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 22,5 мг целевого соединения (54,6%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.067 mmol) in methanol (0.5 ml) and methylene chloride (1 ml) was added pyrrolidine (85 mg, 1.195 mmol). The resulting mixture was stirred for 1.5 hours, then sodium triacetoxyborohydride (85 mg, 0.402 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The whole solvent was evaporated and the mixture was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 22.5 mg of the target compound (54.6%).
ЬС/М8=ш^ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.BC / M8 = w ^ 501.4 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 233. 5 - { 5 - [(Этиламино)метил]-3 -тиенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 233. 5 - {5 - [(Ethylamino) methyl] -3-thienyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
- 122 014083- 122 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (3 мл), метиленхлориде (3 мл) добавляли этиламин (0,2 мл, 0,402 ммоль). Через 2 ч добавляли тетрагидридоборат натрия (27 мг, 0,402 ммоль) и смесь оставляли на 1 ч. Весь растворитель выпаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 15 мг целевого соединения (38%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.067 mmol) in methanol (3 ml), methylene chloride (3 ml) ethylamine (0.2 ml, 0.402 mmol) was added. After 2 hours, sodium tetrahydride borate (27 mg, 0.402 mmol) was added and the mixture was left for 1 hour. The whole solvent was evaporated and the product was purified by preparative HPLC HPLC to obtain 15 mg of the target compound (38%).
ЬС7М8=тЭ 475,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.L7M8 = TE 475.4 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 234. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино} метил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат (соль).Example 234. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({[((1K) -2-hydroxy-1-methylethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate (salt).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{5-[(этиламино)метил]-3-тиенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин (2К)-2амино-1-пропанолом (0,031 мл, 0,402 ммоль), получая 16,2 мг целевого соединения (39,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {5 - [(ethylamino) methyl] -3-thienyl} -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing ethylamine (2K ) -2-amino-1-propanol (0.031 ml, 0.402 mmol), yielding 16.2 mg of the target compound (39.1%).
ЬС7М8=тЭ 505,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.L7M8 = TE 505.4 [M + H]. Retention Time: 1.42 min.
Пример 235. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[5-(1 -пиперидинилметил)-3-тиенил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 235. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-piperidinylmethyl) -3-thienyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли пиперидин (70 мг, 0,670 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (142 мг, 0,670 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 16,2 мг целевого соединения (38,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.067 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) was added piperidine (70 mg, 0.670 mmol). The resulting mixture was allowed to stand for 2 hours, then sodium triacetoxyborohydride (142 mg, 0.670 mmol) was added. This mixture was stirred at room temperature overnight, then purified by preparative Sycop HPLC to obtain 16.2 mg of the target compound (38.5%).
ЬС7М8=тЭ 514,8 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.L7M8 = TE 514.8 [M + H]. Hold Time: 1.37 min.
Пример 236. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[5-(4-морфолинилметил)-3-тиенил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 236. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (4-morpholinylmethyl) -3-thienyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласноThe target compound was obtained according to
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяяgeneral procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -3-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing
- 123 014083 пиперидин морфолином (70 мг, 0,670 ммоль), получая 6,3 мг целевого соединения (14,9%). ЬС/М8=ш^ 517 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.123 014083 piperidine morpholine (70 mg, 0.670 mmol), yielding 6.3 mg of the target compound (14.9%). BC / M8 = w ^ 517 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 237. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(метиламино)метил]-3 -фуранил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 237. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methylamino) methyl] -3-furanyl} -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5 -тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 4-бром-2фуранкарбальдегид (58 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (89,8 мг, 0,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С, получая 58 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-фуранил)-1Н-индол7-карбоксамида.To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in dioxane (3.0 mL) and H 2 O (1.0 mL) was added 4-bromo-2furankarbaldegid (58 mg, 0.33 mmol), potassium carbonate (89.8 mg, 0 66 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (14 mg, 0.012 mmol). The reaction mixture was heated in the microwave for 20 minutes at 150 ° C to give 58 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-furanyl) -1H-indole7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-фуранил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20,6 мг, 0,05 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли метиламин (0,24 мл, 0,5 ммоль) в 2М тетрагидрофурана. Полученную смесь вводили в реакцию в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ СИ^п, получая 5,5 мг целевого соединения (32,8%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-furanyl) -1H-indole-7-carboxamide (20.6 mg, 0.05 mmol) in DMSO (0 5 ml) methylamine (0.24 ml, 0.5 mmol) in 2M tetrahydrofuran was added. The resulting mixture was reacted for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride was added. The mixture was then purified by preparative HPLC SI ^ n to give 5.5 mg of the target compound (32.8%).
ЬС/М8=ш^ 459,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.BC / M8 = w ^ 459.4 [M + H]. Retention Time: 1.42 min.
Пример 238. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[1-(1-пирролидинил)этил]-3 -тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 238. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5 -тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (300 мг, 0,65 ммоль) в диоксане (9 мл) и Н2О (3 мл) добавляли 1-(4-бром-2тиенил)этанон (400 мг, 1,95 ммоль), карбонат калия (538 мг, 3,90 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,060 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Осуществляли обработку водной средой, используя Е!ОАс и Н2О, затем к сырому продукту добавляли МеОН (3 мл). Желаемый продукт осаждали и отфильтровывали, получая 230 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-пропаноил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (77%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (300 mg, 0.65 mmol) in dioxane (9 ml) and H 2 O (3 ml) was added 1- (4-bromo-2thienyl) ethanone (400 mg, 1.95 mmol), potassium carbonate (538 mg, 3, 90 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (70 mg, 0.060 mmol). The reaction was carried out in a microwave at 150 ° C for 20 min. The treatment was carried out with an aqueous medium using E! OAc and H 2 O, then MeOH (3 ml) was added to the crude product. The desired product was precipitated and filtered, yielding 230 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-propanoyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (77%).
К раствору 5 -(5 -ацетил-3-тиенил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ЭМЕ (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли пирролидин (30,92 мг, 0,44 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (30 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Результаты очищали дважды препаративной ВЭЖХ О^1кοη, получая 3,7 мг целевого соединения (5,3%).To a solution of 5 - (5-acetyl-3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in EME (0.8 ml) and acetic acid (0.2 ml) were added pyrrolidine (30.92 mg, 0.44 mmol) and Ν, Ν-dimethylformamide (30 mg, 0.44 mmol). The reaction mixture was reacted in the microwave for 20 minutes at 150 ° C. The results were purified twice by preparative HPLC O ^ 1kοη, getting 3.7 mg of the target compound (5.3%).
ЬС/М8=ш^ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.BC / M8 = w ^ 515.4 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 239. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-( 1 -пирролидинилметил)-2-тиенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 239. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -2-thienyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 124 014083- 124 014083
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (40 мг, 0,09 ммоль) в диметил сульфоксиде (0,5 мл) добавляли 2М пирролидина (0,074 мл, 0,90 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 часов, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 6,5 мг целевого соединения (11,7%).K 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) in dimethyl sulfoxide (0.5 ml) was added 2M pyrrolidine (0.074 ml, 0.90 mmol). The resulting mixture was allowed to stand for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (233 mg, 9.90 mmol) was added. The mixture was allowed to stand for 2 hours, then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 6.5 mg of the target compound (11.7%).
ЬС/М8=тА 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.LC / M8 = tA 515.4 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 240. 5-{5-[(Диметиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 240. 5- {5 - [(Dimethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (35 мг, 0,09 ммоль) в диметил сульфоксиде (0,5 мл) добавляли 2М диметиламина (0,4 мл, 0,90 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 17,8 мг целевого соединения (33,6%).K 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (35 mg, 0.09 mmol) in dimethyl sulfoxide (0.5 ml) was added 2M dimethylamine (0.4 ml, 0.90 mmol). The resulting mixture was allowed to stand for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (233 mg, 9.90 mmol) was added. The mixture was allowed to stand for 2 hours, then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 17.8 mg of the target compound (33.6%).
ЬС/М8=тА 475,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.LC / M8 = tA 475.2 [M + H]. Retention Time: 1.53 min.
Пример 241. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- {5-[(пропиламино)метил]-2-тиенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 241. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(propylamino) methyl] -2-thienyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{5-[(диметиламино)метил]-2тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2М диметиламина пропиламином (0,064 мл, 0,90 ммоль), получая 8,9 мг целевого соединения (16,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {5 - [(dimethylamino) methyl] -2thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2M dimethylamine with propylamine ( 0.064 ml, 0.90 mmol), yielding 8.9 mg of the target compound (16.4%).
ЬС/М8=тА 487,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,80 мин.LC / M8 = tA 487.2 [M + H]. Retention Time: 1.80 min.
Пример 242. 5-{5-[(Диэтиламино)метил]-2-тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 242. 5- {5 - [(Diethylamino) methyl] -2-thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{5-[(диметиламино)метил]-2тиенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2М диметиламин диэтиламином (0,081 мл, 0,90 ммоль), получая 16,6 мг целевого соединения (29,9%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {5 - [(dimethylamino) methyl] -2thienyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2M dimethylamine with diethylamine ( 0.081 ml, 0.90 mmol), obtaining 16.6 mg of the target compound (29.9%).
ЬС/М8=тА 502,0 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.LC / M8 = tA 502.0 [M + H]. Retention Time: 1.71 min.
Пример 243. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 243. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} -2thienyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 125 014083- 125 014083
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-2-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (30 мг, 0,09 ммоль) в диметил сульфоксиде (0,5 мл) добавляли 2-метил-1-пропанамин (0,068 мл, 0,90 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 2,7 мг целевого соединения (4,9%).K 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-2-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.09 mmol) in dimethyl sulfoxide (0.5 ml) 2-methyl-1-propanamine (0.068 ml, 0.90 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to stand for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (233 mg, 9.90 mmol) was added. The mixture was allowed to stand for 2 hours, then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 2.7 mg of the target compound (4.9%).
^С/Μ8=т/ζ 501,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,79 мин.^ C / Μ8 = t / ζ 501.4 [Μ + Н]. Retention Time: 1.79 min.
Пример 244. 5-(5-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 244. 5- (5 - {[((2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляли 4-бром-2фуранкарбальдегид (58 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (89,8 мг, 0,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С, получая 58 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3фуранил)-1Н-индол-7-карбоксамида.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in dioxane (3.0 ml) and H 2 O (1.0 ml) was added 4-bromo-2furancarbaldehyde (58 mg, 0.33 mmol), potassium carbonate (89.8 mg, 0 66 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (14 mg, 0.012 mmol). The reaction mixture was heated in the microwave for 20 minutes at 150 ° C. to obtain 58 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3furanyl) -1H-indole-7-carboxamide.
К 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-фуранил)-1Н-индол-7-карбоксамиду (60 мг, 0,14 ммоль) добавляли 2,2-диметил-1-пропанамин (60 мг, 0,14 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл), добавляли 2,2-диметил-1-пропанамин (122 мг, 1,40 ммоль). Полученной смеси давали отстояться в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 9,90 ммоль). Смеси давали отстояться в течение 2 ч, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 23,8 мг целевого соединения (27,7%).To 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-furanyl) -1H-indole-7-carboxamide (60 mg, 0.14 mmol) was added 2,2-dimethyl- 1-propanamine (60 mg, 0.14 mmol) in dimethyl sulfoxide (0.5 ml), 2.2-dimethyl-1-propanamine (122 mg, 1.40 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to stand for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (233 mg, 9.90 mmol) was added. The mixture was allowed to stand for 2 hours, then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 23.8 mg of the target compound (27.7%).
^С/Μ8=т/ζ 501,1 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.^ C / Μ8 = m / ζ 501.1 [Μ + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 245. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(5-{[(2-метилпропил)амино]метил}-3фуранил)- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 245. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5 - (5 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} -3furanyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2,2диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин 2-метил-1-пропанамином (102,4 мг, 1,4 ммоль), получая 31,7 мг целевого соединения (37,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[(2,2dimethylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate, replacing 2,2-dimethyl-1-propanamine with 2-methyl-1-propanamine (102.4 mg, 1.4 mmol) to obtain 31.7 mg of the target compound (37.7%).
^С/Μ8=т/ζ 487,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.^ C / Μ8 = m / ζ 487.2 [Μ + Н]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 246. 5 -(5 - {[(Циклопентилметил)амино]метил }-3-фуранил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 246. 5 - (5 - {[(Cyclopentylmethyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 126 014083- 126 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино] метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин 1-циклопентилметанамином (137 мг, 1,4 ммоль), получая 22 мг целевого соединения (25,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 trifluoroacetate β-carboxamide, replacing 2,2-dimethyl-1-propanamine with 1-cyclopentylmethanamine (137 mg, 1.4 mmol) to obtain 22 mg of the target compound (25.1%).
ЬС/М8=тА 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,59 мин.LC / M8 = tA 513.4 [M + H]. Retention Time: 1.59 min.
Пример 247. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-фуранил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 247. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -3-furanyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2,2-диметилпропил)амино] метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин пирролидином (99,6 мг, 1,4 ммоль), получая 6 мг целевого соединения (7,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[((2,2-dimethylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 trifluoroacetate β-carboxamide, replacing 2,2-dimethyl-1-propanamine with pyrrolidine (99.6 mg, 1.4 mmol) to obtain 6 mg of the target compound (7.2%).
ЬС/М8=тА 485,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.LC / M8 = tA 485.2 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 248. 5-{5-[(Диэтиламино)метил]-3-фуранил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 248. 5- {5 - [(Diethylamino) methyl] -3-furanyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
процедуре для 5-(5-{[(2,2Целевое соединение диметилпропил)амино]метил}-3-фуранил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2,2-диметил-1-пропанамин 2М диэтиламина (102,4 мг, 1,4 ммоль), получая 10,1 мг целевого соединения (12%).procedure for 5- (5 - {[(2,2-Target compound dimethylpropyl) amino] methyl} -3-furanyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2,2-dimethyl-1-propanamine 2M diethylamine (102.4 mg, 1.4 mmol) to give 10.1 mg of the target compound (12%).
ЬС/М8=тА 487,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.LC / M8 = tA 487.4 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 249. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-пирролидинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 249. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1-pyrrolidinylmethyl) -1,3-thiazol-2-yl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (500 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (12 мл) и Н2О (4 мл) добавляли 2-бром-1,3тиазол-5-карбальдегид (634 мг, 3,3 ммоль), карбонат калия (898 мг, 8,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (210 мг, 0,181 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи приTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (500 mg, 1.1 mmol) in dioxane (12 ml) and H 2 O (4 ml) was added 2-bromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (634 mg, 3.3 mmol), potassium carbonate (898 mg, 8 , 8 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (210 mg, 0.181 mmol). The reaction was carried out in a microwave at
- 127 014083- 127 014083
150°С в течение 20 мин. Осуществляли обработку водной средой, получая сырой продукт. Реакцию тогда повторяли в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-формил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.150 ° C for 20 minutes The treatment was carried out with an aqueous medium to obtain a crude product. The reaction was then repeated in the microwave at 150 ° C. for 30 minutes to obtain 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (5-formyl-1,3-thiazol-2-yl) -1H-indole- 7-carboxamide.
К раствору 3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамида (25 мг, 0,06 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли пирролидин (0,05 мл, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (160 мг, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ ΟΐΠοη, получая 6,3 мг целевого соединения (17,1%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-1,3-thiazol-2-yl) -1 N-indole-7 carboxamide (25 mg, 0.06 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 ml), pyrrolidine (0.05 ml, 0.60 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride (160 mg, 0.60 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight, then purified by preparative HPLC ΟΐΠοη to give 6.3 mg of the target compound (17.1%).
ЬС/М8=т^ 502,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,35 мин.BC / M8 = m ^ 502.2 [M + H]. Hold Time: 1.35 min.
Пример 250. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[2-метил-1 -(1-пирролидинил)пропил]-3тиенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 250. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5- [2-methyl-1 - (1-pyrrolidinyl) propyl] -3thienyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) добавляли карбонат калия (89,8 мг, 0,66 ммоль), 1-(4-бром-2-тиенил)-2-метил-1-пропанон (87 мг, 0,33 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С с последующей обработкой водной средой с использованием ЕЮАб и Н2О. Реакционную смесь затем концентрировали и обрабатывали 1н. \аОН и экстрагировали ЕЮАс. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя 1)СМ и МеОН, получая 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[5-(2-метилпропаноил)-3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in dioxane (3 ml) and H 2 O (1 ml) was added potassium carbonate (89.8 mg, 0.66 mmol), 1- (4-bromo-2-thienyl) -2- methyl 1-propanone (87 mg, 0.33 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (14 mg, 0.012 mmol). The reaction was carried out in a microwave oven for 20 min at 150 ° C, followed by treatment with an aqueous medium using EJAb and H 2 O. The reaction mixture was then concentrated and treated with 1N. \ aOH and extracted EYuAc. The compound was purified by flash chromatography using 1) CM and MeOH to give 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [5- (2-methylpropanoyl) -3-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-метилпропаноил)-3-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,02 ммоль) в Е1ОН (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (7,5 мг, 0,12 ммоль) и пирролидин (0,03 мл, 0,3 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 40 мин при 150°С. Весь растворитель выпаривали, среду подщелачивали гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ ΟΐΠοη, получая 13 мг целевого соединения.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (2-methylpropanoyl) -3-thienyl] -1H-indole-7carboxamide (40 mg, 0.02 mmol) in E1OH (1 5 ml) and acetic acid (0.2 ml) were added sodium cyanoborohydride (7.5 mg, 0.12 mmol) and pyrrolidine (0.03 ml, 0.3 mmol). The resulting mixture was reacted in a microwave for 40 minutes at 150 ° C. All solvent was evaporated, the medium was made basic with sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The product was purified by preparative HPLC ΟΐΠοη to give 13 mg of the target compound.
ЬС/М8=т^ 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,71 мин.BC / M8 = m ^ 543.4 [M + H]. Retention Time: 1.71 min.
Пример 251. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-( 1 -пирролидинилметил)- 1,3-тиазол-2-ил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 251. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) -1,3-thiazol-2-yl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-формил-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-индол-7карбоксамида (42 мг, 0,094 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли пирролидин (0,08 мл, 0,940 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали препаративной ВЭЖХ ΟΐΠοη, получая 15,1 мг целевого соединения (26,1%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-formyl-1,3-thiazol-4-yl) -1H-indole-7carboxamide (42 mg, 0.094 mmol) in DMSO (2 ml) pyrrolidine (0.08 ml, 0.940 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then sodium triacetoxyborohydride was added. This mixture was stirred at room temperature overnight, then purified by preparative HPLC ΟΐΠοη to give 15.1 mg of the target compound (26.1%).
ЬС/М8=т^ 502,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = m ^ 502.4 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 252. 5-{ 1-[2-(Диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 252. 5- {1- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 128 014083- 128 014083
Раствор 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Ниндол-7-карбоксамида (40 мг, 0,084 ммоль), [2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)этил]диметиламина (27 мг, 0,126 ммоль) и карбоната натрия (53 мг, 0,5 ммоль) суспендировали в диоксане (750 мкл) и воде (250 мкл). Смесь промывали аргоном в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С, затем разбавляли ЕЮАс (10 мл). Смесь фильтровали через целит и промывали водной средой. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 6 мг целевого соединения (15%).Solution 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1 Nindol-7-carboxamide (40 mg , 0.084 mmol), [2- (4-bromo-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] dimethylamine (27 mg, 0.126 mmol) and sodium carbonate (53 mg, 0.5 mmol) were suspended in dioxane (750 μl) and water (250 μl). The mixture was washed with argon for 10 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) was added. The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 20 min at 120 ° C, then diluted with ЕУАс (10 ml). The mixture was filtered through celite and washed with an aqueous medium. The product was purified by preparative HPLC Οίίδοη to give 6 mg of the target compound (15%).
ЬС/М8=тА 473,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.LC / M8 = tA 473.4 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 253. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-Example 253. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,090 ммоль) в диоксане (750 мкл) и Н2О (250 мкл) добавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол (26 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь промывали под аргоном в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Затем ее разбавляли ЕЮАс (10 мл), фильтровали через целит, после чего осуществляли обработку водной средой. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 10 мг 5-[1-(2-хлорэтил)-2Нпиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (24%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.090 mmol) in dioxane (750 μl) and H 2 O (250 μl) was added sodium carbonate (53 mg, 0.50 mmol) and 4-bromo-1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole (26 mg 0.126 mmol). The reaction mixture was washed under argon for 10 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 120 ° C for 20 minutes. Then it was diluted with ЕУАс (10 ml), filtered through celite, after which treatment with an aqueous medium was carried out. The compound was purified by preparative HPLC Οίίδοη to give 10 mg of 5- [1- (2-chloroethyl) -2Npyrazol-4-yl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (24 %).
К раствору 5-[ 1 -(2-хлорэтил)-2Н-пиразол-4-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (33 мг, 0,071 ммоль), пирролидина (60 мкл, 0,710 ммоль) и йодид натрия (5 мг, 0,018 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (500 мкл). Эту смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°С и промывали водной средой с использованием ЕЮАс и воды. Органический слой отделяли и весь растворитель удаляли. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 11 мг целевого соединения (25%).To a solution of 5- [1 - (2-chloroethyl) -2H-pyrazol-4-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7carboxamide (33 mg, 0.071 mmol), pyrrolidine (60 μl, 0.710 mmol) and sodium iodide (5 mg, 0.018 mmol) were added tetrahydrofuran (500 μl). This mixture was reacted in a microwave for 2 hours at 130 ° C and washed with an aqueous medium using EyAc and water. The organic layer was separated and all solvent was removed. The product was purified by preparative HPLC Οίίδοη to give 11 mg of the target compound (25%).
ЬС/М8=тА 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,34 мин.BC / M8 = tA 499.6 [M + H]. Retention Time: 1.34 min.
Пример 254. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 254. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1H-pyrazole-4yl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{1-[2-(1-пирролидинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя пирролидин морфолином (70 мкл, 0,71 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (34%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1H-indole-7- trifluoroacetate carboxamide, replacing pyrrolidine with morpholine (70 μl, 0.71 mmol) to obtain 15 mg of the target compound (34%).
ЬС/М8=тА 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.LC / M8 = tA 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.46 min.
Пример 255. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н- 129 014083 пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 255. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1H-129 014083 pyrazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,090 ммоль) в диоксане (750 мкл) и Н2О (250 мкл) добавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол (26 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь промывали под аргоном в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Затем ее разбавляли ЕЮАс (10 мл), фильтровали через целит с последующей обработкой водной средой. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 10 мг 5-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (24%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.090 mmol) in dioxane (750 μl) and H 2 O (250 μl) was added sodium carbonate (53 mg, 0.50 mmol) and 4-bromo-1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole (26 mg 0.126 mmol). The reaction mixture was washed under argon for 10 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.004 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 120 ° C for 20 minutes. Then it was diluted with ЕУАс (10 ml), filtered through celite, followed by treatment with an aqueous medium. The compound was purified by preparative SYSop HPLC to give 10 mg of 5- [1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide ( 24%).
Раствор 5- [ 1 -(2-хлорэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7карбоксамида (20 мг, 0,043 ммоль), 2-аминоэтанола (26 мг, 0,43 ммоль) и йодида натрия (5 мг, 0,022 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°С. Тетрагидрофуран удаляли и смесь промывали водной средой, используя ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли и весь растворитель удаляли. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 8 мг целевого соединения (31%).Solution 5- [1 - (2-chloroethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7carboxamide (20 mg, 0.043 mmol), 2-aminoethanol (26 mg, 0.43 mmol) and sodium iodide (5 mg, 0.022 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) were introduced into the reaction in the microwave for 2 hours at 130 ° C. Tetrahydrofuran was removed and the mixture was washed with an aqueous medium using EyAc and water. The organic layer was separated and all solvent was removed. The mixture was purified by preparative Sysop HPLC to give 8 mg of the target compound (31%).
БС7М8=т+ 489,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.BS7M8 = t + 489.2 [M + H]. Retention Time: 1.40 min.
Пример 256. 5- {1 -[2-(Бутиламино)этил]-1 Н-пиразол-4-ил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 256. 5- {1 - [2- (Butylamino) ethyl] -1 H-pyrazol-4-yl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил }-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол 1-бутанамином (31 мг, 0,43 ммоль), получая 7 мг целевого соединения (26%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1 H-pyrazol-4-yl) -1 H -indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-aminoethanol with 1-butanamine (31 mg, 0.43 mmol) to obtain 7 mg of the target compound (26%).
БС7М8=т+ 499,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.BS7M8 = t + 499.4 [M + H]. Hold Time: 1.39 min.
Пример 257. 5-{1-[2-(Циклобутиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 257. 5- {1- [2- (Cyclobutylamino) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил }-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол циклобутанамином (31 мг, 0,43 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (38%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1 H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-aminoethanol with cyclobutanamine (31 mg, 0.43 mmol) to obtain 10 mg of the target compound (38%).
БС7М8=т+ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.BS7M8 = t + 501.4 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 258. 5-[1-(2-{[2-(Диэтиламино)этил]амино}этил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 258. 5- [1- (2 - {[2- (Diethylamino) ethyl] amino} ethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
- 130 014083- 130 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1н-пиразол-4-ил)-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол уХ-диэтил-1,2-этандиамином (50 мг, 0,43 ммоль), получая 12 мг целевого соединения (42%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1n-pyrazol-4-yl) -1n-indole -7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-aminoethanol with uX-diethyl-1,2-ethanediamine (50 mg, 0.43 mmol) to obtain 12 mg of the target compound (42%).
ЬС/М8=тА 545,2 [М+н]. Время удерж.: 1,25 мин.Lc / M8 = tA 545.2 [M + n]. Retention Time: 1.25 min.
Пример 259. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидииил]-5-(1-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}-1НExample 259. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidiyl] -5- (1- {2 - [(1-methylethyl) amino] ethyl} -1H
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол 2-пропанамином (25 мг, 0,43 ммоль), получая 9 мг целевого соединения (35%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-aminoethanol with 2-propanamine (25 mg, 0.43 mmol) to obtain 9 mg of the target compound (35%).
ЬС/М8=тА 487,2 [М+н]. Время удерж.: 1,47 мин.Lc / M8 = tA 487.2 [M + n]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 260. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}-1нExample 260. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} -1n
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-аминоэтанол 2-метил-1-пропанамином (31 мг, 0,43 ммоль), получая 8 мг целевого соединения (30%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-aminoethanol with 2-methyl-1-propanamine (31 mg, 0.43 mmol) to obtain 8 mg of the target compound (30%).
ЬС/М8=тА 501,2 [М+н]. Время удерж.: 1,45 мин.BC / M8 = tA 501.2 [M + n]. Retention Time: 1.45 min.
Пример 261. 5-(1-{2-[(Циклопентилметил)амино]этил}-1н-пиразол-4-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 261. 5- (1- {2 - [(Cyclopentylmethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифThe target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (1- {2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} -1H-pyrazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trif
- 131 014083 торацетата, заменяя 2-аминоэтанол циклопентанамином (37 мг, 0,43 ммоль), получая 11 мг целевого соединения (40%).- 131 014083 of toracetate, replacing 2-aminoethanol with cyclopentanamine (37 mg, 0.43 mmol) to obtain 11 mg of the target compound (40%).
ЬС/М8=ш// 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.BC / M8 = w // 513.4 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 262. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 262. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (methyloxy) -3- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (610 мг, 2,33 ммоль) в диоксане (19 мл) и Н2О (6,3 мл) добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид (963 мг, 2,33 ммоль) и карбонат натрия (1,48 г, 13,9 ммоль). После промывки аргоном в течение 10 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (134 мг, 0,166 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя ЭСМ и МеОН, получая 632 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]- 1Н-индол-7-карбоксамид (58%).To a solution of 2- (methyloxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (610 mg, 2.33 mmol) in dioxane (19 ml) and H 2 O (6.3 ml) was added 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide (963 mg, 2.33 mmol) and sodium carbonate (1.48 g, 13.9 mmol). After washing with argon for 10 min, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (134 mg, 0.166 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 120 ° C for 120 minutes. The compound was purified by flash chromatography using ESM and MeOH to give 632 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 5- [3-formyl-4- (methyloxy) phenyl] - 1H-indole-7-carboxamide ( 58%).
Раствор 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамида (50 мг, 0,107 ммоль), пирролидина (45 мкл, 0,214 ммоль), хлорида цинка (10 мг, 0,054 ммоль) и цианоборгидрида натрия (7 мг, 0,107 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляли 0,1н. раствор гидроксида натрия в воде (2 мл). Метанол выпаривали. Водную фазу экстрагировали ЕЮАе (5 мл) три раза. Органическую фазу промывали солевым раствором (5 мл) дважды. Весь растворитель удаляли. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 9 мг целевого соединения (13%).Solution 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-formyl-4- (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide (50 mg, 0.107 mmol), pyrrolidine (45 μl, 0.214 mmol), zinc chloride (10 mg, 0.054 mmol) and sodium cyanoborohydride (7 mg, 0.107 mmol) in methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. To this mixture was added 0.1N. a solution of sodium hydroxide in water (2 ml). Methanol was evaporated. The aqueous phase was extracted with EJAe (5 ml) three times. The organic phase was washed with brine (5 ml) twice. All solvent was removed. The product was purified by preparative HPLC O11zop to give 9 mg of the target compound (13%).
ЬС/М8=ш// 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.BC / M8 = w // 525.6 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 263. 5-[3-[(Диметиламино)метил]-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 263. 5- [3 - [(Dimethylamino) methyl] -4- (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
0=5=00 = 5 = 0
II
К раствору 2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (610 мг, 2,33 ммоль) в диоксане (19 мл) и Н2О (6,3 мл) добавляли 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид (963 мг, 2,33 ммоль) и карбонат натрия (1,48 г, 13,9 ммоль). После промывки аргоном в течение 10 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (134 мг, 0,166 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Соединение очищали флэш-хроматографией, используя ЭСМ и МеОН, получая 632 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамида (58%).To a solution of 2- (methyloxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (610 mg, 2.33 mmol) in dioxane (19 ml) and H 2 O (6.3 ml) was added 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide (963 mg, 2.33 mmol) and sodium carbonate (1.48 g, 13.9 mmol). After washing with argon for 10 min, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (134 mg, 0.166 mmol) was added. The reaction mixture was heated in a microwave at 120 ° C for 120 minutes. The compound was purified by flash chromatography using ESM and MeOH to give 632 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 5- [3-formyl-4- (methyloxy) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide (58%).
Раствор 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3 -формил-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамида (50 мг, 0,214 ммоль), диметиламина (107 мкл, 0,214 ммоль), хлорида цинка (10 мг, 0,054 ммоль) и цианоборгидрида натрия (7 мг, 0,107 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляли 0,1н. раствор гидроксида натрия в воде (2 мл). Метанол выпаривали. Водную фазу экстрагировали ЕЮАе (5 мл) три раза. Органическую фазу промывали солевым раствором (5 мл) дважды. Весь растворитель удаляли. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 4 мг целевого соединения (6,1%).Solution 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-formyl-4- (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide (50 mg, 0.214 mmol), dimethylamine (107 μl, 0.214 mmol), zinc chloride (10 mg, 0.054 mmol) and sodium cyanoborohydride (7 mg, 0.107 mmol) in methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. To this mixture was added 0.1N. a solution of sodium hydroxide in water (2 ml). Methanol was evaporated. The aqueous phase was extracted with EJAe (5 ml) three times. The organic phase was washed with brine (5 ml) twice. All solvent was removed. The mixture was purified by preparative HPLC O11zop to give 4 mg of the target compound (6.1%).
ЬС/М8=ш// 499,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.BC / M8 = w // 499.4 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 264. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(метилокси)-3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 264. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (methyloxy) -3- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 132 014083- 132 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин морфолином (20 мкл, 0,214 ммоль), получая 12 мг целевого соединения (17%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4 (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine morpholine (20 μl, 0.214 mmol), obtaining 12 mg of the target compound (17%).
1.С\18т ζ 541,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.1. C \ 18m ζ 541.6 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 265. 3-[ 1-(Этилсульфонил )-4-пиперидинил]-5-[3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 265. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} -4- (methyloxy) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate .
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин 2-пропанамином (15 мкл, 0,214 ммоль), получая 16 мг целевого соединения (24%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4 (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine 2-propanamine (15 μl, 0.214 mmol), obtaining 16 mg of the target compound (24%).
1.С\18т ζ 513,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.1. C \ 18m ζ 513.2 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 266. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил )-4-пиперидинил ]-5-[3- [(метиламино)метил ]-4-(метилокси)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 266. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- [(methylamino) methyl] -4- (methyloxy) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин метиламином (50 мкл, 0,214 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (16%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4 (methyloxy) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing dimethylamine with methylamine (50 μl, 0.214 mmol) to obtain 10 mg of the target compound (16%).
1.С\18т ζ 485,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.1. C \ 18m ζ 485.2 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 267. 5-[3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-4-(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 267. 5- [3 - {[(2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -4- (methyloxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-[(диметиламино)метил]-4(метилокси)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заThe target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - [(dimethylamino) methyl] -4 (methoxy) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, per
- 133 014083 меняя диметиламин 2,2-диметил-1-пропанамином (20 мкл, 0,214 ммоль), получая 11 мг целевого соединения (16%).- 133 014083 changing dimethylamine with 2,2-dimethyl-1-propanamine (20 μl, 0.214 mmol) to obtain 11 mg of the target compound (16%).
ЬС/м8=т^ 541,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,77 мин.BC / m8 = m ^ 541.2 [M + H]. Retention Time: 1.77 min.
Пример 268. 3-[1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(1 -{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-Example 268. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (1 - {2 - [(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethyl} -
Раствор 5 - [1 -(2-хлорэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (30 мг, 0,065 ммоль), 2-(метиламино)этанола (500 мкл, 6,5 ммоль) и йодида натрия (3 мг, 0,016 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°С. Осуществляли обработку водной средой полученной смеси. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 9 мг целевого соединения (17%).Solution 5 - [1 - (2-chloroethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.065 mmol), 2- (methylamino) ethanol (500 μl, 6.5 mmol) and sodium iodide (3 mg, 0.016 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) were introduced into the reaction in the microwave for 2 hours at 130 ° C. The aqueous mixture was treated with the resulting mixture. The product was purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 9 mg of the target compound (17%).
ЬС/М8=т^ 503,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.BC / M8 = m ^ 503.2 [M + H]. Retention Time: 1.40 min.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-фтор-3-формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (16,0 мг, 0,035 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (105 мкл, 0,21 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли тетрагидридоборат натрия (8,4 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали и растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ СйГоп, получая 6,4 мг целевого соединения (31,2%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-fluoro-3-formylphenyl) -1H-indole-7carboxamide (16.0 mg, 0.035 mmol) in dichloromethane (1 ml) and methanol (1 ml) was added 2M methylamine in THF (105 μl, 0.21 mmol) and 1 drop of acetic acid. This mixture was stirred for 3 hours. Sodium tetrahydride borate (8.4 mg, 0.21 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The resulting mixture was concentrated and dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml). The product was purified by preparative SyGop HPLC to obtain 6.4 mg of the target compound (31.2%).
ЬС/М8=т^ 473,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.BC / M8 = m ^ 473.4 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 270. 5-{3,5-бис[(Метиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 270. 5- {3,5-bis [(Methylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-(3,5 - диформилфенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида (10 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли метиламин (64 мкл, 0,128 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (5,1 мг, 0,128 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3 мг целевого соединения (23,4%).To a solution of 5- (3,5 - diformylphenyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide (10 mg, 0.2 mmol) in dichloromethane (1 ml) and methanol (1 ml) was added methylamine (64 μl, 0.128 mmol) and 1 drop of acetic acid. The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature, then sodium tetrahydride borate (5.1 mg, 0.128 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 h, then concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 3 mg of the target compound (23.4%).
ЬС/М8=т^ 498,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,17 мин.BC / M8 = m ^ 498.6 [M + H]. Retention Time: 1.17 min.
Пример 271. 5- {3- [(Этиламино)метил]-4-фторфенил }-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 271. 5- {3- [(Ethylamino) methyl] -4-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 134 014083- 134 014083
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-фтор-3-формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (35 мг, 0,076 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М этиламина (230 мкл, 0,46 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидрофуран (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (17,5 мг, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοπ, получая 20 мг целевого соединения (43,8%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-fluoro-3-formylphenyl) -1H-indole-7carboxamide (35 mg, 0.076 mmol) in dichloromethane (1 ml) and methanol (1 ml) was added 2M ethylamine (230 μl, 0.46 mmol) and 1 drop of acetic acid. The mixture was stirred for 1 h at room temperature, then tetrahydrofuran (1 ml) was added. The mixture was stirred for 30 minutes, then sodium tetrahydride borate (17.5 mg, 0.46 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for an additional 1 h, concentrated and purified by preparative HPLC δ1δοπ, yielding 20 mg of the target compound (43.8%).
1,С\18т ζ 487,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.1, C \ 18m ζ 487.4 [M + H]. Retention Time: 1.46 min.
Пример 272. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил) этил ] амино } метил )фенил]- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат (соль).Example 272. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4-fluoro-3 - ({[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino} methyl) phenyl] - 1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate (salt).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин 2-амино-1,3-пропандиолом (42 мг, 0,46 ммоль), получая 21 мг целевого соединения (42,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {3 - [(ethylamino) methyl] -4 fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing ethylamine 2-amino -1,3-propanediol (42 mg, 0.46 mmol), yielding 21 mg of the target compound (42.7%).
1,С\18т ζ 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,39 мин.1, C \ 18m ζ 533.2 [M + H]. Hold Time: 1.39 min.
Пример 273. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-фтор-3-({[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]Example 273. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4-fluoro-3 - ({[[(18) -2-hydroxy-1-methylethyl]
процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4Целевое соединение получали согласно общей фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин (28)-2-амино-1-пропанолом (37 мг, 0,46 ммоль), получая 26 мг целевого соединения (54,2%).procedure for 5- {3 - [(ethylamino) methyl] -4 The target compound was prepared according to the total fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing ethylamine (28) -2-amino-1-propanol (37 mg, 0.46 mmol), yielding 26 mg of the target compound (54.2%).
Ι,(\18ιηζ 517,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,44.Ι, (\ 18ιηζ 517.2 [M + H]. Retention time: 1.44.
Пример 274. 5-{3-[(Циклопропиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 274. 5- {3 - [(Cyclopropylamino) methyl] -4-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4- 135 014083 фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин циклопропиламином (32 мг, 0,46 ммоль), получая 23 мг целевого соединения (49,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {3 - [(ethylamino) methyl] -4- 135 014083 fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing ethylamine cyclopropylamine (32 mg, 0.46 mmol), yielding 23 mg of the target compound (49.4%).
ЬС/М8=т/г 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.Lc / M8 = t / g 499.6 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 275. 5-{3-[(Циклобутиламино)метил]-4-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 275. 5- {3 - [(Cyclobutylamino) methyl] -4-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(этиламино)метил]-4фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя этиламин циклобутанамином (39 мг, 0,46 ммоль), получая 20 мг целевого соединения (42%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {3 - [(ethylamino) methyl] -4 fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing ethylamine with cyclobutanamine (39 mg, 0.46 mmol), obtaining 20 mg of the target compound (42%).
ЬС/М8=т/г 513,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.Lc / M8 = m / z 513.2 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 276. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 276. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (33 мг 0,74 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли пирролидин (32 мг, 0,444 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 мин, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (17,8 мг, 0,444 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 9,7 мг целевого соединения (21,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (33 mg 0.74 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) and methanol ( 0.5 ml) was added pyrrolidine (32 mg, 0.444 mmol) and 1 drop of acetic acid. The mixture was stirred for 2 minutes, then sodium tetrahydride borate (17.8 mg, 0.444 mmol) was added. The mixture was stirred overnight, then concentrated and purified by preparative HPLC Isop to give 9.7 mg of the target compound (21.5%).
ЬС/М8=т/г 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.Lc / M8 = t / g 495.4 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 277. 5- { 3,5-бис[(Этиламино)метил]фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 277. 5- {3,5-bis [(Ethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-(3,5-диформилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (27 мг, 0,058 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли этиламин (31,4 мг, 0,696 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (13,2 мг, 0,348 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 50 мин, затем очищали препаративной ВЭЖХ ОИзоп, получая 20 мг целевого соединения (53,9%).To a solution of 5- (3,5-diformylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide (27 mg, 0.058 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) and methanol (1 5 ml) ethylamine (31.4 mg, 0.696 mmol) and 1 drop of acetic acid were added. The resulting mixture was stirred for 2 hours, then sodium tetrahydride borate (13.2 mg, 0.348 mmol) was added. The mixture was stirred for another 50 minutes, then purified by preparative HPLC OIsop to give 20 mg of the target compound (53.9%).
ЬС/М8=т/г 526,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,41 мин.Lc / M8 = t / g 526.6 [M + H]. Retention Time: 1.41 min.
Пример 278. 5-{3,5-бис[(Диметиламино)метил]фенил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 278. 5- {3,5-bis [(Dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 136 014083- 136 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формил-5-меркаптофенил)-1Н-индол-7карбоксамида (34 мг, 0,058 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли диметиламин (31,4 мг, 0,696 ммоль) и каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (13,2 мг, 0,348 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 30 мин, затем очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 11 мг целевого соединения (29,6%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formyl-5-mercaptophenyl) -1H-indole-7carboxamide (34 mg, 0.058 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) and methanol (1.5 ml) was added dimethylamine (31.4 mg, 0.696 mmol) and a drop of acetic acid. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then sodium tetrahydride borate (13.2 mg, 0.348 mmol) was added. The mixture was stirred for another 30 minutes, then purified by preparative Sycop HPLC to obtain 11 mg of the target compound (29.6%).
ЬС7М8=тЭ 526,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,27 мин.L7M8 = TE 526.6 [M + H]. Hold Time: 1.27 min.
Пример 279. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пиперидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 279. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (2-piperidinyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли 2-(3хлорфенил)пиперидин (46 мг, 0,2 ммоль), карбонат калия (55 мг, 0,4 ммоль) и после дегазации в течение 5 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,5 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в 300 Вт микроволновой печи СЕМ в течение 30 мин при 160°С, затем отфильтровывают твердые частицы. Растворитель выпаривали и раствор очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 13,2 мг целевого соединения (21,7%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol) in dioxane (2 mL) and H 2 O (0.7 mL) was added 2- (3hlorfenil) piperidine (46 mg, 0.2 mmol), potassium carbonate (55 mg, 0.4 mmol ) and after degassing, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.5 mmol) was added over 5 minutes. The resulting mixture was reacted in a 300 W CEM microwave oven for 30 min at 160 ° C, then the solids were filtered off. The solvent was evaporated and the solution was purified by preparative Sysop HPLC to obtain 13.2 mg of the target compound (21.7%).
ЬС7М8=тЭ 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,76.L7M8 = TE 495.4 [M + H]. Hold Time: 1.76.
Пример 280. 5-{3-[1-(Этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 280. 5- {3- [1- (Ethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
Раствор 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль), этиламина (19,9 мг, 0,441 ммоль) и цианоборгидрида натрия (30 мг, 0,441 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 20,6 мг целевого соединения (39%).Solution of 5- (3-acetylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol), ethylamine (19.9 mg, 0.441 mmol) and sodium cyanoborohydride (30 mg, 0.441 mmol) in Ν, Ν dimethylformamide (0.8 ml) and acetic acid (0.2 ml) were introduced into the reaction in the microwave for 20 min at 150 ° C. The reaction mixture was purified by preparative Sysop HPLC to give 20.6 mg of the target compound (39%).
ЬС7М8=тЭ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,67.L7M8 = TE 483.2 [M + H]. Hold Time: 1.67.
Пример 281. 5-{3-[1-(Диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 281. 5- {3- [1- (Dimethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
5-(3-Ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (50 мг, 0,11 ммоль), диметиламин (220 мкл, 0,44 ммоль) и цианоборгидрид натрия (30 мг, 0,44 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мкл) и уксусной кислоте (100 мкл). Полученную смесь вводили в реакцию в 150 Вт микроволновой печи Смита в течение 20 мин при 150°С. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 14,6 мг целевого соединения (22,2%).5- (3-Acetylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol), dimethylamine (220 μl, 0.44 mmol) and sodium cyanoborohydride (30 mg, 0.44 mmol) was dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide (400 μl) and acetic acid (100 μl). The resulting mixture was reacted in a 150 W Smith microwave for 20 minutes at 150 ° C. The reaction mixture was purified by preparative Sysop HPLC to obtain 14.6 mg of the target compound (22.2%).
ЬС7М8=тЭ 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,63.L7M8 = TE 483.2 [M + H]. Hold Time: 1.63.
Пример 282. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 282. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 137 014083- 137 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (32 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (210 мкл, 0,42 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (15 мг, 0,42 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ С11зоп, получая 30 мг целевого соединения (73,1%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (32 mg, 0.07 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) and methanol (1.5 ml) were added 2M methylamine in THF (210 μl, 0.42 mmol) and 1 drop of acetic acid. The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature, then sodium tetrahydride borate (15 mg, 0.42 mmol) was added. This mixture was stirred for 1 h, then concentrated and purified by preparative C11zop HPLC to give 30 mg of the target compound (73.1%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 473,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.Ι. (Ά18ιη / ζ 473.6 [M + H]. Retention time: 1.73 min.
Пример 283. 5-{3-[(Этиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 283. 5- {3 - [(Ethylamino) methyl] -5-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2М этанамина в ТГФ (210 мкл, 0,42 ммоль), получая 6,5 мг целевого соединения (15,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine 2M ethanamine in THF (210 μl, 0.42 mmol) to give 6.5 mg of the target compound (15.5%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 487,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.Ι. (Ά18ιη / ζ 487.4 [M + H]. Retention time: 1.64 min.
Пример 284. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 284. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пропиламином (21 мг, 0,42 ммоль), получая 31 мг целевого соединения (72%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with propylamine ( 21 mg, 0.42 mmol), obtaining 31 mg of the target compound (72%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54.Ι. (Ά18ιη / ζ 501.4 [M + H]. Retention time: 1.54.
Пример 285. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 285. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(1-methylethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-пропанамином (21 мг, 0,42 ммоль), получая 28,5 мг целевого соединения (66,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine 2- propanamine (21 mg, 0.42 mmol), yielding 28.5 mg of the target compound (66.2%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,53 мин.Ι. (Ά18ιη / ζ 501.4 [M + H]. Retention time: 1.53 min.
- 138 014083- 138 014083
Пример 286. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{ [(2-метилпропил)амино]метил } фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 286. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5- {[(2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-метил-1-пропанамином (21 мг, 0,42 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (22,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine 2 -methyl-1-propanamine (21 mg, 0.42 mmol) to give 10 mg of the target compound (22.7%).
ЬС/М8=шА 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,72 мин.BC / M8 = coA 515.4 [M + H]. Retention Time: 1.72 min.
Пример 287. 5-{3-[(Циклобутиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 287. 5- {3 - [(Cyclobutylamino) methyl] -5-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин циклобутиламином (21,5 мг, 0,42 ммоль), получая 33 мг целевого соединения (75,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with cyclobutylamine (21.5 mg, 0.42 mmol), yielding 33 mg of the target compound (75.2%).
ЬС/М8=тА 513,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,50 мин.LC / M8 = tA 513.2 [M + H]. Retention Time: 1.50 min.
Пример 288. 5-{3-[(Диметиламино)метил]-5-фторфенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 288. 5- {3 - [(Dimethylamino) methyl] -5-fluorophenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2М диметиламина в ТГФ (210 мкл, 0,42 ммоль), получая 33,7 мг целевого соединения (80,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine 2M dimethylamine in THF (210 μl, 0.42 mmol), yielding 33.7 mg of the target compound (80.2%).
ЬС/М8=тА 487,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,43 мин.LC / M8 = tA 487.2 [M + H]. Retention Time: 1.43 min.
Пример 289. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Н-Example 289. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1H-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3 -фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пирролидином (20,4 мг, 0,42 ммоль), получая 18 мг целевого соединения (41%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with pyrrolidine (20.4 mg, 0.42 mmol), yielding 18 mg of the target compound (41%).
- 139 014083- 139 014083
ЬС/М8=т// 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = m // 513.4 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 290. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1 Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.Example 290. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
общей согласноcommon according
Целевое соединение получали процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин морфолином (22 мг, 0,42 ммоль), получая 22,9 мг целевого соединения (50,9%).The title compound was obtained for the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with morpholine (22 mg 0.42 mmol) to give 22.9 mg of the target compound (50.9%).
ЬС/М8=т// 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.BC / M8 = m // 529.4 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 291. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-(1-пиперидинилметил)фенил]-1Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.Example 291. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5- (1-piperidinylmethyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4согласно общей пиперидинил]-5-{3-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пиперидином (22 мг, 0,42 ммоль), получая 13,4 мг целевого соединения (29,9%).The target compound was obtained for the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 according to total piperidinyl] -5- {3-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with piperidine ( 22 mg, 0.42 mmol), yielding 13.4 mg of the target compound (29.9%).
ЬС/М8=т// 527,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,62.BC / M8 = m // 527.6 [M + H]. Hold Time: 1.62.
Пример 292. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(метиламино)этил]фенил}-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 292. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [1- (methylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,044 ммоль) в этаноле добавляли метиламингидрохлорид и 1 каплю концентрированного гидрохлорида. Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ при 100°С в течение 10 мин, затем добавляли тетрагидридоборат натрия. Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ при 50°С в течение 5 мин, затем выпаривали весь растворитель. Остаток снова растворяли в диметилсульфоксиде, затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 16,5 мг целевого соединения (64,4%).To a solution of 5- (3-acetylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.044 mmol) in ethanol was added methylamine hydrochloride and 1 drop of concentrated hydrochloride. The mixture was reacted in a CEM microwave oven at 100 ° C for 10 minutes, then sodium tetrahydride borate was added. The resulting mixture was reacted in a CEM microwave oven at 50 ° C for 5 minutes, then all solvent was evaporated. The residue was redissolved in dimethyl sulfoxide, then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 16.5 mg of the target compound (64.4%).
ЬС/М8=т// 469,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.BC / M8 = m // 469.4 [M + H]. Retention Time: 1.45 min.
Пример 293. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{ 1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)-1Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.Example 293. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {1 - [(1-methylethyl) amino] ethyl} phenyl) -1Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (20To a solution of 5- (3-acetylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20
- 140 014083 мг, 0,044 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли 2-пропанамин (75 мкл, 0,88 ммоль) и цианоборгидрид натрия (6 мг, 0,09 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи Смита при 70°С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и затем очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 19,4 мг целевого соединения (72,2%).140 014083 mg, 0.044 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (0.8 ml) and acetic acid (0.2 ml) were added 2-propanamine (75 μl, 0.88 mmol) and sodium cyanoborohydride (6 mg, 0 , 09 mmol). The resulting mixture was reacted in a Smith microwave at 70 ° C. for 1 h. The solid was filtered off and then purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 19.4 mg of the target compound (72.2%).
^С/Μ8=т/ζ 497,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.^ C / Μ8 = t / ζ 497.4 [Μ + Н]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 294. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 294. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {1 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-(3-ацетилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,066 ммоль) в этаноле (1,2 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) добавляли (2-метилпропил)амин (101 мг, 1,98 ммоль) и цианоборгидрид натрия (13,5 мг, 0,198 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи Смита при 70°С в течение 1 ч. Весь растворитель выпаривали и диметилсульфоксид использовали для растворения твердого вещества. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 22,7 мг целевого соединения (55,1%).To a solution of 5- (3-acetylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.066 mmol) in ethanol (1.2 ml) and acetic acid ( 0.3 ml) was added (2-methylpropyl) amine (101 mg, 1.98 mmol) and sodium cyanoborohydride (13.5 mg, 0.198 mmol). The resulting mixture was reacted in a Smith microwave at 70 ° C. for 1 hour. All solvent was evaporated and dimethyl sulfoxide was used to dissolve the solid. Then it was purified by preparative HPLC Oyzop, receiving 22.7 mg of the target compound (55.1%).
^С/Μ8=т/ζ 511,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.^ C / Μ8 = m / ζ 511.2 [Μ + Н]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 295. 5- { 3 - [ 1 -(Циклобутиламино)этил] фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 295. 5- {3 - [1 - (Cyclobutylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindol-7-carboxamide trifluoroacetate.
согласноaccording to
Целевое соединение получали общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя (2-метилпропил)амин циклобутиламином (101 мг, 1,98 ммоль), получая 29,1 мг целевого соединения (70,8%).The target compound was prepared by the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (3- {1 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} phenyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing (2-methylpropyl) amine cyclobutylamine (101 mg, 1.98 mmol), yielding 29.1 mg of the target compound (70.8%).
^С/Μ8=т/ζ 509,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.^ C / Μ8 = t / ζ 509.4 [Μ + Н]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 296. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[1-(1-пирролидинил)этил]фенил}-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 296. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [1- (1-pyrrolidinyl) ethyl] phenyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{1-[(2-метилпропил)амино]этил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя (2-метилпропил)амин пирролидином (101 мг, 1,98 ммоль), получая 29,2 мг целевого соединения (71%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (3- {1 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} phenyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing (2-methylpropyl) amine with pyrrolidine (101 mg, 1.98 mmol) to obtain 29.2 mg of the target compound (71%).
^С/Μ8=т/ζ 509,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.^ C / Μ8 = t / ζ 509.4 [Μ + Н]. Retention Time: 1.49 min.
Пример 297. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(3-тиоморфолинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 297. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (3-thiomorpholinyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
- 141 014083- 141 014083
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 3-(3хлорфенил)тиоморфолин (84 мг, 0,39 ммоль) и карбонат калия (107,6 мг, 0,78 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,0 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Отфильтровывали твердое вещество и выпаривали все растворители. Полученный раствор повторно растворяли в дихлорметане и сепаратор использовали, чтобы удалить воду. Смесь концентрировали, получая органический растворитель, и затем очищали препаративной ВЭЖХ ОП^п, получая 7,4 мг целевого соединения (11%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol) in dioxane (1.5 ml) and water (0.5 ml) was added 3- (3chlorophenyl) thiomorpholine (84 mg, 0.39 mmol) and potassium carbonate (107.6 mg, 0, 78 mmol). This mixture was degassed for 5 minutes, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (14.0 mg, 0.013 mmol) was added. The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 30 minutes at 160 ° C. The solid was filtered off and all solvents were evaporated. The resulting solution was redissolved in dichloromethane and the separator was used to remove water. The mixture was concentrated to give an organic solvent, and then purified by preparative HPLC OD ^ n to give 7.4 mg of the target compound (11%).
ЬС/М8=ш/7 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54.BC / M8 = w / 7 513.4 [M + H]. Hold Time: 1.54.
Пример 298. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 298. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (2-piperazinyl) -2-thienyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-(5-бром-2тиенил)пиперазин (102 мг, 0,39 ммоль) и карбонат калия (108 мг, 0,7 8 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15,0 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Отфильтровывали твердое вещество и выпаривали все растворители. Полученный раствор повторно растворяли в дихлорметане и сепаратор использовали, чтобы удалить воду. Смесь концентрировали, получая органический растворитель, и затем очищали препаративной ВЭЖХ ОП^п, получая 29,1 мг целевого соединения (36,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol) in dioxane (1.5 ml) and water (0.5 ml) was added 2- (5-bromo-2thienyl) piperazine (102 mg, 0.39 mmol) and potassium carbonate (108 mg, 0.7 8 mmol). This mixture was degassed for 5 minutes, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (15.0 mg, 0.013 mmol) was added. The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 30 minutes at 160 ° C. The solid was filtered off and all solvents were evaporated. The resulting solution was redissolved in dichloromethane and the separator was used to remove water. The mixture was concentrated to obtain an organic solvent, and then purified by preparative HPLC OD ^ n to obtain 29.1 mg of the target compound (36.4%).
ЬС/М8=ш/7 502,4 [М+Н]. Время удерж: 1,31.BC / M8 = w / 7 502.4 [M + H]. Hold Time: 1.31.
Пример 299. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 299. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (2-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[5-(2-пиперазинил)-2-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(5бром-2-тиенил)пиперазин 2-(4-бромфенил)пиперазином (94 мг, 0,39 ммоль), получая 20,5 мг целевого соединения (25,9%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- [5- (2-piperazinyl) -2-thienyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2- (5bromo- 2-thienyl) piperazine 2- (4-bromophenyl) piperazine (94 mg, 0.39 mmol), yielding 20.5 mg of the target compound (25.9%).
ЬС/М8=ш/7 496,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,25.BC / M8 = w / 7,496.4 [M + H]. Hold Time: 1.25.
Пример 300. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 300. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (2-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
- 142 014083- 142 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-(3хлорфенил)пиперазин (63,7 мг, 0,325 ммоль) и карбонат калия (90 мг, 0,650 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,011 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°С. Отфильтровывали твердое вещество и выпаривали все растворители. Полученный раствор повторно растворяли в дихлорметане и сепаратор использовали, чтобы удалить воду. Смесь концентрировали, получая органический растворитель, и затем очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 21,7 мг целевого соединения (27,4%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol) in dioxane (1.5 ml) and water (0.5 ml) were added 2- (3 chlorophenyl) piperazine (63.7 mg, 0.325 mmol) and potassium carbonate (90 mg, 0.650 mmol). This mixture was degassed for 5 minutes, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (12 mg, 0.011 mmol) was added. The resulting mixture was introduced into the reaction in the microwave for 30 minutes at 160 ° C. The solid was filtered off and all solvents were evaporated. The resulting solution was redissolved in dichloromethane and the separator was used to remove water. The mixture was concentrated to obtain an organic solvent, and then purified by preparative HPLC HPLC to give 21.7 mg of the target compound (27.4%).
ЬС/М8=тА 496,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,28 мин.LC / M8 = tA 496.4 [M + H]. Retention Time: 1.28 min.
Пример 301. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(4-морфолинил)-3-пиридазинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 301. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получалиThe target compound was obtained
общей согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(3хлорфенил)пиперазин 4-(6-хлор-3-пиридазинил)морфолином (65 мг, 0,325 ммоль), получая 3,1 мг целевого соединения (3,9%).common according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- [3- (2-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2- (3chlorophenyl) piperazine 4- (6- chloro-3-pyridazinyl) morpholine (65 mg, 0.325 mmol), yielding 3.1 mg of the target compound (3.9%).
ЬС/М8=тА 499,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.BC / M8 = tA 499.6 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 302. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1 -пирролидинил)-3-пиридазинил]-1Ниндол-7 -карбоксамид трифторацетат.Example 302. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridazinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
общей согласноcommon according
Целевое соединение получали процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(3хлорфенил)пиперазин 3-хлор-6-(1-пирролидинил)пиридазином (60 мг, 0,325 ммоль), получая 4,1 мг целевого соединения (5,3%).The title compound was obtained for the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- [3- (2-piperazinyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2- (3chlorophenyl) piperazine 3-chloro- 6- (1-pyrrolidinyl) pyridazine (60 mg, 0.325 mmol) to give 4.1 mg of the target compound (5.3%).
ЬС/М8=тА 483,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.LC / M8 = tA 483.2 [M + H]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 303. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 - {2-[(метиламино)метил] фенил }-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 303. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5 - {2 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
143 014083143 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-(2-пиперазинил)фенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-(3хлорфенил)пиперазин 1-(2-бромфенил)-№метилметанамином (65 мг, 0,325 ммоль), получая 14,6 мг целевого соединения (19,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- [3- (2-piperazinyl) phenyl] -1n-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2- (3chlorophenyl) piperazine 1- (2-Bromophenyl) -№methylmethanamine (65 mg, 0.325 mmol), yielding 14.6 mg of the target compound (19.8%).
ЬС/М8=шА 455,0 [М+н]. Время удерж.: 1,57 мин.BC / M8 = bA 455.0 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 304. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(3-{ [(2-тиенилметил)амино] метил} фенил)1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 304. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5 - (3- {[((2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) 1n-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7 -карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 1-(2-тиенил)метанамин (33,6 мг, 0,6 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (22,8 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее сконцентрировали и снова растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл). Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ ОЙ8оп, получая 41,7 мг целевого соединения (74,5%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (44 mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol ( 2 ml) was added 1- (2-thienyl) methanamine (33.6 mg, 0.6 mmol) and 1 drop of acetic acid. This mixture was stirred for 2 hours, then sodium tetrahydride borate (22.8 mg, 0.6 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour. Then it was concentrated and redissolved in dimethyl sulfoxide (3 ml). Then it was purified by preparative HPLC O8, receiving 41.7 mg of the target compound (74.5%).
ЬС/М8=шА 537,2 [М+н]. Время удерж.: 1,81 мин.BC / M8 = coA 537.2 [M + H]. Retention Time: 1.81 min.
Пример 305. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 305. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((5-methyl-2-furanyl) methyl] amino} methyl) phenyl] -1n-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 1-(5-метил-2-фуранил)метанамином (32 мг, 0,6 ммоль), получая 29,3 мг целевого соединения (54,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (3 - {[(2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1- (2-thienyl) methanamine 1- (5-methyl-2-furanyl) methanamine (32 mg, 0.6 mmol), yielding 29.3 mg of the target compound (54.7%).
ЬС/М8=шА 535,2 [М+н]. Время удерж.: 1,74 мин.BC / M8 = coA 535.2 [M + H]. Retention Time: 1.74 min.
Пример 306. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино} метил)фенил]-1 Н-индол-7 -карбоксамид трифторацетат.Example 306. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 1-[(2К)-тетрагидро-2-фуранил] метанамином (31,5 мг, 0,6 ммоль), получая 36,9 мг целевого соединения (70,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (3 - {[(2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1- (2-thienyl) methanamine 1 - [(2K) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (31.5 mg, 0.6 mmol) to obtain 36.9 mg of the target compound (70.3%).
ЬС/М8=шА 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = coA 525.6 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 307. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 307. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1n-indole-7-carboxamide trifluoroacetate .
- 144 014083- 144 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамином (31,5 мг, 0,6 ммоль), получая 39,2 мг целевого соединения (74,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (3 - {[(2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1- (2-thienyl) methanamine 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (31.5 mg, 0.6 mmol) to obtain 39.2 mg of the target compound (74.7%).
ЬС/М8=т// 525,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.BC / M8 = m // 525.6 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 308. 5-(3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 308. 5- (3 - {[(2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-(2-тиенил)метанамин 2,2-диметил-1-пропанамином (30,6 мг, 0,6 ммоль), получая 30,4 мг целевого соединения (59,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (3 - {[(2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1- (2-thienyl) methanamine 2,2-dimethyl-1-propanamine (30.6 mg, 0.6 mmol) to obtain 30.4 mg of the target compound (59.5%).
ЬС/М8=т// 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.BC / M8 = m // 511.4 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 309. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 309. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[((2-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2-метил-1-бутанамин (52 мг, 0,6 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (22,8 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее концентрировали и снова растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл). Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοπ, получая 28,4 мг целевого соединения (55,6%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (44 mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol ( 1 ml) 2-methyl-1-butanamine (52 mg, 0.6 mmol) and 1 drop of acetic acid were added. This mixture was stirred for 2 hours, then sodium tetrahydride borate (22.8 mg, 0.6 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour. Then it was concentrated and redissolved in dimethyl sulfoxide (3 ml). Then it was purified by preparative HPLC δ1δοπ, receiving 28.4 mg of the target compound (55.6%).
ЬС/М8=т// 511,4 [М+Н]. Время удерж: 1,71.BC / M8 = m // 511.4 [M + H]. Hold Time: 1.71.
Пример 310. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(28)-2-метилбутил] амино } метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 310. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((28) -2-methylbutyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 145 014083- 145 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5 -(3-{ [(2-метилбутил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-метил-1 бутанамин (28)-2-метил-1-бутанамином (52 мг, 0,6 ммоль), получая 30 мг целевого соединения (58,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5 - (3- {[(2-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2-methyl -1 butanamine (28) -2-methyl-1-butanamine (52 mg, 0.6 mmol) to obtain 30 mg of the target compound (58.7%).
ЬС/М8=т// 511,4 [М+Н]. Время удерж: 1,68.BC / M8 = m // 511.4 [M + H]. Hold Time: 1.68.
Пример 311. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 311. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((1K) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7- carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5 -(3-{ [(2-метилбутил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2-метил-1 бутанамин (2К)-3,3-диметил-2-бутанамином (60 мг, 0,6 ммоль), получая 24,5 мг целевого соединения (46,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5 - (3- {[(2-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide, replacing 2-methyl -1 butanamine (2K) -3,3-dimethyl-2-butanamine (60 mg, 0.6 mmol), yielding 24.5 mg of the target compound (46.7%).
ЬС/М8=т// 525,6 [М+Н]. Время удерж: 1,67.BC / M8 = m // 525.6 [M + H]. Hold Time: 1.67.
Пример 312. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил] амино } метил) фенил] - 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 312. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] - 1H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(3 -фтор-5 -формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метане (1 мл) добавляли 1-[(28)-тетрагидро2-фуранил]метанамин (53 мг, 0,525 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли тетрагидридоборат натрия (20 мг, 0,525 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 26,6 мг целевого соединения (46,6%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5 - (3-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole-7carboxamide (40 mg, 0.087 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methane (1 ml) was added 1 - [(28) -tetrahydro2-furanyl] methanamine (53 mg, 0.525 mmol) and 2 drops of acetic acid. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then sodium tetrahydride borate (20 mg, 0.525 mmol) was added. This mixture was stirred for 30 minutes, then concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 26.6 mg of the target compound (46.6%).
ЬС/М8=т// 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,60 мин.BC / M8 = m // 543.4 [M + H]. Hold Time: 1.60 min.
Пример 313. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил] амино } метил) фенил] - 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 313. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] - 1H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
- 146 014083- 146 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-[(2К)-тетрагидро-2фуранил]метанамином (53 мг, 0,525 ммоль), получая 27,1 мг целевого соединения (47,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine 1 - [(2K) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (53 mg, 0.525 mmol), obtaining 27.1 mg of the target compound (47, 4%).
БС/М8=т^ 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.BS / M8 = m ^ 543.4 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 314. 5-[3-({[(18)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 314. 5- [3 - ({[((18) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -5-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (28)-3-метил-2бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 19,3 мг целевого соединения (42%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (28) -3-methyl-2-butanamine (45 mg, 0.525 mmol) to obtain 19.3 mg of the target compound (42%).
БС/М8=т^ 529,6 [М+Н]. Время удерж: 1,65.BS / M8 = m ^ 529.6 [M + H]. Hold Time: 1.65.
Пример 315. 5-[3-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-5-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-Example 315. 5- [3 - ({[((1K) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -5-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-
согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (2К)-3-метил-2бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 19,5 мг целевого соединения (34,9%).according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4, the target compound was obtained piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (2K) -3-methyl-2-butanamine (45 mg, 0.525 mmol) to obtain 19.5 mg of the target compound (34.9%) .
БС/М8=т^ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,82 мин.BS / M8 = m ^ 529.4 [M + H]. Retention Time: 1.82 min.
Пример 316. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(1-метилпропил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 316. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(1-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 147 014083- 147 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2-бутанамином (37 мг, 0,525 ммоль), получая 27,7 мг целевого соединения (50,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine with 2-butanamine (37 mg, 0.525 mmol) to obtain 27.7 mg of the target compound (50.6%).
ЬС/М8=ш^ 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = w ^ 515.4 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 317. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(18)-1,2,2-триметилпропил]ами-Example 317. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[[(18) -1,2,2-trimethylpropyl] amine
Целевое соединение получали общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4согласно пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (28)-3,3-диметил-2бутанамином (52 мг, 0,525 ммоль), получая 19,8 мг целевого соединения (34,7%).The target compound was prepared by the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 according to piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (28) -3,3-dimethyl-2-butanamine (52 mg, 0.525 mmol) to obtain 19.8 mg of the target compound (34.7 %).
ЬС/М8=ш^ 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.BC / M8 = w ^ 543.4 [M + H]. Retention Time: 1.78 min.
Пример 318. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-2-метилбутил]амино}ме-Example 318. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[[(28) -2-methylbutyl] amino} -
Целевое соединение получали общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4согласно пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (28)-2-метил-1бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 23,3 мг целевого соединения (41,7%).The target compound was prepared by the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 according to piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (28) -2-methyl-1-butanamine (45 mg, 0.525 mmol), yielding 23.3 mg of the target compound (41.7%) .
ЬС/М8=ш^ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,62 мин.BC / M8 = w ^ 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.62 min.
Пример 319. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-метилбутил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 319. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(2-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2-метил-1-бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 30,5 мг целевого соединения (54,5%).according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4, the target compound was obtained piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine with 2-methyl-1-butanamine (45 mg, 0.525 mmol) to obtain 30.5 mg of the target compound (54.5%).
ЬС/М8=ш^ 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.BC / M8 = w ^ 529.4 [M + H]. Retention Time: 1.73 min.
Пример 320. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(1К)-1,2,2-триметилпропил] амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 320. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((1K) -1,2,2-trimethylpropyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 148 014083- 148 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин (2К)-3,3-диметил-2бутанамином (52 мг, 0,525 ммоль), получая 24,9 мг целевого соединения (43,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine (2K) -3,3-dimethyl-2butanamine (52 mg, 0.525 mmol) to obtain 24.9 mg of the target compound (43.6 %).
ЬС/М8=ш// 543,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.BC / M8 = w // 543.4 [M + H]. Retention Time: 1.73 min.
Пример 321. 5-(3-{[(2,2-Диметилпропил)амино]метил}-5-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-Example 321. 5- (3 - {[(2,2-Dimethylpropyl) amino] methyl} -5-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2,2-диметил-1пропанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 14 мг целевого соединения (25%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine 2,2-dimethyl-1-propanamine (45 mg, 0.525 mmol) to obtain 14 mg of the target compound (25%).
ЬС/М8=ш// 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,79 мин.BC / M8 = w // 529.4 [M + H]. Retention Time: 1.79 min.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-циклопропилметанамином (37 мг, 0,525 ммоль), получая 21,1 мг целевого соединения (38,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine with 1-cyclopropylmethanamine (37 mg, 0.525 mmol) to obtain 21.1 mg of the target compound (38.7%).
ЬС/М8=ш// 513,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,69 мин.BC / M8 = w // 513.4 [M + H]. Hold Time: 1.69 min.
Пример 323. 5-(3- {[(Циклопентилметил)амино] метил }-5-фторфенил)-3 -[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 323. 5- (3- {[(Cyclopentylmethyl) amino] methyl} -5-fluorophenyl) -3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4
- 149 014083 пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-циклопентилметанамином (52 мг, 0,525 ммоль), получая 21,6 мг целевого соединения (37,9%).- 149 014083 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) - tetrahydro-2-furanyl] methanamine 1-cyclopentylmethanamine (52 mg, 0.525 mmol), yielding 21.6 mg of the target compound (37.9%).
ЬС/М8=ш/7 541,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,82 мин.BC / M8 = w / 7 541.4 [M + H]. Retention Time: 1.82 min.
Пример 324. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(тетрагидро-2И-пиран-4илме'тил )амиио|ме'тил !фе'иил )-111-иидол-7-карбокеамид трифторацетат.Example 324. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(tetrahydro-2I-pyran-4ylmethyl) ammonio | me'thyl! Fe'iyl) - 111-idol-7-carbokeamide trifluoroacetate.
η2ν оη 2 ν about
ОНIT
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1И-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метанамином (60 мг, 0,525 ммоль), получая 40,1 мг целевого соединения (68,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1I- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine 1- (tetrahydro-2H-pyran4-yl) methanamine (60 mg, 0.525 mmol) to obtain 40.1 mg of the target compound (68, 7%).
ЬС/М8=ш/7 557,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = w / 7 557.4 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 325. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-тиенилметил)амино]метил} фенил)-Ш-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 325. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(2-thienylmethyl) amino] methyl} phenyl) -H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
η2ν Хоη 2 ν X about
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1И-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(2-тиенил)метанамином (59 мг, 0,525 ммоль) , получая 24,4 мг целевого соединения (41,9%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1I- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine with 1- (2-thienyl) methanamine (59 mg, 0.525 mmol) to obtain 24.4 mg of the target compound (41.9%).
ЬС/М8=ш/7 555,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.BC / M8 = w / 7 555.4 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 326. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 326. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
ΗΝΗΝ
,00
ОНIT
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1И-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 2-(метилокси)этанамином (39 мг, 0,525 ммоль), получая 31 мг целевого соединения (56,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1I- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine 2- (methyloxy) ethanamine (39 mg, 0.525 mmol) to obtain 31 mg of the target compound (56.5%).
ЬС/М8=ш/7 517,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.BC / M8 = w / 7 517.2 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 327. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино} метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 327. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 150 014083- 150 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 3-(метилокси)-1пропанамином (46 мг, 0,525 ммоль), получая 27,3 мг целевого соединения (48,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine 3- (methyloxy) -1-propanamine (46 mg, 0.525 mmol) to obtain 27.3 mg of the target compound (48.7%).
ЬС/М8=ш/7 531,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = w / 7 531.4 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 328. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(2-фуранилметил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 328. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(2-furanylmethyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(2-фуранил)метанамином (50 мг, 0,525 ммоль), получая 24,8 мг целевого соединения (43,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine 1- (2-furanyl) methanamine (50 mg, 0.525 mmol) to obtain 24.8 mg of the target compound (43.7%).
ЬС/М8=ш/7 539,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,63 мин.BC / M8 = w / 7 539.4 [M + H]. Hold Time: 1.63 min.
Пример 329. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-фтор-5-{[(3-метилбутил)амино]метил}фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 329. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-fluoro-5 - {[(3-methylbutyl) amino] methyl} phenyl) -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 3-метил-1-бутанамином (45 мг, 0,525 ммоль), получая 27,6 мг целевого соединения (49,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine with 3-methyl-1-butanamine (45 mg, 0.525 mmol) to obtain 27.6 mg of the target compound (49.4%).
ЬС/М8=ш/7 529,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.BC / M8 = w / 7 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 330. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5- [3 -фтор-5-({ [(5-метил-2-фуранил)метил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 330. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((5-methyl-2-furanyl) methyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
- 151 014083- 151 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[3-фтор-5-({[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата, заменяя 1-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]метанамин 1-(5-метил-2фуранил)метанамином (58 мг, 0,525 ммоль), получая 28,3 мг целевого соединения (48,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [3-fluoro-5 - ({[((28) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) phenyl] -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 1 - [(28) -tetrahydro-2-furanyl] methanamine with 1- (5-methyl-2furanyl) methanamine (58 mg, 0.525 mmol) to obtain 28.3 mg of the target compound (48.8% )
ЬС/М8=т/7 553,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,78 мин.BC / M8 = m / 7 553.6 [M + H]. Retention Time: 1.78 min.
Пример 331. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 331. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2-метил-1-пропанамин (70 мкл, 0,683 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли тетрагидридоборат натрия (26 мг, 0,683 ммоль). Через 30 мин смесь концентрировали и растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ ΟίΠοη, получая 19,8 мг целевого соединения (61%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol (1 ml ) 2-methyl-1-propanamine (70 μl, 0.683 mmol) and 2 drops of acetic acid were added. This mixture was stirred for 2 hours at room temperature, and then sodium tetrahydride borate (26 mg, 0.683 mmol) was added. After 30 min, the mixture was concentrated and dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and purified by preparative HPLC ηοη to obtain 19.8 mg of the target compound (61%).
ЬС/М8=т/7 497,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,57.BC / M8 = m / 7 497.4 [M + H]. Hold Time: 1.57.
Пример 332. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 332. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (2-pyrrolidinyl) phenyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (70 мг, 0,151 ммоль), 2-(3-йодофенил)пирролидина (70 мг, 0,456 ммоль) в карбонате калия (126 мг, 0,910 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) дегазировали в течение 5 мин и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг, 0,015 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроолновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Органические слои отделяли и концентрировали. Затем их растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ ΟίΠοη, получая 48 мг целевого соединения (59,5%).Solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindol-7-carboxamide (70 mg, 0.151 mmol), 2- (3-iodophenyl) pyrrolidine (70 mg, 0.456 mmol) in potassium carbonate (126 mg, 0.910 mmol) in dioxane (2 ml) and water (1 ml) were degassed for 5 min and tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (17 mg, 0.015 mmol). The mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The organic layers were separated and concentrated. Then they were dissolved in dimethyl sulfoxide (1 ml) and purified by preparative HPLC ηοη to obtain 48 mg of the target compound (59.5%).
ЬС/М8=т/7 481,0 [М+Н]. Время удерж.: 1,47.BC / M8 = m / 7 481.0 [M + H]. Hold Time: 1.47.
Пример 333. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 333. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 152 014083- 152 014083
К раствору 3-[ 1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли метанамин (262 мкл, 0,524 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли тетрагидридоборат натрия (20 мг, 0,524 ммоль) и оставляли на 30 мин. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп, получая 12,3 мг целевого соединения (58,6%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.087 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol (1 ml) was added methanamine (262 μl, 0.524 mmol) and 1 drop of acetic acid. After stirring for 2 hours at room temperature, sodium tetrahydride borate (20 mg, 0.524 mmol) was added and left for 30 minutes. The mixture was then purified by preparative HPLC SPsop to give 12.3 mg of the target compound (58.6%).
ЬС/М8=т// 473,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,55.BC / M8 = m // 473.4 [M + H]. Hold Time: 1.55.
Пример 334. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(пропиламино)метил]фенил}-1НExample 334. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(propylamino) methyl] phenyl} -1H
общейcommon
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пропиламином (44 мкл, 0,524 ммоль), получая 15,4 мг целевого соединения (61,5%).The title compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with propylamine (44 μl, 0.524 mmol), getting 15.4 mg of the target compound (61.5%).
ЬС/М8=т// 501,4 [М+Н]. Время удерж: 1,55.LC / M8 = m // 501.4 [M + H]. Hold Time: 1.55.
Пример 335. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-{[(2-метилпропил)амино]метил} фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 335. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4общей пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-метил-1-пропанамином (53 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (62,9%).The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 total piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine 2- methyl 1-propanamine (53 μl, 0.524 mmol), yielding 15 mg of the target compound (62.9%).
ЬС/М8=т// 515,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,55.BC / M8 = m // 515.4 [M + H]. Hold Time: 1.55.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4- 153 014083 пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил] фенил }-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2,2-диметил-1-пропанамином (46 мкл, 0,524 ммоль), получая 14,3 мг целевого соединения (64,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-153 014083 piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate replacing methanamine with 2,2-dimethyl-1-propanamine (46 μl, 0.524 mmol) to obtain 14.3 mg of the target compound (64.3%).
ЬС/М8=ш// 530,2 [М+Н]. Время удерж: 1,59.BC / M8 = w // 530.2 [M + H]. Hold Time: 1.59.
Пример 337. 5-[5-({ [(18)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 337. 5- [5 - ({[((18) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -2-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин (28)-3-метил-2-бутанамином (46 мкл, 0,524 ммоль), получая 17,3 мг целевого соединения (64,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine (28 ) -3-methyl-2-butanamine (46 μl, 0.524 mmol) to obtain 17.3 mg of the target compound (64.3%).
ЬС/М8=ш// 529,4 [М+Н]. Время удерж: 1,69.BC / M8 = w // 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.69.
Пример 338. 5-[5-({[(1К)-1,2-Диметилпропил]амино}метил)-2-фторфенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 338. 5- [5 - ({[((1K) -1,2-Dimethylpropyl] amino} methyl) -2-fluorophenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин (2К)-3-метил-2-бутанамином (46 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (64,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine (2K ) -3-methyl-2-butanamine (46 μl, 0.524 mmol) to obtain 15 mg of the target compound (64.3%).
ЬС/М8=ш// 529,4 [М+Н]. Время удерж: 1,70.BC / M8 = w // 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.70.
Пример 339. 5-(5-{[(Циклопропилметил)амино]метил}-2-фторфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 339. 5- (5 - {[(Cyclopropylmethyl) amino] methyl} -2-fluorophenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин 2-метил-1-бутанамином (38 мкл, 0,524 ммоль), получая 16,2 мг целевого соединения (62,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine 2- methyl 1-butanamine (38 μl, 0.524 mmol), yielding 16.2 mg of the target compound (62.7%).
ЬС/М8=ш// 513,4 [М+Н]. Время удерж: 1,57.BC / M8 = w // 513.4 [M + H]. Hold Time: 1.57.
Пример 340. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(1-пирролидинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 340. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 154 014083- 154 014083
Целевое соединение получали согласноThe target compound was obtained according to
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин пирролидином (44 мкл, 0,524 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (62,7%). ЕС/М8=т^ 513,4 [М+Н]. Время удерж: 1,62.general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with pyrrolidine (44 μl, 0.524 mmol), obtaining 10 mg of the target compound (62.7%). EC / M8 = m ^ 513.4 [M + H]. Hold Time: 1.62.
Пример 341. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 341. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
общейcommon
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{2-фтор-5-[(метиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метанамин морфолином (45 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (64,3%). ЕС/М8=т^ 529,4 [М+Н]. Время удерж: 1,52.The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {2-fluoro-5 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methanamine with morpholine (45 μl, 0.524 mmol), obtaining 15 mg of the target compound (64.3%). EC / M8 = m ^ 529.4 [M + H]. Hold Time: 1.52.
Пример 342. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 342. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5 - ({[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-фтор-5-формилфенил)-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2(метилокси)этанамин (54 мкл, 0,524 ммоль) и 1 каплю уксусной кислоты. После перемешивания в течение выходных при комнатной температуре добавляли тетрагидридоборат натрия (20 мг, 0,524 ммоль) и оставляли на 30 мин. Смесь затем очищали препаративной ВЭЖХ О11§оп, получая 11,4 мг целевого соединения (63%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-fluoro-5-formylphenyl) -1H-indole-7carboxamide (40 mg, 0.087 mmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol (1 ml) was added 2 (methyloxy) ethanamine (54 μl, 0.524 mmol) and 1 drop of acetic acid. After stirring over the weekend at room temperature, sodium tetrahydride borate (20 mg, 0.524 mmol) was added and left for 30 minutes. The mixture was then purified by preparative HPLC O11§op to give 11.4 mg of the target compound (63%).
ЕС/М8=ш/£ 517,2 [М+Н]. Время удерж: 1,57.EC / M8 = w / £ 517.2 [M + H]. Hold Time: 1.57.
Пример 343. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[3-(метилокси)пропил]амино}Example 343. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5 - ({[3- (methyloxy) propyl] amino}
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4трифобщей пиперидинил]-5-[2-фтор-5-({[2-(метилокси)этил] амино }метил)фенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид торацетата, заменяя 2-(метилокси)этанамин 3-(метилокси)-1-пропанамином (53 мкл, 0,524 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (64,5%).The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 trifluoro-piperidinyl] -5- [2-fluoro-5 - ({[[2- (methyloxy) ethyl] amino} methyl) phenyl] -1 H-indole- 7-carboxamide toracetate, replacing 2- (methyloxy) ethanamine 3- (methyloxy) -1-propanamine (53 μl, 0.524 mmol) to obtain 15 mg of the target compound (64.5%).
- 155 014083- 155 014083
ЬС/М8=ш/7 531,4 [М+Н]. Время удерж: 1,60.BC / M8 = w / 7 531.4 [M + H]. Hold Time: 1.60.
Пример 344. 3 -[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(1-метил-2-пирролидинил)фенил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 344. 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) phenyl] -1Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(2-пирролидинил)фенил]-1Н-индол-7 карбоксамида (20 мг, 0,04 ммоль), формальдегида (9,5 мл, 0,125 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане (2 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Весь растворитель выпаривали и результат повторно растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Смесь разделяли дважды препаративной ВЭЖХ СИзоп, получая 8,9 мг целевого соединения (60,9%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (2-pyrrolidinyl) phenyl] -1H-indole-7 carboxamide (20 mg, 0.04 mmol), formaldehyde (9.5 ml, 0.125 mmol) and sodium triacetoxyborohydride in dichloromethane (2 ml) was added 2 drops of acetic acid. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. All solvent was evaporated and the result was redissolved in dimethyl sulfoxide (1 ml). The mixture was separated twice by preparative HPLC Sisop to give 8.9 mg of the target compound (60.9%).
ЬС/М8=ш/7 495,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,54.BC / M8 = w / 7,495.4 [M + H]. Hold Time: 1.54.
Пример 345. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{2-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 345. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3- {2 - [(2-methylpropyl) amino] ethyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
°%-°°% - °
ΗΝ'ΗΝ '
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль), [2-(3-бромфенил)этил](2-метилпропил)амина (100 мг, 0,39 ммоль) и карбоната калия (108 мг, 0,780 ммоль) в диоксиде (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,013 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ СИзоп, получая 44 мг целевого соединения (62,5%).Solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindol-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol), [2- (3-bromophenyl) ethyl] (2-methylpropyl) amine (100 mg, 0.39 mmol) and potassium carbonate (108 mg, 0.780 mmol) in dioxide (2 ml) and water ( 0.7 ml) was degassed for min, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (14 mg, 0.013 mmol) was added. The mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The reaction mixture was then purified using preparative HPLC Sisop to obtain 44 mg of the target compound (62.5%).
ЬС/М8=ш/7 511,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,79.BC / M8 = w / 7,511.2 [M + H]. Hold Time: 1.79.
Пример 346. 5-{3-[2-(Этиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 346. 5- {3- [2- (Ethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate.
ΗΝ’ΗΝ ’
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (40,4 мг, 0,09 ммоль), 2-(3-бромфенил)-Х-этилэтанамина (60 мг, 0,263 ммоль) и карбоната калия (72 мг, 0,526 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин. К нему добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,009 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ СИзоп, получая 38,6 мг целевого соединения (59,7%).Solution 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindole-7-carboxamide (40.4 mg, 0.09 mmol), 2- (3-bromophenyl) -X-ethyl ethanamine (60 mg, 0.263 mmol) and potassium carbonate (72 mg, 0.526 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) degassed for 5 minutes To this was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (11 mg, 0.009 mmol). The resulting mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The reaction mixture was then purified using preparative HPLC Sisop to give 38.6 mg of the target compound (59.7%).
ЬС/М8=ш/7 482,8 [М+Н]. Время удерж: 1,54.BC / M8 = w / 7,482.8 [M + H]. Hold Time: 1.54.
Пример 347. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{3-[2-(пропиламино)этил]фенил}-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 347. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {3- [2- (propylamino) ethyl] phenyl} -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
- 156 014083- 156 014083
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (25 мг, 0,055 ммоль), карбоната калия (46 мг, 0,33 ммоль) и [2-(3бромфенил)этил]пропиламина (40 мг, 0,165 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ ОИзоп, получая 17,6 мг целевого соединения (61%).Solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindol-7-carboxamide (25 mg, 0.055 mmol), potassium carbonate (46 mg, 0.33 mmol) and [2- (3 bromophenyl) ethyl] propylamine (40 mg, 0.165 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) were degassed for 5 min, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (7 mg, 0.006 mmol) was added. The resulting mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The reaction mixture was then separated using preparative HPLC OIsop to give 17.6 mg of the target compound (61%).
Εί7Μ8=ιη/ζ 497,4 [Μ+Н]. Время удерж: 1,97.Εί7Μ8 = ιη / ζ 497.4 [Μ + Н]. Hold Time: 1.97.
Пример 348. 5-{3-[2-(Диметиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол7-карбоксамид трифторацетат.Example 348. 5- {3- [2- (Dimethylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole7-carboxamide trifluoroacetate.
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (60 мг, 0,13 ммоль), карбоната калия (108 мг, 0,78 ммоль) и 2-(3-бромфенил)-N,Nдиметилэтанамина (90 мг, 0,39 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,013 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ СИзоп, получая 30 мг целевого соединения (59,7%).Solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindol-7-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol), potassium carbonate (108 mg, 0.78 mmol) and 2- (3-bromophenyl) -N, N-dimethylethanamine (90 mg, 0.39 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) were degassed for 5 min, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (15 mg, 0.013 mmol) was added. The resulting mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The reaction mixture was then separated using preparative HPLC Sisop to give 30 mg of the target compound (59.7%).
Εί7Μ8=ιη/ζ 483,2 [Μ+Н]. Время удерж: 1,60.Εί7Μ8 = ιη / ζ 483.2 [Μ + Н]. Hold Time: 1.60.
Пример 349. 5-{3-[2-(Дипропиламино)этил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 349. 5- {3- [2- (Dipropylamino) ethyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 Nindole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (66 мг, 0,14 ммоль), карбоната калия (120 мг, 0,86 ммоль) и (2фенилэтил)дипропиламина (120 мг, 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ ОПзоп. получая 9 мг целевого соединения (65,3%).Solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindole-7-carboxamide (66 mg, 0.14 mmol), potassium carbonate (120 mg, 0.86 mmol) and (2phenylethyl) dipropylamine (120 mg, 0.43 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) were degassed for 5 min then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (15 mg, 0.014 mmol) was added. The resulting mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The reaction mixture was then separated using preparative HPLC OPsop. receiving 9 mg of the target compound (65.3%).
Εί7Μ8=ιη/ζ 455,0 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,55.Εί7Μ8 = ιη / ζ 455.0 [Μ + Н]. Hold Time: 1.55.
Пример 350. 5-[3-({ [2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 350. 5- [3 - ({[2- (3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 157 014083- 157 014083
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (44 мг, 0,1 ммоль), 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этанамина (105 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (134 мг, 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь гасили бикарбонатом натрия (2 мл) и солевым раствором (2 мл) и органический слой собирали и концентрировали. Реакционную смесь затем разделяли, используя препаративную ВЭЖХ С11зоп, получая 26 мг целевого соединения (67,7%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (44 mg, 0.1 mmol), 2- (3,5-dimethyl- 3H-acetic acid was added to 1H-pyrazol-1-yl) ethanamine (105 mg, 0.6 mmol) in dichloromethane (3 ml) and methanol (1.5 ml). The resulting mixture was stirred overnight, then sodium triacetoxyborohydride (134 mg, 0.6 mmol) was added. This mixture was stirred overnight. The resulting mixture was quenched with sodium bicarbonate (2 ml) and brine (2 ml) and the organic layer was collected and concentrated. The reaction mixture was then separated using preparative C11zop HPLC to give 26 mg of the target compound (67.7%).
РС.7М8=т/х 563,2 [М+Н]. Время удерж: 1,51.RS.7M8 = t / x 563.2 [M + H]. Hold Time: 1.51.
Пример 351. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(4-морфолинилметил)- 1,3-тиазол-4-ил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 351. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (4-morpholinylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли морфолин (130 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавляли №(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 200 мг 4-[(4-бром-1,3-тиазол-2ил)метил]морфолина (76%).To a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in an ESM (4.0 ml) was added morpholine (130 μl, 1.5 mmol) and 3 drops of AcOH. The mixture was stirred for 12 hours and then No. (OAc) 3 BH (0.335 g, 1.5 mmol) was added. After 6 hours, the mixture was quenched with sat. No. HCO 3 (4.0 ml) and saline (3.0 ml). The organic layer was separated and concentrated to give 200 mg of 4 - [(4-bromo-1,3-thiazol-2yl) methyl] morpholine (76%).
Раствор 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль), 4-[(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)метил]морфолина (79 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,6 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали в течение 5 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид (11 мг, 0,1 ммоль). Эту смесь вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Органический слой собирали и концентрировали. Остаток повторно растворяли с диметилсульфоксидом (1 мл) и затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ С11зоп, получая 26,6 мг целевого соединения (63,2%).Solution 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1Nindole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol), 4 - [(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl) methyl] morpholine (79 mg, 0.3 mmol) and potassium carbonate (83 mg, 0.6 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) were degassed for 5 min, then triacetoxyborohydride (11 mg, 0.1 mmol) was added. This mixture was reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The organic layer was collected and concentrated. The residue was redissolved with dimethyl sulfoxide (1 ml) and then purified using preparative C11zop HPLC to give 26.6 mg of the target compound (63.2%).
РС.7М8=т/х 518,2 [М+Н]. Время удерж: 1,49.RS.7M8 = t / x 518.2 [M + H]. Hold Time: 1.49.
Пример 352. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2- {[(2-метилпропил)амино] метил }-1,3тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 352. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2- {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -1,3 thiazol-4-yl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли изопропиламин (152 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавляли №(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. ХаНСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 145 мг целевого соединения (58%).To a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in an ESM (4.0 ml) was added isopropylamine (152 μl, 1.5 mmol) and 3 drops of AcOH. The mixture was stirred for 12 hours and then No. (OAc) 3 BH (0.335 g, 1.5 mmol) was added. After 6 hours, the mixture was quenched with sat. HaNSO 3 (4.0 ml) and saline (3.0 ml). The organic layer was separated and concentrated to give 145 mg of the target compound (58%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-индол-7-карбальдегида (46 мг, 0,1 ммоль), 2-метил-1-пропанамина (70 мг, 0,3 ммоль) и карбонатаTo a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1 H-indole-7-carbaldehyde ( 46 mg, 0.1 mmol), 2-methyl-1-propanamine (70 mg, 0.3 mmol) and carbonate
- 158 014083- 158 014083
Этот раствор дегазировали в течение 5 мин, затем вводили в реакцию в микроволновой печи СЕМ в течение 20 мин при 160°С. Органический слой отделяли и концентрировали. Затем его очищали, используя препаративную ВЭЖХ Сбзоп, получая 24 мг целевого соединения (61,8%).This solution was degassed for 5 minutes, then reacted in a CEM microwave oven for 20 minutes at 160 ° C. The organic layer was separated and concentrated. Then it was purified using preparative HPLC Szzop, receiving 24 mg of the target compound (61.8%).
ЬС/М8=т/7 504,2 [М+Н]. Время удерж: 1,43.BC / M8 = m / 7 504.2 [M + H]. Hold Time: 1.43.
Пример 353. 3-[ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1 -пирролидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил ]1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 353. 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-pyrrolidinylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] 1 H-indole-7-carboxamide.
NN
Η2Ν ОΗ 2 Ν Oh
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ОСМ (4,0 мл) добавляли пирролидин (124 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавлялиPyrrolidine (124 μl, 1.5 mmol) and 3 drops of AcOH were added to a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in OSM (4.0 ml). The mixture was stirred for 12 hours and then added
Ха(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 200 мг целевого соединения (82%).Ha (OAc) 3 BH (0.335 g, 1.5 mmol). After 6 hours, the mixture was quenched with sat. No. HCO 3 (4.0 ml) and saline (3.0 ml). The organic layer was separated and concentrated to give 200 mg of the target compound (82%).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-метил-1-пропанамин пирролидином (74 мг, 0,3 ммоль), получая 6,3 мг целевого соединения (50%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (2 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -1,3-thiazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-methyl-1-propanamine with pyrrolidine (74 mg, 0.3 mmol) to give 6.3 mg of the target compound (50%).
ЬС/М8=т/7 500,4 [М+Н]. Время удерж: 1,22.Lc / M8 = m / 7 500.4 [M + H]. Hold Time: 1.22.
Пример 354. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-пиперидинилметил)-1,3-тиазол-4-ил]1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 354. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-piperidinylmethyl) -1,3-thiazol-4-yl] 1 H-indole-7-carboxamide.
NN
η2ν юη 2 ν w
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли пиперидин (150 мкл, 1,5 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем добавлялиTo a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in an ESM (4.0 ml) was added piperidine (150 μl, 1.5 mmol) and 3 drops of AcOH. The mixture was stirred for 12 hours and then added
Ха(ОАс)3ВН (0,335 г, 1,5 ммоль). Через 6 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая 166 мг целевого соединения (64%).Ha (OAc) 3 BH (0.335 g, 1.5 mmol). After 6 hours, the mixture was quenched with sat. No. HCO 3 (4.0 ml) and saline (3.0 ml). The organic layer was separated and concentrated, obtaining 166 mg of the target compound (64%).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя 2-метил-1-пропанамин пиперидином (78 мг, 0,3 ммоль), получая 15,5 мг целевого соединения (51,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (2 - {[(2-methylpropyl) amino] methyl} -1,3-thiazol-4-yl) -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate, replacing 2-methyl-1-propanamine with piperidine (78 mg, 0.3 mmol) to obtain 15.5 mg of the target compound (51.6%).
ЬС/М8=т/7 517,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,29.BC / M8 = m / 7 517.4 [M + H]. Hold Time: 1.29.
Пример 355. 5- {2-[(Диметиламино)метил]- 1,3-тиазол-4-ил}-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 355. 5- {2 - [(Dimethylamino) methyl] - 1,3-thiazol-4-yl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
,О,ABOUT
Р он η2ν^οP 2 it η ν ^ ο
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли диметиламин (2,0М, 3,0 мл) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 48 ч и затем добавлялиTo a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in an ESM (4.0 ml) was added dimethylamine (2.0 M, 3.0 ml) and 3 drops of AcOH. The mixture was stirred for 48 hours and then added
Ха(ОАс)3ВН (1,33 г, 6,0 ммоль). Через 12 ч смесь гасили насыщ. №НСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл) и разделитель использовали, чтобы получить органический слой ЭСМ. Органический слой концентрировали, получая 90 мг желаемого продукта (40%).Ha (OAc) 3 BH (1.33 g, 6.0 mmol). After 12 hours, the mixture was quenched with sat. No. HCO 3 (4.0 ml) and brine (3.0 ml) and a separator were used to obtain an organic ESM layer. The organic layer was concentrated to obtain 90 mg of the desired product (40%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль), диметиламина (69 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (83 мг,To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1 H-indole-7-carboxamide ( 46 mg, 0.1 mmol), dimethylamine (69 mg, 0.3 mmol) and potassium carbonate (83 mg,
- 159 014083- 159 014083
0,6 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид (12 мг, 0,01 ммоль). Эту смесь дегазировали в течение 5 мин. Смесь затем вводили в реакцию в микроволновой печи в течение 20 мин при 160°С. Органические слои отделяли и концентрировали. Затем их очищали, используя препаративную ВЭЖХ Οί1δοη, получая 23 мг целевого соединения (59%).0.6 mmol) in dioxane (2 ml) and water (0.7 ml) was added triacetoxyborohydride (12 mg, 0.01 mmol). This mixture was degassed for 5 minutes. The mixture was then reacted in a microwave for 20 minutes at 160 ° C. The organic layers were separated and concentrated. Then they were purified using preparative HPLC δ1δοη, receiving 23 mg of the target compound (59%).
ЬС/М8=т// 474,4 [М+Н]. Время удерж: 1,20.BC / M8 = m // 474.4 [M + H]. Hold Time: 1.20.
Пример 356. 5-(2-{[Этил(метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 356. 5- (2 - {[Ethyl (methyl) amino] methyl] -1,3-thiazol-4-yl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 4-бром-1,3-тиазол-2-карбальдегида (192 мг, 1,0 ммоль) в IX А! (4,0 мл) добавляли Νметилэтанамин (470 мкл, 6,0 ммоль) и 3 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 48 ч и затем добавляли \а(ОАс)3ВН (1,33 г, 6,0 ммоль). Через 12 ч смесь гасили насыщ. \аНСО3 (4,0 мл) и солевым раствором (3,0 мл) и разделитель использовали, чтобы получить органический слой ЭСМ. Органический слой концентрировали, получая 160 мг целевого соединения (68%).To a solution of 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde (192 mg, 1.0 mmol) in IX A! (4.0 ml) was added methylethanamine (470 μl, 6.0 mmol) and 3 drops of AcOH. The mixture was stirred for 48 hours and then \ a (OAc) 3 BH (1.33 g, 6.0 mmol) was added. After 12 hours, the mixture was quenched with sat. ANSO 3 (4.0 ml) and brine (3.0 ml) and a separator were used to obtain an organic ESM layer. The organic layer was concentrated to give 160 mg of the target compound (68%).
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{2-[(диметиламино)метил]-1,3тиазол-4-ил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя диметиламин этил(метил)амином (73 мг, 0,3 ммоль), получая 25 мг целевого соединения (60,4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {2 - [(dimethylamino) methyl] -1,3 thiazol-4-yl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate replacing dimethylamine with ethyl (methyl) amine (73 mg, 0.3 mmol) to obtain 25 mg of the target compound (60.4%).
ЬС/М8=т// 490,4 [М+Н.] Время удерж: 1,25.Lc / M8 = m // 490.4 [M + H.] Retention time: 1.25.
Пример 357. 5 -(3 -Циано-5 - {[(2-метилпропил)амино]метил } фенил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 357. 5 - (3-Cyano-5 - {[((2-methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3 - [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-формилбензонитрила (1,0 г, 7,6 ммоль) в ТЕА (4,0 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям концентрированную Н28О4 (6,0 мл), затем добавляли ΝΒ8 в виде маленькой порции. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 12 ч в атмосфере аргона. После завершения реакции смесь лили в лед-Н2О (80 мл), РдС12 (117 мг, 0,658 ммоль) и твердое вещество собирали и высушивали в вакууме в течение ночи, получая 1,50 г 3-бром-5-формилбензамида (86%).To a solution of 3-formylbenzonitrile (1.0 g, 7.6 mmol) in TEM (4.0 ml) at 0 ° C under argon atmosphere was added dropwise concentrated Н 2 8О 4 (6.0 ml), then ΝΒ8 was added in the form of a small portion. The mixture was slowly warmed to room temperature and then stirred for 12 hours under argon. After completion of the reaction, the mixture was poured into ice-H 2 O (80 ml), PdC1 2 (117 mg, 0.658 mmol) and the solid was collected and dried in vacuo overnight to obtain 1.50 g of 3-bromo-5-formylbenzamide ( 86%).
ЬС/М8=т// 228,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,37.BC / M8 = m // 228.2 [M + H]. Hold Time: 1.37.
К раствору 3-бром-5-формилбензамида (1,5 г, 6,58 ммоль) в Н2О (50,0 мл) и ΜеСN (50,0 мл) добавляли РдС12 (117 мг, 0,658 ммоль). Смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и добавляли другую часть Н2О (100 мл) и ΜеСN (100 мл) с последующим добавлением РдС12 (100 мг, 0,56 моль). Смесь перемешивали еще 12 ч и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали солевым раствором (3x50,0 мл), высушивали над №28О4 и концентрировали, и затем очищали хроматографией (10% ЕЮАс в гексанах), получая 550 мг 3-бром-5-формилбензонитрила (40%).To a solution of 3-bromo-5-formylbenzamide (1.5 g, 6.58 mmol) in H 2 O (50.0 ml) and GeCN (50.0 ml) was added PdC1 2 (117 mg, 0.658 mmol). The mixture was stirred for 72 hours at room temperature and another part of H 2 O (100 ml) and GeCN (100 ml) were added, followed by the addition of PdC1 2 (100 mg, 0.56 mol). The mixture was stirred for another 12 hours and concentrated. The residue was dissolved in EJAc (200 ml), washed with brine (3x50.0 ml), dried over No. 2 8O 4 and concentrated, and then purified by chromatography (10% EJAc in hexanes) to obtain 550 mg of 3-bromo-5-formylbenzonitrile (40%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и Н2О (0,7 мл) добавляли 3-бром-5формилбензонитрил (68 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль). Смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοη, получая 5-(3-циано-5-формилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol) in dioxane (2.0 ml) and H 2 O (0.7 ml) was added 3-bromo-5-formylbenzonitrile (68 mg, 0.3 mmol) and potassium carbonate (83 mg, 0.6 mmol). The mixture was degassed for 5 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (12 mg, 0.01 mmol) was added. The mixture was reacted in a microwave at 160 ° C for 20 minutes. The compound was purified by preparative HPLC δ1δοη to give 5- (3-cyano-5-formylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 5-(3-циано-5-формилфенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (47 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1 мл) добавляли несколько капель уксусной кислоты и метил(2-метилпропил)амин (64 мкл, 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли 20 капель уксусной кислоты и триацетоксиборгидрид натрия (0,6 ммоль). Реакционную среду перемешивали в течение 4 часов, затем добавляли метил(2-метилпропил)амин (64 мкл, 0,6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затемTo a solution of 5- (3-cyano-5-formylphenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide (47 mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (3 ml) and methanol (1 ml) was added a few drops of acetic acid and methyl (2-methylpropyl) amine (64 μl, 0.6 mmol). This mixture was stirred overnight, after which 20 drops of acetic acid and sodium triacetoxyborohydride (0.6 mmol) were added. The reaction medium was stirred for 4 hours, then methyl (2-methylpropyl) amine (64 μl, 0.6 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (0.6 mmol) were added. The mixture was stirred overnight, then
- 160 014083 гасили бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой отделяли картриджем 8ОХ и концентрировали. Затем его разделяли, используя препаративную ВЭЖХ Πίίδοη, получая 10,3 мг целевого соединения (63,6%).- 160 014083 quenched with sodium bicarbonate and saline. The organic layer was separated with an 8OX cartridge and concentrated. Then it was separated using preparative HPLC Πίίδοη to give 10.3 mg of the target compound (63.6%).
БС/М8=т/7 522,4 [М+Н]. Время удерж: 1,65.BS / M8 = t / 7 522.4 [M + H]. Hold Time: 1.65.
Пример 358. 5-{3-Циано-5-[(диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 358. 5- {3-Cyano-5 - [(dimethylamino) methyl] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
для 5-(3-циано-5-{[(2Целевое соединение метилпропил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя метил(2-метилпропил)амин триметиламином (300 мкл, 0,3 ммоль), получая 10,5 мг целевого соединения (61%).for 5- (3-cyano-5 - {[(2 Target compound methylpropyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing methyl ( 2-methylpropyl) amine trimethylamine (300 μl, 0.3 mmol) to give 10.5 mg of the target compound (61%).
БС/М8=т/7 494,4 [М+Н]. Время удерж: 1,48.BS / M8 = t / 7 494.4 [M + H]. Hold Time: 1.48.
Пример 359. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-(4-морфолинилметил)фенил]-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетат.Example 359. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-формилфенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (80 мг, 0,181 ммоль) в ЭСМ добавляли морфолин (50 мкл, 0,545 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 0,545 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Πίίδοη, получая 28,6 мг целевого соединения (25%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3-formylphenyl) -1 H-indole-7-carboxamide (80 mg, 0.181 mmol) in an ESM was added morpholine (50 μl, 0.545 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, after which sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 0.545 mmol) was added. The reaction was carried out at room temperature overnight and then concentrated. The compound was purified by preparative HPLC Πίίδοη to give 28.6 mg of the target compound (25%).
БС/М8=т/7 511,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.BS / M8 = t / 7 511.4 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 360. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)карбонил]амино}метил) фенил] -1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 360. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((4-fluorophenyl) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
р инp in
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}ацетамид 4-фторА-['[3-(4,4,5,5-тетраметил-'1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил} бензамидом (125 мг, 0,352 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ Πίίδοη, получая 18,3 мг целевого соединения (27%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {3 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3 [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} acetamide 4-fluoroA - ['[3- (4,4,5,5-tetramethyl-'1,3 , 2-dioxaborolan-2yl) phenyl] methyl} benzamide (125 mg, 0.352 mmol). The compound was purified by preparative HPLC Πίίδοη to obtain 18.3 mg of the target compound (27%).
БС/М8=т/7 563,1 [М+Н]. Время удерж.: 2,07 мин.BS / M8 = t / 7 563.1 [M + H]. Retention Time: 2.07 min.
Пример 361. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-фуранилкарбонил)амино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 361. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[((2-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 161 014083- 161 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}ацетамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил}-2-фуранкарбоксамидом (115 мг, 0,352 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая 8,1 мг целевого соединения (12%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {3 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} acetamide Ν- {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2yl) phenyl] methyl} -2-furancarboxamide (115 mg, 0.352 mmol). The compound was purified by preparative SIcop HPLC to obtain 8.1 mg of the target compound (12%).
БС/М8=т/х 535 [М+Н]. Время удерж.: 1,89 мин.BS / M8 = t / x 535 [M + H]. Retention Time: 1.89 min.
Пример 362. 5-(3-{[(Циклопентилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 362. 5- (3 - {[(Cyclopentylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-3[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}ацетамид Ν-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] метил}циклопентанкарбоксамидом (116 мг, 0,352 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая 9,2 мг целевого соединения (14%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- {3 - [(acetylamino) methyl] phenyl} -3 [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} acetamide Ν - {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl) phenyl] methyl} cyclopentanecarboxamide (116 mg, 0.352 mmol). The compound was purified by preparative SIcop HPLC to give 9.2 mg of the target compound (14%).
БС/М8=т/х 535 [М+Н]. Время удерж.: 1,89 мин.BS / M8 = t / x 535 [M + H]. Retention Time: 1.89 min.
Пример 363. 5-(3-{ [(1-Бензотиен-2-илкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 363. 5- (3- {[(1-Benzothien-2-ylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-1-бензотиофен-2-карбоксамидом (57 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- (4 , 4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} pentanamide Ν- {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl) phenyl] methyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide (57 mg, 0.144 mmol). The compound was purified by preparative SIcop HPLC to give the title compound.
БС/М8=т/х 601,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,18 мин.BS / M8 = t / x 601.2 [M + H]. Retention Time: 2.18 min.
Пример 364. 5-[3-({ [(1-Ацетил-4-пиперидинил)карбонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 364. 5- [3 - ({[(1-Acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide .
- 162 014083- 162 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид 1-ацетил-№-{[3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-4-пиперидинкарбоксамидом (56 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ^^1кοη, получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- (4 , 4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} pentanamide 1-acetyl-No - {[3- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan -2-yl) phenyl] methyl} -4-piperidinecarboxamide (56 mg, 0.144 mmol). The compound was purified by preparative HPLC ^^ 1кοη, obtaining the target compound.
ЬС/М8=ш/7 594,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,87 мин.BC / M8 = w / 7 594.4 [M + H]. Retention Time: 1.87 min.
Пример 365. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-[3-({[(1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)карбонил] амино} метил)фенил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 365. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1 N indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид 1-метил-№-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидом (49 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ ^^1кοη, получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- (4 , 4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} pentanamide 1-methyl-No - {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan -2-yl) phenyl] methyl} -1H-pyrrole-2-carboxamide (49 mg, 0.144 mmol). The compound was purified by preparative HPLC ^^ 1кοη, obtaining the target compound.
ЬС/М8=ш/7 548,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,02 мин.BC / M8 = w / 7 548.4 [M + H]. Retention Time: 2.02 min.
Пример 366. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(2-тиенилацетил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид.Example 366. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(2-thienylacetyl) amino] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν-{[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}-2-(2-тиенил)ацетамидом (51 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали масснаправленной АиФ Ргер ВЭЖХ, получая 10,3 мг целевого соединения (18,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1H-indole-7-carboxamide, replacing Ν - {[3- (4 , 4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} pentanamide Ν- {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl) phenyl] methyl} -2- (2-thienyl) acetamide (51 mg, 0.144 mmol). The compound was purified by mass-directed AiF Rger HPLC to obtain 10.3 mg of the target compound (18.2%).
ЬС/М8=ш/7 565,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,95 мин.BC / M8 = w / 7,565.2 [M + H]. Retention Time: 1.95 min.
Пример 367. 5-(3-{[(Циклобутилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидиил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 367. 5- (3 - {[(Cyclobutylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidiyl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 163 014083- 163 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- {[3 -(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}циклобутанкарбоксамидом (45 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали масснаправленной ЛШо Ргер ВЭЖХ, получая 4,3 мг целевого соединения (8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide, replacing Ν- {[3 - ( 4,4,5,5 tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} pentanamide Ν- {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl) phenyl] methyl} cyclobutanecarboxamide (45 mg, 0.144 mmol). The compound was purified by mass-directed HPLC Rger HPLC to obtain 4.3 mg of the target compound (8%).
ЬС/М8=т/7 523,4 [М+н]. Время удерж.: 1,90 мин.Lc / M8 = m / 7 523.4 [M + n]. Retention Time: 1.90 min.
Пример 368. 5-(3-{[(Циклопропилкарбонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 н-индол-7-карбоксамид.Example 368. 5- (3 - {[(Cyclopropylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 n-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-{3-[(пентаноиламино)метил]фенил}-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя Ν- {[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пентанамид Ν-{ [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил} циклопропанкарбоксамидом (43 мг, 0,144 ммоль). Соединение очищали масс-направленной ЛШо Ргер ВЭЖХ, получая 5,5 мг целевого соединения (11%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- {3 - [(pentanoylamino) methyl] phenyl} -1 H-indole-7-carboxamide, replacing Ν- {[3- ( 4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl} pentanamide Ν- {[3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl) phenyl] methyl} cyclopropanecarboxamide (43 mg, 0.144 mmol). The compound was purified by mass-directed HPLC Rger HPLC to obtain 5.5 mg of the target compound (11%).
ЬС/М8=т/7 509,2 [М+н]. Время удерж.: 1,85 мин.Lc / M8 = m / 7 509.2 [M + n]. Retention Time: 1.85 min.
Пример 369. 5-(3-{[(Циклопропилсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 369. 5- (3 - {[(Cyclopropylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-[3-(аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (35 мг, 0,079 ммоль) в ЭМЕ (1,0 мл) и ЭСМ (1,0 мл) добавляли циклопропансульфонилхлорид (11 мг, 0,079 ммоль) и ΏΙΕΆ (14 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ СЙ8оп, получая 7,2 мг целевого соединения (17%).To a solution of 5- [3- (aminomethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (35 mg, 0.079 mmol) in EME (1.0 ml) and ESM (1.0 ml) was added cyclopropanesulfonyl chloride (11 mg, 0.079 mmol) and ΏΙΕΆ (14 μl, 0.079 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The compound was purified by preparative SY8op HPLC to give 7.2 mg of the target compound (17%).
ЕС/М8=тА 545,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,94 мин.EC / M8 = tA 545.4 [M + H]. Retention Time: 1.94 min.
Пример 370. 5-[3-({[(2,5-Дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1н-индол-7-карбоксамид.Example 370. 5- [3 - ({[(2,5-Dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1n-indole-7-carboxamide.
- 164 014083- 164 014083
К раствору 5-[3-(аминометил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,096 ммоль) в ОМЕ (1,0 мл) и ЭСМ (1,0 мл) добавляли 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (86 мг, 0,352 ммоль) и ΌΙΕΑ (62 мкл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 6,6 мг целевого соединения (11%).To a solution of 5- [3- (aminomethyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.096 mmol) in OME (1.0 ml) and ESM (1.0 ml) was added 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride (86 mg, 0.352 mmol) and ΌΙΕΑ (62 μl, 0.352 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was then concentrated and purified by preparative HPLC HPLC to give 6.6 mg of the target compound (11%).
БС/М8=т/х 649,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,25 мин.BS / M8 = t / x 649.2 [M + H]. Retention Time: 2.25 minutes
Пример 371. 5-[3-({[(4-Бромфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 371. 5- [3 - ({[(4-Bromophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 4-бромбензолсульфонилхлоридом (90 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 19,4 мг целевого соединения (31%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride 4-bromobenzenesulfonyl chloride (90 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative Sysop HPLC to give 19.4 mg of the target compound (31%).
БС/М8=т/х 659,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,20 мин.BS / M8 = t / x 659.4 [M + H]. Retention Time: 2.20 min.
Пример 372. 5-[3-({[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 372. 5- [3 - ({[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (2Е,4Е)-5-хлор-2,4,6-гептатриен-2сульфонилхлоридом (80 мг, 0,352 ммоль).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride (2E, 4E) -5-chloro-2,4,6-heptatriene-2sulfonyl chloride (80 mg, 0.352 mmol).
Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 7,5 мг целевого соединения (13%).The reaction mixture was concentrated and purified by preparative Sycop HPLC to give 7.5 mg of the target compound (13%).
БС/М8=т/х 615,2 [М.]. Время удерж.: 2,19 мин.BS / M8 = t / x 615.2 [M.]. Retention Time: 2.19 min.
Пример 373. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(3 -фторфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 373. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((3-fluorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 165 014083- 165 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил] амино } метил)фенил ]-3 - [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 3-фторбензолсульфонилхлоридом (69 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οίίδοη, получая 7,3 мг целевого соединения (13%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 3-fluorobenzenesulfonyl chloride (69 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC Οίίδοη to give 7.3 mg of the target compound (13%).
1.С.. М8т.. ζ 599,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,15 мин.1.C .. M8t .. ζ 599.2 [M + H]. Retention Time: 2.15 minutes
Пример 374. 5-[3-({ [(2-Хлорфенил)сульфонил ] амино } метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 374. 5- [3 - ({[(2-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 2-хлорбензолсульфонилхлоридом (74 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οί18οη, получая 17,3 мг целевого соединения (29%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 2-chlorobenzenesulfonyl chloride (74 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC 1818, yielding 17.3 mg of the target compound (29%).
1,С..М8т.. ζ 615,2 [М.]. Время удерж.: 2,15 мин.1, C .. M8t .. ζ 615.2 [M.]. Retention Time: 2.15 minutes
Пример 375. 5-[3-({[(2,5-Дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 375. 5- [3 - ({[(2,5-Dichloro-3-thienyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide.
для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино } метил)фенил ]-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 2,5-дихлор-3-тиофенсульфонилхлоридом (86 мг,for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, replacing 2 5-dichlorobenzenesulfonyl chloride 2,5-dichloro-3-thiophenesulfonyl chloride (86 mg,
0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Οί1δοη, получая0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC δ1δοη to give
16,7 мг целевого соединения (27%).16.7 mg of the target compound (27%).
1,С..М8т.. ζ 655,2 [М.]. Время удерж.: 2,24 мин.1, C .. M8t .. ζ 655.2 [M.]. Hold Time: 2.24 min.
Пример 376. 5-[3-({ [(2-Хлор-6-метилфенил)сульфонил ]амино } метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 376. 5- [3 - ({[(2-Chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) 4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide .
- 166 014083- 166 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлоридом (86 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ С1коп, получая 17,9 мг целевого соединения (30%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride (86 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative C1cop HPLC to obtain 17.9 mg of the target compound (30%).
ЬС/М8=шА 629,4 [М.]. Время удерж.: 2,19 мин.BC / M8 = bA 629.4 [M.]. Retention Time: 2.19 min.
Пример 377. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино }метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 377. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((5-fluoro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide .
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлоридом (86 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ С+оп. получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 5-fluoro-2-methylbenzenesulfonyl chloride (86 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC C + op. getting the target connection.
ЬС/М8=шА 613,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,18 мин.BC / M8 = coA 613.2 [M + H]. Retention Time: 2.18 min.
Пример 378. 5-[3-({[(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 378. 5- [3 - ({[(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H- indole-7-carboxamide.
процедуре для 5-[3-({[(2,5Целевое соединение дихлорфенил)сульфонил] амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлоридом (69 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХprocedure for 5- [3 - ({[(2,5, Target compound dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide, replacing 2.5 -dichlorobenzenesulfonyl chloride 1,2-dimethyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride (69 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC.
СИкоп, получая 1,9 мг целевого соединения (3,3%).SIcop, receiving 1.9 mg of the target compound (3.3%).
ЬС/М8=шА 599,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,76 мин.BC / M8 = coA 599.2 [M + H]. Retention Time: 1.76 min.
Пример 379. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(фенилсульфонил)амино]метил}фенил)1Н-индол-7-карбоксамид.Example 379. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) 1H-indole-7-carboxamide.
- 167 014083- 167 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом (62 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СШоп. получая 13,4 мг целевого соединения (24%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride benzenesulfonyl chloride (62 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC HPLC. receiving 13.4 mg of the target compound (24%).
ЕС/М8=ш/х 581,6 [М+Н]. Время удерж.: 2,10 мин.EC / M8 = W / H 581.6 [M + H]. Retention Time: 2.10 min.
Пример 380. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[3-({[(4-фторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 380. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [3 - ({[((4-fluorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -1H-indole-7-carboxamide.
ЕE
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 4-фторбензолсульфонилхлоридом (69 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СПкоп, получая 11,5 мг целевого соединения (20%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (69 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC SPcop to give 11.5 mg of the target compound (20%).
ЕС/М8=ш/х 599,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,10 мин.EC / M8 = W / H 599.2 [M + H]. Retention Time: 2.10 min.
Пример 381. 5-[3 -({[(4-Бром-2-этилфенил)сульфонил]амино }метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 381. 5- [3 - ({[(4-Bromo-2-ethylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
ВгVg
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино }метил)фенил] -3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 4-бром-2-этилбензолсульфонилхлоридом (100 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СПкоп, получая 2,7 мг целевого соединения (4%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 4-bromo-2-ethylbenzenesulfonyl chloride (100 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC SPcop to give 2.7 mg of the target compound (4%).
ЕС/М8=ш/х 687,6 [М.]. Время удерж.: 2,38 мин.EC / M8 = W / H 687.6 [M.]. Hold Time: 2.38 min.
Пример 382. 5-(3-{ [(1-Бензотиен-3-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4- 168 014083 пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 382. 5- (3- {[(1-Benzothien-3-ylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4- 168 014083 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide .
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 1-бензотиофен-3-сульфонилхлоридом (82 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 3,9 мг целевого соединения (6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole- 7-carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 1-benzothiophen-3-sulfonyl chloride (82 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 3.9 mg of the target compound (6%).
1,СМ8п1/ 637,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,19 мин.1, SM8p1 / 637.4 [M + H]. Retention Time: 2.19 min.
Пример 383. 5-{3-[({[4-(1,1-Диметилэтил )фенил] сульфонил } амино)метил] фенил }-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 383. 5- {3 - [({[4- (1,1-Dimethylethyl) phenyl] sulfonyl} amino) methyl] phenyl} -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole -7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонилхлоридом (82 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ СИзоп, получая 15,6 мг целевого соединения (26%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole- 7-carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonyl chloride (82 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC Sisop to obtain 15.6 mg of the target compound (26%).
1.С'М8 1п ζ 637,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,35 мин.1. C'M8 1n ζ 637.4 [M + H]. Hold Time: 2.35 min.
Пример 384. 5-[3-({[(3,4-Дифторфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-Example 384. 5- [3 - ({[(3,4-Difluorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)фенил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5дихлорбензолсульфонилхлорид 3,4-дифторбензолсульфонилхлоридом (75 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole- 7-carboxamide, replacing 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride with 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride (75 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to give the title compound.
1.СМ8 111/ 617,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,16 мин.1. CM8 111 / 617.2 [M + H]. Retention Time: 2.16 min.
Пример 385. 5-(3-{[(2,1,3-Бензоксадиазол-4-илсульфонил)амино]метил}фенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 385. 5- (3 - {[(2,1,3-Benzoxadiazol-4-ylsulfonyl) amino] methyl} phenyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indol-7- carboxamide.
- 169 014083- 169 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-[3-({[(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино} метил)фенил]-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2,5 дихлорбензолсульфонилхлорид 2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонилхлоридом (77 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая целевое соединение.The target compound was prepared according to the general procedure for 5- [3 - ({[(2,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} methyl) phenyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2.5 dichlorobenzenesulfonyl chloride with 2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonyl chloride (77 mg, 0.352 mmol). The reaction mixture was concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to give the title compound.
Γί7Μ8=ηι/ζ 623,4 [Μ+Н]. Время удерж.: 2,10 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 623.4 [Μ + Н]. Retention Time: 2.10 min.
Пример 386. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(тетрагидро-3-фуранилкарбонил)амино] метил} фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 386. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(tetrahydro-3-furanylcarbonyl) amino] methyl} phenyl) -1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору тетрагидро-3-фуранкарбоновой кислоты (17 мг, 0,144 ммоль) в ΏΌΜ (2,0 мл) добавляли пиридин (3 капли) и хлорангидрид щавелевой кислоты (18 мг, 0,144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли 5-[3-(аминометил)фенил]-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид (40 мг, 0,096 ммоль) в ΩΜΡ (1,0 мл) и ΩΙΕΛ (33 мкл, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 5,3 мг целевого соединения (10%).To a solution of tetrahydro-3-furancarboxylic acid (17 mg, 0.144 mmol) in ΏΌΜ (2.0 ml) was added pyridine (3 drops) and oxalic acid chloride (18 mg, 0.144 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. To the mixture was added 5- [3- (aminomethyl) phenyl] -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (40 mg, 0.096 mmol) in ΩΜΡ (1.0 ml) and ΩΙΕΛ (33 μl, 0.192 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in a nitrogen atmosphere and purified by preparative Aizop HPLC to give 5.3 mg of the target compound (10%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 539,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,80 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 539.2 [Μ + Н]. Retention Time: 1.80 min.
Пример 387. 5-{4-[(Циклопентилсульфонил)амино]фенил}-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 387. 5- {4 - [(Cyclopentylsulfonyl) amino] phenyl} -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (20 мг, 0,048 ммоль) добавляли хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(11) (10 мг, 0,016 ммоль), карбонат калия (13,4 мг, 0,097 ммоль) и N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]циклопентансульфонамид (34 мг, 0,097 ммоль) в диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 8,6 мг целевого соединения (32%).To 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.048 mmol) was added chlorine (di-2-norbornylphosphino) (2-dimethylaminomethylferrocene-1-yl ) palladium (11) (10 mg, 0.016 mmol), potassium carbonate (13.4 mg, 0.097 mmol) and N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl ) phenyl] cyclopentanesulfonamide (34 mg, 0.097 mmol) in dioxane (3 ml) and H2O (1 ml). The reaction mixture was heated in a microwave at 160 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated in a nitrogen atmosphere and purified by preparative Aizop HPLC to give 8.6 mg of the target compound (32%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 559,2 [Μ+Н]. Время удерж.: 2,00 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 559.2 [Μ + Н]. Retention Time: 2.00 min.
Пример 388. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[4-(4-метил-2-оксо-1 -пиперазинил)фенил]1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 388. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [4- (4-methyl-2-oxo-1-piperazinyl) phenyl] 1 H-indole-7-carboxamide.
- 170 014083- 170 014083
К 5-бром-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамиду (20 мг, 0,048 ммоль) добавляли 4-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-пиперазинон (31 мг, 0,097 ммоль) в диоксане (3,0 мл) и Н2О (1,0 мл), карбонат калия (13 мг, 0,097 ммоль) и хлор(ди-2норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладий(11) (10 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп. Желаемую фракцию в СН3С\ и Н2О обрабатывали насыщенным раствором карбоната калия для нейтрализации солей и затем концентрировали, получая 1,9 мг целевого соединения (8%).To 5-bromo-3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0.048 mmol) was added 4-methyl-1- [4- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-piperazinone (31 mg, 0.097 mmol) in dioxane (3.0 ml) and H 2 O (1.0 ml), potassium carbonate (13 mg, 0.097 mmol) and chlorine (di-2-norbornylphosphino) (2-dimethylaminomethylferrocen-1-yl) palladium (11) (10 mg, 0.016 mmol). The reaction mixture was reacted in a microwave at 160 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was heated in a microwave at 160 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated in a nitrogen atmosphere and purified by preparative HPLC SPsop. The desired fraction in CH 3 C 1 and H 2 O was treated with a saturated solution of potassium carbonate to neutralize the salts and then concentrated to obtain 1.9 mg of the target compound (8%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 524,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.Ι. (Ά18ιη / ζ 524.6 [M + H]. Retention time: 1.49 min.
Пример 389. 5-[6-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 389. 5- [6- (4-Acetyl-1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,080 ммоль) в дихлорметане при 0°С добавляли ацетилхлорид (7 мкл, 0,096 ммоль) и ΌΙΕΆ (11,6 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь вводили в реакцию в течение 0,5 ч при температуре от 0°С до комнатной температуры и затем гасили Н2О. Соединение очищали ВЭЖХ МОАР, получая 7 мг целевого соединения (40%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [6- (1-piperazinyl) -3-pyridinyl] -1H-indole-7carboxamide (40 mg, 0.080 mmol) in dichloromethane at 0 ° С acetyl chloride (7 μl, 0.096 mmol) and ΌΙΕΆ (11.6 μl, 0.12 mmol) were added. The reaction mixture was reacted for 0.5 h at a temperature of from 0 ° C to room temperature and then quenched with H 2 O. The compound was purified by HPLC MOAP to obtain 7 mg of the target compound (40%).
Ι.(Ά18ιη/ζ 539,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,27 мин.Ι. (Ά18ιη / ζ 539.4 [M + H]. Retention time: 1.27 min.
Пример 390. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 390. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(methyloxy) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) и МеОН (1,5 мл) добавляли О-метилгидроксиламин (114 мг, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 38 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4{[(метилокси)имино]метил } фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (76%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in an ESM (1.5 ml) and MeOH (1 , 5 ml) was added O-methylhydroxylamine (114 mg, 1.71 mmol). The reaction mixture was stirred overnight. The solvent was concentrated and purified by preparative Sycop HPLC to obtain 38 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 {[(methyloxy) imino] methyl} phenyl) -1 H-indole-7-carboxamide ( 76%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4-{[(метилокси)имино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамида (21,5 мг, 0,046 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и МеОН (3,0 мл) добавляли капли НС1 в 1,4-диоксане для поддержания рН 4 при 0°С. Добавляли цианоборгидрид натрия (29 мг, 0,46 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительную НС1 в 1,4диоксане для поддержания рН 4 в дополнение к цианоборгидриду натрия (45 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Добавляли дополнительную НС1 в 1,4-диоксане для поддержания рН 4 при 0°С и перемешивали до достижения комнатной температуры. Смесь гасили Н2О. Для обра- 171 014083 ботки водной средой добавляли ЭСМ и смесь концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ и очищали на картридже 8СХ 8РЕ, получая 15,2 мг целевого соединения (70%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4 - {[(methyloxy) imino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide (21.5 mg, 0.046 mmol) in an ESM ( 3.0 ml) and MeOH (3.0 ml), drops of HC1 in 1,4-dioxane were added to maintain pH 4 at 0 ° C. Sodium cyanoborohydride (29 mg, 0.46 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. Additional HCl in 1.4 dioxane was added to maintain pH 4 in addition to sodium cyanoborohydride (45 mg, 0.72 mmol). The reaction mixture was stirred for 48 hours. Additional HCl in 1,4-dioxane was added to maintain pH 4 at 0 ° C and stirred until room temperature was reached. The mixture was quenched with H2O. For treatment with an aqueous medium, an ESM was added and the mixture was concentrated. The residue was suspended in an ESM and purified on an 8CX 8PE cartridge, yielding 15.2 mg of the target compound (70%).
ЬС/М8=ш// 471,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,67 мин.BC / M8 = w // 471.6 [M + H]. Hold Time: 1.67 min.
Пример 391. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилокси)амино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 391. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(methyloxy) amino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 3 - [ 1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5 -(3-формилфенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,114 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли О-метилгидроксиламин (57 мг, 0,684 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительный О-метилгидроксиламин (0,342 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 48 ч. Растворитель концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 29,8 мг 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3{[(метилокси)имино]метил}фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (56%).To a solution of 3 - [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5 - (3-formylphenyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.114 mmol) in DMSO (3.0 ml) was added O-methylhydroxylamine (57 mg, 0.684 mmol). The reaction mixture was stirred overnight. Additional O-methylhydroxylamine (0.342 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 48 hours. The solvent was concentrated and purified by preparative HPLC O11zop to obtain 29.8 mg of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 {[((methyloxy) imino] methyl} phenyl) -1H-indole-7-carboxamide (56%).
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(3-{[(метилокси)имино]метил}фенил)-1Ниндол-7-карбоксамида (58 мг, 0,123 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и МеОН (3,0 мл) добавляли НС1 в 1,4диоксане для поддержания рН 4 при 0°С. Добавляли цианоборгидрид натрия (176 мг, 3,69 ммоль) и перемешивали в течение ночи в течение 48 ч. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 20,0 мг целевого соединения (89%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (3 - {[(methyloxy) imino] methyl} phenyl) -1Nindole-7-carboxamide (58 mg, 0.123 mmol) in an ESM (3, 0 ml) and MeOH (3.0 ml) were added HCl in 1,4 dioxane to maintain pH 4 at 0 ° C. Sodium cyanoborohydride (176 mg, 3.69 mmol) was added and stirred overnight for 48 hours. The compound was purified by preparative HPLC O11zop to give 20.0 mg of the target compound (89%).
ЬС/М8=ш// 471,6 [М+Н]. Время удерж.: 1,75 мин.BC / M8 = w // 471.6 [M + H]. Retention Time: 1.75 min.
Пример 392. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[4-(1-пирролидинил)- 1-пиперидинил]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 392. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[4- (1-pyrrolidinyl) -1-piperidinyl] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли 4-(1-пирролидинил)пиперидин (173 мг, 1,12 ммоль) и уксусную кислоту (5 капель). Через 6 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ О11зоп, получая 17,0 мг целевого соединения (26%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in DMSO (2.0 ml) 4- (1-pyrrolidinyl) piperidine (173 mg, 1.12 mmol) and acetic acid (5 drops) were added. After 6 hours, sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by preparative HPLC O11zop to give 17.0 mg of the target compound (26%).
ЬС/М8=ш// 584,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,38 мин.BC / M8 = w // 584.4 [M + H]. Retention Time: 1.38 min.
Пример 393. 3 -[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 - {[(28)-2-(трифторметил)-1 -пирролидинил] метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 393. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[((28) -2- (trifluoromethyl) -1 -pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -1H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (50 мг, 0,112 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и МеОН (1,5 мл) добавляли (28)-2-(трифторметил)пирролидин (156To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (50 mg, 0.112 mmol) in an ESM (3.0 ml) and MeOH (1.5 ml) was added (28) -2- (trifluoromethyl) pyrrolidine (156
- 172 014083 мг, 1,12 ммоль) и уксусную кислоту (5 капель). После 6 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп, получая 5,0 мг целевого соединения (8%).- 172 014083 mg, 1.12 mmol) and acetic acid (5 drops). After 6 hours of stirring at room temperature, sodium borohydride (43 mg, 1.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was purified by preparative HPLC SPsop to give 5.0 mg of the target compound (8%).
1,С/М8т// 569,4 [М+Н]. Время удерж.: 2,37 мин.1, C / M8t // 569.4 [M + H]. Hold Time: 2.37 min.
Пример 394. 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил) сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н- индол-7-карбоксамид.Example 394. 5- (5 - {[(2K) -2- (hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли (2К)-2-пирролидинилметанол (101,15 мг, 1 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 0,54 ммоль). Смесь вводили в реакцию в течение ночи. Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ СПзоп, получая 20,5 мг целевого соединения (69,7%).To a solution of 5- (5-formyl-3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7carboxamide (25 mg, 0.054 mmol) in DMSO (2 ml ) (2K) -2-pyrrolidinylmethanol (101.15 mg, 1 mmol) and 2 drops of acetic acid were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 0.54 mmol) was added. The mixture was reacted overnight. Then it was purified by preparative HPLC SPzop, receiving 20.5 mg of the target compound (69.7%).
1,С/М8т// 546 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.1, C / M8m // 546 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 395. 5-(5-{[(38)-3-Гидрокси-1 -пирролидинил]метил}3-тиенил)-3-(1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 395. 5- (5 - {[((38) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] methyl} 3-thienyl) -3- (1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H- indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил] метил }-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол (38)-3-пирролидинолом (90,13 мг, 1,20 ммоль), получая 12,8 мг целевого соединения (53,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[(2K) -2- (hydroxymethyl) -1pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4- piperidinyl} -1H-indole-7carboxamide, replacing (2K) -2-pyrrolidinylmethanol (38) -3-pyrrolidinol (90.13 mg, 1.20 mmol) to obtain 12.8 mg of the target compound (53.1%).
1,С/М8т// 532 [М+Н]. Время удерж.: 1,45 мин.1, C / M8m // 532 [M + H]. Retention Time: 1.45 min.
Пример 396. 5-(5-{ [Циклопентил(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-(1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4пиперидинил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 396. 5- (5- {[Cyclopentyl (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- (1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4 piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил] метил }-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол Ν-метилциклопентанамином (90,13 мг, 1,20 ммоль), получая 10 мг целевого соединения (54,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[(2K) -2- (hydroxymethyl) -1pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4- piperidinyl} -1 H-indole-7carboxamide, replacing (2K) -2-pyrrolidinylmethanol with метил-methylcyclopentanamine (90.13 mg, 1.20 mmol) to obtain 10 mg of the target compound (54.3%).
1,С/М8т// 544,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.1, C / M8m // 544.2 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 397. 5-(5-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 397. 5- (5 - {[(2-Hydroxyethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole -7-carboxamide.
- 173 014083- 173 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил]метил }-3-тиенил)-3 -{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол 2-(метиламино)этанолом (90,13 мг, 1,20 ммоль), получая 8 мг целевого соединения (51,9%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[(2K) -2- (hydroxymethyl) -1pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3 - {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4- piperidinyl} -1 H-indole-7-carboxamide, replacing (2K) -2-pyrrolidinylmethanol with 2- (methylamino) ethanol (90.13 mg, 1.20 mmol) to obtain 8 mg of the target compound (51.9%).
1,С\'18пт/ 520 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.1, C \ '18 pt / 520 [M + H]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 398. 5-(5-{[(2-Амино-2-оксоэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 398. 5- (5 - {[(2-amino-2-oxoethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[(2К)-2-(гидроксиметил)-1пирролидинил]метил }-3-тиенил)-3 -{1-[(1 -метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил }-1 Н-индол-7карбоксамида, заменяя (2К)-2-пирролидинилметанол N2-метилглицинамидом (90,13 мг, 1,200 ммоль), получая 15 мг целевого соединения (53,2%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[(2K) -2- (hydroxymethyl) -1pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3 - {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4- piperidinyl} -1 H-indole-7-carboxamide, replacing (2K) -2-pyrrolidinylmethanol with N2-methylglycinamide (90.13 mg, 1,200 mmol) to obtain 15 mg of the target compound (53.2%).
1,С\'18пт/ 520 [М+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.1, C \ '18 pt / 520 [M + H]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 399. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(2-пропен-1-ил)амино]метил}-3-Example 399. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (2-propen-1-yl) amino] methyl} -3-
Аллиламин (0,034 мл, 0,449 ммоль) иAllylamine (0.034 ml, 0.449 mmol) and
НО Ас (0,026 мл, 0,449 ммоль) добавляли к раствору 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,0449 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) в ампуле на 1 драхму. Добавляли №БН(ОАс)3 (95 мг, 0,449 ммоль), ампулу закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли NаСNΒН3 (28 мг, 0,449 ммоль) и МеОН и реакционную смесь перемешивали дополнительно 4 ч. Добавляли водный раствор 37 вес.% формальдегида (0,069 мл, 0,898 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через 2 г картридж 8СХ (предварительно уравновешенный 3 мл МеОН), элюируя последовательно МеОН (3 мл) и 2М раствором ИНз/МеОН (9 мл). Фракцию ХН3/МеОН концентрировали в токе азота при 50°С и остаток растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали на ВЭЖХ Сйзоп (колонка ХЬпйде Ргер С18: 19x100 мм), элюируя со скоростью 20 мл в минуту с линейным градиентом от 10% СН3СЖН2О (0,1% ИН4ОН) до 70% СН3СЖН2О (0,1% ИН4ОН) за 15 мин. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали в токе азота при 50°С, получая 5,2 мг целевого соединения (23%).BUT Ac (0.026 ml, 0.449 mmol) was added to a solution of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (20 mg, 0, 0449 mmol) in DMSO (0.5 ml) in an ampoule per 1 drachma. No. BN (OAc) 3 (95 mg, 0.449 mmol) was added, the ampoule was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. NaCNΒH 3 (28 mg, 0.449 mmol) was added and MeOH and the reaction mixture were stirred for an additional 4 hours. an aqueous solution of 37 wt.% formaldehyde (0.069 ml, 0.898 mmol) and the reaction mixture was stirred for an additional 1 hour. The reaction mixture was filtered through 2 g of an 8CX cartridge (previously equilibrated with 3 ml of MeOH), eluting successively with MeOH (3 ml) and 2M Inz / MeOH (9 ml). The XH 3 / MeOH fraction was concentrated in a stream of nitrogen at 50 ° C and the residue was dissolved in DMSO (1 ml) and purified on a Sycop HPLC (Xbide column Rger C18: 19x100 mm), eluting at a rate of 20 ml per minute with a linear gradient of 10% CH 3 SZHN 2 O (0.1% IN 4 OH) to 70% CH 3 SZH 2 O (0.1% IN 4 OH) for 15 minutes Fractions containing the target compound were concentrated in a stream of nitrogen at 50 ° C, obtaining 5.2 mg of the target compound (23%).
1,С\'18пт/ 501,4 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.1, C ' 18 pt / 501.4 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 400. 5-(5-{[[(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 400. 5- (5 - {[[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4 -piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 174 014083- 174 014083
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 100 мкмоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли 1-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ыметилметанамин (320 мкмоль) и 2-3 капли ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 1000 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ СИкоп, получая 6,24 мг целевого соединения (11,0%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide (45 mg, 100 μmol) in dimethyl sulfoxide (1.0 ml ) 1- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -methylmethanamine (320 μmol) and 2-3 drops of glacial acetic acid were added. The resulting mixture was stirred overnight. After 18 hours, sodium triacetoxyborohydride (200 mg, 1000 μmol) was added. This mixture was stirred for 1.5 hours, followed by purification by preparative SIcop HPLC to give 6.24 mg of the target compound (11.0%).
1.СЛ18т·/ 569,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,42 мин.1. SL18t · / 569.3 [M + H]. Retention Time: 1.42 min.
Пример 401. 5-(5-{[(Цианометил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пипери-Example 401. 5- (5 - {[(Cyanomethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperi-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 5-(5-{[[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)метил](метил)амино]метил }-3-тиенил)-3- [1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 1-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилметанамин (метиламино)ацетонитрилом (320 мкмоль), получая 6,36 мг целевого соединения (12,7%).The target compound was prepared according to the general procedure for 5- (5 - {[[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4yl) methyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl ) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide, replacing 1- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -Y-methylmethanamine (methylamino) acetonitrile (320 μmol), obtaining 6, 36 mg of the target compound (12.7%).
1.СЛ18т·/ 430 [М+Н]. Время удерж.: 1,70 мин.1. SL18t · / 430 [M + H]. Retention Time: 1.70 min.
Пример 402. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 402. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide.
К раствору 3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5 -формил-3 -тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 0,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли 2-бутанамин (1 ммоль), 1-2 капли уксусной кислоты и триацетоксиборгидрид натрия (211 мг, 1 ммоль). Полученную смесь закрывали и перемешивали в течение 18 ч, затем добавляли цианоборгидрид натрия (62 мг, 1 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли формальдегид, 37%, в воде, (1,5 мл). Смесь очищали через картридж 8СХ (2 г) с элюированием метанолом, затем ХН3 в метаноле. Дальнейшую очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ СИкоп. Колонка ХВпИде С18 (Р/Ν 186002978) с использованием градиента от 10% ацетонитрила до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ХН4ОН, получая 14,4 мг целевого соединения (27,9%).To a solution of 3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide (45 mg, 0.1 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 ml ) 2-butanamine (1 mmol), 1-2 drops of acetic acid and sodium triacetoxyborohydride (211 mg, 1 mmol) were added. The resulting mixture was closed and stirred for 18 hours, then sodium cyanoborohydride (62 mg, 1 mmol) in methanol (0.5 ml) was added. The mixture was stirred for 3 hours, then formaldehyde, 37%, in water (1.5 ml) was added. The mixture was purified through 8SKH cartridge (2g) eluting with methanol, then 3 CN in methanol. Further purification was carried out by preparative HPLC SIcop. A column of HBpide C18 (P / Ν 186002978) using a gradient of 10% acetonitrile to 70% acetonitrile in water with 0.1% XH 4 OH to give 14.4 mg of the target compound (27.9%).
1.СЛ18т·/ 517,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.1. SL18t · / 517.3 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 403. 5-(5 - {[[2-(Этилокси)этил](метил)амино]метил }-3-тиенил)-3 -[ 1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 403. 5- (5 - {[[2- (Ethyloxy) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3 - [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide .
- 175 014083- 175 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 2-(этилокси)этанамином (1 ммоль), получая 6,1 мг целевого соединения (11,5%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide replacing the added 2-butanamine with 2- (ethyloxy) ethanamine (1 mmol) to give 6.1 mg of the target compound (11.5%).
1.С.. М8т.. ζ 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,57 мин.1.C .. M8m .. ζ 533.2 [M + H]. Retention Time: 1.57 min.
Пример 404. 5-(5 - { [Циклобутил(метил)амино] метил }-3-тиеиил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 404. 5- (5 - {[Cyclobutyl (methyl) amino] methyl} -3-thieiyl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин циклобутиламином (1 ммоль), получая 3,7 мг целевого соединения (5,9%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide replacing the added 2-butanamine with cyclobutylamine (1 mmol) to obtain 3.7 mg of the target compound (5.9%).
1.С.. М8т.. ζ 515,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,64 мин.1.C .. M8m .. ζ 515.3 [M + H]. Hold Time: 1.64 min.
Пример 405. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({2-[(метилокси)метил]-1-пирролидинил } метил)-3-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 405. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({2 - [(methyloxy) methyl] -1-pyrrolidinyl} methyl) -3-thienyl] -1 H-indole- 7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 2-[(метилокси)метил]пирролидином (1 ммоль), получая 5 мг целевого соединения (7,6%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide replacing the added 2-butanamine 2 - [(methyloxy) methyl] pyrrolidine (1 mmol) to obtain 5 mg of the target compound (7.6%).
1.С.. М8т.. ζ 545,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.1.C .. M8m .. ζ 545.3 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 406. 5-(5-{[(1,1-Диметилэтил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 406. 5- (5 - {[(1,1-Dimethylethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate .
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{ [метил(1 -метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 2-метил-2-пропанамином (1 ммоль), получая 10,9 мг целевого соединения (17,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (5- {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1 H-indole-7-carboxamide replacing the added 2-butanamine with 2-methyl-2-propanamine (1 mmol) to obtain 10.9 mg of the target compound (17.3%).
1.С.. М8т.. ζ 517,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.1.C .. M8m .. ζ 517.3 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 407. 3- [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5-{ [3-(трифторметил)-1 -пиперидинил] ме- 176 014083Example 407. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[3- (trifluoromethyl) -1-piperidinyl] me
общейcommon
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[метил(1-метилпропил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя добавленный 2-бутанамин 3-(трифторметил)пиперидином (1 ммоль), получая 5,4 мг целевого соединения (7,8%).The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -5- (5 - {[methyl (1-methylpropyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide, replacing added 2-butanamine 3- (trifluoromethyl) piperidine (1 mmol) to obtain 5.4 mg of the target compound (7.8%).
ЬС/М8=ш/7 583,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,73 мин.BC / M8 = w / 7,583.3 [M + H]. Retention Time: 1.73 min.
Пример 408. 3 - [ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил ]-5-(5- {[[(18)-2-гидрокси-1 -метилэтил](метил)Example 408. 3 - [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl)
В ампулу, содержащую (2К)-2-амино-1-пропанол (90,13 мг, 1,2 ммоль), добавляли раствор 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в ДМСО (300 мкл) и уксусную кислоту (50 мкл). Полученную смесь взбалтывали в течение 5 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (250 мг, 1,20 ммоль) в ДМСО (800 мкл). Смесь взбалтывали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (79 мг, 1,20 ммоль) в метаноле (300 мкл) и перемешивали в течение 48 ч. Затем добавляли формальдегид (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего разделяли на 2 г картридже с сырым 8СХ. Твердые частицы отфильтровывали, раствор концентрировали и повторяли очистку на 5 г картридже 8СХ с элюированием аммиаком в МеОН. Аммиак в собранных фракциях МеОН концентрировали и разделяли, используя препаративную ВЭЖХ Ойзоп, получая 18,6 мг целевого соединения (43,9%).To a vial containing (2K) -2-amino-1-propanol (90.13 mg, 1.2 mmol) was added a solution of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3 thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.067 mmol) in DMSO (300 μl) and acetic acid (50 μl). The resulting mixture was shaken for 5 minutes, then sodium triacetoxyborohydride (250 mg, 1.20 mmol) in DMSO (800 μl) was added. The mixture was shaken overnight. Sodium cyanoborohydride (79 mg, 1.20 mmol) in methanol (300 μl) was added and stirred for 48 hours. Then formaldehyde (100 μl) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h, after which it was separated into a 2 g cartridge with crude 8CX. The solids were filtered off, the solution was concentrated, and the purification was repeated on a 5 g 8CX cartridge eluting with ammonia in MeOH. Ammonia in the collected MeOH fractions was concentrated and separated using preparative Oyzop HPLC to obtain 18.6 mg of the target compound (43.9%).
ЬС/М8=ш/7 519,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.BC / M8 = w / 7 519.3 [M + H]. Retention Time: 1.49 min.
Пример 409. 5-(5-{[(Циклопропилметил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 409. 5- (5 - {[(Cyclopropylmethyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4общей пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (циклопропилметил)амином (1,20 ммоль), получая 6,2 мг целевого соединения (14,7%).The target compound was prepared according to the procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 total piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol (cyclopropylmethyl) amine (1.20 mmol) to give 6.2 mg of the target compound (14.7%).
ЬС/М8=ш/7 515,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,61 мин.BC / M8 = w / 7 515.3 [M + H]. Hold Time: 1.61 min.
Пример 410. 5-(5-{[[2-(Ацетиламино)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 410. 5- (5 - {[[2- (Acetylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
- 177 014083- 177 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол №(2-аминоэтил)ацетамидом (1,20 ммоль), получая 13,6 мг целевого соединения (30,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol No. (2-aminoethyl) acetamide (1.20 mmol) to obtain 13.6 mg of the target compound (30.8% )
1.СЛ18 111// 546,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.1. SL18 111 // 546.2 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 411. 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(1К,2К)-2-гидроксициклопентил](метил) амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 411. 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((1K, 2K) -2-hydroxycyclopentyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H- indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
— Хиральный- chiral
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (1К,2К)-2-аминоциклопентанолом (1,20 ммоль), получая 9,6 мг целевого соединения (21,8%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol (1K, 2K) -2-aminocyclopentanol (1.20 mmol) to obtain 9.6 mg of the target compound (21, 8%).
1.СЛ18 111// 545,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.1. SL18 111 // 545.3 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 412. 5-(5-{[(1,1-Диметилпропил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 412. 5- (5 - {[(1,1-Dimethylpropyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate .
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (1,1-диметилпропил)амином (1,20 ммоль), получая 13,1 мг целевого соединения (30,3%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol (1,1-dimethylpropyl) amine (1.20 mmol) to obtain 13.1 mg of the target compound (30.3 %).
1.СЛ18 111// 531,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,65 мин.1. SL18 111 // 531.3 [M + H]. Hold Time: 1.65 min.
Пример 413. 3-[ 1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(28)-2-гидроксипропил](метил)амино]Example 413. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((28) -2-hydroxypropyl] (methyl) amino]]
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4- 178 014083 пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол (28)-1-амино-2-пропанолом (1,20 ммоль), получая 15,3 мг целевого соединения (36,1%).The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4- 178 014083 piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol (28) -1-amino-2-propanol (1.20 mmol) to obtain 15.3 mg of the target compound (36.1%).
ЬС/М8=т/7 519,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.BC / M8 = m / 7 519.3 [M + H]. Retention Time: 1.49 min.
Пример 414. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-({метил[(2К)-тетрагидро-2-фуранилметил] амино } метил)-3-тиенил]-1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 414. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5 - ({methyl [(2K) -tetrahydro-2-furanylmethyl] amino} methyl) -3-thienyl] -1 H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали согласно пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол [(2К)-тетрагидро-2фуранилметил]амином (1,20 ммоль), получая 15,5 мг целевого соединения (35,1%).General Procedure for 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4 The target compound was prepared according to piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol [(2K) -tetrahydro-2furanylmethyl] amine (1.20 mmol) to obtain 15.5 mg of the target compound (35 ,one%).
ЬС/М8=т/7 545,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.BC / M8 = m / 7 545.3 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 415. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}(метил) амино] метил }-3-тиенил)- 1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 415. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[{2 - [(2-hydroxyethyl) oxy] ethyl} (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) - 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4Целевое соединение получали согласно пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7карбоксамид трифторацетата (соль), заменяя (2К)-2-амино-1-пропанол 2-[(2-аминоэтил)окси]этанолом (1,20 ммоль), получая 17,2 мг целевого соединения (38,7%).General Procedure for 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4 The target compound was prepared according to piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate (salt), replacing (2K) -2-amino-1-propanol 2 - [(2-aminoethyl) oxy] ethanol (1.20 mmol) to obtain 17.2 mg of the target compound ( 38.7%).
ЕС/М8=т/7 549,5 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.EC / M8 = t / 7 549.5 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 416. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[5-(1-{ метил [2-(метилокси)этил] амино} этил)3-тиенил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 416. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [5- (1- {methyl [2- (methyloxy) ethyl] amino} ethyl) 3-thienyl] -1H-indole-7- carboxamide trifluoroacetate.
К раствору 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в Е1ОН (2,0 мл) и АсОН (0,2 мл) добавляли метил[2-(метилокси)этил]амин (200 мкл, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (50 мг, 0,8 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120° С в течение 2 ч. Добавляли дополнительный метил[2-(метилокси)этил]амин (100 мкл, 1,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль) и проводили реакцию в течение еще 3 ч в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительный метил-[2-(метилокси)этил]амин (100 мкл, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль) и проводили реакцию в течение еще 3 ч в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Весь растворитель концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 20 мг целевого соединения (38%).To a solution of 5- (5-acetyl-3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol) in E1OH (2.0 ml) and AcOH (0.2 ml) were added methyl [2- (methyloxy) ethyl] amine (200 μl, 2.0 mmol) and sodium cyanoborohydride (50 mg, 0.8 mmol). The mixture was microwaved at 120 ° C. for 2 hours. Additional methyl [2- (methyloxy) ethyl] amine (100 μl, 1.0 mmol) and sodium cyanoborohydride (25 mg, 0.4 mmol) were added and the reaction was carried out for another 3 hours in a microwave oven at 120 ° C. for 2 hours. Then, additional methyl- [2- (methyloxy) ethyl] amine (100 μl, 2.0 mmol) and sodium cyanoborohydride (25 mg, 0 , 4 mmol) and the reaction was carried out for another 3 hours in a microwave oven at 120 ° C for 2 hours. The whole solvent was concentrated and purified by preparative Oyzop HPLC to obtain 20 mg of the desired soy distinction (38%).
ЕС/М8=т/7 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 1,46 мин.EC / M8 = t / 7 533.2 [M + H]. Retention Time: 1.46 min.
Пример 417. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{1-[метил(пропил)амино]этил}-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 417. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5- {1- [methyl (propyl) amino] ethyl} -3-thienyl) 1 H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate.
- 179 014083- 179 014083
К раствору 5-(5-ацетил-3-тиенил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамида (46 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮИ (2,0 мл) и ЛеОИ (0,2 мл) добавляли №метил-1-пропанамин (200 мкл, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (50 мг, 0,8 ммоль). Смесь вводили в реакцию в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Добавляли дополнительно №метил-1-пропанамин (100 мкл, 1,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (25 мг, 0,4 ммоль) и проводили реакцию в течение еще 3 ч в микроволновой печи при 120°С в течение 120 мин. Весь растворитель концентрировали, растворяли в ДМСО и отфильтровывали твердые частицы. Затем продукт очищали препаративной ВЭЖХ О118оп, получая 18 мг целевого соединения (35%).To a solution of 5- (5-acetyl-3-thienyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7-carboxamide (46 mg, 0.1 mmol) in ESI (2.0 ml) and LeOI (0.2 ml) were added No. methyl-1-propanamine (200 μl, 2.0 mmol) and sodium cyanoborohydride (50 mg, 0.8 mmol). The mixture was reacted in a microwave at 120 ° C for 120 minutes. Additionally, No. methyl-1-propanamine (100 μl, 1.0 mmol) and sodium cyanoborohydride (25 mg, 0.4 mmol) were added and the reaction was carried out for another 3 hours in a microwave oven at 120 ° C for 120 min. All solvent was concentrated, dissolved in DMSO and solid particles were filtered off. The product was then purified by preparative HPLC O118op to give 18 mg of the target compound (35%).
ЬС/М8=ш// 517,2 [М+н]. Время удерж.: 1,52 мин.BC / M8 = w // 517.2 [M + n]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 418. 5-(2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамид.Example 418. 5- (2,3-Dihydro-1H-isoindol-5-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-индол-7-карбоксамида (150 мг, 0,325 ммоль) в диоксане (0,75 мл) и воде (0,25 мл), добавляли 5-бром2,3-дигидро-1Н-изоиндол гидрохлорид (130 мг, 0,651 ммоль) и карбонат цезия (636 мг, 1,952 ммоль). Реакционную смесь держали в токе аргона в течение 10 мин, после чего добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,016 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 150°С. Смесь очищали ВЭЖХ, получая 11 мг целевого соединения.To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1H-indole-7-carboxamide (150 mg, 0.325 mmol) in dioxane (0.75 ml) and water (0.25 ml), 5-bromo-2,3-dihydro-1H-isoindole hydrochloride (130 mg, 0.651 mmol) and cesium carbonate (636 mg, 1.952) were added. mmol). The reaction mixture was kept under argon for 10 minutes, after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (19 mg, 0.016 mmol) was added. The resulting mixture was heated in the microwave for 20 minutes at 150 ° C. The mixture was purified by HPLC to give 11 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш// 453 [М+Н]. Время удерж.: 1,33 мин.BC / M8 = w // 453 [M + H]. Retention Time: 1.33 min.
Пример 419. 5-(2-Этил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Ниндол-7-карбоксамид.Example 419. 5- (2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1Nindole-7-carboxamide.
К раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (20 мг, 0,044 ммоль) в МеОн (1 мл) добавляли уксусный альдегид (6 мг, 0,133 ммоль), цианоборгидрид натрия (6 мг, 0,088 ммоль) и хлорид цинка (6 мг, 0,044 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Смесь затем концентрировали, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ О118оп, получая 8,2 мг целевого соединения.To a solution of 5- (2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide (20 mg, 0.044 mmol) in MeOH (1 ml) acetic aldehyde (6 mg, 0.133 mmol), sodium cyanoborohydride (6 mg, 0.088 mmol) and zinc chloride (6 mg, 0.044 mmol) were added. The resulting mixture was heated in a microwave for 30 minutes at 100 ° C. The mixture was then concentrated, filtered and purified by preparative O118op HPLC to give 8.2 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш// 481 [М+Н]. Время удерж.: 1,40 мин.BC / M8 = w // 481 [M + H]. Retention Time: 1.40 min.
Пример 420. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 420. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-5yl] -1H-indole-7-carboxamide.
- 180 014083- 180 014083
К раствору 5-(2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил)-3-[1 -(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7карбоксамида (30 мг, 0,066 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли 2-пропанон (12 мг, 0,198 ммоль), цианоборгидрид натрия (8 мг, 0,133 ммоль) и хлорид цинка (9 мг, 0,066 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С. Смесь затем концентрировали, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ Οι1δοη, получая 0,8 мг целевого соединения.To a solution of 5- (2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl) -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7carboxamide (30 mg, 0.066 mmol) in MeOH (0.5 ml) was added 2-propanone (12 mg, 0.198 mmol), sodium cyanoborohydride (8 mg, 0.133 mmol) and zinc chloride (9 mg, 0.066 mmol). The resulting mixture was heated in a microwave for 30 minutes at 100 ° C. The mixture was then concentrated, filtered and purified by preparative HPLC Οι1δοη to give 0.8 mg of the target compound.
1,С..М8т.. ζ 495,5 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.1, C .. M8t .. ζ 495.5 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 421. 5 - [2-( 1,2-Диметилпропил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 421. 5 - [2- (1,2-Dimethylpropyl) -2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7 carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1 -метилэтил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-1 Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 3-метил-2-бутаноном (17 мг, 0,198 ммоль), получая 14,6 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl] -1 H-indole -7-carboxamide, replacing 2propanone with 3-methyl-2-butanone (17 mg, 0.198 mmol) to obtain 14.6 mg of the target compound.
1,С..М8т.. ζ 523 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.1, C .. M8t .. ζ 523 [M + H]. Hold Time: 1.55 min.
Пример 422. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-[2-(1-метилпропил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 422. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- [2- (1-methylpropyl) -2,3-dihydro-1Nisoindol-5-yl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 2-бутаноном (14 мг, 0,198 ммоль), получая 14,6 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2propanone with 2-butanone (14 mg, 0.198 mmol) to obtain 14.6 mg of the target compound.
1,С..М8т.. ζ 509 [М+Н]. Время удерж.: 1,48 мин.1, C .. M8t .. ζ 509 [M + H]. Retention Time: 1.48 min.
Пример 423. 5-[2-(1-Этилпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 423. 5- [2- (1-Ethylpropyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1 H-indole-7- carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 3-пентаноном (17 мг, 0,198 ммоль), получая 13,8 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2propanone with 3-pentanone (17 mg, 0.198 mmol) to obtain 13.8 mg of the target compound.
1,С..М8т.. ζ 523 [М+Н]. Время удерж.: 1,58 мин.1, C .. M8t .. ζ 523 [M + H]. Retention Time: 1.58 min.
Пример 424. 5-(2-Циклопентил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пипери- 181 014083 динил]-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 424. 5- (2-Cyclopentyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperi- 181 014083 dinyl] -1H-indole-7-carboxamide .
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон циклопентаноном (17 мг, 0,198 ммоль), получая 4,8 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2propanone with cyclopentanone (17 mg, 0.198 mmol) to obtain 4.8 mg of the target compound.
1,С\'18пт/ 521 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.1, C \ '18 pt / 521 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Пример 425. 5-[2-(Циклопропилметил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 425. 5- [2- (Cyclopropylmethyl) -2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон циклопропанкарбальдегидом (14 мг, 0,198 ммоль), получая 10,8 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -1H-indole-7 β-carboxamide, replacing 2propanone with cyclopropanecarbaldehyde (14 mg, 0.198 mmol) to obtain 10.8 mg of the target compound.
1,С\'18пт/ 507 [М+Н]. Время удерж.: 1,47 мин.1, C \ '18 pt / 507 [M + H]. Retention Time: 1.47 min.
Пример 426. 5-[2-(2,2-Диметилпропил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил]-3-[1 -(этилсульфонил)-4пиперидинил]-1 Н-индол-7-карбоксамид.Example 426. 5- [2- (2,2-Dimethylpropyl) -2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl] -3- [1 - (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -1 H-indole-7 carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон 2,2-диметилпропанолом (17 мг, 0,198 ммоль), получая 12,7 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2propanone with 2,2-dimethylpropanol (17 mg, 0.198 mmol) to obtain 12.7 mg of the target compound.
1,С\'18пт/ 523 [М+Н]. Время удерж.: 1,60 мин.1, C \ '18 pt / 523 [M + H]. Hold Time: 1.60 min.
Пример 427. 3-[ 1 -(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-метил-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил-1 Ниндол-7-карбоксамид.Example 427. 3- [1 - (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2-methyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl-1 Nindol-7-carboxamide.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя 2пропанон формальдегидом (6 мг, 0,198 ммоль), получая 1,2 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- [2- (1-methylethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl] -1H-indole-7 -carboxamide, replacing 2propanone with formaldehyde (6 mg, 0.198 mmol) to obtain 1.2 mg of the target compound.
1,С\'18пт/ 467 [М+Н]. Время удерж.: 1,37 мин.1, C \ '18 pt / 467 [M + H]. Hold Time: 1.37 min.
Пример 428. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(2-{[(фенилсульфонил)амино]карбонил}-2,3- 182 014083 дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 428. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (2 - {[(phenylsulfonyl) amino] carbonyl} -2.3-182 014083 dihydro-1H-isoindol-5-yl) -1H indole-7-carboxamide.
К раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7карбоксамида (30 мг, 0,066 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) добавляли бензолсульфонил изоцианат (15 мг, 0,079 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 15,5 мг целевого соединения.To a solution of 5- (2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole-7carboxamide (30 mg, 0.066 mmol) in DMSO (1 , 0 ml) was added benzenesulfonyl isocyanate (15 mg, 0.079 mmol). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was purified by preparative Sycop HPLC to obtain 15.5 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш/7 637 [М+Н]. Время удерж.: 1,94 мин.BC / M8 = w / 7,637 [M + H]. Retention Time: 1.94 min.
Пример 429. 5-(5-{[(2К)-2-(Аминокарбонил)-1-пирролидинил]метил}-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил) сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 429. 5- (5 - {[(2K) -2- (Aminocarbonyl) -1-pyrrolidinyl] methyl} -3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7-carboxamide.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли Ό-пролинамид (114 мг, 1 ммоль) и 2 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль). Смесь вводили в реакцию в течение ночи. Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ СИзоп, получая 20,4 мг целевого соединения.To a solution of 5- (5-formyl-3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7carboxamide (25 mg, 0.054 mmol) in DMSO (2 ml ) Ό-prolinamide (114 mg, 1 mmol) and 2 drops of acetic acid were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1.0 mmol) was added. The mixture was reacted overnight. Then it was purified by preparative HPLC Sisop, receiving 20.4 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш/7 557 [М+Н]. Время удерж.: 1,56 мин.BC / M8 = w / 7 557 [M + H]. Retention Time: 1.56 min.
Пример 430. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[2-(этилтио)этил](метил)амино]метил}3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 430. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[2- (ethylthio) ethyl] (methyl) amino] methyl} 3-thienyl) -1H-indole-7- carboxamide.
К раствору 5-(5-формил-3-тиенил)-3-{1-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-пиперидинил}-1Н-индол-7карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли [2-(этилтио)этил]амин (105 мг, 1 ммоль), уксусную кислоту (50 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли цианоборгидрид натрия (80 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение ночи, затем добавляли формальдегид (100 мкл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали дополнительно 3 ч. Затем ее очищали препаративной ВЭЖХ Сйзоп, получая 7,0 мг целевого соединения.To a solution of 5- (5-formyl-3-thienyl) -3- {1 - [(1-methylethyl) sulfonyl] -4-piperidinyl} -1H-indole-7carboxamide (40 mg, 0.09 mmol) in DMSO ( 2 ml), [2- (ethylthio) ethyl] amine (105 mg, 1 mmol), acetic acid (50 μl) and sodium triacetoxyborohydride (212 mg, 1.0 mmol) were added. The resulting mixture was stirred overnight. Sodium cyanoborohydride (80 mg, 1.2 mmol) was added to the mixture and stirred overnight, then formaldehyde (100 μl, 1.2 mmol) was added. The mixture was stirred for an additional 3 hours. Then it was purified by preparative Sysop HPLC to give 7.0 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш/7 550 [М+Н]. Время удерж.: 1,68 мин.BC / M8 = w / 7,550 [M + H]. Hold Time: 1.68 min.
Пример 431. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[{2-[(2-гидроксиэтил)тио]этил}(метил) амино] метил }-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид.Example 431. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[{2 - [(2-hydroxyethyl) thio] ethyl} (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) - 1H-indole-7-carboxamide.
183 014083183 014083
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[2-(этилтио)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя [2-(этилтио)этил]амин 2-[(2-аминоэтил)тио]этанолом (121 мг, 1,0 ммоль), получая 16,0 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[[2- (ethylthio) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole -7-carboxamide, replacing [2- (ethylthio) ethyl] amine 2 - [(2-aminoethyl) thio] ethanol (121 mg, 1.0 mmol) to obtain 16.0 mg of the target compound.
Γί7Μ8=ηι/ζ 566 [М+Н]. Время удерж.: 1,52 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 566 [M + H]. Retention Time: 1.52 min.
Пример 432. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил](ме-Example 432. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] (me-
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[2-(этилтио)этил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида, заменяя [2-(этилтио)этил]амин 2-амино-1,3-пропандиолом (91 мг, 1,0 ммоль), получая 15,0 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[[2- (ethylthio) ethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -1H-indole -7-carboxamide, replacing [2- (ethylthio) ethyl] amine with 2-amino-1,3-propanediol (91 mg, 1.0 mmol) to obtain 15.0 mg of the target compound.
Γί7Μ8=ηι/ζ 535 [Μ+Н]. Время удерж.: 1,44 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 535 [Μ + Н]. Retention Time: 1.44 min.
Пример 433. Этил [(4-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-5-ил}-Example 433. Ethyl [(4- {7- (aminocarbonyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indol-5-yl} -
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-{5-[(метиламино)метил]-3-тиенил}-1Н-индол7-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ΏΜΡ (1,0 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,44 ммоль) и этилхлоридкарбонат (0,021 мл, 0,22 ммоль). Полученную смесь вводили в реакцию в течение 30 мин, затем осуществляли очистку препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 31,4 мг целевого соединения (53,5%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- {5 - [(methylamino) methyl] -3-thienyl} -1H-indole7-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol) in ΏΜΡ ( 1.0 ml) triethylamine (0.06 ml, 0.44 mmol) and ethyl chloride carbonate (0.021 ml, 0.22 mmol) were added at 0 ° C. The resulting mixture was reacted for 30 minutes, then preparative HPLC Oyzop was purified to obtain 31.4 mg of the target compound (53.5%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 533,2 [М+Н]. Время удерж.: 2,06 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 533.2 [M + H]. Retention Time: 2.06 min.
Пример 434. Этил N-[(4-{7-(аминокарбонил)-3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-5ил}-2-тиенил)метил]-N-метилглицинат.Example 434. Ethyl N - [(4- {7- (aminocarbonyl) -3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indol-5yl} -2-thienyl) methyl] -N-methylglycinate.
К раствору 3-[1-(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (45 мг, 100 мкмоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли этил Ν-метилглицинат (320 мкмоль) и 2-3 капли ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 1000 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего осуществляли очистку препаративной ВЭЖХ Ойзоп, получая 16,5 мг целевого соединения (30,0%).To a solution of 3- [1- (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) -1H-indole-7-carboxamide (45 mg, 100 μmol) in dimethyl sulfoxide (1.0 ml) ethyl метил-methylglycinate (320 μmol) and 2-3 drops of glacial acetic acid were added. The resulting mixture was stirred overnight. After 18 hours, sodium triacetoxyborohydride (200 mg, 1000 μmol) was added. This mixture was stirred for 1.5 hours, after which preparative HPLC Oyzop was purified to obtain 16.5 mg of the target compound (30.0%).
Γί7Μ8=ηι/ζ 547,1 [М+Н]. Время удерж.: 1,55 мин.Γί7Μ8 = ηι / ζ 547.1 [M + H]. Hold Time: 1.55 min.
Пример 435. 3-[1-(Этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил) амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат (соль).Example 435. 3- [1- (Ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) - 1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate (salt).
- 184 014083- 184 014083
В ампулу, содержащую (28)-2-амино-1-пропанол (91 мг, 1,2 ммоль), добавляли раствор 3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-5-(5-формил-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг, 0,067 ммоль) в ДМСО (300 мкл) в уксусной кислоте (50 мкл). Полученную смесь взбалтывали в течение 5 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (250 мг, 1,20 ммоль) в ДМСО (800 мкл). Смесь взбалтывали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (79 мг, 1,20 ммоль) в метаноле (300 мкл) и перемешивали в течение 48 ч. Затем добавляли формальдегид (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч с последующим разделением на 2 г картридже 8СХ. Твердые частицы отфильтровывали, раствор концентрировали и повторяли очистку на 5 г картридже 8СХ с элюированием аммиаком в МеОН. Аммиак в собранных фракциях МеОН концентрировали и отделяли с использованием препаративной ВЭЖХ ОИ^п, получая 18,7 мг целевого соединения.A solution of 3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -5- (5-formyl-3-thienyl) was added to the ampoule containing (28) -2-amino-1-propanol (91 mg, 1.2 mmol) ) -1H-indole-7-carboxamide (30 mg, 0.067 mmol) in DMSO (300 μl) in acetic acid (50 μl). The resulting mixture was shaken for 5 minutes, then sodium triacetoxyborohydride (250 mg, 1.20 mmol) in DMSO (800 μl) was added. The mixture was shaken overnight. Sodium cyanoborohydride (79 mg, 1.20 mmol) in methanol (300 μl) was added and stirred for 48 hours. Then formaldehyde (100 μl) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h, followed by separation into 2 g of 8CX cartridge. The solids were filtered off, the solution was concentrated, and the purification was repeated on a 5 g 8CX cartridge eluting with ammonia in MeOH. Ammonia in the collected MeOH fractions was concentrated and separated using preparative HPLC OI ^ n to obtain 18.7 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш/7 519,3 [М+Н]. Время удерж.: 1,49 мин.BC / M8 = w / 7 519.3 [M + H]. Retention Time: 1.49 min.
Пример 436. 5-(5-{[(1,1-Диоксидотетрагидро-3-тиенил)(метил)амино]метил}-3-тиенил)-3-[1(этилсульфонил)-4-пиперидинил]-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетат.Example 436. 5- (5 - {[(1,1-Dioxotetrahydro-3-thienyl) (methyl) amino] methyl} -3-thienyl) -3- [1 (ethylsulfonyl) -4-piperidinyl] -1H-indole -7-carboxamide trifluoroacetate.
Целевое соединение получали согласно общей процедуре для 3-[1-(этилсульфонил)-4пиперидинил]-5-(5-{[[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил](метил)амино]метил}-3-тиенил)-1Н-индол-7-карбоксамид трифторацетата, заменяя (28)-2-амино-1-пропанол (1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)амином (1,20 ммоль), получая 9,3 мг целевого соединения.The target compound was prepared according to the general procedure for 3- [1- (ethylsulfonyl) -4 piperidinyl] -5- (5 - {[[((18) -2-hydroxy-1-methylethyl] (methyl) amino] methyl} -3-thienyl ) -1H-indole-7-carboxamide trifluoroacetate, replacing (28) -2-amino-1-propanol (1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl) amine (1.20 mmol) to obtain 9.3 mg of the target compound.
ЬС/М8=ш/7 579 [М+Н]. Время удерж.: 1,54 мин.BC / M8 = w / 7,579 [M + H]. Retention Time: 1.54 min.
Биологические данныеBiological data
Тест ΙΚΚ2.Test ΙΚΚ2.
Рекомбинантный человеческий 1ККР (остатки 1-737) экспрессировали в бакуловирусе как Сконцевой О8Т-меченый слитый белок, и его активность оценивали, используя тест резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ). Кратко, ΙΚΚ2 (0,5-5 нМ конечная концентрация), разбавленный в тестовом буфере (50 мМ НЕРЕ8, 10 мМ МдС12, 1 мМ СНАР8 рН 7,4 с 1 мМ ЭТТ и 0,01% вес./об. В8А) добавляли в лунки, содержащие различные концентрации соединения или носителя (ДМСО) (конечная концентрация 1,7%). Реакцию инициировали добавлением субстрата О8ТΙΒ (25 нМ конечная концентрация)/АТФ (1 мкМ конечная концентрация), в общем объеме 6 мкл. Реакционную среду инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем завершали инкубацию добавлением 3 мкл реагента обнаружения в буфере, содержащем 50 мМ ЕЭТА (100 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 150 мМ №С1, 50 мМ ЕЭТА и 0,01% вес./об. В8А), добавляли содержащее антифосфосерин-1В-32/36 моноклональное антитело 12С2 (Се11 81§па11т§ ТесЬпс^ду, Веуег1у Маккасйикейк, И8А), меченное хелатом европия А-1024 (Аа11ас ОУ, Тигки, Рт1апй) и АРС-меченное анти-О8Т антитело (Р^οζуте, 8ап Ееапйго, СаП^гта, И8А) и реакционную среду далее инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Степень фосфорилирования О8Т-1В измеряли, используя спектрофотометр для считывания планшетов ВМО КиЬук£аг (ВМО ЬаЫесй, Ау1екЬигу, ИК) как отношение специфических 665 нм сигналов передачи энергии к сигналу 620 нм эталонного европия.Recombinant human 1KKR (residues 1-737) was expressed in baculovirus as a S-terminal O8T-labeled fusion protein, and its activity was evaluated using a time-resolved fluorescence resonance energy transfer test (TK-RKET). Briefly, ΙΚΚ2 (0.5-5 nM final concentration) diluted in test buffer (50 mM HEPE8, 10 mM MdC1 2 , 1 mM CHAP8 pH 7.4 with 1 mM ETT and 0.01% w / v B8A ) was added to wells containing various concentrations of the compound or vehicle (DMSO) (final concentration 1.7%). The reaction was initiated by the addition of an O8TΙΒ substrate (25 nM final concentration) / ATP (1 μM final concentration), in a total volume of 6 μl. The reaction medium was incubated for 15 min at room temperature, then the incubation was completed by adding 3 μl of detection reagent in a buffer containing 50 mM EETA (100 mM HEPE8 pH 7.4, 150 mM No. C1, 50 mM EETA and 0.01% weight. (vol. The labeled anti-O8T antibody (P ^ ozoute, 8AP Eeapygo, CaP ^ rta, I8A) and the reaction medium were further incubated for 60 min at room temperature. The degree of phosphorylation of O8T-1B was measured using a spectrophotometer for reading WMO KiBuKiAg tablets (WMO LiBeSy, Au1eKiBu, IR) as the ratio of specific 665 nm energy transfer signals to the 620 nm reference europium signal.
Результаты.Results.
Соединения примеров 1-31, 33, 35-51, 53-58, 60-97, 100-116, 118-121, 123-137, 139-163, 165-172, 174-197, 199-220, 222-242, 244-276, 279-330, 332-358, 360-385, 387-402, 404-419, 421-426 и 428-436 были проверены на активность против ΙΚΚ2, и было обнаружено, что эти примеры являются ингибиторами ΙΚΚ2. Эти соединения имели р1С50 5,0 или более. Примеры 277 и 278 были также проверены на активThe compounds of examples 1-31, 33, 35-51, 53-58, 60-97, 100-116, 118-121, 123-137, 139-163, 165-172, 174-197, 199-220, 222- 242, 244-276, 279-330, 332-358, 360-385, 387-402, 404-419, 421-426 and 428-436 were tested for activity against ΙΚΚ2, and it was found that these examples are inhibitors of ΙΚΚ2 . These compounds had a pC 50 of 5.0 or more. Examples 277 and 278 were also tested for asset
- 185 014083 ность против ΙΚΚ2, и было обнаружено, что эти два соединения имеют р1С50 менее 5,0.- 185 014083 against ΙΚΚ2, and it was found that these two compounds have p1C 50 less than 5.0.
Моноцитарный тест.Monocytic test.
Эффект ингибирования ΙΚΚ-β на стимулируемую моноцитом продукцию цитокина у человека оценивали следующим образом. Моноциты были изолированы от обработанной гепарином цельной крови градиентом Р1со11 с последующей очисткой СЭ14+ клетки с использованием МАС8 магнитной стеклянной дроби для разделения клеток. Изолированные моноциты тогда налепляли на 96-луночные культуральные планшеты в плотности 1х106 клеток/мл в КРМ1 1640 10% РВ8 (1ΚΙΙ Вю8с1епсе8, Бепеха Κ8) на 2 ч. Тестируемые соединения добавляли к лункам за 30 мин до стимуляции с конечной концентрацией носителя (ДМСО) 0,1%. Моноциты активировали добавлением 200 нг/мл эндотоксина (БР8; Е. сой серотип 026:В6) (81дша, 8ΐ. Ьошз, МО.) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Не содержащие клеток супернатанты анализировали методом ЕБ18А или А1рБа8сгееп для ТNР-α. ЕЫ8А проводили, используя подходящую пару АЬз от РБагштдеп, и А1рйа8сгееп проводили, используя акцепторную и донорскую стеклянную дробь А1рйа8сгееп от Регкт Е1шег и ТNР анти-человек и биотинилированный ТNР анти-человек АЬ8 от Κ&Ώ 8у8ΐеш8. Жизнеспособность клеток определяли исключением 10% трипанового синего.The effect of inhibition of β-β on monocyte stimulated cytokine production in humans was evaluated as follows. Monocytes were isolated from heparin-treated whole blood with a P1co11 gradient followed by purification of CE14 + cells using MAC8 magnetic glass beads to separate cells. Isolated monocytes were then adhered to 96-well culture plates at a density of 1x10 6 cells / ml in KPM1 1640 10% PB8 (1ΚΙΙVyu8s1epse8, Bepeha Κ8) for 2 hours. Test compounds were added to the wells 30 min before stimulation with a final carrier concentration (DMSO) ) 0.1%. Monocytes were activated by the addition of 200 ng / ml endotoxin (BR8; E. soy serotype 026: B6) (81dc, 8b. Bocc, MO) and incubated for 24 hours at 37 ° C. Cell-free supernatants were analyzed by EB18A or A1rBa8cgep for TNP-α. EX8A was performed using a suitable pair of AB3 from RBagstdep, and A1ря8сгейп was carried out using the acceptor and donor glass bead A1ряа8гейп from Regct E1scheg and TNP anti-human and biotinylated TNP anti-human AB8 from Κ & Ώ 8у8ΐ. Cell viability was determined by the exclusion of 10% trypan blue.
Результаты.Results.
Некоторые примеры этого изобретения были проверены в моноцитарном тесте. Было обнаружено, что примеры 1-3, 5-13, 16-23, 25-31, 33, 37, 42-44, 61, 65-69, 71-73, 75-78, 83, 86-89, 92, 96, 100-117, 119121, 123-127, 129-131, 139, 141, 144, 151, 154-157, 160-164, 166-167, 169-172, 182, 191, 208-214, 216-220, 222, 223, 227, 230-248, 250, 251, 269, 271, 273-276, 279-83, 285-90, 292-296, 298, 304-327, 329, 332-337, 342, 343, 346, 348, 353, 356-358, 361, 366-368, 370-373, 376, 380, 382, 391, 394-397, 399-404, 406, 408, 409, 412, 417-419, 432, 434 и 435 имеют в этом тесте 1С50 <2 мкМ.Some examples of this invention have been tested in a monocytic test. It was found that examples 1-3, 5-13, 16-23, 25-31, 33, 37, 42-44, 61, 65-69, 71-73, 75-78, 83, 86-89, 92 , 96, 100-117, 119121, 123-127, 129-131, 139, 141, 144, 151, 154-157, 160-164, 166-167, 169-172, 182, 191, 208-214, 216 -220, 222, 223, 227, 230-248, 250, 251, 269, 271, 273-276, 279-83, 285-90, 292-296, 298, 304-327, 329, 332-337, 342 , 343, 346, 348, 353, 356-358, 361, 366-368, 370-373, 376, 380, 382, 391, 394-397, 399-404, 406, 408, 409, 412, 417-419 , 432, 434 and 435 have 1C 50 <2 μM in this test.
Примеры 4, 15, 24, 34-36, 50, 70, 118, 128, 132-134, 136, 137, 140, 143, 146-148, 153, 158, 159, 165, 168, 192-194, 196, 197, 200-207, 224, 249, 253-262, 270, 272, 299-303, 330, 338-341, 360, 362, 363, 365, 374, 375, 377-379, 381, 383, 385, 388-390, 392 и 393 не ингибировали на >65% при 1 мкМ (максимальная протестированная доза).Examples 4, 15, 24, 34-36, 50, 70, 118, 128, 132-134, 136, 137, 140, 143, 146-148, 153, 158, 159, 165, 168, 192-194, 196 197, 200-207, 224, 249, 253-262, 270, 272, 299-303, 330, 338-341, 360, 362, 363, 365, 374, 375, 377-379, 381, 383, 385 , 388-390, 392 and 393 were not inhibited by> 65% at 1 μM (maximum dose tested).
Примеры 39, 40, 45-49, 58-60, 62, 63, 74, 79-81, 84, 85, 90, 91, 94, 95, 97, 173-181, 184-190, 195, 198, 328, 345, 347, 349-353, 345, 355, 429-431, 433 и 436 показали <60% ингибирования при 300 нМ.Examples 39, 40, 45-49, 58-60, 62, 63, 74, 79-81, 84, 85, 90, 91, 94, 95, 97, 173-181, 184-190, 195, 198, 328 , 345, 347, 349-353, 345, 355, 429-431, 433 and 436 showed <60% inhibition at 300 nM.
Различные результаты были получены в моноцитарном тесте для примеров 38, 64, 82, 215, 297, 344, 364 и 369.Various results were obtained in a monocytic test for examples 38, 64, 82, 215, 297, 344, 364 and 369.
Claims (39)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69525605P | 2005-06-30 | 2005-06-30 | |
| PCT/US2006/025402 WO2007005534A2 (en) | 2005-06-30 | 2006-06-28 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800183A1 EA200800183A1 (en) | 2008-08-29 |
| EA014083B1 true EA014083B1 (en) | 2010-08-30 |
Family
ID=37605008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800183A EA014083B1 (en) | 2005-06-30 | 2006-06-28 | Novel indole carboxamide derivatives, a pharmaceutical composition comprising thereof and a method for treating thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1896014A4 (en) |
| JP (1) | JP5059756B2 (en) |
| KR (1) | KR20080021077A (en) |
| CN (1) | CN101247804B (en) |
| AR (1) | AR055343A1 (en) |
| AU (1) | AU2006266028B2 (en) |
| BR (1) | BRPI0611674A2 (en) |
| CA (1) | CA2613068A1 (en) |
| EA (1) | EA014083B1 (en) |
| IL (1) | IL187786A0 (en) |
| MA (1) | MA29566B1 (en) |
| MX (1) | MX2007016541A (en) |
| NO (1) | NO20080457L (en) |
| NZ (1) | NZ563687A (en) |
| PE (1) | PE20070173A1 (en) |
| TW (1) | TWI380973B (en) |
| UA (1) | UA99699C2 (en) |
| WO (1) | WO2007005534A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200709948B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| TW200626142A (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0525164D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US20080293802A1 (en) * | 2005-12-16 | 2008-11-27 | Smithline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
| AR065804A1 (en) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITE OF INDOL CARBOXAMIDE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTANDS IT AND USE OF THIS COMPOUND TO PREPARE A MEDICINAL PRODUCT |
| WO2010080474A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole and carboline kinase inhibitors |
| US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
| HUE040645T2 (en) * | 2013-06-26 | 2019-03-28 | Abbvie Inc | Primary carboxamides as btk inhibitors |
| DK3209656T3 (en) * | 2014-10-24 | 2020-07-13 | Bristol Myers Squibb Co | INDOLCARBOXAMIDE COMPOUNDS USE AS CHINESE INHIBITORS |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6358994B1 (en) * | 1997-08-06 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19807993A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Bayer Ag | Treating tumor necrosis factor mediated inflammatory disease, e.g. arteriosclerosis, using new or known beta-carboline derivatives |
| KR100718830B1 (en) | 1999-06-23 | 2007-05-17 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Substituted benzimidazoles and a process for their production |
| DE19928424A1 (en) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | New aminoacid residue substituted benzimidazole derivative I(kappa)B-kinase inhibitors, useful for treating NF(kappa)B-related disorders e.g. rheumatoid arthritis, asthma, Alzheimer's disease and cancer |
| DE19951360A1 (en) | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituted indoles |
| GB0003154D0 (en) | 2000-02-12 | 2000-04-05 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
| EP1134221A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-19 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors |
| EP1268477B1 (en) | 2000-03-15 | 2010-04-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
| EP1209158A1 (en) | 2000-11-18 | 2002-05-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines |
| JP2001278886A (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Benzoxazine derivative and medicament containing the same |
| US6414013B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-02 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention |
| JP4272338B2 (en) | 2000-09-22 | 2009-06-03 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | Pyridine derivatives |
| US6869956B2 (en) | 2000-10-03 | 2005-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK) |
| CA2424303A1 (en) | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same |
| JP2004532797A (en) | 2000-10-12 | 2004-10-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | NF-κB inhibitor |
| WO2002030353A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham Corporation | NF-λB INHIBITORS |
| ATE392898T1 (en) | 2000-10-26 | 2008-05-15 | Amgen Inc | ANTIPHLOGISTIC AGENTS |
| JP2002193938A (en) | 2000-12-01 | 2002-07-10 | Bayer Ag | 4-arylpyridine derivative |
| US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| CA2436770A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | James R. Burke | Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of ikb kinase (ikk) |
| WO2002094265A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Leo Pharma A/S | A method of modulating nf-$g(k)b activity |
| US20030045515A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-03-06 | Lise Binderup | Combination medicament for treatment of neoplastic diseases |
| ES2328799T3 (en) | 2001-05-24 | 2009-11-18 | Leo Pharma A/S | PIRIDILCIANOGUANIDINE COMPOUNDS. |
| US6638679B2 (en) | 2001-07-12 | 2003-10-28 | Kodak Polychrome Graphics, Llc | Photosensitive compositions having mixtures of alkoxy and non-alkoxy diazonium salt containing compounds |
| SE0102617D0 (en) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0102616D0 (en) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2003035625A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-05-01 | Pharmacia Corporation | Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation |
| ES2286275T3 (en) | 2001-09-19 | 2007-12-01 | Pharmacia Corporation | PIRAZOLO COMPOUNDS REPLACED FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION. |
| US6849653B2 (en) | 2001-09-19 | 2005-02-01 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation |
| BR0212611A (en) | 2001-09-19 | 2004-08-17 | Pharmacia Corp | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| EP1444010A2 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-11 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
| ES2291628T3 (en) | 2002-04-03 | 2008-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | THYROPHENE BASED THYMPHENE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT INCLUDE SUCH COMPOUNDS. |
| AU2003220483A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| PL373424A1 (en) | 2002-06-06 | 2005-08-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses |
| GB0217757D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2003261415C1 (en) * | 2002-08-09 | 2010-01-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
| DE10237722A1 (en) | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indole or benzimidazole derivatives for the modulation of IKappaB kinase |
| US7329668B2 (en) | 2003-02-25 | 2008-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7176214B2 (en) | 2003-05-21 | 2007-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| CA2534127A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzothiophene compounds and uses thereof |
| US7265148B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
| US7291733B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tricyclic heterocycles and their uses |
| BRPI0415390A (en) | 2003-10-14 | 2006-12-12 | Pharmacia Corp | Substituted pyrazinone compounds for the treatment of inflammation |
| GB0400895D0 (en) * | 2004-01-15 | 2004-02-18 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| AR050253A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-10-11 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITE DERIVED FROM INDAZOL CARBOXAMIDE, COMPOSITION THAT INCLUDES IT AND ITS USE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT |
| CN101060842A (en) * | 2004-09-21 | 2007-10-24 | 葛兰素集团有限公司 | Chemical compounds |
| TW200626142A (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2006
- 2006-06-28 BR BRPI0611674-4A patent/BRPI0611674A2/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-28 PE PE2006000761A patent/PE20070173A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-06-28 EP EP06785861A patent/EP1896014A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-28 CN CN2006800304481A patent/CN101247804B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-28 EA EA200800183A patent/EA014083B1/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-28 WO PCT/US2006/025402 patent/WO2007005534A2/en active Application Filing
- 2006-06-28 CA CA002613068A patent/CA2613068A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-28 UA UAA200714940A patent/UA99699C2/en unknown
- 2006-06-28 TW TW095123240A patent/TWI380973B/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-28 NZ NZ563687A patent/NZ563687A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-28 AR ARP060102790A patent/AR055343A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-06-28 AU AU2006266028A patent/AU2006266028B2/en not_active Ceased
- 2006-06-28 MX MX2007016541A patent/MX2007016541A/en active IP Right Grant
- 2006-06-28 KR KR1020077030656A patent/KR20080021077A/en not_active Application Discontinuation
- 2006-06-28 JP JP2008519569A patent/JP5059756B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-19 ZA ZA2007/09948A patent/ZA200709948B/en unknown
- 2007-11-29 IL IL187786A patent/IL187786A0/en unknown
- 2007-12-26 MA MA30513A patent/MA29566B1/en unknown
-
2008
- 2008-01-24 NO NO20080457A patent/NO20080457L/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6358994B1 (en) * | 1997-08-06 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006266028A1 (en) | 2007-01-11 |
| WO2007005534A3 (en) | 2007-04-26 |
| ZA200709948B (en) | 2009-03-25 |
| MX2007016541A (en) | 2008-03-07 |
| JP5059756B2 (en) | 2012-10-31 |
| WO2007005534A2 (en) | 2007-01-11 |
| NO20080457L (en) | 2008-01-29 |
| UA99699C2 (en) | 2012-09-25 |
| TW200738588A (en) | 2007-10-16 |
| BRPI0611674A2 (en) | 2009-04-28 |
| CA2613068A1 (en) | 2007-01-11 |
| EP1896014A4 (en) | 2010-07-21 |
| AR055343A1 (en) | 2007-08-22 |
| WO2007005534A8 (en) | 2008-01-17 |
| CN101247804A (en) | 2008-08-20 |
| EA200800183A1 (en) | 2008-08-29 |
| NZ563687A (en) | 2011-07-29 |
| KR20080021077A (en) | 2008-03-06 |
| IL187786A0 (en) | 2008-08-07 |
| TWI380973B (en) | 2013-01-01 |
| PE20070173A1 (en) | 2007-03-14 |
| CN101247804B (en) | 2012-09-26 |
| AU2006266028B2 (en) | 2012-03-15 |
| JP2009500338A (en) | 2009-01-08 |
| EP1896014A2 (en) | 2008-03-12 |
| MA29566B1 (en) | 2008-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8063071B2 (en) | Chemical compounds | |
| US7858796B2 (en) | Chemical compounds | |
| JP4975447B2 (en) | Indole derivatives and their use as kinase inhibitors, in particular as IKK2 inhibitors | |
| ES2358579T3 (en) | NEW INDAZOLCARBOXAMIDAS AND ITS USE. | |
| ES2656198T3 (en) | Octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c '] dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors | |
| EA014083B1 (en) | Novel indole carboxamide derivatives, a pharmaceutical composition comprising thereof and a method for treating thereof | |
| US20080293802A1 (en) | Chemical Compounds | |
| US20080269291A1 (en) | Chemical Compounds | |
| CA3120037A1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
| WO2017073743A1 (en) | Tricyclic compound | |
| KR20120101068A (en) | Novel (heterocycle/tetrahydropyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone and (heterocycle/dihydropyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors | |
| MXPA06008080A (en) | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors in particular ikk2 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |