JP6175673B2 - Ttx−s遮断薬としてのアミド誘導体 - Google Patents
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Description
これに対し、機能獲得変異もまた、痛みの増大に導くことが記載されており、たとえば、原発性紅痛症は一つの例であり、発作性激痛症は別の例として挙げられている。患者におけるこれらの機能獲得変異は、NaV1.7ナトリウム電流における異なった型のゲート変化をもたらし、興味深いことに、特異的なナトリウムチャネル遮断薬の有効性の程度の差異をもたらす。これらの知見から、選択的なNaV1.7遮断薬がヒトにおける疼痛に有効な治療であることが読み取れる。
したがって、本発明のアミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびCNSに関連する、混合性疼痛(がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含む)の治療に有用である。
Aはアリール;
Bは化学結合、-CH=CH-、-C1-6アルキレン-、-C3-7シクロアルキレン-、-O-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-NR7-、-NR7-、および-C1-6アルキレン-O-からなる群から選ばれ;
Wは水素、またはC1-6アルキルであり;
Zは窒素原子、またはCHであり;
R1はフッ素化された置換基であり;
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-On-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-On-C3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-On-フェニルまたは-On-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-On-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9(tは0、1または 2)、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1であり;nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
pは1、2、3、または4であり;pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく;
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル(これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C3-6シクロアルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7)-O-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4)-On-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(5)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
qは1、2、または3であり;qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく;
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(10)-(C=O)-N R8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8(tは0、1または2)、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ;
ここでlは0または1かつmは0または1であり;lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し;
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C3-6シクロアルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7)-O-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる)。
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Xは窒素原子またはCHであり;
Yは窒素原子またはCHであり;
Zは窒素原子またはCHであり;
Wは水素またはC1-6アルキルであり;
R1は-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-ジフルオロピペリジノ、および(4-フルオロベンジル)オキシからなる群から独立に選ばれるフッ素化された置換基であり;
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-On-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-On-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-On-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9(tは0、1または2)、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
pは1、2、3、または4であり;pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく;
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル(これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であり;
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4)-On-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(5)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
qは1、2または3であり;qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく;
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールで(これは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-(C=O)m-Ol-フェニル、または-(C=O)m-Ol-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8(ここでtは0、1または2である)、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ;
ここでlは0または1かつmは0または1であり;lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し;
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C3-6シクロアルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7)-O-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる);
または薬学的に許容されるその塩である。
ZはCHである化合物;
または薬学的に許容されるその塩である。
R1は-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、および-OCH2CF3からなる群から選ばれ;
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ;
pは1であり;
R3は水素であり;
R4は水素またはメチルであり;
Wは水素であり;
R6はメチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選ばれる化合物;
または薬学的に許容されるその塩である。
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-((2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-フルオロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
4-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
5-クロロ-N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)キノリン-6-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
5-クロロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-フルオロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
4-(ペルフルオロエトキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-(3-メチルブタンアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパンアミド;
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロヘキサンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-ピバルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-ブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(4-(1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(6-メチル-4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキシアミド;
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
4-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イソキノリン-4-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド;
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチンアミド;
6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;および
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド;および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形
性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症
に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経
障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんか
ん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神
障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経
痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛
、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、
発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[10]に記載の方法を提供する。
より具体的には、本発明のアミド誘導体は選択的なテトロドトキシン感受性(TTX−S)遮断薬である。以下の説明においては、本発明は、TTX−SチャネルとしてNaV1.3またはNaV1.7チャネルの阻害を基にして例示される。
それらは、テトロドトキシン抵抗性(TTX−R)ナトリウムチャネルとして、NaV1.5チャネルに対する親和性よりも有意に大きいNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する親和性を示す。
本発明のアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較して、NaV1.3またはNaV1.7チャネルに対して良好な選択性を示す。
したがって、アミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびCNSに関連する、混合性疼痛(がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含む)の治療に有用である。
独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
飽和ヘテロ環部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、チアゾロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4] オキサジニル、2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジル、ならびに、これらのN−酸化物およびS−酸化物を含む。
たは重篤化を防止、抑制、減速、停止、または逆転させることを含む。本明細書では、用
語「予防すること(preventing)」または「予防すること(to prevent)」は、症状また
は障害の発生または発生を防止、抑制、または阻害することを含む。
数および複数のいずれも指す。
(i)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合、水酸基を生体内(in vivo)で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および/または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうるの部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいのは、水酸基の水素を、たとえば、水素をアシルオキシアルキル、1−(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
(ii)式(I) の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3などである。
1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。これらには、持続し得る自発性疼痛、痛覚過敏(有害な刺激に対する高い感受性)および異痛症(通常の無害な刺激に対する感受性)のような発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
(i)筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ性)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛;
(ii)狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レーノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により起こる疼痛を含む心臓および血管疼痛;
(iii)偏頭痛(前兆を伴う偏頭痛および伴わない偏頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛のような頭部疼痛;ならびに
(vi)歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛が含まれる。
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン;
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル;
・カルシトシン遺伝子関連タンパク(CGRP)拮抗薬;
・ブラジキニン(BK1およびBK2)拮抗薬;
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬(NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8);
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬(N−型, T−型) ;
・P2X(イオンチャネル型ATP受容体)拮抗薬;
・酸感受性イオンチャネル(ASIC1a、ASIC3)拮抗薬;
・アンジオテンシンAT2拮抗薬;
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬;
・カテプシン(B、S、K)阻害剤;
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬;
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI エレクトロスプレー・イオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LG 脱離基
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PG 保護基
rt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TLC(Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート)、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも1種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ(ASTM))、Fuji Silysia ChromatorexTM(TM:登録商標)DU3050(アミノタイプ、30〜50μm)、WAKOワコーゲルC300−HG、Biotage silica KP-Sil、山善Hi-FLASHカラム、YMC DispoPack-SIL、またはBiotage amino bounded silica KP-NHを用いて行う。HPLC(分取LC-MS)を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
装置;ウォーターズ(Waters)MS-trigger AutoPurification(登録商標)システム;
カラム;ウォーターズ XTerra C18, 19X50 mm, 5μm粒子
方法A:メタノールまたはアセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液
方法B:メタノールまたはアセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液
低分解能マススペクトルデーター(ESI)は、以下の装置と条件で得る:装置;ZQまたはZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きウォーターズ アライアンス(Alliance) HPLC システム。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用いて270MHz((JEOL JNM-LA 270分光計)、または300MHz(JEOL JNM-LA300分光計)で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して、parts per million(ppm)で示す。使用した慣用略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=ブロードなどである。化学記号は、M(モル/リットル)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)の通常の意味を示す。製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw(Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)によって命名する。
方法:
装置:TUV検出器およびZQマススペクトルメーター付きウォーターズ ACQUITY Ultra Performance LC
カラム:ウォーターズ ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm、1.7μm粒子サイズ
カラム温度:60℃
流速:0.7 mL/分
実行時間:3分
UV検出:210 nm
MS検出:ESI ポジティブ/ネガティブ モード
移動相:
A1:10 mM 酢酸アンモニウム
B1:アセトニトリル
濃度勾配プログラム:
工程C-bにおいて、式(VIII)の脱離基が、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドなどである場合、式(I)の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、カップリング条件下において、式(VIII)の化合物と適切なカルボキシアミドをカップリングさせることにより製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。適切なカルボキシアミドとしては、アセトアミド、プロピオンアミド、イソブチルアミドおよびシクロプロパンカルボキシアミドなどのカルボキシアミドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機溶媒としては、THF;1,4−ジオキサン;DMF;MeCN;メタノールまたはエタノールなどのアルコール類;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類;および、ジエチルエーテルが挙げられ、これらは、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下において用いられる。この反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、およびトリフェニルアルシンが挙げられる。この反応は、約50℃〜200℃、より好ましくは、約80℃〜170℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。あるいは、この反応は、マイクロ波システムで行われうる。この反応は、約100℃〜200℃、好ましくは、約120℃〜170℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜3時間、より好ましくは、約15分〜1時間である。
以下の一般合成における出発原料および中間体はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
2-クロロイソニコチノニトリル(1.50 g, 10.8 mmol)、アセトアミド(1.28 g, 21.7 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(198 mg, 0.22 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(376 mg, 0.65 mmol)、およびリン酸三カリウム(2.76 g, 13.0 mmol)のジオキサン(15 mL)中の混合物を150℃で1時間、マイクロ波照射下に撹拌する。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (2:1〜1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、950 mg (54%収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.52 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1H, br s), 7.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 162 (M+H)+.
N-(4-シアノピリジン-2-イル)アセトアミド(900 mg, 工程-1)およびラネーニッケル(約2 mL)の混合物を4Mアンモニアのメタノール溶液(25 mL)中、室温で1時間、水素雰囲気下(1気圧)で撹拌する。該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣をDCM/MeOH (100:1)で溶出するNH-ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、244 mg (26%収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.58 (1H, br), 8.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 166 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.33 (1H, br), 8.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, s), 2.43 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.25 (3H, t, J = 8.1 Hz), MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸(2.00 g, 11.7 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.19 g, 12.2 mmol)およびトリエチルアミン(6.50 mL, 46.6 mmol)のDMF(58 mL)中の混合物にHOBT水和物(2.68 g, 17.5 mmol)およびEDC(3.35 g, 17.5 mmol)を加える。60℃で2時間撹拌後、該混合物を水(200 mL)に注ぐ。水層をEtOAc-トルエン(1:1, 150 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.50 g (93%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.36 (1H, s), 7.29 (1H, s), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
2-クロロ-N-メトキシ-N,6-ジメチルイソニコチンアミド(2.50 g, 11.7 mmol, 工程-1)のTHF (120 mL)溶液に臭化メチルマグネシウムのTHF(0.99 M, 23.5 mL, 23.3 mmol)溶液を0℃で滴下する。同温度で撹拌後、該混合物を水(200 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(200 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物1.90 g(96% 収率)を黄色油状物として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.57 (1H, s), 7.51 (1H, s), 2.62 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 170 (M+H)+.
1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エタノン (1.90 g, 11.2 mmol, 工程-2)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)、およびチタニウム(IV)エトキシド(3.83 g, 16.8 mmol)のTHF(60 mL)中の混合物を撹拌下、12時間還流する。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(848 mg, 22.4 mmol)をその混合物に加える。室温で1時間撹拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムで停止し、混合物をEtOAcと水で希釈する。得られたスラリーをセライトのパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (1:1〜EtOAcのみ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.09 g (68%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.12 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.50-4.42 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.54 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
(S)-N-(1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)(2.09 g, 7.61 mmol, 工程-3)、および4M塩酸のジオキサン(10 mL)中の混合物を室温で30分間撹拌する。留去後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗い、2.07 gの表題化合物を淡黄色固体として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.88 (3H, br), 7.54 (1H, s), 7.46 (1H, s), 4.5-4.3 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー) (700 mg, 2.87 mmol, 工程-4)、およびトリエチルアミン(1.60 mL, 11.5 mmol)の溶液にジカルボン酸ジ-tert-ブチル(753 mg, 3.45 mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空で留去する。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで抽出(2回)する。合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、868 mgの表題化合物を淡黄色固体として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.06 (1H, s), 6.99 (1H, s), 4.82 (1H, br s), 2.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+.
表題化合物は、アミン-1の工程-1と同様にして、(1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)カルボン酸tert-ブチル(単一のエナンチオマー) (850 mg, 2.87 mmol, 工程-5)から82%収率(689 mg, 黄色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.00 (1H, br s), 7.94 (1H, s), 6.83 (1H, s), 4.90 (1H, brs), 2.42, (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)カルボン酸tert-ブチル (単一のエナンチオマー) (680 mg, 2.15 mmol, 工程-6)および4M塩酸のジオキサン(10 mL)中の混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を留去後、ジイソプロピルエーテルを残渣に加える。生成した固体をろ過して集め、572 mgの表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 10.9 (1H, brs), 8.85 (3H, brs), 7.97 (1H, s), 7.34 (1H, s), 4.39 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 10.82 (1H, s), 8.70 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 11.03 (1H, br s), 8.58 (2H, br s), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.48-4.36 (1H, m), 2.21-1.98 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87-0.79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 11.23 (1H, br s), 8.76 (2H, br s), 8.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.06 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.52-4.38 (1H, m), 2.82-2.71 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 10.64 (1H, s), 8.63 (2H, br s), 8.05 (1H, s), 7.18 (1H, s), 4.42-4.27 (1H, m), 2.77 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
水素化ナトリウム(鉱油中60%, 1.16 g, 29.0 mmol)のDMA(48 mL)中の懸濁液に2,2,2-トリフルオロエタノール(1.39 mL, 19.3 mmol)を室温で加える。室温で20分間撹拌後、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(1.50 g, 9.67 mmol)をその懸濁液に加え、混合物を90℃で18時間撹拌する。室温に冷却し、混合物を2M塩酸(200 mL)に注ぎ、水層をEtOAc-ヘキサン(2:1, 300 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、2.27 gの表題化合物を黄色油状物として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.06 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+, 266 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75-2.55 (2H, m), 2.24 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 248 (M-H)-.
MS (ESI) m/z: 216 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.63 (2H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.80 (3H, t, J = 18.3 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
2-クロロ-6-ヒドロキシニコチン酸(5.00 g, 23.1 mmol)および炭酸セシウム (18.8 g, 57.6 mmol)のDMA(100 mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(6.65 mL, 46.1 mmol)を0℃で滴下して加える。0℃で4時間撹拌後、混合物を水(300 mL)に注ぎ、水層をEtOAc-トルエン(2:1, 150 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.81 g (63%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.4 Hz).
2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(2.5 g, 7.41 mmol, 工程-1)の撹拌したTHF(37 mL)溶液にナトリウムメトキシド(1.20 g, 22.2 mmol)を室温で加える。室温で2時間撹拌後、混合物を塩化アンモニウム溶液(100 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(150 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、1.90 g (97%)の表題化合物を得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(600 mg, 2.26 mmol, 工程-2)および2M水酸化ナトリウム溶液(2 mL)のTHF (10 mL)中の混合物を60℃で12時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を2M塩酸で中和する。これを水(30 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(30 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、535 mg (94%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.17 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (3H, s), 2.86-2.74 (2H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 264 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.44 (1H, br s), 4.90-4.65 (4H, m), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.68-4.65 (2H, m), 3.86-3.78 (2H, m), 3.45 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.81-4.70 (4H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) デルタ 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (4H, d, J = 6.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.6 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 12.61 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.22 (3H, s), 1.94 (2H, 5重線(quintet), J = 6.2 Hz), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.04 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56-3.22 (4H, m), 2.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.93-1.81 (2H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.85-4.72 (2H, m), 3.95-3.75 (4H, m), 3.56-3.05 (6H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸(25.0 g, 119 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(17.1 mL, 238 mmol)および水酸化ナトリウム(14.3 g, 1.36 mol)の水(600 ml)中の混合物を40時間80℃で撹拌する。0℃に冷却後、残渣を水に注ぎ、混合物を2M塩酸で酸性にし、白色懸濁液を得、これをろ過して集め32.2 g (99%収率)の表題化合物を白色固体として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(32.2 g, 118 mmol, 工程-1)、トリエチルアミン (23.0 mL, 165 mmol)、および10%パラジウム活性炭(1.0 g)のエタノール(600 mL)中の混合物を5時間室温で、水素雰囲気下(1気圧)で撹拌する。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣を水(300 mL)に注ぎ、2M塩酸で酸性にする。生成した沈殿物をろ過して集め、21.0 g (75%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.40 (1H, br), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) -.
マグネシウム(0.30 g, 12.4 mmol)を火炎乾燥したフラスコに加える。そのフラスコに3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン(1.2 mL, 11.3 mmol)のTHF(11 mL)溶液を加え、混合物を撹拌下、2時間還流する。この物質は次の段階に用いる。
6-クロロニコチン酸メチル(0.70 g, 4.08 mmol)、アセチルアセトン鉄(III)(0.14 g, 0.41 mmol)、および1-メチル-2-ピロリジノン(0.23 mL, 2.39 mmol)のTHF (23 mL)溶液に(3,3,3-トリフルオロプロピル)マグネシウムブロミド(8.16 mL, 8.16 mmol, 工程-1)を加え、混合物を室温で30分撹拌する。混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで抽出する。分離した有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.95 g (99%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 9.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.95 (3H, s), 3.13-3.08 (2H, m), 2.71-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル(949 mg, 工程-2)から定量的収率(987 mg, 白色固体)で製造される。
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.82 (1H, s), 8.04 (1H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.34 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)-.
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(1.50 g, 9.03 mmol)、2,2-ジフルオロエタノール(889 mg, 10.8 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(3.55 g, 13.5 mmol)のTHF(40 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液, 4.92 mL, 10.8 mmol)を0℃で滴下して加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで60℃で2時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をヘキサン/EtOAc (18:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.86 g (90%収率)の表題化合物を白色固結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, dt, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル(1.0 g, 工程-1)から定量的収率(1.06 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, dt, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
MS (ESI) m/z: 233 (M-H)-.
MS (ESI) m/z: 249 (M-H)-.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) デルタ 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66-6.62 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.07 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
水素化ナトリウム(4.9 g, 120 mmol, オイル中60%)のDMA(100 mL)の撹拌した懸濁液に2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-オール(8.1 mL, 82 mmol)を0℃で滴下して加える。10分間撹拌後、その懸濁液に6-クロロニコチン酸メチル(7.0 g, 41 mmol)のDMA(120 mL)溶液を0℃で滴下して加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、混合物を90℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム水溶液(pH約6)を加える。混合物をヘキサン/EtOAc (1:2, 200 mL)で抽出する。有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮し、8.4 gの表題化合物を粗生成物として得る(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルを副生成物として含む)。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(8.4 g, 工程-1からの粗生成物)から62%収率(6.8 g, オフホワイト固体, 収率は6-クロロニコチン酸メチルに基づく)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 270 (M-H)-.
MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.20 mmol)および炭酸カリウム(2.21 g, 16.0 mmol)のDMF(8 mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(2.23 g, 9.61 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、該混合物を水(100 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(100 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、792 mg (77%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.99 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 11.7, 2.9 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz).
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸2,2,2-トリフルオロエチル(790 mg, 工程-1)から89%収率(525 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.87 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.2, 2.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.8 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 237 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.98-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.31 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 12.67 (1H, br s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.21 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.4 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M-H) -.
水素化ナトリウム(鉱油中60%, 232 mg, 5.79 mmol)のDMF懸濁液に2,2,2-トリフルオロエタノール(580 mg, 5.79 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15分間撹拌する。次いで6-クロロピリダジン-3-カルボン酸メチル(500 mg, 2.90 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。そして混合物を水(100 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(100 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (3:1〜1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、159 mg (23%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.03 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.06 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル(155 mg, 工程-1)から99%収率(145 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.28 (2H, q, J = 8.8 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 221 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.8 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 9.51 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.51 Hz), 5.39 (2H, t, J = 12.4 Hz), MS (ESI) m/z: 273 (M+H) +.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, dt, J = 51.2, 5.9 Hz), 5.14 (2H, t, J = 13.9 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 253 (M-H)-.
表題化合物は、カルボン酸-29の工程-1と同様な方法により、5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(200 mg, 1.28 mmol)から95%収率(290 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 6.16 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.78 (3H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(290 mg, 1.22 mmol)から定量的収率(290 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 6.33 (1H, s), 4.94 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.65 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 223 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 12.7 (1H, brs), 6.39 (1H, s), 5.05 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.64 (3H, s), MS (ESI) m/z: 273 (M-H)-.
表題化合物は、カルボン酸-29の工程-1と同様な方法により、6-ヨード-2-メチルピリジン-3-オール(2.10 g, 8.91 mmol)から定量的収率(2.96 g, 無色油状物)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.57 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.04 Hz), 4.33 (2H, q, J = 8.07 Hz), 2.49 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +.
6-ヨード-2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(2.95 g, 9.30 mmol, 工程-1)、酢酸パラジウム(II) (209 mg, 0.93 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.03 g, 1.86 mmol)、およびトリエチルアミン(2.59 mL, 18.6 mmol)のエタノール-DMF(1:1, 40 mL)中の混合物を60℃で12時間、一酸化炭素雰囲気下で撹拌する。室温に冷却後、該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.29 g (93%収率)の表題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(2.29 g, 8.70 mmol, 工程-2)から91%収率(1.86 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.42 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
2,6-ジクロロニコチン酸(3.00 g, 15.6 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(5.26 g, 46.9 mmol)、および2,2,2-トリフルオロエタノール(52 mL)の混合物を撹拌下、5日間還流する。室温に冷却後、過剰の2,2,2-トリフルオロエタノールを真空で留去する。残渣を水に注ぎ、混合物を2M塩酸で酸性にする。生成した沈殿物をろ過して集め、4.08 gの表題化合物(ただしこれは2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸を含む)を得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(4.08 g, 工程-1)のMeOH (50 mL)溶液に塩化チオニル(4.66 mL, 63.9 mmol)を0℃で加える。混合物を撹拌下、2.5時間還流する。室温に冷却後、溶媒を真空で留去する。残った油状物をヘキサン/EtOAc (20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.90 gの表題化合物(ただしこれは2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル含む)を得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.92 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(2.70 g, 工程-2)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(816 mg, 1.0 mmol)のジオキサン(50 mL)溶液にジメチル亜鉛(1.0 Mヘキサン溶液, 40.0 mL)の溶液を室温で滴下して加える。該混合物を75℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、反応を水で注意深く停止する。混合物をEtOAcと水で希釈し、セライトのパッドを通してろ過する。ろ液をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.51 g (2,6-ジクロロニコチン酸より39%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.89 (3H, s), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(100 mg, 0.40 mmol, 工程-3)から定量的収率(94 mg, 白色固体)で製造される。
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.30 g, 0.89 mmol, カルボン酸-9の工程-1)、モルホリン(0.77 mL, 8.89 mmol)、およびトリエチルアミン(0.62 mL, 4.44 mmol)のTHF(2 mL)中の混合物を140℃で10分間、マイクロ波照射下に撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、0.35 g (>99%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.44 (4H, t, J = 4.8 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(230 mg, 工程-1)から定量的収率で製造される。
MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(200 mg, 0.59 mmol, カルボン酸-9の工程-1)、4-フルオロフェニルボロン酸(166 mg, 1.19 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (137 mg, 0.12 mmol)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3 mL)のDME(12 mL)中の混合物を撹拌下、16時間還流する。室温に冷却後、該混合物をセライトのパッドを通してろ過する。ろ液を真空で濃縮する。残渣を水に注ぎ、混合物を2M塩酸で酸性にし、EtOAcで抽出する。分離した有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残った固体をヘキサンで洗い、146 mg (78%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.09 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.58 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.08 (2H, q, J = 8.8 Hz), MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+.
2,2,2-トリフルオロエタノール(2.03 g, 20.2 mmol)、DMF(20 mL)、およびTHF(10 mL)の撹拌溶液に60 %水素化ナトリウム(0.78 g, 20.2 mmol)を0℃で加える。室温で1時間撹拌後、この溶液を3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(3.00 g, 18.4 mmol)のDMF(20 mL)溶液に0℃でゆっくり加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。該混合物を氷水に注ぎ、水層をEtOAc(200 mL)で抽出する。有機層を水(200 mLx2)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサン/EtOAc (9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.40 gの表題化合物(81%収率)を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン(3.40 g, 15.0 mmol, 工程-1)、酢酸パラジウム(II)(0.34 g, 1.50 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.24 g, 3.00 mmol)、トリエチルアミン(6.27 mL, 45.0 mmol)、DMF(40 mL)、およびEtOH(20 mL)の混合物を80℃で一酸化炭素雰囲気下(1気圧)、20時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(200 mL)で希釈する。有機層を水(200 mLx2)で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサン/EtOAc(8:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.15 gの5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(54%収率、より極性のある生産物)をオフホワイトの固体として、および0.63 gの4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(16%収率、より極性の低い生産物)を淡黄色油状物として得る。
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(より極性が高い)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(より極性が低い)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.00 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.32 g, 5.00 mmol, 工程-2)から>99%収率(1.17 g, 淡褐色固体)で製造される。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.98 (1H, s), 5.19 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
カルボン酸-48: 5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.09 (1H, s), 6.76 (1H, tt, J = 51.9, 5.1 Hz), 5.14 (2H, t, 13.2 Hz), 2.29 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 267 (M-H) -.
6-クロロ-4-メチルピリジン-3-オール(2.00 g, 13.9 mmol)および炭酸セシウム(6.81 g, 20.9 mmol)のDMF(40 mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(3.56 g, 15.3 mmol)を0℃で滴下して加える。室温で1時間撹拌後、該混合物を水(300 mL)に注ぐ。水層をEtOAc(300 mL)で抽出する。分離した有機層を水(200 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をn-ヘキサン/EtOAc (9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.00 g (95%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.90 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
表題化合物は、カルボン酸-47の工程-2と同様な方法により、2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン (3.00 g, 13.3 mmol, 工程-1)から90%収率(3.14 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.24 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.57-4.42 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(3.30 g, 12.5 mmol, 工程-2)から92%収率(2.72 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.12 (1H, s), 8.09 (1H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.39 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 234 (M-H) -.
カルボン酸-50: 5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.41 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6.45 (1H, tt, J = 54.2, 3.3 Hz), 4.58 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
カルボン酸-51: 4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.43 (1H, s), 8.04 (1H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.0-2.8 (2H, m), 2.28 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
カルボン酸-52: 5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.42 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.59-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 5.35 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
カルボン酸-53: 5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリン酸
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.56 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
5-クロロ-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(3.00 g, 16.1 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(32.2 g, 322 mmol)および炭酸カリウム(3.33 g, 24.1 mmol)のDMF(30 mL)中の混合物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をろ過して除き、ろ液をEtOAc(300 mL)で希釈する。有機層を水(100 mLx3)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.91 g (97%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(3.91 g, 15.6 mmol, 工程-1)から66%収率(2.44 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.36 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) -.
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.00 g, 11.8 mmol)および2,2,2-トリフルオロエタンアミン(9.37 g, 95 mmol)のN-メチルピロリドン(24 mL)中の混合物を220℃で2.5時間、マイクロ波照射下に撹拌する。混合物をMeOH(30 mL)で希釈し、2 M 水酸化ナトリウム溶液(15 mL)をその溶液に加える。50℃で1時間撹拌後、混合物2M塩酸で酸性にし、EtOAc/ヘキサン(100 mLx3)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、884 mg (32 %)の表題化合物を淡ピンク色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 2.14 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノール(1.64 g, 11.4 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(1.38 g, 12.3 mmol)のDMF(30 mL)中の混合物に6-フルオロ-5-メチルニコチネート(1.60 g, 9.46 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、MeOH(30 mL)と0.7 M 水酸化ナトリウム溶液(45 mL)をその混合物に加える。室温で1時間撹拌後、MeOHを真空で留去する。残った水層を2 M 塩酸で酸性にし、生成した沈殿物をろ過して集め、1.95 g (74%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d3) デルタ 12.98 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 8.01 (1H, s), 4.52-4.49 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.98-3.95 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) -.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) デルタ 8.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 2.24 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.43 (1H, s), 7.92 (1H, s), 6.71 (1H, tt, J = 51.6, 5.5 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.0 Hz), 2.24 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.03 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 8.04 (1H, s), 4.65-4.57 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
表題化合物は、カルボン酸-47の工程-2と同様な方法により、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(3.00 g, 12.0 mmol)から72%収率(2.05 g, 黄色油状物)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 9.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, s), 4.52-4.39 (4H, m), 2.62 (3H, s), 1.48-1.40 (6H, m), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) +.
3-メチルピリジン-2,5-ジカルボン酸ジエチル(2.05 g, 8.63 mmol, 工程-1)および塩化カルシウム(3.83 g, 34.5 mmol)のTHF-EtOH(1:1, 50 mL)中の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(816 mg, 21.6 mmol)を0℃で滴下して加える。室温で18時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液(300 mL)で注意深く停止し、水層をDCM(300 mL)で抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン/EtOAc (1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.25 g (74%収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 9.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 196 (M+H) +.
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチルニコチン酸エチル(1.25 g, 6.40 mmol, 工程-2)のDCM(25 mL)溶液に塩化チオニル(0.93 mL, 12.8 mmol)を0℃で加える。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空で留去し、1.37 g (定量的収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 214 (M+H) +.
2,2,2-トリフルオロエタノール(3.84 g, 38.4 mmol)および炭酸セシウム (8.33 g, 25.6 mmol)のDMF(20 mL)中の混合物に6-(クロロメチル)-5-メチルニコチン酸エチル塩酸塩(1.37 g, 6.39 mmol, 工程-3)を加える。40℃で20時間撹拌後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)、水(20 mL)、THF(20 mL)、およびEtOH(20 mL)をその混合物に加える。60℃で3時間撹拌後、混合物を2M塩酸(pHは約4)で酸性にする。有機溶媒を蒸発させて除き、残った水層をEtOAc/ヘキサンで抽出する。分離した有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサンから結晶化し、1.06 g (66%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.85 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11 (1H, s), 4.84 (2H, s), 4.22-4.12 (2H, m), 2.40 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 248 (M-H) -.
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.00 g, 11.8 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(4.66 g, 29.6 mmol)、および炭酸セシウム(13.5 g, 41.4 mmol)のDMF中の混合物を120℃で16時間撹拌する。室温に冷却後、得られた混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)およびMeOH(50 mL)を加える。60℃で3時間撹拌後、混合物を2M塩酸(pHは約4)で酸性にし、MeOHを真空で留去する。生成した白色沈殿物をろ過して集め、1.17 g (39%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.60 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.60-3.20 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.19-2.02 (4H, m), MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド(20 mg, 0.11 mmol, アミン-2)、5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(29 mg, 0.12 mmol, カルボン酸-1)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078 mL, 0.45 mmol)のDMF(0.5 mL)中の混合物にHBTU(51 mg, 0.13 mmol)のDMF(0.5 mL)溶液を室温で加える。室温で3日間撹拌後、混合物をEtOAc(6 mL)で希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をEtOAcで溶出するNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、次いで分取用LC-MSで精製し、表題化合物3.6 mgを得る。
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(300 mg, 1.36 mmol)、4-(アミノメチル)ピリジン-2-アミン(167 mg, 1.36 mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.95 mL, 5.43 mmol)の撹拌したDMF(6 mL)溶液にHBTU(772 mg, 2.04 mmol)を室温で加える。60℃で2時間撹拌後、混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、水(50 mL x 2)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をDCM/MeOH(50:1〜10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、330 mg (75%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 9.11 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.8および2.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.34 (1H, s), 5.87 (2H, s), 5.08 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.35 (1H, s), 4.33 (1H, s), MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+.
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
N-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド (25 mg, 0.077 mmol, 工程-1)およびピリジン(0.037 mL, 0.46 mmol)の撹拌したDMA (1 mL)溶液にアセチルクロリド(0.016 mL, 0.23 mmol)を室温で加える。1時間後、混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をEtOAcで溶出するNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、次いで分取用LC-MSで精製し、表題化合物6.9 mgを得る。
MS (ESI) m/z: 367 (M-H)-.
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド (単一のエナンチオマー)
1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(19 mg, 0.092 mmol)およびN-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)(15 mg, 0.062 mmol, アミン-12)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.021 mL, 0.12 mmol)のDMA中の混合物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をMeOH(4 mL)で希釈し、強イオン交換カートリッジ(BondElute(registered trademark)SCX, 1 g/6 mL, Varian 社)に供し、固相マトリクスをMeOH(5 mL)で濯ぐ。粗混合物を1MアンモニアのMeOH(5 mL)で溶出し、濃縮する。これを分取用LC-MSで精製し、15.4 mg (61%収率)の表題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド (単一のエナンチオマー)
N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(20 mg, 0.082 mmol, アミン-12)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(18 mg, 0.090 mmol)、およびトリエチルアミン (0.034 mL, 0.25 mmol)のDCM(1 mL)中の混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(20 mg, 0.082 mmol)およびDBU(25 mg, 0.16 mmol)を加える。室温で撹拌後、混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をMeOH(4 mL)で希釈し、強イオン交換カートリッジ(BondElute(registered trademark)SCX, 1 g/6 mL, Varian社)に供し、固相マトリクスをMeOH(5 mL)で濯ぐ。粗混合物を1MアンモニアのMeOH(5 mL)で溶出し、濃縮する。これを分取用LC-MSで精製し、9.4 mg (26%収率)の表題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
インビトロ(in vitro)ヒト電圧依存性ナトリウムチャネルの活性
化合物の電位依存性ナトリウムチャネルに対する活性は、当該技術分野で周知の方法により測定する。NaV1.3、NaV1.7およびNaV1.5チャネルの阻害に対する式(I)のアミド誘導体の能力は、蛍光共鳴エネルギー転移(Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET))アッセイおよび以下で説明する電気生理学アッセイで測定する。
このスクリーニングは、FDSS(浜松ホトニクス)プラットホームの96ウエルプレートにおける電場刺激(EFS)システムを用いており、ヒトNaV1.3、ヒトNaV1.7、およびヒトNaV1.5チャネルに対する化合物の効果を決定するために使用される。膜電位の変化は、FRET色素対、オキソノール(DiSBAC2(3))およびクマリン(CC2-DMPE)でモニターされる。
ヒトNaV1.3チャネルを発現するHEK293細胞およびヒトNaV1.5チャネルを発現するHEK293細胞はそれぞれ、5%CO2加湿培養器中、約80%密集するまでT225フラスコで増殖させる。培地組成は、ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、10%ウシ胎児血清(FCS)、100単位/mlペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび500μg/mlのジェネティシン(GeneticinTM)から構成される。
ヒトNaV1.7チャネルを発現したCHO細胞を、5% CO2で加湿した培養器において、約80%密集に達するまでT225フラスコ内で増殖させた。培地組成は、Glutamax I含有HAM/F12、10%FCS(ウシ胎仔血清)、100単位/mLペニシリン、および100μg/mLハイグロマイシンからなる。
−実験前にポリ-D-リジンコートした96ウエルプレートに各細胞株(1 ×105細胞/ウエ
ル)で播種。
−5%CO2で24時間、37℃で培養。
−アッセイ緩衝液(140mM NaCl、4.5 mM KCl、10mM D−グルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、NaOHでpH7.4に調整)で各ウエルを2回洗浄。
−アッセイ緩衝液中に10μM CC2−DMPEおよび0.06%プルロニック(PluronicTM)F−127を含む第一添加溶液を加える。
−1時間暗所にて室温で培養。
−第一添加溶液を除き、アッセイ緩衝液中に15μM DiSBAC2(3)、0.555mM VABSC−1および0.004%プルロニック(PluronicTM)F−127を含む第二添加液を加える。
−プレートを暗所にて、室温で25分間放置する。
−アッセイプレートに化合物溶液を添加する。
−FDSS上にアッセイプレートをセットし、プレート上にEFS装置を置く。
−FDSSによりEFSで誘導された蛍光反応を測定する。
実施例3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 37, 40, 42, 43, 46, 50, 54, 55, 56, 59, 60, 61, 64, 66, 67, 68, 75, 76, 78, 80, 84, 85, 89, 93, 94, 95, 102, 109, 110, 115, 118, 120, 122, 124, 125, 127, 128, 129, 132, 133, 136, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 163, 167, 172, 174, 175, 176, 177, 179, 180, 181, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 226, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 239, 241, 242, 243, 244, 245, 248, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 269, 270, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 307, 309, 310, 311, 313, 315, 316, 317, 318, 319, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 330, 331, 332, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 353, 354, 356, および359である。
ヒトNaV1.3(hSCN3A)を発現するHEK293細胞またはヒトNaV1.7(hSCN9A)を発現するCHO細胞に対するNaチャネル遮断薬の有効性や選択性を評価するために、全細胞パッチクランプ記録を使用する。ヒトNaV1.3(hSCN3A)を発現するHEK293細胞は、リン酸緩衝食塩液(DMEM)、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone Laboratories Inc)、100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、150μg/mLゼオシン、および3μg/mLジェネティシンで構成される成長培地で増殖させる。ヒトNaV1.7を発現したCHO細胞は、HAM/F−12、9%熱不活性化FBS(Hyclone Laboratories Inc)、および100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、100μg/mLハイグロマイシンで構成される成長培地で増殖させる。
Naチャネルを発現したこれらの細胞を、0.05%トリプシン−EDTAで分離し、次いで、カバーガラス上に24〜48時間播種しておく。
式中、K休止(=Kr)は休止状態の解離定数であり、[薬物]は薬物濃度である。I最大, 対照およびI最大, 薬物は、それぞれ化合物の非存在下、および存在下のピーク電流である。
ラットにおける慢性絞扼神経損傷(CCI)誘発性の静的アロディニア
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物は、12時間の明暗サイクル(照明点灯開始午前7時)、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。CCIによって誘発される静的アロディニアはフォン・フライ毛(VFH)テストによって評価する。手術は、Bennett GJとXie YKの方法(Pain 1988, 33: 87-107)に準じて行う。ラットをペントバルビタール・ナトリウムの腹腔内注射により麻酔する。大腿中央部で左総坐骨神経を露出させ、4−0号絹製縫合糸を用いて左総坐骨神経を4回緩く結紮する。切開を縫合し、ケージの中で柔らかい寝具で回復させる。偽手術では、坐骨神経の結紮すること以外は同様の処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後(POD)14−28日に校正した一連のVFH(Semmes-Winstein monofilaments) 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gの力を用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約6秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答(またはその逆)の最初の変化の後、4回のさらなる刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50%の後肢逃避閾値(PWT)に変換する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
6週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル(照明点灯開始午前7時)、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。CFA誘発性熱痛覚過敏は、Hargreaves Kら(Pain 1988, 32: 77-88)によって記載された足底試験装置(Ugo Basile)を用いて評価する。ラットは、底上げしたガラステーブル上の個々のテストボックスからなる装置に配置し、少なくとも10分間馴化させる。馴化の後、可動式放射熱源をテーブルの下に設置し、熱刺激を右後肢の足底表面に与える。その後、足を引っ込める逃避反応までの待ち時間(秒単位)を後足逃避反応の待ち時間(PWL)と定義する。カットオフポイントは、組織の損傷を防ぐために、30秒に設定される。CFAを、結核菌H37 RAを2〜3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70%エタノールで消毒した後、100μL のCFA(200〜300マイクログラム)をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、PWLを上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるPWL(痛覚過敏)の減少を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも10分間 装置に慣らす。PWLは、化合物投与後の適切な時に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル(照明点灯開始午前7時)、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。CFA誘発性の体重負荷(WB)減少はIncapacitanceテスターTM(Linton Instrumentation社)を用いて評価する。ラットをCFAの注入の前日にIncapacitanceテスター付のプラスチックケースで馴化させる。CFA注入の日に、それぞれの後足の重量配分は、該テスターを用いてラットあたり3回測定し、重量配分の差、すなわち右足(注入)の重量から左足(非注入)の重量を引いた差を、WB減少値(g)として定義する。それぞれの測定の継続時間は3秒に調整する。CFAを、結核菌H37 RAを2〜3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70%エタノールで消毒した後、100 μL のCFA(200〜300μg)をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、それぞれの後足の重量配分を測定し、WB減少値を上記と同様の方法で計算する。CFA注入によるWB減少(>30%)の低下を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。それぞれの後足の重量配分を化合物投与後の適切な時に測定し、WB減少値を先に説明したように計算する。
試験した本発明の化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。ラットは、12時間の明暗サイクル(照明点灯開始午前7時)、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。足切開によって誘発される静的痛覚過敏は、VFHテストで評価する。手術は、ブレナンら(Pain 1996, 64: 493-501)によって記載された手順にしたがって行う。ラットは、麻酔チャンバー中、最初に3〜4%イソフルラン/O2混合物で麻酔し、ノーズコーンを通して麻酔を供給し、2〜3%に維持する。右後肢の足底表面を7.5%ポビドン−ヨード溶液で滅菌する。11番ブレード刃を用い、踵の近位端から0.5 cmから始めて、足の皮膚と足底側面筋膜を介して、つま先方向に1cm縦に切開する。足底筋は、鉗子を使用して持ち上げ、元に戻す。元の筋肉と挿入部はそのまま残す。軽く押さえて止血した後、皮膚を5−0号ナイロンの2縫合糸で並べて縫合する。切開した側は、テラマイシン軟膏を塗り、ラットはケージの中で柔らかい寝具で回復させる。ラットを実験を始める前に、個別に底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後1日(POD1)に校正した一連のVFH(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15、26 g)を用いて行う。0.16gの力から始め、昇順または降順で、それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、外側踵の付近の傷の近位端に約6秒間曲がるまでの適用する。後肢逃避行動がない(否定応答)場合には、より強い刺激を与える。逃避行動が見られた(肯定応答)場合には、一段階低い強度の刺激を選ぶ。二回の肯定応答を起こすのに必要な最小の力をPWT(単位g)として定義する。連続的な肯定応答または否定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.008 gおよび26 gという値をあてる。切開手術によって<1.4gのPWTを示した動物を評価のために選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく中央値PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。PWTを化合物投与後の適切な時間に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物(ラット)は、12時間の明暗サイクル(照明点灯開始午前7時)、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。パクリタキセルによって誘発される静的アロディニアはVFHテストによって評価する。パクリタキセルの処理は、Polomano RCらの方法(Pain 2001, 94: 293-304)に準じて行う。パクリタキセル(2 mg)を1日おきに4回(1、3、5、および7日目)1 mL/kgの用量で腹腔内に注入する。累積投与量は、8 mg / kgである。シャム群では、ベヒクル(生理食塩水中16.7%CremophorTM ELと16.7%エタノールの混合物)を同じスケジュールで処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、馴化する。評価は、術後15〜29日に校正した一連のVFH 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gの力を用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約6秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答(またはその逆)の最初の変化の後、4回のさらなる刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50%の後肢逃避閾値(PWT)に変換する。
式中、Xfは、最後に使用したVFHの値(log値)、κは、肯定応答/否定応答のパターンの表形式の値、δは、log単位で表した刺激間の平均的な差(ここでは0.224)である。
連続的な肯定応答または否定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.25 gおよび15 gという値をあてる。CCI手術による静的アロディニア(<4 gの50%PWT)を示すラットを評価用に選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく平均50%PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。50%PWTを化合物投与後、適切な時間に測定する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定による一方向の分散分析(ANOVA)によって行われる。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
6週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル(照明点灯開始午前7時)、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。ホルマリン試験は明サイクル中に行なう。動物(ラット)を、ホルマリン注射の前に少なくとも30分間、試験室に馴化させる。観察を支援するために、鏡を後ろおよび/またはチャンバーの下に置く。5%ホルマリン溶液の50μLを右後足の足底表面に皮下注射する。注射の直後に、ラットを個々にチャンバー内に置き、疼痛関連行動を記録する。試験の後、注射した足を舐め、および/または噛むのに費やした時間をホルマリン処理後、45分間5分間隔でカウントする。舐める/噛むのに費やした時間(秒数)の合計は、0〜5分間は初期段階と考えられ、一方、後期段階は、典型的には15〜45分に舐める/噛むのに費やした時間の合計ととらえる。本発明の化合物、またはベヒクルをホルマリン注射の前に適切な時点で全身投与する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定による一方向の分散分析(ANOVA)によって行われる。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させる。収集した細胞を、50 mM Tris-HCl(4℃でpH7.4)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT 1200粉砕装置を用いて氷上、20秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを48,000×g、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2(4℃でpH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、BCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を用いる。結合アッセイは、384ウエルプレートにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar(BMG LABTECH)で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド(Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体) および10μLの膜ホモジネート(6μgタンパク)と室温120分間インキュベートする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、NaV1.3またはNaV1.7 FRETアッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。ヒトドフェチリド結合活性における高いIC50値は、心血管有害事象の危険を軽減する。
ヒト肝ミクロソーム(HLM)中の半減期
試験化合物(1μM)を、96ディープウエルプレートにおいて、37℃で100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中、3.3 mM MgCl2および0.78 mg/mL HLM(HL101)または0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)と共にインキュベートする。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分ける。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)をP450群の反応混合物にのみ添加した。(NADPH生成システムもまた、NADPHの代わりに使用する。)P450群のサンプルの一部分を、0分、10分、30分、および60分の時点で採取するが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を、−10分および65分の時点で採取する。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を遠心分離機(2000 rpm、15分)で沈降する。上澄みの化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定する。
半減期=ln2/k
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
この方法は、3 μMの各化合物における、プローブ(タクリン(シグマA3773−1G)2 μM、デキストロメトルファン(シグマ、D-9684)5 μM、ジクロフェナック(シグマD-6899-10G)5 μM、およびミダゾラム(ウルトラファインUC-429)2 μM)からの代謝物生成の阻害率%を実質的に決める。
上清中の代謝物の濃度は、LC/MS/MSシステムにより測定する。薬物−薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下で代謝物の生成%に基づいて解釈する。
本発明の化合物は、好ましい結果を示し、これは上述の実用性を示す。
試験化合物(1 μM)の血漿タンパク結合は、96ウエルプレートタイプの装置を用いて平衡透析法により測定する。HTD96aTM、すなわち再生セルロース膜(分子量カットオフ12,000〜14,000、22 mm×120 mm)を蒸留水に一晩浸し、次いで30%エタノールに15分間、最後に透析緩衝液(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)に20分間浸す。ヒト、Sprague-Dawleyラット、およびビーグル犬の凍結血漿を使用する。透析装置を組み立て、各ウエルの片側に化合物を入れた血漿150 μLを加え、その反対側のウエルに透析緩衝液150μLを加える。150rpm、37℃で4時間インキュベーションした後、血漿と緩衝液の一部を採取する。血漿中および緩衝液中の化合物を分析用に内部標準化合物を含む、300μLのアセトニトリルで抽出する。化合物の濃度をLC/ MS/ MS分析で決定する。
化合物の非結合率は、次式(A)または(B)で計算する。
Cis,pは、血漿試料中の内部標準のピーク面積であり;
Cbは、緩衝液試料中の化合物のピーク面積であり;
Cis,bは、緩衝液試料の内部標準のピーク面積であり;
4および4/3は、それぞれ血漿および緩衝液で希釈率の逆数である。
本発明の化合物は、好ましい血漿タンパク結合を示し、これは上述の実用性を示す。
各化合物のDMSO溶液(2μL、30 mM)を96ウエルガラス底プレートの各ウエルに分注する。リン酸カリウム緩衝液(50mM、198 μL、pH6.5)を各ウエルに添加し、混合物を24時間、回転振とうしながら37℃でインキュベートする。2000gで5分間遠心分離後、上清をポリカーボネートイソ−ポアTMメンブレンを通してろ過されている。試料の濃度は、通常の勾配をかけたHPLC法(J. Pharm. Sci., 2006, 95, 2115〜2122)によって決定する。
Claims (15)
- 次の式(I)の化合物:
Aはアリール;
Bは化学結合、-CH=CH-、-C1-6アルキレン-、-C3-7シクロアルキレン-、-O-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-NR7-、-NR7-、および-C1-6アルキレン-O-からなる群から選ばれ;
Wは水素、またはC1-6アルキルであり;
Zは窒素原子、またはCHであり;
R1はフッ素化された置換基であり;
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-On-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-On-C3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-On-フェニルまたは-On-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-On-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9(tは0、1または 2)、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1であり;nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
pは1、2、3、または4であり;pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく;
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル(これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C3-6シクロアルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7)-O-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4)-On-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(5)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
qは1、2、または3であり;qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく;
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(10)-(C=O)-N R8R9、(11)-N R8R9、(12)-S(O)2-N R8R9、(13)-S(O)t-R8(tは0、1または2)、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ;
ここでlは0または1かつm は0または1であり;lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し;
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C3-6シクロアルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7)-O-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる);
または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、Bが化学結合である化合物;または薬学的に許容されるその塩。
- 次の式(II)の化合物:
Xは窒素原子またはCHであり;
Yは窒素原子またはCHであり;
Zは窒素原子またはCHであり;
Wは水素またはC1-6アルキルであり;
R1は-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-ジフルオロピペリジノ、および(4-フルオロベンジル)オキシからなる群から独立に選ばれるフッ素化された置換基であり;
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-On-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-On-フェニルまたは-On-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-On-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9(tは0、1または2)、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
pは1、2、3、または4であり;pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく;
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル(これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であり;
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4)-On-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(5)-On-C2-4アルケニル(該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し;
qは1、2または3であり;qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく;
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールで(これは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル(該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(8)-(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8(ここでtは0、1または2である)、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ;
ここでlは0または1かつmは0または1であり;lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し;
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C3-6シクロアルキル(これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C1-6アルキル(該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7)-O-C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる);
または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項3に記載の化合物であって、ZはCHである化合物;
または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、および-OCH2CF3からなる群から選ばれ;
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ;
pは1であり;
R3は水素であり;
R4は水素またはメチルであり;
Wは水素であり;
R6はメチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選ばれる化合物;
または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜請求項5のいずれか1つに記載された化合物であって:
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-((2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-フルオロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
4-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-メチル-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
5-クロロ-N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド;
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)キノリン-6-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
5-クロロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
5-フルオロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
4-(ペルフルオロエトキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-(3-メチルブタンアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパンアミド;
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロヘキサンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-ピバルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-ブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(4-(1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド;
N-(6-メチル-4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキシアミド;
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
4-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イソキノリン-4-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド;
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチンアミド;
6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド;
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;および
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド;
から選ばれる化合物;または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜請求項6のいずれか1つに記載された化合物であって:
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド;
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド;
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド;
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド;および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド;
から選ばれる化合物;または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜請求項7までのいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項8に記載される医薬組成物。
- ヒトを含む動物における、TTX-Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療用医薬を製造するための請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、請求項1〜請求項7までのいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはその組成物の使用。
- 前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療のための、請求項1〜請求項7までのいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
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