MX2014012916A - Derivados de amida como bloqueadores de ttx-s. - Google Patents

Derivados de amida como bloqueadores de ttx-s.

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MX2014012916A
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nicotinamide
methyl
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Tatsuya Yamagishi
Kiyoshi Kawamura
Mikio Morita
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Raqualia Pharma Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de amida los cuales tienen actividades de bloqueo de canales de sodio activados por voltaje como los canales TTX-S, y los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de desórdenes y enfermedades en las que están involucrados los canales de sodio activados por voltaje. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las cuales están involucrados los canales de sodio activados por voltaje. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE AMIDA COMO BLOQUEADORES DE TTX-S Campo Técnico La presente invención se refiere a derivados de amida que son bloqueadores del canal de sodio y que tienen una cantidad de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la Invención Los derivados de amida de la presente invención son bloqueadores de los canales de sodio y de tener un número de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
Más particularmente, los derivados de amida de la invención son (TTX-S)-" bloqueadores selectivos tetrodotoxina sensible. En la discusión que sigue, la invención se ejemplifica por referencia a la inhibición de Navi.3 o Nav-i.7 canal como los canales TTX-S. Ellos muestran la afinidad por avi.3 o Nav 7 canal que es significativamente mayor que su afinidad para el canal Navi 5 como los (TTX-R) canales de sodio resistentes a tetrodotoxina. Los derivados de amida de la Invención muestran buena selectividad para el canal de NaVi.3 o Navi.7 en comparación con el canal Nav-1.5.
El canal Navi.3 rata y el canal NaVi.3 humanos se han clonado en 1988, 1998, 2000, respectivamente (NPL 1 , 2 NPL, y NPL 3). El canal NaVi 3 era conocido antes como canal de sodio tipo III cerebro. Navi.3 está presente en niveles relativamente altos en el sistema nervioso de los embriones de rata pero es apenas detectable en ratas adultas. Navi 3 está regulado tras axotomía en la ligadura del nervio espinal (SNL), crónica lesión de constricción (CCI), y los modelos de la neuropatía diabética (NPL 4, NPL 5, 6 NPL, y NPL 7). La sobre regulación de canal Na i.3 contribuye a recebado rápidamente la corriente de sodio en pequeño ganglio de la raíz dorsal (GRD) neuronas (NPL 3). Estas observaciones sugieren que Navi.3 puede hacer una contribución clave a la hiperexcitabilidad neuronal.
Con el fin de validar la contribución de canal de sodio avi.3 en los estados de dolor, se utilizaron oligonucleótidos antisentido específicos (ASO) en modelos animales de dolor. Tratamiento ASO canal NaVi.3 sodio significativamente atenuadas conductas relacionadas con el dolor después de la operación CCI (NPL 8). Estos hallazgos sugieren que antagonista del canal de sodio Nav-i.3 es útil para tratar afecciones de dolor neuropático.
El canal Navi.7 parece ser el mejor objetivo dolor 'validado'. Los hallazgos más emocionantes con respecto a Navi. han venido de los estudios genéticos humanos. Cox et al. (NPL 9) descubrió mutaciones SCN9A que causan una pérdida de la función Navi.7 en tres familias de Pakistán. Sus observaciones vinculan la pérdida de función Navi.7 con una incapacidad congénita de experimentar dolor, añadiendo a la evidencia que indica canal Nav-i.7 como un participante esencial en la nocicepción humano.
Por el contrario, las mutaciones de ganancia de función también se han descrito que conducen al dolor mayor, por ejemplo, erythermalgia primaria en un caso y el trastorno paroxístico Extreme Dolor en otro. Estas mutaciones con ganancia de función en los pacientes llevaron a diferentes tipos de cambios de compuerta en las corrientes de sodio Navi.7 y, curiosamente, los diferentes grados de efectividad de los fármacos que bloquean los canales de sodio específico. La implicación de estos hallazgos es que un bloqueador de Navi.7 selectiva puede ser un tratamiento eficaz para el dolor en el hombre.
Un anestésico local lidocaína y un halotano anestésico volátil son conocidos por actuar en ambos canales TTX-S sodio con escasa selectividad y baja potencia (valores de IC50 van desde 50 microM a 10 mM) TTX-R y. Estos anestésicos en concentraciones sistémicas altas podrían causar efectos devastadores secundarios, por ejemplo, parálisis y paro cardíaco. Sin embargo, la administración sistémica de la lidocaína a bajas concentraciones es eficaz para tratar el dolor crónico (NPL 10). En ratas, la aplicación de una dosis muy baja de TTX a la DRG del segmento lesionado del nervio espinal L5 reduce significativamente el comportamiento alodínico mecánica (NPL 11). Esto sugiere que la TTX-S subtipos de canales de sodio juegan un papel importante en el mantenimiento de comportamientos alodínicas en un modelo animal de dolor neuropático.
El canal Navi.5 es también miembro de los canales de sodio TTX resistentes. El canal Nayi.s se expresa casi exclusivamente en el tejido cardíaco y se ha demostrado que la base de una variedad de arritmias cardiacas y trastornos de la conducción.
Lista de Referencias Literatura No de Patente [NPL 1] FEBS Lett, 228 (1 ), 187-194, 1988.
[NPL 2] J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.
[NPL 3] Eur. J. Neurosa., 12 (12), desde 4.281 hasta 4289, 2000.
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[NPL 5] Ann Neurol 52, 786-792, 2002 MJ Cranner et al.
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[NPL 11] Brain Res., 871 , 98-103, 2000, Lyu, YS. et al.
Compendio de la Invención Problema Técnico Es un objetivo de la invención es proporcionar nuevos bloqueadores TTX-S que son útiles como medicamentos. Los compuestos preferidos deben unirse potentemente a las TTX-S (Navi.3 y / o Navi 7), mientras que los canales mostrando poca afinidad por otros canales de sodio, en particular el canal NaVi.5. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, existe el fármaco ideal en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
En particular, los derivados de amida de la presente invención son selectivos para los canales TTX-S sobre el canal NaVi.5, dando lugar a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Los derivados de amida de la presente invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo incluye dolor post-quirúrgico, y los tipos mixtos de dolor que implica las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, sistema músculo-esquelético, la columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y sistema nervioso central, incluyendo dolor de cáncer, dolor de espalda, dolor orofacial y dolor inducida por la quimioterapia.
Otras condiciones que pueden ser tratadas con los derivados de amida de la presente invención incluyen esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis , pancreatitis, la jaqueca, racimo y cefaleas tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, la ciática, la enfermedad de fibromialgia de Crohn, la epilepsia o las condiciones de epilepsia, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno de estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmias , trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, neuralgia en general, la neuralgia postherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o el cuello, dolor severo o intratable, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, derrame cerebral, dolor por cáncer, epilepsia, causalgia, dolor inducida por la quimioterapia y combinaciones de los mismos.
Los compuestos mostraron actividad contra Navi.3 o Navi. canal. Además mostraron selectividad para el canal NaVi.3 o Nav-i.7 en comparación con el canal NaVi.5.
Solución al Problema Con respecto a los otros compuestos descritos en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menos unión a proteínas plasmáticas, menos interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica, reducción de la actividad inhibitoria en el canal HERG , y / o prolongación del intervalo QT reducida. [1] La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o composición del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno en el que TTX-S bloqueadores de los canales están involucrados: en donde: A es arilo; B se selecciona del grupo que consiste en un enlace químico, -CH=CH-, -alqulleno Ci-6-, -clcloalquileno C3-7-, -O-alquileno Ci-6-, -alquileno C1-6-NR7-, -NR7-, y -alquileno C1-6-0-; W es hidrógeno, o alquilo Ci-ß; Z es un átomo de nitrógeno o CH; R1 es un sustituyente fluorado; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) -NR8-S(0)2R9, (13) -S(0)t-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; En donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo C1-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (6) -O-alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo d-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci_6, -O-alquilo C-i-6, -cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3-7; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oralquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) -Orperfluoroalqu¡lo(C1-3), (6) -(C=0)m-Or cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (7) -(C=0)m-??-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (8) -(C=0)m- ??-fenilo o -(C=O)m-O|-naftil0, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (9) -(C=0)m-0|-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (10) -(C=0)-NR8R9, (11) -NRSR9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(0),-R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde I es 0 o 1 y m es O o l ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Oí- o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-0|-; R8 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-e, -O-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3-7; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (6) -O-alquilo C1-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo Ci-6, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo Ci-6, (7) -O(C=O)-alquil0 Ci-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) grupo heterocíclico, y (11) -CN; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [2] Esta invención proporciona un compuesto representado por la fórmula anterior (I) en la que: B es un enlace químico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [3] Los compuestos preferibles de esta invención están representados por la siguiente fórmula (II): en donde: X es un átomo de nitrógeno, o CH; Y es un átomo de nitrógeno, o CH; Z es un átomo de nitrógeno, o CH; W es hidrógeno, o alquilo C1 -6; R1 es un sustituyente fluorado que se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-difluoropiperidino, y (4-fluorobencil)oxi; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hldroxilo, (4) -On-alquilo C^, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -Op-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) -NR8-S(0)2R9, (13) -S(0),-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1.6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci-6; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R6 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C-i-6, -cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3_7; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oralquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) -Oi-perfluoroalquilo(Ci-3), (6) -(C=0)m-Oi-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (7) -(C=0)m-Oi-alquenilo C2^, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (8) -(C=0)m-??-fenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (9) -(C=0)m-0|-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (10) -(C=0)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) - S(0),-Re, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde I es 0 o 1 y m es O o l ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Or o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Oi-; R8 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo C^, -O-alquilo C-|.6, cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3-7; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (6) -O-alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10; R 0 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo Ci-6, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo d-6, (7) -0(C=0)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo Ci-6, (9) fenilo, (10) grupo heterocíclico, y (11 ) -CN; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [4] Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en el que además: Z es CH; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [5] Además, los compuestos de fórmula (II) son más especialmente preferidos en los que: R se selecciona del grupo que consiste en -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -CH2CH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 y -OCH2CF3; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) metilo, y (4) metoxi; p es 1 ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; W es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [6] Compuestos individuales adecuados de la invención son: N-((2-acetamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-benzamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicot¡nam¡da; 5-metil-N-((2-propionamidopirid¡n-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-cloro-N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-((2-isobutiramidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 2-metoxi-N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-metil-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-cloro-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-fluoro-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)metil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 4-metil-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-metoxi-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamicla; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionainidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; 5-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutirarnidopindin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-met¡lp¡rim¡din-4-¡l)et¡l)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)nicotinamida; N-(1-(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpinmidin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-metil-N-(1-(6-met¡l-2-prop¡onam¡dop¡r¡m¡din-4-il)et¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpiridin-4-N)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(3,3,3-tnfluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifIuorometoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(tnfluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(4-(1 -(2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(4-(1 -(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(4-(1 -(2-(4-(tnfluorometil)fenoxi)acetamido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(4-(1 -(2-(2-(trifluorometil)fenoxi)acetamido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(4-(1 -(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; 5-cloro-N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxam¡do)p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l)-5-fluoro-6-(2)2,2-tr¡fluoroetoxi)n¡cot¡nam¡da; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxam¡do)p¡r¡d¡n-4-il)etil)-2-metox¡-6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)n¡cot¡namida; N-(1 -(2-(c¡clopropanocarboxam¡do)pirid¡n-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)picol¡namida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)et¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzam¡da; N-(1 -(2-(c¡clopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)n¡cotinamida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)et¡l)-6-(3,3,3-trifluoroprop¡l)nicotinamida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-¡l)et¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)picol¡nam¡da; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)pir¡din-4-il)et¡l)-3-(2,2,2-trifluoroetox¡)benzamida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)p¡rid¡n-4-il)etil)-4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzam¡da; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)pirid¡n-4-il)et¡l)-5-met¡l-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropox¡)n¡cotinamida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)pirid¡n-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)n¡cotinam¡da; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)et¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzam¡da; N-(4-(1-(2-(4-(tr¡fluorometil)fenil)acetamido)etil)piridin-2- ¡l)c¡clopropanocarboxamida; N-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)fenox¡)acetam¡do)etil)pind¡n-2-¡l)ciclopropanocarboxam¡da; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-¡l)et¡l)-2-(1 , 1 , 1 -tnfluoro-2-metilpropan-2-il)quinolina-6-carboxamida; N-(1 -(2-(c¡clopropanocarboxamido)p¡nd¡n-4-¡l)et¡l)-5-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-2-carboxamida; N-(1-(2-(c¡clopropanocarboxam¡do)p¡ridin-4-il)etil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida; N-(1 -(2-acetam¡do-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡colinam¡da; N-(1-(2-acetam¡do-6-metilp¡ridin-4-il)et¡l)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; N-(1-(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; 5-cloro-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5- fluoro-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trif!uoroetoxi)nicotinamida; 6- (2,2-difluoroetoxi)-5-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; 2-metoxi-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinannida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-tnfluoropropil)nicotinamida; 4- (perfluoroetoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)benzamida; N-(1 -(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1 -(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida; 5- metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; 6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-{ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)rnetil)benzamida; N-(1-(2-(3-metilbutanamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-fluoro-N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2- metoxi-N-(1-(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)n¡cotinam¡da; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-nrietilp¡rimid¡n-4-¡l)etil)-2-metox¡-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propanamida; 6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)pindazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina- 3- carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2, 3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopirimidin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(c¡clobutanocarboxam¡do)p¡rid¡n-4-¡l)et¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acr¡lam¡dopiridin-4-¡l)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicot¡nam¡da; N-(1-(2-¡sobutiramidopir¡din-4-il)et¡l)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzam¡da; N-(1-(2-isobut¡ramidop¡nd¡n-4-¡l)etil)-5-metil-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpir¡din-4-il)et¡!)-4-(3,3,3-tnfluoropropox¡)benzam¡da; N-(1-(2-acetamido-6-metilpir¡d¡n-4-il)et¡l)-3-(3,3,3-tnfluoropropoxi)benzam¡da; N-(1-(2-acetamido-6-metilpir¡din-4-¡l)etil)-5-met¡l-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicot¡namida; N-(1-(2-metil-6-propionamidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxam¡do)-6-metilpir¡din-4-il)et¡l)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡daz¡na-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilp¡r¡din-4-il)et¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-¡sobutiram¡dop¡nd¡n-4-íl)etil)-3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)benzam¡da; N-(1-(2-acetamido-6-metilpir¡din-4-il)etil)-3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)benzamida; 5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopir¡din-4-¡l)et¡l)picolinam¡da; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-¡l)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)p¡colinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilp¡rid¡n-4-¡l)et¡l)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picol¡namida; N-(1-(2-prop¡onamidopirid¡n-4-¡l)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picol¡namida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxarriido)p¡r¡d¡n-4-il)et¡l)-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinam¡da; N-(1-(2-acetamido-6-metilp¡r¡d¡n-4-il)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclobutanocarboxam¡do)p¡rid¡n-4-il)et¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acnlam¡dop¡r¡din-4-il)etil)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)picolinarn¡da; N-(1-(2-(c¡clohexanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡colinam¡da; N-(1-(2-pivalam¡dop¡ridin-4-il)et¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡col¡namida; N-(1-(2-acetamidop¡ridin-4-il)et¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡col¡namida; N-(1-(2-butiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2;2-trifluoroetoxi)picoNnamida; N-(4-(1-(3-(3-(tnfluorometN)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(4-(1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(6-metil-4-(1 -(3-(4-(tr¡fluorometoxi)fenil)ureido)etil)p¡r¡d¡n-2-¡l)acetarnida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; 2- hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinamida; 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxinicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-1 -metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol- 3- carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-nnetilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)nicot¡namida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinarnida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxinicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; 2- fluoro-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; 3- cloro-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; 4- (2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetam¡do-6-metilpiridin-4-il)et¡l)-2-(prperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-2-(piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-metoxipipendin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-(2,2,2-trif luo roetoxi ) n i cotí n a m i d a ; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-3-rnetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidroxi-4-(tnfluorometil)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometil)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-fluorofenoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanecarboxamido)-6-metoxipiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metoxipiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2- (2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpindin-4-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida; 3- cloro-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 3-cloro-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-cloro-4-(tnfluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6^ trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(3-metoxipropoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(3-metoxipropoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicottnamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(3-metoxipropoxi)-6-(2,2,2- tr¡fluoroetoxi)n¡cotinamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-¡sobutiramido-6-metilp¡ridin-4-il)etil)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-1-metil-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropox¡)-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-1 -metil-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1- metil-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)benzamida; 2- hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxam¡do)pirid¡n-4-¡l)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopindin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; 4- metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinanriida; 5- metil-N-(1-(2-propionamidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotinamida; 6- (2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinanriida; 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-N)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pico!¡namida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metil-4-(tnfluorornetoxi)benzarnida; N-(1-(2-isobutiramido-6-met¡lpiridin-4-il)etil)-3-metil-4-(trifluorometoxi)benzamid N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)isoquinolina-4-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 5-cloro-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; 5- cloro-6-(2,2-difluoropropox¡)-N-(1-(2-isobut¡ram¡do-6-met¡lp¡r¡din-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotinamida; 6- ((4-fluorobencil)oxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotinamida; 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidoprridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotinanriida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutirarnidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; 6-((4-fluorobencil)oxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-nnetilpicolinamida; 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetam¡dopir¡din-4-¡l)etil)-2-(4-fluorofenox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpicolinamida; 5-((4-fluorobenzil)oxi)-N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2- (trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2- (trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzamida; 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; 4- (2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzamida; 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)benzamida; y 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)benzamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [7] Los compuestos individuales más adecuadas de fa invención son: 5- metil-N-((2-metil-6-propionamidop¡r¡din-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-metoxi-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-met¡lpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)et¡l)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinarriida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinannida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-N)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzannida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; 5-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilnicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)et¡l)-5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropox¡)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-met¡lp¡r¡din-4-¡l)et¡l)-5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetam¡dopindin-4-¡l)et¡l)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamída; N-(1 -(2-acetamidopir¡d¡n-4-¡l)etil)-6-((4-fluorobenc¡l)oxi)-5-metiln¡cotinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopirid¡n-4-¡l)et¡l)-6-(tr¡fluorometil)-1 H-benzo[d]¡midazol-2-carboxamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picol¡namida; N-(1 -(2-acetamidopir¡d¡n-4-¡l)et¡l)-4-met¡l-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picol¡nam¡da; N-(1 -(2-acetam¡dop¡ridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡dazina-3-carboxam¡da; N-(1 -(2-¡sobutiramido-6-met¡lp¡r¡din-4-¡l)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡dazina-3-carboxam¡da; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1 -(2-isobutiram¡dopiridin-4-il)etil)-4-met¡lpicol¡namida; N-(1 -(2-acetam¡dopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(trifluorometoxi)etox¡)nicotinam N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzamida; y 4-(2,2-d¡fluoropropoxi)-N-(1 -(2-¡sobutiram¡do-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [8] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera de [1] a [7], y un portador farmacéuticamente aceptable. [9] La presente invención proporciona la composición farmacéutica como se describió en [8], la cual comprende además otro agente farmacológicamente activo. [10] La presente invención proporciona un método para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados bloqueadores del canal TTX-S, en un animal, incluyendo un ser humano, el cual comprende la administración, al animal que requiere dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera de [1] a [7]. [11] La presente invención proporciona el método como se describe en [10], en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en dolor; dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza por tensión y cefalea en brotes, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desorden del humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia pos herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, crisis epiléptica, causalgia, y dolor quimio-inducido; y combinaciones de éstos. [12] La presente invención proporciona un uso de un compuesto como se describió en cualquiera de [1] a [7] o una sal, profármaco, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados bloqueadores del canal TTX-S. [13] La presente invención proporciona el uso como se describió en [12], en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en dolor; dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza por tensión y cefalea en brotes, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desorden del humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia pos herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, crisis epiléptica, causalgia, y dolor quimio-inducido; y combinaciones de éstos. [14] La presente invención proporciona un compuesto como se describió en cualquiera de [1] a [7] o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para usarse en el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados bloqueadores del canal TTX-S. [15] La presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende el mezclar un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera [1 ] a [7], y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Efectos Ventajosos de la Invención Los derivados de amida de la presente invención son bloqueadores de los canales de sodio y de tener un número de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
Más particularmente, los derivados de amida de la invención son (TTX-S)-bloqueadores selectivos tetrodotoxina sensible. En la discusión que sigue, la invención se ejemplifica por referencia a la inhibición de Na i.3 o Nav-i.7 canal como los canales TTX-S. Ellos muestran la afinidad por NaVi.3 o Navi 7 canal que es significativamente mayor que su afinidad para el canal NaVi.5 como los (TTX-R) canales de sodio resistentes a tetrodotoxina. Los derivados de amida de la invención muestran buena selectividad para el canal de Na i.3 o avi 7 en comparación con el canal Nav-i.s- En particular, los derivados de amida de la presente invención son selectivos para los canales TTX-S sobre el canal NaVi .5, dando lugar a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Los derivados de amida de la presente invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nocíceptivo incluye dolor post-quirúrgico, y los tipos mixtos de dolor que implica las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, sistema músculo-esquelético, la columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y sistema nervioso central, incluyendo dolor de cáncer, dolor de espalda, dolor orofacial y dolor inducida por la quimioterapia.
Otras condiciones que pueden ser tratadas con los derivados de amida de la presente invención incluyen esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis , pancreatitis, la jaqueca, racimo y cefaleas tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, la ciática, la enfermedad de fibromialgia de Crohn, la epilepsia o las condiciones de epilepsia, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno de estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmias , trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, neuralgia en general, la neuralgia postherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o el cuello, dolor severo o intratable, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, derrame cerebral, dolor por cáncer, epilepsia, causalgia y dolor inducida por la quimioterapia.
Descripción de Modalidades de la Invención Ejemplos de condiciones o trastornos mediados por TTX-S canales incluyen, pero no se limitan a, TTX-S canales de enfermedades relacionadas. Los compuestos de la presente invención muestran los canales TTX-S actividad de bloqueo. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión proteína distinta de TTX-S canales, menos interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica, reducción de la actividad inhibitoria en el canal HERG, y l o reducida prolongación del intervalo QT.
Como se apreciará por aquellos capacitados en la técnica, se tiene la intención de que el término "halógeno" o "halo," como se utiliza aquí, incluya flúor, cloro, bromo y yodo. De manera similar, se define que C1-6 como en alquilo C1-6 identifique el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6. De manera similar, está definido que alquenilo C2-6 identifique el grupo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
Un grupo que se designa como siendo sustituido de manera independiente con sustituyentes puede ser sustituido de manera independiente con números múltiples de tales sustituyentes.
El término "sustituyente fluorado", como se usa aquí, significa un grupo alquilo fluorado, alcoxi fluorado, alquiltio fluorado, alcoxialquilo fluorado, alcoxialcoxi fluorado, alquilamino fluorado, arilalcoxi fluorado, pero no limitado a, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3l -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-difluoropiperidino, (4-fluorobencil) oxi, y similares.
El término "alquilo", como se usa aquí, significa un radical lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo hidrocarburo monovalente saturado ramificado de hidrocarburo saturado monovalente (incluyendo todas las formas isoméricas), pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares.
El término "alcoxi", como se usa aquí, significa alquilo-O-un, pero no limitado a, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, butoxi (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares.
El término "alquiltio", como se usa aquí, significa-alquilo -S a, pero no limitado a, metiltio, etiltio, y similares.
El término "alquilamino", como se usa aquí, significa alquilo-NH-A, pero no limitado a, metilamino, etilamino, propilamino, 2-propilamino, y similares.
El término "alquenilo", como se usa aquí, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un enlace doble, que puede estar en una disposición de una E o Z, incluyendo, pero no limitado a, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2 -butenyl y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa aquí, significa un anillo mono-o bicíclico, pero no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norboranyl, grupos adamantilo, y similares.
El término "alquileno", como se usa aquí, significa un radical lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de tres a seis átomos de carbono de hidrocarburo divalente saturado ramificado de hidrocarburo saturado divalente menos que se indique de otro modo, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1 metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.
El término "cicloalquileno", como se usa aquí, significa un anillo mono o bicíclico, pero no limitado a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, y similares.
El término "arilo," como se utiliza aquí, significa un anillo mono- o bi-carbocíclico o mono- o bi-heterocíclico que puede contener 0-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, pero no se limitan a fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzimldazolonilo, benzoimidazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolonilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinnolinilo, 2,3-dioxoindolilo, furanilo, frazanilo, furopiridilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirímidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolopiridilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, 2-oxoindolilo, ftalazilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolil, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolopiridilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tienopirazinilo, tienopirazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, triazolopirimidinilo, triazolilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropiridilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropirimidilo, 2-oxo-1 ,2-dihidroquinolilo, 4-oxo-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridilo, y óxidos-N de éstos.
El término "grupo heterocíclico" como se utiliza aquí incluye fracciones heterocíclicas tanto ínsaturadas como saturadas, en donde las fracciones heterocíclicas ínsaturadas (esto es, "heteroarilo") incluyen benzofuranilo, benzofurazanilo, benzimidazolonilo, benzoimidazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolonilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinnolinilo, 2,3-dioxoindolilo, furanilo, frazanilo, furopiridilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolopiridilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, 2-oxoindolilo, oxoisoindolilo, ftalazilo, pirazolilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolopiridilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tienopirazinilo, tienopirazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, triazolopirimidinilo, triazolilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropiridilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropirimidilo, 2-oxo-1 ,2-dihidroquinolilo, 4-oxo-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridilo, y óx¡dos-N de éstos, y en donde las fracciones heterocíclicas saturadas incluyen azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, plrrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, triazolopirimidilo, tetrahidrotienilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazinilo, 2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopentapiridilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridilo, óxidos-N de éstos y óxidos-S de éstos.
El término "C0", como se usa aquí, significa enlace directo.
El término "grupo de protección," como se utiliza aquí, significa u grupo de protección de hidroxi o amino que se selecciona de los típicos grupos de protección hidroxi o amino que se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
Los términos "tratando" o "tratamiento," como se emplean en la presente, incluyen el prohibir, restringir, demorar, detener o revertir el avance o severidad de un síntoma o desorden existente. Como se usa aquí, el término "previniendo" o "prevenir" incluye el prohibir, restringir, o inhibir la incidencia u ocurrencia de un síntoma o desorden.
Como se utilizan aquí, los artículos "un," "una," "unos" y "unas" se refieren tanto a las formas plurales como singulares a las cuales hacen referencia, a menos que se indique de otro modo.
Dentro del alcance de los "compuestos de la invención" están incluidos las sales, solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, profármacos, derivados radio etiquetados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de éstos de ácidos. Se apreciará que para su uso en medicina las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán claras para aquellos capacitados en la técnica e incluyen aquellas descritas en J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propionico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. Ciertos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas. Además, ciertos compuestos que contienen una función acídica tal como carboxi, pueden ser aisladas en la forma de su sal inorgánica en la que el contra-ion puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como también a partir de bases orgánicas tal como trietilamina.
También dentro del alcance de la invención se encuentran los así denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). De esta manera, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, ser convertidos en compuestos de fórmula (I) que tengan la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica o hidrólisis. Tales derivados son referidos como "profármacos." Información adicional sobre el uso de los profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
El término animal, como se utiliza aquí, incluye un sujeto mamífero o un sujeto que no sea mamífero. Ejemplos de sujetos mamíferos adecuados pueden incluir, sin limitación, seres humanos, roedores, animales de compañía, ganado, y primates. Los roedores apropiados pueden incluir, pero no se limitan a, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, y conejillos de indias. Loa animales de compañía adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, gatos, perros, conejos, y hurones. El ganado adecuado puede incluir, pero no se limita a, caballos, cabras, ovejas, cerdos, reses, llamas y alpacas. Los primates adecuados incluyen, pero no se limitan a, chimpancés, lémures, macacos, titíes, monos araña, monos ardilla, y monos vervet. Ejemplos de sujetos no mamíferos adecuados pueden incluir, sin limitación, aves, reptiles, anfibios, y peces. Ejemplos no limitantes de aves incluyen, pollos, pavos, patos y gansos. Los mamíferos que se prefieren son los seres humanos.
Los profármacos de acuerdo con la presente invención pueden, por ejemplo, ser producidos mediante el reemplazo de funcionalidades apropiadas que estén presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertas fracciones conocidas por aquellos capacitados en la técnica como "pro-fracciones" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la presente invención incluyen: (i) en donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), compuestos en donde el grupo hidroxi es reemplazado con una fracción convertible in vivo al grupo hidroxi. Dicha fracción convertible in vivo en el grupo hidroxi significa una fracción que es susceptible de transformarse in vivo en un grupo hidroxilo mediante, por ejemplo, hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una esterasa. Ejemplos de dicha fracción incluyen, pero no se limitan a, grupos éster y éter que pueden ser hidrolizados fácilmente in vivo. Se prefieren las fracciones que reemplazan el hidrógeno del grupo hidroxi con aciloxialquilo, 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo, ftalidilo y aciloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo, y (i¡) en donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino, un derivado de amida preparado haciéndolo reaccionar con un haluro de ácido adecuado o un anhídrido de ácido adecuado es ejemplificado como un profármaco. Un derivado de amida especialmente preferido como un profármaco es -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 o similares.
Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias anteriormente mencionadas.
Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden opcionalmente ser hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Están dentro del alcance de la invención las sales y solvatos que tienen contra iones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para usarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener polimorfos en forma cristalina, los cuales están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener polimorfos en forma cristalina, los cuales están dentro del alcance de la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados como profármacos. Como se utiliza aquí, un "profármaco" de un compuesto dé fórmula (I) es un derivado funcional del compuesto el cual, al ser administrado a un paciente, eventualmente libera el compuesto de fórmula (I) in vivo. La administración de un compuesto de fórmula (I) como un profármaco puede hacer posible que un técnico en la materia pueda hacer uno o más de lo siguiente: (a) modificar el surgimiento de la acción del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar la transportación o distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto lateral u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos utilizados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son químicamente o enzimáticamente separados in vivo. Tales modificaciones, las cuales incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos, y carbamatos, son muy conocidas por aquellos capacitados en la técnica.
En ciertos de los compuestos de fórmula (I), pueden haber uno o más átomos de carbono quiral. En tales casos, los compuestos de fórmula (I) existen como estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de ellos, tales como racematos. Las formas estereoisoméricas diferentes pueden separarse o resolverse unas de las otras mediante métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva o de asimétrica convencional.
Ciertos de los compuestos que se mencionan aquí pueden existir en varias formas tautomericas y deberá entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas tautoméricas.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos descritos aquí mismo, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa del que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrogeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123l e 125l. Compuestos de la invención que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos dentro de los cuales se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H, 14C, son útiles en pruebas de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato. Los isótopos con tritio, esto es 3H, y carbono-14, esto es 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y facilidad de detección. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrón), y los isótopos de 123l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en imagenología del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, esto es 2H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosis reducidos, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se presentan más adelante, sustituyendo posteriormente un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente disponible por un reactivo que no está isotópicamente marcado.
Con respecto a otros compuestos descritos en la técnica, ciertos compuestos presentan propiedades inesperadas, tales como con respecto a la duración de la acción y/o metabolismo, tal como estabilidad metabólica aumentada, biodisponibilidad o absorción oral mejorada, y/o disminución de las interacciones fármaco-fármaco.
Los compuestos de fórmula (I), siendo bloqueadores del canal Nav-i.3 y/o Navi.7, son potencialmente útiles en el tratamiento de un intervalo de desórdenes. El tratamiento de dolor, particularmente dolor crónico, inflamatorio, neuropático, nociceptivo y visceral, es un uso que se prefiere.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir el peligro de estímulos potencialmente dañinos provenientes del medio ambiente externo. El sistema trabaja a través de un conjunto específico de neuronas sensoras primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (ver Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1 -164 para una revisión). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y son axones de diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y, en virtud de proyección organizada topográficamente hacia la espina dorsal, la ubicación de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras del nervio nociceptivo y de las cuales existen dos tipos principales, fibras A-delta (mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por señales de entrada de un nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, ya sea directamente, o a través de los núcleos de relevo del cerebro, hacia el tálamo ventrobasal y posteriormente hacia el córtex, en donde se genera la sensación de dolor.
El dolor puede clasificarse, de manera general, como agudo y crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es de vida corta (normalmente en doce semanas o menos). Usualmente está asociado con una causa específica tal como un daño específico y con frecuencia es intenso y severo. Es el tipo de dolor que puede ocurrir después de daños específicos a partir de cirugía, trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo no resulta generalmente en ninguna respuesta fisiológica persistente. En contraste, el dolor crónico es de larga duración, persistiendo típicamente por más de tres meses y conduciendo a problemas sicológicos y emocionales importantes. Los ejemplos comunes del dolor crónico son el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia pos-herpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico pos-cirugía.
Cuando ocurre un daño importante a tejido corporal, a través de una enfermedad o traumatismo, las características de la activación de nociceptor se alteran y existe una sensibilización en la periferia, localmente alrededor del daño y centralmente en donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación intensificada del dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, al promover comportamientos protectores que pueden hacer posible que tengan lugar mejores procesos de reparación. La expectativa normal sería que regresara la sensibilidad a la normalidad una vez que el daño ha sido sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más allá del proceso de sanación y con frecuencia debido a daño al sistema nervioso. Este daño con frecuencia conduce a anormalidades en las fibras del nervio sensorial asociadas con una adaptación deficiente y actividad aberrante (Wolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando se presenta sensibilidad anormal e incomodidad entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentarse con varios síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, quemante, o punzante; 2) respuesta de dolor exagerado a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Si bien los pacientes que padecen de varias formas de dolor crónico y agudo pueden tener síntomas similares, los mecanismos que subyacen pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir de diferentes estrategias de tratamiento. El dolor puede también, por lo tanto, ser dividido en una cantidad de diferentes subtipos de acuerdo con la patofisiología diferente, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo es inducido por daño a tejido o por un estímulo intenso con el potencial para causar daño. Los aferentes del dolor son activados por la transducción de estímulos por nociceptores en el sitio del daño y activan neuronas en la médula espinal al nivel de sus terminaciones. Esto es entonces transmitido mediante los tractos espinales hacia el cerebro en donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de diferentes fibras nerviosas. Las fibras A-delta mielínadas transmiten rápidamente y son responsables de sensaciones de dolor intenso y punzante. En tanto que las fibras C no mielinadas transmiten a una velocidad más lenta y transportan un dolor sordo o ligero. El dolor nociceptivo agudo de moderado a severo es una característica prominente del dolor proveniente de traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto al miocardio y pancreatitis aguda, dolor posterior a una operación quirúrgica (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor de cáncer y dolor de espalda. El dolor de cáncer puede ser dolor crónico tal como el dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con terapia contra el cáncer (por ejemplo, síndrome pos-quimioterapia, síndrome de dolor crónico pos-cirugía o síndrome pos-radiación). El dolor por cáncer también puede ocurrir en respuesta a la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o a anormalidades de las articulaciones de la cara lumbar, articulaciones sacro-ilíacas, músculos paraespinales o el ligamento posterior longitudinal. El dolor de espalda puede resolverse de manera natural pero en algunos pacientes, en los que dura más de 12 semanas, se torna en una condición crónica que puede ser particularmente incapacitante.
El dolor neuropátíco normalmente es definido como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El daño al nervio puede ser causado por un traumatismo y una enfermedad y de este modo el término "dolor neuropátíco" engloba muchos desórdenes con etiologías diferentes. Este incluye, pero no se limita a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia pos-herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía por HIV, dolor de la extremidad fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor pos apoplejía central, y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, daño a médula ósea, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia vitamínica. El dolor neuropátíco es patológico por cuanto al hecho de que no tiene un papel protector. Con frecuencia está presente bastante después de que la causa original se ha disipado, durando comúnmente por años, disminuyendo de manera importante la calidad de vida del paciente (Woolf and Mannion, 1999, Lancel, 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropátíco son difíciles de tratar, ya que con frecuencia son heterogéneos aun entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf and Descosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Estos incluyen al dolor espontáneo, que puede ser continuo, y al dolor paroxismal o anormal evocado, tal como la hiperalgesia (sensibilidad incrementada a estímulos nocivos) y la alodinia (sensibilidad a estímulos normalmente inocuos).
El proceso inflamatorio consiste en una compleja serie de eventos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a daño a tejido o la presencia de sustancias extrañas, que resultan en hinchazón y dolor (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es una de las condiciones más comunes de dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las condiciones inflamatorias más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. No se conoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de estadounidenses tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad de articulación degenerativa, las mayoría de los cuales rebasan los 60 años de edad, y se espera que estos aumenten a 40 millones conforme aumente la edad de la población, haciendo que este sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto importante en la función sicosocial y física y se sabe que es la causa líder de la discapacidad en la vida posterior. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que causa artritis de las articulaciones espinal y sacro ilíaca. Varía desde episodios intermedios de dolor de espalda que ocurren a lo largo de toda la vida hasta una severa enfermedad crónica que ataca la espina, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, el cual incluye dolor asociado con la enfermedad de intestino inflamatorio (IBD). El dolor visceral es dolor asociado con las visceras, las cuales abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los desórdenes gastrointestinales (Gl) que comúnmente se encuentran y que causan dolor incluyen el desorden funcional del intestino (FBD) y la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD). Estos desórdenes Gl incluyen una amplia variedad de estados enfermizos que actualmente son solo controlados de forma moderada, incluyendo, con respecto al FBD, el reflujo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome de colon irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS); y, con respecto a la IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, la totalidad de las cuales normalmente producen dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Deberá notarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por lo mismo pueden ser clasificados en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor de cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen: (i) dolor que resulta de desórdenes músculo-esqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis y piomiositis, (ii) dolor de corazón y vascular, incluyendo dolor causado por angina, infarto al miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma e isquemia músculo-esquelética; (¡ii) dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), migraña en racimos de Horton, dolor de cabeza mezclado con dolor de cabeza de tipo tensión y dolor de cabeza asociado con desórdenes vasculares; y (iv) dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor temporomandibular miofascial.
También se espera que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La invención también se relaciona con el uso terapéutico de compuestos de fórmula (I) como agentes para el tratamiento o alivio de los síntomas de desórdenes 25 neurodegenerativos. Tales desórdenes neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y Esclerosis Lateral Amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos denominados como daño agudo al cerebro. Estos incluyen, pero no se limitan a, apoplejía, traumatismo craneal, y asfixia. La apoplejía se 30 refiere a una enfermedad cerebro vascular y también puede referirse como un accidente cerebro vascular (CVA) e incluye ataque tromboembólico agudo. La apoplejía incluye isquemia tanto focal como global. También, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas cerebro vasculares acompañados por isquemia cerebral. Estos desórdenes vasculares pueden ocurrir en un paciente que sufre endarterectomía carotidea de manera específica u otros procedimientos quirúrgicos vasculares o cerebrovasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluyen angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son el traumatismo craneal, traumatismo de la médula ósea, o daño proveniente de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como también daños similares vistos durante procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia. La presente invención sería útil en un rango de incidentes, por ejemplo, en cirugía de derivación cardiaca, en incidentes de hemorragia intercraniana, en asfixia perinatal, en arresto cardiaco, y en estados epilépticos.
Un médico capacitado en la técnica será capaz de determinar la situación apropiada en la cual los sujetos son susceptibles a o están en riesgo de, por ejemplo, una apoplejía así como también de sufrir a partir de un ataque para la administración de los métodos de la presente invención.
Los canales de sodio TTX-S han sido implicados en un amplio rango de funciones biológicas. Esto ha sugerido un papel potencial para estos receptores en una variedad de procesos de enfermedades en seres humanos y otras especies. Los compuestos de la presente invención tiene utilidad en el tratamiento, prevención, mejoramiento, control o reducción del riesgo de una variedad de desórdenes neurológicos y siquiátricos asociados con los canales de sodio TTX-S, incluyendo una o más de las siguientes condiciones o enfermedades: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimos y por tensión, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, enfermedad de Crohn fibromialgia, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendócrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor súbito, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, desorden epiléptico y causalgia, Y el dolor inducido por quimioterapia.
La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas 10 especiales que estén siendo seguidas por el paciente, medicación concurrente, y otros factores que aquellos capacitados en la técnica reconocerán.
La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales que estén siendo seguidas por el paciente, medicación concurrente, y otros factores que aquellos capacitados en la técnica reconocerán.
Para su administración a pacientes humanos, la dosis total diaria de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.1 mg a 000 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración 15 oral puede requerir una dosis total diaria de 1 mg a 1 ,000 mg, en tanto que una dosis intravenosa puede solo requerir desde 0.1 mg hasta 100 mg. La dosis total diaria puede ser administrada en dosis sencillas o divididas y puede, a discreción del médico, caer fuera del intervalo típico proporcionado aquí con anterioridad.
Estas dosis están basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de 20 aproximadamente 60 Kg a 70 Kg. El médico será capaz con suma facilidad de determinar las dosis para sujetos cuyos peso caiga fuera de este intervalo, tales como niños y personas adultos mayores.
En una modalidad, el rango de dosis será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente por día; en otra modalidad aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente por día; en otra modalidad aproximadamente 1 mg a 100 mg por paciente por día; y en otra modalidad aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día; y en todavía otra modalidad aproximadamente 1 mg a 30 mg por paciente por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proveerse en una formulación de dosis sólida tal como comprendiendo aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo, o comprendiendo aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica puede proveerse en una formulación de dosis sólida que comprenda aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones pueden proveerse en la forma de tabletas que contengan 1.0 a 1000 miligramos de ingrediente activo, tal como 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que va a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una vez o dos veces por día.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoramiento o reducción del riesgo de enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, en donde la 10 combinación de los fármacos en forma conjunta es más segura o más efectiva que cualquiera de los fármacos solos. Tal(es) otro(s) fármaco(s) puede(n) ser administrado(s), por una ruta y en una cantidad comúnmente usada por lo tanto, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando se utiliza de manera contemporánea un compuestos de la presente invención con uno o más de otros fármacos, se imagina una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que contiene dicho otro fármaco y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las cuales el compuesto de la presente invención y el uno o más de los otros fármacos son administrados en diferentes programas de traslape. También se contempla que cuando se utilizan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden ser usados en dosis más bajas que cuando se utilizan cada uno de ellos de manera individual.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con algún otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos.
De manera similar, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles. Tales otros fármacos pueden ser administrados por una ruta y en una cantidad comúnmente usada hasta ahora, de manera contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de manera contemporánea con uno o más de otros fármacos, se imagina una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. De manera general, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Así, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al otro agente generalmente variará desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, incluyendo aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, deberá emplearse una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados de manera separada o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, de manera concurrente a, o subsecuentemente a la administración de otro(s) agente(s).
Un bloqueador de canales de sodio TTX-S puede ser combinado de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más de otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de enfermedades o desórdenes inflamatorios, de dolor y urológicos. Por ejemplo, un bloqueador de canales de sodio TTX-S, particularmente un compuesto de fórmula (I), o un profármaco de éste o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, según se definió anteriormente, puede ser administrado de manera simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados de: - un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina.
- Un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina o zomepiraco; - Un sedante de barbiturato, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, phenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; - Una benzodiacepina que tiene una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; - Un antagonista de H 1 que tiene una acción sedante, por ejemplo difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; - Un sedante como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona; - Un relajante de músculo esquelético, por ejemplo baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol o orfrenadina; - Un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+) - 3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico ácido, budipina, EN-3231 (MorphiDexT , una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodN, traxoprodil o (-)-( )-6-{2-[4-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-hydroxyethyl-3,4-dihydro-2(1 H)-quinolinone; - An-adrenérgicos alfa, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinil, o 4-am¡no-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahydroisoqu¡nol-2-yl)-5-(2-pyr¡dyl)quinazol¡ne; - Un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, ¡mipramina, amitriptilina o nortriptilina; - Un anticonvulsivo, por ejemplo carbamazepina, lamotrigina, topiratmate o valproato; - Un (NK) antagonista de la taquiquinina, en particular un NK-3, NK-2 o NK-1 antagonista, por ejemplo, alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-8, 9, 10,11-tetrahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-7H-[1 ,4]diazocino[2,1-g][1 ,7]naphthyridine-6,3-dione (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]- ,2-dihydro-3H-1 ,2,4-triazol-3-one (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metox¡-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S, 3S); - Un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutínina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverine e ipratropio; - Un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; - Un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; - Un neuroléptico como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, la tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, raclopride, zotepina, bifeprunox, asenapina , lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, MiraxionTM o sarizotan; - Un agonista del receptor vainilloide (por ejemplo resiniferatoxina) o antagonista (por ejemplo capsazepina); - Un subtipo de receptor de potencial transitorio de canal catiónico (V1 , V2, V3, V4, 8, M2, A1 ) agonista o antagonista; - Un beta-adrenérgicos como el propranolol; - Un anestésico local tal como mexiletina; - Un corticosteroide tal como dexametasona; - un agonista o antagonista de receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1 B/1 D tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan; - un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907); - Un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como, ispronicline (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; - Tramadol (marca registrada); - un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fen¡l]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)- 2,3,6,7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2', 1 ':6, 1 ]-pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, 1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridin¡l)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7/-/-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ii]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ii)-N-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida, - un ligando de alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1 alfa,3alfa,5alfa)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, (3S,5R)-10 3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)- acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S.5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico; - Un cannabinoide; - un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 1 (mGluRI ); - un inhibidor de la absorción de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de fluoxetina desmetilo), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; - un inhibidor de la absorción de la noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetine, mianserin, buproprion, metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente un inhibidor selectivo de la absorción de la noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina; - un inhibidor doble de la absorción de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina; - un inhibidor nítrico inducible de la óxido sintasa (¡NOS) tal como S-[2-[(1 -iminoetil)amino]etil]-L-homocisteina, S-[2-[(1 -iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteina, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteina, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidrox¡-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinocarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-5 tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; - un inhibidor de acetilcolinaesterasa tal como donepezil; - un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimet¡l-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; - un antagonista de !eucotrieno B4 tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E- hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870; - un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metox¡-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5- trimetil- 6-(3-piridilmetil),1 ,4-benzoquinona (CV-6504); - un bloqueador del canal de sodio, tal como, lidocaína; - un bloqueador de canal de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefrazdil; - un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón; - un fármaco de quimioterapia como oxaliplatin, 5-fluorouracilo, leukovolín, paclitaxel; - un antagonista del péptido relacionado con el gen de calcitonin (CGRP); - un antagonista de bradikinin (BK1 y BK2); - un bloqueador del canal dependiente de sodio y que se abre con voltaje (Navi 3, Navi .7, Nav e); - un bloqueador del canal de calcio dependiente del voltaje (tipo N y tipo T); - un antagonista de P2X (receptor ATP tipo canal de ion); - un antagonista del canal de ion sensible a ácido (ASICIa, ASIC3); - Un antagonista de la angiotensina AT2; - Un antagonista de receptor de quimioquinas CCR2B; - A (B, S, K) inhibidor de la catepsina; - Un agonista del receptor sigmal o antagonista; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Tales combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo la actividad sinérgica, en la terapia.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales , polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o infusibles o suspensiones o supositorios. Por vía oral composiciones administrativos que fueron generalmente se prefieren. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes para comprimidos (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes aceptables (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires o suspensiones acuosas o aceitosas, o pueden estar en la forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol de etilo o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) y, si se desea, saborizantes o colorantes convencionales, sales reguladoras y agentes edulcorantes según resulte apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden ser adecuadamente formuladas para aportar la liberación controlada del compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Para administración parenteral se preparan formas de dosis unitaria fluida utilizando un compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en dosis múltiples, utilizando un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de éste y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o dispersión. Alternativamente el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógenos, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y filtrase en forma estéril antes de rellenar un frasco adecuado o ampolleta y de su sellado. Ventajosamente, coadyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores son disueltos en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de rellenarse en el frasco y de que el agua se elimine al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan en una forma substancialmente igual, excepto porque el compuesto es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede ser realizada mediante filtración. El compuesto puede ser esterilizado mediante la exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensoactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Pueden formularse lociones con base aceite o agua y también contendrán en general uno o más agentes de emulsificación, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa también comprendiendo uno o más agentes de dispersión, agentes de estabilización, agentes de solubilización o agentes de suspensión. Estos también pueden contener un conservador.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser formulados como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga actividad pueden ser administradas mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como saies poco solubles.
Para administración intranasal, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados como soluciones para administración a través de un dispositivo de dosis unitaria o adecuadamente medidos o alternativamente como un polvo mezclado con un portador adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado. De esta forma, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo la oftálmica y nasal), administración por depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz). Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar formulados para administración tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y las cremas, por ejemplo, pueden ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o de gelificación adecuados. Los ungüentos para administración al ojo pueden ser fabricados en una forma estéril usando componentes esterilizados.
Síntesis General A lo largo de toda la presente solicitud, se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados: DCM Diclorometano DMF N,N-D¡metilformamida DMA N,N-D¡metilacetamida DME 1 ,2-Dimetoxietano DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ESI ionización de electroaspersión EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HBTU Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o HPLC Cromatografía Líquida de Alta Resolución LC Cromatografía Líquida LG Grupo Saliente MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MHz Mega-hertzios MS Espectrometría de Masa NMR Resonancia Magnética Nuclear PG Grupo de Protección rt temperatura ambiente TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de Capa Delgada tR Tiempo de Retención UV Ultravioleta El término de "base" de la misma manera no tiene restricción particular en la naturaleza de las bases utilizadas, y puede emplearse igualmente en la presente cualquier base que se utilice comúnmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, e hidróxido de barrio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinoleína, N,N-dimetilanilina, N, N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina, y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropil amida de litio, diisopropil amida de potasio, diisopropil amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De estas, las que se prefieren son: trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de bario, y carbonato de cesio.
Las reacciones normal y preferiblemente se llevan a cabo en la presencia de disolvente inerte. No existe restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a ser empleado, con la condición de que éste no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos involucrados y que éste pueda disolver los reactivos, cuando menos en algún grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y dicloroetano; éteres, tales como éter dietilo, éter diisopropilo, THF, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como, DMF, ?,?-dimetilacetamida (DMA), y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, ?,?-dimetilanilina, y ?,?-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, incluyendo pero no limitándose a DMF, DMA, DMSO, THF, dietiléter, diisopropiléter, DME, MeCN, DCM, dicloroetano y cloroformo son los que se prefieren.
Ejemplos La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos de que se indique de otro modo: todos los reactivos están comercialmente disponibles, todas las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el rango de desde aproximadamente 18 a 25 °C; la evaporación del disolvente fue llevada a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con una temperatura del baño de hasta aproximadamente 60 °C; las reacciones fueron monitoreadas por medio de cromatografía de capa delgada (TLC) y los tiempos de reacción son dados con propósitos ilustrativos solamente; la estructura y pureza de todos los compuestos aislados fueron aseguradas por cuando menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC pre-revestidas con gel de sílice 60 F254 de Merck o placas de HPTLC pre-revestidas con NH2 F254 de Merck), espectrometría de masa o resonancia magnética nuclear (NMR). Los rendimientos son dados con propósitos ilustrativos solamente. La cromatografía de columna flash fue llevada a cabo usando gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400 ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) DU3050 (Amino Type), Wako Wakogel C300-HG, silica de Biotage KP-Sil, columna Hi-FLASH de Yamazen, YMC DispoPack-SIL, o sílica unida a amino Biotage KP-NH. La purificación de los compuestos utilizando HPLC (LC-MS preparativa) se realizó mediante el siguiente aparato y condiciones.
Aparato; Sistema Waters MS-trigger AutopUrification (marca registrada) Columna; Waters XTerra C18, 19X50 mm, partícula de 5 micrómetros Condición A: Metanol o acetonitrilo / 0.01 % (v/v) solución de amoniaco acuoso Condición B: Metanol o acetonitrilo / 0.05% (v/v) solución acuosa de ácido fórmico Los datos espectrales de masa de baja resolución (ESI) se obtuvieron mediante el siguiente aparato y condiciones: Aparato; sistema Waters Alliance HPLC en espectrómetro de masa ZMD o ZQ y detector UV. Los datos de NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) utilizando cloroformo deuterado (99.8% de D) o sulfóxldo de dimetilo (99.9% de D) como disolvente, a menos que se indique de otro modo, con relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multipleto, br = ancho, etc. Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; M (mol(es) por litro), L (litro(s)), mL (milílitro(s)), g (gramo(s)), mg(miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles).
Cada compuesto preparado generalmente se nombra mediante ChemBioDraw (Ultra, versión 12.0, CambridgeSoft).
Condiciones para determinar el tiempo de retención de HPLC: Método: Aparato: Waters ACQUITY Ultra Performance LC con detector TUV y espectrómetro de masa ZQ Columna: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, tamaño de particular de 1.7 micrómetros Temperatura de la Columna: 60 °C Velocidad de flujo: 0.7 mL/min Tiempo de la corrida: 3 min Detección UV: 210 nm Detección MS: ESI modo positivo/negativo Fases móviles: A1 : 10 mM de acetato de amoniaco B1 : acetonitrilo Programa de gradiente: Tiempo(min) A1(%) B1(%) 0 95 5 0.1 95 5 1.8 5 95 2.3 95 5 La totalidad de los derivados de amida de la fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los métodos generales presentados más adelante o mediante métodos específicos descritos en la parte de la síntesis de los Ejemplos y en la parte de la síntesis de los Intermediarios, o mediante modificaciones rutinarias a éstos. La presente invención también abarca uno cualquiera o más de estos procesos para la preparación de los derivados de amida de la fórmula (I), además de cualesquiera intermediarios novedosos que se utilicen aquí mismo.
En los siguientes métodos generales, los descriptores son como se definieron previamente para los derivados de amida de la fórmula (I) a menos que se establezca de otro modo.
Esquema A En el Paso A, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (IV) por amidación con un compuesto de fórmula (III) utilizando un agente de condensación apropiado tal como HBTU y EDC-HOBT, preferiblemente bajo la presencia de una base tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA y diclorometano a una temperatura de desde aproximadamente 5 °C a 60 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas. Además, también se puede preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (IV) por amidación con un haluro de ácido preparado a partir de un compuesto de fórmula (III) usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente bajo la presencia de una base tal como trietilamina, piridina y ?/,/V-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura de desde aproximadamente 5 °C a 40 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas.
Esquema B En el Paso B-a, puede preparase un compuesto de fórmula (VI) como se describió en la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el Paso A.
Posteriormente, se puede preparar un compuesto de fórmula (I), en el Paso B-b, mediante acilación con un haluro ácido adecuado utilizando una base adecuada tal como piridina y un disolvente apropiado tal como DMA a una temperatura de desde aproximadamente 5 hasta 120 °C durante aproximadamente 1 hora a 24 horas. Ejemplos adecuados de haluros ácidos incluyen, pero no se limitan a haluros ácidos tales como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de isobutirilo, y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
Esquema C En el Paso C-a, puede preparase un compuesto de fórmula (VIII) como se describió en la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el Paso A.
Cuando un grupo saliente de la fórmula (VI II), en el Paso C-b, es tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, ioduro, bromuro, y cloruro, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con una carboxamida adecuada bajo condiciones de acoplamiento en disolventes orgánicos adecuados en la presencia de un catalizador de metal de transición apropiado y en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos de catalizadores de metales de transición adecuados incluyen: tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), cobre (0), acetato de cobre(l), bromuro de cobre(l), cloruro de cobre(l), yoduro de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), bromuro de cobre(ll), cloruro de cobre(ll), yoduro de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y [dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio(ll). Los catalizadores preferidos son tetrakis(tr¡fenilfosf¡na)paladio(0), cloruro de b¡s(trifenilfosfina)palad¡o(ll), acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(0), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y dicloruro de [1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll). Los ejemplos de carboxamida adecuada incluyen, pero no se limitan a, carboxamidas tales como acetamida, propionamida, isobutiramida y ciclopropanocarboxamida. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y éter dietilo; en la presencia o ausencia de una base tal como fosfato tripotásico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. Esta reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: 4,5-Bis(dlfenilfosfino)-9,9-dimetilxantano, trifenilfosfina, tri-tert-butilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfina)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenil, trifenilarsina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 50 a 200 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 80 a 170 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas. En un caso alternativo, la reacción se puede llevar a cabo con un sistema de microondas. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 100 a 200 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 120 °C a 170 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos a 3 horas, preferiblemente desde aproximadamente 15 minutos a 1 hora.
Esquema D En el Paso D, se puede preparar un compuesto de fórmula (X) a partir de isocianato de fórmula (IX) y amina de fórmula (IV) usando una base adecuada tal como N,N,diisoprop¡letilamina, trietilamina, y piridina y un disolvente apropiado tal como DMA, DMF, tolueno, THF, y DCM a una temperatura de desde aproximadamente -10 a 120 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas.
Las aminas intermediarias clave de fórmula (IV) y (VII) pueden prepararse mediante los siguientes Esquemas E y F de ruta de síntesis general.
Esquema E En el Paso E-a, se puede preparar un compuesto de fórmula (XII) a partir de un ácido de fórmula (XI) y ?,?-dimetilhidroxilamina (formación de amida de Weinreb) por el método descrito en el Paso A.
En el Paso E-b, se puede preparar un compuesto de fórmula (XIII) a partir de un compuesto de fórmula (XII) mediante el tratamiento con un reactivo adecuado de alquilo-metal en un disolvente inerte. Los ejemplos de reactivos adecuados de alquilo-metal incluyen, pero no se limitan a, tales como metillitio, etillitio, cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio. Los ejemplos de disolventes inertes incluyen, pero no se limitan a, tales como THF, DME, y 1 ,4-dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -40 a 100 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 0 hasta 50 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 5 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
En el Paso E-c, se puede preparar un compuesto de fórmula (XIV) como un diastereómero único a partir de un compuesto carbonilo de fórmula (XIII) y una ter-butanosulfonamida quiral mediante los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett, 45, 6641-6643, 2004). En la siguiente sección de intermediarios y ejemplos, se describe un nombre de compuesto de fórmula (XIV) como un isómero (R) o (S), que representa la configuración de un átomo de azufre.
En el Paso E-d, se puede preparar un compuesto de fórmula (XV) como un enantiómero sencillo a partir de un compuesto de fórmula (XIV) mediante el tratamiento con condiciones acídicas por los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett, 45, 6641-6643, 2004).
En el Paso E-e, se puede introducir un grupo de protección mediante los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (se describen grupos de protección amino típicos en "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
En el Paso E-f, se puede preparar un compuesto de la fórmula (XVII) a partir de un compuesto de la fórmula (XVI) y una carboxamida adecuada mediante el método descrito en el Paso C-b.
En el Paso E-g, se puede preparar un compuesto de la fórmula (XVIII) mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (XVII) mediante los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (se describen grupos de protección amino típicos en "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
Cuando W del intermediario clave (IV) o (VII) es alquilo Ci_6, el grupo alquilo C-?-ß puede introducirse mediante la N-alquilación de un compuesto de fórmula (XVI) con un reactivo de alquilación en la presencia de una base adecuada en un disolvente inerte. Los ejemplos de la base adecuada incluyen, pero no se limitan, tales como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de potasio. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen tales como THF; 1 ,4-dioxano; DMF; MeCN, DMA, y tolueno. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -20 hasta 150 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 0 hasta 100 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 30 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
Esquema F En el Paso F-a, se puede preparar un compuesto de la fórmula (XX) a partir de un compuesto de fórmula (XIX) y una carboxamida adecuada mediante el método descrito en el Paso C-b.
En el Paso F-b, se puede preparar un compuesto de la fórmula (XXI) mediante hidrogenación de un compuesto de fórmula (XX) bajo condiciones conocidas de hidrogenólisis, por ejemplo, en la presencia de un catalizador de metal adecuado bajo una atmósfera de hidrógeno, o en la presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formato de amoniaco, en un disolvente inerte. Sí se desea, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones acidas, por ejemplo, en la presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Se selecciona un catalizador de metal preferido, por ejemplo, catalizadores de níquel tales como níquel de Raney, Pd-C, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino, platino-carbono, rutenio-carbono, Fe, Zn, Sn, y SnCI2. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuoso o no acuosos, e inertes, incluyen, pero no se limitan a alcoholes, tales como metanol, etanol, o metanol amónico; éteres tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; DMF; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de éstos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 150 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 20 a 80 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos hasta 4 días, preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión dentro del intervalo de desde aproximadamente 1 a 100 atmósferas, preferiblemente desde aproximadamente 1 a 5 atmósferas.
Todos los materiales de inicio en las siguientes síntesis generales pueden estar comercialmente disponibles o se pueden obtener por los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica, a menos que se indique de otro modo en la parte de la síntesis de intermediarios.
Parte de Síntesis de Intermediarios Parte de Aminas Amina-1 : N-(4-(aminometil)piridin-2-¡l)acetamida Paso-1 : N-(4-cianopiridin-2-il)acetamida Se agitó una mezcla de 2-cloroisonicotinonitrilo (1.50 g, 10.8 mmol), acetamida (1.28 g, 21.7 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (198 mg, 0.22 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (376 mg, 0.65 mmol), y fosfato tripotásico (2.76 g, 13.0 mmol) en dioxano (15 mL) a 150 °C por 1 hora bajo irradiación de microondas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (2:1 a 1 :2) para dar 950 mg (54% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.52 (1 H, s), 8.42 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1 H, br s), 7.25 ( H, d, J = 5.1 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 162 (M+H)+. {0178} Paso-2: N-(4-(aminometil)piridin-2-¡l)acetamida Se agitó una mezcla de N-(4-cianopiridin-2-il)acetamida (900 mg, Paso-1) y Níquel de Raney (ca 2 mL) en solución 4 M de amoniaco en MeOH (25 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm).
La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de NH, eluyendo con DCM / MeOH (100: 1) para proporcionar 244 mg (26% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, br), 8.20 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 166 (M+H)+.
Las aminas 2 a 7 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en la Amina-1 utilizando 2-cloroisonicotinonitrilo y los materiales adecuados de arranque.
Amina-2: N-(4-(aminometil)piridin-2-il)propionamida H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.33 (1 H, br), 8.20 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, s), 2.43 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.25 (3H, t, J = 8.1 Hz), MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+.
Amina-3: N-(4-(aminometil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
Amina-4: N-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzamida MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
Amina-5: N-(4-(aminometil)piridin-2-il)isobutiramida MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
Amina-6: N-(4-(aminometil)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
Amina-7: N-(4-(aminometil)-6-metilpíridin-2-il)propionamida MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
Amina-8: Clorhidrato de N-(4-(1-aminoetil)-6-metilpiridin-2-il)acetamida (enantiómero sencillo) Paso-1: 2-cloro-N-metoxi-N,6-dimetilisonicotinamida A una mezcla de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (2.00 g, 11.7 mmol), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (1.19 g, 12.2 mmol), y trietilamina (6.50 mL, 46.6 mmol) en DMF (58 mL), se le agregaron hidrato de HOBT (2.68 g, 17.5 mmol) y EDC (3.35 g, 17.5 mmol). Después de su agitación a 60 °C por 2 h, la mezcla se vertió en agua (200 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc-tolueno (1 :1 , 150 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en silica gel eluyendo con hexano / EtOAc (5:1) para aportar 2.50 g (93% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.36 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
Paso-2: 1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etanona A una solución de 2-cloro-N-metoxi-N,6-dimetilisonicotinamida (2.50 g, 11.7 mmol, Paso-1) en THF (120 mL) se le agregó por goteo una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (0.99 M, 23.5 mL, 23.3 mmol) a 0 °C. Después de agitación a la misma temperatura, la mezcla se vertió en agua (200 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vació para dar 1.90 g (96% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. Este se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.57 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 2.62 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 170 (M+H)+.
Paso-3:(S)-N-(1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero sencillo) Se sometió a reflujo con agitación durante 12 horas una mezcla de 1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etanona (1.90 g, 11.2 mmol, Paso-2), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.36 g, 11.2 mmol), y etóxido de titanio(IV) (3.83 g, 16.8 mmol) en THF (60 mL). Después de enfriarse a 0 °C, se agregó borohidruro de sodio (848 mg, 22.4 mmol) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la reacción se mitigó con solución de bicarbonato de sodio acuosa y saturada , y la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La lechada resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (1 :1 a EtOAc solamente) para dar 2.09 g (68% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.12 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 4.50-4.42 (1 H, m), 3.44 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 2.54 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
Paso-4: Clorhidrato de 1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etanamina (enantiómero sencillo) Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de (S)-N-(1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero sencillo) (2.09 g, 7.61 mmol, Paso-3) y cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (10 ml_). Después de la evaporación, el sólido residual se lavó con éter de diisopropilo para dar 2.07 g del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. Este se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) delta 8.88 (3H, br), 7.54 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 4.5-4.3 (1 H, m), 2.44 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
Paso-5: (1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etil)carbamato de ter-butilo (enantiómero sencillo) A una solución de clorhidrato de 1-(2-cloro-6-metilpi din-4-il)etanamina (enantiómero sencillo) (700 mg, 2.87 mmol, Paso-4) y trietilamina (1.60 ml_, 11.5 mmol), se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (753 mg, 3.45 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente por 1 h, se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se vertió en una solución de carbonato de sodio acuoso y saturada, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 868 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. Este se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.06 (1H, s), 6.99 (1 H, s), 4.82 (1 H, br s), 2.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+. {0192} Paso-6: (1 -(2-acetamido-6-met¡lp¡r¡din-4-il)etil)carbamato de tert-butilo (enantiómero sencillo) Se preparó el compuesto del título con 82% de rendimiento (689 mg, un sólido de color amarillo) a partir de (1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)etil)carbamato de tert-butilo (enantiómero sencillo) (850 mg, 2.87 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.00 (1H, br s), 7.94 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 4.90 (1 H, brs), 2.42, (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
Paso-7: Clorhidrato de N-(4-(1-aminoetil)-6-metilpiridin-2-il)acetamida (enantiómero sencillo) Se agitó a temperatura ambiente y por 1 hora una mezcla de (1-(2- acetamido-6-metilpir¡d¡n-4-il)etil)carbamato de tert-butilo (enantiómero sencillo) (680 mg, 2.15 mmol, Paso-6) y cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (10 ml_).
Después de la evaporación del disolvente, se agregó éter de diisopropilo al residuo. Se recolectó el sólido formado mediante filtración para dar 572 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.9 (1 H, brs), 8.85 (3H, brs), 7.97 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 4.39 (1 H, brs), 2.46 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
Se prepararon las Aminas 9 a 29 como un enantiómero sencillo utilizando (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida como un auxiliar quiral de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en la Amina-8, empleando los materiales de arranque y reactivos apropiados.
Amine-9: N (4-(1-aminoetil)piridin-2-il)acetamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 180 (M + H) +. {0196} Amine-10: N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il)propionamida (enantiómero individual) 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,82 (1 H, s), 8,70 (2H, s), 8,36 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,15 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 4,50-4,36 (1 H, m), 2,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1 ,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m / z: 194 (M + H) +.
Amine- 1 : N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida clorhidrato de (enantiómero individual) 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 11 ,03 (1 H, s), 8,58 (2H, s), 8,37 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,26 (1 H , d, J = 5,1 Hz), 4,48-4,36 (1 H, m), 2,21-1 ,98 (1 H, m), 1 ,48 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,87- Amina-12: Clorhidrato de N-(4-(1-aminoetil)pihdin-2-il)isobutiramida (enantiómero sencillo) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.23 (1 H, br s), 8.76 (2H, br s), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.06 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.52-4.38 (1 H, m), 2.82-2.71 (1 H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
Amine-13: N-(4-(1 -aminoetil)-6-metil-piridin-2-il)propionamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 208 (M + H) +.
Amina-14: Clorhidrato de N-(4-(1 -aminoetil)-6-metilpiridin-2-il)isobutiramida (enantiómero sencillo) H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.64 (1 H, s), 8.63 (2H, br s), 8.05 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 4.42-4.27 (1 H, m), 2.77 (1 H, septet, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
Amine-15: N-(4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidin-2-il)clorhidrato de isobutiramida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 223 (M + H) +.
Amine-16: N-(4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidin-2-il)acetamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 195 (M + H) +.
Amine-17: N-(4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidin-2-il)propionamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 209 (M + H) +.
Amine-18: N-(4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidin-2-il)ciclopropanocarboxamida clorhidrato de (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 221 (M + H) +.
Amine-19: N-(4-(1-aminoetil)-6-metil-piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida clorhidrato de (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 220 (M + H) +.
Amine-20: N-(4-(1 -aminoetil)piridin-2-il)-3-metilbutanamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 222 (M + H) +.
Amine-21 : N-(4-(1-aminoetil)pirimidin-2-il)clorhidrato de isobutiramida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 209 (M + H) +.
Amine-22: N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il)clorhidrato de ciclobutanocarboxamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 220 (M + H) +.
Amine-23: N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il)acrilamida hidrocloruro (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 192 (M + H) +.
Amine-24: N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-¡l)butiramida clorhidrato de (enantiómero individual) S (ESI) m / z: 208 (M + H) +.
Amine-25: N-(4-(1 -aminoetil)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida clorhidrato de (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 248 (M + H) +.
Amine-26: N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il)pivalamida clorhidrato de (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 222 (M + H) +.
Amine-27: N-(4-(1-aminoetil)-6-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida clorhidrato de (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 236 (M + H) +.
Amine-28: N-(4-(1-aminoetil)-6-metoxipiridin-2-il)clorhidrato de isobutiramida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 238 (M + H) +.
Amine-29: N-(4-(1-aminoetil)-6-metil-piridin-2-il)-2-hidrox¡-2-metilpropanamida (enantiómero individual) MS (ESI) m / z: 238 (M + H) +.
Parte de ácido carboxílico Ácido carboxílico-1 : ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.16 g, 29.0 mmol) en DMA (48 mL) se le agregó 2,2,2-trifluoroetanol (1.39 mL, 19.3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente por 20 min, se agregó ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1.50 g, 9.67 mmol) a la suspensión, y la mezcla se agitó a 90 °C por 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico 2M (200 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc-hexano (2:1 , 300 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 2.27 g del compuesto del título como un aceite de color amarillo. Este se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)' Los Ácidos carboxílicos 2 a 8 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en Ácido carbóxilico-1 , utilizando los reactivos y materiales de arranque adecuados. Ácido carboxílico-2: ácido 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,06 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 6,95 (1 H, s), 5,04 (2H, q, J = 9,2 Hz), 2,53 (3H, s), MS (ESI) m / z: 236 (M + H) \ Ácido carboxílico-3: ácido 6-(2,2-difluoroetox¡)-5 ácido-metilnicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,09 (1 H, s), 8,56 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,42 (1 H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,66 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,21 (3H, s), MS (ESI) m / z: 218 (M + H) +. Ácido carboxílico-4: ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,00 (1 H, tt, J = 52,7, 3,7 Hz), 4,84 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,28 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 268 (M + H) +, 266 (MH) \ Ácido carboxílico-5: ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,73 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 4,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75-2,55 (2H, m), 2,24 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 248 (MH) Ácido carboxílico-6: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico MS (ES!) m / z: 216 (M-H) Ácido carboxílico-7: ácido 5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,77 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 4,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78-2,63 (2H, m) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 270 (M + H) +. Ácido carboxílico-8: ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,77 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 4,64 (2H, t, J = 11 ,7 Hz), 1 ,80 (3H, t, J = 18,3 Hz) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 252 (M + H) +. Ácido carboxílico-9: ácido 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Paso-1 : 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de 2,2,2-trifluoroetilo A una mezcla de ácido 2-cloro-6-hidroxinicotínico (5.00 g, 23.1 mmol) y carbonato de cesio (18.8 g, 57.6 mmol) en DMA (100 mL) se le agregó mediante goteo trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (6.65 mL, 46.1 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C por 4 h, la mezcla se vertió en agua (300 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc-tolueno (2:1 , 150 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (5:1) para dar 4.81 g (63% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.26 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.4 Hz).
Paso-2: 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo A una solución agitada de 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de 2,2,2-trifluoroetilo (2.5 g, 7.41 mmol, Paso-1) en THF (37 mL) se le agregó metóxido de sodio (1.20 g, 22.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla se vertió en solución de cloruro de amonio acuosa y saturada (100 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 1.90 g (97%) del compuesto del título. Este se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación posterior. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.21 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+ H) +.
Paso-3: ácido 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Se agitó a 60 °C durante 12 horas una solución de 2-metox¡-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (600 mg, 2.26 mmol, Paso-2) y solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2 mL) en THF (10 mL). Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó mediante ácido clorhídrico 2 M. Esta se vertió en agua (30 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 535 mg (94%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.17 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+. Ácido carboxíl¡co-10 a 18 se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-9, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-10: ácido 2-metoxi-6-(3,3,3-t fluoropropoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,92 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,84 (3H, s), 2,86-2,74 (2H, m) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 264 (MH) '. Ácido carboxílico-11 : ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotín¡co 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6, 12 (1 H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4, 17 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 234 (M + H) +. Ácido carboxílico-12: ácido 2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,44 ( H, s), 4,90-4,65 (4H, m) , MS (ESI) m / z: 320 (M + H) +. Ácido carboxílico- 3: ácido 2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxl)nlcotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,77 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,68-4,65 (2H, m), 3,86-3,78 (2H, m), 3,45 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 296 (M + H) +. Ácido carboxílico-14: ácido 2-(2,2-difluoroetox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,18 (1 H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4.81 - 4,70 (4H, m) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 302 (M + H) +. Ácido carboxílico-15: ácido 2-(4-fluorofenoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico 1 H-RMN (270 MHz, CDCI3) delta 8,45 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (4H, d, J = 6,6 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,36 (2H, q, J = 8,6 Hz) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 332 (M + H) +. Ácido carboxílico-16: ácido 2-(3-metoxipropoxi)-6-(2,2,2-trif luo roetoxi ) n i cotí n i co 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 12,61 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 5,05 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,40 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,22 (3H, s), 1 ,94 (2H, quinteto, J = 6,2 Hz), MS (ESI) m / z: 310 (M + H) +. Ácido carboxílico-17: ácido 2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,09 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,04 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,42 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,56-3,22 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1 ,93-1 ,81 (2H, m) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 349 (M + H) +. Ácido carboxílico-18: ácido 2-(2-morfolinoetox¡)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)n¡cotín¡co 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,20 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,09 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4.85- 4,72 (2H, m), 3,95-3,75 (4H, m), 3,56-3,05 (6H, m) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 351 ( + H) + . Ácido carboxílico-19: ácido 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Paso-1 : ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Una mezcla de 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico ácido (25,0 g, 119 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (17,1 mi, 238 mmol) e hidróxido sódico (14,3 g, 1 ,36 mol) en agua (600 mi ) se agita durante 40 horas a 80 °C. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 para dar una suspensión de color blanco, que se recoge por filtración para dar 32,2 g (rendimiento 99%) del compuesto del título como un sólido blanco. Esto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI) m / z: 274 (M + H) +.
Paso-2: ácido 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) ácido nicotínico (32,2 g, 118 mmol, Etapa-1 ), trietilamina (23,0 mi, 165 mmol), y 10% de paladio sobre carbono activado (1 ,0 g) en etanol (600 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (300 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado formado se recogió por filtración para dar 21 ,0 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,40 (1 H, ancho), 8,55 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz), 8,13 (1 H, dd, J = 10,3, 1 ,8 Hz), 5,16 (2H, q , J = 9,2 Hz), MS (ESI) m / z: 238 (MH)". Ácido carboxílico-20: ácido 6-(3,3,3-trifluoropropilo)nicotínico Paso-1 : (3,3,3-trifluoropropilo) bromuro de magnesio El magnesio (0,30 g, 12,4 mmol) se añade a la llama matraz secado. Al matraz se añadió una solución de 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoropropano (1 ,2 mi, 11 ,3 mmol) en THF (11 mi), y la mezcla se somete a reflujo con agitación durante 2 horas. Este material se utiliza para el siguiente paso.
Paso-2: metil 6-(3,3,3-trifluoropropilo) nicotinato A una solución de metil 6-cloronicotinato (0.70 g, 4.08 mmol), hierro (III) acetilacetonato (0,14 g, 0,41 mmol) y 1 -met¡l-2-p¡rrol¡dinona (0,23 ml, 2,39 mmol) en THF (23 ml) es añadido (3,3,3-trifluoropropilo) de bromuro de magnesio (8,16 ml, 8, 16 mmol, Etapa-1 ), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica seprated se seca sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (3: 1) para dar 0,95 g (rendimiento 99%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 9,14 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1 H, dd, J = 8,1 , 2,2 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 3,95 (3H, s), 03.13 a 03.08 (2H, m), 2,71 -2,55 (2H, m), MS (ESI) m i z: 234 (M + H) +.
Paso-3: ácido 6-(3,3,3-trifluoropropilo)nicotínico El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo (987 mg, de un sólido blanco) a partir de 6-(3,3,3-trifluoropropilo) nicotinato (949 mg, paso 2) de una manera similar a la Etapa-3 de ácidos carboxílicos 9.
MS (ESI) m / z: 220 (M + H) +.
Se prepara ácido carboxílico-21 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-20, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-21 : ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropilo) nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,82 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 3,05-3,00 (2H, m), 2,83-2,70 (2H, m), 2,34 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 232 (MH) ". Ácido carboxílico-22. ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoico Paso-1 : metil 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato A una solución de metil 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (1 ,50 g, 9,03 mmol), 2,2-difluoroetanol (889 mg, 10,8 mmol) y trifenilfosfina (3,55 g, 13,5 mmol) en THF (40 ml) se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (40% en solución de tolueno, 4,92 ml, 10,8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después a 60 °C durante 2 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (18: 1) para dar 1 ,86 g (rendimiento 90%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,90-7,85 (2H, m), 6,79 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1 H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,24 (2H, dt , J = 12,5, 3,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s). Paso-2: ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoico El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo (1 ,06 g, un sólido de color blanco) a partir de metil 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo (1 ,0 g, Paso-1) de una manera similar a la Etapa-3 de ácido carboxílicos -9. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,97-7,90 (2H, m), 6,83 (1 H, d, J = 8, 1 Hz), 6, 14 (1 H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,26 (2H, dt , J = 12,5, 4,4 Hz), 2,28 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m I z: 215 (MH) \ Ácido carboxílico-23 a 26 se preparan de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-22, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-23: ácido 5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolínico MS (ESI) m / z: 234 (M-H) Ácido carboxílico-24: ácido 3-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoico MS (ESI) m / z: 233 (M-H) Ácido carboxílico-25: ácido 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico MS (ESI) m / z: 249 (M-H) ". Ácido carboxílico-26: ácido 2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico 1 H-RMN (270 MHz, CDCI3) delta 8, 19 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,66-6,62 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,9 Hz), 4,07 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 251 (M + H) +. Ácido carboxílico-27: ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotínico Paso-1 : metil 6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)nicotinato A una suspensión agitada de hidruro de sodio (4,9 g, 120 mmol, 60% en aceite) en DMA (100 mi) se añade gota a gota 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (8, 1 mi, 82 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se añade una solución de metil 6-cl o ron i cotí nato (7,0 g, 41 mmol) en DMA (120 mi) gota a gota a la suspensión a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. Entonces, la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, se añadió hidróxido de sodio acuoso 2M (pH es de alrededor de 6). La mezcla se extrae con hexano / EtOAc (1 : 2, 200 mi). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se concentró a presión reducida para dar 8,4 g del compuesto del título como un producto bruto (incluya 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo 6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato como un subproducto). El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI) m / z: 286 (M + H) +.
Paso-2: ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotínico El compuesto del título se prepara en 62% de rendimiento (6,8 g, un sólido blanquecino, rendimiento se basa en metil 6-cloronicotinato) a partir de 6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato (8,4 g, bruto de la Etapa-1 ) de una manera similar a la etapa-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,29 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,93 (2H, t, J = 11 ,7 Hz) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 270 (MH) ".
Se prepara ácido carboxílico-28 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-27, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-28: ácido 1-(2,2,2-trifluoroetoxi) isoquinolina-4-carboxílico MS (ESI) m / z: 272 (M + H) +. Ácido carboxílico-29: ácido 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico Paso-1 : 2,2,2-trifluoroetilo 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato A una mezcla de 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (500 mg, 3,20 mmol) y carbonato de potasio (2,21 g, 16,0 mmol) en DMF (8 mi) se añade 2,2,2-trifluoroetilo trifluorometanosulfonato (2,23 g, 9,61 mmol), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se vertió en agua (100 mi), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi x 2). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (10: 1) para dar 792 mg (77% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1 H-R N (300 MHz, CDCI3) delta 7,99 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 11 ,7, 2,9 Hz), 4,69 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,41 (2H, q, J = 8,1 Hz).
Paso-2: ácido 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico El compuesto del título se prepara en 89% de rendimiento (525 mg, de un sólido blanco) a partir de 2,2,2-trifluoroetilo 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo (790 mg, Paso-1) en de una manera similar a la etapa-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,87 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 13,2, 2,9 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 8,8 Hz), 4,89 (2H, q, J = 8,8 Hz) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 237 (MH) Se prepara ácido carboxílico-30 a 32 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-29, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-30: ácido 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,98-7,90 (2H, m), 6,83 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 233 (MH) Ácido carboxílico-31 : ácido 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 12,67 (1 H, s), 7,80-7,76 (2H, m), 7,08 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,37 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,21 (3H, s), 1 ,77 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m / z: 231 (M + H) +. Ácido carboxílico-32: ácido 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,92 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 8,4, 1 ,8 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 12,4 Hz), 1 ,76 (3H, t, J = 19,4 Hz), MS (ESI) m / z: 249 (MH) ". Ácido carboxílico-33: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxílico Paso-1 : 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de metilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 232 mg, 5.79 mmol) en DMF se le agregó 2,2,2-trifluoroetanol (580 mg, 5.79 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min. Posteriormente, se agregó 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2.90 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Entonces, la mezcla se vertió en agua (100 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (3:1 a 1 :1) para dar 159 mg (23% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.03 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.06 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+. {0271} Paso-2: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título con un 99% de rendimiento (145 mg, un sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridazina-3-carboxilato de metilo (155 mg, Paso- ) en una forma similar a la del Paso-3 del Ácido carboxílico-9.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.18 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 5.28 (2H, q, J = 8.8 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 221 (M-H)".
Los Ácidos carboxílicos 34 y 35 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en el Ácido carboxílico 33, utilizando los reactivos y materiales de arranque apropiados. Ácido carboxílico-34: ácido 6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxílico 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.8 (1 H, brs), 8.19 (1 H, d, J = 9.51 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 9.51 Hz), 5.39 (2H, t, J = 12.4 Hz), MS (ESI) m/z: 273 (M+ H) +. Ácido carboxílico-35: ácido 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxílico 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.15 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1 H, dt, J = 51.2, 5.9 Hz), 5.14 (2H, t, J = 13.9 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 253 (M-H)". Ácido carboxílico-36: ácido 1-metílico-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-3-carboxílico Paso-1 : metil 1 -metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-3-carboxilato El compuesto del título se prepara en 95% de rendimiento (290 mg, de un sólido blanco) a partir de 5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (200 mg, 1 ,28 mmol) de una manera similar a la Etapa-1 de ácido carboxílico-29. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 6, 16 (1 H, s), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,92 (3H, s), 3,78 (3H, s), MS (ESI) m / z : 239 (M + H) +.
Paso-2: ácido 1 -metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo (290 mg, de un sólido blanco) a partir de 1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (290 mg, 1 ,22 mmol) en una de manera similar a la Etapa-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 6,33 (1 H, s), 4,94 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,65 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 223 (MH) ".
Se prepara ácido carboxílico-37 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido 36-carboxílico, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-37: ácido 1-metil-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-1 H-pirazol-3-carboxílico 1 H-RMN (300 MHz, D SO-d6) delta 12,7 (1 H, s ancho), 6,39 (1 H, s), 5,05 (2H, t, J = 13,2 Hz), 3,64 (3H, s), MS (ESI) m / z: 273 (MH) Ácido carboxílico-38: ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico Paso-1 : 6-yodo-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo (2,96 g, de un aceite incoloro) a partir de 6-yodo-2-metil-piridin-3-ol (2,10 g, 8,91 mmol) de una manera similar a la Etapa-1 de ácido carboxílico-29. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,57 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,04 Hz), 4,33 (2H, q, J = 8,07 Hz), 2,49 (3H, s), MS (ESI) m i z: 317 (M + H) +.
Paso-2: etil 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato Una mezcla de 6-yodo-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2,95 g, 9,30 mmol, Etapa-1), paladio (II) acetato de etilo (209 mg, 0,93 mmol), 1 , 1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno (1 ,03 g, 1 ,86 mmol) y trietilamina (2,59 mi, 18,6 mmol) en etanol-DMF (1 : 1 , 40 mi) se agita a 60 °C durante 12 horas en atmósfera de monóxido de carbono. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (10: 1) para dar 2,29 g (rendimiento 93%) del compuesto del título como un sólido marrón. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,01 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 1 ,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m / z: 264 (M + H) +.
Paso-3: ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 % (1 ,86 g, un sólido de color blanco) en acetato de 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetox¡) picolinato (2,29 g, 8,70 mmol, Paso-2) de una forma similar al Paso-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,93 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,92 (2H, q, J = 8,8 Hz), 2,42 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 234 (MH) '.
Carboxílico-39: ácido 6-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Paso-1 : ácido 6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Una mezcla de 2,6-dicloronicotínico ácido (3,00 g, 15,6 mmol), terc-butóxido potásico (5,26 g, 46,9 mmol), y 2,2,2-trifluoroetanol (52 mi) se calentó a reflujo con agitación durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de 2,2,2-trifluoroetanol se evapora a vacío. El residuo se vertió en agua, y la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M. El precipitado formado se recogió por filtración para dar 4,08 g del compuesto del título, que contiene 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) ácido nicotínico. Esto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI) m / z: 256 (M + H) +.
Paso-2: metil 6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato A una solución de 6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) ácido nicotínico (4,08 g, Paso-1) en MeOH (50 mi) se añade cloruro de tionilo (4,66 mi, 63,9 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 2,5 horas. Después de enfriar a ta, el disolvente se evaporó a vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (20: 1 ) para dar 2,90 g del compuesto del título, que contiene de metilo 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato. Esto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,22 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,83 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,92 (3H, s), MS (ESI) m / z: 270 (M + H) +.
Paso 3: metil 6-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato A una solución de metil 6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato (2,70 g, paso 2) y [1 , 1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (816 mg, 1 ,0 mmol) en dioxano (50 mi) se añade gota a gota una solución de dimetilcinc (solución 1 ,0 M en hexano, 40,0 mi) a ta. La mezcla se agitó a 75 °C durante 1 hora. Después de enfriar a ta, la reacción se inactivo cuidadosamente por agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (20: 1) para dar 1 ,51 g (39% a partir de ácido 2,6-dicloronicotínico) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,13 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,85 (2H, q, J = 8,6 Hz), 3,89 (3H, s), 2,48 (3H, s), S (ESI) m I z: 250 (M + H) +.
Paso-4: ácido 6-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo (94 mg, un sólido de color blanco) a partir de 6-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato (100 mg, 0,40 mmol, Etapa-3) de una manera similar a Paso-3 de ácidos carboxílicos-9. MS (ESI) m / z: 236 (M + H) +. Ácido carboxílico-40: ácido 2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico: Paso-1 : 2,2,2-trifluoroetilo 2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato Una mezcla de 2,2,2-trifluoroetilo 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato (0,30 g, 0,89 mmol, Etapa-1 de ácido carboxílico-9), morfolina (0,77 mi, 8,89 mmol) y trietilamina (0,62 mi, 4,44 mmol) en THF (2 mi) se agita a 140 °C durante 10 min bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se vierte en agua, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar 0,35 g (> 99% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8, 16 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,72 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,82 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,8 Hz), MS (ESI) m / z: 389 (M + H) +.
Paso-2: ácido 2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo a partir de 2,2,2-trifluoroetilo 2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato (230 mg, Paso-1 ) de una manera similar a la Etapa 3 de-carboxílicos ácido-9.
MS (ESI) m / z: 307 (M + H) +. Ácido carboxílico-41 a 45 se preparan de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-40, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-41 : ácido 2-(piperidtn-1 -il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico MS (ESI) m / z: 305 (M + H) +. Ácido carboxílico-42: ácido 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico MS (ESI) m / z: 335 (M + H) +. Ácido carboxílico-43: ácido 2-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-(2,2,2- tr¡fluoroetoxi)n¡cotínico MS (ESI) m / z: 309 (M + H) +. Ácido carboxílico-44: ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico MS (ESI) m / z: 320 (M + H) +. Ácido carboxílico-45: ácido 2-(4-hidroxipiper¡din-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico MS (ESI) m i z: 321 (M + H) +. Ácido carboxílico-46: ácido 2-(4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Una mezcla de 2,2,2-trifluoroetilo 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato (200 mg, 0,59 mmol, Etapa-1 de ácido carboxílico-9), 4-fluorofenilborónico ácido (166 mg, 1 ,19 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (137 mg, 0,12 mmol), y solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (3 mi) en DME (12 mi) se calentó a reflujo con agitación durante 16 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se vierte en agua, la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lava con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. El sólido residual se lavó con hexano para dar 146 mg (78%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 3,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66-7,58 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 5,08 (2H, q, J = 8,8 Hz), MS (ESI) m i z: 316 (M + H) +. Ácido carboxílico-47: ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxílico Paso-1 : Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡dazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina (2: 1 ) A una solución agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (2,03 g, 20,2 mmol), DMF (20 mi) y THF (10 mi) se añadió hidruro de sodio al 60% (0,78 g, 20,2 mmol) a 0 °C cuidadosamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió esta solución a una solución de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (3,00 g, 18,4 mmol) en DMF (20 mi) a 0 °C lentamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (200 mi x 2), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente orgánico, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (9: 1) para dar 3,40 g de una mezcla del compuesto del título (rendimiento 81 %) como un sólido blanco .
MS (ESI) m i z: 227 (M + H) +.
Paso-2: etil 5-metil-6-(2,2,2-trifiuoroetoxi)piridazina-3-carboxilato y etil 4-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina (3,40 g, 15,0 mmol , paso 1), (II) acetato de paladio (0,34 g, 1 ,50 mmol), 1 ,3-bis (difenilfosfino) propano (1 ,24 g, 3,00 mmol), trietilamina (6,27 mi, 45,0 mmol), DMF (40 mi) , y EtOH (20 mi) se agitó a 80 °C en atmósfera de monóxido de carbono (1 atm) durante 20 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (200 mi x 2), y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente orgánico, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (8: 1-5: 1) para dar 2,15 g de acetato de 5-metil-6-(2,2 , 2-trifluoroetoxi)pir¡dazina-3-carboxilato de etilo (rendimiento del 54%, producto más polar) como un g de sólido blanco mate y 0,63 de acetato de 4-metil-6-(2,2,2-tr¡fIuoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo (rendimiento 16%, producto menos polar) como un aceite de color amarillo pálido. etil 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de metilo (más polar) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,99 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 5,02 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 1 ,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m / z: 265 (M + H) +. etil 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo (menos polar) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,00 (1 H, s), 4,99 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1 ,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m / z: 265 (M + H) +.
Paso 3: ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxílico El compuesto del título se prepara en> 99% de rendimiento (1 ,17 g, un sólido de color marrón pálido) en acetato de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo (1 ,32 g, 5,00 mmol, Paso- 2) de una manera similar a la Etapa-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,98 (1 H, s), 5,19 (2H, q, J = 8,8 Hz), 2,23 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 237 (M + H) + Se prepara ácido carboxílico-48 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido 47-carboxílico, utilizando los matenales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-48: ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡daz¡na-3-carboxílico 1 H-RMN (300 MHz, D SO-d6) delta 8,09 (1 H, s), 6,76 (1 H, tt, J = 51 ,9, 5,1 Hz), 5,14 (2H, t, 13,2 Hz), 2,29 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 267 (MH) ". Ácido carboxílico-49: ácido 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico Paso-1 : 2-cloro-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina A una mezcla de 6-cloro-4-metil-piridin-3-ol (2,00 g, 13,9 mmol) y carbonato de cesio (6,81 g, 20,9 mmol) en DMF (40 mi) se añade gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3,56 g, 15,3 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se vertió en agua (300 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mi). La capa orgánica separada se lavó con agua (200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (9: 1) para dar 3,00 g (rendimiento 95%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 7,90 (1 H, s), 7,17 (1 H, s), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), MS (ESI) m / z : 226 (M + H) +.
Paso-2: etil 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato El compuesto del título se prepara en el 90% de rendimiento (3, 14 g, un sólido de color blanco) de 2-cloro-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (3,00 g, 13,3 mmol, Paso-1) en de una manera similar a la etapa 2-carboxílicos de ácido 47. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,24 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 4,57-4,42 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1 ,44 (3H, t, J = 6,6 Hz ), MS (ESI) m / z: 264 (M + H) +.
Paso-3: ácido 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% (2,72 g, un sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi) picolinato (3,30 g, 12,5 mmol, Paso-2) de una forma similar al Paso-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 8,12 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 4,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s) (una señal debido a la no es COOH observado), MS (ESI) m / z: 236 (M + H) +, 234 (MH) ". Ácido carboxílico-50 a 53 se preparan de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-49, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-50: ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-ácido -4 metilpicolínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (1H, s), 7,93 (1 H, s), 6,45 (1 H, tt, J = 54,2, 3,3 Hz), 4,58 (2H, td, J = 14,7, 2,9 Hz), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m / z: 218 (M + H) +. Ácido carboxílico-51 : ácido 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,0-2,8 (2H, m), 2,28 (3H , s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 250 (M + H) +. Ácido carboxílico-52: ácido 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 7,59-7,51 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 5,35 (2H, s) , 2,26 (3H, s), MS (ESI) m / z: 262 (M + H) +. Ácido carboxílico-53: ácido 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolínico 1 H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) delta 8,40 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 4,56 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,26 (3H, s), 1,78 (3H, t , J = 19,1 Hz), MS (ESI) m / z: 232 (M + H) +. Ácido carboxílico-54: ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico Paso-1 : metil 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato Una mezcla de metil 5-cloro-6-metilpirazina-2-carboxilato(3,00 g, 16,1 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (32,2 g, 322 mmol) y carbonato de potasio (3,33 g, 24,1 mmol) en DMF (30 mi) se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se separa por filtración, y el filtrado se diluyó con EtOAc (300 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi x 3) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo EtOAc para dar 3,91 g (rendimiento 97%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m / z: 251 (M + H) +.
Paso-2: ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 66% (2,44 g, un sólido de color blanco) a partir de 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi) pirazin-2-carboxilato de etilo (3,91 g, 15,6 mmol, Etapa-1) de una manera similar a la Etapa-3 de ácidos carboxílicos-9. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,36 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 5, 11 (2H, q, J = 8,8 Hz), 2,48 (3H, s), MS (ESI) m / z: 235 (MH) Ácido carboxílico-55: ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetilo)amino)nicotínico Una mezcla de metil 6-fluoro-5-metilnicotinato (2,00 g, 11 ,8 mmol) y 2,2,2-trifluoroethanamine (9,37 g, 95 mmol) en N-metilpirrolidona (24 mi) se agita a 220 °C durante 2,5 horas bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con MeOH (30 mi) y solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (15 mi) se añade a la mezcla. Después de agitar a 50 °C durante 1 hora, la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 , y se extrajo con EtOAc / hexano (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mi), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cristaliza en diisopropiléter para dar 884 mg (32%) del compuesto del título como un sólido de color rosa pálido. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,49 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,17 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,35-4,21 (2H, m), 2,14 (3H , s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 233 (MH) \ Ácido carboxílico-56: ácido 5-metil-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)nicotínico A una mezcla de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etanol (1 ,64 g, 11 ,4 mmol) y terc-butóxido potásico (1 ,38 g, 12,3 mmol) en DMF (30 mi) se añadió 6-fluoro-5-metilnicotinato (1 ,60 g, 9,46 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, MeOH (30 mi) y solución acuosa de hidróxido 0,7 M de sodio (45 mi) se añaden a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, MeOH se evaporó al vacío. La fase acuosa residual se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M, y el precipitado formado se recogió por filtración para dar 1 ,95 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d3) delta 12,98 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 4,52-4,49 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 9,5 Hz), 3,98-3,95 (2H, m), 2,19 (3H, s), MS (ESI) m / z: 280 (M + H) +. Ácido carboxílico-57 a 60 se preparan de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ácido carboxílico-56, utilizando los materiales y reactivos de partida apropiados. Ácido carboxílico-57: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,56 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 4,64 (2H, t, J = 13,2 Hz), 2,22 (3H, s), 1 ,75 (3H, t, J = 19,1 Hz) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 230 (MH) ~. Ácido carboxílico-58: ácido 6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotínico 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 / DMSO-d6) delta 8,69 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 8,0, 5,1 Hz ), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,43 (2H, s), 2,24 (3H, s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 260 (MH)". Ácido carboxílico-59: ácido 4metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 6,71 (1 H, tt, J = 51 ,6, 5,5 Hz), 4,86 (2H, t, J = 13,0 Hz ), 2,24 (3H, s) (una señal debido a que no se observa COOH), MS (ESI) m / z: 268 (M + H) +. Ácido carboxílico-60: ácido 5-metil-6-(2(trifluorometoxi)etoxi)nicotínico 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,03 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 4,65-4,57 (2H, m), 4,47-4,42 (2H, m ), 2,19 (3H, s), MS (ESI) m / z: 266 (M + H) +. Ácido carboxílico-61 : ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotínico Paso-1: dietil 3-metilpiridina-2,5-dicarboxilato El compuesto del título se prepara en 72% de rendimiento (2,05 g, un aceite de color amarillo) a partir de 2,5-dibromo-3-metilpirid¡na (3,00 g, 12,0 mmol) de una manera similar a la Etapa-2-ácido carboxílico de 47. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 9, 10 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 8,21 (1 H, s), 4,52-4,39 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1 ,48-1 ,40 (6H , m), MS (ESI) m / z: 238 (M + H) +.
Paso-2: etil 6-(hidroximetil)-5-metilnicotinato A una mezcla de dietil-3-metil-pihdina-2,5-dicarboxilato de dimetilo (2,05 g, 8,63 mmol, Etapa-1) y cloruro de calcio (3,83 g, 34,5 mmol) en THF-EtOH (1 : 1 , 50 mi) se añade en porciones borohidruro de sodio (816 mg, 21 ,6 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se inactivo cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 mi), y la capa acuosa se extrajo con DCM (300 mi). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (1 :1) para dar 1 ,25 g (74%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 9,02 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 4,74 (2H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 1 ,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m / z: 196 (M + H) +.
Paso 3: etil 6-(clorometil)-5-metilnicotinato A una solución de acetato de 6-(hidroximetil) -5-metilnicotinato (1 ,25 g, 6,40 mmol, Etapa 2) en DCM (25 mi) se añade cloruro de tionilo (0,93 mi, 12,8 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se eliminó a vacío para dar 1 ,37 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
S (ESI) m / z: 214 (M + H) +.
Paso 4: ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotínico A una mezcla de 2,2,2-trifluoroetanol (3,84 g, 38,4 mmol) y carbonato de cesio (8,33 g, 25,6 mmol) en DMF (20 mi) se añade acetato de 6-(clorometil) -5-metilnicotinato (1 ,37 g , 6,39 mmol, etapa 3). Después de agitar a 40 °C durante 20 horas, una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (20 mi), agua (20 mi), THF (20 mi) y EtOH (20 mi) se añaden a la mezcla. Después de agitar a 60 °C durante 3 horas, la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M (pH es de alrededor de 4). El disolvente orgánico se eliminó por evaporación, y la capa acuosa residual se extrajo con EtOAc / hexano. La capa orgánica separada se lava con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. El residuo se cristalizó a partir de hexano para dar 1 ,06 g (66%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,85 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz), 8, 11 (1 H, s), 4,84 (2H, s), 4.22-4.12 (2H, m), 2,40 (3H , s) (una señal debido a COOH no se observa), MS (ESI) m / z: 248 (MH) '. Ácido carboxílico-62: ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotínico Una mezcla de metil 6-fluoro-5-metilnicotinato (2,00 g, 11 ,8 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (4,66 g, 29,6 mmol), y carbonato de cesio (13,5 g, 41 ,4 mmol) en DMF se agita a 120 °C durante 16 horas. Después de enfriar a ta, la solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (50 mi) y MeOH (50 mi) se añaden a la mezcla resultante. Después de agitar a 60 °C durante 3 horas, la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M (pH es de alrededor de 4), y MeOH se retiró al vacío. El precipitado blanco formado se recogió por filtración para dar 1, 17 g (39%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,60 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 3,60-3,20 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2.19 a 2.2 (4H, m) , MS (ESI) m / z: 257 (M + H) +.
Parte de Síntesis de Ejemplo Ejemplo 5: 5-metil-N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)nicotinamida A una mezcla de N-(4-(am¡nomet¡l)piridin-2-¡l)prop¡onamida (20 mg, 0.11 mmol, Amina-2), ácido 5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotín¡co (29 mg, 0.12 mmol, Ácido carboxílico-1) y ?/,/V-diisopropiletilamina (0.078 mL, 0.45 mmol) en DMF (0.5 mL) se le agregó una solución de HBTU (51 mg, 0.13 mmol) en DMF (0.5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 3 días, la mezcla se diluyó con EtOAc (6 mL), se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH eluyendo con EtOAc y posteriormente mediante LC-MS preparativa para dar 3.6 mg del compuesto del título.
Los ejemplos, excepto por las rutas alternativas, que se describen más adelante, se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 5, usando la amina y el ácido carboxílico apropiados (ver Tabla 1 ). Los reactivos están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante métodos convencionales conocidos por aquellos capacitados en la técnica, a menos que se indique de otro modo en la parte de síntesis de intermediarios.
A continuación se describen los procedimientos para la ruta alternativa.
Ejemplo 1: N-((2-acetamidopiridin-4-¡l)met¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida Paso- : N-((2-aminopihdin-4-il)met¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida A una solución agitada de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi) ácido nicotínico (300 mg, 1 ,36 mmol), 4 (aminometil)piridin-2-amina (167 mg, 1 ,36 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (0,95 mi, 5,43 mmol) en DMF (6 mi) se añade HBTU (772 mg, 2,04 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 60 °C durante 2 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (50 mi x 2), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM / MeOH (50: 1 ~ 10: 1 ) para dar 330 mg (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,1 1 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1 H, dd, J = 8,8 y 2,2 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1 H, d, J = 5, 1 Hz), 6,34 (1 H, s), 5,87 (2H, s), 5,08 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,35 (1 H, s), 4,33 (1 H, s), MS (ESI) m / z: 327 (M + H) +.
Paso-2: N-((2-acetamidopiridin-4-il}metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida A una solución agitada de N-((2-aminopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (25 mg, 0,077 mmol, Etapa-1 ) y piridina (0,037 mi, 0,46 mmol) en DMA (1 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,016 mi, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc (3 mi), se lavó con agua (3 mi), y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice eluyendo con EtOAc y después por LC-MS preparativa para dar 6,9 mg del compuesto del título.
MS (ESI) m / z: 367 (M-H) -.
Ejemplos 2, 3, 4, y 9 se preparan de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los cloruros de ácido apropiados.
Ejemplo 72: N-(4-(1-(3-(4-(thfluorometoxi)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)isobutiramida (enantlómero individual) Una mezcla de 1-isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno (19 mg, 0,092 mmol) y N-(4-(1 -aminoetil)pirid¡n-2-il) clorhidrato de isobutiramida (solo enantiómero) (15 mg, 0,062 mmol, Amine-12), y N, N-diisopropiletilamina (0,021 mi, 0, 12 mmol) en DMA se agita a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluye con EtOAc (3 mi), se lavó con agua (3 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH (4 mi) y se aplicó sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte (BondElute (marca registrada) SCX, 1 g / 6 mi, Varían Inc.) se enjuaga, y la matriz de fase sólida con MeOH (5 mi) . La mezcla en bruto se eluyó con amoniaco 1 M en MeOH (5 mi) y se concentró. Este se purifica por LC-MS preparativa para dar 15,4 mg (rendimiento 61 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m I . 41 1 (M + H) +.
Ejemplos 164, 165, y 166 se preparan de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 72 Ejemplo 164 se prepara a partir de 1-isocianato-3-(trifluorometil) benceno y N-(4-(1 -aminoetil)piridin-2 il) clorhidrato isobutiramida (enantiómero) (Amine-12). Ejemplo 165 se preparó a partir de 1 - isocianato-4-(trifluoromet¡l) benceno y N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il) clorhidrato de ¡sobutiramida (solo enantiómero) (Amine-12). Ejemplo 166 se preparó a partir de 1 -isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno y N-(4-(1-aminoetil) -6-metil-piridin-2-il)acetamida (enantiómero individual) (amina-8).
Ejemplo 180: N-(1 -(2-isobutyramidopyridin-4-yl)ethyl)-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxamide (enantiómero individual) Una mezcla de N-(4-(1-aminoetil)piridin-2-il)isobutiram¡da clorhidrato (20 mg, 0,082 mmol, Amine-12), cloroformiato de 4-nitrofenilo (18 mg, 0,090 mmol) y trietilamina (0,034 mi , 0,25 mmol) en DCM (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añaden 6-(trifluorometil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20 mg, 0,082 mmol) y DBU (25 mg, 0,16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (3 mi), se lavó con agua (3 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH (4 mi) y se aplicó sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte (BondElute (marca registrada) SCX, 1 g / 6 mi, Varían Inc.) se enjuaga, y la matriz de fase sólida con MeOH (5 mi) . La mezcla en bruto se eluyó con amoniaco 1 M en MeOH (5 mi) y se concentró. Este se purifica por LC-MS preparativa para dar 9,4 mg (rendimiento 26%) del compuesto del título.
MS (ESI) m / z: 435 (M + H) +.
En la Tabla 2 se describe la MS observada (modo positivo o negativo) y el tiempo de retención por LC-MS de todos los ejemplos. Cada estructura química de la parte de Amina para la síntesis del Ejemplo se describe como una base libre en la Tabla 1. En la Tabla 3 se describe el valor de 1H-NMR de los Ejemplos 31 , 61 , y 149.
Tabla 1-1 Tabla 1-2 Tabla 1-3 Tabla 1-4 Tabla 1-5 Tabla 1-6 Tabla 1-7 Tabla 1-8 Tabla 1-9 Tabla 1-10 Tabla 1-11 Tabla 1-12 Tabla 1-13 Tabla 1-14 Tabla 1-15 Tabla 1-16 Tabla 1-17 Tabla 1-18 Tabla 1-19 Tabla 1-20 Tabla 1-21 Tabla 1-22 Tabla 1-23 Tabla 1 -24 Tabla 1-25 Tabla 2-1 Tabla 2-2 Tabla 2-3 Tabla 3 Ensayos Farmacológicos Actividad ¡n vitro de canales de sodio activados por voltaje en humanos Se determinaron las actividades inhibidoras de compuestos contra canales de sodio activados por voltaje mediante metodología que se conoce muy bien en la técnica.
A continuación se describe la capacidad de los derivados de amida de la fórmula (I), para inhibir los canales NaV1.3, Nav1.7 y Nav1 .5, medida mediante el ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia Florescencia 5 (Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)) y prueba de electrofisiología.
Ensayo FRET Se utiliza este tamizaje para determinar los efectos de los compuestos en canales humanos NaV1.3, Nav1.7 y Nav1.5, utilizando el sistema de estimulación de campo eléctrico (EFS) en un formato de placa de 96 pozos sobre plataforma FDSS 10 (Hamamatsu Photonics). Se monitoreó el cambio de potencial de membrana con par de tintura FRET, Oxonol (DiSBAC2(3)) y Coumarin (CC2-DMPE).
Mantenimiento Celular: Se hicieron crecer células HEK293 que expresaban canales NaV1.3 humanos y células HEK293 que expresaban canales NaV1.5 humanos en frascos T225, en una 15 incubadora humidificada, con 5% de C02 hasta una confluencia de aproximadamente 80%. La composición del medio consistía en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (alto en glucosa), 10% de suero fetal de ternera (FCS), 100 unidades/ml de penicilina, 100 microg/ml de estreptomicina y 500 microg /mi de geneticina.
Se hicieron crecer células CHO que expresaban canales NaV1.7 humanos en 20 frascos T225, en una incubadora humidificada, con 5% de C02 hasta una confluencia de aproximadamente 80%. La composición del medio consistía en HAM/F12 con Glutamax I, 10% de suero fetal de ternera (FCS), 100 unidades/ml de penicilina y 100 microg/ml de hígromicina.
Protocolo - Sembrar cada una de las líneas celulares (1 x 105 células/pozo) en placas de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina antes de la experimentación.
- Incubar a 37 °C en 5% de C02 durante 24 horas.
- Lavar cada pozo con regulador de prueba (NaCI 140 mM, KCI 4.5 mM, D-Glucosa 10 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 1 mM, HEPES, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico, 10 mM, pH 7.4 ajustado con NaOH) dos veces.
- Agregar primera solución de carga conteniendo CC2-DMPE 10 microM y 0.06% de Pluronic F-127 en reguiador de ensayo.
- Incubar la placa a temperatura ambiente en la oscuridad por 1 hora.
- Retirar la primera solución de carga y agregar segunda solución de carga conteniendo DiSBAC2(3) 15 microM, VABSC-1 0.555 mM y 0.004% de Pluronic F-127 en regulador de ensayo.
- Colocar la placa a temperatura ambiente en la oscuridad por 25 minutos.
- Adicionar soluciones de compuesto en la placa de ensayo.
- Colocar la placa de ensayo en FDSS y colocar un dispositivo EFS sobre la placa.
- Medir mediante FDSS la respuesta de florescencia inducida por EFS.
Los datos fueron analizados y reportados como proporciones normalizadas de 10 intensidades medidas a 440 nm. El proceso de cálculo de estas proporciones fue realizado como se indica a continuación: FIR = Proporción de Integración de Fluorescencia = la integral de la proporción normalizada por el punto de referencia (antes de EFS) (FIR de cada pozo inhibición (abreviado como 100% Inh) } x 100 en 0% Inh -. FIR mediana Este análisis se llevó a cabo usando un programa específico computarizado y diseñado para datos generados por FDSS. Los valores de las proporciones de fluorescencia se granearon usando XLfit para determinar un valor de IC50 para cada compuesto.
Todos los compuestos probados muestran menos de aproximadamente 3 microM de IC50 contra NaV1.3 y/o Nav1.7 en los ensayos anteriores. Los compuestos preferibles muestran menos de aproximadamente 1 microM de IC50 contra NaV1.3 y/o Nav1.7, en las pruebas anteriores, Los compuestos con IC50 contra Navi.3 <1 microM y / o Navi.7 <1 microM son: Ejemplos 3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31 , 32, 37, 40, 42, 43, 46, 50, 54, 55, 56, 59 , 60, 61 , 64, 66, 67, 68, 75, 76, 78, 80, 84, 85, 89, 93, 94, 95, 102, 109, 110, 115, 118, 120, 122, 124, 125 , 127, 128, 129, 132, 133, 136, 146, 147, 149, 150, 151 , 152, 153, 154, 163, 167, 172, 174, 175, 176, 177, 179, 180, 181 , 186 , 187, 189, 190, 191 , 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 207, 208, 209, 210, 211 , 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220 , 221 , 222, 223, 224, 226, 229, 230, 231 , 232, 233, 234, 235, 236, 239, 241 , 242, 243, 244, 245, 248, 250, 251 , 252, 253, 255 , 256, 260, 261 , 262, 263, 264, 266, 269, 270, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291 , 292 , 293, 294, 295, 298, 299, 300, 301 , 302, 303, 307, 309, 310, 311 , 313, 315, 316, 317, 318, 319, 321 , 322, 324, 325, 326, 327 , 330, 331 , 332, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341 , 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351 , 353, 354, 356, y 359.
Con respecto a todos los compuestos ensayados, la relación de las actividades contra NaVi.5 vs NaVi.3 Nav1 7 o es más de tres veces. Por ejemplo, las actividades del Ejemplo 12 contra Na i 5, Navi 3 y Nav-i.7 son más de 30 microM, 0,51 microM, y 1 ,0 microM, respectivamente.
Ensayo de Electrofisioloqía para Navs Se utilizó registro de pinza de parche y célula completa para evaluar la eficacia o selectividad del bloqueador de canal de sodio en células HEK293 que expresan Nav1.3 humano (hSCN3A) o células CHO que expresan Nav1.7 humano (hSCN9A). Se hicieron crecer células HEK293 que expresan Nav1.3 humano (hSCN3A) en medio de crecimiento que comprendía: Dulbecco tamponada con fosfato salino (DMEM), 10% de FBS inactivado por calor (Hyclone 5 Laboratories Inc), 100 microgram/mL de Penicilina/1 OOU/mL Estreptomicina, 150 microgram/mL Zeocin, 3 microgram/mL Geneticin. Se hicieron crecer células CHO que expresan Nav1.7 humano en medio de crecimiento que comprendía: HAM/F-12, 9% de FBS inactivado con calor (Hyclone Laboratories Inc), 100 microgram/mL Penicilina/1 OOU/mL Estreptomicina, 100 microgram/mL Hygromycin. 10 No se disociaron células que expresaban canal de sodio mediante 0.05% Tripsina-EDTA, y posteriormente se sembraron en una cubierta de vidrio durante 24-48 horas.
Pipetas de vidrio son jaladas a un diámetro de punta de 1-2 micrómetros en un retractor de pipetas. Las pipetas son rellenadas con la solución intracelular y un alambre de plata clorado se insertó a lo largo de su longitud, el cual es entonces conectado al cabezal del amplificador de voltaje (Axon Instruments o HEKA electronick). La solución de registro extracelular consiste en (mM): 140 NaCI, 5 KCI, 2 CaCI2, 1 MgCI2, 10 HEPES, 10 Glucosa, pH 7.4 ajustado con NaOH. La solución interna consiste en (mM): 120 CsF, 15 NaCI, 10 EGTA, 10 HEPES, pH 7.2 ajustado con CsOH; a la inserción de la punta de la pipeta dentro del baño, se nota la resistencia de la pipeta (el intervalo aceptable está entre 1 y 3 megaohms). El potencial de unión entre la pipeta y el baño es llevado a cero en el amplificador. Después de establecer la configuración de la célula entera, se permitieron aproximadamente 10 minutos para que la solución de la pipeta se equilibrara dentro de la célula antes de iniciar el registro. Las corrientes son sometidas a filtración de paso bajo entre 2 y 5 KHz y se muestrean digitalmente a 10 KHz.
Se construye la curva de inactivación de estado estacionario normalizada usando un pulso de acondicionamiento de 2 seg (para vehículo) o 60 seg (para fármacos) para diferentes potenciales seguido inmediatamente por el pulso de prueba a -10 mV. Las 30 corrientes pico son graficadas como una fracción de la máxima corriente a los potenciales de acondicionamiento que varían desde -120 mV hasta -40 mV para Nav1.3 y desde -130 mV hasta -60 mV para Nav1.7, Se estiman los valores de V1/2 o k a partir de ajustes de Boitzmann. La afinidad de fármacos para canales de Na de estado en reposo (Kreposo o Kr) se evalúa por pulso de prueba de mseg a partir de un potencial de retención negativo de -120 mV o -130 mV, en donde virtualmente todos los canales están en el estado de reposo. El valor de Kr se calcula mediante un modelo vinculante convencional 1 :1 : Kreposo (Kr) = {[fármaco]imax,fármaco/(llmax, control-lmax, fármaco)} en donde Kreposo (=Kr) es una constante de disociación para el estado de reposo y [fármaco] es la concentración del compuesto. Imax.control e Imax, fármaco son corrientes pico en la ausencia y presencia de compuesto, respectivamente.
Se estima la afinidad del fármaco para el estado ¡nactivado de canales de Na (Kinact o Ki) a partir del cambio de la curva de disponibilidad para el compuesto. La interacción del compuesto con el canal en estado ¡nactivado se evalúa mediante la siguiente ecuación: Kinact (Ki) = {[fármaco]/((1+[fármaco]Kr)*exp(-AV(k)-1)} en donde Kinact (= Ki) es una constante de disociación para el estado ¡nactivado. AV es el cambio de voltaje inducido por el compuesto del máximo voltaje medio de la curva de Boitzmann y K es el factor de la pendiente del compuesto.
Todos los compuestos probados de la invención muestran potentes actividades en este modelo. Por ejemplo, las actividades (Ki) del ejemplo 29 contra Nav1-7 es 0,95 microM.
Ensayo in vivo Alodinia Estática en Ratas Inducida por Daño de Constricción Crónica (CCI) Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y fueron alojadas en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso libre al alimento y agua ao* libitum. Se evaluó la alodinia estática inducida por CCI mediante la prueba de von Freiy air (VFH). La cirugía se realizó de acuerdo con el método de Bennett GJ and Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Los animales fueron anestesiados con una inyección intraperitoneal de pentabarbitol de sodio. El nervio ciático común izquierdo se expuso al nivel de la parte media del muslo, se liberó de tejido adherente, y se ataron cuatro ligaduras de manera suelta alrededor de éste usando hilo de seda 4-0. La incisión fue suturada, y se permitió que las ratas se recuperaran en sus jaulas con suave ropa de cama. Se llevó a cabo una operación simulada en la misma forma excepto por la ligadura del nervio ciático. Los animales se colocaron de manera individual en una cámara de prueba de Plexiglás en una parrilla elevada y se les permitió aclimatarse por 1 hora antes del día de la prueba. En el día pos-operación (POD) 14-28, se llevó a cabo la evaluación utilizando una serie de VHF calibrados (monofilamentos Semmes-Winstein) con 0.4, 0.6, 1 , 2, 4, 6, 8 y 15 g fuerza. Se aplicaron VFH iniciando con los de 2 g fuerza en una forma ascendente o descendente de acuerdo con un método arriba-debajo modificado por Dixon que se describe en Chaplan SR et al., (J Neurosci Methods 1994, 53, 55-63), Cada VFH se presentó a la superficie plantar de la pata trasera operada con presión ascendente estable hasta el doblamiento por aproximadamente 6 segundos. En la ausencia de una retirada de la pata, se presentó un estímulo más fuerte. En el caso de la retirada de la pata, se eligió el estímulo más débil próximo. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa, se aplicaron 4 estímulos más. El patrón de 6 registros de respuestas positivas o negativas se convirtió en un 50% del umbral de retiro de la pata (PWT) usando la siguiente fórmula: 50% de PWT (B) = (10^+ 0,000 en donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) de la VHF final usada, es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas/negativas y d es la diferencia media entre estímulos en unidades logarítmicas (aquí, 0.224).
En los casos en donde se observaron respuestas positivas o negativas continuas todo el camino hasta el final del espectro de estímulos, se asignaron valores de 0.25 y 15 g, respectivamente. Se seleccionaron los animales que mostraron alodinia estática (<3 de 50% de PWT) mediante cirugía CCI para evaluación y aleatorización para que sean casi iguales al 50% de PWT media a través de todos los grupos. Los compuestos 20 de la invención o sus vehículos fueron administrados sistémicamente. Se habituaron las ratas a la cámara por al menos 20 minutos antes de cada medición. Se midió el 50% de PWT en el tiempo apropiado después de la administración del compuesto.
Todos los compuestos de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Hiperalqesia Térmica en Ratas Inducida por Adyuvante Entero de Freund (CFA) Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 6 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso libre al alimento y agua ad libitum. Se evaluó la hiperalgesia térmica inducida por CFA usando el aparato de prueba plantar (Ugo Basile, Verse, Italia) como lo describe Hargreaves K et al., (Pain 1988, 32: 77-88). Los animales fueron colocados en un aparato que consistía en una caja de prueba individual sobre una mesa de cristal elevada y se permitió que se aclimataran por al menos 10 minutos. En seguida a la aclimatación, se colocó una fuente de calor radiante móvil debajo de la mesa y se aplicó estimulación con calor a la superficie plantar de la pata trasera derecha. Se definió a la latencia para retirar la pata trasera como latencia de retiro de la pata (PWL) en segundos. Se estableció el punto de corte a los 30 segundos para evitar daño a tejido. Se preparó CFA a una concentración de 2-3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de desinfección con etanol al 70%, las ratas se inyectaron en forma intra-plantar en la pata trasera derecha con 100 mlcroL de CFA (200-300 microgramos). Se midió la PWL en la misma forma que se mencionó anteriormente dos días después de la inyección de CFA. Se seleccionaron los animales que mostraron una disminución de la PWL (hiperalgesia) mediante inyección de CFA para evaluación y aleatorización para que la PWL media fuera casi igual en todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados sistémicamente. Se habituaron las ratas al aparato por al menos 10 minutos antes de cada medición. Se midió la PWL en el tiempo apropiado después de la administración del compuesto.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Déficit de Carga de Peso Inducido por CFA en Ratas Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso libre al alimento y agua ad libitum. Se evaluó el déficit de carga de peso (WB) inducido por CFA usando el probador de Incapacitance (Linton Instrumentation). Los animales fueron habituados a una caja de plástico que venía con el probador de Incapacitance antes del día de la inyección de CFA. En el día de la inyección de CFA, se midió la distribución de peso de cada pata trasera 3 veces por rata usando el probador y la diferencia de distribución de peso, peso en la pata derecha (inyectada) menos el peso en la pata izquierda (no inyectada), se definió como el valor del déficit en WB en g. Se ajustó la duración de cada medición a 3 segundos. Se preparó CFA a una concentración de 2-3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de desinfección con etanol al 70%, las ratas se inyectaron en forma intra-plantar en la pata trasera derecha con 100 microL de CFA (200-300 microgramos). Dos días después de la inyección de CFA, se midió la distribución de peso de cada pata trasera y se calculó el déficit de WB en la misma forma que se mencionó anteriormente. Se seleccionaron los animales que mostraron una disminución del déficit de WB (>30%) mediante inyección de CFA para evaluación y aleatorización para que fuera casi igual en todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados sistémicamente. Se midió la distribución de peso de cada pata trasera, y se calculó el valor del déficit de WB como se explicó previamente.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo Alodinia Estática en Ratas, Inducida por Incisión en la Pata Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso libre al alimento y agua ad libitum. Se evaluó la alodinia estática inducida por incisión de la pata mediante prueba de VFH. La cirugía se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito por Brennan et al., (Pain 1996, 64: 493-501). Los animales fueron anestesiados inicialmente con una mezcla de 3-4% de isofluorano/02 en una cámara anestésica y se mantuvieron con 2-3% entregado a través de un cono de nariz. La superficie plantar de la pata trasera derecha se esterilizó con solución de povidona-yoduro al 7.5%. Se realizó una incisión de 1 cm de longitud con una cuchilla del número 11 , a través de la piel y la fascia del aspecto plantar de la pata, comenzando a 0.5 cm desde el extremo proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos. Se elevó el músculo plantaris usando fórceps y se retrajo. El origen del músculo y la inserción permanecieron intactos. Después de la hemostasis con presión suave, la piel se yuxtapuso con dos suturas de nylon 5-0. El sitio de la herida se cubrió con ungüento de terramicina, y posteriormente se permitió a las ratas recuperarse en sus jaulas son ropa de cama suave. Se colocaron los animales en forma individual en una cámara de prueba de Plexiglás en una parrilla elevada para que se aclimataran durante una hora antes del día de la cirugía. En POD1 , la evaluación se realizó usando una seria de VHF calibrados (0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 g). Comenzando con la fuerza de 0.16 g en una forma ascendente o descendente, cada VHF se presenta al extremo proximal de la herida cerca del talón lateral con una presión hacia arriba constante hasta el doblamiento durante aproximadamente 6 segundos. En la ausencia de un retiro de la pata (respuesta negativa), se presenta un estímulo más fuerte. En el caso de un retiro de la pata (respuesta positiva), se selecciona el próximo estímulo más débil. La cantidad más baja de fuerza requerida para hacer surgir dos respuestas positivas se definió como el umbral de retiro de extremidad (PWT) en g. En los casos en los que se observaron respuestas continuas positivas o negativas a lo largo de toda la corrida hasta en final de espectro de estímulos, se asignaron valores de 0.008 y 26 g, respectivamente. Los animales que mostraron <1.4 g de PWT mediante cirugía de incisión se seleccionaron para evaluación y aleatorización para PWT media casi igual a través de todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administraron de manera sistémica. Las ratas se habituaron a la cámara por al menos 20 minutos antes de cada medición. El PWT se midió en el momento apropiado después de la administración del compuesto.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Inducida por Paclitaxel Alodinia Estática en Ratas Hombre ratas Sprague-Dawley a las 7 semanas de edad se adquieren de Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula en un 12 horas de luz / oscuridad ciclo (luces encendidas a las 07:00) con el acceso a alimentos y agua ad libitum. Inducida por paclitaxel alodinia estática se evaluó mediante la prueba de VFH. Tratamiento de paclitaxel se realiza de acuerdo con el método de Polomano RC et al. (Pain 2001 , 94: 293-304). Paclitaxel (2 mg) se inyecta por vía intraperitoneal en cuatro días alternos (Días 1 , 3, 5 y 7) en un volumen de 1 mi / kg. La dosis acumulada es de 8 mg / kg. En grupo de simulación, el vehículo (una mezcla de 16,7% CremophorT EL y 16,7% de etanol en solución salina) se trata como el mismo horario. Los animales se colocan individualmente en una cámara de prueba de plexiglás en una rejilla elevada para aclimatarse antes del día de la prueba. En los días 15-29, la evaluación se realiza usando una serie de calibrado VFH con 0,4, 0,6, 1 , 2, 4, 6, 8 y 15 g de fuerza. VFH comenzando con la fuerza de 2 g se aplica de forma ascendente o descendente de la moda de acuerdo con un método modificado Dixon arriba-abajo descrito por Chaplan SR et al. (J Métodos Neurosci 1994, 53: 55-63). Cada VFH se presenta a la superficie plantar de la pata trasera operada con una presión firme hacia arriba hasta doblado durante aproximadamente 6 segundos. En la ausencia de una retirada de la pata, se presenta un estímulo más fuerte. En el caso de una retirada de la pata, se elige el siguiente estímulo más débil. Después de que el cambio inicial de positivo a negativo o viceversa vicio, se aplican 4 más estímulos. El patrón de 6-score de respuestas positivas y negativas se convierte en un PWT 50% usando la siguiente fórmula: 50% de PWT (g) = ???^^/??,??? en donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) de la VHF final usada. c es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas negativas y d es la diferencia media entre estímulos en unidades logarítmicas (aquí, 0.224).
En los casos en que se observan respuestas positivas o negativas continuas todo el camino hasta el final del espectro de estímulos, los valores de 0,25 y 15 g se asignan, respectivamente. Los animales que presenten alodinia estática (<4 g de 50% PWT) se seleccionan mediante el tratamiento con paclitaxel para su evaluación y asignados al azar a ser casi igual media 50% PWT en todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran sistémicamente. Las ratas se habituaron a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medición. El PWT 50% se mide en el momento apropiado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se realizó por la prueba t no pareada o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran actividades potentes en este modelo.
Comportamientos Nociceptivos Inducidos por Formalina en Ratas Hombre ratas Sprague-Dawley a las 6 semanas de edad se adquieren de Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula en un 12 horas de luz / oscuridad ciclo (luces encendidas a las 07:00) con el acceso a alimentos y agua ad libitum. Ensayo de formalina se realiza durante el ciclo de luz. Los animales se aclimataron a la cámara de ensayo durante al menos 30 minutos antes de la inyección de formalina. Un espejo se coloca detrás y / o debajo de la cámara para ayudar observación. El 50 microlitros de solución de formalina al 5% se inyecta por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección, las ratas se colocan individualmente en la cámara, y se registran los comportamientos relacionados con el dolor. Después de la prueba, el tiempo empleado lamiendo y / o morder se cuentan en 5 minutos-contenedores durante 45 minutos siguientes al tratamiento con formalina de la pata inyectada. La suma del tiempo pasado lamiendo / morder en segundos de tiempo 0 a 5 minutos se considera como la fase temprana, mientras que la fase tardía se tomó como la suma del tiempo invertido en lamer / morder típicamente de 15 a 45 minutos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran sistémicamente en la punto de tiempo apropiado antes de la inyección de formalina. El análisis estadístico se realizó por la prueba t no pareada o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran actividades potentes en este modelo.
Ensayo de Unión de Dofetilida Humana Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG de humano y se hicieron crecer en el laboratorio. Las células recolectadas se suspendieron en 50 mM Tris-HC! (pH 7.4 a 4 °C) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 de mano colocado a máxima potencia durante 20 segundos en hielo. Los homogenatos se centrifugaron a 48,000 x g a 4 °C durante 20 minutos. Los gránulos se re-suspendieron entonces, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más en la misma forma. Los gránulos finales se re-suspendieron en un volumen apropiado de 50 mM Tris-HCI, 10 mM KCI, 1 mM MgCI2 (pH 7.4 a 4 °C), se homogeneizaron, se prepararon alícuotas y se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Se empleó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y el lector de placas ARVOsx (Wallac). Las pruebas de unión se llevaron a cabo en un volumen total de 30 microL en placas de 384 pozos. Se midió la actividad mediante PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnología de fluorescencia polarizada. Se incubaron 10 microL de compuestos de prueba con 10 microL de ligando de fluorescencia (6 n derivado de dofetilida etiquetado con Cy3B ) y 10 microL de homogenato de membrana (6 microg de proteína) por 120 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica mediante 10 microM E4031 a la concentración final.
Todos los compuestos probados de la invención muestran valores de IC50 más elevados en la unión de dofetilida humana que los valores de IC50 en la prueba FRET de Nav1.3 o Nav1.7. Los elevados valores de IC50 en actividades de unión de dofetilida humana llevaron a la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos.
Ensayo de Estabilidad Metabólica Vida Media en Microsomas de Hígado Humano (HLM) Se Incubaron compuestos de prueba (1 microM) con MgCI2 3.3 mM y 0.78 mg/mL de HLM (HL101) o 0.74 mg/mL de HLM (Gentest UltraPool 150) en regulador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4) a 37 °C en la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P450 y un grupo con P450. Solo se agregó NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. (También se utilizó sistema de generación de NADPH en lugar de NADPH). Se recolectó una alícuota de muestras del grupo con P450 en los puntos de tiempo 0, 10, 30 y 60 minutos, en donde el punto en el tiempo a los 0 minutos indicó el momento en él se agregó NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recolectó una alícuota de muestras del grupo sin P450 a los puntos de tiempo -10 y 65 minutos. Las alícuotas recolectadas se extrajeron con solución de acetonitrilo conteniendo un estándar interno. La proteína precipitada se centrifugó (2000 rpm, 15 minutos). Se midió la concentración del compuesto en el sobrenadante mediante el sistema LC/MS/MS.
Se obtuvo el valor de la vida media graficando el logaritmo natural de la proporción de área pico de los compuestos/estándar interno versus tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produjo la tasa de metabolismo (k). Esta fue convertida al valor de vida media usando la siguiente ecuación: Vida media = In 2/k.
Los compuestos de esta invención muestran estabilidad preferible, lo cual demuestra el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de Interacción Fármaco-Fármaco Este método involucra esencialmente la determinación del porcentaje de inhibición de la formación de metabolitos a partir de sondas (Tacrine (Sigma A3773-1G) 2 microM, Dextromethorphan (Sigma D-9684) 5 microM, Diclofenac (Sigma D-6899-10G) 5 microM, y Midazolam (ULTRAFINE UC-429) 2 microM) a 3 microM de cada compuesto.
Más específicamente, el ensayo se llevó a cabo como sigue: los compuestos (60 microM, 10 microL) fueron pre-incubados en 170 microL de mezcla que incluía 0.1 mg de proteína/mL de microsomas de hígado humano, regulador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4), 1 mM de MgCI2 y sondas como sustrato por 5 minutos. La reacción se inició agregando 20 microL de NADPH 10 mM (20 microL de sistema de generación de NADPH, el cual consistía en NADP+ 10 mM, 50 mM DL-ácido Isocítrico y 10 U/ml de Dehidrogenasa Isocítrica, también se utilizó) La placa de ensayo se incubó a 37 °C. Se agregó acetonitrilo a la solución de incubación en el momento apropiado (por ejemplo, a los 8 min.).
Se midió la concentración de metabolitos en el sobrenadante mediante el sistema LC/MS/MS. Se interpretó el grado de interacción fármaco sobre la base del % de generación de metabolitos en la presencia o ausencia del compuesto de prueba.
Los compuestos de esta invención muestran resultados preferibles, los cuales muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de Unión de Proteína de Plasma Se midió la unión de proteína de plasma del compuesto de prueba (1 microm) mediante el método de diálisis de equilibrio usando equipo de tipo placa de 96 pozos.
Membranas de celulosa regenerada HTD96a(marca registrada), (corte de peso molecular 12,000-14,000, 22 mm x 120 mm) se remojaron durante toda la noche en agua destilada, posteriormente durante 15 minutos en etanol al 30%, y finalmente durante 20 minutos en regulador de diálisis (solución salina regulada con fosfato de Dulbecco, pH 7.4). Se utilizó plasma congelado humano, ratas Sprague-Dawley, y perros Beagle. El equipo de diálisis se ensambló y se agregaron 150 microL de plasma fortificada con compuesto en un costado de cada pozo y 150 microL de regulador de diálisis al otro costado de cada pozo.
Después de 4 horas de incubación a 37 °C durante 150 rpm, se tomaron muestras mediante alícuotas de plasma y regulador. El compuesto en plasma y el regulador se extrajeron con 300 microL de acetonitrilo que contenía compuestos estándar internos para análisis. Se determinó la concentración del compuesto mediante análisis LC/ S/MS.
Se calculó la fracción del compuesto no unido mediante la siguiente ecuación (A) o (B): (A) fu = 1-{([plasma]eq - [regulador]eq) / ([plasmajeq)} en donde [plasmajeq y [regulador]eq son las concentraciones del compuesto en plasma y regulador, respectivamente.
(B) /»(%) = Cb / Cis,b , 4 x l0Q Cp / Cis, p x % en donde Cp es el área pico del compuesto en la muestra de plasma; Cis.p es el área pico de estándar interno en la muestra de plasma; Cb es el área pico del compuesto en la muestra de regulador; Cis.b es el área pico de estándar interno en la muestra de regulador; 4 y 4/3 es el recíproco de la velocidad de dilución en el plasma y el regulador, 15 respectivamente.
Los compuestos de esta invención muestran unión de proteína de plasma preferible, lo cual muestra el uso práctico anteriormente mencionado.
Estudio de Solubilidad Acuosa de Equilibrio La solución de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada compuesto se surtió en cada pozo de la placa de fondo de vidrio de 96 pozos. Se agregó solución reguladora de fosfato de potasio (50 mM, 198 microL, pH 6.5) a cada pozo, y la mezcla se incubó a 37 °C con agitación rotativa durante 24 horas. Después de centrifugar a 2000 g durante 5 minutos, el sobrenadante se filtró a través de la membrana de policarbonato ¡so-pore. Se determinó la concentración de la muestra mediante un método HPLC de gradiente general (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122.) Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitándose a patentes, solicitudes de patente y artículos de revistas, citados en esta solicitud son incorporadas cada uno a la presente como referencia y en su totalidad. Si bien la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a las modalidades descritas, aquellos capacitados en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención.
Deberá entenderse que varias modificaciones puede hacerse sin apartarse del espíritu de la invención. En consecuencia, la invención está limitada únicamente por las siguientes reivindicaciones.
Aplicación Industrial Los derivados de amida de la presente invención son útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo incluye dolor post-quirúrgico, y los tipos mixtos de dolor que implica las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, sistema músculo-esquelético, la columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y sistema nervioso central, incluyendo dolor de cáncer, dolor de espalda, dolor orofacial y dolor inducida por la quimioterapia.

Claims (15)

  1. Resivindicaciones 1. Un compuesto de la siguiente formula (I): en donde: A es arilo; B se selecciona del grupo que consiste en un enlace químico, -CH=CH-, -alquileno Ci-6-, -cicloalquileno C3-7-, -O-alquileno d-ß-, -alquileno C-i-6-NR7-, -NR7-, y -alquileno C-i-e-O-; W es hidrógeno, o alquilo C^; Z es un átomo de nitrógeno o CH; R1 es un sustituyente fluorado; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -Op-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(0)2-NR8R9, (12) -NR8-S(0)2R9, (13) -S(0)i-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; En donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C-i-6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (6) -O-alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo d-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es 0 o 1; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo d-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo d-6, -cicloalquilo C3.7, y -O-cicloalquilo C3-7; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oralquilo d-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) -Orperfluoroalquilo(C1-3), (6) -(C=0)m-Or cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (7) -(C=0)m-??-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (8) -(C=0)m-??-fenilo o -(C=0)m-Oi-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (9) -(C=0)m-Oi-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (10) -(C=0)-N R8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR6R9, (13) -S(0)t-R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde I es 0 o 1 y m es O o l ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Oí- o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Oi-; R8 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo d-e, cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3_7; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (6) -O-alquilo d-e, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo Ci-6, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C -6, (7) -O(C=O)-alquil0 C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) grupo heterocíclico, y (11) -CN; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 2. El compuesto descrito en la reivindicación 1 , en donde B es un enlace químico; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Un compuesto de la siguiente fórmula (II) en donde: X es un átomo de nitrógeno, o CH; Y es un átomo de nitrógeno, o CH; Z es un átomo de nitrógeno, o CH; W es hidrógeno, o alquilo Ci-ß; R1 es un sustituyente fluorado que se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -CF3, -CHFZ, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-difluoropiperidino, y (4-fluorobencil)oxi; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicioalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) -NR8-S(0)2R9, (13) -S(0)t-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es 0 o 1; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C -6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo C1..6; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es 0 o 1; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2_6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci_6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3-7; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oi-alquilo d-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (5) -Oi-perfluoroalquilo(Ci-3), (6) -(C=0)m-Or cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (7) -(C=0)m-Oi-alquenilo C2- , en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (8) -(C=0)m-??-fenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naflilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (9) -(C=0)m-0|-grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (10) -(C=0)-NR8R9, (11 ) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(0)rR8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (1 5) -CN, y (16) -NOz; en donde l es O o l y m es O o l ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Oí- o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Oi-; R8 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo C -6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o arilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, y -O-cicloalquilo C3-7; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1 -6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 0, (5) cicloalquilo C3_6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, (6) -O-alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R10; R 0 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo Ci-6, (7) -0(C=0)-alquilo Ci-6> (8) -NH-alquilo Ci-6, (9) fenilo, (10) grupo heterocíclico, y (11 ) -CN; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 4. El compuesto descrito en la reivindicación 3, en donde Z es CH; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, OCH2C(CH3)F2, -CH2CH2CF3, -OCF2CHF2l -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, OCH2CF2CHF2 y -OCH2CF3; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) metilo, y (4) metoxi; p es 1 ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; W es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 6. El compuesto como se describió en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5, el cual se selecciona de: N-((2-acetamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-benzamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-t fluoroetoxi)nicotinamida; 5-metil-N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-cloro-N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-((2-isobutiramidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 2-metoxi-N-((2-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-metil-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-¡l)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-cloro-N-((2-metil-6-propionam¡dopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-fluoro-N-((2-met¡l-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-(ciclopropanocarboxamido)pindin-4-il)metN)-6-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)nicotinamida; 4- metil-N-((2-metil-6-propionamidop¡rid¡n-4-il)metil)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)nicot¡namida; 2-metox¡-N-((2-metil-6-propionamidop¡ridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-((2-prop¡onamidop¡ridiri-4-il)nriet¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)picol¡nam¡da; N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinanriida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicot¡namida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinarnida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5- metil-N-(1-(2-propionarnidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetarnido-6-mettlpindin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinanriida; N-(1-(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpinmidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpinmidin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5-metil-N-(1 -(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetam¡do-6-met¡lpir¡din-4-¡l)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicot¡narriida; N-(1 -(2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinarriida; N-(1 -(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-(trifluorornetoxi)benzamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1 -(2-acetamido-6-rnetilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinarriida; 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiranriidopiridin-4-il)etil)-5-rTietilnicotinamida; N-(1 -(2-isobutirarnidopindin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-nrietil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-N)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1 -(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(4-(1-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetarnido)etil)piridin-2-il)isobutiramicla; N-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamido)etil)piridin-2-i!)isobutiramida; N-(4-(1-(2-(2-(trifluorometil)fenoxi)acetamido)etil)pindin-2-ii)isobutiramida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(4-(1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; 5-cloro-N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)pindin-4-il)etil)-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinannida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-(1 , 1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamido)etil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida; N-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamido)etil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)pindin-4-il)etil)-2-(1 , 1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolina-6-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-(2,2,2-tnfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2, 3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; N-(1-(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; 5-cloro-N-(1 -(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 5- fluoro-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 6- (2,2-difluoroetoxi)-5-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; 2-metoxi-N-(1 -(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; 4- (perfluoroetoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)benzamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-propionam¡dop¡r¡d¡n-4-il)et¡l)-4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzam¡da; 5- met¡l-N-(1-(2-propionam¡dopiridin-4-il)et¡l)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; 6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)benzarnida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamida N-(1-(2-(3-metilbutanam¡do)piridin-4-¡l)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)n¡cot¡nam¡da; 2-fluoro-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpirimidin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2- metoxi-N-(1 -(6-metil-2-propionamidopirimidin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-il)etil)-2-nrietoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpinmidin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propanamida; 6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,3>3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindazina 3- carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3 carboxamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3- carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxam¡do)p¡r¡din-4-il)et¡l)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxam¡da; N-(1-(2-¡sobutiram¡dopirid¡n-4-¡l)etil)-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡r¡dazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-¡l)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)picolinam¡da; N-(1-(2-isobut¡ram¡dop¡r¡mid¡n-4-¡l)et¡l)-2-metox¡-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)nicot¡namida; N-(1-(2-(ciclobutanocarboxamido)pirid¡n-4-il)et¡l)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)nicotinamida; N-(1-(2-acr¡lam¡dop¡rid¡n-4-il)etil)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-¡sobutiram¡dopir¡d¡n-4-il)etil)-4-(3,3,3-tnfluoropropoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilp¡ridin-4-il)etil)-4-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)benzam¡da; N-(1-(2-acetamido-6-metilp¡rid¡n-4-il)etil)-3-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)benzamida; N-(1-(2-acetam¡do-6-metilpiridin-4-¡l)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)-6-met¡lp¡r¡din-4-il)et¡l)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridaz¡na-3-carboxam¡da; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiram¡dopir¡d¡n-4-il)etil)-3-met¡l-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzam¡da; N-(1-(2-acetam¡do-6-metilp¡rid¡n-4-il)etil)-3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)benzamida; 5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)picolinamida; N-(1-(2-(c¡clopropanocarboxamido)p¡ridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropox¡)p¡col¡namida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpir¡din-4-¡l)et¡l)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropox¡)picolinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-¡l)et¡l)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)p¡col¡namida; N-(1-(2-(c¡clopropanocarboxamído)p¡r¡din-4-il)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡colinam¡da; N-(1-(2-acetam¡do-6-metilpiridin-4-¡l)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclobutanocarboxamido)piriclin-4-il)etil)-5-(2,2>2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acnlamidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclohexanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-pivalamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-butiramidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(4-(1-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)etil)pindin-2-il)isobutiramida; N-(4-(1-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)isobutiramida; N-(6-metil-4-(1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ureido)etil)piridin-2-il)acetamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)nicotinamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-¡l)et¡l)-2-metox¡-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinamida; 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxinicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol- 3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopindin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2l2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinam¡da; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-{1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-tnfluoropropoxi)nicotinamida; N-{1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-{1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-{1 -(2-isobutiramido-6-metilpindin-4-il)etil)-5-metil-6-{2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxinicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzai7iida; 2-fluoro-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzam¡da; 3- cloro-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)eti!)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; 4- (2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzarriida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etN)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-meti!piridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(4-metoxipiperidin-1 -il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-rrietoxipipendin-1-il)-6-(2,2>2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetam¡do-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l)-2-(2,2-d¡fluoroetox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometil)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-N)etil)-2-(4-fluorofenoxi)-6-(2,2,2-trif I uoroetoxi ) n i cotí n a m i d a ; 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-meti!piridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanecarboxamido)-6-metoxipiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metoxipiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopindin-4-N)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamicia; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpindin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-morfolino-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpindin-4-il)etil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2- (2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida; 3- cloro-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 3-cloro-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-cloro-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1 -(2-acetam¡do-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidrox¡-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(2,2I2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpirid¡n-4-il)et¡l)-2-(4-fluorofenil)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-¡sobutiramidopindin-4-il)etil)-2-(3-metoxipropox¡)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)nicotinamida; N-(1-(2-¡sobut¡ramido-6-metilp¡rid¡n-4-¡l)etil)-2-(3-metoxipropox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)nicotinamida; N-(1-(2-acetam¡do-6-met¡lp¡ridin-4-¡l)et¡l)-2-(3-metoxipropox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)n¡cotinamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidrox¡-2-metilpropanamido)-6-met¡lpindin-4-¡l)etil)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)benzam¡da; N-(1-(2-isobut¡ramido-6-metilp¡rid¡n-4-¡l)et¡l)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡dazina-3-carboxamida; N-(1-(2-¡sobut¡ramidop¡rid¡n-4-¡l)etil)-2-(2-(2-oxop¡rrol¡din-1-il)etox¡)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)n¡cot¡namida; N-(1-(2-isobut¡ramido-6-metilpiridin-4-il)et¡l)-2-(2-(2-oxop¡rrolidin-1-¡l)etox¡)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)n¡cot¡namida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-1-metil-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-(1-(2-¡sobutiramido-6-metilp¡ridin-4-¡l)etil)-1-met¡l-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -metil-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-N-(1 -(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilp¡rid¡n-4-¡l)etil)-2-metox¡-4-(trifluorometox¡)benzam¡da; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-¡sobutiram¡do-6-met¡lpirid¡n-4-il)et¡l)-2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzam¡da; N-(1-(2-acetamido-6-met¡lp¡ridin-4-¡l)etil)-2-hidroxi-4-(tr¡fluorometoxi)benzannida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 2-hidrox¡-N-(1-(2-¡sobut¡ramido-6-met¡lp¡ndin-4-¡l)etil)-4-(tnfluorometoxi)benzam¡da; N-(1-(2-isobut¡ram¡dopirid¡n-4-il)et¡l)-2-(2-morfol¡noetoxi)-6-(2,2,2-trif I uo roetoxi ) n i cotí n a m i d a ; N-(1-(2-¡sobutiramido-6-metilp¡rid¡n-4-il)etil)-2-(2-morfolinoetox¡)-6-(2,2,2-trif I uoroetoxi ) n i cotí n a m id a ; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-fluoro-4-(tnfluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; 4- metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinarriida; 5- metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopindin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotinamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-rrietilpiriclin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpindin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-{2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metil-4-(trifluorometoxi)benzarriida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)isoquinolina-4-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotinamida; N-(1-{2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; 5-cloro-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; 5- cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotinamida; 6- ((4-fluorobencil)oxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotinamida; 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etii)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)-5-rrietilnicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicoiinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida; 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)- H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; 6-((4-fluorobenc¡l)ox¡)-N-(1-(2-isobutiram¡dopir¡d¡n-4-il)etil)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetarnidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3l3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-2-(4-fluorofenoxi)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picoNnamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-¡sobutiram¡dopirid¡n-4-¡l)et¡l)-5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridaz¡na-3-carboxam¡da; N-(1-(2-¡sobutiramido-6-metilp¡r¡din-4-¡l)et¡l)-5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridaz¡na-3-carboxam¡da; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpicolinamida; 5-((4-fluorobenzil)oxi)-N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinamida; N-(1 -(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)et¡l)-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinamida; 5-(2)2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-metilpicolinamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2- (trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2- (trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzamida; 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; 4- (2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-nnetilpindin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzamida; 3-cloro-4-(2,2-difluoropropox¡)-N-(1-(2-isobut¡ramidopiridin-4-il)et¡l)benzam¡da; y 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)benzamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 7. El compuesto como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el cual se selecciona de: 5- metil-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 2-metoxi-N-((2-metil-6-propionamidopiridin-4-il)met¡l)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinarnida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramidopindin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-4-(perfluoroetoxi)benzamida; 2-hidroxi-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)benzamida; 2-(2,2-difluoroetoxi)-N-(1-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-2-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(1-(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piriclazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)picolinamida; 5-metil-N-(1-(2-propionamidopiridin-4-il)etil)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopindin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]irnidazol-2-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotinamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopindin-4-il)etil)-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamido-6-metilpiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-isobut¡ramido-6-metilpir¡din-4-¡l)etil)-5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinamida; 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1-(2-isobutiramidopiridin-4-il)etil)-4-rrietilpicolinarriida; N-(1-(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-5-metil-6-(2-(trifluorometoxi)etoxi)nicotinamida; N-(1 -(2-acetamidopiridin-4-il)etil)-4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzamida; y 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-(1 -(2-isobutiramido-6-metilpiridin-4-il)etil)-3-metilbenzamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador farmacéuticamente aceptable. 9. La composición farmacéutica como se describió en la reivindicación 8, la cual comprende además otro agente farmacológicamente activo. 10. Un método para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados bloqueadores del canal TTX-S, en un animal, incluyendo un ser humano, el cual comprende la administración, al animal que requiere dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 11. Un método como se describió en la reivindicación 10, en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en dolor; dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza por tensión y cefalea en brotes, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desorden del humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia pos herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, crisis epiléptica, causalgia, y dolor quimio-inducido; y combinaciones de éstos. 12. El uso de un compuesto como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, profármaco, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados bloqueadores del canal TTX-S. 13. El uso como se describió en la reivindicación 12, en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en dolor; dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza por tensión y cefalea en brotes, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desorden del humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia pos herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, crisis epiléptica, causalgia, y dolor quimio-inducido; y combinaciones de éstos. 14. Un compuesto como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para usarse en el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados bloqueadores del canal TTX-S. 15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende el mezclar un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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