JP7185631B2 - 抗線維化化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2017年2月3日に出願された米国仮特許出願第62/454,358号に基づく優先権を主張する。その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、線維化を阻害する化合物、および医学的障害、特に組織線維化に関連する状態の処置における、化合物の使用に関する。
トラニラスト(n-[3,4-ジメトキシシンナモイル]アントラニル酸)は、ケロイドおよび強皮症などの線維性皮膚障害の処置のために日本で承認されている抗線維化剤である。正確な機序および作用様式は完全には理解されていないが、TGF-ベータシグナル伝達経路の主要な中間過程であるERKリン酸化を阻害するその能力が、一連の細胞型におけるTGF-ベータ誘導細胞外マトリックス産生の阻害を含むトラニラストの既知の作用と共に、抗線維化作用の基礎にある可能性がある。トラニラストはまた、糖尿病性心疾患の実験モデルを用いた心臓線維芽細胞において、TGF-ベータ誘導コラーゲン合成を減衰させることが示されている。
線維化は、臓器機能不全につながり得る一連の組織傷害に対する一般的な反応である。そのような病理学的線維化を特徴とする疾患としては、肝硬変症、肺間質性線維症、糸球体腎炎、心不全(虚血性および非虚血性)、糖尿病性腎症、強皮症、外科術または器具挿入後の過剰な瘢痕組織、進行性腎疾患、糸球体腎炎、高血圧症、虚血性心疾患、心臓弁膜症または高血圧性心疾患および肥厚性瘢痕に起因する心不全が挙げられる。さらに、病理学的マトリックスの合成も、線維増殖性腫瘍進行および転移において一定の役割を果たしている。
糖尿病患者は、心不全を発症するリスクが2~5倍増加する。虚血性心疾患に加えて、糖尿病における心不全は、冠状動脈疾患とは無関係に、心筋症にも関連している。このいわゆる「糖尿病性心筋症」は、組織学的には、心筋弾力性の低下、収縮性の低下および明白な心機能不全を伴う心筋線維化によって特徴付けられる。したがって、細胞外マトリックスの病理学的蓄積を減少させる方略が、糖尿状態態および非糖尿状態の両方における心不全の処置および予防のための潜在的療法として提唱されてきた。
慢性心不全の現在の処置法は、典型的に、進行する機能的異常に応答して発現する、神経ホルモン活性化の調節に焦点を当てている。しかしながら、しばしば併用されるそのような療法にもかかわらず、心機能不全は大多数の患者において進行し続けている。有害な心臓リモデリングにおける病理学的線維化の重要性を考慮して、抗線維化剤の潜在的な役割が示唆されている。10年以上にわたって行われた研究は、臓器線維化および機能不全における、硬化促進性増殖因子、トランスフォーミング増殖因子-ベータ(TGF-ベータ)の主要な役割を一貫して示しており、TGF-ベータの発現および作用の遮断が重要な治療標的となっている。
トラニラストは、アレルギー性鼻炎および気管支喘息等のアレルギー性疾患における炎症を軽減し、抗増殖活性を有することも示されている。
しかしながら、特定の患者、特にギルバート症候群UGT1A1変異体における遺伝的因子が、トラニラスト誘発性高ビリルビン血症に対する感受性を付与することが最近示された。そのような高ビリルビン血症は、トラニラスト自体、または生体内での以下のトラニラスト代謝産物
Figure 0007185631000001

の形成に関連し得る。
線維化に関連する疾患、炎症および新生物性疾患を特徴とする疾患(良性および悪性の両方)の処置または予防のための潜在的な抗線維化活性、抗炎症性活性、および抗増殖性活性または抗新生物活性を有する薬物を、トラニラストの代替物/補助剤として、同定し提供する継続的な必要性が存在する。
一態様では、式I:
Figure 0007185631000002

(式中、
Tは、
Figure 0007185631000003

であり;
Xは、O、NR10、-NR10C(O)-、または結合であり;
Yは、O、NR10、-C(O)NR10-、または結合であり;
Zは、O、NR10、または結合であり;
およびRは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびRはそれぞれ、1~3個の独立の置換基Rによって任意選択で置換されており;
あるいはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;
およびRは水素であり;
の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NR、または-S(O)であり;
Gは、C(O)Rまたは水素であり;
は、OHまたはNHRであり;
mは、0、1、または2であり;
の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NR、-S(O)、または-COであり;
は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)であり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;
10は、水素、または1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されているアルキルであり;
、R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
ただし、Gが水素のとき、mは0でないことを条件とし;
ただし、GがC(O)Rであり、RがOHであり、かつ-Z-RがHである場合、-X-Rおよび-Y-Rの少なくとも一方は-O-ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成していることを条件とし;
ただし、-X-RがHであるとき、-Y-Rも-Z-Rも水素ではないことを条件とし;
ただし、-Y-RがHであるとき、-X-Rも-Z-Rも水素ではないことを条件とし;
ただし、-Z-RがHであるとき、-X-Rも-Y-R2も水素ではないことを条件とする)
の化合物、もしくは薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、またはこれらのプロドラッグが提供される。
式Iの例示的化合物としては、限定されないが、
(E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(1);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(2);
(E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3);
(E)-N-(2-ブロモフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(4);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(o-トリル)アクリルアミド(5);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(6);
(E)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(7);
(E)-N-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(16);
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(17);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-アクリルアミド(18);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(19);
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(20);
(E)-N-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(21);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-アクリルアミド(22);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル-アミド(23);
(E)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(24);
(E)-N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(25);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)アクリルアミド(26);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(27);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アクリル-アミド(28);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-アクリルアミド(29);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(31);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(36);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド(38);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド(44);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(47);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(48);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(49);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(51);
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(76);
((E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(77);
(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-安息香酸(78);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(79);
2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(80);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(81);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニル)プロパ-2-エンアミド(82);
2-[[(E)-3-[3-メトキシ-2-(4-ピペリジルオキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(83);
2-[[(E)-3-[3-メトキシ-2-(2-モルホリノエトキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(84);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(2-モルホリノエトキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(85);
2-[[(E)-3-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(86);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(87);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(4-ピペリジルオキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(88);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(89);
2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(90);
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(91);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(92);
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(93);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(94);
(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(95);
(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(96);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(97);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(98);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(99);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸(101);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸(103);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(104);
2-[[(E)-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(107);
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(108);
(E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(109);
(E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(110);
(E)-2-(3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(111);
(E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(112);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-アクリルアミド(114);
(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(116);
(E)-4-クロロ-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(117);
(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(120);
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(121);
2-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(122);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド(123);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(124);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(125);
(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド(127);
(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(128);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド(129);
(E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(130);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(131);
(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(132);
N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(133);
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(135);
N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(136);
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(137);
N-(2-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(138);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(139);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド(140);
(E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(141);
N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(143);
2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(144);
N-(2-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(145);
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147);
N-(3-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(148);
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(149);
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド(151);
(E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(152);
(E)-N-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(153);
N-(4-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(154);
N-(2-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(155);
N-(3-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(156);
N-(2-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(157);
2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(158);
(E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド(159);
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド(160);およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
別の態様では、以下の化合物:
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-フェニルアクリルアミド(8);
メチル(E)-1-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-カルボキシレート(9)
(E)-1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(10);
(E)-1-(3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(11);
(E)-1-(2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(12);
(E)-N-((trans)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(13);
(E)-1-(4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(14);
(E)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(15);
(E)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン1イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(30);
(E)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(32);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(33);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(34);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(35);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ベンズアミド(37);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンズアミド(39);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ベンズアミド(40);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(41);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド(42);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド(43);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド(45);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド(46);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(50);
(E)-2-(3-(4-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(52);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(53);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(54);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(55);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(56);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(2-(ピリジン-3-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(57);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(58);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(59);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(60);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(61);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(62);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(63);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-(ピリジン-3-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(64);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(65);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(66);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(67);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(69);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(70)
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(71);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(72);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(73);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(74);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(75);
(E)-2-(3-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(100);
2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(102);
(E)-2-(3-(3-エチル-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(105);
(E)-2-(3-(3-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(106);
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113);
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン(115);
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(118);
(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(119);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(126);
(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(134);
(E)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(142);
(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)(2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロピル)メタノン(146);
(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド(150);およびこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様において、本開示の任意の化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態についての方法であって、本開示の任意の化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の任意の化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法が提供される。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、線維性皮膚障害、肺疾患、心疾患、腎疾患、および肝硬変からなる群から選択される。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は腎疾患である。特定の実施形態において、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、巣状分節性糸球体硬化症である。
別の態様では、本開示の任意の化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の任意の化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含むキットが提供される。特定の実施形態において、キットは、投与(例えば、ヒト投与)のための使用説明書をさらに含む。
本発明の特定の実施形態の詳細は、後述するように、特定の実施形態の詳細な説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、定義、実施例、図、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、および350mg/kgの116を雄SDラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対血漿濃度)を示すグラフである。 75mg/kg、および350mg/kgの116を雄SDラットへ毎日(5日)投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対血漿濃度)を示すグラフである。 2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、および350mg/kgの116を雄SDラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対IC50範囲%)を、既知の化合物、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸の既知の値と比較して示すグラフである。 2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、および350mg/kgの107を雄SDラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対血漿濃度)を示すグラフである。 75mg/kg、および350mg/kgの107を雄SDラットへ毎日(5日)投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対血漿濃度)を示すグラフである。 2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、および350mg/kgの107を雄SDラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対IC50範囲%)を、既知の化合物、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸の既知の値と比較して示すグラフである。 2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、および350mg/kgの102を雄SDラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対血漿濃度)を示すグラフである。 75mg/kg、および350mg/kgの102を雄SDラットへ毎日(5日)投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対血漿濃度)を示すグラフである。 2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、および350mg/kgの102を雄SDラットへ投与した後の薬物動態プロファイルのプロット(時間対IC50範囲%)を、既知の化合物、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸の既知の値と比較して示すグラフである。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、表紙の内側において同定されており、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999;SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989;ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって各種立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および1つ以上の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって、混合物から単離することができ、あるいは、好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、New York、1981);Wilenら、Tetrahedron、33巻:2725号(1977);Eliel,E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen,S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel、Ed., Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照されたい。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、各種異性体の混合物としての化合物を包含する。
式中、
Figure 0007185631000004

は、単結合であり、それに直接付着している部分の立体化学は指定されず、
Figure 0007185631000005

は存在しないか、または単結合であり、
Figure 0007185631000006

は単結合または二重結合である。
特に明記しない限り、本明細書に図示されている構造はまた、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、18Fによる19Fの置換、または13Cもしくは14Cによる12Cの置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
値の範囲が挙げられている場合、それは各値およびその範囲内の部分範囲を包含することを意図している。例えば、「C1~6アルキル」は、C、C、C、C、C、C、C1~6、C1~5、C1~4、C1~3、C1~2、C2~6、C2~5、C2~4、C2~3、C3~6、C3~5、C3~4、C4~6、C4~5、およびC5~6アルキルを包含することを意図している。
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、および複素環式基を指す。
用語「アルキル」は、1~10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル(「C1~10アルキル」)を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1~9アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1~8アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1~7アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1~6アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1~5アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1~4アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1~3アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1~2アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキル」)。C1~6アルキル基の例としては、メチル(C)、エチル(C)、プロピル(C)(例えば、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C)(例えば、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C)(例えば、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、三級アミル)、およびヘキシル(C)(例えば、n-ヘキシル)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n-ヘプチル(C)、n-オクチル(C等が含まれる。特に指定がない限り、アルキル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換アルキル」)か、または1つ以上の置換基(例えば、Fなどのハロゲン)により置換されている(「置換アルキル」)。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1~10アルキル(例えば、非置換C1~6アルキル、例えば、-CH(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例えば、非置換n-プロピル(n-Pr)、非置換イソプロピル(i-Pr)、非置換ブチル(Bu、例えば、非置換n-ブチル(n-Bu)、非置換tert-ブチル(tert-Buまたはt-Bu)、非置換sec-ブチル(sec-Bu)、非置換イソブチル(i-Bu)である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1~10アルキル(例えば、置換C1~6アルキル、例えば、-CF、Bn)である。
用語「ハロアルキル」は、置換アルキル基であり、ここで、1個以上の水素原子は、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置き換えられている。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、1~8個の炭素原子を有する(「C1~8ハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、1~6個の炭素原子を有する(「C1~6ハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、1~4個の炭素原子を有する(「C1~4ハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、1~3個の炭素原子を有する(「C1~3ハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、ハロアルキル部分は、1~2個の炭素原子を有する(「C1~2ハロアルキル」)。ハロアルキル基の例としては、-CHF、-CHF、-CF、-CHCF、-CFCF、-CFCFCF、-CCl、-CFCl、-CFCl等が挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内の(すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入された)および/または親鎖の1つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3、または4個のヘテロ原子)をさらに含む、アルキル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~20個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~20アルキル」)を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~18個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~18アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~16個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~16アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~14個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~14アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~12個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~12アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~10個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~10アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~8個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~8アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~6個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~6アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~4個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~4アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~3アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~2アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロCアルキル」)である。いくつかの実施形態において、本明細書で定義のヘテロアルキル基は、親鎖内に1個以上のヘテロ原子を有する部分不飽和基、およびカルボニル基などの少なくとも1個の不飽和炭素である。例えば、ヘテロアルキル基は、1つ以上の炭素原子が不飽和カルボニル基となるように、その親鎖にアミドまたはエステル官能価を含んでよい。特に指定がない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルキル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1~20アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1~10アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1~20アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1~10アルキルである。
用語「アルケニル」は、2~10個の炭素原子および1個以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4個の二重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「Cアルケニル」)。1つ以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニル中など)または末端(1-ブテニル中など)にあり得る。C2~4アルケニル基の例としては、エテニル(C)、1-プロペニル(C)、2-プロペニル(C)、1-ブテニル(C)、2-ブテニル(C)、ブタジエニル(C)等が挙げられる。C2~6アルケニル基の例としては、前述のC2~4アルケニル基、ならびにペンテニル(C)、ペンタジエニル(C)、ヘキセニル(C)等が挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル(C)、オクテニル(C)、オクタトリエニル(C)等が挙げられる。特に指定がない限り、アルケニル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換アルケニル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換アルケニル」)。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2~10アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2~10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されていないC=C二重結合(例えば、-CH=CHCHまたは
Figure 0007185631000007

は、(E)-または(Z)-二重結合であり得る。
用語「ヘテロアルケニル」とは、親鎖内に(すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入された)、および/または親鎖の1つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3、または4個のヘテロ原子)をさらに含む、アルケニル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2~10個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2~10アルケニル」)を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2~9個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および親鎖内に1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2~8個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2~7個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2~6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2~5個の炭素原子、親鎖内に少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2~4個の炭素原子、親鎖内に少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2~3個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2~6個の炭素原子、親鎖内に少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~6アルケニル」)。特に指定がない限り、ヘテロアルケニル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルケニル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換ヘテロアルケニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2~10アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2~10アルケニルである。
用語「アルキニル」は、2~10個の炭素原子および1個以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4個の三重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基(「C2~10アルキニル」)のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「Cアルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニル中など)または末端(1-ブチニル中など)にあり得る。C2~4アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル(C)、1-プロピニル(C)、2-プロピニル(C)、1-ブチニル(C)、2-ブチニル(C)等が挙げられる。C2~6アルケニル基の例としては、前述のC2~4アルキニル基、ならびにペンチニル(C)、ヘキシニル(C)等が挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル(C)、オクチニル(C)等が挙げられる。特に指定がない限り、アルキニル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換アルキニル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換アルキニル」)。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖内の(すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入された)および/または親鎖の1つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3、または4個のヘテロ原子)をさらに含む、アルキニル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~10個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1つ以上のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2~10アルキニル」)を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~9個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~8個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~7個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~5個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~4個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1~2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~3個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~3アルキニル」)いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2~6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2~6アルキニル」)。特に指定がない限り、ヘテロアルキニル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルキニル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2~10アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2~10アルキニルである。
用語「カルボシクリル」または「カルボサイクリック」は、3~14個の環炭素原子(「C3~14炭素環」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~10個の環炭素原子を有する(「C3~10カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3~8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~7個の環炭素原子を有する(「C3~7カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3~6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、4~6個の環炭素原子を有する(「C4~6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5~6個の環炭素原子を有する(「C5~6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10カルボシクリル」)。例示的なC3~6カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル(C)、シクロプロペニル(C)、シクロブチル(C)、シクロブテニル(C)、シクロペンチル(C)、シクロペンテニル(C)、シクロヘキシル(C)、シクロヘキセニル(C)、シクロヘキサジエニル(C)等が挙げられる。例示的なC3~8カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のC3~6カルボシクリル基、およびシクロヘプチル(C)、シクロヘプテニル(C)、シクロヘプタジエニル(C)、シクロヘプタトリエニル(C)、シクロオクチル(C)、シクロオクテニル(C)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C)等が挙げられる。例示的なC3~10カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のC3~8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C)、シクロノネニル(C)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等が挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)または多環式(例えば、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」)もしくは三環系(「三環式カルボシクリル」))のいずれかであり、飽和しているか、または1個以上の炭素-炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義したカルボシクリル環が1個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系をも含み、ここで、付着位置はカルボシクリル環上にあり、そのような場合、炭素数は、連続的に炭素環系内の炭素数を指示する。特に指定がない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換カルボシクリル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換カルボシクリル」)。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3~14カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3~14カルボシクリルである。
「カルボシクリルアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、カルボシクリル基により置換されているアルキル基を指す。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3~14個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基(「C3~14シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3~10個の環炭素原子を有する(「C3~10シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3~8シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3~6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、4~6個の環炭素原子を有する(「C4~6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5~6個の環炭素原子を有する(「C5~6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10シクロアルキル」)。C5~6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C)およびシクロヘキシル(C)が挙げられる。C3~6シクロアルキル基の例としては、前述のC5~6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C)およびシクロブチル(C)が挙げられる。C3~8シクロアルキル基の例としては、前述のC3~6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C)およびシクロオクチル(C)が挙げられる。特に指定がない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換シクロアルキル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3~14シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3~14シクロアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、シクロアルキル基により置換されているアルキル基を指す。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する3~14員非芳香族環系のラジカルであって、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるラジカル(「3~14員ヘテロシクリル」)を指す。1個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着位置は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または多環式(例えば、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)または三環式系(「三環式ヘテロシクリル」))のいずれかであり得、飽和しているか、または1個以上の炭素-炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に1個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義したヘテロシクリル環が1個以上のカルボシクリル基と縮合している環系をも含み、ここで、付着位置がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環または環系のいずれかにあり、ここで、上記で定義したヘテロシクリル環が1個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着位置はヘテロシクリル環上にあり、そのような場合、環員数は連続的にヘテロシクリル環系中の環員数を指示する。特に指定がない限り、ヘテロシクリル基の各例は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3~14員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3~14員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチイラニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル等が挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、ヘテロシクリル基により置換されているアルキル基を指す。
用語「アリール」は、芳香環系中で6~14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を共有する単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)4n+2芳香環系(例えば、6、10、または14個のパイ電子を環状配列中で共有しているもの)(「C6~14アリール」)のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は6個の環炭素原子を有する(「Cアリール」、例えば、フェニル)。いくつかの実施形態において、アリール基は10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」、例えば、ナフチル、例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチル)。いくつかの実施形態において、アリール基は14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」、例えば、アントラシル)。「アリール」はまた、上記定義のアリール環が1個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、ラジカルまたは付着位置はアリール環上にあり、そのような場合、炭素原子の数は連続してアリール環系の炭素原子数を指定する。特に指定がない限り、アリール基の各例は、独立して、非置換である(「非置換アリール」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換アリール」)。特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6~14アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換C6~14アリールである。
「アリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、アリール基により置換されているアルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~14員の単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)4n+2芳香環系(例えば、環状配列中で6、10、または14個のパイ電子を共有するもの)のラジカルであって、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるラジカル(「5~14員ヘテロアリール」)を指す。1個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着位置は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に1個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が1個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、付着位置はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員数は連続してヘテロアリール環系の環員数を示す。「ヘテロアリール」はまた、上記定義のヘテロアリール環が1個以上のアリール基と縮合している環系を含み、付着位置はアリールまたはヘテロアリール環のいずれかであり、そのような場合、環員数は、縮合多環式(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員数を示す。1個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)において、付着位置は、いずれかの環、すなわちヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系にある環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系にある環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系にある環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特に指定がない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアリール基」)か、または1つ以上の置換基により置換されている(「置換ヘテロアリール基」)。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。3または4個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、付着位置がアルキル部分上にある、ヘテロアリール基により置換されているアルキル基を指す。
用語「シリル」は、-Si(Raa基を指し、式中、Raaは本明細書に定義されているとおりである。
用語「ボロニル」は、ボラン、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば、式-B(Raa、-B(ORcc、および-BRaa(ORcc)のボロニル基を指し、式中、RaaおよびRccは本明細書に定義されたとおりである。
用語「ホスフィノ」は、-P(Rcc基を指し、式中、Rccは本明細書に定義されているとおりである。例示的なホスフィノ基はトリフェニルホスフィンである。
用語「ホスホノ」は、-O(P=O)(ORcc)Raa基を指し、式中、RaaおよびRccは本明細書で定義されているとおりである。
用語「ホスホルアミド」は、-O(P=O)(N(Rbb基を指し、式中、各Rbbは本明細書で定義されているとおりである。
用語「スタニル」は、-Sn(Rcc基を指し、式中、Rccは本明細書で定義されているとおりである。
用語「ゲルミル」とは、-Ge(Rcc基を指し、式中、Rccは本明細書に定義されているとおりである。
用語「アルセニル」は、-As(Rcc基を指し、式中、Rccは本明細書で定義されているとおりである。
用語「オキソ」は=O基を意味し、用語「チオオキソ」は=S基を意味する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を指す。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接付着している酸素原子が水素以外の基により置換されているヒドロキシル基を指し、-ORaa、-ON(Rbb、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCOaa、-OC(=O)N(Rbb、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb、-OS(=O)Raa、-OSOaa、-OSi(Raa、-OP(Rcc、-OP(Rcc 、-OP(ORcc、-OP(ORcc 、-OP(=O)(Raa、-OP(=O)(ORcc、および-OP(=O)(N(Rbb、(式中、X、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義されているとおりである)から選択される基を含む。
用語「アミノ」は、-NH基を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。特定の実施形態において、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が1個の水素および水素以外の1個の基により置換されているアミノ基を意味し、-NH(Rbb)、-NHC(=O)Raa、-NHCOaa、-NHC(=O)N(Rbb、-NHC(=NRbb)N(Rbb、-NHSOaa、-NHP(=O)(ORcc、および-NHP(=O)(N(Rbb(式中、Raa、RbbおよびRccは、本明細書で定義されているとおりであり、-NH(Rbb)基のRbbは水素ではない)から選択される基を含む。
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が水素により置換されていないことを条件として、親分子に直接付着している窒素原子が水素以外の2個の基により置換されているアミノ基を指し、-N(Rbb、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCOaa、-NRbbC(=O)N(Rbb、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb、-NRbbSOaa、-NRbbP(=O)(ORcc、および-NRbbP(=O)(N(Rbb(式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義されているとおりである)から選択される基を含む。
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が水素以外の3個の基により置換されているアミノ基を指し、-N(Rbbおよび-N(Rbb (式中、RbbおよびXは本明細書に定義されているとおりである)から選択される基を含む。
用語「スルホニル」は、-SON(Rbb、-SOaa、および-SOORaa(式中、RaaおよびRbbは本明細書で定義されているとおりである)から選択される基を指す。
用語「スルフィニル」は、-S(=O)Raa基を指し、式中、Raaは本明細書に定義されているとおりである。
用語「アシル」は、一般式-C(=O)RX1、-C(=O)ORX1、-C(=O)-O-C(=O)RX1、-C(=O)SRX1、-C(=O)N(RX1、-C(=S)RX1、-C(=S)N(RX1、-C(=S)O(RX1)、-C(=S)S(RX1)、-C(=NRX1)RX1、-C(=NRX1)ORX1、-C(=NRX1)SRX1、および-C(=NRX1)N(RX1を有する基を指し、式中、RX1は、水素;ハロゲン;置換もしくは非置換ヒドロキシル;置換もしくは非置換チオール;置換もしくは非置換のアミノ;置換もしくは非置換のアシル;環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐脂肪族;環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐ヘテロ脂肪族;環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐アルキル、環状もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐アルケニル;置換もしくは非置換アルキニル;置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ;モノ-もしくはジ-脂肪族アミノ、モノ-もしくはジ-ヘテロ脂肪族アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-ヘテロアルキルアミノ、モノ-もしくはジ-アリールアミノ、もしくはモノ-もしくはジ-ヘテロアリールアミノであるか、または2つのRX1基が一緒になって5~6員の複素環を形成している。例示的なアシル基としては、アルデヒド(-CHO)、カルボン酸(-COH)、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、および尿素が挙げられる。アシル置換基としては、限定されないが、安定部分(例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等であり、これらはそれぞれさらに置換されていてもいなくてもよい)の形成をもたらす、本明細書に記載の置換基のいずれかが挙げられる。
用語「カルボニル」は、親分子に直接付着している炭素がsp混成であり、酸素、窒素または硫黄原子により置換されている基、例えば、ケトン(例えば、-C(=O)Raa)、カルボン酸(例えば、-COH)、アルデヒド(-CHO)、エステル(例えば、-COaa、C(=O)SRaa、C(=S)SRaa)、アミド(例えば、-C(=O)N(Rbb、-C(=O)NRbbSOaa、-C(=S)N(Rbb)イミン(例えば、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa)、-C(=NRbb)N(Rbb)(式中、RaaおよびRbbは本明細書に定義されているとおりである)から選択される基を指す。
接尾辞「-エン」を基に付すことは、その基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
特に明示されない限り、基は任意選択で置換されている。「任意選択で置換されている」とは、置換されているかまたは置換されていないことを指す。特定の実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。「任意選択で置換されている」とは、置換または非置換であってよい基(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)を指す。一般に、用語「置換されている」は、基上に存在する少なくとも1個の水素が、許容される置換基、例えば、置換時に安定な化合物、例えば転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的には受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「置換されている」基は、その基の1個以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における2つ以上の位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同じであるか、または異なる。用語「置換されている」は、有機化合物の全ての許容される置換基による置換を含むと考えられ、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを含む。本発明は、安定な化合物を得るための、そのような組合せのいずれかおよび全てを意図している。本発明の目的に照らして、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす、水素置換基および/または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有し得る。本発明は、いかなる意味でも、本明細書に記載されている例示的な置換基によって限定されることを意図していない。
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、-CN、-NO、-N、-SOH、-SOH、-OH、-ORaa、-ON(Rbb、-N(Rbb、-N(Rbb 、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-COH、-CHO、-C(ORcc、-COaa、-OC(=O)Raa、-OCOaa、-C(=O)N(Rbb、-OC(=O)N(Rbb、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCOaa、-NRbbC(=O)N(Rbb、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb、-OC(=NRbb)N(Rbb、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb、-C(=O)NRbbSOaa、-NRbbSOaa、-SON(Rbb、-SOaa、-SOORaa、-OSOaa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa、-OSi(Raa -C(=S)N(Rbb、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa、-P(=O)(ORcc、-OP(=O)(Raa、-OP(=O)(ORcc、-P(=O)(N(Rbb、-OP(=O)(N(Rbb、-NRbbP(=O)(Raa、-NRbbP(=O)(ORcc、-NRbbP(=O)(N(Rbb、-P(Rcc、-P(ORcc、-P(Rcc 、-P(ORcc 、-P(Rcc、-P(ORcc、-OP(Rcc、-OP(Rcc 、-OP(ORcc、-OP(ORcc 、-OP(Rcc、-OP(ORcc、-B(Raa、-B(ORcc、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールが挙げられ、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基により置換されており;式中、Xは対イオンであり;
または炭素原子上の2個のジェミナル水素が、=0、=S、=NN(Rbb、=NNRbbC(=0)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)aa、=NRbb、または=NORcc基で置き換えられており;
aaの各例は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基が結合して、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換されており;
bbの各例は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc、-COaa、-SOaa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc、-SON(Rcc、-SOcc、-SOORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa、-P(=O)(ORcc、-P(=O)(N(Rcc、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基により置換されており;式中、Xは対イオンであり;
ccの各例は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基により置換されており;
ddの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO、-N、-SOH、-SOH、-OH、-ORee、-ON(Rff、-N(Rff、-N(Rff 、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-COH、-COee、-OC(=O)Ree、-OCOee、-C(=O)N(Rff、-OC(=O)N(Rff、-NRffC(=O)Ree、-NRffCOee、-NRffC(=O)N(Rff、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff、-OC(=NRff)N(Rff、-NRffC(=NRff)N(Rff、-NRffSOee、-SON(Rff、-SOee、-SOORee、-OSOee、-S(=O)Ree、-Si(Ree、-OSi(Ree、-C(=S)N(Rff、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee、-P(=O)(Ree、-OP(=O)(Ree、-OP(=O)(ORee、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基により置換されており;または2個のジェミナルRdd置換基が連結して=Oまたは=Sを形成していてもよく;式中、Xは対イオンであり;
eeの各例は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールから選択され、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基により置換されており;
ffの各例は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基が連結して、3~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基により置換されており;
ggの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO、-N、-SOH、-SOH、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル) 、-NH(C1~6アルキル) 、-NH(C1~6アルキル)、-NH 、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-COH、-CO(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO(C1~6アルキル)、-C(=O)NH、-C(=O)N(C1~6アルキル)、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)( C1~6アルキル)、-NHCO(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)、-OC(=NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(=NH)NH、-NHC(=NH)N(C1~6アルキル)、-NHC(=NH)NH、-NHSO(C1~6アルキル)、-SON(C1~6アルキル)、-SONH(C1~6アルキル)、-SONH、-SO(C1~6アルキル)、-SOO(C1~6アルキル)、-OSO(C1~6アルキル)、-SO(C1~6アルキル)、-Si(C1~6アルキル)、-OSi(C1~6アルキル) -C(=S)N(C1~6アルキル)、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)(OC1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)、-OP(=O)(C1~6アルキル)、-OP(=O)(OC1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか、または2個のジェミナルRgg置換基が連結して=Oまたは=Sを形成していてもよく;式中、Xは対イオンである。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc、-COaa、-SOaa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc、-SON(Rcc、-SOcc、-SOORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc、-P(=O)(Raa、-P(=O)(N(Rcc、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールが挙げられるか、または2個のRcc基がN原子に付加されて、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基により置換されており;式中、Raa、Rbb、RccおよびRddは本明細書に定義されているとおりである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(本明細書では「アミノ保護基」とも呼ばれる)である。窒素保護基としては、限定されないが、-OH、-ORaa、-N(Rcc、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc、-COaa、-SOaa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc、-SON(Rcc、-SOcc、-SOORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1~10アルキル(例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリール基が挙げられ、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基により置換されており、式中、Raa、Rbb、RccおよびRddは本明細書で定義されているとおりである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれる、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳細に記載されているものを含む。
例えば、アミド基(例えば、-C(=O)Raa)などの窒素保護基としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミドおよびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート基(例えば、-C(=O)ORaa)などの窒素保護基としては、限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオロエニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD)-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、2-(2’および4’-ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート(BOCまたはBoc)、1-アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaco)、シンナミルカルバメート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニル(isoborynl)カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
スルホンアミド基(例えば、-S(=O)aa)などの窒素保護基としては、限定されないが、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、ベータ-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
他の窒素保護基としては、限定されないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスブリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノ、N’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロム-またはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられる。特定の実施形態において、窒素保護基は、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、9-フルレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル(Troc)、トリフェニルメチル(Tr)、トシル(Ts)、ブロシル(Bs)、ノシル(Ns)、メシル(Ms)、トリフリル(Tf)、またはダンシル(Ds)である。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基(本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる)である。酸素保護基としては、限定されないが、-Raa、-N(Rbb、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-COaa、-C(=O)N(Rbb、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb、-S(=O)Raa、-SOaa、-Si(Raa、-P(Rcc、-P(Rcc 、-P(ORcc、-P(ORcc 、-P(=O)(Raa、-P(=O)(ORcc、および-P(=O)(N(Rbb、(式中、X、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義されているとおりである)が挙げられる。酸素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれる、Protecting Groups in Organic Synthesis、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳細に記載されているものを含む。
例示的な酸素保護基としては、限定されないが、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリル、N-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、アルファ-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマンテート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(メシエート)、メチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、t-ブチルカーボネート(BOCまたはBoc)、p-ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、S-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、アルファ-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げられる。特定の実施形態において、酸素保護基は、シリルである。特定の実施形態において、酸素保護基は、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、トリフェニルシリル(TPS)、トリエチルシリル(TES)、トリメチルシリル(TMS)、トリイソプロピルシロキシメチル(TOM)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、アリルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル(MOM)、1-エトキシエチル(EE)、2-メトキシ-2-プロピル(MOP)、2,2,2-トリクロロエトキシエチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、メチルチオメチル(MTM)、テトラヒドロピラニル(THP)、テトラヒドロフラニル(THF)、p-メトキシフェニル(PMP)、トリフェニルメチル(Tr)、メトキシトリチル(MMT)、ジメトキシトリチル(DMT)、アリル、p-メトキシベンジル(PMB)、t-ブチル、ベンジル(Bn)、アリル、またはピバロイル(Piv)である。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基(「チオール保護基」とも呼ばれる)である。硫黄保護基としては、限定されないが、-Raa、-N(Rbb、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-COaa、-C(=O)N(Rbb、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb、-S(=O)Raa、-SOaa、-Si(Raa、-P(Rcc、-P(Rcc 、-P(ORcc、-P(ORcc 、-P(=O)(Raa、-P(=O)(ORcc、および-P(=O)(N(Rbb、(式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義されているとおりである)が挙げられる。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれる、Protecting Groups in Organic Synthesis、T.W.GreeneおよびP. G.M.Wuts、第3版、John Wiley&Sons、1999に詳細に記載されているものを含む。特定の実施形態において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、t-Bu、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル、2-ピリジン-スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基に対応した、負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価であってよい(すなわち、1つの形式負電荷を含む)。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってよい(すなわち、2つ以上の形式負電荷を含む)。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F、Cl、Br、I)、NO 、ClO 、OH、HPO 、HCO 、HSO 、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、10-カンファースルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸塩、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸塩のイオン等)、カルボン酸イオン(例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩のイオン等)、BF 、PF 、PF 、AsF 、SbF 、B[3,5-(CF、B(C 、BPh 、Al(OC(CF 、およびカルボランアニオン(例えば、CB1112 または(HCB11MeBr)が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、CO 2-、HPO 2-、PO 3-、B 2-、SO 2-、S 2-、カルボン酸アニオン(例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のイオン等)、およびカルボランが挙げられる。
用語「脱離基」は、有機合成化学の分野における通常の意味を与えられ、求核剤によって置換され得る原子または基を指す。例えば、Smith、March’s Advanced Organic Chemistry、第6版(501~502頁)を参照をされたい。適切な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、またはI(ヨウ素))、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートが挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えば、トルエンスルホネート(トシレート、-OT)、メタンスルホネート(メシレート、-OM)、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ(ブロシレート、-OB)、-OS(=O)(CFCF(ノナフレート、-ONf)、またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート、-OTf)である。いくつかの場合において、脱離基は、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、2-ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。脱離基はまた、(例えば、光延反応中に形成される)ホスフィンオキシド、またはエポキシドもしくは環状硫酸基などの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基としては、限定されないが、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)および活性化置換ヒドロキシル基(例えば、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCOaa、-OC(=O)N(Rbb、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb、-OS(=O)Raa、-OSOaa、-OP(Rcc、-OP(Rcc、-OP(=O)aa、-OP(=O)(Raa、-OP(=O)(ORcc、-OP(=O)N(Rbb、および-OP(=O)(NRbb(式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義されているとおりである))が挙げられる。
用語「不飽和結合」は、二重または三重結合を指す。
用語「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む部分を指す。
用語「飽和」は、二重結合または三重結合を含まない部分を指し、すなわち、その部分は単結合のみを含む。
本明細書で使用されるとき、「少なくとも1つの例」という語句の使用は、1、2、3、4、またはそれ以上の例を指すが、例えば、1~4、1~3、1~2、2~4、2~3、または3~4の範囲の例も包含する。
「非水素基」は、特定の変量について定義されている、水素ではない任意の基を指す。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲において、より詳細に記載されている。本発明は、いかなる意味でも、置換基の上記の例示的な列挙によって限定されることを意図していない。
その他の定義
以下の定義は、本出願全体を通じて使用される、より一般的な用語である。
本明細書中で使用するとき、用語「塩」とは、任意のおよび全ての塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比に見合った、塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ.Pharmaceutical Sciences、1977、66巻、1~19頁に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される、無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸により、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸により形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で公知の他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の酸である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN(C1-4アルキル) 塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
用語「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒と会合している化合物またはその塩の形態を指す。この物理的会合は水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形で調製されてよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタン酸塩、およびメタン酸塩が挙げられる。
用語「水和物」は、水と会合している化合物を指す。典型的としては、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して明確な比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・xHO(式中、Rは化合物であり、xは0より大きい数である)で表すことができる。所与の化合物は、例えば、一水和物(xは1である)、低水和物(xは0より大きく1より小さい数であり、例えば半水和物(R・0.5HO)である)、および多水和物(xは1より大きい数であり、例えば二水和物(R・2HO)および六水和物(R・6HO)である)を含む、2種以上の水和物を形成し得る。
用語「互変異性体」または「互変異性」は、水素原子の少なくとも1回の形式的移動および少なくとも1回の原子価の変化(例えば、単結合から二重結合への変化、三重結合から単結合への変化、またはその逆)から生じる、2つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、pHなどの、複数の要因によって異なる。互変異性化(すなわち、互変異性対をもたらす反応)は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化としては、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-(異なるエナミン)の互変異性化が挙げられる。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば4個の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的配座によって特徴付けることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-配列則によって、または分子が偏光面を回転させて右旋性または左旋性として(すなわち、それぞれ(+)または(-)異性体として)指定される方法によって、記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
用語「多形体」は、化合物(またはその塩、水和物もしくは溶媒和物)の結晶形を指す。全ての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、1つの結晶形が優位になることがある。化合物の各種多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、それらは生体内で薬学的に活性である。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物における溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらす(Bundgard, H.、Design of Prodrugs、7~9頁、21~24頁、Elsevier、Amsterdam 1985を参照されたい)。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物が挙げられる。本明細書に記載の化合物にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合には、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のC1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、アリール、C7~12置換アリール、およびC7~12アリールアルキルエステルが好ましい場合がある。
用語「組成物」および「製剤」は互換的に使用される。
投与が意図される「対象」は、ヒト(すなわち、任意の年齢層の男性もしくは女性、例えば、小児科の対象(例えば、幼児、子供、もしくは青年)もしくは成人の対象(例えば、若年成人、中年成人、または高齢者)または非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル)、商業的に関連する哺乳動物(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ)、または鳥(例えば、鶏、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの商業的に関連する鳥)である。特定の実施形態において、非ヒト動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、発達の任意の段階にある雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組換え動物であり得る。用語「患者」は、疾患の処置を必要としているヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。特定の実施形態において、植物は陸上植物である。特定の実施形態において、植物は非維管束陸生植物である。特定の実施形態において、植物は維管束陸生植物である。特定の実施形態において、植物は種子植物である。特定の実施形態において、植物は栽培植物である。特定の実施形態において、植物は双子葉植物である。特定の実施形態において、植物は単子葉植物である。特定の実施形態において、植物は顕花植物である。いくつかの実施形態において、植物は、穀物植物、例えば、トウモロコシ(maize)、トウモロコシ(corn)、コムギ、イネ、オートムギ、オオムギ、ライムギ、またはキビである。いくつかの実施形態において、植物はマメ科植物、例えば豆植物、例えばダイズ植物である。いくつかの実施形態において、植物は、木または低木である。
用語「生物学的試料」は、組織試料(組織切片および組織の針生検など);細胞試料(例えば、細胞学的塗抹標本(Papまたは血液塗抹標本など)または顕微解剖によって得られた細胞の試料);全生物体試料(酵母や細菌の試料など);または細胞画分、断片またはオルガネラ(細胞を溶解させ、遠心分離または他の方法でその成分を分離することによって得られるものなど)を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙液、汗、膿、生検組織(例えば、外科生検または針生検によって得られるもの)、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ(口腔スワブなど)、または第1の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の物質が挙げられる。
用語「標的組織」は、本発明の化合物、粒子、および/または組成物が送達される対象である、対象の任意の生物学的組織(細胞群、身体部分、もしくは器官を含む)またはその一部(血管および/またはリンパ管を含む)を指す。標的組織は、処置されることを必要とし得る、異常なまたは不健康な組織であり得る。標的組織はまた、異常または不健康になる危険性が通常よりも高く、予防されることを必要とし得る、正常または健常な組織である場合もある。特定の実施形態において、標的組織は肝臓である。特定の実施形態において、標的組織は肺である。「非標的組織」は、標的組織ではない、対象の任意の生物学的組織(細胞群、身体部分、または器官を含む)またはその一部(血管および/またはリンパ管を含む)である。
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象内または対象上に移植、吸収、摂取、注射、吸入、あるいは導入することを指す。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患の後進、軽減、発症の遅延、または進行の抑制を指す。いくつかの実施形態において、疾患の1つ以上の徴候または症状が発現したかまたは観察された後に、処置が投与されてよい。他の実施形態では、疾患の徴候または症状がない状態で処置が投与されてもよい。例えば、症状の発症前に(例えば、病歴に照らして)感受性の対象に処置が投与されてよい。症状が解消した後にも、例えば、再発を遅延させるか予防するために、処置が継続されてよい。
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は互換的に使用される。
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置される状態、投与方式、ならびに対象の年齢および健康状態などの要因に応じて変わり得る。特定の実施形態において、有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、有効量は予防的処置である。特定の実施形態において、有効量は、本明細書に記載の化合物の、単回用量における量である。特定の実施形態において、有効量は、多回用量における、本明細書に記載の化合物を合わせた量である。
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療上の利益をもたらすか、または状態に関連する1つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。治療有効量の化合物は、単独で、または他の治療法と組み合わせて、状態の処置において治療上の利益をもたらす量の治療薬を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善し、状態の症状、徴候もしくは原因を軽減もしくは回避し、かつ/または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。特定の実施形態において、治療有効量は線維化抑制に十分な量である。特定の実施形態において、治療有効量は、線維化に関連する疾患を処置するのに十分な量である。特定の実施形態において、治療有効量は、線維化の抑制および線維化に関連する疾患の処置のために十分な量である。
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、またはその状態に関連する1つ以上の徴候もしくは症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において予防上の利益をもたらす、治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するかまたは別の予防薬の予防効果を増強する量を包含し得る。特定の実施形態において、予防有効量は線維化抑制に十分な量である。特定の実施形態において、予防有効量は、線維化に関連する疾患を処置するのに十分な量である。特定の実施形態において、予防有効量は、線維化の抑制および線維化に関連する疾患の処置のために十分な量である。
本明細書中で使用するとき、TGF-ベータシグナル伝達経路の文脈における用語「阻害する」または「阻害」は、例えば、TGF-ベータまたはTGF-ベータシグナル伝達経路における他の酵素(例えば、ERK)の活性の低下、細胞内へのTGF-ベータ誘導プロリン取込みの活性の低下、および/またはTGF-ベータ誘導細胞外マトリックス産生の活性の低下を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、例えば酵素活性の基準レベルであり得る初期レベルより統計的に有意に低いレベルまでの、酵素活性(例えば、TGF-ベータ活性)のレベルの低下、細胞内へのTGF-ベータ誘導プロリン取込みの活性の低下、および/またはTGF-ベータ誘導細胞外マトリックス産生の活性の低下を指す。いくつかの実施形態において、この用語は、例えば酵素活性の基準レベルであり得る初期レベルの75%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、0.01%未満、0.001%未満、または0.0001%未満であるレベルへの、酵素活性(例えば、TGF-ベータ活性)のレベルの低下、細胞内へのTGF-ベータ誘導プロリン取込みの活性の低下、および/またはTGF-ベータ誘導細胞外マトリックス産生の活性の低下を指す。
本明細書で使用する用語「良性または悪性新生物性疾患」は、異常であり制御されない細胞分裂によって引き起こされる任意の増殖または腫瘍を指す。特定の実施形態において、悪性新生物性疾患は、がんであり得る。
用語「がん」は悪性新生物を指す(Stedman’s Medical Dictionary、第25版、Hensyl編、Williams & Wilkins、 Philadelphia、1990)。例示的ながんとしては、限定されないが、聴神経腫;腺癌;副腎がん;肛門がん;血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫(lymphangioendotheliosarcoma)、血管肉腫);虫垂がん;良性単クローン性免疫グロブリン血症;胆管がん(例えば、肝内胆管癌);膀胱がん;乳がん(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳房がん、乳房の髄様癌);脳がん(例えば、髄膜腫、神経膠芽細胞腫、神経膠腫(例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫)、髄芽腫);気管支がん;カルチノイド腫瘍;子宮頸がん(例えば、子宮頸部腺癌);絨毛癌;脊索腫;頭蓋咽頭腫;結腸直腸がん(例えば、大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌);結合組織がん;上皮癌;上皮腫;内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫);子宮内膜がん(例えば、子宮がん、子宮肉腫);食道がん(例えば、食道腺癌、バレット腺癌);ユーイング肉腫;眼がん(例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫);家族性過好酸球増加症;胆嚢がん;胃がん(例えば、胃腺癌);消化管間質腫瘍(GIST);生殖細胞がん;頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん(例えば、口腔扁平上皮癌)、咽喉がん(例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん));血液がん(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)などの白血病(例えば、B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病白血病(CML)(例えば、B細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、B細胞CLL、T細胞CLL));ホジキンリンパ腫(HL)(例えば、B細胞HL、T細胞HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL))などのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL / SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫)、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓周辺帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫;T細胞NHL、例えば、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL))(例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪層炎様T細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫);上記の1つ以上の白血病/リンパ腫の混合物;ならびに多発性骨髄腫、重鎖疾患(例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、mu鎖疾患);血管芽腫;下咽頭がん;炎症性筋線維芽細胞性腫瘍;免疫細胞性アミロイドーシス;腎臓がん(例えば、腎芽腫、別名:ウイルムス腫瘍、腎細胞癌);肝がん(例えば、肝細胞がん(HCC)、悪性肝がん);肺がん(例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺腺癌);平滑筋肉腫(LMS);肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症);筋肉がん;骨髄異形成症候群(MDS);中皮腫;骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、特発性骨髄性化生(AMM)、別名:骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES));神経芽細胞腫;神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型または2型、神経鞘腫症);神経内分泌がん(例えば、消化管・膵神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍);骨肉腫(例えば、骨がん);卵巣がん(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌);乳頭状腺癌;膵臓がん(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性新生物(IPMN)、膵島細胞腫瘍);陰茎がん(例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病);松果体腫;原始神経外胚葉性腫瘍(PNT);形質細胞腫瘍新生(plasma cell neoplasia);腫瘍随伴症候群;上皮内新生物;前立腺がん(例えば、前立腺腺癌);直腸がん;横紋筋肉腫;唾液腺がん;皮膚がん(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC));小腸がん(例えば、虫垂がん);軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫);皮脂腺癌;小腸がん;汗腺癌;滑膜性腫瘍;精巣がん(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌);甲状腺がん(例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様がん);尿道がん;膣がん;ならびに外陰がん(例えば、外陰部のパジェット病)が挙げられる。
用語「免疫療法」は、免疫応答を誘導、増強、または抑制することによって疾患の処置を促進する治療薬を指す。免疫応答を惹起または増幅するように設計された免疫療法は活性化免疫療法として分類され、一方、免疫応答を低減または抑制する免疫療法は抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、必ずというわけではないが、典型的に、生物療法剤である。多数の免疫療法ががんの処置に使用される。これらの生物療法剤としては、限定されないが、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチン、および小分子阻害剤が挙げられる。
用語「小分子」または「小分子治療薬」は、天然に存在するか(例えば化学合成によって)人工的に生成されたかにかかわらず、比較的低分子量の分子を指す。典型的に、小分子は有機化合物である(すなわち、炭素を含有する)。小分子は、複数の炭素-炭素結合、立体中心、および他の官能基(例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環等)を含有してよい。特定の実施形態において、小分子の分子量は、約1,000g/mol以下、約900g/mol以下、約800g/mol以下、約700g/mol以下、約600g/mol以下、約500g/mol以下、約400g/mol以下、約300g/mol以下、約200g/mol以下、または約100g/mol以下である。特定の実施形態において、小分子の分子量は少なくとも約100g/mol、少なくとも約200g/mol、少なくとも約300g/mol、少なくとも約400g/mol、少なくとも約500g/mol、少なくとも約600g/mol、少なくとも約700g/mol、少なくとも約800g/mol、または少なくとも約900g/mol、または少なくとも約1,000g/molである。上記範囲の組合せ(例えば、少なくとも約200g/molかつ約500g/mol以下)も可能である。特定の実施形態において、小分子は薬物(例えば、連邦規則集(C.F.R.)に規定されているとおり米国食品医薬品局によって承認された分子)などの治療活性剤である。小分子はまた、1個以上の金属原子および/または金属イオンと複合体を形成してもよい。この場合、小分子は「小有機金属分子」とも呼ばれる。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生じるという点で、生物学的に活性である。小分子としては、限定されないが、放射性核種および造影剤が挙げられる。特定の実施形態において、小分子は薬物である。必須ではないが、好ましくは、薬物は、適切な政府機関または規制機関によって、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既に判断されている薬物である。例えば、ヒトでの使用が承認されている医薬品は、食品医薬品局によって、米国連邦規則集第21巻第330.5項、第331から361項、および第440から460項の下に列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。獣医用医薬品は、食品医薬品局によって、米国連邦規則集第21巻第500から589項の下に列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。列挙された全ての薬物は、本発明に従って使用することが許容されると考えられる。
用語「治療薬」は、所望される、通常は有益な効果を生み出す、治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療薬は疾患を処置、改善、および/または予防することができる。本明細書に開示されている治療薬は、生物学的製剤または小分子治療薬であってよい。
用語「化学療法薬」は、がんの化学療法に有用であることが知られている治療薬を指す。
本明細書で使用する用語「腎疾患」は、腎臓の機能を損なう、対象における少なくとも1つの腎臓の障害を指すことがある。腎疾患は、腎臓の主要な病理(例えば、糸球体または細管の損傷)、または生物学的機能を果たす腎臓の能力に悪影響を及ぼす別の器官(例えば、膵臓)に起因し得る。ヒトの腎疾患は、疾患の直接的または間接的な影響である。腎臓への間接的な影響の結果または帰結としての腎疾患の例は、糖尿病または全身性狼瘡の帰結としての腎疾患である。腎疾患は、腎臓の腎皮質または腎髄質のいずれかにおける、糸球体、細管または間質組織への何らかの変化、損傷、または外傷の結果または帰結であり得る。
本明細書で使用する用語「腎疾患」は、経時的に(例えば、数日、数週間、数カ月、数年にわたり)腎機能の喪失をもたらす進行性の腎疾患を指すことがある。
腎疾患は、限定されないが、糖尿病性腎症(例えば、I型またはII型糖尿病または全身性狼瘡の結果によるもの)、原発性糸球体腎炎(例えば、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症)、または続発性糸球体腎炎(例えば、糖尿病性腎症、虚血性腎症)を含むがこれらに限定されない、進行性糸球体腎疾患が挙げられる。
本明細書で使用する用語「腎機能」は、タンパク質を保持し、それによってタンパク尿を予防する能力などの、腎臓の生理学的特性を指す。腎機能は、糸球体濾過率(例えば、クレアチニンクリアランス)、尿中のタンパク質の排泄、血中尿素窒素、および血清または血漿クレアチニンのうちの1つ以上を決定するなどの、当技術分野において公知の方法を用いて評価することができる。
本明細書に記載の組成物および方法によって処置される進行性腎疾患としては、最終的に末期腎疾患に至るおそれがある任意の腎疾患が挙げられる。本発明の組成物および方法によって処置することができる進行性腎疾患は、例えば、腎臓内の内因性鉄沈着物(例えば、糸球体、細管)と会合し得る。
「糖尿病性心筋症」は、対象におけるI型またはII型糖尿病のいずれかの合併症である、対象における任意の1つ以上の心臓病理および/または機能不全を指す。糖尿病は症候性または無症候性であり得る。糖尿病性心筋症に特徴的な心臓病理としては、筋細胞肥大(myocellular hypertrophy)、心筋線維化、および場合によっては左心室肥大が挙げられる。考えられる病理は、独立して、冠状動脈疾患から生じる合併症から生じるが、糖尿病性合併症と冠状動脈合併症の両方が同じ対象に存在することがある。拡張早期充満(early diastolic filling)の障害、等容性弛緩の延長、および心房充満の増加などの拡張期機能不全も、糖尿病性心筋症に特徴的なものであり、ドップラー2次元心エコー検査などのドップラー法(例えば、Redford MMら、「Burden of systolic and diastolic dysfunction in the community」、JAMA(2003)、289巻:194~203頁)、または初期もしくは軽度の機能不全について放射性核種イメージングを用いるか、より重度の機能不全について標準的心エコー計検査を行うことにより、同定することができる。
「心臓線維化」とは、心臓の内膜および筋肉における、細胞性成分および細胞外成分を含む線維性組織の形成を指す。十分な量で存在する場合、繊維性組織は、収縮性の減少および/または心臓の1つ以上の領域の弛緩をもたらし、心拍出量の機能的欠陥をもたらす。
特定の実施形態の詳細な説明
本明細書では抗線維化化合物が提供される。本化合物は線維化を抑制し得る。本化合物はTGF-ベータシグナル伝達経路を阻害し得る。本化合物は、TGF-ベータ、またはTGF-ベータシグナル伝達経路における別の酵素(例えば、ERK)を阻害し得る。本化合物は、細胞内へのTGF-ベータ誘導プロリン取込みを阻害し得る。本化合物はTGF-ベータ誘導性細胞外マトリックス産生を阻害し得る。本化合物はコラーゲン生合成を阻害し得る。一態様において、本開示は、式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。別の態様において、本開示は、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、ならびに医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象における、線維化(例えば、腎疾患、心疾患)、炎症、および/または良性もしくは悪性新生物性疾患に関連する疾患または状態の処置および/または予防に有用である。
化合物
本明細書に記載の化合物は、TGF-ベータシグナル伝達経路と相互作用する。本明細書中に記載されているように、処置効果は、TGF-ベータまたはTGF-ベータシグナル伝達経路における他の酵素(例えば、ERK)の阻害の結果であり得る。化合物は、本明細書に記載の任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、またはプロドラッグとして提供されてよい。
一態様において、式I:
Figure 0007185631000008

(式中、
Tは、
Figure 0007185631000009

であり;
Xは、O、NR10、-NR10C(O)-、または結合であり;
Yは、O、NR10、-C(O)NR10-、または結合であり;
Zは、O、NR10、または結合であり;
およびRは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびRはそれぞれ、1~3個の独立の置換基Rによって任意選択で置換されており;
あるいはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;
およびRは水素であり;
の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NR、または-S(O)であり;
Gは、C(O)Rまたは水素であり;
は、OHまたはNHRであり;
mは、0、1、または2であり;
の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NR、-S(O)、または-COであり;
は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)であり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;
10は、水素、または1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されているアルキルであり;
、R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
ただし、Gが水素のとき、mは0でないことを条件とし;
ただし、GがC(O)Rであり、RがOHであり、かつ-Z-RがHである場合、-X-Rおよび-Y-Rの少なくとも一方は-O-ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
ただし、-X-RがHであるとき、-Y-Rも-Z-Rも水素ではないことを条件とし;
ただし、-Y-RがHであるとき、-X-Rも-Z-Rも水素ではないことを条件とし;
ただし、-Z-RがHであるとき、-X-Rも-Y-Rも水素ではないことを条件とする)
の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
特定の実施形態において、
Tは、
Figure 0007185631000010

であり;
Xは、O、NR10、-NR10C(O)-、または結合であり;
Yは、O、NR10、-C(O)NR10-、または結合であり;
Zは、O、NR10、または結合であり;
およびRは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびRはそれぞれ、1~3個の独立の置換基Rによって任意選択で置換されており;
あるいはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;
およびRは水素であり;
の各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NR、または-S(O)であり;
Gは、C(O)Rまたは水素であり;
は、OHまたはNHRであり;
mは、0または1であり;
の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NR、-S(O)、または-COであり;
は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)であり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;
10は、水素、または1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されているアルキルであり;
、R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
ただし、Gが水素のとき、mは0でないことを条件とし;
ただし、GがC(O)Rであり、RがOHであり、かつ-Z-RがHである場合、-X-Rおよび-Y-Rの少なくとも一方は-O-ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;
ただし、-X-RがHであるとき、-Y-Rも-Z-Rも水素ではないことを条件とし;
ただし、-Y-RがHであるとき、-X-Rも-Z-Rも水素ではないことを条件とし;
ただし、-Z-RがHであるとき、-X-Rも-Y-R2も水素ではないことを条件とする。
特定の実施形態において、Tは、
Figure 0007185631000011

である。特定の実施形態において、Tは、
Figure 0007185631000012

である。
特定の実施形態において、Xは、O、NR10、または結合である。特定の実施形態において、Xは、Oまたは結合である。特定の実施形態において、XはOである。特定の実施形態において、Xは結合である。特定の実施形態において、YはNR10である。特定の実施形態において、Xは、-NR10C(O)-である。
特定の実施形態において、Yは、O、NR10、または結合である。特定の実施形態において、Yは、Oまたは結合である。特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、Yは結合である。特定の実施形態において、YはNR10である。特定の実施形態において、Yは、-NR10C(O)-である。
特定の実施形態において、Zは、Oまたは結合である。特定の実施形態において、ZはOである。特定の実施形態において、Zは結合である。特定の実施形態において、ZはNR10である。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、アルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Rはシクロプロピルメチルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、アルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
特定の実施形態において、RおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
特定の実施形態において、Rは、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、-NRまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、-NRにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rはピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rはピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
特定の実施形態において、Rの各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Rの各出現は、F、Cl、Br、またはIである。実施形態によっては、Rの各出現は、F、Cl、またはBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はFである。特定の実施形態において、Rの各出現はClである。特定の実施形態において、Rの各出現はBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はシアノである。特定の実施形態において、Rの各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はメチルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rの各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)Meである。
特定の実施形態において、GはC(O)Rである。特定の実施形態において、Gは水素である。
特定の実施形態において、RはOHである。特定の実施形態において、RはNHRである。
特定の実施形態において、mは0または1である。特定の実施形態において、mは0または2である。特定の実施形態において、mは1または2である。特定の実施形態において、mは0である。特定の実施形態において、mは1である。特定の実施形態において、mは2である。
特定の実施形態において、Rは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)である。特定の実施形態において、Rは、最大2個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rは、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、これらのそれぞれは、最大2個のアルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Rは、最大2個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、オキセタニルまたはピペリジニルであり、それらのそれぞれは、最大2個のアルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Rは、-S(O)である。特定の実施形態において、Rは-S(O)Meである。
特定の実施形態において、R10は水素またはアルキルである。特定の実施形態において、R10は水素である。特定の実施形態において、R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、R10はメチルである。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-a:
Figure 0007185631000013

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-bまたは式I-c:
Figure 0007185631000014

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、XはOまたは結合であり;YはOまたは結合であり;ZはOまたは結合であり;RおよびRは、独立して、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびRはそれぞれ1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;またはRおよびRはそれらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;Rの各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)であり;mは1または2であり;Rの各出現は、独立して、アルキルまたはNRであり;R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、XはOである。特定の実施形態において、Xは結合である。
特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、Yは結合である。
特定の実施形態において、ZはOである。特定の実施形態において、Zは結合である。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、アルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Rはシクロプロピルメチルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、アルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
特定の実施形態において、RおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1個または2個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、-NRまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、-NRにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rはピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rはピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
特定の実施形態において、Rの各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Rの各出現は、F、Cl、Br、またはIである。実施形態によっては、Rの各出現は、F、Cl、またはBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はFである。特定の実施形態において、Rの各出現はClである。特定の実施形態において、Rの各出現はBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はシアノである。特定の実施形態において、Rの各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はメチルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rの各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)Meである。
特定の実施形態において、mは1である。特定の実施形態において、mは2である。
特定の実施形態において、式I-bの化合物は、式I-b-1:
Figure 0007185631000015

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Rは、F、Cl、Br、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、F、Cl、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、Fまたはシアノである。特定の実施形態において、RはFである。特定の実施形態において、Rはシアノである。
特定の実施形態において、式I-cの化合物は、式I-c-1:
Figure 0007185631000016

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Rは、F、Cl、Br、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、F、Cl、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、Fまたはシアノである。特定の実施形態において、RはFである。特定の実施形態において、Rはシアノである。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-dまたは式I-e:
Figure 0007185631000017

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、XはOまたは結合であり;YはOまたは結合であり;ただし、XおよびYの少なくとも一方はOであることを条件とし;RおよびRは、独立して、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、1個または2個の独立のアルキル基により任意選択で置換されており;Rの各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)であり;mは1または2であり;Rの各出現はアルキルである。
特定の実施形態において、XはOである。特定の実施形態において、Xは結合である。
特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、Yは結合である。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、1個または2個の独立のアルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、前記ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、および
ヘテロシクリルアルキルは、1個または2個の独立のアルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
特定の実施形態において、RおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
特定の実施形態において、Rの各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Rの各出現は、F、Cl、Br、またはIである。実施形態によっては、Rの各出現は、F、Cl、またはBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はFである。特定の実施形態において、Rの各出現はClである。特定の実施形態において、Rの各出現はBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はシアノである。特定の実施形態において、Rの各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はメチルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rの各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)Meである。
特定の実施形態において、mは1である。特定の実施形態において、mは2である。
特定の実施形態において、式I-dの化合物は、式I-d-1:
Figure 0007185631000018

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Rは、F、Cl、Br、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、F、Cl、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、Fまたはシアノである。特定の実施形態において、RはFである。特定の実施形態において、Rはシアノである。
特定の実施形態において、式I-eの化合物は、式I-e-1:
Figure 0007185631000019

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Rは、F、Cl、Br、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、F、Cl、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、Fまたはシアノである。特定の実施形態において、RはFである。特定の実施形態において、Rはシアノである。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-f:
Figure 0007185631000020

(式中、
GはCOHまたは水素であり;
WはCNまたは水素であり;
mは、0または1であり;
ただし、GがCOHであるとき、Wは水素であり;WがCNであるとき、Gは水素であることを条件とし、
ただし、GとWが両方とも水素であるとき、mは1であることを条件とする)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、RおよびRは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびRはそれぞれ1~3個の置換基Rによって任意選択で置換されているか;またはRおよびRはそれらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成しており;Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;Rは、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-(CHC(O)NR、-S(O)、またはNRであり;mは0または1であり;qは0または1であり;nは0または1であり;m+n+qは1または2であり;ただし、nが1であるときqは0であり;qが1であるときnは0であることを条件とする。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、アルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、Rはシクロプロピルメチルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、アルキル基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびRはそれぞれ1~3個の独立の置換基Rにより置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル、式中、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Rは、アルキル基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
特定の実施形態において、Rはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、C1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているモルホリニルまたはテトラヒドロピリジニルである。特定の実施形態において、Rは、アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rは、1個または2個のアルキル基により任意選択で置換されているピラゾリルメチルである。
特定の実施形態において、RおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
特定の実施形態において、RおよびRは、独立して、アルキル、アルキニル、またはシクロアルキルアルキルである。特定の実施形態において、RおよびRはアルキルである。特定の実施形態において、RおよびRは、C1~4アルキルである。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、-NRまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、NRにより置換されているアルキル、アルキルにより置換されているヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロアリールアルキル、または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、NRにより置換されているC1~4アルキルであり;RおよびRの各出現はアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、-NRにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rはピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rはピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
特定の実施形態において、Rの各出現は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現はハロゲンである。特定の実施形態において、Rの各出現は、F、Cl、Br、またはIである。実施形態によっては、Rの各出現は、F、Cl、またはBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はFである。特定の実施形態において、Rの各出現はClである。特定の実施形態において、Rの各出現はBrである。特定の実施形態において、Rの各出現はシアノである。特定の実施形態において、Rの各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rの各出現はメチルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rの各出現は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rの各出現はジヒドロオキサジアゾリルまたはオキソジヒドロオキサジアゾリルである。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)である。特定の実施形態において、Rの各出現は-S(O)Meである。
特定の実施形態において、Gは、COHである。特定の実施形態において、Gは水素である。
特定の実施形態において、WはCNである。特定の実施形態において、Wは水素である。
特定の実施形態において、mは0である。特定の実施形態において、mは1である。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-g:
Figure 0007185631000021

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Rは、F、Cl、Br、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、F、Cl、またはシアノである。特定の実施形態において、Rは、Fまたはシアノである。特定の実施形態において、RはFである。特定の実施形態において、Rはシアノである。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-h:
Figure 0007185631000022

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、1~3個の独立の置換基Rにより置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Rは、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、-NRまたはアルキルにより任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Rは、-NRにより任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、NRにより置換されているC1~4アルキルであり;RおよびRの各出現はアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Rは、-N(Me)により任意選択で置換されているC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rは、NRにより置換されているエチルであり;RおよびRの各出現はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rは、NRにより置換されているエチルであり;RおよびRの各出現は、メチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態において、Rは、NRにより置換されているエチルであり;RおよびRの各出現はメチルである。特定の実施形態において、Rはアルキニルである。特定の実施形態において、RはC2~4アルキニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、Rはピリジニルメチルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Rはピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである。特定の実施形態において、Rはヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、Rは、モルホリニルエチルまたはモルホリニルメチルである。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式:
Figure 0007185631000023

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-i:
Figure 0007185631000024

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Xは、O、NR10、-NR10C(O)-、またはCR11a11bであり;Yは、O、NR10、-C(O)NR10-、またはCR11a11bであり;ただし、XおよびYの少なくとも一方は、CR11a11bではないことを条件とし;RおよびRの各出現は、独立して、水素、アルキル、またはアルキニルであるか、またはRおよびRはそれらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており;tは1、2、または3であり;R10の各出現は、独立して、水素またはアルキルであり、式中、R10は、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;R11aおよびR11bの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、式中、R11aおよびR11bは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;Rの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NR、-S(O)、または-COであり;R、R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
特定の実施形態において、XはOまたはNR10である。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;R10水素またはアルキルである。特定の実施形態において、XはOである。特定の実施形態において、XはNR10である。特定の実施形態において、XはNR10であり;R10はアルキルである。特定の実施形態において、XはNR10であり;R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはNR10であり;R10はメチルである。
特定の実施形態において、YはOまたはNR10である。特定の実施形態において、YはOまたはNR10であり;R10水素またはアルキルである。特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、YはNR10である。特定の実施形態において、YはNR10であり;R10はアルキルである。特定の実施形態において、YはNR10であり;R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、YはNR10であり;R10はメチルである。
特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10である。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;R10は水素またはアルキルである。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;R10は水素またはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;RはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;R10はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、XはOであり;YはNR10であり;R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはOであり;YはNR10であり;R10はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、XはOであり;YはNR10であり;R10はメチルである。
特定の実施形態において、Rは水素またはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、水素またはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rは、水素、ハロゲン、またはC1~2アルキルである。特定の実施形態において、Rは水素である。
特定の実施形態において、Rは、水素またはアルキルである。特定の実施形態において、Rは、水素またはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、Rは、水素またはC1~2アルキルである。特定の実施形態において、Rは水素である。
特定の実施形態において、RおよびRの各出現は、独立して、水素またはアルキルである。特定の実施形態において、RおよびRの各出現は、独立して、水素またはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、RおよびRの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、またはC1~2アルキルである。特定の実施形態において、RおよびRの各出現は水素である。特定の実施形態において、RおよびRは、それらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成している。
特定の実施形態において、tは1、2、または3である。特定の実施形態において、tは1または2である。特定の実施形態において、tは1である。特定の実施形態において、tは2である。特定の実施形態において、tは3である。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I-j:
Figure 0007185631000025

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、Xは、O、NR10、またはCR11a11bであり;Yは、O、NR10、またはCR11a11bであり;ただし、XおよびYの少なくとも一方は、CR11a11bではないことを条件とし;R10の各出現は、独立して、水素またはアルキルであり、式中、R10は、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;R11aおよびR11bの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、式中、R11aおよびR11bは、1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されており;Rの各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NR、-S(O)、または-COであり;R、R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している。
特定の実施形態において、XはOまたはNR10である。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;R10水素またはアルキルである。特定の実施形態において、XはOである。特定の実施形態において、XはNR10である。特定の実施形態において、XはNR10であり;R10はアルキルである。特定の実施形態において、XはNR10であり;R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはNR10であり;R10はメチルである。
特定の実施形態において、YはOまたはNR10である。特定の実施形態において、YはOまたはNR10であり;R10水素またはアルキルである。特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、YはNR10である。特定の実施形態において、YはNR10であり;R10はアルキルである。特定の実施形態において、YはNR10であり;R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、YはNR10であり;R10はメチルである。
特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10である。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;R10は水素またはアルキルである。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;R10は水素またはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;RはC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはOまたはNR10であり;YはOまたはNR10であり;R10はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、XはOであり;YはNR10であり;R10はC1~4アルキルである。特定の実施形態において、XはOであり;YはNR10であり;R10はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、XはOであり;YはNR10であり;R10はメチルである。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、式:
Figure 0007185631000026

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式Iの化合物の例としては、限定されないが、
(E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(1);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(2);
(E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3);
(E)-N-(2-ブロモフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(4);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(o-トリル)アクリルアミド(5);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(6);
(E)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(7);
(E)-N-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(16);
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(17);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-アクリルアミド(18);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(19);
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(20);
(E)-N-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(21);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-アクリルアミド(22);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル-アミド(23);
(E)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(24);
(E)-N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(25);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)アクリルアミド(26);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(27);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アクリル-アミド(28);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-アクリルアミド(29);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(31);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(36);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド(38);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド(44);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(47);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(48);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(49);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(51);
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(76);
((E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(77);
(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-安息香酸(78);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(79);
2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(80);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(81);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニル)プロパ-2-エンアミド(82);
2-[[(E)-3-[3-メトキシ-2-(4-ピペリジルオキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(83);
2-[[(E)-3-[3-メトキシ-2-(2-モルホリノエトキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(84);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(2-モルホリノエトキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(85);
2-[[(E)-3-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(86);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(87);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(4-ピペリジルオキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(88);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(89);
2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(90);
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(91);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(92);
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(93);
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(94);
(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(95);
(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(96);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(97);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(98);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(99);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸(101);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸(103);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(104);
2-[[(E)-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(107);
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(108);
(E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(109);
(E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(110);
(E)-2-(3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(111);
(E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(112);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-アクリルアミド(114);
(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(116);
(E)-4-クロロ-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(117);
(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(120);
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(121);
2-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(122);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド(123);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(124);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(125);
(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド(127);
(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(128);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド(129);
(E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(130);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(131);
(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(132);
N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(133);
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(135);
N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(136);
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(137);
N-(2-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(138);
(E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(139);
(E)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド(140);
(E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(141);
N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(143);
2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(144);
N-(2-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(145);
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147);
N-(3-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(148);
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(149);
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド(151);
(E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(152);
(E)-N-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(153);
N-(4-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(154);
N-(2-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(155);
N-(3-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(156);
N-(2-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(157);
2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(158);
(E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド(159);
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド(160);およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
別の態様において、以下の化合物:
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-フェニルアクリルアミド(8);
メチル(E)-1-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-カルボキシレート(9)
(E)-1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(10);
(E)-1-(3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(11);
(E)-1-(2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(12);
(E)-N-((trans)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(13);
(E)-1-(4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(14);
(E)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(15);
(E)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン1イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(30);
(E)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(32);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(33);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(34);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(35);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ベンズアミド(37);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンズアミド(39);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ベンズアミド(40);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(41);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド(42);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド(43);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド(45);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド(46);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(50);
(E)-2-(3-(4-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(52);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(53);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(54);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(55);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(56);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(2-(ピリジン-3-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(57);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(58);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(59);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(60);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(61);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(62);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(63);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-(ピリジン-3-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(64);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(65);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(66);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(67);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(69);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(70)
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(71);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(72);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(73);
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(74);
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(75);
(E)-2-(3-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(100);
2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(102);
(E)-2-(3-(3-エチル-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(105);
(E)-2-(3-(3-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(106);
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113);
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン(115);
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(118);
(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(119);
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(126);
(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(134);
(E)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(142);
(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)(2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロピル)メタノン(146);
(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド(150);およびこれらの薬学的に許容される塩が開示される。
例えば、次式:
Figure 0007185631000027

の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、100,000μM未満、50,000μM未満、20,000μM未満、10,000μM未満、5,000μM未満、2,500μM未満、1,000μM未満、900μM未満、800μM未満、700μM未満、600μM未満、500μM未満、400μM未満、300μM未満、200μM未満、100μM未満、90μM未満、80μM未満、70μM未満、60μM未満、50μM未満、40μM未満、30μM未満、20μM未満、10μM未満、5μM未満、4μM未満、3μM未満、2μM未満、または1μM未満のIC50で、細胞内へのTGF-ベータ誘導プロリン取込みを阻害する。
特定の実施形態において、本明細書に開示されている任意の化合物(例えば、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)は、100,000μM未満、50,000μM未満、20,000μM未満、10,000μM未満、5,000μM未満、2,500μM未満、1,000μM未満、900μM未満、800μM未満、700μM未満、600μM未満、500μM未満、400μM未満、300μM未満、200μM未満、100μM未満、90μM未満、80μM未満、70μM未満、60μM未満、50μM未満、40μM未満、30μM未満、20μM未満、10μM未満、5μM未満、4μM未満、3μM未満、2μM未満、または1μM未満のIC50で、細胞内へのTGF-ベータ誘導プロリン取込みを阻害する。
医薬組成物、キット、および投与
本開示は、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)もしくはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、またはそれらのプロドラッグと、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)またはその薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
特定の実施形態において、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)は、医薬組成物中の有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、有効量は予防有効量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維性皮膚障害(例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症)を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における線維性皮膚障害(例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症)を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における腎疾患を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における腎疾患を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における炎症性疾患を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における炎症性疾患を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象において良性または悪性の新生物性疾患を処置するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象において良性または悪性の新生物性疾患を予防するために有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、それを必要とする対象における疾患(例えば、線維症、線維性皮膚障害、腎疾患、炎症性疾患、または良性もしくは悪性新生物性疾患)を発症する危険性を低減するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、対象または細胞におけるタンパク質の活性(例えば、活性の増加などの異常活性)を阻害するのに有効な量である。
特定の実施形態において、対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、どの発達段階にあってもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載の対象はヒトである。特定の実施形態において、対象は非ヒト動物である。特定の実施形態において、対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、対象は非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態において、対象はイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。特定の実施形態において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態において、対象は動物園の動物である。別の実施形態において、対象は、げっ歯類(例えば、マウス、ラット)、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態において、動物は遺伝子組換え動物である。特定の実施形態において、動物はトランスジェニック動物(例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ)である。特定の実施形態において、対象は魚類または爬虫類である。
特定の実施形態において、有効量は、TGF-ベータシグナル伝達経路の活性を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、TGF-ベータシグナル伝達経路の活性を、本段落に記載の百分率から本段落に記載の別の百分率の値を包含する範囲で、阻害するのに有効な量である。
本開示は、それを必要とする対象における線維化に関連する疾患または状態の処置における使用のための、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は、線維性皮膚障害(例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症)の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は肺疾患(例えば、肺線維症)の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、心疾患(例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症)の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、腎疾患の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、肝硬変の処置に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、腎疾患の処置に使用するためのものであり、ここで、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。
本明細書に記載の化合物または組成物は、1つ以上の追加の医薬剤(例えば、治療的および/または予防的活性剤)と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性(例えば、活性(例えば、それを必要とする対象における疾患の処置、それを必要とする対象における疾患の予防、および/またはそれを必要とする対象における疾患を発現する危険性の低減における、効力および/または効力))を改善する追加の医薬剤と組み合わせて投与し、生物学的利用能の向上、安全性の向上、薬剤耐性の低下、代謝の低下および/または緩和、排泄の阻害、および/または対象もしくは細胞における分布の緩和をもたらすことができる。用いられる療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること、および/またはその療法が異なる効果を達成し得ることもまた理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を含む、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の一方を含むが両方は含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
化合物または組成物は、1つ以上の追加の医薬剤と同時に、その前に、またはその後に、投与することができ、このことは例えば併用療法として有用となる場合がある。医薬剤としては、処置活性剤が挙げられる。医薬剤はまた、予防的活性剤をも含む。医薬剤としては、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)に規定されているとおり米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学的使用が承認された化合物)などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の実施形態において、追加の医薬剤は、疾患(例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫疾患、および/または炎症性疾患)を処置および/または予防するのに有用な医薬品である。各追加の医薬剤は、その医薬品について決定された用量および/またはタイムスケジュールで投与することができる。追加の医薬剤はまた、互いにおよび/または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と共に、単回用量で投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンで使用するための特定の組合せは、本明細書に記載の化合物と追加の医薬剤との適合性、ならびに/または達成されるべき所望の治療的および/もしくは予防的効果を考慮に入れることになる。一般に、組合せにおける追加の医薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの実施形態において、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
追加の医薬剤としては、限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および抗ウイルス剤が挙げられる。特定の実施形態において、追加の医薬剤は抗ウイルス剤である。特定の実施形態において、追加の医薬剤は免疫療法である。特定の実施形態において、追加の医薬剤は抗増殖剤である。特定の実施形態において、追加の医薬剤は抗がん剤である。特定の実施形態において、抗がん剤としては、限定されないが、エピジェネティックモジュレーターまたは転写モジュレーター(例えば、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤)、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤)、抗有糸分裂薬(例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド)、細胞シグナル伝達経路阻害剤(例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤)、タンパク質安定性調節剤(例えば、プロテアソーム阻害剤)、Hsp90阻害剤、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール)、LHRH作動薬(例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)およびロイプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミドおよびビカルタミド)、光力学的療法(例えば、ベルトポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、およびデメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU))、アルキルスルホネート(例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン)、トリアゼン(例えば、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン)、タキソイド(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(ABRAXANE))、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン)、ポリグルタメート結合パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP)ANG1005(パクリタキセルの3分子に結合したAngiopep-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドにEC-1に結合したパクリタキセル)、およびグルコースコンジュゲートパクリタキセル、例えば、2’-パクリタキセルメチル2-グルコピラノシルスクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン(例えば、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、代謝拮抗剤、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン)、ウラシル類似体(例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド(ratitrexed)、テガフール-ウラシル、カペシタビン)、シトシン類似体(例えばシタラビン(アラC)、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン)、ビタミンD3類似体(例えば、EB1089、CB1093、およびKH1060)、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、マイトキサントロン)、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ATPアーゼ阻害剤(例えば、タプシガルギン)、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ(AG013736),、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTINTM、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマチニブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レストールチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セマキサニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、dovitinib lactate(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、tivozanib(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および/またはXL228)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(VELCADE))、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)およびOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン,デキサメサゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、限定されないが、外科手術、放射線療法、および移植(例えば、幹細胞移植、骨髄移植)を含む、抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
特定の実施形態において、化合物または医薬組成物は固体である。特定の実施形態において、化合物または医薬組成物は粉末である。特定の実施形態において、化合物または医薬組成物を液体に溶解させて溶液を作製することができる。特定の実施形態では、化合物または医薬組成物を水に溶解させて水溶液を作製する。特定の実施形態において、医薬組成物は、非経口(parental)注射用の液体である。特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与(例えば摂取)用の液体である。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内注射用の液体(例えば水溶液)である。特定の実施形態において、医薬組成物は皮下注射用の液体(例えば水溶液)である。
所望の投薬量の適切な薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化した後、本発明の医薬組成物は、処置される疾患および状態に応じて、経口、非経口、大槽内、腹腔内、局所、口腔内等の経路により、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
特定の実施形態において、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)を含む医薬組成物は、経口投与または非経口投与により、1回以上の用量の投与で約0.001mg/kg~約200mg/kgを送達するのに十分な各医薬組成物の投薬量レベルで、(投与方法に応じて)1日以上にわたり、投与される。特定の実施形態において、用量当たりの有効量は、所望の治療および/または予防効果を得るために、1日当たり、1日に1回以上の用量として、対象の体重1kgにつき、約0.001mg/kg~約200mg/kg、約0.001mg/kg~約100mg/kg、約0.01mg/kg~約100mg/kg、0.01mg/kg~約50mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg~約40mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg~約30mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kgの範囲で変動する。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療および/または予防効果を得るために、1日当たり、1日に1回以上の用量として、対象の体重1kgにつき、約0.001mg/kg~約200mg/kg、約0.001mg/kg~約100mg/kg、約0.01mg/kg~約100mg/kg、約0.01mg/kg~約50mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg~約40mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg~約30mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、より好ましくは約1mg/kg~約25mg/kgを送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。所望の投薬量は、1日3回、1日2回、1日1回、隔日、3日ごと、1週間ごと、2週間ごと、3週間ごと、または4週間ごとに送達されてよい。特定の実施形態において、所望の投薬量が、多回投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14またはそれ以上の回数での投与)を用いて送達されてよい。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、薬剤が非特異的作用を引き起こす用量より低い用量で投与される。
特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約0.001mg~約1000mgの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約0.01mg~約200mgの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約0.01mg~約100mgの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約0.01mg~約50mgの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約0.01mg~約10mgの用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、単位用量当たり約0.1mg~約10mgの用量で投与される。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)を含む組成物を、担体および/または1種以上の補助成分と会合させ、次いで、必要な場合および/または望ましい場合、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形および/または包装するステップを含む。
医薬組成物は、単回単位用量として、および/または複数の単回単位用量として、バルクで調製、包装、および/または販売することができる。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および/またはそのような投薬量の好都合な割合、例えば、そのような投薬量の二分の一または三分の一に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および/または任意の追加成分の相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、および/または状態に応じて変わり、さらに組成物が投与される経路に応じて変わる。例えば、組成物は0.1%~100%(重量/重量)の活性成分を含んでよい。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤および/または油が含まれる。カカオバターおよび坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤も組成物中に存在してもよい。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース(sodium phosphate lactose)、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末化砂糖、およびこれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒剤および/または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカスターチ、グリコール酸デンプンナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニルピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルスターチナトリウム(グリコール酸ナトリウムデンプン)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(Starch 1500)、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤および/または乳化剤としては、天然の乳化剤(例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド状粘土(例えば、ベントナイト(ケイ酸アルミニウム)およびVeegum(ケイ酸アルミニウムマグネシウム))、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末状セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween 20)、ポリオキシエチレンソルビタン(Tween 60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80)、ソルビタンモノパルミテート(Span 40)、ソルビタンモノステアレート(Span 60)、ソルビタントリステアレート(Span 65)、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレエート(Span 80))、ポリオキシエチレンエステル(例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート(Myrj 45)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol)、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、Cremophor(商標)、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij 30))、ポリ(ビニルピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、エチルオレエート、オレイン酸、エチルラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および/またはこれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、デンプン(例えばトウモロコシデンプンおよびデンプンペースト)、ゼラチン、糖類(例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等)、天然および合成ゴム(例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワーガム(panwar gum)、ガティガム(ghatti gum)、イサポール殻粘液(mucilage of isapol husks)、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ(ビニルピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、およびカラマツアラボガラクタン(arabogalactan))、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および/またはこれらの混合物が挙げられる。
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態において、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、防腐剤はキレート剤である。
酸化防止剤の例としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
代表的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)ならびにその塩および水和物(例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等)、クエン酸ならびにその塩および水和物(例えば、クエン酸一水和物)、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに、酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。代表的な抗菌保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノ(imidurea)、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
抗真菌防腐剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。
代表的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロオキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
代表的な酸保存剤としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータ-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
その他の防腐剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylが挙げられる。
代表的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの組合せが挙げられる。
代表的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸グリセリル、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられる。
代表的な天然油としては、アーモンド、キョウニン、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ボラージ、カデ、カモミール、カノーラ、キャラウェー、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚類、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウ種子、ハシバミ、ヒソップ、イソプロピルミリステート、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカダミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴ種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、トウニン、ラッカセイ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、コメヌカ、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ(sasquana)、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、茶木、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽油が挙げられる。代表的な合成油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。
経口および非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、加湿剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などの補助剤を含んでよい。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の薬剤は、CREMOPHOR EL(登録商標)(ポリエトキシル化ヒマシ油)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
注射用調剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてよい。無菌注射用調剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。用いてよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液(米国薬局方)および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能薬物の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
経口投薬用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性剤は、少なくとも1種の薬学的に許容される不活性賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの、充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでよい。
ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェル、ならびに製薬技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、不透明剤を含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的には腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した様式で、活性成分を放出する組成を有し得る。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性剤はまた、上記の1種以上の賦形剤によりマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェル、放出制御コーティング、ならびに製薬技術分野で周知の他のコーティングを用いて、調製することができる。そのような固体剤形では、活性剤を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでよい。これらの固体剤形は、不透明剤を含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的には腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した様式で、活性成分を放出する組成を有し得る。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布薬(applicant)、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏、またはペーストなどの、液体または半液体製剤;または液滴などの溶液もしくは懸濁液が挙げられる。皮膚表面への局所投与用製剤は、ローション、クリーム、軟膏、または石鹸などの皮膚科学的に許容される担体を用いて薬物を分散させることによって調製することができる。有用な担体は、皮膚上にフィルムまたは層を形成して、適用を局在化し、除去を阻害することができる。内部組織表面への局所投与のために、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に、薬剤を分散させることができる。
例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン/トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を使用することができる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本開示は、身体への薬剤の制御送達を実現するという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を意図している。そのような剤形は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収促進剤もまた、皮膚に浸透する薬剤の流量を増加させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または薬剤をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
さらに、局所製剤用の担体は、水性アルコール系(例えば、液体(quids)およびゲル)、無水油もしくはシリコーンベースの系、または限定されないが水中油型、油中水型、水中油中水型、およびシリコーン中水中油型エマルジョンを含むエマルジョン系の剤形であり得る。エマルジョンは、薄いローション(これはスプレーまたはエアゾール送達にも適する場合がある)、クリームローション、ライトクリーム、ヘビークリーム等を含む、広範囲の粘稠度を有し得る。エマルジョンはマイクロエマルジョン系も含み得る。他の適切な局所用担体としては、無水固体および半固体(ゲルおよびスティックなど);水性ムース系が含まれる。
キット(例えば医薬品パック)もまた本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、注射器、および/またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器)を含んでよい。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁させるための医薬賦形剤を含む、第2の容器を任意選択でさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、第1の容器および第2の容器に入れた本明細書に記載の医薬組成物または化合物が組み合わされて、1つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第1の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患(例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫疾患、炎症性疾患)の処置に有用である。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患(例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患)を予防するのに有用である。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患(例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患)を発症する危険性を低減するのに有用である。特定の実施形態において、キットは、対象または細胞におけるTGF-ベータシグナル伝達経路の活性(例えば、活性の増加などの異常活性)を阻害するのに有用である。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、キットを使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における疾患(例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患)を処置することを可能にする。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における疾患(例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患)を予防することを可能にする。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における疾患(例えば、線維化に関連する疾患または状態、良性または悪性新生物性疾患、炎症性疾患)を発症する危険性を低減させる。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、対象または細胞におけるTGF-ベータシグナル伝達経路の活性(例えば、活性の増加などの異常な活性)を阻害することを可能にする。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の1種以上の追加の医薬剤を含んでいてよい。
処置方法
線維化は、修復過程または反応過程における臓器または組織内での過剰な線維性結合組織の形成であり、結合組織の沈着は、基礎にある臓器または組織の構造および機能を消失させ得る。線維化は、線維組織の過剰な沈着の病理学的状態であり、治癒の際の結合組織沈着の過程である。細胞外マトリックス(ECM)タンパク質の病理学的蓄積によって定義される線維化は、罹患組織の瘢痕化および肥厚をもたらす。したがって、線維化は、正常な臓器機能を妨げる、誇張された創傷治癒反応である。
最も特徴的な線維化促進性メディエーターはTGF-ベータであり、TGF-ベータは、マクロファージおよび間質と呼ばれる表面間の任意の損傷組織によって放出される。線維化の他の可溶性メディエーターとしては、結合組織増殖因子(CTGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、およびインターロイキン4(IL-4)が挙げられる。これらのメディエーターは、最終的に線維芽細胞の増殖および活性化をもたらすAKT/mTORおよびSMAD経路などのシグナル伝達経路を開始させ、細胞外マトリックスを周囲の結合組織に沈着させる。したがって、線維化のメディエーターを阻害する化合物(例えば、TGF-ベータ)の使用は、線維化活性に依存する疾患を処置する方法を提供する。
本開示は、線維化に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、線維性皮膚障害(例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症)を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、肺疾患(例えば、肺線維化)を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、心疾患(例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症)を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、肝硬変を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、腎疾患を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、巣状分節性糸球体硬化症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、良性または悪性新生物性疾患を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、炎症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本出願は、TGF-ベータシグナル伝達経路を阻害する方法を提供する。
特定の実施形態において、方法は、TGF-ベータと相互作用する化合物、例えば、TGF-ベータまたはTGF-ベータシグナル伝達経路の阻害剤である化合物を、それを必要とする対象(例えば、線維化に関連する疾患に罹患している対象)に投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、化合物(例えば、式I、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本開示はまた、線維化に関連する疾患もしくは状態、良性もしくは悪性新生物性疾患、または炎症性疾患の処置に使用するための、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物をも提供する。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、線維性皮膚障害(例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症)である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肺疾患(例えば、肺線維化)である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、心疾患(例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症)である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肝硬変である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、腎疾患である。特定の実施形態において、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。
本開示はまた、線維化に関連する疾患または状態、良性もしくは悪性新生物性疾患、または炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物の使用をも提供する。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、線維性皮膚障害(例えば、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症)である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肺疾患(例えば、肺線維化)である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、心疾患(例えば、虚血性心疾患、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、糖尿病性心筋症、高血圧症)である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、肝硬変である。特定の実施形態において、線維化に関連する疾患または状態は、腎疾患である。特定の実施形態において、腎疾患は、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である。
特定の実施形態において、本発明の方法は、有効量の化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、もしくは組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、有効量は治療有効量である。いくつかの実施形態において、有効量は予防有効量である。
特定の実施形態において、処置される対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、どの発達段階にあってもよい。特定の実施形態において、対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、処置される対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。特定の実施形態において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態において、対象は動物園の動物である。別の実施形態において、対象は、げっ歯類(例えば、マウス、ラット)、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態において、動物は遺伝子組換え動物である。特定の実施形態において、動物はトランスジェニック動物である。
本明細書に記載の特定の方法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて1種以上の追加の薬剤を投与することを含んでよい。追加の医薬剤は、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)と同時に、または化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)とは異なる時点で、投与されてよい。例えば、化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)および任意の追加の医薬剤は、同じ投薬計画で投与しても、異なる投薬計画で投与してもよい。化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)の全部または一部の用量を、追加の医薬剤の全部または一部の投薬前に、追加の医薬剤の全部または一部の投薬後に、追加の医薬剤の投薬計画の期間内に、またはこれらの組合せにより、投与してもよい。化合物(例えば、式Iの化合物、2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸)および追加の医薬剤の投与のタイミングは、異なる追加の医薬剤ごとに異なっていてよい。
本明細書において記載する発明をより深く理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願において記載する実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提示されるものであり、これらの範囲を限定するものとして決して解釈されない。
マススペクトルは、Micromass ZQ(商標)、シングル四重極型質量分析計で記録した。H核磁気共鳴(NMR)分光法は、特に記載しない限り、400MHzで操作されたBruker社の装置を使用し、およそ室温の標準溶媒を使用して行った。特徴的な化学シフト(δ)は、主要なピーク:例えば、s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;dd、ダブレットのダブレット;dt、トリプレットのダブレット;m、マルチプレット;br、ブロードを指示するための従来の略語を使用して100万分の1で示す。
分取HPLC精製は、以下のプラットフォームを使用して達成した:Gilson分取HPLCシステム(322ポンプ;156UV/VIS検出器;GX281液体ハンドラー)を使用した逆相分取HPLC。GX281液体ハンドラーは、オートサンプラーとフラクションコレクターの両方の機能を果たした。分取精製は、Phenomenex Gemini C18、150×25mm×10μmまたはYMC-Actus Triart C18、150×30mm×5μmカラムを使用して行った。適切なフォーカス勾配(focused gradient)は、酸性または塩基性条件下でアセトニトリルおよびメタノール溶媒系に基づいて選択した。標準勾配は、20%勾配差を10分にわたって使用した。2.0分の各ランの後、100%アセトニトリル洗浄を行い、続いて初期条件で1.5分の再平衡化を行った。流速25mL/分を全工程(throughout)にわたって使用した。酸性/塩基性条件のために使用した調節剤は、それぞれトリフルオロ酢酸水溶液(0.1%v/v)、アンモニア(0.05%v/v;pH=10)および塩酸水溶液(0.1%v/v)であった。精製は、Trilution LCソフトウェアで制御し、220nmまたは254nmにおける閾値収集によって行った。収集したフラクションを、LCMS(1100/1200 LCシステムおよび6110/6140 Massシステムを備えたAgilent社製LCMS)で分析した。所望の生成物を含むフラクションを真空遠心分離によって濃縮し、得られた残留物にフリーズドライサイクルを行った。
あるいは、分取HPLC精製は、Waters Fractionlynx(商標)分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998UV/VIS検出器、2767液体ハンドラー)またはGilson Trilution(登録商標)UV誘導システム(directed system)等の等価のHPLCシステムを使用した逆相HPLCで行った。Waters(登録商標)2767液体ハンドラーは、オートサンプラーとフラクションコレクターの両方の機能を果たした。化合物の分取精製ために使用したカラムは、Waters Sunfire(登録商標)OBD Phenomenex Luna(登録商標)Phenyl HexylもしくはWaters Xbridge(登録商標)Phenyl 10μm19×150mmまたはWaters CSH(商標)Phenyl Hexyl、19×150mm、5μmカラムであった。適切なフォーカス勾配は、酸性または塩基性のいずれかの条件下でアセトニトリルおよびメタノール溶媒系に基づいて選択した。酸性/塩基性条件下で使用した調節剤は、それぞれギ酸またはトリフルオロ酢酸(0.1%V/V)および重炭酸アンモニウム(10mM)であった。精製は、Waters Fractionlynx(商標)ソフトウェアで210~400nmにおけるモニタリングによって制御し、260nmにおける閾値収集によって行い、Fractionlynx(商標)を使用する場合、標的分子イオンの存在はAPi条件下で観察された。収集したフラクションを、LCMS(Waters(登録商標)SQDを備えたWaters Acquity(登録商標)システム)で分析した。
分析方法
分析法1:Agilent 1200\G1956A LC-MS分光器およびAgilent 1200\G1956Aを使用する。方法の詳細は:1)移動相:A:水中の0.025%NH3・H2O(v/v);B:アセトニトリル;2)勾配:B% 3.5分以内で10%から80%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:40℃;5)検出器:DAD 220nmおよび254nmである。
分析法2:UPLC-MS分析は、Watersダイオードアレイ検出器(210~400nm)を備え、Waters SQD2シングル四重極型UPLC質量分析計へ連結したWaters AcquityI-Class UPLCで、HSS C18カラム(1.8μm 100×2.1mmおよびガード)を使用して行った。方法の詳細は:1)移動相:A:水中の0.1%ギ酸(v/v);B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸(v/v);2)勾配 0~1.2分 95%A5%B、1.2~3.5分 0%A100%Bへの直線勾配、3.5~4.9分 0%A100%B、4.9~5.0分 95%A5%Bへの勾配、5.0分~6.0分 95%A対5%B;3)流速0.5mL/分である。
分析法3:UPLC-MS分析は、Watersダイオードアレイ検出器(210~400nm)を備え、Waters SQD2シングル四重極型UPLC質量分析計へ連結したWaters AcquityI-Class UPLCで、BEH Shield RP18カラム(1.7μm 100×2.1mmおよびガードカートリッジ)を使用して行った。方法の詳細は:1)移動相:A:水中の10mM重炭酸アンモニウム;B:アセトニトリル;2)勾配 0~1.2分 95%A5%B、1.2~3.5分 0%A100%Bへの直線勾配、3.5~4.9分 0%A100%B、4.9~5.0分 95%A5%Bへの勾配、5.0分~6.0分 95%A対5%B;3)流速0.5mL/分である。
分析法4:Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDシステムおよびAgilent Eclipse Plus C18 4.6*100mm 3.5μmを使用する。方法の詳細は:1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 6分以内で0%から60%;3)流速:1.0mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:DAD 210nm、215nm、220nmおよび254nmである。
分析法5:SHIMADZU LCMS-2020システムおよびChromolith@Flash RP-18E 25-2 MMを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 3.5分以内で0%から60%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:PDA 220nmおよび254nmである。
分析法6:Agilent 1200\G1956AシステムおよびXbridge C18 2.1*50mm、5μmを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.025%NH・HO(v/v);B:アセトニトリル;2)勾配:B% 3.5分以内で0%から60%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:40℃;5)検出器:DAD 220nmおよび254nmである。
分析法7:SHIMADZU LC-20ABシステムおよびInnovation C18 UPLCカラム2.1×30mm、2.6μmを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 5.5分以内で0%から80%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:PDA(220nm、254nmおよび215nm)である。
分析法8:Agilent 1200\G1956AシステムおよびXbridge C18 2.1*50mm、5μmを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.025%NH・HO(v/v);B:アセトニトリル;2)勾配:B% 3.5分以内で0%から80%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:40℃;5)検出器:DAD(220および254nm)である。
分析法9:SHIMADZU LCMS-2020システムおよびChromolith@Flash RP-18E 25-2MMを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 3.5分以内で0%から95%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:PDA(220nmおよび254nm)である。
分析法10:Agilent 1200\G1956AシステムおよびChromolith@Flash RP-18E 25-2MMを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 3.5分以内で0%から95%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:DAD(220nmおよび254nm)である。
分析法11:Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDシステムおよびAgilent ZORBAX 5μm SB-Aq、2.1*50mmを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 3.4分以内で0%から90%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:DAD(210nm、215nm、220nmおよび254nm)である。
分析法12:Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDシステムおよびAgilent ZORBAX 5μm SB-Aq、2.1*50mmを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.0375%TFA(v/v);B:アセトニトリル中の0.01875%TFA(v/v);2)勾配:B% 3.4分以内で10%から100%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:50℃;5)検出器:DAD(210nm、215nm、220nmおよび254nm)である。
分析法13:Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDシステムおよびAgilent ZORBAX 5μm SB-Aq、2.1*50mmを使用する。方法の詳細は、1)移動相:A:水中の0.05%NH・HO(v/v);B:アセトニトリル(v/v);2)勾配:B% 3.4分以内で5%から90%;3)流速:0.8mL/分;4)カラム温度:40℃;5)検出器:DAD(210nm、215nm、220nmおよび254nm)である。
一般的な方法
Figure 0007185631000028

以下に記載する化合物のうちの多くは、上記スキームに従って調製することができる。アルデヒド(1-A、ここで、X-R、Y-R、およびZ-Rは適切な置換基を表していてもよい)を、3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロパン酸(1-B、ここで、RおよびRは適切な置換基であってもよい)と反応させ、所望のN-フェニルシンナムアミド類似体(1-C)を得る。この縮合は、高温、例えば、110℃で、トルエンまたはピリジン等の好適な溶媒中、基質の反応性に相当する反応時間、例えば16時間にわたって典型的には行う。反応は、ピペリジン等の好適な塩基によって典型的には触媒する。出発材料1-Aおよび1-Bは、市販されている場合があり、または当業者であれば既知の方法に従って調製することができる。好適な置換N-フェニルシンナムアミド生成物(1-C)はまた、さらに誘導体化される場合がある。
Figure 0007185631000029
あるいは、アルデヒド1-Aは、マロン酸またはマロン酸モノエステルとの反応によって、ケイ皮酸(2-A、ここでR20はHであっても、メチルまたはエチル等の置換基であってもよい)へ変換することができる(上記スキーム)。このような反応は、ピリジン等の溶媒中、好適な塩基、例えばピペリジンの存在下で典型的には行い、かつ高温、例えば100から120℃で実施する。あるいは、変換はウィッティヒまたはワズワース-エモンズ反応を使用して達成することができ、これらの反応は、アルデヒドを、トリエチルホスホノアセテート等のホスホネートと、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、かつTHF等の非プロトン性溶媒中で反応させる。これらの反応は、室温で通常行う。こうして形成されたシンナミルエステルは、水酸化物塩基を使用して酸へ変換することができる。あるいは、ケイ皮酸またはシンナミルエステルは市販されている場合があり、または市販のケイ皮酸またはエステルから調製することができる。
ケイ皮酸2-Aは、HATU等のカップリング剤を使用して、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンおよびアニリン2-Bの存在下、N-フェニルシンナムアミド1-Cへ変換する。これらの反応は、ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で行い、かつ基質の反応性によって室温または高温で行うことができる。あるいは、酸(2-B)は、例えば塩化オキサリルを使用して酸塩化物へ最初に変換することができる。次いで、酸塩化物を、トリメチルアミンまたはピリジン等の好適な塩基の存在下で、かつジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中でアニリン(2-C)と反応させる。
出発材料2-Aまたは2-Bは市販されている場合があり、または当業者であれば既知の方法に従って調製することができる。N-フェニルシンナムアミド生成物はまた、さらに修飾される場合がある。
化合物の合成
(E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(1)
Figure 0007185631000030

ジクロロメタン(5mL)中の(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エン酸(0.5g、2.15mmol、1.0当量)の懸濁液へ、塩化オキサリル(376μL、4.30mmol、2.0当量)を添加し、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリロイル塩化物を黄色固体として得、それをさらに精製せずに直接使用した(0.6g)。
ジクロロメタン(5mL)中の2-フルオロアニリン(46μL、0.479mmol、1.2当量)の溶液へ、(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル塩化物(0.1g、0.399mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(166μL、1.20mmol、3.0当量)を添加し、混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(0.030g、23%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 -7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.98 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 326.2 (M+H)+; 99.5%純度, RT 2.31分(方法10).
Figure 0007185631000031

Figure 0007185631000032
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-フェニルアクリルアミド(8)
Figure 0007185631000033

N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エン酸(0.1g、0.431mmol、1.0当量)およびHATU(0.327g、0.861mmol、2.0当量)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(015mL、0.861mmol、2.0当量)を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。次いで、アニリン(59μL、0.646mmol、1.5当量)を添加し、反応物を30℃でさらに2時間撹拌した。反応液をメタノール(3mL)で希釈し、得られた混合物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(25mg、19%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.14 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 308.1 (M+H)+; 100%純度, RT 2.94分 (方法11).
Figure 0007185631000034
Figure 0007185631000035
Figure 0007185631000036
(E)-N-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(16)
Figure 0007185631000037

ジクロロメタン(3mL)中の(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリル酸(0.1g、0.431mmol、1.0当量)および2-(2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.083g、0.516mmol、1.2当量)の溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.225mL、1.29mmol、3.0当量)およびHATU(0.245g、0.645mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.025g、15%);1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.45 (br. s., 1H), 8.71 - 7.65 (m, 1H), 7.19 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 398.1 (M+Na)+; 95.9%純度, RT 1.95分 (方法10).
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(17)
Figure 0007185631000038

a)((E)-N-(2-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-アクリルアミド
Figure 0007185631000039

エタノール(13mL)中の(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(1.00g、3.01mmol、1.0当量)(6)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.418g、6.02mmol、2.0当量)の溶液へ、水(2mL)中の重炭酸ナトリウム(0.505g、6.02mmol、2.0当量)の溶液を添加し、混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を20℃で冷却し、減圧下で濃縮し、残基を得、これをジクロロメタン/エタノール(20/1、200mL)中に溶解し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをジクロロメタン/メタノール(50/1、40mL)中で摩砕し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.6g、69%);MS (ESI+) m/z 366.1 (M+H)+.
b)(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000040

トリメトキシメタン(2.91g、27.4mmol、3mL、125当量)中の((E)-N-(2-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(0.08g、0.218mmol、1.0当量)の懸濁液へ、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.004g、0.022mmol、0.1当量)を添加し、混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをメタノール(2mL)で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.045g、52%);1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.07 (br. s., 1H), 9.81 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.33 (m, 2H), 7.2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 398.2 (M+Na)+; 94.4%純度, RT 2.18分 (方法10).
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-アクリルアミド(18)
Figure 0007185631000041


トルエン(1mL)およびピリジン(1mL)中の、((E)-N-(2-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(0.1g、0.273mmol、1.0当量)の溶液へ、塩化アセチル(0.043g、0.547mmol、2.0当量)を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで110℃で12時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをメタノール(2mL)中で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.042g、38%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 390.1 (M+H)+; 95.5%純度, RT 2.95分 (方法8).
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(19)
Figure 0007185631000042

エタノール(2.5mL)中の、((E)-N-(2-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(0.120g、0.328mmol、1.0当量)の懸濁液へ、ナトリウムメトキシド(0.213g、0.985mol、25%、3.0当量)および炭酸ジメチル(110μL、1.31mmol、4.0当量)を添加した。混合物を90℃で15時間撹拌し、20℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.020g、15%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.63 (br. s., 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 414.1 (M+Na)+; 96.4%純度, RT 1.59分 (方法8).
(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(20)
Figure 0007185631000043

a)(E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-ニトロベンズアミド
Figure 0007185631000044

2-ニトロベンズアミド(1.4g、8.43mmol、1.0当量)の溶液へ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.02g、42.1mmol、5.0当量)を添加し、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1から1:1)で精製し、(E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-ニトロベンズアミドを黄色固体(1.20g粗製物)として得、これをさらに精製せずに使用した。MS (ESI+) m/z 222.1 (M+H)+.
b)5-(2-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 0007185631000045

水酸化ナトリウム(5M、2.8mL、1.3当量)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(0.98g、14.1mmol、1.3当量)の溶液へ、(E)-N-(ジメチルアミノメチレン)-2-ニトロベンズアミド(2.4g、10.8mmol、1.0当量)を20℃で5分にわたって少しずつ添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、(E)-N-((ヒドロキシアミノ)メチレン)-2-ニトロベンズアミド(1.20g)を得、それをさらに精製せずに直接使用した。
酢酸(7mL)およびジオキサン(7mL)中の、(E)-N-((ヒドロキシアミノ)メチレン)-2-ニトロベンズアミド(0.9g、4.30mmol、1.0当量)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル10:1から5:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.4g、49%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 7.11 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H).
c)2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリン
Figure 0007185631000046

エタノール(5mL)中の5-(2-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(0.3g、1.57mmol、1.0当量)の溶液へ、塩化スズ(II)二水和物(1.42g、6.28mmol、4.0当量)を添加し、混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:1から酢酸エチル)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.1g、35%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.96 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.37 (br. s., 2H); MS (ESI+) m/z 162.1 (M+H)+.
d)(E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000047

ピリジン(2mL)中の、(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エン酸(0.056g、0.242mmol、1.0当量)および2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリン(0.039g、0.242mmol、1.0当量)の溶液へ、オキシ塩化リン(0.037g、0.242mmol、1.0当量)を0℃で添加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を水(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で希釈し、1N塩酸(20mL)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を得、これをメタノール(3mL)中で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を淡黄色固体として得た(4mg、5%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.23 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 376.3 (M+H)+; 100%純度, RT 1.97分 (方法10).
Figure 0007185631000048
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-アクリルアミド(22)
Figure 0007185631000049

a)(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000050

ジオキサン(6mL)および水(1mL)中の、(E)-N-(2-ブロモフェニル)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エンアミド(0.16g、0.414mmol、1.0当量)(4)、(1-メチルピラゾール-4-イル)ボロン酸(0.104g、0.828mmol、2.0当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.03g、0.041mmol、0.1当量)および炭酸ナトリウム(0.131g、1.24mmol、3.0当量)の混合物を、窒素下、80℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:1)で精製し、表題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(0.1g、19%);MS (ESI+) m/z 350.2 (M+H)+.
b)(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アクリル-アミド
Figure 0007185631000051

アセトン(5mL)中の、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]プロパ-2-エンアミド(0.1g、0.286mmol、1.0当量)、3-ブロモプロパ-1-イン(0.068g、0.572mmol、2.0当量)および炭酸カリウム(0.119g、0.858mmol、3.0当量)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(7mg、6%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (br. s., 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 388.1 (M+H)+; 95.1%純度, RT 2.88分 (方法11).
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル-アミド(23)
Figure 0007185631000052

ジメチルスルホキシド(2mL)中の、(E)-N-(2-ブロモフェニル)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エンアミド(0.2g、0.517mmol、1.0当量)(4)、3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.258g、3.11mmol、6.0当量)、ヨウ化第一銅(0.049g、0.258mmol、0.5当量)および炭酸セシウム(0.506g、1.55mmol、3.0当量)の混合物を、マイクロ波中、窒素下、100℃で3時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(5mg、2%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+; 99%純度, RT 2.34分 (方法8).
(E)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(24)
Figure 0007185631000053

a)4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0007185631000054

ジオキサン(180mL)中の、1-ブロモ-2-ニトロ-ベンゼン(10.0g、49.5mmol、1.0当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(15.08g、59.4mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(14.57g、148mmol、3.0当量)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.09g、1.49mmol、0.03当量)の混合物を、窒素下、80℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル100:1から80:1)で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た(12.0g、97%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 1.44 (s, 12H).
b)4-(2-ニトロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
Figure 0007185631000055

ジオキサン(20mL)および水(2mL)中の、2-[(4-ブロモピラゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチルシラン(0.8g、2.89mmol、1.0当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.16g、8.67mmol、3.0当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.211g、0.289mmol、0.1当量)および三塩基性リン酸カリウム(1.84g、8.67mmol、3.0当量)の混合物を、窒素下で、100℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル30:1から15:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得た(0.16g、16%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
c) 2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン
Figure 0007185631000056

メタノール(10mL)中のトリメチル-[2-[[4-(2-ニトロフェニル)ピラゾール-1-イル]メトキシ]エチル]シラン(0.16g、0.500mmol、1.0当量)の溶液へ、Pd/C(0.05g、5%純度)を添加し、混合物を水素雰囲気下、20℃で1.5時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した(0.15g);MS (ESI+) m/z 290.1 (M+H)+.
d)(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000057

表題化合物を、(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エン酸および2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アニリンから出発し、(1)の合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 504.2 (M+H)+.
e)(E)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000058

メタノール(2mL)中の(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)-N-[2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-4-イル]フェニル]プロパ-2-エンアミド(0.09g、0.178mmol、1.0当量)の溶液へ、メタノール(6mL)中の4M塩酸溶液を添加し、混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た(8mg、12%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (br. s., 1H), 7.80 (s, 2H), 8.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+; 98.7%純度, RT 2.28分 (方法8).
Figure 0007185631000059
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(27)
Figure 0007185631000060

テトラヒドロフラン(5mL)中の2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(0.08g、0.227mmol、1.0当量)の溶液へ、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.074g、0.455mmol、2.0当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中の、メタンスフホンアミド(0.043g、0.455mmol、2.0当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.103g、0.683mmol、3.0当量)の溶液を徐々に添加した。反応物を20℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL×3)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を白色固体として得た(20mg、21%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.74 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451.1 (M+Na)+; 98%純度, RT 2.81分 (方法11).
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アクリル-アミド(28)
Figure 0007185631000061

a)N-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2-((E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-ベンズアミド
Figure 0007185631000062

N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(0.1g、0.284mmol、1.0当量)の溶液へ、HATU(0.129g、341μmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.110g、0.853mmol、3.0当量)およびN-ヒドロキシアセトアミジン(0.042g、0.569mmol、2.0当量)を添加し、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル5:1から酢酸エチル)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得、それをさらに精製せずに使用した(粗製物0.15g);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.33 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
b)(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-アクリルアミド
Figure 0007185631000063

N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の、N-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2-((E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-アクリルアミド)ベンズアミド(0.15g、0.368mmol、1.0当量)の溶液を、110℃で10時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(10mg、21%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.39 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 412.1 (M+Na)+; 93%純度, RT 3.33分 (方法11).
(E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-アクリルアミド(29)
Figure 0007185631000064

アセトニトリル(30mL)中の2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(0.5g、1.42mmol、1.0当量)の溶液へ、アセトヒドラジド(0.126g、1.70mmol、1.2当量)およびオキシ塩化リン(1.09g、7.10mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を106℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(28mg、5%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.04 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.73 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.36 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 4.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 390.1 (M+H)+; 95.5%純度, RT 1.77分 (方法10).
(E)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン1イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(30)
Figure 0007185631000065

ジクロロメタン(5mL)中のN’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(42.9mg、0.487mmol、1.5当量)の溶液へ、2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]ベンゾイル塩化物(120mg、0.325mmol、1.0当量)(2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸および塩化チオニルから調製した)およびトリエチルアミン(99mg、0.974mmol、3.0当量)を添加し、得られた混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、表題化合物を淡黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(27.8mg、19%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.45 (br. s., 1H), 11.63 (s, 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 2H) 2.91 (s, 6H), 2.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 422.2 (M+H)+; 93.7%純度, RT 2.46分 (方法11).
Figure 0007185631000066
Figure 0007185631000067
Figure 0007185631000068
Figure 0007185631000069
Figure 0007185631000070
Figure 0007185631000071
Figure 0007185631000072
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(49)
Figure 0007185631000073

N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(100mg、0.285mmol、1.0当量)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(114mg、0.569mmol、2.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(149μL、0.854mmol、3.0当量)の溶液へ、HATU(163mg、0.427mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル1:1)で精製し、中間体tert-ブチル4-[[2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-ピペリジン-1-カルボキシレートを得た(113mg、収率45%)。これをジオキサン(20mL)中の4M塩酸中、25℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLCで精製し、2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]-N-(4-ピペリジル)ベンズアミドを淡黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(15.6mg、15%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.17 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 434.2 (M+H)+; 99.1%純度, RT 2.46分 (方法11).
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(50)
Figure 0007185631000074

アセトン(3mL)中の、2-[[(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(150mg、0.479mmol、1.0当量 Bioorg.Med.Chem.Lett.2009、19、7003-7006)、tert-ブチル4-(p-トリルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(265mg、0.718mmol、1.5当量)および水酸化カリウム(0.5M、3.8mL、4.0当量)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジオキサン(10mL)中の4M塩酸中で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(60.5mg、26.6%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.32 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2H), 8.32 (br. s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.20 - 3.35 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+; 90.3%純度, RT 2.16分 (方法11).
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(51)
Figure 0007185631000075

a)1-メチルピロリジン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 0007185631000076

テトラヒドロフラン(5mL)中の、1-メチルピロリジン-3-オール(300mg、2.97mmol、1.00当量)および水酸化カリウム(666mg、11.86mmol、4.00当量)の溶液へ、4-メチルベンゼンスルホニル塩化物(848mg、4.45mmol、1.50当量)を少しずつ添加し、0℃の温度で維持し、得られた黄色スラリーを25℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(523mg、65%)、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 256.1 (M+H)+.
b)(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000077

アセトン(3mL)中の、2-[[(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(100mg、0.32mmol、1.00当量)、(1-メチルピロリジン-3-イル)4-メチルベンゼンスルホネート(130mg、0.48mmol、1.50当量)および水酸化カリウム(0.5M、2.55mL、4.00当量)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(72mg、44%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.48 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.10 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 - 2.55 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 397.3 (M+H)+; 98.8%純度; RT = 1.93分 (方法10).
(E)-2-(3-(4-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(52)
Figure 0007185631000078

アセトン(2mL)中の、2-[[(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(100mg、0.32mmol、1.00当量)、4-(クロロメチル)-3,5-ジメチル-イソキサゾール(87mg、0.48mmol、1.50当量)および水酸化カリウム(0.5M、2.6mL、4.00当量)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(65mg、47%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.28 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 423.1 (M+H)+; 98.2%純度; RT = 1.49分 (方法1).
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(53)
Figure 0007185631000079

a)3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000080

テトラヒドロフラン(3mL)中の、(1-メチルピラゾール-4-イル)メタノール(300mg、2.68mmol、1.00当量)、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(448mg、2.95mmol、1.10当量)およびトリフェニルホスフィン(773mg、2.95mmol、1.10当量)の溶液へ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(573μL、2.95mmol、1.10当量)を、窒素雰囲気下、0℃の温度を維持して滴加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、水性層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を茶色固体として得た。MS (ESI+) m/z 247.0 (M+H)+.
b)(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000081

クロロホルム(5mL)中の、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(80mg、0.36mmol、1.0当量)および3-メトキシ-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(97mg、0.39mmol、1.1当量)の溶液へ、ピペリジン(15mg、0.18mmol、0.5当量)を添加し、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(15mg、8%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.63 (br. s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.70 (m, 3H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.18 (m, 2H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 408.1 (M+H)+; 97.6%純度, RT 1.92分 (方法10).
Figure 0007185631000082
Figure 0007185631000083
Figure 0007185631000084
Figure 0007185631000085
Figure 0007185631000086
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68)
Figure 0007185631000087

a)1-(4-ブロモ-2-メトキシベンジル)-4-メチルピペラジン
Figure 0007185631000088

1,2-ジクロロエタン(10mL)中の、4-ブロモ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド(500mg、2.3mmol、1.0当量)、1-メチルピペラジン(389μL、3.5mmol、1.5当量)および酢酸(40μL、0.699mmol、0.3当量)の溶液へ、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(741mg、3.5mmol、1.5当量)を、0℃の温度を維持して少しずつ添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。次いで、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(粗製物、560mg)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 8H), 2.29 (s, 3H).
b)3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000089

無水テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(4-ブロモ-2-メトキシベンジル)-4-メチルピペラジン(250mg、0.836mmol、1.0当量)の溶液へ、窒素雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.00mL、3.0当量)を、シリンジを用いて10分にわたって滴加した。得られた溶液を、-78℃で10分間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(644μL、8.4mmol、10.0当量)を-78℃で10分にわたって添加した。次いで、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(粗製物、225mg)、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 249.1 (M+H)+.
c)(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000090

トルエン(5mL)中の、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(100mg、0.448mmol、1.0当量)および3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアルデヒド(223mg、0.896mmol、2.0当量)の溶液へ、ピペリジン(44μL、0.448mmol、1.0当量)を添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を白色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(15mg、8%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.85 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H)+; 96.5%純度, RT 1.89分 (方法11).
Figure 0007185631000091
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(70)
Figure 0007185631000092

a)4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メトキシベンゼン
Figure 0007185631000093

ジクロロメタン(30mL)中の、(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタノール(2.9g、13.4mmol、1.0当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(51μL、0.668mmol、0.05当量)の溶液へ、塩化チオニル(1.5mL、20mmol、1.5当量)を、0℃の温度を維持して滴加した。次いで、反応混合物を40℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を淡黄色固体として得(1.2g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
b)4-((5-ブロモ-2-メトキシベンジル)オキシ)-1-メチルピペリジン
Figure 0007185631000094

テトラヒドロフラン(5mL)中の1-メチルピペリジン-4-オール(178μL、1.5mmol、1.2当量)の溶液へ、水素化ナトリウム(76.4mg、1.9mmol、鉱油中60%の純度、1.5当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メトキシベンゼン(300mg、1.3mmol、1.0当量)を添加し、混合物を60℃で11時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で撹拌しながらクエンチし、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=100:1から10:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た(270mg);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H).
c)4-メトキシ-3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000095

表題化合物を、4-((5-ブロモ-2-メトキシベンジル)オキシ)-1-メチルピペリジンから出発し、3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 264.1 (M+H)+.
d)(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000096

表題化合物を、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸および4-メトキシ-3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド(11%)から出発し、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68)の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80oCで実施) δ 11.17 (br. s, 1H), 8.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.65 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br.s , 1H, 水のシグナルにより一部不明確), 3.25 - 3.10 (m, 4H, 水のシグナルにより一部不明確), 2.80 (s, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+; 98%純度, RT 2.52分 (方法11).
Figure 0007185631000097
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(73)
Figure 0007185631000098

a)4-ブロモ-1-メトキシ-2-(メトキシメチル)ベンゼン
Figure 0007185631000099

テトラヒドロフラン(5mL)中の4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-メトキシ-ベンゼン(600mg、2.6mmol、1.0当量)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(165mg、3.1mmol、1.2当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら12時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を得、それを酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(430mg)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
b)4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000100

表題材料を、4-ブロモ-1-メトキシ-2-(メトキシメチル)ベンゼンから出発し、4-メトキシ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
c)(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000101

表題化合物を、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸および4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンズアルデヒド(25%)から出発し、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68)の合成に関して記載した手順に従って調製した;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 342.1 (M+H)+; 99.2%純度, RT 2.94分 (方法11).
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(74)
Figure 0007185631000102

a)N-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)プロパ-2-イン-1-アミン
Figure 0007185631000103

1,2-ジクロロエタン(15.00mL)中の、5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.00g、4.65mmol、1.00当量)およびプロパ-2-イン-1-アミン(298μL、4.65mmol、1.00当量)の混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(1.48g、6.98mmol、1.50当量)および酢酸(28mg、0.46mmol、0.10当量)を0℃で添加し、得られた反応物を25℃で11.5時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸(10mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL×3)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:0から10:1)で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た(1.10g、58%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz. 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
b)tert-ブチル5-ブロモ-2-メトキシベンジル(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート
Figure 0007185631000104

メタノール(10mL)中の、N-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)プロパ-2-イン-1-アミン(0.500g、1.97mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.29g、5.91mmol、3.00当量)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.024g、0.19mmol、0.10当量)の混合物へ、トリエチルアミン(199.34mg、1.97mmol、1.00当量)を添加し、得られた反応混合物を25℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1から20:1)で精製し、所望の生成物を無色油状物として得(0.41g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.20 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 9H).
c)tert-ブチル5-ホルミル-2-メトキシベンジル(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート
Figure 0007185631000105

テトラヒドロフラン(5mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-2-メトキシベンジル(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(0.300g、0.85mmol、1.00当量)の溶液へ、窒素雰囲気下、-78℃でn-BuLi(2.5M、0.68mL、2.00当量)を徐々に添加し、反応物を-78℃で10分間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(619mg、8.47mmol、10.00当量)を添加し、得られた溶液を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を20℃で加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加することによってクエンチし、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル20:1から5:1)で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得(0.150g)、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 326.0 (M+Na)+.
d)(E)-2-(3-(3-(((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)メチル)-4-メトキシフェニル)-アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000106

クロロホルム(5mL)中の、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(100mg、0.45mmol、1.00当量)およびtert-ブチル5-ホルミル-2-メトキシベンジル(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(136mg、0.45mmol、1.00当量)の溶液へ、ピペリジン(4mg、0.04mmol、0.10当量)を添加し、得られた混合物を60℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した(250mg);MS (ESI+) m/z 487.1 (M+Na)+.
e)(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000107

ジオキサン(5mL)中の(E)-2-(3-(3-(((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)メチル)-4-メトキシフェニル)-アクリルアミド)安息香酸(粗製物、250mg)の溶液へ、ジオキサン(3mL)中の4M塩酸を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(5mL×3)で洗浄し、所望の生成物を黄色固体として、塩酸塩として得た(56.2mg、24.6%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.77 (br. s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 365.3 (M+H)+; 94.4%純度; RT = 1.54分 (方法10).
Figure 0007185631000108
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(76)
Figure 0007185631000109

a)6-ホルミル-2-メトキシ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニルアセテート
Figure 0007185631000110

アセトン(10mL)中の、(6-ホルミル-3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセテート(0.38g、1.81mmol 1.0当量、J.Med.Chem.2000、43、1550-1562)および3-ブロモプロパ-1-イン(1.26g、9.03mmol、5.0当量)の溶液へ、炭酸カリウム(1.50g、10.8mmol、6.0当量)を添加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル10:1から5:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得(0.2g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
b)2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000111

水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)中の、(6-ホルミル-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシフェニル)アセテート(2.10g、8.46mmol、1.0当量)の溶液へ、水酸化リチウム(0.79g、16.9mmol、2.0当量)を添加し、反応物を20℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、水性混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1から10:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(1.50g、86%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.22 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
c)2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒド
Figure 0007185631000112

アセトニトリル(8mL)中の2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒド(0.33g、1.60mmol、1.0当量)の溶液へ、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン(0.35g、2.40mmol、1.5当量)、ヨウ化ナトリウム(0.048g、320μmol、0.2当量)および炭酸セシウム(1.30g、4.00mmol、2.5当量)を添加し、反応物を90℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を20℃に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル5:1から1:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得た(0.3g、68%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H).
d)(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エン酸
Figure 0007185631000113

ピリジン(5mL)中の、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒド(0.22g、0.793mmol、1.0当量)およびマロン酸(0.165g、1.59mmol、2.0当量)の溶液へ、ピペリジン(10.1mg、0.119mmol、0.15当量)を添加し、反応物を100℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、pHを、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって9に調整した。水性混合物を酢酸エチル(5mL×4)で抽出し、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を淡黄色固体として、ナトリウム塩として得(0.25g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.17 (m, 2H), 2.65 (s, 6H).
e)(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド
Figure 0007185631000114

ピリジン(2mL)中の、(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エン酸(0.1g、0.313mmol、1.0当量)および3-アミノベンゾニトリル(0.037g、0.313mmol、1.0当量)の溶液へ、塩化ホスホリル(29.10μL、0.313mmol、1.0当量)を0℃で添加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の化合物を淡黄色固体として得た(12mg、9%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 420.2 (M+H)+; 99.1%純度, RT 2.79分 (方法8).
Figure 0007185631000115
(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-安息香酸(78)
Figure 0007185631000116

無水トルエン中の、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒド(0.125g、0.45mmol、1.0当量)、2-(2-カルボキシアセトアミド)安息香酸(0.111g、0.50mmol、1.1当量)およびピペリジン(51μL、0.50mmol、1.1当量)の混合物を、4時間還流しながら撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLCで精製し、表題化合物を得た(14mg、7%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.33 (s, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.98 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 439.7 (M+H)+; 98%純度, RT 2.66分 (方法2).
(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(79)
Figure 0007185631000117

a)tert-ブチル-3-(6-ホルミル-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシ-フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007185631000118

N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒド(0.160g、0.77mmol、1.0当量)の溶液へ、炭酸カリウム(0.322g、2.33mmol、3.0当量)およびtert-ブチル3-メチルスルホニルオキシアゼチジン-1-カルボキシレート(0.293g、1.16mmol、1.5当量)を添加し、得られた混合物を65℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル20:1から5:1)で精製し、所望の生成物を赤色油状物として得(70mg)、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
b)tert-ブチル-3-[6-[(E)-3-(2-シアノアニリノ)-3-オキソ-プロパ-1-エニル]-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシ-フェノキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007185631000119

表題化合物を、tert-ブチル-3-(6-ホルミル-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシ-フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートおよび3-(2-シアノアニリノ)-3-オキソ-プロパン酸(42%)から出発し、(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(78)の合成に関して記載した手順に従って調製した;MS (ESI+) m/z 526.2 (M+Na)+.
c)(E)-3-[2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシフェニル]-N-(2-シアノフェニル)プロパ-2-エンアミド
Figure 0007185631000120

ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル-3-[6-[(E)-3-(2-シアノアニリノ)-3-オキソ-プロパ-1-エニル]-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシ-フェノキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート(0.190g、0.37mmol、1.0当量)の溶液へ、臭化亜鉛(0.850g、3.77mmol、10.0当量)を添加し、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)へ添加した。水性混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得(100mg)、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 403.9 (M+H)+.
d)(E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド
Figure 0007185631000121

メタノール(5mL)中の(E)-3-[2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシフェニル]-N-(2-シアノフェニル)プロパ-2-エンアミド(100mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液へ、重炭酸ナトリウム(42mg、0.49mmol、2.00当量)およびホルムアルデヒド水溶液(40mg、0.49mmol、37%、2.00当量)を添加し、得られた混合物を25℃で0.3時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(31mg、0.49mmol、2.00当量)を添加し、撹拌を25℃で1時間継続した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を白色固体として得た(12.0mg、11%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.01 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), プロパルギルCH2は残存水のシグナルでマスクされている; LCMS: m/z 418.1 [M+H]+; 95.1%純度; RT = 2.55分 (方法12).
2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(80)
Figure 0007185631000122

a)tert-ブチル3-(6-ホルミル-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007185631000123

表題化合物を、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒドおよびtert-ブチル3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートから出発し、tert-ブチル-3-(6-ホルミル-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した(79%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.15 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
b)2-[[(E)-3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル)オキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸
Figure 0007185631000124

表題化合物を、tert-ブチル3-(6-ホルミル-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび2-(2-カルボキシアセトアミド)安息香酸から出発し、tert-ブチル-3-[6-[(E)-3-(2-シアノアニリノ)-3-オキソ-プロパ-1-エニル]-2-メトキシ-3-プロパ-2-インオキシフェノキシ]アゼチジン-1-カルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 537.2 (M+H)+.
c)2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸
Figure 0007185631000125

ジクロロメタン(4mL)中の、2-[[(E)-3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル)オキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(200mg、0.37mmol、1.00当量)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加し、得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を白色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(108mg、52%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2 H), 3.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 437.1 [M+H]+; 100.0%純度; RT = 2.67分. (方法12).
Figure 0007185631000126
Figure 0007185631000127
Figure 0007185631000128
Figure 0007185631000129
2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(90)
Figure 0007185631000130

a)[3-(シクロプロピルメトキシ)-6-ホルミル-2-メトキシ-フェニル]アセテート
Figure 0007185631000131

テトラヒドロフラン(6mL)中の(6-ホルミル-3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセテート(0.350g、1.67mmol、1.00当量)の溶液へ、シクロプロピルメタノール(0.241g、3.34mmol、2.00当量)、トリフェニルホスフィン(0.876g、3.34mmol、2.00当量)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.582g、3.34mmol、2.00当量)を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル50:1から15:1)で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た(0.300g、67%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 0.69 - 0.67 (m, 2H), 0.41 -0.38 (m, 2H).
b)4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000132

表題化合物を、[3-(シクロプロピルメトキシ)-6-ホルミル-2-メトキシ-フェニル]アセテートから出発し、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した(59%);MS (ESI+) m/z 223.0 (M+H)+.
c)4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000133

表題化合物を、4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒドおよび2-クロロ-N,N-ジメチル-エタンアミンから出発し、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した。MS (ESI+) m/z 294.0 (M+H)+.
d)2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸
Figure 0007185631000134

表題化合物を、4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-ベンズアルデヒドおよび2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸から出発し、(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-安息香酸の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した(28%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (d, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 0.67 - 0.64 (m, 2H), 0.40 - 0.39 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 455.1 [M+H]+; 99.5%純度; RT = 1.84分. (方法9)
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(91)
Figure 0007185631000135

a)2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシベンズアルデヒド
Figure 0007185631000136

表題化合物を、2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドおよび2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミンから出発し、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製し、さらに精製せずに直接使用した。
b)(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エン酸
Figure 0007185631000137

表題化合物を、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシベンズアルデヒドおよびマロン酸から出発し、(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシフェニル]プロパ-2-エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した;MS (ESI+) m/z 266.2 (M+H)+.
c)(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000138

ジクロロメタン(5mL)中の(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エン酸(0.52g、0.471mmol、1.0当量)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(0.183g、1.41mmol、3.0当量)およびHATU(0.215g、0.565mmol、1.2当量)を添加した。反応物を20℃で30分間撹拌し、3-アミノベンゾニトリル(0.084g、0.707mmol、1.5当量)を添加し、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を水(5mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、所望の化合物を淡黄色固体として得た(40mg、23%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 366.2 (M+H)+; 100%純度, RT 2.71分 (方法8).
Figure 0007185631000139
(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(93)
Figure 0007185631000140

a)2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシベンズアルデヒド
Figure 0007185631000141

表題化合物を、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドおよび2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミンから出発し、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒドの合成に関して記載した手順に従って調製した(収率27%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 224.0 (M+H)+.
b)(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシフェニル]プロパ-2-エン酸
Figure 0007185631000142

表題化合物を、2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドおよびマロン酸から出発し、(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシフェニル]プロパ-2-エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した(収率83%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.01 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.45 (m, 2H), 6.38 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 266.3 (M+H)+.
c)(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000143

表題化合物を、(E)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)-エトキシ]-4-メトキシフェニル]プロパ-2-エン酸および3-アミノベンゾニトリルから出発し、(E)-N-(3-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(76)の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した(収率26%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+; 95.3%純度, RT 2.06分 (方法5).
Figure 0007185631000144
(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(95)
Figure 0007185631000145

a)3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000146

アセトン(1.7mL)中の2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(0.200g、1.09mmol、1当量、Inorganic Chemistry、2004、43、4743-4750)の溶液へ、炭酸カリウム(0.300g、2.17mmol、2当量)および臭化プロパルギル(0.19mL、1.28mmol、1.2mmol、トルエン中80wt%)を添加し、得られた懸濁液を60℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過除去し、アセトンで洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:0から2:1)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.133g、54%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
b)(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000147

表題化合物を、3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒドおよび2-(2-カルボキシアセトアミド)安息香酸から出発し、(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(78)の合成に関して記載した手順に従って調製した(収率16%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 380.1 (M-H)-; 96.7%純度, RT 2.62分 (方法3).
(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(96)
Figure 0007185631000148

a)3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000149

アセトニトリル(10.5mL)中の2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(0.240g、1.32mmol、1当量、Inorganic Chemistry、2004、43、4743-4750)の溶液へ、炭酸カリウム(0.546g、3.95mmol、3当量)、3-ピコリルクロリド塩酸塩(0.216g、1.32mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.02g、0.13mmol、0.1当量)を添加し、得られた混合物を95℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム溶液へ注ぎ入れた。アセトニトリルを真空中で除去し、水性相を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:0から0:1)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.182g、50%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
b)(E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000150

表題化合物を、3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアルデヒドおよび2-(2-カルボキシアセトアミド)安息香酸から出発し、(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(78)の合成に関して記載した手順に従って調製した(収率12%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5, Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.7 Hz, J = 4.9, Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 435.3 (M+H)+; 98.6%純度, RT 2.91分 (方法2).
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(97)
Figure 0007185631000151

a)(E)-2-(3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000152

トルエン(5mL)中の、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(500mg、2.24mmol、1.0当量)および4-ブロモ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(530mg、2.46mmol、1.1当量)の混合物へ、ピペリジン(19mg、0.224mmol、0.1当量)を添加した。混合物を110℃で10時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、1N塩酸(20mL)中に懸濁し、20℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、収集した固体を真空下で乾燥し、所望の生成物を黄色固体として得た(400mg、47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.61 ((d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
b)(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000153

テトラヒドロフラン(3mL)中の、(E)-2-(3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(100mg、0.266mmol、1.0当量)、1-メチルピペラジン(40mg、0.40mmol、1.5当量)、t-BuOK(90mg、0.799mmol、3.0当量)およびtBuXPhos Pd G1(18mg、0.027mmol、0.1当量)の混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。混合物をろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(16mg、12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.62 ((d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H) ピペラジンのシグナルが水のシグナルで不明確; MS (ESI+) m/z 396.2 (M+H)+; 97.9%純度, RT 2.39分 (方法11).
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(98)
Figure 0007185631000154

N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.3mL)中の、2-[[(E)-3-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(150mg、0.399mmol、1.0当量)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(1240mg、0.399mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(165mg、1.2mmol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl(29mg、0.040mmol、1.0当量)の混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、100℃で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物をジクロロメタン:メタノール(10:1)で希釈し、シリカパッドに通してろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残留物を、塩酸/メタノール(2mL、8mmol)中で25℃で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として、塩酸塩として得た(180mg、75%)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 379.1 (M+H)+; 100%純度, RT 1.54分 (方法10).
(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(99)
Figure 0007185631000155

メタノール(3mL)中の2-[[(E)-3-[3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(180mg、0.476mmol、1.0当量)(98)の混合物へ、ホルムアルデヒド(1mL、37%水溶液)を添加した。25℃で30分間撹拌後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(302mg、1.43mmol、3.0当量)を添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン:メタノール(10:1)中に溶解し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た(41mg、22%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 393.1 (M+H)+; 95.3 %純度, RT 1.61分 (方法11).
(E)-2-(3-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(100)
Figure 0007185631000156

2-メチル-2-ブタノール(1mL)中の、2-[[(E)-3-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(150mg、0.399mmol、1.0当量)、エチルボロン酸(35.4mg、0.478mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(390mg、1.20mmol、3.0当量)およびAdnBuP Biフェニル(26.7mg、0.04mmol、0.1当量)の混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、90℃で2時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(2×5mL)で洗浄し、有機相を真空中で濃縮乾固し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(43.0mg、32%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 4H), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 324.1 (M-H)-. 97.9 %純度, RT 1.61分 (方法8).
(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸(101)
Figure 0007185631000157

a)(E)-2-(3-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000158

トルエン(20mL)中の2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(500mg、2.24mmol、1.0当量)の溶液へ、3-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド(506mg、2.35mmol、1.05当量)およびピペリジン(95.4mg、1.12mmol、0.5当量)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、1N塩酸(2mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得(300mg、36%)、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 376.0 / 378.0 (M+H)+.
b)(E)-2-(3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000159

表題化合物を、(E)-2-(3-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸およびモルホリンから出発し、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(97)の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した(14%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.24 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.05 - 2.94 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 383.1 (M+H)+; 98.4%純度, RT 2.69分 (方法11).
2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(102)
Figure 0007185631000160

a)メチル4-アリル-3-メトキシベンゾエート
Figure 0007185631000161

N,N-ジメチルホルムアミド(400mL)中のメチル4-ブロモ-3-メトキシベンゾエート(28.00g、114.25mmol、1.00当量)の溶液へ、アリル(トリブチル)スタンナン(38.53mL、125.68mmol、1.10当量)およびPd(PPh(13.20g、11.43mmol、0.10当量)を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素で3回パージし、得られた混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。水(25mL)およびフッ化ナトリウム(5g)を添加し、得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、次いでろ過した。ろ過物を酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。合わせたろ液を酢酸エチル(250ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1000:1から800:1)で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た(21.2g、90%);1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 - 5.89 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 2H).
b)メチル4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシベンゾエート
Figure 0007185631000162

トルエン中のジエチル亜鉛溶液(1M、155.16mL、4.00当量)へ、ジクロロメタン(100mL)を窒素雰囲気下で添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(100mL)中のトリフルオロ酢酸(12.35mL、166.80mmol、4.30当量)の溶液を滴加し、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)中のジヨードメタン溶液(12.52mL、155.16mmol、4.00当量)を添加し、反応物を20分間撹拌した。次いで、メチル4-アリル-3-メトキシベンゾエート(8.00g、38.79mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を20℃で48時間撹拌した。混合物を水(300mL)へ注ぎ入れ、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色液体として得た(3.5g、41%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 - 1.01 (m, 1H), 0.52 - 0.50 (m, 2H), 0.20 - 0.18 (m, 2H).
c)[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシ-フェニル]メタノール
Figure 0007185631000163

テトラヒドロフラン(50mL)中のメチル4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシベンゾエート(3.50g、15.89mmol、1.00当量)の溶液へ、DIBAL-H(1M、47.7mL、3.00当量)を0℃で添加し、反応物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、6N塩酸でpHが6~7になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色液体として得(3.4g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.06 -1.02 (m, 1H), 0.51 - 0.48 (m, 2H), 0.21 - 0.18 (m, 2H).
d)4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000164

ジクロロメタン(30mL)中の[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]メタノール(3.40g、17.69mmol、1.00当量)の溶液へ、デス-マーチンペリオジナン(26.26g、61.92mmol、19.17mL、3.50当量)を0℃で添加し、反応物を25℃で1時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(80mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で0℃でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル20:1)で精製し、所望の生成物を無色液体として得た(2.6g、77%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.56 - 0.51 (m, 2H), 0.21 - 0.20 (m, 2H).
e)2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸
Figure 0007185631000165

トルエン(50mL)中の4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシベンズアルデヒド(2.30g、12.09mmol、1.00当量)の溶液へ、2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(2.97g、13.30mmol、1.10当量)およびピペリジン(120μL、1.21mmol、0.10当量)を添加し、混合物を130℃で6時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た(2.0g、47%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 -1.01 (m, 1H), 0.50 - 0.47 (m, 2H), 0.19 - 0.18 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 352.1 [M+H]+; 100%純度, RT 2.90分 (方法9).
Figure 0007185631000166
Figure 0007185631000167
2-[[(E)-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(107)
Figure 0007185631000168

a)エチル2-(4-ホルミル-2-ニトロフェノキシ)アセテート
Figure 0007185631000169

アセトニトリル(100mL)中の4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(40.00g、239.35mmol、1.00当量)の溶液へ、エチル2-クロロアセテート(44.00g、359.03mmol、38.26mL、1.50当量)、ヨウ化ナトリウム(17.94g、119.68mmol、0.50当量)および炭酸カリウム(99.24g、718.05mmol、3.00当量)を添加し、得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、ろ過した。固体を酢酸エチル(100mL)で洗浄し、合わせたろ液をブライン(50mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル10:1から3:1)で精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(15.50g、26%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
b)3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバルデヒド
Figure 0007185631000170

酢酸(20.00mL)中のエチル2-(4-ホルミル-2-ニトロフェノキシ)アセテート(9.30g、36.73mmol、1.00当量)の溶液へ、鉄粉末(12.31g、220.37mmol、6.00当量)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)およびメタノール(50mL)で希釈し、25℃で1時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した(4.40g、67%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.99 (br. s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H).
c)4-メチル-3-オキソ-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバルデヒド
Figure 0007185631000171

アセトニトリル(20.00mL)中の、3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバルデヒド(3.27g、18.46mmol、1.00当量)および炭酸セシウム(18.04g、55.38mmol、3.00当量)の混合物へ、ヨウ化メチル(2.30mL、36.92mmol、2.00当量)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物を25℃に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した(3.50g、99%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
d)(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)メタノール
Figure 0007185631000172

テトラヒドロフラン(100mL)中の4-メチル-3-オキソ-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバルデヒド(5.90g、30.86mmol、1.00当量)の溶液へ、BH-MeS(10M、30.86mL、10.00当量)を0℃で滴加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応物をメタノール(100mL)で25℃でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をメタノール(100mL)に溶解し、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用した(7.0g);MS (ESI+) m/z 180.1 (M+H)+.
e)4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバルデヒド
Figure 0007185631000173

ジクロロメタン(30.00mL)中の(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)メタノール(7.00g、39.06mmol、1.00当量)の溶液へ、デス-マーチンペリオジナン(24.85g、58.59mmol、18.14mL、1.50当量)を0℃で添加し、混合物を25℃で10分間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム(30mL×2)およびブライン(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:0から15:1)で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た(2.30g、33%);MS (ESI+) m/z 178.0 (M+H)+.
f)2-[[(E)-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸
Figure 0007185631000174

トルエン(20mL)中の、4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-6-カルバルデヒド(2.46g、13.88mmol、1.00当量)および2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(3.10g、13.88mmol、1.00当量)の溶液へ、ピペリジン(275μL、2.78mmol、0.20当量)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(3.26g、69%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.29 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 4.27 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 339.1 [M+H]+;100%純度; RT = 1.27分 (方法6).
(E)-2-(3-(2-メチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)アクリルアミド)安息香酸(108)
Figure 0007185631000175

a)6-ビニルイソインドリン-1-オン
Figure 0007185631000176

ジオキサン(15mL)および水(3mL)中の、6-ヨードイソインドリン-1-オン(1.00g、3.86mmol、1.0当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.892g、5.79mmol、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.446g、0.386mmol、0.1当量)および炭酸カリウム(1.07g、7.72mmol、2.0当量)の混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これを石油エーテル/酢酸エチル(10/1、30mL)で洗浄し、固体をろ過により集め、所望の生成物を黄色固体として得た(0.6g、73%);MS (ESI+) m/z 160.3 (M+H)+.
b)2-メチル-6-ビニルイソインドリン-1-オン
Figure 0007185631000177

アセトニトリル(5mL)中の6-ビニルイソインドリン-1-オン(0.160g、1.0mmol、1.00当量)の懸濁液へ、炭酸セシウム(0.823g、2.53mmol、2.5当量)およびヨウ化メチル(75μL、1.21mmol、1.20当量)を添加し、得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ろ過した。ろ液をブライン(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物(0.180g)を淡黄色ゴム状物として得、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 174.1 (M+H) +.
c)2-メチル-3-オキソイソインドリン-5-カルバルデヒド
Figure 0007185631000178

ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の、2-メチル-6-ビニルイソインドリン-1-オン(0.160g、0.92mmol、1.00当量)の溶液へ、4-メチルモルホリンN-酸化物一水和物(146μL、1.39mmol、1.50当量)および酸化オスミウム(IV)(0.070g、0.28mmol、0.30当量)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(0.800g、3.74mmol、4.05当量)を添加し、得られた混合物を20℃でさらに1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ろ過した。ろ液をブライン(10mL)で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得(0.170g)、これをさらに精製せずに使用した;MS (ESI+) m/z 176.1 (M+H)+.
d)(E)-2-(3-(2-メチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000179

トルエン(3mL)中の、2-メチル-3-オキソイソインドリン-5-カルバルデヒド(0.080g、0.46mmol、1.00当量)および2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(0.102g、0.46mmol、1.00当量)の混合物へ、ピペリジン(7μL、0.07mmol、0.15当量)を添加し、混合物を120℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(5mL)および1N塩酸(2mL)で摩砕し、固体をろ過により集め、所望の生成物を灰色固体として得た(0.021g、収率13%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.40 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 7.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 337.1 (M+H)+; 95.8%純度, RT 1.66分 (方法6).
(E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(109)
Figure 0007185631000180

a)(E)-2-(3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000181

N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の、3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-7-カルバルデヒド(0.600g、3.39mmol、1.00当量)および炭酸セシウム(3.31g、10.17mmol、3.00当量)の混合物へ、ヨウ化メチル(0.42mL、6.78mmol、2.00当量)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。反応物を20℃に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得(0.600g)、それをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
b)(E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000182

トルエン(3mL)中の、4-メチル-3-オキソ-1,4-ベンズオキサジン-7-カルバルデヒド(0.060g、0.31mmol、1.00当量)および2-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(0.070g、0.31mmol、1.00当量)の混合物へ、ピペリジン(3μL、0.10当量)を添加し、得られた混合物を110℃で12時間撹拌した。反応物を20℃に冷却し、得られた沈殿物をろ過により集め、メタノール(3mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.056g、48%);56mg(48%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.61 (br. s., 1H), 11.36 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 353.1 (M+H)+; 95%純度, RT 1.76分 (方法6).
Figure 0007185631000183
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113)
Figure 0007185631000184

a)(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリル酸
Figure 0007185631000185

ピリジン(5mL)中の、3-エチル-4-プロパ-2-インオキシベンズアルデヒド(0.28g、1.49mmol、1.0当量)およびマロン酸(0.232g、2.23mmol、1.5当量)の混合物へ、ピペリジン(0.013g、0.149mmol、0.1当量)を25℃で添加し、得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。溶液のpHを、1N塩酸を用いてpH=3に調整し、得られた沈殿物を収集し、表題化合物を黄色固体として得た(0.32g、86%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 4.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 231.1 (M+H)+.
b)(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007185631000186

ジクロロメタン(5mL)中の(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリル酸(0.28g、1.22mmol、1.0当量)の撹拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(0.463g、3.65mmol、3.0当量)を添加し、混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を得、残留物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン(0.197g、1.46mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(0.057g、0.563mmol、2.0当量)およびジメチルアミノピリジン(0.003g、0.028mmol、0.1当量)を25℃で添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(4×10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を白色固体として得た(48mg、47%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 4H), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 348.1 (M+H)+; 100%純度, RT 2.42分 (方法10).
(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-アクリルアミド(114)
a)3-メチル-1-(2-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
Figure 0007185631000187

アセトニトリル(20mL)中の、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1mL、12.8mmol、1.0当量)および3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(1.27g、15.3mmol、1.2当量)の混合物へ、炭酸カリウム(5.29g、38.3mmol、3.0当量)を添加し、混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル2:1から1:1)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た(1.20g、46%);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
b)2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン
Figure 0007185631000188

メタノール(16mL)中の3-メチル-1-(2-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアゾール(1.20g、5.88mmol、1.0当量)の溶液へ、Pd/C(0.2g、5%)を添加し、混合物を水素雰囲気下、20℃で4時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した(1.00g);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H).
c)(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-アクリルアミド
Figure 0007185631000189

(E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリル酸および2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリンから出発し、(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113)の合成に関して記載した手順に従って調製した(14%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+; 95.8%純度, RT 2.15分 (方法10).
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン(115)
Figure 0007185631000190

a)2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシベンズアルデヒド
Figure 0007185631000191

アセトニトリル(50mL)中の、2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(3.00g、16.5mmol、1.0当量)およびジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(2.38g、16.5mmol、1.0当量)の溶液へ、炭酸カリウム(6.83g、49.4mmol、3.0当量)およびヨウ化ナトリウム(0.247g、1.65mmol、0.1当量)を添加し、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール1:0から10:1)で精製し、所望の生成物を茶色油状物として得、(3.20g)これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H).
b)(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸
Figure 0007185631000192

表題化合物を、2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシベンズアルデヒドおよびマロン酸から出発し、(E)-3-(3-エチル-4-プロパ-2-インオキシフェニル)プロパ-2-エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H).
c)(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007185631000193

表題化合物を、(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸および3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから出発し、(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113)の合成に関して記載した手順に従って調製した(11%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 413.2 (M+H)+; 100%純度, RT 1.58分 (方法10).
(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(116)
Figure 0007185631000194

トルエン(100mL)中の、2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(4.17g、16.4mmol、1.0当量)、2-(2-カルボキシアセトアミド)安息香酸(3.99g、18.0mmol、1.1当量)およびピペリジン(1.78mL、18.0mmol、1.1当量)の混合物を115℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を最小量のメタノールに溶解し、一晩放置し、得られた固体を収集した。固体をメタノールで洗浄し、洗浄物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM2%から10%)で精製した。次いで、カラムからの生成物を固体と合わせ、メタノールから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た(4.07g、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.27 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 4.4 Hz , J = 4.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 415.4 (M+H)+: 99.0 %純度, RT 2.60分 (方法2).
(E)-4-クロロ-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(117)
Figure 0007185631000195

a)2-(2-カルボキシアセトアミド)-4-クロロ安息香酸
Figure 0007185631000196

エタノール(5mL)および水(5mL)中の、メチル2-アミノ-4-クロロベンゾエート(0.50g、2.69mmol、1.0当量)およびNaOH(0.14g、3.58mmol、1.3当量)の混合物を1.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。pHを、2N塩酸を用いてpH1に調整し、得られた沈殿物をろ過単離し、水で洗浄し、次いで吸引下で乾燥し、それをさらに精製せずに使用した。
固体(0.37g、2.16mmol、1.05当量)をトルエン(5mL)中に懸濁し、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(0.295g、2.05mmol、1.0当量)を添加した。混合物を6時間加熱還流し、その時点で追加の2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(0.016g、0.11mmol)を添加した。さらに30分後、還流状態で混合物を冷却し、得られた沈殿物をろ過単離し、トルエンで洗浄し、吸引下で乾燥し、表題化合物をクリーム色固体として得た(0.49g、89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ, ppm 12.95 - 12.95 (m, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 258 (M+H)+.
b)(E)-4-クロロ-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸
Figure 0007185631000197

表題化合物を、2-(2-カルボキシアセトアミド)-4-クロロ安息香酸および2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシベンズアルデヒドから出発し、(E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-安息香酸(78)に関する手順に従って調製した(50%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.51 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.10 - 7.07 (1H, m), 7.06 - 7.02 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.00 - 5.93 (1H, m), 4.78 (2H, d, J = 2.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.77 - 3.66 (1H, m), 2.68 - 2.59 (1H, m), 2.54 - 2.51 (1H, m), 2.01 - 1.96 (2H, m), 1.77 - 1.66 (2H, m), 1.33 - 1.19 (4H, m); MS: (ESI+) m/z 329.2(M+H)+99.01%純度, RT = 2.87分, (方法3).
(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(118)
a)(E)-メチル3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリレート
Figure 0007185631000198

テトラヒドロフラン(10mL)中の、メチル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパ-2-エノエート(2.00g、9.61mmol、1.0当量)、1-メチルピロリジン-3-オール(1.17g、11.5mmol、1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(3.02g、11.53mmol、1.20当量)の溶液へ、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.33g、11.5mmol、1.2当量)を30分にわたって添加した。反応混合物を1N塩酸(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、水性層を、1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH=8に調整し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(2.50g、89%)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H).
b)(E)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
Figure 0007185631000199

メタノール(15mL)および水(2mL)中の、(E)-メチル3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリレート(1.50g、5.15mmol、1.0当量)の混合物へ、水酸化リチウム(0.247g、10.3mmol、2.0当量)を添加し、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。水性相を、1N塩酸を用いてpH=5に調整し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を茶色油状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した(1.50g);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.54 - 2.27 (m, 1H).
c)(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007185631000200

表題化合物を、(E)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸および3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから出発し、(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113)の合成に関して記載した手順に従って調製した(9%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+; 92.8%純度, RT 2.59分 (方法8).
(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(119)
Figure 0007185631000201

a)メチル2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007185631000202

ジメチルスルホキシド(10ml)中のトリメチルスルホキソニウムヨウ化物(1.34g、6.09mmol、1.5当量)の溶液へ、0℃で、水素化ナトリウム(0.107g、4.47mmol、1.1当量)を添加し、混合物を25℃で30分間撹拌した。次いで、メチル(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-インオキシ-フェニル)プロパ-2-エノエート(1.00g、4.06mmol、1.0当量)を添加し、反応物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相を水(5×30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(1.00g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 1H).
b)2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 0007185631000203

メタノール(15mL)および水(2mL)中の、メチル2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.00g、3.86mmol、1.0当量)の混合物へ、水酸化リチウム(0.185g、7.72mmol、2.0当量)を添加し、反応物を25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを水(100mL)で希釈し、水性混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。水性相を、1N塩酸を用いてpH5に調整し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を茶色油状物として得、それをさらに精製せずに直接使用した(0.4g、42%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 1H).
c)(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン
Figure 0007185631000204

表題化合物を、2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸および3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから出発し、(E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113)の合成に関して記載した手順に従って調製した(9%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 6.62 - 6.61 (m, 1H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.22 - 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.39 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 364.1 (M+H)+; 99.7%純度, RT 2.12分 (方法9).
(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(120)
Figure 0007185631000205

a)(E)-tert-ブチル4-(2-メトキシ-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007185631000206

水(2mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の、メチル(E)-3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)プロパ-2-エノエート(0.5g、1.84mmol、1.0当量)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(0.683g、2.21mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl(0.135g、0.184mmol、0.1当量)および炭酸カリウム(0.509g、3.68mmol、2.0当量)の混合物、を脱気し、次いで、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル30:1から10:1)で精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た(0.65g、93%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.82 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 396.2 (M+Na)+.
b)(E)-3-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)アクリル酸
Figure 0007185631000207

表題化合物を、(E)-tert-ブチル4-(2-メトキシ-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートから出発し、2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.76 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 382.1 (M+Na)+.
c)(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000208

N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(E)-3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エン酸(0.1g、0.278mmol、1.0当量)の溶液へ、HATU(0.159g、0.417mmol、1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.108g、0.835mmol、3.0当量)を添加し、得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、4-フルオロアニリン(0.037g、0.334mmol、1.2当量)を添加し、混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.378g、3.31mmol、10.0当量)で処理し、得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、それを分取HPLCで精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(0.042g、27%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.87 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 353.1 (M+H)+; 98.3%純度, RT 2.47分 (方法11).
N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(121)
Figure 0007185631000209

a)メチル2-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007185631000210

表題化合物を、(E)-メチル3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)アクリレートから出発し、メチル2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.31 (m, 1H).
b)tert-ブチル4-(2-メトキシ-4-(2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007185631000211

表題化合物を、メチル2-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレートおよびtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートから出発し、(E)-tert-ブチル4-(2-メトキシ-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成に関して記載した手順に従って調製した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.61(m, 2H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.53 (m, 3H), 1.93 - 1.92 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.33 (m, 1H).
c)2-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 0007185631000212

表題化合物を、tert-ブチル4-(2-メトキシ-4-(2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートから出発し、(E)-3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エン酸の合成に関して記載した手順に従って調製した(75%);MS (ESI+) m/z 396.2 (M+Na)+.
d)N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007185631000213

表題化合物を、2-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸および4-フルオロベンゾニトリルから出発し、(E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(120)の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した(17%);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.43 - 1.42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+; 97.5%純度, RT 2.48分 (方法11).
2-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(122)
Figure 0007185631000214

a)(E)-メチル3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリレート
Figure 0007185631000215

メタノール(20mL)中の(E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(1.50g、5.08mmol、1.0当量)の溶液へ、硫酸銅(1.49g、15.2mmol、3.0当量)を0℃で添加し、得られた混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を、1N塩酸を用いてpH7に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得(1.35g)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H).
b)2-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
Figure 0007185631000216

表題化合物を、(E)-メチル3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリレートおよび4-フルオロアニリンから出発し、(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(119)の合成に関して記載した手順に従ってトリフルオロ酢酸塩として調製した;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.55 - 1.53 (m, 1H), 1.40 - 1.38 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H)+; 96.7%純度, RT 2.48分 (方法11).
Figure 0007185631000217
Figure 0007185631000218
Figure 0007185631000219
Figure 0007185631000220
Figure 0007185631000221
Figure 0007185631000222
Figure 0007185631000223
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147)
Figure 0007185631000224

a)エチル(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリレート
Figure 0007185631000225

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のエチル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリレート(1.0g、4.5mmol、1.0当量)の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(24mg、6.76mmol、鉱油中60%、1.5当量)を少しずつ添加した。低温で15分間撹拌後、混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のオキセタン-3-イルメチルメタンスルホネート(0.90g、5.41mmol、1.2当量)溶液で処理した。混合物を室温へ加温し、1時間後、反応物を、水(30mL)を添加することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を水(7×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、真空下で濃縮乾固し、黄色油状物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim 80gカラム、30~60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)で精製し、表題化合物を無色固体として得た(0.93g、73%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 6.3, J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
b)(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリル酸
Figure 0007185631000226

30%ジオキサン水溶液(13mL)中の、エチル(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリレート(250mg、0.88mmol、1.0当量)および水酸化リチウム一水和物(74mg、1.77mmol、2.0当量)の撹拌混合物を、50℃で2時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、水(5mL)で希釈し、2N塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を無色固体として得た(190mg、81%);1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H,), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.8 Hz, J = 6.1, Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 6.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (3H, s), 3.49 - 3.43 (1H, m).
c)(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000227

N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリル酸(60mg、0.227mmol、1当量)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.682mmol 3当量)続いてHATU(104mg、0.273mmol、1.2当量)および3-クロロアニリン(29mg、0.227mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を分取HPLCで精製し、オフホワイト色固体として得た(72mg、85%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 7.7 Hz, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 5.9 Hz, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 374/376 (M+H)+; 99.3 %純度, RT 3.32分 (方法2).
N-(3-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(148)
Figure 0007185631000228

a)エチル2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
Figure 0007185631000229

ジメチルスルホキシド(7mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨウ化物(904mg、4.11mmol、3.0当量)の撹拌溶液を、水素化ナトリウム(192mg、4.79mmol、鉱油中60%、3.5当量)で処理した。1時間後、得られた溶液を、ジメチルスルホキシド(7mL)中のエチル(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリレート(292mg、1.36mmol、1当量)溶液へ滴加した。次いで、混合物を80℃で18時間加熱した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)へ注ぎ入れ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim 40gカラム、30~60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(203mg、48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 7.6 Hz, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 6.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.48 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 6.6 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 4H).
b)2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 0007185631000230

表題化合物を、エチル2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリル酸と同様の方法で調製し、無色固体として単離した(171mg、79%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 7.6 Hz, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 6.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 6.6 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 8.3 Hz J = 6.7 Hz, J = 4.7 Hz, 1H).
c)N-(3-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
Figure 0007185631000231

表題化合物を、2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸および3-クロロアニリンを使用し、(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147)と同様の方法を使用して調製し、オフホワイト色固体として得た(70%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.84 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 6.4 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.34 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 6.6. Hz, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 388/390 (M+H)+; 97.2%純度, RT 3.39分 (方法2).
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(149)
Figure 0007185631000232

a)4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 0007185631000233

テトラヒドロフラン(30mL)中の(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(0.74g、6.58mmol、1当量)の撹拌溶液を、イソバニリン(1.00g、6.58mmol、1当量)およびトリフェニルホスフィン(2.10g、7.89mmol、1.2当量)で処理した。混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.55mL、7.89mmol、1.2当量)を滴加した。次いで、混合物を室温へ加温し、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim 80gカラム、50~80%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得(1.37g、85%)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
b)エチル(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリレート
Figure 0007185631000234

テトラヒドロフラン(10mL)中の水素化ナトリウム(205mg、5.12mmol、鉱油中60%、1.5当量)の撹拌懸濁液へ、テトラヒドロフラン(5mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(840mg、3.76mmol、1.1当量)溶液を窒素雰囲気下で滴加した。15分後、テトラヒドロフラン(15mL)中の4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(840mg、3.41mmol、1.0当量)の溶液を徐々に添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim 80gカラム、50~80%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得(786mg、85%)、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
c)エチル2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
Figure 0007185631000235

表題化合物を、エチル(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリレートから、エチル2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートと同様の方法で調製し、生成物をクリーム色固体として得た(31%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 4H).
d)2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 0007185631000236

表題化合物を、エチル2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリル酸と同様の方法で調製し、淡黄色ゴム状物として単離した(94%);1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H).
e)N-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-シクロプロパン-1-カルボキサミド
Figure 0007185631000237

表題化合物を、2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸および4-クロロアニリンを使用し、(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147)と同様の方法を使用して調製し、オフホワイト色固体として得た(63%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 11.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 412/414 (M+H)+; 98.7%純度. RT 3.41分. (方法2)
(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド(150)
Figure 0007185631000238

a)(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリル酸
Figure 0007185631000239

表題化合物を、エチル(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリレートおよび水酸化リチウム一水和物から、(E)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリル酸と同様の方法で調製し、オフホワイト色固体として得た(92%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
b)(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0007185631000240

表題化合物を、(E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリル酸および3-アミノピリジンを使用し、(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147)と同様の方法を使用して調製し、オフホワイト色固体として得た(63%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+; 94.7%純度, RT 2.88分 (方法3).
(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド(151)
Figure 0007185631000241

a)エチル(E)-3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリレート
Figure 0007185631000242

乾燥し、脱気したトルエン中の、エチル(E)-3-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アクリレート(0.150g、0.53mmol、1.0当量)、モルホリン(0.06mL、0.63mmol、1.2当量)、RuPhos(0.025g、0.05mmol、0.1当量)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.111g、1.16mmol、2.2当量)の撹拌混合物へ、酢酸パラジウム(0.006g、0.03mmol、0.05当量)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で還流しながら一晩還流した。反応物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、それを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機相を水およびブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配としてヘキサン中の20~40%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を琥珀色油状物として得た(0.081g、52%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 7H), 3.10 - 3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
b)(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリルアミド
Figure 0007185631000243

表題化合物を、エチル(E)-3-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)アクリレートおよび3-クロロアニリンから出発し、(E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147)の合成に関して記載した方法に従って調製し、ベージュ色固体として得た(17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 7H), 3.11 - 3.07 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 373/375 (M+H)+; 99.4%純度. RT 3.42分 (方法2).
Figure 0007185631000244
Figure 0007185631000245
Figure 0007185631000246
Figure 0007185631000247
生物学的活性
14C]-プロリン取込みおよびMTS生存率アッセイ
本開示の化合物を、[14C]-プロリン取込みアッセイにおけるコラーゲン生合成およびMTSテトラゾリウム還元アッセイを使用した細胞生存率に対する阻害剤の効果を判定するために評価した。特に、アッセイによって、ラットメサンギウム細胞におけるTGF-β誘発性[14C]-プロリン取込みの阻害を評価した。
Figure 0007185631000248
1日目-細胞平板培養:IRMC細胞を、10,000細胞/200μl(=50,000細胞/ml)で、96ウェルCytoStar-Tプレート中の、5%FBSが添加されたDMEMに播種する;プレートを室温で1時間放置してから、37℃/5%COのインキュベーターに移動し、一晩インキュベートする。
2日目-血清飢餓培養:媒体を吸引除去する;0.1%FBSおよび1%Pen-Strep(飢餓媒体)が添加されたDMEM中で作製された150μM APM 150μlと交換する;プレートを37℃/5%COのインキュベーターへ一晩戻す。
3日目:化合物の添加:飢餓媒体中の10X化合物、対照およびTGF-β1不含ブランクへ飢餓媒体中の10%DMSO、死滅細胞ブランクへ100μMクロルプロマジン塩酸塩、および1μM~300μMの被検参照化合物トラニラスト(ADS143566)各20μlを添加する;プレートを37℃/5%COインキュベーターへ戻し、4時間インキュベートする;TGF-β1不含ブランクを除く全てのウェルへ20ng/ml TGF-β1(最終濃度=1ng/ml)、かつTGF-β1ブランクへ飢餓媒体各10μl添加する;1μCi/ml [14C]-プロリン(最終濃度=0.1μCi/ml)および飢餓媒体中で作製された1.5mM APM(最終濃度=150μM)各20μlを添加する;プレートを37℃/5%COインキュベーターへ戻し、44時間インキュベートする。
5日目:[14C]-プロリンおよびMTSアッセイ:プレートをインキュベーターから取り出し、適切な容器中のAD1中の放射能作業領域に移動させる;プレートを接着シールで密封する;プレートをカウンティングカセットに入れ、n_14Cプロトコールを使用してMicrobetaで計数する;プレートの計数が終了したらすぐに、シールを除去し、媒体を吸引除去する;1:21に希釈したMTS試薬200μlを添加する;プレートを37℃/5%COインキュベーターへ戻し、さらに2時間インキュベートする;プレートをインキュベーターから取り出し、適切な容器中のAD1中の放射能作業領域に移動させる;プレートを接着シールで密封する;吸光度をSpectramax M5で490nmにおいて読み取る。
最終アッセイ体積/濃度(3日目):飢餓媒体中で作製された150μM APM中の細胞150μl;1%DMSO中の化合物/対照/ブランク/死滅細胞ブランク20μl;1ng/mlまたは0ng/ml TGF-β1(ブランク)10μl;0.1μCi/ml[14C]-プロリン/150μM APM20μl。
IC50作成-[14C]-プロリン取込み。TGF-β1刺激細胞CPMから基準(TGF-β1未処理細胞)CPMを減算することによってTGF-β1-誘発性プロリン取込みを判定した。化合物の各濃度における1%DMSOビヒクル刺激TGF-β1応答の阻害%を、式:(100-(((試験データ-ブランクデータ)/(対照データ-ブランクデータ))*100))によって計算した。IC50値を、ActivityBase(IDBS)を使用し、関連する用量反応片対数曲線フィッティングから作成した。
CC50作成-細胞生存率。100%生存率参照として使用した1%DMSOビヒクル処理TGF-β1刺激細胞と比較することによって、細胞生存率に対する化合物の効果を定量化した。化合物の各濃度における細胞生存率%を、式:(((試験データ-ブランクデータ)/(対照データ-ブランクデータ))*100)によって計算した。CC50値を、ActivityBase(IDBS)を使用し、関連する用量反応片対数曲線フィッティングから作成した。
表2は、本開示の例示化合物のアッセイ結果を提供する。
Figure 0007185631000249
Figure 0007185631000250
Figure 0007185631000251
Figure 0007185631000252
Figure 0007185631000253
薬物動態研究
個別の経口薬物動態研究を、例えば化合物116、107、および102に関して行った。
116:2mg/kgおよび20mg/kgの116を、単回用量として雄Sprague Dawley(SD)ラットへ投与した。75mg/kgおよび350mg/kgの116を、雄Sprague Dawley(SD)ラットへ毎日(5日)投与した。図1は、全ての投与群の初回用量を投与した後の時間対濃度プロファイルを示す。化合物が関連する副作用はどの用量レベルでも観察されず、かつ血漿濃度における増加は75mg/kg/日の投与群と350mg/kg/日の投与群との間でほぼもしくは全く観察されなかった。しかし、350mg/kg/日投与群に関するトラフ濃度は、5日の研究にわたって予想される濃度よりも低かった(図2)。
薬物動態的結果を、上述のアッセイにおいて17μMのIC50および119μMのCC50を有する既知の化合物(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(FT011)と比較した。図3は、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸の200mg/kg/日レジメン(図3中のy軸の0.10において直線で示される)と比較して、IC50の効力は低いが、75mg/kgおよび350mg/kgの116に関するIC50の範囲は優れていたことを示す。
107:2mg/kgおよび20mg/kgの107を、単回用量として雄Sprague Dawley(SD)ラットへ投与した。75mg/kgおよび350mg/kgの107を、雄Sprague Dawley(SD)ラットへ毎日(5日)投与した。図4は、全ての投与群の初回用量を投与した後の時間対濃度プロファイルを示す。化合物が関連する副作用はどの用量レベルでも観察されず、かつ血漿濃度における増加は75mg/kg/日の投与群と350mg/kg/日の投与群との間で観察された。さらに、75および350mg/kg/日投与群に関するトラフ濃度は、5日の研究にわたって投与量と一致した(図5)。
薬物動態的結果をまた、既知の化合物(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(FT011)と比較した。図6は、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸の200mg/kg/日レジメン(図6中のy軸の0.10において直線で示される)と比較して、350mg/kgの107に関するIC50の範囲は優れていたことを示す。
102:2mg/kgおよび20mg/kgの102を、単回用量として雄Sprague Dawley(SD)ラットへ投与した。75mg/kgおよび350mg/kgの102を、雄Sprague Dawley(SD)ラットへ毎日(5日)投与した。図7は、全ての投与群の初回用量を投与した後の時間対濃度プロファイルを示す。血漿濃度における増加が、75mg/kg/日の投与群と350mg/kg/日の投与群との間で観察された。さらに、75および350mg/kg/日投与群に関するトラフ濃度は、5日の研究にわたって投与量と一致した(図8)。
薬物動態的結果をまた、既知の化合物(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(FT011)と比較した。図9は、(E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸の200mg/kg/日レジメン(図9中のy軸の0.10において直線で示される)と比較して、20mg/kg、75mg/kgおよび350mg/kgの102に関するIC50の範囲は優れていたことを示す。
均等物および範囲
特許請求の範囲の各項における「a」、「an」、および「the」は、相反する指示がない限り、または文脈から特に明白ではない限り、1つまたは1超を意味する場合がある。群のうちの1つまたは複数のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、相反する指示がない限り、または文脈から特に明白ではない限り、群メンバーのうちの1つ、1超、または全てが、所与の製品または方法に存在する、用いられる、さもなければ関連する場合に満たされると考えられる。本発明は、群のうちの厳密には1つのメンバーが、所与の製品または方法に存在する、用いられる、さもなければ関連する実施形態を含む。本発明は、群メンバーのうちの1つ、1超、または全てが、所与の製品または方法に存在する、用いられる、さもなければ関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの1つまたは複数からの1つまたは複数の限定、要素、節、および記載用語が他の請求項へ導入される、全ての変形形態、組合せ、および置換えを包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本の請求項に従属する任意の別の請求項に見出される1つまたは複数の限定を含むように修飾することができる。要素が、例えばマーカッシュ群形式での列挙として提示されている場合、要素の各下位群も開示され、かついずれの要素も群から除去することができる。一般的に、本発明または本発明の態様が、特定の要素および/または特徴を含むとみなされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素および/または特徴からなる、または実質的になることを理解されたい。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書においてこれらの用語で特に説明されていない。「含む(comprising)」および「含む(containing)」という用語は、オープンであることを意図し、かつ追加の要素またはステップを包含することを可能にすることにまた留意されたい。範囲が与えられる場合は、両端が含まれる。さらに、別段指示がない限りまたは文脈および当業者の理解から特に明白ではない限り、範囲として示される値は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、本発明の異なる実施形態における規定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、その範囲の下限値の1/10まで想定することができる。
本明細書での可変基の任意の定義における化学基の列挙は、任意の単一の基または列挙された基の組合せとしてのその可変基の定義を含む。本明細書において可変基に関する実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態またはその他の実施形態もしくはその一部との組合せとしてのその実施形態を含む。本明細書において実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態またはその他の実施形態もしくはその一部との組合せとしての実施形態を含む。
本出願は、さまざまな交付済み特許、公開特許出願、学術論文、および他の文献を指し、これら全ては参照により本明細書に組み込まれるものとする。組み込まれた全ての参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合、明細書が占有するものとする。さらに、先行技術の範囲内に入る本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか1つ以上から明確に排除されてもよい。そのような実施形態は、当業者には既知であると考えられるため、これらは、例え排除が本明細書において明確に示されていなくても排除してもよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在と関連するか否かにかかわらず、何らかの理由で任意の請求項から排除することができる。
当業者であれば、本明細書において記載する特定の実施形態に対する多くの均等物を単なる所定の実験を使用して認識するまたは確認できるであろう。本明細書において記載する本実施形態の範囲は、上記説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲において示すとおりである。当業者であれば、本記載に対し、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくさまざまな変更および変形を行ってもよいことを理解するであろう。

Claims (18)

  1. 式I:
    Figure 0007185631000254
    (式中、
    Tは、
    Figure 0007185631000255
    であり;
    Xは、Oであり;
    Yは、Oであり;
    Zは、結合であり;
    は、C2~4アルキニルであり;
    は、C1~4アルキルであり;
    は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、-NRまたはアルキルにより任意選択で置換されており;
    およびRは水素であり;
    の各出現は、独立して、F、ClまたはBrであり;
    Gは、水素であり;
    mは、1、または2であり;
    、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式I:
    Figure 0007185631000256
    (式中、
    Tは、
    Figure 0007185631000257
    であり;
    Xは、Oであり;
    Yは、Oであり;
    Zは、結合であり;
    は、C2~4アルキニルであり;
    は、C1~4アルキルであり;
    は、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Rは、-NRまたはアルキルにより任意選択で置換されており;
    およびRは水素であり;
    Gは、C(O)Rであり;
    は、NHRであり;
    mは、0であり;
    は、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、これらのそれぞれは、最大2個のアルキル基により任意選択で置換されており;
    、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式I-i:
    Figure 0007185631000258
    (式中、
    Xは、Oであり、Yは、NR10であるか、Xは、NR10であり、Yは、Oであるか、または、Xは、NR10であり、Yは、NR10であり;
    およびRの各出現は、独立して、水素、またはアルキルであるか、またはRおよびRはそれらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており;
    tは1、または2であり;
    10の各出現は、独立して、水素または1~3個の独立の置換基Rにより任意選択で置換されたC1~4アルキルであり;
    の各出現は、独立して、アルキル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NR、-S(O)、または-COであり;
    、R、R、およびRの各出現は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが付着している原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 10がメチルである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 10が水素である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. XがOであり;
    YがNR10であり;および
    10がC1~4アルキルである、
    請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. XがNR10であり;
    YがOであり;および
    10がC1~4アルキルである、
    請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. tが2である、請求項3から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. およびRの各出現が、水素である、請求項3から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. tが2であり;RおよびRの一出現が水素であり、RおよびRのその他の出現が、RおよびRがそれらが付着している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成している、請求項3から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. (E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(1);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(2);
    (E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3);
    (E)-N-(2-ブロモフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(4);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(o-トリル)アクリルアミド(5);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(6);
    (E)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(7);
    (E)-N-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(16);
    (E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(17);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-アクリルアミド(18);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アクリルアミド(19);
    (E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(20);
    (E)-N-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(21);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-アクリルアミド(22);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル-アミド(23);
    (E)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(24);
    (E)-N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(25);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)アクリルアミド(26);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(27);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アクリル-アミド(28);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-アクリルアミド(29);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(31);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(36);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド(38);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド(44);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(47);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(48);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(49);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(51);
    (E)-N-(3-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(76);
    ((E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(77);
    (E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-安息香酸(78);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(79);
    2-[[(E)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(80);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(81);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-2-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニル)プロパ-2-エンアミド(82);
    2-[[(E)-3-[3-メトキシ-2-(4-ピペリジルオキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(83);
    2-[[(E)-3-[3-メトキシ-2-(2-モルホリノエトキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(84);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(2-モルホリノエトキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(85);
    2-[[(E)-3-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(86);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(87);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-(4-ピペリジルオキシ)-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(88);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[3-メトキシ-2-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]-4-プロパ-2-イノキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(89);
    2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(90);
    (E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(91);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)アクリルアミド(92);
    (E)-N-(3-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(93);
    (E)-N-(2-シアノフェニル)-3-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エンアミド(94);
    (E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(95);
    (E)-2-(3-(3,4-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(96)
    E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(98);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(99)
    E)-2-(3-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アクリルアミド)安息香酸(103);
    (E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(104);
    2-[[(E)-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(107);
    (E)-N-(2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(108);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(109);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(110);
    (E)-2-(3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(111);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(112);
    (E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-アクリルアミド(114);
    (E)-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(116);
    (E)-4-クロロ-2-(3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(117);
    (E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(120);
    N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(121);
    2-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(122);
    (E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド(123);
    (E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(124);
    (E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(125);
    (E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-フルオロフェニル)アクリルアミド(127);
    (E)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(128);
    (E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)アクリルアミド(129);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(130);
    (E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(131);
    (E)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(132);
    N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(133);
    N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(135);
    N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(136);
    N-(4-シアノフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(137);
    N-(2-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(138);
    (E)-N-(4-シアノフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(139);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド(140);
    (E)-N-(2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド(141);
    N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(143);
    2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(144);
    N-(2-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(145);
    (E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(147);
    N-(3-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(148);
    N-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(149)
    E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(152);
    (E)-N-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド(153);
    N-(4-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(154);
    N-(2-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(155);
    N-(3-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(156);
    N-(2-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(157);
    2-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(158);
    (E)-N-(2-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド(159);
    (E)-N-(3-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド(160);
    (E)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-N-フェニルアクリルアミド(8);
    メチル(E)-1-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリロイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-カルボキシレート(9)
    (E)-1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(10);
    (E)-1-(3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(11);
    (E)-1-(2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(12);
    (E)-N-((trans)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(13);
    (E)-1-(4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(14);
    (E)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(15);
    (E)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン1イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(30);
    (E)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)ベンズアミド(32);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(33);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(34);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(35);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ベンズアミド(37);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンズアミド(39);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ベンズアミド(40);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(41);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド(42);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド(43);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド(45);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド(46)
    E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(53);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(54)
    E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(60);
    (E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(61)
    E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(66);
    (E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(67);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68)
    E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(71);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(72);
    (E)-2-(3-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(73);
    (E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(74);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(75);
    (E)-2-(3-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(100);
    2-[[(E)-3-[4-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシフェニル]プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(102)
    E)-2-(3-(3-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド)安息香酸(106);
    (E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(113);
    (E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジメトキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン(115);
    (E)-1-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-3-(3-メトキシ-4-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(118);
    (2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(119);
    (E)-3-(3-エチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(126);
    (3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)(2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)シクロプロピル)メタノン(134);
    (E)-1-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-3-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(142);
    (3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)(2-(3-メトキシ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)シクロプロピル)メタノン(146);
    (E)-3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド(150);およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
  12. (E)-2-(3-(4-メトキシ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(66);
    (E)-2-(3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド)安息香酸(68)
    -[[(E)-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ]安息香酸(107);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(109);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)アクリルアミド)安息香酸(110);
    (E)-2-(3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(111);
    (E)-2-(3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)アクリルアミド)安息香酸(112);およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  13. 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  14. 線維化に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 疾患または状態が、線維性皮膚障害、肺疾患、心疾患、腎疾患、および肝硬変からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 疾患または状態が腎疾患である、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. 腎疾患が、進行性腎疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、全身性狼瘡、原発性糸球体腎炎、膜性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性増殖性糸球体腎炎、膜性巣状分節性糸球体硬化症、続発性糸球体腎炎、または虚血性腎症である、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 腎疾患が、巣状分節性糸球体硬化症である、請求項16に記載の医薬組成物。
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