BR112021008995A2 - derivados heterocíclicos como bloqueadores de nav1.7 e nav1.8 - Google Patents

Abstract

DERIVADOS HETEROCÍCLICOS COMO BLOQUEADORES DE NAV1.7 e NAV1.8. A presente invenção se refere a derivados heterocíclicos que têm atividades de bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem como os canais Nav1.7 e Nav1.8, e que são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças nas quais os canais de sódio dependentes de voltagem estão envolvidos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e ao uso desses compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças nas quais canais de sódio dependentes de voltagem estão envolvidos.

Description

DERIVADOS HETEROCÍCLICOS COMO BLOQUEADORES DE NAV1.7 e NAV1.8 Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos que são bloqueadores do canal de sódio e têm várias aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento da dor. Fundamentos

[0002] Os derivados heterocíclicos da presente invenção são bloqueadores do canal de sódio e têm várias aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento da dor. Mais particularmente, os derivados heterocíclicos da invenção são moduladores de ambos os canais Nav1.7 e Nav1.8. Na discussão que se segue, a invenção é exemplificada por referência à inibição do canal Nav1.7 e Nav1.8. Eles mostram a afinidade para o canal Nav1.7 e Nav1.8 que é significativamente maior do que sua afinidade para o canal Nav1.5. Os derivados heterocíclicos da invenção mostram boa seletividade para o canal Nav1.7 e Nav1.8 em comparação com o canal Nav1.5.

[0003] Os canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs, Nav1.x) têm papel crucial na iniciação e propagação de potenciais de ação em tecidos excitáveis. Os VGSCs são proteínas integrais da membrana plasmática compostas por uma grande subunidade alfa e uma ou mais subunidades beta menores. Em humanos, nove subunidades alfa (Nav1.1- Nav1.9) foram identificadas com propriedades biofísicas e perfis de expressão distintos. Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 são expressos predominantemente no sistema nervoso periférico (NPL1). As características biofísicas do Nav1.7 propõem um papel na iniciação dos potenciais de ação, enquanto o Nav1.8 é um dos principais contribuintes para o movimento ascendente dos potenciais de ação. O Nav1.9 cria uma corrente persistente que está envolvida na configuração do potencial de membrana em repouso.

[0004] Nav1.7 é altamente expresso em neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG), bem como em neurônios simpáticos, e sua expressão se estende ao terminal axonal central e periférico. Nav1.7 é regulado positivamente em modelos pré-clínicos de dor inflamatória e neuropática, incluindo neuropatia diabética (NPL 2 e NPL 3). O papel do Nav1.7 na dor foi confirmado em estudos de eliminação. Em um rato de nocaute de Nav1.7 condicional, que Nav1.7 é seletivamente nocaute em neurônios sensoriais positivos de Nav1.8, respostas de dor inflamatória evocadas por arranjos de estímulos, como formalina, adjuvante completo de Freund (CFA) ou fator de crescimento de nervo (NGF), foram reduzidas ou abolidas. No entanto, a dor neuropática desenvolveu-se normalmente (NPL 4 e NPL 5). Uma ablação condicional de Nav1.7 em neurônios sensoriais e simpáticos ou a deleção global de Nav1.7 recapitulou o fenótipo livre de dor visto em pacientes com insensibilidade congênita à dor associada à canalopatia (CIP), abolindo a dor inflamatória ou neuropática sem causar qualquer disfunção autonômica anormal (NPL 5 e NPL 6).

[0005] Em humanos, as mutações em SCN9A, que codifica Nav1.7, estão associadas a três distúrbios de dor; eritromelalgia hereditária (IEM), distúrbio de dor extrema paroxística (PEPD) e insensibilidade congênita à dor associada à canalopatia (CIP). Mutações de ganho de função, aumentando a atividade do canal e aumentando a excitabilidade dos neurônios DRG, produzem síndromes de dor severa: eritromelalgia hereditária (IEM) ou distúrbio de dor extrema paroxística (PEPD). Em contraste, mutações de perda de função, causando uma perda completa de Nav1.7 funcional por truncamento de canal, falha de splicing ou tráfego defeituoso, levam à incapacidade de sentir dor: insensibilidade congênita à dor associada a canalopatia (CIP) (NPL 7)

[0006] Nav1.8 é altamente expresso em neurônios DRG de fibra C pequena não mielinizada e fibra A-delta finamente mielinizada e seu nível de expressão é significativamente elevado na condição inflamatória (NPL

8). Várias linhas de evidências indicaram que Nav1.8 carrega a maior parte da corrente de sódio subjacente ao movimento ascendente do potencial de ação em neurônios nociceptivos. O rato de nocaute Global Nav1.8 demonstrou a redução nas respostas de dor a estímulos frios e pressão mecânica, mas normalmente desenvolve dor neuropática (NPL 9 e NPL 10). Estudos de nocaute usando Nav1.8 antissenso ou siRNA, no entanto, sugeriram o envolvimento de Nav1.8 na dor neuropática e na dor inflamatória (NPL 11 e NPL 12). Em humanos, as mutações de ganho de função em SCN10A, que codificam Nav1.8, foram recentemente identificadas em pacientes com neuropatia de fibras pequenas (SFN) que não carregavam mutações em Nav1.7 (NPL 6 e NPL 13). Um anticorpo monoclonal que tem como alvo um sensor de voltagem do canal Nav1.7 para alívio da dor e coceira é descrito. (NPL 14).

[0007] Clinicamente, bloqueadores de canais de sódio dependentes de voltagem (por exemplo, lidocaína, halotano) têm sido usados no tratamento da dor, mas sua utilidade é muitas vezes limitada pela eficácia incompleta devido à baixa potência e por efeitos colaterais indesejados devido a não-subtipo seletivo, especialmente contra Nav1.5 (por exemplo, arritmia cardíaca). Nav1.7 e Nav1.8 são co-expressos no sistema nervoso periférico e transduzem sinais dolorosos funcionando em conjunto, com Nav1.7 atuando como corrente de limiar e com Nav1.8 produzindo a maior parte da corrente de sódio subjacente ao movimento ascendente do potencial de ação durante disparos repetitivos. Portanto, o bloqueador do canal de sódio com maior afinidade para Nav1.7 e Nav1.8 do que para Nav1.5 pode oferecer um perfil clínico mais favorável do que os fármacos existentes. Lista de Citações Literatura Não Patentária

{NPL 1} Cummins T R, et al. Pain 2007; 131:243-257 {NPL 2} Dib-Hajj S D, et al. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 49-62 {NPL 3} Hong S, et al. Journal of Biological Chemistry. 2004; 279: 29341-29350 {NPL 4} Massar M A, et al. PNAS 2004; 101: 12706-12711 {NPL 5} Minett M S, et al. Cell Report 2014; 6: 301-312 {NPL 6} Gingras J, et al. PLOS ONE 2014; 9: e105895 {NPL 7} Waxman S G, et al. Lancet Neurol 2014; 13: 1152-1160 {NPL 8} Coggeshal R E, et al. Neuroscience Letters 2004; 355: 45-48 {NPL 9} Akopian A N, et al. Nat Neurosci 1999; 2: 541-548 {NPL 10} Kerr B J. et al. Neuroreport 2001; 12: 3077-3080 {NPL 11} Joshi S K. et al. Pain 2006; 123: 75-82 {NPL 12} Dong X W. et al. Neuroscience 2007; 146: 812-821 {NPL 13} Faber C G, et al. PNAS 2012; 109: 19444-19449 {NPL 14} Lee J H, et al. Cell. 2014; 157, 1393-1404 Sumário da Invenção Problema Técnico

[0008] É um objetivo da invenção fornecer novos bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 que são bons candidatos a fármacos. Os compostos preferenciais ligam-se potentemente aos canais Nav1.7 e Nav1.8 enquanto mostram pouca afinidade para outros canais de sódio, particularmente o canal Nav1.5. Eles possuem propriedades farmacocinéticas favoráveis, como absorção, distribuição, metabolismo e excreção, para o tratamento de uma condição ou distúrbio em que os bloqueadores dos canais Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos. Eles não são tóxicos e apresentam poucos efeitos colaterais. Além disso, o fármaco candidato ideal irá existir em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulada.

[0009] Em particular, os derivados heterocíclicos da presente invenção são seletivos para os canais Nav1.7 e Nav1.8 sobre o canal Nav1.5, levando a melhorias no perfil de efeitos colaterais.

[0010] Os derivados heterocíclicos da presente invenção são, portanto, úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva incluindo dor pós-cirúrgica e tipos de dor mista envolvendo as vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema músculo-esquelético, coluna, sistema urogenital, sistema cardiovascular e SNC (sistema nervoso central), incluindo dor oncológica, dor nas costas, dor orofacial e dor induzida por quimioterapia.

[0011] Outras condições que podem ser tratadas com os derivados heterocíclicos da presente invenção incluem prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo e causalgia.

[0012] Os compostos mostram atividades contra os canais Nav1.7 e Nav1.8. Além disso, eles mostram seletividade para os canais Nav1.7 e Nav1.8 em comparação com o canal Nav1.5. Solução para o Problema

[0013] Para o tratamento de uma condição ou distúrbio em que os bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, em relação a outros compostos divulgados na técnica, os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade; absorção, distribuição, metabolismo e excreção favoráveis; solubilidade favorável; ligação favorável às proteínas plasmáticas; menor interação fármaco-fármaco; redução da atividade inibitória no canal HERG; e/ou prolongamento QT reduzido.

[0014] Esta invenção fornece:

[1] um composto da seguinte fórmula (I): {Quím. 1} em que: A é aril ou heteroaril; preferencialmente A é selecionado a partir do grupo que consiste em: fenil, piridil, pirimidil, pirazil, quinolil, isoquinolil ou naftil; mais preferencialmente A é fenil ou piridil; mais preferencialmente A é piridil; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquil, -O-C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi C1-6 alquil, C1-6 alcoxi C1-6 alcoxi, -SF5, -SCF3, e fluorobenziloxi; em que o C1-6 alquil, o-O-C1-6 alquil, o C1-6 alcoxi C1-6 alquil, ou o C1-6 alcoxi C1-6 alcoxi é não substituído ou substituído com um ou mais flúores; preferencialmente R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil fluorobenziloxi; maispreferencialmente R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, -OCF3, -

OCH2CF3, e fluorobenziloxi; ainda mais preferencialmente R1 é -CF3 ou - OCF3; mais preferencialmente R1 é -CF3; R2é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (6) C2-6 alquenil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-CN, e(9)-(C=O)-NR6R7, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C2-6 alquenil ou C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogéneo e hidroxilo; preferencialmente R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (8)-CN; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; preferencialmente p é 0 ou 1; quando p é dois ou mais, cada R2 é igual ou diferente; R1 e R2 podem ser substituídos em qualquer lugar no anel A; n é 1, 2, 3, ou 4; preferencialmente, n é 1, 2 ou 3; Z é CH, CR3, ou N; preferencialmente Z é CH ou N; R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (2) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil e (5)-O-C1-6 alquil; preferencialmente R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio ou (4) C1-6 alquil; q é 0, 1, 2 ou 3; quando q é dois ou mais, cada R3 é igual ou diferente; preferencialmente q é 0 ou 1; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:

(3) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C2-6 alquenil, (4) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil, o C2-6 alquenil, ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados formam o grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, e C3-7 cicloalquil, e (5) aril que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, e -O-C3-7 cicloalquil; preferencialmente R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (2) C1-6 alquil e (4) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados da forma o grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, e C3-7 cicloalquil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (4) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (6) C1-6 alcoxi C1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, e o C1-6 alcoxi C1-6 alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; preferencialmente, R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; R5c é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquil;

R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil e (3) C1-6 alcoxi C1-6 alquil, em que o C1-6 alquil ou o C1-6 alcoxi C1-6 alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R6pode formar um anel de 4 a 7 membros com R7 que pode conter 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, {0001}

[2] o composto descrito em [1] em que: A é fenil, piridil, pirimidil, pirazil, quinolil, isoquinolil ou naftil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (5) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[3] um composto da seguinte fórmula (II): {Quím. 2}

em que: W é CH, CR2 ou N; preferencialmente W é CH ou N; mais preferencialmente W é N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, - OCF3, -OCH2CF3, e fluorobenziloxi; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (6)-CN; n é 1, 2 ou 3; Z é CH, CR3, ou N; R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (6) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil e (5)-O-C1-6 alquil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) C1-6 alquil e (2) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, e C3-7cicloalquil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (7) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil;

R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; R5c é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquil; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[4] um composto da seguinte fórmula (III): {Quím. 3} em que: W é CH ou N; R1 é -CF3 ou -OCF3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (6)-CN; n é 1, 2 ou 3; Z é CH ou N; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (8) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil e (5)-O-C1-6 alquil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) C1-6 alquil e (2) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; R5c é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquil; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[5] o composto descrito em [4] em que: W é N; R1 é -CF3; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[6] um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; 2-acetamido--N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)- 6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-propionamido-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-metil-6-propionamido-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin- 3-il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;

(R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; N-((3R*,4R*)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin- 3-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida; 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin- 3-il)isonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; N-((3R,5S)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina- 4-carboxamida; (R)-2-propionamido-N-(1-(6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; N-((3R*,4R*)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin- 3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida;

2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-6- metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-6-metilisonicotinamida;

(R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-etoxi-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 3-il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-N-(1-(3-metil-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-6-meti-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida;

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; N-((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropiperidin-3- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; N-((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropiperidin-3- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-2-butiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- pivalamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)pirrolidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(fluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(7-(trifluorometil)quinolin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(7-(trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramidoisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)-2-metil- 6-propionamidoisonicotinamida;

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-2-butiramido-N-(1-(3--cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2fluoro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;

(R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(2cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-6- metilisonicotinamida; e (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,{0002}

[7] o composto conforme descrito em [6] que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; 2-acetamido--N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-propionamido-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida;

2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin- 3-il)isonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-6- metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-6-meti-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-butiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(fluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;

(R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; e (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[8] uma composição farmacêutica, em que compreende um composto ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer um dos [1] a [7], e um transportador farmaceuticamente aceitável,

[9] uma composição farmacêutica, conforme descrito em [8], compreendendo, adicionalmente, outro agente farmacologicamente ativo,

[10] um método para o tratamento de uma condição ou distúrbio em que os bloqueadores dos canais Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, em um animal, incluindo um humano, que compreende a administração ao animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer um de [1] a [7],

[11] o método descrito em [10], em que a referida condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite,

enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo, causalgia e dor induzida por quimioterapia; e suas combinações,

[12] um uso de um composto descrito em qualquer um de [1] a [7] ou um sal, profármaco, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo em que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio em que Nav1.7 e Nav1.8 bloqueadores de canal estão envolvidos,

[13] o uso descrito em [12], em que a referida condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-

cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbio convulsivo, causalgia e dor induzida por quimioterapia; e suas combinações,

[14] um composto descrito em qualquer um de [1] a [7] ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio em que os bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, e

[15] um processo para preparação de uma composição farmacêutica, que compreende misturar um composto ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer um de [1] a [7], e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0015] Os derivados heterocíclicos da presente invenção são bloqueadores do canal de sódio e têm várias aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento da dor.

[0016] Mais particularmente, os derivados heterocíclicos da invenção são bloqueadores de canais Nav1.7 e Nav1.8 seletivos. Na discussão que se segue, a invenção é exemplificada por referência à inibição do canal Nav1.7 e Nav1.8.

[0017] Eles mostram a afinidade para o canal Nav1.7 e Nav1.8 que é significativamente maior do que sua afinidade para o canal Nav1.5.

[0018] Os derivados heterocíclicos da invenção mostram boa seletividade para os canais Nav1.7 e Nav1.8 em comparação com o canal Nav1.5.

[0019] Em particular, os derivados heterocíclicos da presente invenção são seletivos para os canais Nav1.7 e Nav1.8 sobre o canal Nav1.5, levando a melhorias no perfil de efeitos colaterais.

[0020] Os derivados heterocíclicos da presente invenção são, portanto, úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios,

particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva incluindo dor pós-cirúrgica e tipos de dor mista envolvendo as vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema músculo-esquelético, coluna, sistema urogenital, sistema cardiovascular e SNC, incluindo dor oncológica, dor nas costas, dor orofacial e dor induzida por quimioterapia.

[0021] Outras condições que podem ser tratadas com os derivados heterocíclicos da presente invenção incluem prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo e causalgia.

[0022] Conforme ilustrado nas fórmulas anteriores (I), (II) e (III), a presente invenção é caracterizada por uma fração heterocíclica na parte do meio. INCYTE CORPORATION e BAYER CROPSCIENCE GMBH divulgam os compostos com a fração heterocíclica na parte do meio em WO2006/020598 e WO2003/028459, respectivamente. Pensa-se que os compostos mais próximos são um composto do exemplo n.º 182 no documento WO2006/020598 e um composto do exemplo n.º 79 no documento WO2003/028459. O documento WO2006/020598 divulga a atividade da 11-beta hidroxil esteroide desidrogenase tipo 1 (11betaHSD1)

ou receptor mineralocorticoide (MR). WO2003/028459 divulgou a atividade de pesticidas. Eles não divulgam as atividades do Nav1.7 nem do Nav1.8.

[0023] Além disso, os compostos com frações terminais semelhantes do lado direito e esquerdo são divulgados na literatura, tais como WO2015/069593 e WO2012/053186. No entanto, compostos com heterociclos como piperidina, pirrolidina e azetidina na parte do meio nunca são divulgados ou sugeridos nas ditas literaturas.

[0024] Exemplos de condições ou distúrbios mediados pelos canais Nav1.7 e Nav1.8 incluem, mas não estão limitados a, doenças relacionadas aos canais Nav1.7 e Nav1.8. Os compostos da presente invenção mostram a atividade de bloqueio dos canais Nav1.7 e Nav1.8. Os compostos da presente invenção podem apresentar menos toxicidade; absorção, distribuição, metabolismo e excreção favoráveis; solubilidade favorável; afinidade de ligação a proteínas favorável diferente dos canais Nav1.7 e Nav1.8; menor interação fármaco-fármaco; redução da atividade inibitória no canal HERG; e/ou prolongamento QT reduzido. Descrição de Modalidades

[0025] Como apreciado por aqueles versados na técnica, "halogênio" ou "halo", como usado neste documento, destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Da mesma forma, 1-6, como em C1-6, é definido para identificar o número como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. De acordo com a definição, por exemplo, C1-6, como em C1-6 alquil, é definido para identificar o grupo alquil como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Da mesma forma, C2- 6 alquenil é definido para identificar o grupo alquenil como tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Um grupo que é designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com múltiplos números de tais substituintes.

[0026] O termo "alquil", tal como aqui utilizado, significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, 2-propil, butil (incluindo todas as formas isoméricas), pentil (incluindo todas as formas isoméricas) e semelhantes.

[0027] O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, significa um -O- alquil tal como, mas não limitado a, metoxi, etoxi, propoxil, 2-propoxil, butoxi (incluindo todas as formas isoméricas) e semelhantes.

[0028] O termo "alquenil", tal como aqui utilizado, significa um radical de hidrocarboneto tendo pelo menos uma ligação dupla, que pode estar em um arranjo E- ou Z-, incluindo, mas não se limitando a, etenil, propenil, 1-butenil, 2 -butenil e semelhantes.

[0029] O termo "cicloalquil", tal como aqui utilizado, significa um anel mono-, bi- ou tricíclico, tal como, mas não limitado a, grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbornil, adamantil e semelhantes.

[0030] O termo "aril", como aqui utilizado, significa anel insaturado ou parcialmente saturado mono- ou bicíclico de 5-15 membros que consiste em átomos de carbono. Exemplos de tal aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,2- dihidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ciclohexenil, ciclopentenil, (1S, 4S)- biciclo [2.2.2] oct-2-enil e (1R, 4S)-biciclo [2.2.1] hept-2-enil e semelhantes.

[0031] O termo "heteroaril", tal como aqui utilizado, significa anel insaturado e parcialmente saturado mono- ou bicíclico de 5-15 membros, de preferência anel de 5-10 membros, que pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de O, N e S.

[0032] Exemplos de tal heteroaril incluem, mas não estão limitados a, tiofenil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, pirazil, tetrazolil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzotriazolil, indolil, indazolil, benzoimidazolil, pirrolopiridil, pirrolopirimidinil, pirazolopiridil,

pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, furopiridil, benzoisoxazolil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, imidazopirimidinil, quinolil, isoquinolil, quinoxalil, quinazolinil, ftalazinil, quinoxalinil, naftiridinil, piridopirimidinil, N- óxidos destes e S-óxidos destes, e semelhantes.

[0033] O termo "tratar" ou "tratamento", conforme usado neste documento, inclui proibir, restringir, retardar, parar ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma ou distúrbio existente. Conforme usado neste documento, o termo "prevenindo" ou "prevenir" inclui proibir, restringir ou inibir a incidência ou ocorrência de um sintoma ou distúrbio.

[0034] Como usado neste documento, o artigo "um" ou "uma" refere-se tanto a forma singular quanto plural do objeto ao qual se refere, a menos que indicado o contrário.

[0035] Estão incluídos no escopo dos "compostos da invenção" todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I), (II), e (III).

[0036] Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) podem formar sais de adição de ácido dos mesmos. Será apreciado que para uso na medicina, os sais dos compostos de fórmula (I), (II), (III) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, mas não limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, mas não limitados a, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Alguns dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu escopo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas. Além disso, certos compostos contendo uma função ácida, como um carboxi, podem ser isolados na forma de seu sal inorgânico em que o contra-íon pode ser selecionado de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como de orgânico bases, tais como colina, arginina, benzatina, dietilamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, 2-amino-2-metilpropan-1-ol, benetamina, terc- butilamina, epolamina, etilenodiamina, hidrabamina, morfolina, piperazina, procaína, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, triisopropanolamina e trometamina.

[0037] Também são englobados no escopo da invenção assim chamados "profármacos" dos compostos de fórmulas (I), (II) e (III). Deste modo, certos derivados de compostos de fórmulas (I), (II) e (III) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmulas (I), (II) e (III) com a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "profármacos". Mais informações sobre o uso de profármacos podem ser encontradas em Pro- drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, Associação Farmacêutica Americana).

[0038] O termo "animal", como usado neste documento, inclui um sujeito mamífero ou um sujeito não mamífero. Exemplos de sujeitos mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, humanos, roedores, animais de companhia, rebanhos e primatas. Roedores adequados podem incluir, mas não estão limitados a, camundongos, ratos, hamsters, gerbos e porquinhos da índia. Animais de companhia adequados podem incluir, mas não estão limitados a, gatos, cachorros, coelhos e furões. Rebanhos adequados podem incluir, mas não são limitados a, cavalos, cabras, ovelhas, suínos, gados, lhamas e alpacas. Primatas adequados podem incluir, mas não estão limitados a, chimpanzés, lêmures, macacas, saguis,

macacos-aranha, macacos-esquilo e macacos-vervet. Exemplos de sujeitos não mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, pássaros, répteis, anfíbios e peixes. Exemplos não limitantes de pássaros incluem galinhas, perus, patos e gansos. O sujeito mamífero preferencial é um ser humano.

[0039] Profármacos em conformidade com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos ao se substituir funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmulas (I), (II) e (III) com certas frações conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-frações', como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de profármacos em conformidade com a invenção incluem: (i) em que o composto de fórmulas (I), (II) e (III) contém uma funcionalidade álcool (-OH), compostos em que o grupo hidroxi é substituído com uma fração conversível in vivo no grupo hidroxi. Dita fração conversível in vivo no grupo hidroxi significa uma fração transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, por hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos de dita fração incluem, mas não estão limitados a, grupos éster e éter que podem ser facilmente hidrolisados in vivo. São preferenciais as frações que substituíram o hidrogênio do grupo hidroxi com aciloxialquil, 1-(alcoxicarboniloxi)alquil, ftalidil e aciloxialquiloxicarbonil, tal como pivaloiloximetiloxicarbonil; e (ii) onde o composto da fórmulas (I), (II) e (III) contém um grupo amino, um derivado de amida preparado ao se reagir com um haleto ácido adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de amida particularmente preferido como profármaco é - NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 ou semelhantes.

[0040] Exemplos adicionais de grupos de substituição em conformidade com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de profármaco podem ser encontrados nas referências mencionadas acima.

[0041] Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) e seus sais podem ser preparados na forma cristalina ou não cristalina e, se cristalina, podem ser opcionalmente hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui em seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos, assim como compostos contendo quantidades variáveis de água e/ou solvente.

[0042] Sais e solvatos com contra-íons farmaceuticamente não aceitos ou solventes associados são englobados no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmulas (I), (II) e (III) e seus sais farmaceuticamente aceitos.

[0043] Compostos de fórmulas (I), (II) e (III) podem ter polimorfos na forma cristalina, os quais são englobados no escopo da presente invenção.

[0044] Além disso, os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) podem ser administrados como profármacos. Como usado aqui, um "profármaco" de um composto de fórmulas (I), (II) e (III) é um derivado funcional do composto que, após a administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmulas (I), (II) e (III) in vivo. A administração de um composto de fórmulas (I), (II) e (III) como um profármaco pode permitir ao versado na técnica fazer um ou mais dos seguintes: (a) modificar o início da ação do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar os profármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

[0045] Em certos dos compostos de fórmulas (I), (II) e (III), pode haver um ou mais átomos de carbono quiral. Nesses casos, os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros ópticos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos de fórmulas (I), (II) e (III) incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas destes, tais como mistura racêmicas. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou solucionadas entre si por métodos convencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtido por sínteses estereosseletivas ou assimétricas convencionais.

[0046] Alguns dos compostos neste documento podem existir em várias formas tautoméricas e deve-se entender que a invenção engloba todas as tais formas tautoméricas.

[0047] A invenção também inclui compostos marcados de forma isotópica, os quais são idênticos àqueles descritos neste documento, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou o número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11 C, 13C, 14 C, 18 F, 123 Ie 125 I. Compostos da invenção que contém os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Compostos marcados de forma isotópica da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H, 14 C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. 11 18 Os isótopos C e F são particularmente úteis em PET (tomografia por 123 emissão de pósitrons), e os isótopos I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada de emissão de fóton único), todos úteis em imagens cerebrais. Além disso, a substituição com isótopos mais 2H pesados, tais como o deutério, isto é, , pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos da invenção marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, então substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

[0048] No que diz respeito a outros compostos divulgados na técnica, certos compostos exibem propriedades inesperadas, tais como no que diz respeito à duração da ação e/ou metabolismo, tais como estabilidade metabólica aumentada, biodisponibilidade oral aumentada ou absorção e/ou interações fármaco-fármaco diminuídas.

[0049] Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III), sendo bloqueadores dos canais Nav1.7 e Nav1.8, são potencialmente úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios. O tratamento da dor, particularmente dor crônica, inflamatória, neuropática, nociceptiva e visceral, é um uso preferencial.

[0050] A dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção projetado para alertar sobre o perigo de estímulos potencialmente prejudiciais do ambiente externo. O sistema opera por meio de um conjunto específico de neurônios sensoriais primários e é ativado por estímulos nocivos por meio de mecanismos de transdução periféricos (Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). Essas fibras sensoriais são conhecidas como nociceptores e são caracteristicamente axônios de pequeno diâmetro com velocidades de condução lentas. Os nociceptores codificam a intensidade, a duração e a qualidade do estímulo nocivo e, em virtude de sua projeção topograficamente organizada na medula espinhal, o local do estímulo. Os nociceptores são encontrados nas fibras nervosas nociceptivas, das quais existem dois tipos principais, fibras A-delta (mielinizadas) e fibras C (não mielinizadas). A atividade gerada pela entrada do nociceptor é transferida, após processamento complexo no corno dorsal, diretamente ou via núcleos de retransmissão do tronco cerebral, para o tálamo ventrobasal e depois para o córtex, onde é gerada a sensação de dor.

[0051] A dor geralmente pode ser classificada como aguda ou crônica. A dor aguda começa repentinamente e é de curta duração (geralmente em doze semanas ou menos). Geralmente está associada a uma causa específica, como uma lesão específica, e costuma ser aguda e grave. É o tipo de dor que pode ocorrer após lesões específicas resultantes de cirurgia, trabalho odontológico, distensão ou entorse. A dor aguda geralmente não resulta em nenhuma resposta psicológica persistente. Em contraste, a dor crônica é uma dor de longo prazo, geralmente persistindo por mais de três meses e levando a problemas psicológicos e emocionais significativos. Exemplos comuns de dor crônica são dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética dolorosa ou neuralgia pós-herpética), síndrome do túnel do carpo, dor nas costas, dor de cabeça, dor oncológica, dor artrítica e dor pós-cirúrgica crônica.

[0052] Quando ocorre uma lesão substancial no tecido corporal, via doença ou trauma, as características de ativação do nociceptor são alteradas e há sensibilização na periferia, localmente ao redor da lesão e centralmente onde os nociceptores terminam. Esses efeitos aumentam a sensação de dor. Na dor aguda, esses mecanismos podem ser úteis, na promoção de comportamentos de proteção que podem permitir que processos de reparo ocorram melhor. A expectativa normal é que a sensibilidade volte ao normal assim que a lesão cicatrize. No entanto, em muitos estados de dor crônica, a hipersensibilidade ultrapassa em muito o processo de cicatrização e geralmente se deve a lesões no sistema nervoso. Esta lesão frequentemente leva a anormalidades nas fibras nervosas sensoriais associadas com má adaptação e atividade aberrante (Woolf e Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

[0053] A dor clínica está presente quando desconforto e sensibilidade anormal aparecem entre os sintomas do paciente. Os pacientes tendem a ser bastante heterogêneos e podem apresentar vários sintomas de dor. Esses sintomas incluem: 1) dor espontânea que pode ser fraca, ardente ou penetrante; 2) respostas exageradas de dor a estímulos nocivos (hiperalgesia); e 3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Embora os pacientes que sofrem de várias formas de dor aguda e crônica possam ter sintomas semelhantes, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes e podem, portanto, exigir diferentes estratégias de tratamento. A dor também pode ser dividida em vários subtipos diferentes de acordo com a fisiopatologia diferente, incluindo dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.

[0054] A dor nociceptiva é induzida por lesão tecidual ou por estímulos intensos com potencial para causar lesão. Os aferentes de dor são ativados pela transdução de estímulos por nociceptores no local da lesão e ativam os neurônios da medula espinhal no nível de sua terminação. Isso é então retransmitido pelas vias espinhais até o cérebro onde a dor é percebida (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). A ativação de nociceptores ativa dois tipos de fibras nervosas aferentes. As fibras A-delta mielinizadas transmitem rapidamente e são responsáveis por sensações de dor aguda e penetrante, enquanto as fibras C amielínicas transmitem em uma taxa mais lenta e transmitem uma dor surda ou profunda. Dor nociceptiva aguda moderada a grave é uma característica proeminente da dor de trauma do sistema nervoso central, distensões/entorses, queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor após qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, cólica renal, dor de câncer e dor nas costas. A dor do câncer pode ser dor crônica, como dor relacionada ao tumor (por exemplo, dor nos ossos, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral) ou dor associada à terapia do câncer (por exemplo, síndrome pós-quimioterapia, síndrome da dor pós-cirúrgica crônica ou síndrome pós-radiação). A dor do câncer também pode ocorrer em resposta à quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. A dor nas costas pode ser causada por hérnia ou ruptura de discos intervertebrais ou anormalidades das articulações da faceta lombar, articulações sacroilíacas, músculos paraespinhais ou ligamento longitudinal posterior. A dor nas costas pode desaparecer naturalmente, mas em alguns pacientes, onde dura mais de 12 semanas, torna-se uma condição crônica que pode ser particularmente debilitante.

[0055] Dor neuropática é atualmente definida como dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção do sistema nervoso. O dano ao nervo pode ser causado por trauma e doença e, portanto, o termo’dor neuropática' engloba muitos distúrbios com diversas etiologias. Estes incluem, mas não estão limitados a, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, dor nas costas, neuropatia do câncer, neuropatia do HIV, dor de membro fantasma, síndrome do túnel do carpo, dor central pós-derrame dor associada ao alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doença de Parkinson, epilepsia e deficiência de vitaminas. A dor neuropática é patológica, pois não tem função protetora. Muitas vezes está presente bem depois que a causa original se dissipou, geralmente durando anos, diminuindo significativamente a qualidade de vida do paciente (Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Os sintomas da dor neuropática são difíceis de tratar, pois são frequentemente heterogêneos, mesmo entre pacientes com a mesma doença (Woolf e Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959 -1964). Eles incluem dor espontânea, que pode ser contínua, e dor evocada paroxística ou anormal, como hiperalgesia

(aumento da sensibilidade a um estímulo nocivo) e alodinia (sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).

[0056] O processo inflamatório é uma série complexa de eventos bioquímicos e celulares, ativados em resposta à lesão do tecido ou à presença de substâncias estranhas, que resulta em inchaço e dor (Levine e Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). A dor artrítica é a dor inflamatória mais comum. A doença reumatoide é uma das doenças inflamatórias crônicas mais comuns em países desenvolvidos e a artrite reumatoide é uma causa comum de deficiência. A etiologia exata da artrite reumatoide é desconhecida, mas as hipóteses atuais sugerem que fatores genéticos e microbiológicos podem ser importantes (Grennan e Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Estima-se que quase 16 milhões de americanos têm osteoartrite sintomática (OA) ou doença articular degenerativa, a maioria dos quais tem mais de 60 anos de idade, e espera-se que aumente para 40 milhões à medida que a idade da população aumenta, tornando este um problema de saúde pública de enorme magnitude (Houge e Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother, 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). A maioria dos pacientes com osteoartrite procura atendimento médico por causa da dor associada. A artrite tem um impacto significativo na função psicossocial e física e é conhecida por ser a principal causa de incapacidade na vida adulta. A espondilite anquilosante também é uma doença reumática que causa artrite da coluna e das articulações sacroilíacas. Ela varia de episódios intermitentes de dor nas costas que ocorrem ao longo da vida até uma doença crônica grave que ataca a coluna, as articulações periféricas e outros órgãos do corpo.

[0057] Outro tipo de dor inflamatória é a dor visceral, que inclui a dor associada à doença inflamatória intestinal (DII). A dor visceral é a dor associada às vísceras, que englobam os órgãos da cavidade abdominal. Esses órgãos incluem os órgãos sexuais, baço e parte do sistema digestivo. A dor associada às vísceras pode ser dividida em dor visceral digestiva e dor visceral não digestiva. Os distúrbios gastrointestinais (GI) comumente encontrados que causam dor incluem distúrbio intestinal funcional (FBD) e doença inflamatória intestinal (IBD). Esses distúrbios gastrointestinais incluem uma ampla gama de estados de doença que atualmente são apenas moderadamente controlados, incluindo, em relação a FBD, refluxo gastroesofágico, dispepsia, síndrome do intestino irritável (IBS) e síndrome da dor abdominal funcional (FAPS) e, a respeito de IBD, doença de Crohn, ileíte e colite ulcerosa, que produzem regularmente dor visceral. Outros tipos de dor visceral incluem a dor associada à dismenorreia, cistite e pancreatite e dor pélvica.

[0058] Deve-se notar que alguns tipos de dor têm múltiplas etiologias e, portanto, podem ser classificados em mais de uma área, por exemplo, dor nas costas e dor oncológica têm componentes nociceptivos e neuropáticos.

[0059] Outros tipos de dor incluem: (i) dor resultante de doenças músculo-esqueléticas, incluindo mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias seronegativas (não reumatoides), reumatismo não articular, distrofinopatia, glicogenólise, polimiosite e piomiosite; (ii) dor cardíaca e vascular, incluindo dor causada por angina, enfarte do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, escleredema e isquemia do músculo esquelético; (iii) dor de cabeça, tal como enxaqueca (incluindo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaleia em salvas, cefaleia do tipo tensional mista cefaleia e cefaleia associada a doenças vasculares; e (iv) dor orofacial, incluindo dor dentária, dor ótica, síndrome da boca ardente e dor miofascial temporomandibular.

[0060] Também se espera que os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) sejam úteis no tratamento da esclerose múltipla.

[0061] A invenção também se refere ao uso terapêutico de compostos de fórmulas (I), (II) e (III) como agentes para tratar ou aliviar os sintomas de distúrbios neurodegenerativos. Tais distúrbios neurodegenerativos incluem, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica. A presente invenção também cobre o tratamento de distúrbios neurodegenerativos denominados lesão cerebral aguda. Estes incluem, mas não estão limitados a: derrame, traumatismo craniano e asfixia. O derrame refere-se a uma doença vascular cerebral e também pode ser referido como um acidente vascular cerebral (AVC) e inclui acidente vascular cerebral tromboembólico agudo. O derrame inclui isquemia focal e global. Além disso, estão incluídos os ataques isquêmicos cerebrais transitórios e outros problemas vasculares cerebrais acompanhados por isquemia cerebral. Estes distúrbios vasculares podem ocorrer em um paciente submetido a endarterectomia carotídea especificamente ou outros procedimentos cirúrgicos cerebrovasculares ou vasculares em geral, ou procedimentos vasculares de diagnóstico, incluindo angiografia cerebral e semelhantes. Outros incidentes são traumatismo craniano, trauma da medula espinhal ou lesão de anoxia geral, hipoxia, hipoglicemia e hipotensão, bem como lesões semelhantes observadas durante procedimentos de embolia, hipoperfusão e hipóxia. A presente invenção seria útil em uma variedade de incidentes, por exemplo, durante a cirurgia de ponte de safena, em incidentes de hemorragia intracraniana, em asfixia perinatal, em parada cardíaca e estado de mal epiléptico.

[0062] Um médico experiente será capaz de determinar a situação apropriada em que os indivíduos são suscetíveis a ou estão em risco de, por exemplo, derrame, bem como sofrer de derrame para administração por métodos da presente invenção.

[0063] Os canais Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos em uma ampla gama de funções biológicas. Isso sugeriu um papel potencial para esses receptores em uma variedade de processos de doenças em humanos ou outras espécies. Os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados aos canais Nav1.7 e Nav1.8, incluindo uma ou mais das seguintes condições ou doenças: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor incidental, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo, causalgia e dor induzida por quimioterapia.

[0064] A dosagem do ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada, no entanto, é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que seja obtida uma forma de dosagem adequada. O ingrediente ativo pode ser administrado a pacientes (animais e humanos) em necessidade de tal tratamento em dosagens que proporcionarão eficácia farmacêutica ótima.

[0065] A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento. A dose irá variar de paciente para paciente dependendo da natureza e gravidade da doença, peso do paciente, dietas especiais seguidas por um paciente,

medicação simultânea e outros fatores que os versados na técnica irão reconhecer.

[0066] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente na faixa de 0,1 mg a 1000 mg dependendo, é claro, do modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode exigir uma dose diária total de 1 mg a 1000 mg, enquanto uma dose intravenosa pode exigir apenas de 0,1 mg a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, cair fora da faixa típica aqui fornecida.

[0067] Estas dosagens são baseadas em um sujeito humano médio com um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico será capaz de determinar prontamente as doses para indivíduos cujo peso está fora dessa faixa, como bebês e idosos.

[0068] Em uma modalidade, a faixa de dosagem será de cerca de 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em outra modalidade, cerca de 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; em outra modalidade, cerca de 1 mg a 100 mg por paciente por dia; e em outra modalidade cerca de 5 mg a 50 mg por paciente por dia; em ainda outra modalidade, cerca de 1 mg a 30 mg por paciente por dia. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas em uma formulação de dosagem sólida, tal como compreendendo cerca de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente ativo, ou compreendendo cerca de 1 mg a 250 mg de ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser fornecida em uma formulação de dosagem sólida compreendendo cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente ativo. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma ou duas vezes por dia.

[0069] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhoria ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos fármacos isoladamente. Esse(s) outro(s) fármaco(s) podem ser administrados por uma via e numa quantidade normalmente utilizada, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado simultaneamente com um ou mais outros fármacos, é considerada uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo esses outros fármacos e o composto da presente invenção. No entanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias nas quais o composto da presente invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes horários sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente.

[0070] Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos.

[0071] Da mesma forma, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Esse outro fármaco podem ser administrados por uma via e numa quantidade normalmente utilizada, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado simultaneamente com um ou mais outros fármacos, é considerada uma composição farmacêutica contendo esses outros fármacos em adição ao composto da presente invenção. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.

[0072] A proporção em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para o outro agente irá geralmente variar de cerca de 1000: 1 a cerca de 1: 1000, incluindo cerca de 200: 1 a cerca de 1: 200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser usada. Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior, simultâneo ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).

[0073] Um bloqueador de canais Nav1.7 e Nav1.8 pode ser combinado de forma útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios, dolorosos e urológicos. Por exemplo, um bloqueador de canais Nav1.7 e Nav1.8, particularmente um composto de fórmulas (I), (II) e (III), ou um profármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvente destes, como definido acima, pode ser administrado de forma simultânea, sequencial ou separada em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de: - um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanila, cocaína, codeína, di-hidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina; - um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina ou zomepiraco; - um sedativo barbitúrico, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metharbital, metoexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopental; - uma benzodiazepina com ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam; - um antagonista de H1 com efeito sedativo, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina; - um sedativo, tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona; - um relaxante muscular esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfenadrina; - um antagonista do receptor NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)- 3-hidroxi-N-metilmorfinano) ou seu metabólito dextrorfano ((+)-3- hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinona,

cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinocarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel incluindo um antagonista NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(R)-6-{2-[4-(3- fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-di-hidro-2(1H)- quinolinona; - um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinila ou 4-amino-6,7- dimetoxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina; - um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina; - um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato ou valproato; - um antagonista de taquicinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (alfaR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4] diazocino[2,1-g] [1,7]-naftiridina-6,13-diona (TAK-637), 5[[(2R,3S)-2-[(1R)-1- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitante, lanepitante, dapitante ou 3 -[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S); - um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina ou ipratrópio; - um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe ou lumiracoxibe; - um analgésico de alcatrão de carvão, por exemplo, paracetamol; - um neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol,

aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amissulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetanto, rimonabanto, meclinertanto, Miraxion (marca registrada) ou sarizotana; - um agonista do receptor vaniloide (por exemplo, resiniferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina); - um agonista ou antagonista de subtipo (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) de canal de cátion de receptor de potencial transitório; - um beta-andrenérgico, tal como propranolol; - um anestésico local, tal como mexiletina; - um corticosteroide, tal como dexametasona; - um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptana, sumatriptana, naratriptana, zolmitriptana ou rizatriptana; - um antagonista de receptor de 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3- dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinometanol (MDL-100907); - um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC- 1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403),(R)-5-(2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina; - Tramadol (marca registrada); - um inibidor de PDEV, tal como 5- [2-etoxi-5-(4-metil-1- piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-di-hidro-77H-pirazol[4,3 -d] pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2-metil-6- (3,4-metilenodioxifenil) pirazino [2’, 1’: 6,1] pirido [3,4-b] indol-1,4-diona (IC- 351 ou tadalafil), 2- [2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il- sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H-imidazo[5,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi- 3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil- 2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3- azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5- [ 2-etoxi-5-(4- etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-

pirazol[4,3-d] pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil) amino]-2-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina -5-carboxamida, ou 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-5-il )-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il) etil] -4-propoxibenzenossulfonamida; - um ligante alfa-2-delta, como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, mirogabalina, (3-(aminometil) biciclo [3.2.0] hept-3-il) ácido acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metilheptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanóico, ácido (3S,5R)-3-3-amino-5- metiloctanóico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi) prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil) prolina, [(1R,5R,6S)-6-(aminometil) biciclo [3.2.0] hept-6-il] ácido acético, 3- (( 1-(aminometil) ciclohexil) metil)-4H-[1,2,4] oxadiazol-5-ona, C-[1-((1H- tetrazol-5-il)metil)cicloheptil] metilamina, (3S,4S)-(1-(aminometil)-3,4- dimetilciclopentil) ácido acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5- metiloctanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanóico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metiloctanóico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanóico ou (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-ácido dimetiloctanóico; - um canabinoide; - um antagonista de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), tal como mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR5 ou mGluR7; - um inibidor de recaptação de serotonina, tal como sertralina, desmetilsertralina metabólito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de desmetil de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabólito de citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina ou trazodona; - um inibidor de recaptação de noradrenalina (norepinefrina), como maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, metabólito de bupropiona hidroxibupropiona, nomifensina e viloxazina (Vivalenina (marca registrada)), especialmente a recaptação seletiva de noradrenalina, em particular (S, S)-reboxetina;

- um inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina duplo, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina metabólito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina metabólito de clomipramina, duloxetina, milnaciprana ou imipramina; - um inibidor de óxido nítrico sintase (iNOS) induzível, tal como S-[2- [(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4, 4- dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenóico, 2-[[(1R,3S)-3- amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinocarbonitrila; 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-4-clorobenzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4 -[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolebutanol, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3- piridinocarbonitrila, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5- clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-clorobenzilamino) etil]fenil]tiofeno-2- carboxamidina ou guanidinoetildissulfeto; - um inibidor da acetilcolinesterase, tal como donepezila; - um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tal como N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)- carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1({[5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; - um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4- ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5- [2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO- 4057) ou DPC-11870, - um inibidor da 5-lipoxigenase, tal como zileutona, 6-[(3-fluoro-5-[4- metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzoquinona (CV-6504); - um bloqueador de canal de sódio, tal como lidocaína; - um bloqueador de canal de cálcio, como ziconotida, zonisamida, mibefradil;

- um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrona; - um fármaco de quimioterapia, como oxaliplatina, 5-fluorouracilo, leucovorina ou paclitaxel; - um inibidor da Janus quinase (JAK), tal como tofacitinib; - um antagonista de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); - um antagonista de bradicinina (BK1 e BK2); - um bloqueador de canal dependente de sódio controlado por voltagem (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9); - um bloqueador do canal de cálcio dependente da voltagem (tipo N, tipo T); - um antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de íons); - um antagonista de canal de íons de detecção de ácido (ASIC1a, ASIC3); - um antagonista de angiotensina AT2; - um antagonista de receptor de quimiocina CCR2B; - um inibidor de catepsina (B, S, K); - um agonista ou antagonista de receptor sigma1; - um ligante ou inibidor do fator de crescimento do nervo (NGF), como tanezumab; - um inibidor da cinase A do receptor da tropomiosina (TrkA); - um inibidor da amida hidrolase de ácido graxo (FAAH); - um inibidor da monoacilglicerol lipase (MAGL); - um inibidor da prostaglandina E sintase microssomal tipo 1 (mPGES-1); - um modulador GABAAA; - um agonista GlyR3 ou modulador positivo; - um antagonista do receptor AMPA, como perampanel; - um canal de potássio KCNQ/Kv7 abridor ou modulador positivo, como retigabina ou flupirtina;

- um abridor de canal de potássio retificador interno acoplado à proteína G (GIRK) ou modulador positivo; - um abridor de canal de potássio ativado por cálcio (Kca) ou modulador positivo; - um abridor de canal de potássio ou modulador positivo de um canal regulado por voltagem de potássio, como um membro da subfamília A (por exemplo, Kv1.1), subfamília B (por exemplo, Kv2.2) ou subfamília K (por exemplo, TASK, TREK ou TRESK); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos.

[0074] Tais combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, na terapia.

[0075] Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada pela mistura, devidamente à temperatura ambiente e pressão atmosférica, de modo geral, é adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injetáveis ou passíveis de infusão, ou suspensões ou supositórios. As composições para administração oral são geralmente preferenciais. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de preenchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes em comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); e agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.

[0076] Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil- p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes adoçantes como apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0077] Para a administração parenteral, formas de dosagem de fluido unitárias são preparadas utilizando um composto de fórmulas (I), (II) e (III) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em doses múltiplas, utilizando um composto de fórmulas (I), (II) e (III) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril, opcionalmente, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de fórmulas, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênios, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de ser posto em um frasco ou ampola apropriado e vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para intensificar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o preenchimento do frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma forma, com exceção de que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.

[0078] Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também irão conter um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento ou agentes corantes. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, também compreendendo um ou mais agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Elas também podem conter um conservante.

[0079] Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

[0080] Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Deste modo, por exemplo, os compostos fórmulas (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[0081] Para administração intranasal, os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados como soluções para administração por meio de um dispositivo de dose medida ou unitária adequado ou, alternativamente, como uma mistura de pó com um transportador adequado para administração usando um dispositivo de distribuição adequado. Deste modo, compostos de fórmulas (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral e tópica (incluindo dérmica, oftálmica e nasal), de depósito ou retal, ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (seja através da boca ou do nariz). Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, emulsões, loções, pacotes, pessários cervicais, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas para o olho, orelha ou nariz) e semelhantes. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes de espessamento e/ou de gelificação adequados. Pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de forma estéril usando componentes esterilizados. Síntese Geral

[0082] Por todo o presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados: DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMA N,N-Dimetilacetamida DME 1,2-Dimetoxietano DMSO Sulfóxido de dimetil

EDC Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e.e. Excesso Enantiomérico ESI ionização por eletropulverização EtOAc acetato de etil EtOH Etanol Ex Exemplo HOBT 1-hidroxibenztriazol HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio Hexafluorofosfato HBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência LC Cromatografia líquida LG Grupo lábil tR Tempo de Retenção MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MHz Megahertz MS espectrometria de massa NMR Ressonância nuclear magnética rt Temperatura ambiente T3P Anidrido de Ácido Propilfosfônico (Cyclic Trimer, marca registrada) TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia em camada fina UV Ultravioleta

[0083] O termo "base" não é, da mesma forma, nenhuma restrição particular sobre a natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui.

Exemplos de tais bases incluem, mas não estão limitadas a: hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio e hidróxido de bário; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4- metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina e colidina; amidas de metais alcalinos, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de potássio, diisopropilamida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, hidróxido de bário e carbonato de césio são preferenciais.

[0084] As reações são normal e preferencialmente efetuadas na presença de solvente inerte. Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que que possa dissolver reagentes, pelo menos em certa medida. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a: hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres, tais como éter etílico, éter diisopropílico, THF e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como, DMF, DMA e hexametil fosfírico triamida; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N- dimetilanilina e N,N-dietilanilina; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Destes solventes, incluindo, mas não limitados a, DMF, DMA, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrila, DCM, dicloroetano e clorofórmio são preferenciais. Exemplos

[0085] A invenção é ilustrada nos seguintes exemplos não limitativos nos quais, a menos que indicado de outra forma: todos os reagentes estão disponíveis comercialmente, todas as operações são realizadas à temperatura ambiente, isto é, na faixa de cerca de 18-25 oC; as reações de microondas são realizadas usando Biotage Initiator ou Biotage Initiator+; a evaporação do solvente é realizada em evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60 oC; as reações são monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação são dados apenas para ilustração; a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados são asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas com sílica gel 60 F254 da Merck ou placas de HPTLC pré-revestidas com NH2F254 da Merck), espectrometria de massa ou NMR. Os rendimentos são fornecidos apenas para fins ilustrativos. A cromatografia em coluna rápida é realizada usando Biotage SNAP KP-Sil, Biotage SNAP Isolute NH2, gel de sílica 60 da Merck (malha 230-400 ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) NH- DM1020 e NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, Coluna Yamazen Hi-

FLASH ou YMC DispoPack-SIL. A cromatografia de troca iônica é realizada usando um cartucho de troca catiônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX e SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage), ou cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage). A purificação de compostos usando HPLC (preparativo LC-MS) é executada pelos seguintes aparatos e condições: Aparatos; sistema de autopurificação Waters MS-trigger (marca registrada) Coluna; Waters XTerra C18, 19X50 mm, partícula de 5 micrômetros Condição A: Metanol ou acetonitrila/0,01% (v/v) solução aquosa de amônia Condição B: solução aquosa de metanol ou acetonitrila/0,05% (v/v) de ácido fórmico

[0086] Os dados espectrais de massa de baixa resolução (ESI) são obtidos pelos seguintes aparelhos e condições: Aparelho; Sistema Waters Alliance HPLC em espectrômetro de massa ZQ ou ZMD e detector de UV. Dados de NMR são determinados em 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (JEOL JNM-LA300) ou 400 MHz (JEOL JNM- ECZ400S) usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou sulfóxido de dimetil (99,9% D) como solvente, a menos que indicado o contrário, em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); abreviaturas convencionais usadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, br = amplo etc. Símbolos químicos têm seus significados usuais; M (mol(s) por litro), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (mols), mmol (milimols).

[0087] Cada composto preparado é, de modo geral, nomeado por ChemBioDraw (Ultra, versão 12.0, CambridgeSoft).

[0088] Condições para determinar o tempo de retenção HPLC: HPLC-Método A

Aparelho: Waters Acquity Ultra Performance LC no detector TUV e espectrômetro de massa ZQ Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,7 micrômetro Temperatura da coluna: 60 oC Detecção de PDA: varredura de 210 nm Detecção de MS: modo ESI positivo/negativo Solventes A1: solução aquosa de acetato de amônio 10 mM B1: acetonitrila Tempo(min) A1(%) B1(%) 0 95 5 0,1 95 5 1,8 5 95 2,3 95 5 Tempo de 3 min execução Taxa de fluxo 0,7 mL/min HPLC-Método B Aparelho: Waters Acquity Ultra Performance LC em detector PDA e espectrômetro de massa ZQ Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,7 micrômetro Temperatura da coluna: 60 oC Detecção de PDA: varredura de 200 - 400 nm Detecção de MS: modo ESI positivo/negativo Solventes A1: solução aquosa de acetato de amônio 10 mM B1: acetonitrila Tempo(min) A1(%) B1(%)

0,1 95 5 1,8 5 95 2,3 95 5 Tempo de 3 min execução Taxa de fluxo 0,7 mL/min HPLC-Método C Aparelho: Waters Acquity Ultra Performance LC em detector PDA e espectrômetro de massa ZQ Coluna: YMC Triart C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,9 micrômetro Temperatura da coluna: 60 oC Detecção de PDA: varredura de 200 - 400 nm Detecção de MS: modo ESI positivo/negativo Solventes A1: solução aquosa de acetato de amônio 10 mM B1: acetonitrila Tempo(min) A1(%) B1(%) 0 90 10 0,05 90 10 1,9 5 95 2,5 5 95 2,51 90 10 Tempo de 3 min execução Taxa de fluxo 0,75 mL/min HPLC-Método D: Aparelho: sistema Waters 2795 Alliance HPLC no espectrômetro de massa ZQ 2000 e detector PDA 2996 Coluna: Waters XBridge C18 2,1 x 50 mm, partícula de 3,5 mícrons

Temperatura da coluna: 45 oC Detecção de PDA: varredura de 210 - 400 nm Detecção de MS: modo ESI positivo/negativo Solventes A: água B: acetonitrila C: ácido fórmico aquoso a 1% D: 1% de amônia aquosa Tempo(min) A(%) B(%) C(%) D(%) 0 82,5 10 5 2,5 0,2 82,5 10 5 2,5 3,2 0 92,5 5 2,5 3,7 0 92,5 5 2,5 3,71 82,5 10 5 2,5 4,5 82,5 10 5 2,5 Tempo de 4,5 min execução Taxa de 1,2 mL/min fluxo

[0089] Todos os derivados heterocíclicos da fórmulas (I), (II) e (III) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por métodos específicos descritos na parte de síntese exemplar e parte de síntese intermediária, ou por modificações de rotina destes. A presente invenção também engloba qualquer um ou mais destes processos para preparar os derivados heterocíclicos da fórmulas (I), (II) e (III), além de quaisquer novos intermediários usados neles.

[0090] Nos seguintes métodos gerais, os descritores são como definidos anteriormente para os derivados heterocíclicos das fórmulas (I), (II) e (III), a menos que indicado de outra forma. Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais podem ser comercialmente disponíveis ou obtidos pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, de outra forma, mencionados na parte de síntese intermediária. <Esquema A> {Quím. 4} Etapa1

[0091] Na Etapa A, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IV-a) por amidação com um composto de fórmula (IV-b) usando um agente de condensação adequado, como HBTU, HATU, T3P (marca registrada), e EDC-HOBT, preferencialmente na presença de uma base, como trietilamina e N,N- diisopropiletilamina em um solvente adequado, como DMF, DMA, MeCN e DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 60 oC por cerca de 1-24 horas. Além disso, um composto de fórmula (I) também pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IV-a) por amidação com um haleto de ácido preparado a partir de um composto de fórmula (IV-b) usando cloreto de tionil ou cloreto de oxalil, preferencialmente sob a presença de uma base, como trietilamina, piridina e N,N-diisopropiletilamina, em um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura de cerca de 5 a 40 oC por cerca de 1-24 horas. <Esquema B> {Quím. 5}

Etapa B LG é Grupo Lábil PG é Grupo Proteção

[0092] Na Etapa B, um composto de fórmula (IV-a) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (V-a) e um composto de fórmula (V-b) por reação SN-Ar, de preferência na presença de uma base, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio, terc- butóxido de sódio e hidreto de sódio em um solvente adequado como DMF, DMA, MeCN e DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 150 oC para cerca de 1-24 horas. Além disso, um composto de fórmula (IV-a) também pode ser preparado por acoplamento de um composto de fórmula (V-a) com um composto de fórmula (V-b) sob condições de acoplamento em solventes orgânicos adequados na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), cobre(0), acetato de cobre(I), brometo de cobre(I), cloreto de cobre(I), iodeto de cobre(I), óxido de cobre(I), trifluorometanossulfonato de cobre(II), acetato de cobre(II), brometo de cobre(II), cloreto de cobre(II), iodeto de cobre(II), óxido de cobre(II), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II). Catalisadores preferenciais são tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), acetato de paládio(II), cloreto de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1-

bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II). Exemplos de solvente orgânico adequado incluem: THF; tolueno; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; álcoois, tais como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éter dietílico; na presença ou ausência de base, como fosfato tripotássico, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilarsina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(BINAP), 2- (diclorohexilfosfino)bifenil (CyJohnPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2’- (dimetilamino)bifenil(DavePhos), 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'- triisopropilbifenil(XPhos), 2-diciclohexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenil (SPhos), 2-di-terc-butilfosfino-2', 4’, 6'-triisopropilbifenil(tBuXPhos), 2-(di-terc- butilfosfino)bifenil(JohnPhos). A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 80 a 150 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com sistema de micro- ondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 oC, de preferência na faixa de cerca de 120 a 160 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, de preferência de cerca de 15 minutos a 1 hora.

[0093] Nas etapas B, a desprotecção do grupo proteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley e Sons, 2007). <Esquema C>

{Quím. 6} Etapa C-a Etapa C-c Etapa C-b LG é Grupo Lábil

[0094] Quando um grupo lábil de fórmula (VI-a), na Etapa C-a, é tal como O-trifluorometanossulfonato, O-tosilato, O-mesilato, iodeto, brometo e cloreto, um composto de fórmula (VI-c) pode ser preparado por acoplamento de um composto de fórmula (VI-a) com uma carboxamida adequada de fórmula (VI-b) sob condições de acoplamento em solventes orgânicos adequados na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), cobre(0), acetato de cobre(I), brometo de cobre(I), cloreto de cobre(I), iodeto de cobre(I), óxido de cobre(I), trifluorometanossulfonato de cobre(II), acetato de cobre(II), brometo de cobre(II), cloreto de cobre(II), iodeto de cobre(II), óxido de cobre(II), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II). Catalisadores preferenciais são tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), acetato de paládio(II), cloreto de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II). Exemplos de carboxamida adequada incluem, mas não se limitam a, carboximidas, tais como acetamida, propionamida, isobutiramida e ciclopropanocarboxamida. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem: THF; tolueno; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; álcoois, tais como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éter dietílico; na presença ou ausência de base, como fosfato tripotássico, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5-Bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, tri-2- furilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), tri-o-tolilfosfina, 2- (diclorohexilfosfino)bifenil, trifenilarsina. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 80 a 150 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com sistema de micro- ondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 oC, de preferência na faixa de cerca de 120 a 160 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, de preferência de cerca de 15 minutos a 1 hora.

[0095] Alternativamente, um composto de fórmula (VI-c) pode ser preparado, na Etapa C-b, por acilação de um composto de fórmula (VI- d) com um haleto de ácido adequado de fórmula (VI-e) usando uma base adequada, como piridina e um solvente adequado, como DMA, a uma temperatura de cerca de 5 a 120 oC por cerca de 1-24 horas. Exemplos de halogenetos de ácido adequados incluem, mas não se limitam a, tais como cloreto de acetil, cloreto de propionil, cloreto de isobutiril e cloreto de ciclopropanocarbonil.

[0096] Na Etapa C-c, um composto de fórmula (IV-b) pode ser preparado por hidrólise do composto éster de fórmula (VI-c). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é realizada em condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Os solventes adequados incluem, por exemplo: álcoois, tais como água, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol e etilenoglicol; éteres, tais como THF, DME e 1,4-dioxano; amidas, tais como DMF e hexametilfosfórictriamida; e sulfóxidos como DMSO. Os solventes preferidos são água, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF e DMSO. Esta reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de -20 a 100 oC por cerca de 30 minutos a 24 horas. Parte de síntese intermediária Todos os materiais de partida nas sínteses intermediárias podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos convencionais conhecidos dos versados na técnica, a menos que indicado de outra forma. <Parte da amina> Amina-3: cloridrato de (R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il) carbamato O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (954 mg, um sólido amarelo pálido) a partir de 2,3-difluoro-5- (trifluorometil)piridina (500 mg, 2,73 mmol) e (R)-tercbutil pirrolidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.17 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 12.5 Hz),

4.67 (1H, br.s), 4.33 (1H, br.s), 3.99-3.88 (1H, m), 3.80-3.71 (2H, m), 3.61-

3.50 (1H, m), 2.27-2.12 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina

[0097] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (879 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il) carbamato (954 mg, 2,73 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.33 (3H, br.s), 8.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.95-3.70 (5H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+. Amina-4: cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)carbamato

[0098] Uma mistura de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (8,82 g, 40,9 mmol), (R)-terc--butil piperidin-3-ilcarbamato (9,00 g, 44,9 mmol) e carbonato de potássio (11,29 g, 82,0 mmol) em DMF (100 mL) é agitada a 100 oC durante 5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc (400 mL) e lavada com água (400 mL x 2) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (10: 1 a 5: 1) para dar 15,0 g (97% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, s), 7.76 (1H, s), 5.00 (1H, br.s),

3.9-3.8 (1H, m), 3.65-3.51 (1H, m), 3.45-3.30 (3H, m), 1.95-1.60 (4H, m),

1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[0099] Uma mistura de (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il) carbamato (15,0 g, 39,5 mmol, Etapa 1) e 4 M HCl-1,4-dioxano (100 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo é suspenso em

EtOAc. O precipitado branco é recolhido por filtração e seco sob vácuo para dar 13,7 g (rendimento de 99%) do composto do título como um sólido branco. Este material é usado para a próxima reação sem purificação adicional. 1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (1H, s), 8.37 (3H, br.s), 8.24 (1H, s), 4.05-3.95 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.30-3.18 (1H, m), 3.12-3.00 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.95-1.75 (1H, m), 1.7-1.5 (2H, m), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+. Amina-6: cloridrato de (R)-1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin- 3-il)carbamato

[00100] Uma mistura de 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (600 mg, 2,84 mmol), (R)-terc-butilpirrolidin-3-ilcarbamato (634 mg, 3,40 mmol), tris (dibenzilidenoacetona ) dipaládio (0) (78 mg, 0,085 mmol), BINAP (159 mg, 0,26 mmol) e terc-butóxido depotássio (318 mg, 2,84 mmol) em tolueno (10 mL) é agitado a 150oC sob irradiação de microondas por 30 min. A mistura é diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com n-hexano/EtOAc (5: 1) para dar 408 mg (rendimento de 40%) do composto no título como um óleo castanho. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.20 (1H, dd, J =

5.9, 2.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.69 (1H, br.s), 4.40-4.32 (3H, m),

3.71 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.60-3.47 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 10.3,

4.4 Hz), 2.33-2.22 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina

[00101] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (376 mg, um sólido marrom) a partir de (R)-terc-butil (1-(4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il) carbamato (407 mg, 1,13 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.70 (2H, br.s), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz),

6.75 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.04 (1H, br.s), 3.87-3.64 (4H, m), 2.41-2.24 (2H, m), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+. Amina-7: cloridrato de (R)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)pirrolidin- 3-il)carbamato

[00102] O composto do título é preparado com rendimento de 94% (480 mg, um sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (300 mg, 1,42 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidina -3- ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.20 (1H, dd, J =

5.9, 2.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.69 (1H, br.s), 4.40-4.32 (3H, m),

3.71 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 3.60-3.47 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 11.0,

4.4 Hz), 2.33-2.22 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4- il)pirrolidin-3-amina

[00103] O composto do título é preparado com rendimento de 99% (439 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(2-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-4-il)pirrolidin-3- il) carbamato (480 mg, 1,33 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.72 (2H, br.s), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz),

6.75 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (2H, q, J = 8.8

Hz), 4.10-3.96 (1H, m), 3.87-3.60 (4H, m), 2.42-2.24 (2H, m), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+. Amina-9: cloridrato de (S)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (S)-terc-butil (1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il) carbamato

[00104] O composto do título é preparado com rendimento de 93% (544 mg, um sólido branco) a partir de 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) e (S)-terc-butil piperidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4.

[00105] Os dados de 1H-NMR do composto do título são idênticos aos do seu enantiômero (Etapa 1 da Amina-4), MS (ESI) m/z: 380 (M + H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (S)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[00106] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (366 mg, um sólido branco) a partir de (S)-terc-butil (1-(3-cloro- 5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il) carbamato (440 mg, 1,16 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4.

[00107] Os dados de 1H-NMR do composto do título são idênticos aos do seu enantiômero (Etapa 2 da Amina-4), MS (ESI) m/z: 280 (M + H)+. Amina-10: (R)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- amina <Etapa-1>: (R)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- amina

[00108] A uma solução agitada de NaH (180 mg, 60%, 4,50 mmol) e metanol (0,18 mL, 4,50 mmol) em DMF (2 mL) é adicionada uma solução de (R)-terc-butil (1-(3-fluoro -5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il) carbamato (524 mg, 1,50 mmol, Etapa 1 da Amina 3) em DMF (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura é agitada a 80 oC durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura é vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL). Este é extraído com EtOAc (100 mL x 2). A fração orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar 350 mg (89% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido. MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+. Amina-11: Cloridrato de (3S *, 4S *)- 3-amino-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-4-ol <Etapa-1> :terc-butil ((3S *, 4S *)- 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin- 3-il) carbamato

[00109] O composto do título é preparado com rendimento de 81% (295 mg, um sólido branco) a partir de 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (240 mg, 1,11 mmol) e terc-butil ((3S*, 4S*)-4- hidroxipiperidin-3-il) carbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, s), 7.78 (1H, s), 5.01 (1H, br.s),

4.02-3.70 (4H, m), 3.23-3.05 (2H, m), 2.70 (1H, br.s), 2.18-2.03 (1H, m),

1.85-1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (3S *, 4S *)- 3-amino-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-4-ol

[00110] O composto do título é preparado com rendimento de 79% (218 mg, um sólido branco) a partir de terc-butil ((3S*,4S*)-1-(3-cloro- 5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4 -hidroxipiperidin-3-il) carbamato (295 mg, 0,75 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (1H, s), 8.31 (3H, br.s), 8.26 (1H, s), 5.64 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.22-4.10 (1H, m), 4.02-3.91 (1H, m), 3.79-3.63 (1H, m), 3.10-2.90 (3H, m), 2.10-1.99 (1H, m), 1.70-1.51 (1H, m), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.

Amina-12: cloridrato de 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6- metilpiperidin-3-amina <Etapa-1>: terc-butil (1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6- metilpiperidin-3-il) carbamato

[00111] O composto do título é preparado com rendimento de 34% (246 mg, um óleo incolor) a partir de 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) e terc-butil(6-metilpiperidin-3-il) carbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.40 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.67 (1H, br.s),

4.25-4.12 (1H, m), 3.90-3.70 (2H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.00-1.60 (4H, m),

1.46 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+. <Etapa-2>: cloridrato de 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6- metilpiperidin-3-amina

[00112] O composto do título é preparado com rendimento de 88% (202 mg, um sólido branco) a partir de terc-butil (1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin-3-il) carbamato (246 mg, 0,63 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+. Amina-13: cloridrato de ((2S, 4R)-4-amino-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol <Etapa-1>: terc-butil ((3R,5S)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-il) carbamato

[00113] O composto do título é preparado com 49% de rendimento (421 mg, 1,2 equivalente, um sólido branco) a partir de 2,3- dicloro-5-(trifluorometil)piridina (566 mg, 2,62 mmol) e terc-butil ((3R,5S)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-il) carbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. <Etapa-2>: cloridrato de ((2S, 4R)-4-amino-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol

[00114] O composto do título é preparado com 85% de rendimento (299 mg, um sólido branco) a partir de terc-butil ((3R,5S)-1-(3- cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-( hidroximetil)pirrolidin-3-il) carbamato (421 mg, 1,06 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+. Amina-14: cloridrato de (R)-1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin- 3-il)carbamato

[00115] O composto do título é preparado com rendimento de 46% (201 mg, um óleo amarelo) a partir de 2-bromo-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (300 mg, 1,17 mmol) e (R)-terc-butil piperidin -3- ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.28 (1H, d, J =

8.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.90-3.55 (3H, m),

3.45-3.20 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.85-1.55 (3H, m), 1.45 (9H, s), NH não é observado, MS (ESI) m/z: 376 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[00116] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (167 mg, um óleo incolor) a partir de (R)-terc-butil (1-(6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (201 mg, 0,54 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+. Amina-15: cloridrato de (3S*, 4S*)-4-amino-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol <Etapa-1>: terc-butil ((3S*,4S*)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 4-hidroxipirrolidin-3-il)carbamato

[00117] O composto do título é preparado com rendimento de 21% (90 mg, um óleo incolor) a partir de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (216 mg, 1,10 mmol) e terc-butil ((3S*,4S*)-4-hidroxipirrolidin-3-il)carbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (3S*, 4S*)- 4-amino-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-ol

[00118] O composto do título é preparado com rendimento de 76% (57 mg, um óleo incolor) a partir de terc-butil ((3S*,4S*)-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il) carbamato (90 mg, 0,24 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante na Etapa-2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+. Amina-17: Cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3- il)carbamato

[00119] O composto do título é preparado com rendimento de 67% (758 mg, um óleo incolor) a partir de 2-cloro-1-fluoro-4-(trifluorometil) benzeno(596 mg, 3,00 mmol) e (R)-terc-butil piperidin-3 -ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina

[00120] O composto do título é preparado com rendimento de 63% (445 mg, um sólido branco) a partir de(R)-terc-butil (1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato (758 mg, 2,00 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.

Amina-18: Cloridrato de (R)-1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato

[00121] O composto do título é preparado com rendimento de 95% (1,61 g, um óleo incolor) a partir de 3-bromo-2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (1,04 g, 4,00 mmol) e (R)-terc-butil piperidin-3- ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[00122] O composto do título é preparado com rendimento de 81% (176 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-bromo-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (255 mg, 0,60 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.45 (2H, br.s),

8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.90-3.75 (1H, m), 3.32-

3.20 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.86 (1H, t, J = 11.0 Hz),

2.20-2.00 (1H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.74-1.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+. Amina-19: cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato

[00123] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (350 mg, um óleo incolor) a partir de 2,3-dicloro-5- (difluorometil)piridina (200 mg, 1,01 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.13 (1H, s), 7.62 (1H, s), 6.56 (1H, t, J =

56.1 Hz), 4.69 (1H, br.s), 4.29 (1H, br.s), 4.00-3.95 (1H, m), 3.92-3.84 (1H,

m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.25-2.15 (1H, m),

1.96-1.87 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina

[00124] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (323 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-cloro- 5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato (350 mg, 1,01 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.30 (1H, s), 8.18 (2H, br.s), 7.88 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 55.7 Hz), 3.95-3.88 (3H, m), 3.84-3.75 (2H, m), 2.31-2.22 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+. Amina-20: (R)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)carbamato

[00125] O composto do título é preparado com rendimento de 93% (1,35 g, um sólido branco) a partir de 2,3-difluoro-5- (trifluorometil)piridina (0,73 g, 4,00 mmol) e (R)-terc-butil piperidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+. <Etapa-2>: (R)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- amina

[00126] O composto do título é preparado com rendimento de 83% (182 mg, um óleo amarelo claro) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (291 mg, 0,80 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-10. MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+. Amina-21: (R)-1-(3-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-1-(3-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-amina

[00127] O composto do título é preparado com 45% de rendimento (105 mg, um óleo amarelo claro) a partir de (R)-terc-butil (1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (291 mg, 0,80 mmol, Etapa-1 da Amina-20) e etanol de maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-10. MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+. Amina-22: cloridrato de (R)-1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)carbamato

[00128] Uma mistura de (R)-terc-butil (1-(3-bromo-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (424 mg, 1,00 mmol, Etapa 1 da Amina-18), trimetilboroxina (138 mg, 1,10 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (82 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (276 mg, 2,00 mmol) em DMF (10 mL) é agitado a 110 oCsob atmosfera de nitrogênio por 3 dias. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (90 mL x 3). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (9:1) para dar 283 mg (79% de rendimento) do composto no título como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+.{0003} <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[00129] O composto do título é preparado com rendimento de 78% (204 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-metil-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (283 mg, 0,79 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.47 (3H, br.s), 8.45 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12.2 Hz),

3.34-3.33 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 12.8, 9.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.91-2.80 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.64 (2H, quintet, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+. Amina-23: cloridrato de (R)-1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)carbamato

[00130] O composto do título é preparado com rendimento de 84% (320 mg, um óleo incolor) a partir de 2,5-dicloro-3- (trifluorometil)piridina (216 mg, 1,00 mmol) e (R)-terc-butil piperidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[00131] O composto do título é preparado com 91% de rendimento (242 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(5-cloro- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (320 mg, 0,84 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (2H, br.s),

8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.8 Hz),

3.26-3.16 (1H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.80 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.12-

2.00 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.68-1.46 (2H, m), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+. Amina-24: cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin- 3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)carbamato

[00132] O composto do título é preparado com 85% de rendimento (1090 mg, um óleo incolor) a partir de 2-cloro-1-fluoro-4-

(trifluorometil)benzeno (695 mg, 3,50 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.

[00133] <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-amina

[00134] O composto do título é preparado com 96% de rendimento (860 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(2-cloro- 4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)carbamato (1090 mg, 2,99 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.57 (3H, br.s), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz),

7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91-3.60 (3H, m),

3.52-3.41 (1H, m), 2.55-2.46 (1H, m), 2.33-2.21 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+. Amina-25: cloridrato de (3S, 4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-4-fluoropiperidin-3-amina <Etapa-1>: terc-butil ((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4- fluoropiperidin-3-il)carbamato

[00135] O composto do título é preparado com 89% de rendimento (135 mg, um sólido branco) a partir de 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (82 mg, 0,38 mmol) e terc-butil ((3S,4R)-4- fluoropiperidin-3-il) carbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (3S, 4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-4-fluoropiperidin-3-amina

[00136] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (84 mg, um sólido branco) a partir de terc-butil ((3S,4R)-1-(3- cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropiperidin- 3-il)carbamato (100 mg, 0,25 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.

Amina-26: cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: 2,3-dicloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina

[00137] A uma mistura agitada de 5,6-dicloropiridin-3-ol (500 mg, 3,05 mmol) e carbonato de césio (1490 mg, 4,57 mmol) em DMF (10 mL) é adicionada uma solução de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (778 mg, 3,35 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura é vertida em água (80 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com n-hexano/EtOAc (20:1 a 2:1) para dar 687 mg (rendimento de 92%) do composto do título como um óleo incolor. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.44 (1H, d, J =

3.1 Hz), 4.41 (2H, dd, J = 15.9, 7.9 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+. <Etapa-2>: (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)piperidin-3-il)carbamato

[00138] O composto do título é preparado com rendimento de 14% (24 mg, um óleo ligeiramente marrom) a partir de 2,3-dicloro-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (100 mg, 0,41 mmol, Etapa-1) e (R)-terc-butil piperidin- 3-ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+. <Etapa-3>: Cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)piperidin-3-amina

[00139] O composto do título é preparado com rendimento de 99% (22 mg, um óleo incolor) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (24 mg, 0,057 mmol, Etapa 2) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.

Amina-27: cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato

[00140] O composto do título é preparado com 33% de rendimento (213 mg, um sólido branco) a partir de 2,3-dicloro-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (400 mg, 1,63 mmol, Etapa-1 da Amina-26 ) e (R)-terc- butil pirrolidin-3-ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J =

2.4 Hz), 4.76 (1H, br.s), 4.34-4.26 (3H, m), 3.85-3.70 (2H, m), 3.64-3.54 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.25-2.14 (1H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina

[00141] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (193 mg, um sólido ligeiramente marrom) a partir de (R)-terc- butil (1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato (207 mg, 0,52 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante na Etapa-2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+. Amina-28: cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: 2,3-dicloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridina

[00142] Uma mistura de 5,6-dicloropiridin-3-ol (500 mg, 3,05 mmol), 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (864 mg, 4,57 mmol), iodeto de sódio (91 mg, 0,61 mmol) e carbonato de potássio (843 mg, 6,10 mmol) em DMF (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura é vertida em água (80 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (20:1 a 9:1) para dar 755 mg (91% de rendimento) do composto no título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42-7.36 (3H, m),

7.14-7.06 (2H, m), 5.06 (2H, s), (ESI) m/z: 272 (M+H)+. <Etapa-2>: (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato

[00143] O composto do título é preparado com rendimento de 6% (73 mg, um óleo incolor) a partir de 2,3-dicloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridina (755 mg, 2,77 mmol, Etapa1) e (R)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40-7.34 (2H, m),

7.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.80 (1H, br.s),

4.28 (1H, br.s), 3.80-3.66 (2H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.3,

3.7 Hz), 2.25-2.13 (1H, m), 1.93-1.80 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+. <Etapa-3>: Cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin- 2-il)pirrolidin-3-amina

[00144] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (64 mg, um óleo incolor) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5 - ((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato (68 mg, 0,16 mmol, Etapa 2) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 322 (M + H)+ Amina-29: cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2- il)piperidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2- il)piperidin-3-il)carbamato

[00145] O composto do título é preparado com rendimento de 4% (52 mg, um óleo viscoso ligeiramente amarelo) a partir de 2,3-dicloro-5-((4- fluorobenzil)oxi)piridina (744 mg, 2,73 mmol, Etapa 1 da Amina 28) e (R)-

terc-butil piperidin-3-ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4.

[00146] <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-cloro-5-((4- fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidin-3-amina

[00147] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (21 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-cloro-5- ((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato (22 mg, 0,050 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 336 (M + H)+.

[00148] Amina-30: cloridrato de (R)-1-(7-(trifluorometil)quinolin-2- il)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(7-(trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin-3- il)carbamato

[00149] O composto do título é preparado com rendimento de 83% (275 mg, um sólido branco) a partir de 2-cloro-7- (trifluorometil)quinolina (200 mg, 0,86 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato pelo maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J =

9.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.72 (1H, br.s), 4.40 (1H, br.s), 3.92-3.88 (1H, m), 3.78-3.68 (2H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(7-(trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin- 3-amina

[00150] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (229 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1 (7- (trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato (275 mg, 0,72 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.

Amina-31: cloridrato de (R)-5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato

[00151] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (385 mg, um sólido branco) a partir de 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (212 mg, 0,98 mmol) e (R)-terc-butil 5- azaspiro[2,4]heptan-7-ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J =

1.8 Hz), 4.74 (1H, br.s), 4.20-4.13 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.4, 2.3 Hz), 3.78 (1H, br.s), 3.46 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.44 (9H, s), 0.91-0.88 (1H, m), 0.82-0.76 (1H, m), 0.70-0.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-amina

[00152] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (322 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (5-(3-cloro- 5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato (385 mg, 0,98 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+. Amina-32: cloridrato de 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3- metilpirrolidin-3-amina <Etapa-1>: terc-butil (1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3- metilpirrolidin-3-il)carbamato

[00153] O composto do título é preparado com 96% de rendimento (380 mg, um óleo incolor) a partir de 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (225 mg, 1,04 mmol) e terc-butil (3-metilpirrolidin-3- il)carbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-4.

H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J =

1.8 Hz), 4.62 (1H, br.s), 3.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.94-3.81 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.42 (1H, br.s), 1.91-1.85 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.44 (9H, s), MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. <Etapa-2>: cloridrato de 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3- metilpirrolidin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (316 mg, um sólido branco) a partir de terc-butil (1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)carbamato (380 mg, 1,00 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+. Amina-33: cloridrato de (R)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il) carbamato

[00154] O composto do título é preparado com 36% de rendimento (72 mg, um sólido amarelo pálido) a partir de 1-fluoro-4- (trifluorometil)benzeno (200 mg, 1,22 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta, 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (2H, d, J =

8.7 Hz), 4.73 (1H, br.s), 4.37 (1H, br.s), 3.63-3.58 (1H, m), 3.48-3.33 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-amina

[00155] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (58 mg, um sólido castanho claro) a partir de (R)-terc-butil (1-(4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)carbamato (72 mg, 0,22 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+. Amina-34: cloridrato de (R)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin- 3-amina

<Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)carbamato

[00156] O composto do título é preparado com 44% de rendimento (170 mg, um sólido branco) a partir de 1,2-difluoro-4- (trifluorometil)benzeno (200 mg, 1,10 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato pela maneira semelhante na Etapa-1 da Amina-4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta, 7.27-7.18 (2H, m), 6.62 (1H, t, J = 8.7 Hz),

4.70 (1H, br.s), 4.33 (1H, br.s), 3.74-3.68 (1H, m), 3.68-3.58 (1H, m), 3.52-

3.45 (1H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-amina

[00157] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (139 mg, um sólido branco) a partir de (R)-terc-butil (1-(2-fluoro- 4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)carbamato (170 mg, 0,49 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+. Amina-36: cloridrato de (R)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin- 3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)carbamato

[00158] O composto do título é preparado com rendimento de 27% (78 mg, um sólido amarelo) a partir de 4-bromo-2-fluoro-1- (trifluorometil)benzeno (200 mg, 0,82 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3 - ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-6. MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-amina

[00159] O composto do título é preparado em 69% (44 mg, um sólido rosa) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-4-

(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)carbamato (78 mg, 0,22 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 da Amina-4. MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+. Amina-37: cloridrato de (R)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin- 3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3- il)carbamato

[00160] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-1- (trifluorometil)benzeno (300 mg, 1,24 mmol), (R)-terc-butil piperidin-3- ilcarbamato (297 mg, 1,48 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (57 mg, 0,062 mmol), DavePhos (73 mg, 0,19 mmol) e terc-butóxido de sódio (178 mg, 1,85 mmol) em tolueno (5 mL) é refluxada durante 16 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com n-hexano/EtOAc (10:1 a 6/1) para dar 410 mg (rendimento de 92%) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta, 7.38 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.68-6.60 (2H, m),

4.64 (1H, br.s), 3.81-3.58 (2H, m), 3.40-3.31 (1H, m), 3.20-2.97 (2H, m),

1.98-1.46 (4H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina

[00161] O composto do título é preparado em 98% (332 mg, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-terc-butil (1-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato (410 mg, 1,13 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de Amina-4. MS (ESI) m/z: 263 (M + H)+. Amina-38: cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin- 3-amina <Etapa-1>: (R)-terc-butil (1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3- il)carbamato

[00162] O composto do título é preparado com rendimento de 68% (294 mg, um xarope amarelo claro) a partir de 1-bromo-2-cloro-4- (trifluorometoxi)benzeno (300 mg, 1,09 mmol) e (R)-terc-butil piperidin-3- ilcarbamato de maneira semelhante na Etapa 1 da Amina-37. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.32 (1H, s), 7.12-7.02 (2H, m), 5.27 (1H, br.s), 3.95 (1H, br.s), 3.18-2.82 (4H, m), 1.98-1.84 (1H, m), 1.80-1.64 (3H, m), 1.48 (9H, s), MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+. <Etapa-2>: Cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-amina

[00163] O composto do título é preparado em 88% (218 mg, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-terc-butil (1-(2-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)carbamato (294 mg, 0,75 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de Amina-4. MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+. <Parte do ácido carboxílico> Ácido carboxílico-2: ácido 2-propionamidoisonicotínico <Etapa-1>: 2-propionamidoisonicotinato de metil

[00164] A uma solução agitada de 2-aminoisonicotinato de metil (1,00 g, 6,57 mmol) em piridina (22 mL) é adicionado cloreto de propionil (0,69 mL, 7,89 mmol) a 0 oC. Após agitação a 0 oC durante 2 horas, a mistura de reação é vertida em ácido clorídrico 2 M (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,07 g (rendimento de 78%) do composto do título como um sólido amarelo. Este material é usado para a próxima reação (Etapa 2) sem purificação adicional. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.71 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 3.88 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-propionamidoisonicotínico

Uma mistura de 2-propionamidoisonicotinato de metil (1,07 g, 5,15 mmol, Etapa 1), solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (5 mL) e metanol (25 mL) é agitada a 50 oC durante 2 horas. Após remoção do metanol por evaporação, a solução é acidificada com ácido clorídrico 2 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. O sólido residual é lavado com tetra-hidrofurano e n- hexano para dar 0,76 g (rendimento de 76%) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.65 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+. Ácido carboxílico-3: ácido 2-metil-6-propionamidoisonicotínico <Etapa-1>: 2-metil-6-propionamidoisonicotinato de metil

[00165] O composto do título é preparado com 60% de rendimento (2,16 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloro-6- metilisonicotinato de metil (3,00 g, 16,2 mmol) e propionamida de maneira semelhante na Etapa 1 do ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, s), 7.93 (1H, br.s), 7.47 (1H, s),

3.93 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-metil-6-propionamidoisonicotínico

[00166] O composto do título é preparado com rendimento de 96% (1,95 g, um sólido branco) a partir de 2-metil-6- propionamidoisonicotinato de metil (2,16 g, 9,72 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 do ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.60 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.38 (1H, s),

2.47 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+. Ácido carboxílico-4: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico <Etapa-1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinato de metil

[00167] O composto do título é preparado com rendimento de 92% (1,60 g, um sólido amarelo) a partir de 2-aminoisonicotinato de metil (1,20 g, 7,89 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonil de maneira semelhante na Etapa 1 do ácido carboxílico-2. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.73 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.4 Hz),

8.28 (1H, br.s), 7.59 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 3.93 (3H, s), 1.59-1.50 (1H, m), 1.17-1.12 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-. <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico

[00168] O composto do título é preparado com rendimento de 94% (1,41 g, um sólido branco) a partir de 2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinato de metil (1,60 g, 7,27 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-2. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.02 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.07-1.98 (1H, m), 0.85-0.79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+, 205 (M-H)-. Ácido carboxílico-5: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico <Etapa-1>: 2-isobutiramidoisonicotinato de metil

[00169] O composto do título é preparado com rendimento de 93% (2,20 g, um sólido amarelo) a partir de cloridrato de 2- aminoisonicotinato de metil (2,00 g, 10,6 mmol) e cloreto de isobutiril de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-2. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.78 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1H, br.s), 7.60 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 2.58 (1H, septet, J =

7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico

[00170] O composto do título é preparado com rendimento de 87% (1,79 g, um sólido branco) a partir de 2-isobutiramidoisonicotinato de metil (2,20 g, 7,27 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-2.

H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.65 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 2.77 (1H, septet, J = 6.6 Hz),

1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M-H)-. Ácido carboxílico-6: ácido 2-acetamido-6-metilisonicotínico <Etapa-1>: 2-acetamido-6-metilisonicotinato de metil

[00171] Uma mistura de metil 2-cloro-6-metilisonicotinato (2,00 g, 10,8 mmol), acetamida (1,27 g, 21,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,20 g, 0,22 mmol), 4,5-bis( difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,37 g, 0,65 mmol), fosfato tripotássico (2,74 g, 12,9 mmol) e 1,4-dioxano (26 mL) é aquecido por irradiação de microondas a 150 oC durante 1 hora. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de uma almofada de celite (marca registrada). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com n- hexano/EtOAc (4:1 a 1:3) para dar 1,99 g (89% de rendimento) do composto do título como um amarelo sólido. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.50 (1H, br.s), 8.17 (1H, br.s), 7.47 (1H, br.s), 3.94 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-acetamido-6-metilisonicotínico

[00172] Uma mistura de 2-acetamido-6-metilisonicotinato de metil (1,99 g, 9,56 mmol, Etapa-1), solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M (20 mL, 10,0 mmol) e tetra-hidrofurano (64 mL) é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2 M e o solvente orgânico é removido por evaporação. O precipitado é recolhido por filtração e lavado com éter diisopropílico para dar 0,81 g (44% de rendimento) do composto do título como um sólido ligeiramente amarelo. 1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.60 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.36 (1H, s),

2.45 (3H, s), 2.08 (3H, s), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+. Ácido carboxílico-8: ácido 2-propionamidopirimidina-4-carboxílico <Etapa-1>: 2-propionamidopirimidina-4-carboxilato de metil

[00173] O composto do título é preparado com 72% de rendimento (1,04 g, um sólido amarelo) a partir de 2-cloropirimidina-4- carboxilato de metil (1,20 g, 6,95 mmol) e propionamida de maneira semelhante na Etapa 1 do ácido carboxílico-6. MS (ESI) m/z: 210 (M + H)+. <Etapa-2>: ácido 2-propionamidopirimidina-4-carboxílico

[00174] O composto do título é preparado com rendimento de 28% (0,27 g, um sólido marrom claro) a partir de 2-propionamidopirimidina- 4-carboxilato de metil (1,04 g, 4,97 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6 MS (ESI) m/z: 194 (M-H)-. Ácido carboxílico-9: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-pirimidina-4- carboxílico <Etapa-1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxilato de metill

[00175] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (1,93 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloropirimidina- 4-carboxilato de metil (1,50 g, 8,69 mmol) e ciclopropanocarboxamida de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, br.s),

7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.23-1.18 (2H, m),

0.99-0.93 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxílico

[00176] O composto do título é preparado com rendimento de 66% (1,19 g, um sólido esbranquiçado) a partir de 2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxilato de metil (1,93 g, 8,72 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.20 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 4.4 Hz),

7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 0.83 (4H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-. Ácido carboxílico-10: ácido 2-isobutiramidopirimidina-4-carboxílico <Etapa-1>: 2-isobutiramidopirimidina-4-carboxilato de metil

[00177] O composto do título é preparado com rendimento de 79% (1,02 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloropirimidina-4- carboxilato de metil (1,00 g, 5,79 mmol) e isobutiramida de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6. MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramidopirimidina-4-carboxílico

[00178] O composto do título é preparado com rendimento de 45% (0,43 g, um sólido marrom claro) a partir de 2-isobutiramidopirimidina- 4-carboxilato de metil (1,02 g, 4,57 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6 MS (ESI) m/z: 208 (M-H)-. Ácido carboxílico-11: ácido 2-(ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4- carboxílico <Etapa-1>: 2-(ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxilato de metil

[00179] O composto do título é preparado com 89% de rendimento (1,21 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloropirimidina- 4-carboxilato de metil (1,00 g, 5,79 mmol) e ciclobutanocarboxamida de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6. MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-(ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxílico

[00180] O composto do título é preparado com rendimento de 41% (0,47 g, um sólido esbranquiçado) a partir de 2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxilato de metil (1,21 g, 5,14 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6.

MS (ESI) m/z: 220 (M-H)-. Ácido carboxílico-12: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6- metilpirimidina-4-carboxílico <Etapa-1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4- carboxilato de metil

[00181] O composto do título é preparado com rendimento de 71% (2,70 g, um óleo marrom) a partir de 2-cloro-6-metilpirimidina-4- carboxilato de metil (3,00 g, 16,1 mmol) e ciclopropanocarboxamida de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6. MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-. <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4- carboxílico

[00182] O composto do título é preparado com 73% de rendimento (1,85 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxilato de metil (2,70 g, 11,5 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa-2 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.16 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, m), 0.86-0.82 (4H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+. Ácido carboxílico-13: ácido 2-isobutiramido-6-metilisonicotínico <Etapa-1>: 2-isobutiramido-6-metilisonicotinato de metil

[00183] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (1,27 g, um xarope amarelo) a partir de 2-cloro-6- metilisonicotinato de metil (1,00 g, 5,39 mmol) e isobutiramida de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, s), 7.89 (1H, br.s), 7.47 (1H, s),

3.93 (3H, s), 2.54 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramido-6-metilisonicotínico

[00184] O composto do título é preparado com rendimento de 88% (1,05 g, um sólido rosa pálido) a partir de 2-isobutiramido-6- metilisonicotinato de metil (1,00 g, 5,39 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.58 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.37 (1H, s),

2.74 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+. Ácido carboxílico-14: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6- metilisonicotínico <Etapa-1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinato de metil

[00185] O composto do título é preparado com rendimento de 66% (1,3 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloro-6- metilisonicotinato de metil (1,5 g, 8,1 mmol) e ciclopropanocarboxamida de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.52 (1H, s), 8.17 (1H, br.s), 7.46 (1H, s),

3.92 (3H, s), 2.52 (3H, s), 1.60-1.50 (1H, m), 1.15-1.10 (2H, m), 0.93-0.88 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+, 233 (M-H)-. <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotínico

[00186] O composto do título é preparado com 89% de rendimento (1,1 g, um sólido branco) a partir de metil 2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinato (1,3 g, 5,3 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.37 (1H, s),

2.48 (3H, s), 2.04-1.90 (1H, m), 0.83-0.70 (4H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-. Ácido carboxílico-15: ácido 2-isobutiramido-6-metilpirimidina-4- carboxílico <Etapa-1>: 2-isobutiramido-6-metilpirimidina-4-carboxilato de metil

[00187] O composto do título é preparado com rendimento de 88% (1,1 g, um sólido amarelo) a partir de 2-cloro-6-metilpirimidina-4-

carboxilato de metil (1,0 g, 5,4 mmol) e isobutiramida de maneira semelhante na Etapa 1 do ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.22 (1H, br.s), 7.56 (1H, s), 4.01 (3H, s),

2.90 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.61 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+, 236 (M-H)-.

[00188] <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramido-6-metilpirimidina-4- carboxílico

[00189] O composto do título é preparado com 46% de rendimento (0,49 g, um sólido amarelo) a partir de 2-isobutiramido-6- metilpirimidina-4-carboxilato de metil (1,1 g, 4,7 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.89 (1H, br.s), 7.55 (1H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.10 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+. Ácido carboxílico-17: ácido 2-butiramidoisonicotínico <Etapa-1>: 2-butiramidoisonicotinato de metil

[00190] O composto do título é preparado com rendimento de 82% (1,94 g, um sólido branco) a partir de cloridrato de 2- aminoisonicotinato de metil (2,00 g, 10,6 mmol) e cloreto de butiril de maneira semelhante na Etapa 1 do ácido carboxílico-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.76 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, br.s), 7.60 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 3.95 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-butiramidoisonicotínico

[00191] O composto do título é preparado com rendimento de 76% (1,28 g, um sólido branco) a partir de 2-butiramidoisonicotinato de metil (1,94 g, 8,71 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-2.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.66 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+, 207 (M-H)-. Ácido carboxílico-18: ácido 2-pivalamidoisonicotínico <Etapa-1>: 2-pivalamidoisonicotinato de metil

[00192] O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (1,25 g, um xarope incolor) a partir de cloridrato de 2- aminoisonicotinato de metil (1,00 g, 5,30 mmol) e cloreto de pivaloíl de maneira semelhante na Etapa 1 do ácido carboxílico-2. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.81 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, br.s), 7.61 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 1.35 (9H, s). <Etapa-2>: ácido 2-pivalamidoisonicotínico

[00193] O composto do título é preparado com rendimento de 61% (0,72 g, um sólido branco) a partir de 2-pivalamidoisonicotinato de metil (1,25 g, 5,30 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante na Etapa 2 de ácido carboxílico-2. 1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.07 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+. Ácido carboxílico-19: ácido 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6- metilisonicotínico <Etapa-1>: 2-(2-acetoxi-2-metilpropanamido)-6-metilisonicotinato de metil

[00194] O composto do título é preparado com rendimento de 80% (0,89 g, um sólido amarelo) a partir de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metil (0,70 g, 3,8 mmol) e acetato de 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il de maneira semelhante na Etapa 1 de ácido carboxílico-6.

H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, br.s), 7.50 (1H, s),

3.93 (3H s), 2.52 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.73 (6H, s), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+. <Etapa-2>: ácido 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6- metilisonicotínico

[00195] O composto do título é preparado com 80% de rendimento (0,54 g, um sólido branco) a partir de metil 2-(2-acetoxi-2- metilpropanamido)-6-metilisonicotinato (0,83 g, 2,8 mmol, Etapa 1) de maneira semelhante em Etapa-2 de ácido carboxílico-6. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.50 (1H, br.s), 8.39 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.07 (1H, br.s), 2.48 (3H, s), 1.37 (6H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+. Exemplo de parte de síntese Exemplo 1: (S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida

[00196] Para uma mistura de dicloridrato de (S)-1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-amina (20 mg, 0,059 mmol, Amina-1), ácido 2-acetamidoisonicotínico (11 mg, 0,059 mmol, ácido carboxílico-1) e trietilamina (0,041 mL, 0,30 mmol) em DMF (0,5 mL) é adicionado HBTU (27 mg, 0,071 mmol) à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura é diluída com água (3 mL) e extraída com EtOAc (3 mL x 2). A fracção orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica é purificada por cromatografia em coluna em NH-sílica gel eluindo com EtOAc e depois por LC-MS preparativa para dar 6,0 mg (rendimento de 24%) do composto do título.

[00197] Outros exemplos são preparados de acordo com o procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, usando a amina apropriada e o ácido carboxílico (ver Tabela 1). Os reagentes são materiais disponíveis comercialmente ou obtidos por métodos convencionais conhecidos dos versados na técnica, de outro modo indicado na parte de síntese intermediária.

[00198] O MS observado (modo positivo ou negativo) e o tempo de retenção por LC-MS de todos os exemplos são descritos na Tabela 2. Cada estrutura química da parte da Amina para a síntese do Exemplo é descrita como uma base livre na Tabela 1. 1H-NMR dos Exemplos 2, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 15, 48, 49 e 61 são descritos na Tabela 3. [Tabela 1-1]] Exemplo Reagente Reagente Exemplo 1

Ácido carboxílico-1 Amina-1

(S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 2

Ácido carboxílico-1 Amina-2

(R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; Exemplo 3

Ácido carboxílico-2 Amina-3

(R)-N-(1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-2-propionamidoisonicotinamida Exemplo 4

Amina-3 Ácido carboxílico-3

(R)-N-(1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida

Exemplo 5

Ácido carboxílico-1 Amina-4 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida [Tabela 1-2] Exemplo 6

Ácido carboxílico-2 Amina-4 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 7

Ácido carboxílico-4 Amina-4 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinami da Exemplo 8

Ácido carboxílico-1 Amina-5

2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 9

Ácido carboxílico-4 Amina-2

(R)-N-(1-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinami da

Exemplo 10

Ácido carboxílico-5 Amina-2

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida [Tabela 1-3] Exemplo 11

Ácido carboxílico-3 Amina-2 (R)-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- metil-6-propionamidoisonicotinamida Exemplo 12

Amina-6 Ácido carboxílico-5

(R)-2-isobutiramido-N-(1-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 13

Amina-7 Ácido carboxílico-4

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 14

Ácido carboxílico-6 Amina-4 (R)-2-acetamido-N-(1-(3cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-6- metilisonicotinamida Exemplo 15

Ácido carboxílico-3 Amina-4

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida [Tabela 1-4] Exemplo 16

Ácido carboxílico- Amina-8 2 (R)-2-propionamido-N-(1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 17

Ácido carboxílico- Amina-8 4

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 18

Amina-8 Ácido carboxílico- 3 (R)-2-metil-6-propionamido-N-(1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 19

Ácido carboxílico- Amina-2 7 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida Exemplo 20

Ácido carboxílico- Amina-2 8 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-propionamidopirimidina- 4-carboxamida

[Tabela 1-5] Exemplo 21

Ácido carboxílico- Amina-2 9

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 22

Amina-2 Ácido carboxílico- 10

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramidopirimidina-4- carboxamida Exemplo 23

Ácido carboxílico- Amina-2 11

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 24

Amina-4 Ácido carboxílico- 7 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida Exemplo 25

Ácido carboxílico- Amina-4 8 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-

il)piperidin-3-il)-2-propionamidopirimidina-4- carboxamida [Tabela 1-6] Exemplo 26

Ácido Amina-4 carboxílico-9 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 27

Ácido Amina-4 carboxílico-10 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-isobutiramidopirimidina-4- carboxamida Exemplo 28

Ácido Amina-4 carboxílico-11 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 29

Ácido Amina-3 carboxílico-5

(R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 30

Ácido Amina-3 carboxílico-4

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida [Tabela 1-7] Exemplo 31

Amina-1 Ácido carboxílico- 9 (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 32

Ácido carboxílico- Amina-1 10 (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramidopirimidina- 4-carboxamida Exemplo 33

Amina-9 Ácido carboxílico- 1 (S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 34

Ácido carboxílico- Amina-9 2 (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida

Exemplo 35

Ácido carboxílico- Amina-9 4 (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamid a [Tabela 1-8] Exemplo 36

Ácido Amina-9 carboxílico-9 (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 37

Ácido Amina-10 carboxílico-1 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 38

Ácido Amina-10 carboxílico-2 (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 39

Amina-10 Ácido carboxílico-6 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6- metil isonicotinamida

Ácido Exemplo 40 carboxílico-5 N-((3R*,4R*)-1-(3-cloro-5- Amina-11 (trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin- 3-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida [Tabela 1-9] Exemplo 41

Ácido carboxílico- Amina-12 1 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 42

Ácido carboxílico- 2 Amina-12 N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6- metilpiperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 43

Ácido carboxílico- Amina-13 12

N-((3R,5S)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina- 4- carboxamida Exemplo 44

Amina-14 Ácido carboxílico- (R)-2-propionamido-N-(1-(6(2,2,2- 2 trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida

Exemplo 45

Ácido carboxílico- 4 Amina-15 N-((3R*,4R*)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida [Tabela 1-10] Exemplo 46

Ácido Amina-16 carboxílico-1 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metil-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 47

Ácido Amina-16 carboxílico-4

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 48

Ácido Amina-2 carboxílico-2

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 49

Amina-2 Ácido carboxílico-6 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6- metilisonicotinamida

Exemplo 50

Ácido Amina-5 carboxílico-5

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)azetidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida [Tabela 1-11] Exemplo 51

Amina-5 Ácido carboxílico-6 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-6- metilisonicotinamida Exemplo 52

Ácido Amina-5 carboxílico-13

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)azetidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida Exemplo 53

Ácido Amina-5 carboxílico-12

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)azetidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)- 6-metilpirimidina-4-carboxamida Exemplo 54

Amina-4 Ácido carboxílico-14

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)- 6-metilisonicotinamida Exemplo 55

Ácido Amina-17 carboxílico-4 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida [Tabela 1-12] Exemplo 56

Ácido Amina-17 carboxílico-14 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6- metilisonicotinamida Exemplo 57

Ácido Amina-17 carboxílico-5 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 58

Amina-17 Ácido carboxílico-13 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida Exemplo 59

Ácido Amina-18 carboxílico-4 (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-

il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 60

Amina-18 Ácido carboxílico-14 (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)- 6-metilisonicotinamida [Tabela 1-13] Exemplo 61

Ácido carboxílico- Amina-4 5 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 62

Amina-4 Ácido carboxílico- (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- 13 il)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida Exemplo 63

Amina-19 Ácido carboxílico- 13 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida Exemplo 64

Ácido carboxílico- Amina-20 4 (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 3-il)isonicotinamida

Exemplo 65

Amina-20 Ácido carboxílico- (R)-2-(ciclopropanecarboxamido)-N-(1-(3- 14 metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 3-il)-6-metilisonicotinamida [Tabela 1-14] Exemplo 66

Ácido Amina-20 carboxílico-15 (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-6- metilpirimidina-4-carboxamida Exemplo 67

Ácido Amina-21 carboxílico-14 (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)-6-metilisonicotinamida Exemplo 68

Ácido Amina-22 carboxílico-4 (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 69

Ácido Amina-22 carboxílico-5 (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metil-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida

Exemplo 70

Amina-19 Ácido carboxílico-6 (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5- (difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6- metilisonicotinamida [Tabela 1-15] Exemplo 71

Ácido carboxílico-2 Amina-19

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-propionamidoisonicotinamida Exemplo 72

Amina-22 Ácido carboxílico- (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-N-(1- 14 (3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 73

Amina-22 Ácido carboxílico- (R)-2-isobutiramido-6-meti-N-(1-(3-metil-5- 13 (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 74

Amina-23 Ácido carboxílico- 14 (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)- 6-metilisonicotinamida Exemplo 75

Ácido carboxílico-5 Amina-23

(R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida [Tabela 1-16] Exemplo 76

Ácido Amina-23 carboxílico-13 (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida Exemplo 77

Ácido Amina-24 carboxílico-4

(R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 78

Amina-24 Ácido carboxílico-14

(R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6- metilisonicotinamida Exemplo 79

Ácido Amina-24 carboxílico-5

(R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 80

Amina-24 Ácido carboxílico-13

(R)-N-(1-(2-cloro-4-

(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida [Tabela 1-17} Exemplo 81

Ácido Amina-10 carboxílico-4

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 82

Amina-10 Ácido carboxílico-14

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3- metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida Exemplo 83

Ácido Amina-10 carboxílico-5

(R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 84

Amina-10 Ácido carboxílico-13

(R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6- metilisonicotinamida Exemplo 85

Ácido

Amina-25 carboxílico-4

N-((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-4-fluoropiperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida [Tabela 1-18} Exemplo 86

Amina-25 Ácido carboxílico-14 N-((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-4-fluoropiperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6- metilisonicotinamida Exemplo 87

Ácido Amina-4 carboxílico-16 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 88

Ácido Amina-10 carboxílico-17

(R)-2-butiramido-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 89

Ácido Amina-10 carboxílico-18

(R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-pivalamidoisonicotinamida

Exemplo 90

Ácido Amina-19 carboxílico-9

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida [Tabela 1-19] Exemplo 91

Ácido Amina-19 carboxílico-12 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)- 6-metilpirimidina-4-carboxamida Exemplo 92

Ácido Amina-26 carboxílico-4 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 93

Ácido Amina-27 carboxílico-4

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 94

Ácido Amina-28 carboxílico-4

(R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4- fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)pirrolidina-3-il)-2-

(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 95

Ácido Amina-26 carboxílico-2 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida [Tabela 1-20] Exemplo 96

Ácido carboxílico- Amina-27 2 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 97

Amina-27 Ácido carboxílico- (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2- 6 trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6- metilisonicotinamida Exemplo 98

Amina-27 Ácido carboxílico- 14 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6- metilisonicotinamida Exemplo 99

Ácido carboxílico- Amina-29 4 (R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4- fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida

Exemplo 100

Amina-29 Ácido carboxílico- 2 (R)-N-(1-(3-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida [Tabela 1-21] Exemplo 101

Ácido Amina-27 carboxílico-9

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida Exemplo 102

Ácido Amina-5 carboxílico-19

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)- 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6- metilisonicotinamida Exemplo 103

Amina-2 Ácido carboxílico-14

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin- 3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6- metilisonicotinamida Exemplo 104

Ácido Amina-2 carboxílico-13

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(fluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-

il)-2-isobutiramido-6-metilisonicotinamida Exemplo 105

Amina-30 Ácido carboxílico-4 (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(7- (trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida [Tabela 1-22] Exemplo 106

Amina-30 Ácido carboxílico-5 (R)-2-isobutiramido-N-(1-(7- (trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 107

Ácido Amina-31 carboxílico-3 (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida Exemplo 108

Ácido carboxílico-4 Amina-31 (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 109

Ácido carboxílico-5 Amina-31 (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida

Exemplo 110

Ácido Amina-32 carboxílico-3 N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3- metilpirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida [Tabela 1-23] Exemplo 111

Ácido Amina-32 carboxílico-4

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3- metilpirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida Exemplo 112

Ácido Amina-32 carboxílico-5

N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3- metilpirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 113

Ácido Amina-4 carboxílico-17 (R)-2-butiramido-N-(1-(3--cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida Exemplo 114

Amina-4 Ácido carboxílico-12 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)- 6-metilpirimidina-4-carboxamida

Exemplo 115

Amina-4 Ácido carboxílico-15 (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilpirimidina-4-carboxamida [Tabela 1-24] Exemplo 116

Ácido carboxílico-2 Amina-31 (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 5-azaspiro [2.4]heptan-7-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 117

Ácido Amina-31 carboxílico-6 (R)-2-acetamido-N-(5-(3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6- metilisonicotinamida Exemplo 118

Ácido Amina-31 carboxílico-13

(R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida Exemplo 119

Ácido carboxílico-9 Amina-31 (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-

5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 120

Ácido Amina-33 carboxílico-1 (R)-2-acetamido-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)isonicotinamida [Tabela 1-25] Exemplo 121

Ácido carboxílico- Amina-34 9

(R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-fluoro- 4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 122

Ácido carboxílico- Amina-35 9 (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2fluoro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 123

Ácido carboxílico- Amina-36 5

(R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin- 3-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 124

Ácido carboxílico- Amina-37 5 (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin- 3-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida

Exemplo 125

Amina-38 Ácido carboxílico- 4 (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin- 3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida [Tabela 1-26] Exemplo 126

Ácido Amina-38 carboxílico-9 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4- carboxamida Exemplo 127

Amina-38 Ácido (R)-N-(1-(2-cloro-4- carboxílico-5 (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida Exemplo 128

Amina-38 Ácido carboxílico-13 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida Exemplo 129

Ácido Amina-38 carboxílico-2 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida Exemplo 130

Amina-38 Ácido carboxílico-3 (R)-N-(1-(2-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida

[Tabela 1-27] Exemplo 131

Amina-38 Ácido (R)-2-acetamido-N-(1-(2cloro-4- carboxílico-6 (trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-6- metilisonicotinamida Exemplo 132

Amina-38 Ácido (R)-N-(1-(2-cloro-4- carboxílico-12 (trifluorometoxi)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina- 4-carboxamida [Tabela 2-1] LC-MS LC-MS Ex tR Ex tR m/z Método m/z Método (min) (min) 1 1,66 426,0 A 67 2,54 492,2 D 2 1,66 426,1 A 68 2,38 448,2 D 3 1,65 424,2 A 69 2,44 450,2 D 4 1,71 438,2 A 70 1,52 424,3 B 5 1,71 440,2 A 71 1,54 424,3 B 6 1,80 454,2 A 72 1,80 462,3 B 7 1,84 466,2 A 73 1,85 464,3 B 8 1,59 412.2 A 74 1,87 482,3 B 9 1,78 452,2 A 75 1,84 470,2 B 10 1,82 454,2 A 76 1,91 484,3 B 11 1,81 454,2 A 77 1,80 453,2 B 12 1,55 450,3 A 78 1,86 467,3 B 13 1,52 448,3 A 79 1,84 455,2 B 14 1,77 454,2 A 80 1,89 469,2 B 15 1,87 468,3 A 81 1,61 450,3 B 16 1,54 406,3 A 82 1,67 464,3 B 17 1,58 418,3 A 83 1,65 452,3 B 18 1,61 420,3 A 84 1,70 466,3 B 19 1,63 427,2 A 85 1,75 486,2 B 20 1,72 441,2 A 86 1,81 500,2 B 21 1,74 453,2 A 87 1,87 482,3 B 22 1,78 455,2 A 88 1,64 452,3 B

23 1,83 467,2 A 89 1,73 466,3 B 24 1,67 441,2 A 90 1,53 437,2 B 25 1,76 455,2 A 91 1,60 451,2 B 26 1,78 467,2 A 92 1,72 498,2 B 27 1,83 469,2 A 93 1,67 484,2 B 28 1,88 481,2 A 94 1,79 510,2 B 29 1,72 438,2 A 95 1,69 486,2 B 30 1,68 436,2 A 96 1,63 472,2 B 31 1,74 453,1 A 97 1,61 472,2 B 32 1,78 455,1 A 98 1,72 498,3 B 33 1,71 440,2 A 99 1,85 524,2 B [Tabela 2-2] 34 1,80 454,2 A 100 1,82 512,2 B 35 1,84 466,2 A 101 1,63 485,1 B 36 1,78 467,3 A 102 1,75 472,0 C 37 1,53 422,3 A 103 1,93 468,0 C 38 1,61 436,3 A 104 1,97 470,0 C 39 1,59 436,3 A 105 1,82 470,1 C 40 1,66 484,3 A 106 1,85 472,1 C 41 1,80 454,2 A 107 1,99 482,0 C 42 1,89 468,2 A 108 1,96 480,0 C 43 1,58 497,1 A 109 2,00 482,0 C 44 1,74 450,1 A 110 1,98 470,0 C 45 1,59 468,1 A 111 1,95 468,0 C 46 1,56 406,2 A 112 1,99 470,0 C 47 1,68 432,2 A 113 1,96 470,1 C 48 1,76 440,2 A 114 1,93 483.1 C 49 1,74 440,2 A 115 1,98 485,1 C 50 1,77 440,3 A 116 1,91 468,0 C 51 1,67 426,3 A 117 1,88 468,0 C 52 1,83 454,3 A 118 2,07 496.0 C 53 1,75 453,3 A 119 1,92 481,0 C 54 1,86 482,3 B 120 1,69 393,1 C 55 1,85 467,3 B 121 1,83 438,1 C 56 1,91 481,3 B 122 1,86 452,1 C 57 1,88 469,4 B 123 1,89 439,1 C 58 1.94 483,4 B 124 1,92 453,1 C 59 1,81 512,3 B 125 2,03 483.1 C 60 1,88 526,3 B 126 1,97 484,1 C 61 1,83 470,4 B 127 2,06 485,1 C 62 1,90 484,4 B 128 2,14 499,1 C 63 1,68 452,3 B 129 1,98 471,1 C 64 1,68 464,3 B 130 2,06 485,1 C

65 1,74 478,4 B 131 1,96 471,1 C 66 1,73 481,3 B 132 2,05 498,1 C [Tabela 3-1] Exemplo sal Dados 1 livre H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.63 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.42-8.38 (3H, m), 7.99 (1H, s), 7.43 2 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 4.08-3.98 (1H, m),

3.91-3.73 (3H, m), 2.25-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, s). 1 livre H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.63 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.55 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5 8.38 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.08-

3.81 (3H, m), 3.10-2.93 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.02-1.60 (4H, m). 1 livre H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.54 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.40-8.36 (2H, m), 8.14 6 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.05-3.90 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.07-2.96 (2H, m), 2.39 (2H, q, J =

7.3 Hz), 2.04-1.62 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz). 1 livre H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.94 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.55-8.53 (1H, m), 8.41 (1H, d, J =

5.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, 7 dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 4.06-3.91 (2H, m), 3.86 (1H, d, J =

13.5 Hz), 3.08-2.94 (2H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.91-

1.84 (1H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 0.90-0.81 (4H, m). 1 livre H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.93 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.42-8.40 (3H, m), 7.98 (1H, s), 7.43 9 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.57-4.48 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m),

3.90-3.74 (3H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m),

0.88-0.80 (4H, m). 1 livre H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.43 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.15 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 5.0, 10 1.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.78-4.69 (1H, m),

4.12-4.07 (1H, m), 3.95-3.79 (3H, m), 2.55 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz). 1 livre H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.28 (1H, dd, J = 2.3,

0.9 Hz), 8.19 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.9 Hz), 11

4.77-4.68 (1H, m), 4.12-4.08 (1H, m), 3.96-3.79 (3H, m),

2.48 (3H, s), 2.42 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.37-2.28 (1H, m),

2.12-2.03 (1H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.8 Hz). 1 livre H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.50 (1H, s), 8.55- 15

8.53 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.24 (1H, s),

4.02-3.90 (2H, m), 3.86 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.10-2.96 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.00-1.84 (2H, m), 1.74-1.60 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.8 Hz). [Tabela 3-2] 1 livre H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.57 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.43-8.39 (3H, m), 7.98 (1H, s), 7.43 48 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 4.08-4.00 (1H, m),

3.89-3.75 (3H, m), 2.41 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz). 1 livre H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.15 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 49 7.36 (1H, s), 6.93-6.89 (1H, m), 4.76-4.68 (1H, m), 4.11-

4.07 (1H, m), 3.94-3.79 (3H, m), 2.48 (3H, s), 2.38-2.28 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.12-2.04 (1H, m). 1 livre H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.57 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.55 (1H, s), 8.43-8.39 (2H, m), 8.16 61 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.10-3.92 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.12-2.92 (2H, m), 2.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.06-1.64 (4H, m), 1.10 (6H, d, J = 6.9 Hz). Ensaios farmacológicos

[00199] Atividades in vitro contra canais humanos de sódio controlados por voltagem

[00200] As atividades inibidoras de compostos contra canais de sódio dependentes de voltagem são determinadas por metodologia bem conhecida na técnica.

[00201] A capacidade dos derivados heterocíclicos das fórmulas (I), (II) e (III) para inibir os canais Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.5 é medida pelo ensaio de Transferência de Energia por Ressonância de Fluorescência (FRET) e ensaio de eletrofisiologia descrito abaixo de. Ensaio EFS-FRET

[00202] Esta tela é usada para determinar os efeitos dos compostos nos canais Nav1.7 humanos, utilizando o sistema de estimulação de campo elétrico (EFS) em formato de placa de 96 poços na plataforma FDSS (Hamamatsu Photonics). As alterações do potencial de membrana são monitoradas com par de corantes FRET, DiSBAC2(3) e PTS18.

Manutenção de células:

[00203] Células CHO (ovário de hamster chinês) que expressam canais Nav1.7 humanos são cultivadas em frascos T225, em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 até cerca de 80% de confluência. A composição do meio consiste em HAM/F12 com Glutamax I, 10% FCS, 100 unidades/mL de penicilina e 100 microgramas/mL de higromicina. Protocolo:

[00204] Semear cada linha de células (1 x 105 células/poço) em placas de 96 poços antes da experimentação.

[00205] Incubar a 37oC em 5% de CO2 por 24 horas.

[00206] Lavar cada poço com tampão de ensaio (140 mM de NaCl, 4,5 mM de KCl, 10 mM de D-Glucose, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, pH 7.4 ajustado com NaOH) duas vezes.

[00207] Adicionar a 1ª solução de carga contendo 10 microM de PTS18 e 0,06% de Pluronic F-127 em tampão de ensaio.

[00208] Incubar a placa à temperatura ambiente no escuro por 1 hora.

[00209] Remover a 1ª solução de carga e adicione a 2ª solução de carga contendo 12,5 microM de DiSBAC2 (3), 1,25 mM de Xileno Fast Yellow e 0,0075% de Pluronic F-127 em tampão de ensaio.

[00210] Colocar o prato no escuro à temperatura ambiente por 25 minutos.

[00211] Adicionar soluções de compostos na placa de ensaio.

[00212] Definir a placa de ensaio em FDSS e colocar um dispositivo EFS na placa.

[00213] Medir a resposta fluorescente induzida por EFS por FDSS.

[00214] Os dados são analisados e relatados como razões normalizadas de intensidades medidas a 440 nm. O processo de cálculo dessas proporções é realizado da seguinte forma:

{Mat. 1} {0004}

[00215] Esta análise é realizada usando um programa específico computadorizado projetado para dados gerados por FDSS. Os valores da razão de fluorescência são plotados usando XLfit para determinar um valor IC50 para cada composto.

[00216] Todos os compostos testados dos Exemplos mostram menos do que cerca de 1 microM de IC50 contra Nav1.7 nos ensaios acima. Os compostos preferenciais apresentam menos do que cerca de 0,5 microM de IC50 contra Nav1.7 nos ensaios anteriores.

[00217] Os compostos com IC59 contra Nav1.7 <0,5 microM são:

[00218] Exemplos 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 16, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 37, 38, 39, 41, 42, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 88, 92, 93, 95, 96, 99, 103, 104, 107, 109, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 125, 126, 127, 128, 129, e 132. Ensaio FRET

[00219] Esta tela é usada para determinar os efeitos dos compostos nos canais humanos Nav1.8 e Nav1.5, utilizando a tecnologia de geração de imagens de células do Functional Drug Screening System (FDSS) da Hamamatsu Photonics. As alterações do potencial de membrana são monitoradas com o par de corante de potencial de membrana fluorescente, DiSBAC2 (3) e CC2-DMPE, usando a tecnologia FRET. Manutenção de células:

[00220] As células HEK293 que expressam canais humanos Nav1.8 ou canais humanos Nav1.5 são cultivadas em frascos T225, em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 até cerca de 80% de confluência. A composição do meio de células HEK293 que expressam canais humanos Nav1.8 consiste em meio Dulbecco’s Modified Eagle Medium (alta glicose), 10% de soro fetal de bezerro (FCS), 100 unidades/mL de penicilina, 100 microgramas/mL de estreptomicina, 200 microgramas/mL de zeocina e 500 micrograma/mL Geneticina. As células HEK293 que expressam canais humanos Nav1.5 são mantidas em Dulbecco’s Modified Eagle Medium (alta glicose) suplementado com 10% de soro fetal de bezerro (FCS), 100 unidades/mL de penicilina, 100 microgramas/mL de estreptomicina e 500 microgramas/mL de Geneticina. Protocolo:

[00221] Semear cada linha de células (1,5 x 104 células/poço) em placas de 384 poços antes da experimentação.

[00222] Incubar a 37oC em 5% de CO2 por 24 horas.

[00223] Lavar cada poço com tampão # 1 (140 mM de NaCl, 4,5 mM de KCl, 10 mM de D-Glucose, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, pH 7,4 ajustado com NaOH) duas vezes usando o lavador de placas.

[00224] Adicionar a 1ª solução de carga contendo 7,5 microM de CC2-DMPE e 0,06% de Pluronic F-127 no tampão # 1.

[00225] Incubar a placa à temperatura ambiente no escuro por 0,5 horas.

[00226] Lavar cada poço com tampão #2 (160 mM de colina, 10 mM de D-glicose, 0,1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, pH 7,4 ajustado com KOH) duas vezes usando o lavador de placas.

[00227] Adicionar a 2ª solução de carga contendo 75 microM de DiSBAC2 (3), 2,5 mM de Xileno Fast Yellow, 10 microM de Deltametrina ou 100 microM de veratridina e 0,02% de Pluronic F-127 em tampão #2.

[00228] Adicionar as soluções de compostos na placa de ensaio e deixar a placa por 30 minutos no escuro à temperatura ambiente.

[00229] Monitorar os potenciais de membrana fluorescente antes e depois da adição do tampão #2 por FDSS.

[00230] Os dados são analisados e relatados como razões normalizadas de intensidades medidas nos canais de 465 nm e 575 nm. O processo de cálculo dessas proporções é realizado da seguinte forma:

[00231] {Mat. 2} "FR" = razão de fluorescência "FI465B" = a média de intensidade de fluorescência como linha de base (antes da adição do ligante NA+) em 465nm "FI575B" = a média de intensidade de fluorescência como linha de base (antes da adição do ligante NA+) em 575nm "FI465Max" = intensidade de fluorescência máxima em 465 nm após estimulação Na + "FI575Min"= intensidade de fluorescência mínima em 575 nm após estimulação Na + {Mat. 3}

[00232] Esta análise é realizada usando um programa específico computadorizado projetado para dados gerados por FDSS. Os valores da razão de fluorescência são plotados usando XLfit para determinar um valor IC50 para cada composto.

[00233] Todos os compostos testados dos Exemplos mostram menos do que cerca de 5 microM de IC50 contra Nav1.7 e/ou Nav1.8 nos ensaios anteriores. Os compostos preferenciais apresentam menos do que cerca de 3 microM de IC50 contra Nav1.7 e/ou Nav1.8 nos ensaios anteriores.

[00234] O composto do Exemplo 7 é 2 microM de IC50 contra Nav1.8.

[00235] Em relação a todos os compostos testados, a proporção de atividades em relação a Nav1.5 vs. Nav1.7 ou Nav1.8 é mais do que três vezes. Por exemplo, as atividades do Exemplo 7 contra Nav1.5 e Nav1.8 são mais de 30 microM e 2 microM, respectivamente. Ensaio de eletrofisiologia

[00236] O registro da técnica de patch clamp na configuração de célula inteira é usado para avaliar a eficácia ou seletividade do bloqueador do canal de Na (sódio) em canais de sódio humanos controlados por voltagem. As células que expressam o canal de Na são dissociadas por Tripsina-EDTA a 0,05% ou Accutase e, em seguida, semeadas em lamínulas por 2-24 horas.

[00237] Os registros de técnica de patch clamp manuais são conduzidas à temperatura ambiente usando o amplificador de grampeamento de voltagem (Axon Instruments ou HEKA electronik). Os eletrodos são puxados com o extrator de eletrodo P-97 (instrumento Sutter). As resistências do eletrodo são 1-3 MOhm quando a solução intercelular é preenchida. As correntes são filtradas em passa-baixa entre 2-5 kHz e amostradas digitalmente a 10 kHz.

[00238] As soluções extracelulares e intercelulares para Nav1.7 e Nav1.5 humanos consistem na seguinte composição:

[00239] Solução de registro extracelular (mM): 135 de NaCl, 5 de KCl, 2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, e 10 de Glucose, pH 7,4 ajustado com NaOH; e

[00240] Solução intercelular (mM): 120 de CsF, 15 de NaCl, 10 de EGTA e 10 de HEPES, pH 7,2 ajustado com CsOH.

[00241] As soluções extracelulares e intercelulares para Nav1.8 humano consistem na seguinte composição:

[00242] Solução de registro extracelular (mM): 160 de NaCl, 1 de KCl, 2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, e 10 de Glucose, pH 7,4 ajustado com NaOH; e

[00243] Solução intercelular (mM): 120 de CsF, 30 de CsCl, 1 de NaCl, 10 de EGTA e 10 de HEPES, pH 7,2 ajustado com CsOH. Protocolo de dois pulsos

[00244] Após a configuração de célula inteira ser alcançada, a célula é monitorada por pelo menos 10 minutos para permitir a diálise celular com solução conta-gotas. Para avaliar os efeitos inibidores dos compostos de teste, as células são fixadas a -100 ou -120 mV. O primeiro pulso de teste para 0 mV (pulso de Teste 1) é aplicado, seguido por pulso de condicionamento por 8 segundos, no qual aproximadamente 50% dos canais são inativados, seguido por um período de recuperação de 10 ou 20 mseg em -100 ou -120 mV e segundo pulso para 0 mV (pulso de Teste 2). Os pulsos de comando são fornecidos em intervalos de 30 segundos. As soluções do composto de teste são aplicadas consecutivamente.

[00245] As correntes de pico evocadas pelos pulsos de Teste 1 e Teste 2 são amostradas com Clampex (Axon Instruments) ou Pulse + Pulse Fit (HEKA). As correntes médias de pico sob compostos de veículo ou de teste são calculadas a partir de 3 pontos de dados no final de cada condição. O efeito inibidor (% de inibição) do composto de teste é calculado como abaixo; {Mat. 4}

[00246] Os efeitos inibitórios (% de inibição) nas correntes de pico no pulso do Teste 1 ou Teste 2 são representados graficamente contra a concentração do teste e os valores IC50 no Teste 1 (IC50 Fechado) ou Teste 2 (IC50 Inativado) são calculados com a equação de Hill, respectivamente. As análises de dados são realizadas usando XLfit (versão

5.2.0.0.).

[00247] Inibição dependente do uso de compostos de teste Após a configuração de célula inteira ser alcançada, a célula é monitorada por pelo menos 10-15 minutos para permitir a diálise celular com solução conta-gotas. As células são mantidas no potencial de membrana em que aproximadamente 10 a 20% dos canais são inativados. Pulsos de teste de 0 mV com duração de 10 mseg são aplicados a 10 Hz por 100 vezes na ausência ou presença de compostos de teste. A aquisição de dados é implementada com os programas Clampex (Axon Instruments) ou Pulse + Pulse Fit (HEKA).

[00248] As atividades dependentes de uso do composto de teste são mostradas como “inibição tônica” e “inibição fásica”.

[00249] A inibição tônica é calculada pela seguinte equação: {Mat. 5}

[00250] A inibição fásica é definida como a redução de corrente total na presença do composto de teste durante a aplicação de pulso repetitivo e calculada pela seguinte equação: {Mat. 6}

[00251] IC50 estimado (Est. IC50) é calculado seguindo a equação, assumindo que os compostos interagem com os canais de Na por meio de um modelo de ligação 1:1 convencional. {Mat. 7} Afinidade para o estado de repouso (Kr) e estado inativado (Ki) do composto de teste

[00252] A curva de inativação em estado estacionário normalizada é construída usando pulso de condicionamento de 2 segundos (para veículo) ou 60 segundos (para fármacos) para diferentes potenciais seguido imediatamente pelo pulso de teste para -10 mV. As correntes de pico são plotadas como fração da corrente máxima nos potenciais de condicionamento que variam de -120 mV a 0 mV para Nav1.7. Os valores de V1/2 e k são estimados a partir de ajustes de Boltzmann. A afinidade do composto de teste para o estado de repouso dos canais de Na (Kresting ou Kr) é avaliada por pulso de teste de despolarização de um potencial de retenção negativo de -130 mV, onde virtualmente todos os canais estão no estado de repouso. O valor de Kr é calculado por um modelo de ligação convencional 1:1: {Mat. 8}

[00253] A afinidade do composto de teste para o estado inativado dos canais de Na (Kinact ou Ki) é estimada a partir do deslocamento para a esquerda induzido pelo composto da curva de inativação em estado estacionário. A interação do composto com o canal no estado inativado é avaliada pela seguinte equação: {Mat. 9}

[00254] Conta-gotas de vidro são puxadas para um diâmetro de ponta de 1-2 micrômetro em um puxador de conta-gotas. Os conta-gotas são preenchidas com a solução intercelular e um fio de prata clorado é inserido ao longo de seu comprimento, que é então conectado ao headstage do amplificador de grampeamento de voltagem (Axon Instruments ou HEKA electronik). A solução de registro extracelular consiste em (mM): 140 NaCl, 5 de KCl, 2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPESde e 10 de Glicose, pH 7,4 ajustado com NaOH. A solução intercelular consiste em (mM): 120 de CsF, 15 de NaCl, 10 de EGTA e 10 de HEPES, pH 7,2 ajustado com CsOH; após a inserção da ponta do conta-

gotas no banho, a resistência do conta-gotas é observada (a faixa aceitável é entre 1-3 megaohm). O potencial de junção entre o conta-gotas e as soluções de banho é zerado no amplificador. Depois de estabelecer a configuração de célula inteira, são permitidos aproximadamente 10 minutos para que a solução conta-gotas se equilibre dentro da célula antes de iniciar o registro. As correntes são filtradas em passa-baixa entre 2-5 kHz e amostradas digitalmente a 10 kHz.

[00255] A curva de inativação em estado estacionário normalizada é construída usando pulso de condicionamento de 2 segundos (para veículo) ou 60 segundos (para fármacos) para diferentes potenciais seguido imediatamente pelo pulso de teste para -10 mV. As correntes de pico são plotadas como fração da corrente máxima nos potenciais de condicionamento que variam de -130 mV a -60 mV para Nav1.7. Os valores de V1/2 ou k são estimados a partir de ajustes de Boltzmann. A afinidade de fármacos de teste para o estado de repouso dos canais de Na (Kresting ou Kr) é avaliada por pulso de teste de 30 m sec de um potencial de retenção negativo de -120 mV ou -130 mV, onde virtualmente todos os canais estão no estado de repouso. O valor de Kr é calculado por um modelo de ligação convencional 1:1: {Mat. 10}

[00256] A afinidade do fármaco para o estado inativado dos canais de Na (Kinact ou Ki) é estimada a partir do deslocamento da curva de disponibilidade por composto. A interação do composto com o canal no estado inativado é avaliada pela seguinte equação: {Mat. 11}

[00257] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Por exemplo, as atividades (Ki) dos Exemplos 7 e 9 contra Nav1.7 são ambas inferiores a 0,2 microM. Ensaio In Vivo

[00258] Alodinia estática induzida por lesão de constrição crônica (ICC) em ratos

[00259] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc., e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. A alodinia estática induzida por CCI é avaliada pelo teste de cabelo de von Frey (VFH). A cirurgia é realizada de acordo com o método de Bennett GJ e Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Os animais são anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital sódico. O nervo ciático comum esquerdo é exposto ao nível do meio da coxa, livre de tecido aderente, e quatro ligaduras são soltas ao redor dele com o uso de fio de seda 4-0. A incisão é suturada e os ratos podem se recuperar em suas gaiolas com acolchoamento macio. Operação de Sham é executada da mesma forma, com exceção da ligadura de nervo ciático. Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste de Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatar antes do dia do teste. No dia pós-operatório (POD) 14-28, a avaliação é realizada por meio de uma série de VFH calibrados (monofilamentos de Semmes-Winstein) com 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g de força. VFH começando com a força de 2 g é aplicada de forma ascendente ou descendente de acordo com um método Dixon cima-baixo modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VFH é apresentado à superfície plantar da pata traseira operada com pressão ascendente constante até dobrar por aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata, um estímulo mais forte é apresentado. No caso de uma retirada da pata, o próximo estímulo mais fraco é escolhido. Após a mudança inicial de positivo para negativo ou vice-versa, mais 4 estímulos são aplicados. O padrão de 6 pontos de respostas positivas e negativas é convertido em um limite de retirada da pata de 50% (PWT) usando a seguinte fórmula: {Mat. 12}

[00260] Nos casos em que respostas positivas ou negativas contínuas são observadas até o final do espectro do estímulo, são atribuídos valores de 0,25 e 15 g, respectivamente. Os animais que apresentam alodinia estática (<4 g de 50% PWT) por cirurgia de CCI são selecionados para avaliação e randomizados para ter uma média quase igual de 50% PWT em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados à câmara por pelo menos 20 minutos antes da medição. O PWT de 50% é medido no tempo apropriado após a administração do composto. A análise estatística é realizada por teste t não pareado ou análise de variância unilateral (ANOVA) com teste post-hoc de Dunnett em comparação com o grupo de veículo.

[00261] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Hiperalgesia térmica induzida por Adjuvante de Freund completo (CFA) em ratos

[00262] Ratos Sprague-Dawley machos com 6 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc., e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. A hiperalgesia térmica induzida por

CFA é avaliada usando o aparelho de teste plantar (Ugo Basile), conforme descrito por Hargreaves K et al. (Pain 1988, 32: 77-88). Os animais são colocados em um aparelho que consiste em uma caixa de teste individual em uma mesa elevada de vidro e deixados em aclimatação por pelo menos 10 minutos. Após a habituação, uma fonte de calor radiante móvel é localizada sob a mesa e a estimulação térmica é aplicada na superfície plantar da pata traseira direita. A latência para remover sua pata traseira é definida como latência de retirada da pata (PWL) em segundos. O ponto de corte é definido em 30 segundos para evitar danos ao tecido. O CFA é preparado a uma concentração de 2-3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA em parafina líquida. Após desinfecção com etanol 70%, os ratos são injetados intraplantarmente com 100 microL de CFA (200-300 microgramas) na pata traseira direita. Dois dias após a injeção de CFA, o PWL é medido da mesma maneira mencionada acima. Os animais que apresentam diminuição do PWL (hiperalgesia) por injeção de CFA são selecionados para avaliação e randomizados para serem quase iguais PWL médios em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados ao aparelho por pelo menos 10 minutos antes de cada medição. O PWL é medido no tempo apropriado após a administração do composto. A análise estatística é realizada por teste t não pareado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett em comparação com o grupo de veículo.

[00263] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Déficit de sustentação de peso induzido por CFA em ratos

[00264] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc., e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. O déficit de sustentação de peso induzido por CFA (WB) é avaliado usando o testador de incapacidade

(Linton Instrumentation). Os animais são habituados a uma caixa de plástico que vem com o testador de incapacidade antes do dia da injeção de CFA. No dia da injeção de CFA, a distribuição de peso de cada pata traseira é medida 3 vezes por rato usando o testador, e a diferença de distribuição de peso, peso na pata direita (injetada) menos o peso na pata esquerda (não injetada), é definido como o valor do déficit do WB em g (grama). A duração de cada medição é ajustada para 3 segundos. O CFA é preparado a uma concentração de 2-3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA em parafina líquida. Após desinfecção com etanol 70%, os ratos são injetados intraplantarmente com 100 microL de CFA (200-300 microgramas) na pata traseira direita. Dois dias após a injeção de CFA, a distribuição de peso de cada pata traseira é medida e o valor do déficit de WB é calculado da mesma maneira como mencionado acima. Os animais que mostram diminuição do déficit de WB (> 30%) pela injeção de CFA são selecionados para avaliação e randomizados para serem quase iguais em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. A distribuição do peso de cada pata traseira é medida no tempo apropriado após a administração do composto, e o valor do déficit de WB é calculado como explicado anteriormente. A análise estatística é realizada por teste t não pareado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett em comparação com o grupo de veículo.

[00265] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Alodinia estática induzida por incisão na pata em ratos

[00266] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc., e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. A alodinia estática induzida pela incisão da pata é avaliada pelo teste de VFH. A cirurgia é realizada de acordo com o procedimento descrito por Brennan et al. (Pain 1996, 64: 493-

501). Os animais são inicialmente anestesiados com mistura de isoflurano/O2 a 3-4% em uma câmara de anestésico e mantidos com 2-3% administrados através de um cone nasal.

A superfície plantar da pata traseira direita é esterilizada com solução de iodo povidona a 7,5%. É feita uma incisão longitudinal de 1 cm com lâmina número 11, através da pele e da fáscia da face plantar da pata, partindo de 0,5 cm da borda proximal do calcanhar e se estendendo até os dedos dos pés.

O músculo plantar é elevado com uma pinça e retraído.

A origem e a inserção do músculo permanecem intactas.

Após hemostasia com leve pressão, a pele é aposta com 2 pontos de náilon 5-0. O local da ferida é coberto com pomada de terramicina, e os ratos podem se recuperar em suas gaiolas com acolchoamento macio.

Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste de Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatar por 1 hora antes do dia da cirurgia.

No POD1, a avaliação é realizada usando uma série de VFH calibrado (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 e 26 g). Começando com a força de 0,16 g de forma ascendente ou descendente, cada VFH é apresentado à extremidade proximal da ferida perto do calcanhar lateral com pressão ascendente constante até dobrar por aproximadamente 6 segundos.

Na ausência de uma retirada da pata (resposta negativa), um estímulo mais forte é apresentado.

No caso de uma retirada da pata (resposta positiva), o próximo estímulo mais fraco é escolhido.

A menor quantidade de força necessária para eliciar duas respostas positivas é definida como PWT em g (grama). Nos casos em que respostas positivas ou negativas contínuas são observadas até o final do espectro do estímulo, são atribuídos valores de 0,008 e 26 g, respectivamente.

Os animais que apresentam <1,4 g de PWT por cirurgia incisional são selecionados para avaliação e randomizados para ter PWT mediano quase igual em todos os grupos.

Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente.

Os ratos são habituados à câmara por pelo menos 20 minutos antes da medição.

O PWT é medido no tempo apropriado após a administração do composto. A análise estatística é realizada pelo teste U de Mann-Whitney ou Kruskal- Wallis com o teste post-hoc de Dunn em comparação com o grupo do veículo.

[00267] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Alodinia estática induzida por paclitaxel em ratos

[00268] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc., e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. A alodinia estática induzida por paclitaxel é avaliada pelo teste VFH. O tratamento do paclitaxel é realizado de acordo com o método de Polomano RC et al. (Pain 2001, 94: 293-304). Paclitaxel (2 mg) é injetado intraperitonealmente em quatro dias alternados (Dias 1, 3, 5 e 7) em um volume de 1 mL/kg. A dose cumulativa é de 8 mg/kg. No grupo sham, o veículo (uma mistura de 16,7% de Cremophor EL e 16,7% de etanol em solução salina) é tratado com o mesmo esquema. Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste de Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatar antes do dia do teste. Nos dias 15-29, a avaliação é realizada usando uma série de VFH calibrado com 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g de força. VFH começando com a força de 2 g é aplicada de forma ascendente ou descendente de acordo com um método Dixon cima-baixo modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VFH é apresentado à superfície plantar da pata traseira operada com pressão ascendente constante até dobrar por aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata, um estímulo mais forte é apresentado. No caso de uma retirada da pata, o próximo estímulo mais fraco é escolhido. Após a mudança inicial de positivo para negativo ou vice-versa, mais 4 estímulos são aplicados. O padrão de 6 pontos de respostas positivas e negativas é convertido em 50% PWT usando a seguinte fórmula: {Mat. 13}

[00269] Nos casos em que respostas positivas ou negativas contínuas são observadas até o final do espectro do estímulo, são atribuídos valores de 0,25 e 15 g, respectivamente. Os animais que apresentam alodinia estática (<4 g de 50% PWT) por tratamento com paclitaxel são selecionados para avaliação e randomizados para ter uma média quase igual de 50% PWT em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados à câmara por pelo menos 20 minutos antes da medição. O PWT de 50% é medido no tempo apropriado após a administração do composto. A análise estatística é realizada por teste t não pareado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett em comparação com o grupo de veículo.

[00270] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Comportamentos nociceptivos induzidos por formalina em ratos

[00271] Ratos Sprague-Dawley machos com 6 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc., e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. O teste da formalina é realizado durante o ciclo de luz. Os animais são aclimatados à câmara de teste por pelo menos 30 minutos antes da injeção de formalina. Um espelho é colocado atrás e/ou sob a câmara para auxiliar a observação. Os 50 microL de solução de formalina a 5% são injetados por via subcutânea na superfície plantar da pata traseira direita. Imediatamente após a injeção, os ratos são colocados individualmente na câmara e os comportamentos relacionados à dor são registrados. Após o teste, o tempo gasto em lamber e/ou morder a pata injetada é contado em caixas de 5 minutos por 45 minutos após o tratamento com formalina. A soma do tempo gasto lambendo/mordendo em segundos do tempo 0 a 5 minutos é considerada a fase inicial, enquanto a fase tardia é considerada como a soma do tempo gasto lambendo/mordendo tipicamente de 15 a 45 minutos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente no momento apropriado antes da injeção de formalina. A análise estatística é realizada por teste t não pareado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett em comparação com o grupo de veículo.

[00272] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Ensaio de ligação de dofetilida humana

[00273] Células HEK293S transfectadas com HERG humana são preparadas e cultivadas internamente. As células coletadas são suspensas em 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4 a 4oC) e homogeneizadas usando um homogeneizador Polytron PT 1200 portátil ajustado na potência máxima por 20 segundos em gelo. Os homogenatos são centrifugados a 48.000 x g a 4 o C por 20 min. Os peletes são então ressuspensos, homogeneizados e centrifugados mais uma vez da mesma maneira. Os peletes finais são ressuspensos em um volume apropriado de 50 mM de Tris-HCl, 10 mM de KCl, 1 mM de MgCl2 (pH 7.4 a 4 oC), homogeneizados, aliquotados e armazenados a -80oC até o uso. Uma parte de frações de membrana é usada para a determinação de concentração da proteína usando o kit de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e leitor de placa ARVOsx (Wallac). Ensaios de ligação são conduzidos em um volume total de 30 microL em placas com 384 poços. A atividade é medida por PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnologia de polarização de fluorescência. Dez microL de compostos de teste são incubados com 10 microL de ligante de fluorescência (derivado de dofetilida marcado com 6 nM de Cy3B) e 10 microL de homogenato de membrana (6 microgramas de proteína) por 120 minutos à temperatura ambiente. A ligação não específica é determinada por 10 microM de E4031 na concentração final.

[00274] Todos os compostos testados da invenção mostram valores de IC50 mais elevados na ligação de dofetilida humana do que valores de IC50 no Ensaio FRET Nav1.7 ou Nav1.8. Os altos valores de IC50 nas atividades de ligação de dofetilida humana levam à redução do risco de eventos adversos cardiovasculares.

[00275] Ensaio de estabilidade metabólica: Meia-vida em microssomos de fígado humano (HLM)

[00276] Os compostos de teste (1 microM) são incubados com 3,3 mM de MgCl2 e 0,78 mg/mL de HLM (HL101) ou 0,74 mg/mL de HLM (Gentest UltraPool 150) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37oC na placa de 96 poços fundos. A mistura de reação é dividida em dois grupos, um sem P450 e um grupo P450. O fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADPH) é adicionado apenas à mistura de reação do grupo P450. (Sistema de geração de NADPH também é usado em vez de NADPH.) Uma parte das amostras do grupo P450 é coletada no momento 0, 10, 30 e 60 minutos, em que o momento 0 minuto indicou o momento quando NADPH é adicionado na mistura de reação do grupo P450. Uma parte das amostras do grupo sem P450 é coletada no momento -10 e 65 minutos. Partes coletadas são extraídas com solução de acetonitrila contendo um padrão interno. A proteína precipitada é centrifugada em centrífuga (2000 rpm, 15 min). A concentração de composto no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS.

[00277] O valor de meia-vida é obtido ao se representar graficamente o logaritmo natural da proporção de área de pico de compostos/padrão interno versus tempo. O declive da linha de melhor ajuste através dos pontos produz a taxa de metabolismo (k). Esta é convertida a um valor de meia-vida usando as equações a seguir:

{Mat. 14} Meia-vida

[00278] Os compostos desta invenção mostram estabilidade preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima. Ensaio de interação de fármaco-fármaco

[00279] Este método envolve essencialmente a determinação da inibição percentual da formação de metabólitos das sondas (Tacrine (Sigma A3773-1G) 2 microM, Dextrometorfano (Sigma D-9684) 5 microM, Diclofenaco (Sigma D-6899-10G) 5 microM e Midazolam (ULTRAFINE UC- 429) 2 microM) a 3 microM de cada composto.

[00280] Mais especificamente, o ensaio é realizado da seguinte forma. Os compostos (60 microM, 10 microL) são pré-incubados em 170 microL de mistura incluindo 0,1 mg de proteína/mL de microssomas de fígado humano, 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4), 1 mM de MgCl2 e sondas como substrato por 5 min. A reação é iniciada pela adição de 20 microL de NADPH 10 mM (20 microL de sistema gerador de NADPH, que consiste em 10 mM de NADP+, 50 mM de ácido DL-isocítrico e 10 U/mL de desidrogenase isocítrica, também é usado). A placa de ensaio é incubada a 37 oC. O acetonitrilo é adicionado à solução de incubação no momento apropriado (por exemplo, 8 min).

[00281] A concentração de metabólitos no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS.

[00282] O grau de interação droga-droga é interpretado com base na% de geração de metabólitos na presença ou ausência do composto de teste.

[00283] Os compostos desta invenção mostram resultados preferenciais, que mostram o uso prático mencionado acima. Ensaio de ligação da proteína plasmática

[00284] A ligação de proteínas plasmáticas do composto de teste (1 microM) é medida pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamentos do tipo placa com 96 poços. HTD96a (marca registrada), membranas de celulose regeneradas (corte de peso molecular 12.000-

14.000, 22 x 120 mm) estão embebidas durante a noite em água destilada, então por 15 minutos em etanol a 30% e finalmente por 20 minutos em tampão de diálise (solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco, pH7.4). Plasma humano congelado, ratos Sprague-Dawley e cães Beagle são usados. O equipamento de diálise é montado e adicionado 150 microL de plasma enriquecido com composto a um lado de cada poço e 150 microL de tampão de diálise ao outro lado de cada poço. Após 4 horas de incubação a 37 oC por 150 rpm, alíquotas de plasma e tampão são amostradas. O composto no plasma e no tampão são extraídos com 300 microL de acetonitrila contendo compostos de padrão interno para análise. A concentração do composto é determinada com análise de LC/MS/MS.

[00285] A fração do composto não ligado é calculada pela equação (A) ou (B) a seguir: {Mat. 15} {Mat. 16} em que Cp é a área de pico do composto em amostra plasmática; Cis,p é a área de pico do padrão interno na amostra plasmática; Cb é a área de pico do composto na amostra tampão; Cis,b é a área de pico do padrão interno na amostra tampão; 4 e 4/3 é o recíproco da taxa de diluição em plasma e tampão, respectivamente.

[00286] Os compostos desta invenção mostram ligação de proteína plasmática preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima. Estudo da solubilidade aquosa de equilíbrio

[00287] A solução de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada composto é dispensada em cada poço de uma placa de fundo de vidro com 96 poços. Solução tampão de fosfato de potássio (50 mM, 198 microL, pH 6,5) é adicionada a cada poço, e a mistura é incubada a 37o C com agitação rotativa por 24 horas. Após centrifugação a 2.000 g durante 5 minutos, o sobrenadante é filtrado através da membrana iso-porosa de policarbonato. A concentração das amostras é determinada por um método de HPLC gradiente (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122).

[00288] Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes, pedidos de patentes e artigos de periódicos, citados neste pedido são, cada um, incorporados neste documento para referência em sua totalidade. Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência nas modalidades divulgadas, aqueles versados na técnica prontamente irão notar que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da invenção. Deve-se entender que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Por conseguinte, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir. Aplicabilidade Industrial

[00289] Os derivados heterocíclicos da presente invenção são úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios em que os bloqueadores dos canais Nav1.7 e/ou Nav1.8 estão envolvidos, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, visceral dor, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar,

distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo e causalgia.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da seguinte fórmula (I): {Quím. 1} caracterizado pelo fato de que: A é aril ou heteroaril; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6 alquil, -O-C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi C1-6 alquil, C1-6 alcoxiC1-6 alcoxi, -SF5, -SCF3, e fluorobenziloxi; em que o C1-6 alquil, o-O-C1-6 alquil, o C1-6 alcoxi C1-6 alquil, ou o C1-6 alcoxi C1-6 alcoxi é não substituído ou substituído com um ou mais flúores; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (6) C2-6 alquenil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-CN, e (9)-(C=O)-NR6R7, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C2-6 alquenil ou C3-7 cicloalquil C3-7 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; quando p é dois ou mais, cada R2 é igual ou diferente; R1 e R2 podem ser substituídos em qualquer lugar no anel A; n é 1, 2, 3, ou 4; Z é CH, CR3, ou N; R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil e (5)-O-C1-6 alquil; q é 0, 1, 2 ou 3; quando q é dois ou mais, cada R3 é igual ou diferente; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C2-6 alquenil, (4) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil, o C2-6 alquenil, ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, e C3-7 cicloalquil e (5) aril que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, e-O-C3-7 cicloalquil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (6) C1-6 alcoxiC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, e o C1-6 alcoxiC1-6 alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; R5c é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquil; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil e (3) C1-6 alcoxiC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil ou o C1-6 alcoxiC1-6 alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R6pode formar um anel de 4 a

7 membros com R7 que pode conter 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é fenil, piridil, pirimidil, pirazil, quinolil, isoquinolil ou naftil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto da seguinte fórmula (II): {Quím. 2} caracterizado pelo fato de que: W é CH, CR2 ou N;

R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, - OCF3, -OCH2CF3, e fluorobenziloxi; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (6)-CN; n é 1, 2 ou 3; Z é CH, CR3, ou N; R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil e (5)-O-C1-6 alquil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) C1-6 alquil e (2) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, e C3-7cicloalquil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; R5c é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquil; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto da seguinte fórmula (III):

{Quím. 3}

caracterizado pelo fato de que: W é CH ou N; R1 é -CF3 ou -OCF3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, e (6)-CN; n é 1, 2 ou 3; Z é CH ou N; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil e (5)-O-C1-6 alquil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) C1-6 alquil e (2) C3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil ou o C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil e (4) C1-6 alquil que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxil; R5a e R5b podem substituir em qualquer lugar nos átomos de carbono do anel heterocíclico; quando R5a e R5b substituem na mesma posição, R5a pode formar um anel cicloalquil de 3 a 6 membros com R5b; R5c é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquil;

ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: W é N; R1 é -CF3; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; 2-acetamido--N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)- 6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-propionamido-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-metil-6-propionamido-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin- 3-il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (S)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (S)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metil isonicotinamida; N-((3R*,4R*)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin- 3-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida;

2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin- 3-il)isonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; N-((3R,5S)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina- 4-carboxamida; (R)-2-propionamido-N-(1-(6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; N-((3R*,4R*)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin- 3-il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-6- metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;

(R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-etoxi-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 3-il)isonicotinamida;

(R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-N-(1-(3-metil-5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-6-meti-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida;

N-((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropiperidin-3- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; N-((3S,4R)-1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropiperidin-3- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-2-butiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- pivalamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)pirrolidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(fluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(7-(trifluorometil)quinolin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(7-(trifluorometil)quinolin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramidoisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)-2-metil- 6-propionamidoisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-2-butiramido-N-(1-(3--cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2fluoro-4- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida;

(R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(2cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-6- metilisonicotinamida; e (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; 2-acetamido--N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-metil-6- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-propionamido-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- isobutiramidopirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclobutanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metil isonicotinamida; 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin- 3-il)isonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metilpiperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida;

(R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)-6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; 2-acetamido-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-6- metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-6-meti-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;

(R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2-isobutiramido-6- metilisonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida; (R)-2-isobutiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-2-butiramido-N-(1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5 -((4-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(fluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida;

(R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-propionamidoisonicotinamida; (R)-2-acetamido-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-isobutiramido-6-metilisonicotinamida; (R)-N-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)-2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-2-acetamido-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3- il)isonicotinamida; (R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(1-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- isobutiramidoisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2-isobutiramido- 6-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-3-il)-2- propionamidoisonicotinamida; e (R)-N-(1-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)piperidina-3-il)-2- (ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;

ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda outro agente farmacologicamente ativo.

10. Método para o tratamento de uma condição ou distúrbio caracterizado pelo fato que os bloqueadores dos canais Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, em um animal, incluindo um humano, que compreende a administração ao animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência,

dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo, causalgia e dor induzida por quimioterapia; e suas combinações.

12. Uso de um composto, conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal, profármaco, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio em que Nav1.7 e Nav1.8 bloqueadores de canal estão envolvidos.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a referida condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e tensional, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, Doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmeo, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica, derrame, dor oncológica, distúrbio convulsivo, causalgia e dor induzida por quimioterapia; e suas combinações.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio em que os bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos.

15. Processo para preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto ou um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.