CN111132961A - 作为ttx-s阻断剂的双芳氧基衍生物 - Google Patents

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cyclopropylmethoxy
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pyridin
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川村清
山岸龙也
肉户祐二
森田干雄
山口龙一
大见仁
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Raqualia Pharma Inc
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Xuanzhu Pharma Co Ltd
Raqualia Pharma Inc
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

本发明涉及一种双芳氧基衍生物，其具有电位闸控钠通道例如TTX‑S通道的阻断活性，并且可用于治疗或预防与电位闸控钠通道相关的病症和疾病。本发明还涉及一种包含该等化合物的医药组合物和该等化合物及组合物在预防或治疗与电位闸控钠通道相关的疾病时的用途。

Description

作为TTX-S阻断剂的双芳氧基衍生物
技术领域
本发明涉及一种作为钠通道阻断剂的双芳氧基衍生物，其可用于多种治疗应用中，尤其可用于疼痛治疗中。
背景技术
电位闸控钠通道发现于所有可兴奋的细胞中，包括肌肉细胞和中枢及外周神经系统的神经元。在神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的快速升支(upstroke)。因此，钠通道对在神经元系统中的电讯号的开启和传递至关重要。因此，钠通道的适当和优选的功能对于神经元的正常功能来说是必须的。因此，钠通道的异常功能会导致各种医疗疾病，包括癫痫、心律不整、肌强直及疼痛。
目前，至少已知有电位闸控钠通道(VGSC)α亚基家族的9个成员(NaV1.1-NaV1.9)。VGSC亚家族能够按功能再分为对河豚毒素(TTX敏感或TTX-S)阻断敏感的一组及抵抗河豚毒素(TTX抵抗或TTX-R)阻断的两组。
本发明的双芳氧基衍生物为钠通道阻断剂，其具有多种治疗应用，尤其在疼痛治疗中。更具体而言，本发明的双芳氧基衍生物为选择性TTX-S阻断剂。在以下论述中，参考作为TTX-S通道的NaV1.7通道抑制，例示了本发明。该等对NaV1.7通道显示出明显高于它们对作为TTX-R钠通道的NaV1.5通道的亲和性。相较于NaV1.5通道，本发明的双芳氧基衍生物对NaV1.7通道显示出优异的选择性。
NaV1.7通道呈现为最优选的“有效的”疼痛指标。关于NaV1.7方面的最令人兴奋的发现来自人类基因的研究。Cox等人(非专利文献1)发现了SCN9A突变导致来自巴基斯坦的3个家族丧失NaV1.7功能。他们的观察表明NaV1.7功能丧失和先天性无法感知有关联，再一次证明NaV1.7通道在人类伤害感受中为重要参与者。
相反地，功能获得性突变会导致疼痛加重，例如在一例中发现原发性肢端红痛症(Primary Erythermalgia)，在另一例中发现阵发性剧痛症。患者的该等功能获得性突变对NaV1.7钠电流带来不同类型的闸控变化，有趣的是，特定钠通道阻断药物的有效程度不同。该些发现表明选择性NaV1.7阻断剂可能对人类疼痛治疗有效。
已知局部麻醉剂利多卡因和挥发性麻醉剂氟烷作用于TTX-R和TTX-S钠通道时，选择性差且效价低(IC50值范围在50μM至10mM)。该等麻醉剂的高全身浓度会导致灾难性的副作用，例如麻痹和心搏停止。然而，利多卡因的低浓度全身性给药对治疗慢性疼痛是有效的(非专利文献2)。大鼠的情况下，将极低剂量的TTX投与L5脊神经损伤节段的DRG，会显著降低机械性触摸痛(mechanical allodynic)行为(非专利文献3)。这表明钠通道的TTX-S子类型在维持神经病变性疼痛的动物模型中的触摸痛行为起到重要作用。
NaV1.5通道也为TTX-抵抗钠通道的一员。NaV1.5通道几乎专门表现在心脏组中，并成为各种心律不整及传导障碍的原因。
引用文献列表
非专利文献
{非专利文献1}
Nature 444，894-898，2006，Cox等人
{非专利文献2}
Trends in Pharm.Sci.22，27-31，2001，Baker，M.D.等人
{非专利文献3}
Brain Res.871，98-103，2000，Lyu，Y.S.等人
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为优异的候选药物的新型TTX-S阻断剂。优选的化合物应与TTX-S(NaV1.7)通道强效结合，但对其他钠通道，尤其对NaV1.5通道显示低亲和性。该等应被胃肠道充分吸收，代谢稳定且具有优选的药物动力学特性。该等无毒且被证实为副作用少。此外，理想的候选药物以稳定、不吸湿、易于制备的物理形式存在。
具体而言，本发明的双芳氧基衍生物对TTX-S通道的选择性高于NaV1.5通道，因此可以改善副作用特性。
因此，本发明的双芳氧基衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、包括术后疼痛的伤害性疼痛及包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛的与内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS(中枢神经系统)相关的混合性疼痛类型。
可以用本发明的双芳氧基衍生物进行治疗的其他疾病包括多发性硬化症、瘙痒症、神经退行性疾病、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病疼痛、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰脏炎疼痛、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症(bipolar depression)、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症(bipolar disorder)、精神障碍(包括焦虑和忧郁)、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹神经痛(herpeticneuralgia)、一般神经痛、疱疹后神经痛、神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治疼痛、突发性(breakthrough)疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作及灼痛。
该等化合物对NaV1.7通道显示出活性。并且，相较于NaV1.5通道，该等对NaV1.7通道显示选择性。
相较于本领域中公开的其他化合物，本发明的化合物显示出低毒性、优异的吸收性和分布、优异的可溶性、较低的血浆蛋白结合率、较少的药物交互作用、优异的代谢稳定性、HERG通道中的抑制活性的降低和/或QT延长减少。
[1]本发明提供一种下述通式(I)的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
{化学式1}
Figure BDA0002386429880000031
A为芳基或杂芳基；优选的芳基或杂芳基为苯基或5～6元杂芳基；更优选的芳基或杂芳基为苯基或5～6元含N杂芳基；进一步优选的芳基或杂芳基为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或异噁唑基；最优选的芳基或杂芳基为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；最优选的芳基或杂芳基为吡啶基或吡嗪基；
W选自包括化学键、-NRa-、-O-、及-S-的组；优选的W选自包括化学键、-NRa-或-O-的组；更优选的W为-O-；进一步优选的W在对位或间位分别被包括X及Y的6元环取代；最优选的W在对位被包括X及Y的6元环取代；
Ra为氢或C1-6烷基；优选的Ra为氢或C1-4烷基；
R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)杂环基、(3)C3-7环烷基C1-6烷基及(4)杂环基C1-6烷基；其中该C3-7环烷基、该杂环基、该C3-7环烷基C1-6烷基或该杂环基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；
优选的R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)杂环基、(3)C3-7环烷基C1-6烷基及(4)杂环基C1-6烷基；其中该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；其中该杂环基或该杂环基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；更优选的R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-7环烷基、(2)3～7元杂环基、(3)C3-7环烷基C1-4烷基及(4)3～7元杂环基C1-4烷基；其中该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷基；其中该3～7元杂环基或该3～7元杂环基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；进一步优选的R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-7环烷基及(3)C3-7环烷基C1-6烷基，其中该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；最优选的R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-6环烷基及(3)C3-6环烷基C1-4烷基，其中该C3-6环烷基或该C3-6环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7、(9)-NR6(C＝O)R7、(10)-NR6(C＝O)NR7R8、(11)-NR6R7、(12)-CN及(13)-NO2；其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
优选的R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7及(9)-NR6(C＝O)R7，其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
更优选的R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7及(9)-NR6(C＝O)R7，其中该C1-4烷基、该-O-C1-4烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；进一步优选的R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-6烷基；最优选的R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-4烷基；
p为0、1、2、3或4；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
优选的p为0、1或2；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
更优选的p为0或1；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基，其中该C1-6烷基或该-O-C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)杂芳基、(10)杂环基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中该C3-7环烷基、该-O-C3-7环烷基、该芳基、该杂芳基或该杂环基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；
优选的R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基，其中该C1-6烷基或该-O-C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)杂芳基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中该C3-7环烷基、该-O-C3-7环烷基、该芳基或该杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；更优选的R3独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基，其中该C1-4烷基或该-O-C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)5～6元杂芳基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中该C3-7环烷基、该-O-C3-7环烷基、该芳基或该5～6元杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷基；进一步优选的R3独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-6烷基；最优选的R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
优选的q为0、1或2；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
更优选的q为0或1；
X为CR3或N；
优选的X为CR3；
Y为CR3或N；
优选的Y为CR3；
R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；
优选的R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；更优选的R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中该C1-4烷基、该-O-C1-4烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；进一步优选的R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-6烷基；最优选的R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-4烷基；
r为0、1、2、3或4；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
优选的r为0、1、2或3；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
更优选的r为0或1；
Z为CR4或N；
优选的Z为CR4；
R5选自包括如下的组：
(1)C1-6烷基、(2)-O-C1-6烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-6烷基，其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基、(5)芳基、(6)杂芳基，其中该芳基或该杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基及(7)-NR6R7；
优选的R5选自包括如下的组：
(1)C1-6烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-6烷基，其中该C1-6烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基、(5)芳基及(6)杂芳基，其中该芳基或该杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基；
更优选的R5选自包括如下的组：
(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中该C1-4烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷氧基、(5)芳基及(6)5～6元杂芳基，其中该芳基或该5～6元杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；进一步优选的R5选自包括如下的组：(1)C1-6烷基，其中该C1-6烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；最优选的R5选自包括如下的组：
(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中该C1-4烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；
R6及R7独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中该C1-6烷基或该C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中该4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基；优选的R6及R7独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)C1-4烷基及(3)C1-4烷氧基C1-4烷基，其中该C1-4烷基或该C1-4烷氧基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中该4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷氧基。
[2]本发明提供[1]所述的以下述通式(I)表示的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基或5～6元杂芳基；
W为化学键、-NRa-或-O-；
Ra为氢或C1-6烷基。
[3]本发明提供[1]或[2]所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基或5～6元含N杂芳基。
[4]本发明提供[1]至[3]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或异噁唑基。
[5]本发明提供[1]至[4]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
W选自包括-NRa-及-O-的组；
Ra为氢或C1-6烷基；
W在对位或间位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)杂环基、(3)C3-7环烷基C1-6烷基及(4)杂环基C1-6烷基；其中该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；其中该杂环基或该杂环基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7及(9)-NR6(C＝O)R7，其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
p为0、1或2；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基，其中该C1-6烷基或该-O-C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)杂芳基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中该C3-7环烷基、该-O-C3-7环烷基、该芳基或该杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；
q为0、1或2；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
X为CR3或N；
Y为CR3或N；
R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中该C1-6烷基、该-O-C1-6烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；
r为0、1、2或3；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
Z为CR4或N；
R5选自包括如下的组：
(1)C1-6烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-6烷基，其中该C1-6烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基、(5)芳基及(6)杂芳基，其中该芳基或该杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基
R6及R7独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中该C1-6烷基或该C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中该4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基。
[6]本发明提供[1]至[5]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
W选自包括-NRa-及-O-的组；
Ra为氢或C1-4烷基；
W在对位或间位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)3～7元杂环基、(3)C3-7环烷基C1-4烷基及(4)3～7元杂环基C1-4烷基；其中该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷基；其中该3～7元杂环基或该3～7元杂环基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7及(9)-NR6(C＝O)R7，其中该C1-4烷基、该-O-C1-4烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
p为0、1或2；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基，其中该C1-4烷基或该-O-C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)5～6元杂芳基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中该C3-7环烷基、该-O-C3-7环烷基、该芳基或该5～6元杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷基；
q为0、1或2；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
X为CR3或N；
Y为CR3或N；
R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中该C1-4烷基、该-O-C1-4烷基、该C3-7环烷基或该-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；
r为0、1、2或3；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
Z为CR4或N；
R5选自包括如下的组：
(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中该C1-4烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷氧基、(5)芳基及(6)5～6元杂芳基，其中该芳基或该5～6元杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R6及R7独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-4烷基及(3)C1-4烷氧基C1-4烷基，其中该C1-4烷基或该C1-4烷氧基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中该4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷氧基。
[7]本发明提供[1]至[6]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为吡啶基或吡嗪基；
W为-O-；
W在对位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-7环烷基及(3)C3-7环烷基C1-6烷基，其中该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；
R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-6烷基；
p为0或1；
R3独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-6烷基；
q为0或1；
X为CR3；
Y为CR3；
R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-6烷基；
r为0或1；
Z为CR4；
R5选自包括如下的组：(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中该C1-4烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代。
[8]本发明提供[1]至[7]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为吡啶基或吡嗪基；
W为-O-；
W在对位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-6环烷基及(3)C3-6环烷基C1-4烷基，其中该C3-6环烷基或该C3-6环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；
R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-4烷基；
p为0或1；
R3独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-4烷基；
q为0或1；
X为CR3；
Y为CR3；
R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-4烷基；
r为0或1；
Z为CR4；
R5选自包括如下的组：(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中该C1-4烷基、该C3-7环烷基或该C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代。
[9]本发明的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
合适的各化合物为：
N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((5-(3-((4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(噻唑-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-环丙基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-(环丙基磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-环丙基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(乙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((环丙基甲基)磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-环丙基-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
4-(((6-(环丙基甲氧基)-{3,4'-联吡啶}-2'-基)氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((6'-(环丙基甲氧基)-{2,3'-联吡啶}-6-基)氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N-甲基-{1,1'-联苯基}-3-羧酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N,N-二甲基-{1,1'-联苯基}-3-羧酰胺；
4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-氟-5-(6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-氰基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-(((5-(3-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
6-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(2-氨基乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-羟基乙氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(吗啉-4-羰基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-(环丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N-甲基-{1,1'-联苯基}-3-羧酰胺；
5-(环丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N,N-二甲基-{1,1'-联苯基}-3-羧酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5'-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-5-氟-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(((5-(3-((4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酰胺；
4-(((5-(3-((4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯；
4-(((3'-(2-乙酰胺乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；及
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺。
[10]本发明的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
更合适的各化合物为：
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲酰胺；及
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺。
[11]本发明提供一种医药组合物，其包括{1}至{10}中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐、及医药上可接受的载体。
[12]本发明提供[11]所述的医药组合物，其还包括另一药理活性剂。
[13]本发明提供一种用于治疗包括人在内的动物的与TTX-S通道阻断剂相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括对需要该种治疗的动物投与治疗上有效的剂量的[1]至[10]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐的步骤。
[14]本发明提供[13]所述的方法，其中该疾病或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病疼痛、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰脏炎疼痛、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症、包括焦虑和忧郁的精神障碍、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、疱疹后神经痛、神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风疼痛、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及该等的组合。
[15]本发明提供[1]至[10]中任一项所述的化合物或医药上可接受的盐、前驱药、溶剂合物或该等的组合物的用途，其用于制备治疗关于与TTX-S通道阻断剂相关的疾病或病症的药剂。
[16]本发明提供[15]所述的用途，其中该疾病或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病疼痛、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰脏炎疼痛、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症、包括焦虑和忧郁的精神障碍、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、疱疹后神经痛、神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风疼痛、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及该等的组合。
[17]本发明提供[1]至[10]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其用于治疗与TTX-S通道阻断剂相关的疾病或病症。
[18]本发明提供一种制备医药组合物的工序，其包括混合[1]至[10]中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，及医药上可接受的载体或赋形剂的步骤。
发明效果
本发明的双芳氧基衍生物为钠通道阻断剂，其具有多种治疗应用，尤其在疼痛治疗中。
更具体而言，本发明的双芳氧基衍生物为选择性河豚毒素敏感(TTX-S)阻断剂。在以下论述中，参考NaV1.7通道抑制作为TTX-S通道，例示了本发明。
该等对NaV1.7通道显示出明显高于该等对作为河豚毒素抵抗(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。
相较于NaV1.5通道，本发明的双芳氧基衍生物对NaV1.7通道显示出优异的选择性。
具体而言，本发明的双芳氧基衍生物对TTX-S通道的选择性高于NaV1.5通道，因此可以改善副作用特性。
因此，本发明的双芳氧基衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其是疼痛，急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、包括术后疼痛的伤害性疼痛、包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛的与内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS相关的混合性疼痛类型。
可以用本发明的双芳氧基衍生物进行治疗的其他疾病包括多发性硬化症、瘙痒症、神经退行性疾病、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病疼痛、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰脏炎疼痛、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(包括焦虑和忧郁)、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹神经痛(herpetic neuralgia)、一般神经痛、疱疹后神经痛、神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作及灼痛。
Pfizer，Inc.在WO2012/007868、WO2012/007869及WO2013/088315中公开有结构上相似的技术。Xenon制药在WO2013/177224，WO2014/008458及WO2015/078374中公开有结构上相似的技术。相较于该等相似技术，本发明的化合物显示出更优异的活性。如总结于表1，本发明的化合物通过在上述通式(I)的A环引入环丙基甲基或环丙基甲氧基取代基作为R1-W-取代基，显示比WO2012/007868中的比较化合物优异的活性。本发明的实施例84的化合物和实施例24的化合物分别在噁唑环上引入环丙基甲基，在吡啶环上引入环丙基甲氧基作为上述通式(I)的A环上的R1-W-基团，均对NaV1.7通道示出0.05μM的IC50。然而，依据WO2012/007868的103页的表中引用的数据，实施例35、实施例102、实施例106及实施例166的化合物被认为是分别对应于本发明的通式(I)的A环具有哌啶、吡唑、N-甲基哌啶及噁二唑的相似化合物，并对NaV1.7通道显示的的IC50分别为＞3μM、＞3μM、9.2μM及1.3μM。
{表1}
Figure BDA0002386429880000281
Figure BDA0002386429880000291
即，本发明的特征为上述通式(I)的A环上的R1-W-取代基。合成结构上最相似的化合物，并在本发明中用作参考化合物。本发明与结构上最相似的技术之间的差异在以下进一步详细说明。
本发明的代表性化学结构的NaV1.7活性与结构上相似的技术总结于表2。结构上相似的技术的参考化合物(A)对NaV1.7通道显示＞3μM的抑制活性，但本发明的实施例2对NaV1.7通道具有0.08μM的抑制活性。结构上相似的技术的参考化合物(B)对NaV1.7通道显示1.3μM的抑制活性，但本发明的实施例14对NaV1.7通道具有0.05μM的抑制活性。结构上相似的技术的参考化合物(C)对NaV1.7通道显示0.6μM的抑制活性，但本发明的实施例24对NaV1.7通道具有0.05μM的抑制活性。因此，相较于结构相似的技术的对应化合物，在通式(I)的A环上具有R1-W-取代基的本发明的化合物对NaV1.7通道显示出优异的活性。
{表2}
Figure BDA0002386429880000292
Figure BDA0002386429880000301
由TTX-S通道介导的疾病或病症的例包括TTX-S通道关联疾病，但并不限于此。本发明的化合物示出TTX-S通道阻断活性。本发明的化合物可以显示低毒性，优异的吸收性和分布,优异的可溶性、相较于TTX-S通道的低蛋白结合亲和性、较少的药物交互作用、优异的代谢稳定性、HERG通道中的抑制活性的降低和/或QT延长减少。
具体实施方式
如本领域技术人员所公知，本说明书中所使用的“卤素”是包括氟、氯、溴及碘。同样地，在C1-6中的1-6被定义为确定具有数字1、2、3、4、5或6。根据该定义，例如C1-6，在C1-6烷基中被定义为确定烷基具有1、2、3、4、5或6个碳。同样地，C2-6烯基被定义为烯基具有2、3、4、5或6个碳。被指定为独立地被取代基取代的基团，可以独立地被多个该种取代基取代。
本说明书中所使用的术语“烷基”是指具有1～6个碳原子的直链饱和单价烃自由基或具有3～6个碳原子的支链饱和单价烃自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
本说明书中所使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有异构形式)等，但并不限于此。
本说明书中所使用的术语“环烷基”是指单环、双环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基及金刚烷基等，但并不限于此。在本说明书中，优选的环烷基为C3-7单环烷基，更优选的环烷基为C3-6单环烷基，进一步优选的环烷基为C3-5单环烷基。
本说明书中所使用的术语“芳基”是指包含碳原子的不饱和或部分饱和的单环或双环或5～15元环。该种芳基的例子包括苯基、萘基、二氢茚基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、环己烯基、环戊烯基、(1S,4S)-双环{2.2.2}辛-2-烯基及(1R,4S)-双环{2.2.1}庚-2-烯基等，但并不限于此。在本说明书中，优选的芳基为6～10元不饱和芳基，更优选的芳基为6～8元不饱和芳基。
本说明书中所使用的术语“杂芳基”是指可以包含选自O、N及S中的1～4个杂原子的不饱和或部分饱和的单环或双环的5～15元环，优选为5～10元环。
该种杂芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基(pyrazyl)、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并异噁唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及它们的N-氧化物和S-氧化物等，但并不限于此。在本说明书中，优选的杂芳基为5～6元单杂芳基，更优选的杂芳基为5～6元含N单杂芳基。
本说明书中所使用的术语“杂环基”包括经取代或未经取代的杂环部分，其中未经取代的杂环部分(例如“杂芳基”)包括苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并咪唑酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(benzoxadiazoly)、苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)、苯并噁唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢哌喃基(chromanyl)、噌啉基(cinnolinyl)、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡啶基(furopyridyl)、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基，咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢哌喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基噁二唑基噁唑基、噁丁环基、2-氧代吲哚基、氧代二吲哚基、酞嗪基(phthalazyl)、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、苯硫基、噻吩并吡嗪基，噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氢喹啉基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、4-氧代-1,4-二氢嘧啶基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并{1,2-a}嘧啶基、4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基及它们的N-氧化物，但并不限于此；经取代的杂环部分包括吖丁啶基、1,4-二噁烷基、六氢吖丁啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢哌喃基、硫代吗啉基、三唑并嘧啶基、四氢噻吩、吡咯啶酮基、3,4-二氢-2H-吡啶并{3,2-b}{1,4}
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嗪基、2-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯基吡啶基、4,5,6,7-四氢-吲唑基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基及它们的N-氧化物及S-氧化物，但并不限于此。在本说明书中，优选的杂环基为可以包含选自O、N及S中的1～4个杂原子的3～6元饱和单杂环基，更优选的杂环基为5～6元饱和单杂环基。
本说明书中所使用的术语“保护基”是指羟基或氨基保护基，其选自TWGreene等人编著的有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wileyand Sons，2007)中描述的典型的羟基或氨基保护基。
本说明书中所使用的术语“治疗”(“treating”或“treatment”)包括防止、限制(restraining)、减缓、停止或逆转现有症状(symptom)或病症的进展或严重度。本说明书中所使用的术语，“预防”(“preventing”或“to prevent)包括防止、限制(restraining)或抑制(inhibiting)症状或病症的发生或出现。
本说明书中所使用的冠词“一”(“a”或“an”)，除非另有说明，则表明其所指对象的单数和复数形式两者。
通式(I)的化合物的所有盐、溶剂合物、水合物、错合物、多晶型、前驱药、放射性标志衍生物、立体异构物及光学异构物均包括在“本发明的化合物”的范围内。
通式(I)的化合物能够形成其酸加成盐。为了用作医药，通式(I)的化合物的盐优选为医药上可接受的盐。关于适合的医药上可接受的盐，本领域技术人员已周知，包括记载于J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中的化合物，如由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但并不限于此)形成的酸加成盐；及由有机酸(例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸，但并不限于此)形成的酸加成盐。某些通式(I)的化合物可以与1当量以上的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。此外，包括羧基等酸性官能团的某些化合物能够游离为其无机盐形式，其中抗衡离子能够选自钠、钾、锂、钙、镁等，还可以选自有机碱如胆碱、精胺酸、苄基乙二胺、二乙胺、甘胺酸、离胺酸、美洛明(meglumine)、乙醇胺(olamineol)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇、N-苄基-2-苯乙胺(benethamine)、叔丁基胺、N-(2-羟乙基)-吡咯烷(epolamine)、乙二胺、海巴明(hydRabamine)、吗啉(吗啉)、哌嗪(piperazine)、普罗卡因(procaine)、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三异丙醇胺及三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)。
所谓通式(I)的化合物的“前驱药”也在本发明的范围内。因此，通式(I)的化合物的某些衍生物其本身少有或没有药理活性，但当对身体内/外进行给药时，例如通过水解断裂转化为具有所希望的活性的通式(I)的化合物。该种衍生物被称为“前驱药”。该种衍生物被称为“前驱药”。有关前驱药的用途的更多资讯可以参考：Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)及BioreversibleCarriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，AmericanPharmaceutical Association)。
本说明书中所使用的术语“动物”，包括哺乳动物受试者或非哺乳动物受试者。适合的哺乳动物受试者的例子可以包括人、啮齿动物、伴生动物、家畜及灵长类动物，但并不限于此。适合的啮齿动物可以包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠及天竺鼠，但并不限于此。适合的伴生动物可以包括猫、狗、兔、及雪貂，但并不限于此。适合的家畜可以包括马、山羊、绵羊、猪、牛、美洲驼及羊驼，但并不限于此。适合的灵长类动物可以包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及绿猴(vervet monkey)，但并不限于此。适合的非哺乳动物受试者的例子可以包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类，但并不限于此。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选的哺乳动物受试者为人。
本发明的前驱药，例如能够通过将存在于通式(I)的化合物的适合的官能团替换为本领域技术人员周知为“前驱部分”的某些部分(例如记载于in Design of Prodrugs byH Bundgaard(Elsevier，1985))来制备。根据本发明的前驱药的一些实施例包括：
(i)一种包括醇官能团(-OH)的通式(I)的化合物，所述化合物中羟基被在体内可转化为羟基的部分取代。所述在体内可转化为羟基的部分是指，可以通过水解和/或通过酶(例如酯酶)在体内转化为羟基的部分。所述部分的例子包括容易在体内被水解的酯基和醚基，但并不限于此。优选的部分为，羟基的氢被酰氧基烷基、1-(烷氧基羰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷基氧基羰基(例如新戊酰氧基甲基氧羰基)取代；及
(ii)一种包括氨基的通式(I)的化合物，将通过与适合的酰卤或适合的酸酐进行反应来制备的双芳氧基衍生物例示为前驱药。作为前驱药，尤其优选的双芳氧基衍生物为-NHCO(CH2)2OCH3，-NHCOCH(NH2)CH3等。
上述例子的取代基的更多例子和其他前驱药类型的例子可以在所述参考文献中找到。
盐和医药上不可接受的抗衡离子或相关溶剂的溶剂合物在本发明的范围内，例如，在通式(I)的化合物和其医药上可接受的盐的制备中用作中间体。
通式(I)的化合物可以具有在本发明的范围内的晶型中的多晶型。
此外，通式(I)的化合物可以作为前驱药而进行给药。本说明书中所使用的通式(I)的化合物的“前驱药”为向患者给药后最终在体内释放通式(I)的化合物的功能性衍生物。作为前驱药投与通式(I)的化合物，可以让本领域技术人员能够进行下述中的一种以上：(a)改变化合物在体内作用的表现；(b)改变化合物在体内的作用时间；(c)改变化合物在体内的传输或分布；(d)改变化合物在体内的可溶性；及(e)克服因化合物产生的副作用或其他困难。用于制备前驱药的典型的功能性衍生物包括，在体内进行化学性裂解或经酶裂解的化合物的修饰。该等修饰包括本领域技术人员周知的磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺甲酸酯的制备。
某些通式(I)的化合物可以具有一个以上的手性碳原子。此时，通式(I)的化合物以立体异构物存在。本发明包括所有光学异构物，例如通式(I)的化合物的立体异构形式，包括镜像异构物(enantiomers)、非镜像异构物及它们的混合物如外消旋混合物。不同的立体异构形式可以通过常规方法彼此分离或分解或者可以通过立体选择性或不对称合成洗提来获得了任何既定的异构体。
本说明书中的某些化合物可以以各种互变异构形式存在，而且应理解本发明包括所有该等互变异构形式。
本发明还包括同位素标志化合物，其与本说明书中所述的同位素标志化合物相同，但是实质上，一个以上的原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、18F，123I及125I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物在本发明的范围内。本发明的同位素标志化合物，例如掺入放射性同位素如3H、14C的化合物，可用于药物和/或底物组织的分布检测。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因容易制备和可检测性而尤其优选。11C和18F同位素尤其在PET(正电子发射断层扫描(positron emission tomography))中有用，而123I同位素则尤其在SPECT(单光子发射电脑断层扫描(single photon emission computerized tomography))中有用，该等均可用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代，能够提供因由更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量减少，因此在某些情况下优选。本发明的同位素标志化合物通常能够通过进行以下方案和/或实施例中公开的工序，然后用容易获得的同位素标志试剂取代非同位素标志试剂来制备。
关于本领域中公开的其他化合物，某些化合物显示出出乎意料的性质，例如就作用时间和/或代谢而言，例如代谢稳定性的提高、口服生物可利用性或吸收的增强和/或药物交互作用的减少。
通式(I)的化合物即NaV1.7通道阻断剂，可以用于治疗一系列病症。可适当地用于疼痛治疗中，尤其为慢性疼痛、发炎性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛及内脏疼痛。
生理性疼痛是一种重要的保护机制，旨在警告来自外部环境的潜在伤害性刺激的危险。该系统通过一组某些的初级感觉神经元的操作，并且经由周围传导机制(peripheraltransducing mechanisms)制备了标题化合物通过伤害性刺激被激活(see Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。该等感觉纤维被称为伤害感受器，并且为传导速度慢的典型性小直径轴突。伤害感受器对伤害性刺激的强度，持续时间和质量进行编码，并通过其对脊髓的拓扑组织投影刺激的位置。伤害感受器发现于伤害性神经纤维上，该伤害性神经纤维有两种主要类型，Aδ纤维(有髓鞘)和C纤维(无髓鞘)。由伤害感受器输入而产生的活性在背角的复杂处理后，直接或经由脑干中继核转移到腹侧丘脑后转移到皮质，在那里产生疼痛的感觉。
疼痛通常可分为急性或慢性。急性疼痛发作突然并且持续时间短(通常在12周内或更短)。急性疼痛通常与某些原因相关，例如某些的伤害，并且通常是尖锐和严重的。这是由手术、牙科治疗、拉伤(strains)或扭伤导致的某些伤害后可能发生的疼痛。急性疼痛通常不会导致持续性心理反应。与此相反地，慢性疼痛为长期疼痛，通常持续超过三个月并导致严重的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子为神经性疼痛(例如疼痛性糖尿病神经病变或疱疹性神经痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛及慢性术后疼痛。
因疾病或创伤，实质性损伤发生在身体组织时，伤害感受器激活的特性被改变，并且在周围即局部在损伤周边，主要在伤害感受器终止的部位存在起敏作用(Sensitisation)。该等效应会导致加重疼痛的感觉。在急性疼痛中，该等机制可用于促进可以使修复过程更好地进行的保护行为。通常是希望若损伤一旦治愈，则敏感性就会恢复如常。然而，在许多慢性疼痛状态中，高敏感性远比治愈过程持久，并且通常是由于神经系统损伤。该种损伤经常导致与适应不良和功能紊乱相关的感觉神经纤维异常(Woolf andSalter，2000，Science，288，1765-1768)。
当患者的症状中以不适和异常敏感性为特征时，认为存在临床性疼痛。患者之间往往具有异质性并且可能出现各种疼痛症状。该等症状包括：1)可能是钝痛、灼痛或刺痛等自发性疼痛；2)对伤害性刺激(痛觉过敏)的夸大疼痛反应；3)由一般无害性刺激产生的疼痛(Meyer等人，1994,Textbook of Pain，13-44)。尽管患有各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似的症状，但潜在的机制可能不同，因此可能需要不同的治疗对策。因此，根据不同的病理生理学，疼痛也可以分为许多不同的子类型，包括伤害性疼痛，发炎性疼痛和神经性疼痛。
伤害性疼痛由组织损伤或有可能造成损伤的强烈刺激引起。疼痛传入通过损伤部位的伤害感受器传导刺激而被激活，并在其终止的水平下激活脊髓中的神经元。接着随脊髓路径将其传递至脑部，在脑部疼痛被感知(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。伤害感受器的活性激活两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的Aδ纤维传导迅速并负责尖锐和刺痛的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维以较慢的速率传导并传达钝痛或疼痛。中度至重度急性伤害性疼痛为来自中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰脏炎、术后疼痛(任何类型的外科手术带来的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛及背部疼痛的显著特征。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如化疗后症候群、慢性术后疼痛症候群或放射后症候群)。癌症疼痛也可能作为对化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法的反应而发生。背部疼痛可能是由于椎间盘突出或破裂、或者腰椎小关节(lumbar facet joints)、骶髂关节、脊椎旁肌或后纵韧带的异常引起的。背部疼痛可能会自然消退，但在一些持续超过12周的患者中，它会变成一种慢性病而会使人特别衰弱。
神经性疼痛最近被定义为由神经系统中的原发性病变或功能障碍引发或导致的疼痛。神经损伤可由创伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括许多具有不同病因的病症。该等包括周围神经病变、糖尿病神经病变、疱疹性神经痛、三叉神经痛、背部疼痛、癌症性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕隧道症候群、中风后中枢性疼痛和慢性酒精中毒引起的疼痛、甲状腺机能减退症、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏症，但并不限于此。由于没有保护机制，神经性疼痛为病理性。它在初始原因消失后也存在，一般持续数年而显著降低患者的生活质量(Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状很难治疗，因为即使在患有相同疾病的患者之间也常常具有异质性(Woolf and Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。该等包括持续性自发性疼痛、以及阵发性或异常诱发性疼痛，例如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)和触摸痛(对一般的无害刺激的敏感性)。
发炎过程是一系列复杂的生物化学性和细胞性活动，反应于组织损伤或外来物质的存在而被激活，这导致肿胀和疼痛(Levine and Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。关节炎性疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿病为发达国家中最常见的慢性发炎疾病之一，而类风湿性关节炎是导致残障的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因尚不清楚，但目前的假设认为遗传因素和微生物因素两者可能很重要(Grennan and Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。据估计，近1,600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节病，其中大多数年龄超过60岁，随着人口年龄的增长，预计会增加到4,000万，这使其成为巨大的公共卫生问题(Houge and Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多数骨关节炎患者因相关疼痛而寻求医疗护理。关节炎对心理社会功能和身体生理功能有重大影响，并且已知为晚年残障的主要原因。僵直性脊椎炎也为一种风湿性疾病，可引起脊柱和骶髂关节的关节炎。它从终生发生的背部疼痛的间歇性发作到攻击脊柱、周围关节及其他身体器官的严重慢性疾病，非常不同。
另一种类型的发炎性疼痛为内脏疼痛，其包括与发炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏疼痛是与内脏相关的疼痛，内脏包括腹腔器官。该等器官包括性器官、脾脏和一部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分为消化道内脏痛和非消化道内脏痛。常见的引起疼痛的胃肠道(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和发炎性肠病(IBD)。该等胃肠道疾病包括目前仅得到适度控制的多种疾病状态，包括如下：有关FBD的胃食道逆流、消化不良、过敏性肠综合征候群(IBS)及功能性腹痛综合征(FAPS)，以及有关IBD的克罗恩病、回肠炎及溃疡性结肠炎，所有这些均经常使内脏疼痛发生。其他类型的内脏疼痛包括与经痛、膀胱炎和胰脏炎以及盆腔疼痛相关的疼痛。
应该注意的是，某些类型的疼痛具有多种病因，因此可以归类于一个以上的范畴，例如背部疼痛和癌症疼痛均具有伤害性因素和神经性因素两者。
其他类型的疼痛包括：
(ⅰ)骨骼肌肉病症引发的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非风湿性)关节病，非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多发性肌炎及化脓性肌炎；
(ⅱ)心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象(raynaud's phenomenon)、硬肿病及骨骼肌缺血引发的疼痛；
(ⅲ)头痛，如偏头痛(包括先兆性偏头痛和无兆性偏头痛)、丛集性头痛、紧张性头痛、混合性头痛及与血管疾病有关的头痛；及
(iv)口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口症及颞颚肌筋膜症。
通式(I)的化合物也可期待用于治疗多发性硬化症。
本发明还有关通式(I)的化合物的作为治疗或缓解神经退行性疾病的症状的药剂的治疗用途。该种神经退行性疾病包括，例如阿兹海默症、亨丁顿舞蹈症、帕金森氏病及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。本发明还有关治疗被称为急性脑损伤的神经退行性疾病。该等包括中风，头部创伤和窒息，但并不限于此。中风是指脑血管疾病，也可称为脑血管意外事故(CVA)，并且包括急性血栓栓塞性中风。中风包括局部和全面性缺血。此外还包括短暂性脑缺血发作和伴有脑缺血的其他脑血管问题。该等血管疾病尤其可能发生在接受了颈动脉内膜切除术的患者或一般发生在接受了其他脑血管或血管外科手术的患者或包括脑血管造影术等的诊断性血管手术中。其他意外事故包括头部创伤，脊髓损伤或源自一般缺氧(general anoxia)、组织缺氧(hypoxia)、低血糖及低血压的损伤以及在栓塞，灌流不足(hypoperfusion)和组织缺氧过程中可见的类似损伤。本发明可用于一系列意外事故中，例如在冠状动脉旁路移植术期间，颅内出血事故，周产期窒息(perinatal asphyxia)，心脏停止和癫痫持续状态。
熟练的医生将能够判定通过本发明的方法为易患上或有风险患上例如中风的受试者，以及患有中风的受试者给药的适当的情况。
TTX-S钠通道涉及广泛的生物学功能。这表明该等受体在人或其他物种的各种疾病过程中具有潜在的作用。本发明的化合物可用于治疗、预防、改善、控制与TTX-S钠通道相关的各种神经性和精神性疾病或降低该些疾病的风险，包括一种以上的下列疾病或疾病：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、多发性硬化症、神经退化性病症、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰脏炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和忧郁)、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛。
本发明组合物中的活性成分的剂量可变，但活性成分的量必须为能够获得合适的剂型的量。活性成分可以以提供最佳药效的剂量为需要该种治疗的患者(动物和人)给药。
所选剂量取决于所需的治疗效果、给药途径及治疗持续时间。该剂量将因患者而异，取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者采用的特殊饮食、同时使用多种药物以及本领域技术人员意识到的其他因素。
关于对人类患者的给药，本发明的化合物的每日总剂量通常在0.1mg至1000mg的范围内，当然这取决于给药方式。例如，口服给药可能需要1mg至1000mg的每日总剂量，而静脉注射剂量可能仅需要0.1mg至100mg。每日总剂量可以以单剂量或分剂量给药，并且可以依照医生的裁量，这不在本说明书中给出的典型范围之内。
该等剂量基于体重为约60kg至70kg的人类受试者的平均。医生将能够容易地确定体重不在该范围内的受试者的剂量，例如婴儿和老年人。
在一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约0.5mg至500mg；在另一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约0.5mg至200mg；在又一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约1mg至100mg；在又一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约5mg至50mg；在又一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约1mg至30mg。本发明的医药组合物可以以固体剂型制剂提供，例如包含约0.5mg至500mg活性成分或包含约1mg至250mg活性成分。医药组合物可以以包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂型制剂提供。对于口服给药，组合物可以以含有1.0至1000mg活性成分的片剂形式提供，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分用于进行接受治疗的患者的剂量的症状调整。化合物可以以每天1至4次的方案给药，例如每天1次或2次。
本发明的化合物可以组合一种以上的其他药物来用于治疗、预防、控制、改善本发明的化合物或其他药物可能对其具有效用的疾病或病症或降低该些疾病或病症的风险，其中该等药物的组合比单独使用任何一种药物安全或更有效。该等其他药物可以以其通常使用的途径和量，利用与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种以上的其它药物同时使用时，可以设想单位剂型中含有该等其它药物和本发明的化合物的医药组合物。然而，组合疗法还可以包括本发明的化合物和一种以上的其他药物以不同的重叠计划(different overlapping schedules)给药的疗法。还预期当与一种以上的其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以使用比各自单独使用时更低的剂量。
因此，除了本发明的化合物之外，本发明的医药组合物包括含有一种以上的其它活性成分的化合物。上述组合不仅包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，还包括本发明的化合物与两种以上的其它活性化合物的组合。
同样地，本发明的化合物可以与其他药物组合使用，所述其他药物用于预防、治疗、控制、改善本发明的化合物对其有用的疾病或病症或降低该些疾病或病症的风险。该等其他药物可以以常用的途径和量，利用与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种以上的其它药物同时使用时，可以设想除本发明的化合物外还含有其它药物的医药组合物。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的医药组合物还包括还含有一种以上的其它活性成分的化合物。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常各使用有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，包括约200:1至约1:200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在该种组合中，本发明的化合物和其他活性剂可以分开给药或同时给药。一种成分的给药可以在其他药剂的给药之前，给药的同时或给药之后进行。
TTX-S钠通道阻断剂可以与另一种药理活性化合物或与两种以上的其它药理活性化合物有效地组合，尤其在发炎性疼痛和泌尿疾病或病症的治疗中。例如，如上定义的TTX-S钠通道阻断剂、尤其为通式(I)的化合物、或其前驱药或其医药上可接受的盐或溶剂合物，可以与一种以上的选自以下的药剂同时、相继或分开给药：
-类鸦片止痛剂，例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟二氢可待因酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、普洛帕吩(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或喷他佐辛(pentazocine)；
-非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；
-巴比妥酸盐(barbiturate)镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、西可巴比妥(secobarbital)、他布酮(talbutal)、治得舒(thiamylal)或硫喷妥钠(thiopental)；
-具有镇静作用的苯二氮平类(benzodiazepine)，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟托西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
-具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)
-镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、美普巴迈(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
-骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或奥菲那特林(orphenadrine)；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)
((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷(dextrorphan)
((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚(memantine)、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(注册商标)，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、奈美胺(neramexane)或培净福太(perzinfotel)，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)，曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-{4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基}-1-羟基乙基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮；
-α-肾上腺素拮抗剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、美托咪定(dexmedetomidine)、莫达非尼(modafinil)、或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三环类抗抑郁药，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(Nortriptyline)；
-抗惊厥剂，例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸钠(valproate)；
-速激肽(tachykinin)(NK)拮抗剂，尤其为NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-{3,5-双(三氟甲基)苄基}-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-{1,4}二吖辛环并{2,1-g}{1,7}-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-{{(2R,3S)-2-{(1R)-1-{3,5-双(三氟甲基)苯基}乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基}-甲基}-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、dapitant或3-{{2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基}-甲基氨基}-2-苯基哌啶(2S,3S)；
-毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、盐酸丙哌维林(propiverine)、友乐可锭(trospium chloride)、达非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)、益扑喘(ipratropium)；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考西(etoricoxib)或鲁米昔布(lumiracoxib)；
-煤焦油止痛剂，例如扑息热痛(paracetamol)；
-抗精神病药，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、三氟拉嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、氟奋乃静(trifluoperazine)、硫利达嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索尼吡唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、帕利哌酮(balaperidone)、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion(注册商标)或沙立佐坦(sarizotan)；
-香草素受体激动剂(例如树胶脂毒素(resinifeRatoxin))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；
-瞬时受体电位阳离子通道子类型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激动剂或拮抗剂；
-β-肾上腺素拮抗剂，例如普萘洛尔(propranolol)；
-局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；
-皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其为5-HT1B/1D激动剂，例如曲普坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α(2,3-二甲氧基-苯基)-1-{2-(4-氟苯基乙基)}-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
-胆碱能(烟碱)止痛剂，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；
-Tramadol(注册商标)；
-PDEV抑制剂，例如5-{2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)苯基}-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并{4,3-d}嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7，12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-甲基亚甲二氧苯基)吡嗪并{2'，1'：6,1}吡啶并{3,4-b}吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达拉非(tadalafil))、2-{2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并{5,1-f}{1,2,4}三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并{4，3-d}嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并{4,3-d}嘧啶-7-酮、5-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基}-3-乙基-2-{2-甲氧基乙基}-2、6-二氢-7H-吡唑并{4,3-d}嘧啶-7-酮，4-{(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基}-2-{(2S)-2-(羟基甲基)啶-1-基}-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、或3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并{4,3-d}嘧啶-5-基)-N-{2-(1-甲基嘧啶-2-基)乙基}-4-丙氧基苯磺酰胺；
-α2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)，3-甲基加巴喷丁、(3-(氨基甲基)双环{3.2.0}庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯胺酸、{(1R,5R，6S)-6-(氨基甲基)双环{3.2.0}庚-6-基}乙酸，3-((1-(氨基甲基)环己基)甲基)-4H-{1，2,4}噁二唑-5-酮、C-{1-((1H-四唑-5-基)甲基)环庚基}甲基胺、(3S,4S)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸、或(3R，4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；
-大麻素；
-代谢型麸胺酸受体(mGluRs)拮抗剂，例如mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR5或mGluR7；
-血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(氟西汀的去甲代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰的代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(escitalopram)、d,1-芬氟拉明(d,1-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)或曲唑酮(trazodone)；
-去甲肾上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维洛沙秦(nomifensineand viloxazine)(Vivalan(注册商标))，尤其为一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其为(S,S)-瑞波西汀；
-血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛的代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明的代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)或丙咪嗪(imipramine)；
-诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-{2-{(1-亚氨基乙基)氨基}乙基}-L-高半胱胺酸、S-{2-{(1-亚氨基乙基)-氨基}乙基}-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-{2-{(1-亚氨基乙基)氨基}乙基}-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-{(1-亚氨基乙基)氨基}-5-庚烯酸、2-{{(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基}硫代}-5-氯-3-吡啶甲腈；2-{{(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基}硫代}-4-氯苄腈、(2S,4R)-2-氨基-4-{{2-氯-5-(三氟甲基)苯基}硫代}-5-噻唑丁醇、2-{{(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基}硫代}-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-{{(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基}硫代}-5-氯苄腈、N-{4-{2-(3-氯苄基氨基)乙基}苯基}噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；
-前列腺素E2子类型4(EP4)拮抗剂，例如N-{({2-{4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并{4,5-c}吡啶-1-基)苯基}乙基}氨基)-羰基}-4-甲基苯磺酰胺或4-{(1S)-1-({{5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基}羰基}氨基)乙基}苯甲酸；
-白三B4拮抗剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-二氢苯并哌喃-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-{2-(2-羧乙基)-3-{6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基}氧基苯氧基}-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，
-5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-{(3-氟-5-{4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基})苯氧基-甲基}-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)，1,4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻断剂，例如利多卡因(lidocaine)；
钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、唑尼沙胺(zonisamide)、米贝拉地尔(mibefradil)；
-5-HT3拮抗剂，例如欧丹西挫(ondansetron)；
-化疗药物，例如奥沙利铂(oxaliplatin)，5-氟尿嘧啶，菊白叶酸(leucovorin)，紫杉醇(paclitaxel)；
-与降钙素基因有关的肽(CGRP)拮抗剂；
-缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；
-电位闸控钠依赖性通道阻断剂(NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9)；
-电位依赖性钙通道阻断剂(N-型、T-型)；
-P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
-酸敏性离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
-血管收缩素AT2拮抗剂；
-趋化因子CCR2B受体拮抗剂；
-组织蛋白酶(B、S、K)抑制剂；
-Sigma1受体激动剂或拮抗剂；
-神经生长因子(NGF)粘合剂或抑制剂，例如tanezumab；
-原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)抑制剂；
-脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂；
-单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂；
-微粒体前列腺素E合成酶1(mPGES-1)抑制剂；
-GABAA调节剂；
-GlyR3激动剂或正调节剂；
-AMPA受体拮抗剂，例如癫控达(perampanel)；
-钾通道KCNQ/Kv7开启剂或正调节剂，例如瑞替加滨(retigabine)或氟吡汀(flupirtine)；
-G蛋白偶联内向整流钾通道(GIRK)开启剂或正调节剂；
-钙激活钾通道(Kca)开启剂或正调节剂；
-钾电位闸控通道的钾通道开启剂或正调节剂，例如亚家族A的成员(例如Kv1.1)，亚家族B(例如Kv2.2或亚家族K(例如TASK、TREK或TRESK)；
或其医药上可接受的盐或其溶剂合物。
该种组合在治疗中提供显著的优点，包括协同活性。
本发明的医药组合物适宜在环境温度和大气压下可以通过混合制备，其通常适于口服，非肠道或肠道给药，因此可以为片剂、胶囊、口服液制剂、粉末、颗粒、锭剂、冲剂(reconstitutable powders)，可注射或可输液的溶液、或悬浮液或栓剂。通常优选为口服给药组合物。用于口服给药的片剂和胶囊可以为单剂量形式，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩散剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；及可接受的润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以根据常规药学实践中熟知的方法对片剂进行包衣。
口服液制剂例如可以为水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式或者可以为在使用前用水或其它合适的载体进行冲调的干燥品的形式。该种液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(其可包括食用油，例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、如果需要还可以适当含有常规的调味剂或着色剂，缓冲盐和甜味剂。口服给药的制剂可以适当调配，以控制活性化合物或其医药上可接受的盐的释放。
关于非肠道给药，可以利用通式(I)的化合物或其医药上可接受的盐和无菌载体来制备液剂单剂量形式。用于注射的制剂可以利用通式(I)的化合物或其医药上可接受的盐和无菌载体(视需要添加防腐剂)，以例如在安瓿中的单剂量或多剂量形式存在。该组合物可以采取例如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有调配剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，用于在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)冲调。根据所使用的载体和浓度，化合物可以悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，可以将用于注射化合物溶解，并在盛装至适合的药水瓶或安瓿之前进行过滤灭菌，然后密封。有利的是佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶解于载体。为了提高稳定性，可以在盛装至药水瓶并在真空下将水去除之后，冷冻组合物。非肠道给药的悬浮液基本上以相同的方式制备，只是化合物是悬浮在载体中而不是溶解于载体中，并且灭菌无法通过过滤来完成。对化合物的灭菌，可以通过在悬浮于无菌载体中之前暴露于环氧乙烷来进行。有利的是组合物中包含界面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
洗剂可以用水性或油性基质调配，并且通常还含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质调配，还含有一种以上的分散剂，稳定剂，增溶剂或悬浮剂。该等也可以含有防腐剂。
通式(I)的化合物或其医药上可接受的盐也可以调配成肠道给药组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
通式(I)的化合物或医药上可接受的盐也可以调配成长效制剂。该种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射给药。因此，例如，通式(I)的化合物或医药上可接受的盐可以利用合适的聚合或疏水材料(例如可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或者例如作为难溶衍生物的，难溶盐来进行调配。
关于鼻内给药，可以将通式(I)的化合物或其医药上可接受的盐调配成溶液，并且通过适当的计量或单剂量装置给药或也可以调配成粉末，利用与适当的载体混合而利用适当的递送装置给药。因此，通式(I)的化合物或其医药上可接受的盐可以调配成用于口服给药、口腔内给药、非肠道给药及局部给药(包括经眼睛和鼻子)、注入给药(depotadministration)或肠道给药或适于吸入或吹入方式的(通过口腔或鼻腔)给药。通式(I)的化合物及其医药上可接受的盐可以调配成软膏、乳膏、凝胶、洗剂、药贴、胶带、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如眼睛、耳朵或鼻子滴剂)形式而用于局部给药。软膏和乳膏可以用例如水性或油性基质调配，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。用于眼睛给药的软膏可以使用无菌组分以无菌方式制备。
一般合成
在整个本申请中，使用以下缩写，其含义如下：
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DME：1,2二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI：电喷洒游离法
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Ex：实施例
HOBT：1-羟基苯并三唑
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC：高效液相层析仪
LC：液相层析仪
LG：离去基
tR：保留时间
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MHz：兆赫兹
MS：质谱法
NMP：N-甲基吡咯啶酮
NMR：核磁共振
rt：室温
TBAF：四丁基氟化铵
TBS：叔丁基二甲基硅烷
T3P：丙基膦酸酐(Cyclic Trimer，注册商标)
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层层析法
UV：紫外线
同样地，术语“碱”对所使用的用碱的性质没有特别限制，在该种反应中常用的任何碱同样可以在此使用。该等碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾和氢氧化钡；碱金属氢化物、如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐、例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环{4.3.0}壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环{2.2.2}辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环{5.4.0}十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶和可乐定；碱金属胺化物、如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙胺锂、二异丙胺钾、二异丙胺钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷)氨基钾、但并不限于此。其中，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP、DBU、DBN、DABCO、吡啶、二甲基吡啶、可乐定、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。
反应通常且优选为在惰性溶剂的存在下进行。关于所使用的溶剂的性质，只要对反应或所参与的试剂没有不利影响，且其至少可以在某种程度上溶解试剂，则没有特别限制。合适的溶剂的例子包括：卤代烃，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、THF及二噁烷；芳烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈类，例如乙腈和苄腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)和环丁砜；酮类，例如丙酮和二乙基酮，但并不限于此。其中，优选为包括DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。
实施例
将在以下非限制性实施例中对本发明进行说明，其中除非另有说明，所有试剂均为市售品，所有的操作均在室温或环境温度下进行，即在约18～25℃的范围内进行；微波反应使用Biotage Initiator或Biotage Initiator+进行；溶剂的蒸发，使用旋转蒸发器在减压下，且在上升至约60℃的浴温下进行；通过薄层层析法(TLC)监测反应，而给出的反应时间仅用于说明；通过至少一种下述技术来确定所有分离出的化合物的结构和纯度：TLC(预涂Merck硅胶60F254的TLC板或预涂Merck NH2F254的HPTLC板)，质谱法或NMR。所给出的产率仅用于说明目的。使用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merck硅胶60(230-400目ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)NH-DM1020和NH-DM2035、WakoWakogel C300-HG、及Yamazen Hi-FLASH管柱或YMC DispoPack-SIL来进行快速管柱色层分析。使用强阳离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)SCX，1g/6mL，Biotage)或强阴离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)PE-AX，1g/6mL，Biotage)来进行离子交换层析法。使用HPLC(制备型LC-MS)制备了标题化合物通过以下装置和条件进行化合物的纯化。
装置：Waters MS-trigger Auto Purification(注册商标)系统
管柱：Waters XTerra C18,19×50mm，5μm粒子
条件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液
条件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液
通过以下装置和条件获得低解析度质谱数据(ESI)：装置；Waters Alliance HPLC系统加上ZQ或ZMD质谱仪和UV侦测仪。在270MHz(JEOL JNM-LA270光谱仪)、300MHz(JEOLJNM-LA300)或400MHz(JEOL JNM-ECZ400S)下，使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂来确定NMR数据，除非另有说明，相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)，以百万分率(ppm)表示；使用的常规缩写为：s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态，br＝宽度等。化学符号具有其通常的含义：M(摩尔/升)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)。
制备的各化合物通常通过ChemBioDraw(Ultra，12.0版，CambridgeSoft)命名。
确定HPLC保留时间的条件：
HPLC方法A：
装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA侦测仪和ZQ质谱仪
管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7um粒子
管柱温度：60℃
PDA侦测：200～400nm扫描
MS侦测：ESI正/负模式
溶剂：
A1：10mM乙酸铵水溶液
B1：乙腈
Figure BDA0002386429880000521
HPLC-方法B：
装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA侦测仪和ZQ质谱仪
管柱：YMC Meteoric core C18，2.1×100mm，s-2.1μm粒子
管柱温度：60℃
PDA侦测：200～400nm扫描
MS侦测：ESI正/负模式
溶剂：
A1：10mM乙酸铵水溶液
B1：乙腈
Figure BDA0002386429880000522
HPLC-方法C：
装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA侦测仪和ZQ质谱仪
管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7μm粒子
管柱温度：60℃
PDA侦测：200～400nm扫描
MS侦测：ESI正/负模式
溶剂：
A1：10mM乙酸铵水溶液
B1：乙腈
Figure BDA0002386429880000531
HPLC-方法D：
装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA侦测仪和ZQ质谱仪
管柱：YMC Triart C18，2.1×100mm，1.9μm粒子
管柱温度：60℃
PDA侦测：200～400nm扫描
MS侦测：ESI正/负模式
溶剂：
A1：10mM乙酸铵水溶液
B1：乙腈
Figure BDA0002386429880000541
所有通式(I)的双芳氧基衍生物可以通过接下来的一般方法中描述的方法或通过实施例合成部分和中间体合成部分中描述的具体方法或者通过对其的常规修改来制备。本发明还包括任何一种以上的制备通式(I)的双芳氧基衍生物的方法，也包括其中使用的任何新的中间体。
在以下一般方法中，除非另有说明，否则对通式(I)的双芳氧基衍生物的定义如前所述。以下一般合成中的所有原料为市售品或可以通过本领域技术人员公知的常规方法获得，否则会在中间体合成部分中提到。
＜方案A＞
{化学式2}
Figure BDA0002386429880000551
在步骤A中，当通式(II)的Q为合适的离去基，例如为O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物时，通式(IV)的化合物能够在合适的有机溶剂中的偶合条件下，在合适的过渡金属触媒的存在及有碱或无碱的条件下，通过使通式(II)的化合物与合适的通式(III)的硼酸或硼酸盐进行交叉偶合来制备。合适的过渡金属触媒的例子包括四(三苯基膦)钯(O)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(O)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸盐铜(II)、乙酸铜(II)、铜(II)溴化物、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、{1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁}二氯化钯(II)及双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)。优选的触媒为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、{1,1-双(二苯基膦基)二茂铁}钯(II)二氯化物及双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)。合适的有机溶剂的例子包括：THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；甲醇或乙醇等醇类；DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等卤代烃；及二乙醚。合适的碱的例子包括：磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠及碳酸钾。该等反应可以在存在合适的添加剂的条件下进行。该等添加剂的例子包括：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、三苯基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯及三苯基胂。该反应可以在约50至200℃的温度下进行，更优选为在约80至150℃的温度下进行。通常，反应时间为约5分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。此外，该反应还可以利用微波系统进行。此时，该反应可以在约100至200℃的温度下进行，优选为在约120至160℃的温度下进行。通常，反应时间为约10分钟至3小时,优选为约15分钟至1小时。
在步骤B中，当通式(V)的L为合适的离去基，例如为O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物时，通式(VI)的化合物能够在合适的碱的存在下，在惰性溶剂中，使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物进行O-烷基化来制备。合适的碱的例子例如包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶及N,N-二异丙基乙胺，但并不限于此。合适的有机溶剂的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。该反应可以在约-20至150℃的温度下进行，更优选为在约0至100℃的温度下进行。反应时间为约30分钟至48小时，更优选为约1小时至24小时。此外，当通式(V)的为羟基时，通式(VI)的化合物能够在有机溶剂中，以偶氮二甲酸二乙酯(例如包括偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯，偶氮二羧酸二-叔丁酯及偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯，但并不限于此)作为偶合剂，使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物进行光延反应来制备。合适的有机溶剂的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN及甲苯。该反应可以在约-20至180℃的温度下进行，更优选为在约0至150℃的温度下进行。通常，反应时间为约30分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
在步骤C中，通式(VII)的化合物能够通过对通式(V)的酯化合物进行水解来制备。该水解可以以常规工序来进行。在典型的工序中，该水解例如在存在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的碱基条件下进行。合适的溶剂例如包括：水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇等醇类；THF、DME及1,4-二噁烷等醚类；DMF和六甲基磷酰三胺等胺类；及DMSO等亚砜。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二噁烷、DMF及DMSO。该反应可以在约20至100℃的范围内进行约30分钟至24小时。
在步骤D中，通式(I)的化合物能够使用HBTU、HATU、T3P(注册商标)、EDC及EDC-HOBT等合适的缩合剂，优选为在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、DABCO及DBU等碱的存在下，在THF、DME、1,4-二噁烷、DMF、DMA及DCM等合适的溶剂中，使通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物进行缩合来制备。该反应可以在约5至60℃的范围内进行约1小时至48小时。
在步骤E中，通式(XI)的化合物能够在合适的碱的存在下，在惰性溶剂中通过通式(IX)的化合物与通式(X)的化合物来制备。合适的碱的例子例如包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶及N,N-二异丙基乙胺，但并不限于此。合适的有机溶剂的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。该反应可以在约-20至150℃的温度下进行，更优选为在约0至100℃的温度下进行。反应时间为约30分钟至48小时，更优选为约1小时至24小时。
在步骤F中，当通式(XI)的Q为合适的离去基，例如为O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物时，通式(VI)的化合物能够以与步骤A相似的一般规则通过通式(XI)的化合物与通式(XII)的化合物的交叉偶合来制备。
在步骤G中，当通式(V)的L为合适的离去基，例如为O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物时，通式(XIV)的化合物能够以与步骤B相似的规则通过与通式(XIII)的化合物进行O-烷基化来制备。
在步骤H中，通式(XV)的化合物能够以与步骤C相似的一般规则，对通式(XIV)的酯化合物进行水解来制备。
在步骤I中，通式(XVI)的化合物能够以与步骤D相似的一般规则，通过使通式(XV)的化合物与通式(VIII)的化合物进行缩合来制备。
在步骤J中，当通式(XVI)的Q为合适的离去基，例如为O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物时，通式(XVII)的化合物能够在合适的有机溶剂的存在下，在合适的过渡金属触媒的存在下，及在有碱或无碱的条件下，以与步骤A相似的一般规则，通过使通式(XVI)的化合物与双(联频哪醇基)二硼进行硼化反应来制备。
在步骤K中，通式(II)的Q为合适的离去基，例如为O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物时，通式(I)的化合物能够在合适的有机溶剂的存在下，在合适的过渡金属触媒的存在下及在有碱或无碱的条件下，以与步骤A相似的一般规则，通过使通式(XVII)的化合物与通式(II)的化合物进行交叉偶合来制备。
中间合成部分
如下制备中间体化合物(酸-1至酸-57、硼酸盐-1至硼酸盐-6、芳基卤化物-1至芳基卤化物-32、胺-1)。中间体化合物一览示于表3、表4及表5。除非在合成部分中有提及，在以下中间体合成中的所有原料为市售品或可以通过本领域技术人员公知的常规方法获得。
＜酸部分＞
酸-1：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
在0℃向DMF(25mL)中的环丙基甲醇(0.86g，12mmol)的搅拌溶液添加氢化钠(60％，0.48g，12mmol)，并在室温下对混合物进行20分钟的搅拌。将2,5-二溴-3-甲基吡啶(2g，8mmol)分批添加至反应混合物。将该反应混合物在室温下搅拌了20分钟之后以60℃过夜。向该反应混合物添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)和水(50mL)，然后用EtOAc/正己烷(1:1，100mL)进行萃取利用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(9:1)洗提来获得了1.7g(89％的产率)的标题化合物，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，0.9Hz)，4.12(2H，d，J＝6.9Hz)，2.19(3H，s)，1.33-1.21(1H，m)，0.63-0.54(2H，m)，0.37-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:242.0(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯酚
向二噁烷/水(20mL/7mL)中的5-溴-2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶(酸-1的步骤1，1.0g，4.1mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(0.68g，5.0mmol)的搅拌溶液添加四(三苯基膦)钯(0)(0.24g，0.21mmol)、碳酸钾(2.3g，16.5mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌了1小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)进行稀释，用水(50mL×1)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(5:1至4:1)洗提来获得了945mg(90％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，7.62-7.57(1H，m)，7.34-7.25(1H，m)，7.12-7.05(1H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.83-6.78(1H，m)，4.95(1H，br.s)，4.20(2H，d，J＝7.3Hz)，2.27(3H，s)，1.38-1.25(1H，m)，0.64-0.56(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:256.0(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
向DMF(5mL)中的3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯酚(酸-1的步骤2，200mg，0.78mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(215mg，0.94mmol)的混合溶液添加碳酸钾(325mg，2.4mmol)，在60℃搅拌了1小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)进行稀释，用水(20mL×3)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(6:1至3:1)洗提来获得了260mg(82％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.16(1H，d，J＝3.2Hz)，8.07(2H，d，J＝8.7Hz),7.60-7.52(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48-7.31(1H，m)，7.15-7.10(2H，m)，6.96-6.90(1H，m)，5.18(2H，s)，4.20(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，2.27(3H，s)，1.38-1.26(1H，m)，0.64-0.57(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:404.0(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
向THF/MeOH(2mL/4mL)中的4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-1的步骤3，260mg，0.64mmol)的混合溶液添加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，在60℃搅拌了1小时。将该反应混合物冷却至室温，并添加了2M氢氯酸(1mL)。用DCM(20mL×3)萃取了该混合物，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离了不溶物质，并浓缩滤液来获得了188mg(75％的产率)的标题化合物，为白色固体。
此外，通过过滤收集添加2M氢氯酸后形成的沉淀物，将其用水清洗之后在50℃进行真空干燥来获得标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.27(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90-7.85(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.33(1H，m)，7.31-7.27(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.03-6.97(1H，m)，5.28(2H，s)，4.17(2H，d，J＝6.9Hz)，2.22(3H，s)，1.35-1.27(1H，m)，0.60-0.52(2H，m)，0.38-0.31(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:390.0(M+H)+。
酸-2：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(1g，4.4mmol)，以96％的产率(1.0g，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.7Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.12-7.07(1H，m)，7.02-6.98(1H，m)，6.82-6.79(2H，m)，4.99(1H，br.s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，1.37-1.26(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:242.0(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，200mg，0.83mmol)，以定量产率(340mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝3.2Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.32(1H，m)，7.15-7.11(2H，m)，6.97-6.92(1H，m)，6.84(1H，d，J＝6.8Hz)，5.18(2H，s)，4.17(2H，d，J＝6.9Hz)，3.93(3H，s)，1.37-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:390.0(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-2的步骤2，340mg，0.88mmol)，以85％的产率(280mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.45(1H，d，J＝2.7Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.96(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41-7.34(1H，m)，7.32-7.27(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-6.97(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，5.27(2H，s)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，1.31-1.19(1H，m)，0.60-0.50(2H，m)，0.37-0.25(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:376.0(M+H)+。
酸-3：4-((3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-溴-2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(720mg，4.1mmol)及(3,3-二氟环丁基)甲醇(500mg，4.1mmol)，以41％的产率(1.0g，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，6.67(1H，d，J＝8.9Hz)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，2.78-2.54(3H，m)，2.52-2.37(2H，m)，MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶(酸-3的步骤1，470mg，1.7mmol)，以定量产率(490mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.37-8.33(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.31(1H，t，J＝7.6Hz)，7.13-7.06(1H，m)，7.03-6.99(1H，m)，6.86-6.80(2H，m)，5.70(1H，br.s)，4.39(2H，d，J＝6.1Hz)，2.80-2.57(3H，m)，2.56-2.41(2H，m)，MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-3的步骤2，500mg，1.7mmol)，以54％的产率(410mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.10(2H，m)，6.97-6.92(1H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，5.19(2H，s)，4.39(2H，d，J＝6.8Hz)，3.93(3H，s)，2.81-2.57(3H，m)，2.56-2.41(2H，m)，MS(ESI)m/z:440(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-3的步骤3，410mg，0.93mmol)，以定量产率(394mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 12.97(1H，br.s)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.97(2H，d，J＝7.9Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33-7.28(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，5.29(2H，s)，4.37(2H，d，J＝6.7Hz)，2.82-2.56(3H，m)，2.54-2.38(2H，m)。
酸-4：4-((3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-溴-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(590mg，3.3mmol)及(4,4-二氟环己基)甲醇(500mg，3.3mmol)，以70％的产率(710mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，4.13(2H，d，J＝6.1Hz)，2.21-2.08(2H，m)，1.97-1.65(5H，m)，1.48-1.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:306(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶(酸-4的步骤1，710mg，2.3mmol)，以70％的产率(520mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05-6.97(1H，m)，6.90-6.75(2H，m)，5.53(1H，s)，4.20(2H，d，J＝6.1Hz)，2.25-2.09(2H，m)，2.02-1.85(3H，m)，1.85-1.64(2H，m)，1.55-1.38(2H，m)，MS(ESI)m/z:320(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-4的步骤2，520mg，1.6mmol)，以44％的产率(330mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17-7.10(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.19(2H，s)，4.21(2H，d，J＝6.1Hz)，3.93(3H，s)，2.21-2.09(2H，m)，2.01-1.85(3H，m)，1.85-1.67(2H，m)，1.53-1.39(2H，m)，MS(ESI)m/z:468(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-4的步骤3，333mg，0.71mmol)，以98％的产率(397mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 13.02(1H，br.s)，8.46(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.27(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05-6.99(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，5.28(2H，s)，4.19(2H，d，J＝6.1Hz)，2.11-1.74(7H，m)，1.40-1.22(2H，m)，MS(ESI)m/z:454(M+H)+。
酸-5：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,5-二溴-4-甲基吡啶(500mg，2.0mmol)，以定量产率(500mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶(酸-5的步骤1，500mg，2.1mmol)，以定量产率(540mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.64(1H，br.s)，8.01(1H，s)，7.25(1H，t，J＝8.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.79(2H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，6.70(1H，s)，4.13(2H，d，J＝7.3Hz)，2.23(3H，s)，1.35-1.20(1H，m)，0.65-0.55(2H，m)，0.39-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯酚(酸-5的步骤2，520mg，2.0mmol)，以定量产率(950mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.00-6.95(1H，m)，6.91-6.86(2H，m)，6.67(1H，s)，5.16(2H，s)，4.14(2H，d，J＝6.7Hz)，3.92(3H，s)，2.19(3H，s)，1.35-1.25(1H，m)，0.65-0.59(2H，m)，0.40-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:404(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-5的步骤3，950mg，2.4mmol)，以76％的产率(700mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
酸-6：4-((3-(6-(环戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环戊甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环戊甲氧基)吡啶(1.0g，3.9mmol)，以95％的产率(1.0g，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84-6.80(2H，m)，5.38(1H，s)，4.20(2H，d，J＝7.3Hz)，2.45-2.35(1H，m)，1.89-1.80(2H，m)，1.70-1.54(4H，m)，1.44-1.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:270(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环戊甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-6的步骤1，250mg，0.93mmol)，以83％的产率(320mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，t，J＝7.7Hz)，7.14-7.12(1H，m)，6.95-6.92(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.19(2H，s)，4.19(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，2.44-2.34(1H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.70-1.55(4H，m)，1.44-1.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:418(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环戊甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-6的步骤2，320mg，0.75mmol)，以97％的产率(300mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.45(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-7.95(3H，m)，7.60(2H，d，J＝6.9Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.28(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)，7.04-6.98(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，5.29(2H，s)，4.17(2H，d，J＝6.7Hz)，2.40-2.27(1H，m)，1.82-1.70(2H，m)，1.66-1.48(4H，m)，1.38-1.26(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:404(M+H)+。
酸-7：4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,5-二溴-吡啶(500mg，4.3mmol)及(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(920mg，3.9mmol)，以53％的产率(560mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.9Hz)，4.12(2H，d，J＝6.8Hz)，4.05-3.98(2H，m)，3.43(2H，td，J＝11.8，2.0Hz)，2.12-1.99(1H，m)，1.75-1.69(2H，m)，1.49-1.38(2H，m)，MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶(酸-7的步骤1，560mg，2.1mmol)，以75％的产率(440mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.36(1H，dd，J＝2.6，0.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.11-7.07(1H，m)，7.02-6.98(1H，m)，6.86-6.78(2H，m)，5.32(1H，br.s)，4.20(2H，d，J＝6.7Hz)，4.07-3.98(2H，m)，3.46(2H，td，J＝11.8，2.1Hz)，2.17-2.04(1H，m)，1.81-1.73(2H，m)，1.57-1.43(2H，m)，MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-7的步骤2，200mg，0.70mmol)，以90％的产率(270mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.35-8.33(1H，m)，8.09-8.05(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.55-7.52(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16-7.11(2H，m)，6.97-6.93(1H，m)，6.81-6.78(1H，m)，5.19(2H，s)，4.19(2H，d，J＝6.4Hz)，4.05-4.00(2H，m)，3.93(3H，s)，3.45(2H，td，J＝11.9，2.1Hz)，2.16-2.05(1H，m),1.81-1.74(2H，m)，1.55-1.42(2H，m)，MS(ESI)m/z:434(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-7的步骤3，270mg，0.63mmol)，以定量产率(270mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.44(1H，d，J＝2.5Hz)，8.03-7.94(3H，m)，7.63-7.57(2H，m)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.27(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.02-6.98(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，5.27(2H，s)，4.14(2H，d，J＝6.4Hz)，3.91-3.83(2H，m)，3.40-3.27(2H，m)，2.08-1.96(1H，m),1.68-1.61(2H，m)，1.38-1.25(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
酸-8：4-((3-(6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4-(((5-(3-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用4-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，4.8mmol)，以45％的产率(830mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.13-7.06(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.87-6.75(2H，m)，5.33(1H，br.s)，4.28-4.03(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6.4Hz)，2.85-2.67(2H，m)，2.04-1.92(1H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.47(9H，s)，1.37-1.21(2H，m)，MS(ESI)m/z:385(M+H)+。
＜步骤2＞：4-(((5-(3-((4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用4-(((5-(3-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(酸-8的步骤1，630mg，1.6mmol)，以85％的产率(740mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(2H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17-7.06(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，5.18(2H，s)，4.24-4.08(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6.1Hz)，3.93(3H，s)，2.85-2.65(2H，m)，2.06-1.92(1H，m)，1.90-1.77(2H，m)，1.47(9H，s)，1.35-1.18(2H，m)，MS(ESI)m/z:533(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-(((5-(3-((4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(酸-8的步骤2，210mg，0.40mmol)，以定量产率(210mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:519(M+H)+。
酸-9：4-((2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
向二噁烷/水(30mL/10mL)中的2-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(330mg，1.2mmol)、5-溴-2-氯苯酚(270mg，1.3mmol)搅拌溶液添加四(三苯基膦)钯(0)(69mg，0.060mmol)，碳酸钾(660mg，4.8mmol)及，并将反应混合物在100℃搅拌了4小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)进行稀释，用水(50mL×1)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。残留物不进行进一步的纯化而直接用于下一个步骤中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.07(1H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，1.35-1.25(1H，m)，0.65-0.59(2H，m)，0.40-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
物通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-9的步骤1，83mg，0.30mmol)，以85％的产率(110mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.25(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.07(1H，d，J＝1.8Hz)，7.05(1H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，5.26(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.4Hz)，3.92(3H，s)，1.35-1.25(1H，m)，0.76-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-9的步骤2，110mg，0.26mmol)，以79％的产率(82mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
酸-10：3-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，72mg，0.30mmol)及4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(87mg，0.33mmol)，以85％的产率(108mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，8.07(1H，d，J＝1.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝7.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.24(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.92(3H，s)，1.38-1.22(1H，m)，0.68-0.59(2H，m)，0.42-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
＜步骤2＞：3-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用3-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-10的步骤1，85mg，0.20mmol)，以定量产率(88mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
酸11：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，72mg，0.30mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(82mg，0.33mmol)，以86％的产率(105mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝3.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.79-7.74(2H，m)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16-7.13(2H，m)，6.98-6.94(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，5.24(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.34-1.25(1H，m)，0.66-0.61(2H，m)，0.40-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-11的步骤1，81mg，0.20mmol)，以定量产率(82mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.47(1H，d，J＝2.3Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.74-7.69(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.32(1H，m)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，5.31(2H，s)，4.13(2H，d，J＝7.3Hz)，1.31-1.22(1H，m)，0.59-0.53(2H，m)，0.36-0.31(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
酸-12：4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丁基甲氧基)吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,5-二溴吡啶(0.73g，8.5mmol)及环丁基甲醇(1.0g，5.7mmol)，以77％的产率(1.1g，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22(2H，d，J＝7.3Hz)，2.81-2.69(1H，m)，2.17-2.07(2H，m)，2.03-1.78(4H，m)。
＜步骤2＞：3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丁基甲氧基)吡啶(酸-12的步骤1，500mg，2.1mmol)，以57％的产率(300mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.12-7.07(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.85-6.80(1H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，5.17(1H，s)，4.31(2H，d，J＝7.3Hz)，2.85-2.74(1H，m)，2.20-2.10(2H，m)，2.03-1.80(4H，m)，MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-12的步骤2，200mg，0.78mmol)，以92％的产率(290mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，dd，J＝2.8，0.6Hz)，8.09-8.05(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.55-7.52(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.3Hz)，7.15-7.12(2H，m)，6.97-6.92(1H，m)，6.82-6.78(1H，m)，5.19(2H，s)，4.31(2H，d，J＝7.0Hz)，3.93(3H，s)，2.84-2.73(1H，m)，2.20-2.11(2H，m)，2.01-1.82(4H，m)，MS(ESI)m/z:404(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-12的步骤3，290mg，0.72mmol)，以89％的产率(250mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 12.98(1H，br.s)，8.46(1H，dd，J＝2.8，0.6Hz)，8.04-7.96(3H，m)，7.65-7.57(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.29(1H，m)，7.27-7.23(1H，m)，7.05-6.99(1H，m)，6.92-6.86(1H，m)，5.29(2H，s)，4.28(2H，d，J＝7.0Hz)，2.80-2.68(1H，m)，2.12-2.03(2H，m)，1.96-1.77(4H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
酸-13：5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯
将CCl4中的5-氯-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.9mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(970mg，5.4mmol)及偶氮二异丁腈(41mg，0.25mmol)的混合物在回流温度彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温，用DCM(150mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)及盐水(50mL)的水溶液清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(95:5)洗提来获得了0.71g(51％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.97(1H，d，J＝6.7Hz)，7.27(1H，d，J＝10.4Hz)，4.52(2H，s)，3.94(3H，s)。
＜步骤2＞：5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，150mg，0.62mmol)及4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(酸-13的步骤1，190mg，1.1mmol)，以96％的产率(260mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝6.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.47(1H，d，J＝11.0Hz)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.20-7.12(2H，m)，6.98-6.93(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，5.20(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，3.94(3H，s)，1.38-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.41-0.34(2H，m)。
＜步骤3＞：5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-13的步骤2，260mg，0.59mmol)，以定量产率(258mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 13.64(1H，br.s)，8.49(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.93(1H，d，J＝6.7Hz)，7.62(1H，d，J＝11.0Hz)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39-7.36(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10-7.04(1H，m)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，5.29(2H，s)，4.15(2H，d，J＝6.7Hz)，1.33-1.21(1H，m)，0.60-0.52(2H，m)，0.38-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:428(M+H)+。
酸-14：4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-9的步骤1相似的方法，使用3-溴-5-氯苯酚(342mg，1.66mmol)，以定量产率(402mg，白色固体)获得了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85(1H，br.s)，7.75(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.02(1H，s)，6.89(2H，d，J＝7.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，4.13(2H，d，J＝7.4Hz)，1.35-1.21(1H，m)，0.72-0.53(2H，m)，0.45-0.26(2H，m)，MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-14的步骤1，386mg，1.4mmol)，以71％的产率(426mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.29(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，t，J＝1.2Hz)，6.99(1H，t，J＝1.8Hz)，6.93(1H，t，J＝2.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，5.15(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.4Hz)，3.92(3H，s)，1.38-1.24(1H，m)，0.70-0.59(2H，m)，0.41-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-14的步骤2，424mg，1.0mmol)，以93％的产率(380mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
酸15：4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-9的步骤1相似的方法，使用3-溴-4-氯苯酚(342mg，1.66mmol)，以97％的产率(400mg，白色固体)获得了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝9.2Hz)，7.07(1H，br.s)，6.88-6.80(3H，m)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-15的步骤1，386mg，1.4mmol)，以75％的产率(444mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝3.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，5.12(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，3.92(3H，s)，1.37-1.22(1H，m)，0.67-0.59(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-15的步骤2，424mg，1.0mmol)，以89％的产率(366mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:428(M+H)+。
酸-16：5-环丙基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
＜步骤1＞：5-环丙基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将在甲苯(2mL)及水(0.2mL)中的5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-13的步骤2，50mg，0.11mmol)、环丙基硼酸(49mg，0.57mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(25mg，0.068mmol)、乙酸钯(II)三聚体(23mg，0.034mmol)及磷酸钾(72mg，0.34mmol)的混合物，在回流温度加热2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(95:5至4:1)洗提来获得了35mg(69％的产率)的标题化合物，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.66(1H，d，J＝6.7Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34(1H，d，J＝11.6Hz)，7.18-7.12(2H，m)，6.98-6.94(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，5.31(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.92-1.83(1H，m)，1.37-1.26(1H，m)，1.03-0.96(2H，m)，0.76-0.70(2H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:448(M+H)+。
＜步骤2＞：5-环丙基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-16的步骤1，35mg，0.078mmol)，以98％的产率(33mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:434(M+H)+。
酸-17：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，100mg，0.41mmol)及4-(溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(121mg，0.46mmol)，以89％的产率(157mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.70-7.64(1H，m)，7.40-7.35(2H，m)，7.19-7.11(2H，m)，6.97-6.93(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，5.21(2H，s)，4.18(2H，d，J＝6.7Hz)，3.95(3H，s)，1.38-1.25(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.41-0.35(2H，m)。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(酸-17的步骤1，152mg，0.36mmol)，以75％的产率(110mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 13.60(1H，br.s)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.8，6.1Hz)，7.58(1H，dd，J＝10.4，5.5Hz)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.34(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.03(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，5.29(2H，s)，4.15(2H，d，J＝7.3Hz)，1.33-1.21(1H，m)，0.60-0.53(2H，m)，0.38-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
酸-18：3-氟-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-氟-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-7的步骤2，150mg，0.53mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(130mg，0.53mmol)，以72％的产率(170mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88-7.86(1H，m)，7.79-7.75(2H，m)，7.64(1H，t，J＝8.4Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16-7.12(2H，m)，6.98-6.95(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.24(2H，s)，4.19(2H，d，J＝6.7Hz)，4.04-4.01(2H，m)，3.93(3H，s)，3.48-3.42(2H，m)，2.15-2.04(1H，m)，1.79-1.75(2H，m)，1.55-1.43(2H，m)，MS(ESI)m/z:452(M+H)+。
＜步骤2＞：3-氟-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用3-氟-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-18的步骤1，152mg，0.36mmol)，以91％的产率(150mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.94-7.92(1H，m)，7.83-7.77(2H，m)，7.69(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.17-7.14(2H，m)，6.99-6.97(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.26(2H，s)，4.20(2H，d，J＝6.8Hz)，4.05-4.01(2H，m)，3.48-3.42(2H，m)，2.16-2.04(1H，m)，1.79-1.75(2H，m)，1.54-1.43(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:438(M+H)+。
酸-19：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯
在0℃向甲醇(60mL)中的4-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸(4.9g，21mmol)的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(4.5mL，62mmol)，然后将反应混合物在回流温度搅拌3小时。冷却至室温之后添加了2M氢氯酸(20mL)及水(50mL)，用DCM(80mL×3)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(3:1)洗提来获得了2.8g(55％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.58(1H，d，J＝6.7Hz)，7.32(1H，d，J＝9.8Hz)，5.49(1H，s)，3.93(3H，s)。
＜步骤2＞：4-溴-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
将在DMF(10mL)中的4-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(酸-19的步骤1，600mg，2.4mmol)、二氟氯乙酸钠(550mg，3.6mmol)及碳酸钾(999mg，7.2mmol)的混合物在70℃加热15小时。向该混合物中添加水(30mL)，并用EtOAc/甲苯(9:1，30mL×3)萃取。将所结合的有机层用水(50mL×3)和盐水(30mL)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(92:8)洗提来获得了460mg(64％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.80(1H，d，J＝6.1Hz)，7.46(1H，d，J＝9.2Hz)，6.54(1H，t，J＝72.2Hz)，3.95(3H，s)。
＜步骤3＞：5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
将在DMF(5mL)中的4-溴-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-19的步骤2，455mg，1.5mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.32mL，2.3mmol)、碳酸钾(421mg，3.0mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(176mg，0.15mmol)的混合物在100℃下搅拌了15小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL×3)清洗，并用硫酸镁进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(9:1)洗提来获得了322mg(90％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.66(1H，d，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝11.0Hz)，6.51(1H，t，J＝73.4Hz)，3.93(3H，s)，2.33(3H，s)。
＜步骤4＞：4-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-13的步骤1相似的方法，使用5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(酸-19的步骤3，315mg，1.3mmol)，以37％的产率(150mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.73(1H，d，J＝5.5Hz)，7.26(1H，d，J＝10.4Hz)，6.58(1H，t，J＝72.7Hz)，4.47(2H，s)，3.95(3H，s)。
＜步骤5＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，110mg，0.45mmol)及4-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-19的步骤4，154mg，0.49mmol)，以91％的产率(193mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80-7.73(2H，m)，7.46(1H，d，J＝11.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.19-7.10(2H，m)，6.97-6.92(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，t，J＝73.1Hz)，5.20(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，3.95(3H，s)，1.38-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:474(M+H)+。
＜步骤6＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(酸-19的步骤5，188mg，0.40mmol)，以定量产率(189mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.46(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝6.1Hz)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.35-7.25(3H，m)，7.30(1H，t，J＝73.4Hz)，7.06-7.01(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，5.22(2H，s)，4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，1.33-1.20(1H，m)，0.60-0.52(2H，m)，0.37-0.30(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:460(M+H)+。
酸-20：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯
通过与酸-13的步骤1相似的方法，使用2-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(355mg，1.9mmol)，以89％的产率(455mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:261(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，100mg，0.41mmol)及4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯(酸-20的步骤1，130mg，0.50mmol)，以69％的产率(121mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98-7.92(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.22(2H，m)，7.17-7.08(2H，m)，6.95-6.90(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.16(2H，s)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.25(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:422(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸乙酸酯(酸-20的步骤2，116mg，0.28mmol)，以95％的产率(103mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
酸-21：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，80mg，0.33mmol)及4-(氯甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(88mg，0.40mmol)，以95％的产率(134mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.65-7.57(2H，m)，7.41-7.33(1H，m)，7.18-7.12(2H，m)，7.02-6.95(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，5.21(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.94(3H，s)，1.38-1.25(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.33(2H，m)，MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(酸-21的步骤1，129mg，0.30mmol)，以97％的产率(120mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
酸-22：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(400mg，1.8mmol)及(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(273mg，1.8mmol)，以81％的产率(370mg，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82-6.76(2H，m)，6.60-6.54(1H，m)，6.07(1H，br.s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，1.37-1.23(1H，m)，0.68-0.60(2H，m)，0.40-0.33(2H，m)，MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步骤1，75mg，0.29mmol)，以81％的产率(96mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.05(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93-6.80(3H，m)，6.69-6.62(1H，m)，5.16(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-22的步骤2，92mg，0.23mmol)，以定量产率(89mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
酸-23：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步骤1，65mg，0.25mmol)及4-(溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(80mg，0.30mmol)，以85％的产率(95mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.71-7.65(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝10.4，5.5Hz)，6.93-6.82(3H，m)，6.70-6.63(1H，m)，5.18(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，3.95(3H，s)，1.36-1.26(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:444(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2，5-二氟苯甲酸甲酯(酸-23的步骤1，90mg，0.20mmol)，以定量产率(91mg，淡棕色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:430(M+H)+。
酸-24：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步骤1，68mg，0.26mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(82mg，0.32mmol)，以89％的产率(100mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90-7.85(1H，m)，7.80-7.72(2H，m)，7.65-7.58(1H，m)，6.95-6.80(3H，m)，6.71-6.65(1H，m)，5.21(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，3.94(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-24的步骤1，95mg，0.22mmol)，以定量产率(109mg，淡棕色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.51(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.78-7.72(1H，m)，7.67-7.61(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.12(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，5.26(2H，s)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，1.32-1.20(1H，m)，0.67-0.52(2H，m)，0.37-0.30(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
酸-25：4-((3-环丙基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-环丙基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-16的步骤1相似的方法，使用4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-14的步骤2，113mg，0.27mmol)，以31％的产率(36mg，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(2H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.52(2H，d，J＝7.9Hz)，6.92-6.80(3H，m)，6.68-6.63(1H，m)，5.16(2H，s)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.97-1.87(1H，m)，1.38-1.24(1H，m)，1.03-0.95(2H，m)，0.76-0.70(2H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:430(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-环丙基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-环丙基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-25的步骤1，36mg，0.083mmol)，以定量产率(38mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:416(M+H)+。
酸-26：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(230mg，0.95mmol)及3-甲基-5-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(235mg，0.95mmol)，以83％的产率(203mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.89(1H，br.s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，br.s)，6.66(1H，br.s)，5.55(1H，br.s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，2.36(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯酚(酸-26的步骤1，198mg，0.74mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(223mg，0.88mmol)，以定量产率(310mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88-7.83(1H，m)，7.78-7.72(2H，m)，7.67-7.60(1H，m)，6.96(1H，br.s)，6.93(1H，br.s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.80(1H，br.s)，5.22(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，2.39(3H，s)，1.37-1.26(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:422(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-26的步骤2，305mg，0.72mmol)，以99％的产率(292mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
酸-27：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(350mg，1.5mmol)及(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(273mg，1.8mmol)，以76％的产率(344mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.31(1H，br.s)，7.18(1H，br.s)，7.09(1H，br.s)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，6.31(1H，br.s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，1.36-1.26(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:310(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(酸-27的步骤1，150mg，0.49mmol)，以定量产率(224mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，br.s)，7.26(1H，br.s)，7.18(1H，br.s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，5.21(2H，s)，4.18(2H，d，J＝6.7Hz)，3.93(3H，s)，1.37-1.26(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:458(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-27的步骤2，218mg，0.48mmol)，以92％的产率(195mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:444(M+H)+。
酸-28：3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯
将在NMP(10mL)中的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，3.6mmol)及CuCN(389mg，4.3mmol)的混合物，在200℃用微波辐射搅拌1小时。将该混合物用EtOAc/甲苯(10:1，50mL)稀释来获得沉淀物，用硅藻土垫过滤分离该沉淀物。用水(30mL×3)和盐水(20mL×1)清洗滤液，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并且浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(7:1至6:1)洗提来获得了511g(81％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.27(1H，d，J＝1.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，3.94(3H，s)，2.61(3H，s)。
＜步骤2＞：4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯
通过与酸-13的步骤1相似的方法，使用3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(酸-28的步骤1，506mg，2.9mmol)，以60％的产率(443mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，4.66(2H，s)，3.97(3H，s)。
＜步骤3＞：3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，250mg，1.0mmol)及4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯(酸-28的步骤2，290mg，1.1mmol)，以91％的产率(389mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.20-7.13(2H，m)，7.00-6.95(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.37(2H，s)，4.18(2H，d，J＝6.7Hz)，3.96(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:415(M+H)+。
＜步骤4＞：3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-28的步骤3，376mg，0.91mmol)，以定量产率(379mg，淡褐色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:401(M+H)+。
酸-29：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(300mg，1.3mmol)及(2-氟-5-羟基苯基)硼酸(215mg，1.4mmol)，以98％的产率(335mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.30(1H，br.s)，7.82-7.76(1H，m)，7.06-6.98(1H，m)，6.90-6.75(3H，m)，6.02(1H，br.s)，4.17(2H，d，J＝6.7Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯酚(酸-29的步骤1，216mg，0.83mmol)，以88％的产率(300mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.28(1H，br.s)，8.08-8.04(2H，m)，7.78-7.72(1H，m)，7.53-7.47(2H，m)，7.10-7.04(1H，m)，6.99-6.95(1H，m)，6.91-6.85(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.13(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.36-1.25(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-29的步骤2，293mg，0.72mmol)，以90％的产率(256mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
酸-30：4-((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(323mg，1.4mmol)及(4-氟-3-羟基苯基)硼酸(221mg，1.4mmol)，以79％的产率(289mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.29(1H，d，J＝1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.18-7.10(2H，m)，7.02-6.95(1H，m)，6.83(1H，d，J＝9.2Hz)，5.51(1H，br.s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯酚(酸-30的步骤1，221mg，0.85mmol)，以95％的产率(330mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(2H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20-7.02(3H，m)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，5.26(2H，s)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-30的步骤2，323mg，0.79mmol)，以97％的产率(304mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
酸-31：4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-9的步骤1相似的方法，使用3-溴-5-碘苯酚(905mg，3.0mmol)，以59％的产率(567mg，白色固体)获得了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.23-7.20(1H，m)，7.03-7.00(1H，m)，6.94-6.92(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.10(1H，br.s)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:320(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-31的步骤1，630mg，2.0mmol)，以98％的产率(904mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.28(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.51(2H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.25(1H，m)，7.12-7.09(1H，m)，7.05-7.02(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，5.16(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:468(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-31的步骤2，898mg，1.9mmol)，以98％的产率(853mg，淡棕色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:454(M+H)+。
酸-32：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯酚(酸-29的步骤1，103mg，0.40mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(108mg，0.44mmol)，以92％的产率(156mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.29(1H，br.s)，7.89-7.84(1H，m)，7.78-7.73(2H，m)，7.64-7.58(1H，m)，7.13-7.05(1H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.94-6.87(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.19(2H，s)，4.18(2H，d，J＝6.7Hz)，3.93(3H，s)，1.36-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-32的步骤1，150mg，0.35mmol)，以定量产率(146mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:412.4(M+H)+。
酸-33：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(300mg，1.3mmol)及4-甲基-3-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(323mg，1.4mmol)，以86％的产率(288mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.03(1H，br.s),4.16(2H，d，J＝6.7Hz)，2.18(3H，s)，1.37-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯酚(酸-33的步骤1，283mg，1.1mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(300mg，1.2mmol)，以90％的产率(420mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝10.4，1.8Hz)，7.65-7.59(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.87-6.80(2H，m)，5.18(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，2.20(3H，s)，1.37-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:422(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-33的步骤2，415mg，0.99mmol)，以93％的产率(374mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
酸-34：4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(620mg，2.7mmol)及(2-氯-5-羟基苯基)硼酸(492mg，2.9mmol)，以75％的产率(559mg，无色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-34的步骤1，150mg，0.54mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.60mmol)，以98％的产率(235mg，无色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:442(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-34的步骤2，230mg，0.52mmol)，以94％的产率(210mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:428(M+H)+。
酸-35：4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-12的步骤2，100mg，0.39mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(106mg，0.43mmol)，以98％的产率(162mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89-7.84(1H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.68-7.61(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.18-7.12(2H，m)，6.98-6.93(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.24(2H，s)，4.31(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，2.87-2.73(1H，m)，2.20-2.10(2H，m)，2.03-1.80(4H，m)MS(ESI)m/z:422(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-35的步骤1，157mg，0.37mmol)，以96％的产率(146mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
酸-36：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，150mg，0.62mmol)及4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(177mg，0.68mmol)，以95％的产率(247mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.34(1H，d，J＝3.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.70-7.66(1H，m)，7.60-7.55(2H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.17-7.10(2H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.20(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.94(3H，s)，3.93(3H，s)，1.37-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(酸-36的步骤1，242mg，0.58mmol)，以定量产率(243mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
酸-37：4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(硼酸盐-1的步骤1，300mg，0.93mmol)及2-(环丙基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(283mg，1.0mmol)，以93％的产率(340mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.12(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.30(2H，m)，7.23-7.21(1H，m)，7.00-6.92(2H，m)，5.18(2H，s)，4.21(2H，d，J＝6.7Hz)，3.93(3H，s)，1.32-1.22(1H，m)，0.57-0.54(2H，m)，0.35-0.33(2H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-37的步骤1，340mg，0.37mmol)，以92％的产率(300mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.15-8.11(3H，m)，7.63(1H，dd，J＝1.8，7.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.31(1H，m)，7.24-7.22(1H，m)，6.99-6.93(2H，m)，5.21(2H，s)，4.21(2H，d，J＝6.7Hz)，1.33-1.24(1H，m)，0.59-0.54(2H，m)，0.37-0.33(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:376(M+H)+。
酸-38：4-4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用3-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶(907mg，4.0mmol)，以94％的产率(903mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.56(1H，d，J＝1.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(1H，br.s)，7.44-7.41(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.18(1H，m)，7.13-7.09(1H，m)，6.95-6.92(1H，m)，3.92(2H，d，J＝7.0Hz)，1.38-1.26(1H，m)，0.72-0.66(2H，m)，0.42-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-38的步骤1，200mg，0.83mmol)，以63％的产率(203mg，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.42(1H，d，J＝1.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz)，8.10-8.06(2H，m)，7.57-7.52(2H，m)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36-7.32(1H，m)，7.21-7.16(2H，m)，7.02-6.97(1H，m)，5.20(2H，s)，3.93(3H，s)，3.91(2H，d，J＝7.0Hz)，1.37-1.25(1H，m)，0.72-0.66(2H，m)，0.43-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-38的步骤2，203mg，0.52mmol)，以95％的产率(186mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98-7.93(2H，m)，7.61-7.54(3H，m)，7.45-7.30(3H，m)，7.10-7.05(1H，m)，5.28(2H，s)，3.98(2H，d，J＝7.0Hz)，1.32-1.17(1H，m)，0.65-0.52(2H，m)，0.42-0.30(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:376(M+H)+。
酸-39：5-环丙基-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸
＜步骤1＞：5-氯-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸乙酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，193mg，0.80mmol)及5-氯-6-(氯甲基)烟酸乙酯盐酸盐(238mg，0.88mmol)，以75％的产率(291mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.12(1H，d，J＝1.8Hz)，8.35-8.31(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.21-7.18(1H，m)，7.17-7.12(1H，m)，7.03-6.97(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.40(2H，s)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，4.17(2H，d，J＝6.7Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:439(M+H)+。
＜步骤2＞：5-环丙基-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸乙酯
通过与酸-16的步骤1相似的方法，使用5-氯-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸乙酯(酸-39的步骤1，50mg，0.11mmol)，以79％的产率(40mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.22-7.18(1H，m)，7.15-7.10(1H，m)，7.04-6.99(1H，m)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，5.46(2H，s)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，2.25-2.15(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.24(1H，m)，1.12-1.04(2H，m)，0.81-0.75(2H，m)，0.66-0.60(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:445(M+H)+。
＜步骤3＞：5-环丙基-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用5-环丙基-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸乙酯(酸-39的步骤2，40mg，0.89mmol)，以93％的产率(35mg，淡绿色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:417(M+H)+。
酸-40：6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸
＜步骤1＞：6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯
向在THF(50mL)中的3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(酸-2的步骤1，2.5g，15.0mmol)、6-(羟基甲基)烟酸甲酯(2.9g，16.5mmol)及三苯基膦(3.9g，18.0mmol)的搅拌溶液，在0℃滴加THF(10mL)中的2-甲氧基乙基2-(3-甲氧基丙酰基)二亚胺羧酸溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时，并在减压下去除溶剂。将残留物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL×3)和盐水(50mL×1)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(4:1)洗提来获得了3.6g(75％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.20(1H，d，J＝3.1Hz)，8.35-8.30(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16-7.12(2H，m)，6.95(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.32(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.96(3H，s)，1.38-1.24(1H，m)，0.66-0.60(2H，m)，0.40-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
＜步骤2＞：6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯(酸-40的步骤1，325mg，0.83mmol)，以96％的产率(300mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
酸-41：6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)烟酸
＜步骤1＞：6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)烟酸甲酯
通过与酸-40的步骤1相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯酚(酸-22的步骤1，100mg，0.39mmol)，以51％的产率(82mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.21(1H，br.s)，8.40-8.28(2H，m)，7.77-7.70(1H，m)，7.66-7.60(1H，m)，6.97-6.80(3H，m)，6.73-6.64(1H，m)，5.30(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.3Hz)，3.97(3H，s)，1.37-1.24(1H，m)，0.68-0.58(2H，m)，0.43-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
＜步骤2＞：6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)烟酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)烟酸甲酯(酸-41的步骤1，78mg，0.19mmol)，以定量产率(79mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
酸-42：4-(((6-(环丙基甲氧基)-{3,4'-联吡啶}-2'-基)氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4-(((4-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
向在THF(2mL)中的4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(50mg，0.30mmol)、4-溴-2-氟吡啶(69mg，0.39mmol)的搅拌溶液，在0℃添加了叔丁醇钠，并将反应混合物在0℃搅拌了1小时。向混合物添加了NH4Cl水溶液(2mL)，用EtOAc(10mL×2)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(85:15)洗提来获得了66mg(68％的产率)的标题化合物，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.04(2H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝6.4Hz)，7.49(2H，d，J＝7.8Hz)，7.08-7.04(2H，m)，5.43(2H，s)，3.92(3H，s)，MS(ESI)m/z:322，324(M+H)+。
＜步骤2＞：4-(((6-(环丙基甲氧基)-{3,4'-联吡啶}-2'-基)氧基)甲基)苯甲酸
向二噁烷/饱和NaHCO3水溶液(1mL/0.5mL)中的2-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(30mg，0.11mmol)、4-(((4-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-42的步骤1，29mg，0.091mmol)的混合物添加了双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(6mg，0.009mmol)，并将反应混合物在120℃用微波辐射搅拌了20分钟。然后向反应混合物添加了MeOH(1mL)及2M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在60℃搅拌了1小时。将该反应混合物用10％柠檬酸水溶液(1mL)稀释，用DCM(3mL×2)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。将残留物利用强阴离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)PE-AX，1g/6mL，Biotage公司)纯化来获得了34mg(99％的产率)的标题化合物，为淡黄色固体。
MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
酸-43：4-(((6'-(环丙基甲氧基)-{2,3'-联吡啶}-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-42的步骤1相似的方法，使用2-溴-6-氟吡啶(138mg，0.78mmol)，以89％的产率(172mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:322(M+H)+。
＜步骤2＞：4-(((6'-(环丙基甲氧基)-{2,3'-联吡啶}-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-42的步骤2相似的方法，使用2-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(60mg，0.21mmol)及4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-42的步骤1，88mg，0.27mmol)，以34％的产率(28mg，淡黄色胶状物)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.77(1H，d，J＝2.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.05(2H，d，J＝8.2)，7.65(1H，dd，J＝8.7，8.2Hz)，7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.25(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，5.55(2H，s)，4.19(2H，d，J＝7.3Hz)，3.92(3H，s)，1.38-1.23(1H，m)，0.71-0.57(2H，m)，0.45-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
＜步骤3＞：4-(((6'-(环丙基甲氧基)-{2,3'-联吡啶}-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-(((6'-(环丙基甲氧基)-{2,3'-联吡啶}-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-43的步骤2，31mg，0.079mmol)，以94％的产率(28mg，淡黄色胶状物)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
酸-44：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶(1.0g，4.4mmol)，以90％的产率(951mg，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51-7.46(1H，m)，7.44-7.39(1H，m)，7.38-7.24(2H，m)，6.88-6.82(1H，m)，5.67(1H，br.s)，3.90(2H，d，J＝7.3Hz)，1.37-1.24(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.42-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚(酸-44的步骤1，200mg，0.83mmol)，以73％的产率(236mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.39(1H，d，J＝3.2Hz)，8.10-8.03(2H，m)，7.67-7.60(2H，m)，7.57-7.46(3H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.23(1H，m)，7.00-6.95(1H，m)，5.22(2H，s)，3.93(3H，s)，3.90(2H，d，J＝6.9Hz)，1.37-1.24(1H，m)，0.73-0.65(2H，m)，0.43-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-44的步骤2，236mg，0.61mmol)，以89％的产率(202mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00-7.95(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69-7.65(1H，m)，7.63-7.58(3H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.7，3.2Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.05-7.00(1H，m)，5.28(2H，s)，3.95(2H，d，J＝6.9Hz)，1.32-1.20(1H，m)，0.64-0.56(2H，m)，0.39-0.32(2H，m)未观测到COOH，MS(ESI)m/z:376(M+H)+。
酸-45：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶(1.0g，4.4mmol)，以97％的产率(1.0g，淡橙色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.65-7.59(1H，m)，7.58-7.53(2H，m)，7.35-7.28(2H，m)，6.89-6.84(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，4.87(1H，br.s)，4.26(2H，d，J＝7.3Hz)，1.40-1.29(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.41-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚(酸-45的步骤1，200mg，0.83mmol)，以85％的产率(276mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.07(2H，d，J＝7.9Hz)，7.68-7.65(1H，m)，7.64-7.58(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01-6.96(1H，m)，6.71(1H，d，J＝7.9Hz)，5.21(2H，s)，4.23(2H，d，J＝6.7Hz)，3.92(3H，s)，1.40-1.28(1H，m)，0.67-0.60(2H，m)，0.41-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-45的步骤2，276mg，0.71mmol)，以91％的产率(243mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 12.99(1H，br.s)，7.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80-7.73(1H，m)，7.70-7.62(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.11-7.05(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，5.30(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，1.35-1.22(1H，m)，0.60-0.53(2H，m)，0.40-0.33(2H，m),MS(ESI)m/z:376(M+H)+。
酸-46：4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：2,3-二氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶
向在DMF(15mL)中的5,6-二氯吡啶-3-醇(1.0g，6.1mmol)及(溴甲基)环丙烷(0.99g，7.3mmol)的混合物添加了碳酸钾(1.3g，9.2mmol)并在60℃彻夜搅拌。将该反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，用水(30mL×2)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(9:1至8:2)洗提来获得了937mg(71％的产率)的标题化合物，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，3.84(2H，d，J＝6.7Hz)，1.33-1.21(1H，m)，0.72-0.65(2H，m)，0.40-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:218(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2,3-二氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶(酸-46的步骤1，937mg，4.3mmol)，以83％的产率(986mg，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.29(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35-7.20(3H，m)，7.17-7.12(1H，m)，6.88-6.83(1H，m)，5.64(1H，br.s)，3.89(2H，d，J＝6.9Hz)，1.36-1.23(1H，m)，0.73-0.66(2H，m)，0.43-0.35(2H，m)，MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯酚(酸-46的步骤2，986mg，3.6mmol)，以定量产率(1.5g，黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(2H，d，J＝7.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40-7.23(4H，m)，7.03-6.97(1H，m)，5.18(2H，s)，3.92(3H，s)，3.89(2H，d，J＝6.7Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.74-0.67(2H，m)，0.43-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-46的步骤3，1.5g，3.59mmol)，以84％的产率(1.2g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 13.0(1H，br.s)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(2H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.19(2H，m)，7.11-7.05(1H，m)，5.25(2H，s)，3.98(2H，d，J＝7.3Hz)，1.30-1.20(1H，m)，0.64-0.55(2H，m)，0.40-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
酸-47：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶(640mg，3.2mmol)，以定量产率(860mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.23(1H，s)，7.45-7.41(2H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝12.2，2.4Hz)，6.87-6.84(1H，m)，5.98(1H，br.s)，3.89(2H，d，J＝6.7Hz)，1.34-1.24(1H，m)，0.72-0.67(2H，m)，0.41-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯酚(酸-47的步骤1，200mg，0.77mmol)，以定量产率(320mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.25(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57-7.52(4H，m)，7.37(1H，t，J＝8.6Hz)，7.04-7.00(2H，m)，5.20(2H，s)，3.92(3H，s)，3.89(2H，d，J＝7.3Hz)，1.35-1.25(1H，m)，0.73-0.68(2H，m)，0.42-0.38(2H，m)，MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-47的步骤2，320mg，0.79mmol)，以97％的产率(300mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.29(1H，s)，8.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57-7.52(4H，m)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.06-7.00(2H，m)，5.22(2H，s)，3.90(2H，d，J＝7.3Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.74-0.65(2H，m)，0.42-0.38(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
酸-48：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：2-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
通过与相似的方法步骤1酸-46，使用6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(500mg，3.5mmol)，以92％的产率(633mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.90(1H，d，J＝3.0Hz)，7.11(1H，d，J＝3.0Hz)，3.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，1.33-1.20(1H，m)，0.74-0.59(2H，m)，0.44-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:198(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶(酸-48的步骤1，633mg，3.2mmol)，以81％的产率(661mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16-7.13(1H，m)，7.01-6.98(1H，m)，6.97-6.92(1H，m)，6.81-6.76(1H，m)，3.87(2H，d，J＝7.0Hz)，2.32(3H，s)，1.36-1.22(1H，m)，0.72-0.62(2H，m)，0.44-0.32(2H，m)，未观测到OH，MS(ESI)m/z:256(M+H)+，254(MH)-。
＜步骤3＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯酚(酸-48的步骤2，200mg，0.78mmol)，以78％的产率(248mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07-8.03(2H，m)，7.55-7.49(2H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.12-7.07(3H，m)，7.01-6.94(1H，m)，5.17(2H，s)，3.92(3H，s)，3.88(2H，d，J＝6.7Hz)，2.30(3H，s)，1.38-1.22(1H，m)，0.75-0.62(2H，m)，0.45-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:404(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-48的步骤3，248mg，0.62mmol)，以58％的产率(139mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 12.98(1H，br.s)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01-7.95(2H，m)，7.64-7.53(2H，m)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.8Hz)，7.12-7.01(3H，m)，5.24(2H，s)，3.91(2H，d，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，1.32-1.20(1H，m)，0.66-0.52(2H，m)，0.42-0.28(2H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
酸-49：4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用4-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(919mg，4.0mmol)，以67％的产率(652mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝5.2Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.22-7.18(1H，m)，7.10-7.06(2H，m)，6.99-6.96(1H，m)，6.92-6.87(1H，m)，4.99(1H，br.s)，4.17(2H，d，J＝7.0Hz)，1.37-1.24(1H，m)，0.68-0.57(2H，m)，0.44-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+，240(MH)-。
＜步骤2＞：4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯酚(酸-49的步骤1，200mg，0.83mmol)，以97％的产率(312mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.18-8.15(1H，m)，8.11-8.06(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41-7.36(1H，m)，7.26-7.21(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝5.5，1.5Hz)，7.04-7.00(1H，m)，7.00-6.97(1H，m)，5.19(2H，s)，4.17(2H，d，J＝7.0Hz)，3.93(3H，s)，1.37-1.23(1H，m)，0.70-0.58(2H，m)，0.45-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-49的步骤3，312mg，0.80mmol)，以86％的产率(258mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.18(1H，d，J＝5.2Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47-7.34(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.17-7.08(2H，m)，5.27(2H，s)，4.12(2H，d，J＝7.4Hz)，1.34-1.17(1H，m)，0.72-0.48(2H，m)，0.40-0.26(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:376(M+H)+。
酸-50：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：2-氯-5-(环丙基甲氧基)吡嗪
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,5-二氯吡嗪(581mg，8.1mmol)，以63％的产率(781mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.07(1H，d，J＝1.4Hz)，8.03(1H，d，J＝1.4Hz)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，1.35-1.22(1H，m)，0.72-0.52(2H，m)，0.47-0.30(2H，m)。
＜步骤2＞：3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2-氯-5-(环丙基甲氧基)吡嗪(酸-50的步骤1，781mg，4.2mmol)，以80％的产率(818mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.46(1H，d，J＝1.4Hz)，8.30(1H，d，J＝1.4Hz)，7.43-7.37(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，6.88(1H，ddd，J＝7.9，2.5，0.9Hz)，5.50(1H，s)，4.20(2H，d，J＝7.0Hz)，1.37-1.23(1H，m)，0.73-0.58(2H，m)，0.47-0.33(2H，m)，MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯酚(酸-50的步骤2，200mg，0.83mmol)，以94％的产率(303mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.46(1H，d，J＝1.5Hz)，8.30(1H，d，J＝1.5Hz)，8.11-8.05(2H，m)，7.60-7.48(4H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.03-6.98(1H，m)，5.21(2H，s)，4.20(2H，d，J＝7.0Hz)，3.93(3H，s)，1.38-1.26(1H，m)，0.71-0.61(2H，m)，0.44-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-50的步骤3，303mg，0.78mmol)，以定量产率(300mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.77(1H，d，J＝1.2Hz)，8.38(1H，d，J＝1.2Hz)，8.00-7.95(2H，m)，7.69-7.57(4H，m)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.10-7.05(1H，m)，5.28(2H，s)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，1.35-1.21(1H，m)，0.63-0.51(2H，m)，0.43-0.29(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
酸-51：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯酚(酸-50的步骤1，150mg，0.62mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(153mg，0.62mmol)，以81％的产率(205mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.47(1H，d，J＝1.2Hz)，8.30(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝10.4，1.8Hz)，7.68-7.63(1H，m)，7.60(1H，t，J＝1.2Hz)，7.52-7.50(1H，m)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.03-7.00(1H，m)，5.27(2H，s)，4.20(2H，d，J＝7.4Hz)，3.92(3H，s)，1.36-1.26(1H，m)，0.67-0.63(2H，m)，0.41-0.38(2H，m)，MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-51的步骤1，200mg，0.49mmol)，以88％的产率(170mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.48(1H，d，J＝1.2Hz)，8.31(1H，d，J＝1.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝10.4，1.2Hz)，7.71(1H，t，J＝8.6Hz)，7.61(1H，t，J＝1.8Hz)，7.53-7.50(1H，m)，7.40(1H，t，J＝8.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.4，2.5Hz)，5.29(2H，s)，4.20(2H，d，J＝7.4Hz)，1.35-1.28(1H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.41-0.38(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
酸-52：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯酚
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用2-氯-5-(环丙基甲氧基)嘧啶(600mg，3.3mmol)，以94％的产率(740mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.46(2H，s)，7.92(1H，d，J＝7.4Hz)，7.83-7.81(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.8，7.4Hz)，5.05(1H，br.s)，3.96(2H，d，J＝6.7Hz)，1.35-1.24(1H，m)，0.74-0.68(2H，m)，0.43-0.39(2H，m)，MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯酚(酸-52的步骤1，300mg，1.2mmol)，以85％的产率(410mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.46(2H，s)，8.06(2H，d，J＝7.9Hz)，8.01-7.97(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.07-7.04(1H，m)，5.23(2H，s)，3.96(2H，d，J＝7.4Hz)，3.92(3H，s)，1.35-1.25(1H，m)，0.74-0.68(2H，m)，0.43-0.39(2H，m)，MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-52的步骤2，400mg，1.0mmol)，以99％的产率(380mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.51(2H，s)，8.14(2H，d，J＝8.6Hz)，8.19-7.97(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，t，J＝8.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，5.26(2H，s)，3.97(2H，d，J＝6.7Hz)，1.37-1.27(1H，m)，0.74-0.69(2H，m)，0.44-0.40(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
酸-53：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯酚(酸-52的步骤1，150mg，0.62mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(153mg，0.62mmol)，以83％的产率(210mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.47(2H，s)，8.03-7.98(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝10.4，1.2Hz)，7.68(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.07-7.05(1H，m)，5.29(2H，s)，3.96(2H，d，J＝6.7Hz)，3.93(3H，s)，1.36-1.26(1H，m)，0.73-0.70(2H，m)，0.43-0.40(2H，m)，MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-53的步骤1，210mg，0.51mmol)，以84％的产率(170mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.47(2H，s)，8.02-7.97(2H，m)，7.89-7.86(1H，m)，7.78-7.75(1H，m)，7.68-7.63(1H，m)，7.42-7.37(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，5.28(2H，s)，3.96(2H，d，J＝7.3Hz)，1.35-1.27(1H，m)，0.73-0.68(2H，m)，0.43-0.38(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
酸-54：4-(((4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)苯甲酸
＜步骤1＞：4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-醇
通过与酸-1的步骤2相似的方法，使用1-溴-4-(环丙基甲氧基)苯(1.0g，4.4mmol)，以63％的产率(670mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.49(2H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.11(1H，m)，7.02(1H，t，J＝2.4Hz)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，4.76(1H，s)，3.84(2H，d，J＝6.7Hz)，1.36-1.24(1H，m)，0.69-0.64(2H，m)，0.39-0.35(2H，m)，未观测到OH，MS(ESI)m/z:241(M+H)+。
＜步骤2＞：4-(((4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-醇(酸-54的步骤1，300mg，1.2mmol)，以82％的产率(400mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.48(4H，m)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17-7.15(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93-6.87(1H，m)，5.18(2H，s)，3.93(3H，s)，3.84(2H，d，J＝6.7Hz)，1.35-1.25(1H，m)，0.69-0.64(2H，m)，0.39-0.35(2H，m)。
＜步骤3＞：4-(((4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-(((4'-(环丙基甲氧基)-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(酸-54的步骤2，400mg，1.0mmol)，以91％的产率(350mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.13(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.18-7.16(2H，m)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92-6.88(1H，m)，5.21(2H，s)，3.84(2H，d，J＝6.7Hz)，1.35-1.25(1H，m)，0.68-0.64(2H，m)，0.39-0.35(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:373(MH)-。
酸-55：4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：1-(环丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑
将在DMF(10mL)中的3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(1.4g，8.2mmol)、(溴甲基)环丙烷(1.3g，9.8mmol)及碳酸钾(3.4g，24.5mmol)的混合物在55℃搅拌了12小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(80mL×2)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(9:1至5:1)洗提来获得了1.1g(61％的产率)的标题化合物，为淡黄色固体。此外，还获得了127mg(7％的产率)的区域异构体(regio isomer)，为更具有极性的产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40-7.36(1H，m)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，6.55(1H，d，J＝1.8Hz)，4.05(2H，d，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，1.38-1.29(1H，m)，0.70-0.63(2H，m)，0.42-0.37(2H，m)，MS(ESI)m/z:229(M+H)+。
＜步骤2＞：3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯酚
向在DCM(10mL)中的1-(环丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(酸-55的步骤1，1.3g，5.7mmol)的搅拌溶液，在-20℃滴加1M三溴化硼(14.1mL，14.1mmol)，并将反应混合物搅拌预热至室温2小时。将该反应混合物用水(100mL)冷却，用DCM(80mL×2)萃取，用水(50mL)清洗DCM结合层，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(5:1至2:1)洗提来获得了511mg(42％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.53(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.35(1H，m)，7.32-7.28(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，6.79-6.75(1H，m)，6.53-6.51(1H，m)，6.1(1H，br.s)，4.03(1H，d，J＝7.3Hz)，1.37-1.29(1H，m)，0.68-0.62(2H，m)，0.42-0.37(2H，m)，未观测到OH，MS(ESI)m/z:215(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯酚(酸-55的步骤2，100mg，0.47mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(138mg，0.56mmol)，以定量产率(185mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.86(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝10.4，1.8Hz)，7.66(1H，t，J＝7.4Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49-7.47(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.31(1H，t，J＝7.4Hz)，6.93-6.89(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，5.25(2H，s)，4.04(2H，d，J＝6.7Hz)，3.93(3H，s)，1.40-1.28(1H，m)，0.70-0.64(2H，m)，0.43-0.38(2H，m)，MS(ESI)m/z:381(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-55的步骤3，178mg，0.47mmol)，以87％的产率(150mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 7.83-7.78(1H，m)，7.80(1H，s)，7.74-7.68(2H，m)，7.46-7.39(2H，m)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，6.98-6.94(1H，m)，6.72(1H，d，J＝2.4Hz)，5.27(2H，s)，4.00(2H，d，J＝7.4Hz)，1.32-1.23(1H，m)，0.56-0.51(2H，m)，0.41-0.35(2H，m)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:367(M+H)+。
酸-56：4-((3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
＜步骤1＞：4-环丙基-1-(3-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二酮
向在THF(15mL)中的1-(3-甲氧基苯基)乙酮(1.0g，6.6mmol)搅拌溶液，在-78℃滴加在THF(1.3M，7.7mL，10.0mmol)中的双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液，并将反应混合物在78℃搅拌1小时。接着，向反应混合物添加在THF(5mL)中的2-环丙基乙酰氯溶液，并使所获得的混合物预热至室温。在室温搅拌24小时之后，添加了饱和NH4Cl水溶液(100mL)，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将所结合的有机层用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(10:1至3:1)洗提来获得了438mg(28％的产率)的标题化合物，为无色油。
MS(ESI)m/z:233(M+H)+。
＜步骤2＞：5-(环丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)异噁唑
将在异丙醇(5mL)中的盐酸羟胺(119mg，1.7mmol)及Et3N(0.24mL，1.7mmol)的混合物搅拌了10分钟。接着，将TFA(0.27mL，3.5mmol)及4-环丙基-1-(3-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二酮依次添加至反应混合物，并在60℃搅拌12小时。浓缩反应混合物，将残留物用EtOAc(50mL)稀释，用清洗饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(10:1)洗提来获得了337mg(90％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.39-7.29(3H，m)，6.99-6.94(1H,m)，6.47(1H，s)，3.87(3H，s)，2.62(2H，d，J＝6.7Hz)，1.10-1.00(1H，m)，0.63-0.57(2H，m)，0.31-0.25(2H，m)，MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
＜步骤3＞：3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯酚
通过与相似的方法步骤2酸-55，使用5-(环丙基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)异噁唑(酸-56的步骤2，335mg，1.5mmol)，以69％的产率(215mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.82(1H，br.s)，7.36-7.24(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.52(1H，s)，2.65(1H，d，J＝7.4Hz)，1.13-1.05(1H，m)，0.65-0.60(2H，m)，0.31-0.26(2H，m)，未观测到OH，MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯酚(酸-56的步骤3，100mg，0.47mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(138mg，0.56mmol)，以定量产率(190mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.87(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝10.4，1.2Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43-7.36(3H，m)，7.06-7.03(1H，m)，6.48(1H，s)，5.24(2H，s)，3.94(3H，s)，2.62(2H，d，J＝6.7Hz)，1.10-1.00(1H，m)，0.63-0.57(2H，m)，0.31-0.25(2H，m)，MS(ESI)m/z:382(M+H)+。
＜步骤5＞：4-((3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(酸-56的步骤4，190mg，0.50mmol)，以92％的产率(168mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 13.4(1H，br.s)，7.83(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.76-7.70(2H，m)，7.53(1H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.20-7.15(1H，m)，7.06(1H，s)，5.32(2H，s)，2.57(2H，d，J＝6.7Hz)，1.06-0.98(1H，m)，0.55-0.50(2H，m)，0.28-0.23(2H，m)，MS(ESI)m/z:368(M+H)+。
酸-57：4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-{1,1'-联苯基}-3-羧酸
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丙基甲氧基)环丙基苯甲酸甲酯
通过与酸-46的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-羟基苯甲酸(1.0g，4.6mmol)，以98％的产率(1.5g，淡黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，4.14(2H，d，J＝5.1Hz)，3.89(2H，d，J＝6.4Hz)，1.35-1.20(2H，m)，0.67-0.58(4H，m)，0.43-0.33(4H，m)，MS(ESI)m/z:325(M+H)+。
＜步骤2＞：4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-{1,1'-联苯基}-3-环丙基羧酸甲酯
向在二噁烷/饱和NaHCO3水溶液(10mL/5mL)中的3-氟-N-(甲基磺酰基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(硼酸盐-2的步骤4，200mg，0.45mmol)、5-溴-2-(环丙基甲氧基)环丙基苯甲酸甲酯(酸-57的步骤1，174mg，0.53mmol)的混合物添加了双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(36mg，0.045mmol),并将反应混合物在100℃搅拌了1小时。接着，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液稀释，用DCM(50mL×2)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离了不溶物质，并浓缩滤液来获得了182mg(72％的产率)的标题化合物，为棕色胶状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.73-7.57(4H，m)，7.34(1H，t，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.3，1.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7H)，6.93(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，5.26(2H，s)，4.22(2H，d，J＝7.3Hz)，3.95(2H，d，J＝6.4Hz)，3.42(3H，s)，1.98(1H，br.s)，1.38-1.21(2H，m)，0.68-0.58(4H，m)，0.47-0.35(4H，m)，MS(ESI)m/z:568(M+H)+。
＜步骤3＞：4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-{1,1'-联苯基}-3-羧酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-{1,1'-联苯基}-3-环丙基羧酸甲酯(酸-57的步骤2，182mg，0.32mmol)，以91％的产率(150mg，棕色胶状物)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:514(M+H)+。
＜硼酸盐部分＞
硼酸盐-1：N-(甲基磺酰基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴苯酚(1.0g，5.8mmol)，以99％的产率(1.8g，无色胶状物)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17-7.09(3H，m)，6.91-6.88(1H，m)，5.11(2H，s)，3.93(3H，s)，MS(ESI)m/z:321(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(硼酸盐-1的步骤1，1.8g，5.7mmol)，以定量产率(1.8g，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:306(M-H)-。
＜步骤3＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
向在DMF(40mL)中的4-((3-溴苯氧基)甲基)苯甲酸(硼酸盐-1的步骤2，1.8g，5.7mmol)、甲基磺酰胺(1.6g，17.2mmol)及DMAP(1.4g，11.5mmol)的搅拌溶液，在室温下添加了EDC(2.2g，11.5mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌20小时，用EtOAc/正己烷(4:1，150mL)稀释，用0.5M氢氯酸(100mL)、水(50mL)清洗，然后用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，用EtOAc/MeOH(20:1)洗提之后，由乙酸乙酯及正己烷混合溶剂进行固化。通过过滤收集固体来获得了1.4g(65％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 12.15(1H，br.s)，7.96(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.24(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，7.06-7.02(1H，m)，5.23(2H，s)，2.50(3H,s)，MS(ESI)m/z:384(MH)-。
＜步骤4＞：N-(甲基磺酰基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺
向在DMSO(20mL)中的4-((3-溴苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(硼酸盐-1的步骤3，800mg，2.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(790mg，3.1mmol)及{1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁}二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(170mg，0.21mmol)添加了乙酸钾(613mg，6.3mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌20小时并冷却至室温。将该反应混合物用EtOAc/正己烷(4:1，60mL)稀释，用水(30mL×3)清洗之后用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(1:4)洗提来获得了457mg(51％的产率)的标题化合物，为棕色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.75(1H，br.s)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.42(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.07(1H，ddd，J＝8.2，2.7，1.2Hz)，5.17(2H，s)，3.44(3H，s)，1.35(12H，s)，MS(ESI)m/z:432(M+H)+。
硼酸盐-2：3-氟-N-(甲基磺酰基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴苯酚(2.0g，11.6mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.9g，11.6mmol)，以99％的产率(3.9g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.86(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝10.4，1.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，7.19-7.11(3H，m)，6.93-6.89(1H，m)，5.16(2H，s)，3.93(3H，s)。
＜步骤2＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(硼酸盐-2的步骤1，2.7g，8.5mmol)，以97％的产率(2.7g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 13.35(1H，br.s)，7.82(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.75-7.67(2H，m)，7.34-7.24(2H，m)，7.21-7.16(1H，m)，7.07(1H，ddd，J＝8.6，2.8，0.8Hz)，5.25(2H，s)，MS(ESI)m/z:325(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸(硼酸盐-2的步骤2，2.7g，8.2mmol)，以84％的产率(2.8g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.71-7.63(3H，m)，7.23-7.12(3H，m)，6.95-6.88(1H，m)，5.18(2H，s)，3.44(3H，s)，未观测到NH，MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
＜步骤4＞：3-氟-N-(甲基磺酰基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(硼酸盐-2的步骤3，2.8g，6.9mmol)，以定量产率(3.1g，淡棕色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.95(1H，br.s)，7.73(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68-7.61(2H，m)，7.48-7.43(2H，m)，7.32(1H，t，J＝7.7Hz)，7.08(1H，ddd，J＝8.2，2.8，1.2Hz)，5.22(2H，s)，3.44(3H，s)，1.35(12H，s)，MS(ESI)m/z:450(M+H)+。
硼酸盐-3：4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴-5-氟苯酚(2.5g，13.1mmol)，以97％的产率(4.3g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.10-8.04(2H，m)，7.50-7.45(2H，m)，6.95-6.92(1H，m)，6.90-6.86(1H，m)，6.65-6.60(1H，m)，5.09(2H，s)，3.93(3H，s)，MS(ESI)m/z:339.1(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(硼酸盐-3的步骤1，4.3g，12.7mmol)，以87％的产率(3.6g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.20-8.12(2H，m)，7.56-7.48(2H，m)，6.98-6.86(2H，m)，6.68-6.60(1H，m)，5.12(2H，s)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:323(MH)-。
＜步骤3＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)苯甲酸(硼酸盐-3的步骤2，3.6g，11.0mmol)，以88％的产率(3.9g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 12.17(1H，br.s)，8.00-7.93(2H，m)，7.62-7.55(2H，m)，7.17-7.10(2H，m)，7.04-6.96(1H，m)，5.26(2H，s)，3.38(3H，s)，MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
＜步骤4＞：4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(硼酸盐-3的步骤3，3.0g，7.5mmol)，以93％的产率(3.1g，淡棕色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝2.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，6.76(1H，dt，J＝10.5，2.3Hz)，5.14(2H，s)，3.41(3H，s)，1.34(12H，s)，MS(ESI)m/z:448(MH)-。
硼酸盐-4：3-氟-4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴-5-氟苯酚(1.9g，10.1mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.5g，10.1mmol)，以86％的产率(3.1g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.87(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝10.4，1.5Hz)，7.56(1H，t，J＝7.5Hz)，6.97-6.94(1H，m)，6.92-6.88(1H，m)，6.65(1H，dt，J＝10.4，2.2Hz)，5.14(2H，s)，3.94(3H，s)。
＜步骤2＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(硼酸盐-4的步骤1，3.1g，8.8mmol)，以97％的产率(2.9g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 7.85-7.77(1H，m)，7.72-7.65(2H，m)，7.17-7.10(2H，m)，7.05-6.98(1H，m)，5.24(2H，s)，未观测到COOH，MS(ESI)m/z:341(MH)-。
＜步骤3＞：4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸(硼酸盐-4的步骤2，3.3g，9.5mmol)，以84％的产率(3.4g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.74-7.61(3H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.91(1H，dt，J＝8.0，1.8Hz)，6.65(1H，dt，J＝10.4，2.3Hz)，5.16(2H，s)，3.45(3H，s)，未观测到NH，MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
＜步骤4＞：3-氟-4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(硼酸盐-4的步骤3，3.1g，7.3mmol)，以55％的产率(1.9g，棕色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.72-7.62(3H，m)，7.22(1H，d，J＝2.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.78(1H，dt，J＝10.4，2.4Hz)，5.20(2H，s)，3.45(3H，s)，1.35(12H，s)，未观测到NH，MS(ESI)m/z:466(MH)-。
硼酸盐-5：3-氟-4-((4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴-4-氟苯酚(850mg，4.5mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.2g，4.9mmol)，以88％的产率(1.4g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.88-7.84(1H，m)，7.78-7.73(1H，m)，7.60-7.54(1H，m)，7.20-7.15(1H，m)，7.08-7.02(1H，m)，6.91-6.85(1H，m)，5.13(2H，s)，3.93(3H，s)。
＜步骤2＞：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(硼酸盐-5的步骤1，1.4g，3.9mmol)，以96％的产率(1.3g，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:341(M-H)-。
＜步骤3＞：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲酸(硼酸盐-5的步骤2，1.3g，3.7mmol)，以85％的产率(1.3g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 12.28(1H，br.s)，7.85-7.78(2H，m)，7.75-7.67(1H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.37-7.30(1H，m)，7.18-7.07(1H，m)，5.25(2H，s)，3.39(3H，s)，MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
＜步骤4＞：3-氟-4-((4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(硼酸盐-5的步骤3，500mg，1.2mmol)，以92％的产率(514mg，淡棕色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.75-7.60(3H，m)，7.35-7.30(1H，m)，7.05-6.94(2H，m)，5.17(2H，s)，3.44(3H，s)，1.37(12H，s)，未观测到NH，MS(ESI)m/z:466(MH)-。
硼酸盐-6：N-(甲基磺酰基)-6-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)烟酰胺
＜步骤1＞：6-((3-溴苯氧基)甲基)烟酸甲酯
通过与酸-40的步骤1相似的方法，使用3-溴苯酚(2.9g，16.5mmol)，以75％的产率(3.6g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.19(1H，d，J＝1.2Hz)，8.33(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17-7.12(3H，m)，6.92-6.88(1H，m)，5.24(2H，s)，3.97(3H，s)，MS(ESI)m/z:322(M+H)+。
＜步骤2＞：6-((3-溴苯氧基)甲基)烟酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用6-((3-溴苯氧基)甲基)烟酸甲酯(硼酸盐-6的步骤1，1.2g，3.7mmol)，以定量产率(1.1g，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:308(M+H)+。
＜步骤3＞：6-((3-溴苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)烟酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用6-((3-溴苯氧基)甲基)烟酸(硼酸盐-6的步骤2，1.1g，3.7mmol)，以57％的产率(822mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.21(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝7.8，0.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，5.25(2H，s)，3.14(3H，s)，未观测到NH，MS(ESI)m/z:385，387(M+H)+。
＜步骤4＞：N-(甲基磺酰基)-6-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)烟酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤4相似的方法，使用6-((3-溴苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)烟酰胺(硼酸盐-6的步骤3，700mg，1.8mmol)，以86％的产率(674mg，棕色泡沫状物)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.06(1H，s)，8.21-8.17(1H，m)，7.69-7.59(1H，m)，7.44-7.42(2H，m)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.07-7.03(1H，m)，5.24(2H，s)，3.37(3H，s)，1.34(12H，s)，未观测到NH，MS(ESI)m/z:433(M+H)+。
＜芳基卤化物部分＞
芳基卤化物-1：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴-2-氟苯酚(300mg，1.6mmol)，以69％的产率(365mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.11(1H，m)，6.93-6.88(2H，m)，5.20(2H，s)，3.92(3H，s)，MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
＜步骤2＞：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(芳基卤化物-1的步骤1，360mg，1.1mmol)，以90％的产率(311mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:323(M-H)-。
＜步骤3＞：4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用4-((3-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸(芳基卤化物-1的步骤2，311mg，0.96mmol)，以93％的产率(356mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
芳基卤化物-2：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
＜步骤1＞：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
通过与酸-1的步骤3相似的方法，使用3-溴-5-羟基苄腈(240mg，1.2mmol)，以69％的产率(365mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42-7.39(1H，m)，7.38-7.35(1H，m)，7.16-7.14(1H，m)，5.14(2H，s)，3.94(3H，s)。
＜步骤2＞：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸
通过与酸-1的步骤4相似的方法，使用4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(芳基卤化物-2的步骤1，405mg，1.2mmol)，以定量产率(413mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:330(M+H)+。
＜步骤3＞：4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与硼酸盐-1的步骤3相似的方法，使用4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸(芳基卤化物-2的步骤2，412mg，1.2mmol)，以71％的产率(361mg，白色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
芳基卤化物-3：3-溴-6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶
＜步骤1＞：3-溴-6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.0g，4.0mmol)，以86％的产率(0.97g，无色液体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.48(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(2H，d，J＝7.3Hz)，2.48(3H，s)，1.30-1.22(1H，m)，0.63-0.57(2H，m)，0.36-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
芳基卤化物-4：5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶
＜步骤1＞：5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(1.0g，5.7mmol)及(四氢呋喃-3-基)甲醇(0.64g，6.3mmol)，以71％的产率(1.0g，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，4.26(1H，dd，J＝10.4，6.7Hz)，4.17(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，3.93-3.83(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝14.7，7.4Hz)，3.67(1H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，2.77-2.69(1H，m)，2.13-2.05(1H，m)，1.76-1.68(1H，m)，MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
芳基卤化物-5：3-溴-6-(环丁基甲氧基)-2-甲基吡啶
＜步骤1＞：3-溴-6-(环丁基甲氧基)-2-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.0g，4.0mmol)及环丁基甲醇(0.38g，4.4mmol)，以19％的产率(196mg，无色液体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
芳基卤化物-6：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,5-二溴-3-甲基吡啶(8.0g，31.9mmol)，以83％的产率(6.4g，无色液体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，0.9Hz)，4.12(2H，d，J＝6.9Hz)，2.19(3H，s)，1.33-1.21(1H，m)，0.63-0.54(2H，m)，0.37-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
芳基卤化物-7：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(0.77g，4.1mmol)，以73％的产率(0.72g，淡黄色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
芳基卤化物-8：5-溴-3-氯-2-(环丙基甲氧基)吡啶
＜步骤1＞：5-溴-3-氯-2-(环丙基甲氧基)吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-3-氯-2-氟吡啶(1.5g，7.1mmol)，以94％的产率(1.8g，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，4.20(2H，d，J＝7.3Hz)，1.37-1.26(1H，m)，0.65-0.58(2H，m)，0.41-0.34(2H，m)。
芳基卤化物-9：3-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
＜步骤1＞：3-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氟吡啶(0.86g，4.9mmol)及3-(羟基甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，5.8mmol)，以68％的产率(1.1g，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，dd，J＝2.6，0.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.9，0.6Hz)，4.40(2H，d，J＝6.7Hz)，4.06(2H，t，J＝8.7Hz)，3.77(2H，dd，J＝8.7，5.2Hz)，2.99-2.92(1H，m)，1.44(9H，s)，MS(ESI)m/z:343(M+H)+。
芳基卤化物-10：(5-溴-2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丁基甲氧基)环丁基烟酸甲酯
通过与相似的方法步骤1酸-46，使用5-溴-2-氯烟酸甲酯(250mg，1.0mmol)，以55％的产率(195mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，4.34(2H，d，J＝6.9Hz)，4.28(2H，d，J＝6.9Hz)，2.85-2.67(2H，m)，2.18-2.07(4H，m)，2.01-1.79(8H，m)，MS(ESI)m/z:354(M+H)+。
＜步骤2＞：(5-溴-2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇
向在THF(2mL)中的5-溴-2-(环丁基甲氧基)环丁基烟酸甲酯(芳基卤化物-10的步骤1，100mg，0.28mmol)搅拌溶液，在0℃添加了氢化铝锂(21mg，0.57mmol)，并将反应混合物在室温搅拌了1小时。向该反应混合物添加了10％柠檬酸水溶液，用DCM(10mL×2)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(1:1至1:3)洗提来获得了48mg(63％的产率)的标题化合物，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，4.63(2H，d，J＝6.4Hz)，4.30(2H，d，J＝6.9Hz)，2.83-2.70(1H，m)，2.23-2.17(1H，m)，2.17-2.07(2H，m)，2.01-1.79(4H，m)，MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
芳基卤化物-11：(3-溴-6-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
＜步骤1＞：3-溴-6-(环丁基甲氧基)吡啶甲酸
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用3-溴-6-氯吡啶甲酸乙酯(200mg，0.76mmol)，以定量产率(216mg，淡黄色胶状物)制备了标题化合物。在此条件下，获得了水解产物。
MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
＜步骤2＞：(3-溴-6-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
通过与芳基卤化物-10的步骤2相似的方法，使用3-溴-6-(环丁基甲氧基)吡啶甲酸(216mg，0.76mmol)，以15％的产率(31mg，淡黄色油制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，6.59(1H，dt，J＝8.7，0.9Hz)，4.67(2H，dd，J＝4.6，0.9Hz)，4.28(2H，d，J＝6.9Hz)，4.03(1H，t，J＝6.9Hz)，2.85-2.71(1H，m)，2.19-2.08(2H，m)，2.03-1.79(4H，m)，MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
芳基卤化物-12：2-氯-5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶
＜步骤1＞：2-氯-5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶
通过与酸-46的步骤1相似的方法，使用6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(200mg，1.4mmol)及(溴甲基)环丁烷(249mg，1.7mmol)，以94％的产率(160mg，无色液体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.89(1H，d，J＝3.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz)，3.94(2H，d，J＝6.1Hz)，2.80-2.72(1H，m)，2.34(3H，s)，2.18-2.10(2H，m)，2.00-1.83(4H，m)，MS(ESI)m/z:212(M+H)+。
芳基卤化物-13：2-氯-4-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
＜步骤1＞：2-氯-4-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2-氯-4-氟-3-甲基吡啶(200mg，1.4mmol)，以77％的产率(208mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.09(1H，d，J＝5.8Hz)，6.66(1H，d，J＝5.8Hz)，3.87(2H，d，J＝6.7Hz)，2.28(3H，s)，1.34-1.22(1H，m)，0.71-0.61(2H，m)，0.43-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:198(M+H)+。
芳基卤化物-14：2-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶
＜步骤1＞：2-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶
通过与酸-46的步骤1相似的方法，使用2-氯吡啶-4-醇(1.0g，7.7mmol)，以88％的产率(1.3g，淡棕色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，d，J＝5.5Hz)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝6.1，2.4Hz)，3.85(2H，d，J＝7.3Hz)，1.32-1.22(1H，m)，0.75-0.66(2H，m)，0.42-0.36(2H，m)，MS(ESI)m/z:184(M+H)+。
芳基卤化物-15：4-溴-2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
＜步骤1＞：4-溴-2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(200mg，1.1mmol)，以78％的产率(199mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.75(1H，d，J＝5.3Hz)，7.03(1H，d，J＝5.3Hz)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，2.31(3H，s)，1.35-1.21(1H，m)，0.63-0.54(2H，m)，0.40-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:242，244(M+H)+。
芳基卤化物-16：4-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
＜步骤1＞：4-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
将在DMSO(3mL)中的4-溴-2-氟吡啶(362mg，2.1mmol)、1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐(300mg，2.5mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol)的混合物在120℃搅拌。将该反应混合物用EtOAc/正己烷(4:1，50mL)稀释，用水(20mL×3)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(15:1)洗提来获得了289mg(58％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.96(1H，d，J＝5.0Hz)，6.68-6.66(2H，m)，3.43(2H，d，J＝6.4Hz)，3.07(3H，s)，1.08-0.98(1H，m)，0.54-0.48(2H，m)，0.29-0.23(2H，m)，MS(ESI)m/z:241(M+H)+。
芳基卤化物-17：2-氯-5-(环丁基甲氧基)吡嗪
＜步骤1＞：2-氯-5-(环丁基甲氧基)吡嗪
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,5-二氯吡嗪(1.0g，6.7mmol)及环丁基甲醇(0.64g，7.4mmol)，以85％的产率(1.1g，淡黄色液体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.07(1H，d，J＝1.2Hz)，8.00(1H，d，J＝1.2Hz)，4.27(2H，d，J＝6.7Hz)，2.82-2.73(1H，m)，2.17-2.09(2H，m)，2.02-1.82(4H，m)。
芳基卤化物-18：2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪
＜步骤1＞：2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用2,6-二氯吡嗪(1.0g，6.7mmol)，以83％的产率(1.0g，棕色液体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.17(1H，s)，8.15(1H，s)，4.19(2H，d，J＝7.4Hz)，1.37-1.25(1H，m)，0.70-0.65(2H，m)，0.42-0.38(2H，m)。
芳基卤化物-19：4-氯-6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶
＜步骤1＞：4-氯-6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶
向在THF(25mL)中的4,6-二氯-5-甲基嘧啶(1.0g，6.1mmol)，环丙基甲醇(0.49g，6.8mmol)搅拌溶液，在0℃添加了叔丁醇钾(0.83g，7.4mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌了2小时。向该反应混合物添加了饱和NH4Cl水溶液(20mL)及水(80mL)，并用EtOAc(80mL)萃取。该有机层用水(80mL×2)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(99:1至95:5)洗提来获得了1.2g(98％的产率)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.38(1H，s)，4.27-4.18(2H，d，J＝7.4Hz)，2.25(3H，s)，1.34-1.24(1H，m)，0.65-0.59(2H，m)，0.38-0.34(2H，m)，MS(ESI)m/z:199(M+H)+。
芳基卤化物-20：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶
＜步骤1＞：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶
通过与酸-1的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(200mg，0.96mmol)，以50％的产率(117mg，橙色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.41(1H，s)，4.16(2H，d，J＝7.0Hz)，2.55(3H，s)，1.38-1.23(1H，m)，0.68-0.55(2H，m)，0.43-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
芳基卤化物-21：5-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基嘧啶-2-胺
＜步骤1＞：5-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基嘧啶-2-胺
通过与芳基卤化物-16的步骤1相似的方法，使用5-溴-2-氯嘧啶(250mg，1.3mmol)，以82％的产率(258mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.27(2H，s)，3.49(2H，d，J＝6.4Hz)，3.17(3H，s)，1.11-1.01(1H，m)，0.53-0.47(2H，m)，0.29-0.24(2H，m)，MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
芳基卤化物-22：(2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸叔丁酯
＜步骤1＞：3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯酚
通过与相似的方法步骤1酸-46，使用5-溴苯-1,3-二醇(1.7g，8.9mmol)，以63％的产率(451mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 6.65-6.63(1H，m)，6.60-6.58(1H，m)，6.34-6.32(1H，m)，4.88(1H，s)，3.75(2H，d，J＝7.3Hz)，1.29-1.20(1H，m)，0.67-0.61(2H，m)，0.36-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:241(MH)-。
＜步骤2＞：(2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸叔丁酯
向在DMF(6mL)中的3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯酚(芳基卤化物-22的步骤1，220mg，0.91mmol)、(2-溴乙基)胺甲酸叔丁酯(406mg，1.8mmol)及碘化钾的搅拌溶液添加了碳酸铯(885mg，2.7mmol)，并在90℃搅拌了3小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL×3)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(10:1)洗提来获得了348mg(100％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 6.67-6.63(2H，m)，6.39-6.37(1H，m)，4.93(1H，br.s)，3.99-3.95(2H，m)，3.75(2H，d，J＝7.3Hz)，3.53-3.47(2H，m)，1.45(9H，s)，1.29-1.20(1H，m)，0.67-0.62(2H，m)，0.36-0.31(2H，m)。
芳基卤化物-23：2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙酰胺
＜步骤1＞：2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙酰胺
通过与芳基卤化物-22步骤2相似的方法，使用2-氯乙酰胺(169mg，1.8mmol)，以84％的产率(227mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 6.73-6.72(1H，m)，6.69-6.68(1H，m)，6.43(1H，br.s)，6.42-6.40(1H，m)，5.68(1H，br.s)，4.45(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.9Hz)，1.30-1.21(1H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.36-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:300(M+H)+。
芳基卤化物-24：1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
＜步骤1＞：1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
通过与芳基卤化物-22步骤2相似的方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(257mg，1.9mmol)，以85％的产率(317mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 6.68-6.65(2H，m)，6.43-6.41(1H，m)，4.08-4.05(2H，m)，3.75-3.71(4H，m)，3.44(3H，s)，1.30-1.20(1H，m)，0.66-0.61(2H，m)，0.35-0.30(2H，m)，MS(ESI)m/z:301(M+H)+。
芳基卤化物-25：2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙醇
＜步骤1＞：2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙醇
向在DMF(8mL)中的3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯酚(芳基卤化物-22的步骤1，300mg，1.2mmol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(443mg，1.9mmol)及碘化钾的搅拌溶液添加了碳酸铯(1.2g，3.7mmol)，并在70℃搅拌了2小时。去除溶剂之后，通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(30:1)洗提来获得了TBS保护化合物。将残留物溶解于THF(6mL)，在室温搅拌并添加了在THF(2.5mL，2.5mmol)中的1M TBAF，并将反应混合物在室温搅拌了1小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL×3)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过硅胶管柱层析法纯化残留物，并用正己烷/EtOAc(2:1)洗提来获得了318mg(90％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 6.68-6.66(2H，m)，6.42-6.40(1H，m)，4.05-4.02(2H，m)，3.96-3.92(2H，m)，3.76(2H，d，J＝6.9Hz)，1.96(1H，t，J＝6.4Hz)，1.30-1.20(1H，m)，0.68-0.62(2H，m)，0.36-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:287(M+H)+。
芳基卤化物-26：(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)(吗啉基)甲酮
＜步骤1＞：(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)(吗啉基)甲酮
向在DMF(1.5mL)中的3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸(100mg，0.37mmol)、吗啉(64mg，0.74mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)，在室温下添加了HBTU，并将反应混合物在50℃搅拌了1小时。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(5mL×2)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过NH凝胶管柱层析法纯化了残留物，并仅用EtOAc洗提来获得了125mg(100％的产率)的标题化合物，为无色油。
MS(ESI)m/z:340(M+H)+。
芳基卤化物-27：3-溴-5-(环丙基甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺
＜步骤1＞：3-溴-5-(环丙基甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺
通过与芳基卤化物-26的步骤1相似的方法，使用甲胺盐酸盐(374mg，5.5mmol)，以92％的产率(144mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
芳基卤化物-28：3-溴-5-(环丙基甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
＜步骤1＞：3-溴-5-(环丙基甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
通过与芳基卤化物-26的步骤1相似的方法，使用二甲胺盐酸盐(451mg，5.5mmol)，以92％的产率(152mg，淡黄色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:298(M+H)+。
芳基卤化物-29：2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
＜步骤1＞：2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
通过与芳基卤化物-22步骤2相似的方法，使用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(200mg，1.6mmol)，以87％的产率(236mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 6.69-6.68(2H，m)，6.46-6.45(1H，m)，4.64(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.9Hz)，3.06(3H，s)，2.99(3H，s)，1.30-1.20(1H，m)，0.67-0.61(2H，m)，0.36-0.31(2H，m)，MS(ESI)m/z:328(M+H)+。
芳基卤化物-30：(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮
＜步骤1＞：(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮
通过与芳基卤化物-26的步骤1相似的方法，使用3-甲氧基吖丁啶盐酸盐(91mg，0.74mmol)，以36％的产率(45mg，无色油)制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:340(M+H)+。
芳基卤化物-31：2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙醇
＜步骤1＞：3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲醛
通过与酸-46的步骤1相似的方法，使用3-溴-5-羟基苯甲醛(800mg，4.0mmol)，以95％的产率(969mg，无色油)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 9.89(1H，s)，7.57-7.56(1H，m)，7.33-7.30(2H，m)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，1.31-1.22(1H，m)，0.70-0.65(2H，m)，0.39-0.34(2H，m)。
＜步骤2＞：2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙醇
向DCM(5mL)中的3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲醛(芳基卤化物-31的步骤1，200mg，0.78mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(177mg，2.4mmol)及乙酸(0.14mL，2.4mmol)的搅拌混合物，在室温下添加了三乙酰氧基硼氢化钠，并将应混合物在室温搅拌5小时。向该反应混合物添加了饱和NaHCO3水溶液，直至混合物成为pH＝9。接着，用EtOAc(30mL)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过NH凝胶管柱层析法纯化了残留物，并用正己烷/EtOAc(2:1)洗提来获得了239mg(97％的产率)的标题化合物，为无色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.02(1H，s)，6.94-6.93(1H，m)，6.80(1H，s)，3.77(2H，d，J＝6.9Hz)，3.63(2H，t，J＝5.3Hz)，3.48(2H，s)，2.59(2H，t，J＝5.3Hz)，2.22(3H，s)，1.30-1.20(1H，m)，0.67-0.62(2H，m)，0.37-0.32(2H，m)，未观测到OH，MS(ESI)m/z:314，316(M+H)+。
芳基卤化物-32：2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙酰胺
＜步骤1＞：2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙酰胺
通过与芳基卤化物-31的步骤2相似的方法，使用2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(293mg，2.4mmol)，以53％的产率(257mg，白色固体)制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.02(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97(1H，br.s)，6.95-6.93(1H，m)，6.78(1H，d，J＝2.3Hz)，5.75(1H，br.s)，3.77(2H，d，J＝6.9Hz)，3.50(2H，s)，3,03(2H，s)，2.29(3H，s)，1.30-1.20(1H，m)，0.67-0.62(2H，m)，0.37-0.32(2H，m)，MS(ESI)m/z:327，329(M+H)+。
胺-1：N-(甲基磺酰基)-4-((3-(6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺二盐酸盐
＜步骤1＞：N-(甲基磺酰基)-4-((3-(6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺二盐酸盐
向EtOAc(1mL)中的4-(((5-(3-((4-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例11，179mg，0.30mmol)的搅拌混合物，在室温下添加了在EtOAc(10mL)中的4M氢氯酸，并将反应混合物在室温搅拌了1小时。浓缩该反应混合物来获得了140mg(82％的产率)的标题化合物，为黄色胶状物。
MS(ESI)m/z:496(M+H)+。
{表3-1}
Figure BDA0002386429880001241
{表3-2}
Figure BDA0002386429880001242
Figure BDA0002386429880001251
{表3-3}
Figure BDA0002386429880001252
Figure BDA0002386429880001261
{表4}
Figure BDA0002386429880001262
{表5-1}
Figure BDA0002386429880001263
Figure BDA0002386429880001271
{表5-2}
Figure BDA0002386429880001272
实施例合成部分
根据以下代表性工序(方法D、方法E及方法F)，制备了实施例化合物(实施例1至实施例177)。
方法D的代表性工序
以下实施例1制备代表方法D。
实施例1：N-(甲基磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺
向在DMF(2mL)中的4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酸(酸-7，30mg，0.072mmol)、甲基磺酰胺(20mg，0.22mmol)及DMAP(26mg，0.22mmol)的搅拌溶液，在室温下添加了EDC(41mg，0.22mmol)，并将反应混合物在室温彻夜搅拌。向该反应混合物添加了10％柠檬酸水溶液(1mL)，用EtOAc(3mL×2)萃取，将所结合的有机层用水(2mL×2)清洗，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过强阳离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)SCX，1g/6mL，SPE管柱，Biotage公司)纯化了残留物之后利用制备型LC-MS来获得了9.3mg(26％的产率)的标题化合物。
方法E的代表性工序
以下实施例85制备代表方法E。
实施例85：4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将在二噁烷/水(2mL/0.7mL)中的N-(甲基磺酰基)-4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(硼酸盐-1的步骤4，30mg，0.070mmol)、3-溴-6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶(芳基卤化物-3，20mg，0.083mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.0mg，0.0035mmol)及碳酸钾的混合物在100℃搅拌了2小时。将该反应混合物用水(4mL)及饱和柠檬酸水溶液稀释，直至混合物成为pH＝4。将该混合物用EtOAc(3mL×2)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。通过强阴离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)PE-AX，1g/6mL，SPE管柱，Biotage)纯化了残留物之后利用制备型LC-MS来获得了10.9mg(34％的产率)的标题化合物。
适用方法E的实施例的任一情况下，可以用双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)或钯(II)等替代四(三苯基膦)钯(0)。
方法F的代表性工序
以下实施例171制备代表方法F。
实施例171：4-(((5-(3-((4-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯
向在DMF(1mL)中的N-(甲基磺酰基)-4-((3-(6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺二盐酸盐(胺-1的步骤1，25mg，0.050mmol)及二异丙基乙胺(0.035mL，0.20mmol)的搅拌溶液，在室温下添加了氯甲酸乙酯(10mg，0.090mmol)，并在室温搅拌了1小时。将该反应混合物用10％柠檬酸水溶液(1mL)稀释，用EtOAc(2mL×3)萃取，并用硫酸钠进行了干燥。通过过滤分离不溶物质，并浓缩滤液。将残留物通过制备型LC-MS纯化来获得了2.5mg(9％的产率)的标题化合物。
实施例157：4-(((3'-(2-氨基乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-{1,1'-联苯基}-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过与相似的步骤方法E，使用3-氟-4-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(硼酸盐-4的步骤4，40mg，0.086mmol)及(2-(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸叔丁酯(芳基卤化物-22的步骤2，50mg，0.13mmol)，制备了N保护化合物。接着，将该保护化合物溶解于DCM(2mL)及TFA(1mL)并添加至混合物，在室温搅拌了20分钟。将该混合物真空浓缩，并通过强离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)SCX，1g/6mL，SPE管柱，Biotage公司)纯化了残留物之后利用制备型LC-MS来获得了8.6mg(18％的产率)的标题化合物。
根据方法D、方法E或方法F中描述的工序，使用示于表6的反应物-1及反应物-2来制备了其他实施例。该反应物-1及反应物-2为市售品或可以通过本领域技术人员公知的方法获得，除非在合成部分中有提及。
通过LC-MS观察到的所有实施例的MS(阳性或阴性模式)及保留时间示于表7。实施例2、14、30、32、46、54、63、96及139的1H-NMR示于表8。
{表6-1}
Figure BDA0002386429880001291
Figure BDA0002386429880001301
{表6-2}
Figure BDA0002386429880001302
Figure BDA0002386429880001311
{表6-3}
Figure BDA0002386429880001312
Figure BDA0002386429880001321
{表6-4}
Figure BDA0002386429880001322
Figure BDA0002386429880001331
{表6-5}
Figure BDA0002386429880001332
Figure BDA0002386429880001341
{表6-6}
Figure BDA0002386429880001342
{表6-7}
Figure BDA0002386429880001351
{表6-8}
Figure BDA0002386429880001361
{表6-9}
Figure BDA0002386429880001371
{表6-10}
Figure BDA0002386429880001381
{表6-11}
Figure BDA0002386429880001391
{表6-12}
Figure BDA0002386429880001401
{表6-13}
Figure BDA0002386429880001411
{表6-14}
Figure BDA0002386429880001421
{表6-15}
Figure BDA0002386429880001431
{表6-16}
Figure BDA0002386429880001441
{表6-17}
Figure BDA0002386429880001451
{表7-1}
Figure BDA0002386429880001461
{表7-2}
Figure BDA0002386429880001471
{表7-3}
Figure BDA0002386429880001481
{表8-1}
Figure BDA0002386429880001491
{表8-2}
Figure BDA0002386429880001492
药理学分析
针对人体电位闸控钠通道的体外活性
化合物对电位闸控钠通道的抑制活性通过本领域中公知的方法确定。
通式(I)的双芳氧基衍生物对NaV1.7及NaV1.5通道的抑制能力通过后述的荧光共振能量转移(FRET)分析及电生理学分析来进行测定。
EFS-FRET分析
该筛选(screen)用于确定化合物对人体NaV1.7通道的影响，并利用FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上的96孔板式的电场刺激(EFS)系统。利用FRET染色体对DiSBAC2(3)和PTS18监测膜电位的变化。
细胞维护(Cell Maintenance)：
将在T225烧瓶中的表现人体NaV1.7通道的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，在5％CO2加湿培养箱中培养至80％的聚满度(confluence)。培养基组合物由包括Glutamax I、10％FCS、100单位/mL的青霉素及100μg/mL的潮霉素的HAM/F12构成。
规则：
-在实验之前，将各细胞系(1×105细胞/孔)接种至96孔板中。
-在37℃、5％CO2中培养24小时。
-用分析用缓冲液(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖，2mM CaCl2、1mMMgCl2、10mM HEPES，利用NaOH调整为pH7.4)，将各孔清洗2次。
-将包含10μM的PTS18和0.06％Pluronic F-127的第1加载溶液(loadingsolution)添加至分析用缓冲液
-黑暗中，在室温培养1小时。
-去除第1加载溶液并将包含12.5μM的DiSBAC2(3)、1.25mM的酸性黄(Xylene FastYellow)及0.0075％Pluronic F-127的第2加载溶液添加至分析用缓冲液。
-将板在黑暗中，室温下放置25分钟。
-将化合物溶液添加至分析用板
-将分析用板设置于FDSS并将EFS装置置于板上。
-通过FDSS测定EFS诱导的荧光反应。
该数据作为在440nm测定的强度的标准化比值(normalized ratios)而分析并报告。计算该等比值的过程如下：
{数学式1}
Figure BDA0002386429880001501
“FIR”＝荧光积分比值
＝通过基准值标准化的比值积分(EFS前)
使用设计成FDSS生成数据用的特定电脑程序来进行了该分析。使用XLfit绘制荧光比值来确定各化合物的IC50值。
FRET分析
该筛选用于确定化合物对人体NaV1.5通道的影响，并使用通过HamamatsuPhotonics的功能性药物筛选系统(FDSS)的细胞成像技术。利用FRET技术，通过荧光膜电位染色体对DiSBAC2(3)及CC2-DMPE检测了膜电位的变化。
细胞维护(Cell Maintenance)：
将在T225烧瓶中的表现人体NaV1.5通道的HEK293细胞在5％CO2加湿培养箱中培养至80％的聚满度。将表现人NaV1.5通道的HEK293细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素及500μg/mL遗传霉素的Dulbecco's Modified EagleMedium(高葡萄糖)培养基中维护。
规则：
-在实验之前，将各细胞系(1.5×104细胞/孔)接种至384孔板中。
-在37℃、5％CO2培养24小时。
-使用板清洗机，并用缓冲液#1(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mMCaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，利用NaOH调整为pH7.4)，将各孔清洗2次。
-将包含7.5μM的CC2-DMPE和0.06％Pluronic F-127的第1加载溶液添加至缓冲液#1中。
-黑暗中，在室温培养0.5小时。
-使用板清洗机，并用缓冲液#2(160mM胆碱、10mM D-葡萄糖、0.1mM CaCl2、1mMMgCl2、10mM HEPES，利用KOH调整为pH7.4)，将各孔清洗2次。
-将包含75μM的DiSBAC2(3)、2.5mM的酸性黄、10μM的溴氰菊酯或100μM的藜芦定碱(veratridine)及0.02％Pluronic F-127的第2加载溶液添加至缓冲液#2中。
-将化合物溶液添加至分析用板上，并在黑暗中，室温下放置30分钟。
-通过FDSS监测添加缓冲液#2的前后的荧光膜电位。
该数据作为在465nm和575nm通道中测定的强度的标准化比值(normalizedRatios)而分析并报告。计算该等比值的过程如下：
{数学式2}
FR＝(FI465最大值/FI575最小值)-(FI465B/FI575B)
“FR”＝荧光比值
“FI465B”＝作为465nm处的基准值的荧光强度平均值(Na+配体加成前)
“FI575B”＝作为575nm处的基准值的荧光强度平均值(Na+配位加成前)
“FI465最大值”＝Na+刺激后465nm处的荧光强度的最大值
“FI575最小值”＝Na+刺激后575nm处的荧光强度的最小值
{数学式3}
Figure BDA0002386429880001521
使用设计成FDSS生成数据用的特定电脑程序来进行了该分析。使用XLfit绘制荧光比值来确定各化合物的IC50值。
在上述分析中，所有被测化合物对NaV1.7均显示出约小于3μM的IC50。在上述分析中，优选的化合物对NaV1.7均显示出约小于1μM的IC50。
对NaV1.7的IC50＜0.50μM的化合物为：
实施例1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、63、64、65、66、68、69、70、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、158、159、160、161、163、164、165、166、170、172、173、174、175、176及177。
关于所有被测化合物，对NaV1.5的活性比为对NaV1.7的活性比的3倍以上。例如，在实施例2中，对NaV1.5的活性比和对NaV1.7的活性比分别大于30μM和0.084μM。
自动电生理分析
按照制造商的规格(Sophion)利用Qpatch HTX系统实施自动膜片钳记录法来评估对NaV1.5的抑制效果。
细胞外溶液和细胞内溶液包含如下成分：
细胞外记录溶液(mM)：137NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2,、10HEPES及10葡萄糖，并用NaOH调整成为pH7.4
细胞内溶液(mM)：135CsF、10NaCl、5EGTA及10HEPES，并用CsOH调整成为pH7.3。
为了评估化合物对NaV1.5的抑制效果，将细胞以-110mV钳住。将第1测试脉冲(测试1脉冲)施加至-10mV，然后以-70mV调整8秒(此时，50％通道失活)后，在-110mV、20毫秒的恢复期后，将第2脉冲(测试2脉冲)施加至-10mV。指令脉冲以30秒的间隔被传输。连续施用被测化合物溶液。
测试1及测试2脉冲诱发的峰值电流用Qpatch分析软体(Sophion)取样。从各调整结束时的3个数据点计算载体或被测化合物中的平均峰值电流。被测化合物的抑制效果(抑制率％)如下计算：
{数学式4}
抑制率％＝{1-平均峰值电流(化合物)/平均峰值电流(载体)}×l00
至少从2个细胞测定各浓度中的抑制效果(抑制率％)。针对测试浓度绘制平均抑制效果，并用Hill方程式分别计算测试1(关闭IC50)或测试2(失活IC50)的IC50值。使用XLfit(5.2.0.0.版本)进行数据分析。
在该模型中，本发明的所有被测化合物对NaV1.5显示出弱的抑制效果。例如，实施例30的失活的IC50大于30μM。
手动膜片钳分析
手动膜片钳记录使用电压钳放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)，在室温实施。用电极拔取器P-97(Sutter Instrument)拔取电极。当细胞内溶液充满时，电极电阻为1～3MOhm。在2～5kHz对电流进行低通滤波，并在10kHz进行数字取样。
人体NaV1.7和NaV1.5的细胞外溶液和细胞内溶液包含以下成分：
细胞外记录溶液(mM)：135NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES及10葡萄糖，用NaOH调整成为pH 7.4；及
细胞内溶液(mM)：120CsF、15NaCl、10EGTA及10HEPES，用CsOH调整成为pH7.2。
双脉冲规则
全细胞建构完成后，至少监测细胞10分钟，以用移液器溶液实施透析。为了评估测试被测化合物的抑制效果，细胞以-120或-130mV钳住细胞。将第1测试脉冲(测试1脉冲)施加至0mV，接着调整8秒(此时，50％通道失活)后，在-120或-130mV、10毫秒或20毫秒的恢复期后，将第2脉冲(测试2脉冲)施加至0mV。指令脉冲以30秒的间隔被传输。连续施用被测化合物溶液。
测试1及测试2脉冲诱发的峰值电流用Clampex(Axon Instruments)或Pulse+Pulse Fit(HEKA)取样。从各调整结束时的3个数据点计算载体或被测化合物中的平均峰值电流。被测化合物的抑制效果(抑制率％)如下计算：
{数学式5}
抑制率％＝{1-平均峰值电流(化合物)/平均峰值电流(载体)}×l00
针对测试浓度绘制在测试1或测试2脉冲中，在峰值电流中的平均抑制效果(抑制率％)，并用Hill方程式分别计算测试1(关闭IC50)或测试2(失活IC50)的IC50值。使用XLfit(5.2.0.0.版本)进行数据分析。
在该模型中，相较于NaV1.5，本发明的所有被测化合物对NaV1.7均显示出选择性抑制效果。例如，在实施例2中，对NaV1.7的选择性高出NaV1.5的75倍。
对被测化合物的静息状态(Kr)及失活状态的亲和性(Ki)
将2秒(载体)或60秒(药物)的调整脉冲施加至不同电位后立即将测试脉冲施加至-10mV，由此建构标准化的稳态失活曲线。将峰值电流绘制为在针对NaV1.7的-120mV至0mV范围内的调整电压下的最大电流的片段。利用玻尔兹曼拟合(Boltzmann fits)预估V1/2值及k值。通过将测试脉冲从实质上所有通道处于静息状态的负保持电位-130mV去极化，评估被测化合物对Na通道的静息状态的亲和性(K静息或Kr)。通过以往的1:1结合模型计算Kr值。
{数学式6}
K静息(Kr)＝{{药物}I最大值,药物/(I最大值,对照-I最大值,药物)}
其中，K静息(＝Kr)为静息状态的解离常数，{药物}为化合物浓度。I最大值，对照和I最大值,药物分别为在不存在化合物和存在化合物的条件下的峰值电流。
通过化合物诱发的稳态失活曲线的向左移动预测被测化合物对Na通道的失活状态的亲和性(K失活或Ki)。利用下述式评价化合物与失活状态下的通道之间的相互作用。
{数学式7}
K失活(Ki)＝{{药物}/((1+{药物}/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
其中K失活(＝Ki)为失活状态的解离常数。ΔV为玻尔兹曼曲线的最大电压半值的化合物诱发电压移位，k为存在化合物的条件下的斜率系数。
在该模型中，所有被测化合物均显示出有效的活性。例如，实施例2对NaV1.7的活性(Ki)为0.022μM。
活体分析
可以使用本领域技术人员公知的合适的模型确定本发明的化合物对治疗与TTX-S通道阻断剂有关的疾病或病症的功效。例如，针对疼痛治疗的模型包括神经病变性疼痛模型、慢性压迫性损伤(CCI)诱发的静态触摸痛、CCI诱发的热痛敏(thermal hyperalgesia)、部分坐骨神经结扎(PSNL)诱发的触摸痛、脊神经结扎(SNL)诱发的触摸痛、坐骨神经分支选择性损伤(spared nerve injury，SNI)诱发的机械性触摸痛、弗氏完全佐剂(CFA)诱发的热痛敏、紫杉醇诱发的触摸痛、福马林诱发的伤害感受行为、CFA负重缺陷及爪切口诱发的触摸痛，但并不限与此。一些针对疼痛治疗的模型公开于Fundam.Clin.Pharmacol.，2011，25，1-28。
人-多菲利特(dofetilide)结合分析
制备人HERG转染的HEK293S细胞并在内部培养。将收集的细胞悬浮于50mM的Tris-HCl(在4℃为pH7.4)，并使用设定为全功率的手持式均质仪Polytron PT1200在冰上进行了20秒均质化。在4℃，将均质液以48,000xg离心分离20分钟。然后将沉淀物重新悬浮，均质化，并以相同方式再一次离心分离。将最终的沉淀物重新悬浮在适当量的50mM的Tris-HCl、10mM的KCl、1mM的MgCl2(在4℃为pH7.4)中均质化，并等分试样后在-80℃中保存至使用。使用BCA蛋白质定量试剂盒(PIERCE)和ARVOsx酶标仪(Wallac)将等份的膜部分用于蛋白质浓度测定。结合分析在384孔板中以30μL的总量进行。用PHERAstar(BMG LABTECH)并使用荧光偏振技术测量活性。将10μL的被测化合物，用10μL荧光配体(6nM的Cy3B，标记为多非利特衍生物)和10μL的均质膜(6μg蛋白质)在室温培养120分钟。非特异性结合通过10μM的E4031在最终浓度确定。
所有经测试的本发明的化合物均显示出相较于NaV1.7FRET分析更高的在人-多非利特结合中的IC50值。人-多非利特结合中的高IC50值可以降低心血管疾病风险。
代谢稳定性分析：
人肝微粒体(HLM)的半衰期
将被测化合物(1μM)在37℃，使用96深孔板，并且在100mM的磷酸钾缓冲液(pH7.4)中，用3.3mM的MgCl2和0.78mg/mL的HLM(HL101)或0.74mg/mL的HLM(Gentest Ultra Pool150)培养。将反应混合物分成两组，即非P450和P450组。NADPH仅添加到P450组的反应混合物中。(也使用NADPH生成系统来代替NADPH。)在0、10、30及60分钟时间点收集P450组样品的等分试样，其中0分钟时间点表示将NADPH加入反应混合物中的时间。非P450组样品的等分试样在-10和65分钟时间点收集。收集的等分试样用含有内标物的乙腈溶液萃取。将沉淀的蛋白质在离心机中旋转(2000rpm，15分钟)。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。
通过绘制化合物/内标物与时间的峰值面积比率的自然对数来获得半衰期值。穿过各点的最佳拟合线的斜率显示代谢率(k)。可以使用以下方程式将其转换为半衰期值：
{数学式8}
半衰期＝In2/k
本发明的化合物显示出优选的稳定性，其显示出上述的实际用途。
药物交互作用分析
该方法主要包括从探针(他克林(SigmaA3773-1G)2μM、右美沙芬(SigmaD-9684)5μM、双氯芬酸(SigmaD-6899-10G)5μM及咪达唑仑(ULTRAFINE UC-429)2μM)测定3μM的各化合物中的代谢物形成的抑制百分率。
更具体而言，该分析如下进行。将化合物(60μM，10μL)在，包括0.1mg蛋白质/mL人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM的MgCl2及探针作为基质的170μL混合物中预培养5分钟。通过加入10mM的NADPH(20μL的NADPH生成系统，其包括10mM的NADP+、50mM的DL-异柠檬酸及10U/mL异柠檬酸脱氢酶)20μL开始反应。将分析培养板在37℃进行培养。乙腈在合适的时间添加至培养溶液中(例如8分钟)。
通过LC/MS/MS系统测量上清液中代谢物的浓度。
根据在存在被测化合物或不存在被测化合物的条件下代谢物的生成百分率来解释药物交互作用的程度。
本发明的化合物显示出优选的结果，其显示出上述的实际用途。
血浆蛋白结合分析
使用96孔板型装置并通过平衡透析方法测量被测化合物(1μM)的血浆蛋白结合。将HTD96a(注册商标)，再生纤维素膜(截留分子量12,000～14,000，22mm×120mm)在蒸馏水中浸泡过夜，然后在30％乙醇中浸泡15分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)。使用人、SD大鼠及米格鲁犬的冷冻血浆。组装透析装置并将150μL化合物强化的血浆加入各孔的一侧，并将150μL透析缓冲液加入各孔的另一侧。以150rpm在37℃培养4小时后，对血浆和缓冲液的等分试样进行取样。用含有内标化合物的乙腈300μL萃取血浆和缓冲液中的化合物而用于分析。用LC/MS/MS分析测定化合物的浓度。
未结合化合物的部分通过以下方程式(A)或(B)计算：
{数学式9}
(A)fu＝1-{({血浆}eq-{缓冲剂}eq)/({血浆}eq)}
其中{血浆}eq和{缓冲剂}eq分别为化合物在血浆和缓冲剂中的浓度。
{数学式10}
Figure BDA0002386429880001571
其中Cp为血浆样品中的峰值面积；
Cis,p为血浆样品中的内标物的峰值面积；
Cb为缓冲剂样品中的化合物的峰值面积；
Cis,b为缓冲剂样品中的内标物的峰值面积；
4和4/3分别为血浆和缓冲剂中的稀释率的倒数。
本发明的化合物显示优选的血浆蛋白结合，其显示上述的实际用途。
水溶性平衡研究
将各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到玻璃底96孔板的各孔中。将磷酸钾缓冲液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，并将混合物在37℃，旋转振荡培养24小时。以2000g离心分离5分钟后，将上清液用iso-pore聚碳酸酯膜过滤。样品的浓度用一般的梯度HPLC法(J.Pharm.Sci.2006，95，2115-2122)测定。
本发明的化合物显示出优选的水溶性，其显示出上述的实际用途。
本申请中引用的所有出版物，包括但不限于公告专利、专利申请及期刊论文，均通过参考整体并入本文。以上，尽管参照公开的实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应容易理解，详细描述的具体实施例仅是对本发明的说明。应该理解，在不脱离本发明的主旨的情况下，可以进行各种修改。因此，本发明仅受以下权利要求的限制。
产业上的可利用性
本发明的双芳氧基衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、包括术后疼痛的伤害性疼痛、包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛的与内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS相关的混合性疼痛类型。

Claims (18)

1.一种下述通式(I)的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
{化学式1}
Figure FDA0002386429870000011
上述式中，
A为芳基或杂芳基；
W选自包括化学键、-NRa-、-O-、及-S-的组；
Ra为氢或C1-6烷基；
R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)杂环基、(3)C3-7环烷基C1-6烷基及(4)杂环基C1-6烷基；其中所述C3-7环烷基、所述杂环基、所述C3-7环烷基C1-6烷基或所述杂环基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7、(9)-NR6(C＝O)R7、(10)-NR6(C＝O)NR7R8、(11)-NR6R7、(12)-CN及(13)-NO2；其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C3-7环烷基或所述-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
p为0、1、2、3或4；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述-O-C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)杂芳基、(10)杂环基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中所述C3-7环烷基、所述-O-C3-7环烷基、所述芳基、所述杂芳基或所述杂环基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；
q为0、1、2、3或4；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
X为CR3或N；
Y为CR3或N；
R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C3-7环烷基或所述-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；
r为0、1、2、3或4；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
Z为CR4或N；
R5选自包括如下的组：
(1)C1-6烷基、(2)-O-C1-6烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基、(5)芳基、(6)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基及(7)-NR6R7；
R6及R7独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中所述4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基或5～6元杂芳基；
W为化学键、-NRa-或-O-；
Ra为氢或C1-6烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基或5～6元含N杂芳基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或异噁唑基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
W选自包括-NRa-及-O-的组；
Ra为氢或C1-6烷基；
W在对位或间位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)杂环基、(3)C3-7环烷基C1-6烷基及(4)杂环基C1-6烷基；其中所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；其中所述杂环基或所述杂环基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7及(9)-NR6(C＝O)R7，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C3-7环烷基或所述-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
p为0、1或2；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述-O-C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)杂芳基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中所述C3-7环烷基、所述-O-C3-7环烷基、所述芳基或所述杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷基；
q为0、1或2；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
X为CR3或N；
Y为CR3或N；
R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C3-7环烷基或所述-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；
r为0、1、2或3；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
Z为CR4或N；
R5选自包括如下的组：
(1)C1-6烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基、(5)芳基及(6)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基；
R6及R7独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中所述4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-6烷氧基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
W选自包括-NRa-及-O-的组；
Ra为氢或C1-4烷基；
W在对位或间位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：
(1)C3-7环烷基、(2)3～7元杂环基、(3)C3-7环烷基C1-4烷基及(4)3～7元杂环基C1-4烷基；其中所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷基；其中所述3～7元杂环基或所述3～7元杂环基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-OR6、-(C＝O)-NR6R7及-NR6-(C＝O)-R7；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)-(C＝O)-NR6R7及(9)-NR6(C＝O)R7，其中所述C1-4烷基、所述-O-C1-4烷基、所述C3-7环烷基或所述-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NR6R7、-(C＝O)-NR6R7、-NR6-(C＝O)-R7及-NR6CH2-(C＝O)-NH2；
p为0、1或2；当p为两个以上时，各R2相同或不同；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基或所述-O-C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基及C3-7环烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基、(8)芳基、(9)5～6元杂芳基、(11)-NR6R7及(12)-CN；其中所述C3-7环烷基、所述-O-C3-7环烷基、所述芳基或所述5～6元杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷基；
q为0、1或2；当q为两个以上时，各R3相同或不同；
X为CR3或N；
Y为CR3或N；
R4独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(4)C1-4烷基、(5)-O-C1-4烷基、(6)C3-7环烷基、(7)-O-C3-7环烷基及(8)-CN；其中所述C1-4烷基、所述-O-C1-4烷基、所述C3-7环烷基或所述-O-C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素或羟基；
r为0、1、2或3；当r为两个以上时，各R4相同或不同；
Z为CR4或N；
R5选自包括如下的组：
(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷氧基、(5)芳基及(6)5～6元杂芳基，其中所述芳基或所述5～6元杂芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R6及R7独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-4烷基及(3)C1-4烷氧基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基或所述C1-4烷氧基C1-4烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素及羟基；R6可以与可以包含氮原子、氧原子、硫原子、羰基或双键的R7形成4至7元环；其中所述4至7元环未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基及C1-4烷氧基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为吡啶基或吡嗪基；
W为-O-；
W在对位被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-7环烷基及(3)C3-7环烷基C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-6烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；
R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-6烷基；
p为0或1；
R3独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-6烷基；
q为0或1；
X为CR3；
Y为CR3；
R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-6烷基；
r为0或1；
Z为CR4；
R5选自包括如下的组：(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
A为吡啶基或吡嗪基；
W为-O-；
W在对位分别被包括X及Y的6元环取代；
R1独立地选自包括如下的组：(1)C3-6环烷基及(3)C3-6环烷基C1-4烷基，其中所述C3-6环烷基或所述C3-6环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代；
R2独立地选自包括如下的组：(2)卤素及(4)C1-4烷基；
p为0或1；
R3独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-4烷基；
q为0或1；
X为CR3；
Y为CR3；
R4独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(4)C1-4烷基；
r为0或1；
Z为CR4；
R5选自包括如下的组：(1)C1-4烷基、(3)C3-7环烷基、(4)C3-7环烷基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、所述C3-7环烷基或所述C3-7环烷基C1-4烷基未经取代或被一个以上的卤素取代。
9.一种化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
化合物选自：
N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((5-(3-((4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((2-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(噻唑-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-氯-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-环丙基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3,5-二氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-(环丙基磺酰基)-4-((3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-2,5-二氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-环丙基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氰基-4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(乙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((环丙基甲基)磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-甲氧基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-环丙基-6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
6-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
4-(((6-(环丙基甲氧基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((6'-(环丙基甲氧基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((4'-(环丙基甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-3-羧酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-3'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-羧酰胺；
4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-氟-5-(6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-氰基-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
3-(((5-(3-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
6-((3-(6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)烟碱酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)嘧啶-2-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-4-甲基嘧啶-5-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(2-氨基乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-羟基乙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
5-(环丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-3-羧酰胺；
5-(环丙基甲氧基)-3'-氟-5'-((2-氟-4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-羧酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5'-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-(甲磺酰基)-4-((3-(6-((1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(((5-(3-((4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酰胺；
4-(((5-(3-((4-((甲磺酰基)胺甲酰基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯；
4-(((3'-(2-乙酰胺乙氧基)-5'-(环丙基甲氧基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；及
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺。
10.如权利要求9所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其中，
化合物选自：
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-溴-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((4-氯-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丁基甲氧基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基)-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-(((3'-(环丙基甲氧基)-5-氟-5'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲酰胺；及
4-((3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯氧基)甲基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺。
11.一种医药组合物，其包括权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，及医药上可接受的载体。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其还包括另一药理活性剂。
13.一种用于治疗包括人在内的动物的与TTX-S通道阻断剂相关的疾病或病症的方法，其中，
所述方法包括对需要该种治疗的动物投与治疗上有效的剂量的权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中，
所述疾病或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病疼痛、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰脏炎疼痛、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症、包括焦虑和忧郁的精神障碍、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、疱疹后神经痛、神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风痛、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及该等的组合。
15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或医药上可接受的盐、前驱药、溶剂合物或该等的组合物的用途，其用于制备治疗关于与TTX-S通道阻断剂相关的疾病或病症的药剂。
16.如权利要求15所述的用途，其中，
所述疾病或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、过敏性肠综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病疼痛、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、胰脏炎疼痛、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、周围神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫疾病、双相抑郁症、快速心律失常、情绪障碍、躁郁症、包括焦虑和忧郁的精神障碍、肌强直、心律不整、动作障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、疱疹后神经痛、神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风痛、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及该等的组合。
17.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，其用于治疗与TTX-S通道阻断剂相关的疾病或病症。
18.一种制备医药组合物的工序，其包括混合权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前驱药或其医药上可接受的盐，及医药上可接受的载体或赋形剂的步骤。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021019256A2 (pt) * 2019-03-28 2021-12-14 Escient Pharmaceuticals Inc Moduladores de receptor x4 de proteína g relacionado a mas e produtos e métodos relacionados

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2012007868A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007869A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2013102826A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
WO2013177224A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
WO2014008458A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5685203B2 (ja) * 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
WO2012053186A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Raqualia Pharma Inc. Arylamide derivatives as ttx-s blockers
ES2593533T3 (es) 2011-12-15 2016-12-09 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida
RU2632899C2 (ru) 2012-04-25 2017-10-11 Раквалиа Фарма Инк. Амидопроизводные как блокаторы ttx-s
CA2931732A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2012007868A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007869A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2013102826A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
WO2013177224A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
WO2014008458A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof

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