JP2008520715A - ナイアシン受容体アゴニスト、そのような化合物を含む組成物、および治療方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
の化合物；ならびに薬学的に許容される塩およびその水和物を包含し、これは異常脂質血症を処置するために有用である。薬学的組成物および使用方法もまた包含される。
【化１】
の化合物；ならびに薬学的に許容される塩およびその水和物を包含し、これは異常脂質血症を処置するために有用である。薬学的組成物および使用方法もまた包含される。
Description
本発明は、ビアリール化合物、組成物、および哺乳動物における異常脂質血症の治療または予防の方法に関する。異常脂質血症は、血清脂質が異常な状態である。上昇したコレステロールおよび低レベルの高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患の通常より高い危険性と関連づけられる。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られる因子としては、遺伝性素因、食習慣、体重、身体的活動の程度、年齢および性別が挙げられる。正常な量のコレステロールは、細胞膜ならびにステロイドおよび胆汁酸のような必須有機分子についての極めて重要な構成要素であるが、過剰なコレステロールは心臓血管疾患の一因となることが知られている。例えば、コレステロールは冠動脈中に集積されるプラークの主成分であり、アテローム性動脈硬化症と称される心臓血管疾患を生じる。
コレステロールを減少するための伝統的な治療としては、スタチン（これは身体のコレステロールの産生を減少させる）のような投薬治療が挙げられる。より最近は、血中コレステロールを減少する栄養素および栄養補助剤の価値が著しく注目を受けた。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、ダイズ、ニンニク、オメガ３脂肪酸およびナイアシンのような食品化合物はいずれも著しく注目を受け、研究資金を受けた。
ナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床治験において冠状動脈事象を減少する薬物である。一般的に高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇するその効果は知られている。重要なことに、ナイアシンはまた、他の脂質プロフィールに対して有益な効果を有する。具体的には、これは低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を減少する。しかし、ニコチン酸の臨床的使用は、時として顔面紅潮と呼ばれる皮膚血管拡張を含む多くの有害な副作用によって制限される。
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを制御するための伝統的かつ代替の手段が注目を集めているにもかかわらず、人口の大部分が、約２００ｍｇ／ｄＬよりも高い総コレステロールレベルを有し、したがって異常脂質血症治療の候補である。従って、当該分野において、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを減少し、そしてＨＤＬを上昇する、化合物、組成物および代替の技術の必要性がある。
本発明は、血清脂質レベルを調節する効果を有することが見出された化合物に関する。
従って、本発明は、記載された方法により総コレステロールおよびトリグリセリド濃度を減少させ、ＨＤＬを上昇させる効果を有する組成物を提供する。
その結果、本発明の１つの目的は、ナイアシン治療と関連した有害な影響を最小にしながら、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群および関連する症状を治療するために使用され得るニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
また別の目的は、経口使用のための薬学組成物を提供することである。
これらのおよび他の目的は本明細書中に提供される記載から明白である。
（発明の要約）
本発明は式Ｉ：
本発明は式Ｉ：
［式中、
Ｙは、ＣまたはＮを表し；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨまたはＦを表し；
ｎは、１〜５の整数を表し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、
または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃを表し；
ＲＣは、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルは、場合により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロおよびＣ１〜３アルキルから選択され、その１〜２個はＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１からＸ１０は、Ｃ、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を表し、６個までのヘテロ原子が存在し；
Ｘ１が存在する場合、Ｘ１〜Ｘ５のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１が存在しない場合、Ｘ２〜Ｘ５のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在する場合、Ｘ６〜Ｘ１０のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在しない場合、Ｘ６〜Ｘ９のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１〜Ｘ１０のいずれかが置換されている場合、該Ｘは可変してＣを表し；
Ｘ１０が存在せず、およびＸ６〜Ｘ９の少なくとも１個がＯであり、およびＸ６〜Ｘ９のうちの２個がＮであり、Ｘ１〜Ｘ５の全てがＣを表す場合、Ｘ３は未置換であるかまたはＦ，Ｂｒ、Ｉもしくは以下からなる群より選択される部分、からなる群より選択されるメンバーで置換され：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣであって、ＲＣは前記に定義のとおりであり；
ｂ）Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルであって、該基は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、この１〜３個はハロであり、この１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、その０〜１個はＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分を表すか、あるいは１〜２個のＲ２基はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルコキシを表し、かつ残りのＲ２基は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択されるか、または１個のＲ２基は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、かつ残りのＲ２基はＨもしくはハロであるか、または
２個のＲ２基が一緒になって、縮合フェニル環を表すか、またはＢ環は、０〜１個のＳ、０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表してもよく、そして残りのＲ２基は、Ｈ、ハロ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、
該フェニル環または縮合複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜３アルキル、もしくはハロＣ１〜３アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜３アルキルもしくはハロＯＣ１〜３アルキル基、または以下からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ；
ｂ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
（ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールおよびＨＡＲはさらに、場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールまたはＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
ならびにＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシまたはＳ（Ｏ）ｙＣ１〜３アルキルを表し、ここでｙは、０、１または２であり、そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチルまたは１〜３個のハロ基で置換されたメチルを表す。］
ＲＣは、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルは、場合により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロおよびＣ１〜３アルキルから選択され、その１〜２個はＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１からＸ１０は、Ｃ、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を表し、６個までのヘテロ原子が存在し；
Ｘ１が存在する場合、Ｘ１〜Ｘ５のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１が存在しない場合、Ｘ２〜Ｘ５のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在する場合、Ｘ６〜Ｘ１０のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在しない場合、Ｘ６〜Ｘ９のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１〜Ｘ１０のいずれかが置換されている場合、該Ｘは可変してＣを表し；
Ｘ１０が存在せず、およびＸ６〜Ｘ９の少なくとも１個がＯであり、およびＸ６〜Ｘ９のうちの２個がＮであり、Ｘ１〜Ｘ５の全てがＣを表す場合、Ｘ３は未置換であるかまたはＦ，Ｂｒ、Ｉもしくは以下からなる群より選択される部分、からなる群より選択されるメンバーで置換され：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣであって、ＲＣは前記に定義のとおりであり；
ｂ）Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルであって、該基は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、この１〜３個はハロであり、この１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、その０〜１個はＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分を表すか、あるいは１〜２個のＲ２基はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルコキシを表し、かつ残りのＲ２基は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択されるか、または１個のＲ２基は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、かつ残りのＲ２基はＨもしくはハロであるか、または
２個のＲ２基が一緒になって、縮合フェニル環を表すか、またはＢ環は、０〜１個のＳ、０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表してもよく、そして残りのＲ２基は、Ｈ、ハロ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、
該フェニル環または縮合複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜３アルキル、もしくはハロＣ１〜３アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜３アルキルもしくはハロＯＣ１〜３アルキル基、または以下からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ；
ｂ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
（ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールおよびＨＡＲはさらに、場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールまたはＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
ならびにＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシまたはＳ（Ｏ）ｙＣ１〜３アルキルを表し、ここでｙは、０、１または２であり、そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチルまたは１〜３個のハロ基で置換されたメチルを表す。］
本発明は、他に記載されない限り、以下に規定される用語を使用して本明細書中に詳細に記載される。
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルのような接頭詞「ａｌｋ」を有する他の基は、示された数の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状、またはその組合せを意味する。数が特定されない場合、直鎖アルキル基としては１〜６個の炭素原子を、および分岐鎖アルキル基としては３〜７個の炭素原子を意図するものとする。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルの一部であり、原子の数が特定されない場合、縮環した１〜３個の炭素環が形成され、３〜７個の炭素原子を意図するものとする。「シクロアルキル」はまた、連結の点が非芳香族部分にあるアリール基に縮環した単環を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、そしてこれは直鎖、分岐鎖またはその組合せであってよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、そしてこれは直鎖、分岐鎖またはその組合せであってよい。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
「アリール」（Ａｒ）は、６〜１０個の炭素原子を含む単環式および二環式の芳香族環を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、他に記載されない限り、単環式もしくは二環式のＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環、または環系を意味し、各環は５〜６個の原子を含む。例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリイル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。ヘテロアリールはまた、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルのような非芳香族性のまたは部分的に芳香族性の複素環に縮環した芳香族炭素環式または複素環式基、およびシクロアルキル環に縮環した芳香族複素環基を包含する。ヘテロアリールはまた、例えばピリジニウムのような荷電された形態の基を包含する。
「ヘテロサイクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は他に記載されない限り、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式および二環式の飽和環、ならびに環系を意味し、当該環のそれぞれは、３〜１０個の原子を有し、その接合点は炭素または窒素であってよい。「ヘテロサイクリル」の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、テトラヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。その用語はまた、窒素を介して縮合する２−もしくは４−ピリドン、またはＮ置換型−（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換型ウラシル）のような、非芳香族性の部分的不飽和単式環を包含する。ヘテロサイクリルはさらに、例えば、ピペリジニウムのような荷電された形態の部分を包含する。
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
句「実質的な顔面紅潮の不存在下」は、ニコチン酸を治療的な量で投与した場合にしばしば見られる副作用をいう。ニコチン酸の顔面紅潮の影響は、通常、患者が治療的用量の薬物に対して耐性を生じるので、ほとんど頻繁でなくかつ重篤でなくなったが、顔面紅潮の影響はなおある程度生じ、そして一過性であり得る。従って「実質的な顔面紅潮の不存在下」は、それが生じる場合の顔面紅潮の低減された重篤度、またはそうでなければ生じ得るよりもより少ない顔面紅潮の事象をいう。好ましくは、顔面紅潮の発生は（ナイアシンに比較して）、少なくとも約３分の１減少され、より好ましくは発生は２分の１減少され、および最も好ましくは顔面紅潮の発生は約３分の２以上減少される。同様に、重篤度は（ナイアシンに比較して）、好ましくは少なくとも約３分の１、より好ましくは少なくとも２分の１、および最も好ましくは少なくとも約３分の２減少される。明らかに顔面紅潮の発生および重篤度の１００パーセントの減少が最も好ましいが、それは要求されない。
本発明の１つの局面は、式Ｉ：
［式中：
Ｙは、ＣまたはＮを表し；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨまたはＦを表し；
ｎは、１〜５の整数を表し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、
または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃを表し；
ＲＣは、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルは、場合により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロおよびＣ１〜３アルキルから選択され、その１〜２個はＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１からＸ１０は、Ｃ、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を表し、６個までのヘテロ原子が存在し；
Ｘ１が存在する場合、Ｘ１〜Ｘ５のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１が存在しない場合、Ｘ２〜Ｘ５のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在する場合、Ｘ６〜Ｘ１０のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在しない場合、Ｘ６〜Ｘ９のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１〜Ｘ１０のいずれかが置換されている場合、該Ｘは可変してＣを表し；
Ｘ１０が存在せず、およびＸ６〜Ｘ９の少なくとも１個がＯであり、およびＸ６〜Ｘ９のうちの２個がＮであり、Ｘ１〜Ｘ５の全てがＣを表す場合、Ｘ３は未置換であるかまたはＦ，Ｂｒ、Ｉもしくは以下からなる群より選択される部分、からなる群より選択されるメンバーで置換され：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣであって、ＲＣは前記定義のとおりであり；
ｂ）Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルであって、該基は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、この１〜３個はハロであり、この１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、その０〜１個はＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、およびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分を表すか、あるいは１〜２個のＲ２基はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、もしくはハロＣ１〜６アルコキシを表し、かつ残りのＲ２基は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択されるか、または１個のＲ２基は前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、かつ残りのＲ２基はＨもしくはハロであるか、または
２個のＲ２基が一緒になって、縮合フェニル環を表すか、またはＢ環は、０〜１個のＳ、０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表してもよく、そして残りのＲ２基はＨ，ハロ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、
該フェニル環または縮合複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜３アルキル、もしくはハロＣ１〜３アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜３アルキルもしくはハロＯＣ１〜３アルキル基、または以下からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ；
ｂ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
（ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールおよびＨＡＲはさらに、場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールまたはＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
ならびにＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシまたはＳ（Ｏ）ｙＣ１〜３アルキルを表し、ここでｙは、０、１または２であり、そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチルまたは１〜３個のハロ基で置換されたメチルを表す。］
ＲＣは、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルは、場合により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロおよびＣ１〜３アルキルから選択され、その１〜２個はＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１からＸ１０は、Ｃ、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を表し、６個までのヘテロ原子が存在し；
Ｘ１が存在する場合、Ｘ１〜Ｘ５のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１が存在しない場合、Ｘ２〜Ｘ５のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在する場合、Ｘ６〜Ｘ１０のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在しない場合、Ｘ６〜Ｘ９のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１〜Ｘ１０のいずれかが置換されている場合、該Ｘは可変してＣを表し；
Ｘ１０が存在せず、およびＸ６〜Ｘ９の少なくとも１個がＯであり、およびＸ６〜Ｘ９のうちの２個がＮであり、Ｘ１〜Ｘ５の全てがＣを表す場合、Ｘ３は未置換であるかまたはＦ，Ｂｒ、Ｉもしくは以下からなる群より選択される部分、からなる群より選択されるメンバーで置換され：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣであって、ＲＣは前記定義のとおりであり；
ｂ）Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルであって、該基は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、この１〜３個はハロであり、この１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、その０〜１個はＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、およびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分を表すか、あるいは１〜２個のＲ２基はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、もしくはハロＣ１〜６アルコキシを表し、かつ残りのＲ２基は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択されるか、または１個のＲ２基は前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、かつ残りのＲ２基はＨもしくはハロであるか、または
２個のＲ２基が一緒になって、縮合フェニル環を表すか、またはＢ環は、０〜１個のＳ、０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表してもよく、そして残りのＲ２基はＨ，ハロ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、
該フェニル環または縮合複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜３アルキル、もしくはハロＣ１〜３アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜３アルキルもしくはハロＯＣ１〜３アルキル基、または以下からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ；
ｂ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
（ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールおよびＨＡＲはさらに、場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールまたはＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
ならびにＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシまたはＳ（Ｏ）ｙＣ１〜３アルキルを表し、ここでｙは、０、１または２であり、そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチルまたは１〜３個のハロ基で置換されたメチルを表す。］
興味深い化合物のある群は、ＹがＣを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、ＲａおよびＲｂがＨ、Ｃ１〜３アルキルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
特に、興味深い化合物の別の群は、ＲａおよびＲｂの一方または両方がＣ１〜３アルキルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、ＲａおよびＲｂの一方または両方がメチルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、Ｒａがメチルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
さらにより特別には、興味深い化合物の別の群は、ＲａおよびＲｂの両方がメチルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、ｎが整数１、２または３を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、ｎが２を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｒ１がＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、Ｒ１がＣＯ２Ｈを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｒ４がＨまたはハロを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｒ４がハロを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
さらにより特別には、興味深い化合物の別の群は、Ｒ４がフルオロを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
なおより特別には、興味深い化合物の別の群は、アミド窒素の４位のＲ４がフルオロを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｒ４がＨを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ａ環がフェニル、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾールおよびチオフェンからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ａ環がチアゾール、オキサジアゾールおよびピラゾールからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ａ環がフェニルまたはチアゾリル環を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、Ａ環がフェニル環を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｂ環がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、フラニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｂ環がフェニル、ピリジル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、Ｂ環がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフラニル環を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、Ｂ環がフェニルまたはピリジル環を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
特に興味深い化合物の別の群は、Ｂ環がピリジルを表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、各Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または以下ａ）〜ｅ）からなる群から選択される部分を表す、式Ｉの化合物に関する。
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
ｃ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、またはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであって、その０〜３個はハロであり、その０〜１個はＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、およびアリールからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル基、およびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよいアリールを表し、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表す。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
ｃ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、またはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであって、その０〜３個はハロであり、その０〜１個はＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、およびアリールからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル基、およびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよいアリールを表し、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表す。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
興味深い化合物の別の群は、２個のＲ２が一緒になって縮合フェニル環、または０〜１個のＳ，０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表し、そして残りのＲ２基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または以下のａ）〜ｅ）からなる群より選択される部分である、式Ｉの化合物に関する。
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
ｃ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’はＨ、ＣＨ３またはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであって、その０〜３個はハロであり、その０〜１個はＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよいアリールを表し、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し、
該縮合フェニル環または複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜２アルキル、またはハロＯＣ１〜２アルキル基、または以下ａ）〜ｄ）からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２であって、該アルキル部分は場合により１から３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜２アルキルまたはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＨ，ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表す。
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
ｃ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’はＨ、ＣＨ３またはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであって、その０〜３個はハロであり、その０〜１個はＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよいアリールを表し、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し、
該縮合フェニル環または複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜２アルキル、またはハロＯＣ１〜２アルキル基、または以下ａ）〜ｄ）からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２であって、該アルキル部分は場合により１から３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜２アルキルまたはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＨ，ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表す。
より特別には、興味深い化合物の別の群は、１個のＲ２がＨ、ＯＨ，ＣＦ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＭｅＳＯ２−またはＨＯＣＨ２−を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
さらにより特別には、興味深い化合物の別の群は、１個のＲ２がＨ、ＯＨ，ＣＦ３、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＭｅＳＯ２−またはＨＯＣＨ２−を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
さらにより特別には、興味深い化合物の別の群は、１個のＲ２がＯＨまたはＮＨ２を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセットにおいて、全ての他の可変は式Ｉについてはじめに規定のとおりである。
本発明の範囲内に分類される化合物の例を以下の表１に記載する。
薬学的に許容される塩およびその溶媒和物も同様に包含される。
式Ｉの化合物の多くは、不斉中心を含み、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。このようなすべての異性体が包含される。
さらに、一般式Ｉにおいて１つの立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法により、キラル環境の存在下でそれらのエナンチオマーに分離され得る。複数の立体中心を有するキラル化合物はまた、当業者に公知の方法によりそれらの物理的特性に基づいてアキラルな環境下で、それらのジアステレオマーに分離され得る。ラセミ体として得られる単一のジアステレオマーは、上記のようにそれらのエナンチオマーに分離され得る。
所望される場合、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離される。分離は、例えば式１の化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングし、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離するような、当該分野において周知の方法により実施される。カップリング反応はしばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は付加したキラル残基をジアステレオマー化合物から切り離し、実質的に純粋なエナンチオマーに変換される。
式Ｉの化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離され、この方法は当該分野において周知である。
あるいは、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成によって得られ得る。
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる点での付加である互変異性体として存在する。例えば、ケトンおよびそのエノール体は、ケト−エノール互変異性体である。または、例えば２−ヒドロキシキノリンは、互変異性の２−キノロン体として存在する。個々の互変異性体およびその混合物が含まれる。
投与情報
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量は、広範な制限内で変化する。任意の特定の患者についての特定の投薬のレジメおよびレベルは、年齢、体重、総合的な健康、性別、食習慣、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組合せ、および患者の症状の重篤度を含む多様な因子に依存する。これらの因子の考慮は、症状の進行を防止、対抗または拘束するために必要な治療的に有効なまたは予防的に有効な投薬量を決定する目的のために、当業者の十分な範囲内にある。一般的に、化合物は、低くて約０．０１ｍｇ／日から高くて約２０００ｍｇ／日にわたる量において、単回または分割用量で投与される。代表的な投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１ｇ／日である。最初により少ない投薬量が使用され、そして投薬量は、悪影響をさらに最小にするように増加される。本明細書に記載の化合物は、患者の対応する病状を治療または予防するための適切な期間として、日々の基準で投与され、数ヶ月、数年または患者の生涯継続する治療の形態を包含する。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量は、広範な制限内で変化する。任意の特定の患者についての特定の投薬のレジメおよびレベルは、年齢、体重、総合的な健康、性別、食習慣、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組合せ、および患者の症状の重篤度を含む多様な因子に依存する。これらの因子の考慮は、症状の進行を防止、対抗または拘束するために必要な治療的に有効なまたは予防的に有効な投薬量を決定する目的のために、当業者の十分な範囲内にある。一般的に、化合物は、低くて約０．０１ｍｇ／日から高くて約２０００ｍｇ／日にわたる量において、単回または分割用量で投与される。代表的な投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１ｇ／日である。最初により少ない投薬量が使用され、そして投薬量は、悪影響をさらに最小にするように増加される。本明細書に記載の化合物は、患者の対応する病状を治療または予防するための適切な期間として、日々の基準で投与され、数ヶ月、数年または患者の生涯継続する治療の形態を包含する。
組合せ療法
１つ以上のさらなる活性薬剤が、本明細書に記載の化合物とともに投与され得る。さらなる活性薬剤は、脂質を修飾する化合物または他の薬学的活性を有する薬剤、または脂質を修飾する効果および他の薬学的活性の両方を有する薬剤であり得る。用いられ得るさらなる活性薬剤の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびその薬学的に許容される塩およびエステルを含むがこれに限定されず、それらのラクトン化またはジヒドロキシオープンアシッド型のスタチンを包含し、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトロバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４としても呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ９７／２３２００号参照）、およびロスバスタチン（クレストール（登録商標）としても知られる；米国特許第５，２６０，４４０号参照）を含むがこれらに限定されない；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素（ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）阻害剤（またスクアレン合成酵素（ｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤として知られる）、アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸抑制剤；ＬＤＬ受容体誘導剤；例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンのような血小板凝集阻害剤；例えばピオグリタゾンおよびロジグリタゾンのような一般にグリタゾンとして称される化合物、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物、ならびにチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲ−γアゴニストを含むヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト；クロフィブレート、微粉末化フェノフィブレートを含むフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルのようなＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲα／γ双アゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）、およびＨＣｌ塩のような薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしてまた知られる）；葉酸、またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩のような薬学的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣ、Ｅおよびベータカロテンのような抗酸化ビタミン；βブロッカー；ロサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼンのようなカルシウムチャネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物；５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物；アンタゴニストおよびアゴニストの両方を含むファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド；ＬＸＲ−βリガンド；ナトリウムアレンドロネートのようなビスホスホネート化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；ならびに血管炎症を緩和する化合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
１つ以上のさらなる活性薬剤が、本明細書に記載の化合物とともに投与され得る。さらなる活性薬剤は、脂質を修飾する化合物または他の薬学的活性を有する薬剤、または脂質を修飾する効果および他の薬学的活性の両方を有する薬剤であり得る。用いられ得るさらなる活性薬剤の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびその薬学的に許容される塩およびエステルを含むがこれに限定されず、それらのラクトン化またはジヒドロキシオープンアシッド型のスタチンを包含し、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトロバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４としても呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ９７／２３２００号参照）、およびロスバスタチン（クレストール（登録商標）としても知られる；米国特許第５，２６０，４４０号参照）を含むがこれらに限定されない；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素（ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）阻害剤（またスクアレン合成酵素（ｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤として知られる）、アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸抑制剤；ＬＤＬ受容体誘導剤；例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンのような血小板凝集阻害剤；例えばピオグリタゾンおよびロジグリタゾンのような一般にグリタゾンとして称される化合物、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物、ならびにチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲ−γアゴニストを含むヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト；クロフィブレート、微粉末化フェノフィブレートを含むフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルのようなＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲα／γ双アゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）、およびＨＣｌ塩のような薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしてまた知られる）；葉酸、またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩のような薬学的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣ、Ｅおよびベータカロテンのような抗酸化ビタミン；βブロッカー；ロサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼンのようなカルシウムチャネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物；５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物；アンタゴニストおよびアゴニストの両方を含むファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド；ＬＸＲ−βリガンド；ナトリウムアレンドロネートのようなビスホスホネート化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；ならびに血管炎症を緩和する化合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
コレステロール吸収阻害剤もまた、本発明において使用され得る。このような化合物は、腸管腔から小腸壁の腸細胞へのコレステロールの移動をブロックし、従って血清コレステロールレベルを減少する。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，８４６，９６６号、同第５，６３１，３６５号、同第５，７５７，１１５号、同第６，１３３，００１号、同第５，８８６，１７１号、同第５，８５６，４７３号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７３９，３２１号、同第５，９１９，６７２号において、ならびにＰＣＲ出願第ＷＯ ００／６３７０３号、同第ＷＯ ００／６０１０７号、同第ＷＯ ００／３８７２５号、同第ＷＯ ００／３４２４０号、同第ＷＯ ００／２０６２３号、同第ＷＯ ９７／４５４０６号、同第ＷＯ ９７／１６４２４号、同第ＷＯ ９７／１６４５５号、および同第ＷＯ ９５／０８５３２号に記載される。最も顕著なコレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載される１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られるエゼチミベである。
コレステロール吸収阻害剤の治療的有効量は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの投与を含み、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。
糖尿病患者に対して、本発明において使用される化合物が従来の糖尿病薬剤とともに投与され得る。例えば、本明細書中に記載されるような治療を受ける糖尿病患者はまた、インスリンまたは経口抗糖尿病薬剤を服用し得る。本明細書中で有用な経口抗糖尿病薬剤の１つの例は、メトホルミンである。
これらのナイアシン受容体アゴニストがある程度の血管拡張を誘導する事象において、式Ｉの化合物は血管拡張抑制剤とともに同時投与され得ることが理解される。従って、本明細書中で記載される方法の１つの局面は、顔面紅潮を減少する化合物と組合せた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。この点に関しては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などのような従来の化合物が従来の用量にて有用である。あるいは、ＤＰアンタゴニストが同様に有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量および選択性としては、ＤＰアンタゴニストがＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節することなくＤＰ受容体を選択的に調節できるものである。特に、ＤＰ受容体アンタゴニストは、ＤＰ受容体での親和性（すなわちＫｉ）を有し、これはＣＲＴＨ２受容体の親和性よりも少なくとも約１０倍高い（数値的により低いＫｉ値）。これらの指針に従ってＤＰと選択的に相互作用する任意の化合物は「ＤＰ選択的」とみなされる。
哺乳類患者、特にヒトにおいて顔面紅潮の影響の低減または防止のために有用な、本明細書に記載されたＤＰアンタゴニストの投薬量としては、単回のまたは分割した場合の１日量において、低くて約０．０１ｍｇ／日から高くて約１００ｍｇ／日の範囲が挙げられる。好ましくは、投薬量は、日々の単回のまたは分割投与において、約０．１ｍｇ／日〜高くとも１．０ｇ／日である。
ＤＰ受容体を選択的に拮抗し、そして顔面紅潮の影響を抑制するために特に有用な化合物の例としては、以下の化合物ならびにその塩および溶解和物が挙げられる：
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶解和物、およびＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱することなく、単回または複数回の日々の投与として、例えば、ｂｉｄ、ｔｉｄまたはｑｉｄとして、同時にまたは連続して投与され得る。持続性放出物質が２４時間を超える放出プロフィールを示すような持続性放出製品が所望される場合には、投薬は１日おきで投与され得る。しかし、単回の１日投与が好ましい。同様に朝または夕の投与が利用され得る。
塩および溶媒和物
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物はまた、本発明に包含され、そしてこの点ではニコチン酸の多数の薬学的に許容される塩および溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウムおよびカリウムは、本明細書中で記載されるように有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特にカルシウムおよびマグネシウムは、本明細書中に記載されるように有用な塩を形成する。アンモニウムおよび置換アンモニウム化合物のような多様なアミン塩もまた、本明細書中で記載されるように有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和形態は、本発明の範囲内で有用である。例としては、ヘミ水和物、モノ−、ジ−、トリ−およびセスキ水和物が挙げられる。
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物はまた、本発明に包含され、そしてこの点ではニコチン酸の多数の薬学的に許容される塩および溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウムおよびカリウムは、本明細書中で記載されるように有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特にカルシウムおよびマグネシウムは、本明細書中に記載されるように有用な塩を形成する。アンモニウムおよび置換アンモニウム化合物のような多様なアミン塩もまた、本明細書中で記載されるように有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和形態は、本発明の範囲内で有用である。例としては、ヘミ水和物、モノ−、ジ−、トリ−およびセスキ水和物が挙げられる。
本発明の化合物には、薬学的に許容されるエステルおよび代謝的に不安定なエステルを含む。代謝的に不安定なエステルとしては、Ｃ１〜４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが挙げられる。多くのプロドラッグ戦略が当業者に公知である。このような戦略の１つとしては、リジンのようなペンダント求核性を有する処理アミノ酸無水物が挙げられ、それ単独で環形成し、遊離酸を放出する。同様に、アセトン−ケタールジエステルは、アセトン、酸および活性酸に分解されるので、使用することができる。
本発明で使用される化合物は、任意の従来の投与経路を介して投与され得る。投与の好ましい経路は経口である。
薬学的組成物
本明細書中に記載の薬学的組成物は、一般的に薬学的に許容される担体と組合わせた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
本明細書中に記載の薬学的組成物は、一般的に薬学的に許容される担体と組合わせた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
適切な経口組成物の例としては、錠剤、カプセル、トローチ、薬用キャンデー、懸濁液、散剤もしくは顆粒、乳濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。担体成分の例としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香料、着色剤、保存剤などが挙げられる。希釈剤の例としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられる。造粒剤および崩壊剤の例としては、コーンスターチおよびアルギン酸が挙げられる。結合剤の例としては、スターチ、ゼラチン、およびアカシアが挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。錠剤は、コーティングされないか、または公知の技術によってコーティングされ得る。このようなコーティングは、分解、すなわち胃腸管における吸収を遅延し、それによってより長期間にわたる持続性の作用を提供する。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別の治療薬剤および担体と組合されて、固定した組合せの製品を形成する。この固定した組合せの製品は、経口使用のために錠剤またはカプセルであってよい。
より好ましくは、本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（約１〜約１０００ｍｇ）、および第２の治療薬剤（約１〜約５００ｍｇ）は、薬学的に許容される担体と組合せて、経口使用のための錠剤またはカプセルを提供する。
長期間にわたる持続性放出は、製剤において特に重要であろう。モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が用いられ得る。投薬形態はまた、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ、制御された放出のための浸透圧性治療錠剤が形成される。
別の制御された放出技術がまた利用可能であり、そして本明細書中に包含される。持続性放出錠剤においてニコチン酸の放出を遅延するために有用な典型的な成分としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、スターチなどのような種々のセルロース化合物が挙げられる。種々の天然および合成材料はまた、持続性放出処方物に使用される。例としては、アルギン酸および種々のアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、セチルアルコールのような種々の長鎖アルコールおよびビーズワックスが挙げられる。
必要に応じ、そしてさらにより興味深い錠剤としては、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびシンバスタチンまたはアトルバスタチンのようなＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含むものである。この特定の実施態様は、必要に応じてＤＰアンタゴニストを同様に含有してもよい。
本発明による持続性放出錠剤の典型的な放出時間枠は、約１時間から長くとも約４８時間、好ましくは約４〜約２４時間、より好ましくは約８〜約１６時間の範囲である。
硬質ゼラチンカプセルは、経口使用のための別の固体投薬形態を構成する。このようなカプセルは同様に、上記のような担体材料と混合した有効成分を包含する。軟質ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールのような水混和性溶媒、またはピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油を混合した有効成分を含む。
水性懸濁液はまた、水性懸濁液の製造に適した腑形剤と混合した活性な材料を含むものとする。このような腑形剤としては、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアカシアのような懸濁剤；例えばレシチンのような分散剤または湿潤剤；例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような保存剤、着色剤、香料、甘味料などが挙げられる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した散剤および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合することにより有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤、および懸濁剤は、上記したそれらの薬剤により例示される。
シロップおよびエリキシルがまた処方され得る。
より詳細には、興味深い薬学的組成物としては、薬学的に許容される担体と組合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および化合物Ａ〜ＡＪからなる群より選択されるＤＰ受容体アンタゴニストを包含する持続性放出錠剤である。
さらに別の、より特に興味深い薬学的組成物としては、薬学的に許容される担体と組合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群より選択されるＤＰアンタゴニスト化合物を包含する。
さらに別の、より特に興味深い薬学的組成物としては、薬学的に許容される担体と組合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、およびＡＪからなる群より選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト化合物、およびシンバスタチンまたはアトルバスタチンを包含する持続性放出錠剤である。
用語「組成物」はまた、上記の薬学的組成物を包含することに加えて、有効成分、活性薬剤、もしくは腑形剤の任意の２つ以上の組合せ、複合体もしくは凝集体からまたは１つ以上の成分の解離物からまたは１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から生じる任意の製品を包含する。従って、本発明の薬学的組成物は、この化合物、任意の追加の有効成分および薬学的に許容される添加剤を混合または組合せることによって作製される組成物を包含する。
本発明の別の局面は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＤＰアンタゴニストの使用に関する。この薬剤は本明細書中に記載された使用である。
より特別には、本発明の別の局面は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト、およびシンバスタチンのようなＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の使用に関する。この薬剤は本明細書中に記載された使用である。
本発明の化合物は、抗高脂血症活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質、および総コレステロールの減少、ならびにＨＤＬ−Ｃの増加を引き起こす。従って、本発明の化合物は異常脂質血症の治療に有用である。従って本発明は、当該症状の治療、予防、または逆転に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによる、アテローム性動脈硬化症ならびに本明細書中に記載される他の疾患および症状の治療、予防または逆転に関する。このことは、顔面紅潮の影響を、頻度および／または重篤度に関して予防、減少または最小化しながら、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を当該症状の治療または予防に有効な量を投与することによってヒトにおいて達成される。
興味深い本発明の１つの局面は、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であり、実質的な顔面紅潮の不存在下で、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法に関し、血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において異常脂質血症を治療する方法に関し、異常脂質血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬレベルを減少する方法に関し、実質的な顔面紅潮の不存在下で、患者において血清ＶＬＤＬまたはＬＤＬレベルを減少するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において血清トリグリセリドレベルを減少する方法に関し、血清トリグリセリドレベルを減少するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において血清Ｌｐ（ａ）レベルを減少する方法に関し、血清Ｌｐ（ａ）を減少するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。本明細書中、Ｌｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）をいう。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関し、糖尿病を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者において代謝症候群を治療する方法に関し、代謝症候群を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
特に興味深い本発明の別の局面は、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、糖尿病、代謝症候群または関連する症状を治療する方法に関し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を包含し、その組み合わせは、実質的な顔面紅潮の不存在下で、アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、糖尿病または関連する症状を治療するのに有効な量の使用で投与され得る。
特に興味深い本発明の別の局面は、ＤＰ受容体アンタゴニストが化合物Ａ〜ＡＪならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群より選択される上記方法に関する。
式Ｉの化合物の合成方法
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによって調製される。これらの構造クラスに対する別の合成アプローチを当業者が想像できることが理解される。それゆえこれらの反応スキームは本発明の範囲を制限するものとして解釈するべきではない。全ての置換基は他に示されない限り、上記定義のとおりである。
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによって調製される。これらの構造クラスに対する別の合成アプローチを当業者が想像できることが理解される。それゆえこれらの反応スキームは本発明の範囲を制限するものとして解釈するべきではない。全ての置換基は他に示されない限り、上記定義のとおりである。
実施例
以下の実施例は、本発明をより十分に説明するために提供され、他に言及されない限りいかなる方法でも範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
（ｉ）全ての操作は室温または大気温度にて、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度にて行われ；
（ｉｉ）溶媒のエバポレートは、５０℃までの湯浴温度で減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、回転式エバポレーターを使用して行われ；
（ｉｉｉ）反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追い、本明細書中でＬＣＭＳと称される質量分析（ＭＳ）がつづき、そして任意の反応時間は説明のためのみに与えられ；
（ｉｖ）全ての最終化合物の構造は、少なくとも１つの以下の技術（：ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトル分析）によって確認され、そして純度は少なくとも１つの以下の技術（ＴＬＣまたはＨＰＬＣ）によって確認され、
（ｖ）１Ｈ ＮＭＲは、指示された溶媒を使用して、Ｖａｒｉａｎ ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ機器のいずれかで、５００または６００ＭＨｚで記録され；線図が列挙される場合、ＮＭＲデータは主要な診断プロトンについてのデルタ値の形態であり、残余の溶媒ピーク（水素の多重度および数）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）として与えられ；シグナルの形状に使用される従来の略語は以下であり：ｓ．１重項；ｄ．２重項（見かけ）；ｔ．３重項（見かけ）；ｍ．多重項；ｂｒ．広いなど；
（ｖｉ）ＭＳデータはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットにより記録され、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）ＨＰＬＣ機器と接続し、そしてＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェア上で操作し；エレクトロスプレイイオン化には陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出が使用され；ＬＣＭＳ ＥＳ＋の方法としては、１〜２ｍＬ／分、５．５分間にわたり１０〜９５％Ｂ直線的勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、そしてＬＣＭＳ ＥＳ−の方法としては、１〜２ｍＬ／分、５．５分間にわたり１０〜９５％Ｂ直線的勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であり、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８−３．５μｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ、ならびにダイオードアレイ検出を用い；
（ｖｉｉ）分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の精製としては、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８−５μｍ−３０×１００ｍｍＩＤ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ ｄＣ１８−５μｍ−２０×１００ｍｍＩＤ；２０ｍＬ／分、１５分にわたり１０〜１００％Ｂ直線的勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、そしてＶａｒｉａｎシステムにおけるダイオードアレイ検出のいずれかにおいて行われ；
（ｖｉｉｉ）分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の自動化精製は、０〜５０％のアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）により２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍｉ．ｄ．）Ｇｉｌｓｏｎシステムにおいて行われ；
（ｉｘ）分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈから市販されるシリカゲルコート２０×２０ｃｍガラスプレップ上で行われ、またはカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）、またはバイオテージカートリッジシステムを使用するガラスシリカゲルカラム上で行われ；
（ｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略号が使用され；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（等価物）、ＩＣ５０（５０％最大阻害モル濃度）、ＥＣ５０（５０％最大効力または応答モル濃度）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）；
（ｘｉ）頭字語の定義は以下のとおりである。
ｒｔまたはＲＴは室温であり：
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり：
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；
ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；
ＤＣＭはジクロロメタン（塩化メチレン）であり；
ＤＭＥはジメトキシエタンである。
以下の実施例は、本発明をより十分に説明するために提供され、他に言及されない限りいかなる方法でも範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
（ｉ）全ての操作は室温または大気温度にて、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度にて行われ；
（ｉｉ）溶媒のエバポレートは、５０℃までの湯浴温度で減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、回転式エバポレーターを使用して行われ；
（ｉｉｉ）反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追い、本明細書中でＬＣＭＳと称される質量分析（ＭＳ）がつづき、そして任意の反応時間は説明のためのみに与えられ；
（ｉｖ）全ての最終化合物の構造は、少なくとも１つの以下の技術（：ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトル分析）によって確認され、そして純度は少なくとも１つの以下の技術（ＴＬＣまたはＨＰＬＣ）によって確認され、
（ｖ）１Ｈ ＮＭＲは、指示された溶媒を使用して、Ｖａｒｉａｎ ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ機器のいずれかで、５００または６００ＭＨｚで記録され；線図が列挙される場合、ＮＭＲデータは主要な診断プロトンについてのデルタ値の形態であり、残余の溶媒ピーク（水素の多重度および数）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）として与えられ；シグナルの形状に使用される従来の略語は以下であり：ｓ．１重項；ｄ．２重項（見かけ）；ｔ．３重項（見かけ）；ｍ．多重項；ｂｒ．広いなど；
（ｖｉ）ＭＳデータはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットにより記録され、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）ＨＰＬＣ機器と接続し、そしてＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェア上で操作し；エレクトロスプレイイオン化には陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出が使用され；ＬＣＭＳ ＥＳ＋の方法としては、１〜２ｍＬ／分、５．５分間にわたり１０〜９５％Ｂ直線的勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、そしてＬＣＭＳ ＥＳ−の方法としては、１〜２ｍＬ／分、５．５分間にわたり１０〜９５％Ｂ直線的勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であり、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８−３．５μｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ、ならびにダイオードアレイ検出を用い；
（ｖｉｉ）分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の精製としては、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８−５μｍ−３０×１００ｍｍＩＤ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ ｄＣ１８−５μｍ−２０×１００ｍｍＩＤ；２０ｍＬ／分、１５分にわたり１０〜１００％Ｂ直線的勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、そしてＶａｒｉａｎシステムにおけるダイオードアレイ検出のいずれかにおいて行われ；
（ｖｉｉｉ）分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の自動化精製は、０〜５０％のアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）により２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍｉ．ｄ．）Ｇｉｌｓｏｎシステムにおいて行われ；
（ｉｘ）分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈから市販されるシリカゲルコート２０×２０ｃｍガラスプレップ上で行われ、またはカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）、またはバイオテージカートリッジシステムを使用するガラスシリカゲルカラム上で行われ；
（ｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略号が使用され；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（等価物）、ＩＣ５０（５０％最大阻害モル濃度）、ＥＣ５０（５０％最大効力または応答モル濃度）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）；
（ｘｉ）頭字語の定義は以下のとおりである。
ｒｔまたはＲＴは室温であり：
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり：
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；
ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；
ＤＣＭはジクロロメタン（塩化メチレン）であり；
ＤＭＥはジメトキシエタンである。
実施例１
市販の３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン−エタノール（１：１）（５ｍＬ）中、フェニルボロン酸（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、触媒のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、ビアリールプロピオン酸中間体を得た。この酸（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に希釈し、塩化チオニル（０．５ｍＬ）で処理し、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートし、そして酸塩化物をトルエンで２回共沸した。残った黄色の油の３分の１をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、次いでアントラニル酸（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を２時間、加熱還流した。次いで混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ＋−１）。
実施例２
トリメチルホスホノアセテート（８９０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に希釈し、０℃に冷却し、そしてｎ−ブチリチウム（１．６Ｍ、３．７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）で脱プロトン化した。反応混合物を３０分間熟成し、次いで市販の４−ヨードアセトフェノン（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液で処理した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１時間維持し、さらに５０℃で３時間加温し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで分配した。有機層を分離し硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、ＳｉＯ２、５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、メチルエノアート中間体を得た。このメチルエステル（６９０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１）（２０ｍＬ）で、一晩けん化した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（１５ｍＬ）で抽出し、水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで３０％イソプロパノール／クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機区分を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、そして粗固体を精製することなく次の工程に使用した。この中間体のエン酸（５９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニルで活性化し、そして実施例１の記載に類似の方法でアントラニル酸と縮合して、所望のヨードアクリルアミド中間体を得た。このヨウ化物（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載の条件下で４−ヒドロキシフェニルボロン酸と縮合することにより、ビアリール生成物を得た。このビアリールアクリルアミド中間体（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中、水素充填バルーンを用いて触媒のパラジウムカーボンで処理し、１気圧下、２時間水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋−１）。
実施例３
実施例３は、そのメチルエステル誘導体である実施例１５（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン（２ｍＬ）中で、ボロントリブロミド（０．３ｍＬ）を用いる脱メチル化反応により調製され得る。反応混合物を２時間熟成し、水でクエンチし、減圧下、エバポレーションにより容量を減少させ、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより直接精製して所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６０（Ｍ＋−１）。
実施例４
市販の３−ベンジルオキシフェニル酢酸（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、メタノール中、触媒パラジウムカーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ）で処理し、水素充填バルーンを用いて１気圧にて水素化した。反応混合物を、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮し、そして次の工程に直接使用した。このフェノール中間体（６４７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に希釈し、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応完了時、反応混合物を減圧下で濃縮し、トリフレートを分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製した。このトリフレートメチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１−ナフチルボロン酸（５７２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１０％触媒テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび１０当量の炭酸カリウムと合わせ、トルエン−水（３：１）（７ｍＬ）で希釈した。反応混合物を密封チューブ中で一晩還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、水と塩化メチレンとの間で分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、そして残渣を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製した。メチルエステルを、実施例２に類似の方法によりＬｉＯＨでけん化し、そして得られた酢酸中間体（０．７４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中、ＨＯＡｔ（１．５当量、１５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５当量、２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびアントラニル酸ベンジル（１．５当量、２５２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と混合した。標準的な抽出操作により、粗縮合アミドベンジルエステルを、上記実施例の記載の条件下、酢酸エチル溶媒中、触媒パラジウムカーボンで水素化し、そして粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の酸生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ）７．４（ｔ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋＋１）。
実施例５
市販の（４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に希釈し、そしてトリエチルアミン（５５６μＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６７６μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間加温し、水と塩化メチレンとの間で分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、そしてトリフレートを分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製した。このトリフレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、上記実施例４に記載のＳｕｚｕｋｉ条件下で２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と縮合させた。エチルエステルを、実施例２に類似の方法によりＬｉＯＨでけん化し、次の工程に直接使用した。この酸中間体（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に希釈し、トリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２，４，６−塩化トリクロロベンゾイル（２５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびアントラニル酸ベンジル（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応完了時、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてベンジルエステルを実施例２に類似の方法によりＬｉＯＨでけん化した。粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の酸生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．４（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４０７（Ｍ＋＋１）。
実施例６
市販の４−（２−カルボキシエチル）ベンゼンボロン酸（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１の記載に類似のＳｕｚｕｋｉ条件下、市販の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と縮合した。酸生成物（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１に類似の方法によりその酸塩化物とし、続いてアントラニリドに変換した。このニトロ中間体（４８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で、３時間、室温にて還元し、次いで１４時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製してアミン中間体を得た。このアミンＴＦＡ−塩（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ硫酸水溶液（５ｍＬ）に希釈し、０℃に冷却し、そしてＮａＮＯ２（７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。スラリーを室温まで加温し、一晩攪拌し、次いで１００℃で１０分間加熱して、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の酸生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋＋１）。
実施例７
市販の４−クロロニコチン酸（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ中、３０％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）と混合し、反応混合物を１８０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶液から淡黄色の固体が沈殿されるまで濃縮し、次いで４−アミノニコチン酸生成物を純粋なものとして濾過した。この４−アミノニコチン酸を実施例１の記載に類似のＳＯＣｌ２条件下で、これ自身はまた実施例１において記載される類似のＳｕｚｕｋｉ条件下で調製される、スキーム６に示されるメトキシクロロビフェニル酸と縮合した。得られたアミドビアリールメチルエーテルを実施例３の記載に類似の条件下でＢＢｒ３で脱メチル化し、そして粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．９（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋＋１）。
実施例８
実施例８は、実施例４に記載と類似の条件下で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ）３．２（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３２（Ｍ＋＋１）。
実施例９
実施例９は、実施例４の記載に類似の条件下で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．９（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４００（Ｍ＋＋１）。
実施例１０
実施例１０は、実施例５の記載に類似の条件下で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，５００ＭＨｚ）δ１１．８（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８９（Ｍ＋＋１）。
実施例１１
実施例１１は、市販の３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を、まず前記ＳＯＣｌ２条件下でアントラニル酸と縮合し、次いでこのブロモアントラニリドカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をボロン酸と直接縮合する以外は、実施例１の記載に類似の条件下で調製した。粗生成物を、分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｑ），７．９８（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９４（Ｍ＋−１）。
実施例１２
実施例１２は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１９（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．１７−７．４０（１３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９４（Ｍ＋−１）。
実施例１３
実施例１３は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２８（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｑ），８．１１（１Ｈ，ｑ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．１５（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋−１）。
実施例１４
実施例１４は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｑ），７．５６（５Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｔ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋−１）。
実施例１５
実施例１５は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．５７（３Ｈ，ｍ），７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋−１）。
実施例１６
実施例１６は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３０（１Ｈ，ｓ），（８．７６（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｑ），７．６２（３Ｈ，ｍ），７．４５１（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋−１）。
実施例１７
実施例１７は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２６（１Ｈ，ｓ），（８．７６（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｑ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．７２１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｔ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８１（Ｍ＋＋１）。
実施例１８
実施例１８は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．５５（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｑ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｑ），３．０６（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３４（Ｍ＋−１）。
実施例１９
実施例１９は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８３（Ｍ＋−１）。
実施例２０
実施例２０は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋−１）。
実施例２１
実施例２１は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，７Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６０（Ｍ＋＋１）。
実施例２２
実施例２２は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４８（Ｍ＋＋１）。
実施例２３
実施例２３は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７７（Ｍ＋＋１）。
実施例２４
実施例２４は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：（２１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋＋１）。
実施例２５
実施例２５は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ＋−１）。
実施例２６
実施例２６は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｔ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋＋１）。
実施例２７
実施例２７は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６２（Ｍ＋−１）。
実施例２８
実施例２８は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋＋１）。
実施例２９
実施例２９は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋−１）。
実施例３０
実施例３０は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６０（Ｍ＋−１）。
実施例３１
実施例３１は、実施例３の記載と類似の脱メチル化条件下で実施例２９（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）。
実施例３２
実施例３２は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋−１）。
実施例３３
実施例３３は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４２２（Ｍ＋−１）。
実施例３４
実施例３４は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋−１）。
実施例３５
実施例３５は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋−１）。
実施例３６
実施例３６は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９２（Ｍ＋−１）。
実施例３７
実施例３７は、市販の３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸を代わりに使用する以外は、実施例１１の記載に類似の条件下で調製した。粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３０（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４６（Ｍ＋＋１）。
実施例３８
実施例３８は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．１２（１０Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６２（Ｍ＋−１）。
実施例３９
実施例３９は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４０（１Ｈ，ｓ），９．１４（３Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４６（Ｍ＋−１）。
実施例４０
実施例４０は、実施例１１と同様の方法で調製し、そして分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４５（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），８．８０７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｔ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７４（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９５（Ｍ＋−１）。
実施例４１
実施例４１は、市販の４−（パラ−ヨードフェニル）酪酸を代わりに使用する以外は、実施例１の記載に類似の条件下で調製した。粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１３（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），１．９５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６０（Ｍ＋＋１）。
実施例４２
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（４３０ｍｇ）、フェニルボロン酸（３１７ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（４ｍＬ、１Ｍ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５０ｍｇ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ）により直接精製し、４−フェニル−２−メチル−安息香酸を淡黄色固体として得た。４−フェニル−２−メチル−安息香酸（３６３ｍｇ）にＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却した。この混合物に、水素化リチウムアルミニウム（１３０ｍｇ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと加温し、そして１２時間攪拌した。混合物を再度０℃に冷却し、そしてロッシェル塩の水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の油は、所望の４−フェニル−２−メチル−ベンジルアルコールであった。４−フェニル−２−メチル−ベンジルアルコール（１８８ｍｇ）に、４Ａモレキュラーシーブ、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびピリジニウムクロロクロメート（４１０ｍｇ）を添加した。２時間後、粗混合物をバイオテージシリカゲルカラム（５％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製し、４−フェニル−２−メチル−ベンズアルデヒドを淡黄色の油として得た。トリメチルホスホネートアセテート（１７６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．６９ｍＬ、１．６Ｍ−ヘキサン）を０℃にて添加した。得られた溶液を、この温度にて３０分間攪拌した。この溶液に、４−フェニル−２−メチル−ベンズアルデヒド（１３５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと加温し、そして２時間攪拌した。混合物を水でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、２−メチル−４−フェニル−１−（メチル−１−アクリレート）を黄色の油として得た。２−メチル−４−フェニル−１−（メチル−１−アクリレート）（１７７ｍｇ）に、５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）を、続いてＬｉＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を室温にて８時間攪拌した。濃ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した後、スラリーを３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−メチル−４−フェニル−１−（１−アクリル酸）を白色固体として得た。２−メチル−４−フェニル−１−（１−アクリル酸）（１２９ｍｇ）に、トルエン（５ｍＬ）および塩化チオニル（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、そして溶媒を減圧下で蒸留した。残渣をトルエン（５ｍＬ）で溶解し、これにアントラニル酸（１１１ｍｇ）を添加した。得られた混合物をさらに２時間加熱還流した。溶媒を除去し、そして残渣をＤＭＳＯで溶解し、ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望のアミドをオフホワイトの固体として得た。上記アミド（２６ｍｇ）にメタノールおよびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％）を添加した。１気圧の水素バルーン下で混合物を２時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、実施例４２をオフホワイトの固体として得た。：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４３（５Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｂｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），３．０９（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．４５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ−１），３６０（Ｍ＋＋１）。
実施例４３
実施例４２の調製と同様の反応順序により所望の生成物を結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．４４（４Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ−１），３８０（Ｍ＋＋１）。
実施例４４
実施例４２の調製の記載と同様の方法により、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１８（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ−１），３６０（Ｍ＋＋１）。
実施例４５
氷浴下、冷却した５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（５．８５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（３６．７ｍＬ、１Ｎトルエン）を１５分かけて滴下にて添加した。結果物を室温にて２時間攪拌した。反応を、酒石酸カリウム塩を添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を、回転式エバポレーターでエバポレートし茶色の油を得た。このアルコール（５．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＣＢｒ４（１４．９２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。得られた溶液にＰＰｈ３（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下して添加し、混合物を室温で２時間攪拌した後、溶媒をエバポレートし、そして残渣をヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、臭化物を油として得た。ジメチルマロネート（１．５０ｍＬ、ｄ＝１．１５６、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＨ（０．３６４ｇ、９５％）を添加した。０℃にて１０分間攪拌後、得られた混合物に、臭化物（３．３６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下して添加し、室温にて４時間攪拌後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、溶出溶媒として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、所望の生成物を得た。このジメチルエステル中間体（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）溶液を、１０ｍＬの１Ｎ−ＬｉＯＨで処理し、そして室温で一晩攪拌した。有機溶媒を除去後、水溶液をｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濃縮し、茶色の固体を得た。この２塩基酸のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ中で１７０℃にて２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去後、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲル上で精製し茶色の固体を得た。この酸中間体（０．５４ｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液を３ｍＬの塩化チオニルで処理し、そして１００℃にて４５分間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、そして残渣をアントラニル酸メチルの２０ｍＬトルエン溶液で処理し、得られた混合物を１時間加熱還流した。溶媒を回転式エバポレーターによりエバポレートし、そして残渣を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃ中に溶解し、不溶性の固体を濾過し、そして濾液を３Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を濃縮して生成物を得た。アントラニリドメチルエステル（０．８３ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（４０ｍＬ）溶液を、１０ｍＬの１Ｎ−ＬｉＯＨで処理し、室温で１時間攪拌した。有機溶媒の除去後、水溶液をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濃縮し茶色の酸固体を得た。２−メトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸（７．５ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）、ブロモアントラニリド酸（１２ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）、触媒量のＰｈ（ＰＰｈ３）４、重炭酸ナトリウム（１Ｎ、０．１４ｍＬ）の混合物をジオキサン（４ｍＬ）中、アルゴン下、１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を濾過し、ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して実施例４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ），２，７９（３Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ ３９８．３６（Ｍ＋−１），４００．３０（Ｍ＋＋１），４２２．２９（Ｍ＋ ＋ ２３）。
実施例４６
実施例４６は、市販の２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を代わりに使用する以外は、実施例４５の記載に類似の条件下で調製した。粗生成物を、分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望のメチルエーテル生成物を得た。メチルエーテル（１４ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃にて、ＢＢｒ３（０．１３４４ｍＬ、１Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２）を滴下して添加した。室温にて６時間攪拌後、反応を０℃にて水によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２層を食塩水で洗浄し、そして濃縮した。得られた残渣を分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３２（１Ｈ，ｓ）８．７９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２．２４（Ｍ＋＋１），４００．３３（Ｍ＋−１）。
実施例４７
２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３７２ｍｇ）、２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（５７６ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（６ｍＬ、１Ｍ）、ジオキサン（６ｍＬ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）の混合物を、１００℃にて４時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下濃縮して、縮合生成物を茶色の固体として得た。トリメチルホスホノアセテート（１４６ｍｇ）の５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、０℃にてｎーブチルリチウム（０．５９ｍＬ、１．６Ｍ−ヘキサン）を添加した。得られた溶液をこの温度で３０分間攪拌した。この溶液に、上記中間体アルデヒド（１７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、そして２時間攪拌した。混合物を水でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、エノアートを茶色の油性固体として得た。このエノアート（８３ｍｇ）に、５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）、続いてＬｉＯＨ（２ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を室温にて５時間攪拌した。濃ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した後、スラリーを３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、エン酸を黄色固体として得た。このエン酸（１００ｍｇ）に、トルエン（５ｍＬ）および塩化チオニル（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間加熱還流し、そして溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をトルエン（５ｍＬ）で溶解し、これにアントラニル酸メチルエステル（７４ｍｇ）を添加した。得られた混合物をさらに１時間加熱還流した。溶媒を除去し、そして残渣をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解した。固体の僅かな部分が溶解し、そして残りの固体を濾過し、ＬＣ−ＭＳは、主に所望の化合物であることを示し、これをメタノール（１８ｍＬ）で溶解した。この混合物にトシルヒドラジド（５００ｍｇ）を添加した。混合物を加熱還流し、１日後、トシルヒドラジドをさらに３００ｍｇ添加した。２日半後、得られた混合物を濃縮し、そしてアセトン中に溶解した。溶液を直接バイオテージ（５％〜２５％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、アントラニリドメチルエステルを油性固体として得た。このメチルエステルを、５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）に溶解し、続いてＬｉＯＨ（３ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温にて４時間攪拌した。Ｇｉｌｓｏｎ精製後、酸を白色の固体として得た。このメチルエーテル誘導体に、５ｍＬのジクロロメタンおよび０．２３ｍＬのボロントリブロミド（０．２３ｍＬ、１Ｎ、ジクロロメタン）を０℃にて添加した。室温で２時間攪拌後、反応を０℃にて水でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＭＳＯにより溶解した。ＤＭＳＯ溶液をＧｉｌｓｏｎにより精製し、実施例４７を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４０１（Ｍ−１），４０３（Ｍ＋＋１）。
実施例４８
０℃にて、５−アミノインダゾール（２．０３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）および３０％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）の混合溶液に、硝酸ナトリウム（１．５７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ水溶液を５分かけて滴下して添加した。０℃にて１時間攪拌し、ヨウ化ナトリウム（７．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。混合物を、５０％ＮａＯＨを使用してｐＨ６に中和化する前にさらに１時間攪拌した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヨウ化物をオフホワイトの固体として得た。このヨウ化物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸−３−ボロン酸ピナコールエステル（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２ｍＬ、１Ｎ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（触媒）の３ｍＬジオキサン混合物を、マイクロウェーブ中で１５０℃にて３０分間加熱した。濾過後、ろ液を分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）上で精製し、所望の酸を得た。この酸中間体（１３ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水トルエン溶液を、１ｍＬ塩化チオニルで処理し、１００℃にて１時間加熱した。溶媒を蒸留除去し、残渣を１０ｍＬトルエン中、アントラニル酸で処理し、得られた混合物を一晩加熱還流した。溶媒を回転式エバポレーターでエバポレートし、そして残渣を分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ８．５７（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７，４４（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７２．３６（Ｍ＋＋１），３７０．４３（Ｍ＋−１）。
実施例４９
市販の２−クロロフェニルボロン酸を使用する以外は、上記と同じＳｕｚｕｋｉカップリング方法に従って、所望の生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．５（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３９（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ−１），３８０（Ｍ＋＋１）。
実施例５０
２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用する以外は、上記のＳｕｚｕｋｉ方法に従って、ビフェニルメチルエーテル生成物を調製した。０℃にて、ビフェニルメチルエーテルに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびボロントリブロミド（３ｍＬ、１Ｍ、ジクロロメタン）を添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、そして１時間攪拌した。この混合物に、水（５ｍＬ）を０℃にて注意深く添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＭＳＯで溶解した。得られたＤＭＳＯ溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、実施例５０を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ１１．３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９４（Ｍ−１），３９６（Ｍ＋＋１）。
実施例５１
実施例５１は、上記実施例の記載に類似のＳｕｚｕｋｉ条件下で調製した。粗生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３４（５Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ）２．９９（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ ３９８．２９（Ｍ＋＋１），３９６．３７（Ｍ＋−１）。
実施例５２
実施例５２は、ＳｕｚｕｋｉカップリングにおいてＤＭＥを溶媒として、そして水酸化カリウムを塩基として使用する以外は、上記実施例の記載に類似の条件下で調製した。粗生成物を、分取用ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２３（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０５（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ）． ＬＣＭＳｍ／ｚ３４７．３６（Ｍ＋＋１），３４５．４２（Ｍ＋−１）。
実施例５３
密閉チューブに、フェニルボロン酸（０．６９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−チオフェン−５−カルボン酸（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．０５ｑｕｉｖ）、炭酸ナトリウム（１．５３ｇ、３ｑｕｉｖ．）のジオキサン（２０ｍＬ）を充填し、１００℃にて一晩加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでｐＨ３に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、そして乾燥して酸を得た。この酸中間体（０．８８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ ＴＨＦ溶液を、０℃にてＬｉＡｌＨ４（０．３２６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌した。反応を飽和酒石酸カリウム溶液によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒をエバポレートしアルコールを得た。このアルコール（０．４４６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ピリジニウムクロロクロメート（０．９９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２３℃にて一晩攪拌した。溶媒をエバポレート後、残渣を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アルデヒドを得た。トリメチルホスホノアセテート（０．２９７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１，２８ｍＬ、１．６Ｍ−ヘキサン、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃にて０．５時間攪拌後、上記アルデヒド中間体（０．３２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を前記溶液に滴下して添加し、そして得られた溶液を２時間室温にて攪拌した。溶媒をエバポレート後、残渣を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エン酸を得た。エン酸中間体（８０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（０．６１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を３日間還流した。化合物を、溶出溶媒として４％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチルエステルを得た。上記実施例に記載の方法に従って、この中間体を実施例５３に合成した。；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．５９（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），３．１６（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５２．３１（Ｍ＋＋１），３５０．４０（Ｍ＋−１）。
実施例５４
２−チアゾールカルボキシアルデヒド（１．１ｇ）、エチレングリコール（１．５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１８ｇ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて加熱還流した。１時間後、冷却した混合物に、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をバイオテージ（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製しアセタールを黄色の油として得た。このアセタール中間体（１．１ｇ）の５０ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．３ｍＬ、１．６Ｍ−ヘキサン）を−７８℃にて添加した。４５分後、この溶液に塩化トリブチルすず（２．７ｇ、２．３ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間かけて０℃まで加温し、そして水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、茶色の油を得、これをバイオテージ（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製し、スタンナンを茶色の油として得た。このスタンナン中間体（３８０ｍｇ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１９０ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、アルゴンで３分間脱気した。次いで、混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩ（８ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、１００℃にて２日間加熱した。得られた混合物に、酢酸エチル、水および食塩水を添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をバイオテージにより精製し、ビアリール中間体を茶色の固体として得た。このビアリール中間体（１２０ｍｇ）の１０ｍＬ ＴＨＦ混合物に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）を添加した。混合物を６時間加熱還流した。粗混合物をバイオテージにより精製しアルデヒドを得た。トリメチルホスホノアセテート（０．３９ｍＬ）の５０ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６５ｍＬ、１．６Ｍ−ヘキサン）を０℃にて添加した。１５分後、混合物を２３℃に加温し、そしてこの溶液にビアリールアルデヒド（５００ｍｇ）の１ｍＬ ＴＨＦ溶液を添加した。得られたスラリーを２３℃にて２時間攪拌し、そしてこの混合物に、酢酸エチルおよび水を添加した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してエノアートを黄色の固体として得た。メチルエノアート（４７０ｍｇ）に、５０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）、及び１Ｎ 水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。１２時間後、透明な濃茶色溶液を、約１５ｍＬに濃縮した。水層を沈殿が出現するまで濃ＨＣｌで酸性化した。混合物を濾過し、そして濾液をＲＰＨＰＬＣにより精製して、エン酸を鮮黄色の固体として得た。この酸（１２９ｍｇ）に２ｍＬの塩化チオニルを添加した。得られた透明な溶液を８０℃で６０分間加熱し、そして塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣にトルエン（８ｍＬ）およびアントラニル酸（９０ｍｇ）を添加した。混合物を１１０℃にて１時間加熱した。得られたスラリーを濾過した。回収した固体をアセトンで洗浄し、エナミドを黄色の固体として得た。このニトロエナミド（６０ｍｇ）の１０ｍＬ メタノールスラリーに、３５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。混合物を１気圧の水素ガス下で３時間攪拌した。このスラリーを濾過し、そして濾液をアセトンおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、アニリンを粘性の黄色の固体として得た。このアニリン（４１ｍｇ）および２ｍＬの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４に、亜硝酸ナトリウム（４６ｍｇ）を０℃にて添加した。スラリーを２３℃に加温し、そして１５分間攪拌した。混合物は、いくつかの不溶性の赤色固体を含んだ。次いで混合物を８０℃にて５分間加熱した。溶液は透明になり、そして着色が薄れた。混合物を濾過し、固体をＤＭＳＯ中に溶解した。濾液およびＤＭＳＯの水溶液をＧｉｌｓｏｎにより精製し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），３．４２（２Ｈ，ｔ），３．０２（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７０（Ｍ＋＋１）。
実施例５５
５−ブロモ−２−シアノピリジン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアルコール（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのトルエン溶液の混合物に、１，１０−フェナントロリン（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を窒素下で迅速に添加した。反応混合物を１２０℃にて一晩加熱した。次いで、混合物に水（１５０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチルで２回分配した（２×１００ｍＬ）。次いで、水層をジクロロメタンで２回抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、そしてＲＰＨＰＬＣにより精製して４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−シアノピリジンを淡黄色の固体として得た。この中間体（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の８ｍＬのエタノールスラリーに、０．１７ｍＬの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を２３℃にて一晩攪拌した。残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製し、４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアミジニルピリジンを白色の固体として得た。この中間体（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのピリジン溶液に、モノアシルクロリド（１９９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃にて３０分間加熱した。ほとんどの溶媒を除去後、残渣をジクロロメタンで希釈し、そしてバイオテージクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オキサジアゾール中間体を白色固体として得た。このオキサジアゾール中間体（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（１：１）の４ｍＬの混合物を２３℃にて添加した。３０分後、紫色に着色した反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。この粗ヒドロキシピリジンメチルエステルの２０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）混合物に、水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、１Ｎ）を添加した。１時間後、大部分の揮発物を減圧下で除去した。この残渣に１５ｍＬの水を添加し、そして混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製し、酸中間体を無色の油として得た。この酸（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン混合物に、トリエチルアミン（１０２ｍｇ、０．１４ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２３℃にて添加した。３時間後、混合物を水でクエンチし、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ビス−ＴＢＳ−保護生成物を茶色の油として得、これを次の工程に直接使用した。氷浴下、この中間体にジクロロメタン（５ｍＬ）中、一滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、２Ｎ、ジクロロメタン）の溶液を添加した。１．５時間後、混合物を２３℃に加温し、そして更に１．５時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでこの酸塩化物中間体を市販のフルオロアントラニル酸誘導体と反応させた。所望の生成物を、上記実施例の方法に従って得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋＋１）。
実施例５６
２−メチル−４−ペンテン酸エチル（３．１ｇ）およびＮＭＯ（６．４ｇ）の２０ｍＬジクロロメタン溶液に、ＯｓＯ４（２．７ｍＬ、４％水溶液）を添加した。１２時間後、混合物に、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および３０％イソプロパノール／クロロホルム（１００ｍＬ）を添加した。有機層を濃縮した。５０ｍＬの水中で、残渣にアセトン及び過ヨウ素酸ナトリウム（９．３ｇ）を添加した。白色の沈殿が形成し、そしてスラリーを３０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をバイオテージにより精製し、アルデヒドを無色の油として得た。この油に、１５ｍＬのｔ−ブタノール、２−メチルブテン（１０ｍＬ）およびナトリウムジヒドロホスフェート（１２ｇ）および亜塩素酸ナトリウム（９ｇ、８０％）の５０ｍＬの水溶液を添加した。１．５時間後、混合物をＮａＯＨで塩基性にした。有機層を除去し、そして水層をＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してモノアシッドを暗色の油として得た。このモノアシッド（２５０ｍｇ）の５ｍＬトルエン溶液に、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃にて１時間加熱し、そして揮発物を減圧下で除去し、そしてトルエンと共沸した。残渣に、上記実施例５５からの中間体４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアミジニルピリジン（４２７ｍｇ）およびピリジン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１３０℃にて２時間加熱した。粗生成物をバイオテージ（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、閉環および開環生成物の混合物を得た。得られた混合物を、エタノール（２０ｍＬ）中で２日間、加熱還流した。溶媒の除去後、十分に環形成したオキサジアゾール生成物を淡黄色の油として得た。このエチルエステル（１５５ｍｇ）に、１０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）および１Ｎ水酸化リチウム溶液（４ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮した。この水性残渣に、ＨＣｌをｐＨ＝４になるまで添加した。この混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、酸を茶色固体として得た。０℃にてこの酸中間体（３０ｍｇ）の２ｍＬのジクロロメタン溶液に、１滴のＤＭＦおよび塩化オキサリル（０．１ｍＬ、２Ｍ−ジクロロメタン）を添加した。得られた溶液を３０分間攪拌した。揮発物を除去後、残渣を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液にメチルアントラニリド（２４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。この混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物をＧｉｌｓｏｎによって精製し、無色の油を得た。このメチルエステル（１９ｍｇ）の２ｍＬ ＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）溶液に、１．２ｍＬのＬｉＯＨ（１Ｎ）を添加した。５時間後、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎにより精製し、所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），１．４６（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）。
実施例５７
スキーム１４において示される市販のアルデヒド中間体（１．４５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびエチルトリフェニルホスホニウムメチルアセテート（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのトルエン溶液を、１３０℃にて１６時間加熱した。混合物をバイオテージ（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により直接精製し、エノアートを淡黄色の固体として得た。この中間体（１．７４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１７０ｍｇ）を、２００ｍＬのメタノール中、１気圧の水素ガス（バルーン）下で１２時間攪拌した。スラリーを濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエタノール／メタノール（１：１）中に溶解し、そしてキラルＯＪ−Ｈ（９ｍＬ／分、２８％イソプロパノール／ヘプタン、定組成、４０分／稼動）により精製して、エナンチオマーを白色の固体として得た。溶出時間は、分析用Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、２５％イソプロパノール／ヘプタン（定組成）を使用し、１８分および２２分であった。エチルエステル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの濃ＨＣｌおよび４ｍＬの酢酸と混合し、そして８０℃にて３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、これに１５ｍＬの水を添加した。混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルム（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し酸生成物を白色の固体として得た。次いでこの酸（２９５ｍｇ）に、塩化チオニル（２ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃にて１．５時間加熱し、そして揮発物を減圧下で除去し、トルエンと共沸した。残渣にアントラニル酸（３６９ｍｇ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。混合物を４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮しメチルエーテルを白色の固体として得た。０℃にて、この中間体（２９７ｍｇ）に、２５ｍＬのジクロロメタンおよび７ｍＬのＢＢｒ３（７ｍＬ、１Ｎ−ジクロロメタン）を添加した。混合物を２３℃までゆっくりと加温し、そして１．５時間攪拌した。混合物を０℃に再冷却し、そして水（２ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を２３℃に加温し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯおよびメタノール（１：５）で希釈し、次いでＧｉｌｓｏｎにより精製し、所望の生成物を淡桃色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ１１．４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ），７．１０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），３．３３（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋＋１）。
実施例５８
市販のケトン（１．６４ｇ）、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（２．８ｇ）、および２０ｍＬのトルエンの混合物を、１５０℃にて２日間加熱した。混合物を、バイオテージ（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、エノアート（シス：トランス＝１：１）を白色の固体として得た。このエノアートを加水分解し、アミド形成、続いて上記実施例に記載の手順に従い、黄色の油を得た。臭化物（１．２４ｇ）およびヘキサメチルジチン（１．６ｇ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液をアルゴンで脱気し、そしてこの溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃にて一晩加熱した。得られたスタンナン混合物を、上記実施例に記載の方法に従って、引き続くＳｔｉｌｌｅカップリングに直接使用した。実施例５４の記載と類似の方法により、水素化後、アミノ基を水酸基へ変換し、そして加水分解して所望の生成物を茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．３（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），１．４５（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８３（Ｍ＋＋１）。
実施例５９
４−メチルフェニルボロン酸（６８０ｍｇ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．０２ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３（７．５ｍＬ、１Ｍ、水溶液）およびジオキサン（７．５ｍＬ）の混合物を１００℃にて一晩加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈後、混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をバイオテージにより５％ジクロロメタンおよび５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、ビアリール中間体を白色の固体として得た。この中間体（０．９０ｇ）の２：１のＣＣｌ４および１，２−ジクロロエタン混合液中に、ＮＢＳ（１．２ｇ）を添加した。混合物にラジカル形成を開始するように光を照射した。外部からの加熱を伴うことなく溶媒の還流が観察された。３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して一臭化物を少量のビス−ブロモ副生成物を含む淡黄色の固体として得た。水素化ナトリウム（６６ｍｇ、６０％）のＴＨＦ（５ｍＬ）中に、ジエチルメチルマロネート（２６１ｍｇ）を０℃にて添加した。１５分後、得られた溶液に臭化物中間体（３００ｍｇ）を添加した。６時間後、混合物に１５ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、黄色の油残渣をバイオテージ（２〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジエステルを黄色の油として得た。この中間体（０．９２ｇ）に、４０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）および１Ｎ 水酸化リチウム溶液（１５ｍＬ）を添加した。８０℃で８時間後、混合物を濃縮した。水性残渣に、ＨＣｌをｐＨ＝４になるまで添加した。この混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、二塩基酸を黄色の固体として得た。二塩基酸（０．８ｇ）の１２ｍＬ ＤＭＦ溶液をマイクロウェーブにより１７０℃にて２分間加熱した。溶液をＲＰＨＰＬＣにより精製し、ニトロ酸を黄色の固体として得た。実施例５４の調製の記載と同じ反応条件により、所望の生成物を黄色の油性固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．５２（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），２．８５（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７７（Ｍ＋＋１）。
実施例６０
ヒドラジン（５１％水溶液、６．４ｍＬ、５当量、１０４ｍｍｏｌ）を、４−ヨード安息香酸メチル（５．４８ｇ、１当量、２０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍＬ）溶液に添加し、４時間攪拌した。ヒドラジド生成物は白色の沈殿として生じ、そして溶液を０℃に冷却後濾過した。この中間体（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）溶液に重炭酸ナトリウム（０．３５３ｇ／４．２ｍＬ水、１当量）を５分で添加し、続いて臭化シアン（０．５６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。溶液を１５時間攪拌した。アミノオキサジアゾール生成物は、白色の沈殿として生じ、そして濾過して得た。この中間体（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）、アントラニル酸メチルのアクリルアミド（２３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０５当量）、およびＰ（Ｏ−ｔｏｌ）３（２２ｍｇ、０．１当量）を、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、３当量）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で、１００℃で４時間加熱した。反応溶液を２３℃に冷却後、ＬｉＯＨ（３ｍＬ、０．５Ｍ、２当量）を添加し、そして別途２時間攪拌した。溶液を濾過し、そして残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製し、エナミド生成物を得た。水素ガス（バルーン）を、この中間体（１０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に４時間供給し、濾過後に所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５３（Ｍ＋＋１）。
実施例６１
市販の［４−（２−メトキシカルボニルエチル）−フェニル］ボロン酸（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に５ｍＬのジオキサン中、（Ｎ−ベンジル）−４−ヨードピラゾール（１．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７２９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（２５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロウェーブにより１００℃にて１０分間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ４０Ｍ）によって精製し、所望の生成物を得た。そのエステル（７２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）溶液に、水酸化ナトリウム（４４８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。二層性の溶液を１２時間攪拌した。目的完了後、反応物を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの水で希釈し、０℃まで冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、そして有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。さらに精製することなく、そのカルボン酸（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのトルエン／ＳＯＣｌ２（５：１）で処理し、そして９０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてアントラニル酸エチル（１．４８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ ４０Ｍ）により精製した。エステル（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の５ｍＬ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）溶液に、水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。二層性の溶液を１２時間攪拌した。目的完了後、反応を減圧下で濃縮し、３ｍＬの水で希釈し、０℃まで冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。さらに精製することなく、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中、アントラニル酸誘導体（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に純酸素を５分間バブリングした。酸素を積極的に流しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を反応系に室温にて滴下して添加した。反応系を、溶液中に酸素を連続的に流出しながら室温にて１時間攪拌した。完了後、無水塩酸／ジオキサン（１ｍｌ）溶液を反応混合物に滴下して添加し、そして混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ系分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｍ，２Ｈ），；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３６（Ｍ＋＋１）。
実施例６２
実施例６についての上記と類似の方法に従って、所望の生成物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．５６（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８１（Ｍ＋＋１）。
実施例６３
実施例６０についての上記と類似の方法に従って、スキーム１８において示される市販のブロモフランメチルエステルを所望の生成物に転換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．３４ ９ｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５５（Ｍ＋−１）。
さらに、ニコチン酸受容体は、２００２年１０月２４日公開のＷＯ０２／０８４２９８Ａ２およびＳｏｇａ，Ｔ．ら、Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．ら、およびＷｉｓｅ，Ａ．ら（上記に引用）により同定および特徴づけされる。
多数のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が公開され、そして有用であり、そして本発明の方法に包含される。例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストは、２００１年１０月２５日に公開のＷＯ０１／７９１６９、２００３年５月２日に公開のＥＰ１３０５２８６号、２００２年１１月２８日に公開のＷＯ０２／０９４８３０号、および２００３年７月３１日に公開のＷＯ０３／０６２２００に従って得ることができる。化合物ＡＢは、２００１年９月１３日に公開のＷＯ０１／６６５２０Ａ１の記載に従って合成され；化合物ＡＣは、２００３年３月２０日に公開のＷＯ０３／０２２８１４Ａ１の記載に従って合成され；化合物ＡＤおよびＡＥは、２００３年９月２５日に公開のＷＯ０３／０７８４０９の記載に従って合成され得る。本発明において使用される他の代表的なＤＰアンタゴニスト化合物は、以下に提供される実施例に従って合成され得る。
ＤＰ実施例１
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｇ）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｇ）
工程１ ４−クロロニコチンアルデヒド
表題化合物を、Ｆ．Ｍａｒｓａｉｓら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２５、８１（１９８８）の記載により調製した。
表題化合物を、Ｆ．Ｍａｒｓａｉｓら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２５、８１（１９８８）の記載により調製した。
工程２ ４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
ＮａＳＭｅ（９．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、工程１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて１５分間維持した。反応混合物をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次いで化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
ＮａＳＭｅ（９．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、工程１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて１５分間維持した。反応混合物をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次いで化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
工程３ （２Ｚ）−２−アジド−３−［４−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］２−プロペン酸メチル
４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびメチルアジドアセテート（９．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（１６．９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）溶液を、−１２℃にて添加した。内部温度をモニターし、３０分間の添加の間、−１０℃〜−１２℃に維持した。次いで、得られた反応混合物を氷浴中で数時間、その後涼しい部屋で氷浴中一晩攪拌した。次いで懸濁液を、氷とＮＨ４Ｃｌとの混合物中に注ぎ、そしてスラリーを攪拌１０分後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得、これは複数の塩を含んだ。次いで化合物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃにより精製した。
４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびメチルアジドアセテート（９．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（１６．９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）溶液を、−１２℃にて添加した。内部温度をモニターし、３０分間の添加の間、−１０℃〜−１２℃に維持した。次いで、得られた反応混合物を氷浴中で数時間、その後涼しい部屋で氷浴中一晩攪拌した。次いで懸濁液を、氷とＮＨ４Ｃｌとの混合物中に注ぎ、そしてスラリーを攪拌１０分後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得、これは複数の塩を含んだ。次いで化合物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃにより精製した。
工程４ ４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
工程３の化合物（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）懸濁液を、１４０℃までゆっくりと加熱した。１４０℃にて１５分間後、黄色溶液を室温まで冷却した。窒素の形成による発熱のおそれに安全上の注意がとられなくてはならない。次いで懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、そしてキシレンで洗浄して表題化合物を得た。
工程３の化合物（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）懸濁液を、１４０℃までゆっくりと加熱した。１４０℃にて１５分間後、黄色溶液を室温まで冷却した。窒素の形成による発熱のおそれに安全上の注意がとられなくてはならない。次いで懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、そしてキシレンで洗浄して表題化合物を得た。
工程５ ４−（メチルチオ）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−７−カルボン酸エチル
工程４の化合物（０．３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＨ（１．２当量）を添加した。５分後、ｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）およびエチル４−ブロモブチレート（０．４０ｍＬ）を添加した。室温にて１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。エバポレーション後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いでビスエステルをＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、そして１．０６Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃にて添加した。室温にて１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、表題化合物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。
工程４の化合物（０．３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＨ（１．２当量）を添加した。５分後、ｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）およびエチル４−ブロモブチレート（０．４０ｍＬ）を添加した。室温にて１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。エバポレーション後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いでビスエステルをＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、そして１．０６Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃にて添加した。室温にて１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、表題化合物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。
工程６ ４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−オン
工程５の化合物（０．３２ｇ）に、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を５時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、そしてエバポレートして表題化合物を得た。
工程５の化合物（０．３２ｇ）に、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を５時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、そしてエバポレートして表題化合物を得た。
工程７ （２Ｅ，２Ｚ）−［４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル
トリエチルホスホノアセテート（０．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、８０％ＮａＨ（０．０６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および工程６の化合物（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃にて４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
トリエチルホスホノアセテート（０．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、８０％ＮａＨ（０．０６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および工程６の化合物（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃にて４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程８ ［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
工程７の化合物を、溶解のために熱を使用しながらＭｅＯＨ−ＴＨＦ中に溶解した。前記の冷却した溶液に、室温にてＰｔＯ２を添加し、得られた混合物を水素の大気圧下、１８時間維持した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライト上で注意深く濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、表題化合物を得た。あるいは、工程７の化合物は、ＥｔＯＡｃ中、１８時間、Ｐｄ（ＯＨ）２を用いて４０ＰＳＩのＨ２で水素化され得る。
工程７の化合物を、溶解のために熱を使用しながらＭｅＯＨ−ＴＨＦ中に溶解した。前記の冷却した溶液に、室温にてＰｔＯ２を添加し、得られた混合物を水素の大気圧下、１８時間維持した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライト上で注意深く濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、表題化合物を得た。あるいは、工程７の化合物は、ＥｔＯＡｃ中、１８時間、Ｐｄ（ＯＨ）２を用いて４０ＰＳＩのＨ２で水素化され得る。
工程９ ［４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
工程８の化合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中、Ｎａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を添加した。１時間後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄、分離、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程８の化合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中、Ｎａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を添加した。１時間後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄、分離、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程１０ ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）に、ＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を添加した。工程９の化合物（０．０５ｇ）に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、前記混合物（約１８０μＬ）を添加した。反応を１Ｈ ＮＭＲにより追跡し、出発原料が残存しなくなるまで室温にて維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、エバポレートし、そして表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）に、ＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を添加した。工程９の化合物（０．０５ｇ）に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、前記混合物（約１８０μＬ）を添加した。反応を１Ｈ ＮＭＲにより追跡し、出発原料が残存しなくなるまで室温にて維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、エバポレートし、そして表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程１１ ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
工程１０の化合物をＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１混合物中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加した。室温にて１８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートして表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
工程１０の化合物をＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１混合物中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加した。室温にて１８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートして表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＤＰ実施例２
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｈ）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｈ）
表題化合物は、実施例１工程１０および１１の記載に類似の方法により、実施例１工程８の化合物から調製され得る。ｍ／ｚ４１８。
ＤＰ実施例３
［５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｉ）
［５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｉ）
表題化合物は、工程１０のビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、実施例１に記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）．
ｍ／ｚ ４８４。
ｍ／ｚ ４８４。
エナンチオマーは、３０％イソプロパノール、１７％エタノール、０．２％酢酸／ヘキサンを用い、流速８ｍｌ／分により、Ｃｈｉｒａｌｅｃｅｌ ＯＤカラム２５ｃｍ×２０ｍｍにより分離した。それらの純度は、３５％イソプロパノール、０．２％酢酸／ヘキサンを用い、流速１．０ｍｌ／分でＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ ＯＤカラム２５ｃｍ×４．６ｍｍにより確認された。移動性の高いエナンチオマーＴｒ９．７分、移動性の低いエナンチオマーＴｒ１１．１分であった。
ＤＰ実施例４
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｊ）
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｊ）
工程１ ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４−クロロベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、実施例１工程８の［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液を前記混合物に添加した。８０℃にて４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
４−クロロベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、実施例１工程８の［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液を前記混合物に添加した。８０℃にて４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程２ ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＷＯ４（０．１ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を添加した。反応混合物を５５℃にて１時間攪拌した。次いで反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＷＯ４（０．１ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を添加した。反応混合物を５５℃にて１時間攪拌した。次いで反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程３ ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチルを、実施例１工程１１の記載のように処理して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５ ｔｏ ３．００（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ ４４６。
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチルを、実施例１工程１１の記載のように処理して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５ ｔｏ ３．００（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ ４４６。
ＤＰ実施例５
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｋ）
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｋ）
表題化合物を、４，４’−ジブロモジフェニルジスルフィドを使用して、実施例１に記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＤＰ実施例６ 方法１
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｌ）
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｌ）
工程１ ２−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
表題化合物を、溶液を５５℃で２時間加熱する以外は実施例１工程２の記載のように２−ブロモニコチンアルデヒド（Ａ．Ｎｕｍａｔａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９９、３０６頁）から調製した。
表題化合物を、溶液を５５℃で２時間加熱する以外は実施例１工程２の記載のように２−ブロモニコチンアルデヒド（Ａ．Ｎｕｍａｔａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９９、３０６頁）から調製した。
工程２ （２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−２−２−プロペン酸メチル
表題化合物を実施例１工程３の記載のように調製した。
表題化合物を実施例１工程３の記載のように調製した。
工程３ ４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸メチル（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をメシチレン（５０ｍＬ）溶液中で、１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に、次いで０℃まで冷却し、沈殿を濾過し、そして冷メシチレンで洗浄して表題化合物を得た。
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸メチル（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をメシチレン（５０ｍＬ）溶液中で、１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に、次いで０℃まで冷却し、沈殿を濾過し、そして冷メシチレンで洗浄して表題化合物を得た。
工程４ １−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）の１．０６Ｍ ＴＨＦ溶液、およびアクリル酸メチル（３００μＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、そしてセライトを通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過して表題化合物を得た。
４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）の１．０６Ｍ ＴＨＦ溶液、およびアクリル酸メチル（３００μＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、そしてセライトを通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過して表題化合物を得た。
工程５ １−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチルを、実施例１工程６の記載のように表題化合物に変換した。
１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチルを、実施例１工程６の記載のように表題化合物に変換した。
工程６ ［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチルブロモ酢酸（０．３４ｍＬ）、Ｚｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）混合物を、２時間超音波処理した。次いで混合物を、反応完了まで６０℃にて５分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして表題化合物を得た。化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチルブロモ酢酸（０．３４ｍＬ）、Ｚｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）混合物を、２時間超音波処理した。次いで混合物を、反応完了まで６０℃にて５分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして表題化合物を得た。化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程７ ［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＮａＩ（０．３００ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）溶液にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を添加した。この混合物を、水浴下、［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル（０．１５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）懸濁物に添加した。０．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＮａＩ（０．３００ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）溶液にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を添加した。この混合物を、水浴下、［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル（０．１５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）懸濁物に添加した。０．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程８ ［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを、実施例１工程９に記載のように表題化合物に変換した。
［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを、実施例１工程９に記載のように表題化合物に変換した。
工程９ ［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを、実施例１工程１０および１１に記載のように工程１０のビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、表題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７． ３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを、実施例１工程１０および１１に記載のように工程１０のビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、表題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７． ３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
ＤＰ実施例６ 方法−２
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
工程１ １−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
実施例６方法−１工程５の１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。室温で３０分後、反応をアセトンの添加によってクエンチした。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣にＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾過した。
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
工程１ １−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
実施例６方法−１工程５の１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。室温で３０分後、反応をアセトンの添加によってクエンチした。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣にＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾過した。
工程２ ２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジエチル
１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃にて、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液およびジフェニルクロロリン酸（０．５３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ジメチルマロン酸（０．７３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を０℃に、次いで室温にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃にて、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液およびジフェニルクロロリン酸（０．５３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ジメチルマロン酸（０．７３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を０℃に、次いで室温にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程３ ［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル（０．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物に、ＮａＣｌ（０．４５ｇ）／Ｈ２Ｏ（０．４５ｍＬ）を添加した。１５０℃にて１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。次いで表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル（０．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物に、ＮａＣｌ（０．４５ｇ）／Ｈ２Ｏ（０．４５ｍＬ）を添加した。１５０℃にて１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。次いで表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程４ ［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
表題化合物を、［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルから、実施例６方法−１工程８〜９の記載のように得た。
表題化合物を、［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルから、実施例６方法−１工程８〜９の記載のように得た。
ＤＰ実施例７
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸（化合物Ｍ）
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸（化合物Ｍ）
工程１ ［１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸エチル
表題化合物を、実施例１工程５〜９の記載と同様の方法により実施例６工程３の生成物から調製した。
表題化合物を、実施例１工程５〜９の記載と同様の方法により実施例６工程３の生成物から調製した。
工程２ ［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
工程１の生成物を、実施例１工程１０〜１１と同様の方法により工程１０のビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して表題化合物に変換した。ＭＳ Ｍ＋１＝４８５
工程１の生成物を、実施例１工程１０〜１１と同様の方法により工程１０のビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して表題化合物に変換した。ＭＳ Ｍ＋１＝４８５
ＤＰ実施例８
（４−メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｎ）
（４−メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｎ）
表題化合物を、ビス［４−トリフルオロメチル］フェニル］ジスルフィドを使用して、実施例１に記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋１）。
ＤＰ実施例９
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｏ）
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｏ）
表題化合物を、ビス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジスルフィドを使用して、実施例１の記載のように調製した。ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１）
ＤＰ実施例１０
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｐ）
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｐ）
表題化合物を、ジ（２−ナフチル）ジスルフィドを使用して、実施例１の記載のように調製した。Ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋１）。
ＤＰ実施例１１
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｑ）
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｑ）
表題化合物を、ビス（２，３−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、実施例１の記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＤＰ実施例１２
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｒ）
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｒ）
表題化合物を、ｐ−トリルジスルフィドを使用して、実施例１の記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＤＰ実施例１３
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｓ）
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｓ）
表題化合物を、ジフェニルジスルフィドを使用して、実施例１の記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５ ｔｏ ６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＤＰ実施例１４
［５［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｔ）
［５［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｔ）
表題化合物を、ビス（２，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、実施例１に記載のように調製した。ジスルフィドは、エーテル溶液中、Ｂｒ２を使用して２，４−ジクロロチオフェニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＤＰ実施例１５
［５［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｕ）
［５［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｕ）
表題化合物を、末端の環状化をデカリンにアジドを添加して還流する以外は３−クロロニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １５１頁、１９９３）から、実施例１に記載のように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０ ｔｏ ２．１０（ｍ，６Ｈ）
ＤＰ実施例１６
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｖ）
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｖ）
表題化合物を、実施例１工程１０および１１の方法で記載されるように、実施例６方法１工程８の生成物から、工程１０のビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２５−８．３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）。
ＤＰ実施例１７
（−）−［（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｅ）
（−）−［（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｅ）
工程１：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチルエステル
１０．００ｇの４−フルオロ−２−ヨードアニリン、６．５７ｇの２−（２−オキソシクロペンテル）酢酸エチル、および１２１ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の１００ｍｌベンゼン溶液を、Ｎ２雰囲気下、２４時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより還流した。この時間後、ベンゼンを蒸留により除去した。次いで６０ｍｌのＤＭＦを添加し、そして溶液を１９ｍｌのヒューニッヒ塩基、続いて４０５ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加する前に脱気した。溶液を１１５℃にて３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応をクエンチするために、３００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌおよび２００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして混合物をセライトを通して濾過した。層を分離し、そして酸性層を２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに１００％トルエンで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
室温にて、工程１の１．２４ｇのエステルの１４ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に、７ｍＬのＭｅＯＨ、続いて７ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを添加した。２．５時間後、反応混合物を酢酸エチル／１Ｎ ＨＣｌを含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、そして酸性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートし、粗油（９０％を越える純度）を得、これは次の工程にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
工程２の２．２０ｇの酸（９０％を越える純度）の３０ｍＬのピリジン溶液に、６．８５ｇのピリジニウムトリブロミド（９０％純度）を−４０℃にて添加した。懸濁液を、０℃にて１０分間攪拌し、そして室温で３０分間加温した。次いで、溶媒を高減圧下で加熱することなく除去した。粗材料を４０ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、そして２．８８ｇのＺｎ粉を０℃にて冷溶液に少しずつ添加した。懸濁液を１５℃にて１５分間攪拌し、そして室温でさらに１５分間加温した。この際、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えてクエンチし、この混合物を食塩水／ＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。この材料は、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
工程４：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
工程３の２．１３ｇの酸の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液をＴＬＣのモニターで酸が完全に消費するまで過剰に添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。このように形成された粗メチルエステルの２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、５３９ｍｇのＮａＨ懸濁液（６０％油）を−７８℃にて添加した。懸濁液を、０℃で１０分間攪拌し、−７８℃に再度冷却し、そして１．７０ｇの４−クロロベンジルブロミドで処理した。５分後、温度を０℃に昇温し、そして混合物を２０分間攪拌した。このときに、反応を２ｍＬのＡｃＯＨの添加によってクエンチし、そしてこの混合物を１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔｏＡｃを含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、そして有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。アルキル化した材料を、工程２に記載の方法に従って加水分解した。粗材料をさらにＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で粉砕して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．３，４３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
工程５：（＋）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
工程４の２．３５ｇの酸の１３０ｍＬ ＥｔＯＨ溶液に、８０℃にて、７８０μＬの（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを添加した。溶液を室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。回収した塩（１．７ｇ）を、２００ｍＬのＥｔＯＨで再度再結晶化した。濾過後、得られた白色の固体の塩を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。材料を、ＳｉＯ２パッド上をＥｔＯＡｃで溶出して濾過し、表題のエナンチオマーを生成した。２つのエナンチオマーの保持時間は、それぞれ７．５分および９．４分であった［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。極性の高いエナンチオマーは９８％ｅｅであった。ｅｅ＝９８％；保持時間＝９．４分［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）；［α］Ｄ ２１＝＋３９．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
工程６：（−）−［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸およびナトリウム塩
工程５の酸（１５．４ｇ）を、先ずジアゾメタンでエステル化した。スルホニル化はこのように形成されたエステルと１６．３ｇのメタンスルホン酸ナトリウム塩および３０．２ｇのＣｕＩ（Ｉ）をＮ−メチルピロリドン中で混合することによって達成した。懸濁液をＮ２を流して脱気し、１５０℃に加熱し、そして３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応をクエンチするために５００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌのヘキサンを添加し、そして混合物をＳｉＯ２パッドをＥｔＯＡｃを溶出液として濾過した。有機層を濃縮した。粗油をＥｔＯＡｃに溶解し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過そして濃縮した。粗材料をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより１００％トルエンから５０％トルエン／ＥｔＯＡｃの勾配により溶出して精製し、１４ｇのスルホン化エステルを得、これを工程２に記載の方法を使用して加水分解した。表題化合物を２回の連続的な再結晶化：酢酸イソプロピル／ヘキサン、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンにより得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ１０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８ Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８ Ｈｚ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１６．１ Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３ Ｈｚ），２．２７（ｍ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ１７３．０，１５６．５（ｄ，ＪＣＦ＝２３７ Ｈｚ），１５３．９，１３９．２，１３３．７，１３３．３，１３０．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．９ Ｈｚ），１２９．６，１２８．２，１２７．５（ｄ，ＪＣＦ＝７．６ Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣＦ＝４．２ Ｈｚ），１１２．３（ｄ，ＪＣＦ＝２９．４ Ｈｚ），１１１．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．６ Ｈｚ），５０．８，４４．７，３８．６，３６．６，３６．５，２３．３． ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．１，４３４．１（Ｍ−Ｈ）− 。
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５．３分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／酢酸（９０：５：５：０．２）；［α］Ｄ ２１＝−２９．３°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。融点１７５．０℃
工程５の酸（１５．４ｇ）を、先ずジアゾメタンでエステル化した。スルホニル化はこのように形成されたエステルと１６．３ｇのメタンスルホン酸ナトリウム塩および３０．２ｇのＣｕＩ（Ｉ）をＮ−メチルピロリドン中で混合することによって達成した。懸濁液をＮ２を流して脱気し、１５０℃に加熱し、そして３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応をクエンチするために５００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌのヘキサンを添加し、そして混合物をＳｉＯ２パッドをＥｔＯＡｃを溶出液として濾過した。有機層を濃縮した。粗油をＥｔＯＡｃに溶解し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過そして濃縮した。粗材料をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより１００％トルエンから５０％トルエン／ＥｔＯＡｃの勾配により溶出して精製し、１４ｇのスルホン化エステルを得、これを工程２に記載の方法を使用して加水分解した。表題化合物を２回の連続的な再結晶化：酢酸イソプロピル／ヘキサン、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンにより得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ１０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８ Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８ Ｈｚ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１６．１ Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３ Ｈｚ），２．２７（ｍ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ１７３．０，１５６．５（ｄ，ＪＣＦ＝２３７ Ｈｚ），１５３．９，１３９．２，１３３．７，１３３．３，１３０．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．９ Ｈｚ），１２９．６，１２８．２，１２７．５（ｄ，ＪＣＦ＝７．６ Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣＦ＝４．２ Ｈｚ），１１２．３（ｄ，ＪＣＦ＝２９．４ Ｈｚ），１１１．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．６ Ｈｚ），５０．８，４４．７，３８．６，３６．６，３６．５，２３．３． ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．１，４３４．１（Ｍ−Ｈ）− 。
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５．３分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム：２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／酢酸（９０：５：５：０．２）；［α］Ｄ ２１＝−２９．３°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。融点１７５．０℃
前記酸化合物（６．４５ｇ（１４．８０ｍｍｏｌ））をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液中、１４．８０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理することによってナトリウム塩を調製した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして粗固体を１．２Ｌのイソプロピルアルコールにより還流下で溶解させた。溶媒を蒸留して最終容量を５００ｍＬに減少させた。ナトリウム塩を室温まで冷却して結晶化した。結晶性のナトリウム塩をＨ２Ｏに懸濁し、ドライアイス浴で凍結し、そして高減圧下で凍結乾燥して表題化合物をナトリウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５ Ｈｚ，Ｊ２＝２．６ Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．７ Ｈｚ，Ｊ２＝２．６ Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．９ Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．９ Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４ Ｈｚ，Ｊ２＝９．７ Ｈｚ）。
ＤＰ実施例１７Ａ
（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（実施例１７、工程４）の代替製造方法
工程１：（＋／−）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの０．５２６Ｍキシレン溶液を（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（１．５当量）および硫酸（０．０２当量）とともに、２０時間加熱還流した。水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で共沸して除去した。反応をＮＭＲにより追跡し、２０時間後、所望のイミン中間体への概して８０〜８５％の変換が観察された。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム（０．２容量）で１５分間洗浄し、そして有機画分をエバポレートした。残ったシロップを減圧下（０．５ｍｍＨｇ）で蒸留した。残渣性のキシレンを３０℃で蒸留し、次いで過剰のケトンおよび未反応のアニリンを５０〜１１０℃の範囲で回収し、イミンを１１０〜１８０℃画分から薄茶色の透明な液体として８３％の純度により回収した。
（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（実施例１７、工程４）の代替製造方法
工程１：（＋／−）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの０．５２６Ｍキシレン溶液を（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（１．５当量）および硫酸（０．０２当量）とともに、２０時間加熱還流した。水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で共沸して除去した。反応をＮＭＲにより追跡し、２０時間後、所望のイミン中間体への概して８０〜８５％の変換が観察された。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム（０．２容量）で１５分間洗浄し、そして有機画分をエバポレートした。残ったシロップを減圧下（０．５ｍｍＨｇ）で蒸留した。残渣性のキシレンを３０℃で蒸留し、次いで過剰のケトンおよび未反応のアニリンを５０〜１１０℃の範囲で回収し、イミンを１１０〜１８０℃画分から薄茶色の透明な液体として８３％の純度により回収した。
次いで、イミン中間体を、酢酸カリウム（３当量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド一水和物（１当量）、酢酸パラジウム（０．０３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの脱気混合物に添加した（イミンの最終濃度＝０．３６５Ｍ）。反応混合物を１１５℃で５時間加熱し、そして室温まで冷却した。次いで、３Ｎ ＫＯＨ（３当量）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１．０容量）で希釈し、トルエンで洗浄した（３×０．７５容量）。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２×０．７５容量）で抽出した。合わせた有機画分を、水（０．７５容量）で洗浄した。透明な薄茶色の溶液にジシクロヘキシルアミン（１当量）を添加し、そして溶液を室温で１６時間攪拌した。塩を濾過し、酢酸エチル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して表題化合物を得た。アッセイ：９４Ａ％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．２（ｂｒ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２．０５），１．８３（ｄ，４Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
工程２：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
上記工程１のＤＣＨＡ塩のジクロロメタン（０．２４１Ｍ溶液）スラリーを、−２０℃〜−１５℃に冷却した。ピリジン（２当量）を一回で添加し、そしてスラリーに温度を−２０℃と−１５℃との間に維持しながら、３０〜４５分間かけて臭素（２．５当量）を滴下して添加した（臭素の約１／３の添加時に、反応混合物は高粘度であり、十分な攪拌が必要とされた。最終的に臭素の約１／２の添加時に、混合物は再度「ゆるく」なった）。添加の完了後、反応混合物を、さらに−１５℃にて１時間熟成した。次いで、酢酸（３．０４当量）を、５分間かけて添加し、そして亜鉛粉（３．０４当量）を少しずつ添加した（亜鉛の一部は、−１５℃にて添加し、そして混合物は発熱の発生（約−１５℃〜−１０℃）を確実にするために約５分間熟成した）。この操作を約３０分間かけて、約５回の亜鉛により反復した。発熱が何ら観察されない場合、残りの亜鉛はより早く添加した。全操作に約３０〜４５分間かかった。
上記工程１のＤＣＨＡ塩のジクロロメタン（０．２４１Ｍ溶液）スラリーを、−２０℃〜−１５℃に冷却した。ピリジン（２当量）を一回で添加し、そしてスラリーに温度を−２０℃と−１５℃との間に維持しながら、３０〜４５分間かけて臭素（２．５当量）を滴下して添加した（臭素の約１／３の添加時に、反応混合物は高粘度であり、十分な攪拌が必要とされた。最終的に臭素の約１／２の添加時に、混合物は再度「ゆるく」なった）。添加の完了後、反応混合物を、さらに−１５℃にて１時間熟成した。次いで、酢酸（３．０４当量）を、５分間かけて添加し、そして亜鉛粉（３．０４当量）を少しずつ添加した（亜鉛の一部は、−１５℃にて添加し、そして混合物は発熱の発生（約−１５℃〜−１０℃）を確実にするために約５分間熟成した）。この操作を約３０分間かけて、約５回の亜鉛により反復した。発熱が何ら観察されない場合、残りの亜鉛はより早く添加した。全操作に約３０〜４５分間かかった。
添加完了後、バッチを室温に加温し、１時間熟成し、濃縮した。反応混合物を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、０．８容量）に交換し、そして１０％酢酸水溶液（０．８容量）を添加した。混合物（塩の結晶化、例えばピリジウム）を、室温にて１時間熟成し、そしてソルカフロック（ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ）を通して濾過した。ソルカフロックのパッドをＭＴＢＥ（約０．２容量）で洗浄し、そして濾液（二層性、ＭＴＢＥ／水性）を抽出器に移した。有機層を水で洗浄した（０．８容量）。ＭＴＢＥ抽出物を濃縮し、そしてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、０．２５容量）に交換して、化合物を結晶化した。水（０．２５容量）を添加し、そしてバッチを１時間熟成した。さらに水（０．３３容量）を１時間かけて添加した。水添加完了後、バッチをさらに１時間熟成し、濾過し、そして３０／７０ ＩＰＡ／水（０．１５容量）で洗浄した。結晶化ブロモ酸を、オーブン中、＋４５℃で乾燥した。
工程３：（＋／−）−（５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
工程２のブロモ酸を、ジメチルアセトアミド（０．４１６Ｍ溶液）に溶解し、そして炭酸セシウム（２．５当量）を一度に添加した。スラリーに４−クロロベンジルクロリド（２．５当量）を一度で添加し、そしてバッチを５０℃で２０時間加熱した。バッチを室温まで冷却し、そして５Ｎ−水酸化ナトリウム（４．００当量）を５分間かけて添加した（温度は＋４０℃に上昇した）。反応を５０℃にて約３時間熟成し、室温まで冷却し、そしてＬ抽出器に移した。溶液を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、２容量）で希釈し、そして＋１５℃まで冷却した。溶液を５Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。層を分離し、そして有機層を水で洗浄した（２×２容量）。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、そしてＩＰＡ（０．８容量）に交換して、生成物を結晶化した。水（８Ｌ）を２時間かけて添加し、そしてバッチを濾過して表題化合物を得た。バッチは、＋４０℃で２４時間オーブン中で乾燥することができる。
工程２のブロモ酸を、ジメチルアセトアミド（０．４１６Ｍ溶液）に溶解し、そして炭酸セシウム（２．５当量）を一度に添加した。スラリーに４−クロロベンジルクロリド（２．５当量）を一度で添加し、そしてバッチを５０℃で２０時間加熱した。バッチを室温まで冷却し、そして５Ｎ−水酸化ナトリウム（４．００当量）を５分間かけて添加した（温度は＋４０℃に上昇した）。反応を５０℃にて約３時間熟成し、室温まで冷却し、そしてＬ抽出器に移した。溶液を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、２容量）で希釈し、そして＋１５℃まで冷却した。溶液を５Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。層を分離し、そして有機層を水で洗浄した（２×２容量）。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、そしてＩＰＡ（０．８容量）に交換して、生成物を結晶化した。水（８Ｌ）を２時間かけて添加し、そしてバッチを濾過して表題化合物を得た。バッチは、＋４０℃で２４時間オーブン中で乾燥することができる。
ＤＰ実施例１８
（＋／−）−｛４−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（化合物Ｘ）
（＋／−）−｛４−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（化合物Ｘ）
表題化合物を、２００３年７月３０日に公開のＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００で提供される記載に従って合成した。
ＤＰ実施例１９
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−メタンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物Ｙ）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−メタンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物Ｙ）
表題化合物を、２００３年７月３０日に公開のＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００で提供される記載に従って合成した。
ＤＰ実施例２０
［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｚ）
［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｚ）
表題化合物を、２００３年７月３０日に公開のＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００で提供される記載に従って合成した。
ＤＰ実施例２１
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）（化合物ＡＡ）
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）（化合物ＡＡ）
工程１ ２−クロロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３００ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を−４０℃にて添加した。５分後、反応混合物を−９５℃に冷却し、次いでＤＭＰＵ（１５ｍＬ）および２−クロロピリジン（５０ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。次いで得られた混合物を加温し、そして−７８℃にて４時間攪拌した。この時間後、黄色の懸濁液をＤＭＦ（７０ｍＬ）を添加する前に−９５℃に再度冷却した。最終の反応混合物を−７８℃に加温し、そしてその温度にて１．５時間攪拌した。反応混合物を冷ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、８００ｍＬ）に注ぎ、そして５分間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えてｐＨを７．５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、そして濃縮した。粗材料を、さらにシリカゲルパッド上１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、そして生成物を冷ヘキサン中で結晶化して表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３００ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を−４０℃にて添加した。５分後、反応混合物を−９５℃に冷却し、次いでＤＭＰＵ（１５ｍＬ）および２−クロロピリジン（５０ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。次いで得られた混合物を加温し、そして−７８℃にて４時間攪拌した。この時間後、黄色の懸濁液をＤＭＦ（７０ｍＬ）を添加する前に−９５℃に再度冷却した。最終の反応混合物を−７８℃に加温し、そしてその温度にて１．５時間攪拌した。反応混合物を冷ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、８００ｍＬ）に注ぎ、そして５分間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えてｐＨを７．５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、そして濃縮した。粗材料を、さらにシリカゲルパッド上１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、そして生成物を冷ヘキサン中で結晶化して表題化合物を淡黄色の固体として得た。
工程２ （２Ｚ）−２−アジド−３−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−プロペン酸メチル
２−クロロニコチンアルデヒド（２０．０ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（３２．２ｍＬ、３４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）溶液を、−２０℃にて、２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（８０ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）に添加した。内部温度をモニターし、３０分間添加の間約−２０℃に維持した。次いで得られた混合物を、氷浴中で数時間、その後涼しい部屋において氷浴中で一晩攪拌した。次いで懸濁液を、氷とＮＨ４Ｃｌとの混合物に注ぎ、そしてスラリーを攪拌１０分後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＭｇＳＯ４を添加した。懸濁液をシリカゲルパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして表題生成物のベージュ色の沈殿（２０ｇ）を得た。
２−クロロニコチンアルデヒド（２０．０ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（３２．２ｍＬ、３４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）溶液を、−２０℃にて、２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（８０ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）に添加した。内部温度をモニターし、３０分間添加の間約−２０℃に維持した。次いで得られた混合物を、氷浴中で数時間、その後涼しい部屋において氷浴中で一晩攪拌した。次いで懸濁液を、氷とＮＨ４Ｃｌとの混合物に注ぎ、そしてスラリーを攪拌１０分後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＭｇＳＯ４を添加した。懸濁液をシリカゲルパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして表題生成物のベージュ色の沈殿（２０ｇ）を得た。
工程３ ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−クロロピリジン−３−イル］−２−プロペン酸メチル（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）のメシチレン（８８０ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。反応混合物を、室温に、次いで０℃に冷却し、沈殿を濾過し、そして冷ヘキサンで洗浄した。材料を１：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で一晩攪拌し、濾過後、表題生成物を淡黄色の固体（１３．２ｇ）として得た。
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−クロロピリジン−３−イル］−２−プロペン酸メチル（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）のメシチレン（８８０ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。反応混合物を、室温に、次いで０℃に冷却し、沈殿を濾過し、そして冷ヘキサンで洗浄した。材料を１：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で一晩攪拌し、濾過後、表題生成物を淡黄色の固体（１３．２ｇ）として得た。
工程４ １−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液およびアクリル酸メチル（５５ｍＬ、６１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃にて１８時間加熱した。この時間の後、懸濁液を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。固体をデカンテーションし、濾過し、そしてＨ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た。
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液およびアクリル酸メチル（５５ｍＬ、６１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃にて１８時間加熱した。この時間の後、懸濁液を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。固体をデカンテーションし、濾過し、そしてＨ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た。
工程５ １−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
前工程の化合物にイソプロパノール（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３とで分配した。有機層を分離し、エバポレートして表題化合物を得た。
前工程の化合物にイソプロパノール（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３とで分配した。有機層を分離し、エバポレートして表題化合物を得た。
工程６ １−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（２．７０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物に、トリブチルイソプロペニルスズ（９．６０ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、７８℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた混合物にＣＨ２Ｃｌ２およびセライトを添加し、次いでセライト上で濾過した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（２．７０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物に、トリブチルイソプロペニルスズ（９．６０ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、７８℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた混合物にＣＨ２Ｃｌ２およびセライトを添加し、次いでセライト上で濾過した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
工程７ （２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル
１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、−７８℃で８０％ＮａＨ（０．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、−７８℃で８０％ＮａＨ（０．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
工程８ （１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル
（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を添加した。混合物を１気圧のＨ２の下で３時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、そしてエバポレートして表題化合物を得た。
（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を添加した。混合物を１気圧のＨ２の下で３時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、そしてエバポレートして表題化合物を得た。
工程９ ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を添加した。得られた黄色混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液を、０℃にて（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に添加した。０℃にて１．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を添加した。得られた黄色混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液を、０℃にて（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に添加した。０℃にて１．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ上に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、そしてエバポレートした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
工程１０ ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間攪拌後、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、そして有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液を濾過し、そしてエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）中で攪拌し、濾過後、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１４１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間攪拌後、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、そして有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液を濾過し、そしてエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）中で攪拌し、濾過後、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１４１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
工程１０の生成物は、ＣＨ２Ｎ２によりそのメチルエステルに変換し、そしてエステルを、キラル固定相（キラルセル ＯＤカラム ２×２５ｃｍ）ＨＰＬＣ分離に供し６ｍＬ／分の流速にて１２％２−プロパノール／ヘキサンで溶出した。エナンチオマーＡ（低極性）は３１．９分間の保持時間を、エナンチオマーＢ（高極性）は３５．５分間の保持時間を有した。ＡおよびＢの両方を実施例１７の工程１０のように加水分解し、表題化合物のエナンチオマーＡおよびＢを得た。
ＤＰ実施例２２
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
工程１：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウムクロリド
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの濃ＨＣｌ（１．５Ｍ）懸濁液に、ＮａＮＯ２の１０．０Ｍ水溶液（１．１当量）を−１０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃にて２．５時間攪拌した。次いで、冷却（−３０℃）したＳｎＣｌ２（３．８Ｍ）の濃ＨＣｌ溶液を、内部温度を１０℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を１０℃で２０分間、次いで室温で１時間機械的に攪拌した。濃いスラリーを濾過し、そして固体を一晩風乾した。固体を冷ＨＣｌ中に再懸濁し、そして再度濾過した。乾燥した材料をＥｔ２Ｏ中に懸濁し、１０分間攪拌し、濾過、そして一晩風乾し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの濃ＨＣｌ（１．５Ｍ）懸濁液に、ＮａＮＯ２の１０．０Ｍ水溶液（１．１当量）を−１０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃にて２．５時間攪拌した。次いで、冷却（−３０℃）したＳｎＣｌ２（３．８Ｍ）の濃ＨＣｌ溶液を、内部温度を１０℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を１０℃で２０分間、次いで室温で１時間機械的に攪拌した。濃いスラリーを濾過し、そして固体を一晩風乾した。固体を冷ＨＣｌ中に再懸濁し、そして再度濾過した。乾燥した材料をＥｔ２Ｏ中に懸濁し、１０分間攪拌し、濾過、そして一晩風乾し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
工程２（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
工程１の化合物（１当量）のＡｃＯＨ（０．５Ｍ）懸濁液に、（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）を添加した。混合物を１６時間還流下攪拌し、冷却し、そしてＡｃＯＨを減圧下でエバポレートして除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。次いで残渣をシリカゲルパッド上でトルエンで溶出して精製した。濾液を濃縮し、そしてヘキサン中で攪拌し、濾過後、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１の化合物（１当量）のＡｃＯＨ（０．５Ｍ）懸濁液に、（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）を添加した。混合物を１６時間還流下攪拌し、冷却し、そしてＡｃＯＨを減圧下でエバポレートして除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。次いで残渣をシリカゲルパッド上でトルエンで溶出して精製した。濾液を濃縮し、そしてヘキサン中で攪拌し、濾過後、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（＋／−）−（６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
工程２の化合物（１当量）の無水ＤＭＳＯ（０．２８Ｍ）溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（３当量）およびヨウ化銅（３当量）を添加した。混合物中にＮ２を５分間バブリングし、次いで反応系をＮ２雰囲気下、１００℃にて攪拌した。１２時間後、追加のナトリウムメタンスルフィネート（２当量）およびヨウ化銅（２当量）を添加した。混合物をさらに１００℃で１２時間混合し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を酸性化した。懸濁液を３０分間攪拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを通し、非極性の不純物を除去するために先ずトルエンで、次いで所望の生成物を溶出するためにヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物により溶出して精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合溶出液からの濾液を濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）。
工程２の化合物（１当量）の無水ＤＭＳＯ（０．２８Ｍ）溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（３当量）およびヨウ化銅（３当量）を添加した。混合物中にＮ２を５分間バブリングし、次いで反応系をＮ２雰囲気下、１００℃にて攪拌した。１２時間後、追加のナトリウムメタンスルフィネート（２当量）およびヨウ化銅（２当量）を添加した。混合物をさらに１００℃で１２時間混合し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を酸性化した。懸濁液を３０分間攪拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを通し、非極性の不純物を除去するために先ずトルエンで、次いで所望の生成物を溶出するためにヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物により溶出して精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合溶出液からの濾液を濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）。
工程４：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
工程３のラセミ混合物を、ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ分取用カラムによる分取用ＨＰＬＣにより１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンの混合物で溶出して分割した。極性の高いエナンチオマー（より長い保持時間）が最終生成物の活性に基づいて表題化合物として同定された。
工程３のラセミ混合物を、ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ分取用カラムによる分取用ＨＰＬＣにより１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンの混合物で溶出して分割した。極性の高いエナンチオマー（より長い保持時間）が最終生成物の活性に基づいて表題化合物として同定された。
工程５：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
工程４の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量、参照実施例１に記載の一般的な手順に従って調製）のＴＨＦ（０．１７５Ｍ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．１Ｍ−ＴＨＦ、１．５当量）溶液を、１０分間かけて添加した。混合物を室温にて２時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより７％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出して精製し、所望の生成物（約９０％の純度）を得、これをそのまま次の反応に使用した。
工程４の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量、参照実施例１に記載の一般的な手順に従って調製）のＴＨＦ（０．１７５Ｍ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．１Ｍ−ＴＨＦ、１．５当量）溶液を、１０分間かけて添加した。混合物を室温にて２時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより７％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出して精製し、所望の生成物（約９０％の純度）を得、これをそのまま次の反応に使用した。
工程６ ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
工程５の化合物のＴＨＦおよびメタノール（０．１Ｍ）の２：１混合溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨを添加し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、そして濃縮した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで振り、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、そして４５分間超音波処理し、濾過し、そして５０℃にて２４時間高減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）。
工程５の化合物のＴＨＦおよびメタノール（０．１Ｍ）の２：１混合溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨを添加し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、そして濃縮した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで振り、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、そして４５分間超音波処理し、濾過し、そして５０℃にて２４時間高減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）。
あるいは（＋／−）［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルは、工程５のアルキル化反応に使用し、２つのジアステレオマー：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルおよび［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルの混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、以下の手順による選択的加水分解により分割し、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を得た。
分割：
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルおよび［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルのジアステレオマー混合物（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の３．５／１混合液中に溶解し、そして０℃に冷却した。１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと添加し、そして混合物を０℃にて１２時間攪拌、または［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルがほとんど完全に加水分解するまで攪拌し、他のジアステレオマーはこれらの条件下では僅かにのみ加水分解した。ＡｃＯＨを添加し、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、そして有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルおよび［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより１％ ＡｃＯＨ含有４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して分離し、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸をｄｅ＞９０％で得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで振り、所望の化合物をｄｅ＞９５％で白色固体として得た。
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルおよび［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルのジアステレオマー混合物（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の３．５／１混合液中に溶解し、そして０℃に冷却した。１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと添加し、そして混合物を０℃にて１２時間攪拌、または［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルがほとんど完全に加水分解するまで攪拌し、他のジアステレオマーはこれらの条件下では僅かにのみ加水分解した。ＡｃＯＨを添加し、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、そして有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルおよび［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより１％ ＡｃＯＨ含有４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して分離し、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸をｄｅ＞９０％で得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで振り、所望の化合物をｄｅ＞９５％で白色固体として得た。
工程７ ［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチル
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（［α］Ｄ＝−２２６°／ＭｅＯＨ）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（重量／重量１０％）を添加した。Ｎ２流を混合物中に５分間バブリングした。反応を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で室温にて２４時間攪拌し、そしてセライトパッドを通してＣＨ２Ｃｌ２で溶出して濾過した。溶媒を、減圧下でエバポレーションによって除去し、そして残渣をＭｅＯＨで振り、化合物［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルを得た。
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（［α］Ｄ＝−２２６°／ＭｅＯＨ）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（重量／重量１０％）を添加した。Ｎ２流を混合物中に５分間バブリングした。反応を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で室温にて２４時間攪拌し、そしてセライトパッドを通してＣＨ２Ｃｌ２で溶出して濾過した。溶媒を、減圧下でエバポレーションによって除去し、そして残渣をＭｅＯＨで振り、化合物［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルを得た。
工程８ ［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物ＡＪ）
工程７（１当量）の化合物、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１Ｍ／ＴＨＦ、１．５当量）溶液を２０分間かけて添加した。混合物を室温にて２時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出して精製し、［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルを得（約９０％純度）、これを次の工程にそのまま使用した。
工程７（１当量）の化合物、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（１Ｍ／ＴＨＦ、１．５当量）溶液を２０分間かけて添加した。混合物を室温にて２時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出して精製し、［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルを得（約９０％純度）、これを次の工程にそのまま使用した。
上記エステル（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の３．５／ｌ混合液に、０℃にて、１Ｎ−ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと添加し、そして混合物を０℃にて１６時間攪拌、またはエステルがほとんど完全に加水分解するまで攪拌し、これらの条件下、他の少数のジアステレオマーは、非常にゆっくりとした加水分解速度であった。ＡｃＯＨを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。未反応のメチルエステルを除去するために、残渣をシリカゲルパッドにより、先ず１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで、次いで１％のＡｃＯＨ含有６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出して濾過した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で振り、そして５０℃で１６時間、高減圧下で乾燥して表題化合物をｄｅおよびｅｅ＞９５％（キラルＨＰＬＣにより確認）で白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９６．０（Ｍ−Ｈ）−。［α］Ｄ＝−１８１°（ＭｅＯＨ）
生化学アッセイ
本発明の化合物のナイアシン受容体親和性および機能に関する活性は、以下のアッセイを使用して評価され得る：
本発明の化合物のナイアシン受容体親和性および機能に関する活性は、以下のアッセイを使用して評価され得る：
３ Ｈ−ナイアシン結合アッセイ：
１．膜：
膜調製物は、液体窒素中、以下の中で保存される：
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ
１．膜：
膜調製物は、液体窒素中、以下の中で保存される：
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ
受容体膜を迅速に解凍し、そして氷上に置く。激しく上下にピペッティングすることによって再懸濁し、そして全てのチューブをプールし、そして十分に混合する。清浄なヒトのものを１５μｇ／ウェルにて、清浄なマウスのものを１０μｇ／ウェルにて、汚染調製物を３０μｇ／ウェルにて使用する。
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液中で希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：４％の最終濃度になるよう、１００％ヒト血清ストック（−２０℃にて保存される）の５．７％を添加する。結合緩衝液中に希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液中に希釈する。
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液中で希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：４％の最終濃度になるよう、１００％ヒト血清ストック（−２０℃にて保存される）の５．７％を添加する。結合緩衝液中に希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液中に希釈する。
２．洗浄緩衝液および希釈緩衝液：１０リットルの氷冷結合緩衝液を作製する：
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４
１ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．０１％ ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子等級の、またはｄｄＨ２Ｏ水を使用する。
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４
１ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．０１％ ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子等級の、またはｄｄＨ２Ｏ水を使用する。
３．［５，６− ３ Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（カタログ番号ＡＲＴ−６８９）。ストックは約５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中１ｍｌ総量→２０μＭとする。
７．５％ＥｔＯＨおよび０．２５μＭトレーサーを含有する中間体３Ｈ−ナイアシン作用溶液を作製する。この４０μＬは、各ウェル中２００μＬ総量に希釈する→最終的に１．５％ ＥｔＯＨ、５０ｎＭトレーサーとする。
７．５％ＥｔＯＨおよび０．２５μＭトレーサーを含有する中間体３Ｈ−ナイアシン作用溶液を作製する。この４０μＬは、各ウェル中２００μＬ総量に希釈する→最終的に１．５％ ＥｔＯＨ、５０ｎＭトレーサーとする。
４．未標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ、および８０μＭストックを作製する；−２０℃にて保存。ＤＭＳＯ中に希釈する。
１００ｍＭ、１０ｍＭ、および８０μＭストックを作製する；−２０℃にて保存。ＤＭＳＯ中に希釈する。
５．プレートの調製：
１）プレートに手動で加える。全ての化合物は、重ねて試験する。１０ｍＭの未標識ニコチン酸は、各実施例におけるサンプル化合物として含まれなければならない。
２）プレート全体にわたり、１：５希釈（８μｌ：４０μｌ）に、１０ｍＭ化合物を希釈する。
３）１９５μＬ結合緩衝液を中間体プレートの全てのウェルに添加して、作用溶液を作製する（２５０μＭ）
→０）．各薬物プレートについて１つの中間体プレートとする。
４）薬物プレートから５μＬを中間体プレートに移す。４〜５回混合する。
１）プレートに手動で加える。全ての化合物は、重ねて試験する。１０ｍＭの未標識ニコチン酸は、各実施例におけるサンプル化合物として含まれなければならない。
２）プレート全体にわたり、１：５希釈（８μｌ：４０μｌ）に、１０ｍＭ化合物を希釈する。
３）１９５μＬ結合緩衝液を中間体プレートの全てのウェルに添加して、作用溶液を作製する（２５０μＭ）
→０）．各薬物プレートについて１つの中間体プレートとする。
４）薬物プレートから５μＬを中間体プレートに移す。４〜５回混合する。
６．手順：
１）１４０μＬの適切に希釈された１９ＣＤ膜を、全てのウェルに添加する。各薬物プレートについて３つのプレート：１つのヒト、１つのヒト＋血清、１つのマウスとする。
２）適切な中間体プレートから２０μＬの化合物を添加する。
３）４０μＬの０．２５μＭ ３Ｈニコチン酸を全てのプレートに添加する。
４）プレートを密閉し、アルミホイルで覆い、そして室温にて３〜４時間、滴定プレート振とう器でスピード２で振動する。
５）濾過し、そして８×２００μＬの氷冷結合緩衝液で洗浄する。最後のプレート後、１リットルを超える水で装置を確実に洗浄する。
６）フード中で一晩風乾する（空気が流動できるようにプレートを下支えする）。
７）プレートの背部を密閉する。
８）４０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに添加する。
９）表面をシーラーで密閉する。
１０）パッカード トップカウントシンチレーション計測器で計測する。
１１）計算プログラムにデータをアップロードし、そしてまたプリズム（Ｐｒｉｓｍ）において生の計測値をプロットし、作製するグラフを決定し、そしてＩＣ５０値を決定する。
１）１４０μＬの適切に希釈された１９ＣＤ膜を、全てのウェルに添加する。各薬物プレートについて３つのプレート：１つのヒト、１つのヒト＋血清、１つのマウスとする。
２）適切な中間体プレートから２０μＬの化合物を添加する。
３）４０μＬの０．２５μＭ ３Ｈニコチン酸を全てのプレートに添加する。
４）プレートを密閉し、アルミホイルで覆い、そして室温にて３〜４時間、滴定プレート振とう器でスピード２で振動する。
５）濾過し、そして８×２００μＬの氷冷結合緩衝液で洗浄する。最後のプレート後、１リットルを超える水で装置を確実に洗浄する。
６）フード中で一晩風乾する（空気が流動できるようにプレートを下支えする）。
７）プレートの背部を密閉する。
８）４０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに添加する。
９）表面をシーラーで密閉する。
１０）パッカード トップカウントシンチレーション計測器で計測する。
１１）計算プログラムにデータをアップロードし、そしてまたプリズム（Ｐｒｉｓｍ）において生の計測値をプロットし、作製するグラフを決定し、そしてＩＣ５０値を決定する。
本発明の化合物は、３Ｈ−ニコチン酸拮抗結合アッセイにおいて、概して１ｎＭ〜約２５μＭの範囲内のＩＣ５０を有する。
３５ Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体またはベクターを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製された膜（７μｇ／アッセイ）を、Ｗａｌｌａｃ Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレート中、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に希釈し、そして３５Ｓ−ＧＴＰγＳの０．３ｎＭへの添加の前に、４０μＭ ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭ）を含有するアッセイ緩衝液中に希釈された試験化合物と、約１０分間予めインキュベートした。潜在的な化合物の沈殿を回避するために、全ての化合物は先ず１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイにおいて３％ＤＭＳＯの最終濃度を得た。結合は、１時間行い、その後プレートを４０００ｒｐｍにて１５分間、室温で遠心分離し、続いてトップカウントシンチレーション計測器で計測した。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより行った。
ナイアシン受容体またはベクターを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製された膜（７μｇ／アッセイ）を、Ｗａｌｌａｃ Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレート中、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に希釈し、そして３５Ｓ−ＧＴＰγＳの０．３ｎＭへの添加の前に、４０μＭ ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭ）を含有するアッセイ緩衝液中に希釈された試験化合物と、約１０分間予めインキュベートした。潜在的な化合物の沈殿を回避するために、全ての化合物は先ず１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイにおいて３％ＤＭＳＯの最終濃度を得た。結合は、１時間行い、その後プレートを４０００ｒｐｍにて１５分間、室温で遠心分離し、続いてトップカウントシンチレーション計測器で計測した。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより行った。
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有するＦ−１２ Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培養培地
膜スクレイプ緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄緩衝液： ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有するＦ−１２ Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培養培地
膜スクレイプ緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄緩衝液： ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
手順：（調製を通して全て氷上で維持する；緩衝液、および細胞のプレート）
１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引して除き、５ｍＬ冷ＰＢＳで洗浄し、そして吸引する。
５ｍｌ膜スクレイプ緩衝液を添加し、そして細胞を擦り取る。擦り取ったものを５０ｍＬ遠心チューブ中に移す。５０μＬ プロテアーゼ阻害剤カクテルを添加する。
２０，０００ｒｐｍにて１７分間、４℃で回転する。
上清を吸引して除き、そしてペレットを３０ｍＬ膜洗浄緩衝液中で洗浄する。５０μＬプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加する。
２０，０００ｒｐｍにて１７分間、４℃で回転する。
膜ペレットから上清を吸引する。ペレットは、後の使用のために−８０℃にて凍結するか、または迅速に使用され得る。
１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引して除き、５ｍＬ冷ＰＢＳで洗浄し、そして吸引する。
５ｍｌ膜スクレイプ緩衝液を添加し、そして細胞を擦り取る。擦り取ったものを５０ｍＬ遠心チューブ中に移す。５０μＬ プロテアーゼ阻害剤カクテルを添加する。
２０，０００ｒｐｍにて１７分間、４℃で回転する。
上清を吸引して除き、そしてペレットを３０ｍＬ膜洗浄緩衝液中で洗浄する。５０μＬプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加する。
２０，０００ｒｐｍにて１７分間、４℃で回転する。
膜ペレットから上清を吸引する。ペレットは、後の使用のために−８０℃にて凍結するか、または迅速に使用され得る。
アッセイ
材料：
グアノシン５’−２リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ３リン酸トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号ＳＪ１３２０、約１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェル Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ番号１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ ＮａＣｌ
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：結合緩衝液＋ＧＤＰ（０．４〜４０μＭの範囲）、アッセイの前に新鮮に作製する。
材料：
グアノシン５’−２リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ３リン酸トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号ＳＪ１３２０、約１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェル Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ番号１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ ＮａＣｌ
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：結合緩衝液＋ＧＤＰ（０．４〜４０μＭの範囲）、アッセイの前に新鮮に作製する。
手順：
（全アッセイ容量１００μウェル）
２５μＬ 化合物含有または非含有ＧＤＰ緩衝液（最終ＧＤＰ１０μＭ、従って４０μＭストックを使用する）
５０μＬ 結合緩衝液中の膜（０．４ｍｇタンパク質／ｍＬ）
２５μＬ 結合緩衝液中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ。これは５μＬ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを１０ｍＬ結合緩衝液（この緩衝液はＧＤＰを有しない）に添加することによって作製される。
スクリーニングされる化合物プレートを解凍する（５μＬ化合物（１化合物あたり、１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ）を含有する娘プレート）
２ｍＭ化合物を、２％ＤＭＳＯで、２４５μＬ ＧＤＰ緩衝液で４０μＭに、１：５０に希釈する。（注意：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰの濃度は、受容体に依存し、そしてノイズに対して最大のシグナルを得るように至適化されるべきである：４０μＭ）。
氷上の凍結膜ペレットを溶解する（注意：これらはこの時点で実際に膜であり、細胞は、膜準備工程の間、任意の塩を含有しない高浸透圧緩衝液中で破壊され、そしてほとんどの細胞タンパク質は洗浄して除かれる）
懸濁するまで、ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ３１００（７０００ｒｐｍの設定にて、プローブＰＴ−ＤＡ ３００７／２）を使用して、膜を短く（数秒−膜を温めさせてはならず、従ってホモジナイズのバースト間、氷上に維持される）ホモジナイズする。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより、膜タンパク質濃度を決定する。膜を結合緩衝液中０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に希釈する。（注意：最終アッセイ濃度は、２０μｇ／ウェルである）。
ウェルあたり２５μＬのＧＤＰ緩衝液中の化合物をシンチプレート（Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ）に添加する。
ウェルあたり５０μＬの膜をシンチプレートに添加する。
室温で５〜１０分間予めインキュベートする。（化合物は光感受性であり得るため、プレートをホイルで覆う）。
２５μＬの希釈された−［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加する。振とう器（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ型番号１３１４、設定４にて振とう）中、６０分間、室温にてインキュベートする。化合物は光感受性であり得るため、プレートをホイルで覆う。
アッセイはプレートカバーで密封されたプレートを、２５００ｒｐｍで２０分間、２２℃にて回転することによって停止する。
トップカウント ＮＸＴシンチレーション測定器−３５Ｓプロトコルで読取る。
（全アッセイ容量１００μウェル）
２５μＬ 化合物含有または非含有ＧＤＰ緩衝液（最終ＧＤＰ１０μＭ、従って４０μＭストックを使用する）
５０μＬ 結合緩衝液中の膜（０．４ｍｇタンパク質／ｍＬ）
２５μＬ 結合緩衝液中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ。これは５μＬ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを１０ｍＬ結合緩衝液（この緩衝液はＧＤＰを有しない）に添加することによって作製される。
スクリーニングされる化合物プレートを解凍する（５μＬ化合物（１化合物あたり、１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ）を含有する娘プレート）
２ｍＭ化合物を、２％ＤＭＳＯで、２４５μＬ ＧＤＰ緩衝液で４０μＭに、１：５０に希釈する。（注意：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰの濃度は、受容体に依存し、そしてノイズに対して最大のシグナルを得るように至適化されるべきである：４０μＭ）。
氷上の凍結膜ペレットを溶解する（注意：これらはこの時点で実際に膜であり、細胞は、膜準備工程の間、任意の塩を含有しない高浸透圧緩衝液中で破壊され、そしてほとんどの細胞タンパク質は洗浄して除かれる）
懸濁するまで、ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ３１００（７０００ｒｐｍの設定にて、プローブＰＴ−ＤＡ ３００７／２）を使用して、膜を短く（数秒−膜を温めさせてはならず、従ってホモジナイズのバースト間、氷上に維持される）ホモジナイズする。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより、膜タンパク質濃度を決定する。膜を結合緩衝液中０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に希釈する。（注意：最終アッセイ濃度は、２０μｇ／ウェルである）。
ウェルあたり２５μＬのＧＤＰ緩衝液中の化合物をシンチプレート（Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ）に添加する。
ウェルあたり５０μＬの膜をシンチプレートに添加する。
室温で５〜１０分間予めインキュベートする。（化合物は光感受性であり得るため、プレートをホイルで覆う）。
２５μＬの希釈された−［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加する。振とう器（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ型番号１３１４、設定４にて振とう）中、６０分間、室温にてインキュベートする。化合物は光感受性であり得るため、プレートをホイルで覆う。
アッセイはプレートカバーで密封されたプレートを、２５００ｒｐｍで２０分間、２２℃にて回転することによって停止する。
トップカウント ＮＸＴシンチレーション測定器−３５Ｓプロトコルで読取る。
本発明の化合物は、機能的なインビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、概して約１μＭ未満から高くとも１００μＭの範囲内のＥＣ５０を有する。
レーザードップラを介する顔面紅潮
雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）を、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇネムブタールナトリウムを使用して麻酔する。アンタゴニストを投与する場合、それらはネムブタール麻酔薬と同時注入する。１０分後、動物をレーザー下に置き、そして耳を腹側を曝露するように折り返す。レーザーを耳の中心に位置付け、そして８．４〜９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（一般に耳の約４．５ｃｍ上部）。データ収集は１５×１５画像形式、自動間隔、６０画像、および培地の分解を伴う２０秒の時間遅延で開始する。試験化合物は１０回の画像後に、腹膜腔に注射を介して投与される。画像１〜１０は、動物のベースラインであると考えられ、そしてデータはベースライン中間強度の平均に対してノーマライズされる。
材料および方法−Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｐｉｒｉｍｅｄ ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネムブタール（Ａｂｂｏｔｔ ｌａｂｓ）。
雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）を、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇネムブタールナトリウムを使用して麻酔する。アンタゴニストを投与する場合、それらはネムブタール麻酔薬と同時注入する。１０分後、動物をレーザー下に置き、そして耳を腹側を曝露するように折り返す。レーザーを耳の中心に位置付け、そして８．４〜９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（一般に耳の約４．５ｃｍ上部）。データ収集は１５×１５画像形式、自動間隔、６０画像、および培地の分解を伴う２０秒の時間遅延で開始する。試験化合物は１０回の画像後に、腹膜腔に注射を介して投与される。画像１〜１０は、動物のベースラインであると考えられ、そしてデータはベースライン中間強度の平均に対してノーマライズされる。
材料および方法−Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｐｉｒｉｍｅｄ ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネムブタール（Ａｂｂｏｔｔ ｌａｂｓ）。
本発明のある化合物は、このマウス顔面紅潮モデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇまでの用量では測定可能なインビボ血管拡張を示さない。
本明細書中で引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、それらの全体を本明細書中で参考することにより組み込まれる。ある好ましい実施態様が本明細書中で詳細に記載されるが、多くの別の実施態様が本発明の範囲内にあると見なされる。
Claims (26)
- 式Ｉ：
［式中、
Ｙは、ＣまたはＮを表し；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨまたはＦを表し；
ｎは、１〜５の整数を表し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、
ＲＣは、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルは、場合により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロおよびＣ１〜３アルキルから選択され、その１〜２個はＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１からＸ１０は、Ｃ、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を表し、６個までのヘテロ原子が存在し；
Ｘ１が存在する場合、Ｘ１〜Ｘ５のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１が存在しない場合、Ｘ２〜Ｘ５のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在する場合、Ｘ６〜Ｘ１０のうちの０〜２個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１０が存在しない場合、Ｘ６〜Ｘ９のうちの０〜３個はＮを表し、そして０〜１個はＯまたはＳを表し；
Ｘ１〜Ｘ１０のいずれかが置換されている場合、該Ｘは可変してＣを表し；
Ｘ１０が存在せず、およびＸ６〜Ｘ９の少なくとも１個がＯであり、およびＸ６〜Ｘ９のうちの２個がＮであり、Ｘ１〜Ｘ５の全てがＣを表す場合、Ｘ３は、未置換であるかまたはＦ、Ｂｒ、Ｉもしくは以下からなる群より選択される部分、からなる群より選択されるメンバーで置換され：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣであって、ここでＲＣは前記に定義のとおりであり；
ｂ）Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、この１〜３個はハロであり、およびこの１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、その０〜１個はＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該Ｈｅｔｃｙ、アリールおよびＨＡＲは、さらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、およびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分を表すか、あるいは１〜２個のＲ２基は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルもしくはハロＣ１〜６アルコキシを表し、かつ残りのＲ２基は前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択されるか、または１個のＲ２基は前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、かつ残りのＲ２基はＨもしくはハロであるか、または
２個のＲ２基が一緒になって縮合フェニル環を表すか、またはＢ環は、０〜１個のＳ、０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表してもよく、そして残りのＲ２基は、Ｈ、ハロ、または前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）からなる群より選択される部分であり、
該フェニル環または縮合複素環は、任意の利用可能な点にて縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜３アルキル、もしくはハロＣ１〜３アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜３アルキルもしくはハロＯＣ１〜３アルキル基、または以下からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ；
ｂ）ＮＨＣ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２であって、該アルキル部分は場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１〜２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）であって、該アルキル部分は場合により前記（ｂ）に記載されるように置換されていてもよく；
（ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、アリールおよびＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールおよびＨＡＲはさらに、場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに、場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよく、
ならびにＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し；
各Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｙＣ１〜３アルキルを表し、ここでｙは、０、１または２であり、そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチルまたは１〜３個のハロ基で置換されたメチルを表す。］ - ＹがＣを表す、請求項１に記載の化合物。
- ＲａおよびＲｂがＨまたはＣ１〜３アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
- ＲａおよびＲｂの一方または両方がＣ１〜３アルキルを表す、請求項３に記載の化合物。
- ＲａおよびＲｂの一方または両方がメチルを表す、請求項４に記載の化合物。
- ｎが、整数１、２または３を表す、請求項１に記載の化合物。
- ｎが２を表す、請求項６に記載の化合物。
- Ｒ１がＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がＣＯ２Ｈを表す、請求項８に記載の化合物。
- Ｒ４がＨまたはハロを表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ４がＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ４がハロを表す、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ４がフルオロを表す、請求項１２に記載の化合物。
- Ａ環が、フェニル、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾールおよびチオフェンからなる群より選択される環を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ａ環が、チアゾール、オキサジアゾールおよびピラゾールからなる群より選択される環を表す、請求項１４に記載の化合物。
- Ｂ環が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、フラニル、ピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群より選択される環を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｂ環が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、オキサジアゾール、フランおよびピラゾールからなる群より選択される環を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｂ環が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフラニル環を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｂ環がフェニルまたはピリジル環を表す、請求項１６に記載の化合物。
- Ｂ環がピリジル環を表す、請求項１９に記載の化合物。
- 各Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または以下からなる群より選択される部分を表し：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
ｃ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３またはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は（ａ）場合により１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであって、その０〜３個はハロであり、その０〜１個はＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により、１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキル、およびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよいアリールを表し、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表す、請求項１に記載の化合物。 - ２個のＲ２が一緒になって、縮合フェニル環、または０〜１個のＳ、０〜２個のＯ、および０〜４個のＮを含む、５〜６員環の縮合複素環を表し、そして残りのＲ２基がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは以下からなる群より選択される部分であり：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルであって、該基は、場合により１〜３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
ｃ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３またはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであって、その０〜３個はハロであり、その０〜１個はＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により、１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよいアリールを表し、
そしてＲ’’’は、ＨまたはＲ’’を表し、
該縮合フェニル環または複素環は、任意の利用可能な点で縮合し、そして場合により１〜３個のハロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルキル基、または１〜２個のＯＣ１〜２アルキル、またはハロＯＣ１〜２アルキル基、または場合により以下からなる群より選択される１つの部分で置換されていてもよく：
ａ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｂ）ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２であって、該アルキル部分は、場合により１から３個の基で置換されていてもよく、その１〜３個はハロであり、およびその１個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＣＮから選択され；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３およびＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）であって、該アルキル部分は場合により、前記（ｂ）に記載のように置換されていてもよく；
ｄ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’であって、ここで
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜２アルキルまたはハロＣ１〜２アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）場合により１〜４個の基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであって、その０〜４個はハロであり、およびその０〜１個は、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＨ，ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜２ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１〜２アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）２、ＣＮおよびアリールＨＡＲからなる群より選択され、
該アリールはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
（ｂ）アリールまたはＨＡＲであって、該アリールおよびＨＡＲはさらに場合により１〜３個のハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロＣ１〜２アルキルおよびハロＣ１〜２アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ’’’は、ＨまたはＲ’’を表す、請求項１に記載の化合物。 - 以下の表１：
- 薬学的に許容される担体と組合わせた、請求項１に記載の化合物を含む薬学組成物。
- 治療を必要とするヒト患者にアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、アテローム性動脈硬化症の治療方法。
- 治療を必要とするヒト患者に、異常脂質血症の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、異常脂質血症の治療方法。
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