TW201348208A - 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之醯胺衍生物 - Google Patents

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Kiyoshi Kawamura
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Abstract

本發明係關於具有作為TTX-S通道之電壓門控鈉通道的阻斷活性且在治療或預防電壓門控鈉通道參與之障礙和疾病中有效的醯胺衍生物。本發明亦係關於包含該等化合物之藥物組合物及該等化合物和組合物在預防或治療電壓門控鈉通道參與之前述疾病中之用途。□

Description

作為TTX-S阻斷劑之醯胺衍生物
本發明係關於鈉通道阻斷劑，尤其係關於具有多種治療適用性尤其是疼痛治療中的適用性之醯胺衍生物。
本發明的醯胺衍生物為鈉通道阻斷劑，具有多種治療適用性尤其是疼痛治療中的適用性。
更具體而言，本發明的醯胺衍生物為選擇性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻斷劑。在後述之討論中，本發明藉由涉及對作為TTX-S通道之Nav1.3或Nav1.7通道的抑制來舉例說明。該等顯示出對Nav1.3或Nav1.7通道的親和性顯著大於該等對作為河豚毒素-抵抗型(TTX-R)鈉通道之Nav1.5通道的親和性。與Nav1.5通道相比，本發明的醯胺衍生物對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出更良好的選擇性。
大鼠Nav1.3通道和人Nav1.3通道分別於1988、1998及2000年被複製(NPL1、NPL2及NPL3)。以前Nav1.3通道作為腦型III鈉通道而被所周知。Nav1.3在大鼠胚胎的神經系統中以較高水準存在，但在成體大鼠中幾乎未被檢測出。Nav1.3在脊神經結紮(SNL)、慢性壓迫損傷(CCI)及糖尿病性神經病變模型中軸突切斷之後被上調(NPL4、NPL5、NPL6及NPL7)。Nav1.3通道的上調有助於在小型背根神經節(DRG)神經元中迅速再引發(repriming)鈉電流 (NPL3)。此觀察結果暗示著Nav1.3可對神經細胞的過興奮作出主要貢獻。
為了證實在疼痛狀態下Nav1.3鈉通道的貢獻，在動物疼痛模型中使用了特定反股寡核苷酸(ASO)。Nav1.3鈉通道的ASO處理使CCI術後疼痛相關行為顯著減少(NPL8)。此發現暗示著Nav1.3鈉通道拮抗劑對神經病變性疼痛病症的治療有效。
Nav1.7通道可以認為是最佳的“經證實之”疼痛靶點。有關Nav1.7的最激動人心的發現來自人基因研究。Cox等(NPL9)從巴基斯坦3家族中發現了導致Nav1.7功能喪失的SCN9A突變。他們的發現不僅證明了Nav1.7通道為人感受傷害時必須的參與要素，還對Nav1.7功能喪失與先天性的無痛症建立了關聯。
相反，還發現了誘發增大的疼痛例如一事例中為原發性紅斑肢疼痛及另一事例中為陣發性劇痛症的功能獲得性突變。在患者中，該等功能獲得性突變導致Nav1.7鈉電流中不同類型的電位變化及有趣的是導致特定鈉通道阻斷藥的不同效力程度。此發現蘊含著選擇性Nav1.7阻斷劑將會是對人的疼痛有效的治療對策。
眾所周知，局部麻醉劑利多卡因及揮發性麻醉劑氟烷對TTX-R及TTX-S鈉通道均以較差選擇性及低效力發揮作用(IC50值為50μM-10mM範圍)。該等麻醉劑在較高的全身作用濃度下有可能導致破壞性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低濃度全身給藥利多卡因對慢性疼痛的治療是有效的(NPL10)。在大鼠中，若對L5脊神經的損傷節段的DRG應用極低劑量的TTX，則顯著減少機械異常性疼痛行為(NPL11)。此結果暗示著鈉通道的TTX-S亞型在神經病變性疼痛動物模型中對異常性疼痛行為的維 持發揮重要作用。
Nav1.5通道還是TTX-抵抗型鈉通道的一員。Nav1.5通道在心臟組織中幾乎排他表達，並構成各種心律失常及傳導障礙的基礎。
(先前技術文獻) (非專利文獻)
{NPL1} FEBS Lett., 228 (1), 187-194, 1988
{NPL2} J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998
{NPL3} Eur. J. Neurosci., 12 (12), 4281-4289, 2000
{NPL4} J Neurophysiol., 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black等人
{NPL5} Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner等人
{NPL6} J. Biol. Chem., 279, 29341-29350, 2004. S. Hong等人
{NPL7} Mol. Brain. Res., 95, 153-161, 2001. C.H. Kim等人
{NPL8} J. Neurosci., 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C.等人
{NPL9} Nature 444, 894-898, 2006
{NPL10} Trends in Pharm.Sci., 22, 27-31, 2001, Baker, M.D.等人
{NPL11} Brain Res., 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S.等人
本發明的目的在於提供有效地用作藥物之新的TTX-S阻斷劑。較佳的化合物必須對其他鈉通道不顯出親和性，尤其對Nav1.5通道幾乎不顯出親和性，而會強力結合在 TTX-S(Nav1.3及/或Nav1.7)通道。該等必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩定且具有良好的藥物動力學特性。該等必須為無毒性，副作用少。而且，理想的藥物會以穩定、非吸收性、容易製劑化的物理形態存在。
尤其，與Nav1.5通道相比，本發明的醯胺衍生物對TTX-S通道顯示出選擇性，誘導改善副作用輪廓(profile)。
本發明的醯胺衍生物在治療各種障礙，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、術後疼痛在內的侵害受容性疼痛及以癌痛、背痛、口腔頷面部疼痛及化療引起的疼痛在內的、涉及內臟、胃腸道、顱結構、骨骼肌系統、脊椎、泌尿生殖系統、心臟血管系統及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。
能夠由本發明的醯胺衍生物治療之其他病症包括多發性硬化症、神經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動障得、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
該化合物對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出了活性。此外，與Nav1.5通道相比，該等對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出了選擇性。
相對於本領域中公開之其他化合物，本發明的化合物可顯示出更少的毒性、良好的吸收與分佈、良好的溶解度、更少的血漿蛋白質結合、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩定性、HERG通道中的減少的抑制活性及/或減少的QT延長。
[1]本發明提供用於製備用於治療TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙之藥物中的下述化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、溶劑化物或組合物：
上述式中：A為芳基；B選自由化學鍵、-CH=CH-、-C1-6伸烷基-、-C3-7環伸烷基-、-O-C1-6伸烷基-、-C1-6伸烷基-NR7-、-NR7-及-C1-6伸烷基-O-所構成之 群組；W為氫或C1-6烷基；Z為氮原子或CH；R1為氟化取代基；R2獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(5)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(8)-On-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當p為2以上時，R2可相同或不同；R3及R4獨立地為氫或C1-6烷基，其未經取代或被一個以上獨立地選自由鹵素、羥基及-O-C1-6烷基所構成群組之取代基取代；或者，R3與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵之R4一起形成3-7員環，其中，該3-7員環視需要被1-6個獨立地選自由以下所構成群組之取代基取代：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C1-6烷基、(5)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C3-6環烷基、(6)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C1-6烷基、以及 (7)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C3-6環烷基；R5獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(4)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；q為1、2或3；當q為2以上時，R5可相同或不同；R6獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；R7選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(8)-(C=O)m-Ol-苯基或-(C=O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(9)-(C=O)m-Ol-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l為0或1且m為0或1；當l為0或m為0時，化學鍵代替-Ol-或-(C=O)m- 而存在，當l為0且m為0時，化學鍵代替-(C=O)m-Ol-而存在；R8及R9獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；或者，R8與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵之R9一起形成4-7員環，其中，該4-7員環視需要被1-6個獨立地選自由以下所構成群組之取代基取代：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C1-6烷基、(5)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C3-6環烷基、(6)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C1-6烷基、以及(7)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C3-6環烷基；R10獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C=O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環基及(11)-CN。
[2]本發明提供由上述化學式(I)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：B為化學鍵。
[3]本發明的較佳的化合物或其藥學上可接受的鹽由下述化學式(II)表示：
上述式中：X為氮原子或CH；Y為氮原子或CH；Z為氮原子或CH；W為氫或C1-6烷基；R1為獨立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-二氟哌啶基及(4-氟苄基)氧基所構成群組之氟化取代基；R2獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(5)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以 上獨立地選自R7之取代基取代、(8)-On-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當p為2以上時，R2可相同或不同；R3及R4獨立地為氫或C1-6烷基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基之取代基取代；R5獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(4)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；q為1、2或3；當q為2以上時，R5可相同或不同；R6獨立地為取代基取代之氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基；R7選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(8)-(C=O)m-Ol-苯基或 -(C=O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(9)-(C=O)m-Ol-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l為0或1且m為0或1；當l為0或m為0時，化學鍵代替-Ol-或-(C=O)m-而存在，當l為0且m為0時，化學鍵代替-(C=O)m-Ol-而存在；R8及R9獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；或者，R8與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵之R9一起形成4-7員環，其中，該4-7員環視需要被1-6個獨立地選自由以下所構成群組之取代基取代：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C1-6烷基、(5)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C3-6環烷基、(6)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C1-6烷基、以及(7)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C3-6環烷基；R10獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C=O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環基及(11)-CN。
[4]化學式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽為進一步較佳，其中：Z為CH。
[5]另外，化學式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽為進一步特佳，其中： R1選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3所構成之群組；R2獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)甲基、及(4)甲氧基；p為1；R3為氫；R4為氫或甲基；W為氫；R6選自由甲基、乙基、異丙基及環丙基所構成之群組。
[6]本發明的適當的各化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽，該化合物如下：N-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-苯甲醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-((2-異丁醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氟-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；4-甲基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺； N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；5-氯-N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)喹啉-6-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺；N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；5-氯-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氟-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；4-(全氟乙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺； N-(1-(2-(3-甲基丁醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-氟-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺；6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙烯醯胺吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺； 5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丙烯醯胺吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環己烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-新戊醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺； N-(4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(6-甲基-4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；2-氟-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； 2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2.三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； 2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧醯胺；3-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲基哌-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； 2-(4-氟苯基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-羥基-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；4-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-羧醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基菸鹼醯胺； 6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)苯甲醯胺；3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯胺；及3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯胺。
[7]本發明的更加適當的各化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽，該化合物如下：5-甲基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺； N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲醯胺；及4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；[8]本發明提供一種藥物組合物，前述藥物組合物包含[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
[9]本發明提供[8]所述之藥物組合物，該藥物組合物還包含又一藥理活性劑。
[10]本發明提供一種用於治療在包括人在內的動物中TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽給藥於需要前述治療之動物。
[11]本發明提供[10]所述之方法，前述病症或障礙選自由以下所構成之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化症、神 經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調症、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
[12]本發明提供[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、溶劑化物或組合物在製造用於治療TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙之藥物中之用途。
[13]本發明提供[12]所述之用途，前述病症或障礙選自由以下所構成之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化症、神經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、 心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調症、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
[14]本發明提供用於治療TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙之[1]至[7]中任一個所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
[15]本發明提供一種製造藥物組合物之方法，該方法包括將[1]至[7]中任一個所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或其前驅藥物和藥學上可接受的載體或賦形劑進行混合。
(發明之效果)
本發明的醯胺衍生物為鈉通道阻斷劑，具有多種治療適用性尤其是疼痛治療中的適用性。
更具體而言，本發明的醯胺衍生物為選擇性河豚毒性-敏感型(TTX-S)阻斷劑。後述之討論中，本發明藉由涉及對作為TTX-S通道之Nav1.3或Nav1.7通道的抑制來舉例說明。該等顯示出對Nav1.3或Nav1.7通道的親和性顯著大於該等對作為河豚毒素-抵抗型(TTX-R)鈉通道之Nav1.5通道的親和性。與Nav1.5通道相比，本發明的醯胺衍生物對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出更良好的選擇性。
尤其，與Nav1.5通道相比，本發明的醯胺衍生物對TTX-S通道顯示出選擇性，誘導改善副作用輪廓。
本發明的醯胺衍生物在治療各種障礙，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、術後疼 痛在內的侵害受容性疼痛及以癌痛、背痛、口腔頷面部疼痛及化療引起的疼痛在內的、涉及內臟、胃腸道、顱結構、骨骼肌系統、脊椎、泌尿生殖系統、心臟血管系統及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。
能夠由本發明的醯胺衍生物治療之其他病症包括多發性硬化症、神經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動障得、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
作為由TTX-S通道介導之病症或障礙的例子，非限制性地包括TTX-S通道相關疾病。本發明的化合物顯示出TTX-S通道阻斷活性。本發明的化合物可顯示出更少的毒性、良好的吸收與分佈、良好的溶解度、更少的血漿蛋白質結合、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩定性、HERG通道中的減少的抑制活性及/或減少的QT延長。
如同本領域技術人員領會到的那樣，本申請中所使用之術語"鹵素"或"鹵代"意在包括氟代、氯代、溴代及碘代。類似 地，如在C1-6中所示，1-6定義為被認定具有序號1、2、3、4、5或6。基於上述定義，如在C1-6烷基中所示，C1-6定義為被認定烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子之基團。類似地，C2-6烯基定義為被認定烯基具有2、3、4、5或6個碳原子之基團。
被指定為用取代基獨立地取代之基團可獨立地被多個該等取代基取代。
本申請中所使用之術語"氟化取代基"係指氟化烷基、氟化烷氧基、烷硫基、氟化烷氧基烷基、氟化烷氧基烷氧基、氟化烷基胺基、氟化芳基烷氧基，非限制性地指-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-二氟哌啶基、(4-氟苄基)氧基等。
本申請中所使用之術語"烷基"係指具有1-6個碳原子之直鏈飽和一價烴基或具有3-6個碳原子之分支的飽和一價烴基，例如指甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形態)、戊基(包括所有異構形態)等。
本申請中所使用之術語"烷氧基"係指-O-烷基，非限定地指甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有異構形態)等。
本申請中所使用之術語"烷硫基"係指-S-烷基，非限制性地指甲硫基、乙硫基等。
本申請中所使用之術語"烷基胺基"係指-NH-烷基， 非限定性地指甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、2-丙基胺基等。
本申請中所使用之術語"烯基"係指可為E-或Z-排列之、具有至少一個雙鍵之烴基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本申請中所使用之術語"環烷基"係指單環或雙環，非限定性地指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片烯基、金剛烷基等。
本申請中所使用之術語"伸烷基"係指具有1-6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3-6個碳原子之分支的飽和二價烴基，例如指亞甲基、乙烯基、丙烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、亞戊基等。
本申請中所使用之術語"環伸烷基"係指單環或雙環，非限制性地指環丙烯基、環丁烯基、環亞戊基、環己烯基、環庚烯基等。
本申請中所使用之術語"芳基"係指可含有0-4個選自O、N及S之雜原子之單碳環或雙碳環或者單雜環或雙雜環，非限制性地包括苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并唑啉基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色滿基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基(isochromanyl)、異吲哚基、異喹啉基、異唑 并吡啶基、異唑啉基、異唑基、異噻唑基、萘啶基、唑啉基、二唑基、唑基、氧雜環丁烷基、2-氧代吲哚基、酞基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡基、吡啶基、嘧啶基、哒基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氫喹啉基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、4-氧代-1,4-二氫嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基及該等的N-氧化物。
本申請中所使用之術語"雜環基"包括不飽和及飽和雜環部份這兩者，其中，前述不飽和雜環部份(即，"雜芳基")包括苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并唑啉基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色滿基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚基(indolazinyl)、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異唑並吡啶基、異唑啉基、異唑基、異噻唑基、萘啶基、唑啉基、二唑基、唑基、氧雜環丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代異吲哚基、酞基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡基、吡啶基、嘧啶基、哒基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉 基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氫喹啉基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、4-氧代-1.4-二氫嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基及該等的N-氧化物，其中，前述飽和的雜環部份包括吖丁啶基、1,4-二氧雜環己基、六氫氮雜基、哌基、哌啶基、吡啶-2酮基(pyridin-2-onyl)、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、三唑并嘧啶基、四氫噻吩基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]基、2-氧代-2,5,6,7-四氫-1H-環戊吡啶基、4,5,6,7-四氫-吲唑基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基以及該等的N-氧化物及該等的S-氧化物。
本申請中所使用之術語"C0"係指直接鍵結。
本申請中所使用之術語"保護基"係指選自記載於下述文獻中之典型羥基或胺基保護基之羥基或胺基保護基：Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W.Greene參等人(John Wiley & Sons,2007)。
本申請中所使用之術語"治療的"及"治療"包括禁止、制止、緩和、停止或逆轉症候群或障礙的進展或嚴重程度。本申請中所使用之術語"預防的"及"預防"包括禁止、制止或抑制症候群或障礙的發生率或發生。
如果沒有特別提及，本申請中所使用之冠詞"a"或"an"係指其冠詞所提及之對象的單數形和複數形這兩者。
"本發明的化合物"的範圍包括化學式(I)的化合物的所有鹽、溶劑化物、水合物、錯合物、多形體、前驅藥物、放射 性-標記衍生物、立體異構體及光學異構體。
化學式(I)的化合物可形成其酸加成鹽。為了在藥物中使用，可領會化學式(I)的化合物的鹽需在藥學上可接受。適當的藥學上可接受的鹽對本領域技術人員來講是周知的，包括如文獻：J.Pharm.Sci,1977,66,1-19中所記載之由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)及有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成之酸加成鹽。化學式(I)特定化合物還可以與1當量以上的前述酸形成酸加成鹽。本發明包括其範圍內所有可能的化學計量及非化學計量形態。並且，含有羧基之類的酸性官能基之特定化合物可分離為抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等及有機鹼之該等的無機鹽形態。
另外，化學式(I)的化合物的所謂"前驅藥物"亦包括在本發明的範圍內。因此，其本身可能幾乎或完全不具有藥理活性之化學式(I)的化合物的特定衍生物當給藥於體內或體表時，例如可藉由水解性斷裂或水解斷裂而轉化為具有目標活性之化學式(I)的化合物。該種衍生物以"前驅藥物"提及。關於前驅藥物用途的追加信息可在下述文獻中查看：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。
本申請中所使用之術語"動物"包括哺乳動物對象或非哺乳動物對象。適當的哺乳動物對象的例子沒有限制，可包括人、齧齒類、伴侶動物、家畜及靈長類。適當的齧齒類可非限制 性地包括小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠。適當的伴侶動物可非限制性地包括貓、狗、兔及雪貂。適當的家畜可非限制性地包括馬、山羊，羊、豬、牛、美洲鴕及羊駝。適當的靈長類可非限制性地包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及長尾猴。適當的非哺乳動物對象的例子沒有限制，可包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。較佳的哺乳動物對象為人。
基於本發明的前驅藥物例如可藉由將化學式(I)的化合物中存在之適當的官能基作為例如文獻：Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所記載之“前-部份”，由本領域技術人員周知的特定部份取代而進行製備。基於本發明的前驅藥物的部份例子包括以下：
(i)化學式(I)的化合物中含有醇官能基(-OH)時，羥基被在體內可轉化為羥基之部份取代之化合物。前述在體內可轉化為羥基之部份係指，例如藉由水解及/或酶例如酯酶在體內可變換為羥基的部份。前述部份的例子非限制性地包括在體內可容易水解之酯及醚基。以醯氧基烷基、1-(烷氧基胺甲醯基氧基)烷基、酞基及醯氧基烷氧基胺甲醯基(例如第三戊醯氧基甲氧基胺甲醯基)取代羥基的氫之部份為較佳。
(ii)化學式(I)的化合物中含有胺基時，將藉由與適當的酸性鹵化物或適當的酸酐的反應而製備之醯胺衍生物作為前驅藥物來舉例說明。作為前驅藥物，尤其較佳的醯胺衍生物為-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
基於前述例子的取代基團的追加例子及其他前驅藥 物類型的例子可在前述參照文獻中查看。
化學式(I)的化合物及其鹽可製備成晶質或無定形形態，晶質時可視需要被水化或溶劑化。本發明在其範圍內包括化學計量水合物或溶劑化物及含有可變數量的水及/或溶劑之化合物。
具有非藥學上可接受的抗衡-離子或相關溶劑之鹽及溶劑化物包括在本發明的範圍內，例如在製備化學式(I)的其他化合物及該等的藥學上可接受的鹽時用作中間體。
化學式(I)的化合物可以以晶質形態具備多形體，其包括在本發明的範圍內。
此外，化學式(I)的化合物能夠以前驅藥物來給藥。本申請中所使用之術語，化學式(I)的化合物的"前驅藥物"係給藥於患者時終究在體內釋放化學式(I)的化合物之化合物功能性衍生物。以前驅藥物給藥化學式(I)的化合物時，本領域技術人員可實施下列中的一種以上：(a)變更前述化合物的體內起效時間；(b)變更前述化合物的體內作用持續時間；(c)變更前述化合物的體內輸送或分佈；(d)變更前述化合物的體內溶解度；及(e)克服前述化合物所面臨之副作用或其他難點。用於製備前驅藥物的典型的功能性衍生物包括在體內以化學方式或酶的方式裂解之化合物的變體。包括製備磷酸鹽、醯胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及胺基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是周知的。
特定的化學式(I)的化合物中可存在一個以上的手性碳原子。在此情況下，化學式(I)的化合物以立體異構體存在。本發明包括鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物及該等的混合物 例如包括外消旋體在內，還擴展到化學式(I)的化合物的立體異構體形態之類的所有光學異構體。不同的立體異構體形態可藉由通常方法相互分離或分解，或者任意給定的異構體可藉由通常的立體選擇性或非對稱合成來獲得。
本申請中，特定化合物可以以多種互變異構體形態存在，且應理解為本發明包括所有該種互變異構體形態。
並且，雖然本發明還與記載於本申請之化合物相同，但包括一個以上的原子被具有不同於在自然中普遍發現之原子質量或原子序數的原子質量或質量序數之原子取代之同位素-標記化合物。可摻入於本發明的化合物中之同位素的例子包括2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I之類的、氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之本發明的化合物包括在本發明的範圍內。本發明的同位素-標記化合物，例如摻入了例如3H和14C之類的放射性同位素之化合物對藥物及/或基質組織分佈分析是有用的。從製備的容易性及檢測性的觀點考慮，氚(即3H)及碳(即14C)放射性同位素為尤其較佳。11C及18F同位素尤其對PET(positron emission tomography：正電子發射斷層攝影)有用，123I同位素尤其對SPECT(single photon emission computerized tomography：單光子發射計算機斷層攝影)有用，該等均對腦成像法有用。並且，由重氫(即2H)之類的更重的同位素進行之取代可以帶來來源自更大代謝穩定性的特定治療方面的優點，例如增加體內半衰期或減少劑量需要，因此根據情況這可以是較佳的。本發明的同位素-標記化合物一般可藉由進行公開於下述反應式及/或實施例之流程，接著使用可立即利用之同位素-標 記試劑代替非同位素-標記試劑來進行製備。
關於本領域中公開之其他化合物，特定化合物顯示出諸如增加的代謝穩定性、增大的口服生物利用度或吸收率及/或減少的藥物-藥物相互作用等作用及/或關於代謝持續時間的預想不到的特性。
作為Nav1.3及/或Nav1.7通道阻斷劑的化學式(I)的化合物在治療各種疾病方面是潛在有用的。疼痛，尤其是慢性、炎性痛、神經病變性疼痛、侵害受容性疼痛及內臟痛的治療為較佳用途。
生理學疼痛是被設計為警告來自外部環境的潛在有害刺激的危險之重要保護機制。該系統經特定的一對初級感覺神經元運作，藉由末梢轉導機制由有害刺激來活化(參照評論用的Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164)。已知該等感覺纖維係傷害感受體，典型地是慢傳導速度的小直徑軸突。傷害感受體借助有害刺激的強度、持續時間與屬性及該等向脊髓側的局部解剖組織化的突出物(topographically organised projection)，鎖定刺激位置。在傷害感受性神經纖維中發現傷害感受體，傷害感受性神經纖維的主要兩種類型為A-δ纖維(有髓)和C纖維(無髓)。以下，前述標記δ以"delta"示出。由傷害感受體的輸入而生成之活性在髓背角(dorsal horn)中的複雜處理之後，直接或經腦幹核團傳遞到丘腦腹側基底部，接著傳遞到皮質，在此生成痛覺。
疼痛一般分類為急性或慢性。急性疼痛突然產生且持續時間較短(通常為12周以下)。通常與特定損傷之類的特定原因有關，時常劇烈疼痛。急性疼痛為由手術、牙科治療、緊張或 扭傷產生之特定損傷後有可能產生之一種疼痛。急性疼痛一般不導致持久性心理反應。與此相對，慢性疼痛為長期持續的疼痛，典型地持續3個月以上，導致顯著的心理及情緒問題。慢性疼痛的通常例子有神經病變性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神經病變、帶狀疱疹後神經痛)、腕管症候群、背痛、頭痛、癌痛、關節痛及慢性術後疼痛。
在藉由疾病或外傷對身體組織產生實質性損傷時，傷害感受體活化的特徵會發生改變，在損傷周圍局部地且在傷害感受體終止的部位支配性地產生致敏作用。這種結果導致痛覺提升。急性疼痛中，該等的機制在促進可以使修復過程更容易產生之保護行為時可能是有效的。按正常的預測來講，損傷一旦治癒，敏感性則會正常恢復。但是，在多數慢性疼痛狀態下，超敏反應遠遠長於治癒過程，其時常起因於神經系統損傷。這種損傷時常導致與不適應及異常活性有關的感覺神經纖維系統中的異常(Woolf & Salter,2000,Science,288，1765-1768)。
當患者症狀的特徵為不適和異常敏感性時，存在臨床疼痛。患者會呈現極其異質化的傾向，會以多種疼痛症狀存在。這種症狀包括以下：1)可能成為鈍痛、灼痛及刺痛的自發痛；2)對有害刺激的誇張的疼痛反應(痛覺過敏)；及3)因無害刺激而正常產生之疼痛(異常性疼痛-Meyer等人，1994,Textbook of Pain,13-44)。雖然患有多種形式的急性及慢性疼痛的患者可具有類似的病狀，但其潛在機制有可能相異，因此可能需要不同的治療策略。因此，疼痛還可以根據包括傷害感受性、炎性及神經病變性疼痛之各不相同的病理生理學，細分為多種不同的子類型。
侵害受容性疼痛由組織損傷或由可能引起損傷之強烈刺激誘發。疼痛穿入神經因基於損傷部位的傷害感受體的刺激轉導而被活化，並在它們的終止水平上活化脊髓內的神經元。接著，其在脊髓束傳送至腦中，在此感覺到疼痛(Meyer等人，1994,Textbook of Pain,13-44)。傷害感受體的活化活化兩種類型的穿入神經纖維。有髓A-delta纖維高速傳導，產生激烈刺痛的痛覺，相反，無髓C纖維低速傳導，傳遞鈍痛或酸痛。適度乃至嚴重的急性侵害受容性疼痛是來自中樞神經系統外傷、緊張/扭傷、燒傷、心肌梗塞及急性胰腺炎、術後疼痛(任意類型的外科手術後伴隨的疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌痛及背痛的疼痛的顯著性特徵。癌痛可以是如腫瘤相關(例如，骨骼疼痛、頭痛、面部疼痛或內臟痛)或癌症治療相關疼痛(例如，化療法後症候群、慢性術後疼痛症候群或放射線療法後症候群(post radiation syndrome))之類的慢性疼痛。癌痛還可能與化療法、免疫療法、激素療法或放射線療法對應地發生。背痛可能起因於椎間盤突出或椎間盤破裂、或者腰椎面關節、骶髂關節、脊旁肌或後縱韌帶的異常。背痛可自然消失，但一部份患者中，在持續12周以上時，成為能夠使其變得特別衰弱的慢性病症。
神經病變性疼痛目前被定義為神經體統中由原發性損害或功能紊亂引發或導致之疼痛。神經損傷可由外傷及疾病誘發，因此術語“神經病變性疼痛”包括各種病因的多種障礙。該等非限制性地包括末梢神經病變、糖尿病性神經病變、帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌性神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕管症候群、中風後中樞性疼痛及慢性酒精中毒相關疼 痛、甲狀腺功能低下、尿毒症、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏病。神經病變性疼痛沒有保護作用，因此是病理學疼痛。其時常在最初原因消失以後還存在，通常持續數年，顯著降低患者生活質量(Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。這是因為神經病變性疼痛的症狀很難治療，且其在相同疾病的患者間時常是不同的(Woolf & Decosterd,1999,Pain Supp.,6,S141-S147；Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。其包括可持續的自發痛、和痛覺過敏(對有害刺激的敏感性增加)及異常性疼痛(對正常無害刺激敏感)之類的陣發性或非正常誘發痛在內的自發痛。
炎症過程是對應組織損傷或異種物質存在而被活化的生化及細胞事件的一系列複雜過程(complex series)，其歸結為膨脹及疼痛(Levine and Taiwo,1994,Textbook of Pain,45-56)。關節痛是最常見的炎症性疼痛。類風濕性疾病在發達國家中為最常見的慢性炎症病症之一，類風濕性關節炎的確切病因尚未被公知，但目前的假設暗示著遺傳及微生物學因素均有可能是重要的(Grennan & Jayson,1994,Textbook of Pain,397-407)。估計有16,000,000的美國人患有症狀性骨關節炎(OA)或退行性關節疾病，其中大部份為60歲以上，預測隨著人口年齡增加會增加到40,000,000，隨此成重要的公共衛生問題(Houge & Mersfelder,2002,Ann Pharmacother.,36,679-686；McCarthy等人，1994,Textbook of Pain,387-395)。患有骨關節炎之大部份患者因相關疼痛而就醫。眾所周知，關節炎對社會心理及身體功能帶來重大影響，成為今後生活中身體障礙的主要原因。僵直性脊椎炎亦是引起脊椎及骶 髂關節的關節炎之類風濕性疾病。從一生中發生的背痛的間歇性發作到攻擊脊椎、關節及其它身體器官的嚴重慢性疾病，多種多樣。
炎性痛的另一類型為包括炎症性腸病(IBD)相關疼痛在內的內臟痛。內臟痛為與內臟相關的疼痛，所述內臟包括腹腔器官。這些器官包括性器官、脾臟及消化系統的一部份。內臟相關疼痛可細分為消化器官內臟痛及非消化器官內臟痛。引起疼痛的通常遇到的胃腸(GI)失調包括功能性腸病(FBD)和炎症性腸病(IBD)。這種GI障礙就FBD而言，包括胃食道逆流、消化不良、腸易激症候群(IBS)及功能性腹痛症候群(FAPS)，就IBD而言，包括克羅恩氏病、回腸炎及潰瘍性結腸炎(這些都定期引起內臟痛)，目前包括僅僅被適度控制的各種疾病症狀。內臟痛的其他類型包括月經引起的相關疼痛、膀胱炎與胰腺炎及盆腔痛。
需注意的是，部份疼痛具有複合病因，據此可分類為一個以上的領域，例如背痛及癌痛都具備傷害感受性及神經病變性這兩者的成份。
疼痛的其他類型包括以下：(i)包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非類風濕性)關節病、非關節性風濕病、抗肌萎縮蛋白病、糖原分解、多發性肌炎及膿性肌炎在內的、源自肌肉-骨骼失調之疼痛；(ii)包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾現象、硬皮病及骨骼肌缺血誘發的疼痛在內的心臟痛及血管疼痛；(iii)頭痛，例如偏頭痛(包括有預兆的偏頭痛及沒有預兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合頭痛及血管障礙相關頭痛； 及(vi)包括牙齒疼痛、耳痛、灼口症候群及顳下頷關節肌筋膜疼痛在內的口腔頷面部疼痛。
而且，化學式(I)的化合物將會對多發性硬化症的治療有效。
本發明亦係關於用於治療或緩解神經退化性疾病的症狀之化學式(I)的化合物的治療用途。這種神經退化性疾病例如包括阿茲海默氏病、亨丁頓氏舞蹈病、帕金森氏病及肌萎縮性側索硬化症。本發明還涵蓋被稱為急性腦損傷的神經退化性疾病的治療。其非限制性地包括中風、頭部外傷及窒息。中風係指腦血管疾病，還稱腦血管意外(CVA)，包括急性缺血性中風。中風包括局部及全腦缺血這兩種。另外，包括短暫性腦缺血發作及伴有腦缺血症的其他腦血管問題。這些血管疾病有可能在接受具體而言為頸動脈內膜切除手術或一般為其他腦血管或血管外科手術，或者接受包括腦血管造影術等之診斷血管手術之患者中發生。其他事件(incident)有頭部外傷、脊髓損傷或來自一般缺氧症、低氧症、低血糖症、低血壓的損傷及來自栓塞、過度灌注及低氧症的治療過程中顯現出之類似損傷。本發明將會對多種事件，例如心臟搭橋手術、顱內出血事件、圍產期窒息、心搏停止及癲癇持續狀態有效。
本領域醫師能夠決定藉由本發明方法給藥之合適的情況，在前述情況中，患者易患上例如中風或者處於換上中風之危險中以及患有中風。
TTX-S鈉通道與各種生物學功能有關。這樣的事實 暗示著這些受體在人或其他物種的各種疾病過程中具有潛在作用。本發明的化合物對治療、預防、改善、控制或減少與TTX-S鈣通道相關的各種神經學及精神病學失調風險有效，該失調包括下述病症或疾病中的一種以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化症、神經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調症、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛及化療引起的疼痛。
本發明的組合物中活性成份劑量可發生變動，但需將活性成份量設為能夠獲得適當的劑型之量。活性成份能夠以提供最佳藥學功效之劑量給藥於需要那種治療之患者(動物和人)。
選擇的劑量取決於目標治療效果、給藥途徑及治療持續時間。劑量會因疾病種類和嚴重程度、患者體重、隨此由患者遵守之特殊飲食、同時服用的藥物及本領域技術人員所領會之其他因素而按患者發生變動。
給藥於人患者時，本發明的化合物的一天總劑量當 然根據給藥方式典型地在0.1mg至1000mg範圍。例如，口服給藥可需要1mg至1000mg的一天總劑量，相反，靜脈內給藥僅可需要0.1mg至100mg。一天總劑量可以以單劑量或分劑量給藥，根據醫師意見可脫離本申請中給定的典型範圍。
這些劑量以約60kg至70kg體重的平均人對象為準。醫師可容易對如嬰兒及老年人等脫離上述範圍的對象決定劑量。
一實施方式中，前述劑量範圍為約0.5mg至500mg/患者/日；另一實施方式中，為約0.5mg至200mg/患者/日；另一其他實施方式中，為約1mg至100mg/患者/日；及另一其他實施方式中，為約5mg至50mg/患者/日；另一其他實施方式中，為約1mg至30mg/患者/日。例如包含約0.5mg至500mg活性成份，或者包含約1mg至250mg活性成份，能夠以固體劑型提供本發明的藥物組合物。能夠以包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成份之固體劑型提供前述藥物組合物。對口服給藥而言，為了進行對待治療患者的劑量的對症調整，以含有1.0至1000mg活性成份，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成份之片劑形式提供前述組合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的處方給藥前述化合物。
為了治療、預防、控制、改善或減少本發明的化合物或其他藥物可有效之疾病或病症風險，本發明的化合物能夠與一種以上的其他藥物組合使用，在此，與藥物一起組合比起單獨使用藥物，更安全或更有效。這種其他藥物可以以其通常使用之途徑及量，與本發明的化合物同時或依次給藥。同時給藥本發明 的化合物與一種以上的其他藥物時，可想到含有這些其他藥物和本發明的化合物之單位劑型的藥物組合物。但是，並用療法還可包括以不同的重疊時間表給藥本發明的化合物及一種以上的其他藥物之療法。並且，與一種以上的其他活性成份組合使用時，可預測與分別單獨使用時相比，能夠以較低劑量使用本發明的化合物及其他活性成份。
因此，本發明的藥物組合物除了本發明的化合物以外，還包括含有一種以上其他活性成份之化合物。前述組合不僅包括本發明的化合物和一種其他活性化合物，還包括與2種以上其他活性化合物的組合。
同樣地，本發明的化合物可以與用於預防、治療、控制、改善或減少本發明的化合物有效的疾病或病症風險之其他藥物組合使用。這種其他藥物可以以其通常使用之途徑及量，與本發明的化合物同時或依次給藥。同時給藥本發明的化合物與一種以上其他藥物時，可想到除了含有本發明的化合物以外，還含有其他藥物之藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括除了含有本發明的化合物以外，還進一步含有一種以上其他活性成份之化合物。
本發明的化合物：第2活性成份的重量比會發生變動，其取決於各成份的有效劑量。一般會使用各自的有效劑量。因此，例如組合本發明的化合物和其他製劑時，本發明的化合物：其他製劑的重量比一般為包括約200：1至約1：200在內的約1000：1至約1：1000範圍。本發明的化合物與其他活性成份的組合一般在上述範圍內，但在各自的情況下，應使用各活性成份的有效劑量。 在這種組合中，可分別或一起給藥本發明的化合物和其他活性劑。並且，一種成份的給藥可在其他製劑的給藥之前、與此同時或緊接其後進行。
尤其在治療炎症疼痛及泌尿系統疾病或失調時，TTX-S鈉通道阻斷劑可以與其他藥理活性化合物或兩種以上的其他藥理活性化合物進行有效的組合。例如，可以將如上所定義之TTX-S鈉通道阻斷劑尤其是化學式(I)的化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物與選自下述之一種以上製劑組合來同時、依次或分開給藥。
-鴉片鎮痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、氧可酮、氫可酮、丙氧芬、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛； -非甾體類抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、地夫西納、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奧沙拉秦、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；-巴比妥酸鹽類鎮定劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、丁比妥、布他比妥、普羅米那、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、本巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、巴比妥(theamylal)或戊硫代巴比妥；-具有鎮定作用之苯二氮卓，例如氯氮唑、氯卓酸鹽、 地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮定作用的H1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙、撲爾敏或氯環；-鎮定劑，例如苯乙哌啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；-骨骼肌緩和劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯紮林、美索巴莫或奧芬那君；-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝產物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛、吡咯喹啉醌、順式-4-(膦醯甲基)-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231(MorphiDexTM、嗎啡與右美沙芬的組合)、托吡酯、neramexane或包含NR2B拮抗劑之培净福太(perzinfotel)，例如艾芬地爾，曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-α-腎上腺素能作用藥，例如多沙唑、坦洛新、可樂定、胍法辛、右美托咪定、莫達非尼或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶)喹唑啉；-三環抗抑鬱藥，例如地昔帕明、丙米、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥藥，例如卡馬西平、拉莫三、托吡酯或丙戊酸；-速激肽(NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(α R,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7H-[1,4]二氮雜芳辛並[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基 -3-(4-氟苯基)-4-嗎啉]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；-毒蕈鹼樣拮抗劑，例如奧昔布甯、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達非那新、索非那新、替米維林及異丙托溴銨；-COX-2選擇性抑製劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或蘆米考昔；-煤焦油鎮痛劑、尤其是撲熱息痛；-神經安定劑，例如氟哌利多、氯丙、氟哌啶醇、奮乃靜、硫利達、美索達、三氟拉、氟奮乃靜、氯氮平、奧氮平、利司哌酮、齊拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯苯蘆諾、阿塞那平、魯拉西酮、胺磺必利、帕利哌酮(balaperidone)、帕潘立酮(palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫納班、麥克林坦(meclinertant)、MiraxionTM或沙立佐坦(sarizotan)；-辣椒素(vanilloid)受體激動劑(例如仙人掌毒素)或拮抗劑(例如辣椒平)；-瞬時受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激動劑或拮抗劑；-β-腎上腺素能作用藥，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質類固醇，例如地塞米松；-5-HT受體激動劑或拮抗劑、尤其是5-HT1B/1D激動劑，例如依來曲坦、舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利紮曲坦； -5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；-膽鹼能作用性(菸鹼鹼性)鎮痛劑，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或菸鹼鹼；-TramadolTM；-PDEV抑製劑，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌基磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡并[2’,1’：6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌-1-基-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧醯胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；-α-2-δ配體，例如加巴噴丁、普瑞巴林、3-甲基加巴噴丁、(3-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲 基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(胺基甲基)環己基)甲基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)環庚基]甲胺、(3S,4S)-(1-(胺基甲基)-3,4-二甲基環戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基庚酸及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基辛酸；-大麻素；-代謝調節型谷胺酸1亞型受體(mGluR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑製劑，例如舍曲林、舍曲林代謝產物去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代謝產物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝產物去甲基西酞普蘭、草酸依地普侖、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度琉平(cyanodothiepin)、利托西汀、達泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；-去甲腎上腺素(norepinephrine)再吸收抑製劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代謝產物羥基安非他酮、諾米芬辛及維洛沙秦(VivalanTM)、尤其是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑製劑，例如瑞波西汀、尤其是(S,S)-瑞波西汀；-雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑製劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝產物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝產物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普侖及丙米；-誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)抑製劑，例如 S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-同型胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻吩丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯腈、或N-[4-[2-(3-氯苄基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫化物；-乙醯膽鹼酯酶抑製劑，例如多奈哌齊；-前列腺素E2 4亞型(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺、或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；-白三烯B4拮抗劑；例如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-苯并二氫呋喃-7-基)環戊羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870； -5-脂肪氧合酶抑製劑，例如齊留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝拉地爾；-5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、亞葉酸(leukovolin)、紫杉酚；-降鈣素基因相關肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1及BK2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑；-血管收縮素AT2拮抗劑；-趨化素CCR2B受體拮抗劑；-組織蛋白酶(B,S,K)抑製劑；-σ 1受體激動劑或拮抗；及其藥學上可接受的鹽及溶劑化物。
這種組合在療法中提供包括協同活性在內的顯著優點。
可適當地在環境溫度及大氣壓中通過混合而製備的本發明的藥物組合物通常適用於口服、非口服或直腸給藥，隨此 其本身可以是片劑、膠囊劑、口服用液劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、可複溶(reconstitutable)粉末劑、注射或注入溶液或懸浮液或栓劑的形態。一般將組合物口服給藥為較佳。口服給藥用片劑及膠囊劑可以是單位劑量型，亦可以含有以下通常的賦形劑：結合劑(例如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或矽石)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或羧基乙酸澱粉鈉)；及可接受的潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。片劑可按照標準藥學實踐中的周知方法來塗覆。
口服用液劑例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形態、或者亦可以是在使用前用於由水或其他適當的媒介物進行複溶之乾燥產物形態。這種液劑可含有懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化油脂)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分餾植物性油)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根據需要可含有通常的調味劑或著色劑、緩衝鹽以及根據情況可含有甜味劑之類的通常的添加劑。口服給藥用製劑可適當地配製為賦予活性化合物或其藥學上可接受的鹽的經控制之釋放。
為了非口服給藥，使用化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及無菌媒介物來製備流體單位劑型。可以一同使用化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及無菌媒介物與視需要添加的防腐劑來以單位劑型例如安瓿瓶或多劑量方式提供注射用劑型。前述組合物可採取油性或水性媒介物中的懸浮液、溶 液或乳液之類的形態，可含有如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之類的劑型助劑(formulatory agent)。或者，活性成份可以是在使用前溶於適當的媒介物例如無菌無熱原水的粉末形態。根據所使用之媒介物或濃度，前述化合物可懸浮或溶解於媒介物中。製備溶液時，前述化合物可被溶解用於注射，並且在填充及密封於適當的小瓶或安瓿瓶之前過濾滅菌。局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之類的佐劑溶解於媒介物中為較佳。為了增進穩定性，該組合物可以在填充於小瓶後冷凍，而水在真空中去除。化合物懸浮於媒介物而不是溶解於媒介物中且無法藉由過濾來實現滅菌，除此之外，實際上藉由相同的方法來製備非口服用懸浮液。該化合物在懸浮於無菌媒介物之前可以暴露在環氧乙烷來滅菌。為了促進化合物的均勻分佈，將表面活性劑或潤濕劑包含於前述組合物中為較佳。
可用水性或油性基質配製乳液，一般還會含有一種以上的乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。還可以用包含一種以上的分散劑、穩定劑、可溶化劑或懸浮劑的水性或非水性基質配製滴劑。該等還可以含有防腐劑。
還可以用栓劑或保留灌腸劑例如，含有如可可脂或其他甘油酯之類的通常的栓劑基質之直腸組合物配製化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以配製為埋植劑。這種長效劑型可藉由移植(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來給藥。因此，例如，化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可以用適當的高分子或疏水性物質(例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來配製或者可配製為難溶性 衍生物例如難溶性鹽。
為了鼻腔內給藥，化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可以被配製為藉由適當的計量型或單一劑量裝置給藥之溶液，或者可以用適當的載體配製為粉末混合物而用於利用適當遞送裝置之給藥。因此，化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可以被配製為用於口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直腸給藥或者適於吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥之形態。化學式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽可以被配製為用於以軟膏、霜劑、凝膠劑、乳液、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如，眼、耳或鼻滴劑)形態局部給藥。軟膏及霜劑例如可以使用水性或油性基質，添加適當的增稠劑及/或膠凝劑來配製。用於眼部給藥之軟膏可利用無菌成份以滅菌方式製備。
一般合成
在整個本申請中，以下述含義使用下述略語：DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亞碸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
ESI：電噴霧離子化
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
HOBT：1-羥基苯并三唑
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC：高壓液相層析法
LC：液相層析法
LG：離去基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MHz：兆赫茲
MS：質譜分析法
NMR：核磁共振
PG：保護基
rt：室溫
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析法
tR：保留時間
UV：紫外線
術語"鹼"對所使用之鹼的種類同樣沒有特別限制，在此可同等地使用在這種類型的反應中通常使用之任意鹼。這種鹼的例子包括以下：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀及氫氧化鋇；鹼金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉及第三丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、 吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、盧剔啶(lutidine)及可力丁(colidine)；胺基鹼金屬，例如胺基鋰、胺基鈉、胺基鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鉀、二異丙胺基鈉、雙(三甲矽基)胺基鋰及雙(三甲矽基)胺基鉀。其中，三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、盧剔啶、可力丁、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀、氫氧化鋇及碳酸銫為較佳。
前述反應一般且較佳在惰性溶劑的存在下進行。只要不對伴隨的反應或試劑帶來壞影響、且溶劑可以將試劑溶解在至少某種程度，則所使用之溶劑種類沒有特別限制。適當的溶劑的例子非限定性地包括以下：鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二異丙醚、THF及二烷；芳香族烴，例如苯、甲苯及硝基苯；醯胺，例如DMF、DMA及六甲基磷醯三胺；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亞碸，例如DMSO及環丁碸；酮，例如丙酮及二乙酮。在該等溶劑中，非限制性地包含DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二異丙醚、DME、MeCN、DCM、二氯乙烷及氯仿為較佳。
實施例
用下述非限制實施例對本發明進行說明，如沒有特別提及， 所有試劑均在市場上銷售，所有操作均在室溫或環境溫度，亦即約18至25℃範圍內進行；使用旋轉蒸發器在減壓下並在約60℃以下的浴溫度下進行溶劑的蒸發；用薄層層析法(TLC)監控反應，僅以說明的目的給出反應時間；用以下述技術中的至少一種來確認所有分離化合物的結構和純度：TLC(Merck silica gel 60 F254 precoated TLC plates或Merck NH2 F254 precoated HPTLC plates)、質譜分析法或NMR。僅以說明的目的給出產率。使用Merck silica gel 60(230-400篩孔ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(註冊商標)DU3050(胺類)、Wako Wakogel C300-HG、Biotage silica KP-Sil、Yamazen Hi-FLASH column、YMC DispoPack-SIL或Biotage amino bounded silica KP-NH來進行。藉由下述裝置和條件進行利用HPLC(預備LC-MS)之化合物的提純。
裝置：Waters MS-trigger AutoPurification(商標)系統
管柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5μm粒子
條件A：甲醇或乙腈/0.01%(v/v)氨水溶液
條件B：甲醇或乙腈/0.05%(v/v)甲酸水溶液
藉由下述裝置和條件獲得低分辨質譜資料(ESI)：裝置；Waters Alliance HPLC系統的ZQ或ZMD質譜分光儀和UV檢測器。以百萬分之一(parts per million)(ppm)作為內部標準，沒有特別提及就可以對四甲基矽烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8%D)或二甲基亞碸(99.9%D)來作為溶劑，並以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光計)或300MHz(JEOL JNM-LA300)測定NMR資料；所使用之通常略語如下：s=單線、d=雙重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=廣域等。化學記號具有該等的通常的含義；M(莫耳/升)、L(升)、mL(毫 升)、g(克)、mg(毫克)、mol(莫耳)、mmol(毫莫耳)。
分別製備之化合物一般以ChemBioDraw(Ultra,version 12.0,CambridgeSoft)命名。
HPLC保留時間測定條件：方法：裝置：安裝有TUV檢測器和ZQ質譜分光儀之Waters ACQUITY Ultra Performance LC
管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7μm粒徑
管柱溫度：60℃
流速：0.7mL/分鍾
運行時間：3分鍾
UV檢測：210nm
MS檢測：ESI正/負模式
流動相：
A1：10mM醋酸銨
B1：乙腈
梯度程序：
化學式(I)的所有醯胺衍生物可藉由下面示出之一般方法中所記載之流程，或者藉由實施例合成部份和中間體合成部份中所記載之特定方法，或者在這些方法上施加通常變更來進行 製備。並且，本發明不僅包括一種以上的化學式(I)的醯胺衍生物的這種製備方法，而且還包括使用於其中之任意新型中間體。
在下述一般方法中，如果沒有特別提及，關於化學式(I)的醯胺衍生物之說明符號如前所定義。
<反應式A>
在步驟A中，可使用如HBTU及EDC-HOBT之類的適當的縮合劑，較佳在如三甲胺及N,N-二異丙基乙胺之類的鹼的存在下，在如DMF、DMA及二氯甲烷之類的適當的溶劑中，在約5-60℃的溫度下藉由約1-24小時的與化學式(III)的化合物的醯胺化來從化學式(IV)的化合物製備化學式(I)的化合物。另外，可使用亞硫醯氯或草醯氯，較佳在如三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺之類的鹼的存在下，在如二氯甲烷之類的適當的溶劑中，在約5-40℃的溫度下藉由約1-24小時的與從化學式(III)的化合物製備之酸性鹵化物的醯胺化來從化學式(IV)的化合物製備化學式(I)的化合物。
<反應式B>
在步驟B-a中，化學式(VI)的化合物可藉由如步驟A中化學式(I)的化合物的製備中所記載般進行製備。
接著，在步驟B-b中，可使用如吡啶之類的適當的鹼和如DMA之類的適當的溶劑，在約5-120℃的溫度下與適當的酸性鹵化物醯化來製備化學式(I)的化合物。適當的酸性鹵化物的例子非限制性地包括乙醯氯、丙醯氯、異丁醯氯及環丙烷甲醯氯之類的酸性鹵化物。
<反應式C>
在步驟C-a中，化學式(VIII)的化合物可藉由如步驟A中化學式(I)的化合物的製備中所記載般進行製備。
當在步驟C-b中化學式(VIII)的離去基為如O-三氟甲基磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物及氯化物之類的基團時，可在耦合條件下在適當的有機溶劑中，在適當的過渡金屬催化劑的存在下及鹼的存在或非存在下，使化學式(VIII)的化合物與適當的羧醯胺耦合來製備化學式(I)的化合物。適當的過渡金屬催化劑的例子包括以下：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦) 氯化鈀(II)、銅(0)、乙酸亞銅(I)、溴化亞銅(I)、氯化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、氧化亞銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)。較佳的催化劑為四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)。適當的羧醯胺的例子非限制性地包括如乙醯胺、丙醯胺、異丁醯胺及環丙烷醯胺之類的羧醯胺。在磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀之類的鹼的存在或非存在下，適當的有機溶劑的例子包括：THF；1,4二烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；鹵化烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。該反應可在適當的添加劑的存在下進行。這種添加劑的例子包括：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽、三苯基膦、三-第三丁基膦、1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三-鄰甲苯基膦、2-(二氯己基膦)聯苯、三苯砷。前述反應可在約50-200℃，更佳在約80-170℃的溫度下進行。反應時間一般為約5分鍾-48小時，更佳為約30分鍾-24小時。在代替方案情況下，前述反應可藉由微波系統進行。前述反應可在約100-200℃範圍，較佳在約120-170℃範圍的溫度下進行。反應時間一般為約10分鍾-3小時，更佳為約15分鍾-1小時。
<反應式D>
在步驟D中，可使用如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺及吡啶之類的鹼和DMA、DMF、甲苯、THF及DCM之類的適當的溶劑，在約-20-120℃的溫度下經由1-24小時從化學式(IX)的異氰酸酯和化學式(IV)的胺製備化學式(X)的化合物。
化學式(IV)及(VII)的關鍵中間體胺可藉由以下一般的合成方案亦即反應式E及F進行製備。
<反應式E>
在步驟E-a中，化學式(XII)的化合物可藉由步驟A中所記載之方法，從化學式(XI)的酸和N,O-二甲基羥胺(形成Weinreb醯胺)進行製備。
在步驟E-b中，在惰性溶劑中，藉由基於適當的烷基-金屬試劑之處理，從化學式(XII)的化合物製備化學式(XIII)的化合物。適當的烷基-金屬試劑的例子非限制性地包括甲基鋰、乙基鋰、甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂。惰性溶劑的例子非限制性地包括THF、DME及1,4-二烷。前述反應可在約-40至100℃，更佳在約0亞50℃的溫度下進行。反應時間一般為約5分鍾至48小時，更佳為約30分鍾至24小時。
在步驟E-c中，可藉由本領域技術人員周知之現有方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，從化學式(XIII)的羰基化物及手性第三丁基亞磺醯胺製備化學式(XIV)的化合物作為單一非鏡像異構物。在下述中間體及實施例部分，化學式(XIV)的化合物記載為(R)或(S)異構體，其表示硫原子組態。
在步驟E-d中，可藉由基於本領域技術人員周知的現有方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)之酸性條件下的處理，從化學式(XIV)的化合物製備化學式(XV)的化合物作為單一鏡像異構物。
在步驟E-e中，可藉由本領域技術人員周知的現有方法來導入保護基(記載於"Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T.W.Greene參等人(John Wiley & Sons,2007)之典型的胺基保護基)。
在步驟E-f中，化學式(XVII)的化合物可藉由步驟C-b中所記載之方法，從化學式(XVI)的化合物和適當的羧醯胺進行製備。
在步驟E-g中，化學式(XVIII)的化合物可藉由本領域技術人員周知的現有方法，將化學式(XVII)的化合物脫保護來進行製備(記載於"Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T.W.Greene參等人(John Wiley & Sons,2007)的典型的胺基保護基)。
當關鍵中間體(IV)或(VII)的W為C1-6烷基時，可在適當的鹼的存在下，在惰性溶劑中用烷基化試劑使化學式(XVI)的化合物N-烷基化來導入C1-6烷基。適當的鹼的離子非限制性地例如包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀。適當的有機溶劑的例子例如包括THF、1,4-二烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。前述反應可在約-20-150℃，更佳在約0-100℃的溫度下進行。反應時間一般為約30分鍾至48小時，更佳為約30分鍾至24小時。
<反應式F>
在步驟F-a中，化學式(XX)的化合物可藉由步驟C-b所記載之方法，從化學式(XIX)的化合物和適當的羧醯胺進行製備。
在步驟F-b中，可在周知的氫解條件下，例如在氫氣氛中適當的催化劑的存在下或者在如甲酸或甲酸銨之類的氫源的條件下，在惰性溶液中藉由化學式(XX)的化合物的氫化來製備 化學式(XXI)的化合物。如有需要，在酸性條件下例如在鹽酸或乙酸的存在下進行前述反應。較佳的金屬催化劑例如選自雷尼鎳之類的鎳催化劑、Pd-C、氫氧化鈀-碳、氧化鉑、鉑-碳、釕-碳、Fe、Zn、Sn、及SnCl2。適當的惰性水性或非水性有機溶劑的例子非限制性地包括：醇，例如甲醇、乙醇或氨水甲醇；醚，例如THF或1,4-二烷；丙酮；DMF；鹵代烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷或氯仿；及乙酸；或該等的混合物。前述反應可在約20-150℃，較佳在約20-80℃範圍的溫度下進行。反應時間一般為約10分鍾-4天，較佳為約30分鍾-24小時。前述反應在約1至100atm，較佳在約1至5atm的氫氣氛下進行。
若在中間體合成部分沒有特別提及，則下述一般合成中的所有初始物質均是市售的，或者可藉由本領域技術人員周知的現有方法來獲得。
中間體合成部份
<胺部份>
胺-1：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
<步驟-1>：N-(4-氰基吡啶-2-基)乙醯胺
在150℃下且在微波照射下，將2-氯異菸鹼腈(1.50g，10.8mmol)、乙醯胺(1.28g，21.7mmol)、三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)(198mg，0.22mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(376mg，0.65mmol)及磷酸三鉀(2.76g，13.0mmol)的二烷(15mL)混合物攪拌1小時。藉由矽藻土墊過濾所生成之混合物，並在真空中濃縮濾液。將己烷/EtOAc(2：1→1：2)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得950mg(54%的產率)淺黃色固體標 題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.52(1H,s),8.42(1H,d,J=5.1Hz),8.03(1H,br s),7.25(1H,d,J=5.1Hz),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z：162(M+H)+。
<步驟-2>：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
在氫氣氛(1atm)下且在室溫下，將N-(4-氰基吡啶-2-基)乙醯胺(900mg，步驟-1)和雷尼-鎳(Raney-Nickel)(約2mL)的MeOH的4M氨水溶液混合物(25mL)攪拌1小時。藉由矽藻土墊過濾混合物，並在真空中濃縮濾液。將DCM/MeOH(100：1)用作沖提劑，在NH-膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得244mg(26%的產率)黃色油性標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.58(1H,br),8.20(1H,d,J=5.1Hz),7.04(1H,d,J=5.1Hz),3.91(2H,s),2.20(3H,s),MS(ESI)m/z：166(M+H)+。
按照與胺-1中所記載之步驟類似的流程，使用2-氯異菸鹼腈和適當的初始物質製備胺-2至7。
胺-2：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)丙醯胺
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.33(1H,br),8.20(1H,d,J=5.1Hz),7.03(1H,d,J=5.1Hz),3.91(2H,s),2.43(2H,q,J=8.1Hz),1.25(3H,t,J=8.1Hz),MS(ESI)m/z：180(M+H)+。
胺-3：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺
MS(ESI)m/z：192(M+H)+。
胺-4：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺
MS(ESI)m/z：228(M+H)+。
胺-5：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)異丁醯胺
MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
胺-6：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)環丁烷羧醯胺
MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
胺-7：N-(4-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)丙醯胺
MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
胺-8：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
<步驟-1>：2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基異菸鹼醯胺
在2-氯-6-甲基異菸鹼酸(2.00g，11.7mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.19g，12.2mmol)及三乙胺(6.50mL，46.6mmol)的DMF(58mL)混合物中添加HOBT水合物(2.68g，17.5mmol)和EDC(3.35g，17.5mmol)。在60℃下攪拌2小時之後，將前述混合物注入到水(200mL)中。用EtOAc-甲苯(1：1，150mL×3)萃取水層。用水和鹽水洗滌合併之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(5：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得2.50g(93%的產率)無色油性標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36(1H,s),7.29(1H,s),3.56(3H,s),3.36(3H,s),2.59(3H,s),MS(ESI)m/z：215(M+H)+。
<步驟-2>：1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酮
在0℃下，在2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基異菸鹼醯胺(2.50g，11.7mmol，步驟-1)的THF(120mL)溶液中滴加甲基溴化鎂的THF(0.99M，23.5mL，23.3mmol)溶液。在同一溫度下攪拌之後，將前述混合物注入到水(200mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取水層。 用鹽水洗滌合併之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮而獲得1.90g(96%的產率)黃色油性標題化合物。其沒有提純而使用於下一個步驟。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.57(1H,s),7.51(1H,s),2.62(3H,s),2.60(3H,s),MS(ESI)m/z：170(M+H)+。
<步驟-3>：(S)-N-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(單一鏡像異構物)
將1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酮(1.90g，11.2mmol，步驟-2)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.36g，11.2mmol)及四乙醇鈦(IV)(3.83g，16.8mmol)的THF(60mL)混合物回流攪拌12小時。冷卻至0℃之後，將硼氫化鈉(848mg，22.4mmol)添加到前述混合物中。在室溫下攪拌1小時之後，用含水碳酸氫鈉溶液使前述反應淬滅，並用EtOAc和水稀釋混合物。藉由矽藻土墊過濾所生成之漿液，並用EtOAc萃取濾液。使有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(1：1→只有EtOAc)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得2.09g(68%的產率)無色油性標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.12(1H,s),7.06(1H,s),4.50-4.42(1H,m),3.44(1H,d,J=3.7Hz),2.54(3H,s),1.50(3H,d,J=6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z：275(M+H)+。
<步驟-4>：1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
在室溫下，將(S)-N-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(單一鏡像異構物)(2.09g，7.61mmol，步驟-3)及4M 氯化氫的二烷(10mL)混合物攪拌30分鐘。蒸發之後，用二異丙醚洗滌殘留之固體而獲得2.07g淺黃色固體標題化合物。其沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.88(3H,br),7.54(1H,s),7.46(1H,s),4.5-4.3(1H,m),2.44(3H,s),1.48(3H,d,J=6.6Hz),MS(ESI)m/z：171(M+H)+。
<步驟-5>：(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(單一鏡像異構物)
在1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)(700mg，2.87mmol，步驟-4)及三乙胺(1.60mL，11.5mmol)的溶液中添加二-第三丁基碳酸酯(753mg，3.45mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，在真空中去除溶劑。將殘留物注入到碳酸鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取(兩次)水層。用鹽水洗滌合併之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮而獲得868mg淺黃色固體標題化合物。其沒有提純而使用於下一個步驟。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.06(1H,s),6.99(1H,s),4.82(1H,br s),2.52(3H,s),1.53(3H,s),1.29(9H,s),MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
<步驟-6>：(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(單一鏡像異構物)
藉由與胺-1的步驟-1類似的方法，以82%的產率(689mg，黃色固體)從(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(單一鏡像異構物)(850mg，2.87mmol，步驟-5)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00(1H,br s),7.94(1H,s), 6.83(1H,s),4.90(1H,brs),2.42(3H,s),2.18(3H,s),1.43(9H,s),1.40(3H,s),MS(ESI)m/z：294(M+H)+。
<步驟-7>：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
在室溫下，將(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(單一鏡像異構物)(680mg，2.15mmol，步驟-6)及4M氯化氫的二烷(10mL)混合物攪拌1小時。溶劑蒸發之後，將二異丙醚添加到殘留物中，過濾收集所形成之固體而獲得572mg淺黃色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.9(1H,brs),8.85(3H,brs),7.97(1H,s),7.34(1H,s),4.39(1H,brs),2.46(3H,s),2.13(3H,s),1.50(3H,d,J=6.6Hz),MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
使用適當的初始物質和試劑，按照與胺-8中所記載之流程類似的流程，以(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺為手性助劑，將胺-9至29製備成單一鏡像異構物。
胺-9：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物
MS(ESI)m/z：180(M+H)+。
胺-10：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.82(1H,s),8.70(2H,br s),8.36(1H,d,J=5.1Hz),8.15(1H,s),7.33(1H,d,J=5.1Hz),4.50-4.36(1H,m),2.43(2H,q,J=7.3Hz),1.50(3H,d,J=6.6Hz),1.08(3H,t,J=7.3Hz),MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
胺-11：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.03(1H,br s),8.58(2H,br s),8.37(1H,d,J=5.1Hz),8.17(1H,s),7.26(1H,d,J=5.1Hz),4.48-4.36(1H,m),2.21-1.98(1H,m),1.48(3H,d,J=7.0Hz),0.87-0.79(4H,m),MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
胺-12：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.23(1H,br s),8.76(2H,br s),8.37(1H,d,J=5.5Hz),8.06(1H,s),7.41(1H,d,J=5.5Hz),4.52-4.38(1H,m),2.82-2.71(1H,m),1.49(3H,d,J=7.0Hz),1.09(6H,d,J=7.0Hz),MS(ESI)m/z：208(M+H)+。
胺-13：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：208(M+H)+。
胺-14：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.64(1H,s),8.63(2H,br s),8.05(1H,s),7.18(1H,s),4.42-4.27(1H,m),2.77(1H,septet,J=7.3Hz),2.43(3H,s),1.48(3H,d,J=7.3Hz),1.09(6H,d,J=7.3Hz),MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
胺-15：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
胺-16：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：195(M+H)+。
胺-17：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
胺-18：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
胺-19：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：220(M+H)+.
胺-20：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
胺-21：N-(4-(1-胺基乙基)嘧啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
胺-22：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)環丁烷羧醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
胺-23：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)丙烯醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：192(M+H)+。
胺-24：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：208(M+H)+。
胺-25：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)環己烷羧醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：248(M+H)+。
胺-26：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)新戊醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
胺-27：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
胺-28：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
胺-29：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)
MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
<羧酸部份>
羧酸-1：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
在室溫下，在氫化鈉(礦物油中為60%，1.16g，29.0mmol)的DMA(48mL)懸浮液中添加2,2,2-三氟乙醇(1.39mL，19.3mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後，將6-氟-5-甲基菸鹼酸(1.50g，9.67mmol)添加到前述懸浮液中，在90℃下將混合物攪拌18小時。冷卻至 室溫之後，將混合物注入到2M鹽酸(200mL)中，用EtOAc-己烷(2：1，300mL)萃取水層。使合併之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮而獲得2.27g黃色油性標題化合物。其沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
MS(ESI)m/z：234(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-1中所記載之流程類似的流程製備羧酸-2至8。
羧酸-2：4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.06(1H,br s),8.63(1H,s),6.95(1H,s),5.04(2H,q,J=9.2Hz),2.53(3H,s),MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
羧酸-3：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.09(1H,br s),8.56(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=2.2Hz),6.42(1H,tt,J=54.3,3.7Hz),4.66(2H,td,J=14.7,3.7Hz),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
羧酸-4：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.74(1H,d,J=2.2Hz),8.09(1H,d,J=2.2Hz),6.00(1H,tt,J=52.7,3.7Hz),4.84(2H,t,J=12.5Hz),2.28(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：268(M+H)+,266(M-H)-。
羧酸-5：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.73(1H,d,J=2.2Hz),8.04(1H,d,J=2.2Hz),4.66(2H,t,J=6.6Hz),2.75-2.55(2H,m),2.24 (3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：248(M-H)-。
羧酸-6：6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼酸
MS(ESI)m/z：216(M-H)-。
羧酸-7：5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.77(1H,d,J=2.2Hz),8.29(1H,d,J=1.5Hz),4.72(2H,t,J=6.6Hz),2.78-2.63(2H,m)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
羧酸-8：5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.77(1H,d,J=2.2Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz),4.64(2H,t,J=11.7Hz),1.80(3H,t,J=18.3Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
羧酸-9：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
<步驟-1>：2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸鹽
在0℃下，在2-氯-6-羥基菸鹼酸(5.00g，23.1mmol)和碳酸銫(18.8g，57.6mmol)的DMA(100mL)混合物中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(6.65mL，46.1mmol)。在0℃下攪拌4小時之後，將混合物注入到水(300mL)中，用EtOAc-甲苯(2：1，150mL×3)萃取水層。使合併之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(5：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得4.81g(63%的產率)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(1H,d,J=8.4Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz),4.81(2H,q,J=8.4Hz),4.69(2H,q,J=8.4Hz)。
<步驟-2>：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸 甲酯
在室溫下，在2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸鹽(2.5g，7.41mmol，步驟-1)的THF(37mL)攪拌溶液中添加甲醇鈉(1.20g，22.2mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，將前述混合物注入到飽和氯化氨水溶液(100mL)中，用EtOAc(150mL×3)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮而獲得1.90g(97%)標題化合物。其沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.21(1H,d,J=8.0Hz),6.47(1H,d,J=8.0Hz),4.79(2H,q,J=8.8Hz),4.07(3H,s),3.87(3H,s),MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
<步驟-3>：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
在60℃下，將2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯(600mg，2.26mmol，步驟-2)和2M含水氫氧化鈉溶液(2mL)的THF(10mL)混合物攪拌12小時。冷卻至室溫之後，用2M鹽酸使前述混合物中和。將此注入到水(30mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取水層。使合併之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮而獲得535mg(94%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.41(1H,d,J=8.8Hz),6.62(1H,d,J=8.8Hz),4.81(2H,q,J=8.0Hz),4.17(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-9中所記載之流程類似的流程製備羧酸-10至18。
羧酸-10：2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.92(1H,d,J=8.1Hz),6.30(1H,d,J=8.1Hz),4.51(2H,t,J=5.9Hz),3.84(3H,s),2.86-2.74(2H,m)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：264(M-H)-。
羧酸-11：6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.39(1H,d,J=8.8Hz),6.59(1H,d,J=8.0Hz),6.12(1H,tt,J=54.9,3.7Hz),4.60(2H,td,J=13.2,4.4Hz),4.17(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。
羧酸-12：2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.38(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,d,J=8.1Hz),6.44(1H,br s),4.90-4.65(4H,m),MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
羧酸-13：2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(1H,d,J=8.8Hz),6.65(1H,d,J=8.1Hz),4.77(2H,q,J=8.8Hz),4.68-4.65(2H,m),3.86-3.78(2H,m),3.45(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：296(M+H)+。
羧酸-14：2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(1H,d,J=8.8Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),6.18(1H,tt,J=55.0,4.4Hz),4.81-4.70(4H,m)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：302(M+H)+。
羧酸-15：2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼 酸
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ 8.45(1H,d,J=8.6Hz),7.13(4H,d,J=6.6Hz),6.66(1H,d,J=8.6Hz),4.36(2H,q,J=8.6Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：332(M+H)+。
羧酸-16：2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.61(1H,br s),8.14(1H,d,J=8.4Hz),6.56(1H,d,J=8.4Hz),5.05(2H,q,J=9.2Hz),4.40(2H,t,J=6.2Hz),3.47(2H,t,J=6.2Hz),3.22(3H,s),1.94(2H,五重線，J=6.2Hz),MS(ESI)m/z：310(M+H)+。
羧酸-17：2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.09(1H,d,J=8.2Hz),6.53(1H,d,J=8.2Hz),5.04(2H,q,J=8.8Hz),4.42(2H,t,J=5.5Hz),3.56-3.22(4H,m),2.18(2H,t,J=8.0Hz),1.93-1.81(2H,m)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：349(M+H)+。
羧酸-18：2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.20(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,d,J=8.0Hz),5.09(2H,q,J=8.8Hz),4.85-4.72(2H,m),3.95-3.75(4H,m),3.56-3.05(6H,m)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：351(M+H)+。
羧酸-19：5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
<步驟-1>：2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
在80℃下，將水(600ml)中的2,6-二氯-5-氟菸鹼酸(25.0g，119mmol)、2,2,2-三氟乙醇(17.1mL，238mmol)及氫氧化鈉(14.3g，1.36mol)的混合物攪拌40小時。冷卻至0℃之後，添加2M鹽酸使前述混合物呈酸性而獲得白色懸浮液，將此過濾收集而獲得32.2g(99%的產率)白色固體標題化合物。其沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
MS(ESI)m/z：274(M+H)+。
<步驟-2>：5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
在室溫下且在氫氣氛(1atm)下，將2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(32.2g，118mmol，步驟-1)、三乙胺(23.0mL，165mmol)及活性炭上的10%鈀(1.0g)的乙醇(600mL)混合物攪拌5小時。藉由矽藻土墊過濾前述混合物，並在真空中濃縮濾液。將殘留物溶解於水(300mL)中，用2M鹽酸使其呈酸性。過濾收集所形成之沉澱物而獲得21.0g(75%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.40(1H,br),8.55(1H,d,J=1.8Hz),8.13(1H,dd,J=10.3,1.8Hz),5.16(2H,q,J=9.2Hz),MS(ESI)m/z：238(M-H)-。
羧酸-20：6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼酸
<步驟-1>：(3,3,3-三氟丙基)溴化鎂
將鎂(0.30g，12.4mmol)添加到直火乾燥(flame dried)燒瓶中。在前述燒瓶中添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.2mL，11.3mmol)的THF(11mL)溶液，並將前述混合物回流攪拌2小時。將該物質使用於下一個步驟。
<步驟-2>：6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼酸甲酯
在6-氯菸鹼甲酸酯(0.70g，4.08mmol)、乙醯丙酮鐵(III)(0.14g，0.41mmol)及1-甲基-2-吡咯啶酮(0.23mL，2.39mmol)的THF(23mL)溶液中添加(3,3,3-三氟丙基)溴化鎂(8.16mL，8.16mmol，步驟-1)，並在室溫下將前述混合物攪拌30分鐘。將前述反應混合物注入到水中，用EtOAc萃取水層。使分離之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(3：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得0.95g(99%的產率)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.14(1H,d,J=2.2Hz),8.22(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.27(1H,d,J=8.1Hz),3.95(3H,s),3.13-3.08(2H,m),2.71-2.55(2H,m),MS(ESI)m/z：234(M+H)+。
<步驟-3>：6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以定量產率(987mg，白色固體)從6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼酸甲酯(949mg，步驟-2)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-20中所記載之流程類似的流程製備羧酸-21。
羧酸-21：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.82(1H,s),8.04(1H,s),3.05-3.00(2H,m),2.83-2.70(2H,m),2.34(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：232(M-H)-。
羧酸-22：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸
<步驟-1>：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.50g，9.03mmol)、2,2-二氟乙醇(889mg，10.8mmol)及三苯基膦(3.55g，13.5mmol)的THF(40mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯溶液中為40%，4.92mL，10.8mmol)。在室溫下將前述混合物攪拌30分鐘之後，在60℃下攪拌2小時。去除溶劑之後，將己烷/EtOAc(18：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得1.86g(90%的產率)白色結晶標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J=8.8Hz),6.13(1H,tt,J=54.9,4.4Hz),4.24(2H,dt,J=12.5,3.7Hz),3.89(3H,s),2.27(3H,s)。
<步驟-2>：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以定量產率(1.06g，白色固體)從4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，步驟-1)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J=8.1Hz),6.14(1H,tt,J=54.9,4.4Hz),4.26(2H,dt,J=12.5,4.4Hz),2.28(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：215(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-22中所記載之流程類似的流程製備羧酸-23至26。
羧酸-23：5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸(picolinic acid)
MS(ESI)m/z：234(M-H)-。
羧酸-24：3-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸
MS(ESI)m/z：233(M-H)-。
羧酸-25：3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
MS(ESI)m/z：249(M-H)-。
羧酸-26：2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ 8.19(1H,d,J=8.2Hz),6.66-6.62(2H,m),4.43(2H,q,J=7.9Hz),4.07(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。
羧酸-27：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼酸
<步驟-1>：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼酸甲酯
在0℃下，在氫化鈉(4.9g，120mmol，在油中為60%)的DMA(100mL)攪拌懸浮液中滴加2,2,3,3,3-五氟丙烷-1-醇(8.1mL，82mmol)。攪拌10分鐘之後，在0℃下，將6-氯菸鹼酸甲酯(7.0g，41mmol)的DMA(120mL)溶液滴加到前述懸浮液中，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著，在90℃下，將前述混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，添加2M氫氧化鈉水溶液(pH為約6)。用己烷/EtOAc(1：2，200mL)萃取前述混合物。用水、鹽水洗滌有機層，並使其在硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮有機溶劑而獲得8.4g作為產物粗品的標題化合物(作為副產物包含2,2,3,3,3-五氟丙基6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼酸鹽)。殘留物沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
<步驟-2>：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以62%的產率(6.8g，灰白色固體，產率以6-氯菸鹼酸甲酯為基準)從6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧 基)菸鹼酸甲酯(8.4g，來自步驟-1的產物粗品)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.90(1H,d,J=2.2Hz),8.29(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),4.93(2H,t,J=11.7Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：270(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-27中所記載之流程類似的流程製備羧酸-28。
羧酸-28：1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-羧酸
MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
羧酸-29：2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
<步驟-1>：2,2,2-三氟乙基2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸酯
在2-氟-4-羥基苯甲酸(500mg，3.20mmol)和碳酸鉀(2.21g，16.0mmol)的DMF(8mL)混合物中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.23g，9.61mmol)，在80℃下將混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，將前述混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取水層。使合併之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(10：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得792mg(77%的產率)無色油性標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(1H,t,J=8.8Hz),6.81(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.73(1H,dd,J=11.7,2.9Hz),4.69(2H,q,J=8.1Hz),4.41(2H,q,J=8.1Hz)。
<步驟-2>：2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以89%的產率(525mg，白色固體)從2,2,2-三氟乙基2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸酯 (790mg，步驟-1)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.87(1H,t,J=8.8Hz),7.09(1H,dd,J=13.2,2.9Hz),6.99(1H,dd,J=8.8Hz),4.89(2H,q,J=8.8Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：237(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-29中所記載之流程類似的流程製備羧酸-30至32。
羧酸-30：3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J=8.0Hz),4.43(2H,q,J=7.3Hz),2.31(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：233(M-H)-。
羧酸-31：4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.67(1H,br s),7.80-7.76(2H,m),7.08(1H,d,J=8.1Hz),4.37(2H,t,J=12.5Hz),2.21(3H,s),1.77(3H,t,J=19.1Hz),MS(ESI)m/z：231(M+H)+。
羧酸-32：3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)苯甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.92(1H,d,J=1.8Hz),7.88(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),4.48(2H,t,J=12.4Hz),1.76(3H,t,J=19.4Hz),MS(ESI)m/z：249(M-H)-。
羧酸-33：6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸
<步驟-1>：6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸甲酯
在0℃下，在氫化鈉(在礦物油中為60%，232mg，5.79mmol)的DMF懸浮液中添加2,2,2-三氟乙醇(580mg，5.79mmol)，在室溫下將混合物攪拌15分鐘。之後，添加6-氯嗒-3-羧酸甲酯(500mg，2.90mmol)，在室溫下將混合物攪拌1小時。接著，將前 述混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取水層。使合併之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(3：1→1：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得159mg(23%的產率)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.17(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),5.03(2H,q,J=8.0Hz),4.06(3H,s),MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
<步驟-2>：6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以99%的產率(145mg，白色固體)從6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸甲酯(155mg，步驟-1)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.18(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=8.1Hz),5.28(2H,q,J=8.8Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：221(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-33中所記載之流程類似的流程製備羧酸-34及35。
羧酸-34：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.8(1H,brs),8.19(1H,d,J=9.51Hz),7.55(1H,d,J=9.51Hz),5.39(2H,t,J=12.4Hz),MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
羧酸-35：6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.15(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),6.74(1H,dt,J=51.2,5.9Hz),5.14(2H,t,J=13.9Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：253(M-H)-。
羧酸-36：1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
<步驟-1>：1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
按照與羧酸-29的步驟-1類似的方法，以95%的產率(290mg，白色固體)從5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(200mg，1.28mmol)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.16(1H,s),4.43(2H,q,J=7.3Hz),3.92(3H,s),3.78(3H,s),MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
<步驟-2>：1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以定量產率(290mg，白色固體)從1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(290mg，1.22mmol)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.33(1H,s),4.94(2H,q,J=8.8Hz),3.65(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：223(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-36中所記載之流程類似的流程製備羧酸-37。
羧酸-37：1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.7(1H,brs),6.39(1H,s),5.05(2H,t,J=13.2Hz),3.64(3H,s),MS(ESI)m/z：273(M-H)-。
羧酸-38：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
<步驟-1>：6-吲哚-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
藉由與羧酸-29的步驟-1類似的方法，以定量產率(2.96g，無色油性)從6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(2.10g，8.91mmol)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.57(1H,d,J=8.79Hz),6.79(1H,d,J=8.04Hz),4.33(2H,q,J=8.07Hz),2.49(3H,s),MS(ESI)m/z：317(M+H)+。
<步驟-2>：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯
在60℃下且在一氧化氮氣氛下，將6-碘-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(2.95g，9.30mmol，步驟-1)、乙酸鈀(II)(209mg，0.93mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.03g，1.86mmol)及三乙胺(2.59mL，18.6mmol)乙醇-DMF(1：1，40mL)混合物攪拌12小時。冷卻至室溫之後，藉由矽藻土墊過濾混合物，並在真空中濃縮濾液。將己烷/EtOAc(10：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得2.29g(93%的產率)棕色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.01(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.0Hz),4.46(2H,q,J=7.3Hz),4.44(2H,q,J=7.3Hz),2.60(3H,s),1.43(3H,t,J=7.3Hz),MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
<步驟-3>：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以91%的產率(1.86g，白色固體)從6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(2.29g，8.70mmol，步驟-2)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.93(1H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz),4.92(2H,q,J=8.8Hz),2.42(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：234(M-H)-。
羧酸-39：6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
<步驟-1>：6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
將2,6-二氯菸鹼酸(3.00g，15.6mmol)、第三丁醇鉀(5.26g，46.9mmol)、及2,2,2-三氟乙醇(52mL)的混合物回流攪拌5天。冷卻至室溫之後，使過量的2,2,2-三氟乙醇在真空中蒸發。將殘留物注入到水中，用2M鹽酸使混合物呈酸性。過濾收集所形成之沉澱物而獲得4.08g標題化合物，其含有2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸。其沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
<步驟-2>：6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯
在0℃下，在6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(4.08g，步驟-1)的MeOH(50mL)溶液中添加亞硫醯氯(4.66mL，63.9mmol)。將混合物回流攪拌2.5小時。冷卻至室溫之後，使溶劑在真空中蒸發。將己烷/EtOAc(20：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得2.90g標題化合物，其含有2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯。其沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.22(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),4.83(2H,q,J=8.4Hz),3.92(3H,s),MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
<步驟-3>：6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，在6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯(2.70g，步驟-2)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(816mg，1.0mmol)的二烷(50mL)溶液中滴加二甲基鋅(1.0M己烷溶液，40.0mL)溶液。在75℃下將前述混合物攪拌1小時。冷卻至室溫之後，小心地用水使反應淬滅。用EtOAc和水稀釋前述混合物，並藉由矽藻土墊進行過濾。用EtOAc萃取濾液。用水洗滌合併之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(20：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得1.51g(從2,6-二氯菸鹼酸獲得39%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.13(1H,d,J=7.7Hz),6.89(1H,d,J=7.7Hz),4.85(2H,q,J=8.6Hz),3.89(3H,s),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
<步驟-4>：6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以定量產率(94mg，白色固體)從6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯(100mg，0.40mmol，步驟-3)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
羧酸-40：2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
<步驟-1>：2,2,2-三氟乙基2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸鹽
在140℃下且在微波照射下，將2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸鹽(0.30g，0.89mmol，羧酸-9的步驟-1)、嗎啉(0.77mL，8.89mmol)及三乙胺(0.62mL，4.44mmol)的THF(2mL)混合物攪拌10分鐘。將反應混合物注入到水中，用EtOAc萃取水層。 使有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮而獲得0.35g(>99%的產率)黃色固體標題化合物。該物質沒有進一步提純而使用於下一個步驟。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.16(1H,d,J=8.4Hz),6.33(1H,d,J=8.4Hz),4.72(2H,q,J=8.4Hz),4.63(2H,q,J=8.4Hz),3.82(4H,t,J=4.8Hz),3.44(4H,t,J=4.8Hz),MS(ESI)m/z：389(M+H)+。
<步驟-2>：2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以定量產率從2,2,2-三氟乙基2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸鹽(230mg，步驟-1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z：307(M+H)+。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-40中所記載之流程類似的流程製備羧酸-41至45。
羧酸-41：2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
MS(ESI)m/z：305(M+H)+。
羧酸-42：2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
MS(ESI)m/z：335(M+H)+。
羧酸-43：2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
MS(ESI)m/z：309(M+H)+。
羧酸-44：2-(4-甲基哌-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
羧酸-45：2-(4-羥基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
MS(ESI)m/z：321(M+H)+。
羧酸-46：2-(4-氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
將2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸鹽(200mg，0.59mmol，羧酸-9的步驟-1)、4-氟苯基硼酸(166mg，1.19mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(137mg，0.12mmol)及飽和的含水碳酸氫鈉溶液(3mL)的DME(12mL)混合物回流攪拌16小時。冷卻至室溫之後，藉由矽藻土墊過濾混合物。在真空中濃縮濾液。將殘留物注入到水中，用2M鹽酸使化合物呈酸性並用EtOAc萃取。用水洗滌所分離之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。用己烷洗滌殘留之固體而獲得146mg(78%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.09(1H,br s),8.15(1H,d,J=8.4Hz),7.66-7.58(2H,m),7.31-7.23(2H,m),7.04(1H,d,J=8.4Hz),5.08(2H,q,J=8.8Hz),MS(ESI)m/z：316(M+H)+。
羧酸-47：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸
<步驟-1>：6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒與3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒(2：1)的混合物
在0℃下，在2,2,2-三氟乙醇(2.03g，20.2mmol)、DMF(20mL)及THF(10mL)的攪拌溶液中小心添加60%氫化鈉(0.78g，20.2mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，在0℃下，將前述溶液緩慢添加到3,6-二氯-4-甲基嗒(3.00g，18.4mmol)的DMF(20mL)溶 液中。在室溫下，將生成之混合物攪拌1小時。將混合物注入到冰水中，用EtOAc(200mL)萃取水層。用水(200mL×2)洗滌有機層，並使其在硫酸鈉上乾燥。去除有機溶劑之後，將正己烷/EtOAc(9：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得3.40g(81%的產率)白色固體標題化合物。
MS(ESI)m/z：227(M+H)+。
<步驟-2>：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯和4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯
在80℃下且在一氧化碳氣氛(1atm)下，將6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒與3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒(3.40g，15.0mmol，步驟-1)的混合物、乙酸鈀(II)(0.34g，1.50mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(1.24g，3.00mmol)、三乙胺(6.27mL，45.0mmol)、DMF(40mL)及EtOH(20mL)攪拌20小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc(200mL)稀釋混合物。用水(200mL×2)洗滌有機層，並使其在硫酸鈉上乾燥。去除有機溶劑之後，將正己烷/EtOAc(8：1→5：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得2.15g灰白色固體的5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯(54%的產率，極性更大的產物)和0.63g淺黃色油性的4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯(16%的產率，極性更小的產物)。
5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯(極性更大)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(1H,d,J=1.5Hz),5.02(2H,q,J=8.1Hz),4.50(2H,q,J=7.3Hz),2.36(3H,s),1.46(3H,t,J=7.3Hz),MS(ESI)m/z：265(M+H)+。
4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯(極性更小)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.00(1H,s),4.99(2H,q,J=8.1Hz),4.49(2H,q,J=7.3Hz),2.58(3H,s),1.46(3H,t,J=7.3Hz),MS(ESI)m/z：265(M+H)+。
<步驟-3>：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以>99%的產率(1.17g，淺棕色固體)從5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧酸乙酯(1.32g，5.00mmol，步驟-2)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(1H,s),5.19(2H,q,J=8.8Hz),2.23(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-47中所記載之流程類似的流程製備羧酸-48。
羧酸-48：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.09(1H,s),6.76(1H,tt,J=51.9,5.1Hz),5.14(2H,t,13.2Hz),2.29(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：267(M-H)-。
羧酸-49：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
<步驟-1>：2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
在0℃下，在6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(2.00g，13.9mmol)與碳酸銫(6.81g，20.9mmol)的DMF(40mL)混合物中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(3.56g，15.3mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，將混合物注入到水(300mL)中。用EtOAc(300mL)萃取水層。用水(200mL)洗滌所分離之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃 縮。將正己烷/EtOAc(9：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得3.00g(95%的產率)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.90(1H,s),7.17(1H,s),4.43(2H,q,J=7.3Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z：226(M+H)+。
<步驟-2>：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯
藉由與羧酸-47的步驟-2類似的方法，以90%的產率(3.14g，白色固體)從2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3.00g，13.3mmol，步驟-1)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.24(1H,s),8.00(1H,s),4.57-4.42(4H,m),2.35(3H,s),1.44(3H,t,J=6.6Hz),MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
<步驟-3>：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以92%的產率(2.72g，白色固體)從4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(3.30g，12.5mmol，步驟-2)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.12(1H,s),8.09(1H,s),4.55(2H,q,J=7.6Hz),2.39(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：236(M+H)+,234(M-H)-。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-49中所記載之流程類似的流程製備羧酸-50至53。
羧酸-50：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.41(1H,s),7.93(1H,s),6.45(1H,tt,J=54.2,3.3Hz),4.58(2H,td,J=14.7,2.9Hz),2.25 (3H,s),MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
羧酸-51：4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.43(1H,s),8.04(1H,s),4.50(2H,t,J=5.1Hz),3.0-2.8(2H,m),2.28(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
羧酸-52：5-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.42(1H,s),7.92(1H,s),7.59-7.51(2H,m),7.28-7.21(2H,m),5.35(2H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z：262(M+H)+。
羧酸-53：5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ 8.40(1H,s),7.93(1H,s),4.56(2H,t,J=12.5Hz),2.26(3H,s),1.78(3H,t,J=19.1Hz),MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
羧酸-54：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧酸
<步驟-1>：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧酸甲酯
在60℃下，將5-氯-6-甲基吡-2-羧酸甲酯(3.00g，16.1mmol)、2,2,2-三氟乙醇(32.2g，322mmol)及碳酸鉀(3.33g，24.1mmol)的DMF(30mL)混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，過濾前述混合物，用EtOAc(300mL)稀釋濾液。用水(100mL×3)萃取有機層，並使其在硫酸鈉上乾燥。過濾之後，在真空中濃縮濾液。將EtOAc用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得3.91g(97%的產率)白色固體標題化合物。
MS(ESI)m/z：251(M+H)+。
<步驟-2>：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧酸
藉由與羧酸-9的步驟-3類似的方法，以66%的產率(2.44g，白色固體)從6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧酸甲酯(3.91g，15.6mmol，步驟-1)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.36(1H,br s),8.67(1H,s),5.11(2H,q,J=8.8Hz),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z：235(M-H)-。
羧酸-55：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)菸鹼酸
在220℃下且在微波照射下，在6-氟-5-甲基菸鹼酸甲酯(2.00g，11.8mmol)與2,2,2-三氟乙胺(9.37g，95mmol)的N-甲基吡咯啶酮(24mL)混合物攪拌2.5小時。用MeOH(30mL)稀釋前述混合物，將2M含水氫氧化鈉溶液(15mL)添加到前述混合物中。在50℃下攪拌1小時之後，用2M鹽酸使前述混合物呈酸性，並用EtOAc/己烷(100mL×3)萃取。用水(100mL)洗滌合併之有機層，並使其在硫酸鈉上乾燥。過濾之後，在真空中濃縮濾液。使殘留物從二異丙醚結晶而獲得884mg(32%)淺粉紅色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.49(1H,s),7.78(1H,s),7.17(1H,t,J=6.6Hz),4.35-4.21(2H,m),2.14(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：233(M-H)-。
羧酸-56：5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)菸鹼酸
在0℃下，在2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇(1.64g，11.4mmol)與第三丁醇鉀(1.38g，12.3mmol)的DMF(30mL)混合物中添加6-氟-5-甲基菸鹼酸鹽(1.60g，9.46mmol)，在室溫下將混合物攪拌1小時。 之後，將MeOH(30mL)和0.7M含水氫氧化鈉溶液(45mL)添加到前述混合物中。在室溫下攪拌1小時之後，使MeOH在真空中蒸發。用2M鹽酸使殘留之水相呈酸性，並過濾收集所形成之沉澱物而獲得1.95g(74%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d3)δ 12.98(1H,br s),8.55(1H,s),8.01(1H,s),4.52-4.49(2H,m),4.16(2H,q,J=9.5Hz),3.98-3.95(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z：280(M+H)+。
使用適當的起始物質及試劑，按照與羧酸-56中所記載之流程類似的流程製備羧酸-57至60。
羧酸-57：6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.56(1H,d,J=1.5Hz),8.07(1H,d,J=1.5Hz),4.64(2H,t,J=13.2Hz),2.22(3H,s),1.75(3H,t,J=19.1Hz)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：230(M-H)-。
羧酸-58：6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)δ 8.69(1H,d,J=2.2Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz),7.45(2H,dd,J=8.0,5.1Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),5.43(2H,s),2.24(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：260(M-H)-。
羧酸-59：4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.43(1H,s),7.92(1H,s),6.71(1H,tt,J=51.6,5.5Hz),4.86(2H,t,J=13.0Hz),2.24(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：268(M+H)+。
羧酸-60：5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.03(1H,br s),8.55(1H,s), 8.04(1H,s),4.65-4.57(2H,m),4.47-4.42(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
羧酸-61：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)菸鹼酸
<步驟-1>：3-甲基吡啶-2,5-二甲酸二乙酯
藉由與羧酸-47的步驟-2類似的方法，以72%的產率(2.05g，黃色油性)從2,5-二溴-3-甲基吡啶(3.00g，12.0mmol)製備標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.10(1H,d,J=1.5Hz),8.21(1H,s),4.52-4.39(4H,m),2.62(3H,s),1.48-1.40(6H,m),MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
<步驟-2>：6-(羥基甲基)-5-甲基菸鹼酸乙酯
在0℃下，在3-甲基吡啶-2,5-二甲酸二乙酯(2.05g，8.63mmol，步驟-1)和氯化鈣(3.83g，34.5mmol)的THF-EtOH(1：1，50mL)混合物中滴加硼氫化鈉(816mg，21.6mmol)。在室溫下攪拌18小時之後，小心地用飽和的含水氯化銨溶液(300mL)使前述反應淬滅，用DCM(300mL)萃取水層。使分離之有機層在硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮。將己烷/EtOAc(1：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得1.25g(74%)淺黃色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.02(1H,s),8.08(1H,s),4.74(2H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),2.28(3H,s),1.42(3H,t,J=7.3Hz),MS(ESI)m/z：196(M+H)+。
<步驟-3>：6-(氯甲基)-5-甲基菸鹼酸乙酯鹽酸鹽
在0℃下，在6-(羥基甲基)-5-甲基菸鹼酸乙酯(1.25g，6.40mmol，步驟-2)的DCM(25mL)溶液中添加亞硫醯氯(0.93mL， 12.8mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，在真空中去除溶劑而獲得1.37g(定量產率)淺黃色固體標題化合物。
MS(ESI)m/z：214(M+H)+。
<步驟-4>：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)菸鹼酸
在2,2,2-三氟乙醇(3.84g，38.4mmol)和碳酸銫(8.33g，25.6mmol)的DMF(20mL)混合物中添加6-(氯甲基)-5-甲基菸鹼酸乙酯鹽酸鹽(1.37g，6.39mmol，步驟-3)。在40℃下攪拌20小時之後，將2M含水氫氧化鈉溶液(20mL)、水(20mL)、THF(20mL)及EtOH(20mL)添加到前述混合物中。在60℃下攪拌3小時之後，用2M氫氯酸使前述混合物呈酸性(pH為約4)。蒸發去除有機溶劑，用EtOAc/己烷萃取殘留之水層。用水洗滌所分離之有機層，使其在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。使殘留物從己烷結晶而獲得1.06g(66%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.85(1H,d,J=1.5Hz),8.11(1H,s),4.84(2H,s),4.22-4.12(2H,m),2.40(3H,s)(未觀測到起因於COOH的峰)，MS(ESI)m/z：248(M-H)-。
羧酸-62：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基菸鹼酸
在120℃下，將6-氟-5-甲基菸鹼酸甲酯(2.00g，11.8mmol)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(4.66g，29.6mmol)及碳酸銫(13.5g，41.4mmol)的DMF混合物攪拌16小時。冷卻至室溫之後，將1M含水氫氧化鈉溶液(50mL)和MeOH(50mL)添加到前述所生成之混合物中。在60℃下攪拌3小時之後，用2M氫氯酸使前述混合物呈酸性(pH為約4)，並在真空中去除MeOH。過濾收集所形成之白色沉澱物而獲得 1.17g(39%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.60(1H,s),7.95(1H,s),3.60-3.20(4H,m),2.30(3H,s),2.19-2.02(4H,m),MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
實施例合成部份
實施例5：5-甲基-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
在室溫下，在N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)丙醯胺(20mg，0.11mmol，胺-2)、5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(29mg，0.12mmol，羧酸-1)及N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)的DMF(0.5mL)混合物中添加HBTU(51mg，0.13mmol)的DMF(0.5mL)溶液。在室溫下攪拌3天之後，用EtOAc(6mL)稀釋混合物並用水洗滌，且使其在硫酸鈉上乾燥。將EtOAc用作沖提劑，在NH-矽膠上藉由管柱層析法提純有機層之後，藉由預備的LC-MS提純而獲得3.6mg標題化合物。
使用適當的胺和羧酸(參照表1)，按照與實施例5中所記載之流程類似的流程製備下述記載之除個別方案以外的實施例。反應物質沒有在中間體合成部份另行示出，係為市售的物質或者可藉由本領域技術人員周知的通常的方法所獲得者。
將在以後記載對於個別方案之流程。
實施例1：N-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯
<步驟-1>：N-((2-胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三 氟乙氧基)菸鹼醯胺
在室溫下，在6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(300mg，1.36mmol)、4-(胺基甲基)吡啶-2-胺(167mg，1.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.95mL，5.43mmol)的DMF(6mL)攪拌溶液中添加HBTU(772mg，2.04mmol)。在60℃下攪拌2小時之後，用EtOAc(50mL)稀釋混合物並用水(50mL×2)洗滌，且使其在硫酸鈉上乾燥。去除溶劑之後，將DCM/MeOH(50：1→10：1)用作沖提劑，在矽膠上藉由管柱層析法提純殘留物而獲得330mg(75%)白色固體標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.11(1H,t,J=5.9Hz),8.74(1H,d,J=2.2Hz),8.26(1H,dd,J=8.8 and 2.2Hz),7.81(1H,d,J=5.1Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),6.42(1H,d,J=5.1Hz),6.34(1H,s),5.87(2H,s),5.08(2H,q,J=8.8Hz),4.35(1H,s),4.33(1H,s),MS(ESI)m/z：327(M+H)+。
<步驟-2>：N-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
在室溫下，在N-((2-胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(25mg，0.077mmol，步驟-1)和吡啶(0.037mL，0.46mmol)的DMA(1mL)攪拌溶液中添加乙醯氯(0.016mL，0.23mmol)。1小時之後，用EtOAc(3mL)稀釋前述混合物並用水(3mL)洗滌，且使其在硫酸鈉上乾燥。將EtOAc用作沖提劑，在NH-矽膠上藉由管柱層析法、接著藉由LC-MS提純殘留物而獲得6.9mg標題化合物。
MS(ESI)m/z：367(M-H)-。
使用適當的醯基氯化物，按照與實施例1中所記載之流程類似的流程製備實施例2、3、4及9。
實施例72：N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺(單一鏡像異構物)
在60℃下，將1-異氰醯基-4-(三氟甲氧基)苯(19mg，0.092mmol)和N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)(15mg，0.062mmol，胺-12)以及N,N-二異丙基乙胺(0.021mL，0.12mmol)的DMA混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc(3mL)稀釋混合物並用水(3mL)洗滌，且使其在硫酸鈉上乾燥、濃縮。用MeOH(4mL)稀釋殘留物，應用到強陽離子交換柱(BondElute(註冊商標)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，並用MeOH(5mL)洗滌固體相基質。將混合物粗品用MeOH(5mL)的1M氨水沖提、濃縮。將此藉由預備的LC-MS提純而獲得15.4mg(61%的產率)標題化合物。
MS(ESI)m/z：411(M+H)+。
按照與實施例72中所記載之流程類似的流程製備實施例164、165及166。實施例164係從1-異氰醯基-3-(三氟甲基)苯以及N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)(胺-12)進行製備。實施例165係從1-異氰醯基-4-(三氟甲基)苯以及N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)(胺-12)進行製備。實施例166係從1-異氰醯基-4-(三氟甲氧基)苯以及N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一鏡像異構物)(胺-8)進行製備。
實施例180：N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧醯胺(單一鏡像異構物)
在室溫下，將N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺鹽酸鹽(20mg，0.082mmol，胺-12)、4-硝基苯基氯甲酸酯(18mg，0.090mmol)及三乙胺(0.034mL，0.25mmol)的DCM(1mL)混合物攪拌1小時。之後，添加6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(20mg，0.082mmol)及DBU(25mg，0.16mmol)。在室溫下攪拌之後，用EtOAc(3mL)稀釋混合物並用水(3mL)洗滌，且使其在硫酸鈉上乾燥、濃縮。用MeOH(4mL)稀釋殘留物，應用到強陽離子交換柱(BondElute(註冊商標)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，並用MeOH(5mL)洗滌固體相基質。將混合物粗品用MeOH(5mL)的1M氨水沖提、濃縮。將此藉由預備的LC-MS提純而獲得9.4mg(26%的產率)標題化合物。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
將所有實施例的藉由LC-MS觀測到的MS(正或負模式)及保留時間記載於表2。將對實施例合成的胺部份的各化學結構作為遊離鹼記載於表1。實施例31、61及149的1H-NMR記載於表3。
藥理學分析
試管內人電壓門控鈉通道活性
化合物對電壓門控鈉通道的抑制活性是藉由本領域技術人員周知的方法論來測定的。
化學式(I)的醯胺衍生物的Nav1.3、Nav1.7及Nav1.5通道抑制功能是藉由螢光共振能量轉移(FRET)分析及電氣生理學分析來測定的。
FRET分析
在FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上，於96-孔板形式中應用電場刺激(EFS)系統並利用該濾網測定化合物對人Nav1.3、人Nav1.7 及人Nav1.5通道帶來的影響。膜電位變化是藉由FRET染料對(dye pair)、歐斯諾醇(oxonol)(DiSBAC2(3))及香豆素(CC2-DMPE)進行監控。
細胞維持：使表達人Nav1.3通道之HEK293細胞及表達人Nav1.5通道之HEK293細胞分別在5%CO2加濕培養箱中的T225燒瓶中生長至約80%細胞匯合度。培養基組成由達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(高糖)、10%FCS、100單位/mL的青黴素、100μg/mL的鏈黴素及500μg/mL的GeneticinTM構成。
使表達人Nav1.7通道之CHO細胞在5%CO2加濕培養箱中的T225燒瓶中生長至約80%細胞匯合度。培養基組成由含有Glutamax I的HAM/F12、10%FCS、100單位/mL的青黴素及100μg/mL的潮黴素構成。
規程：
-進行實驗之前，將各細胞株(1×105細胞/孔)接種於多聚-D-賴胺酸塗覆之96-孔板上。
-在37℃、5%CO2下，培養24小時。
-用分析緩衝液(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM 4-(2-羥乙基)-1-呱乙烷磺酸(HEPES)，用NaOH調整pH為7.4)將各孔洗滌2次。
-在分析緩衝液中添加含有10μM CC2-DMPE及0.06% Pluronic F-127之第1上樣液。
-在室溫的暗室中，將前述板培養1小時。
-去除第1上樣液，將含有15μM DiSBAC2(3)、0.555mM VABSC-1 及0.004%Pluronic F-127之第2上樣液添加到分析緩衝液中。
-將前述板置於室溫的暗室中25分鐘。
-將化合物溶液添加到分析板上。
-將前述分析板裝配於FDSS，並將EFS裝置放在板上。
-以FDSS測定EFS-誘導螢光反應。
對前述數據進行分析，以在440nm測定之強度的標準化比例來進行記錄。這些比例的計算過程如下進行：{數學式1}FIR=螢光積分比=基於基線(添加EFS之前)標準化之比例的積分% 抑制率(縮寫為Inh.)={1-(各孔的FIR-100%Inh.下的中間值FIR)/(0%Inh.下的中間值FIR-100%Inh.下的中間值FIR)}×100
該分析藉由利用對FDSS生成資料設計之計算化之特定程序來進行。藉由利用XLfitTM繪製螢光比值來測定對各化合物的IC50值。
在上述分析中，所有經測試化合物對Nav1.3及/或Nav1.7均顯示出低於約3μM的IC50。在上述分析中，較佳化合物對Nav1.3及/或Nav1.7顯示出低於約1μM的IC50。
具有對Nav1.3為<1μM及/或對Nav1.7為<1μM的IC50之化合物如下：實施例3、12、13、14、18、20、22、23、24、25、26、29、30、31、32、37、40、42、43、46、50、54、55、56、59、60、61、64、66、67、68、75、76、78、80、84、85、89、93、94、95、102、109、110、115、118、120、122、124、125、127、128、129、132、133、136、146、147、149、150、151、152、153、154、163、167、 172、174、175、176、177、179、180、181、186、187、189、190、191、192、194、195、196、197、198、199、200、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、220、221、222、223、224、226、229、230、231、232、233、234、235、236、239、241、242、243、244、245、248、250、251、252、253、255、256、260、261、262、263、264、266、269、270、274、275、276、277、278、279、282、283、284、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、298、299、300、301、302、303、307、309、310、311、313、315、316、317、318、319、321、322、324、325、326、327、330、331、332、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、353、354、356及359。
關於所有經測試化合物，與Nav1.3或Nav1.7相比，對Nav1.5的活性比達3倍以上。例如，實施例12對Nav1.5、Nav1.3及Nav1.7的活性分別為30μM、0.51μM及1.0μM以上。
對Navs的電氣生理學分析
利用全細胞膜片鉗記錄，對Na通道阻斷劑對人Nav1.3(hSCN3A)-表達HEK293細胞或人Nav1.7(hSCN9A)-表達CHO細胞的功效或選擇性進行評價。使人Nav1.3-表達HEK293細胞在含有杜氏磷酸鹽緩衝生理鹽水(DMEM)、10%熱惰性的胎牛血清(FBS)(Hyclone Laboratories Inc.)、100μg/mL的青黴素/100U/mL的鏈黴素、150μg/mL的博萊黴素及3μg/mL的遺傳黴素而構成之生長培養基上生長。使人Nav1.7-表達CHO細胞在包含HAM/F-12、9%熱惰性的FBS(Hyclone Laboratories Inc.)、100μg/mL的青黴素 /100U/mL的鏈黴素及100μg/mL的潮黴素而構成之生長培養基上生長。
用0.05%胰蛋白酶-EDTA解離Na通道-表達細胞之後，在玻璃蓋片上接種24-48小時。
在吸管拉長器上，將玻璃吸管拉伸至1-2μm的尖端直徑。用細胞內液填充前述吸管，沿長度方向插入經氯處理之銀絲之後，連接到電壓鉗放大器(Axon Instruments或HEKA elektronik)的突出台(headstage)。細胞外記錄溶液由下述成份(mM)構成：140 NaCl、5 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES及10葡萄糖，用NaOH調節pH至7.4。
內液由下述成份(mM)構成：120 CsF、15 NaCl、10 EGTA、10 HEPES，用CsOH調節pH至7.2；將吸管尖端插入浴中時，記錄吸管電阻(pipette resistance)(允許範圍為1-3MΩ)。使吸管與浴溶液之間的接界電位和放大器上的零刻度對齊。設定全細胞構成之後，允許記錄開始前吸管溶液在細胞內平衡大致10分鐘。電流在2-5kHz之間被低通濾波，在10kHz處數字採樣。
標準化穩定-狀態惰性化曲線利用不同電位的2秒(媒介物時)或60秒(藥物時)調節脈衝，緊接著利用-10mV的測試脈衝進行繪製。對Nav1.3繪製從-120mV至-40mV、對Nav1.7繪製從-130mV至-60mV範圍的調節電位處的峰電流作為最大電流的分率。從玻耳茲曼擬合法推算V1/2或k值。藉由30msec測試脈衝，從-120或-130mV的負控制電位評價Na通道對靜息狀態的藥物親和性(Kresting或Kr)，在此，幾乎所有通道都處於靜息狀態。Kr值以通常的1：1結合模型計算出： Kresting(Kr)={[藥物]Imax，藥物/(Imax，對照-Imax，藥物)}上述式中，Kresting(=Kr)是對靜息狀態的解離常數，[藥物]是化合物濃度。Imax，對照及Imax，藥物是在各化合物存在及不存在下的峰電流。
Na通道對惰性狀態的藥物親和性(Kinact或Ki)是從基於化合物的可用性曲線的位移來推算的。藉由下述式對化合物和惰性狀態通道的相互作用進行評價：{數學式2}Kinact(Ki)={[藥物]/((1+[藥物]/Kr)*exp(-⊿V/k)-1)}上述式中，Kinact(=Ki)是對惰性狀態的解離常數，⊿V是玻耳茲曼曲線的1/2最大電壓的化合物-誘導電壓位移，k是化合物存在下的斜率。
本發明的所有經測試化合物在本模型中顯示出較強活性。例如，實施例29的對Nav1.7的活性(Ki)為0.95μM。
體內分析
大鼠中慢性壓迫損傷(CCI)-誘發靜態異常性疼痛
從Charles River Japan Inc.購買7週齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩隻的組，允許自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(07：00開燈)下收容。根據von Frey hair(VFH)對CCI-誘發靜態異常性疼痛進行評價。手術按Bennett GJ及Xie YK的方法(Pain 1988,33：87-107)進行。腹膜內註射戊巴比妥鈉麻醉動物。使左側共同坐骨神經暴露在大腿部的中間，去掉黏附組織之後，在其周圍利用4-0絲線鬆散地結紮4道。縫合切開部，將大鼠置 於鋪了軟墊草的籠子中使其恢復。除了坐骨神經結紮以外以相同方法進行假手術。在測試前一天，將動物獨立置於高架網格上的樹脂玻璃試驗室1小時以便使其適應其中。手術後(POD)第14至28天，利用經校正的VFH系列(Semmes-Winstein monofilaments)，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力進行評價。根據Chaplan SR參等人(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)中所記載之改良的Dixon升降法(modified Dixon up-down method)，按升序或降序方式以2g的力開始進行VFH。以穩定上升的壓力將各VFH應用於手術後的後足足底表面大致6秒鐘，直到發生收縮為止。未發生縮足時，應用更強的刺激。發生縮足時接著選擇較弱的刺激。在從陽到陰或其相反的初期變化之後，再外加4種刺激。利用下述式將陽性及陰性反應的6點圖案轉化為50%縮足閾值(PWT)：{數學式3}50%PWT(g)=(10[Xf+κ δ]/10,000上述式中，Xf是所使用之最後VFH值(log單位)，κ是對陽性及陰性反應的圖案的表值，δ是以log為單位的刺激之間的平均差值(在此為0.224)。
在刺激光譜結束為止一直觀察到連續的陽性或陰性反應時，分別分配0.25及15g的值。選定藉由CCI手術顯示出靜態異常性疼痛(50%PWT的<3g)的動物作為評價用，隨機化使平均50%PWT在所有組之間變相等。將本發明的化合物或其媒介物全身投藥。在進行各測定之前使大鼠習慣於試驗室至少20分鐘。在投藥化合物之後，在適當時刻測定50%PWT。
本發明的所有經測試化合物在該模型中均顯示出較強活性。
大鼠中完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant：CFA)-誘發熱痛覺過敏
從Charles River Japan Inc.購買6週齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩隻的組，允許動物自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(07：00開燈)下收容。使用如Hargreaves K參等人(Pain 1988,32：77-88)所記載之老鼠腳底熱刺激裝置(plantar test apparatus)(Ugo Basile)，對CFA-誘發熱痛覺過敏進行評價。將動物放入置於高架玻璃桌上的由獨立的試驗箱構成之裝置內，適應至少10分鐘。使其習慣於裝置之後，將移動輻射熱源置於前述桌下方，對右側後足的足底表面施加熱刺激。以sec單位換算收縮後足所需的潛伏期定義為縮足潛伏期(PWL)。將截止值設為30秒來防止組織損傷。以液體石蠟中濃度為2至3mg/mL的分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)H37 RA來製備CFA。用70%乙醇消毒之後，將100μL的CFA(200-300μg)注射到大鼠右側後足的足底。CFA注射2天後，以與上述相同的方法測定PWL。選定藉由CFA注射顯示出PWL(痛覺過敏)減少的動物作為評價用，隨機化使平均PWL在所有組之間幾乎變相等。將本發明的化合物或其媒介物全身投藥。在進行各測定之前使大鼠習慣於裝置至少10分鐘。在投藥化合物之後，在適當時刻測定PWL。
本發明的所有經測試化合物在本模型中均顯示出較強活性。
大鼠中CFA-誘發承重缺損
從Charles River Japan Inc.購買7週齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩隻的組，允許動物自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(07：00開燈)下收容。使用Incapacitance testerTM(Linton Instrumentation)，對CFA-誘發承重(WB)缺損進行評價。CFA注射前一天，使動物習慣於導入了Incapacitance tester之塑料籠子。CFA注射當天，利用前述測痛儀每隻大鼠測定3次各自後足的體重分佈，以g換算體重分佈差異，即施加於右側(注射)足的體重減去施加於左側(非注射)足的體重，定義為WB缺損值。各測定的持續時間調整為3秒。以液體石蠟中濃度為2至3mg/mL的分支桿菌H37 RA來製備CFA。用70%乙醇消毒之後，將100μL的CFA(200至300μg)足底注射到大鼠右側後足的足底。CFA注射2天後，測定各自後足的體重分佈，以與上述相同的方法測定WB缺損值。選定藉由CFA注射顯示出WB缺損(>30%)減少的動物作為評價用，隨機化使其在所有組之間幾乎變相等。將本發明的化合物或其媒介物全身投藥。在投藥化合物之後，在適當時刻測定各自後足的體重分佈，如前述般測定WB缺損值。
本發明的所有經測試化合物在本模型中均顯示出較強活性。
大鼠中足切割-誘發靜態異常性疼痛
從Charles River Japan Inc.購買7週齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩隻的組，允許動物自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(07：00開燈)下收容。以VFH測試對足切割-誘發靜態異常性疼痛進行評價。按Brennan等所記載之流程(Pain 1996，64：493-501)進行手術。在麻醉試驗室內，首先用3-4%異氟烷/O2混合物麻醉動物，並維持在藉由頭錐傳遞之2-3%。用7.5%聚維酮-碘溶液對右側後足的足底表面進行滅菌。NO.11刀片，經過腳的足底面皮膚及筋膜，從腳後跟的近側邊緣距離0.5cm起，向腳趾側延長縱向切開1-cm。利用鑷子拿起足底筋使其收縮。肌 原及插入體原封不動。慢慢按壓止血後，用5-0尼龍線縫合2次使皮膚重合。用土黴素軟膏塗敷傷口部位，將大鼠置於鋪了軟墊草的籠子中使其恢復。在手術前一天，將動物獨立置於高架網格上的樹脂玻璃試驗室1小時以便適應其中。在POD1，利用經校正的VFH系列(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)進行評價。從0.16g的力開始，按升序或降序方式，將各VFH以穩定上升的壓力應用於側面後腳跟附近的傷口近端約6秒鐘，直到發生收縮。未發生縮足(陰性反應)時，應用更強的刺激。發生縮足(陽性反應)時接著選擇較弱的刺激。在導出兩個陽性反應時所需的力的最低量定義為g換算的PWT。在刺激光譜結束為止一直觀察到連續的陽性或陰性反應時，分別分配0.008及26g的值。選定藉由切割手術顯示出<1.4g的PWT的動物作為評價用，隨機化使中間值PWT在所有組之間變相等。將本發明的化合物或其媒介物全身投藥。在進行各測定之前使大鼠習慣於試驗室至少20分鐘。在投藥化合物之後，在適當時刻測定PWT。
本發明的所有經測試化合物在本模型中均顯示出較強活性。
大鼠中紫杉醇-誘發靜態異常性疼痛
從Charles River Japan Inc.購買7週齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩隻的組，允許動物自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(07：00開燈)下收容。以VFH測試對紫杉醇-誘發靜態異常性疼痛進行評價。按Polomano RC等的方法(Pain 2001,94：293-304)進行紫杉醇處理。以1mL/kg的劑量隔日(第1天、第3天、第5天及第7天)腹腔注射4次紫杉醇(2mg)。累计用 量為8mg/kg。對照組中，以相同日程進行媒介物(16.7%的CremophorTM EL和16.7%乙醇的鹽水混合物)處理。在測試前一天，將動物分別放入高架網格上的樹脂玻璃試驗室以便適應其中。在第15天-第29天，利用經校正的VFH系列，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力進行評價。按Chaplan SR等(J Neurosci Methods 199,53：55-63)所記載之改良的Dixon升降法(modified Dixon up-down method)，由升序或降序方式以2g的力開始進行VFH。以穩定上升的壓力將各VFH應用於手術後的後足足底表面大致6秒鐘，直到發生收縮為止。未發生縮足時，應用更強的刺激。發生縮足時接著選擇較弱的刺激。在從陽到陰或其相反的初期變化之後，再外加4次刺激。利用下述式將陽性及陰性反應的6點圖案轉化為50%PWT：50%PWT(g)=(10[Xf+κ δ])/10,000上述式中，Xf是所使用的最後VFH值(log單位)，κ是對陽性及陰性反應的圖案的表值，δ是以log為單位的刺激之間的平均差值(在此為0.224)。
在刺激光譜結束為止一直觀察到連續的陽性或陰性反應時，分別分配0.25及15g的值。選定藉由紫杉醇處理顯示出靜態異常性疼痛(<4g的50%PWT)之動物作為評價用，隨機化使平均50%PWT在所有組之間變相等。將本發明的化合物或其媒介物全身投藥。在進行各測定之前使大鼠習慣於試驗室至少20分鐘。在投藥化合物之後，在適當時刻測定50%PWT。與媒介物組相比，統計分析係藉由未配對t-檢驗法或Dunnett's post-hoc測試法進行。 本發明的所有經測試化合物在該模型中均顯示出較強活性。
大鼠中福馬林-誘發痛覺行為
從Charles River Japan Inc.購買6週齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩隻的組，允許動物自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(07：00開燈)下收容。在光週期期間進行福馬林試驗。在注射福馬林之前使動物適應試驗室至少30分鐘。便於觀察，將鏡子放在實驗室的後面及/或下面。將50μL的5%福馬林溶液皮下注入到右側足底表面。注射之後，立即將大鼠獨立放入實驗室內並記錄疼痛-相關行為。試驗之後，將舔足或舔咬足所需時間在福馬林處理之後的45分鐘內以5分鐘單位計數。將0分鐘-5分鐘的舔咬所需時間之和(秒單位)看做早期相，典型地將15分鐘-45分鐘的舔咬所需時間之和看做後期相。在注射福馬林之前的適當時刻，全身給藥本發明的化合物或其媒介物。與媒介物組相比，統計分析係藉由未配對t-檢驗法或Dunnett's post-hoc測試法進行。
本發明的所有經測試化合物在該模型中均顯示出較強活性。
人多非利特結合分析
準備人HERG轉染HEK293S細胞，在內部(in-house)使其生長。使收集到的細胞懸浮於50mM 3-HCl(4℃下，pH7.4)之後，利用設定為總功率的便攜式Polytron PT1200粉碎機，在冰上均質化20秒鐘。在4℃下，將前述均質液以48,000×g離心分離20分鐘。接著，使顆粒狀物再次重懸、均質化之後，以相同的方法離心分離1次以上。使最終顆粒狀物重懸於適當容積的50mM 3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(4℃下，pH7.4)中，均質化、等分，在-80℃ 下保存至進行使用為止。在利用BCA蛋白質分析試劑盒(PIERCE)及ARVOsx平板讀取器(Wallac)之蛋白質濃度測定中，使用膜等分的等份量。結合分析係在384-孔板中30μL的總容積中進行。活性係利用螢光偏振技術以PHERAstar(BMG LABTECH)進行測定。在室溫下，將10μL的測試化合物與10μL的螢光配體(6nM Cy3B-標記多非利特衍生物)及10μL的膜均質液(6μg的蛋白質)培養120分鐘。在最終濃度下以10μM E4031測定非特異性結合。
與Nav1.3或Nav1.7的FRET分析中的IC50值相比，本發明的所有經測試化合物在人多非利特結合中顯示出更高的IC50值。人多非利特結合活性中的較高IC50值減少心血管副作用事件的風險。
代謝穩定性分析：人肝微粒體(HLM)中的半衰期
在96-深孔板上，在37℃下培養測試化合物(1μM)和100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中的3.3mM MgCl2及0.78mg/mL HLM(HL101)或0.74mg/mL HLM(Gentest UltraPool 150)。將反應混合物分為兩個組，即非-P450及P450組。將菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)僅添加到P450組的反應混合物中。(並且使用NADPH生成系統來代替NADPH)在0、10、30及60分鐘時刻收集P450組樣品的等份量，其中，0分鐘時刻係表示將NADPH添加到P450組的反應混合物時之時間。在-10及65分鐘時刻收集非-P450組樣品的等份量。用含有內標物之乙腈溶液萃取收集到的等份量。使沉澱蛋白質在離心分離器(2000rpm，15分鐘)中旋轉。藉由LC/MS/MS系統測定上清液中的化合物濃度。
繪製時間對比化合物/內標物的峰值面積比的自然對 數來獲得半衰期值。由基於點的最佳擬合線條的梯度計算出代謝速度(k)。其利用下述公式換算為半衰期值：半衰期=In2/k。
本發明的化合物顯示出較佳的穩定性，其表明前述的實用性。
藥物-藥物相互作用分析
該方法本質上包括測定在3μM濃度的上述各化合物中從探針(tacrine(Sigma A3773-1G)2μM、右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、雙氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪達唑侖(ULTRAFINE UC-429)2μM)形成之代謝產物的%抑制率。
更具體而言，分析如下進行。在包含0.1mg蛋白質/mL人肝微粒體、100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)、1mM MgCl2及作為基質的探針之170μL混合物中，將化合物(60μM，10μL)預培養5分鐘。藉由添加20μL的10mM NADPH(還可使用20μL的由10mMNADP+、50mM DL-異檸檬酸及10U/mL異檸檬酸脫氫酶構成之NADPH生成系統)來開始反應。在37℃下培養分析板。在適當的時刻(例如8分鐘)將乙腈添加到培養溶液中。
藉由LC/MS/MS系統測定上清液中的代謝產物濃度。在測試化合物存在或不存在下，根據代謝產物的生成率(%)解釋藥物-藥物相互作用程度。
本發明的化合物顯示出較佳的穩定性，其表明前述的實用性。
血漿蛋白質結合分析
利用96-孔板類型裝置，藉由平衡透析方法測定測試化合物(1μM)的血漿蛋白質結合。將HTD96a(註冊商標)、再生維生素膜(分子量截止值12,000-14,000，22mm×120mm)徹夜浸泡在蒸餾水中之後，浸泡在30%乙醇中15分鐘，最後浸泡在透析緩衝液(達爾 伯克氏磷酸鹽緩衝生理鹽水，pH7.4)中20分鐘。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷凍血漿。組裝透析裝置，將150μL的化合物-加強血漿(compound-fortified plasma)添加到各孔的一側，並將150μL的透析緩衝液添加到各孔的另一側。在37℃下，以150rpm培養4小時之後，採樣血漿及緩衝液的等份量。用300μL的含有分析用內標化合物的乙腈萃取血漿及緩衝液中的化合物。藉由LC/MS/MS系統測定化合物濃度。根據下述式(A)或(B)計算未結合化合物的比率：{數學式4}(A)fu=1-{([血漿]eq-[緩衝液]eq)/([血漿]eq)}上述式中，[血漿]eq及[緩衝液]eq分別是血漿及緩衝液中化合物的濃度。
上述式中，Cp是血漿樣品內化合物的峰值面積；Cis，p是血漿樣品內內標的峰值面積；Cb是緩衝液樣品內化合物的峰值面積；Cis，b是緩衝液樣品內內標物的峰值面積；4及4/3分別是血漿及緩衝液中的稀釋率的倒數。本發明的化合物顯示出較佳的血漿蛋白質結合，其表明前述的實用性。
平衡水溶性研究
將各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到96-孔玻璃底 板的各孔中。將磷酸鉀緩衝溶液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，在37℃下將混合物旋轉振動培養24小時。在2000g中離心分離5分鐘之後，藉由IsoporeTM膜過濾上清液。藉由常規梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.2006,95,2115-2122)測定樣品的濃度。
本文中所引用之包括已交付專利、專利申請及期刊論文(但並不限於此)之所有公開出版物全部作為參照而分別引用於本申請中。雖然將公開之形態作為參照而在上述中對本發明進行了說明，但如果是本領域技術人員就可以認識到詳細記述之具體實驗只不過是本發明的一例。應理解為只要不脫離本發明宗旨就可以進行多種變形。因此，本發明僅受下述申請專利範圍的限制。
(產業利用性)
本發明的芳醯胺衍生物係有用於治療各種異常，尤其是治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、包括術後疼痛在內的侵害受容性疼痛及包括癌痛、背痛及口腔頜面部疼痛在內的、涉及內臟、胃腸道、顱結構、骨骼肌系統、脊椎、泌尿生殖系統、心臟血管系統及CNS之混合疼痛類型。

Claims (15)

  1. 一種下述化學式(I)的化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽： 上述式中：A為芳基；B選自由化學鍵、-CH=CH-、-C1-6伸烷基-、-C3-7環伸烷基-、-O-C1-6伸烷基-、-C1-6伸烷基-NR7-、-NR7-及-C1-6伸烷基-O-所構成之群組；W為氫或C1-6烷基；Z為氮原子或CH；R1為氟化取代基；R2獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(5)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基 或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(8)-On-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(9)-(C=O)-NR8R9、(1O)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當p為2以上時，R2可相同或不同；R3及R4獨立地為氫或C1-6烷基，其未經取代或被一個以上獨立地選自由鹵素、羥基及-O-C1-6烷基所構成群組之取代基取代；或者，R3與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵之R4一起形成3-7員環，其中，該3-7員環視需要被1-6個獨立地選自由以下所構成群組之取代基取代：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C1-6烷基、(5)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C3-6環烷基、(6)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C1-6烷基、以及(7)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C3-6環烷基；R5獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(4)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在； q為1、2或3；當q為2以上時，R5可相同或不同；R6獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；R7選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(8)-(C=O)m-Ol-苯基或-(C=O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(9)-(C=O)m-Ol-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l為0或1且m為0或1；當l為0或m為0時，化學鍵代替-Ol-或-(C=O)m-而存在，當l為0且m為0時，化學鍵代替C=O)m-Ol-而存在；R8及R9獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；或者，R8與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵之R9一起形成4-7員環，其中，該4-7員環視需要被1-6個獨立地選自由以下所構成群組之取代基取代：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4) 未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C1-6烷基、(5)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C3-6環烷基、(6)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C1-6烷基、以及(7)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C3-6環烷基；R10獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C=O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環基及(11)-CN。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽，其中，B為化學鍵。
  3. 一種下述化學式(II)的化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽： 上述式中：X為氮原子或CH；Y為氮原子或CH；Z為氮原子或CH； W為氫或C1-6烷基；R1為獨立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-二氟哌啶基及(4-氟苄基)氧基所構成群組之氟化取代基；R2獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(5)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(8)-On-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當p為2以上時，R2可相同或不同；R3及R4獨立地為氫或C1-6烷基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基之取代基取代；R5獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地 選自R7之取代基取代、(4)-On-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R7之取代基取代；其中，n為0或1；當n為0時，化學鍵代替-On-而存在；q為1、2或3；當q為2以上時，R5可相同或不同；R6獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；R7選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6環烷基，其中，該環烷基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(8)-(C=O)m-Ol-苯基或-(C=O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(9)-(C=O)m-Ol-雜環基，其中，該雜環基未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l為0或1且m為0或1；當l為0或m為0時，化學鍵代替-Ol-或-(C=O)m-而存在，當l為0且m為0時，化學鍵代替-(C=O)m-Ol-而存在；R8及R9獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、或 芳基，其未經取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基之取代基取代；或者，R8與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵之R9一起形成4-7員環，其中，該4-7員環視需要被1-6個獨立地選自由以下所構成群組之取代基取代：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C1-6烷基、(5)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之C3-6環烷基、(6)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C1-6烷基、及(7)未經取代或被一個以上獨立地選自R10之取代基取代之-O-C3-6環烷基；R10獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C=O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環基及(11)-CN。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，Z為CH。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3所構成之群組；R2獨立地選自由以下所構成之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基；p為1；R3為氫； R4為氫或甲基；W為氫；R6選自由甲基、乙基、異丙基及環丙基所構成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自以下：N-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-苯甲醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-((2-異丁醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼 醯胺；2-甲氧基-N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氟-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；4-甲基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-((2-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸 鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙 氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-甲基-N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙 氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基) 菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基) 異丁醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；5-氯-N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟 乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺；N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)乙基)吡啶-2-基)環丙烷羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)喹啉-6-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基) 苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺；N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；5-氯-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；5-氟-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；4-(全氟乙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯 胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(3-甲基丁醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-氟-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基) 嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-(1-(6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺；6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒 -3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙烯醯胺吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基) 苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟 丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丙烯醯胺吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環己烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-新戊醯胺基(pivalamido)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)異丁醯胺；N-(6-甲基-4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2- 基)乙醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丁烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙 氧基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四 氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；2-氟-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1- 基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基) 乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三 氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-嗎啉基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙 基)-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧醯胺；3-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲基哌-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-(4-氟苯基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧 基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-羥基-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基 -4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2- 三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；4-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基 -6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基 -6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)菸鹼醯胺；5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基菸鹼醯胺；6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基) 皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-羧醯胺；6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙 基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4- 甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)苯甲醯胺；3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙 基)苯甲醯胺；及3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)苯甲醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自以下：5-甲基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙醯胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三 氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧 基)苯甲醯胺；2-羥基-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林醯胺；5-甲基-N-(1-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟 丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基菸鹼醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)嗒-3-羧醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林醯胺；5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基吡啶-4-基)乙 基)-4-甲基皮考林醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)菸鹼醯胺；N-(1-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲醯胺；及4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-異丁醯胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺。
  8. 一種藥物組合物，前述藥物組合物包含申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，該藥物組合物還包含又一藥理活性劑。
  10. 一種用於治療在包括人在內的動物中TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的申請專利範圍第1至7項任一項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽給藥於需要前述治療之動物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，前述病症或障礙選自由以下所構成之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化症、神經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性 心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調症、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
  12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥物、溶劑化物或組合物在製造用於治療TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙之藥物中之用途。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，前述病症或障礙選自由以下所構成之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化症、神經退化性疾病、腸易激症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎症性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病症、兩極性躁鬱症、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調症、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀疱疹神經痛、全身性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術後疼痛、中風、癌痛、癲癇症、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
  14. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療TTX-S通道阻斷劑參與之病症或障礙。
  15. 一種製造藥物組合物之方法，該方法包括將申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其前驅藥物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑進行混合。
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