CN112047928B - 异烟酰胺类AChE-GSK3双抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

异烟酰胺类AChE-GSK3双抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种AChE/GSK‑3双抑制剂，包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物，本发明所涉及的化学小分子能够有效的抑制GSK‑3β和AChE的酶活，并且可用于预防或治疗中枢神经系统疾病‑‑阿尔茨海默症。
Figure DDA0002680187670000011

Description

异烟酰胺类AChE-GSK3双抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法与应用，具体涉及异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是临床上最为常见的慢性神经退行性综合症，临床常表现为严重的记忆和认知功能减退、精神及运动障碍等，其严重影响患者的日常行为、认知、记忆和情绪等。迄今为止，人类对AD的成因仍未明了，虽然有多种理论假设及模型，但都未能阐明其与AD形成之间的内在关联，这也成为了AD治疗药物研发的关键瓶颈。当前，美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于治疗AD的药物只有胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体非竞争性拮抗剂。而这些药物仅能够在疾病的轻度至中度阶段暂时缓解症状，无法阻止疾病的进展。
纵观目前的AD防治药物的研究思路，绝大多数寄期望于单一靶向药物。由于AD的病理演变过程涉及诸多环节，通过干预单个靶标的经典方法很难有效地控制或治愈AD。临床在研的单靶向抗AD药物失败率极高，也从侧面提示这一思路的局限性。因此，对于AD这一系统性疾病，针对其病理过程中不同环节设计多靶点药物，合理调节神经微环境，可能会更具优势。近年来，MTDLs的开发已成为设计新型抗AD药物的热门研究领域之一，涉及的靶标包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)，BACE1和5-羟色胺受体等。
作为AD的临床症状之一，认知障碍与基底前脑胆碱能神经元的退化和神经递质乙酰胆碱(ACh)的减少密切相关。胆碱能投射神经元主要分布在基底前脑和脑干中，参与运动，唤醒，学习和记忆等功能。中枢胆碱能递质ACh对维持哺乳动物的正常学习和记忆至关重要。AD患者大脑海马和新皮层的乙酰胆碱酯酶(AChE)水平明显高于正常人，使突触之间的ACh水平低于正常人。注射胆碱药物可以增强机体的记忆力，而将抗胆碱能药物东莨菪碱注入侧脑室或海马体中会减慢学习过程。抑制代谢酶AChE能够增加ACh的水平，从而改善认知能力。此外，AChE抑制剂可能会阻止AChE介导的Aβ聚集和沉积。迄今为止，针对该假设设计的AChE抑制剂已经经过临床测试和验证。AChE抑制剂仍然是临床AD治疗的首选，这充分证明了胆碱能假说对AD治疗的价值。
糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸激酶，是许多细胞学过程中的关键因素，例如细胞结构，凋亡和微管运动。GSK-3β在脑组织内高表达，主要集中在神经元，星形胶质细胞和包涵体中。GSK-3β在神经发育中起重要作用，它控制关键过程，如神经元增殖和分化，神经突伸长和极性以及细胞骨架稳定性。另外，GSK-3β调节突触的可塑性，如神经递质的释放和受体的运输。在神经系统的发育和转化过程中，星形胶质细胞生长锥的适当延长和运动取决于对GSK-3的抑制作用。而溶血磷脂酸通过激活GSK-3从而导致星形胶质细胞生长锥的崩溃和轴突的收缩。此外，微管对于维持神经细胞的结构至关重要，而微管相关蛋白tau(MAPT)是调节微管功能的枢纽。作为关键角色之一，GSK-3使Tau蛋白的Ser396，Ser199和Ser413位点磷酸化，从而触发Tau聚集，进而导致细胞骨架不稳定和轴突异常传递。此外，GSK-3β还可以使丝裂原激活的蛋白激酶激酶1(MEKK1)磷酸化，从而激活c-Jun N端激酶(JNK)，从而形成NFT。
GSK-3β不仅使tau磷酸化以引起NFT，而且还促进神经炎症，导致突触丧失，最终影响认知和记忆。AChE水解ACh，降低大脑皮层的胆碱能活性，最终导致认知和记忆障碍。这从理论上论证了靶向GSK-3β和AChE在抗AD中可能起到协同的作用。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂。本发明的另一个目的是提供所述异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，同时还指出该异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
技术方案：本发明所述的AChE/GSK-3双抑制剂，包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
Figure BDA0002680187650000021
其中，R1选自
Figure BDA0002680187650000022
乙酰基、丙酰基以及环丁甲酰基团；
X选自
Figure BDA0002680187650000023
以及
Figure BDA0002680187650000024
基团；
R2选自氢、不同数量和位置的卤素取代，以及不同数量和位置的烷基或烷氧基取代基团。
所述的AChE/GSK-3双抑制剂，选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(2-(氟代苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
N-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-乙酰氨基-N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酰胺；
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
N-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
N-(2-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)乙基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺。
所述AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002680187650000041
(1)将化合物1和化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碳酸钾(K2CO3)，反应得到化合物3；
(2)将化合物3溶于二氯甲烷(DCM)中，滴加三氟乙酸(TFA)，浓缩后溶于DMF中，加入K2CO3和溴化苄，反应得到化合物4a；
(3)将化合物4a、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、xantphos溶于二氧六环中，反应得到的中间体再通过TFA脱Boc保护基，反应得到化合物5a；
(4)将化合物6a溶于DCM中，加入K2CO3，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，环丙甲酰氯，反应得到化合物7a；
(5)将化合物7a溶于四氢呋喃/甲醇中，加入氢氧化锂水溶液，反应得到化合物8a；
(6)将化合物8a溶于DMF中，加入化合物5a，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，反应得到终产物GAD1；
或，以4-氟溴化苄替代合成化合物4a的溴化苄，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD2；
或，以2-氟溴化苄替代合成化合物4a的溴化苄，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD3；
或，以2-氯溴化苄替代合成化合物4a的溴化苄，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD4；
或，以乙酰氯替代合成化合物7a的环丙基甲酰氯，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD5；
(7)将7-氮杂吲哚-4-羧酸即6b溶于DMF中，加入化合物5a，DIPEA和HATU，反应得到终产物GAD6；
Figure BDA0002680187650000051
所述AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将化合物8a溶于DMF中，加入DIPEA、HATU和化合物9，氩气保护下反应，得到化合物10；
(b)将化合物10溶于THF/MeOH中，加入LiOH水溶液，反应得到化合物11；
(c)将化合物11溶于DMF中，加入DIPEA、HATU和1-boc-4-氨甲基哌啶，氩气保护下反应，得到化合物12a；
(d)将化合物12a溶于DCM中，加入TFA，浓缩，复溶于DMF，再加入K2CO3和溴化苄，反应得到GAD7；
或，以2-氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD8；
或，以3,4-二氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD9；
或，以4-氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD10；
或，以3-氯溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD11；
或，以3-甲基溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD12；
或，以3-氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD13；
或，以2-甲基溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD14；
或，以3-甲氧基溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD15；
或，以1-boc-4-氨基哌啶替代合成化合物12a的1-boc-4-氨甲基哌啶，重复步骤(a)～(d)，得到GAD16；
或，以1-boc-4-氨基哌啶替代合成化合物12a的1-boc-4-氨甲基哌啶，以3-氯溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD17；
或，以2-(N-boc-4-哌啶基)乙胺替代合成化合物12a的1-boc-4-氨甲基哌啶，以3-氯溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD18。
药物组合物，包含所述AChE/GSK-3双抑制剂。
所述的药物组合物，由所述AChE/GSK-3双抑制剂添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂。
所述的药物组合物，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
所述AChE/GSK-3双抑制剂在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
所述AChE/GSK-3双抑制剂在制备AChE抑制剂中的应用。
所述AChE/GSK-3双抑制剂在制备GSK-3抑制剂中的应用。
有益效果：与现有的技术相比，本发明具有如下显著的特点：所涉及的化学小分子能够有效的抑制GSK-3β、AChE及BChE的酶活。本发明所涉及的多靶点小分子能够改善认知、减少tau蛋白磷酸化，以及减少神经炎症。因此，该类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要作用。
附图说明
图1为目标化合物GAD1的激酶选择性表征；
图2为目标化合物GAD1的理化性质和成药性预测；
图3为目标化合物GAD1对神经细胞的毒性评价；
图4为目标化合物GAD1对tau蛋白磷酸化的影响；
图5为目标化合物GAD1对小鼠的认知障碍的影响。
具体实施方式
本发明所用溶剂均为市售化学纯或分析纯。
通过核磁共振(NMR)确定化合物的结构。NMR的测定是使用Bruker AVANCE-300/500核磁共振仪，测定的溶剂是CDCl3或DMSO-d6，内标为TMS。
合成路线分成如下两条：
Figure BDA0002680187650000061
Figure BDA0002680187650000071
实施例1：
4-(((5-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)
Figure BDA0002680187650000072
将化合物3-溴-5-羟基吡啶(1,522mg,3.0mmol)和1-boc-4-溴甲基哌啶(2,918mg,3.3mmol)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(1.04g,7.5mmol)，60℃反应8h，向反应液中加MeOH和DCM，抽滤，滤液浓缩，再向其中加入冰水，抽滤，得到化合物3，为白色固体，产率70％。
实施例2：
5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(5a)
Figure BDA0002680187650000073
将化合物3(371mg,1.0mmol)溶于DCM(20mL)中，向其中滴加TFA(3.3mL)，浓缩，溶于DMF(5mL)中，加入K2CO3(428mg,3.1mmol)和溴化苄(143μL,1.2mmol)，60℃反应4～5h。再向反应液中加入MeOH和DCM，抽滤，滤液浓缩，得到化合物4a，产率50％。随后将化合物4a(3.22g,8.9mmol)，氨基甲酸叔丁酯(1.17g,10.0mmol)，Pd2(dba)3(412mg,0.45mmol)，xantphos(514mg,0.89mmol)，碳酸铯(Cs2CO3,5.36g,16.5mmol)溶于二氧六环中，100℃反应30h，向反应液中加MeOH和DCM，抽滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(EA)，抽滤，萃取，浓缩得到的中间体溶于DCM(5mL)中，加入1mL的TFA，搅拌3小时后浓缩得到化合物5a，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(t,J＝2.4Hz,1H),7.35–7.31(m,4H),7.29–7.23(m,1H),3.84(d,J＝5.8Hz,2H),3.50(s,2H),3.16(d,J＝4.8Hz,2H),2.86(d,J＝11.0Hz,2H),2.02–1.98(m,1H),1.74(d,J＝11.7Hz,2H),1.41–1.26(m,2H).
实施例3：
5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(5b)
Figure BDA0002680187650000081
以4-氟溴化苄替代溴化苄，其他条件不变，重复实施例2的操作，得到化合物5b。
实施例4：
5-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(5c)
Figure BDA0002680187650000082
以2-氟溴化苄替代溴化苄，其他条件不变，重复实施例2的操作，得到化合物5c。
实施例5：
5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(5d)
Figure BDA0002680187650000083
以2-氯溴化苄替代溴化苄，其他条件不变，重复实施例2的操作，得到化合物5d。
实施例6：
2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酸(8a)
Figure BDA0002680187650000084
将2-氨基异烟酸甲酯(6,1.52g,10.0mmol)溶于DCM(20mL)，加入K2CO3(5.53g,40.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。冰浴滴加环丙基甲酰氯(3.61g,40.0mmol)，DMF，室温反应48h。抽滤，用DMF洗涤滤饼，滤液浓缩，得到化合物7a，产率为89％。随后将化合物7a(1.98g,9.0mmol)溶于THF/MeOH(3:1,v/v,30mL)溶液中，冰浴滴加LiOH水溶液(24mL,3mol/L)，室温反应8h。加入H2O(30mL)，浓缩，加入3mol/L HCl调节至pH为6，抽滤，冻干滤饼，得到化合物8a，产率为81％。
实施例7：
2-乙酰氨基异烟酸(8b)
Figure BDA0002680187650000091
将2-氨基异烟酸甲酯(6,1.52g,10.0mmol)溶于DCM(20mL)，加入K2CO3(5.53g,40.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。冰浴滴加环丙基甲酰氯(3.61g,40.0mmol)，DMF，室温反应48h。抽滤，用DMF洗涤滤饼，滤液浓缩，得到化合物7a，产率为89％。随后将化合物7a(1.98g,9.0mmol)溶于THF/MeOH(3:1,v/v,30mL)溶液中，冰浴滴加LiOH水溶液(24mL,3mol/L)，室温反应8h。加入H2O(30mL)，浓缩，加入3mol/L HCl调节至pH为6，抽滤，冻干滤饼，得到化合物8a，产率为81％。
实施例8：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基甲基)烟酸酯(10)
Figure BDA0002680187650000092
将化合物8a(1.65g,8.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入DIPEA(3.97mL,24.0mmol)，搅拌至溶解。氩气保护下，冰水浴中加入HATU(3.95g,10.4mmol)，2～3min后加入5-氨基烟酸甲酯(1.46g,9.6mmol)，室温反应24h。向反应液中加入EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物10，产率为75％。
实施例9：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酸(11)
Figure BDA0002680187650000093
将化合物10(1.97g,5.8mmol)溶于THF/MeOH(3:1,v/v,30mL)溶液中，冰浴滴加LiOH水溶液(15.46mL,3mol/L)，室温反应7h。加入H2O(30mL)，浓缩，加入3mol/L HCl调节至pH＝6，抽滤，冻干滤饼，得到化合物11，产率为80％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(br s,1H),11.02(s,1H),8.41(s,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.50–7.34(m,1H),2.05–1.99(m,1H),0.91–0.85(m,4H).
实施例10：
4-((5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12a)
Figure BDA0002680187650000101
将化合物11(1.63g,5.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入DIPEA(2.48mL,15.0mmol)，搅拌至溶解。氩气保护下，冰水浴中加入HATU(2.47g,6.5mmol)，2～3min后加入4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.29g,6.0mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物12a，产率63％。
实施例11：
4-(5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12b)
Figure BDA0002680187650000102
将化合物11(1.63g,5.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入DIPEA(2.48mL,15.0mmol)，搅拌至溶解。氩气保护下，冰水浴中加入HATU(2.47g,6.5mmol)，2～3min后加入1-boc-4-氨基哌啶(1.20g,6.0mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物12b，产率49％。
实施例12：
4-(2-(5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12c)
Figure BDA0002680187650000103
将化合物11(1.63g,5.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入DIPEA(2.48mL,15.0mmol)，搅拌至溶解。氩气保护下，冰水浴中加入HATU(2.47g,6.5mmol)，2～3min后加入2-(N-boc-4-哌啶基)乙胺(1.37g,6.0mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物12c，产率57％。
实施例13：
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺(GAD1)
Figure BDA0002680187650000111
将化合物5a(1.18g,4.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入化合物8a(680mg,3.3mmol)，DIPEA(1.65mL,10.0mmol)，搅拌至溶解，氩气保护下，冰水浴中加入HATU(1.63g,4.3mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物GAD1，产率63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.70(s,1H),8.54(s,2H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.55(d,J＝5.1Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),7.25(d,J＝6.9Hz,1H),3.90(d,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,2H),2.92–2.77(m,2H),2.09–2.03(m,1H),1.96(s,2H),1.77(s,1H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.40–1.26(m,2H),0.91–0.79(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.2,155.2,153.2,149.1,144.2,139.0,136.4,134.5,133.5,129.3,128.6,127.4,117.3,113.1,111.9,72.9,62.9,53.2,35.7,28.8,14.7,8.3.
实施例14：
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺(GAD2)
Figure BDA0002680187650000112
将化合物5b(1.26g,4.0mmol)溶于DMF(20mL)中，加入化合物8a(680g,3.3mol)，DIPEA(1.65mL,10.0mmol)，搅拌至溶解，氩气保护下，冰水浴中加入HATU(1.6g,4.3mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物GAD2，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.72(s,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,2H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(t,J＝2.3Hz,1H),7.57(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.20–7.10(m,2H),3.91(d,J＝5.9Hz,2H),3.46(s,2H),2.85(m,2H),2.13–2.03(m,1H),2.03–1.90(m,2H),1.80(d,J＝5.0Hz,1H),1.78–1.69(m,2H),1.33(m,2H),0.92–0.82(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.2,155.2,153.2,149.1,144.1,136.4,134.4,133.5,131.1,131.0,117.3,115.4,115.2,113.1,111.9,72.9,61.9,53.1,35.7,28.9,14.7,8.3.
实施例15：
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(2-(氟代苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺(GAD3)
Figure BDA0002680187650000121
将化合物5c(1.26g,4.0mmol)溶于DMF(20mL)中，加入化合物8a(680g,3.3mol)，DIPEA(1.65mL,10.0mmol)，搅拌至溶解，氩气保护下，冰水浴中加入HATU(1.6g,4.3mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物GAD3，产率74％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.73(s,1H),8.56(s,2H),8.54(s,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.44(m,1H),7.35–7.30(m,2H),7.15-7.22(m,1H),3.91(d,J＝5.9Hz,2H),3.54(s,2H),2.88(d,J＝11.7Hz,2H),2.09(s,1H),2.06–1.99(m,2H),1.79(s,1H),1.77(s,2H),1.36–1.24(m,2H),0.87(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.2,155.2,153.2,149.1,144.1,136.4,134.4,133.5,132.1,132.0,124.7,124.6,117.4,115.7,115.4,113.1,111.9,72.9,55.3,53.0,35.6,28.9,14.7,8.3.
实施例16：
N-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺(GAD4)
Figure BDA0002680187650000122
将化合物5d(1.32g,4.0mmol)溶于DMF(20mL)中，加入化合物8a(680g,3.3mol)，DIPEA(1.65mL,10.0mmol)，搅拌至溶解，氩气保护下，冰水浴中加入HATU(1.6g,4.3mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物GAD4，产率72％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.72(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,2H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(t,J＝2.3Hz,1H),7.57(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.44(m,1H),7.39–7.26(m,2H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H),3.57(s,2H),2.89(d,J＝11.7Hz,2H),2.12(s,1H),2.09–2.01(m,2H),1.81(s,1H),1.77(s,2H),1.45–1.29(m,2H),0.93–0.81(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,155.2,153.2,149.1,144.1,136.4,134.5,133.7,133.5,131.3,131.2,129.7,129.0,127.5,117.4,113.1,111.9,72.9,59.4,53.3,35.6,28.9,14.7,8.3.
实施例17：
2-乙酰氨基-N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺(GAD5)
Figure BDA0002680187650000131
将化合物5a(1.19g,4.0mmol)溶于DMF(15mL)中，加入化合物8b(594mg,3.3mmol)，DIPEA(1.65mL,10.0mmol)，搅拌至溶解，氩气保护下，冰水浴中加入HATU(1.63g,4.3mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物GAD5，产率57％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.38(s,1H),8.67(s,2H),8.59(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(d,J＝2.9Hz,1H),7.62(d,J＝5.1Hz,1H),7.29–7.22(m,4H),7.21–7.19(m,1H),3.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.51(s,2H),2.89–2.76(m,2H),2.10–2.04(m,1H),1.92(m,2H),1.68(m,1H),1.77(m,2H),1.38–1.29(m,2H),0.90–0.81(m,4H).
实施例18：
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酰胺(GAD6)
Figure BDA0002680187650000132
将化合物5a(1.19g,4.0mmol)溶于DMF(20mL)中，加入6b(535mg,3.3mmol)，DIPEA(1.65mL,10.0mmol)，搅拌至溶解，氩气保护下，冰水浴中加入HATU(1.6g,4.3mmol)，室温反应24h。向反应液中加EA，抽滤，滤液浓缩，EA/H2O萃取，有机层浓缩，柱层析得化合物GAD6，产率65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.70(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(t,J＝2.4Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.50–7.31(m,5H),6.82(m,1H),3.97(d,J＝5.7Hz,2H),3.87(s,2H),3.20(s,2H),3.13(d,J＝12.1Hz,2H),2.43(s,1H),1.89(d,J＝12.5Hz,2H),1.51(d,J＝11.1Hz,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.3,158.7,158.3,155.1,150.1,142.7,136.8,134.5,133.5,133.0,128.9,128.6,117.7,115.7,114.0,113.0,100.6,72.3,52.4,49.1,27.5,7.9.
实施例19：
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺(GAD7)
Figure BDA0002680187650000141
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，溴化苄(713μL,6.0mmol)，60℃反应5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD7，产率63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.86(s,1H),9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(s,1H),8.73(t,J＝5.7Hz,1H),8.56(s,2H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(d,J＝4.3Hz,4H),7.26(q,J＝5.1,4.4Hz,1H),3.18(dd,J＝8.3,4.7Hz,4H),2.88(d,J＝11.1Hz,2H),2.09(s,1H),2.03(q,J＝6.3Hz,2H),1.69(d,J＝13.2Hz,2H),1.60(s,1H),1.29(d,J＝12.4Hz,2H),0.86(s,2H),0.83(d,J＝2.6Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.2,153.3,149.1,144.4,143.9,143.8,135.6,130.7,129.6,128.7,127.7,127.0,124.6,117.4,112.0,55.4,53.1,49.1,30.8,29.4,14.7,8.3.
实施例20：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD8)
Figure BDA0002680187650000142
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，2-氟溴化苄(724μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD8，产率55％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.86(s,1H),9.07(d,J＝3.0Hz,1H),8.76(d,J＝12.0Hz,1H),8.71(d,J＝6.0Hz,1H),8.58(s,2H),8.53(s,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.17(t,J＝9.0Hz,2H),3.51(s,2H),3.19(d,J＝6.0Hz,2H),2.84(d,J＝15.0Hz,2H),2.05(m,1H),2.26(t,J＝12.0Hz,2H),1.68(d,J＝12.0Hz,2H),1.57(s,1H),1.23(t,J＝10.5Hz,2H),0.88(d,J＝3.0Hz,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.1,153.3,149.1,144.4,143.9,143.8,135.6,131.9,130.8,129.4,129.3,127.0,124.6,117.4,115.6,115.4,112.0,55.4,53.2,45.3,36.0,30.2,14.7,8.3.
实施例21：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD9)
Figure BDA0002680187650000151
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，3,4-二氟溴化苄(768μL,6.0mmol)，60℃反应5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD9，产率61％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.84(s,1H),9.05(s,1H),8.77(s,2H),8.56(m,2H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.59(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,2H),7.06(t,J＝4.5Hz,1H),3.51(s,2H),3.18(s,2H),2.84(d,J＝6.0Hz,2H),2.05(m,2H),1.94(s,1H),1.68(d,J＝9.0Hz,2H),1.58(s,1H),1.23(t,J＝4.5Hz,2H),0.85(d,J＝6.0Hz,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.1,163.6,161.7,153.3,149.1,144.4,143.9,143.8,135.6,130.8,130.5,130.4,127.0,125.1,117.4,112.0,62.0,53.3,49.1,45.3,36.0,30.2,14.7,8.3.
实施例22：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD10)
Figure BDA0002680187650000152
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，4-氟溴化苄(748μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD10，产率60％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.85(s,1H),9.03(d,J＝3.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.75(s,1H),8.58(s,1H),8.55(d,J＝9.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.57(d,J＝3.0Hz,1H),7.43(s,2H),7.22(s,2H),3.34(s,2H),3.20(s,2H),3.17(d,J＝5.0Hz,2H),2.09–2.01(m,1H),1.76(s,2H),1.69(s,1H),1.43–1.25(m,2H),1.19(m,2H),0.90–0.81(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,169.0,165.3,165.2,153.3,149.5,149.2,149.1,144.5,143.9,143.8,135.6,130.7,127.0,117.3,115.8,112.0,49.1,46.2,29.5,26.4,14.7,9.1,8.3.
实施例23：
N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺(GAD11)
Figure BDA0002680187650000161
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，3-氯溴化苄(788μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD11，产率68％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.86(s,1H),9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.56(d,J＝3.2Hz,2H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝15.1,7.6Hz,3H),7.30(s,1H),3.55(s,2H),3.19(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(s,2H),2.11–2.00(m,2H),1.99(s,1H),1.70(d,J＝11.3Hz,2H),1.61(s,1H),1.26(d,J＝4.4Hz,2H),0.90–0.81(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.2,153.3,149.1,144.4,143.9,135.6,134.2,133.4,130.7,130.6,129.3,128.1,127.0,120.6,118.0,117.4,112.0,60.2,53.1,45.2,21.2,14.7,14.5,8.3.
实施例24：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD12)
Figure BDA0002680187650000162
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，3-甲基溴化苄(810μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析，得化合物GAD12，产率59％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.88(s,1H),9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(s,1H),8.78(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.32–7.23(m,3H),4.22(s,2H),3.51(s,2H),3.21(s,2H),2.91(s,2H),2.34(s,3H),2.05(m,1H),1.88(d,J＝13.3Hz,2H),1.84–1.75(m,1H),1.43(d,J＝9.9Hz,2H),0.86(d,J＝6.2Hz,4H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,158.6,158.4,153.3,149.2,144.5,143.9,138.6,135.6,132.2,132.1,130.6,129.2,127.0,118.9,117.3,116.6,112.0,51.9,46.2,44.4,21.4,14.7,9.0,8.3,7.9.
实施例25：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD13)
Figure BDA0002680187650000171
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，3-氟溴化苄(736μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD13，产率55％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.84(s,1H),9.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.77(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.56(s,2H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.58(d,J＝4.9Hz,1H),7.35(dd,J＝14.1,7.5Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),7.06(t,J＝8.3Hz,1H),3.20(s,2H),3.18(s,2H),2.81(d,J＝9.2Hz,2H),2.05(m,1H),1.94(s,2H),1.68(d,J＝11.6Hz,2H),1.58(s,1H),1.28–1.19(m,2H),0.85(d,J＝7.0Hz,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.1,163.6,161.7,153.3,149.1,144.4,143.9,143.8,135.6,130.8,130.5,130.4,127.0,125.1,117.4,112.0,53.3,49.1,45.3,36.0,30.2,14.7,8.3.
实施例26：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD14)
Figure BDA0002680187650000172
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，2-甲基溴化苄(804μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD14，产率56％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.84(s,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(t,J＝5.6Hz,1H),8.60–8.54(m,2H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.14(d,J＝3.4Hz,2H),7.12(d,J＝3.8Hz,1H),3.19(d,J＝5.9Hz,2H),3.17(s,2H),2.79(d,J＝11.0Hz,2H),2.30(s,3H),2.05(m,1H),1.94(t,J＝10.8Hz,2H),1.67(d,J＝12.3Hz,2H),1.62–1.55(m,1H),1.18(d,J＝9.4Hz,2H),0.85(d,J＝7.8Hz,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.1,153.3,149.1,144.4,143.9,143.8,137.4,135.6,130.8,130.5,129.8,127.2,127.0,125.8,117.4,112.0,60.9,53.6,49.1,45.3,36.2,30.4,19.3,14.7,8.3.
实施例27：
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺(GAD15)
Figure BDA0002680187650000181
将化合物12a(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，3-甲氧基溴化苄(840μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD15，产率61％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.88(s,1H),9.02(s,1H),8.82(s,1H),8.78(s,1H),8.61(s,2H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.59(d,J＝3.0Hz,1H),7.35(t,J＝4.5Hz,1H),7.28(t,J＝6.0Hz,3H),3.19(s,2H),3.18(m,2H),2.80(s,2H),2.30(s,3H),2.05(t,J＝4.5Hz,1H),1.93(s,2H),1.67(q,J＝6.0Hz,2H),1.59(s,1H),1.19(m,2H),0.86(d,J＝3.0Hz,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,165.1,159.7,153.3,149.2,144.4,144.0,143.9,135.6,130.7,129.6,127.0,121.4,117.4,114.6,112.7,112.1,112.0,62.7,55.4,53.4,45.3,36.0,30.2,14.7,8.3.
实施例28：
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺(GAD16)
Figure BDA0002680187650000182
将化合物12b(2.61g,5.0mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，溴化苄(713μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD16，产率63％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.90(s,1H),9.02(d,J＝5.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.71(d,J＝7.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.48–7.39(m,5H),4.04(s,2H),3.21(d,J＝11.5Hz,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,1H),2.82(d,J＝20.3Hz,2H),2.02(d,J＝6.1Hz,1H),2.00–1.94(m,2H),1.78(t,J＝12.5Hz,2H),0.85(d,J＝5.5Hz,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.6,165.4,165.0,153.1,150.5,149.2,144.6,144.0,143.8,135.5,131.0,130.6,129.5,129.1,127.2,117.4,112.0,56.5,49.0,46.3,29.4,14.7,8.3.
实施例29：
N-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺(GAD17)
Figure BDA0002680187650000191
将化合物12b(2.54g,5mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.14g,15.5mmol)，3-氯溴化苄(788μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD17，产率67％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.88(s,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝4.4Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,3H),4.13(s,2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(s,2H),3.10(d,J＝7.5Hz,2H),2.05(m,2H),1.76(s,2H),0.91–0.81(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.0,164.9,158.6,152.8,148.7,144.6,144.2,143.6,143.4,135.1,133.2,132.7,132.3,131.3,130.6,130.2,126.6,116.9,111.5,53.7,48.6,45.7,14.2,8.6,7.8.
实施例30：
N-(2-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)乙基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺(GAD18)
Figure BDA0002680187650000192
将化合物12c(2.68g,5mmol)溶于DCM中，加入TFA(20mL)，反应结束后浓缩溶于DMF(40mL)，再加入K2CO3(2.07g,15mmol)和3-氯溴化苄(788μL,6.0mmol)，60℃反应4-5h，加入MeOH和DCM稀释反应液，抽滤，柱层析得化合物GAD18，产率65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.86(s,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(t,J＝5.3Hz,1H),8.57(s,2H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),3.45(s,2H),3.32(d,J＝6.8Hz,2H),3.17(d,J＝4.9Hz,2H),2.78(d,J＝8.6Hz,2H),2.10–2.02(m,1H),1.92(d,J＝4.3Hz,1H),1.69(d,J＝11.6Hz,2H),1.52–1.44(m,2H),1.17(m,2H),0.88–0.82(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,165.3,164.8,153.3,149.2,144.4,143.9,143.8，141.9,135.6,133.3,130.7,130.5,128.8,127.8,127.2,127.0,117.4,112.0,62.1,53.7,37.4,36.2,33.3,32.3,14.7,8.3.
实施例31：体外胆碱酯酶(AChE/BChE)抑制活性测试
制备待测化合物的水溶液作为原液，用100μL的原液制备稀释液3.32mL(浓度为10-3M)。测试中待测化合物的最高浓度为10-4M(原液中10％的乙醇并不影响酶的活性)。配制缓冲液，将1.36g磷酸二氢钾(10mmol)溶解于100mL水中，用氢氧化钠溶液调节缓冲液至pH＝8.0±0.1。溶液保存于4℃温度以下备用。配置10mM的DTNB溶液，将0.396g DTNB及0.15g碳酸氢钠溶于100mL水中制得10mM的DTNB溶液，保存于-30℃温度以下备用。配置75mM的ATC/BTC溶液，将0.217g ATC/0.237g BTC溶于10mL纯净水中制得75mM的ATC/BTC溶液，保存于-30℃温度以下备用。配置AChE/BChE溶液，将500单位的AChE/BChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL，制得浓度为5单位/mL的AChE/BChE溶液，保存于-30℃温度以下备用。配置受试物溶液，将受试物溶于纯净水中制得浓度为10-3M的溶液(纯净水不影响测试结果)，然后用纯净水分别稀释制得浓度为10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10M的溶液。
实验前，将所有需要的溶液放至室温，并将各溶液稀释至所需浓度，受试物的测量操作为在96孔板中依次加入缓冲溶液(40μL)、受试物(10μL)、AChE/BChE溶液(10μL)、DTNB溶液(20μL)、ATC/BTC溶液(20μL)。板放置在37℃孵育10分钟后，于412nM波长下测量紫外吸收度，空白组用等容积的缓冲溶液代替受试物测得。用多奈哌齐代替受试物测试作为对照组。所有测试平行操作三次。所测试的大部分化合物对AChE的抑制活性达到纳摩尔水平，个别化合物的抑制活性高于多奈哌齐，达到皮摩尔级别(表1)。结论：实验证明，本发明所制备的化合物能够有效的抑制AChE的活性。最优的化合物GAD1-3,GAD5和GAD6对hAChE具有强效的抑制活性，其IC50到达皮摩尔至纳摩尔级别，对hAChE的抑制能力强于多奈哌齐。
实施例32：GSK-3β激酶抑制活性的评价
为了评估化合物对人重组GSK-3β的抑制活性，我们使用来自Millipore(Millipore Iberica S.A.U.)纯化的人重组GSK-3β。激酶-Glo发光激酶测定购自Promega(Promega Biotech Iberica,SL)。预磷酸化的多肽底物购自Millipore(MilliporeIberica SAU)。ATP和所有其他试剂均来自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。制备50mM HEPES(pH 7.5)，1mM EDTA，1mM EGTA和15mM乙酸镁以制备测定缓冲液。使用白色96孔板在缓冲液中进行激酶-Glo测定。
GSK-3β抑制活性测试操作为：将10μL(10μM)的待测化合物(以1mM的浓度溶解在DMSO中，并预先在缓冲液中稀释至所需浓度)和10μL(20ng)的酶添加到每个孔中，然后加入20μL含有25μM底物和1μM ATP的缓冲液，在30℃下孵育30分钟。需要注意的是，最终反应混合物中的DMSO浓度不超过1％。孵育后，用40μL的激酶-Glo试剂终止酶促反应。接下来，在10分钟后使用Fluoroskan Ascent多模式读取器记录发光型荧光强度。抑制活性在最大激酶的基础上计算得出，并使用GraphPad Prism8.0软件确定线性回归参数并外推得到IC50，进而评价化合物对GSK-3β激酶活性的影响(表1)。结论：实验证明，本发明所制备的化合物能够有效的抑制GSK-3β激酶的活性，大部分化合物的IC50在几十纳摩尔水平。
表1目标化合物的hGSK-3β、eeAChE、hGSK-3β和hrBChE抑制活性
Figure BDA0002680187650000211
实施例33：激酶选择性的评价
取实施例9所制备的GAD1，进行激酶选择性表征实验，操作步骤与测试GSK-3β抑制活性相似，简单来说为：选取激酶来自于CMGC激酶家族中与GSK-3同源性最高的18个激酶，阳性对照化合物是Staurosporine。在384孔板中加入代表性化合物GAD1(300nM)，再加入相应的激酶和底物，最后加入ATP进行酶促反应。随后用ADP试剂盒检测酶促反应消耗的ATP含量，进而计算出抑制率。结果显示，化合物GAD1在300nM浓度下对GSK-3之外的激酶未表现出明显的抑制活性。具体结果见图1。
实施例9所制备的GAD1的理化性质和成药性预测，结果显示GAD1符合Lipinski五规则，具有可接受的水溶性和良好的类药性质。具体结果见图2。
实施例34：神经细胞毒性的评价
小鼠来源神经瘤母细胞Neuro-2a和小鼠海马神经元细胞HT22被用于细胞毒性评价。选取对数生长期的细胞，向96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1.5×104个细胞)，培养24小时。每孔加入含有不同浓度待测化合物的DMEM培养液；同时设空白对照组(只加高糖DMEM培养液)。培养48小时后，每孔加入15μL的MTT溶液(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时。弃去培养基，每孔加入150μL的DMSO溶解，摇床震荡5min使结晶完全溶解。最后以多功能酶标仪于490nm波长处读取OD值，计算细胞的存活率(图3)。实验结果：多奈哌齐在这两种细胞中未显示出细胞毒性。化合物GAD1和GAD2在60μM浓度下对细胞均没有明显的毒性。
实施例35：细胞内的磷酸化tau蛋白质水平测试
将小鼠神经母细胞瘤N2a-tau细胞以6.0×105细胞/孔的密度接种在6孔板中。N2a细胞用化合物GAD1(0、0.074、0.22、0.67、2和6μM)预处理6h。简而言之，将细胞用含有1％蛋白酶抑制剂和1％磷酸酶抑制剂的RIPA裂解物裂解。使用BCA蛋白测定试剂盒确定总蛋白含量。含5％上样缓冲液的蛋白质样品(25μg)在10％SDS-PAGE上分离，转移到PVDF膜上，然后用5％脱脂牛奶封闭。将膜与一抗(p-tauS396，1：500；Tau-5，1：1000；肌动蛋白，1：1500)孵育，用Tween 20-TBS(0.02％Tween 20,100mM Tris，pH 7.5，150nM)洗涤NaCl)，然后与二抗孵育。再次用Tween 20-TBS洗涤膜，并与ECL化学发光试剂一起孵育。在Tanon 5200多功能自动化学发光成像系统中捕获了发光(图4)。
实验结果：化合物GAD1能够使得tau蛋白的Ser396表位的磷酸化水平显著下降(图4)。相对于空白组，化合物GAD1的DC50(相对于空白组，导致蛋白质水平降低50％的浓度)值为3.7μM。在不同剂量的GAD1和未处理的细胞之间，总tau蛋白的水平在电泳图谱上没有差异。实验结果表明，化合物GAD1能够通过抑制GSK-3β的活性从而降低tau蛋白磷酸化的水平。
实施例36：认知功能水平的评价
抗胆碱能药东莨菪碱被用于在动物模型中诱发短期学习及认知损伤，其引起的认知功能障碍与AD的胆碱能障碍特征引起的认知功能障碍相当。以水迷宫实验(Morriswater maze test)测试雄性ICR小鼠行为学，评价分子对于认知障碍的改善能力。将40只小鼠随机分为4组，每天早上八点半至十点半之间分别灌胃给予10mg/kg的GAD1或多奈哌齐，空白组和模型组给予等剂量的0.5％CMC-Na混悬液，连续给药十天。给药第六天开始进行Morris水迷宫试验，观察并记录小鼠在迷宫内寻找平台的时间(逃避潜伏期)和游泳速度等，评估各组小鼠对空间的记忆能力和认知能力。将圆形水池(直径120cm，高50cm，深30cm)等分为四个象限，平台(直径9cm)置于第四象限的中央，水位高于平台1-2cm，水温保持22℃左右。整个试验过程保持安静，光线柔和，各参照物的位置固定不变，尽量避免人为因素影响。固定在水迷宫上方的图像自动监视和处理系统进行数据采集和处理。第1-2天小鼠进行可见平台训练，第3-5天为隐藏平台训练，第6天进行空间搜索试验，具体过程如下。
可见平台训练：在水迷宫第4象限平台的位置插上旗子(旗子大约高于平台5cm)。将小鼠分别从1、2、3、4象限放入水中，注意使小鼠面向池壁，小鼠自由游泳90s。如果小鼠在90s内找到平台且在平台上停留10s，自动结束视频采集，并记录小鼠从入水至上台所花费的时间，即为逃避潜伏期。如果小鼠在90s内还没有找到平台，则人为引导小鼠至平台，上台停留30s，潜伏期即为90s。
隐藏平台训练：将旗子拿掉，平台位置不变，其他操作同平台训练。
空间搜索试验：试验第6天将平台撤去，将各组小鼠依次从第一象限面向池壁放入水中，使其自由游泳90s，通过自动监测系统进行采集各组小鼠的逃跑潜伏期，游泳速度以及运动轨迹图(图5)。
行为学实验结果表明：相比于模型组，多奈哌齐组小鼠的寻址路径明显简化，寻址距离及时间均缩短，提示小鼠的认知障碍有所恢复。化合物GAD1处理组相对于多奈哌齐组又有进一步的提高。各组别小鼠的游泳速度未有明显的变化，初步表明化合物对小鼠的行动能力不会造成明显损伤。
实施例37：
GAD1(100mg)，与淀粉(50mg)、糊精(50mg)混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，湿法制粒，加入硬脂酸镁混合，压片制成片剂。
GAD1(100mg)，与淀粉(50mg)、糊精(50mg)混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，用制丸机制成丸剂。
GAD1(50mg)，与淀粉(70mg)、糊精(10mg)、糖粉(10mg)混合，用30％乙醇作润湿剂，制成软材，湿法制粒制备成颗粒剂。
GAD1(50mg)，与淀粉(70mg)、糊精(10mg)、糖粉(10mg)混合，用30％乙醇作润湿剂，制成软材，湿法制粒，装入硬胶囊中，制成胶囊剂。
GAD1(100mg)，与生理盐水(3mL)，5％碳酸氢钠溶液(1mL)，制成注射剂。

Claims (9)

1.一种AChE/GSK-3双抑制剂，其特征在于，包含如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003750142890000011
其中，R1选自
Figure FDA0003750142890000012
乙酰基、丙酰基以及环丁甲酰基团；
X选自
Figure FDA0003750142890000013
以及
Figure FDA0003750142890000014
基团；
R2选自氢、不同数量和位置的卤素取代，以及不同数量和位置的烷基或烷氧基取代基团。
2.根据权利要求1所述的AChE/GSK-3双抑制剂，其特征在于，选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐：
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(2-(氟代苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
N-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-乙酰氨基-N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
N-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
N-(2-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)乙基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺。
3.一种如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003750142890000021
(1)将化合物1和化合物2溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF中，加入碳酸钾K2CO3，反应得到化合物3；
(2)将化合物3溶于二氯甲烷DCM中，滴加三氟乙酸TFA，浓缩后溶于DMF中，加入K2CO3和溴化苄，反应得到化合物4a；
(3)将化合物4a、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、xantphos溶于二氧六环中，反应得到化合物5a；
(4)将化合物6a溶于DCM中，加入K2CO3、4-二甲氨基吡啶DMAP、环丙甲酰氯，反应得到化合物7a；
(5)将化合物7a溶于四氢呋喃/甲醇中，加入氢氧化锂水溶液，反应得到化合物8a；
(6)将化合物8a溶于DMF中，加入化合物5a、N，N-二异丙基乙胺DIPEA和2-(7- 氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU，反应得到终产物GAD1；
或，以4-氟溴化苄替代合成化合物4a的溴化苄，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD2；
或，以2-氟溴化苄替代合成化合物4a的溴化苄，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD3；
或，以2-氯溴化苄替代合成化合物4a的溴化苄，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD4；
或，以乙酰氯替代合成化合物7a的环丙基甲酰氯，其他步骤同(1)～(6)，得到GAD5；
Figure FDA0003750142890000031
或，(a)将化合物8a溶于DMF中，加入DIPEA、HATU和化合物9，氩气保护下反应，得到化合物10；
(b)将化合物10溶于THF/MeOH中，加入LiOH水溶液，反应得到化合物11；
(c)将化合物11溶于DMF中，加入DIPEA、HATU和1-boc-4-氨甲基哌啶，氩气保护下反应，得到化合物12a；
(d)将化合物12a溶于DCM中，加入TFA，浓缩，复溶于DMF，再加入K2CO3和溴化苄，反应得到GAD7；
或，以2-氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD8；
或，以3，4-二氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD9；
或，以4-氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD10；
或，以3-氯溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD11；
或，以3-甲基溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD12；
或，以3-氟溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD13；
或，以2-甲基溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD14；
或，以3-甲氧基溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD15；
或，以1-boc-4-氨基哌啶替代合成化合物12a的1-boc-4-氨甲基哌啶，重复步骤(a)～(d)，得到GAD16；
或，以1-boc-4-氨基哌啶替代合成化合物12a的1-boc-4-氨甲基哌啶，以3-氯溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD17；
或，以2-(N-boc-4-哌啶基)乙胺替代合成化合物12a的1-boc-4-氨甲基哌啶，以3-氯溴化苄替代合成GAD7的溴化苄，重复步骤(a)～(d)，得到GAD18。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，由如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
7.如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
8.如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂在制备AChE抑制剂中的应用。
9.如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂在制备GSK-3抑制剂中的应用。
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