TW201920107A - 作為ttx-s阻斷劑之雙芳氧基衍生物 - Google Patents

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TW201920107A
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cyclopropylmethoxy
pyridin
benzamide
phenoxy
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川村清
山岸竜也
宍戸祐二
森田幹雄
山口龍一
大見仁
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日商拉夸里亞創藥股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

本發明係有關雙芳氧基衍生物，其具有電位閘控鈉通道例如TTX-S通道的阻斷活性，並且可用於治療或預防與電位閘控鈉通道相關之病症和疾病。本發明亦係有關包含該等化合物之醫藥組合物和該等化合物及組合物於預防或治療與電位閘控鈉通道相關之疾病中之用途。

Description

作為TTX-S阻斷劑之雙芳氧基衍生物
本發明係有關作為鈉通道阻斷劑之雙芳氧基衍生物，其可用於多種治療應用中，尤其可用於疼痛治療中。
電位閘控鈉通道發現於所有可興奮的細胞中，包括肌肉細胞和中樞及外周神經系統的神經元。在神經元細胞中，鈉通道主要負責產生動作電位的快速升支(upstroke)。因此，鈉通道對在神經元系統中之電訊號的開啟和傳遞至關重要。因此，鈉通道的適當和較佳之功能對於神經元的正常功能來說是必須的。因此，鈉通道的異常功能會導致各種醫療疾病，包括癲癇、心律不整、肌強直及疼痛。
目前，至少已知有電位閘控鈉通道(VGSC)α亞基家族的9個成員(NaV1.1 -NaV1.9 )。VGSC亞家族能夠按功能再分為對河豚毒素(TTX敏感或TTX-S)阻斷敏感的一組及抵抗河豚毒素(TTX抵抗或TTX-R)阻斷之兩組。
本發明的雙芳氧基衍生物為鈉通道阻斷劑，其具有多種治療應用，尤其在疼痛治療中。更具體而言，本發明的雙芳氧基衍生物為選擇性TTX-S阻斷劑。在以下論述中，參考作為TTX-S通道之NaV1.7 通道抑制，例示了本發明。該等對NaV1.7 通道顯示出明顯高於它們對作為TTX-R鈉通道之NaV1.5 通道的親和性。相較於NaV1.5 通道，本發明的雙芳氧基衍生物對NaV1.7 通道顯示出優異之選擇性。
NaV1.7 通道呈現為最佳之“有效的”疼痛標靶。關於NaV1.7 方面的最令人興奮的發現來自人類基因的研究。Cox等人(非專利文獻1)發現了SCN9A突變導致來自巴基斯坦的3個家族喪失NaV1.7 功能。他們的觀察表明NaV1.7 功能喪失和先天性無法感知有關聯，再一次證明NaV1.7 通道在人類傷害感受中為重要參與者。
相反，功能獲得性突變會導致疼痛加重，例如在一例中發現原發性肢端紅痛症(Primary Erythermalgia)，在另一例中發現陣發性劇痛症。患者的該等功能獲得性突變對NaV1.7 鈉電流帶來不同類型的閘控變化，有趣的是，特定鈉通道阻斷藥物的有效程度不同。該些發現表明選擇性NaV1.7 阻斷劑可能對人類疼痛治療有效。
已知局部麻醉劑利多卡因和揮發性麻醉劑氟烷作用於TTX-R和TTX-S鈉通道時，選擇性差且效價低(IC50 值範圍在50μM至10mM)。該等麻醉劑的高全身濃度會導致災難性的副作用，例如麻痺和心搏停止。然而，利多卡因的低濃度全身性給藥對治療慢性疼痛是有效的(非專利文獻2)。大鼠的情況下，將極低劑量的TTX投與L5脊神經損傷節段的DRG，會顯著降低機械性觸摸痛(mechanical allodynic)行為(非專利文獻3)。這表明鈉通道的TTX-S亞型在維持神經病變性疼痛的動物模型中的觸摸痛行為起到重要作用。
NaV1.5 通道亦為TTX-抵抗鈉通道的一員。NaV1.5 通道幾乎專門表現於心臟組中，並成為各種心律不整及傳導障礙的原因。 (先前技術文獻) (非專利文獻)
非專利文獻1：Nature 444, 894-898, 2006, Cox等人 非專利文獻2：Trends in Pharm. Sci.22, 27-31, 2001, Baker, M.D.等人 非專利文獻3：Brain Res. 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S.等人
(本發明所欲解決之課題)
本發明的目的係提供一種作為優異之候選藥物之新型TTX-S 阻斷劑。較佳之化合物應與TTX-S(NaV1.7 )通道強效結合，但對其他鈉通道，尤其對NaV1.5 通道顯示低親和性。該等應被胃腸道充分吸收，代謝穩定且具有較佳之藥物動力學特性。該等無毒性且被證實為副作用少。此外，理想的候選藥物以穩定、不吸濕、易於製備之物理形態存在。
具體而言，本發明的雙芳氧基衍生物對TTX-S通道的選擇性高於NaV1.5 通道，因此可以改善副作用特性。 因此，本發明的雙芳氧基衍生物可用於治療廣範圍之病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、包括術後疼痛之傷害感受性疼痛及包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化療引起的疼痛之與內臟、胃腸道、顱部結構、肌肉骨骼系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統及CNS(中樞神經系統)相關之混合性疼痛類型。
可以用本發明的雙芳氧基衍生物進行治療之其他疾病包括多發性硬化症、瘙癢症、神經退行性疾病、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病疼痛、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰臟炎疼痛、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症(bipolar depression)、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症(bipolar disorder)、精神障礙(包括焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛(herpetic neuralgia)、一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性(breakthrough)疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作及灼痛。
該等化合物對NaV1.7 通道顯示出活性。又，相較於NaV1.5 通道，該等對NaV1.7 通道顯示選擇性。 (用以解決課題之手段)
相較於本領域中公開之其他化合物，本發明的化合物顯示出低毒性、優異之吸收性和分佈、優異之可溶性、較低之血漿蛋白結合率、較少之藥物交互作用、優異之代謝穩定性、HERG通道中的抑制活性的降低和/或QT間期延長減少。
[1]本發明提供一種下述通式(I)的化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 {化學式1}A為芳基或雜芳基；較佳之芳基或雜芳基為苯基或5～6元雜芳基；更佳之芳基或雜芳基為苯基或5～6元含N雜芳基；進一步較佳之芳基或雜芳基為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或異噁唑基；最佳之芳基或雜芳基為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；最佳之芳基或雜芳基為吡啶基或吡嗪基； W選自包括化學鍵、-NRa -、-O-、及-S-之群組；較佳之W選自包括化學鍵、-NRa -或-O-之群組；更佳之W為-O-；進一步較佳之W在對位或間位分別被包括X及Y之6元環取代；最佳之W在對位分別被包括X及Y之6元環取代； Ra 為氫或C1-6 烷基；較佳之Ra 為氫或C1-4 烷基； R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2)雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基及(4)雜環基C1-6 烷基；其中該C3-7 環烷基、該雜環基、該C3-7 環烷基C1-6 烷基或該雜環基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ； 較佳之R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2)雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基及(4)雜環基C1-6 烷基；其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基；其中該雜環基或該雜環基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ；更佳之R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-7 環烷基、(2) 3～7元雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-4 烷基及(4) 3～7元雜環基C1-4 烷基；其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷基；其中該3～7元雜環基或該3～7元雜環基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ；進一步較佳之R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-7 環烷基及(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代；最佳之R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-6 環烷基及(3) C3-6 環烷基C1-4 烷基，其中該C3-6 環烷基或該C3-6 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代； R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 、(9) -NR6 (C=O)R7 、(10) -NR6 (C=O)NR7 R8 、(11) -NR6 R7 、(12) -CN及(13) -NO2 ；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； 較佳之R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 及(9) -NR6 (C=O)R7 ，其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； 更佳之R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 及(9) -NR6 (C=O)R7 ，其中該C1-4 烷基、該-O-C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ；進一步較佳之R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-6 烷基；最佳之R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； p為0、1、2、3或4；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； 較佳之p為0、1或2；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； 更佳之p為0或1； R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該-O-C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)雜芳基、(10)雜環基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基、該雜芳基或該雜環基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基； 較佳之R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該-O-C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)雜芳基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基；更佳之R3 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或該-O-C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)5～6元雜芳基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基或該5～6元雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷基；進一步較佳之R3 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-6 烷基；最佳之R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； q為0、1、2、3或4；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； 較佳之q為0、1或2；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； 更佳之q為0或1； X為CR3 或N； 較佳之X為CR3 ； Y為CR3 或N； 較佳之Y為CR3 ； R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基； 較佳之R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基；更佳之R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-4 烷基、該-O-C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基；進一步較佳之R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-6 烷基；最佳之R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； r為0、1、2、3或4；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； 較佳之r為0、1、2或3；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； 更佳之r為0或1； Z為CR4 或N； 較佳之Z為CR4 ； R5 選自包括如下之群組： (1) C1-6 烷基、(2)-O-C1-6 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基、(5)芳基、(6)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基及(7) -NR6 R7 ； 較佳之R5 選自包括如下之群組： (1) C1-6 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基、(5)芳基及(6)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； 更佳之R5 選自包括如下之群組： (1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷氧基、(5)芳基及(6) 5～6元雜芳基，其中該芳基或該5～6元雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基；進一步較佳之R5 選自包括如下之群組：(1) C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代；最佳之R5 選自包括如下之群組： (1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代； R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2) C1-6 烷基及(3) C1-6 烷氧基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該C1-6 烷氧基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基；較佳之R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2) C1-4 烷基及(3) C1-4 烷氧基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或該C1-4 烷氧基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷氧基。
[2]本發明提供[1]所述之以下述通式(I)表示之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基或5～6元雜芳基； W為化學鍵、-NRa -或-O-； Ra 為氫或C1-6 烷基。
[3]本發明提供[1]或[2]所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基或5～6元含N雜芳基。
[4]本發明提供[1]至[3]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或異噁唑基。
[5]本發明提供[1]至[4]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； W選自包括-NRa -及-O-之群組； Ra 為氫或C1-6 烷基； W在對位或間位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2)雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基及(4)雜環基C1-6 烷基；其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基；其中該雜環基或該雜環基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ； R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 及(9) -NR6 (C=O)R7 ，其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； p為0、1或2；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該-O-C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)雜芳基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基； q為0、1或2；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； X為CR3 或N； Y為CR3 或N； R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基； r為0、1、2或3；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； Z為CR4 或N； R5 選自包括如下之群組： (1) C1-6 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基、(5)芳基及(6)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基 R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2) C1-6 烷基及(3) C1-6 烷氧基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該C1-6 烷氧基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基。
[6]本發明提供[1]至[5]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； W選自包括-NRa -及-O-之群組； Ra 為氫或C1-4 烷基； W在對位或間位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2)3～7元雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-4 烷基及(4)3～7元雜環基C1-4 烷基；其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷基；其中該3～7元雜環基或該3～7元雜環基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ； R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 及(9) -NR6 (C=O)R7 ，其中該C1-4 烷基、該-O-C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； p為0、1或2；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或該-O-C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)5～6元雜芳基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基或該5～6元雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷基； q為0、1或2；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； X為CR3 或N； Y為CR3 或N； R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-4 烷基、該-O-C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基； r為0、1、2或3；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； Z為CR4 或N； R5 選自包括如下之群組： (1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷氧基、(5)芳基及(6) 5～6元雜芳基，其中該芳基或該5～6元雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基； R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2) C1-4 烷基及(3) C1-4 烷氧基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或該C1-4 烷氧基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷氧基。
[7]本發明提供[1]至[6]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為吡啶基或吡嗪基； W為-O-； W在對位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-7 環烷基及(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代； R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-6 烷基； p為0或1； R3 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-6 烷基； q為0或1； X為CR3 ； Y為CR3 ； R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-6 烷基； r為0或1； Z為CR4 ； R5 選自包括如下之群組：(1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代。
[8]本發明提供[1]至[7]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為吡啶基或吡嗪基； W為-O-； W在對位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-6 環烷基及(3) C3-6 環烷基C1-4 烷基，其中該C3-6 環烷基或該C3-6 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代； R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； p為0或1； R3 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； q為0或1； X為CR3 ； Y為CR3 ； R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； r為0或1； Z為CR4 ； R5 選自包括如下之群組：(1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代。
[9]本發明的化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 合適的各化合物為：N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (異丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環戊基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((5-(3-((4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-((2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-2-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (噻唑-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-環丙基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氟-N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺；N- (環丙基磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-環丙基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (乙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (異丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((環丙基甲基)磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (噻唑-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-環丙基-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 4-(((6-(環丙基甲氧基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((6'-(環丙基甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N- 甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N,N- 二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氟-N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-氟-5-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-氰基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-(((5-(3-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 6-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(2-胺基乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(2-胺基-2-氧代乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-羥基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-(環丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N- 甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 5-(環丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N,N- 二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5'-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(((2-胺基-2-氧代乙基)(甲基)胺基)甲基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺；N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺；N,N- 二甲基-4-(((5-(3-((4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧醯胺； 4-(((5-(3-((4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯； 4-(((3'-(2-乙醯胺乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (乙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (異丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- ((環丙基甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺；及 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺。
[10]本發明的化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 更合適的各化合物為： 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (乙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- ((環丙基甲基)磺醯基)苯甲醯胺；及 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺。
[11]本發明提供一種醫藥組合物，其包括[1]至[10]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載體。
[12]本發明提供[11]所述之醫藥組合物，其還包括另一藥理活性劑。
[13]本發明提供一種用於治療包括人在內之動物的與TTX-S通道阻斷劑相關之疾病或病症的方法，其中該方法包括對需要該種治療之動物投與治療上有效之劑量的[1]至[10]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽之步驟。
[14]本發明提供[13]所述之方法，其中該疾病或病症選自包括如下之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病疼痛、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰臟炎疼痛、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、包括焦慮和憂鬱之精神障礙、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風疼痛、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合。
[15]本發明提供[1]至[10]中任一項所述之化合物或醫藥上可接受之鹽、前驅藥、溶劑合物或該等之組合物的用途，其用於製備治療關於與TTX-S通道阻斷劑相關之疾病或病症的藥劑。
[16]本發明提供[15]所述之用途，其中該疾病或病症選自包括如下之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病疼痛、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰臟炎疼痛、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、包括焦慮和憂鬱之精神障礙、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風疼痛、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合。
[17]本發明提供[1]至[10]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與TTX-S通道阻斷劑相關之疾病或病症。
[18]本發明提供一種製備醫藥組合物之製程，其包括混合[1]至[10]中任一項所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體或賦形劑之步驟。
(發明效果)
本發明的雙芳氧基衍生物為鈉通道阻斷劑，其具有多種治療應用，尤其在疼痛治療中。 更具體而言，本發明的雙芳氧基衍生物為選擇性河豚毒素敏感(TTX-S)阻斷劑。在以下論述中，參考NaV1.7 通道抑制作為TTX-S通道，例示了本發明。
該等對NaV1.7 通道顯示出明顯高於該等對作為河豚毒素抵抗(TTX-R)鈉通道之NaV1.5 通道的親和性。 相較於NaV1.5 通道，本發明的雙芳氧基衍生物對NaV1.7 通道顯示出優異之選擇性。
具體而言，本發明的雙芳氧基衍生物對TTX-S通道的選擇性高於NaV1.5 通道，因此可以改善副作用特性。 因此，本發明的雙芳氧基衍生物可用於治療廣範圍的病症，尤其是疼痛，急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、包括術後疼痛之傷害感受性疼痛、包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化療引起的疼痛之與內臟、胃腸道、顱部結構、肌肉骨骼系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統及CNS相關之混合性疼痛類型。
可以用本發明的雙芳氧基衍生物進行治療之其他疾病包括多發性硬化症、瘙癢症、神經退行性疾病、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病疼痛、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰臟炎疼痛、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(包括焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛(herpetic neuralgia)、一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作及灼痛。
Pfizer, Inc.在WO2012/007868、WO2012/007869及WO2013/088315中公開有結構上相似的技術。Xenon製藥在WO2013/177224，WO2014/008458及WO2015/078374中公開有結構上相似的技術。相較於該等相似技術，本發明的化合物顯示出更優異之活性。如總結於表1，本發明的化合物藉由在上述通式(I)的A環引入環丙基甲基或環丙基甲氧基取代基作為R1 -W-取代基，顯示比WO2012/007868中之比較化合物優異之活性。本發明的實施例84的化合物和實施例24的化合物分別在噁唑環上引入環丙基甲基，在吡啶環上引入環丙基甲氧基作為上述通式(I)的A環上的R1 -W-基團，均對NaV1.7 通道示出0.05μM的IC50 。然而，依據WO2012/007868的103頁的表中引用之數據，實施例35、實施例102、實施例106及實施例166的化合物被認為是分別對應於本發明的通式(I)的A環具有哌啶、吡唑、N- 甲基哌啶及噁二唑之相似化合物，並對NaV1.7 通道顯示的的IC50 分別為＞3μM、＞3μM、9.2μM及1.3μM。
{表1}
亦即，本發明的特徵為上述通式(I)的A環上的R1 -W-取代基。合成結構上最相似的化合物，並在本發明中用作參考化合物。本發明與結構上最相似的技術之間的差異在以下進一步詳細說明。
本發明的代表性化學結構的NaV1.7 活性與結構上相似的技術總結於表2。結構上相似的技術的參考化合物(A)對NaV1.7 通道顯示＞3μM的抑制活性，但本發明的實施例2對NaV1.7 通道具有0.08μM的抑制活性。結構上相似的技術的參考化合物(B)對NaV1.7 通道顯示1.3μM的抑制活性，但本發明的實施例14對NaV1.7 通道具有0.05μM的抑制活性。結構上相似的技術的參考化合物(C)對NaV1.7 通道顯示0.6μM的抑制活性，但本發明的實施例24對NaV1.7 通道具有0.05μM的抑制活性。因此，相較於結構相似的技術的對應化合物，在通式(I)的A環上具有R1 -W-取代基之本發明的化合物對NaV1.7 通道顯示出優異之活性。
{表2}
由TTX-S通道介導之疾病或病症之例包括TTX-S通道關聯疾病，但並不限於此。本發明的化合物示出TTX-S通道阻斷活性。本發明的化合物可以顯示低毒性，優異之吸收性和分佈,優異之可溶性、相較於TTX-S通道之低蛋白結合親和性、較少之藥物交互作用、優異之代謝穩定性、HERG通道中的抑制活性的降低和/或QT間期延長減少。
如本領域技術人員所習知，本說明書中所使用之“鹵素”旨在包括氟、氯、溴及碘。同樣地，在C1-6 中的1-6被定義為確定具有數字1、2、3、4、5或6。依據該定義，例如C1-6 ，在C1-6 烷基中被定義為確定烷基具有1、2、3、4、5或6個碳。同樣地，C2-6 烯基被定義為烯基具有2、3、4、5或6個碳。被指定為獨立地被取代基取代的基團，可以獨立地被多個該種取代基取代。
本說明書中所使用之術語“烷基”係指具有1～6個碳原子的直鏈飽和單價烴自由基或具有3～6個碳原子的支鏈飽和單價烴自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)等。
本說明書中所使用之術語“烷氧基”係指-O-烷基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有異構形式)等，但並不限於此。
本說明書中所使用之術語“環烷基”係指單環、雙環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基及金剛烷基等，但並不限於此。在本說明書中，較佳之環烷基為C3-7 單環烷基，更佳之環烷基為C3-6 單環烷基，進一步較佳之環烷基為C3-5 單環烷基。
本說明書中所使用之術語“芳基”係指包含碳原子之不飽和或部分飽和的單環或雙環或5～15元環。該種芳基的例子包括苯基、萘基、二氫茚基、茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、環己烯基、環戊烯基、(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯基及(1R,4S)-雙環[2.2.1]庚-2-烯基等，但並不限於此。在本說明書中，較佳之芳基為6～10元不飽和芳基，更佳之芳基為6～8元不飽和芳基。
本說明書中所使用之術語“雜芳基”係指可以包含選自O、N及S中的1～4個雜原子之不飽和或部分飽和的單環或雙環的5～15元環，5～10元環為較佳。 該種雜芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、吡嗪基(pyrazyl)、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并異噁唑基、咪唑并吡基、咪唑并噠嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及它們的N-氧化物和S-氧化物等，但並不限於此。在本說明書中，較佳之雜芳基為5～6元單雜芳基，更佳之雜芳基為5～6元含N單雜芳基。
本說明書中所使用之術語“雜環基”包括經取代或未經取代之雜環部分，其中未經取代之雜環部分(例如“雜芳基”)包括苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并咪唑酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(benzoxadiazoly)、苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)、苯并噁唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、噌啉基(cinnolinyl)、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡啶基(furopyridyl)、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡基，咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑并吡啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基噁唑基、噁丁环基、2-氧代吲哚基、氧代二吲哚基、酞嗪基(phthalazyl)、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、苯硫基、噻吩并吡基，噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氫喹啉基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、4-氧代-1,4-二氫嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基及它們的N-氧化物，但並不限於此；經取代之雜環部分包括吖丁啶基、1,4-二噁烷基、六氫吖丁啶基、哌基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、三唑并嘧啶基、四氫噻吩基、吡咯啶酮基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁基、2-氧代-2,5,6,7-四氫-1H -環戊二烯基吡啶基、4,5,6,7-四氫-吲唑基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基及它們的N-氧化物及S-氧化物，但並不限於此。在本說明書中，較佳之雜環基為可以包含選自O、N及S中的1～4個雜原子之3～6元飽和單雜環基，更佳之雜環基為5～6元飽和單雜環基。
本說明書中所使用之術語“保護基”係指羥基或胺基保護基，其選自T. W. Greene等人編著的有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley and Sons，2007)中描述之典型的羥基或胺基保護基。
本說明書中所使用之術語“治療”(“treating”或“treatment”)包括防止、限制(restraining)、減緩、停止或逆轉現有症狀(symptom)或病症的進展或嚴重度。本說明書中所使用之術語，“預防”(“preventing”或“to prevent)包括防止、限制(restraining)或抑制(inhibiting)症狀或病症的發生或出現。
本說明書中所使用之冠詞“一”(“a”或“an”)，除非另有說明，則表明其所指對象的單數和複數形式兩者。
通式(I)的化合物的所有鹽、溶劑合物、水合物、錯合物、多晶型、前驅藥、放射性標誌衍生物、立體異構物及光學異構物均包括在“本發明的化合物”之範圍內。
通式(I)的化合物能夠形成其酸加成鹽。為了用作醫藥，通式(I)的化合物的鹽為醫藥上可接受為較佳。關於適合的醫藥上可接受之鹽，本領域技術人員已周知，包括記載於J. Pharm. Sci，1977，66，1-19中者，如由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但並不限於此)形成之酸加成鹽；及由有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸，但並不限於此)形成之酸加成鹽。某些通式(I)的化合物可以與1當量以上的酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍內包括所有可能的化學計量和非化學計量形式。此外，包括羧基等酸性官能基的某些化合物能夠游離為其無機鹽形態，其中抗衡離子能夠選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，還可以選自有機鹼如膽鹼、精胺酸、苄基乙二胺、二乙胺、甘胺酸、離胺酸、美洛明(meglumine)、乙醇胺(olamineol)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇、N-苄基-2-苯乙胺(benethamine)、第三丁基胺、N-(2-羥乙基)-吡咯烷(epolamine)、乙二胺、海巴明(hydrabamine)、嗎啉(嗎啉)、哌(piperazine)、普羅卡因(procaine)、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三異丙醇胺及三羥甲基胺基甲烷(tromethamine)。
所謂通式(I)的化合物的“前驅藥”亦在本發明的範圍內。因此，通式(I)的化合物的某些衍生物其本身少有或沒有藥理活性，但當對身體內/外進行給藥時，例如藉由水解斷裂轉化為具有所希望的活性之通式(I)的化合物。該種衍生物被稱為“前驅藥”。該種衍生物被稱為“前驅藥”。有關前驅藥的用途之更多資訊可以參閱：Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)。
本說明書中所使用之術語“動物”，包括哺乳動物受試者或非哺乳動物受試者。適合的哺乳動物受試者的例子可以包括人、囓齒動物、伴生動物、家畜及靈長類動物，但並不限於此。適合的囓齒動物可以包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠及天竺鼠，但並不限於此。適合的伴生動物可以包括貓、狗、兔、及雪貂，但並不限於此。適合的家畜可以包括馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝及羊駝，但並不限於此。適合的靈長類動物可以包括黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及綠猴(vervet monkey)，但並不限於此。適合的非哺乳動物受試者的例子可以包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類，但並不限於此。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。較佳之哺乳動物受試者為人。
本發明的前驅藥，例如能夠藉由將存在於通式(I)的化合物的適合的官能基替換為本領域技術人員周知為“前驅部分”的某些部分(例如記載於in Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985))來製備。依據本發明的前驅藥的一些實施例包括： (i)一種包括醇官能基(-OH)的通式(I)的化合物，所述化合物中羥基被在體內可轉化為羥基的部分取代。所述在體內可轉化為羥基的部分係指，可以藉由水解和/或藉由酶(例如酯酶)在體內轉化為羥基之部分。所述部分的例子包括容易在體內被水解之酯基和醚基，但並不限於此。較佳之部分為，羥基的氫被醯氧基烷基、1-(烷氧基羰基氧基)烷基、酞基及醯氧基烷基氧基羰基(例如新戊醯氧基甲基氧羰基)取代；及 (ii)一種包括胺基的通式(I)的化合物，將藉由與適合的醯鹵或適合的酸酐進行反應來製備之雙芳氧基衍生物例示為前驅藥。作為前驅藥，特佳之雙芳氧基衍生物為-NHCO(CH2 )2 OCH3 ，-NHCOCH(NH2 )CH3 等。
上述例子的取代基的更多例子和其他前驅藥類型的例子可以在前述參考文獻中找到。
鹽和醫藥上不可接受之抗衡離子或相關溶劑的溶劑合物在本發明的範圍內，例如，在通式(I)的化合物和其醫藥上可接受之鹽的製備中用作中間體。
通式(I)的化合物可以具有在本發明的範圍內之晶型中之多晶型。
此外，通式(I)的化合物可以作為前驅藥而進行給藥。本說明書中所使用之通式(I)的化合物的“前驅藥”為向患者給藥後最終在體內釋放通式(I)的化合物的功能性衍生物。作為前驅藥投與通式(I)的化合物，可以讓本領域技術人員能夠進行下述中之一種以上：(a)改變化合物在體內作用的表現；(b)改變化合物在體內之作用時間；(c)改變化合物在體內之傳輸或分佈；(d)改變化合物在體內之可溶性；及(e)克服因化合物產生之副作用或其他困難。用於製備前驅藥之典型的功能性衍生物包括，在體內進行化學性裂解或經酶裂解之化合物的修飾。該等修飾包括本領域技術人員周知之磷酸酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺甲酸酯的製備。
某些通式(I)的化合物可以具有一個以上的手性碳原子。此時，通式(I)的化合物以立體異構物存在。本發明包括所有光學異構物，例如通式(I)的化合物的立體異構形式，包括鏡像異構物(enantiomers)、非鏡像異構物及它們的混合物如外消旋混合物。不同的立體異構形式可以藉由常規方法彼此分離或分解或者可以藉由立體選擇性或不對稱合成洗提來獲得了任何既定之異構體。
本說明書中的某些化合物可以以各種互變異構形式存在，而且應理解本發明包括所有該等互變異構形式。
本發明還包括同位素標誌化合物，其與本說明書中所述者相同，但是實質上，一個以上的原子被原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子取代。可以摻入本發明的化合物中之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、18 F、123 I及125 I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物在本發明的範圍內。本發明的同位素標誌化合物，例如摻入放射性同位素如3 H、14 C的化合物，可用於藥物和/或底物組織之分佈檢測。氚(即3 H)和碳-14(即14 C)同位素因容易製備和可檢測性而特佳。11 C和18 F同位素尤其在PET(正電子發射斷層掃描(positron emission tomography))中有用，而123 I同位素則尤其在SPECT(單光子發射電腦斷層掃描(single photon emission computerized tomography))中有用，該等均可用於腦成像。此外，用較重的同位素例如氘(即2 H)取代，能夠提供因由更高的代謝穩定性帶來之某些治療優勢，例如體內半衰期延長或所需劑量減少，因此在某些情況下較佳。本發明的同位素標誌化合物通常能夠藉由進行以下方案和/或實施例中公開之製程，然後用容易獲得之同位素標誌試劑取代非同位素標誌試劑來製備。
關於本領域中公開的其他化合物，某些化合物顯示出出乎意料之性質，例如就作用時間和/或代謝而言，例如代謝穩定性的提高、口服生物可利用性或吸收的增強和/或藥物交互作用的減少。
通式(I)的化合物亦即NaV1.7 通道阻斷劑，可以用於治療一系列病症。可較佳地用於疼痛治療中，尤其為慢性疼痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、傷害感受性疼痛及內臟疼痛。
生理性疼痛是一種重要的保護機制，旨在警告來自外部環境的潛在傷害性刺激的危險。該系統藉由一組某些的初級感覺神經元的操作，並且經由周圍傳導機制(peripheral transducing mechanisms)製備了標題化合物藉由傷害性刺激被激活(see Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164)。該等感覺纖維被稱為傷害感受器，並且為傳導速度慢的典型性小直徑軸突。傷害感受器對傷害性刺激的強度，持續時間和質量進行編碼，並藉由其對脊髓的拓撲組織投影刺激的位置。傷害感受器發現於傷害性神經纖維上，該傷害性神經纖維有兩種主要類型，Aδ纖維(有髓鞘)和C纖維(無髓鞘)。由傷害感受器輸入而產生的活性在背角的複雜處理後，直接或經由腦幹中繼核轉移到腹側丘腦後轉移到皮質，在那裡產生疼痛的感覺。
疼痛通常可分為急性或慢性。急性疼痛發作突然並且持續時間短(通常在12週內或更短)。急性疼痛通常與某些原因相關，例如某些的傷害，並且通常是尖銳和嚴重的。這是由手術、牙科治療、拉傷(strain)或扭傷導致的某些傷害後可能發生的疼痛。急性疼痛通常不會導致持續性心理反應。與此相反地，慢性疼痛為長期疼痛，通常持續超過三個月並導致嚴重的心理和情緒問題。慢性疼痛的常見例子為神經性疼痛(例如疼痛性糖尿病神經病變或帶狀皰疹後神經痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎性疼痛及慢性術後疼痛。
因疾病或創傷，實質性損傷發生於身體組織時，傷害感受器激活的特性被改變，並且在周圍即局部在損傷周邊，主要在傷害感受器終止的部位存在起敏作用(sensitisation)。該等效應會導致加重疼痛的感覺。在急性疼痛中，該等機制可用於促進可以使修復過程更好地進行之保護行為。通常是希望若損傷一旦治愈，則敏感性就會恢復如常。然而，在許多慢性疼痛狀態中，高敏感性遠比治愈過程持久，並且通常是由於神經系統損傷。該種損傷經常導致與適應不良和功能紊亂相關之感覺神經纖維異常(Woolf及Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
當患者的症狀中以不適和異常敏感性為特徵時，認為存在臨床性疼痛。患者之間往往具有異質性並且可能出現各種疼痛症狀。該等症狀包括：1)可能是鈍痛、灼痛或刺痛等自發性疼痛；2)對傷害性刺激(痛覺過敏)的誇大疼痛反應；3)由一般無害性刺激產生的疼痛(Meyer等人, 1994, Textbook of Pain, 13-44)。儘管患有各種形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似的症狀，但潛在的機制可能不同，因此可能需要不同的治療對策。因此，依據不同的病理生理學，疼痛亦可以分為許多不同的亞型，包括傷害感受性疼痛，發炎性疼痛和神經性疼痛。
傷害感受性疼痛由組織損傷或有可能造成損傷之強烈刺激引起。疼痛傳入藉由損傷部位的傷害感受器傳導刺激而被激活，並在其終止的水平下激活脊髓中之神經元。接著隨脊髓路徑將其傳遞至腦部，在腦部疼痛被感知(Meyer等人, 1994，Textbook of Pain, 13-44)。傷害感受器的活性激活兩種類型的傳入神經纖維。有髓鞘的Aδ纖維傳導迅速並負責尖銳和刺痛的疼痛感覺，而無髓鞘的C纖維以較慢的速率傳導並傳達鈍痛或疼痛。中度至重度急性傷害感受性疼痛為來自中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、燒傷、心肌梗塞和急性胰臟炎、術後疼痛(任何類型的外科手術帶來的疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌症疼痛及背部疼痛的顯著特徵。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如與腫瘤相關之疼痛(例如骨痛、頭痛、面部疼痛或內臟疼痛)或與癌症治療相關之疼痛(例如化療後症候群、慢性術後疼痛症候群或放射後症候群)。癌症疼痛亦可能作為對化療、免疫療法、激素療法或放射療法的反應而發生。背部疼痛可能是由於椎間盤突出或破裂、或者腰椎小關節(lumbar facet joints)、骶髂關節、脊椎旁肌或後縱韌帶的異常引起的。背部疼痛可能會自然消退，但在一些持續超過12週的患者中，它會變成一種慢性病而會使人特別衰弱。
神經性疼痛最近被定義為由神經系統中的原發性病變或功能障礙引發或導致的疼痛。神經損傷可由創傷和疾病引起，因此術語“神經性疼痛”包括許多具有不同病因的病症。該等包括周圍神經病變、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、背部疼痛、癌症性神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中風後中樞性疼痛和慢性酒精中毒引起的疼痛、甲狀腺機能減退症、尿毒症、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏症，但並不限於此。由於沒有保護機制，神經性疼痛為病理性。它在初始原因消失後亦存在，一般持續數年而顯著降低患者的生活質量(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神經性疼痛的症狀很難治療，因為即使在患有相同疾病的患者之間亦常常具有異質性(Woolf and Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147；Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。該等包括持續性自發性疼痛、以及陣發性或異常誘發性疼痛，例如痛覺過敏(對傷害性刺激的敏感性增加)和觸摸痛(對一般的無害刺激的敏感性)。
發炎過程是一系列複雜的生物化學性和細胞性活動，反應於組織損傷或外來物質的存在而被激活，這導致腫脹和疼痛(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。關節炎性疼痛是最常見的發炎性疼痛。類風濕病為發達國家中最常見的慢性發炎疾病之一，而類風濕性關節炎是導致殘障的常見原因。類風濕性關節炎的確切病因尚不清楚，但目前的假設認為遺傳因素和微生物因素兩者可能很重要(Grennan and Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。據估計，近1,600萬美國人患有症狀性骨關節炎(OA)或退行性關節病，其中大多數年齡超過60歲，隨著人口年齡的增長，預計會增加到4,000萬，這使其成為巨大的公共衛生問題(Houge and Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686；McCarthy等人, 1994, Textbook of Pain, 387-395)。大多數骨關節炎患者因相關疼痛而尋求醫療護理。關節炎對心理社會功能和身體生理功能有重大影響，並且已知為晚年殘障之主要原因。僵直性脊椎炎亦為一種風濕性疾病，可引起脊柱和骶髂關節的關節炎。它從終生發生的背部疼痛的間歇性發作到攻擊脊柱、周圍關節及其他身體器官的嚴重慢性疾病，非常不同。
另一種類型的發炎性疼痛為內臟疼痛，其包括與發炎性腸病(IBD)相關的疼痛。內臟疼痛是與內臟相關的疼痛，內臟包括腹腔器官。該等器官包括性器官、脾臟和一部分消化系統。與內臟相關的疼痛可分為消化道內臟痛和非消化道內臟痛。常見的引起疼痛的胃腸道(GI)疾病包括功能性腸病(FBD)和發炎性腸病(IBD)。該等胃腸道疾病包括目前僅得到適度控制的多種疾病狀態，包括如下：有關FBD的胃食道逆流、消化不良、腸躁症候群(IBS)及功能性腹痛綜合徵(FAPS)，以及有關IBD的克羅恩病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，所有這些均經常使內臟疼痛發生。其他類型的內臟疼痛包括與經痛、膀胱炎和胰臟炎以及盆腔疼痛相關的疼痛。
應該注意的是，某些類型的疼痛具有多種病因，因此可以歸類於一個以上的範疇，例如背部疼痛和癌症疼痛均具有傷害性因素和神經性因素兩者。
其他類型的疼痛包括： (i)骨骼肌肉病症引發的疼痛，包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非風濕性)關節病，非關節性風濕病、抗肌萎縮蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多發性肌炎及化膿性肌炎； (ii)心臟和血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、硬腫病及骨骼肌缺血引發的疼痛； (iii)頭痛，如偏頭痛(包括先兆性偏頭痛和無兆性偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張性頭痛、混合性頭痛及與血管疾病有關的頭痛；及 (iv)口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口症及顳顎肌筋膜症。
通式(I)的化合物亦可期待用於治療多發性硬化症。
本發明還有關通式(I)的化合物的作為治療或緩解神經退行性疾病的症狀的藥劑之治療用途。該種神經退行性疾病包括，例如阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。本發明還有關治療被稱為急性腦損傷的神經退行性疾病。該等包括中風，頭部創傷和窒息，但並不限於此。中風係指腦血管疾病，亦可稱為腦血管意外事故(CVA)，並且包括急性血栓栓塞性中風。中風包括局部和全面性缺血。此外還包括短暫性腦缺血發作和伴有腦缺血的其他腦血管問題。該等血管疾病尤其可能發生在接受了頸動脈內膜切除術的患者或一般發生在接受了其他腦血管或血管外科手術的患者或包括腦血管造影術等的診斷性血管手術中。其他意外事故包括頭部創傷，脊髓損傷或源自一般缺氧(general anoxia)、組織缺氧(hypoxia)、低血糖及低血壓的損傷以及在栓塞，灌流不足(hypoperfusion)和組織缺氧過程中可見之類似損傷。本發明可用於一系列意外事故中，例如在冠狀動脈旁路移植術期間，顱內出血事故，週產期窒息(perinatal asphyxia)，心臟停止和癲癇持續狀態。
熟練的醫生將能夠判定藉由本發明的方法為易患上或有風險患上例如中風的受試者，以及患有中風的受試者給藥之適當的情況。
TTX-S鈉通道涉及廣泛的生物學功能。這表明該等受體在人或其他物種的各種疾病過程中具有潛在的作用。本發明的化合物可用於治療、預防、改善、控制與TTX-S鈉通道相關的各種神經性和精神性疾病或降低該些疾病的風險，包括一種以上的下列疾病或疾病：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛。
本發明組合物中的活性成分的劑量可變，但活性成分的量必須為能夠獲得合適的劑型的量。活性成分可以以提供最佳藥效的劑量為需要該種治療的患者(動物和人)給藥。
所選劑量取決於所需的治療效果、給藥途徑及治療持續時間。該劑量將因患者而異，取決於疾病的性質和嚴重程度、患者的體重、患者採用的特殊飲食、同時使用多種藥物以及本領域技術人員意識到的其他因素。
關於對人類患者的給藥，本發明的化合物的每日總劑量通常在0.1mg至1000mg的範圍內，當然這取決於給藥方式。例如，口服給藥可能需要1mg至1000mg的每日總劑量，而靜脈注射劑量可能僅需要0.1mg至100mg。每日總劑量可以以單劑量或分劑量給藥，並且可以依照醫生的裁量，這不在本說明書中給出的典型範圍之內。
該等劑量基於體重為約60kg至70kg的人類受試者的平均。醫生將能夠容易地確定體重不在該範圍內的受試者的劑量，例如嬰兒和老年人。
在一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約0.5mg至500mg；在另一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約0.5mg至200mg；在又一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約1mg至100mg；在又一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約5mg至50mg；在又一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約1mg至30mg。本發明的醫藥組合物可以以固體劑型製劑提供，例如包含約0.5mg至500mg活性成分或包含約1mg至250mg活性成分。醫藥組合物可以以包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固體劑型製劑提供。對於口服給藥，組合物可以以含有1.0至1000mg活性成分的片劑形式提供，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分用於進行接受治療的患者的劑量的症狀調整。化合物可以以每天1至4次的方案給藥，例如每天1次或2次。
本發明的化合物可以組合一種以上的其他藥物來用於治療、預防、控制、改善本發明的化合物或其他藥物可能對其具有效用的疾病或病症或降低該些疾病或病症的風險，其中該等藥物的組合比單獨使用任何一種藥物安全或更有效。該等其他藥物可以以其通常使用的途徑和量，利用與本發明的化合物同時或相繼給藥。當本發明的化合物與一種以上的其它藥物同時使用時，可以設想單位劑型中含有該等其它藥物和本發明的化合物的醫藥組合物。然而，組合療法還可以包括本發明的化合物和一種以上的其他藥物以不同的重疊計劃(different overlapping schedules)給藥的療法。還預期當與一種以上的其它活性成分組合使用時，本發明的化合物和其它活性成分可以使用比各自單獨使用時更低的劑量。
因此，除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組合物包括含有一種以上的其它活性成分者。上述組合不僅包括本發明的化合物與一種其它活性化合物的組合，還包括本發明的化合物與兩種以上的其它活性化合物的組合。
同樣地，本發明的化合物可以與其他藥物組合使用，所述其他藥物用於預防、治療、控制、改善本發明的化合物對其有用的疾病或病症或降低該些疾病或病症的風險。該等其他藥物可以以常用的途徑和量，利用與本發明的化合物同時或相繼給藥。當本發明的化合物與一種以上的其它藥物同時使用時，可以設想除本發明的化合物外還含有其它藥物的醫藥組合物。因此，除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組合物還包括還含有一種以上的其它活性成分者。
本發明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，並且取決於每種成分的有效劑量。通常各使用有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與另一種藥劑組合時，本發明的化合物與其它藥劑的重量比通常為約1000:1至約1:1000，包括約200:1至約1:200。本發明的化合物與其它活性成分的組合通常亦在上述範圍內，但在各情況下，應使用各活性成分的有效劑量。在該種組合中，本發明的化合物和其他活性劑可以分開給藥或同時給藥。一種成分的給藥可以在其他藥劑的給藥之前，給藥的同時或給藥之後進行。
TTX-S鈉通道阻斷劑可以與另一種藥理活性化合物或與兩種以上的其它藥理活性化合物有效地組合，尤其在發炎性疼痛和泌尿疾病或病症的治療中。例如，如上定義的TTX-S鈉通道阻斷劑、尤其為通式(I)的化合物、或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，可以與一種以上的選自以下的藥劑同時、相繼或分開給藥：
-類鴉片止痛劑，例如嗎啡(morphine)、海洛因(heroin)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、羥二氫可待因酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、普洛帕吩(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)或噴他佐辛(pentazocine)；
-非甾體抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；
-巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、西可巴比妥(secobarbital)、他布酮(talbutal)、治得舒(thiamylal)或硫噴妥鈉(thiopental)；
-具有鎮靜作用的苯二氮平類(benzodiazepine)，例如利眠寧(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟托西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑侖(triazolam)；
-具有鎮靜作用的H1拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯環嗪(chlorcyclizine)； -鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、美普巴邁(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
-骨骼肌鬆弛劑，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或奧菲那特林(orphenadrine)；
-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬(dextromethorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝物右啡烷(dextrorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛(memantine)、吡咯喹啉醌、順式-4-(膦醯基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231 (MorphiDex(註冊商標)，嗎啡和右美沙芬的組合製劑)、托吡酯(topiramate)、奈美胺(neramexane)或培净福太(perzinfotel)，包括NR2B拮抗劑，例如艾芬地爾(ifenprodil)，曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；
-α-腎上腺素拮抗劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、美托咪定(dexmedetomidine)、莫達非尼(modafinil)、或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三環類抗抑鬱藥，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
-抗驚厥劑，例如卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸鈉(valproate)；
-速激肽(tachykinin)(NK)拮抗劑，尤其為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二吖辛環并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、dapitant或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、鹽酸丙哌維林(propiverine)、友樂可錠(trospium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)、益撲喘(ipratropium)；
- COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考西(etoricoxib)或魯米昔布(lumiracoxib)；
-煤焦油止痛劑，例如撲息熱痛(paracetamol)；
-抗精神病藥，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、三氟拉嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、氟奮乃靜(trifluoperazine)、硫利達嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索尼吡唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、帕利哌酮(balaperidone)、palindore、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion(註冊商標)或沙立佐坦(sarizotan)；
-香草素受體激動劑(例如樹膠脂毒素(resiniferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))；
-瞬時受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激動劑或拮抗劑；
- β-腎上腺素拮抗劑，例如普萘洛爾(propranolol)；
-局部麻醉劑，例如美西律(mexiletine)；
-皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；
- 5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其為5-HT1B/1D激動劑，例如曲普坦(eletriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
- 5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-α(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
-膽鹼能(菸鹼)止痛劑，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；
-Tramadol(註冊商標)；
-PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺醯基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7，12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-甲基亞甲二氧苯基)吡嗪并[2',1'：6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺醯基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2、6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)嘧啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、或3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基嘧啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；
- α2-δ配體，例如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)，3-甲基加巴噴丁、(3-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟芐基)脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-((1-(胺基甲基)環己基)甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)環庚基]甲基胺、(3S,4S)-(1-(胺基甲基)-3,4-二甲基環戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基庚酸、或(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基辛酸；
-大麻素；
-代謝型麩胺酸受體(mGluRs)拮抗劑，例如mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR5或mGluR7；
-血清素再攝取抑制劑，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(氟西汀的去甲代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、西酞普蘭的代謝物去甲基西酞普蘭、依他普崙(escitalopram)、d,1-芬氟拉明(d,1-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)或曲唑酮(trazodone)；
-去甲腎上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再攝取抑制劑，例如馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬辛和維洛沙秦(nomifensine and viloxazine)(Vivalan(註冊商標))，尤其為一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其為(S,S)-瑞波西汀；
-血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛的代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明的代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普崙(milnacipran)或丙咪嗪(imipramine)；
-誘導型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯芐腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯芐腈、N-[4-[2-(3-氯芐基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；
-乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊(donepezil)；
-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；
-白三B4拮抗劑；例如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-二氫苯并哌喃-7-基)-環戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，
- 5-脂氧合酶抑制劑，例如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基), 1,4-苯醌(CV-6504)；
-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因(lidocaine)；
-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽(ziconotide)、唑尼沙胺(zonisamide)、米貝拉地爾(mibefradil)；
- 5-HT3拮抗劑，例如歐丹西挫(ondansetron)； -化療藥物，例如奧沙利鉑(oxaliplatin)，5-氟尿嘧啶，菊白葉酸(leucovorin)，紫杉醇(paclitaxel)； -與降鈣素基因有關的肽(CGRP)拮抗劑； -緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑； -電位閘控鈉依賴性通道阻斷劑(NaV1.7 、NaV1.8 、NaV1.9 )； -電位依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)； -P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑； -酸敏性離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑； -血管收縮素AT2拮抗劑； -趨化因子CCR2B受體拮抗劑； -組織蛋白酶(B、S、K)抑制劑； -Sigma1受體激動劑或拮抗劑； -神經生長因子(NGF)黏合劑或抑制劑，例如tanezumab； -原肌球蛋白受體激酶A(TrkA)抑制劑； -脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制劑； -單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑； -微粒體前列腺素E合成酶1(mPGES-1)抑制劑； -GABAA 調節劑； -GlyR3激動劑或正調節劑； -AMPA受體拮抗劑，例如癲控達(perampanel)； -鉀通道KCNQ/Kv7開啟劑或正調節劑，例如瑞替加濱(retigabine)或氟吡汀(flupirtine)； -G蛋白偶聯內向整流鉀通道(GIRK)開啟劑或正調節劑； -鈣激活鉀通道(Kca)開啟劑或正調節劑； -鉀電位閘控通道的鉀通道開啟劑或正調節劑，例如亞家族A的成員(例如Kv1.1)，亞家族B(例如Kv2.2或亞家族K(例如TASK、TREK或TRESK)；
或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
該種組合在治療中提供顯著的優點，包括協同活性。
本發明的醫藥組合物適宜在環境溫度和大氣壓下可以藉由混合製備，其通常適於口服，非腸道或腸道給藥，因此可以為片劑、膠囊、口服液製劑、粉末、顆粒、錠劑、沖劑(reconstitutable powders)，可注射或可輸液的溶液、或懸浮液或栓劑。通常口服給藥組合物為較佳。用於口服給藥的片劑和膠囊可以為單劑量形式，並且可以含有常規賦形劑，例如黏合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩散劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；及可接受的潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。可以依據常規藥學實踐中熟知的方法對片劑進行包衣。
口服液製劑例如可以為水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式或者可以為在使用前用水或其它合適的載體進行沖調的乾燥品的形式。該種液體製劑可含有常規添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(其可包括食用油，例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)、如果需要還可以適當含有常規的調味劑或著色劑，緩衝鹽和甜味劑。口服給藥的製劑可以適當調配，以控制活性化合物或其醫藥上可接受之鹽的釋放。
關於非腸道給藥，可以利用通式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽和無菌載體來製備液劑單劑量形式。用於注射的製劑可以利用通式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽和無菌載體(視需要添加防腐劑)，以例如在安瓿中之單劑量或多劑量形式存在。該組合物可以採取例如油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有調配劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以為粉末形式，用於在使用前用合適的載體(例如無菌無熱原水)沖調。依據所使用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶解在載體中。在製備溶液時，可以將用於注射化合物溶解，並在盛裝至適合的藥水瓶或安瓿之前進行過濾滅菌，然後密封。有利的是佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑溶解於載體。為了提高穩定性，可以在盛裝至藥水瓶並在真空下將水去除之後，冷凍組合物。非腸道給藥的懸浮液基本上以相同的方式製備，只是化合物是懸浮在載體中而不是溶解於載體中，並且滅菌無法藉由過濾來完成。對化合物的滅菌，可以藉由在懸浮於無菌載體中之前暴露於環氧乙烷來進行。有利的是組合物中包含界面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分佈。
洗劑可以用水性或油性基質調配，並且通常還含有一種以上的乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以用水性或非水性基質調配，還含有一種以上的分散劑，穩定劑，增溶劑或懸浮劑。該等亦可以含有防腐劑。
通式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可以調配成腸道給藥組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規栓劑基質如可可脂或其它甘油酯。
通式(I)的化合物或醫藥上可接受之鹽亦可以調配成長效製劑。該種長效製劑可以藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌肉注射給藥。因此，例如，通式(I)的化合物或醫藥上可接受之鹽可以利用合適的聚合或疏水材料(例如可接受之油中的乳液)或離子交換樹脂或者例如作為難溶衍生物的，難溶鹽來進行調配。
關於鼻內給藥，可以將通式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成溶液，並且藉由適當的計量或單劑量裝置給藥或亦可以調配成粉末，利用與適當的載體混合而利用適當的遞送裝置給藥。因此，通式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽可以調配成用於口服給藥、口腔內給藥、非腸道給藥及局部給藥(包括經眼睛和鼻子)、注入給藥(depot administration)或腸道給藥或適於吸入或吹入方式的(藉由口腔或鼻腔)給藥。通式(I)的化合物及其醫藥上可接受之鹽可以調配成軟膏、乳膏、凝膠、洗劑、藥貼、膠帶、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如眼睛、耳朵或鼻子滴劑)形式而用於局部給藥。軟膏和乳膏可以用例如水性或油性基質調配，並加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。用於眼睛給藥的軟膏可以使用無菌組分以無菌方式製備。
一般合成 在整個本申請中，使用以下縮寫，其含義如下：
DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶 DME：1,2二甲氧基乙烷 DMSO：二甲基亞碸 EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 ESI：電噴灑游離法 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 Ex：實施例 HOBT：1-羥基苯并三唑 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 HPLC：高效液相層析儀 LC：液相層析儀 LG：離去基 tR：保留時間 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 MHz：兆赫茲 MS：質譜法 NMP：N-甲基吡咯啶酮 NMR：核磁共振 rt：室溫 TBAF：四丁基氟化銨 TBS：第三丁基二甲基矽烷 T3P：丙基膦酸酐(Cyclic Trimer，註冊商標) TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析法 UV：紫外線
同樣地，術語“鹼”對所使用之用鹼的性質沒有特別限制，在該種反應中常用的任何鹼同樣可以在此使用。該等鹼的例子包括：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸鉀和氫氧化鋇；鹼金屬氫化物、如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉和第三丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽、例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶和可樂定；鹼金屬胺化物、如胺基鋰、胺基鈉、胺基鉀、二異丙胺鋰、二異丙胺鉀、二異丙胺鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基甲矽烷)胺基鉀、但並不限於此。其中，較佳為三乙胺、二異丙基乙胺、DMAP、DBU、DBN、DABCO、吡啶、二甲基吡啶、可樂定、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫、氫氧化鉀、磷酸鉀、氫氧化鋇及碳酸銫。
反應通常且較佳為在惰性溶劑的存在下進行。關於所使用之溶劑的性質，只要對反應或所參與的試劑沒有不利影響，且其至少可以在某種程度上溶解試劑，則沒有特別限制。合適的溶劑的例子包括：鹵代烴，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、THF及二噁烷；芳烴，例如苯、甲苯及硝基苯；醯胺，例如DMF、DMA及六甲基磷醯三胺；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；腈類，例如乙腈和芐腈；亞碸，如二甲基亞碸(DMSO)和環丁碸；酮類，例如丙酮和二乙基酮，但並不限於此。其中，較佳為包括DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但並不限於此。 [實施例]
將在以下非限制性實施例中對本發明進行說明，其中除非另有說明，所有試劑均為市售品，所有的操作均在室溫或環境溫度下進行，亦即在約18～25℃的範圍內進行；微波反應使用Biotage Initiator或Biotage Initiator+進行；溶劑的蒸發，使用旋轉蒸發器在減壓下，且在上升至約60℃的浴溫下進行；藉由薄層層析法(TLC)監測反應，而給出的反應時間僅用於說明；藉由至少一種下述技術來確定所有分離出的化合物的結構和純度：TLC(預塗Merck矽膠60 F254 之TLC板或預塗Merck NH2 F254 之HPTLC板)，質譜法或NMR。所給出的產率僅用於說明目的。使用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merck矽膠60(230-400目ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(註冊商標)NH-DM1020和NH-DM2035、Wako Wakogel C300-HG、及Yamazen Hi-FLASH管柱或YMC DispoPack-SIL來進行快速管柱色層分析。使用強陽離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)SCX，1g/6mL, Biotage)或強陰離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)PE-AX，1g/6mL, Biotage)來進行離子交換層析法。使用HPLC(製備型LC-MS)製備了標題化合物藉由以下裝置和條件進行化合物的純化。
裝置：Waters MS-trigger Auto Purification(註冊商標)系統 管柱：Waters XTerra C18,19×50mm，5μm粒子 條件A：甲醇或乙腈/0.01%(v/v)氨水溶液 條件B：甲醇或乙腈/0.05%(v/v)甲酸水溶液 藉由以下裝置和條件獲得低解析度質譜數據(ESI)：裝置；Waters Alliance HPLC系統加上ZQ或ZMD質譜儀和UV偵測儀。在270MHz(JEOL JNM-LA270光譜儀)、300MHz(JEOL JNM-LA300)或400MHz(JEOL JNM-ECZ400S)下，使用氘代氯仿(99.8%D)或二甲基亞碸(99.9%D)作為溶劑來確定NMR數據，除非另有說明，相對於作為內標物的四甲基矽烷(TMS)，以百萬分率(ppm)表示；使用的常規縮寫為：s=單重態，d=雙重態，t=三重態，q=四重態，m=多重態，br=寬度等。化學符號具有其通常的含義：M(莫耳/升)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(莫耳)，mmol(毫莫耳)。 製備的各化合物通常藉由ChemBioDraw(Ultra，12.0版，CambridgeSoft)命名。
確定HPLC保留時間的條件：
HPLC方法A： 裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA偵測儀和ZQ質譜儀 管柱：Waters ACQUITY C18, 2.1×100mm, 1.7um粒子 管柱溫度：60℃ PDA偵測：200～400nm掃描 MS偵測：ESI正/負模式 溶劑： A1：10mM乙酸銨水溶液 B1：乙腈
HPLC-方法B： 裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA偵測儀和ZQ質譜儀 管柱：YMC Meteoric core C18, 2.1×100mm, s-2.1μm粒子 管柱溫度：60℃ PDA偵測：200～400nm掃描 MS偵測：ESI正/負模式 溶劑： A1：10mM乙酸銨水溶液 B1：乙腈
HPLC-方法C： 裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC 加上PDA偵測儀和ZQ質譜儀 管柱：Waters ACQUITY C18, 2.1×100mm, 1.7μm粒子 管柱溫度：60℃ PDA偵測：200～400nm掃描 MS偵測：ESI正/負模式 溶劑： A1：10mM乙酸銨水溶液 B1：乙腈
HPLC-方法D： 裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA偵測儀和ZQ質譜儀 管柱：YMC Triart C18, 2.1×100mm, 1.9μm粒子 管柱溫度：60℃ PDA偵測：200～400nm掃描 MS偵測：ESI正/負模式 溶劑： A1：10mM乙酸銨水溶液 B1：乙腈
所有通式(I)的雙芳氧基衍生物可以藉由接下來的一般方法中描述的方法或藉由實施例合成部分和中間體合成部分中描述的具體方法或者藉由對其之常規修改來製備。本發明還包括任何一種以上的製備通式(I)的雙芳氧基衍生物的方法，亦包括其中使用的任何新的中間體。
在以下一般方法中，除非另有說明，否則對通式(I)的雙芳氧基衍生物的定義如前所述。以下一般合成中的所有原料為市售品或可以藉由本領域技術人員習知之常規方法獲得，否則會在中間體合成部分中提到。
＜方案A＞ {化學式2}
在步驟A中，當通式(II)的Q為合適的離去基，例如為O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物時，通式(IV)的化合物能夠在合適的有機溶劑中之偶合條件下，在合適的過渡金屬觸媒的存在及有鹼或無鹼的條件下，藉由使通式(II)的化合物與合適的通式(III)的硼酸或硼酸鹽進行交叉偶合來製備。合適的過渡金屬觸媒的例子包括四(三苯基膦)鈀(O)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、銅(O)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、三氟甲磺酸鹽銅(II)、乙酸銅(II)、銅(II)溴化物、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)及雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)。較佳之觸媒為四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物及雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)。合適的有機溶劑的例子包括：THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；甲醇或乙醇等醇類；DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等鹵代烴；及二乙醚。合適的鹼的例子包括：磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸鉀。該等反應可以在存在合適的添加劑的條件下進行。該等添加劑的例子包括：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸、三苯基膦、三-第三丁基膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)聯苯及三苯基胂。該反應可以在約50至200℃的溫度下進行，更佳為在約80至150℃的溫度下進行。通常，反應時間為約5分鐘至48小時，更佳為約30分鐘至24小時。此外，該反應還可以利用微波系統進行。此時，該反應可以在約100至200℃的溫度下進行，較佳為在約120至160℃的溫度下進行。通常，反應時間為約10分鐘至3小時,較佳為約15分鐘至1小時。
在步驟B中，當通式(V)的L為合適的離去基，例如為O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物時，通式(VI)的化合物能夠在合適的鹼的存在下，在惰性溶劑中，使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物進行O-烷基化來製備。合適的鹼的例子例如包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺，但並不限於此。合適的有機溶劑的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。該反應可以在約 -20至150℃的溫度下進行，更佳為在約0至100℃的溫度下進行。反應時間為約30分鐘至48小時，更佳為約1小時至24小時。此外，當通式(V)的為羥基時，通式(VI)的化合物能夠在有機溶劑中，以偶氮二甲酸二乙酯(例如包括偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二異丙酯，偶氮二羧酸二-第三丁酯及偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯，但並不限於此)作為偶合劑，使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物進行光延反應來製備。合適的有機溶劑的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN及甲苯。該反應可以在約-20至180℃的溫度下進行，更佳為在約0至150℃的溫度下進行。通常，反應時間為約30分鐘至48小時，更佳為約30分鐘至24小時。
在步驟C中，通式(VII)的化合物能夠藉由對通式(V)的酯化合物進行水解來製備。該水解可以以常規製程來進行。在典型的製程中，該水解例如在存在氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰之鹼基條件下進行。合適的溶劑例如包括：水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇等醇類；THF、DME及1,4-二噁烷等醚類；DMF和六甲基磷醯三胺等胺類；及DMSO等亞碸。較佳之溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二噁烷、DMF及DMSO。該反應可以在約20至100o C的範圍內進行約30分鐘至24小時。
在步驟D中，通式(I)的化合物能夠使用HBTU、HATU、T3P(註冊商標)、EDC及EDC-HOBT等合適的縮合劑，較佳為在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DMAP、DABCO及DBU等鹼的存在下，在THF、DME、1,4-二噁烷、DMF、DMA及DCM等合適的溶劑中，使通式(VII)的化合物與通式(VIII)的化合物進行縮合來製備。該反應可以在約5至60o C的範圍內進行約1小時至48小時。
在步驟E中，通式(XI)的化合物能夠在合適的鹼的存在下，在惰性溶劑中藉由通式(IX)的化合物與通式(X)的化合物來製備。合適的鹼的例子例如包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺，但並不限於此。合適的有機溶劑的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。該反應可以在約-20至150℃的溫度下進行，更佳為在約0至100℃的溫度下進行。反應時間為約30分鐘至48小時，更佳為約1小時至24小時。
在步驟F中，當通式(XI)的Q為合適的離去基，例如為O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物時，通式(VI)的化合物能夠以與步驟A相似的一般規則藉由通式(XI)的化合物與通式(XII)的化合物的交叉偶合來製備。
在步驟G中，當通式(V)的L為合適的離去基，例如為O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物時，通式(XIV)的化合物能夠以與步驟B相似的規則藉由與通式(XIII)的化合物進行O-烷基化來製備。
在步驟H中，通式(XV)的化合物能夠以與步驟C相似的一般規則，對通式(XIV)的酯化合物進行水解來製備。
在步驟I中，通式(XVI)的化合物能夠以與步驟D相似的一般規則，藉由使通式(XV)的化合物與通式(VIII)的化合物進行縮合來製備。
在步驟J中，當通式(XVI)的Q為合適的離去基，例如為O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物時，通式(XVII)的化合物能夠在合適的有機溶劑的存在下，在合適的過渡金屬觸媒的存在下，及在有鹼或無鹼的條件下，以與步驟A相似的一般規則，藉由使通式(XVI)的化合物與雙(聯頻哪醇基)二硼進行硼化反應來製備。
在步驟K中，通式(II)的Q為合適的離去基，例如為O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物時，通式(I)的化合物能夠在合適的有機溶劑的存在下，在合適的過渡金屬觸媒的存在下及在有鹼或無鹼的條件下，以與步驟A相似的一般規則，藉由使通式(XVII)的化合物與通式(II)的化合物進行交叉偶合來製備。
中間合成部分 如下製備中間體化合物(酸-1至酸-57、硼酸鹽-1至硼酸鹽-6、芳基鹵化物-1至芳基鹵化物-32、胺-1)。中間體化合物一覽示於表3、表4及表5。除非在合成部分中有提及，在以下中間體合成中的所有原料為市售品或可以藉由本領域技術人員習知之常規方法獲得。
＜酸部分＞ 酸-1：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 在0o C向DMF(25mL)中的環丙基甲醇(0.86g，12mmol)的攪拌溶液添加氫化鈉(60%, 0.48g, 12mmol)，並在室溫下對混合物進行20分鐘的攪拌。將2,5-二溴-3-甲基吡啶(2g, 8mmol)分批添加至反應混合物。將該反應混合物在室溫下攪拌了20分鐘之後以60o C過夜。向該反應混合物添加飽和NH4 Cl水溶液(50mL)和水(50mL)，然後用EtOAc/正己烷(1:1, 100mL)進行萃取利用水(50mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(9:1)洗提來獲得了1.7g(89%的產率)的標題化合物，為無色液體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.99 (1H, d,J =2.7Hz), 7.48 (1H, dd,J =2.7, 0.9Hz), 4.12 (2H, d,J =6.9Hz), 2.19 (3H, s), 1.33-1.21 (1H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.37-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:242.0 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯酚 向二噁烷/水(20mL/7mL)中的5-溴-2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶(酸-1的步驟1，1.0g, 4.1mmol)、(3-羥基苯基)硼酸(0.68g, 5.0mmol)的攪拌溶液添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.24g, 0.21mmol)、碳酸鉀(2.3g, 16.5mmol)，並將反應混合物在100o C攪拌了1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)進行稀釋，用水(50mL×1)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(5:1至4:1)洗提來獲得了945mg(90%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.7Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.34-7.25 (1H, m), 7.12-7.05 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.83-6.78 (1H, m), 4.95 (1H, br.s), 4.20 (2H, d,J =7.3Hz), 2.27 (3H, s), 1.38-1.25 (1H, m), 0.64-0.56 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:256.0 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 向DMF(5mL)中的3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯酚(酸-1的步驟2，200mg, 0.78mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(215mg, 0.94mmol)的混合溶液添加碳酸鉀(325mg, 2.4mmol)，在60o C攪拌了1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(30mL)進行稀釋，用水(20mL×3)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(6:1至3:1)洗提來獲得了260mg(82%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.16 (1H, d,J =3.2Hz), 8.07 (2H, d,J =8.7Hz),7.60-7.52 (1H, m), 7.53 (2H, d,J =8.7Hz), 7.48-7.31 (1H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.96-6.90 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.20 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.38-1.26 (1H, m), 0.64-0.57 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:404.0 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 向THF/MeOH(2mL/4mL)中的4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-1的步驟3，260mg, 0.64mmol)的混合溶液添加2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，在60o C攪拌了1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並添加了2M氫氯酸(1mL)。用DCM(20mL×3)萃取了該混合物，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離了不溶物質，並濃縮濾液來獲得了188mg(75%的產率)的標題化合物，為白色固體。 此外，藉由過濾收集添加2M氫氯酸後形成之沉澱物，將其用水清洗之後在50o C進行真空乾燥來獲得標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.27 (1H, d,J =2.7Hz), 7.98 (2H, d,J =8.7Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.59 (2H, d,J =8.7Hz), 7.40-7.33 (1H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =6.9Hz), 2.22 (3H, s), 1.35-1.27 (1H, m), 0.60-0.52 (2H, m), 0.38-0.31 (2H, m), 未觀測到COOH，MS (ESI) m/z:390.0 (M+H)+ 。
酸-2：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(1g, 4.4mmol)，以96%的產率(1.0g, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.7Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.7，2.7Hz), 7.31 (1H, t,J =7.8Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.82-6.79 (2H, m), 4.99 (1H, br.s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 1.37-1.26 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:242.0 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，200mg, 0.83mmol)，以定量產率(340mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =3.2Hz), 8.07 (2H, d,J =8.3Hz), 7.76 (1H, dd,J =8.7，2.7Hz), 7.53 (2H, d,J =8.2Hz), 7.38-7.32 (1H, m), 7.15-7.11 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =6.8Hz), 5.18 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =6.9Hz), 3.93 (3H, s), 1.37-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:390.0 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-2的步驟2，340mg, 0.88mmol)，以85%的產率(280mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.45 (1H, d,J =2.7Hz), 8.01 (1H, dd,J =8.7，2.7Hz), 7.96 (2H, d,J =8.2Hz), 7.56 (2H, d,J =8.2Hz), 7.41-7.34 (1H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.23 (1H, d,J =7.8Hz), 7.14-6.97 (1H, m), 6.90 (1H, d,J =8.2Hz), 5.27 (2H, s), 4.12 (2H, d,J =7.3Hz), 1.31-1.19 (1H, m), 0.60-0.50 (2H, m), 0.37-0.25 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:376.0 (M+H)+ 。
酸-3：4-((3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(720mg, 4.1mmol)及(3,3-二氟環丁基)甲醇(500mg, 4.1mmol)，以41%的產率(1.0g, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.1Hz), 7.65 (1H, dd,J =8.9，2.1Hz), 6.67 (1H, d,J =8.9Hz), 4.31 (2H, d,J =5.5Hz), 2.78-2.54 (3H, m), 2.52-2.37 (2H, m), MS (ESI) m/z:278 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶(酸-3的步驟1，470mg, 1.7mmol)，以定量產率(490mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.37-8.33 (1H, m), 7.79 (1H, dd,J =8.9，2.7Hz), 7.31 (1H, t,J =7.6Hz), 7.13-7.06 (1H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 6.86-6.80 (2H, m), 5.70 (1H, br.s), 4.39 (2H, d,J =6.1Hz), 2.80-2.57 (3H, m), 2.56-2.41 (2H, m), MS (ESI) m/z:292 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-3的步驟2，500mg, 1.7mmol)，以54%的產率(410mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (2H, d,J =8.0Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.53 (2H, d,J =8.6Hz), 7.36 (1H, t,J =7.6Hz), 7.17-7.10 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.81 (1H, d,J =8.6Hz), 5.19 (2H, s), 4.39 (2H, d,J =6.8Hz), 3.93 (3H, s), 2.81-2.57 (3H, m), 2.56-2.41 (2H, m), MS (ESI) m/z:440 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-3的步驟3，410mg, 0.93mmol)，以定量產率(394mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 12.97 (1H, br.s), 8.47 (1H, d,J =2.4Hz), 8.03 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.97 (2H, d,J =7.9Hz), 7.59 (2H, d,J =8.6Hz), 7.38 (1H, t,J =8.0Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.25 (1H, d,J =7.3Hz), 7.02 (1H, dd,J =8.0，2.4Hz), 6.91 (1H, d,J =8.6Hz), 5.29 (2H, s), 4.37 (2H, d,J =6.7Hz), 2.82-2.56 (3H, m), 2.54-2.38 (2H, m)。
酸-4：4-((3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(590mg, 3.3mmol)及(4,4-二氟環己基)甲醇(500mg, 3.3mmol)，以70%的產率(710mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.4Hz), 7.64 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 6.65 (1H, d,J =8.6Hz), 4.13 (2H, d,J =6.1Hz), 2.21-2.08 (2H, m), 1.97-1.65(5H，m), 1.48-1.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:306 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶(酸-4的步驟1，710mg, 2.3mmol)，以70%的產率(520mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.36 (1H, d,J =2.4Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6，3.0Hz), 7.31 (1H, t,J =8.0Hz), 7.08 (1H, d,J =8.0Hz), 7.05-6.97 (1H, m), 6.90-6.75 (2H, m), 5.53 (1H, s), 4.20 (2H, d,J =6.1Hz), 2.25-2.09 (2H, m), 2.02-1.85 (3H, m), 1.85-1.64 (2H, m), 1.55-1.38 (2H, m), MS (ESI) m/z:320 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-4的步驟2，520mg, 1.6mmol)，以44%的產率(330mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (2H, d,J =8.6Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.53 (2H, d,J =8.6Hz), 7.36 (1H, t,J =8.0Hz), 7.17-7.10 (2H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.80 (1H, d,J =8.6Hz), 5.19 (2H, s), 4.21 (2H, d,J =6.1Hz), 3.93 (3H, s), 2.21-2.09 (2H, m), 2.01-1.85 (3H, m), 1.85-1.67 (2H, m), 1.53-1.39 (2H, m), MS (ESI) m/z:468 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-4的步驟3，333mg, 0.71mmol)，以98%的產率(397mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 13.02 (1H, br.s), 8.46 (1H, d,J =2.4Hz), 8.02 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.97 (2H, d,J =8.6Hz), 7.59 (2H, d,J =8.6Hz), 7.38 (1H, t,J =8.0Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 7.24 (1H, d,J =8.0Hz), 7.05-6.99 (1H, m), 6.90 (1H, d,J =8.6Hz), 5.28 (2H, s), 4.19 (2H, d,J =6.1Hz), 2.11-1.74(7H，m), 1.40-1.22 (2H, m), MS (ESI) m/z:454 (M+H)+ 。
酸-5：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,5-二溴-4-甲基吡啶(500mg, 2.0mmol)，以定量產率(500mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶(酸-5的步驟1，500mg, 2.1mmol)，以定量產率(540mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.64 (1H, br.s), 8.01 (1H, s), 7.25 (1H, t,J =8.6Hz), 6.89 (1H, dd,J =9.2，2.4Hz), 6.79 (2H, dd,J =6.7，1.2Hz), 6.70 (1H, s), 4.13 (2H, d,J =7.3Hz), 2.23 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.65-0.55 (2H, m), 0.39-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:256 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯酚(酸-5的步驟2，520mg, 2.0mmol)，以定量產率(950mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.06 (2H, d,J =8.6Hz), 7.94 (1H, s), 7.51 (2H, d,J =8.6Hz), 7.33 (1H, t,J =7.9Hz), 7.00-6.95 (1H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 6.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.14 (2H, d,J =6.7Hz), 3.92 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.35-1.25 (1H, m), 0.65-0.59 (2H, m), 0.40-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:404 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-5的步驟3，950mg, 2.4mmol)，以76%的產率(700mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
酸-6：4-((3-(6-(環戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環戊甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環戊甲氧基)吡啶(1.0g, 3.9mmol)，以95%的產率(1.0g, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.36 (1H, d,J =2.4Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 3.1Hz), 7.30 (1H, t,J =7.9Hz), 7.08 (1H, d,J =8.0Hz), 7.01 (1H, d,J =2.4Hz), 6.84-6.80 (2H, m), 5.38 (1H, s), 4.20 (2H, d,J =7.3Hz), 2.45-2.35 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.70-1.54 (4H, m), 1.44-1.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:270 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環戊甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-6的步驟1，250mg, 0.93mmol)，以83%的產率(320mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (2H, d,J =8.6Hz), 7.76 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.53 (2H, d,J =7.9Hz), 7.36 (1H, t,J =7.7Hz), 7.14-7.12 (1H, m), 6.95-6.92 (1H, m), 6.80 (1H, d,J =8.6Hz), 5.19 (2H, s), 4.19 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 2.44-2.34 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.70-1.55 (4H, m), 1.44-1.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:418 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-6的步驟2，320mg, 0.75mmol)，以97%的產率(300mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.45 (1H, d,J =2.4Hz), 8.05-7.95 (3H, m), 7.60 (2H, d,J =6.9Hz), 7.38 (1H, t,J =7.9Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 6.88 (1H, d,J =8.6Hz), 5.29 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =6.7Hz), 2.40-2.27 (1H, m), 1.82-1.70 (2H, m), 1.66-1.48 (4H, m), 1.38-1.26 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:404 (M+H)+ 。
酸-7：4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,5-二溴-吡啶(500mg, 4.3mmol)及(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(920mg, 3.9mmol)，以53%的產率(560mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.8Hz), 7.64 (1H, dd,J =8.9, 2.8Hz), 6.65 (1H, d,J =8.9Hz), 4.12 (2H, d,J =6.8Hz), 4.05-3.98 (2H, m), 3.43 (2H, td,J =11.8，2.0Hz), 2.12-1.99 (1H, m), 1.75-1.69 (2H, m), 1.49-1.38 (2H, m), MS (ESI) m/z:272 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶(酸-7的步驟1，560mg, 2.1mmol)，以75%的產率(440mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.36 (1H, dd,J =2.6，0.6Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6，2.6Hz), 7.31 (1H, t,J =7.8Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.86-6.78 (2H, m), 5.32 (1H, br.s), 4.20 (2H, d,J =6.7Hz), 4.07-3.98 (2H, m), 3.46 (2H, td,J =11.8，2.1Hz), 2.17-2.04 (1H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.57-1.43 (2H, m), MS (ESI) m/z:286 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-7的步驟2，200mg, 0.70mmol)，以90%的產率(270mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.35-8.33 (1H, m), 8.09-8.05 (2H, m), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.55-7.52 (2H, m), 7.36 (1H, t,J =8.0Hz), 7.16-7.11 (2H, m), 6.97-6.93 (1H, m), 6.81-6.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.19 (2H, d,J =6.4Hz), 4.05-4.00 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.45 (2H, td,J =11.9，2.1Hz), 2.16-2.05 (1H, m),1.81-1.74 (2H, m), 1.55-1.42 (2H, m), MS (ESI) m/z:434 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-7的步驟3，270mg, 0.63mmol)，以定量產率(270mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.44 (1H, d,J =2.5Hz), 8.03-7.94 (3H, m), 7.63-7.57 (2H, m), 7.37 (1H, t,J =7.8Hz), 7.31-7.27 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.88 (1H, d,J =8.6Hz), 5.27 (2H, s), 4.14 (2H, d,J =6.4Hz), 3.91-3.83 (2H, m), 3.40-3.27 (2H, m), 2.08-1.96 (1H, m),1.68-1.61 (2H, m), 1.38-1.25 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:420 (M+H)+ 。
酸-8：4-((3-(6-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4-(((5-(3-羥基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用4-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.8g, 4.8mmol)，以45%的產率(830mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.2Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 2.7Hz), 7.31 (1H, t,J =8.0Hz), 7.13-7.06 (1H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 6.87-6.75 (2H, m), 5.33 (1H, br.s), 4.28-4.03 (2H, m), 4.19 (2H, d,J =6.4Hz), 2.85-2.67 (2H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.47(9H，s), 1.37-1.21 (2H, m), MS (ESI) m/z:385 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-(((5-(3-((4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用4-(((5-(3-羥基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(酸-8的步驟1，630mg, 1.6mmol)，以85%的產率(740mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (2H, d,J =7.9Hz), 7.76 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.53 (2H, d,J =8.0Hz), 7.36 (1H, t,J =8.0Hz), 7.17-7.06 (2H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.79 (1H, d,J =8.6Hz), 5.18 (2H, s), 4.24-4.08 (2H, m), 4.19 (2H, d,J =6.1Hz), 3.93 (3H, s), 2.85-2.65 (2H, m), 2.06-1.92 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.47(9H，s), 1.35-1.18 (2H, m), MS (ESI) m/z:533 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-(((5-(3-((4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(酸-8的步驟2，210mg, 0.40mmol)，以定量產率(210mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:519 (M+H)+ 。
酸-9：4-((2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 向二噁烷/水(30mL/10mL)中的2-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(330mg, 1.2mmol)、5-溴-2-氯苯酚(270mg, 1.3mmol)攪拌溶液添加四(三苯基膦)鈀(0)(69mg, 0.060mmol)，碳酸鉀(660mg, 4.8mmol)及，並將反應混合物在100o C攪拌了4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)進行稀釋，用水(50mL×1)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。殘留物不進行進一步的純化而直接用於下一個步驟中。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.31 (1H, d,J =1.8Hz), 7.74 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.36 (1H, d,J =8.0Hz), 7.17 (1H, d,J =2.4Hz), 7.01 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 6.83 (1H, d,J =8.6Hz), 6.07 (1H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 1.35-1.25 (1H, m), 0.65-0.59 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:276 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 物藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-9的步驟1，83mg, 0.30mmol)，以85%的產率(110mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.25 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (2H, d,J =8.0Hz), 7.69 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.56 (2H, d,J =8.6Hz), 7.44 (1H, dd,J =7.4, 1.2Hz), 7.07 (1H, d,J =1.8Hz), 7.05 (1H, s), 6.82 (1H, d,J =8.6Hz), 5.26 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.4Hz), 3.92 (3H, s), 1.35-1.25 (1H, m), 0.76-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:424 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-9的步驟2，110mg, 0.26mmol)，以79%的產率(82mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:410 (M+H)+ 。
酸-10：3-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，72mg, 0.30mmol)及4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(87mg, 0.33mmol)，以85%的產率(108mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.5Hz), 8.07 (1H, d,J =1.2Hz), 7.95 (1H, dd,J =8.0, 1.8Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.69 (1H, d,J =7.9Hz), 7.36 (1H, t,J =8.0Hz), 7.15 (2H, d,J =7.3Hz), 6.94 (1H, dd,J =7.3, 1.8Hz), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.24 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.92 (3H, s), 1.38-1.22 (1H, m), 0.68-0.59 (2H, m), 0.42-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:424 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用3-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-10的步驟1，85mg, 0.20mmol)，以定量產率(88mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:410 (M+H)+ 。
酸11：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，72mg, 0.30mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(82mg, 0.33mmol)，以86%的產率(105mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =3.2Hz), 7.87 (1H, dd,J =7.8, 1.4Hz), 7.79-7.74 (2H, m), 7.64 (1H, t,J =7.8Hz), 7.37 (1H, t,J =7.8Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =7.8Hz), 5.24 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.34-1.25 (1H, m), 0.66-0.61 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-11的步驟1，81mg, 0.20mmol)，以定量產率(82mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.47 (1H, d,J =2.3Hz), 8.03 (1H, dd,J =8.7, 2.3Hz), 7.82 (1H, dd,J =7.8, 1.8Hz), 7.74-7.69 (2H, m), 7.40 (1H, t,J =7.8Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.26 (1H, d,J =7.8Hz), 7.04 (1H, dd,J =7.8, 1.8Hz), 6.90 (1H, d,J =8.7Hz), 5.31 (2H, s), 4.13 (2H, d,J =7.3Hz), 1.31-1.22 (1H, m), 0.59-0.53 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:394 (M+H)+ 。
酸-12：4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丁基甲氧基)吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,5-二溴吡啶(0.73g, 8.5mmol)及環丁基甲醇(1.0g, 5.7mmol)，以77%的產率(1.1g, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.4Hz), 7.62 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 6.65 (1H, d,J =8.6Hz), 4.22 (2H, d,J =7.3Hz), 2.81-2.69 (1H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 2.03-1.78 (4H, m)。
＜步驟2＞：3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丁基甲氧基)吡啶(酸-12的步驟1，500mg, 2.1mmol)，以57%的產率(300mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.36 (1H, d,J =2.4Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.31 (1H, t,J =7.9Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 6.81 (1H, d,J =8.6Hz), 5.17 (1H, s), 4.31 (2H, d,J =7.3Hz), 2.85-2.74 (1H, m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.03-1.80 (4H, m), MS (ESI) m/z:254 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-12的步驟2，200mg, 0.78mmol)，以92%的產率(290mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, dd,J =2.8, 0.6Hz), 8.09-8.05 (2H, m), 7.76 (1H, dd,J =8.9, 2.8Hz), 7.55-7.52 (2H, m), 7.36 (1H, t,J =8.3Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.82-6.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.31 (2H, d,J =7.0Hz), 3.93 (3H, s), 2.84-2.73 (1H, m), 2.20-2.11 (2H, m), 2.01-1.82 (4H, m), MS (ESI) m/z:404 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-12的步驟3，290mg, 0.72mmol)，以89%的產率(250mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 12.98 (1H, br.s), 8.46 (1H, dd,J =2.8, 0.6Hz), 8.04-7.96 (3H, m), 7.65-7.57 (2H, m), 7.38 (1H, t,J =7.9Hz), 7.32-7.29 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.92-6.86 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.28 (2H, d,J =7.0Hz), 2.80-2.68 (1H, m), 2.12-2.03 (2H, m), 1.96-1.77 (4H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
酸-13：5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯 將CCl4 中的5-氯-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0g, 4.9mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(970mg, 5.4mmol)及偶氮二異丁腈(41mg, 0.25mmol)的混合物在回流溫度徹夜攪拌。將該反應混合物冷卻至室溫，用DCM(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)的水溶液清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(95:5)洗提來獲得了0.71g(51%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.97 (1H, d,J =6.7Hz), 7.27 (1H, d,J =10.4Hz), 4.52 (2H, s), 3.94 (3H, s)。
＜步驟2＞：5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，150mg, 0.62mmol)及4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(酸-13的步驟1，190mg, 1.1mmol)，以96%的產率(260mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.35 (1H, d,J =2.4Hz), 7.98 (1H, d,J =6.1Hz), 7.79 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.47 (1H, d,J =11.0Hz), 7.39 (1H, t,J =7.9Hz), 7.20-7.12 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.85 (1H, d,J =8.6Hz), 5.20 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 3.94 (3H, s), 1.38-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.41-0.34 (2H, m)。
＜步驟3＞：5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-13的步驟2，260mg, 0.59mmol)，以定量產率(258mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 13.64 (1H, br.s), 8.49 (1H, d,J =1.8Hz), 8.06 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.93 (1H, d,J =6.7Hz), 7.62 (1H, d,J =11.0Hz), 7.42 (1H, t,J =7.9Hz), 7.39-7.36 (1H, m), 7.30 (1H, d,J =7.9Hz), 7.10-7.04 (1H, m), 6.92 (1H, d,J =7.9Hz), 5.29 (2H, s), 4.15 (2H, d,J =6.7Hz), 1.33-1.21 (1H, m), 0.60-0.52 (2H, m), 0.38-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:428 (M+H)+ 。
酸-14：4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-9的步驟1相似的方法，使用3-溴-5-氯苯酚(342mg, 1.66mmol)，以定量產率(402mg, 白色固體)獲得了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.31 (1H, d,J =1.8Hz), 7.85 (1H, br.s), 7.75 (1H, dd,J =8.6, 2.5Hz), 7.02 (1H, s), 6.89 (2H, d,J =7.4Hz), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 4.13 (2H, d,J =7.4Hz), 1.35-1.21 (1H, m), 0.72-0.53 (2H, m), 0.45-0.26 (2H, m), MS (ESI) m/z:276 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-14的步驟1，386mg, 1.4mmol)，以71%的產率(426mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.29 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (2H, d,J =8.6Hz), 7.71 (1H, dd,J =8.6, 2.5Hz), 7.50 (2H, d,J =8.0Hz), 7.11 (1H, t,J =1.2Hz), 6.99 (1H, t,J =1.8Hz), 6.93 (1H, t,J =2.4Hz), 6.82 (1H, d,J =8.6Hz), 5.15 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.4Hz), 3.92 (3H, s), 1.38-1.24 (1H, m), 0.70-0.59 (2H, m), 0.41-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:424 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-14的步驟2，424mg, 1.0mmol)，以93%的產率(380mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:410 (M+H)+ 。
酸15：4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-9的步驟1相似的方法，使用3-溴-4-氯苯酚(342mg, 1.66mmol)，以97%的產率(400mg, 白色固體)獲得了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.19 (1H, d,J =2.4Hz), 7.76 (1H, dd,J =9.2, 2.4Hz), 7.32 (1H, d,J =9.2Hz), 7.07 (1H, br.s), 6.88-6.80 (3H, m), 4.16 (2H, d,J =7.3Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:276 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-15的步驟1，386mg, 1.4mmol)，以75%的產率(444mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.4Hz), 8.06 (2H, d,J =8.6Hz), 7.68 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.48 (2H, d,J =8.6Hz), 7.36 (1H, d,J =8.6Hz), 6.92 (1H, d,J =3.0Hz), 6.89 (1H, dd,J =8.6, 3.0Hz), 6.82 (1H, d,J =8.6Hz), 5.12 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 3.92 (3H, s), 1.37-1.22 (1H, m), 0.67-0.59 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:424 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-15的步驟2，424mg, 1.0mmol)，以89%的產率(366mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:428 (M+H)+ 。
酸-16：5-環丙基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：5-環丙基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯 將在甲苯(2mL)及水(0.2mL)中的5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-13的步驟2，50mg, 0.11mmol)、環丙基硼酸(49mg, 0.57mmol)、三環己基膦四氟硼酸鹽(25mg, 0.068mmol)、乙酸鈀(II)三聚體(23mg, 0.034mmol)及磷酸鉀(72mg, 0.34mmol)的混合物，在回流溫度加熱2.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(95:5至4:1)洗提來獲得了35mg(69%的產率)的標題化合物，為淡黃色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.4Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.66 (1H, d,J =6.7Hz), 7.38 (1H, t,J =7.9Hz), 7.34 (1H, d,J =11.6Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.85 (1H, d,J =8.6Hz), 5.31 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.92-1.83 (1H, m), 1.37-1.26 (1H, m), 1.03-0.96 (2H, m), 0.76-0.70 (2H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:448 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：5-環丙基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-16的步驟1，35mg, 0.078mmol)，以98%的產率(33mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:434 (M+H)+ 。
酸-17：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，100mg, 0.41mmol)及4-(溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(121mg, 0.46mmol)，以89%的產率(157mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.4Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.19-7.11 (2H, m), 6.97-6.93 (1H, m), 6.85 (1H, d,J =8.6Hz), 5.21 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =6.7Hz), 3.95 (3H, s), 1.38-1.25 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(酸-17的步驟1，152mg, 0.36mmol)，以75%的產率(110mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 13.60 (1H, br.s), 8.48 (1H, d,J =2.4Hz), 8.04 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.69 (1H, dd,J =9.8, 6.1Hz), 7.58 (1H, dd,J =10.4, 5.5Hz), 7.41 (1H, t,J =7.9Hz), 7.38-7.34 (1H, m), 7.28 (1H, d,J =8.6Hz), 7.10-7.03 (1H, m), 6.91 (1H, d,J =8.6Hz), 5.29 (2H, s), 4.15 (2H, d,J =7.3Hz), 1.33-1.21 (1H, m), 0.60-0.53 (2H, m), 0.38-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:412 (M+H)+ 。
酸-18：3-氟-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-氟-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-7的步驟2，150mg, 0.53mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(130mg, 0.53mmol)，以72%的產率(170mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.4Hz), 7.88-7.86 (1H, m), 7.79-7.75 (2H, m), 7.64 (1H, t,J =8.4Hz), 7.38 (1H, t,J =8.0Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.98-6.95 (1H, m), 6.80 (1H, d,J =8.6Hz), 5.24 (2H, s), 4.19 (2H, d,J =6.7Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.48-3.42 (2H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.79-1.75 (2H, m), 1.55-1.43 (2H, m), MS (ESI) m/z:452 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-氟-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用3-氟-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-18的步驟1，152mg, 0.36mmol)，以91%的產率(150mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.35 (1H, d,J =1.8Hz), 7.94-7.92 (1H, m), 7.83-7.77 (2H, m), 7.69 (1H, t,J =7.3Hz), 7.38 (1H, t,J =7.9Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 6.80 (1H, d,J =8.6Hz), 5.26 (2H, s), 4.20 (2H, d,J =6.8Hz), 4.05-4.01 (2H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.79-1.75 (2H, m), 1.54-1.43 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:438 (M+H)+ 。
酸-19：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯 在0o C向甲醇(60mL)中的4-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸(4.9g, 21mmol)的攪拌溶液中添加亞硫醯氯(4.5mL, 62mmol)，然後將反應混合物在回流溫度攪拌3小時。冷卻至室溫之後添加了2M氫氯酸(20mL)及水(50mL)，用DCM(80mL×3)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(3:1)洗提來獲得了2.8g(55%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.58 (1H, d,J =6.7Hz), 7.32 (1H, d,J =9.8Hz), 5.49 (1H, s), 3.93 (3H, s)。
＜步驟2＞：4-溴-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯 將在DMF(10mL)中的4-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(酸-19的步驟1，600mg, 2.4mmol)、二氟氯乙酸鈉(550mg, 3.6mmol)及碳酸鉀(999mg, 7.2mmol)的混合物在70o C加熱15小時。向該混合物中添加水(30mL)，並用EtOAc/甲苯(9:1，30mL×3)萃取。將所結合之有機層用水(50mL×3)和鹽水(30mL)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(92:8)洗提來獲得了460mg(64%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.80 (1H, d,J =6.1Hz), 7.46 (1H, d,J =9.2Hz), 6.54 (1H, t,J =72.2Hz), 3.95 (3H, s)。
＜步驟3＞：5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯 將在DMF(5mL)中的4-溴-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-19的步驟2，455mg, 1.5mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(0.32mL, 2.3mmol)、碳酸鉀(421mg, 3.0mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(176mg, 0.15mmol)的混合物在100℃下攪拌了15小時。將該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用水(20mL×3)清洗，並用硫酸鎂進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(9:1)洗提來獲得了322mg(90%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.66 (1H, d,J =6.1Hz), 7.02 (1H, d,J =11.0Hz), 6.51 (1H, t,J =73.4Hz), 3.93 (3H, s), 2.33 (3H, s)。
＜步驟4＞：4-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-13的步驟1相似的方法，使用5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(酸-19的步驟3，315mg, 1.3mmol)，以37%的產率(150mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.73 (1H, d,J =5.5Hz), 7.26 (1H, d,J =10.4Hz), 6.58 (1H, t,J =72.7Hz), 4.47 (2H, s), 3.95 (3H, s)。
＜步驟5＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，110mg, 0.45mmol)及4-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-19的步驟4，154mg, 0.49mmol)，以91%的產率(193mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.4Hz), 7.80-7.73 (2H, m), 7.46 (1H, d,J =11.0Hz), 7.38 (1H, t,J =7.9Hz), 7.19-7.10 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.85 (1H, d,J =8.6Hz), 6.60 (1H, t,J =73.1Hz), 5.20 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 3.95 (3H, s), 1.38-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:474 (M+H)+ 。
＜步驟6＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-19的步驟5，188mg, 0.40mmol)，以定量產率(189mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.46 (1H, d,J =2.4Hz), 8.02 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.65 (1H, d,J =6.1Hz), 7.40 (1H, t,J =7.9Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 7.30 (1H, t,J =73.4Hz), 7.06-7.01 (1H, m), 6.90 (1H, d,J =8.6Hz), 5.22 (2H, s), 4.14 (2H, d,J =7.3Hz), 1.33-1.20 (1H, m), 0.60-0.52 (2H, m), 0.37-0.30 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:460 (M+H)+ 。
酸-20：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯 藉由與酸-13的步驟1相似的方法，使用2-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(355mg, 1.9mmol)，以89%的產率(455mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:261 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，100mg, 0.41mmol)及4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯(酸-20的步驟1，130mg, 0.50mmol)，以69%的產率(121mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =2.4Hz), 7.98-7.92 (1H, m), 7.77 (1H, dd,J =8.6，2.4Hz), 7.36 (1H, t,J =7.9Hz), 7.29-7.22 (2H, m), 7.17-7.08 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.16 (2H, s), 4.40 (2H, q，J =7.3Hz), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 1.40 (3H, t,J =7.3Hz), 1.36-1.25 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:422 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯(酸-20的步驟2，116mg, 0.28mmol)，以95%的產率(103mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:394 (M+H)+ 。
酸-21：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，80mg, 0.33mmol)及4-(氯甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(88mg, 0.40mmol)，以95%的產率(134mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =2.4Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.65-7.57 (2H, m), 7.41-7.33 (1H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.83 (1H, d,J =8.6Hz), 5.21 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.94 (3H, s), 1.38-1.25 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z:426 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(酸-21的步驟1，129mg, 0.30mmol)，以97%的產率(120mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:412 (M+H)+ 。
酸-22：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(400mg, 1.8mmol)及(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(273mg, 1.8mmol)，以81%的產率(370mg, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =2.4Hz), 7.55 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 6.85 (1H, d,J =8.6Hz), 6.82-6.76 (2H, m), 6.60-6.54 (1H, m), 6.07 (1H, br.s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 1.37-1.23 (1H, m), 0.68-0.60 (2H, m), 0.40-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z:260 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步驟1，75mg, 0.29mmol)，以81%的產率(96mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.30 (1H, d,J =2.4Hz), 8.10-8.05 (2H, m), 7.73 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.51 (2H, d,J =8.6Hz), 6.93-6.80 (3H, m), 6.69-6.62 (1H, m), 5.16 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m)。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-22的步驟2，92mg, 0.23mmol)，以定量產率(89mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:394 (M+H)+ 。
酸-23：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步驟1，65mg, 0.25mmol)及4-(溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(80mg, 0.30mmol)，以85%的產率(95mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.32 (1H, d,J =2.4Hz), 7.75 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.71-7.65 (1H, m), 7.36 (1H, dd,J =10.4，5.5Hz), 6.93-6.82 (3H, m), 6.70-6.63 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 3.95 (3H, s), 1.36-1.26 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:444 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(酸-23的步驟1，90mg, 0.20mmol)，以定量產率(91mg, 淡棕色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:430 (M+H)+ 。
酸-24：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步驟1，68mg, 0.26mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(82mg, 0.32mmol)，以89%的產率(100mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.31 (1H, d,J =2.4Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.80-7.72 (2H, m), 7.65-7.58 (1H, m), 6.95-6.80 (3H, m), 6.71-6.65 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 3.94 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:426 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-24的步驟1，95mg, 0.22mmol)，以定量產率(109mg, 淡棕色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.51 (1H, d,J =1.8Hz), 8.07 (1H, dd,J =8.6, 2.8Hz), 7.78-7.72 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.58 (1H, t,J =7.6Hz), 7.23-7.12 (2H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.90 (1H, d,J =8.6Hz), 5.26 (2H, s), 4.14 (2H, d,J =7.0Hz), 1.32-1.20 (1H, m), 0.67-0.52 (2H, m), 0.37-0.30 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:412 (M+H)+ 。
酸-25：4-((3-環丙基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-環丙基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-16的步驟1相似的方法，使用4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-14的步驟2，113mg, 0.27mmol)，以31%的產率(36mg, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.30 (1H, d,J =2.4Hz), 8.06 (2H, d,J =7.9Hz), 7.74 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.52 (2H, d,J =7.9Hz), 6.92-6.80 (3H, m), 6.68-6.63 (1H, m), 5.16 (2H, s), 4.16 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.97-1.87 (1H, m), 1.38-1.24 (1H, m), 1.03-0.95 (2H, m), 0.76-0.70 (2H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:430 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-環丙基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-環丙基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-25的步驟1，36mg, 0.083mmol)，以定量產率(38mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:416 (M+H)+ 。
酸-26：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(230mg, 0.95mmol)及3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(235mg, 0.95mmol)，以83%的產率(203mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =2.4Hz), 7.76 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 6.89 (1H, br.s), 6.83 (1H, d,J =8.6Hz), 6.81 (1H, br.s), 6.66 (1H, br.s), 5.55 (1H, br.s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 2.36 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:256 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯酚(酸-26的步驟1，198mg, 0.74mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(223mg, 0.88mmol)，以定量產率(310mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.32 (1H, d,J =2.4Hz), 7.88-7.83 (1H, m), 7.78-7.72 (2H, m), 7.67-7.60 (1H, m), 6.96 (1H, br.s), 6.93 (1H, br.s), 6.82 (1H, d,J =8.6Hz), 6.80 (1H, br.s), 5.22 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.37-1.26 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:422 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-26的步驟2，305mg, 0.72mmol)，以99%的產率(292mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
酸-27：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(350mg, 1.5mmol)及(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(273mg, 1.8mmol)，以76%的產率(344mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.36 (1H, d,J =2.4Hz), 7.80 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.31 (1H, br.s), 7.18 (1H, br.s), 7.09 (1H, br.s), 6.88 (1H, d,J =8.6Hz), 6.31 (1H, br.s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 1.36-1.26 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:310 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(酸-27的步驟1，150mg, 0.49mmol)，以定量產率(224mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.32 (1H, d,J =2.4Hz), 8.00 (2H, d,J =8.6Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.53 (2H, d,J =8.6Hz), 7.47 (1H, br.s), 7.26 (1H, br.s), 7.18 (1H, br.s), 6.86 (1H, d,J =8.6Hz), 5.21 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =6.7Hz), 3.93 (3H, s), 1.37-1.26 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:458 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-27的步驟2，218mg, 0.48mmol)，以92%的產率(195mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:444 (M+H)+ 。
酸-28：3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯 將在NMP(10mL)中的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0g, 3.6mmol)及CuCN(389mg, 4.3mmol)的混合物，在200o C用微波輻射攪拌1小時。將該混合物用EtOAc/甲苯(10:1，50mL)稀釋來獲得沉澱物，用矽藻土墊過濾分離該沉澱物。用水(30mL×3)和鹽水(20mL×1)清洗濾液，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(7:1至6:1)洗提來獲得了511g(81%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.27 (1H, d,J =1.8Hz), 8.13 (1H, dd,J =8.6, 1.8Hz), 7.42 (1H, d,J =8.6Hz), 3.94 (3H, s), 2.61 (3H, s)。
＜步驟2＞：4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯 藉由與酸-13的步驟1相似的方法，使用3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(酸-28的步驟1，506mg, 2.9mmol)，以60%的產率(443mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.33 (1H, d,J =1.8Hz), 8.23 (1H, dd,J =8.6, 1.8Hz), 7.65 (1H, d,J =8.6Hz), 4.66 (2H, s), 3.97 (3H, s)。
＜步驟3＞：3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，250mg, 1.0mmol)及4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯(酸-28的步驟2，290mg, 1.1mmol)，以91%的產率(389mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.37 (1H, d,J =1.8Hz), 8.34 (1H, d,J =1.8Hz), 8.29 (1H, dd,J =8.6, 1.8Hz), 7.84 (1H, d,J =8.6Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.39 (1H, t,J =7.9Hz), 7.20-7.13 (2H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.37 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =6.7Hz), 3.96 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:415 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-28的步驟3，376mg, 0.91mmol)，以定量產率(379mg, 淡褐色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:401 (M+H)+ 。
酸-29：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(300mg, 1.3mmol)及(2-氟-5-羥基苯基)硼酸(215mg, 1.4mmol)，以98%的產率(335mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.30 (1H, br.s), 7.82-7.76 (1H, m), 7.06-6.98 (1H, m), 6.90-6.75 (3H, m), 6.02 (1H, br.s), 4.17 (2H, d,J =6.7Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:260 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯酚(酸-29的步驟1，216mg, 0.83mmol)，以88%的產率(300mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.28 (1H, br.s), 8.08-8.04 (2H, m), 7.78-7.72 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.10-7.04 (1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 6.91-6.85 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.13 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.36-1.25 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-29的步驟2，293mg, 0.72mmol)，以90%的產率(256mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:394 (M+H)+ 。
酸-30：4-((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(323mg, 1.4mmol)及(4-氟-3-羥基苯基)硼酸(221mg, 1.4mmol)，以79%的產率(289mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.29 (1H, d,J =1.8Hz), 7.73 (1H, dd,J =8.6, 3.1Hz), 7.18-7.10 (2H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.83 (1H, d,J =9.2Hz), 5.51 (1H, br.s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:260 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯酚(酸-30的步驟1，221mg, 0.85mmol)，以95%的產率(330mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.23 (1H, d,J =2.4Hz), 8.07 (2H, d,J =7.9Hz), 7.67 (1H, dd,J =8.6, 3.1Hz), 7.54 (2H, d,J =7.9Hz), 7.20-7.02 (3H, m), 6.82 (1H, d,J =8.6Hz), 5.26 (2H, s), 4.16 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-30的步驟2，323mg, 0.79mmol)，以97%的產率(304mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:394 (M+H)+ 。
酸-31：4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-9的步驟1相似的方法，使用3-溴-5-碘苯酚(905mg, 3.0mmol)，以59%的產率(567mg, 白色固體)獲得了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.31 (1H, d,J =2.4Hz), 7.75 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.23-7.20 (1H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.94-6.92 (1H, m), 6.85 (1H, d,J =8.6Hz), 6.10 (1H, br.s), 4.16 (2H, d,J =7.3Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:320 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-31的步驟1，630mg, 2.0mmol)，以98%的產率(904mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.28 (1H, d,J =2.4Hz), 8.08 (2H, d,J =8.6Hz), 7.72 (1H, dd,J =8.6, 3.1Hz), 7.51 (2H, d,J =7.9Hz), 7.28-7.25 (1H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.83 (1H, d,J =8.6Hz), 5.16 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:468 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-31的步驟2，898mg, 1.9mmol)，以98%的產率(853mg, 淡棕色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:454 (M+H)+ 。
酸-32：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯酚(酸-29的步驟1，103mg, 0.40mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(108mg, 0.44mmol)，以92%的產率(156mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.29 (1H, br.s), 7.89-7.84 (1H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.13-7.05 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.94-6.87 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.19 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =6.7Hz), 3.93 (3H, s), 1.36-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:426 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-32的步驟1，150mg, 0.35mmol)，以定量產率(146mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:412.4 (M+H)+ 。
酸-33：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(300mg, 1.3mmol)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(323mg, 1.4mmol)，以86%的產率(288mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.11 (1H, d,J =2.4Hz), 7.57 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.13 (1H, d,J =8.6Hz), 6.83 (1H, d,J =8.6Hz), 6.78 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 6.71 (1H, d,J =2.4Hz), 6.03 (1H, br.s),4.16 (2H, d,J =6.7Hz), 2.18 (3H, s), 1.37-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:256 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯酚(酸-33的步驟1，283mg, 1.1mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(300mg, 1.2mmol)，以90%的產率(420mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.08 (1H, d,J =2.4Hz), 7.85 (1H, dd,J =7.9, 1.8Hz), 7.74 (1H, dd,J =10.4, 1.8Hz), 7.65-7.59 (1H, m), 7.54 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.19 (1H, d,J =8.6Hz), 6.90 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 6.87-6.80 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.37-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:422 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-33的步驟2，415mg, 0.99mmol)，以93%的產率(374mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
酸-34：4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用5-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(620mg, 2.7mmol)及(2-氯-5-羥基苯基)硼酸(492mg, 2.9mmol)，以75%的產率(559mg, 無色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:276 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-34的步驟1，150mg, 0.54mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(150mg, 0.60mmol)，以98%的產率(235mg, 無色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:442 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-34的步驟2，230mg, 0.52mmol)，以94%的產率(210mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:428 (M+H)+ 。
酸-35：4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-12的步驟2，100mg, 0.39mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(106mg, 0.43mmol)，以98%的產率(162mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.35 (1H, d,J =2.4Hz), 7.89-7.84 (1H, m), 7.79-7.73 (2H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.37 (1H, t,J =7.9Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.80 (1H, d,J =8.6Hz), 5.24 (2H, s), 4.31 (2H, d,J =7.3Hz), 3.93 (3H, s), 2.87-2.73 (1H, m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.03-1.80 (4H, m)MS (ESI) m/z:422 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-35的步驟1，157mg, 0.37mmol)，以96%的產率(146mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
酸-36：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，150mg, 0.62mmol)及4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(177mg, 0.68mmol)，以95%的產率(247mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.34 (1H, d,J =3.1Hz), 7.78 (1H, dd,J =8.6, 3.1Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.35 (1H, t,J =7.9Hz), 7.17-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.20 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 1.37-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:420 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(酸-36的步驟1，242mg, 0.58mmol)，以定量產率(243mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:406 (M+H)+ 。
酸-37：4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(硼酸鹽-1的步驟1，300mg, 0.93mmol)及2-(環丙基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(283mg, 1.0mmol)，以93%的產率(340mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.12 (1H, dd,J =1.8，4.9Hz), 8.07 (2H, d,J =8.6Hz), 7.63 (1H, dd,J =7.3, 1.8Hz), 7.53 (2H, d,J =8.0Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 7.00-6.92 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.21 (2H, d,J =6.7Hz), 3.93 (3H, s), 1.32-1.22 (1H, m), 0.57-0.54 (2H, m), 0.35-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-37的步驟1，340mg, 0.37mmol)，以92%的產率(300mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.15-8.11 (3H, m), 7.63 (1H, dd,J =1.8, 7.4Hz), 7.57 (2H, d,J =8.6Hz), 7.36 (1H, t,J =8.0Hz), 7.32-7.31 (1H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 6.99-6.93 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.21 (2H, d,J =6.7Hz), 1.33-1.24 (1H, m), 0.59-0.54 (2H, m), 0.37-0.33 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:376 (M+H)+ 。
酸-38：4-4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用3-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶(907mg, 4.0mmol)，以94%的產率(903mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.56 (1H, d,J =1.5Hz), 8.28 (1H, d,J =2.8Hz), 7.80 (1H, br.s), 7.44-7.41 (1H, m), 7.36 (1H, t,J =7.8Hz), 7.21-7.18 (1H, m), 7.13-7.09 (1H, m), 6.95-6.92 (1H, m), 3.92 (2H, d,J =7.0Hz), 1.38-1.26 (1H, m), 0.72-0.66 (2H, m), 0.42-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-38的步驟1，200mg, 0.83mmol)，以63%的產率(203mg, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.42 (1H, d,J =1.8Hz), 8.29 (1H, d,J =2.7Hz), 8.10-8.06 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.39 (1H, t,J =8.0Hz), 7.36-7.32 (1H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 5.20 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.91 (2H, d,J =7.0Hz), 1.37-1.25 (1H, m), 0.72-0.66 (2H, m), 0.43-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-38的步驟2，203mg, 0.52mmol)，以95%的產率(186mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.46 (1H, d,J =1.8Hz), 8.27 (1H, d,J =2.8Hz), 7.98-7.93 (2H, m), 7.61-7.54 (3H, m), 7.45-7.30 (3H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.98 (2H, d,J =7.0Hz), 1.32-1.17 (1H, m), 0.65-0.52 (2H, m), 0.42-0.30 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:376 (M+H)+ 。
酸-39：5-環丙基-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸 ＜步驟1＞：5-氯-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸乙酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，193mg, 0.80mmol)及5-氯-6-(氯甲基)菸酸乙酯鹽酸鹽(238mg, 0.88mmol)，以75%的產率(291mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.12 (1H, d,J =1.8Hz), 8.35-8.31 (2H, m), 7.77 (1H, dd,J =8.6，3.1Hz), 7.35 (1H, t,J =7.9Hz), 7.21-7.18 (1H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.40 (2H, s), 4.43 (2H, q，J =7.3Hz), 4.17 (2H, d,J =6.7Hz), 1.42 (3H, t,J =7.3Hz), 1.37-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:439 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：5-環丙基-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸乙酯 藉由與酸-16的步驟1相似的方法，使用5-氯-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸乙酯(酸-39的步驟1，50mg, 0.11mmol)，以79%的產率(40mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.02 (1H, d,J =1.8Hz), 8.33 (1H, d,J =1.8Hz), 7.91 (1H, d,J =1.8Hz), 7.77 (1H, dd,J =8.6, 2.4Hz), 7.35 (1H, t,J =7.9Hz), 7.22-7.18 (1H, m), 7.15-7.10 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 6.83 (1H, d,J =7.9Hz), 5.46 (2H, s), 4.41 (2H, q，J =7.3Hz), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 1.41 (3H, t,J =7.3Hz), 1.37-1.24 (1H, m), 1.12-1.04 (2H, m), 0.81-0.75 (2H, m), 0.66-0.60 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:445 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：5-環丙基-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用5-環丙基-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸乙酯(酸-39的步驟2，40mg, 0.89mmol)，以93%的產率(35mg, 淡綠色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:417 (M+H)+ 。
酸-40：6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸 ＜步驟1＞：6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸甲酯 向在THF(50mL)中的3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步驟1，2.5g, 15.0mmol)、6-(羥基甲基)菸酸甲酯(2.9g, 16.5mmol)及三苯基膦(3.9g, 18.0mmol)的攪拌溶液，在0o C滴加THF(10mL)中的2-甲氧基乙基2-(3-甲氧基丙醯基)二亞胺羧酸溶液。將該反應混合物在室溫攪拌3小時，並在減壓下去除溶劑。將殘留物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL×3)和鹽水(50mL×1)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(4:1)洗提來獲得了3.6g(75%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.20 (1H, d,J =3.1Hz), 8.35-8.30 (2H, m), 7.76 (1H, dd,J =8.6, 2.5Hz), 7.66 (1H, d,J =8.0Hz), 7.36 (1H, t,J =8.0Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.95 (1H, dd,J =9.2, 2.5Hz), 6.84 (1H, d,J =8.6Hz), 5.32 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.96 (3H, s), 1.38-1.24 (1H, m), 0.66-0.60 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:391 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)菸酸甲酯(酸-40的步驟1，325mg, 0.83mmol)，以96%的產率(300mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:377 (M+H)+ 。
酸-41：6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)菸酸 ＜步驟1＞：6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)菸酸甲酯 藉由與酸-40的步驟1相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步驟1，100mg, 0.39mmol)，以51%的產率(82mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.21 (1H, br.s), 8.40-8.28 (2H, m), 7.77-7.70 (1H, m), 7.66-7.60 (1H, m), 6.97-6.80 (3H, m), 6.73-6.64 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.3Hz), 3.97 (3H, s), 1.37-1.24 (1H, m), 0.68-0.58 (2H, m), 0.43-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:409 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)菸酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)菸酸甲酯(酸-41的步驟1，78mg, 0.19mmol)，以定量產率(79mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:395 (M+H)+ 。
酸-42：4-(((6-(環丙基甲氧基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4-(((4-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯 向在THF(2mL)中的4-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(50mg, 0.30mmol)、4-溴-2-氟吡啶(69mg, 0.39mmol)的攪拌溶液，在0o C添加了第三丁醇鈉，並將反應混合物在0o C攪拌了1小時。向混合物添加了NH4 Cl水溶液(2mL)，用EtOAc(10mL×2)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(85:15)洗提來獲得了66mg(68%的產率)的標題化合物，為淡黃色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.04 (2H, d,J =6.4Hz), 7.99 (1H, d,J =6.4Hz), 7.49 (2H, d,J =7.8Hz), 7.08-7.04 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), MS (ESI) m/z:322，324 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-(((6-(環丙基甲氧基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)氧基)甲基)苯甲酸 向二噁烷/飽和NaHCO3 水溶液(1mL/0.5mL)中的2-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(30mg, 0.11mmol)、4-(((4-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-42的步驟1，29mg, 0.091mmol)的混合物添加了雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(6mg, 0.009mmol)，並將反應混合物在120o C用微波輻射攪拌了20分鐘。然後向反應混合物添加了MeOH(1mL)及2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，並在60o C攪拌了1小時。將該反應混合物用10%檸檬酸水溶液(1mL)稀釋，用DCM(3mL×2)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。將殘留物利用強陰離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)PE-AX，1g/6mL, Biotage公司)純化來獲得了34mg(99%的產率)的標題化合物，為淡黃色固體。 MS (ESI) m/z:377 (M+H)+ 。
酸-43：4-(((6'-(環丙基甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-42的步驟1相似的方法，使用2-溴-6-氟吡啶(138mg, 0.78mmol)，以89%的產率(172mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:322 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-(((6'-(環丙基甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-42的步驟2相似的方法，使用2-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(60mg, 0.21mmol)及4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-42的步驟1，88mg, 0.27mmol)，以34%的產率(28mg, 淡黃色膠狀物)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.77 (1H, d,J =2.7Hz), 8.17 (1H, dd,J =8.7, 2.7Hz), 8.05 (2H, d,J =8.2)，7.65 (1H, dd,J =8.7, 8.2Hz), 7.55 (2H, d,J =8.2Hz), 7.31-7.25 (1H, m), 6.84 (1H, d,J =8.7Hz), 6.77 (1H, d,J =8.2Hz), 5.55 (2H, s), 4.19 (2H, d,J =7.3Hz), 3.92 (3H, s), 1.38-1.23 (1H, m), 0.71-0.57 (2H, m), 0.45-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:391 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-(((6'-(環丙基甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-(((6'-(環丙基甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-43的步驟2，31mg, 0.079mmol)，以94%的產率(28mg, 淡黃色膠狀物)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:377 (M+H)+ 。
酸-44：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶(1.0g, 4.4mmol)，以90%的產率(951mg, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.37 (1H, d,J =2.7Hz), 7.63 (1H, d,J =8.7Hz), 7.51-7.46 (1H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.38-7.24 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 5.67 (1H, br.s), 3.90 (2H, d,J =7.3Hz), 1.37-1.24 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.42-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚(酸-44的步驟1，200mg, 0.83mmol)，以73%的產率(236mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.39 (1H, d,J =3.2Hz), 8.10-8.03 (2H, m), 7.67-7.60 (2H, m), 7.57-7.46 (3H, m), 7.36 (1H, t,J =7.8Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 5.22 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.90 (2H, d,J =6.9Hz), 1.37-1.24 (1H, m), 0.73-0.65 (2H, m), 0.43-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-44的步驟2，236mg, 0.61mmol)，以89%的產率(202mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.36 (1H, d,J =2.7Hz), 8.00-7.95 (2H, m), 7.91 (1H, d,J =8.2Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.63-7.58 (3H, m), 7.45 (1H, dd,J =8.7，3.2Hz), 7.37 (1H, t,J =7.8Hz), 7.05-7.00 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.95 (2H, d,J =6.9Hz), 1.32-1.20 (1H, m), 0.64-0.56 (2H, m), 0.39-0.32 (2H, m)未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:376 (M+H)+ 。
酸-45：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶(1.0g, 4.4mmol)，以97%的產率(1.0g, 淡橙色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.65-7.59 (1H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.35-7.28 (2H, m), 6.89-6.84 (1H, m), 6.72 (1H, d,J =7.9Hz), 4.87 (1H, br.s), 4.26 (2H, d,J =7.3Hz), 1.40-1.29 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.41-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚(酸-45的步驟1，200mg, 0.83mmol)，以85%的產率(276mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.07 (2H, d,J =7.9Hz), 7.68-7.65 (1H, m), 7.64-7.58 (2H, m), 7.54 (2H, d,J =8.6Hz), 7.36 (1H, t,J =7.9Hz), 7.29 (1H, d,J =7.9Hz), 7.01-6.96 (1H, m), 6.71 (1H, d,J =7.9Hz), 5.21 (2H, s), 4.23 (2H, d,J =6.7Hz), 3.92 (3H, s), 1.40-1.28 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-45的步驟2，276mg, 0.71mmol)，以91%的產率(243mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 12.99 (1H, br.s), 7.98 (2H, d,J =8.6Hz), 7.80-7.73 (1H, m), 7.70-7.62 (2H, m), 7.60 (2H, d,J =8.6Hz), 7.54 (1H, d,J =7.3Hz), 7.40 (1H, t,J =7.9Hz), 7.11-7.05 (1H, m), 6.78 (1H, d,J =7.9Hz), 5.30 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 1.35-1.22 (1H, m), 0.60-0.53 (2H, m), 0.40-0.33 (2H, m),MS (ESI) m/z:376 (M+H)+ 。
酸-46：4-((3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：2,3-二氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶 向在DMF(15mL)中的5,6-二氯吡啶-3-醇(1.0g, 6.1mmol)及(溴甲基)環丙烷(0.99g, 7.3mmol)的混合物添加了碳酸鉀(1.3g, 9.2mmol)並在60o C徹夜攪拌。將該反應混合物用EtOAc(60mL)稀釋，用水(30mL×2)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(9:1至8:2)洗提來獲得了937mg(71%的產率)的標題化合物，為無色液體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.00 (1H, d,J =2.4Hz), 7.33 (1H, d,J =2.4Hz), 3.84 (2H, d,J =6.7Hz), 1.33-1.21 (1H, m), 0.72-0.65 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:218 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2,3-二氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶(酸-46的步驟1，937mg, 4.3mmol)，以83%的產率(986mg, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.29 (1H, d,J =2.7Hz), 7.35-7.20 (3H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 6.88-6.83 (1H, m), 5.64 (1H, br.s), 3.89 (2H, d,J =6.9Hz), 1.36-1.23 (1H, m), 0.73-0.66 (2H, m), 0.43-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z:276 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚(酸-46的步驟2，986mg, 3.6mmol)，以定量產率(1.5g, 黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.30 (1H, d,J =2.4Hz), 8.05 (2H, d,J =7.9Hz), 7.52 (2H, d,J =8.6Hz), 7.40-7.23 (4H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (2H, d,J =6.7Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.74-0.67 (2H, m), 0.43-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:424 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-46的步驟3，1.5g, 3.59mmol)，以84%的產率(1.2g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 13.0 (1H, br.s), 8.36 (1H, d,J =2.4Hz), 7.97 (2H, d,J =7.9Hz), 7.65 (1H, d,J =2.4Hz), 7.58 (2H, d,J =7.9Hz), 7.39 (1H, t,J =7.9Hz), 7.25-7.19 (2H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 5.25 (2H, s), 3.98 (2H, d,J =7.3Hz), 1.30-1.20 (1H, m), 0.64-0.55 (2H, m), 0.40-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:410 (M+H)+ 。
酸-47：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2-氯-5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶(640mg, 3.2mmol)，以定量產率(860mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.23 (1H, s), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.04 (1H, dd,J =12.2, 2.4Hz), 6.87-6.84 (1H, m), 5.98 (1H, br.s), 3.89 (2H, d,J =6.7Hz), 1.34-1.24 (1H, m), 0.72-0.67 (2H, m), 0.41-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:260 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯酚(酸-47的步驟1，200mg, 0.77mmol)，以定量產率(320mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.25 (1H, dd,J =1.2, 2.4Hz), 8.06 (2H, d,J =8.6Hz), 7.57-7.52 (4H, m), 7.37 (1H, t,J =8.6Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 5.20 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (2H, d,J =7.3Hz), 1.35-1.25 (1H, m), 0.73-0.68 (2H, m), 0.42-0.38 (2H, m), MS (ESI) m/z:408 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-47的步驟2，320mg, 0.79mmol)，以97%的產率(300mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.29 (1H, s), 8.12 (2H, d,J =8.0Hz), 7.57-7.52 (4H, m), 7.38 (1H, t,J =7.9Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 5.22 (2H, s), 3.90 (2H, d,J =7.3Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.74-0.65 (2H, m), 0.42-0.38 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:394 (M+H)+ 。
酸-48：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：2-氯-5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 藉由與相似的方法步驟1酸-46，使用6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(500mg, 3.5mmol)，以92%的產率(633mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.90 (1H, d,J =3.0Hz), 7.11 (1H, d,J =3.0Hz), 3.82 (2H, d,J =7.0Hz), 2.34 (3H, s), 1.33-1.20 (1H, m), 0.74-0.59 (2H, m), 0.44-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:198 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2-氯-5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶(酸-48的步驟1，633mg, 3.2mmol)，以81%的產率(661mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.19 (1H, d,J =2.8Hz), 7.23 (1H, t,J =7.8Hz), 7.16-7.13 (1H, m), 7.01-6.98 (1H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.81-6.76 (1H, m), 3.87 (2H, d,J =7.0Hz), 2.32 (3H, s), 1.36-1.22 (1H, m), 0.72-0.62 (2H, m), 0.44-0.32 (2H, m), 未觀測到OH，MS (ESI) m/z:256 (M+H)+ ，254(M-H)- 。
＜步驟3＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯酚(酸-48的步驟2，200mg, 0.78mmol)，以78%的產率(248mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.22 (1H, d,J =2.7Hz), 8.07-8.03 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.12-7.07 (3H, m), 7.01-6.94 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (2H, d,J =6.7Hz), 2.30 (3H, s), 1.38-1.22 (1H, m), 0.75-0.62 (2H, m), 0.45-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:404 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-48的步驟3，248mg, 0.62mmol)，以58%的產率(139mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 12.98 (1H, br.s), 8.17 (1H, d,J =2.8Hz), 8.01-7.95 (2H, m), 7.64-7.53 (2H, m), 7.35 (1H, t,J =8.0Hz), 7.31 (1H, d,J =2.8Hz), 7.12-7.01 (3H, m), 5.24 (2H, s), 3.91 (2H, d,J =7.0Hz), 2.25 (3H, s), 1.32-1.20 (1H, m), 0.66-0.52 (2H, m), 0.42-0.28 (2H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
酸-49：4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用4-溴-2-(環丙基甲氧基)吡啶(919mg, 4.0mmol)，以67%的產率(652mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =5.2Hz), 7.33 (1H, t,J =7.9Hz), 7.22-7.18 (1H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 4.99 (1H, br.s), 4.17 (2H, d,J =7.0Hz), 1.37-1.24 (1H, m), 0.68-0.57 (2H, m), 0.44-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ ，240(M-H)- 。
＜步驟2＞：4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯酚(酸-49的步驟1，200mg, 0.83mmol)，以97%的產率(312mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.18-8.15 (1H, m), 8.11-8.06 (2H, m), 7.53 (2H, d,J =8.6Hz), 7.41-7.36 (1H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 7.06 (1H, dd,J =5.5，1.5Hz), 7.04-7.00 (1H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.17 (2H, d,J =7.0Hz), 3.93 (3H, s), 1.37-1.23 (1H, m), 0.70-0.58 (2H, m), 0.45-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:390 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-49的步驟3，312mg, 0.80mmol)，以86%的產率(258mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.18 (1H, d,J =5.2Hz), 7.95 (2H, d,J =8.2Hz), 7.53 (2H, d,J =8.2Hz), 7.47-7.34 (3H, m), 7.28 (1H, dd,J =5.2，1.5Hz), 7.17-7.08 (2H, m), 5.27 (2H, s), 4.12 (2H, d,J =7.4Hz), 1.34-1.17 (1H, m), 0.72-0.48 (2H, m), 0.40-0.26 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:376 (M+H)+ 。
酸-50：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：2-氯-5-(環丙基甲氧基)吡嗪 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,5-二氯吡嗪(581mg, 8.1mmol)，以63%的產率(781mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.07 (1H, d,J =1.4Hz), 8.03 (1H, d,J =1.4Hz), 4.14 (2H, d,J =7.0Hz), 1.35-1.22 (1H, m), 0.72-0.52 (2H, m), 0.47-0.30 (2H, m)。
＜步驟2＞：3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2-氯-5-(環丙基甲氧基)吡嗪(酸-50的步驟1，781mg, 4.2mmol)，以80%的產率(818mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.46 (1H, d,J =1.4Hz), 8.30 (1H, d,J =1.4Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.33 (1H, t,J =7.9Hz), 6.88 (1H, ddd,J =7.9，2.5，0.9Hz), 5.50 (1H, s), 4.20 (2H, d,J =7.0Hz), 1.37-1.23 (1H, m), 0.73-0.58 (2H, m), 0.47-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z:243 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯酚(酸-50的步驟2，200mg, 0.83mmol)，以94%的產率(303mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.46 (1H, d,J =1.5Hz), 8.30 (1H, d,J =1.5Hz), 8.11-8.05 (2H, m), 7.60-7.48 (4H, m), 7.38 (1H, t,J =8.0Hz), 7.03-6.98 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.20 (2H, d,J =7.0Hz), 3.93 (3H, s), 1.38-1.26 (1H, m), 0.71-0.61 (2H, m), 0.44-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:391 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-50的步驟3，303mg, 0.78mmol)，以定量產率(300mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 8.77 (1H, d,J =1.2Hz), 8.38 (1H, d,J =1.2Hz), 8.00-7.95 (2H, m), 7.69-7.57 (4H, m), 7.41 (1H, t,J =7.9Hz), 7.10-7.05 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.18 (2H, d,J =7.3Hz), 1.35-1.21 (1H, m), 0.63-0.51 (2H, m), 0.43-0.29 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:377 (M+H)+ 。
酸-51：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯酚(酸-50的步驟1，150mg, 0.62mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(153mg, 0.62mmol)，以81%的產率(205mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.47 (1H, d,J =1.2Hz), 8.30 (1H, d,J =1.2Hz), 7.86 (1H, dd,J =8.0, 1.8Hz), 7.76 (1H, dd,J =10.4，1.8Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.60 (1H, t,J =1.2Hz), 7.52-7.50 (1H, m), 7.39 (1H, t,J =8.0Hz), 7.03-7.00 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.20 (2H, d,J =7.4Hz), 3.92 (3H, s), 1.36-1.26 (1H, m), 0.67-0.63 (2H, m), 0.41-0.38 (2H, m), MS (ESI) m/z:409 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-51的步驟1，200mg, 0.49mmol)，以88%的產率(170mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.48 (1H, d,J =1.2Hz), 8.31 (1H, d,J =1.2Hz), 7.93 (1H, dd,J =7.9, 1.8Hz), 7.82 (1H, dd,J =10.4, 1.2Hz), 7.71 (1H, t,J =8.6Hz), 7.61 (1H, t,J =1.8Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.40 (1H, t,J =8.6Hz), 7.02 (1H, dd,J =7.4, 2.5Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, d,J =7.4Hz), 1.35-1.28 (1H, m), 0.68-0.63 (2H, m), 0.41-0.38 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:395 (M+H)+ 。
酸-52：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯酚 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用2-氯-5-(環丙基甲氧基)嘧啶(600mg, 3.3mmol)，以94%的產率(740mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.46 (2H, s), 7.92 (1H, d,J =7.4Hz), 7.83-7.81 (1H, m), 7.35 (1H, t,J =7.3Hz), 6.93 (1H, dd,J =1.8, 7.4Hz), 5.05 (1H, br.s), 3.96 (2H, d,J =6.7Hz), 1.35-1.24 (1H, m), 0.74-0.68 (2H, m), 0.43-0.39 (2H, m), MS (ESI) m/z:243 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯酚(酸-52的步驟1，300mg, 1.2mmol)，以85%的產率(410mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.46 (2H, s), 8.06 (2H, d,J =7.9Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.55 (2H, d,J =8.0Hz), 7.39 (1H, t,J =8.0Hz), 7.07-7.04 (1H, m), 5.23 (2H, s), 3.96 (2H, d,J =7.4Hz), 3.92 (3H, s), 1.35-1.25 (1H, m), 0.74-0.68 (2H, m), 0.43-0.39 (2H, m), MS (ESI) m/z:391 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-52的步驟2，400mg, 1.0mmol)，以99%的產率(380mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.51 (2H, s), 8.14 (2H, d,J =8.6Hz), 8.19-7.97 (2H, m), 7.59 (2H, d,J =8.6Hz), 7.41 (1H, t,J =8.6Hz), 7.07 (1H, dd,J =7.4, 1.8Hz), 5.26 (2H, s), 3.97 (2H, d,J =6.7Hz), 1.37-1.27 (1H, m), 0.74-0.69 (2H, m), 0.44-0.40 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:395 (M+H)+ 。
酸-53：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯酚(酸-52的步驟1，150mg, 0.62mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(153mg, 0.62mmol)，以83%的產率(210mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.47 (2H, s), 8.03-7.98 (2H, m), 7.86 (1H, dd,J =8.0, 1.8Hz), 7.75 (1H, dd,J =10.4，1.2Hz), 7.68 (1H, t,J =8.0Hz), 7.40 (1H, t,J =8.0Hz), 7.07-7.05 (1H, m), 5.29 (2H, s), 3.96 (2H, d,J =6.7Hz), 3.93 (3H, s), 1.36-1.26 (1H, m), 0.73-0.70 (2H, m), 0.43-0.40 (2H, m), MS (ESI) m/z:409 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-53的步驟1，210mg, 0.51mmol)，以84%的產率(170mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.47 (2H, s), 8.02-7.97 (2H, m), 7.89-7.86 (1H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 7.68-7.63 (1H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.07-7.05 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.96 (2H, d,J =7.3Hz), 1.35-1.27 (1H, m), 0.73-0.68 (2H, m), 0.43-0.38 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:395 (M+H)+ 。
酸-54：4-(((4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯甲酸 ＜步驟1＞：4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-醇 藉由與酸-1的步驟2相似的方法，使用1-溴-4-(環丙基甲氧基)苯(1.0g, 4.4mmol)，以63%的產率(670mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.49 (2H, d,J =9.2Hz), 7.29 (1H, d,J =8.0Hz), 7.14-7.11 (1H, m), 7.02 (1H, t,J =2.4Hz), 6.96 (2H, d,J =9.2Hz), 4.76 (1H, s), 3.84 (2H, d,J =6.7Hz), 1.36-1.24 (1H, m), 0.69-0.64 (2H, m), 0.39-0.35 (2H, m), 未觀測到OH，MS (ESI) m/z:241 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-(((4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-醇(酸-54的步驟1，300mg, 1.2mmol)，以82%的產率(400mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.06 (2H, d,J =8.0Hz), 7.54-7.48 (4H, m), 7.33 (1H, t,J =8.0Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 6.96 (2H, d,J =9.2Hz), 6.93-6.87 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.84 (2H, d,J =6.7Hz), 1.35-1.25 (1H, m), 0.69-0.64 (2H, m), 0.39-0.35 (2H, m)。
＜步驟3＞：4-(((4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-(((4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-54的步驟2，400mg, 1.0mmol)，以91%的產率(350mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.13 (2H, d,J =7.9Hz), 7.57 (2H, d,J =8.6Hz), 7.49 (2H, d,J =8.6Hz), 7.34 (1H, t,J =7.9Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 6.97 (2H, d,J =8.6Hz), 6.92-6.88 (1H, m), 5.21 (2H, s), 3.84 (2H, d,J =6.7Hz), 1.35-1.25 (1H, m), 0.68-0.64 (2H, m), 0.39-0.35 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:373(M-H)- 。
酸-55：4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：1-(環丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H -吡唑 將在DMF(10mL)中的3-(3-甲氧基苯基)-1H -吡唑(1.4g, 8.2mmol)、(溴甲基)環丙烷(1.3g, 9.8mmol)及碳酸鉀(3.4g, 24.5mmol)的混合物在55o C攪拌了12小時。將該反應混合物用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(80mL×2)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(9:1至5:1)洗提來獲得了1.1g(61%的產率)的標題化合物，為淡黃色固體。此外，還獲得了127mg(7%的產率)的區域異構體(regio isomer)，為更具有極性的產物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.53 (1H, d,J =1.8Hz), 7.40-7.36 (1H, m), 7.37 (1H, d,J =1.8Hz), 7.30 (1H, t,J =7.9Hz), 6.84 (1H, dt，J =7.9, 1.8Hz), 6.55 (1H, d,J =1.8Hz), 4.05 (2H, d,J =7.3Hz), 3.87 (3H, s), 1.38-1.29 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.42-0.37 (2H, m), MS (ESI) m/z:229 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯酚 向在DCM(10mL)中的1-(環丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H -吡唑(酸-55的步驟1，1.3g, 5.7mmol)的攪拌溶液，在-20o C滴加1M三溴化硼(14.1mL, 14.1mmol)，並將反應混合物攪拌預熱至室溫2小時。將該反應混合物用水(100mL)冷却，用DCM(80mL×2)萃取，用水(50mL)清洗DCM結合層，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(5:1至2:1)洗提來獲得了511mg(42%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.53 (1H, d,J =2.5Hz), 7.38-7.35 (1H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.79-6.75 (1H, m), 6.53-6.51 (1H, m), 6.1 (1H, br.s), 4.03 (1H, d,J =7.3Hz), 1.37-1.29 (1H, m), 0.68-0.62 (2H, m), 0.42-0.37 (2H, m), 未觀測到OH，MS (ESI) m/z:215 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯酚(酸-55的步驟2，100mg, 0.47mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(138mg, 0.56mmol)，以定量產率(185mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.86 (1H, dd,J =7.4, 1.8Hz), 7.74 (1H, dd,J =10.4, 1.8Hz), 7.66 (1H, t,J =7.4Hz), 7.53 (1H, d,J =2.4Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.31 (1H, t,J =7.4Hz), 6.93-6.89 (1H, m), 6.55 (1H, d,J =2.4Hz), 5.25 (2H, s), 4.04 (2H, d,J =6.7Hz), 3.93 (3H, s), 1.40-1.28 (1H, m), 0.70-0.64 (2H, m), 0.43-0.38 (2H, m), MS (ESI) m/z:381 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H- 吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-55的步驟3，178mg, 0.47mmol)，以87%的產率(150mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 7.83-7.78 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.74-7.68 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.32 (1H, t,J =8.0Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 6.72 (1H, d,J =2.4Hz), 5.27 (2H, s), 4.00 (2H, d,J =7.4Hz), 1.32-1.23 (1H, m), 0.56-0.51 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:367 (M+H)+ 。
酸-56：4-((3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 ＜步驟1＞：4-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二酮 向在THF(15mL)中的1-(3-甲氧基苯基)乙酮(1.0g, 6.6mmol)攪拌溶液，在-78o C滴加在THF(1.3M，7.7mL, 10.0mmol)中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液，並將反應混合物在78o C攪拌1小時。接著，向反應混合物添加在THF(5mL)中的2-環丙基乙醯氯溶液，並使所獲得之混合物預熱至室溫。在室溫攪拌24小時之後，添加了飽和NH4 Cl水溶液(100mL)，並用EtOAc(100mL×2)萃取。將所結合之有機層用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(10:1至3:1)洗提來獲得了438mg(28%的產率)的標題化合物，為無色油。 MS (ESI) m/z:233 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：5-(環丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)異噁唑 將在異丙醇(5mL)中的鹽酸羥胺(119mg, 1.7mmol)及Et3 N(0.24mL, 1.7mmol)的混合物攪拌了10分鐘。接著，將TFA(0.27mL, 3.5mmol)及4-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二酮依次添加至反應混合物，並在60o C攪拌12小時。濃縮反應混合物，將殘留物用EtOAc(50mL)稀釋，用清洗飽和NaHCO3 水溶液(50mL)，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(10:1)洗提來獲得了337mg(90%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.39-7.29 (3H, m), 6.99-6.94(1H,m), 6.47 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.62 (2H, d,J =6.7Hz), 1.10-1.00 (1H, m), 0.63-0.57 (2H, m), 0.31-0.25 (2H, m), MS (ESI) m/z:230 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯酚 藉由與相似的方法步驟2酸-55，使用5-(環丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)異噁唑(酸-56的步驟2，335mg, 1.5mmol)，以69%的產率(215mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.82 (1H, br.s), 7.36-7.24 (3H, m), 6.97 (1H, dd,J =8.0，2.4Hz), 6.52 (1H, s), 2.65 (1H, d,J =7.4Hz), 1.13-1.05 (1H, m), 0.65-0.60 (2H, m), 0.31-0.26 (2H, m), 未觀測到OH，MS (ESI) m/z:216 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯酚(酸-56的步驟3，100mg, 0.47mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(138mg, 0.56mmol)，以定量產率(190mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.87 (1H, dd,J =8.0，1.2Hz), 7.76 (1H, dd,J =10.4, 1.2Hz), 7.64 (1H, t,J =8.0Hz), 7.43-7.36 (3H, m), 7.06-7.03 (1H, m), 6.48 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.94 (3H, s), 2.62 (2H, d,J =6.7Hz), 1.10-1.00 (1H, m), 0.63-0.57 (2H, m), 0.31-0.25 (2H, m), MS (ESI) m/z:382 (M+H)+ 。
＜步驟5＞：4-((3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-56的步驟4，190mg, 0.50mmol)，以92%的產率(168mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 13.4 (1H, br.s), 7.83 (1H, dd,J =8.0, 1.8Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.53 (1H, br.s), 7.48-7.45 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.06 (1H, s), 5.32 (2H, s), 2.57 (2H, d,J =6.7Hz), 1.06-0.98 (1H, m), 0.55-0.50 (2H, m), 0.28-0.23 (2H, m), MS (ESI) m/z:368 (M+H)+ 。
酸-57：4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-羧酸 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丙基甲氧基)環丙基苯甲酸甲酯 藉由與酸-46的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-羥基苯甲酸(1.0g, 4.6mmol)，以98%的產率(1.5g, 淡黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.89 (1H, d,J =2.7Hz), 7.50 (1H, dd,J =8.7, 2.7Hz), 6.82 (1H, d,J =8.7Hz), 4.14 (2H, d,J =5.1Hz), 3.89 (2H, d,J =6.4Hz), 1.35-1.20 (2H, m), 0.67-0.58 (4H, m), 0.43-0.33 (4H, m), MS (ESI) m/z:325 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-環丙基羧酸甲酯 向在二噁烷/飽和NaHCO3 水溶液(10mL/5mL)中的3-氟-N- (甲基磺醯基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺(硼酸鹽-2的步驟4，200mg, 0.45mmol)、5-溴-2-(環丙基甲氧基)環丙基苯甲酸甲酯(酸-57的步驟1，174mg, 0.53mmol)的混合物添加了雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(36mg, 0.045mmol),並將反應混合物在100o C攪拌了1小時。接著，將反應混合物用10%檸檬酸水溶液稀釋，用DCM(50mL×2)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離了不溶物質，並濃縮濾液來獲得了182mg(72%的產率)的標題化合物，為棕色膠狀物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.87 (1H, d,J =2.3Hz), 7.73-7.57 (4H, m), 7.34 (1H, t,J =8.2Hz), 7.16 (1H, d,J =8.2Hz), 7.09 (1H, dd,J =2.3, 1.8Hz), 6.99 (1H, d,J =8.7H)，6.93 (1H, dd,J =8.7, 2.3Hz), 5.26 (2H, s), 4.22 (2H, d,J =7.3Hz), 3.95 (2H, d,J =6.4Hz), 3.42 (3H, s), 1.98 (1H, br.s), 1.38-1.21 (2H, m), 0.68-0.58 (4H, m), 0.47-0.35 (4H, m), MS (ESI) m/z:568 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-羧酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-環丙基羧酸甲酯(酸-57的步驟2，182mg, 0.32mmol)，以91%的產率(150mg, 棕色膠狀物)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:514 (M+H)+ 。
＜硼酸鹽部分＞ 硼酸鹽-1：N- (甲基磺醯基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴苯酚(1.0g, 5.8mmol)，以99%的產率(1.8g, 無色膠狀物)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.06 (2H, d,J =8.6Hz), 7.49 (2H, d,J =8.6Hz), 7.17-7.09 (3H, m), 6.91-6.88 (1H, m), 5.11 (2H, s), 3.93 (3H, s), MS (ESI) m/z:321 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(硼酸鹽-1的步驟1，1.8g, 5.7mmol)，以定量產率(1.8g, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:306(M-H)- 。
＜步驟3＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 向在DMF(40mL)中的4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸(硼酸鹽-1的步驟2，1.8g, 5.7mmol)、甲基磺醯胺(1.6g, 17.2mmol)及DMAP(1.4g, 11.5mmol)的攪拌溶液，在室溫下添加了EDC(2.2g, 11.5mmol)。將該反應混合物在50o C攪拌20小時，用EtOAc/正己烷(4:1，150mL)稀釋，用0.5M氫氯酸(100mL)、水(50mL)清洗，然後用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，用EtOAc/MeOH(20:1)洗提之後，由乙酸乙酯及正己烷混合溶劑進行固化。藉由過濾收集固體來獲得了1.4g(65%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 12.15 (1H, br.s), 7.96 (2H, d,J =8.2Hz), 7.56 (2H, d,J =8.2Hz), 7.28-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, dd,J =1.8, 0.9Hz), 7.06-7.02 (1H, m), 5.23 (2H, s), 2.50(3H,s), MS (ESI) m/z:384(M-H)- 。
＜步驟4＞：N- (甲基磺醯基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺 向在DMSO(20mL)中的4-((3-溴苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺(硼酸鹽-1的步驟3，800mg, 2.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷)(790mg, 3.1mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(170mg, 0.21mmol)添加了乙酸鉀(613mg, 6.3mmol)。將該反應混合物在90o C攪拌20小時並冷卻至室溫。將該反應混合物用EtOAc/正己烷(4:1，60mL)稀釋，用水(30mL×3)清洗之後用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(1:4)洗提來獲得了457mg(51%的產率)的標題化合物，為棕色泡沫狀物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.75 (1H, br.s), 7.86 (2H, d,J =8.2Hz), 7.59 (2H, d,J =8.6Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.31 (1H, t,J =7.9Hz), 7.07 (1H, ddd,J= 8.2, 2.7，1.2Hz), 5.17 (2H, s), 3.44 (3H, s), 1.35(12H，s), MS (ESI) m/z:432 (M+H)+ 。
硼酸鹽-2：3-氟-N- (甲基磺醯基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴苯酚(2.0g, 11.6mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.9g, 11.6mmol)，以99%的產率(3.9g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.86 (1H, dd,J= 7.9, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd,J= 10.4, 1.5Hz), 7.59 (1H, t,J =7.5Hz), 7.19-7.11 (3H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 5.16 (2H, s), 3.93 (3H, s)。
＜步驟2＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(硼酸鹽-2的步驟1，2.7g, 8.5mmol)，以97%的產率(2.7g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 13.35 (1H, br.s), 7.82 (1H, dd,J =8.0, 1.5Hz), 7.75-7.67 (2H, m), 7.34-7.24 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 7.07 (1H, ddd,J= 8.6, 2.8, 0.8Hz), 5.25 (2H, s), MS (ESI) m/z:325 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸(硼酸鹽-2的步驟2，2.7g, 8.2mmol)，以84%的產率(2.8g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.71-7.63 (3H, m), 7.23-7.12 (3H, m), 6.95-6.88 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.44 (3H, s), 未觀測到NH，MS (ESI) m/z:402 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：3-氟-N- (甲基磺醯基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺(硼酸鹽-2的步驟3，2.8g, 6.9mmol)，以定量產率(3.1g, 淡棕色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.95 (1H, br.s), 7.73 (1H, t,J= 7.5Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.32 (1H, t,J =7.7Hz), 7.08 (1H, ddd,J= 8.2, 2.8, 1.2Hz), 5.22 (2H, s), 3.44 (3H, s), 1.35(12H，s), MS (ESI) m/z:450 (M+H)+ 。
硼酸鹽-3：4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴-5-氟苯酚(2.5g, 13.1mmol)，以97%的產率(4.3g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.10-8.04 (2H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 6.95-6.92 (1H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 6.65-6.60 (1H, m), 5.09 (2H, s), 3.93 (3H, s), MS (ESI) m/z:339.1 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(硼酸鹽-3的步驟1，4.3g, 12.7mmol)，以87%的產率(3.6g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.20-8.12 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 6.98-6.86 (2H, m), 6.68-6.60 (1H, m), 5.12 (2H, s), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:323(M-H)- 。
＜步驟3＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸(硼酸鹽-3的步驟2，3.6g, 11.0mmol)，以88%的產率(3.9g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 12.17 (1H, br.s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.62-7.55 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 7.04-6.96 (1H, m), 5.26 (2H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z:402 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺(硼酸鹽-3的步驟3，3.0g, 7.5mmol)，以93%的產率(3.1g, 淡棕色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.88 (2H, d,J =8.2Hz), 7.55 (2H, d,J =7.8Hz), 7.20 (1H, d,J =2.3Hz), 7.13 (1H, dd,J =8.2, 2.3Hz), 6.76 (1H, dt，J =10.5, 2.3Hz), 5.14 (2H, s), 3.41 (3H, s), 1.34(12H，s), MS (ESI) m/z:448(M-H)- 。
硼酸鹽-4：3-氟-4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴-5-氟苯酚(1.9g, 10.1mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.5g, 10.1mmol)，以86%的產率(3.1g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.87 (1H, dd,J =7.9, 1.5Hz), 7.76 (1H, dd,J =10.4, 1.5Hz), 7.56 (1H, t,J =7.5Hz), 6.97-6.94 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 6.65 (1H, dt，J =10.4, 2.2Hz), 5.14 (2H, s), 3.94 (3H, s)。
＜步驟2＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(硼酸鹽-4的步驟1，3.1g, 8.8mmol)，以97%的產率(2.9g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 7.85-7.77 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 5.24 (2H, s), 未觀測到COOH, MS (ESI) m/z:341(M-H)- 。
＜步驟3＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸(硼酸鹽-4的步驟2，3.3g, 9.5mmol)，以84%的產率(3.4g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.74-7.61 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.91 (1H, dt，J =8.0, 1.8Hz), 6.65 (1H, dt，J =10.4, 2.3Hz), 5.16 (2H, s), 3.45 (3H, s), 未觀測到NH，MS (ESI) m/z:420 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：3-氟-4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺(硼酸鹽-4的步驟3，3.1g, 7.3mmol)，以55%的產率(1.9g, 棕色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.72-7.62 (3H, m), 7.22 (1H, d,J =2.2Hz), 7.15 (1H, dd,J =8.4, 2.2Hz), 6.78 (1H, dt，J =10.4, 2.4Hz), 5.20 (2H, s), 3.45 (3H, s), 1.35(12H，s), 未觀測到NH，MS (ESI) m/z:466(M-H)- 。
硼酸鹽-5：3-氟-4-((4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴-4-氟苯酚(850mg, 4.5mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.2g, 4.9mmol)，以88%的產率(1.4g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.88-7.84 (1H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 6.91-6.85 (1H, m), 5.13 (2H, s), 3.93 (3H, s)。
＜步驟2＞：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(硼酸鹽-5的步驟1，1.4g, 3.9mmol)，以96%的產率(1.3g, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:341(M-H)- 。
＜步驟3＞：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸(硼酸鹽-5的步驟2，1.3g, 3.7mmol)，以85%的產率(1.3g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 12.28 (1H, br.s), 7.85-7.78 (2H, m), 7.75-7.67 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.18-7.07 (1H, m), 5.25 (2H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z:420 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：3-氟-4-((4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺(硼酸鹽-5的步驟3，500mg, 1.2mmol)，以92%的產率(514mg, 淡棕色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.75-7.60 (3H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.05-6.94 (2H, m), 5.17 (2H, s), 3.44 (3H, s), 1.37(12H，s), 未觀測到NH，MS (ESI) m/z:466(M-H)- 。
硼酸鹽-6：N- (甲基磺醯基)-6-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)菸醯胺 ＜步驟1＞：6-((3-溴苯氧基)甲基)菸酸甲酯 藉由與酸-40的步驟1相似的方法，使用3-溴苯酚(2.9g, 16.5mmol)，以75%的產率(3.6g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.19 (1H, d,J =1.2Hz), 8.33 (1H, dd,J =8.0, 1.8Hz), 7.60 (1H, d,J =7.3Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.24 (2H, s), 3.97 (3H, s), MS (ESI) m/z:322 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：6-((3-溴苯氧基)甲基)菸酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用6-((3-溴苯氧基)甲基)菸酸甲酯(硼酸鹽-6的步驟1，1.2g, 3.7mmol)，以定量產率(1.1g, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:308 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：6-((3-溴苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)菸醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用6-((3-溴苯氧基)甲基)菸酸(硼酸鹽-6的步驟2，1.1g, 3.7mmol)，以57%的產率(822mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) delta 9.02 (1H, d,J =1.8Hz), 8.27 (1H, dd,J =8.2, 2.3Hz), 7.56 (1H, d,J =7.8Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.13 (1H, dd,J =7.8, 0.9Hz), 7.03 (1H, dd,J =7.8, 1.8Hz), 5.25 (2H, s), 3.14 (3H, s), 未觀測到NH，MS (ESI) m/z:385，387 (M+H)+ 。
＜步驟4＞：N- (甲基磺醯基)-6-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)菸醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟4相似的方法，使用6-((3-溴苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)菸醯胺(硼酸鹽-6的步驟3，700mg, 1.8mmol)，以86%的產率(674mg, 棕色泡沫狀物)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.06 (1H, s), 8.21-8.17 (1H, m), 7.69-7.59 (1H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, t,J =7.8Hz), 7.07-7.03 (1H, m), 5.24 (2H, s), 3.37 (3H, s), 1.34(12H，s), 未觀測到NH，MS (ESI) m/z:433 (M+H)+ 。
＜芳基鹵化物部分＞ 芳基鹵化物-1：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴-2-氟苯酚(300mg, 1.6mmol)，以69%的產率(365mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.06 (2H, d,J =8.6Hz), 7.50 (2H, d,J =8.6Hz), 7.18-7.11 (1H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 5.20 (2H, s), 3.92 (3H, s), MS (ESI) m/z:339 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(芳基鹵化物-1的步驟1，360mg, 1.1mmol)，以90%的產率(311mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:323(M-H)- 。
＜步驟3＞：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸(芳基鹵化物-1的步驟2，311mg, 0.96mmol)，以93%的產率(356mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:402 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-2：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 ＜步驟1＞：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 藉由與酸-1的步驟3相似的方法，使用3-溴-5-羥基芐腈(240mg, 1.2mmol)，以69%的產率(365mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.08 (2H, d,J =8.6Hz), 7.47 (2H, d,J =8.6Hz), 7.42-7.39 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.16-7.14 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.94 (3H, s)。
＜步驟2＞：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸 藉由與酸-1的步驟4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(芳基鹵化物-2的步驟1，405mg, 1.2mmol)，以定量產率(413mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:330 (M+H)+ 。
＜步驟3＞：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與硼酸鹽-1的步驟3相似的方法，使用4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸(芳基鹵化物-2的步驟2，412mg, 1.2mmol)，以71%的產率(361mg, 白色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:409 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-3：3-溴-6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶 ＜步驟1＞：3-溴-6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.0g, 4.0mmol)，以86%的產率(0.97g, 無色液體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.60 (1H, d,J =8.6Hz), 6.48 (1H, d,J =8.6Hz), 4.08 (2H, d,J =7.3Hz), 2.48 (3H, s), 1.30-1.22 (1H, m), 0.63-0.57 (2H, m), 0.36-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-4：5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶 ＜步驟1＞：5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(1.0g, 5.7mmol)及(四氫呋喃-3-基)甲醇(0.64g, 6.3mmol)，以71%的產率(1.0g, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =2.4Hz), 7.64 (1H, dd,J =9.2, 2.4Hz), 6.65 (1H, d,J =8.6Hz), 4.26 (1H, dd,J =10.4, 6.7Hz), 4.17 (1H, dd,J =10.4, 8.6Hz), 3.93-3.83 (2H, m), 3.78 (1H, dd,J =14.7，7.4Hz), 3.67 (1H, dd,J =8.6，5.5Hz), 2.77-2.69 (1H, m), 2.13-2.05 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), MS (ESI) m/z:258 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-5：3-溴-6-(環丁基甲氧基)-2-甲基吡啶 ＜步驟1＞：3-溴-6-(環丁基甲氧基)-2-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.0g, 4.0mmol)及環丁基甲醇(0.38g, 4.4mmol)，以19%的產率(196mg, 無色液體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:256 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-6：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,5-二溴-3-甲基吡啶(8.0g, 31.9mmol)，以83%的產率(6.4g, 無色液體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.99 (1H, d,J =2.7Hz), 7.48 (1H, dd,J =2.7, 0.9Hz), 4.12 (2H, d,J =6.9Hz), 2.19 (3H, s), 1.33-1.21 (1H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.37-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-7：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(0.77g, 4.1mmol)，以73%的產率(0.72g, 淡黃色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-8：5-溴-3-氯-2-(環丙基甲氧基)吡啶 ＜步驟1＞：5-溴-3-氯-2-(環丙基甲氧基)吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-3-氯-2-氟吡啶(1.5g, 7.1mmol)，以94%的產率(1.8g, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.05 (1H, d,J =2.4Hz), 7.75 (1H, d,J =2.4Hz), 4.20 (2H, d,J =7.3Hz), 1.37-1.26 (1H, m), 0.65-0.58 (2H, m), 0.41-0.34 (2H, m)。
芳基鹵化物-9：3-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯 ＜步驟1＞：3-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(0.86g, 4.9mmol)及3-(羥基甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(1.1g, 5.8mmol)，以68%的產率(1.1g, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, dd,J =2.6, 0.6Hz), 7.65 (1H, dd,J =8.9, 2.6Hz), 6.66 (1H, dd,J =8.9, 0.6Hz), 4.40 (2H, d,J =6.7Hz), 4.06 (2H, t,J =8.7Hz), 3.77 (2H, dd,J =8.7, 5.2Hz), 2.99-2.92 (1H, m), 1.44(9H，s), MS (ESI) m/z:343 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-10：(5-溴-2-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丁基甲氧基)環丁基菸酸甲酯 藉由與相似的方法步驟1酸-46，使用5-溴-2-氯菸酸甲酯(250mg, 1.0mmol)，以55%的產率(195mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.30 (1H, d,J =2.7Hz), 8.20 (1H, d,J =2.7Hz), 4.34 (2H, d,J =6.9Hz), 4.28 (2H, d,J =6.9Hz), 2.85-2.67 (2H, m), 2.18-2.07 (4H, m), 2.01-1.79(8H，m), MS (ESI) m/z:354 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：(5-溴-2-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇 向在THF(2mL)中的5-溴-2-(環丁基甲氧基)環丁基菸酸甲酯(芳基鹵化物-10的步驟1，100mg, 0.28mmol)攪拌溶液，在0o C添加了氫化鋁鋰(21mg, 0.57mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌了1小時。向該反應混合物添加了10%檸檬酸水溶液，用DCM(10mL×2)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(1:1至1:3)洗提來獲得了48mg(63%的產率)的標題化合物，為淡黃色油。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.10 (1H, d,J =2.7Hz), 7.71 (1H, d,J =2.7Hz), 4.63 (2H, d,J =6.4Hz), 4.30 (2H, d,J =6.9Hz), 2.83-2.70 (1H, m), 2.23-2.17 (1H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 2.01-1.79 (4H, m), MS (ESI) m/z:272 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-11：(3-溴-6-(環丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 ＜步驟1＞：3-溴-6-(環丁基甲氧基)吡啶甲酸 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用3-溴-6-氯吡啶甲酸乙酯(200mg, 0.76mmol)，以定量產率(216mg, 淡黃色膠狀物)製備了標題化合物。在此條件下，獲得了水解產物。 MS (ESI) m/z:286 (M+H)+ 。
＜步驟2＞：(3-溴-6-(環丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 藉由與芳基鹵化物-10的步驟2相似的方法，使用3-溴-6-(環丁基甲氧基)吡啶甲酸(216mg, 0.76mmol)，以15%的產率(31mg, 淡黃色油製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.67 (1H, d,J =8.7Hz), 6.59 (1H, dt，J =8.7, 0.9Hz), 4.67 (2H, dd,J =4.6, 0.9Hz), 4.28 (2H, d,J =6.9Hz), 4.03 (1H, t,J =6.9Hz), 2.85-2.71 (1H, m), 2.19-2.08 (2H, m), 2.03-1.79 (4H, m), MS (ESI) m/z:272 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-12：2-氯-5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶 ＜步驟1＞：2-氯-5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶 藉由與酸-46的步驟1相似的方法，使用6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(200mg, 1.4mmol)及(溴甲基)環丁烷(249mg, 1.7mmol)，以94%的產率(160mg, 無色液體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.89 (1H, d,J =3.0Hz), 7.10 (1H, d,J =2.4Hz), 3.94 (2H, d,J =6.1Hz), 2.80-2.72 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.18-2.10 (2H, m), 2.00-1.83 (4H, m), MS (ESI) m/z:212 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-13：2-氯-4-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 ＜步驟1＞：2-氯-4-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2-氯-4-氟-3-甲基吡啶(200mg, 1.4mmol)，以77%的產率(208mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.09 (1H, d,J =5.8Hz), 6.66 (1H, d,J =5.8Hz), 3.87 (2H, d,J =6.7Hz), 2.28 (3H, s), 1.34-1.22 (1H, m), 0.71-0.61 (2H, m), 0.43-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:198 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-14：2-氯-4-(環丙基甲氧基)吡啶 ＜步驟1＞：2-氯-4-(環丙基甲氧基)吡啶 藉由與酸-46的步驟1相似的方法，使用2-氯吡啶-4-醇(1.0g, 7.7mmol)，以88%的產率(1.3g, 淡棕色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, d,J =5.5Hz), 6.82 (1H, d,J =2.4Hz), 6.74 (1H, dd, J=6.1, 2.4Hz), 3.85 (2H, d,J =7.3Hz), 1.32-1.22 (1H, m), 0.75-0.66 (2H, m), 0.42-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z:184 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-15：4-溴-2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 ＜步驟1＞：4-溴-2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(200mg, 1.1mmol)，以78%的產率(199mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.75 (1H, d,J =5.3Hz), 7.03 (1H, d,J =5.3Hz), 4.14 (2H, d,J =7.0Hz), 2.31 (3H, s), 1.35-1.21 (1H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.40-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:242，244 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-16：4-溴-N- (環丙基甲基)-N- 甲基吡啶-2-胺 ＜步驟1＞：4-溴-N- (環丙基甲基)-N- 甲基吡啶-2-胺 將在DMSO(3mL)中的4-溴-2-氟吡啶(362mg, 2.1mmol)、1-環丙基-N- 甲基甲胺鹽酸鹽(300mg, 2.5mmol)及N,N -二異丙基乙胺(1.1mL, 6.2mmol)的混合物在120o C攪拌。將該反應混合物用EtOAc/正己烷(4:1，50mL)稀釋，用水(20mL×3)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(15:1)洗提來獲得了289mg(58%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.96 (1H, d,J =5.0Hz), 6.68-6.66 (2H, m), 3.43 (2H, d,J =6.4Hz), 3.07 (3H, s), 1.08-0.98 (1H, m), 0.54-0.48 (2H, m), 0.29-0.23 (2H, m), MS (ESI) m/z:241 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-17：2-氯-5-(環丁基甲氧基)吡嗪 ＜步驟1＞：2-氯-5-(環丁基甲氧基)吡嗪 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,5-二氯吡嗪(1.0g, 6.7mmol)及環丁基甲醇(0.64g, 7.4mmol)，以85%的產率(1.1g, 淡黃色液體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.07 (1H, d,J =1.2Hz), 8.00 (1H, d,J =1.2Hz), 4.27 (2H, d,J =6.7Hz), 2.82-2.73 (1H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 2.02-1.82 (4H, m)。
芳基鹵化物-18：2-氯-6-(環丙基甲氧基)吡嗪 ＜步驟1＞：2-氯-6-(環丙基甲氧基)吡嗪 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用2,6-二氯吡嗪(1.0g, 6.7mmol)，以83%的產率(1.0g, 棕色液體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.17 (1H, s), 8.15 (1H, s), 4.19 (2H, d,J =7.4Hz), 1.37-1.25 (1H, m), 0.70-0.65 (2H, m), 0.42-0.38 (2H, m)。
芳基鹵化物-19：4-氯-6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶 ＜步驟1＞：4-氯-6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶 向在THF(25mL)中的4,6-二氯-5-甲基嘧啶(1.0g, 6.1mmol)，環丙基甲醇(0.49g, 6.8mmol)攪拌溶液，在0o C添加了第三丁醇鉀(0.83g, 7.4mmol)，並將反應混合物在0o C攪拌了2小時。向該反應混合物添加了飽和NH4 Cl水溶液(20mL)及水(80mL)，並用EtOAc(80mL)萃取。該有機層用水(80mL×2)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(99:1至95:5)洗提來獲得了1.2g(98%的產率)的標題化合物，為白色固體。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.38 (1H, s), 4.27-4.18 (2H, d,J =7.4Hz), 2.25 (3H, s), 1.34-1.24 (1H, m), 0.65-0.59 (2H, m), 0.38-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z:199 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-20：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶 ＜步驟1＞：5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶 藉由與酸-1的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(200mg, 0.96mmol)，以50%的產率(117mg, 橙色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.41 (1H, s), 4.16 (2H, d,J =7.0Hz), 2.55 (3H, s), 1.38-1.23 (1H, m), 0.68-0.55 (2H, m), 0.43-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:243 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-21：5-溴-N- (環丙基甲基)-N- 甲基嘧啶-2-胺 ＜步驟1＞：5-溴-N- (環丙基甲基)-N- 甲基嘧啶-2-胺 藉由與芳基鹵化物-16的步驟1相似的方法，使用5-溴-2-氯嘧啶(250mg, 1.3mmol)，以82%的產率(258mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 8.27 (2H, s), 3.49 (2H, d,J =6.4Hz), 3.17 (3H, s), 1.11-1.01 (1H, m), 0.53-0.47 (2H, m), 0.29-0.24 (2H, m), MS (ESI) m/z:242 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-22：(2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯 ＜步驟1＞：3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯酚 藉由與相似的方法步驟1酸-46，使用5-溴苯-1,3-二醇(1.7g, 8.9mmol)，以63%的產率(451mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 6.65-6.63 (1H, m), 6.60-6.58 (1H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 4.88 (1H, s), 3.75 (2H, d,J =7.3Hz), 1.29-1.20 (1H, m), 0.67-0.61 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:241(M-H)- 。
＜步驟2＞：(2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯 向在DMF(6mL)中的3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯酚(芳基鹵化物-22的步驟1，220mg, 0.91mmol)、(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(406mg, 1.8mmol)及碘化鉀的攪拌溶液添加了碳酸銫(885mg, 2.7mmol)，並在90o C攪拌了3小時。將該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用水(20mL×3)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(10:1)洗提來獲得了348mg(100%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 6.67-6.63 (2H, m), 6.39-6.37 (1H, m), 4.93 (1H, br.s), 3.99-3.95 (2H, m), 3.75 (2H, d,J =7.3Hz), 3.53-3.47 (2H, m), 1.45(9H，s), 1.29-1.20 (1H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m)。
芳基鹵化物-23：2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙醯胺 ＜步驟1＞：2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙醯胺 藉由與芳基鹵化物-22步驟2相似的方法，使用2-氯乙醯胺(169mg, 1.8mmol)，以84%的產率(227mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 6.73-6.72 (1H, m), 6.69-6.68 (1H, m), 6.43 (1H, br.s), 6.42-6.40 (1H, m), 5.68 (1H, br.s), 4.45 (2H, s), 3.76 (2H, d,J =6.9Hz), 1.30-1.21 (1H, m), 0.68-0.63 (2H, m), 0.36-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:300 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-24：1-溴-3-(環丙基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯 ＜步驟1＞：1-溴-3-(環丙基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯 藉由與芳基鹵化物-22步驟2相似的方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(257mg, 1.9mmol)，以85%的產率(317mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 6.68-6.65 (2H, m), 6.43-6.41 (1H, m), 4.08-4.05 (2H, m), 3.75-3.71 (4H, m), 3.44 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m), 0.66-0.61 (2H, m), 0.35-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z:301 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-25：2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙醇 ＜步驟1＞：2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙醇 向在DMF(8mL)中的3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯酚(芳基鹵化物-22的步驟1，300mg, 1.2mmol)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(443mg, 1.9mmol)及碘化鉀的攪拌溶液添加了碳酸銫(1.2g, 3.7mmol)，並在70o C攪拌了2小時。去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(30:1)洗提來獲得了TBS保護化合物。將殘留物溶解於THF(6mL)，在室溫攪拌並添加了在THF(2.5mL, 2.5mmol)中的1M TBAF，並將反應混合物在室溫攪拌了1小時。將該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用水(30mL×3)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，並用正己烷/EtOAc(2:1)洗提來獲得了318mg(90%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 6.68-6.66 (2H, m), 6.42-6.40 (1H, m), 4.05-4.02 (2H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.76 (2H, d,J =6.9Hz), 1.96 (1H, t,J =6.4Hz), 1.30-1.20 (1H, m), 0.68-0.62 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:287 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-26：(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯基)(嗎啉基)甲酮 ＜步驟1＞：(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯基)(嗎啉基)甲酮 向在DMF(1.5mL)中的3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯甲酸(100mg, 0.37mmol)、嗎啉(64mg, 0.74mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.19mL, 1.1mmol)，在室溫下添加了HBTU，並將反應混合物在50o C攪拌了1小時。將該反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用水(5mL×2)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由NH凝膠管柱層析法純化了殘留物，並僅用EtOAc洗提來獲得了125mg(100%的產率)的標題化合物，為無色油。 MS (ESI) m/z:340 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-27：3-溴-5-(環丙基甲氧基)-N- 甲基苯甲醯胺 ＜步驟1＞：3-溴-5-(環丙基甲氧基)-N- 甲基苯甲醯胺 藉由與芳基鹵化物-26的步驟1相似的方法，使用甲胺鹽酸鹽(374mg, 5.5mmol)，以92%的產率(144mg, 淡黃色固體)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:284 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-28：3-溴-5-(環丙基甲氧基)-N ,N- 二甲基苯甲醯胺 ＜步驟1＞：3-溴-5-(環丙基甲氧基)-N,N -二甲基苯甲醯胺 藉由與芳基鹵化物-26的步驟1相似的方法，使用二甲胺鹽酸鹽(451mg, 5.5mmol)，以92%的產率(152mg, 淡黃色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:298 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-29：2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)-N,N -二甲基乙醯胺 ＜步驟1＞：2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)-N,N -二甲基乙醯胺 藉由與芳基鹵化物-22步驟2相似的方法，使用2-氯-N,N -二甲基乙醯胺(200mg, 1.6mmol)，以87%的產率(236mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 6.69-6.68 (2H, m), 6.46-6.45 (1H, m), 4.64 (2H, s), 3.75 (2H, d,J =6.9Hz), 3.06 (3H, s), 2.99 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m), 0.67-0.61 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z:328 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-30：(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮 ＜步驟1＞：(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮 藉由與芳基鹵化物-26的步驟1相似的方法，使用3-甲氧基吖丁啶鹽酸鹽(91mg, 0.74mmol)，以36%的產率(45mg, 無色油)製備了標題化合物。 MS (ESI) m/z:340 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-31：2-((3-溴-5-(環丙基甲氧基)苄基)(甲基)胺基)乙醇 ＜步驟1＞：3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯甲醛 藉由與酸-46的步驟1相似的方法，使用3-溴-5-羥基苯甲醛(800mg, 4.0mmol)，以95%的產率(969mg, 無色油)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 9.89 (1H, s), 7.57-7.56 (1H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 3.85 (2H, d,J =6.9Hz), 1.31-1.22 (1H, m), 0.70-0.65 (2H, m), 0.39-0.34 (2H, m)。
＜步驟2＞：2-((3-溴-5-(環丙基甲氧基)苄基)(甲基)胺基)乙醇 向DCM(5mL)中的3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯甲醛(芳基鹵化物-31的步驟1，200mg, 0.78mmol)、2-(甲基胺基)乙醇(177mg, 2.4mmol)及乙酸(0.14mL, 2.4mmol)的攪拌混合物，在室溫下添加了三乙醯氧基硼氫化鈉，並將應混合物在室溫攪拌5小時。向該反應混合物添加了飽和NaHCO3 水溶液，直至混合物成為pH=9。接著，用EtOAc(30mL)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由NH凝膠管柱層析法純化了殘留物，並用正己烷/EtOAc(2:1)洗提來獲得了239mg(97%的產率)的標題化合物，為無色油。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.02 (1H, s), 6.94-6.93 (1H, m), 6.80 (1H, s), 3.77 (2H, d,J =6.9Hz), 3.63 (2H, t,J =5.3Hz), 3.48 (2H, s), 2.59 (2H, t,J =5.3Hz), 2.22 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 0.37-0.32 (2H, m), 未觀測到OH，MS (ESI) m/z:314，316 (M+H)+ 。
芳基鹵化物-32：2-((3-溴-5-(環丙基甲氧基)苄基)(甲基)胺基)乙醯胺 ＜步驟1＞：2-((3-溴-5-(環丙基甲氧基)苄基)(甲基)胺基)乙醯胺 藉由與芳基鹵化物-31的步驟2相似的方法，使用2-(甲基胺基)乙醯胺鹽酸鹽(293mg, 2.4mmol)，以53%的產率(257mg, 白色固體)製備了標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) delta 7.02 (1H, d,J =1.4Hz), 6.97 (1H, br.s), 6.95-6.93 (1H, m), 6.78 (1H, d,J =2.3Hz), 5.75 (1H, br.s), 3.77 (2H, d,J =6.9Hz), 3.50 (2H, s), 3,03 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 0.37-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z:327，329 (M+H)+ 。
胺-1：N- (甲基磺醯基)-4-((3-(6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 ＜步驟1＞：N- (甲基磺醯基)-4-((3-(6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 向EtOAc(1mL)中的4-(((5-(3-((4-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例11，179mg, 0.30mmol)的攪拌混合物，在室溫下添加了在EtOAc(10mL)中的4M氫氯酸，並將反應混合物在室溫攪拌了1小時。濃縮該反應混合物來獲得了140mg(82%的產率)的標題化合物，為黃色膠狀物。 MS (ESI) m/z:496 (M+H)+ 。
{表3-1}
{表3-2}
{表3-3}
{表4}
{表5-1}
{表5-2}
實施例合成部分 依據以下代表性製程(方法D、方法E及方法F)，製備了實施例化合物(實施例1至實施例177)。
方法D的代表性製程 以下實施例1製備代表方法D。
實施例1：N- (甲基磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺 向在DMF(2mL)中的4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸(酸-7，30mg, 0.072mmol)、甲基磺醯胺(20mg, 0.22mmol)及DMAP(26mg, 0.22mmol)的攪拌溶液，在室溫下添加了EDC(41mg, 0.22mmol)，並將反應混合物在室溫徹夜攪拌。向該反應混合物添加了10%檸檬酸水溶液(1mL)，用EtOAc(3mL×2)萃取，將所結合之有機層用水(2mL×2)清洗，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由強陽離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)SCX，1g/6mL, SPE管柱，Biotage)純化了殘留物之後利用製備型LC-MS來獲得了9.3mg(26%的產率)的標題化合物。
方法E的代表性製程 以下實施例85製備代表方法E。
實施例85：4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 將在二噁烷/水(2mL/0.7mL)中的N- (甲基磺醯基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺(硼酸鹽-1的步驟4，30mg, 0.070mmol)、3-溴-6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶(芳基鹵化物-3，20mg, 0.083mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(4.0mg, 0.0035mmol)及碳酸鉀的混合物在100o C攪拌了2小時。將該反應混合物用水(4mL)及飽和檸檬酸水溶液稀釋，直至混合物成為pH=4。將該混合物用EtOAc(3mL×2)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。藉由強陰離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)PE-AX，1g/6mL, SPE管柱，Biotage)純化了殘留物之後利用製備型LC-MS來獲得了10.9mg(34%的產率)的標題化合物。 適用方法E的實施例的任一情況下，可以用雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)或鈀(II)等替代四(三苯基膦)鈀(0)。
方法F的代表性製程 以下實施例171製備代表方法F。
實施例171：4-(((5-(3-((4-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯 向在DMF(1mL)中的N- (甲基磺醯基)-4-((3-(6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(胺-1的步驟1，25mg, 0.050mmol)及二異丙基乙胺(0.035mL, 0.20mmol)的攪拌溶液，在室溫下添加了氯甲酸乙酯(10mg, 0.090mmol)，並在室溫攪拌了1小時。將該反應混合物用10%檸檬酸水溶液(1mL)稀釋，用EtOAc(2mL×3)萃取，並用硫酸鈉進行了乾燥。藉由過濾分離不溶物質，並濃縮濾液。將殘留物藉由製備型LC-MS純化來獲得了2.5mg(9%的產率)的標題化合物。
實施例157：4-(((3'-(2-胺基乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺 藉由與相似的步驟方法E，使用3-氟-4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲基磺醯基)苯甲醯胺(硼酸鹽-4的步驟4，40mg, 0.086mmol)及(2-(3-溴-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(芳基鹵化物-22的步驟2，50mg, 0.13mmol)，製備了N保護化合物。接著，將該保護化合物溶解於DCM(2mL)及TFA(1mL)並添加至混合物，在室溫攪拌了20分鐘。將該混合物真空濃縮，並藉由強離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)SCX，1g/6mL, SPE管柱，Biotage)純化了殘留物之後利用製備型LC-MS來獲得了8.6mg(18%的產率)的標題化合物。
依據方法D、方法E或方法F中描述之製程，使用示於表6的反應物-1及反應物-2來製備了其他實施例。該反應物-1及反應物-2為市售品或可以藉由本領域技術人員習知之方法獲得，除非在合成部分中有提及。 藉由LC-MS觀察到的所有實施例的MS(陽性或陰性模式)及保留時間示於表7。實施例2、14、30、32、46、54、63、96及139的1 H-NMR示於表8。
{表6-1}
{表6-2}
{表6-3}
{表6-4}
{表6-5}
{表6-6}
{表6-7}
{表6-8}
{表6-9}
{表6-10}
{表6-11}
{表6-12}
{表6-13}
{表6-14}
{表6-15}
{表6-16}
{表6-17}
{表7-1}
{表7-2}
{表7-3}
{表8-1}
{表8-2}
藥理學分析
針對人體電位閘控鈉通道的體外活性 化合物對電位閘控鈉通道的抑制活性藉由本領域中習知之方法確定。 通式(I)的雙芳氧基衍生物對NaV1.7 及NaV1.5 通道的抑制能力藉由後述之熒光共振能量轉移(FRET)分析及電生理學分析來進行測定。
EFS-FRET分析 該篩選(screen)用於確定化合物對人體NaV1.7 通道的影響，並利用FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上的96孔板式的電場刺激(EFS)系統。利用FRET染色體對DiSBAC2(3)和PTS18監測膜電位的變化。
細胞維護(Cell Maintenance)： 將在T225燒瓶中的表現人體NaV1.7 通道的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞，在5%CO2 加濕培養箱中培養至80%的聚滿度(confluence)。培養基組成物由包括Glutamax I、10% FCS、100單位/mL的青黴素及100μg/mL的潮黴素之HAM/F12構成。
規則： -在實驗之前，將各細胞系(1×105 細胞/孔)接種至96孔板中。 -在37o C、5%CO2 中培養24小時。 -用分析用緩衝液(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖，2mM CaCl2 、1mM MgCl2 、10mM HEPES，利用NaOH調整為pH7.4)，將各孔清洗2次。 -將包含10μM的PTS18和0.06%Pluronic F-127 之第1上樣溶液(loading solution)添加至分析用緩衝液。 -黑暗中，在室溫培養1小時。 -去除第1上樣溶液並將包含12.5μM的DiSBAC2(3)、1.25mM的酸性黃(Xylene Fast Yellow)及0.0075%Pluronic F-127之第2上樣溶液添加至分析用緩衝液。 -將板在黑暗中，室溫下放置25分鐘。 -將化合物溶液添加至分析用板。 -將分析用板設置於FDSS並將EFS裝置置於板上。 -藉由FDSS測定EFS誘導的熒光反應。
該數據作為在440nm測定的強度的標準化比值(normalized ratios)而分析並報告。計算該等比值的過程如下：
{數學式1} “FIR”=熒光積分比值 =藉由基準值標準化的比值積分(EFS前)
使用設計成FDSS生成數據用的特定電腦程序來進行了該分析。使用XLfit繪製熒光比值來確定各化合物的IC50 值。
FRET分析 該篩選用於確定化合物對人體NaV1.5 通道的影響，並使用藉由Hamamatsu Photonics的功能性藥物篩選系統(FDSS)之細胞成像技術。利用FRET技術，藉由熒光膜電位染色體對DiSBAC2(3)及CC2-DMPE檢測了膜電位的變化。
細胞維護(Cell Maintenance)： 將在T225燒瓶中之表現人體NaV1.5 通道的HEK293細胞在5%CO2 加濕培養箱中培養至80%的聚滿度。將表現人NaV1.5 通道的HEK293細胞在補充有10%胎牛血清(FCS)、100單位/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素及500μg/mL遺傳黴素的Dulbecco's Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培養基中維護。
規則： -在實驗之前，將各細胞系(1.5×104 細胞/孔)接種至384孔板中。 -在37o C、5%CO2 培養24小時。 -使用板清洗機，並用緩衝液#1(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mM CaCl2 、1mM MgCl2 、10mM HEPES，利用NaOH調整為pH7.4)，將各孔清洗2次。 -將包含7.5μM的CC2-DMPE和0.06%Pluronic F-127之第1上樣溶液添加至緩衝液#1中。 -黑暗中，在室溫培養0.5小時。 -使用板清洗機，並用緩衝液#2(160mM 膽鹼、10mM D-葡萄糖、0.1mM CaCl2 、1mM MgCl2 、10mM HEPES，利用KOH調整為pH7.4)，將各孔清洗2次。 -將包含75μM的DiSBAC2(3)、2.5mM的酸性黃、10μM的溴氰菊酯或100μM的藜蘆定鹼(veratridine)及0.02% Pluronic F-127之第2上樣溶液添加至緩衝液#2中。 -將化合物溶液添加至分析用板上，並在黑暗中，室溫下放置30分鐘。 -藉由FDSS監測添加緩衝液#2之前後的熒光膜電位。
該數據作為在465nm和575nm通道中測定的強度的標準化比值(normalized ratios)而分析並報告。計算該等比值的過程如下：
{數學式2} FR=(FI465最大值/FI575最小值)-(FI465B/FI575B) “FR”=熒光比值 “FI465B”=作為465nm處的基準值的熒光強度平均值(Na+ 配體加成前) “FI575B”=作為575nm處的基準值的熒光強度平均值(Na+ 配位加成前) “FI465最大值”=Na+ 刺激後465nm處的熒光強度的最大值 “FI575最小值”=Na+ 刺激後575nm處的熒光強度的最小值
{數學式3}
使用設計成FDSS生成數據用的特定電腦程序來進行了該分析。使用XLfit繪製熒光比值來確定各化合物的IC50 值。
在上述分析中，所有被測化合物對NaV1.7 均顯示出約小於3μM的IC50 。在上述分析中，較佳之化合物對NaV1.7 均顯示出約小於1μM的IC50 。 對NaV1.7 的IC50 ＜0.50μM的化合物為： 實施例1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、63、64、65、66、68、69、70、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、158、159、160、161、163、164、165、166、170、172、173、174、175、176及177。 關於所有被測化合物，對NaV1.5 的活性比為對NaV1.7 的活性比的3倍以上。例如，在實施例2中，對NaV1.5 的活性比和對NaV1.7 的活性比分別大於30μM和0.084μM。
自動電生理分析 按照製造商的規格(Sophion)利用Qpatch HTX系統實施自動膜片鉗記錄法來評估對NaV1.5 的抑制效果。 細胞外溶液和細胞內溶液包含如下成分： 細胞外記錄溶液(mM)：137 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2 、1 MgCl2 、10 HEPES及10 葡萄糖，並用NaOH調整成為pH7.4 細胞內溶液(mM)：135 CsF、10 NaCl、5 EGTA及10 HEPES，並用CsOH調整成為pH7.3。 為了評估化合物對NaV1.5 的抑制效果，將細胞以-110mV鉗住。以 -70mV調整8秒(此時，50%通道失活)後，將第1測試脈衝(測試1脈衝)施加至-10mV，在-110mV、20毫秒的恢復期後，將第2脈衝(測試2脈衝)施加至-10mV。指令脈衝以30秒的間隔被傳輸。連續施用被測化合物溶液。 測試1及測試2脈衝誘發之峰值電流用Qpatch 分析軟體(Sophion)取樣。從各調整結束時的3個數據點計算載體或被測化合物中的平均峰值電流。被測化合物的抑制效果(抑制率%)如下計算：
{數學式4} 抑制率%=[1-平均峰值電流(化合物)/平均峰值電流(載體)]× l00 至少從2個細胞測定各濃度中的抑制效果(抑制率%)。針對測試濃度繪製平均抑制效果，並用Hill方程式分別計算測試1(關閉IC50 )或測試2(失活IC50 )的IC50 值。使用XLfit(5.2.0.0.版本)進行數據分析。
在該模型中，本發明的所有被測化合物對NaV1.5 顯示出弱的抑制效果。例如，實施例30的失活的IC50 大於30μM。
手動膜片鉗分析 手動膜片鉗記錄使用電壓鉗放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)，在室溫實施。用電極拔取器P-97(Sutter Instrument)拔取電極。當細胞內溶液充滿時，電極電阻為1～3MOhm。在2～5kHz對電流進行低通濾波，並在10kHz進行數字取樣。 人體NaV1.7 和NaV1.5 的細胞外溶液和細胞內溶液包含以下成分： 細胞外記錄溶液(mM)：135 NaCl、5 KCl、2 CaCl2 、1 MgCl2 、10 HEPES及10 葡萄糖，用NaOH調整成為pH 7.4；及 細胞內溶液(mM)：120 CsF、15 NaCl、10 EGTA及10 HEPES，用CsOH調整成為pH7.2。
雙脈衝規則 全細胞建構完成後，至少監測細胞10分鐘，以用移液器溶液實施透析。為了評估測試被測化合物的抑制效果，細胞以-120或-130mV鉗住細胞。調整8秒(此時，50%通道失活)後，將第1測試脈衝(測試1脈衝)施加至0mV，在-120或-130mV、10毫秒或20毫秒的恢復期後，將第2脈衝(測試2脈衝)施加至0mV。指令脈衝以30秒的間隔被傳輸。連續施用被測化合物溶液。 測試1及測試2脈衝誘發之峰值電流用Clampex(Axon Instruments)或Pulse + Pulse Fit(HEKA)取樣。從各調整結束時的3個數據點計算載體或被測化合物中的平均峰值電流。被測化合物的抑制效果(抑制率%)如下計算：
{數學式5} 抑制率%=[1-平均峰值電流(化合物)/平均峰值電流(載體)]× l00
針對測試濃度繪製在測試1或測試2脈衝中，在峰值電流中的平均抑制效果(抑制率%)，並用Hill方程式分別計算測試1(關閉IC50 )或測試2(失活IC50 )的IC50 值。使用XLfit(5.2.0.0.版本)進行數據分析。
在該模型中，相較於NaV1.5 ，本發明的所有被測化合物對NaV1.7 均顯示出選擇性抑制效果。例如，在實施例2中，對NaV1.7 的選擇性高出NaV1.5 的75倍。
對被測化合物的靜息狀態(Kr )及失活狀態的親和性(Ki ) 將2秒(載體)或60秒(藥物)的調整脈衝施加至不同電位後立即將測試脈衝施加至-10mV，藉此建構標準化的穩態失活曲線。將峰值電流繪製為在針對NaV1.7 的-120mV至0mV範圍內的調整電壓下的最大電流的片段。利用玻爾茲曼擬合(Boltzmann fits)預估V1/2值及k值。藉由將測試脈衝從實質上所有通道處於靜息狀態的負保持電位-130mV去極化，評估被測化合物對Na通道的靜息狀態的親和性(K靜息 或Kr )。藉由以往的1:1結合模型計算Kr 值。
{數學式6} K靜 息 (Kr )={[藥物]I最大值 ,藥物/(I最大值 ,對照-I最大值 ,藥物)} 其中K靜 息 (=Kr )為靜息狀態的解離常數，[藥物]為化合物濃度。 I最大值 ，對照和I最大值 ，藥物分別為在不存在化合物和存在化合物的條件下的峰值電流。 藉由化合物誘發的穩態失活曲線的向左移動預測被測化合物對Na通道的失活狀態的親和性(K失活 或Ki )。利用下述式評價化合物與失活狀態下的通道之間的相互作用。
{數學式7} K失活 (Ki )={[藥物]/((1+[藥物]/Kr)* exp(-ΔV/k)-1)} 其中K失活 (=Ki )為失活狀態的解離常數。ΔV為玻爾茲曼曲線的最大電壓半值的化合物誘發電壓移位，k為存在化合物的條件下的斜率係數。
在該模型中，所有被測化合物均顯示出有效的活性。例如，實施例2對NaV1.7 的活性(Ki)為0.022μM。 活體分析 可以使用本領域技術人員習知之合適的模型確定本發明的化合物對治療與TTX-S通道阻斷劑有關的疾病或病症的功效。例如，針對疼痛治療的模型包括神經病變性疼痛模型、慢性壓迫性損傷(CCI)誘發的靜態觸摸痛、CCI誘發的熱痛敏(thermal hyperalgesia)、部分坐骨神經結扎(PSNL)誘發的觸摸痛、脊神經結扎(SNL)誘發的觸摸痛、坐骨神經分支選擇性損傷(spared nerve injury，SNI)誘發的機械性觸摸痛、弗氏完全佐劑(CFA)誘發的熱痛敏、紫杉醇誘發的觸摸痛、福馬林誘發的傷害感受行為、CFA負重缺陷及爪切口誘發的觸摸痛，但並不限與此。一些針對疼痛治療的模型公開於Fundam. Clin. Pharmacol., 2011, 25, 1-28。
人-多菲利特(dofetilide)結合分析 製備人HERG轉染的HEK293S細胞並在內部培養。將收集的細胞懸浮於50mM的Tris-HCl(在4℃為pH7.4)，並使用設定為全功率的手持式均質儀Polytron PT1200在冰上進行了20秒均質化。在4℃，將均質液以48,000xg離心分離20分鐘。然後將沉澱物重新懸浮，均質化，並以相同方式再一次離心分離。將最終的沉澱物重新懸浮在適當量的50mM的Tris-HCl、10mM的KCl、1mM的MgCl2 (在4℃為pH7.4)中均質化，並等分試樣後在-80℃中保存至使用。使用BCA蛋白質定量試劑盒(PIERCE)和ARVOsx酶標儀(Wallac)將等份的膜部分用於蛋白質濃度測定。結合分析在384孔板中以30μL的總量進行。用PHERAstar(BMG LABTECH)並使用熒光偏振技術測量活性。將10μL的被測化合物，用10μL熒光配體(6nM的Cy3B，標記為多非利特衍生物)和10μL的均質膜(6μg蛋白質)在室溫培養120分鐘。非特異性結合藉由10μM的E4031在最終濃度確定。 所有經測試的本發明的化合物均顯示出相較於NaV1.7 FRET分析更高的在人-多非利特結合中之IC50 值。人-多非利特結合中的高IC50 值可以降低心血管疾病風險。
代謝穩定性分析： 人肝微粒體(HLM)的半衰期 將被測化合物(1μM)在37℃，使用96深孔板，並且在100mM的磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中，用3.3mM的MgCl2 和0.78mg/mL的HLM(HL101)或0.74mg/mL的HLM(Gentest Ultra Pool 150)培養。將反應混合物分成兩組，即非P450和P450組。NADPH僅添加到P450組的反應混合物中。(亦使用NADPH生成系統來代替NADPH。)在0、10、30及60分鐘時間點收集P450組樣品的等分試樣，其中0分鐘時間點表示將NADPH加入反應混合物中的時間。非P450組樣品的等分試樣在-10和65分鐘時間點收集。收集的等分試樣用含有內標物的乙腈溶液萃取。將沉澱的蛋白質在離心機中旋轉(2000rpm，15分鐘)。藉由LC/MS/MS系統測量上清液中的化合物濃度。
藉由繪製化合物/內標物與時間的峰值面積比率的自然對數來獲得半衰期值。穿過各點之最佳擬合線的斜率顯示代謝率(k)。可以使用以下方程式將其轉換為半衰期值：
{數學式8} 半衰期=In 2/k 本發明的化合物顯示出較佳之穩定性，其顯示出上述之實際用途。
藥物交互作用分析 該方法主要包括從探針(他克林(Sigma A3773-1G)2μM、右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、雙氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪達唑崙(ULTRAFINE UC-429)2μM)測定3μM的各化合物中之代謝物形成的抑制百分率。
更具體而言，該分析如下進行。將化合物(60μM，10μL)在，包括0.1mg蛋白質/mL人肝微粒體、100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)、1mM的MgCl2 及探針作為基質的170μL混合物中預培養5分鐘。藉由加入10mM的NADPH(20μL的NADPH生成系統，其包括10mM的NADP+ 、50mM的DL-異檸檬酸及10U/mL異檸檬酸脫氫酶)20μL開始反應。將分析培養板在37℃進行培養。乙腈在合適的時間添加至培養溶液中(例如8分鐘)。 藉由LC/MS/MS系統測量上清液中代謝物的濃度。 依據在存在被測化合物或不存在被測化合物的條件下代謝物的生成百分率來解釋藥物交互作用的程度。 本發明的化合物顯示出較佳之結果，其顯示出上述之實際用途。
血漿蛋白結合分析 使用96孔板型裝置並藉由平衡透析方法測量被測化合物(1μM)的血漿蛋白結合。將HTD96a(註冊商標)，再生纖維素膜(截留分子量12,000～14,000，22mm×120mm)在蒸餾水中浸泡過夜，然後在30%乙醇中浸泡15分鐘，最後在透析緩衝液中浸泡20分鐘(Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水，pH7.4)。使用人、SD大鼠及米格魯犬的冷凍血漿。組裝透析裝置並將150μL化合物強化的血漿加入各孔的一側，並將150μL透析緩衝液加入各孔的另一側。以150 r.p.m在37℃培養4小時後，對血漿和緩衝液的等分試樣進行取樣。用含有內標化合物的乙腈300μL萃取血漿和緩衝液中的化合物而用於分析。用LC/MS/MS分析測定化合物的濃度。 未結合化合物的部分藉由以下方程式(A)或(B)計算：
{數學式9} (A)fu=1-{([血漿]eq -[緩衝劑]eq )/([血漿]eq )} 其中[血漿]eq 和[緩衝劑]eq 分別為化合物在血漿和緩衝劑中的濃度。
{數學式10}其中Cp為血漿樣品中的峰值面積； Cis,p為血漿樣品中的內標物的峰值面積； Cb為緩衝劑樣品中的化合物的峰值面積； Cis,b為緩衝劑樣品中的內標物的峰值面積； 4和4/3分別為血漿和緩衝劑中的稀釋率的倒數。 本發明的化合物顯示較佳之血漿蛋白結合，其顯示上述之實際用途。
水溶性平衡研究 將各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到玻璃底96孔板的各孔中。將磷酸鉀緩衝液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，並將混合物在37℃，旋轉振盪培養24小時。以2000g離心分離5分鐘後，將上清液用iso-pore聚碳酸酯膜過濾。樣品的濃度用一般的梯度HPLC法(J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122)測定。 本發明的化合物顯示出較佳之水溶性，其顯示出上述之實際用途。
本申請中引用之所有出版物，包括但不限於公告專利、專利申請及期刊論文，均藉由參考整體併入本文。以上，儘管參照公開的實施例描述了本發明，但是本領域技術人員應容易理解，詳細描述的具體實施例僅是對本發明的說明。應該理解，在不脫離本發明的主旨的情況下，可以進行各種修改。因此，本發明僅受以下權利要求的限制。 {產業應用性}
本發明的雙芳氧基衍生物可用於治療廣範圍之病症，尤其疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、包括術後疼痛之傷害感受性疼痛、包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化療引起的疼痛之與內臟、胃腸道、顱部結構、肌肉骨骼系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統及CNS相關之混合性疼痛類型。

Claims (18)

  1. 一種下述通式(I)的化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 {化學式1}A為芳基或雜芳基； W選自包括化學鍵、-NRa -、-O-、及-S-之群組； Ra 為氫或C1-6 烷基； R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2)雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基及(4)雜環基C1-6 烷基；其中該C3-7 環烷基、該雜環基、該C3-7 環烷基C1-6 烷基或該雜環基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ； R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 、(9) -NR6 (C=O)R7 、(10) -NR6 (C=O)NR7 R8 、(11) -NR6 R7 、(12) -CN及(13) -NO2 ；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； p為0、1、2、3或4；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該-O-C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)雜芳基、(10)雜環基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基、該雜芳基或該雜環基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基； q為0、1、2、3或4；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； X為CR3 或N； Y為CR3 或N； R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基； r為0、1、2、3或4；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； Z為CR4 或N； R5 選自包括如下之群組： (1) C1-6 烷基、(2)-O-C1-6 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基、(5)芳基、(6)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基及(7) -NR6 R7 ； R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2) C1-6 烷基及(3) C1-6 烷氧基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該C1-6 烷氧基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基或5～6元雜芳基； W為化學鍵、-NRa -或-O-； Ra 為氫或C1-6 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基或5～6元含N雜芳基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或異噁唑基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； W選自包括-NRa -及-O-之群組； Ra 為氫或C1-6 烷基； W在對位或間位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2)雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基及(4)雜環基C1-6 烷基；其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基；其中該雜環基或該雜環基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ； R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 及(9) -NR6 (C=O)R7 ，其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； p為0、1或2；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該-O-C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)雜芳基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷基； q為0、1或2；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； X為CR3 或N； Y為CR3 或N； R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-6 烷基、(5) -O-C1-6 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-6 烷基、該-O-C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基； r為0、1、2或3；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； Z為CR4 或N； R5 選自包括如下之群組： (1) C1-6 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基、(5)芳基及(6)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2) C1-6 烷基及(3) C1-6 烷氧基C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基或該C1-6 烷氧基C1-6 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-6 烷氧基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； W選自包括-NRa -及-O-之群組； Ra 為氫或C1-4 烷基； W在對位或間位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組： (1) C3-7 環烷基、(2) 3～7元雜環基、(3) C3-7 環烷基C1-4 烷基及(4) 3～7元雜環基C1-4 烷基；其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷基；其中該3～7元雜環基或該3～7元雜環基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基、-(C=O)-R6 、-(C=O)-OR6 、-(C=O)-NR6 R7 及-NR6 -(C=O)-R7 ； R2 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8) -(C=O)-NR6 R7 及(9) -NR6 (C=O)R7 ，其中該C1-4 烷基、該-O-C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、-NR6 R7 、-(C=O)-NR6 R7 、-NR6 -(C=O)-R7 及-NR6 CH2 -(C=O)-NH2 ； p為0、1或2；當p為兩個以上時，各R2 相同或不同； R3 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或該-O-C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基及C3-7 環烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基、(8)芳基、(9)5～6元雜芳基、(11) -NR6 R7 及(12) -CN；其中該C3-7 環烷基、該-O-C3-7 環烷基、該芳基或該5～6元雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷基； q為0、1或2；當q為兩個以上時，各R3 相同或不同； X為CR3 或N； Y為CR3 或N； R4 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2)鹵素、(4) C1-4 烷基、(5) -O-C1-4 烷基、(6) C3-7 環烷基、(7) -O-C3-7 環烷基及(8) -CN；其中該C1-4 烷基、該-O-C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該-O-C3-7 環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素或羥基； r為0、1、2或3；當r為兩個以上時，各R4 相同或不同； Z為CR4 或N； R5 選自包括如下之群組： (1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷氧基、(5)芳基及(6) 5～6元雜芳基，其中該芳基或該5～6元雜芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基； R6 及R7 獨立地選自包括如下之群組： (1)氫、(2) C1-4 烷基及(3) C1-4 烷氧基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或該C1-4 烷氧基C1-4 烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素及羥基；R6 可以與可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或雙鍵之R7 形成4至7元環；其中該4至7元環未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基及C1-4 烷氧基。
  7. 如請求項1或2之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為吡啶基或吡嗪基； W為-O-； W在對位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-7 環烷基及(3) C3-7 環烷基C1-6 烷基，其中該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-6 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代； R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-6 烷基； p為0或1； R3 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-6 烷基； q為0或1； X為CR3 ； Y為CR3 ； R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-6 烷基； r為0或1； Z為CR4 ； R5 選自包括如下之群組：(1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代。
  8. 如請求項1或2之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為吡啶基或吡嗪基； W為-O-； W在對位分別被包括X及Y之6元環取代； R1 獨立地選自包括如下之群組：(1) C3-6 環烷基及(3) C3-6 環烷基C1-4 烷基，其中該C3-6 環烷基或該C3-6 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代； R2 獨立地選自包括如下之群組：(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； p為0或1； R3 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； q為0或1； X為CR3 ； Y為CR3 ； R4 獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(4) C1-4 烷基； r為0或1； Z為CR4 ； R5 選自包括如下之群組：(1) C1-4 烷基、(3) C3-7 環烷基、(4) C3-7 環烷基C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基、該C3-7 環烷基或該C3-7 環烷基C1-4 烷基未經取代或被一個以上的鹵素取代。
  9. 一種化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 化合物選自：N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (異丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環戊基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((5-(3-((4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4-((2-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-2-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (噻唑-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 5-氯-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-氯-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-環丙基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氟-N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺；N- (環丙基磺醯基)-4-((3-(6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-環丙基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氰基-4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (乙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (異丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((環丙基甲基)磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (噻唑-2-基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-環丙基-6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 6-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 4-(((6-(環丙基甲氧基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((6'-(環丙基甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((4'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N- 甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 4-(環丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N,N- 二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲基)異噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-氟-N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺； 4-((3-氟-5-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-氰基-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 3-(((5-(3-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 6-((3-(6-(環丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)菸鹼醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(2-胺基乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(2-胺基-2-氧代乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-羥基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 5-(環丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N- 甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 5-(環丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)-N,N- 二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5'-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(((2-胺基-2-氧代乙基)(甲基)胺基)甲基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺；N- (甲磺醯基)-4-((3-(6-((1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺；N,N- 二甲基-4-(((5-(3-((4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧醯胺； 4-(((5-(3-((4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯； 4-(((3'-(2-乙醯胺乙氧基)-5'-(環丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (乙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (異丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- ((環丙基甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺；及 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺。
  10. 如請求項9之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其中 化合物選自： 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- ((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-溴-5-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((4-氯-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-氯-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丁基甲氧基)-5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-(((3'-(環丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (甲磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)-3-氟苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (乙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (環丙基磺醯基)苯甲醯胺； 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- ((環丙基甲基)磺醯基)苯甲醯胺；及 4-((3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N- (噻吩-2-基磺醯基)苯甲醯胺。
  11. 一種醫藥組合物，其包括請求項1至10中任一項之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其還包括另一藥理活性劑。
  13. 一種用於治療包括人在內之動物的與TTX-S通道阻斷劑相關之疾病或病症的方法，其中 該方法包括對需要該種治療之動物投與治療上有效之劑量的請求項1至10中任一項之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽之步驟。
  14. 如請求項13之方法，其中 該疾病或病症選自包括如下之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病疼痛、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰臟炎疼痛、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、包括焦慮和憂鬱之精神障礙、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風疼痛、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽、前驅藥、溶劑合物或該等之組合物的用途，其用於製備治療關於與TTX-S通道阻斷劑相關之疾病或病症的藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中 該疾病或病症選自包括如下之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病疼痛、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰臟炎疼痛、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇疾病、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、包括焦慮和憂鬱之精神障礙、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛一般神經痛、帶狀皰疹後神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風疼痛、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合。
  17. 如請求項1至10中任一項之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與TTX-S通道阻斷劑相關之疾病或病症。
  18. 一種製備醫藥組合物之工序，其包括混合請求項1至10中任一項之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體或賦形劑之步驟。
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