JPH11263788A - ベンゾイミダゾ―ルシクロオキシゲナ―ゼ―2阻害剤 - Google Patents
ベンゾイミダゾ―ルシクロオキシゲナ―ゼ―2阻害剤Info
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- JPH11263788A JPH11263788A JP11024907A JP2490799A JPH11263788A JP H11263788 A JPH11263788 A JP H11263788A JP 11024907 A JP11024907 A JP 11024907A JP 2490799 A JP2490799 A JP 2490799A JP H11263788 A JPH11263788 A JP H11263788A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 シクロオキシゲナーゼ−2阻害活性を有する
化合物及び組成物を提供する。 【解決手段】 化合物は、式 【化1】 で表されるベンゾイミダゾール化合物又は薬剤学的に許
容することのできるその塩[例えば、(E)−2−[2
−(シクロヘキシル)エテニル]−1−(2−ピリジ
ル)−1H−ベンゾイミダゾール]である。組成物は、
前記化合物を含有する。
化合物及び組成物を提供する。 【解決手段】 化合物は、式 【化1】 で表されるベンゾイミダゾール化合物又は薬剤学的に許
容することのできるその塩[例えば、(E)−2−[2
−(シクロヘキシル)エテニル]−1−(2−ピリジ
ル)−1H−ベンゾイミダゾール]である。組成物は、
前記化合物を含有する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾイミダゾー
ル化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩、
並びに前記化合物を含む医薬組成物に関する。これらの
化合物及び組成物は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害活
性を有し、従って哺乳動物、特にヒトにおける炎症性疾
患治療剤として有用である。
ル化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩、
並びに前記化合物を含む医薬組成物に関する。これらの
化合物及び組成物は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害活
性を有し、従って哺乳動物、特にヒトにおける炎症性疾
患治療剤として有用である。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】非ステ
ロイド系抗炎症剤(NSAID:Nonsteroid
al anti−inflammatory dru
g)は、鎮痛活性及び抗炎症活性があるので、痛み、並
びに関節炎の徴候及び症状の治療において広範に使用さ
れている。一般的なNSAIDは、シクロオキシゲナー
ゼ(COX)[この酵素は、プロスタグランジンG/H
シンターゼ(PGHS)、すなわちアラキドン酸をプロ
スタノイドに変換する酵素としても知られている]の活
性をブロックすることによって作用するものと考えられ
ている。プロスタグランジン、特にプロスタグランジン
E2(PGE2)は、炎症状態において検出される優勢
なエイコサノイドであり、痛み、熱、及び炎症に関連す
る他の症状のメディエーターである。プロスタグランジ
ンの生合成の阻害は、抗炎症剤発見における治療的標的
であった。しかしながら、通常のNSAIDの治療的な
使用は、薬剤が関係する副作用(例えば、生命に関わる
潰瘍形成及び腎毒性)のために制限されている。NSA
IDの代わりとしてコルチコステロイドを使用すること
があるが、長期間の治療において重篤な副作用が起きる
ことがある。
ロイド系抗炎症剤(NSAID:Nonsteroid
al anti−inflammatory dru
g)は、鎮痛活性及び抗炎症活性があるので、痛み、並
びに関節炎の徴候及び症状の治療において広範に使用さ
れている。一般的なNSAIDは、シクロオキシゲナー
ゼ(COX)[この酵素は、プロスタグランジンG/H
シンターゼ(PGHS)、すなわちアラキドン酸をプロ
スタノイドに変換する酵素としても知られている]の活
性をブロックすることによって作用するものと考えられ
ている。プロスタグランジン、特にプロスタグランジン
E2(PGE2)は、炎症状態において検出される優勢
なエイコサノイドであり、痛み、熱、及び炎症に関連す
る他の症状のメディエーターである。プロスタグランジ
ンの生合成の阻害は、抗炎症剤発見における治療的標的
であった。しかしながら、通常のNSAIDの治療的な
使用は、薬剤が関係する副作用(例えば、生命に関わる
潰瘍形成及び腎毒性)のために制限されている。NSA
IDの代わりとしてコルチコステロイドを使用すること
があるが、長期間の治療において重篤な副作用が起きる
ことがある。
【0003】最近、COXの2つの形態、すなわち、構
成イソフォーム(COX−1)及び誘導イソフォーム
(COX−2)〔この発現は、炎症部位でアップ・レギ
ュレートされている〕が同定された(Vane,J.
R.;Mitchell,J.A.;Appleto
n,I.;Tomlinson,A.;Bishop−
Bailey,D.;Croxtoll,J.;Wil
loughby,D.A.Proc.Natnl.Ac
ad.Sci.米国,1994,91,2046)。C
OX−1は、生理学的役割を演じ、そして胃腸及び腎臓
の保護に関して応答性があるものと考えられている。一
方、COX−2は、病理学的役割を演じ、そして炎症状
態において存在する優勢なイソフォームであると思われ
る。プロスタグランジンに関する病理学的役割は、ヒト
の多くの疾病状態(例えば、慢性関節リウマチ及び変形
性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒
性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛
み、癌、並びにアルツハイマー病)に関連してきた。現
在市販されているNSAIDは、選択性がほとんど変動
せずにCOXの両方のイソフォームを阻害し、それらの
有益な効果(COX−2の阻害)及び有害な効果(CO
X−1の阻害)が説明されている。誘発性シクロオキシ
ゲナーゼ−2酵素の誘発フェイズの仲介及び/又はアラ
キドン酸におけるシクロオキシゲナーゼ−2酵素の活性
の仲介によってプロスタグランジンの生合成を選択的に
阻害する化合物は、NSAID又はコルチコイドの使用
とは別の治療であって、COX−1阻害に関連する不利
な副作用なしで、化合物が抗炎症活性を及ぼすと思われ
る治療を提供すると考えられている。
成イソフォーム(COX−1)及び誘導イソフォーム
(COX−2)〔この発現は、炎症部位でアップ・レギ
ュレートされている〕が同定された(Vane,J.
R.;Mitchell,J.A.;Appleto
n,I.;Tomlinson,A.;Bishop−
Bailey,D.;Croxtoll,J.;Wil
loughby,D.A.Proc.Natnl.Ac
ad.Sci.米国,1994,91,2046)。C
OX−1は、生理学的役割を演じ、そして胃腸及び腎臓
の保護に関して応答性があるものと考えられている。一
方、COX−2は、病理学的役割を演じ、そして炎症状
態において存在する優勢なイソフォームであると思われ
る。プロスタグランジンに関する病理学的役割は、ヒト
の多くの疾病状態(例えば、慢性関節リウマチ及び変形
性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒
性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛
み、癌、並びにアルツハイマー病)に関連してきた。現
在市販されているNSAIDは、選択性がほとんど変動
せずにCOXの両方のイソフォームを阻害し、それらの
有益な効果(COX−2の阻害)及び有害な効果(CO
X−1の阻害)が説明されている。誘発性シクロオキシ
ゲナーゼ−2酵素の誘発フェイズの仲介及び/又はアラ
キドン酸におけるシクロオキシゲナーゼ−2酵素の活性
の仲介によってプロスタグランジンの生合成を選択的に
阻害する化合物は、NSAID又はコルチコイドの使用
とは別の治療であって、COX−1阻害に関連する不利
な副作用なしで、化合物が抗炎症活性を及ぼすと思われ
る治療を提供すると考えられている。
【0004】多様なイミダゾール化合物が、公知であ
り、そしていくつかの特許公報に開示されている。具体
的には、特開昭49−81369号公報に、1−ベンジ
ル−ベンゾイミダゾール化合物が、抗炎症剤として開示
されている。特開昭59−75257号及び特開平6−
194780号各公報には、電子写真材料として多様な
ベンゾイミダゾール化合物が開示されている。
り、そしていくつかの特許公報に開示されている。具体
的には、特開昭49−81369号公報に、1−ベンジ
ル−ベンゾイミダゾール化合物が、抗炎症剤として開示
されている。特開昭59−75257号及び特開平6−
194780号各公報には、電子写真材料として多様な
ベンゾイミダゾール化合物が開示されている。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I):
【化2】 〔式中、Arは、5員の単環式芳香族環基(ここで、前
記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ原子、
及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有し、そし
て場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素原子1〜
3個を有することがある)、又は6員の単環式芳香族環
基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素原子
1個を有し、そして場合により前記窒素原子に加えて更
に窒素原子1〜4個を有することがある)から選択した
ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール
基は、ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイ
ミダゾール上の窒素原子に結合しており;X1は、ハロ
ゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−
C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−C4
アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲン原子
置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4
アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)
アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]−(C
1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−C4アルキ
ル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N−(C1−
C4アルカノイル)アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−[(C
1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−[(ハロ
ゲン原子置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ
基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ基、(C1−
C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、[N
−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、[N,
N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、シ
アノ基、ニトロ基、メルカプト基、(C1−C4アルキ
ル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルフィニル基、
(C1−C4アルキル)スルホニル基、アミノスルホニル
基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニル
基、及び[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]ス
ルホニル基から独立して選択した基であり;X2は、ハ
ロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1
−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキ
ル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−
C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲン
原子置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1
−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アル
キル)アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]
−(C 1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−C4ア
ルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N−(C
1−C4アルカノイル)アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)−N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−
[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−
[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スルホニル]
アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ基、
(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル
基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル
基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボ
ニル基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ基、ニトロ
基、メルカプト基、(C1−C4アルキル)チオ基、(C
1−C4アルキル)スルフィニル基、(C1−C4アルキ
ル)スルホニル基、アミノスルホニル基、[N−(C1
−C4アルキル)アミノ]スルホニル基、及び[N,N
−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニル基から独
立して選択した基であり;R1は、水素原子;場合によ
りハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ
基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及
びN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基から独立し
て選択した置換基1〜3個で置換されていることのある
直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;場合により
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C
1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換され
ていることのあるC3−C8シクロアルキル基;場合によ
りハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、
C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アル
キル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)
アミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換さ
れていることのあるC4−C8シクロアルケニル基;場合
によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ
基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4
アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、
(C1−C4アルコキシ)―(C1−C4アルキル)基、ハ
ロゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4
アルキル)アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミ
ノ]−(C1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−
C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N
−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−[(C1−
C4アルキル)−(C1−C4アルカノイル)]アミノ
基、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ
基、N−[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スル
ホニル]アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキ
シ基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモ
イル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニ
ル基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カル
ボニル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、(C1
−C4アルキル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルフ
ィニル基、(C1−C4アルキル)スルホニル基、アミノ
スルホニル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]ス
ルホニル基、及び[N,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ]スルホニル基から独立して選択した置換基1〜3
個で置換されていることのあるフェニル基;並びに5員
の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳香族
環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択
したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記へテ
ロ原子に加えて更に窒素原子1〜3個を有することがあ
る)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6員
の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして場
合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1〜4個を
有することがある)から選択したヘテロアリール基(こ
こで、前記ヘテロアリール基は、場合により前記でX1
として定義した基から選択した置換基1〜3個で置換さ
れていることがある);から選択した基であり;R2及
びR3は、水素原子;ハロゲン原子;C1−C4アルキル
基;並びに場合によりハロゲン原子、C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、
N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及びN,N−ジ
(C1−C4アルキル)アミノ基から独立して選択した置
換基1〜3個で置換されていることのあるフェニル基;
から独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2
は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−
C7シクロアルキル環を形成することができ;mは、
0、1、2、3、4、又は5であり;そしてnは、0、
1、2、3、又は4である〕で表される化合物、又は薬
剤学的に許容することのできるその塩を提供する。
記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ原子、
及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有し、そし
て場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素原子1〜
3個を有することがある)、又は6員の単環式芳香族環
基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素原子
1個を有し、そして場合により前記窒素原子に加えて更
に窒素原子1〜4個を有することがある)から選択した
ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール
基は、ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイ
ミダゾール上の窒素原子に結合しており;X1は、ハロ
ゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−
C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−C4
アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲン原子
置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4
アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)
アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]−(C
1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−C4アルキ
ル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N−(C1−
C4アルカノイル)アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−[(C
1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−[(ハロ
ゲン原子置換C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ
基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ基、(C1−
C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、[N
−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、[N,
N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、シ
アノ基、ニトロ基、メルカプト基、(C1−C4アルキ
ル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルフィニル基、
(C1−C4アルキル)スルホニル基、アミノスルホニル
基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニル
基、及び[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]ス
ルホニル基から独立して選択した基であり;X2は、ハ
ロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1
−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキ
ル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−
C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲン
原子置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1
−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アル
キル)アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]
−(C 1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−C4ア
ルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N−(C
1−C4アルカノイル)アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)−N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−
[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−
[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スルホニル]
アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ基、
(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル
基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル
基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボ
ニル基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ基、ニトロ
基、メルカプト基、(C1−C4アルキル)チオ基、(C
1−C4アルキル)スルフィニル基、(C1−C4アルキ
ル)スルホニル基、アミノスルホニル基、[N−(C1
−C4アルキル)アミノ]スルホニル基、及び[N,N
−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニル基から独
立して選択した基であり;R1は、水素原子;場合によ
りハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ
基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及
びN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基から独立し
て選択した置換基1〜3個で置換されていることのある
直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;場合により
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C
1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換され
ていることのあるC3−C8シクロアルキル基;場合によ
りハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、
C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アル
キル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)
アミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換さ
れていることのあるC4−C8シクロアルケニル基;場合
によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ
基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4
アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、
(C1−C4アルコキシ)―(C1−C4アルキル)基、ハ
ロゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4
アルキル)アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミ
ノ]−(C1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−
C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N
−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−[(C1−
C4アルキル)−(C1−C4アルカノイル)]アミノ
基、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ
基、N−[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スル
ホニル]アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキ
シ基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモ
イル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニ
ル基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カル
ボニル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、(C1
−C4アルキル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルフ
ィニル基、(C1−C4アルキル)スルホニル基、アミノ
スルホニル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]ス
ルホニル基、及び[N,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ]スルホニル基から独立して選択した置換基1〜3
個で置換されていることのあるフェニル基;並びに5員
の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳香族
環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択
したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記へテ
ロ原子に加えて更に窒素原子1〜3個を有することがあ
る)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6員
の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして場
合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1〜4個を
有することがある)から選択したヘテロアリール基(こ
こで、前記ヘテロアリール基は、場合により前記でX1
として定義した基から選択した置換基1〜3個で置換さ
れていることがある);から選択した基であり;R2及
びR3は、水素原子;ハロゲン原子;C1−C4アルキル
基;並びに場合によりハロゲン原子、C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、
N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及びN,N−ジ
(C1−C4アルキル)アミノ基から独立して選択した置
換基1〜3個で置換されていることのあるフェニル基;
から独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2
は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−
C7シクロアルキル環を形成することができ;mは、
0、1、2、3、4、又は5であり;そしてnは、0、
1、2、3、又は4である〕で表される化合物、又は薬
剤学的に許容することのできるその塩を提供する。
【0006】本発明のベンゾイミダゾール化合物は、C
OX活性の阻害を示す。好ましい本発明の化合物は、C
OX−2に選択的な経路においてCOX−2に対する阻
害活性を示す化合物である。従って、本発明は、本発明
の化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、抗炎症剤及び鎮痛剤として有用な医薬組成物にも関
する。
OX活性の阻害を示す。好ましい本発明の化合物は、C
OX−2に選択的な経路においてCOX−2に対する阻
害活性を示す化合物である。従って、本発明は、本発明
の化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、抗炎症剤及び鎮痛剤として有用な医薬組成物にも関
する。
【0007】また、本発明は、慢性関節リウマチ及び変
形性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒
性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛
み、癌、アルツハイマー病、並びにプロスタグランジン
の病理学的役割が関係する他の障害又は状態から選択し
た哺乳動物における障害又は状態の治療用であって、前
記障害又は状態の治療に有効な量の式(I)で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成
物にも関する。
形性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒
性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛
み、癌、アルツハイマー病、並びにプロスタグランジン
の病理学的役割が関係する他の障害又は状態から選択し
た哺乳動物における障害又は状態の治療用であって、前
記障害又は状態の治療に有効な量の式(I)で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成
物にも関する。
【0008】また、本発明は、式(I)で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、プロ
スタグランジンが病原性物質として関与している障害又
は状態の治療に有効な量で哺乳動物に投与することを含
む、前記障害又は医学的状態の治療方法に用いることが
できる。
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、プロ
スタグランジンが病原性物質として関与している障害又
は状態の治療に有効な量で哺乳動物に投与することを含
む、前記障害又は医学的状態の治療方法に用いることが
できる。
【0009】また、本発明は、慢性関節リウマチ及び変
形性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒
性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛
み、癌、アルツハイマー病、並びにプロスタグランジン
の病理学的役割が関係する他の障害又は状態から選択し
た哺乳動物における障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、前記障害又は状態の治療に有効な量の式(I)で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を投与
することを含む、前記障害又は状態の治療方法に用いる
ことができる。
形性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒
性、アテローム性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛
み、癌、アルツハイマー病、並びにプロスタグランジン
の病理学的役割が関係する他の障害又は状態から選択し
た哺乳動物における障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、前記障害又は状態の治療に有効な量の式(I)で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を投与
することを含む、前記障害又は状態の治療方法に用いる
ことができる。
【0010】
【発明の実施の形態】本明細書において「ハロゲン原
子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ
素原子を意味する。本明細書において、「アルキル基」
とは、炭素数1〜4の、直鎖状又は分枝鎖状の飽和基を
意味し、例えば、以下に限定せずに、メチル基、iso
−プロピル基、及びtert−ブチル基などを挙げるこ
とができる。
子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ
素原子を意味する。本明細書において、「アルキル基」
とは、炭素数1〜4の、直鎖状又は分枝鎖状の飽和基を
意味し、例えば、以下に限定せずに、メチル基、iso
−プロピル基、及びtert−ブチル基などを挙げるこ
とができる。
【0011】本明細書において、「ハロゲン原子置換ア
ルキル基」とは、ハロゲン原子1個以上で置換された前
記の意味のアルキル基を意味し、例えば、以下に限定せ
ずに、トリフルオロメチル基などを挙げることができ
る。本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭
素原子3〜8個を有する飽和の炭素環式基を意味し、例
えば、以下に限定せずに、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基を
挙げることができる。
ルキル基」とは、ハロゲン原子1個以上で置換された前
記の意味のアルキル基を意味し、例えば、以下に限定せ
ずに、トリフルオロメチル基などを挙げることができ
る。本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭
素原子3〜8個を有する飽和の炭素環式基を意味し、例
えば、以下に限定せずに、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基を
挙げることができる。
【0012】本明細書において、「シクロアルケニル
基」とは、炭素原子4〜8個を有する不飽和炭素環式基
を意味し、例えば、以下に限定せずに、シクロブテニル
基、シクロペンテニル基、及びシクロヘキセニル基を挙
げることができる。本明細書において、5員の単環式芳
香族環基は、通常、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原
子から選択したヘテロ原子1個を有する。前記単環式芳
香族環基は、場合により、前記ヘテロ原子に加えて更に
3個以下の窒素原子を有することができる。5員の単環
式芳香族環基としては、以下に限定せずに、チアゾリル
基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
チエニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾ
リル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾ
リル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、及びテトラ
ゾリル基を挙げることができる。
基」とは、炭素原子4〜8個を有する不飽和炭素環式基
を意味し、例えば、以下に限定せずに、シクロブテニル
基、シクロペンテニル基、及びシクロヘキセニル基を挙
げることができる。本明細書において、5員の単環式芳
香族環基は、通常、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原
子から選択したヘテロ原子1個を有する。前記単環式芳
香族環基は、場合により、前記ヘテロ原子に加えて更に
3個以下の窒素原子を有することができる。5員の単環
式芳香族環基としては、以下に限定せずに、チアゾリル
基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
チエニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾ
リル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾ
リル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、及びテトラ
ゾリル基を挙げることができる。
【0013】本明細書において、6員の単環式芳香族環
基は、通常、ヘテロ原子(窒素原子)1個を有する。前
記単環式芳香族環基は、場合により、前記ヘテロ原子に
加えて更に4個以下の窒素原子を有することができる。
6員の単環式芳香族環基としては、以下に限定せずに、
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、及びトリアジニル基を挙げることができる。
基は、通常、ヘテロ原子(窒素原子)1個を有する。前
記単環式芳香族環基は、場合により、前記ヘテロ原子に
加えて更に4個以下の窒素原子を有することができる。
6員の単環式芳香族環基としては、以下に限定せずに、
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、及びトリアジニル基を挙げることができる。
【0014】好ましくは、X1が、ヘテロアリール環の
3、4、5、及び6位の位置に結合し、そしてX2が、
イミダゾール環の4、5、及び6位の位置に結合する。
より好ましくは、X1が、前記ヘテロアリール環の6位
の位置に結合し、そしてX2が、イミダゾール環の5及
び6位の位置に結合する。
3、4、5、及び6位の位置に結合し、そしてX2が、
イミダゾール環の4、5、及び6位の位置に結合する。
より好ましくは、X1が、前記ヘテロアリール環の6位
の位置に結合し、そしてX2が、イミダゾール環の5及
び6位の位置に結合する。
【0015】本発明の好ましい化合物は、Arが、5員
の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳香族
環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択
したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記へテ
ロ原子に加えて更に窒素原子1又は2個を有することが
ある)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6
員の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして
場合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1〜3個
を有することがある)から選択したヘテロアリール基で
あり;X1が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒ
ドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換
C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキ
ル基、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)
基、ハロゲン原子置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ
基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ
(C1−C4アルキル)アミノ基、N−(C1−C4アルカ
ノイル)アミノ基、C 1−C4アルカノイル基、カルボキ
シ基、カルバモイル基、[N−(C1−C4アルキル)ア
ミノ]カルボニル基、[N,N−ジ(C1−C4アルキ
ル)アミノ]カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、メル
カプト基、及び(C1−C4アルキル)チオ基から独立し
て選択した基であり;X2が、ハロゲン原子、C1−C4
アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハ
ロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基置換
C1−C4アルキル基、(C1−C4アルコキシ)−(C1
−C4アルキル)基、ハロゲン原子置換C 1−C4アルコ
キシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ
基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、N−
(C1−C4アルカノイル)アミノ基、[(C1−C4アル
キル)スルホニル]アミノ基、C1−C4アルカノイル
基、カルボキシ基、カルバモイル基、N−カルバモイル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、及び
(C1−C4アルキル)チオ基から独立して選択した基で
あり;R1が、水素原子;場合によりハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、及びアミノ基から
独立して選択した置換基1〜3個で置換されていること
のある直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;場合
によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ
基、C1−C4アルコキシ基、及びアミノ基から独立して
選択した置換基1〜3個で置換されていることのあるC
3−C8シクロアルキル基;場合によりハロゲン原子、C
1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ
基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及
びN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基から独立し
て選択した置換基1〜3個で置換されていることのある
C4−C8シクロアルケニル基;場合によりハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒド
ロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−C4アルコキ
シ)―(C1−C4アルキル)基、ハロゲン原子置換C1
−C4アルコキシ基、アミノ基、(C1−C4アルカノイ
ル)アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)チオ基、
(C1−C4アルキル)スルフィニル基、(C1−C4アル
キル)スルホニル基、及びアミノスルホニル基から独立
して選択した置換基1〜3個で置換されていることのあ
るフェニル基;並びに5員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ
原子、及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有
し、そして場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素
原子1又は2個を有することがある)、又は6員の単環
式芳香族環基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基
は、窒素原子1個を有し、そして場合により前記窒素原
子に加えて更に窒素原子1〜3個を有することがある)
から選択したヘテロアリール基(ここで、前記ヘテロア
リール基は、場合によりこのパラグラフにてX1として
定義した基から選択した置換基1〜3個で置換されてい
ることがある);から選択した基であり;R2及びR
3が、水素原子;ハロゲン原子;C1−C4アルキル基;
並びに場合によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1
−C4アルキル)アミノ基から独立して選択した置換基
1〜3個で置換されていることのあるフェニル基;から
独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2が、
それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5−C7シ
クロアルキル環を形成することができ;mが、0、1、
2、3、又は4であり;そしてnが、0、1、2、又は
3である、式(I)で表される化合物である。
の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳香族
環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択
したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記へテ
ロ原子に加えて更に窒素原子1又は2個を有することが
ある)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6
員の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして
場合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1〜3個
を有することがある)から選択したヘテロアリール基で
あり;X1が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒ
ドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換
C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキ
ル基、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)
基、ハロゲン原子置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ
基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ
(C1−C4アルキル)アミノ基、N−(C1−C4アルカ
ノイル)アミノ基、C 1−C4アルカノイル基、カルボキ
シ基、カルバモイル基、[N−(C1−C4アルキル)ア
ミノ]カルボニル基、[N,N−ジ(C1−C4アルキ
ル)アミノ]カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、メル
カプト基、及び(C1−C4アルキル)チオ基から独立し
て選択した基であり;X2が、ハロゲン原子、C1−C4
アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハ
ロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基置換
C1−C4アルキル基、(C1−C4アルコキシ)−(C1
−C4アルキル)基、ハロゲン原子置換C 1−C4アルコ
キシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ
基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、N−
(C1−C4アルカノイル)アミノ基、[(C1−C4アル
キル)スルホニル]アミノ基、C1−C4アルカノイル
基、カルボキシ基、カルバモイル基、N−カルバモイル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、及び
(C1−C4アルキル)チオ基から独立して選択した基で
あり;R1が、水素原子;場合によりハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、及びアミノ基から
独立して選択した置換基1〜3個で置換されていること
のある直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;場合
によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ
基、C1−C4アルコキシ基、及びアミノ基から独立して
選択した置換基1〜3個で置換されていることのあるC
3−C8シクロアルキル基;場合によりハロゲン原子、C
1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ
基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及
びN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基から独立し
て選択した置換基1〜3個で置換されていることのある
C4−C8シクロアルケニル基;場合によりハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒド
ロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−C4アルコキ
シ)―(C1−C4アルキル)基、ハロゲン原子置換C1
−C4アルコキシ基、アミノ基、(C1−C4アルカノイ
ル)アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、(C1−C4アルキル)チオ基、
(C1−C4アルキル)スルフィニル基、(C1−C4アル
キル)スルホニル基、及びアミノスルホニル基から独立
して選択した置換基1〜3個で置換されていることのあ
るフェニル基;並びに5員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ
原子、及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有
し、そして場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素
原子1又は2個を有することがある)、又は6員の単環
式芳香族環基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基
は、窒素原子1個を有し、そして場合により前記窒素原
子に加えて更に窒素原子1〜3個を有することがある)
から選択したヘテロアリール基(ここで、前記ヘテロア
リール基は、場合によりこのパラグラフにてX1として
定義した基から選択した置換基1〜3個で置換されてい
ることがある);から選択した基であり;R2及びR
3が、水素原子;ハロゲン原子;C1−C4アルキル基;
並びに場合によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1
−C4アルキル)アミノ基から独立して選択した置換基
1〜3個で置換されていることのあるフェニル基;から
独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR2が、
それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5−C7シ
クロアルキル環を形成することができ;mが、0、1、
2、3、又は4であり;そしてnが、0、1、2、又は
3である、式(I)で表される化合物である。
【0016】より好ましい本発明の化合物は、Arが、
5員の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳
香族環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から
選択したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記
へテロ原子に加えて更に窒素原子1個を有することがあ
る)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6員
の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして場
合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1又は2個
を有することがある)から選択した基であり;X1が、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換
C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン
原子置換C1−C4アルコキシ基、カルバモイル基、[N
−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、[N,
N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、及
びシアノ基から選択した基であり;X2が、ハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒド
ロキシ基置換C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換C
1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ
基、N−ホルミルアミノ基、N−(C1−C4アルカノイ
ル)アミノ基、[(C1−C4アルキル)スルホニル]ア
ミノ基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ基、及びニ
トロ基から選択した基であり;R1が、場合によりハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基から独立して選
択した置換基1〜3個で置換されていることのあるC1
−C4アルキル基;場合によりハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、及びアミノ基から独立して選択した置換基1〜3
個で置換されていることのあるC5−C7シクロアルキル
基;場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4
アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換
C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換C1−C4アルコ
キシ基、(C1−C4アルキル)チオ基、(C1−C4アル
キル)スルホニル基、及びアミノ基から独立して選択し
た置換基1又は2個で置換されていることのあるフェニ
ル基;並びに5員の単環式芳香族環基(ここで、前記5
員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ原子、及び
窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有し、そして場
合により前記へテロ原子に加えて更に窒素原子1個を有
することがある)、又は6員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有
し、そして場合により前記窒素原子に加えて更に窒素原
子1又は2個を有することがある)から選択したヘテロ
アリール基(ここで、前記ヘテロアリール基は、場合に
よりC1−C4アルキル基1又は2個で置換されているこ
とがある);から選択した基であり;R2及びR3が、水
素原子;ハロゲン原子;C1−C4アルキル基;並びに場
合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1
−C4アルキル基、及びC1−C4アルコキシ基から選択
した置換基で置換されていることのあるフェニル基;か
ら独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR
2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5−
C6シクロアルキル環を形成することができ;mが、
0、1、2、又は3であり;そしてnが、0、1、又は
2である、式(I)で表される化合物である。
5員の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳
香族環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から
選択したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記
へテロ原子に加えて更に窒素原子1個を有することがあ
る)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6員
の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして場
合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1又は2個
を有することがある)から選択した基であり;X1が、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換
C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン
原子置換C1−C4アルコキシ基、カルバモイル基、[N
−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、[N,
N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、及
びシアノ基から選択した基であり;X2が、ハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒド
ロキシ基置換C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換C
1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ
基、N−ホルミルアミノ基、N−(C1−C4アルカノイ
ル)アミノ基、[(C1−C4アルキル)スルホニル]ア
ミノ基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ基、及びニ
トロ基から選択した基であり;R1が、場合によりハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基から独立して選
択した置換基1〜3個で置換されていることのあるC1
−C4アルキル基;場合によりハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、及びアミノ基から独立して選択した置換基1〜3
個で置換されていることのあるC5−C7シクロアルキル
基;場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4
アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換
C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換C1−C4アルコ
キシ基、(C1−C4アルキル)チオ基、(C1−C4アル
キル)スルホニル基、及びアミノ基から独立して選択し
た置換基1又は2個で置換されていることのあるフェニ
ル基;並びに5員の単環式芳香族環基(ここで、前記5
員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ原子、及び
窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有し、そして場
合により前記へテロ原子に加えて更に窒素原子1個を有
することがある)、又は6員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有
し、そして場合により前記窒素原子に加えて更に窒素原
子1又は2個を有することがある)から選択したヘテロ
アリール基(ここで、前記ヘテロアリール基は、場合に
よりC1−C4アルキル基1又は2個で置換されているこ
とがある);から選択した基であり;R2及びR3が、水
素原子;ハロゲン原子;C1−C4アルキル基;並びに場
合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1
−C4アルキル基、及びC1−C4アルコキシ基から選択
した置換基で置換されていることのあるフェニル基;か
ら独立して選択した基であるか;あるいはR1及びR
2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5−
C6シクロアルキル環を形成することができ;mが、
0、1、2、又は3であり;そしてnが、0、1、又は
2である、式(I)で表される化合物である。
【0017】より好ましい本発明の化合物は、Arが、
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリ
ル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ
ロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、及びピリダ
ジニル基から選択した基であり;X1が、ハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換C1−C4ア
ルキル基、C1−C4アルコキシ基、カルバモイル基、及
びシアノ基から選択した基であり;X2が、ハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ハロ
ゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4
アルキル)アミノ基、N−ホルミルアミノ基、N−(C
1−C4アルカノイル)アミノ基、[(C1−C4アルキ
ル)スルホニル]アミノ基、N−カルバモイルアミノ
基、シアノ基、及びニトロ基から選択した基であり;R
1が、直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;C5−
C7シクロアルキル基;場合によりハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ
基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、(C1−C4
アルキル)チオ基、及びC1−C4アルキルスルホニル基
から独立して選択した置換基1又は2個で置換されてい
ることのあるフェニル基;並びに場合によりC1−C4ア
ルキル基1又は2個で置換されていることのあるヘテロ
アリール基(ここで前記ヘテロアリール基は、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
チアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサ
ゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、及びピラゾリル基か
ら選択した基である)から選択した基であり;R2が、
水素原子、C1−C4アルキル基、及びフェニル基から選
択した基であり;R3が、水素原子、ハロゲン原子、C1
−C4アルキル基、及びシアノ基から選択した基である
か;あるいはR1及びR2が、それらが結合する炭素原子
と一緒になって、シクロヘキシル基を形成することがで
き;そしてmが、0、1、又は2である、式(I)で表
される化合物である。
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリ
ル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ
ロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、及びピリダ
ジニル基から選択した基であり;X1が、ハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ハロゲン原子置換C1−C4ア
ルキル基、C1−C4アルコキシ基、カルバモイル基、及
びシアノ基から選択した基であり;X2が、ハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ハロ
ゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4
アルキル)アミノ基、N−ホルミルアミノ基、N−(C
1−C4アルカノイル)アミノ基、[(C1−C4アルキ
ル)スルホニル]アミノ基、N−カルバモイルアミノ
基、シアノ基、及びニトロ基から選択した基であり;R
1が、直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;C5−
C7シクロアルキル基;場合によりハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ
基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、(C1−C4
アルキル)チオ基、及びC1−C4アルキルスルホニル基
から独立して選択した置換基1又は2個で置換されてい
ることのあるフェニル基;並びに場合によりC1−C4ア
ルキル基1又は2個で置換されていることのあるヘテロ
アリール基(ここで前記ヘテロアリール基は、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
チアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサ
ゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、及びピラゾリル基か
ら選択した基である)から選択した基であり;R2が、
水素原子、C1−C4アルキル基、及びフェニル基から選
択した基であり;R3が、水素原子、ハロゲン原子、C1
−C4アルキル基、及びシアノ基から選択した基である
か;あるいはR1及びR2が、それらが結合する炭素原子
と一緒になって、シクロヘキシル基を形成することがで
き;そしてmが、0、1、又は2である、式(I)で表
される化合物である。
【0018】特に好ましい本発明の化合物は、Arが、
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、及びチア
ゾリル基から選択した基であり;X1が、フッ素原子、
塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル
基、カルバモイル基、及びシアノ基から選択した基であ
り;X2が、フッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メ
トキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオ
ロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、N−
メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N−メチ
ルスルホニルアミノ基、N−ホルミルアミノ基、N−ア
セチルアミノ基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ
基、及びニトロ基から選択した基であり;R1が、メチ
ル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル
基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル
基、及びチアゾリル基(これは、場合によりメチル基、
エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、
フッ素原子、塩素原子、及びヒドロキシ基から選択した
置換基1〜3個で置換されていることがある)から選択
した基であり;R2が、水素原子、メチル基、及びフェ
ニル基から選択した基であるか;あるいはR1及びR
2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シク
ロヘキシル基を形成することができ;R3が、水素原
子、フッ素原子、及びシアノ基から選択した基であり;
そしてmが、0又は1である、式(I)で表される化合
物である。
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、及びチア
ゾリル基から選択した基であり;X1が、フッ素原子、
塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル
基、カルバモイル基、及びシアノ基から選択した基であ
り;X2が、フッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メ
トキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオ
ロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、N−
メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N−メチ
ルスルホニルアミノ基、N−ホルミルアミノ基、N−ア
セチルアミノ基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ
基、及びニトロ基から選択した基であり;R1が、メチ
ル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル
基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル
基、及びチアゾリル基(これは、場合によりメチル基、
エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、
フッ素原子、塩素原子、及びヒドロキシ基から選択した
置換基1〜3個で置換されていることがある)から選択
した基であり;R2が、水素原子、メチル基、及びフェ
ニル基から選択した基であるか;あるいはR1及びR
2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シク
ロヘキシル基を形成することができ;R3が、水素原
子、フッ素原子、及びシアノ基から選択した基であり;
そしてmが、0又は1である、式(I)で表される化合
物である。
【0019】式(I)で表される化合物の中で、特に好
ましい個々の化合物は、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール、又はその
塩;(E)−1−(4−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール、又はその塩;(E)−1−
(2−ピリミジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート、又はその塩;(E)−2−(2
−フルオロスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−
ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;(E)−2−
(2,6−ジフルオロスチリル)−1−(2−ピリジ
ル)−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;
(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニル]−1
−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール、又は
その塩;(E)−2−[2−(3−フリル)エテニル]
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール、
又はその塩;(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2
−(2−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾ
ール、又はその塩;(E)−5−メチル−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール、
又はその塩;(E)−5−フルオロ−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール、又は
その塩;(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル
−5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオキサレー
ト;(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニル]
−5−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールオキサレート;(E)−2−[2−(3−フ
リル)エテニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;(E)−5
−メチル−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−チ
エニル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールオキサ
レート;(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニ
ル]−5−フルオロ−1−(2−ピリジル)−1H−ベ
ンゾイミダゾール、又はその塩;(E)−2−[2−
(3−フリル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−5
−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;
及び(E)−5−メトキシ−2−[2−(2−メチル−
3−フリル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H
−ベンゾイミダゾール、又はその塩;から選択した化合
物である。
ましい個々の化合物は、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール、又はその
塩;(E)−1−(4−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール、又はその塩;(E)−1−
(2−ピリミジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート、又はその塩;(E)−2−(2
−フルオロスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−
ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;(E)−2−
(2,6−ジフルオロスチリル)−1−(2−ピリジ
ル)−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;
(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニル]−1
−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール、又は
その塩;(E)−2−[2−(3−フリル)エテニル]
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール、
又はその塩;(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2
−(2−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾ
ール、又はその塩;(E)−5−メチル−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール、
又はその塩;(E)−5−フルオロ−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール、又は
その塩;(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル
−5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオキサレー
ト;(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニル]
−5−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールオキサレート;(E)−2−[2−(3−フ
リル)エテニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;(E)−5
−メチル−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−チ
エニル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールオキサ
レート;(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニ
ル]−5−フルオロ−1−(2−ピリジル)−1H−ベ
ンゾイミダゾール、又はその塩;(E)−2−[2−
(3−フリル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−5
−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;
及び(E)−5−メトキシ−2−[2−(2−メチル−
3−フリル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H
−ベンゾイミダゾール、又はその塩;から選択した化合
物である。
【0020】式(I)で表される化合物の中で、特に好
ましい個々の化合物は、(E)−2−[2−(シクロヘ
キシル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベ
ンゾイミダゾール、又はその塩;(E)−5−フルオロ
−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール、又はその塩;(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5−メトキシ−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート;(E)−5−メチル−1−(2
−ピリジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]
−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;(E)−2
−[2−(シクロヘキシル)エテニル]−5−フルオロ
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール、
又はその塩;及び(E)−5−メトキシ−2−[2−
(2−メチル−3−フリル)エテニル]−1−(2−ピ
リジル)−1H−ベンゾイミダゾール、又はその塩;か
ら選択した化合物である。
ましい個々の化合物は、(E)−2−[2−(シクロヘ
キシル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベ
ンゾイミダゾール、又はその塩;(E)−5−フルオロ
−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール、又はその塩;(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5−メトキシ−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート;(E)−5−メチル−1−(2
−ピリジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]
−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;(E)−2
−[2−(シクロヘキシル)エテニル]−5−フルオロ
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール、
又はその塩;及び(E)−5−メトキシ−2−[2−
(2−メチル−3−フリル)エテニル]−1−(2−ピ
リジル)−1H−ベンゾイミダゾール、又はその塩;か
ら選択した化合物である。
【0021】
【一般的合成方法】式(I)で表される化合物は、当業
者に公知の構造関連化合物に用いる任意の合成方法によ
って調製することができる。以下の反応工程式AからF
に記載の典型例は、本発明を説明するためのものであ
り、その中において、Ar、R1、R2、R3、X1、
X2、m、及びnは、特に断らない限り前記と同じ意味
である。本発明の化合物の、構造関連化合物の合成方法
については、Heterocyclic Compou
nds,Vol.40,Preson,P.N.E
d.,John Wiley&Sons,ニューヨーク
州,1981中に記載の「Benzimidazole
s and Congeneric Tricycli
cCompounds」を参照されたい。
者に公知の構造関連化合物に用いる任意の合成方法によ
って調製することができる。以下の反応工程式AからF
に記載の典型例は、本発明を説明するためのものであ
り、その中において、Ar、R1、R2、R3、X1、
X2、m、及びnは、特に断らない限り前記と同じ意味
である。本発明の化合物の、構造関連化合物の合成方法
については、Heterocyclic Compou
nds,Vol.40,Preson,P.N.E
d.,John Wiley&Sons,ニューヨーク
州,1981中に記載の「Benzimidazole
s and Congeneric Tricycli
cCompounds」を参照されたい。
【0022】反応工程式A
【化3】
【0023】式(I)で表される化合物は、例えば、反
応工程式Aにまとめた反応に従って、調製することがで
きる。この実施例では、式(1)で表されるフェニレン
ジアミン化合物と、式(2)で表される化合物とを反応
させる。前記式(2)でQ基は、例えば式(2)で表さ
れる化合物が、以下に限定せずに、カルボン酸、カルボ
ン酸エステル、カルボキサミド、無水カルボン酸、カル
ボン酸塩化物、オルトエステル、イミノエーテル、又は
カルボキサルデヒド(carboxaldehyde)
となるような基を意味する。前記反応は、反応不活性溶
媒の存在下又は不在下で実施することができる。好まし
い反応不活性溶媒としては、以下に限定せずに、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、1,2−ジクロロ
エタン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、及び
ジクロロメタンなどを挙げることができる。前記反応
は、好ましくは、プロモーター、例えば塩酸、ポリリン
酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエ
ーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、p−ト
ルエンスルホン酸、及び塩化亜鉛(II)などの存在下で
実施する。式(2)で表される化合物がカルボキサルデ
ヒドである場合は、オキシダント、例えば酢酸銅(I
I)、及びクロラニルなどの存在下で、前記反応を実施
することができる。反応温度は、好ましくは−40℃〜
250℃、より好ましくは10℃〜200℃の範囲、通
常、室温(例えば25℃)から200℃の範囲である
が、必要であればより低い又はより高い温度を用いるこ
ともできる。反応時間は、一般的に、1分間から数日
間、好ましくは20分間から1日である。あるいは、前
記反応は、密封したチューブ又はオートクレーブ中で、
中圧から高圧(好ましくは、2〜150kg/cm2の
範囲内)で加速して、実施することができる。
応工程式Aにまとめた反応に従って、調製することがで
きる。この実施例では、式(1)で表されるフェニレン
ジアミン化合物と、式(2)で表される化合物とを反応
させる。前記式(2)でQ基は、例えば式(2)で表さ
れる化合物が、以下に限定せずに、カルボン酸、カルボ
ン酸エステル、カルボキサミド、無水カルボン酸、カル
ボン酸塩化物、オルトエステル、イミノエーテル、又は
カルボキサルデヒド(carboxaldehyde)
となるような基を意味する。前記反応は、反応不活性溶
媒の存在下又は不在下で実施することができる。好まし
い反応不活性溶媒としては、以下に限定せずに、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、1,2−ジクロロ
エタン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、及び
ジクロロメタンなどを挙げることができる。前記反応
は、好ましくは、プロモーター、例えば塩酸、ポリリン
酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエ
ーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、p−ト
ルエンスルホン酸、及び塩化亜鉛(II)などの存在下で
実施する。式(2)で表される化合物がカルボキサルデ
ヒドである場合は、オキシダント、例えば酢酸銅(I
I)、及びクロラニルなどの存在下で、前記反応を実施
することができる。反応温度は、好ましくは−40℃〜
250℃、より好ましくは10℃〜200℃の範囲、通
常、室温(例えば25℃)から200℃の範囲である
が、必要であればより低い又はより高い温度を用いるこ
ともできる。反応時間は、一般的に、1分間から数日
間、好ましくは20分間から1日である。あるいは、前
記反応は、密封したチューブ又はオートクレーブ中で、
中圧から高圧(好ましくは、2〜150kg/cm2の
範囲内)で加速して、実施することができる。
【0024】反応工程式B
【化4】
【0025】あるいは、反応工程式Bに示すように、式
(1)で表されるフェニレンジアミン化合物から、式
(4)で表される(N−アシルアミノ)フェニルアミン
化合物を経る2工程生成法によって、式(I)で表され
る化合物を調製することもできる。第1工程では、式
(1)で表されるフェニレンジアミン化合物と式(3)
[ここで、Zは、ハロゲン原子、−OH基、−OR基
(Rは、C1−C4アルキル基)、−NH2基、又は−O
C(O)CR2=CR3−R1基である]で表される化合
物とを、当業者に公知の通常の方法で反応させて、式
(4)で表されるアミドを形成する。例えば、式(3)
で表される化合物がカルボン酸(すなわちZがOH基)
である場合は、カップリング剤[例えば、1−(ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WS
C)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(D
CC)、カルボニルジイミダゾール、又はシアノホスホ
ン酸ジエチルエステルなど]の存在下で反応を実施する
のが好ましい。好ましい反応不活性溶媒としては、以下
に限定せずに、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、及びピリジンを挙げることができ
る。反応温度は、好ましくは−40℃〜250℃、より
好ましくは10℃〜200℃の範囲、通常、室温(例え
ば25℃)から200℃の範囲であるが、必要であれば
より低い又はより高い温度であることもできる。
(1)で表されるフェニレンジアミン化合物から、式
(4)で表される(N−アシルアミノ)フェニルアミン
化合物を経る2工程生成法によって、式(I)で表され
る化合物を調製することもできる。第1工程では、式
(1)で表されるフェニレンジアミン化合物と式(3)
[ここで、Zは、ハロゲン原子、−OH基、−OR基
(Rは、C1−C4アルキル基)、−NH2基、又は−O
C(O)CR2=CR3−R1基である]で表される化合
物とを、当業者に公知の通常の方法で反応させて、式
(4)で表されるアミドを形成する。例えば、式(3)
で表される化合物がカルボン酸(すなわちZがOH基)
である場合は、カップリング剤[例えば、1−(ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WS
C)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(D
CC)、カルボニルジイミダゾール、又はシアノホスホ
ン酸ジエチルエステルなど]の存在下で反応を実施する
のが好ましい。好ましい反応不活性溶媒としては、以下
に限定せずに、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、及びピリジンを挙げることができ
る。反応温度は、好ましくは−40℃〜250℃、より
好ましくは10℃〜200℃の範囲、通常、室温(例え
ば25℃)から200℃の範囲であるが、必要であれば
より低い又はより高い温度であることもできる。
【0026】次の工程では、式(4)で表される化合物
を環化することによって、式(I)で表される化合物を
得る。この反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在下
で実施することができる。好ましい反応不活性溶媒とし
ては、以下に限定せずに、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロ
ベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、及びエタ
ノールを挙げることができる。前記反応は、好ましくは
プロモーター、例えば塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、
オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン
酸トリメチルシリルエーテル、塩化チオニル、及びp−
トルエンスルホン酸の存在下で実施する。あるいは、前
記の環化反応は、ミツノブ−タイプの反応条件下、例え
ばトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキ
シレート(DEAD)の存在下で実施することができ
る。反応温度は、好ましくは−40℃〜250℃、より
好ましくは10℃〜200℃の範囲、通常、室温(例え
ば25℃)から200℃の範囲であるが、必要であれば
より低い又はより高い温度を用いることもできる。反応
時間は、一般的に、1分間から数日間、好ましくは20
分間から1日である。
を環化することによって、式(I)で表される化合物を
得る。この反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在下
で実施することができる。好ましい反応不活性溶媒とし
ては、以下に限定せずに、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロ
ベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、及びエタ
ノールを挙げることができる。前記反応は、好ましくは
プロモーター、例えば塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、
オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン
酸トリメチルシリルエーテル、塩化チオニル、及びp−
トルエンスルホン酸の存在下で実施する。あるいは、前
記の環化反応は、ミツノブ−タイプの反応条件下、例え
ばトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキ
シレート(DEAD)の存在下で実施することができ
る。反応温度は、好ましくは−40℃〜250℃、より
好ましくは10℃〜200℃の範囲、通常、室温(例え
ば25℃)から200℃の範囲であるが、必要であれば
より低い又はより高い温度を用いることもできる。反応
時間は、一般的に、1分間から数日間、好ましくは20
分間から1日である。
【0027】反応工程式C
【化5】
【0028】反応工程式Cに示すように、式(I’)で
表される化合物を、別の態様で調製することができる。
すなわち、式(5)で表される2−メチルベンゾイミダ
ゾール化合物と、式(6)で表されるアルデヒドとを、
塩基の存在下又は不在下で反応させる(Sanfili
ppo,P.J.;Urbanski,M.;Pres
s,J.B.;Hajos,Z.G.;Shrive
r,D.A.;Scott,C.K.;J.Med.C
hem.,1988,31,1778)。前記反応を塩
基の不在下で実施する場合は、密封したチューブ又はオ
ートクレーブ中で、中圧から高圧(好ましくは、2〜1
50kg/cm2の範囲内)で実施することが好まし
い。前記反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在下で
実施することができる。好ましい反応不活性溶媒として
は、以下に限定せずに、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、酢酸、及び無水
酢酸を挙げることができる。反応温度は、一般的に−1
00℃〜250℃の範囲、好ましくは室温(例えば25
℃)から200℃の範囲であるが、必要であればより低
い又はより高い温度を用いることもできる。反応時間
は、一般的に、1分間〜1日、好ましくは20分間〜5
時間であるが、必要であればより長い又はより短い反応
時間を用いることもできる。前記反応を塩基の存在下で
実施する場合の反応温度は、一般的に、−100℃〜2
50℃の範囲、好ましくは−80℃から室温(例えば2
5℃)の範囲を用いるが、必要であればより低い又はよ
り高い温度を用いることもできる。好ましい反応不活性
溶媒としては、以下に限定せずに、THF、ベンゼン、
トルエン、及びキシレンを挙げることができる。反応時
間は、一般的に、数分間から1日、好ましくは20分間
から5時間であるが、必要であればより短い反応時間又
はより長い反応時間を用いることもできる。好ましい塩
基は、以下に限定せずに、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属のヒドロキシド、アルコキシド、カーボネート、
又はハイドライド(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリ
ウム)、又はアミン(例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペ
リジン、若しくはジメチルアミノピリジン)、又はアル
キルリチウム(例えば、n−ブチルリチウム、sec−
ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリ
チウム、若しくはリチウムジイソプロピルアミド)から
選択した塩基である。
表される化合物を、別の態様で調製することができる。
すなわち、式(5)で表される2−メチルベンゾイミダ
ゾール化合物と、式(6)で表されるアルデヒドとを、
塩基の存在下又は不在下で反応させる(Sanfili
ppo,P.J.;Urbanski,M.;Pres
s,J.B.;Hajos,Z.G.;Shrive
r,D.A.;Scott,C.K.;J.Med.C
hem.,1988,31,1778)。前記反応を塩
基の不在下で実施する場合は、密封したチューブ又はオ
ートクレーブ中で、中圧から高圧(好ましくは、2〜1
50kg/cm2の範囲内)で実施することが好まし
い。前記反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在下で
実施することができる。好ましい反応不活性溶媒として
は、以下に限定せずに、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、酢酸、及び無水
酢酸を挙げることができる。反応温度は、一般的に−1
00℃〜250℃の範囲、好ましくは室温(例えば25
℃)から200℃の範囲であるが、必要であればより低
い又はより高い温度を用いることもできる。反応時間
は、一般的に、1分間〜1日、好ましくは20分間〜5
時間であるが、必要であればより長い又はより短い反応
時間を用いることもできる。前記反応を塩基の存在下で
実施する場合の反応温度は、一般的に、−100℃〜2
50℃の範囲、好ましくは−80℃から室温(例えば2
5℃)の範囲を用いるが、必要であればより低い又はよ
り高い温度を用いることもできる。好ましい反応不活性
溶媒としては、以下に限定せずに、THF、ベンゼン、
トルエン、及びキシレンを挙げることができる。反応時
間は、一般的に、数分間から1日、好ましくは20分間
から5時間であるが、必要であればより短い反応時間又
はより長い反応時間を用いることもできる。好ましい塩
基は、以下に限定せずに、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属のヒドロキシド、アルコキシド、カーボネート、
又はハイドライド(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリ
ウム)、又はアミン(例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペ
リジン、若しくはジメチルアミノピリジン)、又はアル
キルリチウム(例えば、n−ブチルリチウム、sec−
ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリ
チウム、若しくはリチウムジイソプロピルアミド)から
選択した塩基である。
【0029】反応工程式D
【化6】
【0030】式(I)で表される化合物は、反応工程式
Dにまとめた手順に従って、式(7)で表される化合物
と式(8)で表される化合物とを反応させることによっ
て調製することもできる。反応工程式D中の式(7)で
表される化合物は、前記の反応工程式Aから反応工程式
Cに記載のいずれの方法によっても合成することができ
る。式(8)で表される化合物のL基は、適当な離脱
基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基(例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、又はp−トルエンスルホニルオキシ基)か
ら選択した基であり、これらは全て当業者に知られてい
る従来方法によって容易に得ることができる。この反応
は、好ましくは適当な塩基、例えば、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属のヒドロキシド、アルコキシド、カー
ボネート、又はハイドライド(例えば、以下に限定せず
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−
ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、若しくは水素化カリウム)の存在下、あるい
は有機塩基、例えばアミン(例えば、以下に限定せず
に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、又はジメチルアミノピリジン)
の存在下で実施する。好ましい反応不活性溶媒として
は、以下に限定せずに、アセトン、アセトニトリル、ジ
クロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DM
SO)、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びピリジ
ンを挙げることができる。反応温度は、好ましくは−4
0℃〜200℃の範囲、通常、室温(例えば25℃)か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であればより低
い又はより高い温度を用いることもできる。反応時間
は、一般的に、1分間から数日間、好ましくは30分間
から5日間である。適当な触媒、例えばテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)−パラジウム(0)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅
(0)、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化銅
(I)、又は塩化銅(I)の存在下で便利に実施するこ
とができる。
Dにまとめた手順に従って、式(7)で表される化合物
と式(8)で表される化合物とを反応させることによっ
て調製することもできる。反応工程式D中の式(7)で
表される化合物は、前記の反応工程式Aから反応工程式
Cに記載のいずれの方法によっても合成することができ
る。式(8)で表される化合物のL基は、適当な離脱
基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基(例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、又はp−トルエンスルホニルオキシ基)か
ら選択した基であり、これらは全て当業者に知られてい
る従来方法によって容易に得ることができる。この反応
は、好ましくは適当な塩基、例えば、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属のヒドロキシド、アルコキシド、カー
ボネート、又はハイドライド(例えば、以下に限定せず
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−
ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、若しくは水素化カリウム)の存在下、あるい
は有機塩基、例えばアミン(例えば、以下に限定せず
に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、又はジメチルアミノピリジン)
の存在下で実施する。好ましい反応不活性溶媒として
は、以下に限定せずに、アセトン、アセトニトリル、ジ
クロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DM
SO)、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びピリジ
ンを挙げることができる。反応温度は、好ましくは−4
0℃〜200℃の範囲、通常、室温(例えば25℃)か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であればより低
い又はより高い温度を用いることもできる。反応時間
は、一般的に、1分間から数日間、好ましくは30分間
から5日間である。適当な触媒、例えばテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)−パラジウム(0)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅
(0)、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化銅
(I)、又は塩化銅(I)の存在下で便利に実施するこ
とができる。
【0031】反応工程式E
【化7】
【0032】反応工程式F
【化8】
【0033】あるいは、反応工程式E及び反応工程式F
(ここで、Pは、適当なホスホニウム塩又はジアルキル
ホスホネート塩である)中に記載されているように、適
当なアルデヒドと、適当なホスホニウム塩(Marya
noff,B.E.;Reitz,A.B.;Che
m.Rev.1989,89,863)又はジアルキル
ホスホネート塩(Seguineau,;Villie
ras,;Tetrahedron Lett.198
8,29,477)との反応によって、式(I)で表さ
れる化合物を調製することができる。適当な参考文献と
して、DE1939809A号公報を参照されたい。
(ここで、Pは、適当なホスホニウム塩又はジアルキル
ホスホネート塩である)中に記載されているように、適
当なアルデヒドと、適当なホスホニウム塩(Marya
noff,B.E.;Reitz,A.B.;Che
m.Rev.1989,89,863)又はジアルキル
ホスホネート塩(Seguineau,;Villie
ras,;Tetrahedron Lett.198
8,29,477)との反応によって、式(I)で表さ
れる化合物を調製することができる。適当な参考文献と
して、DE1939809A号公報を参照されたい。
【0034】式(1)、式(2)、式(3)、式
(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式
(9)、式(10)、式(11)、及び式(12)で表
される出発材料は、当業者に知られている従来手順によ
って得ることができる。前記出発材料の調製は、例示だ
けの目的のために提供される添付の非限定的実施例に記
載されている。あるいは、必要な出発材料を、以下に記
載の、類似の手順又はそれらの変法によって得ることが
できる。
(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式
(9)、式(10)、式(11)、及び式(12)で表
される出発材料は、当業者に知られている従来手順によ
って得ることができる。前記出発材料の調製は、例示だ
けの目的のために提供される添付の非限定的実施例に記
載されている。あるいは、必要な出発材料を、以下に記
載の、類似の手順又はそれらの変法によって得ることが
できる。
【0035】前記の一般的合成中に記載されている生成
物、及び本明細書の実施例中に記載の生成物は、標準的
方法によって単離することができ、そして、当業者に知
られている従来方法、例えば蒸留、再結晶化、及びクロ
マトグラフィー技術によって精製することができる。1
個以上の二重結合及び/又は不整中心を含有する本発明
の化合物は、種々の立体異性形態で存在することができ
る。全ての個々の形態及びそれらの混合物が、本発明の
範囲に含まれる。標準的方法によって、多様な異性体を
得ることができる。例えば、シス/トランス混合物を、
立体選択的合成方法、又は分別結晶化若しくはクロマト
グラフィー技術により分離して、個々の立体異性体に分
離することができる。
物、及び本明細書の実施例中に記載の生成物は、標準的
方法によって単離することができ、そして、当業者に知
られている従来方法、例えば蒸留、再結晶化、及びクロ
マトグラフィー技術によって精製することができる。1
個以上の二重結合及び/又は不整中心を含有する本発明
の化合物は、種々の立体異性形態で存在することができ
る。全ての個々の形態及びそれらの混合物が、本発明の
範囲に含まれる。標準的方法によって、多様な異性体を
得ることができる。例えば、シス/トランス混合物を、
立体選択的合成方法、又は分別結晶化若しくはクロマト
グラフィー技術により分離して、個々の立体異性体に分
離することができる。
【0036】大多数の本発明の化合物は、無機酸及び有
機酸と付加塩を形成することができる。本発明の化合物
の薬剤学的に許容することのできる酸塩は、無毒な付加
塩、例えば、以下に限定せずに、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は酢酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及び
パモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2
−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]を形成するもので
ある。
機酸と付加塩を形成することができる。本発明の化合物
の薬剤学的に許容することのできる酸塩は、無毒な付加
塩、例えば、以下に限定せずに、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は酢酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及び
パモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2
−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]を形成するもので
ある。
【0037】酸基も有する本発明の化合物は、多様な薬
剤学的に許容することのできるカチオンと一緒に塩基塩
を形成することができる。前記の塩としては、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム又はカ
リウムの塩を挙げることができる。これらの塩は、全て
従来技術によって調製する。例えば、前記の化合物を、
所望の薬剤学的に許容することのできるカチオンを含む
水溶液で処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧
下で蒸発乾固することによって、これらの塩を容易に調
製することができる。あるいは、低級アルコキシドと一
緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸
発乾固することによってもそれらを得ることができる。
いずれの場合でも、反応の完全性及び所望の最終生成物
の最大収量を保証するために、化学量論的量の試薬を用
いることが好ましい。
剤学的に許容することのできるカチオンと一緒に塩基塩
を形成することができる。前記の塩としては、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム又はカ
リウムの塩を挙げることができる。これらの塩は、全て
従来技術によって調製する。例えば、前記の化合物を、
所望の薬剤学的に許容することのできるカチオンを含む
水溶液で処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧
下で蒸発乾固することによって、これらの塩を容易に調
製することができる。あるいは、低級アルコキシドと一
緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸
発乾固することによってもそれらを得ることができる。
いずれの場合でも、反応の完全性及び所望の最終生成物
の最大収量を保証するために、化学量論的量の試薬を用
いることが好ましい。
【0038】
【生物学的評価】式(I)で表される本発明の化合物の
活性は、以下のアッセイによって表される。フォン・ウ
ィリブランド(von Willibrand)因子で
の陽性染色及びアセチル化した低密度リポプロテインの
吸収によって特徴づけられるヒトへそ血管内皮細胞(H
UVEC:Human umbilical vein
endothelial cell)を、「Mori
naga Bioscience Lab.,横浜,日
本」から入手することができる。HUVECを、5%C
O2/95%空気中にて、37℃で、E−GM UV
(Kurashikibouseki Co.,Ney
agawa,日本)の中で保持する。PGE2、トロン
ボキサンB2(TXB2)、及び6−ケト−プロスタグラ
ンジンF1α(6−ケト−PGF1α)は、Cayman
Chemical Co.(AnnArbor,米
国)から入手することができる。組換えヒトインターロ
イキン−1β(hIL−1β)は、R&Dシステムズ
(ミネアポリス,米国)から入手することができる。P
GE2、TXB2、及び6−ケト−PGF1α用のRIA
キットは、アマーシャム(東京,日本)から入手するこ
とができる。本明細書において使用されているインドメ
タシン及び他の試薬は、特に断らない限り、Sigma
Chemical Co.(セントルイス,米国)か
ら入手することができる。デキサメタゾン(商品名「d
ecadron」として市販)は、萬有製薬株式会社
(東京,日本)から入手することができる。血液収集管
(商品名「Vacutainer」として市販)は、B
ecton Dickinson(Bedford,米
国)から入手することができる。雄性Sprague−
Dawleyラットは、Charles River
(Hino,日本)から入手することができる。
活性は、以下のアッセイによって表される。フォン・ウ
ィリブランド(von Willibrand)因子で
の陽性染色及びアセチル化した低密度リポプロテインの
吸収によって特徴づけられるヒトへそ血管内皮細胞(H
UVEC:Human umbilical vein
endothelial cell)を、「Mori
naga Bioscience Lab.,横浜,日
本」から入手することができる。HUVECを、5%C
O2/95%空気中にて、37℃で、E−GM UV
(Kurashikibouseki Co.,Ney
agawa,日本)の中で保持する。PGE2、トロン
ボキサンB2(TXB2)、及び6−ケト−プロスタグラ
ンジンF1α(6−ケト−PGF1α)は、Cayman
Chemical Co.(AnnArbor,米
国)から入手することができる。組換えヒトインターロ
イキン−1β(hIL−1β)は、R&Dシステムズ
(ミネアポリス,米国)から入手することができる。P
GE2、TXB2、及び6−ケト−PGF1α用のRIA
キットは、アマーシャム(東京,日本)から入手するこ
とができる。本明細書において使用されているインドメ
タシン及び他の試薬は、特に断らない限り、Sigma
Chemical Co.(セントルイス,米国)か
ら入手することができる。デキサメタゾン(商品名「d
ecadron」として市販)は、萬有製薬株式会社
(東京,日本)から入手することができる。血液収集管
(商品名「Vacutainer」として市販)は、B
ecton Dickinson(Bedford,米
国)から入手することができる。雄性Sprague−
Dawleyラットは、Charles River
(Hino,日本)から入手することができる。
【0039】
【イン・ビボアッセイ】《ヒト細胞系COX−1アッセ
イ》ヒト細胞系COX−1アッセイは、既に記載された
手順(Grossmanら,Inflam.Res.,
1995,44,253)に本質的に従って実施する。
Vacutainerを用いて健康なボランティアから
ヒト末端血液を採取し、3.8%クエン酸ナトリウム溶
液で1/10容量に希釈する。採取した直後の血小板の
多い血漿を、12mMトリス−HCl(pH7.4)及
び1.2mM−EDTAを含む0.14M塩化ナトリウ
ムで洗浄する。次に、血小板を、血小板緩衝液[0.2
%BSA及び20mM−Hepesを含有するハンクス
緩衝液(Ca不含)]で洗浄する。最後に、洗浄したヒ
ト血小板(HWP:humanwashed plat
elet)を、血小板緩衝液中に2.85×107細胞
/mlの濃度で懸濁し、そして使用するまで室温で貯蔵
する。前記HWP懸濁液(それぞれ70μlアリコー
ト,最終2.0×107細胞/ml)を96ウェルU底
プレート中に入れ、そして12.6mM−CaCl
2(それぞれ10μlアリコート)を加えた。血小板
を、DMSO(最終濃度0.01%未満)中に溶解した
供試化合物(0.1〜100μM)及びA23187
(最終濃度10μM,Sigma)と一緒に、37℃で
15分間インキュベートする。EDTA(最終濃度7.
7mM)を加えることにより、反応を停止し、製造者の
手順に従って、ラジオイムノアッセイキット(アマーシ
ャム)を用いて上清中のTXB2を定量する。
イ》ヒト細胞系COX−1アッセイは、既に記載された
手順(Grossmanら,Inflam.Res.,
1995,44,253)に本質的に従って実施する。
Vacutainerを用いて健康なボランティアから
ヒト末端血液を採取し、3.8%クエン酸ナトリウム溶
液で1/10容量に希釈する。採取した直後の血小板の
多い血漿を、12mMトリス−HCl(pH7.4)及
び1.2mM−EDTAを含む0.14M塩化ナトリウ
ムで洗浄する。次に、血小板を、血小板緩衝液[0.2
%BSA及び20mM−Hepesを含有するハンクス
緩衝液(Ca不含)]で洗浄する。最後に、洗浄したヒ
ト血小板(HWP:humanwashed plat
elet)を、血小板緩衝液中に2.85×107細胞
/mlの濃度で懸濁し、そして使用するまで室温で貯蔵
する。前記HWP懸濁液(それぞれ70μlアリコー
ト,最終2.0×107細胞/ml)を96ウェルU底
プレート中に入れ、そして12.6mM−CaCl
2(それぞれ10μlアリコート)を加えた。血小板
を、DMSO(最終濃度0.01%未満)中に溶解した
供試化合物(0.1〜100μM)及びA23187
(最終濃度10μM,Sigma)と一緒に、37℃で
15分間インキュベートする。EDTA(最終濃度7.
7mM)を加えることにより、反応を停止し、製造者の
手順に従って、ラジオイムノアッセイキット(アマーシ
ャム)を用いて上清中のTXB2を定量する。
【0040】《ヒト細胞系COX−2アッセイ》 〈hIL−1βによるCOX−2誘導後のCOX−2活
性の阻害〉ヒト細胞系COX−2アッセイは、既に記載
されている(Mooreら,Inflam.Res.,
1996,45,54)通りに実施する。96−ウェル
U底プレート中の集密的なヒトへそ静脈内皮細胞(HU
VEC,Morinaga)を、2%FCSを含むRP
MI1640(100μl)で洗浄し、そしてhIL−
1β(最終濃度300U/ml,R&D System
s)と一緒に、37℃で24時間インキュベートする。
洗浄した後に、活性化したHUVECを、0.2%BS
A、20mM−Hepes、及びDMSO(最終濃度
0.01%未満)中に溶解した供試化合物(0.1nM
〜100μM)を含むハンクス(Hanks)緩衝液中
で、A23187(最終濃度30μM)で、37℃で1
5分間刺激する。上清中の6−ケト−PGF1α[PG
I2(プロスタグランジンI2)の安定な代謝体]を、製
造者の手順に従ってラジオイムノアッセイキット(Am
ersham)を用いて、充分に希釈した後に定量す
る。
性の阻害〉ヒト細胞系COX−2アッセイは、既に記載
されている(Mooreら,Inflam.Res.,
1996,45,54)通りに実施する。96−ウェル
U底プレート中の集密的なヒトへそ静脈内皮細胞(HU
VEC,Morinaga)を、2%FCSを含むRP
MI1640(100μl)で洗浄し、そしてhIL−
1β(最終濃度300U/ml,R&D System
s)と一緒に、37℃で24時間インキュベートする。
洗浄した後に、活性化したHUVECを、0.2%BS
A、20mM−Hepes、及びDMSO(最終濃度
0.01%未満)中に溶解した供試化合物(0.1nM
〜100μM)を含むハンクス(Hanks)緩衝液中
で、A23187(最終濃度30μM)で、37℃で1
5分間刺激する。上清中の6−ケト−PGF1α[PG
I2(プロスタグランジンI2)の安定な代謝体]を、製
造者の手順に従ってラジオイムノアッセイキット(Am
ersham)を用いて、充分に希釈した後に定量す
る。
【0041】〈誘導フェーズの間のCOX−2の阻害〉
96−ウェルU底プレート中の集密的なヒトへそ静脈内
皮細胞(HUVEC,Morinaga)を、2%FC
Sを含むRPMI1640(100μl)及びDMSO
(最終濃度0.01%未満)中に溶解した供試化合物
(0.1nM〜100μM)で洗浄し、そしてhIL−
1β(最終濃度300U/ml,R&DSystem
s)と一緒に、37℃で24時間インキュベートする。
洗浄した後に、前記HUVECを、0.2%BSA及び
20mM−Hepesを含むハンクス緩衝液中で、A2
3187(最終濃度30μM)で、37℃で15分間刺
激する。上清中の6−ケト−PGF1α[PGI2(プロ
スタグランジンI2)の安定な代謝体]を、製造者の手
順に従ってラジオイムノアッセイキット(アマーシャ
ム)を用いて、充分に希釈した後に定量する。
96−ウェルU底プレート中の集密的なヒトへそ静脈内
皮細胞(HUVEC,Morinaga)を、2%FC
Sを含むRPMI1640(100μl)及びDMSO
(最終濃度0.01%未満)中に溶解した供試化合物
(0.1nM〜100μM)で洗浄し、そしてhIL−
1β(最終濃度300U/ml,R&DSystem
s)と一緒に、37℃で24時間インキュベートする。
洗浄した後に、前記HUVECを、0.2%BSA及び
20mM−Hepesを含むハンクス緩衝液中で、A2
3187(最終濃度30μM)で、37℃で15分間刺
激する。上清中の6−ケト−PGF1α[PGI2(プロ
スタグランジンI2)の安定な代謝体]を、製造者の手
順に従ってラジオイムノアッセイキット(アマーシャ
ム)を用いて、充分に希釈した後に定量する。
【0042】
【イン・ビボアッセイ】《ラットにおけるカラゲナン誘
発足水腫》雄性Sprague−Dawleyラット
(5週齢,Charles River Japan)
を一晩断食させる。右後足の足首にマーカーで線を引
き、そしてプレシスモメーター(plethysmom
eter)(Muromachi)を用いて、水置換に
よってその足の体積(V0)を測定した。動物には、ベ
ヒクル(0.1%メチルセルロース若しくは5%Twe
en80)又は供試化合物(体重100g当たり2.5
ml)を経口的に与える。そして1時間後に、λ−カラ
ゲナン[塩水中1%(w/v)懸濁液(0.1ml),
Zushikagaku]を右後足に皮内投与する(W
interら,Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.,1962,111,544;Lombard
inoら,Arzneim.Forsch.,197
5,25,1629)。そして3時間後に、その足の体
積(V3)を測定し、そして体積の増加(V3−V0)
を計算する。従来のNSAIDによって到達可能な最大
阻害率が60〜70%であるのでED30値を計算する。
発足水腫》雄性Sprague−Dawleyラット
(5週齢,Charles River Japan)
を一晩断食させる。右後足の足首にマーカーで線を引
き、そしてプレシスモメーター(plethysmom
eter)(Muromachi)を用いて、水置換に
よってその足の体積(V0)を測定した。動物には、ベ
ヒクル(0.1%メチルセルロース若しくは5%Twe
en80)又は供試化合物(体重100g当たり2.5
ml)を経口的に与える。そして1時間後に、λ−カラ
ゲナン[塩水中1%(w/v)懸濁液(0.1ml),
Zushikagaku]を右後足に皮内投与する(W
interら,Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.,1962,111,544;Lombard
inoら,Arzneim.Forsch.,197
5,25,1629)。そして3時間後に、その足の体
積(V3)を測定し、そして体積の増加(V3−V0)
を計算する。従来のNSAIDによって到達可能な最大
阻害率が60〜70%であるのでED30値を計算する。
【0043】《ラットの炎症部位及び胃内でのPGE2
の測定》炎症部位において合成されたPGE2の決定
は、既に記載された方法(Opasら,Bioche
m.Pharmacol.,1987,36,547)
に本質的に従って実施する。1%(w/v)λ−カラゲ
ナン懸濁液(0.1ml)のサブプランター(subp
lanter)注射により、雄性Sprague−Da
wleyラット(5週齢)において足水腫を誘発させ
る。カラゲナン注射から3時間後に、頚部を脱臼させる
ことによって動物を殺す。足を切断し、液体窒素中で冷
凍し、そして分析まで−80℃で貯蔵する。これらの動
物の胃を、摘出し、液体窒素中で冷凍し、そして分析ま
で−80℃で貯蔵する。冷凍した足を砕き、インドメタ
シン(10μg/ml)を含むエタノール(7ml)と
混合し、ワーリングブレンダー中で粉末化し、そして4
℃、3000r.p.m.で10分間遠心分離すること
によって透明にする。前記の冷凍した胃を、インドメタ
シン(10μg/ml)を含むエタノール(7ml)と
混合し、ポリトロンによってホモジェナイズし、そして
4℃、3000r.p.m.で10分間遠心分離するこ
とによって透明にする。Sep−PakC18カートリッ
ジ(商品名)として「Waters」(ミルフォード,
米国)から販売されている固相抽出装置によって、PG
E2を抽出し、そして真空条件下で乾燥する。アッセイ
緩衝液[0.1%(w/v)ゼラチン含有PBS]でサ
ンプルを最終容量0.5mlまで希釈し、そして製造者
の手順に従ってラジオイムノアッセイキット(アマーシ
ャム)を使用して、充分に希釈した後に、PGE2のレ
ベルを定量する。供試化合物を0.1%(w/v)メチ
ルセルロース中に懸濁し、そしてカラゲナン注射の1時
間前に投与する。デキサメタゾンを塩水中に溶解し、そ
してカラゲナン注射の3時間前に皮下投与する。
の測定》炎症部位において合成されたPGE2の決定
は、既に記載された方法(Opasら,Bioche
m.Pharmacol.,1987,36,547)
に本質的に従って実施する。1%(w/v)λ−カラゲ
ナン懸濁液(0.1ml)のサブプランター(subp
lanter)注射により、雄性Sprague−Da
wleyラット(5週齢)において足水腫を誘発させ
る。カラゲナン注射から3時間後に、頚部を脱臼させる
ことによって動物を殺す。足を切断し、液体窒素中で冷
凍し、そして分析まで−80℃で貯蔵する。これらの動
物の胃を、摘出し、液体窒素中で冷凍し、そして分析ま
で−80℃で貯蔵する。冷凍した足を砕き、インドメタ
シン(10μg/ml)を含むエタノール(7ml)と
混合し、ワーリングブレンダー中で粉末化し、そして4
℃、3000r.p.m.で10分間遠心分離すること
によって透明にする。前記の冷凍した胃を、インドメタ
シン(10μg/ml)を含むエタノール(7ml)と
混合し、ポリトロンによってホモジェナイズし、そして
4℃、3000r.p.m.で10分間遠心分離するこ
とによって透明にする。Sep−PakC18カートリッ
ジ(商品名)として「Waters」(ミルフォード,
米国)から販売されている固相抽出装置によって、PG
E2を抽出し、そして真空条件下で乾燥する。アッセイ
緩衝液[0.1%(w/v)ゼラチン含有PBS]でサ
ンプルを最終容量0.5mlまで希釈し、そして製造者
の手順に従ってラジオイムノアッセイキット(アマーシ
ャム)を使用して、充分に希釈した後に、PGE2のレ
ベルを定量する。供試化合物を0.1%(w/v)メチ
ルセルロース中に懸濁し、そしてカラゲナン注射の1時
間前に投与する。デキサメタゾンを塩水中に溶解し、そ
してカラゲナン注射の3時間前に皮下投与する。
【0044】《ラットにおける胃潰瘍化》従来方法(E
zerら,J.Pharm.Pharmacol.,1
976,28,655;Cashinら,J.Phar
m.Pharmacol.,1977,29,330)
の変法によって、供試化合物の胃潰瘍発生度を評価す
る。一晩断食した雄性Sprague−Dawleyラ
ット(5週齢,Charles River Japa
n)に、ベヒクル(0.1%メチルセルロース若しくは
5%Tween80)又は供試化合物(体重100g当
たり1ml)を経口的に与える。6時間後に、頚部を脱
臼させることによって動物を殺す。胃を摘出し、そして
1%ホルマリン溶液(10ml)で膨らます。大弯にそ
って胃を切開する。胃潰瘍又は出血びらん(斑状出血を
含む)が少なくとも1つ観察されたラットの数から、胃
潰瘍化の発生率を計算する。実験期間内は、動物が食料
及び水を摂取できないようにしておく。半潰瘍化投与量
(UD50量)、すなわち、実験動物の50%において胃
の損傷又は出血性びらんを少なくとも1つ誘発するため
に要求される投与量は、以下の非線型の式; %コントロール=100/(1+[投与量]/UD50) によって計算する。
zerら,J.Pharm.Pharmacol.,1
976,28,655;Cashinら,J.Phar
m.Pharmacol.,1977,29,330)
の変法によって、供試化合物の胃潰瘍発生度を評価す
る。一晩断食した雄性Sprague−Dawleyラ
ット(5週齢,Charles River Japa
n)に、ベヒクル(0.1%メチルセルロース若しくは
5%Tween80)又は供試化合物(体重100g当
たり1ml)を経口的に与える。6時間後に、頚部を脱
臼させることによって動物を殺す。胃を摘出し、そして
1%ホルマリン溶液(10ml)で膨らます。大弯にそ
って胃を切開する。胃潰瘍又は出血びらん(斑状出血を
含む)が少なくとも1つ観察されたラットの数から、胃
潰瘍化の発生率を計算する。実験期間内は、動物が食料
及び水を摂取できないようにしておく。半潰瘍化投与量
(UD50量)、すなわち、実験動物の50%において胃
の損傷又は出血性びらんを少なくとも1つ誘発するため
に要求される投与量は、以下の非線型の式; %コントロール=100/(1+[投与量]/UD50) によって計算する。
【0045】《データ分析》マッキントッシュ用の統計
プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT,I
NC.)及びStat View(Abacus Ce
ncepts,Inc.)を使用した。化合物処理群と
コントロール群との間の差を、ANOVAを用いて試験
する。IC50値、ED30値、又はUD50値を、濃度(投
与量)対阻害率(%)の対数−直線回帰線に関する式か
ら計算する。これらの試験において、いくつかの化合物
が、0.01〜1.0μMの範囲内の低いIC50値を示
した。
プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT,I
NC.)及びStat View(Abacus Ce
ncepts,Inc.)を使用した。化合物処理群と
コントロール群との間の差を、ANOVAを用いて試験
する。IC50値、ED30値、又はUD50値を、濃度(投
与量)対阻害率(%)の対数−直線回帰線に関する式か
ら計算する。これらの試験において、いくつかの化合物
が、0.01〜1.0μMの範囲内の低いIC50値を示
した。
【0046】式(I)で表される本発明の化合物は、経
口、非経口、又は局所のいずれかの経路によって哺乳動
物に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、1日当たり0.01mg/kg(体重)〜100m
g/kg(体重)の範囲の投与量でヒトに投与すること
が最も望ましいが、当然のことながら治療される患者の
体重、性別、及び体調;治療する疾病の状態;並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、ヒトにおける前記疾患の治療用には、
1日当たり0.1mg/kg(体重)〜10mg/kg
(体重)の範囲内で、単回又は複数回投与の投与レベル
で用いるのが最も望ましい。
口、非経口、又は局所のいずれかの経路によって哺乳動
物に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、1日当たり0.01mg/kg(体重)〜100m
g/kg(体重)の範囲の投与量でヒトに投与すること
が最も望ましいが、当然のことながら治療される患者の
体重、性別、及び体調;治療する疾病の状態;並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、ヒトにおける前記疾患の治療用には、
1日当たり0.1mg/kg(体重)〜10mg/kg
(体重)の範囲内で、単回又は複数回投与の投与レベル
で用いるのが最も望ましい。
【0047】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれかによって投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実
施することができる。また特に、本発明の新規治療剤
は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができ
る。すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、
硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏(s
alves)、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロー
ション、軟膏(ointmrnt)、水性懸濁液、注射
溶液、エリキシル、及びシロップなどの形態で、種々の
薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わ
せることができる。前記の担体としては、固体希釈剤又
は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒な
どを挙げることができる。更に、経口投与用の医薬組成
物に、適当に甘味及び/又は香味を付与することができ
る。一般的に、本発明の治療有効化合物は、濃度レベル
が5重量%〜70重量%、好ましくは10重量%〜50
重量%の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれかによって投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実
施することができる。また特に、本発明の新規治療剤
は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができ
る。すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、
硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏(s
alves)、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロー
ション、軟膏(ointmrnt)、水性懸濁液、注射
溶液、エリキシル、及びシロップなどの形態で、種々の
薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わ
せることができる。前記の担体としては、固体希釈剤又
は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒な
どを挙げることができる。更に、経口投与用の医薬組成
物に、適当に甘味及び/又は香味を付与することができ
る。一般的に、本発明の治療有効化合物は、濃度レベル
が5重量%〜70重量%、好ましくは10重量%〜50
重量%の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。
【0048】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、
種々の崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、コー
ン、ポテト、又はタピオカのデンプン)、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート(comple
x silicate)、並びに顆粒バインダー(例え
ば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及
びアラビアゴム)と一緒に用いることができる。更に、
潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、及びタルク)が、錠剤化の目的に、し
ばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組
成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いること
もできる。また、これに関連する好ましい材料として
は、ラクトース(又は乳糖)及び高分子量ポリエチレン
グリコールも挙げることができる。経口投与用に水性懸
濁液及び/又はエリキシルが望ましい場合には、種々の
甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望によ
り、乳化剤及び/又は懸濁剤と、希釈剤(例えば、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び
種々のそれらの組合せ)と活性成分とを組み合わせるこ
とができる。
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、
種々の崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、コー
ン、ポテト、又はタピオカのデンプン)、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート(comple
x silicate)、並びに顆粒バインダー(例え
ば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及
びアラビアゴム)と一緒に用いることができる。更に、
潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、及びタルク)が、錠剤化の目的に、し
ばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組
成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いること
もできる。また、これに関連する好ましい材料として
は、ラクトース(又は乳糖)及び高分子量ポリエチレン
グリコールも挙げることができる。経口投与用に水性懸
濁液及び/又はエリキシルが望ましい場合には、種々の
甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望によ
り、乳化剤及び/又は懸濁剤と、希釈剤(例えば、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び
種々のそれらの組合せ)と活性成分とを組み合わせるこ
とができる。
【0049】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記水溶液は、必要に応
じて適当に緩衝化(好ましくはpH>8)した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内注射、筋肉内注射、及び皮下注射の目的に適
している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製
は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行う
ことができる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合に
は、本発明の化合物を局所的に投与することもでき、こ
れは、標準的製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェ
ル、ペースト、及び軟膏(ointments)などに
よって行うことが好ましい。
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記水溶液は、必要に応
じて適当に緩衝化(好ましくはpH>8)した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内注射、筋肉内注射、及び皮下注射の目的に適
している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製
は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行う
ことができる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合に
は、本発明の化合物を局所的に投与することもでき、こ
れは、標準的製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェ
ル、ペースト、及び軟膏(ointments)などに
よって行うことが好ましい。
【0050】以下の実施例では、式(I)で表される化
合物の調製方法を詳細に説明する。これらの詳細な説明
は、本発明の範囲内に含まれるものであり、そして本発
明の一部を形成する前記の一般的合成手順を更に具体的
に説明するものである。これらの詳細な記載は、説明目
的だけのために記載したものであり、本発明の範囲を限
定するものではない。
合物の調製方法を詳細に説明する。これらの詳細な説明
は、本発明の範囲内に含まれるものであり、そして本発
明の一部を形成する前記の一般的合成手順を更に具体的
に説明するものである。これらの詳細な記載は、説明目
的だけのために記載したものであり、本発明の範囲を限
定するものではない。
【0051】
【実施例及び調製例】以下の実施例及び調製例によって
本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及
び調製例の具体的な記載に限定されるものではないと考
えられたい。特に断らない限り、全ての作業は、室温又
は周囲温度(すなわち、18〜25℃の範囲)で実施
し;溶媒の蒸発は、通常、60℃以下の浴温で、減圧下
で、回転蒸発器を用いて実施し;薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)によって反応を監視し、また、反応時間は
説明だけの目的で記載するものであり;融点(m.
p.)は修正せずに記載してあり(多形により異なる融
点となることがある);単離した化合物全ての構造及び
純度は、以下の技術少なくとも一つによって保証され
る:TLC(Merck silica gel60F
−254予備コートプレート),質量分光測定,核磁気
共鳴(NMR),又は微量分析。収率は、説明的な目的
でのみ記載するものである。フラッシュカラムクロマト
グラフィーは、Merck silica gel60
(230−400メッシュASTM)を用いて実施し
た。NMRデータは、特に断らない限り、重水素化した
クロロホルム(99.8%D)又はジメチルスルホキシ
ド(99.9%D)を溶媒として用いて、270MHz
(JEOL GX270スペクトルメーター)で決定
し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)
は、ppm(parts per million)で
示してあり;使用した通常の略号は以下の通りである:
s=一重線;d=二重線;t=三重線;q=四重線;m
=多重線;br=幅広(broad)など。
本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及
び調製例の具体的な記載に限定されるものではないと考
えられたい。特に断らない限り、全ての作業は、室温又
は周囲温度(すなわち、18〜25℃の範囲)で実施
し;溶媒の蒸発は、通常、60℃以下の浴温で、減圧下
で、回転蒸発器を用いて実施し;薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)によって反応を監視し、また、反応時間は
説明だけの目的で記載するものであり;融点(m.
p.)は修正せずに記載してあり(多形により異なる融
点となることがある);単離した化合物全ての構造及び
純度は、以下の技術少なくとも一つによって保証され
る:TLC(Merck silica gel60F
−254予備コートプレート),質量分光測定,核磁気
共鳴(NMR),又は微量分析。収率は、説明的な目的
でのみ記載するものである。フラッシュカラムクロマト
グラフィーは、Merck silica gel60
(230−400メッシュASTM)を用いて実施し
た。NMRデータは、特に断らない限り、重水素化した
クロロホルム(99.8%D)又はジメチルスルホキシ
ド(99.9%D)を溶媒として用いて、270MHz
(JEOL GX270スペクトルメーター)で決定
し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)
は、ppm(parts per million)で
示してあり;使用した通常の略号は以下の通りである:
s=一重線;d=二重線;t=三重線;q=四重線;m
=多重線;br=幅広(broad)など。
【0052】
【実施例1】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール》 〈方法A〉トルエン(50ml)中のN−(2−ピリジ
ル)−o−フェニレンジアミン(0.46g,2.4m
mol;Stephenson,L.;Warburt
on,W.K.;J.Chem.Soc.C,197
0,1355)の攪拌した溶液に、(E)−シンナモイ
ルクロライド(0.40g,2.4mmol)を加え、
そして得られた混合物を、Dean−Stark装置を
用いて、13時間加熱して水を除去しながら還流した。
冷却した後に、その反応混合物を濃縮乾固した。その残
さを酢酸エチル(100ml)中に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液(50ml)及びブライン(50m
l)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そし
て濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル(95g);n−ヘキサン/酢酸エチル(2/1)〕
処理を実施し、続いてイソプロピルエーテルから再結晶
化処理して、標記化合物0.29g(41%)を得た。
チリル−1H−ベンゾイミダゾール》 〈方法A〉トルエン(50ml)中のN−(2−ピリジ
ル)−o−フェニレンジアミン(0.46g,2.4m
mol;Stephenson,L.;Warburt
on,W.K.;J.Chem.Soc.C,197
0,1355)の攪拌した溶液に、(E)−シンナモイ
ルクロライド(0.40g,2.4mmol)を加え、
そして得られた混合物を、Dean−Stark装置を
用いて、13時間加熱して水を除去しながら還流した。
冷却した後に、その反応混合物を濃縮乾固した。その残
さを酢酸エチル(100ml)中に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液(50ml)及びブライン(50m
l)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そし
て濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル(95g);n−ヘキサン/酢酸エチル(2/1)〕
処理を実施し、続いてイソプロピルエーテルから再結晶
化処理して、標記化合物0.29g(41%)を得た。
【0053】〈方法B〉ジメチルアセトアミド(20m
l)中の水素化ナトリウム(0.48g,12mmo
l)の窒素雰囲気下で0℃で攪拌した懸濁液に、ジメチ
ルアセトアミド(30ml)中の(E)−2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール(2.20g,10mmo
l;Roseman,S.;J.Am.Chem.So
c.,1953,75,3854)の溶液を10分間で
加えた。その反応混合物を放置して室温まで暖め、次に
ジメチルアセトアミド(10ml)中の2−フルオロピ
リジン(1.46g,15mmol)の溶液を加えた。
得られた混合物を還流温度で5時間加熱し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液(1.5ml)を加えることにより冷却
及び急冷した。減圧下での蒸発により揮発物を除去し、
そしてその残さを酢酸エチル(100ml)と水(10
0ml)との混合液の間で分配した。分離した水性層を
酢酸エチル(100ml)で抽出した。一緒にした有機
層を水(100ml)及びブライン(100ml)の順
で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾
固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル(30
0g);n−ヘキサン/酢酸エチル(2/1)〕処理を
実施して、固形物(1.91g)を得た。イソプロピル
エーテルから再結晶化処理して、淡黄色固形物として標
記化合物1.71g(58%)を得た。 分子量:297.36 融点:129.0−129.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.76(1
H,m),8.05−7.96(2H,m),7.87
−7.81(1H,m),7.55−7.43(5H,
m),7.39−7.23(5H,m),7.15(1
H,d,J=16.1Hz)
l)中の水素化ナトリウム(0.48g,12mmo
l)の窒素雰囲気下で0℃で攪拌した懸濁液に、ジメチ
ルアセトアミド(30ml)中の(E)−2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール(2.20g,10mmo
l;Roseman,S.;J.Am.Chem.So
c.,1953,75,3854)の溶液を10分間で
加えた。その反応混合物を放置して室温まで暖め、次に
ジメチルアセトアミド(10ml)中の2−フルオロピ
リジン(1.46g,15mmol)の溶液を加えた。
得られた混合物を還流温度で5時間加熱し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液(1.5ml)を加えることにより冷却
及び急冷した。減圧下での蒸発により揮発物を除去し、
そしてその残さを酢酸エチル(100ml)と水(10
0ml)との混合液の間で分配した。分離した水性層を
酢酸エチル(100ml)で抽出した。一緒にした有機
層を水(100ml)及びブライン(100ml)の順
で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾
固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル(30
0g);n−ヘキサン/酢酸エチル(2/1)〕処理を
実施して、固形物(1.91g)を得た。イソプロピル
エーテルから再結晶化処理して、淡黄色固形物として標
記化合物1.71g(58%)を得た。 分子量:297.36 融点:129.0−129.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.76(1
H,m),8.05−7.96(2H,m),7.87
−7.81(1H,m),7.55−7.43(5H,
m),7.39−7.23(5H,m),7.15(1
H,d,J=16.1Hz)
【0054】
【実施例2】《(E)−1−(3−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール》キシレン(60m
l)中のN−(3−ピリジル)−o−フェニレンジアミ
ン(0.93g,5mmol;Kirsch,P.;S
choenleben−Janas,A.;Schir
mer,R.H.;Liebigs Ann.Org.
Bioorg.Chem.,1995,7,1275)
の攪拌した懸濁液に、(E)−シンナモイルクロライド
(0.83g,5mmol)を加えた。室温で1時間攪
拌した後に、得られた混合物を、Dean−Stark
装置を用いて、11時間加熱して水を除去しながら還流
した。冷却した後に、その反応混合物を濃縮乾固した。
その残さを酢酸エチル(100ml)中に溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)及びブライン
(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、そして濃縮乾固した。その残さを、カラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル(165g);n−ヘキサン/
酢酸エチル(3/2から1/1)〕処理によって精製し
て、褐色固形物0.77g(34%)を得た。イソプロ
ピルエーテルから再結晶化処理して、ピンク色固形物と
して標記化合物0.50gを得た。 分子量:297.36 融点:118.0−118.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.84(1H,dd,
J=4.8,1.5Hz),8.79(1H,d,J=
2.6Hz),8.00(1H,d,J=15.8H
z),7.88−7.79(2H,m),7.61(1
H,dd,J=8.1,4.8Hz),7.50−7.
44(2H,m),7.39−7.15(6H,m),
6.78(1H,d,J=15.8Hz)
チリル−1H−ベンゾイミダゾール》キシレン(60m
l)中のN−(3−ピリジル)−o−フェニレンジアミ
ン(0.93g,5mmol;Kirsch,P.;S
choenleben−Janas,A.;Schir
mer,R.H.;Liebigs Ann.Org.
Bioorg.Chem.,1995,7,1275)
の攪拌した懸濁液に、(E)−シンナモイルクロライド
(0.83g,5mmol)を加えた。室温で1時間攪
拌した後に、得られた混合物を、Dean−Stark
装置を用いて、11時間加熱して水を除去しながら還流
した。冷却した後に、その反応混合物を濃縮乾固した。
その残さを酢酸エチル(100ml)中に溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)及びブライン
(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、そして濃縮乾固した。その残さを、カラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル(165g);n−ヘキサン/
酢酸エチル(3/2から1/1)〕処理によって精製し
て、褐色固形物0.77g(34%)を得た。イソプロ
ピルエーテルから再結晶化処理して、ピンク色固形物と
して標記化合物0.50gを得た。 分子量:297.36 融点:118.0−118.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.84(1H,dd,
J=4.8,1.5Hz),8.79(1H,d,J=
2.6Hz),8.00(1H,d,J=15.8H
z),7.88−7.79(2H,m),7.61(1
H,dd,J=8.1,4.8Hz),7.50−7.
44(2H,m),7.39−7.15(6H,m),
6.78(1H,d,J=15.8Hz)
【0055】
【実施例3】《(E)−1−(4−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール》酢酸エチル(10
0ml)中のN−(4−ピリジル)−o−フェニレンジ
アミンジヒドロクロライド(2.6g,10mmol)
の溶液を、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(100m
l)、水(100ml)、及びブライン(100ml)
の順で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空
条件下で濃縮して、黄色固形物として遊離塩基を得た。
ピリジン(50ml)中の前記で得られたN−(4−ピ
リジル)−o−フェニレンジアミンの攪拌した溶液に、
(E)−シンナモイルクロライド(1.7g,10mm
ol)を加え、そして得られた混合物を還流条件下で3
時間加熱した。次に、減圧下で揮発物を除去し、そして
その残さをクロロホルム(100ml)中に溶解した。
その有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50m
l)及びブライン(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮した。その
残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル(10
0g);n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)〕処理に
より精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化処理して、
白色固形物として標記化合物131mg(4%)を得
た。 分子量:297.36 融点:167.8−168.8℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.92(2H,dd,
J=4.4,1.5Hz),8.01(1H,d,J=
16.1Hz),7.85(1H,ddd,J=8.
1,1.8,0.7Hz),7.54−7.24(10
H,m),6.87(1H,d,J=16.1Hz)
チリル−1H−ベンゾイミダゾール》酢酸エチル(10
0ml)中のN−(4−ピリジル)−o−フェニレンジ
アミンジヒドロクロライド(2.6g,10mmol)
の溶液を、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(100m
l)、水(100ml)、及びブライン(100ml)
の順で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空
条件下で濃縮して、黄色固形物として遊離塩基を得た。
ピリジン(50ml)中の前記で得られたN−(4−ピ
リジル)−o−フェニレンジアミンの攪拌した溶液に、
(E)−シンナモイルクロライド(1.7g,10mm
ol)を加え、そして得られた混合物を還流条件下で3
時間加熱した。次に、減圧下で揮発物を除去し、そして
その残さをクロロホルム(100ml)中に溶解した。
その有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50m
l)及びブライン(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮した。その
残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル(10
0g);n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)〕処理に
より精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化処理して、
白色固形物として標記化合物131mg(4%)を得
た。 分子量:297.36 融点:167.8−168.8℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.92(2H,dd,
J=4.4,1.5Hz),8.01(1H,d,J=
16.1Hz),7.85(1H,ddd,J=8.
1,1.8,0.7Hz),7.54−7.24(10
H,m),6.87(1H,d,J=16.1Hz)
【0056】
【実施例4】《(E)−1−(3−メチルピリジ−2−
イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−3−メチ
ルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾
固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:226.0−228.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.66−8.62
(1H,m),8.21−8.14(2H,m),7.
91(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,
dd,J=7.7,4.8Hz),7.68−7.60
(2H,m),7.60−7.54(1H,m),7.
50−7.43(4H,m),7.26(1H,d,J
=8.1Hz),6.89(1H,d,J=16.5H
z),2.12(3H,s)
イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−3−メチ
ルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾
固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:226.0−228.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.66−8.62
(1H,m),8.21−8.14(2H,m),7.
91(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,
dd,J=7.7,4.8Hz),7.68−7.60
(2H,m),7.60−7.54(1H,m),7.
50−7.43(4H,m),7.26(1H,d,J
=8.1Hz),6.89(1H,d,J=16.5H
z),2.12(3H,s)
【0057】
【実施例5】《(E)−2−スチリル−1−(3−トリ
フルオロメチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール》ジメチルアセトアミド(20ml)中の
(E)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(0.49g,2.2mmol)の窒素雰囲気下で0℃
で攪拌した溶液に、水素化ナトリウム(0.11g,
2.8mmol)を加えた。0℃で20分間、次に室温
で30分間攪拌した後に、ジメチルアセトアミド(5m
l)中の2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン
(0.60g,3.3mmol)の溶液を加えた。得ら
れた混合物を還流温度で約3時間20分間加熱した。冷
却した後に、銅ブロンズ(copper bronz
e)(0.45g,7.1mg−原子)を加え、そして
9時間20分間加熱を続けた。その反応混合物を、セラ
イトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液をジクロ
ロメタン(200ml)で希釈し、水(3×200m
l)及びブライン(100ml)の順で洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾固した。カラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル(150g);n−ヘ
キサン/酢酸エチル(2/1)〕処理により精製し、続
いてイソプロピルエーテルとn−ヘキサンとの混合液か
ら再結晶化処理して、白色固形物として標記化合物37
mg(5%)を得た。 分子量:365.36 融点:156.0−157.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.96(1H,dd,
J=4.8,1.8Hz),8.36(1H,dd,J
=8.1,1.8Hz),7.90(1H,d,J=1
5.8Hz),7.84(1H,d,J=8.1H
z),7.76(1H,d,J=8.1,4.8H
z),7.45−7.20(7H,m),6.92(1
H,d,J=7.7Hz),6.47(1H,d,J=
15.8Hz)
フルオロメチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール》ジメチルアセトアミド(20ml)中の
(E)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(0.49g,2.2mmol)の窒素雰囲気下で0℃
で攪拌した溶液に、水素化ナトリウム(0.11g,
2.8mmol)を加えた。0℃で20分間、次に室温
で30分間攪拌した後に、ジメチルアセトアミド(5m
l)中の2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン
(0.60g,3.3mmol)の溶液を加えた。得ら
れた混合物を還流温度で約3時間20分間加熱した。冷
却した後に、銅ブロンズ(copper bronz
e)(0.45g,7.1mg−原子)を加え、そして
9時間20分間加熱を続けた。その反応混合物を、セラ
イトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液をジクロ
ロメタン(200ml)で希釈し、水(3×200m
l)及びブライン(100ml)の順で洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾固した。カラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル(150g);n−ヘ
キサン/酢酸エチル(2/1)〕処理により精製し、続
いてイソプロピルエーテルとn−ヘキサンとの混合液か
ら再結晶化処理して、白色固形物として標記化合物37
mg(5%)を得た。 分子量:365.36 融点:156.0−157.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.96(1H,dd,
J=4.8,1.8Hz),8.36(1H,dd,J
=8.1,1.8Hz),7.90(1H,d,J=1
5.8Hz),7.84(1H,d,J=8.1H
z),7.76(1H,d,J=8.1,4.8H
z),7.45−7.20(7H,m),6.92(1
H,d,J=7.7Hz),6.47(1H,d,J=
15.8Hz)
【0058】
【実施例6】《(E)−1−(3−シアノピリジン−2
−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−3−シ
アノピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮
乾固した。その残さを酢酸エチルから再結晶化処理し
て、標記化合物を得た。 分子量:334.38 融点:171.5−172.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.98(1H,dd,
J=4.8,1.8Hz),8.32(1H,dd,J
=7.7,1.8Hz),7.98(1H,d,J=1
6.1Hz),7.89−7.85(1H,m),7.
67(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),7.5
2−7.47(2H,m),7.42−7.26(5
H,m),7.23−7.19(1H,m),6.83
(1H,d,J=16.1Hz)
−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−3−シ
アノピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮
乾固した。その残さを酢酸エチルから再結晶化処理し
て、標記化合物を得た。 分子量:334.38 融点:171.5−172.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.98(1H,dd,
J=4.8,1.8Hz),8.32(1H,dd,J
=7.7,1.8Hz),7.98(1H,d,J=1
6.1Hz),7.89−7.85(1H,m),7.
67(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),7.5
2−7.47(2H,m),7.42−7.26(5
H,m),7.23−7.19(1H,m),6.83
(1H,d,J=16.1Hz)
【0059】
【実施例7】《(E)−1−(3−カルバモイルピリジ
ン−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾ
ールオキサレート》(E)−1−(3−シアノピリジン
−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル(0.40g,1.2mmol)、カリウムtert
−ブトキシド(0.56g,5.0mmol)、水
(0.09ml,5.0ml)、及びtert−ブチル
アルコール(20ml)の攪拌した混合物を、45分間
加熱して還流させた。冷却した後に、その混合物を酢酸
エチル(100ml)で希釈し、水(50ml)及びブ
ライン(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフ
ィー〔シリカゲル(150g);酢酸エチル〕処理を実
施して、泡状体0.50gを得た。その遊離塩基とシュ
ウ酸(135mg,1.5mmol)とを、酢酸エチル
(25ml)とエタノール(10ml)との混合液中に
溶解した。0℃に冷却した後に、吸引により固形物を収
集し、酢酸エチル(2×2ml)で洗浄し、そして真空
条件下で50℃で一晩乾燥して、白色粉末として標記化
合物0.33g(64%)を得た。 分子量:340.42 融点:178.0−180.0℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.81(1H,dd,
J=4.8,1.8Hz),8.28(1H,dd,J
=7.7,1.8Hz),8.11(1H,br.
s),7.82(1H,d,J=16.1Hz),7.
77(1H,d,J=7.7,4.8Hz),7.69
(1H,d,J=8.1Hz),7.61−7.56
(2H,m),7.51(1H,br.s),7.43
−7.14(6H,m),6.86(1H,d,J=1
6.1Hz)
ン−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾ
ールオキサレート》(E)−1−(3−シアノピリジン
−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル(0.40g,1.2mmol)、カリウムtert
−ブトキシド(0.56g,5.0mmol)、水
(0.09ml,5.0ml)、及びtert−ブチル
アルコール(20ml)の攪拌した混合物を、45分間
加熱して還流させた。冷却した後に、その混合物を酢酸
エチル(100ml)で希釈し、水(50ml)及びブ
ライン(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフ
ィー〔シリカゲル(150g);酢酸エチル〕処理を実
施して、泡状体0.50gを得た。その遊離塩基とシュ
ウ酸(135mg,1.5mmol)とを、酢酸エチル
(25ml)とエタノール(10ml)との混合液中に
溶解した。0℃に冷却した後に、吸引により固形物を収
集し、酢酸エチル(2×2ml)で洗浄し、そして真空
条件下で50℃で一晩乾燥して、白色粉末として標記化
合物0.33g(64%)を得た。 分子量:340.42 融点:178.0−180.0℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.81(1H,dd,
J=4.8,1.8Hz),8.28(1H,dd,J
=7.7,1.8Hz),8.11(1H,br.
s),7.82(1H,d,J=16.1Hz),7.
77(1H,d,J=7.7,4.8Hz),7.69
(1H,d,J=8.1Hz),7.61−7.56
(2H,m),7.51(1H,br.s),7.43
−7.14(6H,m),6.86(1H,d,J=1
6.1Hz)
【0060】
【実施例8】《(E)−1−(4−メチルピリジ−2−
イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール及び2−フルオロ−4−メ
チルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮
乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:358.68 融点:221.0−222.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.66(1H,d,J
=5.1Hz),8.22−8.15(1H,m),
7.86(1H,d,J=7.7Hz),7.71−
7.66(3H,m),7.59−7.44(7H,
m),7.20(1H,d,J=16.1Hz),2.
53(3H,s)
イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール及び2−フルオロ−4−メ
チルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮
乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:358.68 融点:221.0−222.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.66(1H,d,J
=5.1Hz),8.22−8.15(1H,m),
7.86(1H,d,J=7.7Hz),7.71−
7.66(3H,m),7.59−7.44(7H,
m),7.20(1H,d,J=16.1Hz),2.
53(3H,s)
【0061】
【実施例9】《(E)−1−(5−メチルピリジ−2−
イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−5−メチ
ルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾
固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:245.0−247.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.66(1H,
d,J=1.8Hz),8.19(1H,d,J=1
6.1Hz),8.08(1H,dd,J=8.1,
2.1Hz),7.87(1H,d,J=8.8H
z),7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.7
1−7.66(2H,m),7.57−7.52(2
H,m),7.49−7.44(4H,m),7.19
(1H,d,J=16.1Hz),2.50(3H,
s)
イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−5−メチ
ルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾
固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:245.0−247.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.66(1H,
d,J=1.8Hz),8.19(1H,d,J=1
6.1Hz),8.08(1H,dd,J=8.1,
2.1Hz),7.87(1H,d,J=8.8H
z),7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.7
1−7.66(2H,m),7.57−7.52(2
H,m),7.49−7.44(4H,m),7.19
(1H,d,J=16.1Hz),2.50(3H,
s)
【0062】
【実施例10】《(E)−2−スチリル−1−(5−ト
リフルオロメチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ
イミダゾールヒドロクロライド》2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(330mg,1.5mmol)、
2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(680
mg,3.0mmol)、炭酸カリウム(210mg,
1.5mmol)、銅ブロンズ(30mg)、及びニト
ロベンゼン(15ml)の攪拌した混合物を、窒素雰囲
気下で2.5時間加熱して還流させた。冷却したその反
応混合物を、直接、クロマトグラフィー〔シリカゲル
(120g);n−ヘキサン/酢酸エチル(4/1)〕
処理して、黄色油状体(510mg)を得た。その生成
物をメタノール(10ml)中に溶解し、そしてメタノ
ール性10%塩化水素溶液(10ml)で処理した。減
圧下で揮発物を除去し、そしてその残さを、イソプロピ
ルエーテル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、明黄
色針状体として標記化合物202mgを得た。 分子量:401.82 融点:215.0−218.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.26−9.21(1
H,m),8.67−8.61(1H,m),8.16
−8.02(2H,m),7.87−7.81(1H,
m),7.75−7.62(3H,m),7.52−
7.37(5H,m),7.34(1H,d,J=1
6.1Hz)
リフルオロメチルピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ
イミダゾールヒドロクロライド》2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(330mg,1.5mmol)、
2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(680
mg,3.0mmol)、炭酸カリウム(210mg,
1.5mmol)、銅ブロンズ(30mg)、及びニト
ロベンゼン(15ml)の攪拌した混合物を、窒素雰囲
気下で2.5時間加熱して還流させた。冷却したその反
応混合物を、直接、クロマトグラフィー〔シリカゲル
(120g);n−ヘキサン/酢酸エチル(4/1)〕
処理して、黄色油状体(510mg)を得た。その生成
物をメタノール(10ml)中に溶解し、そしてメタノ
ール性10%塩化水素溶液(10ml)で処理した。減
圧下で揮発物を除去し、そしてその残さを、イソプロピ
ルエーテル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、明黄
色針状体として標記化合物202mgを得た。 分子量:401.82 融点:215.0−218.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.26−9.21(1
H,m),8.67−8.61(1H,m),8.16
−8.02(2H,m),7.87−7.81(1H,
m),7.75−7.62(3H,m),7.52−
7.37(5H,m),7.34(1H,d,J=1
6.1Hz)
【0063】
【実施例11】《(E)−1−(6−メチルピリジ−2
−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−6−メ
チルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮
乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:216.0−217.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.20(1H,b
r s),8.10(1H,t,J=7.7Hz),
7.87(1H,d,J=7.7Hz),7.71−
7.44(10H,m),7.22(1H,d,J=1
6.1Hz),2.63(3H,s)
−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ−6−メ
チルピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮
乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:216.0−217.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.20(1H,b
r s),8.10(1H,t,J=7.7Hz),
7.87(1H,d,J=7.7Hz),7.71−
7.44(10H,m),7.22(1H,d,J=1
6.1Hz),2.63(3H,s)
【0064】
【実施例12】《(E)−1−(6−フルオロピリジン
−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール及び2,6−ジフル
オロピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基をジ
エチルエーテル中に溶解し、そしてそのエーテル溶液に
塩化水素ガスを通気した。ろ過し、そして真空条件下で
乾燥して、淡黄色固形物として標記化合物を得た。 分子量:351.81 融点:198.0−205.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.43(1H,d
dd,J=8.1,8.1,8.1Hz),8.26
(1H,d,J=16.1Hz),7.90−7.80
(2H,m),7.76−7.69(2H,m),7.
76−7.69(2H,m),7.66−7.55(3
H,m),7.54−7.43(4H,m),7.28
(1H,d,J=16.1Hz)
−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール及び2,6−ジフル
オロピリジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基をジ
エチルエーテル中に溶解し、そしてそのエーテル溶液に
塩化水素ガスを通気した。ろ過し、そして真空条件下で
乾燥して、淡黄色固形物として標記化合物を得た。 分子量:351.81 融点:198.0−205.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.43(1H,d
dd,J=8.1,8.1,8.1Hz),8.26
(1H,d,J=16.1Hz),7.90−7.80
(2H,m),7.76−7.69(2H,m),7.
76−7.69(2H,m),7.66−7.55(3
H,m),7.54−7.43(4H,m),7.28
(1H,d,J=16.1Hz)
【0065】
【実施例13】《(E)−1−(6−クロロピリジン−
2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル−1H−ベ
ンゾイミダゾール及び2,6−ジクロロピリジンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に
従って調製した。 分子量:331.81 融点:122.0−123.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.22(1H,t,J
=7.9Hz),7.91(1H,d,J=16.1H
z),7.79−7.72(3H,m),7.67−
7.63(2H,m),7.50−7.47(1H,
m),7.46−7.28(5H,m),7.23(1
H,d,J=16.1Hz)
2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル−1H−ベ
ンゾイミダゾール及び2,6−ジクロロピリジンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に
従って調製した。 分子量:331.81 融点:122.0−123.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.22(1H,t,J
=7.9Hz),7.91(1H,d,J=16.1H
z),7.79−7.72(3H,m),7.67−
7.63(2H,m),7.50−7.47(1H,
m),7.46−7.28(5H,m),7.23(1
H,d,J=16.1Hz)
【0066】
【実施例14】《(E)−1−(6−メトキシピリジン
−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》文献「Trecourt,F.;
Mallet,M.;Mongin,O.;Quegu
iner,G.;J.Org.Chem.1994,5
9,6173」に記載の手順に従って、(E)−1−
(6−クロロピリジン−2−イル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(145mg,0.44mmo
l)、MeOH性28%NaOEt(3ml)、及びト
ルエン(5ml)の溶液を2時間室温に維持し、次に還
流条件下で1時間加熱した。この溶液に水(1ml)を
加え、そしてそれを蒸発器で濃縮した。この残さに水
(5ml)を加え、そしてその全体をCH2Cl2(2×
15ml)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、そしてろ過した。そのろ液を濃縮
し、そしてその残さをカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル(20g);n−ヘキサン/酢酸エチル(5/
1)〕処理により精製して、所望の化合物(35mg,
24%)を得た。前記遊離塩基を、メタノール性10%
塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾固した。その残さ
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標
記化合物を得た。 分子量:363.85 融点:199.0−200.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.15−8.08(2
H,m),7.85(1H,d,J=8.1Hz),
7.74−7.66(3H,m),7.56−7.20
(6H,m),7.15(1H,d,J=8.4H
z),7.02−7.00(1H,m),3.90(3
H,s)
−2−イル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》文献「Trecourt,F.;
Mallet,M.;Mongin,O.;Quegu
iner,G.;J.Org.Chem.1994,5
9,6173」に記載の手順に従って、(E)−1−
(6−クロロピリジン−2−イル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(145mg,0.44mmo
l)、MeOH性28%NaOEt(3ml)、及びト
ルエン(5ml)の溶液を2時間室温に維持し、次に還
流条件下で1時間加熱した。この溶液に水(1ml)を
加え、そしてそれを蒸発器で濃縮した。この残さに水
(5ml)を加え、そしてその全体をCH2Cl2(2×
15ml)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、そしてろ過した。そのろ液を濃縮
し、そしてその残さをカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル(20g);n−ヘキサン/酢酸エチル(5/
1)〕処理により精製して、所望の化合物(35mg,
24%)を得た。前記遊離塩基を、メタノール性10%
塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾固した。その残さ
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標
記化合物を得た。 分子量:363.85 融点:199.0−200.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.15−8.08(2
H,m),7.85(1H,d,J=8.1Hz),
7.74−7.66(3H,m),7.56−7.20
(6H,m),7.15(1H,d,J=8.4H
z),7.02−7.00(1H,m),3.90(3
H,s)
【0067】
【実施例15】《(E)−1−(2−ピリミジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》
標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール及び2−クロロピリミジンから、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に
溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:388.39 融点:167.0−168.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:9.09(2H,d
d,J=5.1,0.7Hz),8.13−8.07
(1H,m),7.91(2H,s),7.76−7.
70(2H,m),7.76(1H,d,J=7.3H
z),7.63(1H,td,J=4.8,0.7H
z),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.4
6−7.30(4H,m)
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》
標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール及び2−クロロピリミジンから、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に
溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:388.39 融点:167.0−168.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:9.09(2H,d
d,J=5.1,0.7Hz),8.13−8.07
(1H,m),7.91(2H,s),7.76−7.
70(2H,m),7.76(1H,d,J=7.3H
z),7.63(1H,td,J=4.8,0.7H
z),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.4
6−7.30(4H,m)
【0068】
【実施例16】《(E)−2−スチリル−1−(4−ト
リフルオロメチル−2−ピリミジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ
−4−トリフルオロメチル−ピリミジンから、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に
溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:411.37 融点:189.0−191.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.42(1H,d,J
=4.8Hz),8.20−8.13(1H,m),
8.10(1H,dd,J=4.8,1.3Hz),
8.01(1H,d,J=16.1Hz),7.91
(1H,d,J=16.1Hz),7.79−7.71
(1H,m),7.68(1H,d,J=7.0H
z),7.47−7.34(6H,m)
リフルオロメチル−2−ピリミジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−クロロ
−4−トリフルオロメチル−ピリミジンから、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に
溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:411.37 融点:189.0−191.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.42(1H,d,J
=4.8Hz),8.20−8.13(1H,m),
8.10(1H,dd,J=4.8,1.3Hz),
8.01(1H,d,J=16.1Hz),7.91
(1H,d,J=16.1Hz),7.79−7.71
(1H,m),7.68(1H,d,J=7.0H
z),7.47−7.34(6H,m)
【0069】
【実施例17】《(E)−1−(4−ピリミジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライ
ド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル−1H−ベ
ンゾイミダゾール及び4−クロロピリミジンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に
従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性10%
塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾固した。その残さ
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標
記化合物を得た。 分子量:234.81 融点:191.0−192.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:9.42(1H,br.
s),9.15(1H,br.s),8.26(1H,
d,J=16.5Hz),8.08−7.94(1H,
m),7.82−7.71(4H,m),7.58−
7.33(6H,m)
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライ
ド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリル−1H−ベ
ンゾイミダゾール及び4−クロロピリミジンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に
従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性10%
塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾固した。その残さ
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標
記化合物を得た。 分子量:234.81 融点:191.0−192.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:9.42(1H,br.
s),9.15(1H,br.s),8.26(1H,
d,J=16.5Hz),8.08−7.94(1H,
m),7.82−7.71(4H,m),7.58−
7.33(6H,m)
【0070】
【実施例18】《(E)−1−(6−クロロ−4−ピリ
ミジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール及び4,6−ジクロロピ
リミジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾
固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:376.33 融点:203.0−204.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.27(1H,d,J
=1.1Hz),8.15(1H,d,J=1.1H
z),8.02−7.94(1H,m),7.80−
7.72(4H,m),7.49−7.27(6H,
m)
ミジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール及び4,6−ジクロロピ
リミジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
B)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾
固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:376.33 融点:203.0−204.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.27(1H,d,J
=1.1Hz),8.15(1H,d,J=1.1H
z),8.02−7.94(1H,m),7.80−
7.72(4H,m),7.49−7.27(6H,
m)
【0071】
【実施例19】《(E)−1−(2−ピラジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》標記化合物の遊
離塩基を、2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール及
び2−クロロピラジンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そ
して濃縮乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサ
ンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:298.35 融点:117.0−118.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.91(1H,d,J
=1.5Hz),8.78−8.74(2H,m),
8.05(1H,d,J=16.1Hz),7.88−
7.84(1H,m),7.55−7.49(3H,
m),7.42−7.28(5H,m),7.12(1
H,d,J=16.1Hz)
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》標記化合物の遊
離塩基を、2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール及
び2−クロロピラジンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法B)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液で処理し、そ
して濃縮乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサ
ンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:298.35 融点:117.0−118.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.91(1H,d,J
=1.5Hz),8.78−8.74(2H,m),
8.05(1H,d,J=16.1Hz),7.88−
7.84(1H,m),7.55−7.49(3H,
m),7.42−7.28(5H,m),7.12(1
H,d,J=16.1Hz)
【0072】
【実施例20】《(E)−2−スチリル−1−(2−チ
アゾリル)−1H−ベンゾイミダゾール》2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール(220mg,1mmo
l)、2−ブロモチアゾール(328mg,2mmo
l)、炭酸カリウム(138mg,1mmol)、銅ブ
ロンズ(20mg)、及びニトロベンゼン(10ml)
の攪拌した混合物を、窒素雰囲気下で7時間加熱して還
流した。冷却したその反応混合物を酢酸エチル(150
ml)で希釈し、そしてセライトのパッドを通してろ過
した。そのろ液を水(50ml)及びブライン(50m
l)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そし
て濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル(100g);n−ヘキサン/酢酸エチル(9/1か
ら3/1)〕処理を実施して、オレンジ色油状体として
標記化合物199mgを得た。これを室温で放置して凝
固させた。イソプロピルエーテルから再結晶化処理し
て、無色結晶として標記化合物117mg(39%)を
得た。 分子量:303.39 融点:99.0−99.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.01(1H,d,J
=15.8Hz),7.91(1H,d,J=3.7H
z),7.85−7.80(1H,m),7.69−
7.64(1H,m),7.59−7.54(2H,
m),7.51(1H,d,J=3.7Hz),7.4
0(1H,d,J=15.8Hz),7.42−7.2
9(5H,m)
アゾリル)−1H−ベンゾイミダゾール》2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾール(220mg,1mmo
l)、2−ブロモチアゾール(328mg,2mmo
l)、炭酸カリウム(138mg,1mmol)、銅ブ
ロンズ(20mg)、及びニトロベンゼン(10ml)
の攪拌した混合物を、窒素雰囲気下で7時間加熱して還
流した。冷却したその反応混合物を酢酸エチル(150
ml)で希釈し、そしてセライトのパッドを通してろ過
した。そのろ液を水(50ml)及びブライン(50m
l)の順で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そし
て濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル(100g);n−ヘキサン/酢酸エチル(9/1か
ら3/1)〕処理を実施して、オレンジ色油状体として
標記化合物199mgを得た。これを室温で放置して凝
固させた。イソプロピルエーテルから再結晶化処理し
て、無色結晶として標記化合物117mg(39%)を
得た。 分子量:303.39 融点:99.0−99.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.01(1H,d,J
=15.8Hz),7.91(1H,d,J=3.7H
z),7.85−7.80(1H,m),7.69−
7.64(1H,m),7.59−7.54(2H,
m),7.51(1H,d,J=3.7Hz),7.4
0(1H,d,J=15.8Hz),7.42−7.2
9(5H,m)
【0073】
【実施例21】《(E)−2−(2−メチルスチリル)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−2−
メチルシンナモイルクロライド(Sekiya,T.;
Hiranuma,H.;Hata,S.;Mizog
ami,S.;Hanazuka,M.;Yamad
a,S.;J.Med.Chem.,1983,26,
411)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。
濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:212.0−215.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:9.26(1H,d,J
=16.1Hz),8.89−8.83(1H,m),
8.24−8.12(2H,m),7.72−7.64
(2H,m),7.59−7.43(4H,m),7.
34−7.11(3H,m),6.92(1H,d,J
=16.1Hz),2.70(3H,s)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−2−
メチルシンナモイルクロライド(Sekiya,T.;
Hiranuma,H.;Hata,S.;Mizog
ami,S.;Hanazuka,M.;Yamad
a,S.;J.Med.Chem.,1983,26,
411)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。
濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:212.0−215.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:9.26(1H,d,J
=16.1Hz),8.89−8.83(1H,m),
8.24−8.12(2H,m),7.72−7.64
(2H,m),7.59−7.43(4H,m),7.
34−7.11(3H,m),6.92(1H,d,J
=16.1Hz),2.70(3H,s)
【0074】
【実施例22】《(E)−2−(2−フルオロスチリ
ル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)
−2−フルオロシンナモイルクロライド(Amino,
Y.;Kawada,K.;Toi,K.;Kumas
hiro,I.;Fukushima,K.;Che
m.Pharm.Bull.,1988,36,442
6)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノー
ル性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理し
て、標記化合物を得た。 分子量:351.81 融点:226.0−228.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.92−8.87(1
H,m),8.39−8.29(1H,m),8.29
(1H,d,J=16.1Hz),7.99−7.79
(4H,m),7.70−7.51(4H,m),7.
44−7.31(3H,m)
ル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)
−2−フルオロシンナモイルクロライド(Amino,
Y.;Kawada,K.;Toi,K.;Kumas
hiro,I.;Fukushima,K.;Che
m.Pharm.Bull.,1988,36,442
6)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノー
ル性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理し
て、標記化合物を得た。 分子量:351.81 融点:226.0−228.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.92−8.87(1
H,m),8.39−8.29(1H,m),8.29
(1H,d,J=16.1Hz),7.99−7.79
(4H,m),7.70−7.51(4H,m),7.
44−7.31(3H,m)
【0075】
【実施例23】《(E)−2−(2−クロロスチリル)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−2−
クロロシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:368.27 融点:225.0−229.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.83−8.76(1
H,m),8.28(1H,d,J=16.1Hz),
8.27−8.19(1H,m),7.90−7.80
(3H,m),7.75−7.68(1H,m),7.
59−7.34(6H,m),7.28(1H,d,J
=16.1Hz)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−2−
クロロシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:368.27 融点:225.0−229.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.83−8.76(1
H,m),8.28(1H,d,J=16.1Hz),
8.27−8.19(1H,m),7.90−7.80
(3H,m),7.75−7.68(1H,m),7.
59−7.34(6H,m),7.28(1H,d,J
=16.1Hz)
【0076】
【実施例24】《(E)−2−メトキシスチリル−1−
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び2−メトキシシンナモイ
ルクロライド(Vallaerda,J.;Appel
berg,U.;Csoeregh,I.;Hacks
ell,U.;J.Chem.Soc.Perkin
Trans.I;1994,17,461)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エ
チル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘ
キサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:123.0−125.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.81−8.77(1
H,m),8.20(1H,td,J=7.7,2.0
Hz),8.10(1H,d,J=16.1Hz),
7.75(2H,dd,J=8.1,1.1Hz),
7.68−7.62(1H,m),7.57(1H,d
d,J=7.7,1.5Hz),7.46−7.42
(1H,m),7.39−7.23(4H,m),7.
08(1H,d,J=7.7Hz),6.97(1H,
t,J=7.3Hz),3.86(3H,s)
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び2−メトキシシンナモイ
ルクロライド(Vallaerda,J.;Appel
berg,U.;Csoeregh,I.;Hacks
ell,U.;J.Chem.Soc.Perkin
Trans.I;1994,17,461)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エ
チル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘ
キサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:123.0−125.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.81−8.77(1
H,m),8.20(1H,td,J=7.7,2.0
Hz),8.10(1H,d,J=16.1Hz),
7.75(2H,dd,J=8.1,1.1Hz),
7.68−7.62(1H,m),7.57(1H,d
d,J=7.7,1.5Hz),7.46−7.42
(1H,m),7.39−7.23(4H,m),7.
08(1H,d,J=7.7Hz),6.97(1H,
t,J=7.3Hz),3.86(3H,s)
【0077】
【実施例25】《(E)−2−(2,4−ジフルオロス
チリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールヒドロクロライド》ベンゼン(10ml)中の
(E)−2,4−ジフルオロ桂皮酸(331mg,1.
8mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5ml)を
加え、そしてその混合物を60分間加熱して還流させ
た。蒸発によって揮発物を除去して、粗製な(E)−
2,4−ジフルオロシンナモイルクロライドを得た。N
−(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン(250
mg,1.4mmol)及び前記で得られた(E)−
2,4−ジフルオロシンナモイルクロライドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って、標記化合物の遊離塩基を調製した。前記遊離塩
基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶
解した。濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:369.80 融点:194.8−196.8℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.84−8.79(1
H,m),8.30−8.08(2H,m),7.96
−7.82(3H,m),7.78−7.69(1H,
m),7.61−7.13(6H,m)
チリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールヒドロクロライド》ベンゼン(10ml)中の
(E)−2,4−ジフルオロ桂皮酸(331mg,1.
8mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5ml)を
加え、そしてその混合物を60分間加熱して還流させ
た。蒸発によって揮発物を除去して、粗製な(E)−
2,4−ジフルオロシンナモイルクロライドを得た。N
−(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン(250
mg,1.4mmol)及び前記で得られた(E)−
2,4−ジフルオロシンナモイルクロライドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って、標記化合物の遊離塩基を調製した。前記遊離塩
基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶
解した。濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:369.80 融点:194.8−196.8℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.84−8.79(1
H,m),8.30−8.08(2H,m),7.96
−7.82(3H,m),7.78−7.69(1H,
m),7.61−7.13(6H,m)
【0078】
【実施例26】《(E)−2−(2,6−ジフルオロス
チリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールヒドロクロライド》ベンゼン(10ml)中の
(E)−2,6−ジフルオロ桂皮酸(331mg,1.
8mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5ml)を
加え、そしてその混合物を60分間加熱して還流させ
た。蒸発によって揮発物を除去して、粗製な(E)−
2,6−ジフルオロシンナモイルクロライドを得た。N
−(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン(250
mg,1.4mmol)及び前記で得られた(E)−
2,6−ジフルオロシンナモイルクロライドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って、標記化合物の遊離塩基を調製した。前記遊離塩
基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶
解した。濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:369.80 融点:204.5−206.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.82−8.77(1
H,m),8.29−8.18(1H,m),8.00
(1H,d,J=16.5Hz),7.89−7.80
(2H,m),7.74−7.66(1H,m),7.
58−7.34(4H,m),7.39(1H,d,J
=16.5Hz),7.27−7.16(2H,m)
チリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールヒドロクロライド》ベンゼン(10ml)中の
(E)−2,6−ジフルオロ桂皮酸(331mg,1.
8mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5ml)を
加え、そしてその混合物を60分間加熱して還流させ
た。蒸発によって揮発物を除去して、粗製な(E)−
2,6−ジフルオロシンナモイルクロライドを得た。N
−(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン(250
mg,1.4mmol)及び前記で得られた(E)−
2,6−ジフルオロシンナモイルクロライドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って、標記化合物の遊離塩基を調製した。前記遊離塩
基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶
解した。濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:369.80 融点:204.5−206.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.82−8.77(1
H,m),8.29−8.18(1H,m),8.00
(1H,d,J=16.5Hz),7.89−7.80
(2H,m),7.74−7.66(1H,m),7.
58−7.34(4H,m),7.39(1H,d,J
=16.5Hz),7.27−7.16(2H,m)
【0079】
【実施例27】《(E)−2−(3−メチルスチリル)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−3−
メチルシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て2−プロパノール/イソプロピルエーテルから再結晶
化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:213.0−235.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.87−8.82(1
H,m),8.33−8.20(2H,m),7.89
(2H,d,J=8.1Hz),7.81−7.74
(1H,m),7.63−7.45(5H,m),7.
40−7.24(2H,m),7.19(1H,d,J
=16.5Hz),2.35(3H,s)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−3−
メチルシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て2−プロパノール/イソプロピルエーテルから再結晶
化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:213.0−235.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.87−8.82(1
H,m),8.33−8.20(2H,m),7.89
(2H,d,J=8.1Hz),7.81−7.74
(1H,m),7.63−7.45(5H,m),7.
40−7.24(2H,m),7.19(1H,d,J
=16.5Hz),2.35(3H,s)
【0080】
【実施例28】《(E)−2−(3−トリフルオロメチ
ルスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基
を、N−(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及
び(E)−3−トリフルオロメチルシンナモイルクロラ
イド(Amino,Y.;Kawada,K.;To
i,K.;Kumashiro,I.;Fukushi
ma,K.;Chem.Pharm.Bull.,19
88,36,4426)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊
離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)
に溶解した。濃縮し、そしてエタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:401.82 融点:230℃より高い1 H−NMR(DMSO)δ:8.83−8.77(1
H,m),8.14−8.06(1H,m),7.81
(1H,d,J=7.7Hz),7.67(1H,d
d,J=7.3,4.8Hz),7.56−7.22
(10H,m)
ルスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基
を、N−(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及
び(E)−3−トリフルオロメチルシンナモイルクロラ
イド(Amino,Y.;Kawada,K.;To
i,K.;Kumashiro,I.;Fukushi
ma,K.;Chem.Pharm.Bull.,19
88,36,4426)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊
離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)
に溶解した。濃縮し、そしてエタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:401.82 融点:230℃より高い1 H−NMR(DMSO)δ:8.83−8.77(1
H,m),8.14−8.06(1H,m),7.81
(1H,d,J=7.7Hz),7.67(1H,d
d,J=7.3,4.8Hz),7.56−7.22
(10H,m)
【0081】
【実施例29】《(E)−2−(3−フルオロスチリ
ル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フェニ
レンジアミン及び(E)−3−フルオロシンナモイルク
ロライド(Nishikawa,Y.;Shindo,
T.;Ishii,K.;Nakamura,H.;K
on,T.;Uno,H.;Chem.Pharm.B
ull.,1989,37,100)から、(E)−1
−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製
した。 分子量:315.35 融点:139.5−140.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.75(1
H,m),8.05−7.96(1H,m),7.96
(1H,d,J=16.1Hz),7.87−7.80
(1H,m),7.53−7.42(3H,m),7.
39−7.14(5H,m),7.16(1H,d,J
=16.1Hz),7.05−6.94(1H,m)
ル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フェニ
レンジアミン及び(E)−3−フルオロシンナモイルク
ロライド(Nishikawa,Y.;Shindo,
T.;Ishii,K.;Nakamura,H.;K
on,T.;Uno,H.;Chem.Pharm.B
ull.,1989,37,100)から、(E)−1
−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製
した。 分子量:315.35 融点:139.5−140.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.75(1
H,m),8.05−7.96(1H,m),7.96
(1H,d,J=16.1Hz),7.87−7.80
(1H,m),7.53−7.42(3H,m),7.
39−7.14(5H,m),7.16(1H,d,J
=16.1Hz),7.05−6.94(1H,m)
【0082】
【実施例30】《(E)−2−(3−クロロスチリル)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−3−
クロロシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:368.27 融点:230℃より高い1 H−NMR(DMSO)δ:8.85−8.81(1
H,m),8.31−8.22(1H,m),8.20
(1H,d,J=16.1Hz),7.90−7.81
(3H,m),7.78−7.72(1H,m),7.
68−7.43(6H,m),7.33(1H,d,J
=16.1Hz)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−3−
クロロシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:368.27 融点:230℃より高い1 H−NMR(DMSO)δ:8.85−8.81(1
H,m),8.31−8.22(1H,m),8.20
(1H,d,J=16.1Hz),7.90−7.81
(3H,m),7.78−7.72(1H,m),7.
68−7.43(6H,m),7.33(1H,d,J
=16.1Hz)
【0083】
【実施例31】《(E)−3−メトキシスチリル−1−
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び3−メトキシシンナモイ
ルクロライド(Amino,Y.;Kawada,
K.;Toi,K.;Kumashiro,I.;Fu
kushima,K.;Chem.Pharm.Bul
l.,1988,36,4426)から、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解
した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:163.0−164.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78(1H,dd,
J=4.9,1.3Hz),8.19(1H,td,J
=7.9,2.0Hz),7.87(1H,d,J=1
5.8Hz),7.77−7.72(2H,m),7.
67−7.61(1H,m),7.48−7.44(1
H,m),7.36−7.24(3H,m),7.22
−7.15(3H,m),6.96−6.92(1H,
m),3.78(3H,s)
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び3−メトキシシンナモイ
ルクロライド(Amino,Y.;Kawada,
K.;Toi,K.;Kumashiro,I.;Fu
kushima,K.;Chem.Pharm.Bul
l.,1988,36,4426)から、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解
した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:163.0−164.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78(1H,dd,
J=4.9,1.3Hz),8.19(1H,td,J
=7.9,2.0Hz),7.87(1H,d,J=1
5.8Hz),7.77−7.72(2H,m),7.
67−7.61(1H,m),7.48−7.44(1
H,m),7.36−7.24(3H,m),7.22
−7.15(3H,m),6.96−6.92(1H,
m),3.78(3H,s)
【0084】
【実施例32】《(E)−2−(3−ヒドロキシスチリ
ル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾー
ルオキサレート》文献「Kawasaki,I.;Ma
tsuda,K.;Kaneko,T.;Bull.C
hem.Soc.Jpn.,1971,44,198
6」に記載の手順に従って、(E)−2−(3−メトキ
シスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール(76mg,0.23mmol)、氷酢酸
(10ml)、及び48%臭化水素水溶液(5ml)の
溶液を、還流条件下で4時間加熱した。得られた溶液を
水酸化ナトリウムペレットによって中和し、そしてこの
混合物をジクロロメタン(3×15ml)で抽出した。
一緒にした有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、そし
てろ過した。そのろ液を濃縮し、次にその残さ(39m
g,54%)及びシュウ酸(12mg,0.12mmo
l)を酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エ
チル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物
を得た。 分子量:403.40 融点:188.0−189.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.80−8.77(1
H,m),8.20(1H,td,J=8.1,1.8
Hz),7.79(1H,d,J=16.1Hz),
7.78−7.72(2H,m),7.68−7.62
(1H,m),7.46−7.42(1H,m),7.
36−7.16(4H,m),7.07(1H,d,J
=16.1Hz),7.05−6.95(2H,m),
6.78−6.74(1H,m)
ル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾー
ルオキサレート》文献「Kawasaki,I.;Ma
tsuda,K.;Kaneko,T.;Bull.C
hem.Soc.Jpn.,1971,44,198
6」に記載の手順に従って、(E)−2−(3−メトキ
シスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール(76mg,0.23mmol)、氷酢酸
(10ml)、及び48%臭化水素水溶液(5ml)の
溶液を、還流条件下で4時間加熱した。得られた溶液を
水酸化ナトリウムペレットによって中和し、そしてこの
混合物をジクロロメタン(3×15ml)で抽出した。
一緒にした有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、そし
てろ過した。そのろ液を濃縮し、次にその残さ(39m
g,54%)及びシュウ酸(12mg,0.12mmo
l)を酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エ
チル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物
を得た。 分子量:403.40 融点:188.0−189.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.80−8.77(1
H,m),8.20(1H,td,J=8.1,1.8
Hz),7.79(1H,d,J=16.1Hz),
7.78−7.72(2H,m),7.68−7.62
(1H,m),7.46−7.42(1H,m),7.
36−7.16(4H,m),7.07(1H,d,J
=16.1Hz),7.05−6.95(2H,m),
6.78−6.74(1H,m)
【0085】
【実施例33】《(E)−3,4−ジメトキシスチリル
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリ
ジル)−o−フェニレンジアミン及び3,4−ジメトキ
シシンナモイルクロライド(Ramamurthy,
B.;Sugumaran,M.;Synthesi
s,1987,523)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊
離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:447.45 融点:178.0−179.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.79−8.76(1
H,m),8.18(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.83(1H,d,J=16.1Hz),
7.72(2H,d,J=6.8Hz),7.63(1
H,dd,J=7.5,5.0Hz),7.44(1
H,d,J=7.3Hz),7.34−7.15(4
H,m),7.04(1H,d,J=16.1Hz),
6.99(1H,t,J=8.1Hz),3.78(6
H,s)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリ
ジル)−o−フェニレンジアミン及び3,4−ジメトキ
シシンナモイルクロライド(Ramamurthy,
B.;Sugumaran,M.;Synthesi
s,1987,523)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊
離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:447.45 融点:178.0−179.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.79−8.76(1
H,m),8.18(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.83(1H,d,J=16.1Hz),
7.72(2H,d,J=6.8Hz),7.63(1
H,dd,J=7.5,5.0Hz),7.44(1
H,d,J=7.3Hz),7.34−7.15(4
H,m),7.04(1H,d,J=16.1Hz),
6.99(1H,t,J=8.1Hz),3.78(6
H,s)
【0086】
【実施例34】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
(4−メチルスチリル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−4−
メチルシンナモイルクロライド(Aitken,R.
A.;Boeters,C.;Morrison,J.
J.;J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.I;1994,17,2473)から、(E)−1
−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製
した。前記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶
液(5ml)に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/
エタノールから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:220℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:9.04(1H,d,J
=16.1Hz),8.89−8.84(1H,m),
8.17(2H,d,J=7.7Hz),7.72−
7.66(2H,m),7.58−7.42(5H,
m),7.17(2H,d,J=7.7Hz),6.9
1(1H,d,J=16.1Hz),2.35(3H,
s)
(4−メチルスチリル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−4−
メチルシンナモイルクロライド(Aitken,R.
A.;Boeters,C.;Morrison,J.
J.;J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.I;1994,17,2473)から、(E)−1
−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製
した。前記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶
液(5ml)に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/
エタノールから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:347.85 融点:220℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:9.04(1H,d,J
=16.1Hz),8.89−8.84(1H,m),
8.17(2H,d,J=7.7Hz),7.72−
7.66(2H,m),7.58−7.42(5H,
m),7.17(2H,d,J=7.7Hz),6.9
1(1H,d,J=16.1Hz),2.35(3H,
s)
【0087】
【実施例35】《(E)−2−(4−エチルスチリル)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−4−
エチルシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:361.88 融点:197.2−198.8℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.93−8.88(1
H,m),8.39−8.30(1H,m),8.23
(1H,d,J=16.1Hz),7.95(2H,
d,J=7.7Hz),7.88−7.78(1H,
m),7.62−7.51(5H,m),7.38(2
H,d,J=7.7Hz),7.22(1H,d,J=
16.1Hz),2.72(2H,q,J=7.7H
z),1.26(3H,t,J=7.7Hz)
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−
ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−4−
エチルシンナモイルクロライド(Amino,Y.;K
awada,K.;Toi,K.;Kumashir
o,I.;Fukushima,K.;Chem.Ph
arm.Bull.,1988,36,4426)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノール性1
0%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:361.88 融点:197.2−198.8℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.93−8.88(1
H,m),8.39−8.30(1H,m),8.23
(1H,d,J=16.1Hz),7.95(2H,
d,J=7.7Hz),7.88−7.78(1H,
m),7.62−7.51(5H,m),7.38(2
H,d,J=7.7Hz),7.22(1H,d,J=
16.1Hz),2.72(2H,q,J=7.7H
z),1.26(3H,t,J=7.7Hz)
【0088】
【実施例36】《(E)−4−イソプロピルスチリル−
1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキ
サレート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジ
ル)−o−フェニレンジアミン及び4−イソプロピルシ
ンナモイルクロライド(Perkin,W.H.;J.
Chem.Soc.,1877,31,388)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エ
チル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘ
キサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:429.48 融点:136.0−137.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.80−8.77(1
H,m),8.19(1H,td,J=7.9,1.8
Hz),7.86(1H,d,J=16.1Hz),
7.77−7.72(2H,m),7.67−7.61
(1H,m),7.53(2H,d,J=8.1H
z),7.47−7.43(1H,m),7.36−
7.24(2H,m),7.27(2H,d,J=8.
4Hz),7.12(1H,d,J=16.1Hz),
2.52−2.49(1H,m),1.20(6H,
d,J=6.6Hz)
1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキ
サレート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジ
ル)−o−フェニレンジアミン及び4−イソプロピルシ
ンナモイルクロライド(Perkin,W.H.;J.
Chem.Soc.,1877,31,388)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エ
チル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘ
キサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:429.48 融点:136.0−137.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.80−8.77(1
H,m),8.19(1H,td,J=7.9,1.8
Hz),7.86(1H,d,J=16.1Hz),
7.77−7.72(2H,m),7.67−7.61
(1H,m),7.53(2H,d,J=8.1H
z),7.47−7.43(1H,m),7.36−
7.24(2H,m),7.27(2H,d,J=8.
4Hz),7.12(1H,d,J=16.1Hz),
2.52−2.49(1H,m),1.20(6H,
d,J=6.6Hz)
【0089】
【実施例37】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
(4−フルオロスチリル)−1H−ベンゾイミダゾール
ヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2
−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−4
−フルオロシンナモイルクロライド(Amino,
Y.;Kawada,K.;Toi,K.;Kumas
hiro,I.;Fukushima,K.;Che
m.Pharm.Bull.,1988,36,442
6)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノー
ル性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理し
て、標記化合物を得た。 分子量:351.81 融点:230℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:9.10(1H,d,J
=16.5Hz),8.89−8.84(1H,m),
8.24−8.12(2H,m),7.72−7.43
(6H,m),7.07(2H,dd,J=8.4,
8.4Hz),6.91(1H,d,J=16.5H
z),6.82(1H,dd,J=8.8,8.8H
z)
(4−フルオロスチリル)−1H−ベンゾイミダゾール
ヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−(2
−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)−4
−フルオロシンナモイルクロライド(Amino,
Y.;Kawada,K.;Toi,K.;Kumas
hiro,I.;Fukushima,K.;Che
m.Pharm.Bull.,1988,36,442
6)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノー
ル性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理し
て、標記化合物を得た。 分子量:351.81 融点:230℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:9.10(1H,d,J
=16.5Hz),8.89−8.84(1H,m),
8.24−8.12(2H,m),7.72−7.43
(6H,m),7.07(2H,dd,J=8.4,
8.4Hz),6.91(1H,d,J=16.5H
z),6.82(1H,dd,J=8.8,8.8H
z)
【0090】
【実施例38】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
(4−メトキシスチリル)−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フェニ
レンジアミン及び(E)−3−メトキシシンナモイルク
ロライド(Wiesler,W.T.;Nakanis
hi,K.;J.Am.Chem.Soc.,199
0,112,5574)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:327.39 融点:145.5−146.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.76(1
H,m),8.04−7.96(1H,m),7.98
(1H,d,J=16.1Hz),7.85−7.79
(1H,m),7.56−7.41(5H,m),7.
37−7.22(3H,m),7.00(1H,d,J
=16.1Hz),6.88(1H,d,J=8.4H
z),3.83(3H,s)
(4−メトキシスチリル)−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フェニ
レンジアミン及び(E)−3−メトキシシンナモイルク
ロライド(Wiesler,W.T.;Nakanis
hi,K.;J.Am.Chem.Soc.,199
0,112,5574)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:327.39 融点:145.5−146.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.76(1
H,m),8.04−7.96(1H,m),7.98
(1H,d,J=16.1Hz),7.85−7.79
(1H,m),7.56−7.41(5H,m),7.
37−7.22(3H,m),7.00(1H,d,J
=16.1Hz),6.88(1H,d,J=8.4H
z),3.83(3H,s)
【0091】
【実施例39】《(E)−4−エトキシスチリル−1−
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び4−エトキシシンナモイ
ルクロライド(Lohar,J.M.;Mahsru,
U.;Indian J.Chem.Sect.A,1
981,20,125)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊
離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:431.45 融点:169.0−170.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78(1H,dd,
J=5.1,1.4Hz),8.18(1H,td,J
=7.7,1.8Hz),7.85(1H,d,J=1
6.1Hz),7.73(2H,t,J=6.8H
z),7.67−7.61(1H,m),7.55(2
H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=
7.7Hz),7.35−7.22(2H,m),7.
01(1H,d,J=16.1Hz),6.94(2
H,d,J=8.8Hz),4.06(2H,q,J=
7.0Hz),1.33(3H,t,J=7.0Hz)
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート》標記化合物の遊離塩基を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び4−エトキシシンナモイ
ルクロライド(Lohar,J.M.;Mahsru,
U.;Indian J.Chem.Sect.A,1
981,20,125)から、(E)−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊
離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:431.45 融点:169.0−170.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78(1H,dd,
J=5.1,1.4Hz),8.18(1H,td,J
=7.7,1.8Hz),7.85(1H,d,J=1
6.1Hz),7.73(2H,t,J=6.8H
z),7.67−7.61(1H,m),7.55(2
H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=
7.7Hz),7.35−7.22(2H,m),7.
01(1H,d,J=16.1Hz),6.94(2
H,d,J=8.8Hz),4.06(2H,q,J=
7.0Hz),1.33(3H,t,J=7.0Hz)
【0092】
【実施例40】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
(4−メチルチオスチリル)−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フェニ
レンジアミン及び(E)−3−メチルチオシンナモイル
クロライド(Miller,R.D.;Reiser,
O.;J.Heterocycl.Chem.199
3,30,755)から、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:343.46 融点:139.6−140.6℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,dd,
J=5.1,2.2Hz),8.00(1H,ddd,
J=7.7,7.7,2.2Hz),7.96(1H,
d,J=16.1Hz),7.83(1H,d,J=
7.3Hz),7.54−7.39(5H,m),7.
38−7.18(4H,m),7.10(1H,d,J
=16.1Hz),2.49(3H,s)
(4−メチルチオスチリル)−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フェニ
レンジアミン及び(E)−3−メチルチオシンナモイル
クロライド(Miller,R.D.;Reiser,
O.;J.Heterocycl.Chem.199
3,30,755)から、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:343.46 融点:139.6−140.6℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,dd,
J=5.1,2.2Hz),8.00(1H,ddd,
J=7.7,7.7,2.2Hz),7.96(1H,
d,J=16.1Hz),7.83(1H,d,J=
7.3Hz),7.54−7.39(5H,m),7.
38−7.18(4H,m),7.10(1H,d,J
=16.1Hz),2.49(3H,s)
【0093】
【実施例41】《(E)−2−(3−メチル−1−ブテ
ニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾ
ールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び4−メ
チル−2−ペンテノイルクロライド(Yamada,
T.;Takashima,K.;Miyazawa,
T.;Kuwata,S.;Watanabe,H.;
Bull.Chem.Soc.Jpn.1978,5
1,878)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)で処理し、
濃縮乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:299.81 融点:140.0−141.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.81−8.79(1
H,m),8.25(1H,td,J=8.1,1.8
Hz),7.85−7.79(2H,m),7.77−
7.71(1H,m),7.56−7.45(3H,
m),7.31(1H,dd,J=16.1,7.0H
z),6.47−6.40(1H,m),2.75−
2.55(1H,m),1.05(6H,d,J=7.
0Hz)
ニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾ
ールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び4−メ
チル−2−ペンテノイルクロライド(Yamada,
T.;Takashima,K.;Miyazawa,
T.;Kuwata,S.;Watanabe,H.;
Bull.Chem.Soc.Jpn.1978,5
1,878)から、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、
メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)で処理し、
濃縮乾固した。その残さを酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:299.81 融点:140.0−141.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.81−8.79(1
H,m),8.25(1H,td,J=8.1,1.8
Hz),7.85−7.79(2H,m),7.77−
7.71(1H,m),7.56−7.45(3H,
m),7.31(1H,dd,J=16.1,7.0H
z),6.47−6.40(1H,m),2.75−
2.55(1H,m),1.05(6H,d,J=7.
0Hz)
【0094】
【実施例42】《(E)−2−(3,3−ジメチル−1
−ブテニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールヒドロクロライド》ベンゼン(10ml)中
の(E)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸(Gre
am,G.E.;Serelis,A.K.;Aus
t.J.Chem.1978,31,863)(200
mg,1.6mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.
5ml)を加え、そしてその混合物を60分間加熱して
還流させた。蒸発によって揮発物を除去して、粗製な
(E)−4,4−ジメチル−2−ペンテノイルクロライ
ドを得た。N−(2−ピリジル)−o−フェニレンジア
ミン(150mg,0.81mmol)及び前記で得ら
れた(E)−4,4−ジメチル−2−ペンテノイルクロ
ライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチ
リル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)
の調製方法に従って、標記化合物の遊離塩基を調製し
た。前記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液
(5ml)に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチルから
再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:313.83 融点:171.0−172.3℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.86−8.82(1
H,m),8.27(1H,d,J=16.3Hz),
8.21−8.13(2H,m),7.72−7.65
(1H,m),7.62−7.43(4H,m),6.
31(1H,d,J=16.3Hz),1.17(9
H,s)
−ブテニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールヒドロクロライド》ベンゼン(10ml)中
の(E)−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸(Gre
am,G.E.;Serelis,A.K.;Aus
t.J.Chem.1978,31,863)(200
mg,1.6mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.
5ml)を加え、そしてその混合物を60分間加熱して
還流させた。蒸発によって揮発物を除去して、粗製な
(E)−4,4−ジメチル−2−ペンテノイルクロライ
ドを得た。N−(2−ピリジル)−o−フェニレンジア
ミン(150mg,0.81mmol)及び前記で得ら
れた(E)−4,4−ジメチル−2−ペンテノイルクロ
ライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチ
リル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)
の調製方法に従って、標記化合物の遊離塩基を調製し
た。前記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液
(5ml)に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチルから
再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:313.83 融点:171.0−172.3℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.86−8.82(1
H,m),8.27(1H,d,J=16.3Hz),
8.21−8.13(2H,m),7.72−7.65
(1H,m),7.62−7.43(4H,m),6.
31(1H,d,J=16.3Hz),1.17(9
H,s)
【0095】
【実施例43】《(E)−2−[2−(シクロヘキシ
ル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾ
イミダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−
o−フェニレンジアミン及び(E)−3−シクロヘキシ
ルアクリロイルクロライド(Amino,Y.;Kaw
ada,K.;Toi,K.;Kumashiro,
I.;Fukushima,K.;Chem.Phar
m.Bull.,1988,36,4426)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。 分子量:303.41 融点:105.0−106.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78−8.73(1
H,m),7.96(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.81−7.76(1H,m),
7.49−7.39(3H,m),7.33−7.18
(2H,m),7.11(1H,dd,J=15.8,
7.3Hz),6.42(1H,dd,J=15.8,
1.5Hz),2.26−2.12(1H,m),1.
98−1.60(5H,m),1.39−1.10(5
H,m)
ル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾ
イミダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−
o−フェニレンジアミン及び(E)−3−シクロヘキシ
ルアクリロイルクロライド(Amino,Y.;Kaw
ada,K.;Toi,K.;Kumashiro,
I.;Fukushima,K.;Chem.Phar
m.Bull.,1988,36,4426)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。 分子量:303.41 融点:105.0−106.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78−8.73(1
H,m),7.96(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.81−7.76(1H,m),
7.49−7.39(3H,m),7.33−7.18
(2H,m),7.11(1H,dd,J=15.8,
7.3Hz),6.42(1H,dd,J=15.8,
1.5Hz),2.26−2.12(1H,m),1.
98−1.60(5H,m),1.39−1.10(5
H,m)
【0096】
【実施例44】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
[2−(2−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾールジヒドロクロライド》 〈1〉2−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾール ジメチルアセトアミド(40ml)中の2−メチル−1
H−ベンゾイミダゾール(6.61g,50mmol)
の窒素雰囲気下で室温で攪拌した溶液に、水素化ナトリ
ウム(2.40g,60mmol)を15分間かけて少
しずつ加えた。反応混合物の粘着性が増加して攪拌がで
きなくなった時点で、その反応混合物をジメチルアセト
アミド(100ml)で希釈した。50分間後に、ジメ
チルアセトアミド(30ml)中の2−フルオロピリジ
ン(5.83g,60mmol)の溶液を15分間かけ
て加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱し、
次に還流温度で約4時間加熱した。減圧下での蒸発によ
って揮発物を除去した。その残さを酢酸エチル(200
ml)中に溶解し、そして水(3×100ml)及びブ
ライン(100ml)の順で洗浄した。その有機層を乾
燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾固した。カラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(300g);n−
ヘキサン/酢酸エチル(17/3)〕処理により精製し
て、明黄色液体として標記化合物7.46g(71%)
を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.72−8.67(1
H,m),7.95(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.78−7.74(1H,m),
7.49−7.36(3H,m),7.32−7.20
(2H,m),2.69(3H,s)
[2−(2−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾールジヒドロクロライド》 〈1〉2−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾール ジメチルアセトアミド(40ml)中の2−メチル−1
H−ベンゾイミダゾール(6.61g,50mmol)
の窒素雰囲気下で室温で攪拌した溶液に、水素化ナトリ
ウム(2.40g,60mmol)を15分間かけて少
しずつ加えた。反応混合物の粘着性が増加して攪拌がで
きなくなった時点で、その反応混合物をジメチルアセト
アミド(100ml)で希釈した。50分間後に、ジメ
チルアセトアミド(30ml)中の2−フルオロピリジ
ン(5.83g,60mmol)の溶液を15分間かけ
て加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱し、
次に還流温度で約4時間加熱した。減圧下での蒸発によ
って揮発物を除去した。その残さを酢酸エチル(200
ml)中に溶解し、そして水(3×100ml)及びブ
ライン(100ml)の順で洗浄した。その有機層を乾
燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾固した。カラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(300g);n−
ヘキサン/酢酸エチル(17/3)〕処理により精製し
て、明黄色液体として標記化合物7.46g(71%)
を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.72−8.67(1
H,m),7.95(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.78−7.74(1H,m),
7.49−7.36(3H,m),7.32−7.20
(2H,m),2.69(3H,s)
【0097】〈2〉(E)−1−(2−ピリジル)−2
−[2−(2−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイ
ミダゾールジヒドロクロライド 2−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール(0.50g,2.39)、ピリジン−2−カ
ルボキサルデヒド(0.50g,4.67mmol)、
及び無水酢酸(5ml)の攪拌した混合物を80℃で
1.5時間加熱し、次に還流温度で約6時間加熱した。
冷却後に、その混合物を水(15ml)で希釈し、10
%水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で塩基化し、
そしてジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。
一緒にした有機層を水(100ml)で洗浄し、そして
2N塩酸(3×50ml)で抽出した。一緒にした水性
抽出物を50%水酸化ナトリウム水溶液(3×50m
l)で塩基化し、そしてジクロロメタン(4×50m
l)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水(100
ml)及びブライン(100ml)の順で洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾固した。カラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル(125g);酢酸エ
チル〕処理を実施して、褐色油状体として遊離塩基の
(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−ピリ
ジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾール0.18
gを得た。この生成物をメタノール(5ml)中に溶解
し、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)で処理
し、そして濃縮乾固した。2−プロパノールから再結晶
化して、標記化合物0.15g(21%)を得た。 分子量:371.27 融点:148.0−155.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.84−8.78
(1H,m),8.74−8.69(1H,m),8.
30−8.22(1H,m),8.19−8.10(2
H,m),8.02−7.95(1H,m),7.91
−7.84(2H,m),7.79−7.70(2H,
m),7.65−7.40(4H,m)
−[2−(2−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイ
ミダゾールジヒドロクロライド 2−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール(0.50g,2.39)、ピリジン−2−カ
ルボキサルデヒド(0.50g,4.67mmol)、
及び無水酢酸(5ml)の攪拌した混合物を80℃で
1.5時間加熱し、次に還流温度で約6時間加熱した。
冷却後に、その混合物を水(15ml)で希釈し、10
%水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で塩基化し、
そしてジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。
一緒にした有機層を水(100ml)で洗浄し、そして
2N塩酸(3×50ml)で抽出した。一緒にした水性
抽出物を50%水酸化ナトリウム水溶液(3×50m
l)で塩基化し、そしてジクロロメタン(4×50m
l)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水(100
ml)及びブライン(100ml)の順で洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾固した。カラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル(125g);酢酸エ
チル〕処理を実施して、褐色油状体として遊離塩基の
(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−ピリ
ジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾール0.18
gを得た。この生成物をメタノール(5ml)中に溶解
し、メタノール性10%塩化水素溶液(5ml)で処理
し、そして濃縮乾固した。2−プロパノールから再結晶
化して、標記化合物0.15g(21%)を得た。 分子量:371.27 融点:148.0−155.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.84−8.78
(1H,m),8.74−8.69(1H,m),8.
30−8.22(1H,m),8.19−8.10(2
H,m),8.02−7.95(1H,m),7.91
−7.84(2H,m),7.79−7.70(2H,
m),7.65−7.40(4H,m)
【0098】
【実施例45】《(E)−2−[2−(2−フリル)エ
テニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フ
ェニレンジアミン及び(E)−3−(2−フリル)アク
リロイルクロライド(New,J.S.;Christ
opher,W.L.;Yevich,J.P.;Bu
tler,R.;Schlemmer,R.F.;Va
nderMaelen,C.P.;Cipollin
a,J.A.;J.Med.Chem.,1989,3
2,1147)から、(E)−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の
方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:287.32 融点:164.0−165.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.75(1
H,m),8.00(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.83−7.78(1H,m),
7.78(1H,d,J=15.4Hz),7.54−
7.39(4H,m),7.37−7.16(2H,
m),7.01(1H,d,J=15.4Hz),6.
51(1H,d,J=3.3Hz),6.44(1H,
dd,J=3.3,1.8Hz)
テニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フ
ェニレンジアミン及び(E)−3−(2−フリル)アク
リロイルクロライド(New,J.S.;Christ
opher,W.L.;Yevich,J.P.;Bu
tler,R.;Schlemmer,R.F.;Va
nderMaelen,C.P.;Cipollin
a,J.A.;J.Med.Chem.,1989,3
2,1147)から、(E)−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の
方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:287.32 融点:164.0−165.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.75(1
H,m),8.00(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.83−7.78(1H,m),
7.78(1H,d,J=15.4Hz),7.54−
7.39(4H,m),7.37−7.16(2H,
m),7.01(1H,d,J=15.4Hz),6.
51(1H,d,J=3.3Hz),6.44(1H,
dd,J=3.3,1.8Hz)
【0099】
【実施例46】《(E)−2−[2−(3−フリル)エ
テニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フ
ェニレンジアミン及び(E)−3−(3−フリル)アク
リロイルクロライド(Shizuri,Y.;Ojik
a,M.;Yamada,K.;Tetrahedro
n Lett.,1981,22,4291)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。 分子量:287.32 融点:162.5−164.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79−8.75(1
H,m),7.99(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.87(1H,d,J=15.8
Hz),7.83−7.78(1H,m),7.64−
7.62(1H,m),7.53−7.39(4H,
m),7.37−7.22(2H,m),6.85(1
H,d,J=15.8Hz),6.55(1H,d,J
=1.8Hz)
テニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−フ
ェニレンジアミン及び(E)−3−(3−フリル)アク
リロイルクロライド(Shizuri,Y.;Ojik
a,M.;Yamada,K.;Tetrahedro
n Lett.,1981,22,4291)から、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に
従って調製した。 分子量:287.32 融点:162.5−164.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79−8.75(1
H,m),7.99(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.87(1H,d,J=15.8
Hz),7.83−7.78(1H,m),7.64−
7.62(1H,m),7.53−7.39(4H,
m),7.37−7.22(2H,m),6.85(1
H,d,J=15.8Hz),6.55(1H,d,J
=1.8Hz)
【0100】
【実施例47】《(E)−2−[2−(3−フリル)エ
テニル]−1−(4−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール》標記化合物を、N−(4−ピリジル)−o−フ
ェニレンジアミン及び(E)−3−(3−フリル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(4−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例3)の調製方法に従って調製した。 分子量:287.32 融点:171.5−172.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.88(2H,dd,
J=4.6,1.7Hz),8.07(1H,br.
s),7.81(1H,d,J=15.8Hz),7.
74−7.65(4H,m),7.35−7.25(3
H,m),6.89(1H,br.s),6.73(1
H,d,J=15.8Hz)
テニル]−1−(4−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール》標記化合物を、N−(4−ピリジル)−o−フ
ェニレンジアミン及び(E)−3−(3−フリル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(4−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例3)の調製方法に従って調製した。 分子量:287.32 融点:171.5−172.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.88(2H,dd,
J=4.6,1.7Hz),8.07(1H,br.
s),7.81(1H,d,J=15.8Hz),7.
74−7.65(4H,m),7.35−7.25(3
H,m),6.89(1H,br.s),6.73(1
H,d,J=15.8Hz)
【0101】
【実施例48】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
[2−(2−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−
フェニレンジアミン及び(E)−3−(2−チエニル)
アクリロイルクロライド(Aitken,R.A.;B
oeters,C.;Morrison,J.J.;
J.Chem.Soc.Perkin.Trans.
I,1994,17,2473)から、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。 分子量:303.39 融点:130.0−131.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),8.12(1
H,d,J=15.8Hz),8.02(1H,dd
d,J=8.1,8.1,1.8Hz),7.84−
7.79(1H,m),7.51(1H,ddd,J=
8.1,1.1,0.7Hz),7.49−7.43
(2H,m),7.37−7.18(3H,m),7.
20(1H,dd,J=3.7,0.7Hz),7.0
2(1H,dd,J=4.8,3.7Hz),6.94
(1H,d,J=15.8Hz)
[2−(2−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−
フェニレンジアミン及び(E)−3−(2−チエニル)
アクリロイルクロライド(Aitken,R.A.;B
oeters,C.;Morrison,J.J.;
J.Chem.Soc.Perkin.Trans.
I,1994,17,2473)から、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。 分子量:303.39 融点:130.0−131.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),8.12(1
H,d,J=15.8Hz),8.02(1H,dd
d,J=8.1,8.1,1.8Hz),7.84−
7.79(1H,m),7.51(1H,ddd,J=
8.1,1.1,0.7Hz),7.49−7.43
(2H,m),7.37−7.18(3H,m),7.
20(1H,dd,J=3.7,0.7Hz),7.0
2(1H,dd,J=4.8,3.7Hz),6.94
(1H,d,J=15.8Hz)
【0102】
【実施例49】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
[2−(3−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−
フェニレンジアミン及び(E)−3−(3−チエニル)
アクリロイルクロライド(New,J.S.;Chri
stopher,W.L.;Yevich,J.P.;
Butler,R.;Schlemmer,R.F.;
VanderMaelen,C.P.;Cipolli
na,J.A.;J.Med.Chem.,1989,
32,1147)から、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1
の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:303.39 融点:135.5−136.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,dd
d,J=5.1,1.8,0.7Hz),8.03−
7.95(2H,m),7.84−7.80(1H,
m),7.54−7.43(4H,m),7.38−
7.24(4H,m),6.97(1H,d,J=1
5.7Hz)
[2−(3−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)−o−
フェニレンジアミン及び(E)−3−(3−チエニル)
アクリロイルクロライド(New,J.S.;Chri
stopher,W.L.;Yevich,J.P.;
Butler,R.;Schlemmer,R.F.;
VanderMaelen,C.P.;Cipolli
na,J.A.;J.Med.Chem.,1989,
32,1147)から、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1
の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:303.39 融点:135.5−136.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,dd
d,J=5.1,1.8,0.7Hz),8.03−
7.95(2H,m),7.84−7.80(1H,
m),7.54−7.43(4H,m),7.38−
7.24(4H,m),6.97(1H,d,J=1
5.7Hz)
【0103】
【実施例50】《(E)−2−[2−(2,5−ジメチ
ル−3−チエニル)エテニル]−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド》ベンゼ
ン(10ml)中の(E)−3−(2,5−ジメチルチ
オフェン−3−イル)アクリル酸(328mg,1.8
mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5ml)を加
え、そしてその混合物を60分間加熱して還流させた。
蒸発により揮発物を除去して、粗製な(E)―3−
(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)アクリロイ
ルクロライドを得た。N−(2−ピリジル)−o−フェ
ニレンジアミン(250mg,1.4mmol)及び前
記で得られた(E)―3−(2,5−ジメチルチオフェ
ン−3−イル)アクリロイルクロライドから、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って、
標記化合物の遊離塩基を調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。
濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:367.91 融点:230℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:8.98−8.83(2
H,m),8.25−8.16(1H,m),8.10
−8.02(1H,m),7.76−7.68(2H,
m),7.60−7.42(3H,m),6.78−
6.73(1H,m),6.61(1H,d,J=1
6.1Hz),2.75(3H,s),2.38(3
H,s)
ル−3−チエニル)エテニル]−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド》ベンゼ
ン(10ml)中の(E)−3−(2,5−ジメチルチ
オフェン−3−イル)アクリル酸(328mg,1.8
mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5ml)を加
え、そしてその混合物を60分間加熱して還流させた。
蒸発により揮発物を除去して、粗製な(E)―3−
(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)アクリロイ
ルクロライドを得た。N−(2−ピリジル)−o−フェ
ニレンジアミン(250mg,1.4mmol)及び前
記で得られた(E)―3−(2,5−ジメチルチオフェ
ン−3−イル)アクリロイルクロライドから、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って、
標記化合物の遊離塩基を調製した。前記遊離塩基を、メ
タノール性10%塩化水素溶液(5ml)に溶解した。
濃縮し、そして酢酸エチル/エタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:367.91 融点:230℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:8.98−8.83(2
H,m),8.25−8.16(1H,m),8.10
−8.02(1H,m),7.76−7.68(2H,
m),7.60−7.42(3H,m),6.78−
6.73(1H,m),6.61(1H,d,J=1
6.1Hz),2.75(3H,s),2.38(3
H,s)
【0104】
【実施例51】《(E)−2−(2,2−ジフェニルエ
テニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び2−フ
ェニルシンナモイルクロライド(Haynes,J.
K.;Kampmeier,J.A.;J.Org.C
hem.,1972,25,4167)から、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に
溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:463.50 融点:160.0−161.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.55−8.51(1
H,m),7.96(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.61−7.57(1H,m),7.49
(1H,d,J=8.1Hz),7.46−7.36
(5H,m),7.29−7.22(5H,m),7.
19−7.13(2H,m),6.96(1H,s),
6.81(2H,d,J=7.0Hz)
テニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び2−フ
ェニルシンナモイルクロライド(Haynes,J.
K.;Kampmeier,J.A.;J.Org.C
hem.,1972,25,4167)から、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に
溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:463.50 融点:160.0−161.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.55−8.51(1
H,m),7.96(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.61−7.57(1H,m),7.49
(1H,d,J=8.1Hz),7.46−7.36
(5H,m),7.29−7.22(5H,m),7.
19−7.13(2H,m),6.96(1H,s),
6.81(2H,d,J=7.0Hz)
【0105】
【実施例52】《(E)−(2−メチル−2−フェニル
エテニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)
−β−メチルシンナモイルクロライド(Balsam
o,A.;Crotti,P.;Lapucci,
A.;Macchia,B.;Macchia,F.;
J.Med.Chem.,1981,24,525)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢
酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n
−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:446.44 融点:92.0−94.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.77−8.74(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,2.1
Hz),7.81−7.77(1H,m),7.73
(1H,d,J=8.1Hz),7.64−7.58
(1H,m),7.52−7.48(2H,m),7.
45−7.27(6H,m),6.70(1H,d,J
=1.5Hz),2.76(3H,d,J=1.5H
z)
エテニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び(E)
−β−メチルシンナモイルクロライド(Balsam
o,A.;Crotti,P.;Lapucci,
A.;Macchia,B.;Macchia,F.;
J.Med.Chem.,1981,24,525)か
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢
酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n
−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:446.44 融点:92.0−94.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.77−8.74(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,2.1
Hz),7.81−7.77(1H,m),7.73
(1H,d,J=8.1Hz),7.64−7.58
(1H,m),7.52−7.48(2H,m),7.
45−7.27(6H,m),6.70(1H,d,J
=1.5Hz),2.76(3H,d,J=1.5H
z)
【0106】
【実施例53】《(Z)−2−(1−フルオロ−2−フ
ェニルエテニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び(Z)−α−フルオロシ
ンナモイルクロライド(Amino,Y.;Kawad
a,K.;Toi,K.;Kumashiro,I.;
Fukushima,K.;Chem.Pharm.B
ull.,1988,36,4426)から、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調
製した。 分子量:315.35 融点:124.5−125.3℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.72−8.66(1
H,m),7.94(1H,ddd,J=7.3,7.
3,1.8Hz),7.88−7.83(1H,m),
7.62−7.55(2H,m),7.52−7.25
(8H,m),7.00(1H,d,J=38.5H
z)
ェニルエテニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾール》標記化合物を、N−(2−ピリジル)
−o−フェニレンジアミン及び(Z)−α−フルオロシ
ンナモイルクロライド(Amino,Y.;Kawad
a,K.;Toi,K.;Kumashiro,I.;
Fukushima,K.;Chem.Pharm.B
ull.,1988,36,4426)から、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調
製した。 分子量:315.35 融点:124.5−125.3℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.72−8.66(1
H,m),7.94(1H,ddd,J=7.3,7.
3,1.8Hz),7.88−7.83(1H,m),
7.62−7.55(2H,m),7.52−7.25
(8H,m),7.00(1H,d,J=38.5H
z)
【0107】
【実施例54】《(E)−2−(2−シクロヘキシリデ
ニル−1−シアノエテニル)−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の
遊離塩基を、N−(2−ピリジル)−o−フェニレンジ
アミン及びシクロヘキシリデンシアノアセチルクロライ
ド(Jaafar,I.;Francis,G.;Da
nion−Bougot,R.;Danion,D.;
Synthesis,1994,56)から、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基をメタノール性10%塩化水素溶
液で処理し、そして濃縮乾固した。その残さを酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物を
得た。 分子量:387.31 融点:182.0−184.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.85−8.69(2
H,m),8.19−8.13(1H,m),7.82
−7.57(3H,m),7.41−7.33(2H,
m),2.60−2.54(2H,m),2.23−
2.17(2H,m),1.80−1.15(6H,
m)
ニル−1−シアノエテニル)−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の
遊離塩基を、N−(2−ピリジル)−o−フェニレンジ
アミン及びシクロヘキシリデンシアノアセチルクロライ
ド(Jaafar,I.;Francis,G.;Da
nion−Bougot,R.;Danion,D.;
Synthesis,1994,56)から、(E)−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調
製した。前記遊離塩基をメタノール性10%塩化水素溶
液で処理し、そして濃縮乾固した。その残さを酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物を
得た。 分子量:387.31 融点:182.0−184.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.85−8.69(2
H,m),8.19−8.13(1H,m),7.82
−7.57(3H,m),7.41−7.33(2H,
m),2.60−2.54(2H,m),2.23−
2.17(2H,m),1.80−1.15(6H,
m)
【0108】
【実施例55】《(E)−2−(2−メチル−1−プロ
ペニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び3−メ
チル−2−ブテノイルクロライドから、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解
した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:339.35 融点:136.0−137.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.74(1H,d,J
=4.8Hz),8.14(1H,t,J=7.7H
z),7.73−7.57(3H,m),7.35−
7.19(3H,m),6.14(1H,s),2.3
2(3H,s),1.91(3H,s)
ペニル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、N−
(2−ピリジル)−o−フェニレンジアミン及び3−メ
チル−2−ブテノイルクロライドから、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解
した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:339.35 融点:136.0−137.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.74(1H,d,J
=4.8Hz),8.14(1H,t,J=7.7H
z),7.73−7.57(3H,m),7.35−
7.19(3H,m),6.14(1H,s),2.3
2(3H,s),1.91(3H,s)
【0109】
【実施例56】《(E)−4−メチル−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》 〈1〉(E)−4−メチル−2−スチリル−1H−ベン
ゾイミダゾール 2,3−ジアミノトルエン(2.44g,20mmo
l),(E)−桂皮酸(2.96g,20mmol)、
及びポリリン酸(10g)の混合物を180℃で90分
間加熱した。その熱い混合物を水(100ml)中に注
ぎ、50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、そして
ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。一緒に
した抽出物を水(100ml)及びブライン(100m
l)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃
縮乾固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
(300g);n−ヘキサン/酢酸エチル(7/3)〕
処理により精製して、赤色固形物として標記化合物0.
61g(13%)を得た。1 H−NMR(CDC13)δ:9.53(1H,br.
s),8.72−8.67(1H,m),7.95(1
H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.
60−7.49(3H,m),7.43−7.31(3
H,m),7.23−7.14(3H,m),7.09
−7.04(1H,m),2.63(3H,br.s)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
ロクロライド》 〈1〉(E)−4−メチル−2−スチリル−1H−ベン
ゾイミダゾール 2,3−ジアミノトルエン(2.44g,20mmo
l),(E)−桂皮酸(2.96g,20mmol)、
及びポリリン酸(10g)の混合物を180℃で90分
間加熱した。その熱い混合物を水(100ml)中に注
ぎ、50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、そして
ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。一緒に
した抽出物を水(100ml)及びブライン(100m
l)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃
縮乾固した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
(300g);n−ヘキサン/酢酸エチル(7/3)〕
処理により精製して、赤色固形物として標記化合物0.
61g(13%)を得た。1 H−NMR(CDC13)δ:9.53(1H,br.
s),8.72−8.67(1H,m),7.95(1
H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.
60−7.49(3H,m),7.43−7.31(3
H,m),7.23−7.14(3H,m),7.09
−7.04(1H,m),2.63(3H,br.s)
【0110】〈2〉(E)−4−メチル−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド 標記化合物の遊離塩基を、(E)−4−メチル−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−フルオロピ
リジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチ
リル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)
の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基をメタノー
ル性10%塩化水素溶液(5ml)で処理し、そして濃
縮乾固した。その残さを、2−プロパノール/イソプロ
ピルエーテルから再結晶化処理して、標記化合物を得
た。 分子量:347.85 融点:2l8.0−225.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.85−8.80(1
H,m),8.45(1H,d,J=16.1Hz),
8.27(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5
Hz),7.86(1H,d,J=7.7Hz),7.
77(1H,dd,J=7.7,4.5Hz),7.7
0−7.65(2H,m),7.48−7.42(3
H,m),7.41−7.33(3H,m),7.17
(1H,d,J=16.1Hz),2.76(3H,
s)
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド 標記化合物の遊離塩基を、(E)−4−メチル−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール及び2−フルオロピ
リジンから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチ
リル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)
の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基をメタノー
ル性10%塩化水素溶液(5ml)で処理し、そして濃
縮乾固した。その残さを、2−プロパノール/イソプロ
ピルエーテルから再結晶化処理して、標記化合物を得
た。 分子量:347.85 融点:2l8.0−225.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.85−8.80(1
H,m),8.45(1H,d,J=16.1Hz),
8.27(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5
Hz),7.86(1H,d,J=7.7Hz),7.
77(1H,dd,J=7.7,4.5Hz),7.7
0−7.65(2H,m),7.48−7.42(3
H,m),7.41−7.33(3H,m),7.17
(1H,d,J=16.1Hz),2.76(3H,
s)
【0111】
【実施例57】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミ
ダゾール》 〈1〉2−ニトロ−N−(2−ピリジル)−4−トリフ
ルオロメチルアニリン ジメチルアセトアミド(60ml)中の水素化ナトリウ
ム(2.40g,60mmol)の窒素雰囲気下で室温
で攪拌した懸濁液に、ジメチルアセトアミド(20m
l)中の2−ニトロ−4−トリフルオロメチルアニリン
(10.31g,50mmol)の溶液を30分間かけ
て加えた。室温で15分間攪拌した後に、ジメチルアセ
トアミド(20ml)中の2−フルオロピリジン(5.
83g,60mmol)の溶液を5分間かけて加えた。
得られた混合物を約8時間加熱して還流させた。減圧下
での蒸発によって揮発物を除去した。その残さを酢酸エ
チル(200ml)中に溶解し、そして水(3×100
ml)で洗浄した。その有機層を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル(250g);n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(17/3)〕処理を実施して、黄色固形物として標
記化合物3.38g(23%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:10.41(1H,b
r.s),9.02(1H,d,J=9.2Hz),
8.55−8.52(1H,m),8.42−8.38
(1H,m),7.79−7.65(2H,m),7.
05(1H,dd,J=6.6,4.8Hz),7.0
0(1H,d,J=9.2Hz)
スチリル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミ
ダゾール》 〈1〉2−ニトロ−N−(2−ピリジル)−4−トリフ
ルオロメチルアニリン ジメチルアセトアミド(60ml)中の水素化ナトリウ
ム(2.40g,60mmol)の窒素雰囲気下で室温
で攪拌した懸濁液に、ジメチルアセトアミド(20m
l)中の2−ニトロ−4−トリフルオロメチルアニリン
(10.31g,50mmol)の溶液を30分間かけ
て加えた。室温で15分間攪拌した後に、ジメチルアセ
トアミド(20ml)中の2−フルオロピリジン(5.
83g,60mmol)の溶液を5分間かけて加えた。
得られた混合物を約8時間加熱して還流させた。減圧下
での蒸発によって揮発物を除去した。その残さを酢酸エ
チル(200ml)中に溶解し、そして水(3×100
ml)で洗浄した。その有機層を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル(250g);n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(17/3)〕処理を実施して、黄色固形物として標
記化合物3.38g(23%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:10.41(1H,b
r.s),9.02(1H,d,J=9.2Hz),
8.55−8.52(1H,m),8.42−8.38
(1H,m),7.79−7.65(2H,m),7.
05(1H,dd,J=6.6,4.8Hz),7.0
0(1H,d,J=9.2Hz)
【0112】〈2〉2−アミノ−N−(2−ピリジル)
−4−トリフルオロメチルアニリン 2−ニトロ−N−(2−ピリジル)−4−トリフルオロ
メチルアニリン(1.00g,3.5mmol)、炭素
上5%パラジウム(0.23g)、及びメタノール(5
0ml)の混合物を、水素雰囲気下で100分間攪拌し
た。その混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、
そしてそのろ液を濃縮乾固して、黄褐色固形物として標
記化合物0.75g(85%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,dd
d,J=5.1,1.8,0.7Hz),7.49(1
H,ddd,J=8.3,7.0,1.8Hz),7.
35(1H,d.J=7.7Hz),7.05−7.0
1(2H,m),6.76(1H,ddd,J=7.
0,5.1,1.1Hz),6.55(1H,ddd,
J=8.3,1.1,0.7Hz),6.31(lH,
br.s),3.98(2H,br.s)
−4−トリフルオロメチルアニリン 2−ニトロ−N−(2−ピリジル)−4−トリフルオロ
メチルアニリン(1.00g,3.5mmol)、炭素
上5%パラジウム(0.23g)、及びメタノール(5
0ml)の混合物を、水素雰囲気下で100分間攪拌し
た。その混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、
そしてそのろ液を濃縮乾固して、黄褐色固形物として標
記化合物0.75g(85%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,dd
d,J=5.1,1.8,0.7Hz),7.49(1
H,ddd,J=8.3,7.0,1.8Hz),7.
35(1H,d.J=7.7Hz),7.05−7.0
1(2H,m),6.76(1H,ddd,J=7.
0,5.1,1.1Hz),6.55(1H,ddd,
J=8.3,1.1,0.7Hz),6.31(lH,
br.s),3.98(2H,br.s)
【0113】〈3〉(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイ
ミダゾール 標記化合物を、2−アミノ−N−(2−ピリジル)−4
−トリフルオロメチルアニリン及び(E)−シンナモイ
ルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:365.36 融点:144.5−145.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82−8.79(1
H,m),8.12−8.00(3H,m),7.57
−7.49(6H,m),7.41−7.31(3H,
m),7.11(1H,d,J=16.1Hz)
−スチリル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイ
ミダゾール 標記化合物を、2−アミノ−N−(2−ピリジル)−4
−トリフルオロメチルアニリン及び(E)−シンナモイ
ルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:365.36 融点:144.5−145.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82−8.79(1
H,m),8.12−8.00(3H,m),7.57
−7.49(6H,m),7.41−7.31(3H,
m),7.11(1H,d,J=16.1Hz)
【0114】
【実施例58】《(E)−5−メチル−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》標
記化合物を、4−メチル−2−ニトロアニリンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5−ト
リフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例
57)の調製方法に従って調製した。 分子量:311.39 融点:144.8−146.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77−8.72(1
H,m),7.99−7.91(1H,m),7.98
(1H,d,J=16.1Hz),7.61(1H,
s),7.53−7.26(8H,m),7.15(1
H,d,J=16.1Hz),7.10−7.05(1
H,m),2.50(3H,s)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》標
記化合物を、4−メチル−2−ニトロアニリンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5−ト
リフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例
57)の調製方法に従って調製した。 分子量:311.39 融点:144.8−146.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77−8.72(1
H,m),7.99−7.91(1H,m),7.98
(1H,d,J=16.1Hz),7.61(1H,
s),7.53−7.26(8H,m),7.15(1
H,d,J=16.1Hz),7.10−7.05(1
H,m),2.50(3H,s)
【0115】
【実施例59】《(E)−5−フルオロ−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》
標記化合物を、4−フルオロ−2−ニトロアニリンか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5
−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例57)の調製方法に従って調製した。 分子量:315.35 融点:134.0−135.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,dd
d,J=4.8,1.8,1.1Hz),8.04−
7.96(1H,m),8.00(1H,d,J=1
5.8Hz),7.54−7.45(5H,m),7.
42−7.30(4H,m),7.10(1H,d,J
=16.1Hz),7.01(1H,td,J=9.
2,2.6Hz)
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》
標記化合物を、4−フルオロ−2−ニトロアニリンか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5
−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例57)の調製方法に従って調製した。 分子量:315.35 融点:134.0−135.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,dd
d,J=4.8,1.8,1.1Hz),8.04−
7.96(1H,m),8.00(1H,d,J=1
5.8Hz),7.54−7.45(5H,m),7.
42−7.30(4H,m),7.10(1H,d,J
=16.1Hz),7.01(1H,td,J=9.
2,2.6Hz)
【0116】
【実施例60】《(E)−5−シアノ−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉4−シアノ−2−ニトロ−N−(2−ピリジル)
アニリン ニトロベンゼン(100ml)中の4−シアノ−2−ニ
トロアニリン(10.8g,66mmol)、2−ブロ
モピリジン(12.6g,80mmol)、無水炭酸カ
リウム(9.12g,66mmol)、及び銅ブロンズ
(1.0g,15.7mmol)の混合物を、200℃
で一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてセラ
イトのパッドを通してろ過した。そのフィルターケーキ
をジクロロメタン(500ml)で洗浄し、そしてろ液
を蒸発させた。得られた残さをカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル(500g);n−ヘキサン/酢酸エチ
ル/ジクロロメタン(4/1/1)〕処理により精製し
て、オレンジ色固形物として4−シアノ−2−ニトロ−
N−(2−ピリジル)アニリン7.28g(46%)を
得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:10.53(1H,b
r.s),9.08(1H,d,J=8.8Hz),
8.58(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1
H,ddd,J=5.8,1.8,0.7Hz),7.
78−7.69(2H,m),7.12−7.06(1
H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉4−シアノ−2−ニトロ−N−(2−ピリジル)
アニリン ニトロベンゼン(100ml)中の4−シアノ−2−ニ
トロアニリン(10.8g,66mmol)、2−ブロ
モピリジン(12.6g,80mmol)、無水炭酸カ
リウム(9.12g,66mmol)、及び銅ブロンズ
(1.0g,15.7mmol)の混合物を、200℃
で一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてセラ
イトのパッドを通してろ過した。そのフィルターケーキ
をジクロロメタン(500ml)で洗浄し、そしてろ液
を蒸発させた。得られた残さをカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル(500g);n−ヘキサン/酢酸エチ
ル/ジクロロメタン(4/1/1)〕処理により精製し
て、オレンジ色固形物として4−シアノ−2−ニトロ−
N−(2−ピリジル)アニリン7.28g(46%)を
得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:10.53(1H,b
r.s),9.08(1H,d,J=8.8Hz),
8.58(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1
H,ddd,J=5.8,1.8,0.7Hz),7.
78−7.69(2H,m),7.12−7.06(1
H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz)
【0117】〈2〉2−アミノ−4−シアノ−N−(2
−ピリジル)アニリン 2−アミノ−N−(2−ピリジル)−4−トリフルオロ
メチルアニリン(実施例57)の調製方法に従って、4
−シアノ−2−ニトロ−N−(2−ピリジル)アニリン
を2−アミノ−4−シアノ−N−(2−ピリジル)アニ
リンに変換した。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,dd,
J=5.1,1.1Hz),7.52(1H,ddd,
J=7.3,7.3,1.1Hz),7.45(1H,
d,J=8.4Hz),7.13−7.02(3H,
m),6.78(1H,ddd,J=7.3,5.1,
1.1Hz),6.65(1H,d,J=8.4H
z),3.99(2H,br.s)
−ピリジル)アニリン 2−アミノ−N−(2−ピリジル)−4−トリフルオロ
メチルアニリン(実施例57)の調製方法に従って、4
−シアノ−2−ニトロ−N−(2−ピリジル)アニリン
を2−アミノ−4−シアノ−N−(2−ピリジル)アニ
リンに変換した。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,dd,
J=5.1,1.1Hz),7.52(1H,ddd,
J=7.3,7.3,1.1Hz),7.45(1H,
d,J=8.4Hz),7.13−7.02(3H,
m),6.78(1H,ddd,J=7.3,5.1,
1.1Hz),6.65(1H,d,J=8.4H
z),3.99(2H,br.s)
【0118】3.(E)−5−シアノ−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール (E)−5−シアノ−1−(2−ピリジル)−2−スチ
リル−1H−ベンゾイミダゾールを、2−アミノ−4−
シアノ−N−(2−ピリジル)アニリン及び(E)−シ
ンナモイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:322.37 融点:172.0−172.7℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),8.15−
8.02(2H,m),8.05(1H,d,J=1
6.0Hz),7.57−7.48(6H,m),7.
42−7.33(3H,m),7.07(1H,d,J
=16.0Hz)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール (E)−5−シアノ−1−(2−ピリジル)−2−スチ
リル−1H−ベンゾイミダゾールを、2−アミノ−4−
シアノ−N−(2−ピリジル)アニリン及び(E)−シ
ンナモイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:322.37 融点:172.0−172.7℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),8.15−
8.02(2H,m),8.05(1H,d,J=1
6.0Hz),7.57−7.48(6H,m),7.
42−7.33(3H,m),7.07(1H,d,J
=16.0Hz)
【0119】
【実施例61】《(E)−5−ニトロ−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》標
記化合物を、2−(2−アミノ−4−ニトロアニリノ)
ピリジン〔Runti,C.;Ann.Chim.(R
ome),1956,46,406〕及び(E)−シン
ナモイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:342.36 融点:200.5−201.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),8.72(1
H,d,J=2.2Hz),8.20(1H,dd,J
=8.8,2.2Hz),8.81(1H,d,J=1
6.0Hz),8.66(1H,ddd,J=8.1,
7.7,1.8Hz),7.58−7.47(5H,
m),7.45−7.32(3H,m),7.07(1
H,d,J=16.0Hz)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》標
記化合物を、2−(2−アミノ−4−ニトロアニリノ)
ピリジン〔Runti,C.;Ann.Chim.(R
ome),1956,46,406〕及び(E)−シン
ナモイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。 分子量:342.36 融点:200.5−201.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),8.72(1
H,d,J=2.2Hz),8.20(1H,dd,J
=8.8,2.2Hz),8.81(1H,d,J=1
6.0Hz),8.66(1H,ddd,J=8.1,
7.7,1.8Hz),7.58−7.47(5H,
m),7.45−7.32(3H,m),7.07(1
H,d,J=16.0Hz)
【0120】
【実施例62】《(E)−5−アミノ−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》エ
タノール(50ml)中の(E)−5−ニトロ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(2.41g,7.0mmol)及び水(25m
l)の溶液に、鉄粉(1.95g,35mmol)及び
塩化アンモニウム(200mg,3.7mmol)を加
えた。その反応混合物を3時間還流させた後に、その熱
い反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そし
てそのろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残さを酢酸
エチル(200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(200ml)との間で分配した。有機相を分離し、そ
して水性相を酢酸エチル(200ml)で抽出した。一
緒にした抽出物をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮した。
その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
(200g);n−ヘキサン/酢酸エチル(1/2)〕
処理により精製し、そして得られた固形物(1.54
g,70%)を酢酸エチルから再結晶化処理して、褐色
固形物として標記化合物を得た。 分子量:312.38 融点:146.0−148.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,dd
d,J=4.8,1.8,1.1Hz),8.01−
7.91(1H,m),7.95(1H,d,J=1
6.0Hz),7.56−7.23(8H,m),7.
13(1H,d,J=16.0Hz),7.11(1
H,d,J=2.2Hz),6.69(1H,dd,J
=8.8,2.2Hz),3.70(2H,br.s)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》エ
タノール(50ml)中の(E)−5−ニトロ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(2.41g,7.0mmol)及び水(25m
l)の溶液に、鉄粉(1.95g,35mmol)及び
塩化アンモニウム(200mg,3.7mmol)を加
えた。その反応混合物を3時間還流させた後に、その熱
い反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そし
てそのろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残さを酢酸
エチル(200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(200ml)との間で分配した。有機相を分離し、そ
して水性相を酢酸エチル(200ml)で抽出した。一
緒にした抽出物をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮した。
その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
(200g);n−ヘキサン/酢酸エチル(1/2)〕
処理により精製し、そして得られた固形物(1.54
g,70%)を酢酸エチルから再結晶化処理して、褐色
固形物として標記化合物を得た。 分子量:312.38 融点:146.0−148.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,dd
d,J=4.8,1.8,1.1Hz),8.01−
7.91(1H,m),7.95(1H,d,J=1
6.0Hz),7.56−7.23(8H,m),7.
13(1H,d,J=16.0Hz),7.11(1
H,d,J=2.2Hz),6.69(1H,dd,J
=8.8,2.2Hz),3.70(2H,br.s)
【0121】
【実施例63】《(E)−5−メチルアミノ−1−(2
−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》(E)−5−アミノ−1−(2−
ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(300mg,0.96mmol)及びトリエチルオル
トホルメート(3ml)の混合物を攪拌しながら6時間
還流した。真空条件下で余分な溶媒を除去し、そして得
られた固形物をエタノール(5ml)中に溶解した。こ
の溶液に、ナトリウムボロハイドライド(45mg,
1.2mmol)を0℃で一回で加え、そしてその反応
混合物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)中に注ぎ、そし
てその水性混合物を酢酸エチル(100ml)で抽出し
た。その有機抽出物を、水(50ml)及びブライン
(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル(100g);n−ヘキ
サン/酢酸エチル(1/1)〕処理により精製して、褐
色油状体を得た。次に、それをメタノール性10%塩化
水素溶液(5ml)に溶解した。減圧下で揮発物を除去
し、そしてその残さをエタノールから再結晶化処理し
て、黄色固形物として標記化合物151mg(43%)
を得た。 分子量:373.80 融点:170.8−172.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.89(1H,d,J
=16.5Hz),8.84−8.80(1H,m),
8.13(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5
Hz),7.67−7.57(4H,m),7.40−
7.51(3H,m),7.24−7.16(2H,
m),6.93(1H,d,J=16.5Hz),6.
80(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),2.9
2(3H,s),2.01(1H,br.s)
−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルヒドロクロライド》(E)−5−アミノ−1−(2−
ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(300mg,0.96mmol)及びトリエチルオル
トホルメート(3ml)の混合物を攪拌しながら6時間
還流した。真空条件下で余分な溶媒を除去し、そして得
られた固形物をエタノール(5ml)中に溶解した。こ
の溶液に、ナトリウムボロハイドライド(45mg,
1.2mmol)を0℃で一回で加え、そしてその反応
混合物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)中に注ぎ、そし
てその水性混合物を酢酸エチル(100ml)で抽出し
た。その有機抽出物を、水(50ml)及びブライン
(50ml)の順で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル(100g);n−ヘキ
サン/酢酸エチル(1/1)〕処理により精製して、褐
色油状体を得た。次に、それをメタノール性10%塩化
水素溶液(5ml)に溶解した。減圧下で揮発物を除去
し、そしてその残さをエタノールから再結晶化処理し
て、黄色固形物として標記化合物151mg(43%)
を得た。 分子量:373.80 融点:170.8−172.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.89(1H,d,J
=16.5Hz),8.84−8.80(1H,m),
8.13(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5
Hz),7.67−7.57(4H,m),7.40−
7.51(3H,m),7.24−7.16(2H,
m),6.93(1H,d,J=16.5Hz),6.
80(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),2.9
2(3H,s),2.01(1H,br.s)
【0122】
【実施例64】《(E)−5−ジメチルアミノ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》メタノール(5ml)中の(E)−5−アミノ
−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール(355mg,1.1mmol)の攪拌し
た溶液に、ヨウ化メチル(2ml)を加え、そしてその
反応混合物を50℃で20時間加熱した。その混合物
を、減圧下で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル(100g);n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(1/1)〕処理により精製した。その残さを酢酸エ
チルから再結晶化処理して、褐色固形物として標記化合
物53mg(14%)を得た。 分子量:340.43 融点:170.5−171.3℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,dd
d,J=4.9,1.8,1.1Hz),7.97(1
H,d,J=15.8Hz),7.96(1H,dd
d,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.54−
7.47(3H,m),7.43(1H,ddd,J=
7.7,4.9,1.1Hz),7.39−7.28
(4H,m),7.18(1H,d,J=15.8H
z),7.17(1H,d,J=2.2Hz),6.8
7(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),2.99
(6H,s)
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》メタノール(5ml)中の(E)−5−アミノ
−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール(355mg,1.1mmol)の攪拌し
た溶液に、ヨウ化メチル(2ml)を加え、そしてその
反応混合物を50℃で20時間加熱した。その混合物
を、減圧下で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル(100g);n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(1/1)〕処理により精製した。その残さを酢酸エ
チルから再結晶化処理して、褐色固形物として標記化合
物53mg(14%)を得た。 分子量:340.43 融点:170.5−171.3℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,dd
d,J=4.9,1.8,1.1Hz),7.97(1
H,d,J=15.8Hz),7.96(1H,dd
d,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.54−
7.47(3H,m),7.43(1H,ddd,J=
7.7,4.9,1.1Hz),7.39−7.28
(4H,m),7.18(1H,d,J=15.8H
z),7.17(1H,d,J=2.2Hz),6.8
7(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),2.99
(6H,s)
【0123】
【実施例65】《(E)−5−ホルミルアミノ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》ギ酸(5ml)中の(E)−5−アミノ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(300mg,0.96mmol)の溶液に、注
射器で無水酢酸(1ml)を加え、そしてその反応混合
物を1時間50℃に暖めた。減圧下で揮発物を除去し、
そして得られた粘性油状体を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(50ml)中に注ぎ、そしてその水性混合物を酢
酸エチル(100ml)で抽出した。その有機抽出物を
水(50ml)及びブライン(50ml)の順で洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃
縮した。その残さを酢酸エチルから再結晶化処理して、
明褐色固形物として標記化合物50mg(15%)を得
た。 分子量:340.39 融点:189.9−192.1℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:10.26(1H,
br.s),8.81−8.73(1H,m),8.3
0(1H,d,J=l.8Hz),8.18(1H,d
dd,J=7.7,7.7,l.8Hz),8.10−
8.05(1H,m),7.87(1H,d,J=1
6.1Hz),7.73(1H,d,J=7.7H
z),7.66−7.55(3H,m),7.44−
7.30(5H,m),7.16(1H,d,J=1
6.1Hz)
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》ギ酸(5ml)中の(E)−5−アミノ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(300mg,0.96mmol)の溶液に、注
射器で無水酢酸(1ml)を加え、そしてその反応混合
物を1時間50℃に暖めた。減圧下で揮発物を除去し、
そして得られた粘性油状体を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(50ml)中に注ぎ、そしてその水性混合物を酢
酸エチル(100ml)で抽出した。その有機抽出物を
水(50ml)及びブライン(50ml)の順で洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃
縮した。その残さを酢酸エチルから再結晶化処理して、
明褐色固形物として標記化合物50mg(15%)を得
た。 分子量:340.39 融点:189.9−192.1℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:10.26(1H,
br.s),8.81−8.73(1H,m),8.3
0(1H,d,J=l.8Hz),8.18(1H,d
dd,J=7.7,7.7,l.8Hz),8.10−
8.05(1H,m),7.87(1H,d,J=1
6.1Hz),7.73(1H,d,J=7.7H
z),7.66−7.55(3H,m),7.44−
7.30(5H,m),7.16(1H,d,J=1
6.1Hz)
【0124】
【実施例66】《(E)−5−アセチルアミノ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》(E)−5−アミノ−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(199m
g,0.64mmol)を無水酢酸(2ml)中に溶解
し、そしてその溶液を室温に維持しながら30分間放置
した。次に、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(50ml)中に注ぎ、そしてその水性混合液を
酢酸エチル(100ml)で抽出した。その有機抽出物
を水(50ml)及びブライン(50ml)の順で洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃
縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル(50g);n−ヘキサン/酢酸エチル
(1/2)〕処理により精製し、次に酢酸エチルから再
結晶化処理して、黄色固形物として標記化合物139m
g(61%)を得た。 分子量:354.41 融点:105.4−106.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.74(1
H,m),7.99(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.97(1H,d,J=15.8
Hz),7.84(1H,d,J=1.5Hz),7.
63(1H,br.s),7.58−7.43(5H,
m),7.41−7.30(4H,m),7.12(1
H,d,J=15.8Hz),2.21(3H,s)
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》(E)−5−アミノ−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(199m
g,0.64mmol)を無水酢酸(2ml)中に溶解
し、そしてその溶液を室温に維持しながら30分間放置
した。次に、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(50ml)中に注ぎ、そしてその水性混合液を
酢酸エチル(100ml)で抽出した。その有機抽出物
を水(50ml)及びブライン(50ml)の順で洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃
縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル(50g);n−ヘキサン/酢酸エチル
(1/2)〕処理により精製し、次に酢酸エチルから再
結晶化処理して、黄色固形物として標記化合物139m
g(61%)を得た。 分子量:354.41 融点:105.4−106.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.74(1
H,m),7.99(1H,ddd,J=7.7,7.
7,1.8Hz),7.97(1H,d,J=15.8
Hz),7.84(1H,d,J=1.5Hz),7.
63(1H,br.s),7.58−7.43(5H,
m),7.41−7.30(4H,m),7.12(1
H,d,J=15.8Hz),2.21(3H,s)
【0125】
【実施例67】《(E)−5−メチルスルホニルアミノ
−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール》ジクロロメタン(3ml)中の(E)−
5−アミノ−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(162mg,0.52mmo
l)及びピリジン(1ml)の攪拌した溶液に、ジクロ
ロメタン(2ml)中の塩化メタンスルホニル(63m
g,0.55mmol)を滴下した。その反応混合物を
室温で2時間攪拌し、次に酢酸エチル(50ml)と飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)との間で分配
した。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチル(5
0ml)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン(5
0ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして
真空条件下で濃縮して、褐色油状体を得た。これをカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(20g);n−ヘ
キサン/酢酸エチル(5/1)〕処理により精製した。
その残さを酢酸エチルから再結晶化処理して、灰白色固
形物として標記化合物70mg(34%)を得た。 分子量:390.47 融点:133.5−134.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79(1H,dd,
J=5.1,1.8Hz),8.02(1H,d,J=
16.1Hz),7.99(1H,ddd,J=7.
7,7.7,1.8Hz),7.67(1H,d,J=
2.2Hz),7.55−7.46(4H,m),7.
43(1H,d,J=8.8Hz),7.41−7.3
0(3H,m),7.23(1H,dd,J=8.8,
2.2Hz),7.10(1H,d,J=16.1H
z),6.86(1H,br.s),3.00(3H,
s)
−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール》ジクロロメタン(3ml)中の(E)−
5−アミノ−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(162mg,0.52mmo
l)及びピリジン(1ml)の攪拌した溶液に、ジクロ
ロメタン(2ml)中の塩化メタンスルホニル(63m
g,0.55mmol)を滴下した。その反応混合物を
室温で2時間攪拌し、次に酢酸エチル(50ml)と飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)との間で分配
した。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチル(5
0ml)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン(5
0ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして
真空条件下で濃縮して、褐色油状体を得た。これをカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(20g);n−ヘ
キサン/酢酸エチル(5/1)〕処理により精製した。
その残さを酢酸エチルから再結晶化処理して、灰白色固
形物として標記化合物70mg(34%)を得た。 分子量:390.47 融点:133.5−134.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79(1H,dd,
J=5.1,1.8Hz),8.02(1H,d,J=
16.1Hz),7.99(1H,ddd,J=7.
7,7.7,1.8Hz),7.67(1H,d,J=
2.2Hz),7.55−7.46(4H,m),7.
43(1H,d,J=8.8Hz),7.41−7.3
0(3H,m),7.23(1H,dd,J=8.8,
2.2Hz),7.10(1H,d,J=16.1H
z),6.86(1H,br.s),3.00(3H,
s)
【0126】
【実施例68】《(E)−カルバモイルアミノ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》テトラヒドロフラン(5ml)中の(E)−5
−アミノ−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール(199mg,0.64mmo
l)の攪拌した溶液に、トリメチルシリルイソシアネー
ト(300mg,2.6mmol)を加えた。その反応
混合物を室温で5時間攪拌し、そして真空条件下で濃縮
した。その残さをカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル(50g);酢酸エチル〕処理により精製し、そして
酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、白色固
形物として標記化合物13mg(6%)を得た。 分子量:355.40 融点:230℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.77(1
H,m),8.01(1H,d,J=16.1Hz),
8.02(1H,ddd,J=7.7,7.7,2.2
Hz),7.70(1H,d,J=2.2Hz),7.
55−7.21(9H,m),7.11(1H,d,J
=16.1Hz),6.41(1H,br.s),4.
67(2H,br.s)
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール》テトラヒドロフラン(5ml)中の(E)−5
−アミノ−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール(199mg,0.64mmo
l)の攪拌した溶液に、トリメチルシリルイソシアネー
ト(300mg,2.6mmol)を加えた。その反応
混合物を室温で5時間攪拌し、そして真空条件下で濃縮
した。その残さをカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル(50g);酢酸エチル〕処理により精製し、そして
酢酸エチル/エタノールから再結晶化処理して、白色固
形物として標記化合物13mg(6%)を得た。 分子量:355.40 融点:230℃より高い1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.77(1
H,m),8.01(1H,d,J=16.1Hz),
8.02(1H,ddd,J=7.7,7.7,2.2
Hz),7.70(1H,d,J=2.2Hz),7.
55−7.21(9H,m),7.11(1H,d,J
=16.1Hz),6.41(1H,br.s),4.
67(2H,br.s)
【0127】
【実施例69】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、4−メトキシ−
2−ニトロアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5―トリフルオロメチル―1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中
に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサン
から再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:187.0−188.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.76(1H,d
d,J=5.0,1.3Hz),8.17(1H,t
d,J=7.8,2.0Hz),7.85(1H,d,
J=15.8Hz),7.72(1H,d,J=8.1
Hz),7.65−7.58(3H,m),7.42−
7.30(4H,m),7.26(1H,d,J=2.
2Hz),7.17(1H,d,J=16.1Hz),
6.90(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),
3.83(3H,s)
スチリル−5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、4−メトキシ−
2−ニトロアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5―トリフルオロメチル―1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中
に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサン
から再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:187.0−188.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.76(1H,d
d,J=5.0,1.3Hz),8.17(1H,t
d,J=7.8,2.0Hz),7.85(1H,d,
J=15.8Hz),7.72(1H,d,J=8.1
Hz),7.65−7.58(3H,m),7.42−
7.30(4H,m),7.26(1H,d,J=2.
2Hz),7.17(1H,d,J=16.1Hz),
6.90(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),
3.83(3H,s)
【0128】
【実施例70】《(E)−5−エトキシ−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、4−エトキシ−
2−ニトロアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5―トリフルオロメチル―1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中
に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサン
から再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:435.05 融点:215.5−216.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.78−8.75
(1H,m),8.17(1H,td,J=7.7,
1.8Hz),7.85(1H,d,J=15.8H
z),7.72(1H,d,J=8.1Hz),7.6
5−7.59(3H,m),7.44−7.33(4
H,m),7.24(1H,d,J=2.6Hz),
7.18(1H,d,J=15.8Hz),6.89
(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),4.10
(2H,q,J=7.0Hz),1.37(3H,t,
J=7.0Hz)
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、4−エトキシ−
2−ニトロアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5―トリフルオロメチル―1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中
に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサン
から再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:435.05 融点:215.5−216.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.78−8.75
(1H,m),8.17(1H,td,J=7.7,
1.8Hz),7.85(1H,d,J=15.8H
z),7.72(1H,d,J=8.1Hz),7.6
5−7.59(3H,m),7.44−7.33(4
H,m),7.24(1H,d,J=2.6Hz),
7.18(1H,d,J=15.8Hz),6.89
(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),4.10
(2H,q,J=7.0Hz),1.37(3H,t,
J=7.0Hz)
【0129】
【実施例71】《(E)−5−イソプロポキシ−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート》文献「Sala,T.;Sarg
ent,M.V.;J.Chem.Soc.Perki
n Trans.I.1979,2593」に記載の手
順に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)
中の(E)−5―ヒドロキシ―1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(63.8m
g,0.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(140
mg,1.0mmol)及び2−ブロモプロパン(0.
2ml,2.0mmol)を室温で加えた。得られた混
合物を室温で19時間攪拌した。この混合物に氷冷水
(10ml)を加え、そしてその全体を酢酸エチル及び
n−ヘキサン(1:1,2×20ml)で抽出した。一
緒にした有機層を、水(2×20ml)及びブライン
(20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
そしてろ過した。そのろ液を濃縮し、そしてその残さを
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル(10g);n
−ヘキサン/酢酸エチル(5/1)〕処理により精製し
て、所望の化合物(9.3mg,13%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78−8.75(1
H,m),8.01−7.79(2H,m),7.54
−7.22(8H,m),7.14(1H,d,J=1
6.1Hz),6.99−6.87(2H,m),4.
65−4.55(1H,m),1.39(6H,d,J
=5.9Hz) 前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解し
た。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:445.48 融点:165.0−166.0℃
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート》文献「Sala,T.;Sarg
ent,M.V.;J.Chem.Soc.Perki
n Trans.I.1979,2593」に記載の手
順に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)
中の(E)−5―ヒドロキシ―1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(63.8m
g,0.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(140
mg,1.0mmol)及び2−ブロモプロパン(0.
2ml,2.0mmol)を室温で加えた。得られた混
合物を室温で19時間攪拌した。この混合物に氷冷水
(10ml)を加え、そしてその全体を酢酸エチル及び
n−ヘキサン(1:1,2×20ml)で抽出した。一
緒にした有機層を、水(2×20ml)及びブライン
(20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
そしてろ過した。そのろ液を濃縮し、そしてその残さを
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル(10g);n
−ヘキサン/酢酸エチル(5/1)〕処理により精製し
て、所望の化合物(9.3mg,13%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.78−8.75(1
H,m),8.01−7.79(2H,m),7.54
−7.22(8H,m),7.14(1H,d,J=1
6.1Hz),6.99−6.87(2H,m),4.
65−4.55(1H,m),1.39(6H,d,J
=5.9Hz) 前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解し
た。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:445.48 融点:165.0−166.0℃
【0130】
【実施例72】《(E)−5−ヒドロキシ−1−(2−
ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物の遊離塩基を、(E)−5−メトキシ−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾールから、(E)−2−(3−ヒドロキシスチリ
ル)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5−トリ
フルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例3
2)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシ
ュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢
酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化
合物を得た。 分子量:358.68 融点:261.0−261.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.35(1H,br.
s),8.77−8.74(1H,m),8.16(1
H,td,J=7.7,1.8Hz),7.83(1
H,d,J=16.1Hz),7.70(1H,d,J
=8.1Hz),7.63−7.58(3H,m),
7.42−7.33(3H,m),7.26(1H,
d,J=8.8Hz),7.16(1H,d,J=1
6.1Hz),7.04(1H,d,J=1.8H
z),6.77(1H,dd,J=8.6,2.4H
z)
ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル》標記化合物の遊離塩基を、(E)−5−メトキシ−
1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾールから、(E)−2−(3−ヒドロキシスチリ
ル)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5−トリ
フルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例3
2)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシ
ュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢
酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化
合物を得た。 分子量:358.68 融点:261.0−261.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:9.35(1H,br.
s),8.77−8.74(1H,m),8.16(1
H,td,J=7.7,1.8Hz),7.83(1
H,d,J=16.1Hz),7.70(1H,d,J
=8.1Hz),7.63−7.58(3H,m),
7.42−7.33(3H,m),7.26(1H,
d,J=8.8Hz),7.16(1H,d,J=1
6.1Hz),7.04(1H,d,J=1.8H
z),6.77(1H,dd,J=8.6,2.4H
z)
【0131】
【実施例73】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイ
ミダゾール》標記化合物を、2−ニトロ−4−トリフル
オロメトキシアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5−トリフルオロメチル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。 分子量:381.36 融点;92.0−93.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.77(1
H,m),8.02(1H,d,J=16.5Hz),
8.05−7.98(1H,m),7.71−7.68
(1H,m),7.54−7.45(4H,m),7.
45(1H,d,J=8.8Hz),7.42−7.3
0(3H,m),7.17−7.10(1H,m),
7.10(1H,d,J=16.1Hz)
スチリル−5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイ
ミダゾール》標記化合物を、2−ニトロ−4−トリフル
オロメトキシアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5−トリフルオロメチル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。 分子量:381.36 融点;92.0−93.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.81−8.77(1
H,m),8.02(1H,d,J=16.5Hz),
8.05−7.98(1H,m),7.71−7.68
(1H,m),7.54−7.45(4H,m),7.
45(1H,d,J=8.8Hz),7.42−7.3
0(3H,m),7.17−7.10(1H,m),
7.10(1H,d,J=16.1Hz)
【0132】
【実施例74】《(E)−5,6−ジメチル−1−(2
−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル》 〈1〉(E)−5,6−ジメチル−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール 2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール
(1.5g,9.4mmol)及びベンズアルデヒド
(5.0g,47mmol)の混合物を、密封したチュ
ーブ中で、200℃で3時間加熱した。その反応混合物
を室温に冷却し、次にエーテル(50ml)を加えた。
沈殿した固形物をろ過によって収集して、明黄色固形物
として(E)−5,6−ジメチル−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール300mg(13%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.39−8.33(1
H,m),7.58−7.47(2H,m),7.24
−7.16(5H,m),6.82(1H,d,J=1
6.5Hz),5.20(1H,br.s),2.13
(6H,s)
−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル》 〈1〉(E)−5,6−ジメチル−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール 2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール
(1.5g,9.4mmol)及びベンズアルデヒド
(5.0g,47mmol)の混合物を、密封したチュ
ーブ中で、200℃で3時間加熱した。その反応混合物
を室温に冷却し、次にエーテル(50ml)を加えた。
沈殿した固形物をろ過によって収集して、明黄色固形物
として(E)−5,6−ジメチル−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール300mg(13%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.39−8.33(1
H,m),7.58−7.47(2H,m),7.24
−7.16(5H,m),6.82(1H,d,J=1
6.5Hz),5.20(1H,br.s),2.13
(6H,s)
【0133】〈2〉(E)−5,6−ジメチル−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール 標記化合物を、5,6−ジメチル−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール及び2−フルオロピリジンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に
従って調製した。 分子量:325.42 融点:135.8−137.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),7.98(1
H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.
94(1H,d,J=16.1Hz),7.59(1
H,s),7.55−7.42(4H,m),7.38
−7.26(3H,m),7.23(1H,s),7.
12(1H,d,J=16.1Hz),2.39(3
H,s),2.35(3H,s)
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール 標記化合物を、5,6−ジメチル−2−スチリル−1H
−ベンゾイミダゾール及び2−フルオロピリジンから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1の方法B)の調製方法に
従って調製した。 分子量:325.42 融点:135.8−137.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,dd
d,J=4.8,1.8,0.7Hz),7.98(1
H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.
94(1H,d,J=16.1Hz),7.59(1
H,s),7.55−7.42(4H,m),7.38
−7.26(3H,m),7.23(1H,s),7.
12(1H,d,J=16.1Hz),2.39(3
H,s),2.35(3H,s)
【0134】
【実施例75】《(E)−6−メチル−1−(2−ピリ
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉5−メチル−2−ニトロ−N−(2−ピリジル)
アニリン 硝酸(100ml)及び3−メチル−N−(2−ピリジ
ル)アニリン(Hirota,M.;Kobayash
i,K.;Bull.Chem.Soc.Jpn.19
81,54,1583)(16.8g,91.2mmo
l)を、氷冷しながら混合し、氷浴を除去し、そしてそ
の反応混合物を室温で40時間攪拌した。その反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)中に
注ぎ、炭酸カリウムを添加してその水性混合液を塩基化
し、そして得られた塩基性溶液を酢酸エチル(500m
l)で抽出した。その有機抽出物を水(50ml)及び
ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、そして濃縮乾固した。その残さをカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル(350g);n−ヘキサン
/酢酸エチル(9/1)〕処理により精製して、黄色固
形物として標記化合物3.85g(18%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:10.21(1H,b
r.s),8.54(1H,s),8.38−8.32
(1H,m),8.13(1H,d,J=8.8H
z),7.68−7.60(1H,m),6.98−
6.92(2H,m),6.80−6.70(1H,
m),2.42(3H,s)
ジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉5−メチル−2−ニトロ−N−(2−ピリジル)
アニリン 硝酸(100ml)及び3−メチル−N−(2−ピリジ
ル)アニリン(Hirota,M.;Kobayash
i,K.;Bull.Chem.Soc.Jpn.19
81,54,1583)(16.8g,91.2mmo
l)を、氷冷しながら混合し、氷浴を除去し、そしてそ
の反応混合物を室温で40時間攪拌した。その反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)中に
注ぎ、炭酸カリウムを添加してその水性混合液を塩基化
し、そして得られた塩基性溶液を酢酸エチル(500m
l)で抽出した。その有機抽出物を水(50ml)及び
ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、そして濃縮乾固した。その残さをカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル(350g);n−ヘキサン
/酢酸エチル(9/1)〕処理により精製して、黄色固
形物として標記化合物3.85g(18%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:10.21(1H,b
r.s),8.54(1H,s),8.38−8.32
(1H,m),8.13(1H,d,J=8.8H
z),7.68−7.60(1H,m),6.98−
6.92(2H,m),6.80−6.70(1H,
m),2.42(3H,s)
【0135】〈2〉2−アミノ−5−メチル−N−(2
−ピリジル)アニリン エタノール(100ml)中の5−メチル−2−ニトロ
−N−(2−ピリジル)アニリン(3.8g,16.6
mmol)及び炭素上5%パラジウム(500mg)の
混合物を、水素雰囲気下で3時間攪拌した。その混合物
を、セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液
を濃縮乾固して、灰色固形物として標記化合物3.3g
(定量的)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.17−8.10(1
H,m),7.46−7.38(1H,m),7.00
(1H,s),6.90(1H,d,J=8.1H
z),6.76−6.62(2H,m),6.46−
6.39(1H,m),6.29(1H,br.s),
3.71(2H,br.s),2.24(3H,s)
−ピリジル)アニリン エタノール(100ml)中の5−メチル−2−ニトロ
−N−(2−ピリジル)アニリン(3.8g,16.6
mmol)及び炭素上5%パラジウム(500mg)の
混合物を、水素雰囲気下で3時間攪拌した。その混合物
を、セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液
を濃縮乾固して、灰色固形物として標記化合物3.3g
(定量的)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.17−8.10(1
H,m),7.46−7.38(1H,m),7.00
(1H,s),6.90(1H,d,J=8.1H
z),6.76−6.62(2H,m),6.46−
6.39(1H,m),6.29(1H,br.s),
3.71(2H,br.s),2.24(3H,s)
【0136】〈3〉(E)−6−メチル−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、2−アミノ−5−メチル−N−(2−ピ
リジル)アニリン及び(E)−シンナモイルクロライド
から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−
1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製
方法に従って調製した。 分子量:311.39 融点:164.0−164.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.76(1
H,m),8.03−7.92(2H,m),7.71
(1H,d,J=8.1Hz),7.54−7.42
(4H,m),7.38−7.23(4H,m),7.
19−7.14(1H,m),7.11(1H,d,J
=16.1Hz),2.46(3H,s)
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、2−アミノ−5−メチル−N−(2−ピ
リジル)アニリン及び(E)−シンナモイルクロライド
から、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−
1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製
方法に従って調製した。 分子量:311.39 融点:164.0−164.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.80−8.76(1
H,m),8.03−7.92(2H,m),7.71
(1H,d,J=8.1Hz),7.54−7.42
(4H,m),7.38−7.23(4H,m),7.
19−7.14(1H,m),7.11(1H,d,J
=16.1Hz),2.46(3H,s)
【0137】
【実施例76】《(E)−6−メトキシ−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、5−メトキシ−
2−ニトロアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5―トリフルオロメチル―1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中
に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサン
から再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:172.0−174.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78−8.76(1
H,m),8.18(1H,td,J=7.8,2.1
Hz),7.78(1H,d,J=16.1Hz),
7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.66−
7.55(4H,m),7.41−7.32(3H,
m),7.11(1H,d,J=15.8Hz),6.
98−6.91(2H,m),3.75(3H,s)
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾールオ
キサレート》標記化合物の遊離塩基を、5−メトキシ−
2−ニトロアニリンから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−5―トリフルオロメチル―1H−
ベンゾイミダゾール(実施例57)の調製方法に従って
調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中
に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/n−ヘキサン
から再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:172.0−174.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78−8.76(1
H,m),8.18(1H,td,J=7.8,2.1
Hz),7.78(1H,d,J=16.1Hz),
7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.66−
7.55(4H,m),7.41−7.32(3H,
m),7.11(1H,d,J=15.8Hz),6.
98−6.91(2H,m),3.75(3H,s)
【0138】
【実施例77】《(E)−5−メチル−2−(4−メト
キシスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾ
イミダゾールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基
を、4−メチル−2−ニトロアニリン及び(E)−4−
メトキシシンナモイルクロライドから、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液
(5ml)に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/エ
タノールから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:377.88 融点:220.8−221.9℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.84−8.79(1
H,m),8.36−8.24(2H,m),7.88
(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,d
d,J=7.7,4.8Hz),7.68−7.60
(3H,m),7.46(1H,d,J=8.4H
z),7.36−7.30(1H,m),7.05−
6.95(3H,m),3.83(3H,s),3.7
9(3H,s)
キシスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾ
イミダゾールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基
を、4−メチル−2−ニトロアニリン及び(E)−4−
メトキシシンナモイルクロライドから、(E)−1−
(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液
(5ml)に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチル/エ
タノールから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:377.88 融点:220.8−221.9℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.84−8.79(1
H,m),8.36−8.24(2H,m),7.88
(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,d
d,J=7.7,4.8Hz),7.68−7.60
(3H,m),7.46(1H,d,J=8.4H
z),7.36−7.30(1H,m),7.05−
6.95(3H,m),3.83(3H,s),3.7
9(3H,s)
【0139】
【実施例78】《(E)−2−[2−(シクロヘキシ
ル)エテニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の
遊離塩基を、4−メチル−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−シクロヘキシルアクリ
ロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1
の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基
及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そ
して酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、
標記化合物を得た。 分子量:407.47 融点:141.0−142.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.73−8.71(1
H,m),8.14(1H,t,J=7.0Hz),
7.61−7.56(2H,m),7.46(1H,
s),7.26(1H,d,J=8.1Hz),7.0
5(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,d
d,J=15.8,7.0Hz),6.38(1H,
d,J=15.8Hz),2.42(3H,s),2.
25−2.10(1H,m),1.80−1.55(5
H,m),1.40−1.05(5H,m)
ル)エテニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の
遊離塩基を、4−メチル−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−シクロヘキシルアクリ
ロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1
の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基
及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そ
して酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、
標記化合物を得た。 分子量:407.47 融点:141.0−142.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.73−8.71(1
H,m),8.14(1H,t,J=7.0Hz),
7.61−7.56(2H,m),7.46(1H,
s),7.26(1H,d,J=8.1Hz),7.0
5(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,d
d,J=15.8,7.0Hz),6.38(1H,
d,J=15.8Hz),2.42(3H,s),2.
25−2.10(1H,m),1.80−1.55(5
H,m),1.40−1.05(5H,m)
【0140】
【実施例79】《(E)−2−[2−(3−フリル)エ
テニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−
ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩
基を、4−メチル−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−3−(3−フリル)アクリロイル
クロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシ
ュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢
酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化
合物を得た。 分子量:39l.38 融点:197.0−198.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78−8.74(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,2.2
Hz),8.05(1H,br.s),7.77(1
H,d,J=15.8Hz),7.70−7.67(2
H,m),7.65−7.59(1H,m),7.51
(1H,br.s),7.32(1H,d,J=8.4
Hz),7,10−7.06(1H,m),6.89
(1H,d,J=15.8Hz),6.81(1H,b
r.s),2.44(3H,s)
テニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−
ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩
基を、4−メチル−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−3−(3−フリル)アクリロイル
クロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法
A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシ
ュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢
酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化
合物を得た。 分子量:39l.38 融点:197.0−198.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78−8.74(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,2.2
Hz),8.05(1H,br.s),7.77(1
H,d,J=15.8Hz),7.70−7.67(2
H,m),7.65−7.59(1H,m),7.51
(1H,br.s),7.32(1H,d,J=8.4
Hz),7,10−7.06(1H,m),6.89
(1H,d,J=15.8Hz),6.81(1H,b
r.s),2.44(3H,s)
【0141】
【実施例80】《(E)−5−メチル−1−(2−ピリ
ジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]−1H
−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離
塩基を、4−メチル−2−アミノ−N−(2−ピリジ
ル)アニリン及び(E)−3−(2−チエニル)アクリ
ロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1
の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基
及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そ
して酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、
標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:181.5−182.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78−8.72(1
H,m),8.16(1H,t,J=7.7Hz),
8.00(1H,d,J=15.8Hz),7.69
(1H,d,J=8.1Hz),7.62−7.50
(3H,m),7.39(1H,br.s),7.31
(1H,d,J=8.1Hz),7.15−7.05
(2H,m),6.86(1H,d,J=15.8H
z),2.42(3H,s)
ジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]−1H
−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離
塩基を、4−メチル−2−アミノ−N−(2−ピリジ
ル)アニリン及び(E)−3−(2−チエニル)アクリ
ロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)
−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1
の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基
及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そ
して酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、
標記化合物を得た。 分子量:417.42 融点:181.5−182.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.78−8.72(1
H,m),8.16(1H,t,J=7.7Hz),
8.00(1H,d,J=15.8Hz),7.69
(1H,d,J=8.1Hz),7.62−7.50
(3H,m),7.39(1H,br.s),7.31
(1H,d,J=8.1Hz),7.15−7.05
(2H,m),6.86(1H,d,J=15.8H
z),2.42(3H,s)
【0142】
【実施例81】《(E)−5−フルオロ−(4−メトキ
シスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基
を、4−フルオロ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−4−メトキシシンナモイルクロラ
イドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノー
ル性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾固し
た。その残さを酢酸エチル/エタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:381.84 融点:204.0−206.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:9.01(1H,d,J
=16.1Hz),8.86(1H,dd,J=4.
8,2.0Hz),8.18(1H,ddd,J=7.
7,7.7,2.0Hz),7.83(1H,dd,J
=7.9,2.3Hz),7.76(1H,d,J=
7.9Hz),7.69(1H,dd,J=7.4,
4.8Hz),7.59(2H,d,J=8.7H
z),7.40(1H,dd.J=9.0,4.2H
z),7.17(1H,ddd,J=9.0,9.0,
2.3Hz),6.85(2H,d,J=8.7H
z),6.78(1H,d,J=16.1Hz),3.
82(3H,s)
シスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールヒドロクロライド》標記化合物の遊離塩基
を、4−フルオロ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−4−メトキシシンナモイルクロラ
イドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基を、メタノー
ル性10%塩化水素溶液で処理し、そして濃縮乾固し
た。その残さを酢酸エチル/エタノールから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:381.84 融点:204.0−206.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:9.01(1H,d,J
=16.1Hz),8.86(1H,dd,J=4.
8,2.0Hz),8.18(1H,ddd,J=7.
7,7.7,2.0Hz),7.83(1H,dd,J
=7.9,2.3Hz),7.76(1H,d,J=
7.9Hz),7.69(1H,dd,J=7.4,
4.8Hz),7.59(2H,d,J=8.7H
z),7.40(1H,dd.J=9.0,4.2H
z),7.17(1H,ddd,J=9.0,9.0,
2.3Hz),6.85(2H,d,J=8.7H
z),6.78(1H,d,J=16.1Hz),3.
82(3H,s)
【0143】
【実施例82】《(E)−2−[2−(シクロヘキシ
ル)エテニル]−5−フルオロ−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾール》標記化合物を、4−フル
オロ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)アニリン及び
(E)−3−シクロヘキシルアクリロイルクロライドか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。 分子量:321.40 融点:109.1−110.1℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.76−8.72(1
H,m),7.97(1H,ddd,J=7.7,7.
7,2.0Hz),7.47−7.40(3H,m),
7.34(1H,dd,J=9.0,4.8Hz),
7.11(1H,dd,J=15.7,7.1Hz),
6.97(1H,ddd,J=9.0,9.0,2.5
Hz),6.38(1H,dd,J=15.7,1.3
Hz),2.27−2.10(1H,m),1.84−
1.57(5H,m),1.37−1.09(5H,
m)
ル)エテニル]−5−フルオロ−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾール》標記化合物を、4−フル
オロ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)アニリン及び
(E)−3−シクロヘキシルアクリロイルクロライドか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。 分子量:321.40 融点:109.1−110.1℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.76−8.72(1
H,m),7.97(1H,ddd,J=7.7,7.
7,2.0Hz),7.47−7.40(3H,m),
7.34(1H,dd,J=9.0,4.8Hz),
7.11(1H,dd,J=15.7,7.1Hz),
6.97(1H,ddd,J=9.0,9.0,2.5
Hz),6.38(1H,dd,J=15.7,1.3
Hz),2.27−2.10(1H,m),1.84−
1.57(5H,m),1.37−1.09(5H,
m)
【0144】
【実施例83】《(E)−5−フルオロ−2−[2−
(3−フリル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1
H−ベンゾイミダゾール》標記化合物を、4−フルオロ
−2−アミノ−N−(2−ピリジル)アニリン及び
(E)−3−(3−フリル)アクリロイルクロライドか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。 分子量:305.31 融点:168.0−170.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82−8.76(1
H,m),8.15(1H,d,J=16.0Hz),
8.04(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8
Hz),7.71(1H,s),7.60−7.50
(3H,m),7.43−7.33(2H,m),7.
05(1H,ddd,J=9.1,9.1,2.5H
z),6.74(1H,d,J=16.0Hz),6.
53(1H,s)
(3−フリル)エテニル]−1−(2−ピリジル)−1
H−ベンゾイミダゾール》標記化合物を、4−フルオロ
−2−アミノ−N−(2−ピリジル)アニリン及び
(E)−3−(3−フリル)アクリロイルクロライドか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の調製方
法に従って調製した。 分子量:305.31 融点:168.0−170.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82−8.76(1
H,m),8.15(1H,d,J=16.0Hz),
8.04(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8
Hz),7.71(1H,s),7.60−7.50
(3H,m),7.43−7.33(2H,m),7.
05(1H,ddd,J=9.1,9.1,2.5H
z),6.74(1H,d,J=16.0Hz),6.
53(1H,s)
【0145】
【実施例84】《(E)−5−フルオロ−1−(2−ピ
リジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊
離塩基を、4−フルオロ−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−(2−チエニル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:411.41 融点:176.5−178.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.79−8.76(1
H,m),8.19(1H,td,J=7.6,1.6
Hz),8.06(1H,d,J=15.7Hz),
7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.67−
7.62(1H,m),7.60(1H,d,J=8.
1Hz),7.52(1H,dd,J=9.6,2.4
Hz),7.47−7.41(2H,m),7.16−
7.08(2H,m),6.85(1H,d,J=1
5.7Hz)
リジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊
離塩基を、4−フルオロ−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−(2−チエニル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:411.41 融点:176.5−178.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.79−8.76(1
H,m),8.19(1H,td,J=7.6,1.6
Hz),8.06(1H,d,J=15.7Hz),
7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.67−
7.62(1H,m),7.60(1H,d,J=8.
1Hz),7.52(1H,dd,J=9.6,2.4
Hz),7.47−7.41(2H,m),7.16−
7.08(2H,m),6.85(1H,d,J=1
5.7Hz)
【0146】
【実施例85】《(E)−5−メトキシ−2−(4−メ
トキシスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基
を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−4−メトキシシンナモイルクロラ
イドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸
を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物を
得た。 分子量:417.42 融点:198.0−198.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.76−8.74(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.80(1H,d,J=16.1Hz),
7.70(1H,d,J=8.1Hz),7.63−
7.58(1H,m),7.55(2H,d,J=8.
8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),
7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.00(1
H,d,J=16.1Hz),6.95(2H,d,J
=8.8Hz),6.88(1H,dd,J=8.8,
2.2Hz),3.82(3H,s),3.78(3
H,s)
トキシスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基
を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−4−メトキシシンナモイルクロラ
イドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸
を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合物を
得た。 分子量:417.42 融点:198.0−198.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.76−8.74(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.80(1H,d,J=16.1Hz),
7.70(1H,d,J=8.1Hz),7.63−
7.58(1H,m),7.55(2H,d,J=8.
8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),
7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.00(1
H,d,J=16.1Hz),6.95(2H,d,J
=8.8Hz),6.88(1H,dd,J=8.8,
2.2Hz),3.82(3H,s),3.78(3
H,s)
【0147】
【実施例86】《(E)−2−(3−メチル−1−ブテ
ニル)−5−メトキシ−1−(2−ピリジル)−1H−
ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩
基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジ
ル)アニリン及び(E)−4−メチル−2−ペンテノイ
ルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及び
シュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして
酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:383.41 融点:140.0−141.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.71(1H,d,J
=3.7Hz),8.16−8.10(1H,m),
7.64−7.56(2H,m),7.28(1H,
d,J=9.2Hz),7.19(1H,d,J=2.
2Hz),6.99−6.83(2H,m),6.37
(1H,d,J=15.8Hz),3.80(3H,
s),2.52−2.42(1H,m),1.02(6
H,d,J=6.6Hz)
ニル)−5−メトキシ−1−(2−ピリジル)−1H−
ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩
基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジ
ル)アニリン及び(E)−4−メチル−2−ペンテノイ
ルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方
法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及び
シュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そして
酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記
化合物を得た。 分子量:383.41 融点:140.0−141.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.71(1H,d,J
=3.7Hz),8.16−8.10(1H,m),
7.64−7.56(2H,m),7.28(1H,
d,J=9.2Hz),7.19(1H,d,J=2.
2Hz),6.99−6.83(2H,m),6.37
(1H,d,J=15.8Hz),3.80(3H,
s),2.52−2.42(1H,m),1.02(6
H,d,J=6.6Hz)
【0148】
【実施例87】《(E)−2−[2−(シクロヘキシ
ル)エテニル)−5−メトキシ−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド》標記化
合物の遊離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−
(2−ピリジル)アニリン及び(E)−3−シクロヘキ
シルアクリロイルクロライドから、(E)−1−(2−
ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前
記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5m
l)に溶解した。濃縮し、酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:369.90 融点:168.0−169.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.80−8.76(1
H,m),8.24(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.82−7.71(2H,m),7.46
(1H,d,J=9.2Hz),7.34−7.25
(2H,m),7.09(1H,dd,J=9.2,
2.6Hz),6.42(1H,dd,J=15.8,
1.1Hz),3.56(3H,s),2.40−2.
20(1H,m),1.80−1.55(5H,m),
1.40−1.05(5H,m)
ル)エテニル)−5−メトキシ−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド》標記化
合物の遊離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−
(2−ピリジル)アニリン及び(E)−3−シクロヘキ
シルアクリロイルクロライドから、(E)−1−(2−
ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前
記遊離塩基を、メタノール性10%塩化水素溶液(5m
l)に溶解した。濃縮し、酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:369.90 融点:168.0−169.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.80−8.76(1
H,m),8.24(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),7.82−7.71(2H,m),7.46
(1H,d,J=9.2Hz),7.34−7.25
(2H,m),7.09(1H,dd,J=9.2,
2.6Hz),6.42(1H,dd,J=15.8,
1.1Hz),3.56(3H,s),2.40−2.
20(1H,m),1.80−1.55(5H,m),
1.40−1.05(5H,m)
【0149】
【実施例88】《(E)−2−[2−(3−フリル)エ
テニル]−1−(2−ピリジル)−5−メトキシ−1H
−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離
塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジ
ル)アニリン及び(E)−3−(3−フリル)アクリロ
イルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の
方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及
びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標
記化合物を得た。 分子量:407.39 融点:196.0−198.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.75−8.73(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),8.04(1H,br.s),7.76−7.
58(4H,m),7.33(1H,d,J=8.8H
z),7.23(1H,d,J=2.2Hz),6.9
0−6.80(3H,m),3.82(3H,s)
テニル]−1−(2−ピリジル)−5−メトキシ−1H
−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離
塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジ
ル)アニリン及び(E)−3−(3−フリル)アクリロ
イルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の
方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及
びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そし
て酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標
記化合物を得た。 分子量:407.39 融点:196.0−198.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.75−8.73(1
H,m),8.16(1H,td,J=7.7,1.8
Hz),8.04(1H,br.s),7.76−7.
58(4H,m),7.33(1H,d,J=8.8H
z),7.23(1H,d,J=2.2Hz),6.9
0−6.80(3H,m),3.82(3H,s)
【0150】
【実施例89】《(E)−5−メトキシ−2−[2−
(2−メチル−3−フリル)エテニル]−1−(2−ピ
リジル)−1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉(E)−3−(2−メチル−3−フリル)アクリ
ル酸 ジイソプロピルアミン(1.82g,18mmol)を
窒素雰囲気下で−78℃で攪拌した溶液に、n−ヘキサ
ン性1.6M−n−ブチルリチウム溶液(11.4m
l,18mmol)を加えた。15分間後に、テトラヒ
ドロフラン(4.5ml)中の(E)−3−(3−フリ
ル)アクリル酸(1.24g,9mmol)及びヘキサ
メチルホスホルアミド(hexamethylphos
phoramide)(6ml)の溶液を、25分間か
けて加えた。25分間後に、ヨウ化メチル(3ml,
6.84g,48mmol)を、5分間かけて加えた。
得られた混合物を周囲温度で80分間攪拌した。その反
応を2N塩化水素溶液(10ml)の添加により急冷
し、水(50ml)で希釈し、そして酢酸エチル(2×
100ml)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン
(100ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、そして濃縮乾固した。その残さを、トルエン(8m
l)及びメチルアルコール(2ml)の混合液中に溶解
し、そしてn−ヘキサン性2Mトリメチルシリルジアゾ
メタン(10ml,20mmol)溶液を加えた。20
分後に、溶媒の大部分を留去し、そしてその残りをカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(150g);n−
ヘキサン/酢酸エチル(10/0から9/1)〕処理に
より精製して、メチル(E)−3−(2−メチル−3−
フリル)アクリレートと未同定化合物との混合物1.2
0gを得た。前記混合物をメタノール(20ml)中に
溶解し、水(2ml)中の炭酸カリウム(1.38g,
10mmol)の溶液を加え、そして室温で一晩攪拌し
た。炭酸カリウム(1.38g,10mmol)を加
え、そして得られた懸濁液を4時間加熱して還流させ
た。冷却した後に、その反応混合物を水(50ml)で
希釈し、そして10%塩化水素水溶液(50ml)で酸
性化した。吸引により固形物を収集し、水で洗浄し、そ
して真空条件下で50℃で70分間乾燥して、明褐色固
形物として標記化合物0.72g(53%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.66(1H,d,J
=15.8Hz),7.29(1H,d,J=1.8H
z),6.52(1H,d,J=1.8Hz),6.0
6(1H,d,J=15.8Hz),2.41(3H,
s)(カルボン酸のプロトンは、観察されなかった)
(2−メチル−3−フリル)エテニル]−1−(2−ピ
リジル)−1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉(E)−3−(2−メチル−3−フリル)アクリ
ル酸 ジイソプロピルアミン(1.82g,18mmol)を
窒素雰囲気下で−78℃で攪拌した溶液に、n−ヘキサ
ン性1.6M−n−ブチルリチウム溶液(11.4m
l,18mmol)を加えた。15分間後に、テトラヒ
ドロフラン(4.5ml)中の(E)−3−(3−フリ
ル)アクリル酸(1.24g,9mmol)及びヘキサ
メチルホスホルアミド(hexamethylphos
phoramide)(6ml)の溶液を、25分間か
けて加えた。25分間後に、ヨウ化メチル(3ml,
6.84g,48mmol)を、5分間かけて加えた。
得られた混合物を周囲温度で80分間攪拌した。その反
応を2N塩化水素溶液(10ml)の添加により急冷
し、水(50ml)で希釈し、そして酢酸エチル(2×
100ml)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン
(100ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、そして濃縮乾固した。その残さを、トルエン(8m
l)及びメチルアルコール(2ml)の混合液中に溶解
し、そしてn−ヘキサン性2Mトリメチルシリルジアゾ
メタン(10ml,20mmol)溶液を加えた。20
分後に、溶媒の大部分を留去し、そしてその残りをカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(150g);n−
ヘキサン/酢酸エチル(10/0から9/1)〕処理に
より精製して、メチル(E)−3−(2−メチル−3−
フリル)アクリレートと未同定化合物との混合物1.2
0gを得た。前記混合物をメタノール(20ml)中に
溶解し、水(2ml)中の炭酸カリウム(1.38g,
10mmol)の溶液を加え、そして室温で一晩攪拌し
た。炭酸カリウム(1.38g,10mmol)を加
え、そして得られた懸濁液を4時間加熱して還流させ
た。冷却した後に、その反応混合物を水(50ml)で
希釈し、そして10%塩化水素水溶液(50ml)で酸
性化した。吸引により固形物を収集し、水で洗浄し、そ
して真空条件下で50℃で70分間乾燥して、明褐色固
形物として標記化合物0.72g(53%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.66(1H,d,J
=15.8Hz),7.29(1H,d,J=1.8H
z),6.52(1H,d,J=1.8Hz),6.0
6(1H,d,J=15.8Hz),2.41(3H,
s)(カルボン酸のプロトンは、観察されなかった)
【0151】〈2〉(E)−5−メトキシ−2−[2−
(2−メチル−3−フリル)エテニル]−1−(2−ピ
リジル)−1H−ベンゾイミダゾール (E)−3−(2−メチル−3−フリル)アクリル酸
(0.30g,2mmol)を塩化チオニル(5ml)
中に溶解し、そしてその混合物を80分間加熱して還流
させた。蒸発により揮発物を除去して、粗製な(E)−
3−(2−メチル−3−フリル)アクリロイルクロライ
ドを得た。2−アミノ−4−メトキシ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン(0.43g,2mmol)及び前記で
得た(E)−3−(2−メチル−3−フリル)アクリロ
イルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の
方法A)の調製方法に従って、標記化合物を調製した。
イソプロピルエーテル(3ml)と酢酸エチル(3m
l)との混合液から再結晶化処理して、標記化合物0.
10g(16%)を得た。 分子量:331.38 融点:139.0−140.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,dd,
J=5.8,2.2Hz),7.97(1H,ddd,
J=7.7,7.7,2.2Hz),7.79(1H,
d,J=15.8Hz),7.77−7.40(2H,
m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.3
0(1H,d,J=1.8Hz),7.24(1H,
d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=
9.2,2.0Hz),6.72(1H,d,J=1
5.8Hz),6.44(1H,d,J=1.8H
z),3.89(3H,s),2.43(3H,s)
(2−メチル−3−フリル)エテニル]−1−(2−ピ
リジル)−1H−ベンゾイミダゾール (E)−3−(2−メチル−3−フリル)アクリル酸
(0.30g,2mmol)を塩化チオニル(5ml)
中に溶解し、そしてその混合物を80分間加熱して還流
させた。蒸発により揮発物を除去して、粗製な(E)−
3−(2−メチル−3−フリル)アクリロイルクロライ
ドを得た。2−アミノ−4−メトキシ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン(0.43g,2mmol)及び前記で
得た(E)−3−(2−メチル−3−フリル)アクリロ
イルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジル)−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の
方法A)の調製方法に従って、標記化合物を調製した。
イソプロピルエーテル(3ml)と酢酸エチル(3m
l)との混合液から再結晶化処理して、標記化合物0.
10g(16%)を得た。 分子量:331.38 融点:139.0−140.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,dd,
J=5.8,2.2Hz),7.97(1H,ddd,
J=7.7,7.7,2.2Hz),7.79(1H,
d,J=15.8Hz),7.77−7.40(2H,
m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.3
0(1H,d,J=1.8Hz),7.24(1H,
d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=
9.2,2.0Hz),6.72(1H,d,J=1
5.8Hz),6.44(1H,d,J=1.8H
z),3.89(3H,s),2.43(3H,s)
【0152】
【実施例90】《(E)−5−メトキシ−1−(2−ピ
リジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊
離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−(2−チエニル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:423.45 融点:180.0−181.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.76(1H,d,J
=4.0Hz),8.18(1H,td,J=7.3,
1.8Hz),7.99(1H,d,J=15.8H
z),7.72(1H,d,J=7.7Hz),7.6
5−7.56(2H,m),7.42(1H,d,J=
3.7Hz),7.34(1H,d,J=8.8H
z),7.24(1H,d,J=2.2Hz),7.1
4−7.09(1H,m),6.92−6.84(2
H,m),3.83(3H,s)
リジル)−2−[2−(2−チエニル)エテニル]−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊
離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−(2−チエニル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:423.45 融点:180.0−181.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.76(1H,d,J
=4.0Hz),8.18(1H,td,J=7.3,
1.8Hz),7.99(1H,d,J=15.8H
z),7.72(1H,d,J=7.7Hz),7.6
5−7.56(2H,m),7.42(1H,d,J=
3.7Hz),7.34(1H,d,J=8.8H
z),7.24(1H,d,J=2.2Hz),7.1
4−7.09(1H,m),6.92−6.84(2
H,m),3.83(3H,s)
【0153】
【実施例91】《(E)−5−メトキシ−1−(2−ピ
リジル)−2−[2−(3−チエニル)エテニル]−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊
離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−(3−チエニル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:423.45 融点:203.0−204.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.77−8.74(1
H,m),8.17−8.12(1H,m),7.89
−7.82(2H,m),7.70(1H,d,J=
8.1Hz),7.64−7.56(2H,m),7.
42(1H,d,J=5.1Hz),7.35(1H,
d,J=9.0Hz),7.24(1H,d,J=2.
2Hz),7.00(1H,d,J=16.1Hz),
6.89(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),
3.83(3H,s)
リジル)−2−[2−(3−チエニル)エテニル]−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊
離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリ
ジル)アニリン及び(E)−3−(3−チエニル)アク
リロイルクロライドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実施
例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前記遊離
塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮
し、そして酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化処理
して、標記化合物を得た。 分子量:423.45 融点:203.0−204.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.77−8.74(1
H,m),8.17−8.12(1H,m),7.89
−7.82(2H,m),7.70(1H,d,J=
8.1Hz),7.64−7.56(2H,m),7.
42(1H,d,J=5.1Hz),7.35(1H,
d,J=9.0Hz),7.24(1H,d,J=2.
2Hz),7.00(1H,d,J=16.1Hz),
6.89(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),
3.83(3H,s)
【0154】
【実施例92】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
[2−(3−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、2−
メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾ
ール及びピリジン−3−カルボキサルデヒドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−ピリ
ジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒドロ
クロライド(実施例44)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、MeOH中に溶解し
た。濃縮し、そしてエチルMeOH/EtOHから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:388.39 融点:193.3−194.1℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.86−8.81(1
H,m),8.80−8.76(1H,m),8.53
(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.19
(1H,dt,J=7.8,1.9Hz),8.12−
8.05(1H,m),7.93(1H,d,J=1
6.0Hz),7.76(2H,d,J=7.9H
z),7.68−7.61(1H,m),7.51−
7.25(4H,m),7.33(1H,d,J=1
6.0Hz)
[2−(3−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、2−
メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾ
ール及びピリジン−3−カルボキサルデヒドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−ピリ
ジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒドロ
クロライド(実施例44)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、MeOH中に溶解し
た。濃縮し、そしてエチルMeOH/EtOHから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:388.39 融点:193.3−194.1℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.86−8.81(1
H,m),8.80−8.76(1H,m),8.53
(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.19
(1H,dt,J=7.8,1.9Hz),8.12−
8.05(1H,m),7.93(1H,d,J=1
6.0Hz),7.76(2H,d,J=7.9H
z),7.68−7.61(1H,m),7.51−
7.25(4H,m),7.33(1H,d,J=1
6.0Hz)
【0155】
【実施例93】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
[2−(4−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、2−
メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾ
ール及びピリジン−4−カルボキサルデヒドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−ピリ
ジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒドロ
クロライド(実施例44)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、MeOH中に溶解し
た。濃縮し、そしてエチルMeOH/Et2O/n−ヘ
キサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:388.39 融点:203.6−205.3℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.81−8.75(1
H,m),8.62−8.55(2H,m),8.20
(1H,dt,J=1.9,7.7Hz),7.88
(1H,d,J=16.0Hz),7.81−7.74
(2H,m),7.69−7.60(3H,m),7.
52−7.46(1H,m),7.47(1H,d,J
=16.0Hz),7.40−7.28(2H,m)
[2−(4−ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミ
ダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、2−
メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾ
ール及びピリジン−4−カルボキサルデヒドから、
(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−ピリ
ジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒドロ
クロライド(実施例44)の調製方法に従って調製し
た。前記遊離塩基及びシュウ酸を、MeOH中に溶解し
た。濃縮し、そしてエチルMeOH/Et2O/n−ヘ
キサンから再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:388.39 融点:203.6−205.3℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.81−8.75(1
H,m),8.62−8.55(2H,m),8.20
(1H,dt,J=1.9,7.7Hz),7.88
(1H,d,J=16.0Hz),7.81−7.74
(2H,m),7.69−7.60(3H,m),7.
52−7.46(1H,m),7.47(1H,d,J
=16.0Hz),7.40−7.28(2H,m)
【0156】
【実施例94】《(E)−1−(2−ピリジル)−2−
[2−(2−イミダゾリル)エテニル]−1H−ベンゾ
イミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、
2−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール及び2−イミダゾールカルボキサルデヒドか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−
ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒ
ドロクロライド(実施例44)の調製方法に従って調製
した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、MeOH中に溶解
した。濃縮し、そしてエチルEtOH/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:377.36 融点:223.3−225.0℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.70−8.65(1
H,m),8.10(1H,dd,J=7.7,1.8
Hz),7.68−7.51(3H,m),7.56
(1H,d,J=15.9Hz),7.36−7.12
(5H,m),7.20(1H,d,J=15.9H
z)
[2−(2−イミダゾリル)エテニル]−1H−ベンゾ
イミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基を、
2−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール及び2−イミダゾールカルボキサルデヒドか
ら、(E)−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−
ピリジル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒ
ドロクロライド(実施例44)の調製方法に従って調製
した。前記遊離塩基及びシュウ酸を、MeOH中に溶解
した。濃縮し、そしてエチルEtOH/n−ヘキサンか
ら再結晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:377.36 融点:223.3−225.0℃(分解)1 H−NMR(DMSO)δ:8.70−8.65(1
H,m),8.10(1H,dd,J=7.7,1.8
Hz),7.68−7.51(3H,m),7.56
(1H,d,J=15.9Hz),7.36−7.12
(5H,m),7.20(1H,d,J=15.9H
z)
【0157】
【実施例95】《(E)−2−(4−メチルスルホニル
スチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール》CH2Cl2(3.0ml)中の(E)−2−
(4−メチルチオスチリル)−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾール(実施例44)(0.17
g,0.50mmol)及びテトラブチルアンモニウム
ブロマイド(10mg)の溶液に、H2O(4.0m
l)中のオキソン(0.39g,0.64mmol)の
溶液を室温で加えた。この混合物を室温で2.5時間攪
拌した。CH2Cl2(15ml)を加えた後に、有機層
をH2O(2×10ml)及びブライン(15ml)で
洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そしてろ過し
た。そのろ液を蒸発器で濃縮し、そしてその残さをカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(20g);n−ヘ
キサン/酢酸エチル(1/2)〕処理によって精製し
た。その残さを酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化処
理して、標記化合物(0.13g,73%)を得た。 分子量:375.45 融点:152.0−154.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82−8.78(1
H,m),8.10−8.00(2H,m),7.92
(2H,d,J=8.4Hz),7.86(1H,d,
J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.4H
z),7.59−7.45(3H,m),7.42−
7.28(3H,m),3.06(3H,s)
スチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール》CH2Cl2(3.0ml)中の(E)−2−
(4−メチルチオスチリル)−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾール(実施例44)(0.17
g,0.50mmol)及びテトラブチルアンモニウム
ブロマイド(10mg)の溶液に、H2O(4.0m
l)中のオキソン(0.39g,0.64mmol)の
溶液を室温で加えた。この混合物を室温で2.5時間攪
拌した。CH2Cl2(15ml)を加えた後に、有機層
をH2O(2×10ml)及びブライン(15ml)で
洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そしてろ過し
た。そのろ液を蒸発器で濃縮し、そしてその残さをカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル(20g);n−ヘ
キサン/酢酸エチル(1/2)〕処理によって精製し
た。その残さを酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化処
理して、標記化合物(0.13g,73%)を得た。 分子量:375.45 融点:152.0−154.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.82−8.78(1
H,m),8.10−8.00(2H,m),7.92
(2H,d,J=8.4Hz),7.86(1H,d,
J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.4H
z),7.59−7.45(3H,m),7.42−
7.28(3H,m),3.06(3H,s)
【0158】
【実施例96】《(E)−5−メトキシ−1−(2−ピ
リジル)−2−[2−(3−メチル−2−チエニル)エ
テニル]−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標
記化合物の遊離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N
−(2−ピリジル)アニリン及び(E)−3−(3−メ
チル−2−チエニル)アクリロイルクロライド(Sek
iya,T.;Hiranuma,H.;Hata,
S.;Mizogami,S.;Hanazuka,
M.;Yamada,S.;J.Med.Chem.,
1983,26,411)から、(E)−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前
記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。
濃縮し、そしてエチルMeOH/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:437.48 融点:192.5−193.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.65(1H,dd,
J=4.9,1.8Hz),8.07(1H,td,J
=7.8,1.9Hz),7.87(1H,d,J=1
5.6Hz),7.62(1H,d,J=8.1H
z),7.52(1H,dd,J=7.4,4.9H
z),7.37(1H,d,J=5.1Hz),7.2
4(1H,d,J=8.9Hz),7.16(1H,
d,J=2.3Hz),6.86(1H,d,J=4.
9Hz),6.79(1H,dd,J=8.9,2.5
Hz),6.67(1H,d,J=15.6Hz),
3.72(3H,s),2.22(3H,s)
リジル)−2−[2−(3−メチル−2−チエニル)エ
テニル]−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》標
記化合物の遊離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−N
−(2−ピリジル)アニリン及び(E)−3−(3−メ
チル−2−チエニル)アクリロイルクロライド(Sek
iya,T.;Hiranuma,H.;Hata,
S.;Mizogami,S.;Hanazuka,
M.;Yamada,S.;J.Med.Chem.,
1983,26,411)から、(E)−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前
記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。
濃縮し、そしてエチルMeOH/n−ヘキサンから再結
晶化処理して、標記化合物を得た。 分子量:437.48 融点:192.5−193.5℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.65(1H,dd,
J=4.9,1.8Hz),8.07(1H,td,J
=7.8,1.9Hz),7.87(1H,d,J=1
5.6Hz),7.62(1H,d,J=8.1H
z),7.52(1H,dd,J=7.4,4.9H
z),7.37(1H,d,J=5.1Hz),7.2
4(1H,d,J=8.9Hz),7.16(1H,
d,J=2.3Hz),6.86(1H,d,J=4.
9Hz),6.79(1H,dd,J=8.9,2.5
Hz),6.67(1H,d,J=15.6Hz),
3.72(3H,s),2.22(3H,s)
【0159】
【実施例97】《(E)−5−メトキシ−2−(4−フ
ルオロスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基
を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−4−フルオロシンナモイルクロラ
イドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸
を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そしてエチルM
eOH/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合
物を得た。 分子量:435.41 融点:205.5−206.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.66−8.63(1
H,m),8.06(1H,td,J=7.9,1.9
Hz),7.75(1H,d,J=16.0Hz),
7.62−7.48(4H,m),7.25(1H,
d,J=8.8Hz),7.15−7.11(2H,
m),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.0
2(1H,d,J=16.0Hz),6.79(1H,
dd,J=8.8,2.5Hz),3.72(3H,
s)
ルオロスチリル)−1−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾールオキサレート》標記化合物の遊離塩基
を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−ピリジル)
アニリン及び(E)−4−フルオロシンナモイルクロラ
イドから、(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1の方法A)の
調製方法に従って調製した。前記遊離塩基及びシュウ酸
を、酢酸エチル中に溶解した。濃縮し、そしてエチルM
eOH/n−ヘキサンから再結晶化処理して、標記化合
物を得た。 分子量:435.41 融点:205.5−206.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.66−8.63(1
H,m),8.06(1H,td,J=7.9,1.9
Hz),7.75(1H,d,J=16.0Hz),
7.62−7.48(4H,m),7.25(1H,
d,J=8.8Hz),7.15−7.11(2H,
m),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.0
2(1H,d,J=16.0Hz),6.79(1H,
dd,J=8.8,2.5Hz),3.72(3H,
s)
【0160】
【実施例98】《(E)−5−メトキシ−1−(2−ピ
リジル)−2−[2−(2−チアゾリル)エテニル]−
1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉2−メチル−2−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾール 標記化合物を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−
ピリジル)アニリン及び塩化アセチルから、(E)−1
−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製
した。
リジル)−2−[2−(2−チアゾリル)エテニル]−
1H−ベンゾイミダゾール》 〈1〉2−メチル−2−(2−ピリジル)−1H−ベン
ゾイミダゾール 標記化合物を、4−メトキシ−2−アミノ−N−(2−
ピリジル)アニリン及び塩化アセチルから、(E)−1
−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
ダゾール(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製
した。
【0161】〈2〉(E)−5−メトキシ−1−(2−
ピリジル)−2−[2−(2−チアゾリル)エテニル]
−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物の遊離塩基を、2−メチル−1−(2−ピリ
ジル)−1H−ベンゾイミダゾール及び2−チアゾール
カルボキサルデヒドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−[2−(2−ピリジル)エテニル]−1H−
ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド(実施例44)
の調製方法に従って調製した。酢酸エチルから再結晶化
処理して、標記化合物を得た。 分子量:334.40 融点:156.5−158.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79−8.71(1
H,m),8.06(1H,d,J=15.7Hz),
8.03−7.94(1H,m),7.85(1H,
d,J=3.1Hz),7.58,7.57(1H,d
×2,J=15.7Hz),7.54−7.42(2
H,m),7.40−7.24(3H,m),6.99
−6.91(1H,m),3.903,3.900(3
H,s×2)
ピリジル)−2−[2−(2−チアゾリル)エテニル]
−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物の遊離塩基を、2−メチル−1−(2−ピリ
ジル)−1H−ベンゾイミダゾール及び2−チアゾール
カルボキサルデヒドから、(E)−1−(2−ピリジ
ル)−2−[2−(2−ピリジル)エテニル]−1H−
ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド(実施例44)
の調製方法に従って調製した。酢酸エチルから再結晶化
処理して、標記化合物を得た。 分子量:334.40 融点:156.5−158.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79−8.71(1
H,m),8.06(1H,d,J=15.7Hz),
8.03−7.94(1H,m),7.85(1H,
d,J=3.1Hz),7.58,7.57(1H,d
×2,J=15.7Hz),7.54−7.42(2
H,m),7.40−7.24(3H,m),6.99
−6.91(1H,m),3.903,3.900(3
H,s×2)
【0162】
【実施例99】《(E)−5−メトキシ−2−[2−
(5−メチル−2−チエニル)エテニル]−1−(2−
ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》
標記化合物の遊離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−
N−(2−ピリジル)アニリン及び(E)−3−(5−
メチル−2−チエニル)アクリロイルクロライド(Se
kiya,T.;Hiranuma,H.;Hata,
S.;Mizogami,S.;Hanazuka,
M.;Yamada,S.;J.Med.Chem.,
1983,26,411)から、(E)−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前
記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。
濃縮し、そしてMeOH/n−ヘキサンから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:437.48 融点:190.0−191.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.67−8.63(1
H,m),8.06(1H,td,J=7.9,1.9
Hz),7.79(1H,d,J=15.6Hz),
7.59(1H,d,J=7.9Hz),7.54−
7.48(1H,m),7.22(1H,d,J=8.
7Hz),7.12−7.08(2H,m),6.77
(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),6.71−
6.68(1H,m),6.66(1H,d,J=1
5.6Hz),3.72(3H,s),2.33(3
H,s)
(5−メチル−2−チエニル)エテニル]−1−(2−
ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート》
標記化合物の遊離塩基を、4−メトキシ−2−アミノ−
N−(2−ピリジル)アニリン及び(E)−3−(5−
メチル−2−チエニル)アクリロイルクロライド(Se
kiya,T.;Hiranuma,H.;Hata,
S.;Mizogami,S.;Hanazuka,
M.;Yamada,S.;J.Med.Chem.,
1983,26,411)から、(E)−1−(2−ピ
リジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1の方法A)の調製方法に従って調製した。前
記遊離塩基及びシュウ酸を、酢酸エチル中に溶解した。
濃縮し、そしてMeOH/n−ヘキサンから再結晶化処
理して、標記化合物を得た。 分子量:437.48 融点:190.0−191.0℃1 H−NMR(DMSO)δ:8.67−8.63(1
H,m),8.06(1H,td,J=7.9,1.9
Hz),7.79(1H,d,J=15.6Hz),
7.59(1H,d,J=7.9Hz),7.54−
7.48(1H,m),7.22(1H,d,J=8.
7Hz),7.12−7.08(2H,m),6.77
(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),6.71−
6.68(1H,m),6.66(1H,d,J=1
5.6Hz),3.72(3H,s),2.33(3
H,s)
【0163】実施例1〜99で調製した化合物の化学構
造を以下の表にまとめた。
造を以下の表にまとめた。
【化9】
【0164】
【表1】
【0165】
【表2】
【0166】
【表3】
【0167】
【表4】 Ph.:フェニル基;CH3:メチル基;C2H5:エチ
ル基;CF3:トリフルオロメチル基;CH3O:メトキ
シ基;CH3S:メチルチオ基;F:フッ素原子;C
l:塩素原子;CN:シアノ基;OH:ヒドロキシ基;
NO2:ニトロ基;NH2,NH,N:アミノ基
ル基;CF3:トリフルオロメチル基;CH3O:メトキ
シ基;CH3S:メチルチオ基;F:フッ素原子;C
l:塩素原子;CN:シアノ基;OH:ヒドロキシ基;
NO2:ニトロ基;NH2,NH,N:アミノ基
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/00 619 A61K 31/00 619A 619E 625 625D 626 626 626N 629 629 629A 635 635 643 643D 31/425 602 31/425 602 31/44 613 31/44 613 31/495 603 31/495 603 31/505 601 31/505 601 C07D 401/14 233 C07D 401/14 233 235 235 403/04 235 403/04 235 405/14 213 405/14 213 409/14 213 409/14 213 417/04 235 417/04 235
Claims (9)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、Arは、5員の単環式芳香族環基(ここで、前
記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ原子、
及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有し、そし
て場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素原子1〜
3個を有することがある)、又は6員の単環式芳香族環
基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素原子
1個を有し、そして場合により前記窒素原子に加えて更
に窒素原子1〜4個を有することがある)から選択した
ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール
基は、ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイ
ミダゾール上の窒素原子に結合しており;X1は、ハロ
ゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−
C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−C4
アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲン原子
置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4
アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)
アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]−(C
1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−C4アルキ
ル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N−(C1−
C4アルカノイル)アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)−N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−
[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−
[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スルホニル]
アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ基、
(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル
基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル
基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボ
ニル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、(C1−
C4アルキル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルフィ
ニル基、(C1−C4アルキル)スルホニル基、アミノス
ルホニル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]スル
ホニル基、及び[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミ
ノ]スルホニル基から独立して選択した基であり;X2
は、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ
基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4
アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、
(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハ
ロゲン原子置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4
アルキル)アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミ
ノ]−(C 1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−
C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N
−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−(C1−C4
アルキル)−N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、
N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N
−[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スルホニ
ル]アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ
基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイ
ル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル
基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボ
ニル基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ基、ニトロ
基、メルカプト基、(C1−C4アルキル)チオ基、(C
1−C4アルキル)スルフィニル基、(C1−C4アルキ
ル)スルホニル基、アミノスルホニル基、[N−(C1
−C4アルキル)アミノ]スルホニル基、及び[N,N
−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]スルホニル基から独
立して選択した基であり;R1は、水素原子;場合によ
りハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ
基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及
びN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基から独立し
て選択した置換基1〜3個で置換されていることのある
直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;場合により
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C
1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換され
ていることのあるC3−C8シクロアルキル基;場合によ
りハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、
C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アル
キル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)
アミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換さ
れていることのあるC4−C8シクロアルケニル基;場合
によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ
基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4
アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、
(C1−C4アルコキシ)―(C1−C4アルキル)基、ハ
ロゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−
(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4
アルキル)アミノ基、[N−(C1−C4アルキル)アミ
ノ]−(C1−C4アルキル)基、[N,N−ジ(C1−
C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基、N
−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、N−[(C1−
C4アルキル)−(C1−C4アルカノイル)]アミノ
基、N−[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ
基、N−[(ハロゲン原子置換C1−C4アルキル)スル
ホニル]アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキ
シ基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモ
イル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニ
ル基、[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カル
ボニル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、(C1
−C4アルキル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルフ
ィニル基、(C1−C4アルキル)スルホニル基、アミノ
スルホニル基、[N−(C1−C4アルキル)アミノ]ス
ルホニル基、及び[N,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ]スルホニル基から独立して選択した置換基1〜3
個で置換されていることのあるフェニル基;並びに5員
の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳香族
環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択
したヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記へテ
ロ原子に加えて更に窒素原子1〜3個を有することがあ
る)、又は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6員
の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして場
合により前記窒素原子に加えて更に窒素原子1〜4個を
有することがある)から選択したヘテロアリール基(こ
こで、前記ヘテロアリール基は、場合によりX1から選
択した置換基1〜3個で置換されていることがある);
から選択した基であり;R2及びR3は、水素原子;ハロ
ゲン原子;C1−C4アルキル基;並びに場合によりハロ
ゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−
C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキ
ル)アミノ基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)ア
ミノ基から独立して選択した置換基1〜3個で置換され
ていることのあるフェニル基;から独立して選択した基
であるか;あるいはR1及びR2は、それらが結合する炭
素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル環を形
成することができ;mは、0、1、2、3、4、又は5
であり;そしてnは、0、1、2、3、又は4である〕
で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩。 - 【請求項2】 Arが、5員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ
原子、及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有
し、そして場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素
原子1又は2個を有することがある)、又は6員の単環
式芳香族環基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基
は、窒素原子1個を有し、そして場合により前記窒素原
子に加えて更に窒素原子1〜3個を有することがある)
から選択したヘテロアリール基であり;X1が、ハロゲ
ン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4
アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル基、(C1−C4アル
コキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲン原子置換
C 1−C4アルコキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アル
キル)アミノ基、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミ
ノ基、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、C 1−
C4アルカノイル基、カルボキシ基、カルバモイル基、
[N−(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル基、
[N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ]カルボニル
基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、及び(C1−
C4アルキル)チオ基から独立して選択した基であり;
X2が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキ
シ基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−
C4アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4アルキル
基、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)
基、ハロゲン原子置換C 1−C4アルコキシ基、アミノ
基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ
(C1−C4アルキル)アミノ基、N−(C1−C4アルカ
ノイル)アミノ基、[(C1−C4アルキル)スルホニ
ル]アミノ基、C1−C4アルカノイル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、N−カルバモイルアミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、メルカプト基、及び(C1−C4アルキ
ル)チオ基から独立して選択した基であり;R1が、水
素原子;場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1
−C4アルコキシ基、及びアミノ基から独立して選択し
た置換基1〜3個で置換されていることのある直鎖状又
は分枝鎖状のC1−C4アルキル基;場合によりハロゲン
原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4ア
ルコキシ基、及びアミノ基から独立して選択した置換基
1〜3個で置換されていることのあるC3−C8シクロア
ルキル基;場合によりハロゲン原子、C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、
N−(C1−C4アルキル)アミノ基、及びN,N−ジ
(C1−C4アルキル)アミノ基から独立して選択した置
換基1〜3個で置換されていることのあるC4−C8シク
ロアルケニル基;場合によりハロゲン原子、C1−C4ア
ルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハロ
ゲン原子置換C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基置換C
1−C4アルキル基、(C1−C4アルコキシ)―(C1−
C4アルキル)基、ハロゲン原子置換C1−C4アルコキ
シ基、アミノ基、(C1−C4アルカノイル)アミノ基、
C1−C4アルカノイル基、カルボキシ基、カルバモイル
基、(C1−C4アルキル)チオ基、(C1−C4アルキ
ル)スルフィニル基、(C1−C4アルキル)スルホニル
基、及びアミノスルホニル基から独立して選択した置換
基1〜3個で置換されていることのあるフェニル基;並
びに5員の単環式芳香族環基(ここで、前記5員の単環
式芳香族環基は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子
から選択したヘテロ原子1個を有し、そして場合により
前記へテロ原子に加えて更に窒素原子1又は2個を有す
ることがある)、又は6員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素原子1個を有
し、そして場合により前記窒素原子に加えて更に窒素原
子1〜3個を有することがある)から選択したヘテロア
リール基(ここで、前記ヘテロアリール基は、場合によ
り本請求項においてX1として定義した基から選択した
置換基1〜3個で置換されていることがある);から選
択した基であり;R2及びR3が、水素原子;ハロゲン原
子;C1−C4アルキル基;並びに場合によりハロゲン原
子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C4アル
コキシ基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ
基、及びN,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基から
独立して選択した置換基1〜3個で置換されていること
のあるフェニル基;から独立して選択した基であるか;
あるいはR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一
緒になって、C5−C7シクロアルキル環を形成すること
ができ;mが、0、1、2、3、又は4であり;そして
nが、0、1、2、又は3である、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項3】 Arが、5員の単環式芳香族環基(ここ
で、前記5員の単環式芳香族環基は、酸素原子、イオウ
原子、及び窒素原子から選択したヘテロ原子1個を有
し、そして場合により前記へテロ原子に加えて更に窒素
原子1個を有することがある)、又は6員の単環式芳香
族環基(ここで、前記6員の単環式芳香族環基は、窒素
原子1個を有し、そして場合により前記窒素原子に加え
て更に窒素原子1又は2個を有することがある)から選
択した基であり;X1が、ハロゲン原子、C1−C4アル
キル基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、C1−
C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルコキ
シ基、カルバモイル基、[N−(C1−C4アルキル)ア
ミノ]カルボニル基、[N,N−ジ(C1−C4アルキ
ル)アミノ]カルボニル基、及びシアノ基から選択した
基であり;X2が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル
基、ヒドロキシ基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原
子置換C1−C4アルキル基、ヒドロキシ基置換C1−C4
アルキル基、ハロゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、
アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N,N
−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、N−ホルミルアミ
ノ基、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、[(C
1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−カルバモ
イルアミノ基、シアノ基、及びニトロ基から選択した基
であり;R1が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ
基、及びアミノ基から独立して選択した置換基1〜3個
で置換されていることのあるC1−C4アルキル基;場合
によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びアミノ基から
独立して選択した置換基1〜3個で置換されていること
のあるC5−C7シクロアルキル基;場合によりハロゲン
原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルキル基、C1−C4ア
ルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキル基、ハ
ロゲン原子置換C1−C4アルコキシ基、(C1−C4アル
キル)チオ基、(C1−C4アルキル)スルホニル基、及
びアミノ基から独立して選択した置換基1又は2個で置
換されていることのあるフェニル基;並びに5員の単環
式芳香族環基(ここで、前記5員の単環式芳香族環基
は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択した
ヘテロ原子1個を有し、そして場合により前記へテロ原
子に加えて更に窒素原子1個を有することがある)、又
は6員の単環式芳香族環基(ここで、前記6員の単環式
芳香族環基は、窒素原子1個を有し、そして場合により
前記窒素原子に加えて更に窒素原子1又は2個を有する
ことがある)から選択したヘテロアリール基(ここで、
前記ヘテロアリール基は、場合によりC1−C4アルキル
基1又は2個で置換されていることがある);から選択
した基であり;R2及びR3が、水素原子;ハロゲン原
子;C1−C4アルキル基;並びに場合によりハロゲン原
子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C4アルキル基、又
はC1−C4アルコキシ基で置換されていることのあるフ
ェニル基;から独立して選択した基であるか;あるいは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、C5−C6シクロアルキル環を形成することができ;
mが、0、1、2、又は3であり;そしてnが、0、
1、又は2である、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 Arが、ピリジル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、チアゾリル基、フリル基、オキサゾリル
基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、
イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラ
ゾリル基、及びピリダジニル基から選択した基であり;
X1が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲン
原子置換C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、
カルバモイル基、及びシアノ基から選択した基であり;
X2が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキ
シ基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−
C4アルキル基、ハロゲン原子置換C1−C4アルコキシ
基、アミノ基、N−(C1−C4アルキル)アミノ基、
N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、N−ホルミ
ルアミノ基、N−(C1−C4アルカノイル)アミノ基、
[(C1−C4アルキル)スルホニル]アミノ基、N−カ
ルバモイルアミノ基、シアノ基、及びニトロ基から選択
した基であり;R1が、直鎖状又は分枝鎖状のC1−C4
アルキル基;C5−C7シクロアルキル基;場合によりハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルキル基、C1
−C4アルコキシ基、ハロゲン原子置換C1−C4アルキ
ル基、(C1−C4アルキル)チオ基、及び(C1−C4ア
ルキル)スルホニル基から独立して選択した置換基1又
は2個で置換されていることのあるフェニル基;並びに
場合によりC1−C4アルキル基1又は2個で置換されて
いることのあるヘテロアリール基(ここで前記ヘテロア
リール基は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、ピリダジニル基、チアゾリル基、フリル基、オキサ
ゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、及びピラゾリル基から選択した基である)から選択
した基であり;R2が、水素原子、C1−C4アルキル
基、及びフェニル基から選択した基であり;R3が、水
素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、及びシア
ノ基から選択した基であるか;あるいはR1及びR2が、
それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキ
シル基を形成することができ;そしてmが、0、1、又
は2である、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 Arが、ピリジル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、及びチアゾリル基から選択したヘテロア
リール基であり;X1が、フッ素原子、塩素原子、メチ
ル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイ
ル基、及びシアノ基から選択した基であり;X2が、フ
ッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エト
キシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基、ト
リフルオロメトキシ基、アミノ基、N−メチルアミノ
基、N,N−ジメチルアミノ基、N−メチルスルホニル
アミノ基、N−ホルミルアミノ基、N−アセチルアミノ
基、N−カルバモイルアミノ基、シアノ基、及びニトロ
基から選択した基であり;R1が、メチル基、イソプロ
ピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フリル基、チ
エニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、及びチアゾリ
ル基(これらは、場合によりメチル基、エチル基、イソ
プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩
素原子、及びヒドロキシ基から選択した置換基1〜3個
で置換されていることがある)から選択した基であり;
R2が、水素原子、メチル基、及びフェニル基から選択
した基であるか;又はR1及びR2が、それらが結合する
炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル基を形成する
ことができ;R3が、水素原子、フッ素原子、及びシア
ノ基から選択した基であり;そしてmが、0又は1であ
る、請求項4に記載の化合物。 - 【請求項6】 (E)−1−(2−ピリジル)−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−1−(4
−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル;(E)−1−(2−ピリミジル)−2−スチリル−
1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;(E)−2−
(2−フルオロスチリル)−1−(2−ピリジル)−1
H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;(E)−2
−(2,6−ジフルオロスチリル)−1−(2−ピリジ
ル)−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;
(E)−2−[2−(3−フリル)エテニル]−1−
(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール;(E)
−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−チエニル)
エテニル]−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5−
メチル−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール;(E)−5−フルオロ−1−(2
−ピリジル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル;(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5
−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;
(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニル]−5
−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾールオキサレート;(E)−2−[2−(3−フリ
ル)エテニル]−5−メチル−1−(2−ピリジル)−
1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;(E)−5−
メチル−1−(2−ピリジル)−2−[2−(2−チエ
ニル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾールオキサレ
ート;(E)−2−[2−(シクロヘキシル)エテニ
ル]−5−フルオロ−1−(2−ピリジル)−1H−ベ
ンゾイミダゾール;(E)−2−[2−(3−フリル)
エテニル]−1−(2−ピリジル)−5−メトキシ−1
H−ベンゾイミダゾールオキサレート;及び(E)−5
−メトキシ−2−[2−(2−メチル−3−フリル)エ
テニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール;から選択した、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 (E)−2−[2−(シクロヘキシル)
エテニル]−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミ
ダゾール;(E)−5−フルオロ−1−(2−ピリジ
ル)−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;
(E)−1−(2−ピリジル)−2−スチリル−5−メ
トキシ−1H−ベンゾイミダゾールオキサレート;
(E)−5−メチル−1−(2−ピリジル)−2−[2
−(2−チエニル)エテニル]−1H−ベンゾイミダゾ
ールオキサレート;(E)−2−[2−(シクロヘキシ
ル)エテニル]−5−フルオロ−1−(2−ピリジル)
−1H−ベンゾイミダゾール;及び(E)−5−メトキ
シ−2−[2−(2−メチル−3−フリル)エテニル]
−1−(2−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール;
から選択した、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 請求項1に記載の化合物及び薬剤学的に
許容することのできる担体を含む、抗炎症剤又は鎮痛剤
として有用な医薬組成物。 - 【請求項9】 慢性関節リウマチ及び変形性関節症、発
熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾患、腎毒性、アテローム
性動脈硬化症、低血圧、ショック、痛み、癌、アルツハ
イマー病、並びにプロスタグランジンの病理学的役割が
関係する他の障害又は状態から選択した哺乳動物におけ
る障害又は状態の治療用であって、前記障害又は状態の
治療に有効な量の請求項1に記載の化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容す
ることのできる担体を含む医薬組成物。
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