KR20030064773A - 항염증제 - Google Patents

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KR20030064773A
KR20030064773A KR10-2003-7005797A KR20037005797A KR20030064773A KR 20030064773 A KR20030064773 A KR 20030064773A KR 20037005797 A KR20037005797 A KR 20037005797A KR 20030064773 A KR20030064773 A KR 20030064773A
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heteroalkyl
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KR10-2003-7005797A
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미쉘 에프. 브라우너
데이비드 엘. 클라크
티모씨 디. 쿠싱
시아오린 하오
로날드 씨. 홀리
시아오 히
주안 씨. 자엔
샤라다 에스. 라바디에
마리-루이즈 스미쓰
프란시스코 엑스. 탈라마스
나이젤 피. 씨. 워커
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툴라릭, 인코포레이티드
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 염증, 면역조절, 대사 및 세포 증식성 질환 또는 질병을 치료하는 데에 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 염증, 대사 및 세포 증식에 관여하는 단백질의 발현 및/또는 기능을 조절하는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유한다.

Description

항염증제 {ANTIINFLAMMATION AGENTS}
발명의 배경
종양 괴사 인자(TNF) 및 인터류킨-1(IL-1)은 염증을 포함한 광범위한 생물학적 과정에 관련된 시토카인이다. 손상 부위로 면역 세포의 동원은 수많은 가용성 매개물질의 협조된 상호작용을 수반한다. 몇가지 시토카인이 이러한 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 특히 IL-1 및 TNF가 그러하다. 이 두 시토카인은 다른 세포 타입과 함께 단핵구 및 마크로파지로부터 유래한다. 생리학적으로, 이들은 열, 수면 및 식욕부진, 다형핵 백혈구의 동원 및 활성화, 시클로옥시게나제 및 리폭시게나제 효소의 유도, 부착 분자 발현의 증가, B-세포, T-세포 및 자연 살해 세포의 활성화, 및 다른 시토카인 생성의 자극을 포함하여, 다수의 동일한 전염증 반응을 일으킨다. 다른 작용은 만성 염증 질환에서 나타나는 조직 변성에 대한 기여를 포함하며, 예를 들어 섬유아세포 증식 자극, 콜라게나제의 유도 등이 있다. 이들은 골흡수 및 지방 조직 조절 과정에도 관여한다. 따라서, 이들 시토카인은 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 당뇨병, 비만, 골량 소실, 암, 신경질환, 예를 들어 허혈성 뇌졸중, 폐쇄성 두부손상 등을 포함하여, 수많은 병리학적 상태에 중요한 역할을 한다.
시토카인은 각각의 동계 수용체와 결합하여 이를 활성화시킴으로써 그 표적세포에서 유전자 발현에 다양한 변화를 유발시킨다. 수용체 활성화는 그렇지 않다면 잠재적인 전사 인자들의 활성화를 포함하여, 특정 생화학적 사건들을 작동시킨다. NF-κB Rel 계통의 전사 인자들은 이들 전사 인자중에서 가장 중요한 것들이며, 염증, 세포 증식, 아폽토시스, 및 여러 가지 다른 기본적인 세포 기능에 관여하는 유전자의 조절에 관여한다[Verma et al. Genes Dev. 9,2723 (1995); Baichwal & Baeuerle, Curr. Biol. 7,94 (1997)].
이 계통의 전사 인자중에서 가장 잘 연구된 것은 NF-κB이며, 이는 일반적으로 세포내에서 두가지 단백질, 즉 p50 (NF-κB1) 및 p65 (RelA)의 이종이량체로서 존재하지만, 이들 개별적인 성분의 동종이량체도 가능하다[Baeuerle and Baltimore, Cell, 53,211 (1988) ; Baeuerle and Henkel, Annu. Rev. Immunol. 12, 141 (1994)]. NF-κB는 불활성 형태로 세포의 세포질에 존재한다. 다양한 형태의 자극, 예를 들어 전염증성 시토카인(예를 들어, TNF 및 IL-1), 자외선 조사 및 바이러스 감염에 반응하여[Verma, 1995; Baichwal, 1997; Cao et al. Science, 271,1128 (1996)], NF-κB는 핵으로 이동한다. TNF 및 IL-1은 류마티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 피부 감작 질환, 신경 외상, 예를 들어 허혈성 뇌졸중, 폐쇄성 두부손상 등을 포함하여, 수많은 병리학적 상태에 중요한 두 전염증제인 것으로 나타났다.
불활성 상태에서, NF-κB 이종이량체는 억제성 IκB 단백질과 결합하여 세포질에 유지된다. 최근, NF-κB/IkB 3원 복합체의 3차원 구조가 규명되었다[Huxford et al. Cell, 95,759 (1998); Jacobs et al. Cell, 95,749 (1998)]. 세포가 적당한 자극, 예를 들어 IL-1 또는 TNF로 처리되는 경우, 세포내 시그널 변환 경로가 활성화되어 궁극적으로 IκB 단백질의 두가지 특이적 잔기(IκBαα에서는 세린 32 및 36, IκB β에서는 세린 19 및 23)에서 인산화를 초래한다. 하나 또는 두 개의 세린 잔기의 돌연변이는 IκB를 시토카인-유도 인산화에 저항성으로 만든다. 이러한 시그널-유도 인산화는 IκB를 표적으로 하여 유비퀴틴화 및 프로테오좀 매개 분해시켜 NF-κB를 핵으로 정위시킨다[Thanos and Maniatis, Cell, 80,529 (1995)]. IκB 분해 경로에서 유일하게 조절되는 단계는 IκB 키나아제(IKK)에 의한 IκB의 인산화이다[Yaron et al. EMBO J. 16,6486 (1997)].
IκB 인산화를 초래하는 TNF- 및 IL-1-활성화 시그널링 경로에서 몇가지 중간 단계들이 최근 수년 동안 규명되었다. 두 경로는 단백질 키나아제 NIK (NF-κB-유도성 키나아제) 수준에서 병합되는 것으로 보인다[Malinin et al. Nature, 385,540 (1997); Song et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94,9792 (1997)]. 유사하게, 단백질 키나아제 MEKK1 및 MLK3는 IKK 활성의 유도에 관련된다[Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 95,9319 (1998); Hehner et al. Mol. Cell. Biol. 20,2556 (2000)]. 이들 또는 다른 중간 단백질이 어떻게 세포내 IKK 활성과 상호작용하고/거나 이를 자극할 수 있는가에 관하여 세부적인 사항은 다소 명백하지 않으나, IκB 인산화를 담당하는 효소의 규명에 있어서 상당한 진전이 있었다. 일반적으로 IKKα 및 IKKβ[Woronicz et al. Science, 278,866 (1997); Zandi et al. Cell, 91, 243 (1997)] 또는 IKK-1 및 IKK-2[Mercurio et al. Science, 278,860 (1997)]로 언급되는 두가지 IKK 효소가 발견되었다. IKK의두 형태는 동종이량체 및 IKKα/IKKβ이종이량체로서 존재할 수 있다. IκB 키나아제 복합체의 또다른 최근에 밝혀진 성분은 IKK-감마 또는 NEMO(NF-κB-Essential Modulator)로 알려진 조절 단백질이다[Rothwarf et al. Nature, 395,297 (1998)]. NEMO는 촉매작용 도메인을 함유하지 않아, 직접적인 키아나제 활성은 없는 것으로 보이며, 아마도 조절 기능을 할 것이다. 기존 데이터는 세포에서 IKK의 주된 형태는 NEMO 의 이량체 또는 삼량체와 결합된 IKKα/IKKβ이종이량체임을 시사하고 있다[Rothwarf et al. Nature 395,297 (1998)].
생화학 및 분자생물학 실험에서 IKKα 및 IKKβ는 염증 과정과 관련된 유전자 패밀리의 상향조절 및 NF-κB 활성화를 초래하는 TNF- 및 IL-1-유도 IκB 인산화 및 분해의 가장 가능한 매개물질로서 명백히 확인되었다[Woronicz et al. Science (1997); Karin, Oncogene 18,6867 (1999); Karin, J. Biol. Chem. 274,27339 (1999)]. IKKα및 IKKβ는 매우 유사한 1차 구조를 가지며, 50%를 초과하는 전체 서열 동일성을 나타낸다. 키나아제 도메인에서, 이들의 서열은 65% 동일하다.
상기 병리학적 질환의 광범위한 어레이에서 TNF 및 IL-1가 하는 중요한 역할 및 두 시토카인의 시그널 변환에서 IKKα 및 IKKβ의 관련성에 관한 본 발명자들의 지식에 기초하여, 이들 키나아제중 어느 하나를 유효하고 선택적으로 억제하는 화합물을 발견하는 것은 이들 질환의 치료에 있어서 커다란 진보를 가져올 것이다. 본 출원에서, 본 발명자들은 이러한 바람직한 활성을 나타내는 신규한 형태의 화합물을 기술하고자 한다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 염증, 대사 또는 악성 질환의 치료에 유효한, 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
(I)
화학식(I)에서, 문자 W 및 X는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내며; Y는 O, S 또는 N(R)을 나타내고, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-Cl0)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐을 나타내며; Z는 H, (Cl-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-Cl0)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 또는 NR2R3을 나타낸다.
기호 Rl, R2및 R3는 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C4-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴 (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬, 또는 퍼플루오로(C1-C6)알킬이다. 추가로, Z이 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원헤테로시클릭 고리를 형성한다. 기호 R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐을 나타낸다..
화학식(I)에서, 문자 A는 치환되거나 치환되지 않은 접합 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, A 고리계는 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 여기서 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 또는 6원 고리이다. 문자 B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 부가 헤테로원자를 함유하는 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리를 나타내며, B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-Cl0)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설파미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로부터 선택된다.
달리 언급되지 않으면, 상기 화학식에서 제공되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 전구약물을 포함하는 것을 의미한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 염증, 대사 또는 악성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 염증, 대사 또는 악성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
약어 및 정의
본원에서 사용되는 약어는 달리 정의가 없으면, 통상적인 의미이다.
달리 언급되지 않은 경우, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다:
"아실"은 기 -C(O)R'를 의미하며, 여기서 R'는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 및 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 이들 기의 변형기이다.
"알킬"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖는 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C1-C6) 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3차-부틸, 펜틸 등을 포함하는 것을 의미이다. 본원의 각 정의(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알콕시, 아르알킬옥시)에 대하여, 접두어가 알킬 부분의 주쇄 탄소 원자의 수를 표시하는 데 포함되지 않는 경우, 이의 라디칼 또는 부분은 6개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
"퍼플루오로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기로서, 결합된 수소원자의 일부가 1개 내지 알킬기의 최대 수소 원자 갯수의 플루오르 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬렌"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖는 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C1-C6) 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알케닐"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6) 알케닐은 에테닐, 프로페닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알키닐"은 접두어에 표시된 탄소 원자수를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6) 알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알콕시", "아릴옥시","아르알킬옥시", 또는 "헤테로아르알킬옥시"는 라디칼 -OR을 의미하며, 여기서 R은 각각 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이며, 예를 들어 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피리딘-2-일메틸옥시 등이 있다.
"알콕시카르보닐알킬"은 라디칼 -RaC(O)Rb를 의미하며, 여기서 Ra는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rb는 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시기이며, 예를 들어 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐부틸 등이 있다.
"아릴"은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, COR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된, 6 내지 10개 고리 원자를 갖는 일가 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 보다 상세하게는, 용어 아릴은 페닐, 비페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬렌기 (6개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖는다)이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이며, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.
"아르알케닐"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알케닐렌기이고 Rb는본원에서 정의된 바와 같은 아릴기이며, 예를 들어 3-페닐-2-프로페닐 등이 있다.
"아릴헤테로알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 헤테로알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기이며, 예를 들어 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-히드록시-l-히드록시메틸-2-페닐-에틸 등이 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 7개 고리 탄소를 갖는 포화 일가 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C(O)R (여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 보다 상세하게는, 용어 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐시클로헥실, 4-카르복시시클로헥실, 2-카르복사미도시클로헥실, 2-디메틸아미노카르보닐시클로헥실 등을 포함한다.
"시클로알킬-알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬렌기이고 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기이며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로헥실프로필, 3-시클로헥실-2-메틸프로필 등이 있다. 탄소 원자수를 표시하는 접두어(예를 들어, C4-C10)는 시클로알킬 부분 및 알킬 부분 둘 모두로부터의 총탄소 원자수를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3등이 있으며, 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 퍼플루오로알킬과 같이 알킬기를 추가로 포함한다. 접두어 "할로" 및 용어 "할로겐"은 치환기를 설명하기 위해 사용될 때 -F, -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
"헤테로알킬"은 시아노,-ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하여, 헤테로 라디칼의 결합 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통해 있는 것으로 이해된다. Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 또는 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일이다. Rb는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. Rc은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일 또는 알킬설포닐이다. Rd는 수소(단, n이 0인 경우), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 예로는 예를 들어 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-시아노에틸, 및 2-메틸설포닐-에틸을 포함한다. 상기 각 경우에, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는NH2, 플루오르, 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 알콕시에 의해 추가로 치환될 수 있다. 추가로, 탄소수를 표시하는 접두어(예를 들어, C1-C10)는 시아노,-ORa, -NRbRc, 또는 -S(O)nRd부분을 제외한 헤테로알킬기의 부분의 총탄소 원자수를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자로 된 일가 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 있는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 상세하게는, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이며, 예를 들어 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등이 있다.
"헤테로아르알케닐"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, Ra는 알케닐렌기기고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이며, 예를 들어 3-(피리딘-3-일)프로펜-2-일 등이 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "시클로헤테로알킬"은 1 또는 2개의 고리 원자가 O, NR (여기서, R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다) 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 3 내지 8개 고리 원자로 된 포화 또는 불포화 비방향족 시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로시클릴 고리는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, -COR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 보다 상세하게는, 용어 헤테로시클릴은, 테트라히드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리디닐, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 탄소수를 표시하는 접두어(예를 들어, C3-C10)는 헤테로원자수를 제외한 시클로헤테로알킬 또는 헤테로시클릴기 부분의 총탄소 원자수를 의미한다.
"헤테로시클릴알킬" 또는 "시클로헤테로알킬-알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기이며, 예를 들어 테트라히드로피란-2-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일에틸, 3-피페리디닐메틸 등이 있다.
"헤테로알킬렌"은 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기를 갖는, 1 내지 6개 탄소 원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 본원에서 헤테로알킬 라디칼에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 2-히드록시에탄-1,2-디일, 2-히드록시프로판-l,3-디일 등이 포함된다.
"헤테로 치환된 시클로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 수소 원자가 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 -SOnR (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, n이 0인 경우, R은 수소 또는 알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 시클로알킬기를 의미한다. 예로는, 4-히드록시시클로헥실, 2-아미노시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로알킬 치환된 시클로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 수소 원자가 헤테로알킬기에 의해 독립적으로 치환된 시클로알킬기를 의미하며, 상기 헤테로알킬기는 탄소-탄소 결합에 의해 시클로알킬기에 결합되는 것으로 이해된다. 예로는, 1-히드록시메틸-시클로펜트-1-일, 2-히드록시메틸-시클로헥스-2-일 등이 있다.
"헤테로알킬 치환된 헤테로시클릴"은 1, 2, 또는 3개의 수소 원자가 헤테로알킬기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릴기를 의미하며, 상기 헤테로알킬기는 탄소-탄소 결합에 의해 헤테로시클릴기에 결합되는 것으로 것으로 이해된다. 예로는, 4-히드록시메틸-피페리딘-1-일 등이 있다.
"히드록시알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 히드록시기에 의해 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 단 동일한 탄소 원자는 하나 이상의 히드록시기를 갖지 않는다. 대표적인 예로는, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, l-히드록시메틸-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-히드록시메틸-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1-히드록시메틸-2-히드록시에틸이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시알킬"은 헤테로알킬기의 서브셋을 정의하는데 사용된다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 의미한다.
용어 "조절하다", "조절" 등은 IKK의 기능 및/또는 발현을 증가시키거나 감소시키는 화합물의 능력을 언급하며, 여기서 IKK 기능은 키나아제 활성 및/또는 단백질 결합을 포함할 수 있다. 조절은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같은 조절은 IKK 기능의 억제 또는 활성화 및/또는 IKK 발현의 하향조절 또는 상향조절을 직접 또는 간접적으로 포함한다. 조절물질은 바람직하게는 IKK 기능을 활성화하고/거나 IKK 발현을 상향조절한다. 보다 바람직하게는, 조절물질은 IKK 기능을 활성화하거나 억제하고/거나 IKK 발현을 상향조절하거나 하향조절한다. IKK 기능을 억제하는 화합물의 능력은 효소 검정 또는 세포 기초 검정에서 입증될 수 있다(예를 들어, IL-1-자극 NF-xB 활성화의 억제).
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 관련된 통상적인 의미를 가지며, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기로서, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도), 알칸설포닐옥시. 아렌설포닐옥시, 알킬카르보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 또는 그외에 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 사람에서 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 이러한 담체 또는 부형제를 하나 이상 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 모화합물(parent compound)의 바람직한 약리학적 활성을 가지며 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 이러한 염은 하기 염을 포함한다:
(1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산에 의해 형성되거나, 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜타프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성되는 산부가염; 또는
(2) 모화합물에 존재하는 산성 부분이 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되는 경우; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸아민 등과 배위결합할 때 형성되는 염.
"전구약물"은 포유류 피검자에게 투여된 경우, 생체내에서 화학식(I)에 따른 활성 모약물을 방출시키는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 전구약물은 화학식(I)의 화합물에 존재하는 작용기를, 변형부가 생체내에서 절단되어 모화합물을 방출시킬 수 있도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 화학식(I)의 화합물내의 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴기가 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴기를 재생시키도록 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식(I)의 화합물내의 히드록시 작용기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
"보호기"는 분자내의 반응기에 결합된 경우, 반응성을 감소시키거나 억제하는 원자들의 그룹화 (grouping)를 의미한다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene 및 P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 [Harrison 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등이 있다. 대표적인 히드록시 보호기로는 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것들, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에스테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 있다.
질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는,
(1) 질병을 예방, 즉, 질병에 노출되거나 질병에 걸릴 소인이 있을 수 있지만 아직 질병을 앓거나 질병의 증상을 나타내지 않은 포유류에서 질병의 임상적 증상이 발생하지 않게 하거나,
(2) 질병을 억제, 즉, 질병 또는 이의 임상적 증상의 발생을 정지 또는 감소시키거나,
(3) 질병을 경감, 즉, 질병 또는 이의 임상적 증상의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "IKK 매개성 질환 또는 질병" 및 관련 용어 및 문구는 부적당한 (예를 들어, 정상 보다 낮거나 높은) IKK 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 의미한다. 부적당한 IKK 작용 활성은 정상적으로는 IKK를 발현하지 않는 세포에서의 IKK 발현, IKK 발현 증가 (예를 들어, 염증 및 면역조절 장애 및 질병을 일으킴) 또는 IKK 발현 감소의 결과로써 일어날 수 있다. IKK 매개성 질환 또는 질병은 부적당한 IKK 작용 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, IKK 매개성 질환 또는 질병은 IKK의 조절이 근원적인 질환 또는 장애에 어느 정도의 효과를 미친다 (예를 들어, IKK 억제제는 적어도 일부의 환자에서 환자 안녕에 어느 정도의 개선을 가져다준다).
"치료적 유효량"이란 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고자 하는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 포유류에 투여되는 경우, 이러한 질병의 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 경중도, 및 치료하고자 하는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
상기 정의에서 "임의적" 또는 "임의로"는 후속 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없음을 의미하며, 이러한 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 알킬기에 의해 1치환되거나 2치환되는 헤테로시클로기"는 알킬이 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하며, 이러한 기재는 헤테로시클로기가 알킬기에 의해 1치환되거나 2치환되는 경우 및 헤테로시클로기가 알킬기에 의해 치환되지 않는 경우를 포함한다.
분자식은 동일하지만 원자들의 결합의 성질 또는 순서 또는 원자들의 공간적 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 명명된다. 원자들의 공간적 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 명명되고, 서로 비-수퍼임포저블 (non-superimposable)한 입체이성질체는 에난티오머라고 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 에난티오머가 가능하다. 에난티오머는 이의 비대칭 중심의 절대적 배치에 의해 특징화될 수 있으며, 이는 칸 (Cahn) 및 프리로그 (Prelog)의R-및S-시퀀싱 규칙 또는 분자가 편광의 평면을 회전시키는 방식에 의해 설명되며, 덱스트로로타토리 (dextrorotatory) 또는 레보로타토리 (levorotatory) (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로서 표시된다. 키랄 화합물은 개개의 에난티오머 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 에난티오머를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 명명된다.
본 발명의 화합물은 이들이 하나 이상의 비대칭 중심을 지니거나 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 지니는 경우, 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으므로, 개개의 입체이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 별다른 표시가 없는 한, 이러한 기재는 개개의 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학을 측정하는 방법 및 입체이성질체를 분리하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다 (참조: discussion in Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
본 발명의 화합물은 또한 방사성표지된 형태로 생성될 수 있으며, IKKα및 IKKβ와 상호작용하는 화합물의 결합능을 평가하기 위한 검정에서 유용하다.
본 발명의 구체예
화합물
한 가지 양태에서, 본 발명은 염증, 대사 또는 악성 질환의 치료에 유용한하기 화학식을 지닌 화합물을 제공한다:
화학식(I)에서, 문자 W 및 X는 N 또는 CH를 나타내고; Y는 O, S 또는 N(R)를 나타내며, 여기서, R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐이고; Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 또는 NR2R3를 나타낸다.
기호 R1, R2및 R3는 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C4-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬 또는 퍼플루오로(C1-C6)알킬이다. 또한, Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다. 기호 R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬,(C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐을 나타낸다.
화학식(I)에서, 문자 A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 A 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 또는 6원 고리이다.
바람직한 구체예에 있어서, 문자 A는 하기 화학식으로부터 선택된 접합된 고리를 나타낸다:
상기 식에서, R5, R6, R7및 R8은 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, 시아노, 니트로, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐 (C1-C6)알킬, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)알킬, SO2N-[(C1-C6)알킬]2및 (C1-C6)헤테로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; R5, R6, R7및 R8로부터 선택되는 두 개의 인접 R 기는 함께 결합하여 새로운 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 또한, R5, R6, R7및 R8기 중 어느 하나는 하기 화학식 중 1개 내지 3개에 의해 임의로 치환될 수 있다: CN, (C1-C6)알킬-SO2, (C1-C6)헤테로알킬-SO2, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)알킬, 또는 SO2N-[(C1-C6)알킬]2.
문자 B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된, 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리를 나타내며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로부터 선택된다.
바람직하게는, B는 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유하거나, 분자의 나머지에 B가 결합하는 지점에 질소 원자를 함유한다. 더욱 바람직하게는, B는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, B는 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴, 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로부터 선택된다.
구체예의 하나의 군에서, W는 N이고, X는 CH이다. 구체예의 이러한 군내에서, Y는 바람직하게는 O 또는 S 이다. 더욱 바람직하게는, R4는 H 또는 CH3이다. 더욱 더 바람직하게는, A는 하기 화학식으로부터 선택된다:
상기 식에서, 기호 R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고, R8은 H 이다. 또한, 구체예의 이러한 군에서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유하는 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, B는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴이다. 더욱 더 바람직하게는, B는 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로부터 선택된다.
구체예의 또 다른 군에서, W는 N이고, X는 CH 이다. 구체예의 이러한 군내에서, Y는 바람직하게는 O 또는 S 이다. 더욱 바람직하게는, Z는 NR2R3이다.
구체예의 또 다른 군에서, W는 N이고, X는 N이다. 구체예의 또 다른 군에서, W는 CH이고, X는 N이다. 구체예의 또 다른 군에서, W 및 X는 둘 모두 CH이다.
바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Y는 S이고; Z는 NH2이고, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)헤테로알킬 또는 (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬이다. 구체예의 이러한 군에서, 각각의 A 및 B에 대한 바람직한 기는 상기 기재한 바와 동일하다.
바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Y는 S이고; Z는 NH2이고; R1은 CH3이다. 구체예의 이러한 군에서, 각각의 A 및 B에 대한 바람직한 기는 상기 기재한 바와 동일하다.
바람직한 구체예의 또 다른 군에서, W는 N이고; X는 CH이고; Y는 O 또는 S이고; Z는 H, CH3, NH2또는 NHCH3이고; R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C10)헤테로알킬,(C4-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬, 또는 퍼플루오로(C1-C6)알킬이고; R4는 H이며; A는 하기 화학식을 나타낸다:
상기 식에서, R6및 R7는 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬 및 시아노로부터 선택되고; B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 고리 시스템이다. 바람직하게는, B는 1개 또는 2개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유한다. 가장 바람직하게는, B는 치환되지 않거나, (C1-C3)알킬, CF3, 시아노 또는 할로겐에 의해 치환된다. 구체예의 이러한 군에서, Z가 NH2이고; R6가 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬 또는 시아노이고, 알킬, 알케닐 및 헤테로알킬기은 임의로 시아노, 카르복사미도, (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 추가의 치환기를 함유하며; R7이 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬 또는 시아노인 화합물이 가장 바람직하다.
바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Z는 NH2이고; R6는 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬 또는 시아노이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 헤테로알킬기은 임의로 시아노, 카르복사미도, (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 추가의 치환기를 함유하며; R7은 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬 또는 시아노이다. 구체예의 이러한 군에서, R7은 바람직하게는 H, 할로겐, CF3및 (C1-C4)알킬이다. 특히 바람직한 구체예에서, R6는 CH2(CH2)mCN, CH2(CH2)nSO2CH3또는 CH2(CH2)nOCH3이며, 여기서 아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이다. 또한, R6가또는인 구체예가 특히 바람직하다.
바람직한 구체예의 또 다른 군은 하기 화학식으로 표현된다:
상기 식에서, Y는 O, S 또는 N-CN이고; W'는 N(CH3), N(CF3), N(CH2CH3), O또는 S이고; 아래첨자 n 및 n'는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; R7은 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬 또는 시아노이고; R9은 CN, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, CO-NH-(C1-C6)헤테로알킬, CO-N[(C1-C6)헤테로알킬]2, S(O)n''-(C1-C6)알킬, S(O)n''-(C1-C6)헤테로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)시클로헤테로알킬이며, 여기서 각각의 n''는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; R10은 NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-(C1-C6)헤테로알킬, N[(C1-C6)헤테로알킬]2, (C1-C6)헤테로알킬, S(O)n''-(C1-C6)알킬, S(O)n''-(C1-C6)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)헤테로알킬 또는 (C3-C8)시클로헤테로알킬이고; R11은 H, CF3, NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, 할로겐 또는 (C1-C3)알킬이다. 가장 바람직하게는, Y는 O 또는 S이고; W'는 N-CH3이고; n은 2이고; n'은 1 내지 3이고; R9은 시아노, CONH2, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로헤테로알킬 또는 SO2-(C1-C6)알킬이고; R10은 NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-(C1-C6)헤테로알킬, N[(C1-C6)헤테로알킬]2, O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C8)시클로헤테로알킬이고; R11은 H이다.
구체예의 이러한 바람직한 군에 속하는 전형적인 구조식은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물의 제법
일반적인 합성 반응식
표적 화합물의 합성은 적합한 알데히드 (또는 R4가 H가 아닌 경우, 케톤) (ii)를 적합하게 치환된 히드라진 유도체와 반응시킴으로써 달성되는 것이 일반적이다. 몇몇 경우, 알데히드 (또는 케톤) 중간체 (ii)는 완전히 단리되고/거나 특징화되지 않지만, 상응하는 에스테르 (i) (또는 적합한 작용기를 지닌 유사한 화합물)로부터 간단히 합성되어 최종 반응에 직접 이용된다. 최종 생성물은 단리될 수 있고, 필요에 따라, 여과, 재결정화, 및/또는, 적합한 경우, 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
출발 에스테르는 유기 합성 분야의 당업자에게 일반적으로 공지된 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 에스테르 중간체를 합성하기 위한 대표적인 방법 (방법 A 내지 O)이 하기 실시예에 제공된다.
이러한 제조 방법을 고려해 볼때, 본 발명은 하기 화학식(I)을 지닌 화합물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 하기 화학식(ii)를 지닌 전구체 화합물을 하기 화학식(iii)을 지닌 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 항염증제를 제조하는 방법을 추가로 제공한다:
상기 식에서, W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및(C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서, B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로부터 선택되고;
Y는 O, S 또는 N(R)이며, 여기서, R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 또는 NR2R3이고; R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬,(C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C2-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C2-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C2-C4)알킬, 헤테로아릴(C2-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
전형적인 조건은 하기 실시예에 제공되어 있으며, 당업자는 목적하는 화합물을 생성시키기 위해 용매, 온도, 반응 시간, 작업 조건 등을 조정할 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 제공된 방법을 고려해 볼때, 당업자는 또한 특정 화합물이 본 발명의 항염증제를 제조하는 데에 특히 유용하다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태에 있어서 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
W 및 X는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고; R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고; A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로부터 선택되고; B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서, B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로부터 선택된다.
조성물
상기 제공된 화합물 이외에, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 멸균 식염수, 메틸셀룰로오스 용액, 세정제 용액 또는 기타 매질, 물, 젤라틴, 오일 등과 배합된 본 발명의 화합물을 제공한다. 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여되거나 임의의 통상적인 담체, 희석제 등과 배합되어 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 단일 용량 또는 다회 용량으로 제공될 수 있다. 유용한 담체는 수용성 및 수불용성 고형물, 지방산, 미셀, 리포솜, 및 수용액 및 비독성 유기 용매를 포함하는 반고형 또는 액체 매질을 포함한다. 모든 상기 포뮬레이션은 초음파로 처리, 교반, 혼합, 고전단 혼합, 가열, 분쇄, 밀링, 에어로졸화, 분말화, 동결건조 등을 거쳐 약제학적으로 허용되는 조성물을 형성할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 수용 숙주에 의해 대사적으로 또는 화학적으로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는, 전구약물 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체가 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 전구약물의 가수분해성 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 유도체가 있다.
조성물은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 좌제 등을 포함하는 임의의 편리한 형태로 제공될 수 있다. 그 자체로, 약제학적으로 허용되는 용량 단위이거나 벌크 상태인 조성물은 광범위하게 다양한 용기내로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 용량 단위는 캡슐, 알약 등을 포함하는 다양한 용기에 포함될 수 있다.
그 밖의 본 발명의 조성물은 하나의 포뮬레이션 형태의 두 개 이상의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명으로부터의 하나의 화합물이 제 2 항염증제, 항증식제 또는 항당뇨병제와 배합된 조성물이다.
사용 방법
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 IKK-매개된 질병 또는 질환을 앓고 있는 피검자에게 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여함으로써 IKK-매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "피검자"는 이로 한정되는 것은 아니지만, 영장류(예, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 및 마우스 등을 포함한 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다.
염증, 감염 및 암과 관련된 질병 및 질환이 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 한가지 구체예로, 사람 또는 그밖의 종에서의 만성 질환을 포함한 질병 또는 질환은 IKK 작용의 억제제로 치료될 수 있다. 이러한 질병 또는 질환에는 (1) 전신 아낙필락시 또는 과민성 반응과 같은 염증성 질환 또는 알레르기 질환, 약물 알레르기, 곤충독 알레르기; 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염과 같은 염증성 장질환; 질염; 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기와 같은 염증성 피부증; 혈관염; 척추관절증; 경피증; 및 천식, 알레르기성 비염, 및 과민성 폐 질환 등과 같은 호흡기 알레르기성 질환, (2) 관절염(류머티스성 관절염 및 건선 관절염), 골관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, 당뇨병, 및 사구체신염 등과 같은 자가면역질환, (3) 이식편 거부반응(동종 이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 질환), 및 (4) 바람직하지 않은 염증성 반응이 억제되어야 하는 그 밖의 질환(예, 동맥경화증, 근염, 열사병 및 폐쇄성 두부 손상과 같은 신경학적 질환, 신경변성 질병, 알쯔하이머병, 뇌염, 수막염, 골다공증, 통풍, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 결막염, 이염, 만성 폐색성 폐질환, 부비동염 및 베체트 증후군)이 포함되며; (5) 또 다른 군의 질병 또는 질환에 있어서, 세포 치사를 촉진하는 질병 또는 질환이 IKK 작용 억제제로 치료되는데; 이러한 질환의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 충실성 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 혈관생성 및 혈관신생이 작용을 하는 질환이 포함되며; (6) 예를 들어, 비만증과 같이, TNF 또는 IL-1 시그널링의 억제에 민감한 그 밖의 대사 장애가 포함된다.
치료하고자 하는 질환 및 피검자의 상태에 따라서, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수소내 주사 또는 주입, 피하주사 또는 이식), 흡입, 비내, 질내, 직장내, 설하, 경피 또는 국소 투여경로에 의해서 투여될 수 있으며, 단독으로 제형되거나, 통상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 각각의 투여경로에 적합한 부형제를 함유하는 적합한 단위용량형으로 제형될 수 있다. 본 발명은 또한 데포(depot) 제형으로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있는데, 이러한 데포 제형에서는 활성 성분이 한정된 시간동안 방출된다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서, 적절한 용량 수준은 일반적으로 일일 약 0.001 내지 100mg/환자체중kg일 수 있으며, 이러한 용량은 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 용량 수준은 일일 약 0.01 내지 약 25mg/kg이며; 더욱 바람직하게는, 일일 약 0.05 내지 약 10mg/kg이다. 적합한 용량수준은 일일 약 0.01 내지 25mg/kg, 약 0.05 내지 10mg/kg, 또는 약 0.1 내지 5mg/kg일 수 있다. 이러한 범위내에서, 용량은 일일 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우에, 조성물은, 바람직하게는, 치료되는 환자의 증상에 따른 용량 조절을 위해서 1.0 내지 1000mg의 활성성분, 특히, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg의 활성성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 화합물은 일일 1 내지 4회 섭생으로, 바람직하게는, 일일 1 또는 2회 투여될 수 있다.
그러나, 어떠한 특정의 환자를 위한 특정의 용량수준 및 투여횟수는 다양할 수 있으며 사용되는 특정의 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용시간, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정 증상의 경중도, 및 숙주가 받고있는 요법을 포함한 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 염증 및 면역조절 장애, 및 류머티스 관절염 및 동맥경화증과 같은 자가면역 질환 뿐만 아니라, 천식 및 알레르기성 질환, 및 상기된 질환을 포함한 질환을 예방하고 치료하는에 사용되는 그 밖의 화합물과 혼합될 수 있다.
예를 들어, 염증의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물은 항염증제 또는 진통제, 예컨대, 아편 효능제, 리폭시게나제 억제제, 예컨대, 5-리폭시게나제의 억제제, 시클로옥시게나제, 예컨대, 시클로옥시게나제-2 억제제, 인터루킨 수용체 길항제, 예컨대, 인터루킨-1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 질소산화물의 억제제 또는 질소산화물 합성 억제제, 비-스테로이드성 항염증제, 또는 시토킨-억제 항염증제와 함께, 예를 들어, 아세타미노펜, 아스피린, 코디엔, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케로롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 및 테니답 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 통증 완화제; 카페인과 같은 강화제, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈제거제, 예컨대, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린(pseudophedrine), 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시-에페드린(levo-desoxy-ephedrine); 진해제, 예컨대, 코디엔, 하이드로코돈, 케라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판; 이뇨제; 및 침강성 또는 비침강성 항히스타민 약물과 함께 투여될 수 있다. 각각의 상기 제제는 본 발명의 화합물과 함께 일시적으로 또는 계속적으로 어떠한 경로 및 그에 일반적으로 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 약물과 함께 일시적으로 사용되는 경우, 어떠한 경우에는, 본 발명의 화합물에 추가로 상기 그 밖의 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가로 하나 이상의 그 밖의 활성성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 동일한 약제학적 조성물에 본 발명의 화합물과 혼합되거나, 본 발명의 화합물과는 별도로 투여될 수 있는 그 밖의 활성성분의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, (a) VLA-4 길항제, (b) 스테로이드, 예컨대, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손; (c) 면역억제제, 예컨대, 메토트렉세이트 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 및그 밖의 FK-506 타입 면역억제제; (d) 항히스타민 약물 (H1- 히스타민 길항제), 예컨대, 브로모페니르아민, 클로로페니르아민, 덱스클로로페니르아민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디펜피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니르아민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르펜아딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 및 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비-스테로이드성 천식억제제, 예컨대, 베타-아드레날린성 촉진제(테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로미드, 류코트리엔 길항제(자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(zileuton, BAY-1005); (f) 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 예컨대, 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 버클록시산(bucloxic acid), 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로지산(fenclozic acid), 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이소세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실산염(아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론(아파존,벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제; (h) 포스포디에스테라제 타입 IV (PDE-IV)의 억제제; (i) 당뇨병 억제제, 예컨대, 인슐린, 술포닐우레아, 바이구아니드(메트포르민), α-글루코시다제 억제제(아카르보스) 및 글리타존(트로글리타존, 로시글리타존 및 피로글리타존); (j) 인터페론 베타 제제(인테페론 베타-1.알파, 인터페론 베타-1.베타); (k) 그 밖의 화합물, 예컨대, 5-아미노살리실산 및 이의 프로드러그(prodrug), 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 6-메르캅토푸린, 및 세포독성 종양 화학치료제; 및 (l) 시토킨 시그널링을 직접 또는 간접적으로 방해하는 제제, 예컨대, 가용성 TNF 수용체, TNF 항체, 가용성 IL-1 수용체, 및 IL-1 항체 등이 포함된다. 두 번째 활성성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수 있으며, 각각의 성분의 유효량에 좌우될 수 있다. 일반적으로, 유효량의 본 발명의 화합물이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 혼합되는 경우, NSAID에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는, 약 200:1 내지 약 1:200일 것이다. 본 발명의 화합물과 그 밖의 활성성분의 조합이 또한 일반적으로 상기된 범위내일 수 있지만, 각각의 경우에 있어서, 유효량의 활성성분이 사용되어야 한다.
이하 사용된 시약 및 용매는 알드리치 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 시판 공급원으로부터 얻을 수 있다.1H-NMR 스팩트럼은 베리언 게미니 400MHz NMR 분광기(Varian Gemini 400 MHz NMR spectrometer)상에서 기록되었다. 현저한 피크를 다음 순서로 기록한다:다중성(s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; br s, 광역 단일), 헤르쯔로 나타낸 결합상수(Hz) 및 양성자 수. 전자이온화(EI) 질량 스팩트럼은 휴렛 팩커드 5989A 질량 분광기(Hewlett Packard 5989A mass spectrometer)상에서 기록되었다. 질량분광 결과는 전하에 대한 질량비에 이어서 각각의 이온의 상대적인 분포도(괄호로)로 기록된다. 표에서, 단일 m/e값은 가장 일반적인 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는, 표시된 바와 같이, M-H) 이온에 대해서 기록된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 있어서 기대된 일반식에 상응한다. 전자분무 이온화(ESI) 질량 분광 분석은 휴렛 팩커드 1100 MSD 전자분무 질량 분광기상에서 샘플 전달을 위한 HP1 100HPLC를 사용하여 수행되었다. 일반적으로 분석물은 메탄올에 0.1mg/mL로 용해시켰고, 1마이크로리터(㎕)를 전달 용매와 함께 질량 분광기내로 주입하였으며, 100 내지 1500 달톤으로 스캐닝하였다. 모든 화합물은 양성 ESI 방식으로 전달 용매로서 1% 아세트산과 함께 1:1 아세토니트릴/물을 사용함으로써 분석될 수 있다. 이하 제공된 화합물은 또한 음성 ESI 방식으로 전달 용매로서 아세토니트릴/물중의 2mM NH4OAc를 사용함으로써 분석될 수 있다.
합성 중합체의 제법
방법 A
W=N 및 X=CH인 본 발명의 화합물 및 상응하는 α-케토 락탐(즉,이사틴(isatin))은 시판중에 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
도식 1
중간체iii의 제법
단계 1:
0℃의 200mL의 THF중의 알데하이드iv(22.0g, 98.0mmol; 문헌[Walters,et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8307-8310]에 따라 제조)의 용액에 THF중의 MeMgCl(39mL, 117.0mmol)의 3.0M 용액을 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하여, NH4Cl 포화용액으로 퀸칭시켰다. 고형물을 여과하여 제거하고, 여액을 Na2SO4로 건조시켜, 건조한 상태로 농축시켜 고형물을 얻었다. 미정제 생성물 및 MnO2(36.0g)을 100mL의 벤젠중에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을셀라이트(Celite)로 여과하여, 고형물을 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축시켜 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세톤, 85:15)로 정제하여 목적하는 케톤v를 고형물(16g, 68%)로서 수득하였다.
단계 2:
10mL의 EtOH/물(1:1)중의 이사틴(1.2g, 8.15mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)과 5-아세틸-2-t-부틸디메틸실릴-1-메틸 이미다졸(2.0g, 8.4mmol, 단계 1에서 제조)의 혼합물에 수산화칼륨(2.0g, 35.6mmol)을 가하였다. 어두운 적색 용액을 80℃의 오일욕에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각하고, 물(5mL)로 희석하여 아세트산(2mL)을 가하였다. 침전물을 여과하여 수거하여, 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물vi(1.3g)을 수득하였다.
단계 3:
산vi(500mg, 1.99mmol)을 5mL의 MeOH에 용해시키고, 진한 H2SO4(1.0mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 환류 가열하고, 실온이 되게 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켜, 고체 K2CO3를 첨가함으로써 염기성 pH로 조절하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고 건조한 상태로 농축시켜 목적하는 에스테르iii(300mg)을 수득하였다.
다양하게 치환된 다양한 이사틴은 시판 공급원으로부터 얻을 수 있다. 또한, 문헌에 기재된 방법은 상응하는 아닐린(또는 등가의 방향족 아민)으로부터 이들을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 예를 들어, 치환된 이사틴은 샌드메이어 방법(Sandmeyer procedure)[참조: Simon J. Garden, Jose C. Torres, Alexandra A. Ferreira, Rosangela B. Silva, Angelo C. Pinto;Tetrahedron Letter 38, 9, 1501, (1997)]; 포름아닐린 방법[참조: Otto,et al., Tetrahedron Letters 37,52, 9381, (1996)]; 스톨 타입 방법[참조: Soll,et al., J. Org. Chem. 53, 2844(1988)]; 스톨-베커(Stolle-Becker)(옥살릴 클로라이드) 방법[참조: Baumgarten,et al., J. Org. Chem. 26, 1536(1961)]; α케토 아미드[참조: Fumiyuki,et al., J. Org. Chem. 51, 415, (1986)]; 가스맨 방법(Gassman method)[참조: Gassman,et al., J. Org. Chem. 42, 8, 1344, (1977)]; 오르토-리튬화된 아닐린[참조: Hewawasam,et al., Tetrahedron Letters,35, 7303, (1994)]; 옥신돌 방법(oxindole route)[참조: Kraynacket al., Tetrahedron Letters, 39, 7679, (1998)]; 및 비스(알킬티오)카르벤[참조: Rigby, and Danca,Tetrahedron Letters 40, 689, (1999)]을 통해서 제조될 수 있다.
방법 B
중간체vii의 제법
단계 1:
20mL의 THF중의 아미드viii(1.87g, 10.6mmol)의 용액을 질소하에 -70℃로 냉각시켰다. THF중의 n-BuLi(11.4mL, 26.5mmol)의 2.32M 용액을 냉각된 용액에 가하고, 이어서 -5℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고, 디에틸 옥살레이트(3.65mL, 26.5mmol)를 가하였다. 반응물을 실온이 되게 하여, 물로 퀸칭시킨 다음, EtOAc로 퀸칭시켰다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 건조한 상태로 농축시켜 오일(1.8g)을 수득하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH, 97:3)로 정제하여 목적하는 케토에스테르ix를 오일(680mg, 23%)로서 수득하였다.
단계 2:
6mL의 EtOH/물(1:1)중의 케토에스테르ix(680mg, 2.44mmol), 5-아세틸-2-t-부틸디메틸실릴-1-메틸 이미다졸v(660mg, 2.76mmol) 및 수산화칼륨(564mg, 10.07mmol)의 혼합물을 80℃의 오일욕에서 18시간 동안 위치시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, 3mL의 물로 희석시켜, 1mL의 AcOH를 가하였다. 용액을 24 시간 동안 동결시켰으며, 이 시점에서, 고형 침전물을 수거하여, 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 산x(200mg, 32%)를 수득하였다.
이러한 산의 상응하는 에스테르를 방법 A, 단계 3에 기재된 방법, 또는 당 분야의 전문가에게는 공지된 그 밖의 표준 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이러한 산은 당 분야에 공지된 방법을 이용함으로써 상응하는 알데하이드로 직접 전환될 수 있다.
방법 C
중간체xi의 제법
이러한 방법은 상기 방법 B의 변형법이다. 이러한 방법에서, 금속-할로겐 교환이 아닐린 유도체의 직접적인 금속화 대신 이용된다.
단계 1:
20mL의 THF중의 요구되는 카르바메이트xii(1.74g, 6.37mmol; 문헌[Venutiet al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136])의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다.THF중의 n-BuLi(6.1mL, 13.4mmol)의 2.2-M 용액을 냉각 용액에 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트(1.04mL, 7.64mmol)을 가하고, 반응물을 실온이 되게 방치하였다. 반응물을 10% 수성 NH4Cl로 퀸칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 건조한 상태로 농축시켜 오일(1.79g)을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 목적하는 케토에스테르xiii을 오일(1.1g, 58%)로서 수득하였다.
단계 2:
8mL의 EtOH/물(1:1)중의 케토에스테르xiii(1.0g, 3.4mmol), 5-아세틸-2-t-부틸디메틸실릴-1-메틸 이미다졸v(882mg, 3.7mmol) 및 수산화칼륨(760mg, 13.6mmol)의 혼합물을 80℃의 오일욕에서 24시간 동안 위치시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 20mL의 물로 희석시켜, 2mL의 AcOH를 가하였다. 황색용액을 4 시간 동안 동결시켰으며, 형성된 황색 침상물을 여과하여 수거하고, 물과 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 산xiv(163mg, 19%)를 수득하였다.
이러한 산의 상응하는 에스테르를 방법 A, 단계 3에 기재된 방법, 또는 당 분야에 공지된 그 밖의 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이러한 산은 공지된 방법에 상응하는 알데하이드 또는 케톤으로 직접 전환될 수 있다.
방법 D
최종 구조식을 구성시키는 또 다른 방법은 하기 도시된 주석 매개 결합방법을 포함한다:
질소하에 실온의 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Lancaster, Windham, USA)(10g, 50mmol), 무수 탄산칼륨(10.35g, 75mmol) 및 무수 DMF(200mL)의 교반 용액에 요오도메탄(6.14mL, 100mmol)를 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액(150mL)에 부었다. 생성된 고형물을 물(2x50mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물xv(9.1g, 90%)를 수득하였다.
톨루엔(20mL)중의 4-카르보메톡시-2-퀴놀리논xv(665mg, 3mmol) 및 POBr3(1.9g, 10mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켜 빙수(25mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다.유기 추출물을 합치고 물과 염수로 세척하여, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)하여 목적하는 생성물xvi(400mg)를 수득하였다.
DMF중의 4-트리부틸스테닐-1-트리틸이미다졸(474mg, 0.79mmol; 문헌[Elgueroet al., Synthesis, 1997, 563]에 따라 제조) 및 2-브로모-4-카르보메톡시-퀴놀린xvi(145mg, 0.53mmol)의 용액을 5분 동안 질소하에 탈기시켰다. Pd2(dba)3(49mg, 0.053mmol), 요오드화구리(20mg, 0.1mmol) 및 트리페닐 아르신(32mg, 0.10mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(50mL 에틸 아세테이트로 용리)로 여과하였다. 물(50mL)을 가하고, 유기 추출물을 수거하여, 물(3 x 50mL)로 세척하고, 염수(1 x 50mL)로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(구배 용리: 헥산 대 헥산:EtOAc 3:1)하여 목적하는xvii(173mg, 66%)를 수득하였다.
방법 D의 일반적인 합성 방법이 그 밖의 방향족 할라이드에 적용될 수 있다.
중간체xix의 제법
75mL의 무수 벤젠중의 1-메틸-5-(트리부틸스테닐)이미다졸(9.5g, 25.6mmol, 문헌[Gaare,et al., Acta Chem. Scand. 1993, 47(1), 57-62])의 용액을 이를 통해 질소를 5분 동안 주입시킴으로써 탈기시키고, 이 용액에 클로로 퀴놀린 xviii(4.1g, 21.3mmol, 문헌[Hasegawa, Pharm. Bull.1953, 47-50])을 가하였다. 이 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.06mmol, 1.23g)을 가하였다. 반응물을 환류하에 14 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켜, 용매의 용적을 진공하에 약 15mL로 감소시키고, 용액을 실리카겔 컬럼상에 부었다. 컬럼을 메틸렌 클로라이드중의 5% MeOH로 용리시켜 3.5g의 알콜xix를 수득하였다.
그 후, 이 알코올을 실시예 1.9에 기재된 대로, 또는 당해 분야에 공지인 그밖의 방법에 의해 상응하는 알데히드로 전환시킬 수 있다.
방법 E
이 방법은, 접합된 A 고리가 방향족이 아닐지라도, 방법 D의 변형법이며, 커플링 반응 중에 방향족 트리플레이트(triflate)를 이용한다.
물(9ml) 중의 에틸 3-시아노-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실레이트xx(7.8g, 0.032mol; Snyder에 따라 제조됨,Org.Synth., II, 531 및 Isler 등,Helv.Chim.Acta,1955, 38, 1033)과 진한 H2SO4(9ml)의 혼합물을 환류하에 3일간 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각하고 물로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 목적하는 카르복실산(4.4g, 71%)을 수득하였다.
카르복실산(4.4g, 22mmol)에 티오닐 클로라이드(30ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고 진공으로 농축하였다. 잔류물에 에탄올(20ml)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축시켜 에스테르xxi(3.4g, 70%)를 수득하였다.
무수 디클로로메탄(15ml) 중에 피리돈xxi(400mg, 1.8mmol)을 교반시킨 용액에 디이소프로필에틸아민(347㎕, 1.98mmol)과 트리플릭(triflic) 무수물(192㎕, 1.8mmol)을 0℃에서 질소하에 첨가시켰다. 3시간 후, 포화된 수성 중탄산나트륨(10ml)를 첨가하고 유기층을 수집하여, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공으로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 95:5)에 의해 목적하는 피리딘 트리플레이트xxii(173mg, 27%)를 수득하였다.
1,4-디옥산(5ml) 중의 트리플레이트xxii(173mg, 0.48mmol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60mg, 0.05mmol), 리튬 클로라이드(67mg, 1.5mmol) 및 1-메틸-5-(트리부틸스타닐)이미다졸(216mg, 0.58mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 질소와 함께 5분간 탈기시켰다. 질소하에 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 디클로로메탄과 물로 희석시켰다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척 후, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공으로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2내지 CH2Cl2:MeOH 1.5:98.5)에 의해 목적하는 생성물xxiii(168mg)을 수득하였다.
방법 F
이 방법은 또한 방법 D의 변형법을 예시하지만, 이 경우 W = X = CH이다 (나프탈렌 구조 이용).
MeOH(20ml)과 EtOAc(20ml) 중의 메틸 3-니트로-2-나프토에이트(TCI로부터 구입, 1.62g, 7.0mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.16g)을 첨가하고, 이 혼합물을 1기압 H2하에서 밤새 교반시켰다. 여과 및 여과물의 농축에 의해 진공하에 건조된 갈색 고형물(xxiv)을 수득하였고, 추가 정제 없이 바로 이용하였다. 상기 고형물에 진한 HCl(3.1ml), 물(3.1ml) 및 얼음(6.5g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 물(3.3ml) 중의 NaNO2(0.51g, 7.3mmol)을 적가하였다. 30분 후, 물(3ml) 중의 KI(1.17g, 7.00mmol) 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30ml)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, Na2S2O3및 NaCl 용액을 이용하여 차례로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 농축에 이어 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:헥산/1:2)에 의하여, 엷은 황색 고형물로서 목적하는 나프틸 요오드화물xxv(1.15g)을 수득하였다.
DMF(25ml) 중의 아릴 요오드화물xxv(758mg, 2.4mmol), Ph3As(151mg, 0.5mmol), CuI(92mg, 0.48mmol), Pd2(dba)3(233mg, 0.24mmol) 및3-(트리부틸스타닐-1-트리틸이미다졸(1.46g, 2.40mmol; xx에 따라 제조됨J.Org.Chem.1991, 56, 5739)의 혼합물을 질소를 이용하여 5분간 씻어낸 다음 65℃에서 4분간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 CH2Cl2(200ml)와 수성 중탄산나트륨(100ml) 사이에서 분배시켰다. 염수로 유기층을 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 농축에 이어 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH/100:1)에 의하여, 회색 고형물로서 목적하는 생성물xxvi(1.3g)을 수득하였다.
방법 G
이 방법은 한 중간체 단계에서 A 고리의 동족체화를 설명한다.
THF(180ml) 중의xxvii(2.2g, 5.6mmol, 방법 A에 따라 요오드이스타틴으로부터 제조됨) 용액에 톨루엔(1M, 22.4ml, 22.4mmol) 중의 DIBAL-H를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃까지 가온시켰다. 3시간 후, 포화된 수성 NH4Cl(100ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(10 x 200ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매의 제거에 의해 정제없이 이용되는 백색 고형물로서 목적하는 알코올xxviii(2.0g)를 수득하였다. CH2Cl2(200ml) 중의알코올(2.0g, 5.5mmol) 용액에 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(4.3g, 8.8mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 포화된 수성 NaHCO3(100ml)와 포화된 수성 Na2S2O3(100ml)를 첨가시켜 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4)시켰다. 농축에 이어 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH/30:1)에 의하여, 황색 고형물로서 상응하는 알데히드xxix(1.7g)을 수득하였다.
DMF(5ml) 중의 알데히드xxix(195mg, 0.54mmol), 4-히드록시페닐보론산(172mg, 0.81mmol), PdCl2(dppf)2(136mg, 0.17mmol) 및 중탄산칼륨(344mg, 2.5mmol)의 혼합물을 질소를 이용하여 씻어내고 밤새 65℃까지 가열시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 생성된 혼합물을 CH2Cl2(100ml)로 희석시켰다. 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 제거시키고 나서, 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH/20:1)에 의하여, 황색 고형물로서xxx(56mg)을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 이용하였다.
방법 H
이 방법은 한 중간체 단계에서 다른 타입의 A 고리 동족체화에 대해 설명한다.
THF 중의 에스테르xxvii(1.2g, 3.05mmol, 방법 A에 따라 제조됨)의 용액에 THF 중의 LiAlH4(4ml, 4.0mmol)의 1.0M 용액을 질소하에 -78℃에서 첨가시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물을 이용하여 켄칭한 다음, 실온에 이르게 하였다. EtOAc를 이용하여 수성층을 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4에 의해 건조시킨 후 농축시켜 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 50ml의 MeOH 중에 용해시키고 NaBH4(200mg, 5.3mmol)로 처리하였다. 반응물을 15분간 교반하고, 물을 첨가한 다음, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집함으로써 중간체 요오드-알코올(750mg)을 수득하였다.
2ml DMF 중의 요오드 알코올(300mg, 0.82mmol), 3-부틴-1-올(0.1ml, 1.32mmol), Pd(PPh3)4(50mg, 0.04mmol), CuI(10mg, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(1ml)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각하고, 물을 이용하여 희석시켰으며, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 10ml의 EtOH/MeOH(1:1)에 용해시키고, 45psi H2에서 3일간 10% Pd/C(100mg)을 이용하여 수소화시켰다. 반응물을 여과하고 CH2Cl2와 MeOH를 이용하여 고형물을 세척하였다. 여과물을 농축 및 건조시켜 목적하는 디올xxxi(100mg)을 수득하였다.
한 중간체의 동족체화에 대한 추가 구체예.
6-트리플루오로메틸이사틴(10.3g, 47.8mmol)과 트리플산(75g)을 교반시킨 혼합물에 N-요오드숙신이미드(25.0g, 119.5mmol)를 0℃에서 질소하에 첨가시켰다. 얼음조를 제거하고 실온에서 7시간 동안 교반을 지속시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 CHCl3와 함께 분쇄하여 황-오렌지색 고형물을 제조하였다. 미정제 고형물의 여과 및 CHCl3로부터 재결정화에 의한 정제를 통해 오렌지색 고형물로서 5-요오드-6-트리플루오로메틸이사틴xxxiii(10.4g)을 수득하였다.
EtOH(50ml) 중의 5-요오드-6-트리플루오로메틸이사틴(7.50g, 22.0mmol)과 메틸케톤v(5.24g, 22.0mmol, 방법 A의 기재에 따라 제조됨)의 혼합물을 50ml 물 중의 KOH(4.93g, 88.0mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 85℃에서 가열한 다음 0℃까지 냉각시켰다. 침전물을 형성시키며, 이 혼합물에 1N HCl(88ml)을 적가하였다. 침전물을 수집하고, 얼음물로 세정하였으며, 진공하에 건조시켜 미정제 산(8.0g)을 수득하였다:
MeOH(120ml) 중에 미정제 산(8.0g)을 교반시킨 용액에 황산(3.5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 침전물을 수집하였다. 차가운 메탄올로 세정하여 순수한 회색이 도는 흰색의 고형물로서 상응하는 메틸 에스테르xxxiv(2단계에서 5.84g)를 수득하였다.
1:1 DMF-Et3N(16ml) 중의 6-요오드-7-트리플루오로메틸 메틸 에스테르xxxiv(615mg, 1.33mmol), PdCl2(PPh3)2(234mg, 0.33mmol) 및 CuI(38mg, 0.15mmol)의 혼합물에, 실온에서 질소하에 메틸 프로파질 에테르(0.34ml, 4.02mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반을 지속시켰다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 1:4:5 MeOH-EtOAc-헥산을 이용한 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해 미정제 메틸 에테르xxxv(300mg)을 수득하였다.
MeOH(15ml) 중의 미정제 메틸 에테르xxxv(300mg)을 10% Pd/C(158mg)으로 처리하고 실온에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 여과 및 증발시켜 포화된 미정제 메틸 에테르xxxvi(125mg)을 수득하였다.
한 중간체의 A 고리의 동족체화에 대한 또다른 구체예를 다음 단계로 설명한다:
CH2Cl2(70ml) 중의 테트라히드로-3-푸란메탄올(Aldrich Chemical Co., 3.63g, 35.6mmol), N-메틸모르폴린 옥사이드(6.3g, 53.8mmol) 및 4A 분자체(18g)의 혼합물에 TPAP(0.63g, 1.8mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 단칼럼의 상단에 붓고 에테르(3 x 50ml)를 이용하여 생성물을 용리시켰다. 농축시킨 다음 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산/1:2 내지 1:1) 처리하고, 0℃에서 감압하에 신중하게 농축시켜 알데히드xxxvii(1.2g)을 수득하였다. THF(30ml) 중의 LDA[7.5mmol, 2.5M n-BuLi(3.0ml, 7.5mmol)과 디이소프로필아민(1.26ml, 9mmol)으로부터 제조됨] 용액에 2M TMSCHN2(3.75ml, 7.5mmol)을 -78℃에서 첨가시켰다. -78℃에서 30분 후, 알데히드xxxvii(0.5g, 5mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 그 다음 물(20ml)을 첨가하고 에틸 에테르(2 x 30ml)를 이용하여 혼합물을 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조하고 감압하에 0℃에서 신중한 농축에 의해 용매를 제거시켜 무색 액체로서 3-에티닐테트라히드로푸란xxxvii를 수득하였다.
방법 H에 따라서, 요오드에스테르xxvii와 3-에티닐테트라히드로푸란을 이용하여 화합물xl를 제조하였다.
방법 H에 의해 에스테르xlii를 제조하였다. 3-에티닐피리딘을 알드리치 케미칼 코.에서 구입하였다.
방법 I
이 방법은 다양한 중간체의 A 고리에 대한 추가적인 동족체화 방법을 설명한다.
4ml DMF 중의 에스테르xxvii(500mg, 1.27mmol), 아크릴로니트릴(0.2ml, 3.03mmol), Pd(PPh3)4(50mg, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 여과에 의해 침전물을 수집하였다. 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH, 96:4)에 의해 잔류물을 정제시켜 목적하는 시아노 에스테르 xlii(250mg, 62%)를 수득하였다. 10ml EtOH/MeOH(1:1) 중의 에스테르xliii(250mg, 0.78mmol)과 10% Pd/C(50mg)의 현탁액을 45psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, CH2Cl2와 MeOH를 이용하여 세척한 다음, 여과물을 농축 및 건조시켜 고형물로서 목적하는 생성물(250mg, 정량)을 수득하였다.
방법 I로 설명된 방법론의 또다른 구체예.
DMF(20ml) 중의 6-요오드-7-트리플루오로메틸 메틸 에스테르xxxiv(661mg, 1.43mmol, 방법 H에서 제조됨), P(o-tol)3(872mg, 2.87mmol), NaOAc(259mg, 3.15mmol) 및 Pd(OAc)2(322mg, 1.43mmol)의 혼합물에, 실온에서 질소하에 아크릴로니트릴(5.0ml, 76mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 115℃까지 6시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서, 1:4:5 MeOH-EtOAc-헥산을 이용한 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의하여, 고형물로서 불포화 니트릴xliv(253mg)의 (Z) 및 (E) 혼합물을 수득하였다:
방법 J
이 방법은 한 중간체의 A고리의 정교화 (elaboration)에 대한 추가적인 방법론을 설명한다.
건조 7-요오드퀴놀린(440mg, 1.12mmol, 방법 A에 따라 제조됨)의 용액에 탈기 아세토니트릴(28ml)을 첨가하고 미세하게 분쇄 및 질소하에 NaCN(110mg, 2.24mmol), CuI(21.3mg, 0.112mmol 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.056mmol) 건조시켰다. 혼합물을 교반하고 환류로 1.5시간 동안 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 여과시켰으며, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피(2.5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 잔류물을 정제시켜xlvi(161.4mg)을 수득하였다.
THF(20ml) 중에 7-시아노퀴놀린xlvi(119mg, 0.41mmol)을 교반시킨 용액에 LiBH4(0.31ml, 0.61mmol, 2.0M/THF)를 첨가시켰다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 환류시키고, 물로 부었으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고 희석 HCl를 이용하여 세척하였다. 수성상을 염기화하고 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 혼합된에틸 아세테이트 추출물을 혼합시키고 감압하에 건조시켜 미정제 고형 생성물로서 34mg의xlvii를 수득하였으며, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
CH2Cl2(10ml) 중에 미정제 알코올xlvii(34mg, 0.129mmol)을 교반시킨 용액에 데스-마틴 페리오디난(periodinane) 시약(73mg, 0.172mmol)을 첨가시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 부었으며, CH2Cl2를 이용하여 추출하고 10% 수성 Na2S2O3, 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수를 이용하여 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4에 의해 건조시켰다. 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)시켜 상응하는 알데히드xlviii, 34.8mg(2단계)을 수득하였다.
실온에서 DMF(5ml) 중의 에스테르xlv(430mg, 1.09mmol) 용액에 트리에틸아민(0.35ml, 2.5mmol)을 첨가하고 이어서 디메틸아민(THF 중의 2.0M 용액 2.2ml, 4.4mmol)을 첨가하였다. 일산화탄소를 이용하여 반응 혼합물을 5분간 부드럽게 씻어내고, Pd(PPh3)4(115mg, 0.10mmol)을 첨가시켰으며, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안, 그 다음 70℃에서 3시간 동안 1기압의 일산화탄소 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피(9:1/CH2Cl2:MeOH)에 의하여, 이후 이용하기에 충분히 순수한 173mg의xlix를 수득하였다.
DMF(2㎖) 중의 에스테르xIv(225㎎, 0.57mmol)의 용액에 AsPh3(15㎎, 0.05mmol), CuI(11㎎, 0.06mmol), 및 Pd2dba3(22㎎, 0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 질소로 퍼징(purging)하고, 비닐트리부틸틴(0.34㎖, 1.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 65℃로 가열시켰다. 물 및 포화 수성 NaHCO3(각각 15㎖)을 부은 후에, 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 수성 KF(2×20㎖)로 세척하고, 건조시켜(MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피(25:1/CH2Cl2:MeOH)에 의해 생성물 1을 140㎎ 수득하였다.
마그네슘 터닝 (turning) (240㎎, 9.95㎎)을 건조 THF(2㎖)을 함유하는 3목 플라스크에 넣고, 플라스크를 50℃의 욕에 정치시켰다. 시클로프로필브로마이드(0.79㎖, 10mmol)을 약한 환류하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 0℃에서 THF 중의 염화아연의 용액에 첨가하고, 이를 2시간동안 실온에서 교반시켰다. THF(5㎖) 중의 요오드화물xlv(393㎎, 1.0mmol)의 용액을 첨가하고, PdCl2(dppf)2(41㎎, 0.05mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(10㎖) 및 포화 EDTA-나트륨 수용액(10㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH/30:1)한 후에 농축하여 목적하는 생성물li를 황색 고형물(290㎎)로 수득하였다.
방법 K
본 방법은 중간체 중 하나의 A 고리의 정교화를 위한 추가적인 방법론을 설명한다.
질소 기체 하에서 디옥산(30㎖) 중의xlv(500㎎, 1.27mmol)의 교반된 용액에, 1-(에톡시비닐)트리-n-부틸 스타난(482㎎, 1.33mmol) 및 (Ph3P)4Pd(촉매량, ~5㎎)를 첨가하고, 혼합물을 12시간동안 100℃에서 가열하였다. 1-(에톡시비닐)트리-n-부틸스타난(482㎎, 1.33mmol) 및 (Ph3P)4Pd(촉매량, ~5㎎)의 추가량을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2:MeOH 98:2로 농도 구배 용리)에 의해 목적하는 생성물lii(350㎎)를 수득하였다.
디옥산(10㎖) 중의 퀴놀린lii(350㎎, 1.0mmol)의 교반된 용액에 진한황산(0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진한 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고 유기 상을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 케톤(128㎎)을 수득하였다.
0℃에서 무수 메탄올(5㎖) 중의 중간체 케톤(128㎎, 0.41mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드(31㎎, 0.82mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반시킨 다음에, 포화 염화암모늄 수용액(10㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄(60㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시켜, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl299:1에서 CH2Cl2:MeOH 97:34으로 농도 구배 용리)에 의해 중간체 알코올(115㎎, 90%)을 수득하였다.
질소 대기 하에 DMF(5㎖) 중의 중간체 알코올(115㎎, 0.36mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(63㎎, 0.93mmol) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(THF 중의 1.0M 용액 444㎕, 0.44mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시킨 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과시켜, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 클로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2:MeOH 97.5:2.5로 농도 구배 용리)에 의해liii(127㎎, 84%)를 수득하였다.
구리 분말(약 1마이크론, 0.31g, 4.82mmol) 및 DMSO(4㎖)을 재밀봉이 가능한 압력 튜브에 채우고 0℃로 냉각시켰다. 요오드화 펜타플루오로에틸(0.3㎖, 626㎎, 2.54mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 110℃ 내지 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 청록색 시약을 제거하고, 중간체 xlv(237㎎, 0.605mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 65℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1N HCl(20㎖) 및 THF(20㎖) 중으로 부었다. 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켜, 증발시켰다. 1:4:5의 MeOH-EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 펜타플루오로에틸 화합물liv(180㎎)를 순수한 고형물로 수득하였다.
방법 L
본 방법은 B 고리가 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 연결되는 화합물의 합성을 설명한다.
톨루엔(40㎖) 중의 POCl3(4.6g, 30mmol) 및 방법 D에 도시된 바와 같이 제조된 4-카르보메톡시 퀴놀린-2-온(1.76g, 9mmol)의 교반된 용액을 2시간동안 환류하에서 가열한 다음에, 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음 물(50㎖)에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켜 목적하는 2-클로로-4-카르보메톡시퀴놀린 lv(1.50㎎)를 수득하였다.
무수 n-부탄올(5㎖) 중의 2-클로로-4-카르보메톡시퀴놀린lv(346㎎, 1.5mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(212㎎, 3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간동안 환류하에서 가열한 다음에 이미다놀(212㎎, 3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 12시간동안 환류하에서 가열한 다음에 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 목적하는 생성물lvi를 n-부틸 에스테르(152㎎,34%)로 수득하였다.
방법 M
질소 대기 하에서 -78℃로 무수 THF(16㎖) 중의 메틸 마그네슘 클로라이드(THF 중의 3.0M 용액 1.6㎖, 4.8mmol)의 교반된 용액에 THF(5㎖) 중의 아연 브로마이드(1.08㎎, 0.40mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 -78℃에서 교반한 다음에, 실온으로 가온시키고, 이 때, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(228㎎, 0.20mmol) 및 2,4-디클로로퀴나졸린lvii(800㎎, 0.40mmol)(참조: Butler, et al., J. Chem. Soc. 1959, 1512)의 혼합물을 THF(11㎖) 중에 용액으로서 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 12시간동안 50℃에서 가열시킨 다음에 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:5)로 목적하는 생성물lviii를 백색고형물(410㎎, 57%)로 수득하였다.
DMF 중의 2-클로로 4-메틸 퀴나졸린lviii(250㎎, 1.4mmol), 1-메틸-(5-트리-n-부틸스탄닐)이미다졸(523㎎, 1.4mmol)(참조: Gaare et al., Acta. Chem. Scand., 47:57, 1993), 트리페닐 아르신(43㎎, 0.14mmol), Pd2(dba)3(63㎎, 0.07mmol) 및 CuI(26㎎)의 교반된 용액을 5분동안 질소 기체로 퍼징하였다. 다음에, 12시간동안 60℃로 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음에, 에틸아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기물을 수집하고, 물, 포화 수성 KF 및 물로 세척하고 난 다음에 건조시키고(MgSO4), 여과시켜 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 99:1에서 96:4로 농도구배 용리)로 목적하는 생성물 lix를 백색 고형물(243㎎, 77%)로 수득하였다.
1,4-디옥산(2㎖) 중의 퀴나졸린lvix(78㎎, 0.34mmol)의 교반된 용액에 셀레닌 디옥시드(54㎎, 0.48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150분동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하고 약 5㎖로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 95:5)로 알데히드를 수득하고 이를 10㎖ 부피로 농축시킨 후에, 물(2㎖) 및 에탄올(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 5㎖로 농축시키고, 에탄올(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다시 2㎖로 농축시켰다. 알데히드lx의 용약을 하기 반응에 직접 취하였다.
방법 N
하기 실시예는 B 고리가 질소 원자를 통하여 중심 고리에 부착되는, 방법 M의 변형법이다.
질소 하에서 -78℃로 THF(16㎖) 중의 메틸 마그네슘 클로라이드(THF 중의 3.0M 용액 1.62㎖)의 교반된 용액에 THF(5㎖) 중의 브롬화 아연(0.90g, 4.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 -78℃에서 교반시킨 다음에, 실온으로 가온시키고, 이 때 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(233㎎, 0.02mmol) 및 1,3 디클로로이소퀴놀린lxi(800㎎, 4.0mmol)(참조: Robinson, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5481)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간동안 50℃에서 교반시킨 다음에 0℃로 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(10㎖) 및 에틸 아세테이트(60㎖)을 첨가하고, 유기물을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 7:1)로 목적하는 생성물lxii(597㎎, 84%)를 수득하였다.
DMF(2㎖) 중의 수산화나트륨(159㎎, 6.6mmol)의 교반된 현탁액에 DMF(2㎖) 중의 이미다졸(562㎎, 8.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반되도록 하였고, 이 때 DMF(2㎖) 중의 3-클로로-1-메틸-이소퀴놀린lxii(293㎎, 1.6mmol)의 용액을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 48시간동안 120℃에서 교반시키고, 냉각시킨 후에 포화 염화암모늄(20㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄(50㎖)로 희석시켰다. 유기물을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 99:1에서 95:5로 농도 구배 용리)로 목적하는 생성물lxiii(106㎎, 32%)를 수득하였다.
1,4-디옥산(5㎖) 중의 이소퀴놀린lxiii(165㎎, 0.78mmol)의 교반된 용액에 셀레늄 디옥시드(438㎎, 3.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간동안 환류하에서 가열시킨 다음에 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과물을 약 5㎖로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH)로 질량 분광법이 가리키는 바와 같이 목적하는 생성물lxiv를 수득하였다.
방법 O
본 방법은 중간체 중 하나의 A 고리를 변형시키는 추가적인 방법을 설명한다.
MeOH(205㎖) 중의 4-니트로-2-트리플루오로메틸아니솔(20.4g, 92.3mmol, 알드리치)의 교반된 용액에 Pd·C(612㎎)를 첨가하고, H2기체 한 벌룬(balloon)을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반시키고, 셀리트를 통과시켜 여과하여 용매를 제거한 후에 아닐린lxv(17.6g)를 수득하였다.
디-3차 부틸 디카르보네이트(29.0g, 0.133mol)를 THF(75㎖) 중의 4-메톡시-3-트리플루오로메틸아닐린lxv(23.1g, 0.12mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 생성된 흑색 오일을 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트를 용리액으로 사용)하여 생성물lxvi24.6g를 수득하였다.
N2하에서 -78℃로 건조 THF(200㎖) 중의 중간체 lxvi(18.5g, 63.5mmol)의 교반된 용액에 3차 BuLi(90㎖, 152mmol, 1.7m/헥산)을 첨가하였다. 3시간 후에, 디에틸 옥살레이트(10.3㎖, 76.2mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간동안 교반시키고, 14시간동안 -30℃에서 유지하였다. 이 때에, 모든 용매를 제거하고 건조 잔류물을 THF(250㎖) 및 3M HCl(250㎖)로 처리하고, 후속하여 4시간동안 환류하였다. 반응을 냉각시키고, THF를 제거하였다. 고체 이사틴을 이 시간동안 용액으로부터 침전시켰다. 여과하고 H2O로 세척하여 순수한 5-메톡시-6-트리플루오로메틸이사틴lxvii8.2g를 수득하였다.
CH2Cl2(3㎖) 중에서 -78℃에서 N2하에서 이사틴(335㎎, 1.37mmol)의 교반된 혼합물에 BBr3(2.5㎖, 27.4mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키면서 실온에 도달하도록 하였다. 다음에, 혼합물을 조심스럽게 얼음 상에 붓고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 중간체lxviii127㎎를 수득하였다.
DMF 중의 이사틴lxviii(256㎎, 1.1mmol)의 교반된 용액에 TBDPSiCl(457㎎, 1.66mmol) 및 이미다졸(226㎎, 3.3mmol)을 첨가한 후에, 1시간동안 55℃로 가열시켰다. 혼합물을 H2O로 붓고 에테르로 추출하고, 크로마토그래피(4:1 헥산/에틸 아세테이트)하여lxix357㎎을 수득하였다.
이사틴lxix(504㎎, 2.18mmol), AcOH(7㎖) 중의 이미다졸v(571㎎, 2.4mmol) 및 진한 HCl(2.2㎖)의 용액을 9일 동안 환류시켰다. 이 때에 용매를 제거하고 건조 잔류물을 MeOH(5㎖) 중에 용해시키고, 진한 H2SO4(촉매성)를 첨가하고, 용액을 밤새 환류시켰다. 용매의 대부분을 제거하고 포화 NaCl 용액을 첨가하였다. 고형 침전물을 여과하여 수집하였다.lxx의 수율은 2개 단계에 대해서 275㎎였다.
대안적으로:
EtOH(1㎖) 중의 이사틴lxix(215㎎, 0.46mmol) 및 이미다졸v(109㎎, 0.46mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.16㎖, 1.15mmol)을 소량씩 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반시켰다. 이 때에, 형성된 침전물을 여과하였다(88㎎). 잔류 여과물을 감압 하에서 건조시키고, 생성된 잔류물을 고형물과 합쳐서 THF(1.7㎖) 및 진한 HCl(0.68㎖)에 취하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시킨 후에 감압하에서 잔류물로 건조시키고, MeOH(5.0㎖) 및 H2SO4(0.2㎖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 침전된 고형물,lxx를 여과하여 수집하였다. 수율: 3개 단계에 대하여 100㎎.
DMF(5㎖) 중의 중간체lxx(355.4㎎, 1.00mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(152㎎, 1.10mmol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 후에 브로모아세토니트릴(0.14㎖, 2.0mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 55℃의 오일욕에 놓고 1.5시간동안 가열시켰다. 이 때에, 추가량의 브로모아세토니트릴(0.14㎖, 2.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 이상동안 유지하고 이 때, 추가2mmol의 브로모아세토니트릴을 첨가하였다. 가열(40 내지 50℃)을 밤새 계속하였다. 이 때에, 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 용매를 제거한 후에 미정제 생성물lxxi를 수득하였다. 수율: 187㎎.
실시예 1
본 실시예는 유도된 방향족 에스테르 또는 알데히드를 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위한 방법을 예시한다.
1.1 알데히드 lxxii 의 제법
20㎖의 THF 중의 에스테르iii(1.7g, 6.4mmol, 방법 A에 의해 제조)의 용액을 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. THF 중의 LiAlH4(7㎖, 7.0mmol)의 1.0M 용액을 첨가하고, 반응을 90분동안 동일한 온도로 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭시켜 실온에 도달하도록 하고, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 해당하는 알데히드 및 알코올의 혼합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) 알데히드 lxxii(0.6g, 39%)를 황색 고형물로 수득하였다.
1.2 최종 세미카르바존 1.1 의 제법
5㎖의 EtOH 중의 K2CO3100㎎(0.72mmol) 및 세미카르바지드 하이드로클로라이드(알드리치 케미칼 코., 밀와우키, 워싱톤, USA)의 알데히드lxxii(100㎎, 0.89mmol, 실시예 1.1로부터 제조) 200㎎(0.84mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70℃로 오일욕 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 목적하는 생성물1.1(170㎎)을 수득하였다.
1.3 최종 N-메틸세미티오카르바존 1.2 의 제법
3ml의 EtOH중의 2-메틸-3-티오세미카르바지드(84mg, 0.84mmol) 및 알데히드lxxii(200mg, 0.84mmol, 실시예 1.1에 따라 제조됨) 용액을 70℃하에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 고형물을 모으고, 에탄올과 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고형물로서의 목적하는 생성물1.2(130mg)을 수득하였다. mp 229-230℃;
하기 화합물을 방법 B에 의해 제조된 상응하는 에스테르로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조하였다.
하기 화합물을 방법 D에 의해 제조된 상응하는 에스테르로 출발하여 유사한 방식으로 제조하였다.
출발 에스테르를 실시예 1.1에 설명된 표준 공정에 의해 환원시켜 알데히드와 알코올의 혼합물을 제공하였다. 티오세미카르바존을 실시예 1.3에 설명된 표준 공정을 사용하여 이러한 혼합물로부터 제조하였다. 트리틸-보호된 티오세미카르바존lxxiv(12mg, 0.02mmol)을 TFA:DCM(1:1, 2mL)으로 처리하고, 실온하에 5시간 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 목적하는 생성물1.5(3mg, 50%)을 제공하였다;
하기 화합물을 방법 E에 따라 제조된 에스테르를 사용하여 표준 공정(실시예1.1및1.2참조)에 의해 제조하였다.
알데히드를 에스테르xxiii의 LAH 환원에 의해 제조하였다:
세미카르바존을 표준 공정에 의해 제조하여1.6을 제공하였다:
하기 화합물을 방법 F에 따라 제조된 에스테르를 사용하여 표준 공정(실시예1.2 참조)에 의해 제조하였다.
하기 설명된 화합물을 방법 G에 따라 제조된 상응하는 에스테르 화합물로 출발하여 상기 방법에 따라 제조하였다.
하기 설명된 화합물을 방법 H에 따라 제조된 상응하는 디올 화합물로 출발하여 상기 방법에 따라 제조하였다.
1.9의 제법
10ml의 THF중의 디올xxxi(100mg, 0.32mmol)과 MnO2(1.0g)의 혼합물을 실온하에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 THF 및 EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켜 고형물을 제공하였다. 미정제 생성물을 정제하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) 중간체 알데히드(50mg, 50%)를 제공하고, 이를 직접 사용하였다.
3mL의 EtOH중의 2-메틸-3-티오세미카르바지드(20mg, 0.19mmol)와 알데히드(50mg, 0.16mmol)의 용액을 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 목적하는 N-메틸 세미티오카르바존1.9(28mg, 44%)를 제공하였다. 192.6-194.7℃;
CaCl2(-30+80메쉬, 34.1mg, 0.308mmol) 및 NaBH4(23.3mg, 0.616mmol)을 0℃하에서 1:1 THF-MeOH(10mL)중의 미정제 포화 메틸 에테르xxxvi(125mg, 0.308mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 1.5시간 동안 계속 교반시켰다. 물(2mL)을 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 잔류물에 THF(5mL), CH2Cl2(5mL) 및 데스-마르틴 퍼요오디난(522mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, THF(10mL)로 희석시키고, Na2S2O3(2.5g)를 함유하는 포화된 수성 NaHCO3(8mL)에 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. EtOAc(10mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 1:4:5의 MeOH-EtOAc-헥산을 사용한 실리카 겔에 대한 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해 황색 고형물로서의 알데히드lxxv(2 단계로 95.2mg)를 수득하였다: MS 378.2. (MH+).
알데히드lxxv의 화합물1.10으로의 전환을 상기 제공된 방법을 사용하여 수행하였다.
화합물1.10을 황색 고형물로서 수득하였다:
하기 화합물을 상기 제공된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다.
하기 화합물을 상응하는 에스테르(방법 Ⅰ에 의해 제조됨)로부터 제조하였다.
1.16의 제법
-78℃에서 5mL의 THF중의 에스테르xliii(250mg, 0.78mmol) 용액에 THF중의 LiAlH4(2mL, 2mmol)의 1.0M 용액을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, EtOAc로 희석시켰다. 용액을 여과시키고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 미정제 알코올을 제공하였다. 10mL THF중의 MnO2(2.0g)과 알코올의 현탁액을 실온하에 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 96:4) 오일을 제공하였다. 이를 헥산/EtOAc로 분쇄시키고, 고형물을 여과시켜 중간체 알데히드(60mg, 26%)를 제공하였다.
3mL EtOH중의 2-메틸-3-티오세미카르바지드(19mg, 0.18mmol)와 알데히드(55mg, 0.19mmol) 용액을 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, 침전물을 모으고, EtOH로 세척하고, 건조시키고, 목적하는 생성물1.16(30mg, 43%)을 제공하였다.
CaCl2(-30+80메쉬, 109mg, 0.983mmol)와 NaBH4(74.4mg, 1.97mmol)을 0℃에서 1:1 THF-EtOH(30mL)중의 불포화된 니트릴(253mg, 0.655mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 밤새 교반시켰다. 물(2mL)을 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 잔류물에 THF(35mL), CH2Cl2(35mL) 및 데스-마르틴 퍼요오디난(1.21g, 2.86mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, THF(30mL)로 희석시키고, Na2S2O3(12.1g)을 함유하는 포화된 수성 NaHCO3(48mL)에 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. EtOAc(10mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 1:4:5 MeOH-EtOAc-헥산을 사용한 실리카 겔에 대한 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해 황색 고형물로서의 알데히드lxxvi(2 단계로 111.3mg)을 제공하였다: MS 359.1(MH+).
알데히드lxxvi의 화합물1.16a로의 전환을 상기 설명된 방법을 사용하여 수행하였다.
화합물1.16a를 황색 고형물로서 수득하였다:
하기 화합물을 상기 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
화합물1.17b를 황색 고형물로서 수득하였다:
화합물1.17c를 황색 고형물로서 수득하였다:
화합물1.17d를 황색 고형물로서 수득하였다:
화합물1.17e를 황색 고형물로서 수득하였다:
방법 J로 상기에서 제공된 중간체를 출발물질로 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
EtOH(2㎖) 및 H2O(0.5㎖)에 용해시킨 상기 알데히드xlviii(34.8mg, 0.133mmol)의 용액에 세미티오카르바지드(13.3mg, 0.146mmol) 및 1 방울의 AcOH를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성되는 혼합물을 냉각시키고, 이 황색 고형물을 여과시키고 물로 세척하였다. 이 고형물을 건조시키고, TLC, NMR 및 MS에 의해 순수한 것으로 확인하였다.1.18의 수율: 13.5mg.
xlix로부터, 일반적인 방법을 사용함(실시예1.2)
중간체1로부터, 일반적인 방법을 사용함(실시예1.2)
중간체li로부터, 일반적인 방법을 사용함(실시예1.2)
방법 K로 제조된 상응하는 에스테르를 출발물질로 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
알데히드Ixxviii를 일반적인 방법(실시예 1 참조)에 따라 에스테르liii의 LAH 환원에 의해 형성시켰다.
에탄올:물(5:1, 4㎖)에 용해시킨 알데히드 Ixxviii(38mg, 0.096mmol)의 교반 용액에 세미카르바지드 히드로클로라이드(11mg, 0.098mmol) 및 아세트산나트륨(24mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류 온도에서 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 회수하고, 이것을 물로 세척시킨 다음, TFA(2㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 진공농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물1.22(5mg)을 수득하였다.
LiAlH4(THF중의 1.0M, 1.4㎖, 1.40mmol)을, THF(10㎖) 중에 용해시킨 펜타플루오로에틸 화합물liv(180mg, 0.467mmol)의 교반 및 냉각(-78℃) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 연속하여 교반시켰다. 물(0.1㎖), 2N NaOH(0.1㎖) 및 물(0.3㎖)을 차례대로 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 패드를 THF로 세정시키고, 합쳐진 여액을 증발시켰다. 1:4:5의 MeOH-EtOAc-헥산을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜, 후속 단계에서 처리할 미정제 알코올(104mg)을 수득하였다.
데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(246mg, 0.580mmol)을 1:1 THF-CH2Cl2(15㎖) 중의 알코올(104mg, 0.290mmol)에 첨가시켰다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, THF(30㎖)로 희석시킨 다음, 이것을 Na2S2O3(2.5g)을 함유하는 NaHCO3(10㎖) 포화 수용액에 부었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다.EtOAc(10㎖)를 첨가시키고, 이 층을 분리시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조증발시켰다. 1:4:5의 MeOH-EtOAc-헥산을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜, 후속하는 최종 커플링 반응에 사용하기 위한 황색 고형물로서 알데히드ixxvii(84.8mg)을 수득하였다:
NaOAc(30.1mg, 0.367mmol)을 4:1의 EtOH-H2O(4.5㎖) 중에 용해시킨 알데히드Ixxvii(43.5mg, 0.123mmol) 및 세미카르바지드 히드로클로라이드(13.6mg, 0.123mmol)의 교반 용액에 첨가시키고, 이 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 생성되는 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 회수하였다. 차가운 MeOH를 사용하여 세정시킴으로써 정제하여, 상응하는 7-펜타플루오로에틸 세미카르바존1.23(15.0mg)을 황색 고형물로서 수득하였다:
방법 L의 방법들에 의해 제조된 상응하는 에스테르로부터 하기 화합물을 제조하였다.
-78℃에서 무수 THF(3㎖) 중에 용해시킨 부틸 에스테르Ivi(152mg, 0.5mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드리드(THF 중의 1M 용액 515㎕, 0.5mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이후, 에틸 아세테이트(5㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(20㎖)로 희석시켰다. 유기물을 회수하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 알코올 및 알데히드의 혼합물을 수득하고, 이것을 THF(10㎖) 중에 용해시켰다. 이산화망간(350mg)을 첨가하고, 혼합물을 질소 기류하에서 12시간 동안 교반시키고 나서, 추가로 MnO2(350mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반시키고 나서, 여과시키고 진공농축시켜, 불순물을 함유하는 알데히드Ixxix(40mg)을 수득하였다. ESI-MS m/z 224.3(100, M + H+).
에탄올:물(5:1, 1㎖)에 용해시킨 알데히드Ixxix(40mg, 0.17mmol)의 교반 용액에 티오세미카르바지드(20mg, 1.2당량) 및 1 방울의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 침전물을 여과로회수하고, 이것을 물 및 차가운 에탄올로 세척하여,1.24(15mg)를 수득하였다.
마찬가지로, 하기 화합물을 상기 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
방법 M에 기술된 알데히드로부터 하기 화합물을 제조하였다.
미정제 알데히드Ix의 교반 용액에 티오세미카르바지드(33mg, 0.3mmol) 및 1방울의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 90분 동안 환류 온도에서 가열시킨다음, 실온으로 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과로 회수하고, 역상 HPLC로 정제하여, 목적하는 생성물1.26(10mg)을 수득하였다.
방법 N에 기술된 알데히드로부터 하기 화합물을 제조하였다.
알데히드Ixiv의 용액을 대략 1㎖의 부피로 농축시킨 다음, 에탄올(5㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 약 1.5㎖로 다시 농축시켰다. 에탄올(5㎖)을 첨가시키고, 이 혼합물을 다시 약 1.5㎖로 농축시켰다. 에탄올(2㎖)을 첨가시켰다. 이 용액에 티오세미카르바지드(72mg) 및 1 방울의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 12시간 동안 가열시킨 후에, 농축건조시켰다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 이소퀴놀린1.27(2mg, 0.8%)을 수득하였다.
방법 O에 기술된 알데히드로부터 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 2
본 실시예는 2-트리아졸릴-퀴놀린 세미티오카르바지드의 제법을 예시한다.
2.1 2-카르복스알데히드-퀴놀린-4-카르복실산, 메틸 에스테르의 제법
디옥산 중에 용해시킨 퀴놀린 에스테르Ixxx(1.35g, 6.7mmol)의 용액을 환류 온도로 가열시켰다. SeO2(1.49g, 13.4mmol)를 첨가시키고, 30분 동안 연속하여 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고, Et2O로 희석시키고, 여과한 다음, 에테르 상을 물, 10% NaHCO3(2×), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축건조시켜,고형물로서 알데히드Ixxxi를 수득하였다(1.25g, 87%).
2.2 중간체 Ixxxii의 제법
20㎖의 t-부탄올 중에 용해시킨 알데히드Ixxxi(1.25g, 5.81mmol) 및 설파민산(1.35g, 14.53mmol)의 용액을, 2㎖의 물 중에 용해시킨 NaClO2(1.30g, 14.53mmol) 및 KH2PO4(1.97g, 14.53mmol)의 용액에 첨가하였다. 2상 분리된 반응물을 30분 동안 세게 교반시켰다. 이 반응물을 AcOH(3.1㎖)로 켄칭시키고, 물로 희석하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축건조시켜, 중간체 카르복실산(1.24g, 93%)을 수득하였다.
0℃에서 10㎖의 CH2Cl2중에 용해시킨 카르복실산(1.24g, 5.4mmol) 및 DMF(0.61㎖, 7.87mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.46㎖, 16.7mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공제거로 건조시켜, 황색 고형물을 제거하였다. 미정제 생성물을 0℃로 냉각시키고, 15㎖의 피리딘 중에 용해시킨 4-메틸-3-티오세미카르바지드(1.65g,15.76mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/헥산(1:1) 용액을 첨가하였다. 이 적색의 침전물을 여과로 회수하고 건조시켜, 불순물이 약간 함유된 목적하는 생성물Ixxxii(1.6g)을 수득하였다.
2.3 4-메틸-3-티오메틸-1,2,4-트리아조-5-일-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르의 제법
나트륨 금속(0.92g, 40.2mmol)을 30㎖의 건조 MeOH 중에 용해시켰다. 중간체 Ixxxii(1.6g)을 첨가시키고, 이 반응을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거한 다음, 고형 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 이 수용액을 10% HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 여과에 의해 회수된 고형 침전물을 물로 세척하고 건조시켜, 트리아졸에티오넨 중간체(1.09g)를 수득하였다.
트리아졸에티오넨(1.09g, 3.36mmol)의 현탁액에 NaOH(3.63㎖, 3.63mmol)의 1.0N 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 메틸 요오디드(0.24㎖, 3.8mmol)를첨가시키고, 이 반응물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, 여액을 농축시켜, 목적하는 생성물Ixxxiii를 수득하였다.
2.4 세미티오카르바존 2.1. 의 제법
20㎖의 MeOH 중에 용해시킨 산Ixxxiii(750mg, 2.5mmol)의 용액에 2.0㎖의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고, 용매를 회전증발로 제거시키고, 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 수성층을 고체 K2CO3를 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 이 수용액을 EtOAc(3×) 및 CH2Cl2(×)로 추출시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜, 상응하는 메틸 에스테르(500mg)를 수득하였다.
30㎖의 EtOH 중에 현탁시킨 에스테르(500mg) 및 라니 니켈(75mg)의 현탁액을 18시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜, 목적하는 생성물(300mg)을 수득하였다.
메틸 에스테르(300mg, 0.95mmol)를 10㎖의 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF 중에 용해시킨 LiAlH4(3.0㎖, 3.0mmol)의 1.0M 용액을 첨가시키고, 이 반응물을 에스테르가 완전히 소비될 때까지(TLC로 확인함) 교반시켰다. 이 반응을 10%의 NH4Cl를 사용하여 -78℃에서 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, EtOAc(3×)로 수성 추출시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축건조시켜, 목적하는 알코올(150mg)을 수득하였다.
20㎖의 THF 중에 현탁시킨 미정제 생성물(150mg) 및 MnO2(750mg)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척한 다음, 여액을 농축건조시켜, 목적하는 알데히드(60mg)를 수득하였다.
3㎖의 EtOH 중에 용해시킨 알데히드(60mg, 0.25mmol) 및 세미티오카르바지드(23mg, 0.25mmol)의 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과시키고 건조하여, 목적하는 세미티오카르바존(19.2mg)을 수득하였다. MS(ES)312(M++ 1).
실시예 3
하기 화합물을 모두 실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 4
하기 화합물을 모두 실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 화합물을 또한 제조하였다:
실시예 5
5.1 히드라진 b의 제법
0℃에서 질소 분위기 하에 DCM(20ml) 중의 3-메틸-1,3-부탄디올(플루카(Fluka), 6.14ml, 57.6mmol) 용액에 트리에틸아민(10ml)을 첨가하였다. DCM(20ml) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(11g)을 4시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가의 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고, 유기물을 분리시키고, 1M HCl(50ml), 포화된 NaHCO3수용액(50ml) 및 물(20ml)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 토실레이트 a(13.4g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
에탄올(10ml) 중의 토실레이트 a (6.55g, 25mmol)에 히드라진 모노히드레이트(15ml)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후 약 10ml 부피로 농축시켰다. 포화된 수산화나트륨 수용액(20ml) 및 THF(50ml)을 첨가하고, 유기물을 수거하고 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시켜 히드라진 b(1.8g)을 무색 오일로서 수득하였다.
5.2 세미티오카르바존 5의 제법
디에틸 에테르(25ml) 중의 히드라진 b(0.8g, 6.8mmol)의 교반된 용액에 트리페닐메틸이소티오시아네이트(트랜스 월드 케미칼스(Trans World Chemicals), 1.83g, 6.0mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 헥산(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 세미티오카르바지드 c를 백색 고형물(0.62g)로서 수득하였다.
세미티오카르바지드 c(284mg, 0.68mmol)에 TFA:DCM/1:1(5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축시켰다. 메탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 재농축시켰다. 이 단계를 백색 분말이 수득될 때까지 3회 반복하였다. 에탄올:물 4:1(5ml) 및 알데히드 C(방법 I 및 방법 A에 의해 6-클로로-5-요오도-이사틴으로부터 제조됨)(199mg, 0.61mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가온시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH3/98:1:1 내지 96:3:1; 구배 용리액)하여 세미티오카르바존 5를 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 6
6.1a 1-메틸-2-피페리딘메탄올(d)의 제법
CH2Cl2(100mL) 중의 1-메틸-2-피페리딘메탄올 (20.75mg, 160.6mmol)의 용액에 SOCL2(17.6mL, 241mmol)을 적가하였다. 용액을 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 후, 용액을 감압하에 농축하여 20g을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 미정제 물질을 EtOH (100mL) 및 NH2NH2(80mL, 1.6mol) 중에 용해시켰다. 그 후, 용액을 12시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. NaOH (10당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반시키고 에테르로 추출하였다. 에테르성 층을 증발시킨 후, 잔류물을 증발(감압)시켜 2개 분획을 회수하였다. 분획 1 (95℃, 7.38g). 분획 2 (95-98℃, 1.39g). 히드라진 (1.07g, 7.5mmol)을 THF(8mL) 중에 용해시키고, 트리페닐메틸이소시아네이트(2.16g, 7.58mmol)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 용액을 밤새 교반시키고, 생성물을 여과하여 황색 고형물로서 목적하는 생성물 420mg을 수득하였다.
6.1b (R)-(+)-1-메틸-2-피페리딘메탄올 ( (R)-d )
- 유럽특허 제0 429 984 A2호(기준 실시예 8)의 공지된 절차를 따른다. 상기 위치에서 2회 결정화 대신에 4회 결정화를 수행하는 것을 제외하고 절차는 상기 절차와 동일하다. EtOH (615mL) 중의 (±)-1-메틸-2-피페리딘메탄올 (77g, 596mmol)의 혼합물에 디벤조일-D-타르타르산 (205g, 573mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 용액이 수득될 때까지 가열하고, 용액을 온화하게 교반시키면서 천천히 냉각시켰다. 12시간 후에, 결정을 단리시키고, 건조시켜 131.6g을 수득하였다. 이 공정을 반복하였다: (2) EtOH (533mL)로 92.5g을 수득하였다. (3) EtOH (225mL)로 68g을 수득하였다. (4) EtOH (200mL)로 49g을 수득하였다. 수득된 염을 3M HCl(200mL)로 처리하고 가열하여 용해시켰다. 아직 따뜻한 용액을 분별깔때기에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류 수성층의 pH를 K2CO3로 조정하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 알코올 12g을 수득하였다. 이 알코올(12g, 92.8mmol)을 CH2Cl2(200mL) 중에 현탁시키고, SOCl2를 첨가하였다. 12시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하여 미정제 HCl 염을 수득하였다. 이 염을 EtOH(100mL) 중에 용해시키고, NH2NH2(89mL, 1.86mol)로 처리하고, 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. H2O(30mL) 중의 NaOH(74g)을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 절반의 용액을 제거하고, 잔류물을 에테르로 추출하여 미정제 오일을 수득하였다. 감압하에서의 증류 후(50-60℃), 순수한 히드라진 생성물(4.87g)을 수득하였다. 이 히드라진(1.6g, 11.2mmol)을 THF(10mL)에 용해시키고, 트리페닐메틸이소시아네이트(3.19g, 11.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 용액을 밤새 교반시키고, 여과하여 650mg의 목적하는 생성물을 양호한 순도로 수득하였다.
6.1b (S)-(-)-1-메틸-2-피페리딘메탄올 ( (S)-d )
- 유럽특허 제0 429 984 A2호(기준 실시예 8)의 공지된 절차를 따른다. 3회의 결정화를 수행하는 것을 제외하고 절차는 상기와 동일하다. EtOH (840mL) 중의(±)-1-메틸-2-피페리딘메탄올 (95.6g, 740mmol)의 혼합물에 디벤조일-D-타르타르산 (255g, 711mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 용액이 수득될 때까지 가열하고, 용액을 온화하게 교반시키면서 천천히 냉각시켰다. 12시간 후에, 결정을 단리시키고, 건조시켜 79.6g을 수득하였다. 이 공정을 반복하였다: (2) EtOH (335mL)로 50.4g을 수득하였다. (3) EtOH (345mL)로 35g을 수득하였다. 수득된 염을 3M HCl(134mL)로 처리하고 가열하여 용해시켰다. 아직 따뜻한 용액을 분별깔때기에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류 수성층의 pH를 K2CO3로 조정하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 알코올 6g을 수득하였다. 이 알코올(6g, 46.7mmol)을 CH2Cl2(100mL) 중에 현탁시키고, SOCl2(6.8mL, 93.3mmol)를 적가하였다. 12시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하여 미정제 HCl 염을 수득하였다. 이 염(5.98g)을 EtOH(100mL) 중에 용해시키고, NH2NH2(19.5mL, 405mmol)로 처리하고, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 절반의 용액을 제거하고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 추출물을 건조시키고 농축시켜 미정제 오일 4.55g을 수득하였다. 이 미정제 히드라진(2.01g, 14.06mmol)을 THF(100mL)에 용해시키고, 트리페닐메틸이소시아네이트(4.0g, 14.1mmol)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 용액을 밤새 교반시키고, 욤매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 350mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
6.2a. 세미카르바지드 6 의 제법
실시예 5에 개시된 절차에 의해 카르바지드d및 알데히드C(방법 Ⅰ 및 방법 A에 의해 6-클로로-5-요오도-이사틴으로부터 제조됨)로부터 화합물6을 제조하였다.
6.2b 세미카르바지드 (S)-(-)-6
실시예 5에 개시된 절차에 의해 카르바지드(S)-d및 알데히드C(방법 Ⅰ 및 방법 A에 의해 6-클로로-5-요오도-이사틴으로부터 제조됨)로부터 화합물(S)-(-)-6을 제조하였다.
6.2c 세미카르바지드 (R)-(+)-6
실시예 5에 개시된 절차에 의해 카르바지드(R)-d및 알데히드C(방법 Ⅰ 및 방법 A에 의해 6-클로로-5-요오도-이사틴으로부터 제조됨)로부터 화합물(R)-(+)-6을 제조하였다.
실시예 7
7.1 에스테르 f 의 제법
1,2-디브로모메탄 (190mg, 1.0mmol)을 함유하는 THF (2mL) 중의 아연 금속 (1.70g, 26.2mmol)의 현탁액을 1분 동안 65℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, TMSCl (0.10mL, 0.80mmol)로 처리하였다. 실온에서 15분 유지시킨 후, THF (10mL) 중의 4-요오도메틸테트라히드로피란 (5.65g, 25.0mmol)의 따뜻한 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 40℃로 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 수득된 투명 용액을 캐뉼라를 통해 (dppf)2PdCl2(600mg)을 함유하는 THF (100mL) 중의 요오도퀴놀린e(2.0g, 5.0mmol)의 용액으로 이동시키고, 10시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 수성 2나트륨 EDTA로 처리하고, DCM (4×100mL)로 추출하고 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥산:MeOH/4:4:1)를 하여 황색 고형물(1.28g)로서f를 수득하였다. MS(M+1)+:380.
7.2 세미티오카르바존 7 의 제법
에스테르f를 화합물7로 전환시켰다. MS(M+1)+:494.
실시예 8
실시예 5에 개시된 절차에 따라 2-히드록시프로필히드라진 (하기 문헌의 방법에 따라 수득됨: Gever J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1283) 및 알데히드C(방법 Ⅰ 및 방법 A에 의해 6-클로로-5-요오도-이사틴으로부터 제조됨)로부터 화합물8을제조하였다.
실시예 9
화합물9를 황색 고형물로서 수득하였다. ESI-MS m/z 530.3 (100, M+1+).
실시예 10
10.1 히드라진 h 의 제법
질소 분위기 하에 -20℃에서 디클로로메탄 (20mL) 중의 R-(-)-1,3-부탄디올 (Aldrich, 5.00g, 55.5mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (10mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (30mL) 중의 용액으로 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (10.6g)를 2시간에걸쳐 적가하고, 혼합물을 -20℃에서 추가로 2시간 동안 교반시키고 나서, 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1M HCl (50mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50mL) 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 미정제 토실레이트g를 수득하였다. 토실레이트g를 75℃에서 히드라진 모노히드레이트 (30mL) 및 에탄올 (30mL)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 48시간 동안 연속 추출법에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하여 무색 오일로서 히드라진h(2단계를 위한 3.0g)을 수득하였다.
10.2 세미티오카르바존 10 의 제법
실시예 5에 설명된 바와 같이 히드라진h및 알데히드M(방법 Ⅰ 및 방법 A에 의해 6-클로로-5-요오도-이사틴으로부터 제조됨)를 세미티오카르바존10으로 전환시켰다.
실시예 11
11.1 산 j 의 제법
빙냉 아세트산 (500mL) 중의 이사틴i(30.0g, 96.7mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말론산 (104g, 387mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열시키고 나서, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 아세톤(3×100mL)으로 세척하여 오렌지색 고형물로서 산j를 수득하였다.
11.2 에스테르 k 의 제법
무수 DMF(200mL) 중의 산j(9.0g, 26mmol) 및 K2CO3(5.3g. 39mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 요오도에탄 (8.0g, 52mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 나서, 포화 중탄산나트륨 용액(250mL)에 붓고, 여과시키고, H2O (3×150mL)로 세척하여 갈색 고형물(7.0g, 72%)로서 에스테르k를 수득하였다.
11.3 클로라이드 l 의 제법
톨루엔 (300mL) 중의 에스테르k(10.0g, 26.5mmol)의 교반된 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (16.2g, 106mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 100℃로 가열시키고 나서, 실온으로 냉각시키고, 빙수(500mL)에 붓고, 여과시키고, H2O (2×250mL)로 세척하여 갈색 고형물(5.3g)로서 클로라이드l을 수득하였다.
11.4 중간체 m 의 제법
무수 DMF (15mL) 중의 클로라이드l(4.0g, 10mmol)의 교반된 용액에 이미다졸 (3.4g. 51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 진공에서 농축하여 검은 오일을 수득하였다. 잔류물을 CHCl3(150mL) 중에 용해시키고 H2O, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 2% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 적갈색 고형물(3.5g, 81%)로서m을 수득하였다.
11.5 중간체 n 의 제법
1:1/트리에틸아민:DMF(20mL) 중의m(2.0g, 4.7mmol), Pd(OAc)2(210mg,0.94mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (640mg, 2.10mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 아크릴로니트릴 (1.24g, 23.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 구배 용리) 하여 황색 고형물 및 1:5 시스:트란스 이성질체의 혼합물로서 생성물n(730mg)을 수득하였다.
11.6 중간체 o 의 제법
DME (10mL) 및 MeOH(1mL) 중의n(740mg, 2.10mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 1시간에 걸쳐 나트륨 보로히드리드 분말(800mg, 21.0mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 나서 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH (10mL)로 켄칭시키고, H2O (10mL)로 희석시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 DCM(×3) 중의 10% 이소프로필 알코올로 추출하였다. 유기물을 회수하고, MgSO3상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 5% MeOh로 구배 용리) 하여 연황색고형물(260mg)로서 알코올o을 수득하였다.
11.7 중간체 p 의 제법
DCM(10mL) 중의 알코올o(260mg, 0.83mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (707mg, 1.66mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 5 mL 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, DCM (3×)으로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (2×10mL), H2O, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 구배 용리)로 정제하여 황색 고형물로서 80mg의 알데히드p를 수득하였다.
11.8 세미오티오카르바존 11
실시예 5에 개시된 절차를 따라서 화합물11을 제조하였다.
실시예 12
본 실시예는 IKK를 조절하는 화합물을 평가하고 선별하는데 유용한 검정법을 제공한다.
IKKβ 효소 억제를 측정하기 위한 검정 프로토콜
96웰 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트를 뉴트라비딘 (PBS 중의 10 ㎍/mL, 4℃에서 밤새)으로 코팅시켰다. 코팅 용액을 제거하고, 웰 당 80 ㎕로 키나아제 반응 혼합물을 첨가하였다(20mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM NaF, 0.5 mM 벤즈아미딘, 1 mM DTT, 0.1% NP-40, 10 ㎛ ATP, IkBα로부터 유도된 서열인 비오티닐레이트화 기질 펩티드 KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio 1㎛). DMSO 중의 웰 당 10㎕로 시험용 화합물을 최종 농도가 1 nM 내지 30㎛이 되게 첨가하였다. 곤충 세포내의 바큘로바이러스계 내에서 생산된 재조합 전장 IKKβ 효소를 Tris-HCl pH 7.5 20 mM, EGTA 2 mM, 벤즈아미딘 0.5 mM, DTT 1 mM, NP-40 0.1%, MgCl210 mM을 함유하는 10㎕ 완충액내에서 첨가하여 키나아제 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 배양하였다. 이러한 배양 동안에, 기질 펩티드가 IKKβ에 의해 인산화 되고, 뉴트라비딘에 의해 웰의 표면에 포착된다. 플레이트를 150㎕ 증류수로 3×회 세척하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물의 성분을 제거하였다.
2% BSA를 함유하는 PBS 중에서 고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)로 컨주게이트된 항-마우스 2차 항체(여러 공급처로부터 가용함: 1: 10,000 희석되어 사용)와 예비 혼합된 1차 항체(기질 펩티드내의 인산화 에피토프를 인식하도록 생성된 맞춤 모노클로날 항체)를 웰 당 100 ㎕로 첨가하여 종래 화학발광 ELISA 검출 방법을 개시하였다. 용액을 실온에서 교란기 상에서 40분 동안 배양시키고, 물 150㎕로 3회 세척하였다. 100 ㎕/웰에 10배 희석된 수퍼시그널 HRP 기질(Pierce사로부터 입수)을 첨가하고, 5분 동안의 배양 후, 화학발광 시그널을 랩시스템즈 루미노스캔 발광분석기로 포착하였다. IKKβ 효소 활성을 50% 억제하는 점(IC50)을 LSW 데이타 분석 소프트웨어(MDL, San Leandro, CA)를 사용한 곡선적합법(curve fitting)으로 결정하였다.
실시예 1 내지 4에 제공된 화합물 모두는 상기 검정에서 약 30㎛ 이하의IC50값을 나타내었다.
본원에 인용된 모든 문헌 및 특허출원은 각 개별적 문헌 또는 특허출원이 참고로서 포함되는 것으로 상세하게 개별적으로 지적된 바와 같이 본원에 참고내용으로 포함된다. 전술한 본 발명이 이해를 명확하게 하기 위하여 예시 및 실시예로서 상세하게 설명되었더라도, 첨부된 청구항의 사항 및 범주를 이탈하지 않고도 특정 변경 및 수정이 가능하다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (101)

  1. 하기 화학식을 지닌 화합물:
    상기 식에서,
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, S 및 N(R)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 및 NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, W가 N이고, X가 CH임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, W가 N이고, X가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, W가 CH이고, X가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, W가 CH이고, X가 CH임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2항에 있어서, Y가 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, Y가 O임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, Y가 S임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, Z가 NR2R3임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, R4가 H임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  12. 제 1항에 있어서, A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    R5, R6, R7및 R8은 H, 할로겐, CF3, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, 시아노, 니트로, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐 (C1-C6)알킬, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)알킬, SO2N-[(C1-C6)알킬]2및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R5, R6, R7및 R8로부터 선택되는 두 개의 인접 R 기는 함께 결합하여 새로운 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  13. 제 12항에 있어서, W가 N이고; X가 CH이고; Y가 O 또는 S이고; A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  14. 제 1항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 지점에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 13항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 13항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 지점에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 13항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 13항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, W가 N이고; X가 CH이고; Y가 O 또는 S이고; Z가 H, CH3, NH2또는 NHCH3이고; R1이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, (C4-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬, 또는 퍼플루오로(C1-C6)알킬이고; R4가 H이며; A가 하기 화학식을 나타냄을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, R6및 R7는 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 고리 시스템이다.
  23. 제 22항에 있어서, Y가 S임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 22항에 있어서, Z가 NR2R3임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 22항에 있어서, Z가 NH2임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 22항에 있어서, R1이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)헤테로알킬 또는 (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 22항에 있어서, B가 1개 또는 2개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5원 방향족 고리 시스템임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, B가 치환되지 않거나, (C1-C3)알킬, CF3, 시아노 또는 할로겐에 의해 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 22항에 있어서, Z는 NH2이고; R6는 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 헤테로알킬기는 시아노, 카르복사미도, (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택되는 추가의 치환기를 함유하거나 함유하지 않으며; R7은 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, R6가 CH2(CH2)mCN, CH2(CH2)nSO2CH3및 CH2(CH2)nOCH3로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 아래첨자 n은 0 내지 2의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 29항에 있어서, R6가또는임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 29항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CF3및 (C1-C4)알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 29항에 있어서, R7이 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, Y는 O, S 또는 N-CN이고; W'는 N(CH3), N(CF3), N(CH2CH3), O 또는 S이고; 아래첨자 n 및 n'는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; R7은 H, 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)헤테로알킬 또는 시아노이고; R9은 CN, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, CO-NH-(C1-C6)헤테로알킬, CO-N[(C1-C6)헤테로알킬]2, S(O)n''-(C1-C6)알킬, S(O)n''-(C1-C6)헤테로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)시클로헤테로알킬이며, 여기서 각각의 n''는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; R10은 NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-(C1-C6)헤테로알킬, N[(C1-C6)헤테로알킬]2, (C1-C6)헤테로알킬, S(O)n''-(C1-C6)알킬, S(O)n''-(C1-C6)헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)헤테로알킬또는 (C3-C8)시클로헤테로알킬이고; R11은 H, CF3, NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, 할로겐 또는 (C1-C3)알킬이다.
  35. 제 34항에 있어서, Y는 O 또는 S이고; W'는 N-CH3이고; n은 2이고; n'은 1 내지 3이고; R9은 시아노, CONH2, SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)시클로헤테로알킬이고; R10은 NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-(C1-C6)헤테로알킬, N[(C1-C6)헤테로알킬]2, O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C8)시클로헤테로알킬이고; R11은 H임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 22항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 22항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 지점에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 22항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 22항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, Y가 S이고; Z가 NH2이고, R1이 (C1-C6)알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, R1이 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  43. 하기 화학식을 지닌 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물:
    상기 식에서,
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, S 및 N(R)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 및 NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C2-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C2-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C2-C4)알킬, 헤테로아릴(C2-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지7원 고리를 형성할 수 있고; Y가 N(R)인 경우, R 및 R1은 임의로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하며;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  44. 제 43항에 있어서, W가 N이고, X가 CH임을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 43항에 있어서, W가 N이고, X가 N임을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 43항에 있어서, W가 CH이고, X가 N임을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 43항에 있어서, W가 CH이고, X가 CH임을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 43항에 있어서, Y가 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 43항에 있어서, Y가 O임을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 43항에 있어서, Y가 S임을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 43항에 있어서, Z가 NR2R3임을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 48항에 있어서, R4가 H임을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 43항에 있어서, A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
  54. 제 43항에 있어서, A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서,
    R5, R6, R7및 R8은 H, 할로겐, CF3, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, 시아노, 니트로, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C3-C6)알콕시카르보닐알킬, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)알킬, SO2N-[(C1-C6)알킬]2및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접 R 기는 함께 결합하여 새로운 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  55. 제 43항에 있어서, W가 N이고; X가 CH이고; Y가 O 또는 S이고; A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
  56. 제 43항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  57. 제 43항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  58. 제 43항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일,1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  59. 제 43항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  60. 제 55항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  61. 제 55항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  62. 제 55항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제 55항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  64. 치료가 필요한 피검자에게 유효량의 하기 화학식을 지닌 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 염증 질환, 대사 질환 또는 악성 질환을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, S 및 N(R)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 및 NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C2-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C2-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C2-C4)알킬, 헤테로아릴(C2-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; Y가 N(R)인 경우, R 및 R1은 임의로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하며;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬,(C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  65. 제 64항에 있어서, W가 N이고, X가 CH임을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 64항에 있어서, W가 N이고, X가 N임을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 64항에 있어서, W가 CH이고, X가 N임을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 64항에 있어서, W가 CH이고, X가 CH임을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 65항에 있어서, Y가 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 65항에 있어서, Y가 O임을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 65항에 있어서, Y가 S임을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 65항에 있어서, Z가 NR2R3임을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 69항에 있어서, R4가 H임을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 64항에 있어서, A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
  75. 제 64항에 있어서, A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
    R5, R6, R7및 R8은 H, 할로겐, CF3, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, 시아노, 니트로, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C3-C6)알콕시카르보닐알킬, CONH2, CO-NH-(C1-C6)알킬, CO-N[(C1-C6)알킬]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)알킬, SO2N-[(C1-C6)알킬]2및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접 R 기는 함께 결합하여 새로운 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  76. 제 64항에 있어서, W가 N이고; X가 CH이고; Y가 O 또는 S이고; A가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
  77. 제 64항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 64항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 위치에 질소 원자를함유함을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 64항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 64항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 76항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 76항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 76항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 76항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴 및 치환되거나 치환되지 않은 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  85. 제 64항에 있어서, 화합물이 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  86. 제 64항에 있어서, 화합물이 국소 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 64항에 있어서, 화합물이 정맥 투여되거나 근내 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 64항에 있어서, 화합물이 제 2 치료제와 병용 투여되며, 이러한 제 2 치료제가 프레드니손, 덱사메타손, 베클로메타손, 메틸프레드니손, 베타메타손, 히드로코르티손, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스, 항히스타민 약물, TNF 항체, IL-1 항체, 가용성 TNF 수용체, 가용성 IL-1 수용체, TNF 또는 IL-1 수용체 길항제, 비스테로이드성 항염증제, COX-2 억제제, 항당뇨병제 및 항암제로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 88항에 있어서, 투여가 순차적으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  90. 제 64항에 있어서, 염증 질환, 대사 질환 또는 악성 질환이 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 건선, 암, 당뇨병 및 패혈성 쇽으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  91. 치료가 필요한 피검자에게 치료적 유효량의 하기 화학식을 지닌 화합물을 투여하는 것을 포함하여, IKK에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, S 및 N(R)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 및 NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  92. 세포를 하기 화학식을 지닌 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, IKK를 조절하는 방법:
    상기 식에서,
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, S 및 N(R)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 및 NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  93. 제 92항에 있어서, 화합물이 IKK 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  94. 제 92항에 있어서, 화합물이 IKK 활성제임을 특징으로 하는 방법.
  95. 화학식(I)을 지닌 화합물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 화학식(ii)를 지닌 전구체 화합물을 화학식(iii)을 지닌 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 항염증제를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도,(C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 O, S 및 N(R)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 H, CN, NO2, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐 및 NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R2및 R3는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C2-C10)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)헤테로알킬, 헤테로아릴(C2-C4)알킬, 헤테로아릴(C2-C4)헤테로알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z가 NR2R3인 경우, R2및 R3는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며; Y가 N(R)인 경우, R 및 R1은 임의로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
  96. 하기 화학식을 지닌 화합물:
    W 및 X는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬-알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 치환되거나 치환되지 않은 접합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템이고, 이러한 고리 시스템은 모노시클릭 또는 바이시클릭이며, 이러한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 5원 고리 및 6원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 하나 이상의 질소 원자 및 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 방향족이거나 부분 포화 또는 완전 포화된 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리이며, 여기서 B 고리 치환기는 할로겐, CF3, CF3O, (C1-C6)알킬, 퍼플루오로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C3-C10)시클로알킬, (C4-C10)시클로알킬-알킬, (C3-C10)시클로헤테로알킬, 시아노, 니트로, 설폰아미도, (C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C2-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복사미도 및 (C1-C6)헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  97. 제 96항에 있어서, R4가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 96항에 있어서, R4가 수소이고, Y가 O 또는 S이고, Z가 NR2R3임을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 96항에 있어서, R4가 수소이고, Y가 O 또는 S이고, Z가 NR2R3이고, B가 분자의 나머지에 B를 결합시키는 원자로부터 원자 2개 떨어진 위치에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 96항에 있어서, B가 분자의 나머지에 B가 결합하는 지점에 질소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 99항에 있어서, B가 1-메틸이미다졸-5-일, 1-(트리플루오로메틸)이미다졸-5-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-1,3,4-트리아졸릴 및 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
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