KR20180132626A - 글리코시다제 저해제 - Google Patents

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hal
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max
disease
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Application number
KR1020187025755A
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안나 콰트로파니
산토쉬 에스. 쿨카르니
아왓두트 가젠드라 기리
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아셰뉴론 에스아
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Abstract

화학식 (I)의 화합물이 특히 타우병증 및 알츠하이머 병의 치료를 위해 사용될 수 있다:
Figure pct00274

상기 A, R, W, Q, n 및 m은 청구항에 따른 의미를 갖는다.

Description

글리코시다제 저해제
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 (physiologically acceptable salts), 호변체 (tautomers), 용매화물 (solvates), 입체이성질체 (stereoisomers) 및 유도체 (derivatives)를 포함하는 약제 (medicament)에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 A, R, W, Q, n 및 m은 청구항들에 따른 의미를 갖는다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 글리코시다제 (glycosidase) 저해제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 목적은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 하나 이상의 타우병증 (tauopathies) 및 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease)의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
핵 및 세포질 둘 다를 포함하는 광범위한 세포성 단백질 (cellular protein)은 O-글리코시드 연결을 통해 부착된 모노사카리드 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드 (β-N-아세틸 글루코사민)의 첨가에 의해 후-번역적으로 변형된다 (post-translationally modified). 상기 변형을 일반적으로 O-연결된 N-아세틸글루코사민 또는 O-GlcNAc라고 한다. 수 많은 핵세포질 (nucleocytoplasmic) 단백질의 특정 세린 및 트레오닌 잔기에 β-N-아세틸글루코사민 (GIcNAc)을 후-번역적으로 연결을 담당하는 효소는 O-GIcNAc 트란스퍼라제 (OGTase)이다. O-GlcNAcase로 알려져 있는 제2 효소는 상기 후-번역적으로 변형을 제거하여 단백질을 유리시켜서 (liberate) O-GlcNAc-변형을 단백질의 수명 동안 수차례 발생하는 동적 순환 (dynamic cycle)을 만든다.
O-GlcNAc-변형된 단백질은, 예를 들어, 전사 (transcription), 프로테아좀 분해 (proteasomal degradation) 및 세포 신호전달 (cellular signaling)을 포함하는 광범위한 생체 세포 기능을 조절한다. O-GlcNAc는 또한 많은 구조 단백질에서 발견된다. 예를 들어, 이는 신경필라멘트 (neurofilament) 단백질, 시납신 (synapsins), 시납신-특이적 클라트린 조립 단백질 (synapsin-specific clathrin assembly protein) AP-3 및 안키린-G (Ankyrin-G)를 포함하는 많은 세포골격 (cytoskeletal) 단백질에서 찾을 수 있다. O-GlcNAc 변형은 뇌에서 풍부한 것으로 밝혀졌다. 이는 타우병증, 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease: AD), 시누클레인병증 (synucleinopathies), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 근위축 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 및 암 (cancer)을 포함하는 몇가지 질환의 병인에 명확하게 관여하는 단백질에서도 발견되었다.
예를 들어, AD, 및 다운 증후군 (Down's Syndrome), 진행 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy: PSP), 픽병 (Pick's disease), 기질기저핵 변성 (corticobasal degeneration: CBD), 은친화 입자병 (argyrophilic grain disease: AGD), 구상 아교세포 타우병증 (globular glial tauopathy: GGT), 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia) 및 염색체-17과 연관된 파킨슨증 (parkinsonism) (FTLD-17, 니만-픽 C형 질환 (Niemann-Pick Type C disease)을 포함하는 다수의 관련된 타우병증은 신경섬유 엉킴 (neurofibrillary tangles: NFTs)의 발생을 부분적으로 특징인 것으로 잘 확립되어 있다. NFTs는 또한 외상성 뇌 손상의 결과인 만성 외상성 뇌병증의 조직병리학적 특징이다. 이러한 NFT는 쌍을 이루는 나선형 필라멘트 (paired helical filaments: PHFs)의 응집체이며 세포골격 단백질인 "타우 (tau)"의 비정상적 형태로 구성된다. 정상적으로, 타우는 뉴론 내에서 단백질 및 영양소를 분배하는데 필수적인 미세소관의 주요 세포적 네트워크를 안정화시킨다. 그러나, AD 환자에서, 타우가 과인산화되어 이의 정상적인 기능을 방해하고, PHF를 형성하고, 궁극적으로 응집하여 NFTs를 형성한다. 타우의 6 가지 이소형이 인간의 뇌에서 발견된다. AD 환자에서, 타우의 6 가지 이소형 모두가 NFTs에서 발견되고, 모두 현저히 과인산화되어 있다. 건강한 뇌 조직에서의 타우는 단지 2 또는 3 개의 포스페이트기를 가지고 있는 반면, AD 환자의 뇌에서 발견되는 것은 평균적으로 8개의 포스페이트기를 가진다. AD 환자의 뇌에서의 NFT 수준 및 치매의 중증도 사이의 명백한 평행은 AD에서의 타우 기능장애의 중요한 역할을 강력히 지지한다. 이러한 타우의 과인산화의 정확한 원인은 파악되지 않은 채 남아 있다. 따라서, 하기에 대해 상당한 노력을 기울여왔다: a) 타우 과인산화의 분자 생리학적 기초를 밝힘; 및 b) 타우병증 및 알츠하이머 병의 진행을 멈추거나 또는 심지어 역전시킬 수 있기를 희망하며 타우 과인산화를 제한할 수 있는 전략을 밝힘. 몇 가지 증거들은 많은 키나제의 상향 조절이 타우의 과인산화에 관여될 수 있음을 제안하고 있으나, 최근에, 이러한 과인산화에 대한 대안적인 기반이 제기되고 있다.
특히, 타우의 포스페이트 수준이 타우 상의 O-GlcNAc의 수준에 의해 조절된다는 것이 최근에 대두되었다. 타우 상의 O-GlcNAc의 존재는 O-GlcNAc 수준을 타우 인산화 수준과 연관시키는 연구를 촉진시켰다. 이 분야에 대한 최근의 관심은 많은 단백질 상에 O-GlcNAc 변형이 인산화되는 것으로도 알려진 아미노산 잔기에서 일어나는 것으로 밝혀진 관찰에 기인한다. 이러한 관찰과 일치하여, 인산화 수준의 증가는 감소된 O-GlcNAc 수준을 초래하고 반대로 증가된 O-GlcNAc 수준은 감소된 인산화 수준과 관련이 있음이 밝혀졌다. O-GlcNAc와 인산화 사이의 이러한 상호관계는 "음양 가설 (Yin-Yang hypothesis)"로 불렸으며 효소 OGTase가 단백질로부터 포스페이트기를 제거하는 작용을 하는 포스파타제와 함께 기능적 복합체를 형성한다는 최근 발견에 의해 강력한 생화학적 지지를 얻었다. 인산화와 같이, O-GlcNAc은 단백질의 수명 동안 여러번 제거 및 재설치될 수 있는 동적 변형이다. 제안적으로, 상기 O-GlcNAcase를 코딩하는 유전자는 AD와 연관된 염색체 좌 (locus)에 맵핑되어 있다. 인간 AD 뇌에서 과인산화된 타우는 건강한 사람의 뇌에서 발견되는 것보다 O-GlcNAc의 수준이 현저히 낮다. 아주 최근에, AD에 영향받은 인간 뇌로부터의 가용성 타우 단백질의 O-GlcNAc 수준은 건강한 뇌로부터의 것 보다 현저하게 낮다는 것이 밝혀졌다. 게다가, 병에 걸린 뇌로부터의 PHF는 O-GlcNAc 변형이 전혀 존재하지 않는 것으로 제안되었다. 이러한 타우의 저글리코실화 (hypoglycosylation)의 분자적 기초는 알려져 있지 않지만, 이는 키나제의 증가된 활성 및/또는 O-GlcNAc를 처리하는데 관여되는 효소들 중 하나의 효소의 기능 장애로부터 기인할 수 있다. 이러한 후자의 견해를 지지하면서, PC-12 신경 세포 및 마우스의 뇌 조직 절편 모두에서, 비선택적인 N-아세틸글루코사미니다제 저해제가 타우 O-GlcNAc 수준을 증가시키는데 사용되며, 이 때 인산화 수준이 감소하는 것으로 관찰되었다. 게다가, 상기 타우의 O-GlcNAc 변형은 타우 모노머의 입체적 특성을 동요시키지 않으면서 이의 응집을 직접적으로 저해하는 것이 개시되어 있다. 이러한 집단적 결과의 의미는 O-GlcNAcase (OGA)의 작용을 저해하는 것과 같이, AD 환자에서 건강한 O-GlcNAc 수준을 유지함으로써, 타우의 과인산화, 및 NFT의 형성 및 하류 효과를 포함하는 타우 과인산화의 모든 관련된 효과를 차단할 수 있어야 한다는 것이다. 그러나, 리소좀적 β-헥소사미니다제의 적절한 기능이 중요하기 때문에, O-GlcNAcase의 작용을 차단하는 AD의 치료를 위한 임의의 잠재적 치료적 개입은 리소좀적 헥소사미니다제 A 및 B의 동시적 억제는 피해야 한다.
헥소사민 생합성 경로의 알려진 특성, O-GlcNAc 트란스퍼라제 (OGTase)의 효소적 특성, 및 O-GlcNAc 및 인산화 간의 상호 관계 (reciprocal relationship)와 일치하여, 뇌에서의 감소된 글루코스 이용가능성이 타우 과인산화를 유도한다는 것이 밝혀졌다. 글루코스 수송 및 대사의 점진적 손상은 감소된 O-GlcNAc 및 타우 (및 다른 단백질)의 과인산화를 유도한다. 따라서, 상기 O-GlcNAcase의 저해는 AD 또는 관련된 신경변성 질환을 앓는 환자뿐 아니라 건강한 개인의 뇌 내에서 글루코스 대사의 노화-관련 손상을 보상할 것이다.
이러한 결과는 타우 O-GlcNAc 수준을 조절하는 기전에서의 기능장애가 NFT 및 관련된 신경변성의 형성에서 매우 중요할 수 있음을 시사한다. 치료적으로 유용한 개입으로서 타우 과인산화를 차단하는 것에 대한 우수한 지지는 인간 타우를 갖는 유전자이식 마우스를 키나제 저해제로 처리하였을 때, 이들이 전형적인 운동 장애를 발전시키기 않으며, 다른 경우에는 불용성 타우의 감소된 수준을 보여주는 연구로부터 비롯된다. 이러한 연구는 상기 질환을 갖는 쥐과 (murine) 모델에서 타우 인산화 수준을 낮추는 것과 AD-유사 행동 증상을 완화시키는 것 사이의 명확한 연관성을 제공한다.
이는 O-GlcNAc에 의한 변형은 유해한 단백질 응집을 방지하는데 일반적인 기능을 가질 수 있다는 것을 나타내는 증거이다. 상기는 타우 단백질 및 또한 파킨슨병을 포함하는 시누클레인병증과 관련된 독성 응집 단백질 (toxic aggregating protein)인 단백질 알파-시누클레인 (protein alpha-synuclein)에 대해 직접 입증되었다. 근위축 측삭 경화증 (Tar DNA 결합 단백질-43 (TDP-43) 및 초과산화물-디스뮤타제 I (superoxide-dismutase I: SOD-I)) 및 전두측두엽 변성 (frontotemporal lobar degeneration) (TDP-43)과 관련된 2개의 다른 응집 단백질은 상기 O-GlcNAc 변형을 수행하는 것으로 알려져 있다. 이러한 결과는 OGA 저해제에 의한 O-GlcNAcyl화를 증가시키는 것은 단백질 응집과 관련된 질환에서 일반적으로 유익할 수 있음을 나타낸다.
또한, O-GlcNAc 단백질 변형의 증가된 수준이 허혈, 출혈, 혈량과다 쇼크, 및 칼슘 파라독스 (calcium paradox)에 의한 스트레스를 포함하여, 심장 조직에서 스트레스의 질병발생적 효과에 대한 보호를 제공함을 나타내는 많은 증거가 있다. 예를 들어, 글루코사민 투여에 의한 헥소사민 생합성 경로 (hexosamine biosynthetic pathway: HBP)의 활성화는 허혈/재관류, 외상 출혈, 혈량과다 쇼크 및 칼슘 파라독스의 동물 모델에서 보호 효과를 발휘하는 것으로 입증되었다. 게다가, 강력한 증거는 이러한 심장보호 효과가 단백질 O-GlcNAc 변형의 상승된 수준에 의해 매개된다는 것을 나타낸다. 또한, O-GlcNAc 변형은 파킨슨병 및 관련된 시누클레인병증, 및 헌팅턴병 (Huntington's disease)을 포함하는, 다양한 신경변성 질환에서 역할을 한다는 증거가 있다.
인간은 글리코콘쥬게이트 (glycoconjugates)로부터 말단 β-N-아세틸-글루코사민 잔기를 절단하는 효소를 코딩하는 3개의 유전자를 갖는다. 이러한 것 중 첫 번째는 효소 O-당단백질-2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시다제 (enzyme O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosidase: O-GlcNAcase)를 코딩한다. O-GlcNAcase는 글리코시드 히드롤라제 (glycoside hydrolases)의 패밀리 84의 구성원이다. O-GlcNAcase는 후-번역적으로 변형된 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기의 O-GlcNAc를 가수분해시키는 작용을 한다. 많은 세포내 단백질 상에 O-GlcNAc의 존재와 일치하여, 상기 효소 O-GlcNAcase는 2형 당뇨병, AD 및 암을 포함한 여러 질환의 병인에서 역할을 갖는 것으로 보인다. O-GlcNAcase가 일찍이 단리되었을 가능성이 있지만, 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기로부터 O-GlcNAc을 절단하는 작용에 있어서 이의 생화학적 역할이 이해되기까지 약 20년이 경과되었다. 보다 최근에 O-GlcNAcase가 복제되었고, 부분적으로 특징화되었고, 히스톤 아세틸트란스퍼라제로서 추가적 활성을 갖는 것으로 제안되었다.
그러나, O-GlcNAcase를 포함하는 포유동물 글리코시다제의 기능을 차단하기 위한 저해제를 개발하는데 있어 주요한 도전은 고등 진핵생물의 조직에 존재하는 다수의 기능적으로 관련된 효소이다. 따라서, 하나의 특정 효소의 세포적 및 유기 생리학적 역할을 연구하는데 비-선택적 저해제의 이용은, 복잡한 표현형이 그러한 기능적으로 관련된 효소의 동시적 저해로부터 발생되므로, 복잡하다. β-N-아세틸글루코사미니다제의 경우, O-GlcNAcase 기능을 차단하는 역할을 하는 기존의 화합물은 비-특이적이고 리소좀적 β-헥소사미니다제를 강력히 저해하는 역할을 한다.
저분자량 OGA 저해제는 예를 들어, 국제 출원 WO 2008/025170 및 WO 2014/032187에 개시되어 있다. 그러나, 어떠한 OGA 저해제도 아직 상업화에 도달하지 않았다. 따라서, OGA를 선택적으로 저해하는 저분자량 분자가 여전히 필요하다.
US 3489757은 하기 화합물을 언급한다:
Figure pct00002
(1-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-4-(4-메틸-2-티아졸일)-피페라진 및 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸).
US 3485757은 고혈압 치료를 위한 각각의 화합물을 교시하고 신경변성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중의 치료에서의 용도, 또는 OGA 저해제 활성과 관련이 없다.
US 3299067은 약제로서, 구체적으로 말초 혈관확장제, 진통제 및 항-염증제로서의 화합물을 개시한다. US 3299067은 OGA 저해제 활성을 전혀 개시하지 않았다. 상기 US 3299067의 화합물은 가교 위치에 메틸렌기를 갖는다. US 3299067은 임의의 OGA 저해제 활성을 전혀 언급하지 않았다.
WO 99/21850은 도파민 D4 수용체 아형 (receptor subtype)에 결합하고, 다양한 신경심리적 장애의 치료에 유용하다고 언급된 화합물을 개시한다. 그러나, 상기 화합물은 OGA 저해제로서 작용하지 않는다. 예를 들어, 본 출원의 실시예 B01 (인간 O-GlcNAcase 효소 저해 분석)에 따라 측정할 때, WO 99/21850의 화합물 5는 하기 데이터를 나타낸다:
Figure pct00003
MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 화합물이 WO 2005/110982에 제시되어 있다. 상기 화합물은 본 발명의 적응증과 무관한 섭식 장애, 성적 장애, 당뇨병, 심장 질환, 및 뇌졸중의 치료에 유용하다고 언급된다. 상기 화합물은 OGA 저해제로서 작용하지 않는다. 예를 들어, 본 출원의 실시예 B01에 따라 측정할 때, 상기 WO 2005/110982의 실시예 72의 화합물은 하기 데이터를 제공한다:
Figure pct00004
WO 2009/053373은 신경변성 질환과 같은 PARP-매개된 장애의 치료를 위한 분자를 개시한다. 상기 WO 2009/053373의 분자는 OGA 저해제로서 유용하지 않다. 예를 들어, 본 출원의 실시예 B01에 따라 측정할 때, 상기 WO 99/21850의 실시예 56의 화합물은 하기 데이터를 나타낸다:
Figure pct00005
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 신규한 화합물, 구체적으로 약제의 제조에 이용될 수 있는 것을 발견하는 것을 목적으로 한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 매우 가치있는 약리적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로 이들은 글리코시다제 저해제로 작용한다. 본 발명은, 그의 모든 비율의 혼합물 및 하나 이상의 H 원자가 D (중수소)로 대체된 화학식 (I)의 화합물들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염, 프로드러그 (prodrugs), 호변체, 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기에서,
R은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이고, 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal 또는 OH로 대체될 수 있다. 바람직하게 R은 메틸, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F이고;
W는 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고;
A는 하기 기들 (groups) 중 하나를 나타내고:
Figure pct00007
;
X는 N 또는 CR"'이다. 바람직하게 기에서 모든 또는 하나 또는 두 개의 X는 CH이고;
X1, X2는 N 또는 CR"'이고;
X3은 N 또는 CR""'이고;
X4는 N 또는 CR9이고;
R9는 Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
Y는 O, S, SO 또는 SO2이다. 바람직하게, Y는 O 또는 S이고;
R', R"는 각각 독립적으로 H, Hal 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게 둘 모두는 H, F, 또는 메틸이고;
R"' 또는 R""는 독립적으로 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있다. 바람직하게 R"' 및/또는 R"" 모두는 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN 또는 알킬이고;
R""'는 H, Hal, NR3R4, CHR3R4,　CN, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있다. 바람직하게, R""'는 H, Hal 또는 알킬이고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이고;
Q는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
Figure pct00008
Figure pct00009
;
Z1은 S, O, NR3이고;
Z2, Z3은 독립적으로 CR5, CR6 또는 N을 나타내고;
Z2'는 CR5' 또는 N이고;
Z4는 N, CH, CON, COCH이고;
Z5는 S, O, NR8, SO2, CHR5, 바람직하게 NH, NCH3, NCOCH3, NSO2CH3, CHSO2CH3 또는 CHNHSO2CH3이고;
Z5'는 S, O, NR8, SO2이고;
Z6은 CH2, CO이고;
s는 0 또는 1을 나타내고;
T는 N, CH 또는 CR7이고;
R3'는 H 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 SO2, CO, O로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal로 대체될 수 있고;
R3''는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 SO2, CO, O로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal로 대체될 수 있고;
R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc로 대체될 수 있거나, 또는 Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고, R5, R5', R6, R7은 독립적으로 또한 바람직하게 OH를 나타내고;
R8은 H, 메틸 또는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl, 또는 Br을 나타내고;
Het는 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭 (fused-bicyclic)이고 및 3- 내지 8-원을 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 R5, Hal 및 OR3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
Ar은 R5, OR3 및 Hal로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 융합되거나 또는 비-융합된 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고;
Cyc은 R5 또는 Hal 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 서로 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
특히, 화학식 (I)은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 2개의 거울상이성질체를 포함한다:
Figure pct00010
상기 A, R, W, Q, n 및 m은 상기에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 동일한 기들 A, R, W, Q, n 및 m을 갖는, 상기에 개시된 화합물들 Ia 및 Ib를 동일하거나 또는 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물, 즉 조성물에 관한 것이다.
명세서 전체에 걸쳐, 화학식 I, Ia 및 Ib에서 R은 바람직하게 메틸이다. 화학식 I, Ia 및 Ib에서 지수 m 및 n은 바람직하게 동시에 1이다.
가장 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 화학식 A 및 B의 화합물이다:
Figure pct00011
T와 같은 개별적인 기가 화학식 I의 화합물에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 그 기의 개별적인 정의에 따라 동일하거나 또는 상이한 의미를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 바람직하게 그의 비-라세미 형태 (non-racemic form), 즉 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (enantiomerically pure compounds) 또는 그의 거울상이성질체적으로 풍부한 상기 거울상이성질체의 혼합물로서 사용된다. 만약 R이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-부틸과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 직쇄 또는 분지된 알킬인 경우, 화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체가 바람직하다. 화학식 Ib 및 B가 매우 바람직하다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 R' 내지 R""' 또는 R3 내지 R7, 또는 m 또는 n과 같은 지수와 같은 하나 이상의 바람직한 기를 포함하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 보다 바람직할수록, 이들은 보다 바람직한 기 또는 지수를 포함한다.
상기 기 R8과 같은 치환기가 헤테로원자를 통해 상기 분자의 나머지 (remainder)에 연결된 경우, 상기 개별적인 기에서 연결 원자는 바람직하게 탄소 원자이거나 또는 상기 개별적인 기는 H이다.
본 발명은 또한 약제로서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서, 상기 화합물은, 그의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 프로드러그, 호변체, 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체를 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "약학적으로 이용가능한 유도체 (pharmaceutically usable derivatives)"는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 용어 상기 화합물의 "용매화물 (solvates)"은 상기 화합물 상에 비활성 용매 분자와 이들의 상호 인력 (attractive force)으로 인해 형성되는 상기 화합물상에서 비활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 용매화물은 모노- 또는 디히드레이트 또는 알콕시드이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함한다. 용어 "프로드러그 (prodrug)"는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드에 의해 변형되고, 생물체에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 이들은 또한 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트와 같은 임의의 바람직한 프로드러그의 형태일 수 있으며, 실제로 생물학적으로 활성인 형태는 대사를 통해서만 방출된다. 인 비보에서 전환되어 생물활성 작용제 (즉, 본 발명의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내에서 프로드러그이다. 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 잘 알려져 있다. 또한 바람직한 생물학적 효과를 유도하는 것과 같이 적절할 수 있는 체내에서 화학물질이 대사산물, 경우에 따라 심지어 더 뚜렷한 형태로 전환된다는 것이 알려져 있다. 본 발명의 임의의 화합물로부터 대사작용에 의해서 인 비보에서 전환된 임의의 생물학적으로 활성인 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내에서 대사산물이다.
본 발명의 화합물은 순수한 E 또는 Z 이성질체로서 이들의 이중 결합 이성질체의 형태, 또는 상기 이중 결합 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 가능한 경우, 본 발명의 화합물은 케토-엔올 호변체와 같은, 상기 호변체의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 입체이성질체는 혼합물 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 생각된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 이들은 이들의 라세미체, 순수한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 또는 이들의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 상기 입체이성질체의 임의의 바람직한 혼합 비율을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 라세미체로서 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물은 이들의 광학적 순수 이성질체, 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 공지된 방법에 의해서 그 자체로 분획화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는 키랄 또는 비-키랄 상에서 컬럼 분리, 또는 선택적으로 광학적으로 활성인 용매로부터 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 재-결정화에 의해서, 또는 예를 들어 광학적으로 활성인 알콜과 같은 광학적으로 활성인 시약으로 유도체화하고, 후속하여 라디칼을 제거함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 예를 들어, 2개의 부분입체이성질체의 혼합물이, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로, 본 발명에 따른 화합물들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이들은 구체적으로 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
거울상이성질체가 풍부한 (enriched) 혼합물은, 당업자에게 잘 알려진 방법으로 측정할 때, 10% 이상, 바람직하게 50% 이상, 및 보다 바람직하게 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 화학식 (I) 또는 관련된 화학식의 화합물을 나타낸다. 가장 바람직한 거울상이성질체가 풍부한 혼합물은 98% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 화학식 (I) 또는 관련된 화학식의 화합물을 나타낸다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해서 본 명세서에서 사용된 바와 같은 명명법 (nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-조직의 규칙에 기반한다. 본 발명의 화합물은 프로그램 AutoNom 2000 또는 ACD Lab Version 12.01에서 사용된 표준에 따라 명명되었다. 입체화학 (S) 또는 (R)의 결정은 당업자에게 잘 알려진 명명법의 표준 규칙을 이용하여 수행된다. 본 발명의 상기 화합물의 설명에 대해 제시된 용어는, 개시내용 또는 청구항에서 달리 표시되지 않는 한, 항상 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "비치환된 (unsubstituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된 (substituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기를 갖고, 다양한 치환기의 선택이 특정되는 경우, 상기 치환기는 서로 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 라디칼이 복수의 특이적-지정된 치환기를 가지더라도 그러한 치환기의 표현은 서로 상이할 수 있다 (예를 들어, 메틸 및 에틸). 따라서, 본 발명의 임의의 라디칼에 의한 다중 치환은 동일하거나 또는 상이한 라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 그러므로, 화합물 내에서 개별적 라디칼이 여러 번 나타나면, 상기 라디칼은 서로 독립적으로 표시된 의미를 채택한다.
용어 "알킬 (alkyl)" 또는 "알킬기 (alkyl group)"는 분지된 또는 직쇄일 수 있고 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 갖는, 비고리형 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼, 즉, C1-C10-알카닐을 의미한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, 알킬은 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 7 개의 H 원자는 독립적으로 서로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 알킬의 바람직한 구체예는 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 4 개의 H 원자는 독립적으로 서로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 일 구체예에서, 알킬은 1 내지 4 개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 H 원자는 독립적으로 서로 Hal, 구체적으로 F 및/또는 Cl에 의해 대체될 수 있다. 알킬은 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내는 것이 가장 바람직하다. C1 -4-알킬이 매우 바람직하다. C1 -4-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. 상기 알킬의 개별적인 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)" 또는 "Cyc"은 3 내지 20 개, 바람직하게 3 내지 12 개, 보다 바람직하게 3 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 갖는, 포화 및 부분 불포화된 비-방향족 시클릭 탄화수소 기/라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬 라디칼은 또한 비 (bi) 또는 폴리시클릭 계의 일부일 수 있고, 예를 들어, 상기 시클로알킬 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의의 가능하고 바람직한 고리 구성원(들)에 의해 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 융합된다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물로의 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, Cyc은 3 내지 7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 상기 1 내지 4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal로 대체될 수 있다. C3-C7-시클로알킬이 바람직하다. C4-C7-시클로알킬이 보다 바람직하다. C5-C7-시클로알킬, 즉, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 가장 바람직하고, 시클로헥실이 매우 바람직하다. 상기 Cyc의 개별적인 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "Ar", "아릴 (aryl)" 또는 "카르보아릴 (carboaryl)"은, 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 14 개, 바람직하게 3 내지 12 개, 보다 바람직하게 4 내지 12 개, 가장 바람직하게 5 내지 10 개, 매우 바람직하게 6 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소계를 의미한다. 용어 "Ar" 또는 "아릴 (aryl)"은 또한 상기 방향족 사이클이 비- 또는 폴리시클릭의 포화된, 부분 불포화된 및/또는 방향족 계의 일부인 계를 포함하고, 예를 들어, 상기 방향족 사이클은 상기 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 구성원을 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같이 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에 융합된다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물로의 결합은 상기 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 아릴 라디칼의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이지만, 마찬가지로 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 본 발명의 바람직한 카르보아릴은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 더 바람직하게 6 내지 8 개의 C 원자를 갖는 선택적으로 치환된 모노시클릭 (monocylic) 카르보아릴, 가장 바람직하게 선택적으로 치환된 페닐이다.
Ar 및 아릴은 바람직하게 하기 기로부터 선택된다: 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)-페닐, 구체적으로 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐.
추가의 치환과 무관하게, Het은 바람직하게 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게 1,2,3-트리아조M-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아조-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4- 티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소-5인돌일, 인다졸일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조- 피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자비시클로-[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.
상기 헤테로시클릭 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수 있다.
따라서, 추가의 치환과 무관하게, Het은 또한 바람직하게 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라-히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1 ,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1- , 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2- , -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2- , 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4- 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4- 피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1 ,2,3,4-테트라히드로-1-( -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라- 히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1 ,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌- 디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4- 에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로- 벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디-히드로-2H-1 ,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸일, 2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2, 3-디히드로벤즈이미다졸일을 나타낼 수 있다.
Het는 바람직하게 피페리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디히드로-피라졸일, 디히드로-피리딜, 디히드로피라닐, 푸릴, 티에틸, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 인돌일, 벤조-1,3-디옥솔일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸일 또는 벤조티아디아졸일을 나타내고, 각각은 비치환된 또는 모노 (mono)-, 디 (di)- 또는 트리 (tri)치환된다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "할로겐 (halogen)", "할로겐 원자 (halogen atom)", "할로겐 치환기 (halogen substituent)" 또는 "Hal"은 하나의 또는, 적절하다면 복수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 의미한다. 명칭 "디할로겐 (dihalogen)", "트리할로겐 (trihalogen)" 및 "과할로겐 (perhalogen)"은 각각 2, 3, 및 4 개의 치환기를 의미하며, 각 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 할로겐은 바람직하게 불소, 염소, 또는 브롬 원자를 의미한다. 특히 상기 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O)상에 치환될 때, 불소 및 염소가 보다 바람직하다. 상기 Hal의 개별적인 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
R은 바람직하게 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬이고, 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal 또는 OH로 대체될 수 있다. 보다 바람직하게 R은 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 메틸이다.
W는 바람직하게 N이다.
A는 바람직하게 하기 기들 중 하나를 나타낸다:
Figure pct00012
.
A는 하기 기들 중 하나인 것이 특히 바람직하다:
Figure pct00013
.
Q는 바람직하게
Figure pct00014
Figure pct00015
이고,
상기 X, R''', R'''', R5, R5', R6, R7 및 R8은 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다.
R5, R5', R6은 바람직하게 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, CF3, 알콕시 (O알킬), 바람직하게 메톡시 또는 에톡시, 히드록시알킬렌, 바람직하게 CH2OH, 알콕시알킬렌 바람직하게 CH2OCH3, COOH, COO알킬, 바람직하게 COOCH3, COOCH2CH3, CONH알킬, 바람직하게 CONHCH3, CONHCH2CH3, CONH이소프로필, CONH시클로헥실, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, 바람직하게 NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCO프로필, NHCO이소프로필, NHCO시클로프로필, NHCO-4-클로로-페닐, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCOCH2CH2OH, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, CH2NH2, NH2, CH(OH)CH3, CH(OR3)CH3이다.
가장 바람직하게, R5, R6 중 하나는 H이다.
R7은 바람직하게 R5 및 R6의 의미를 갖는다. 보다 바람직하게, R7은 H, OCH3, CH3, CH2CH3, CF3, Hal, 바람직하게 Cl, I, F, NH2, NO2, CONH알킬, 바람직하게 CONHCH3, CON(CH3)2, NHCOCH3와 같은 NHCO알킬, NHCH2CH2CH3와 같은 NH알킬, COO알킬, 바람직하게 COOCH2CH3, 히드록시알킬렌, 바람직하게 CH2OH, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 시클로헥실, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐이다. 바람직하게, 시클로헥실, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐은 OH로 치환된다. 가장 바람직하게는 하기이다:
Figure pct00016
.
R8은 바람직하게 H, CO알킬 또는 알킬 또는 히드록시 알킬이다. 보다 바람직하게, R8은 H, CO메틸 또는 메틸이다.
가장 바람직하게, m 및 n은 동시에 1을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 주제는 약제로서 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로서, 상기 언급된 라디칼 중 적어도 하나는 상기 기재된 바와 같은 임의의 의미를 가지며, 구체적으로 임의의 바람직한 구체예를 실현한다. 화학식 (I), 그의 하위-화학식 (sub-formula) 또는 이들의 다른 라디칼의 임의의 구체예와 관련하여 명시적으로 특정되지 않는 라디칼은 본 발명의 문제를 해결하기 위해 하기에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 임의의 개별적인 표시를 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 이는 전술한 라디칼이 임의의 바람직한 구체예를 포함하나 이에 제한되지 않는, 밝혀지는 내용과 무관하게, 본 명세서의 선행 또는 후속 과정에 각 기재된 바와 같은 모든 지정된 의미를 채택할 수 있음을 의미한다. 특정 라디칼의 임의의 구체예는 하나 이상의 다른 라디칼의 임의의 구체예와 조합될 수 있음이 특히 이해되어야 한다.
구체적으로 매우 바람직한 구체예는 표 1에 열거된 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
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Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
화학식 (I)의 화합물의 활성 범위는 하기와 같다:
+ 1 내지 10 μM
++ 0.2 내지 1 μM
+++ 0.2 내지 0.05 μM
++++ 0.05 μM 미만
본 발명의 바람직한 화합물은 약물로서의 용도로 적당한 특성을 나타낸다. 구체적으로, 이러한 바람직한 화합물은 높은 고체 상태 안정성, 간 미크로솜 (liver microsome)의 존재에서 높은 안정성, 높은 산화 안정성, 및 적합한 투과성을 보인다. 본 발명의 더 바람직한 화합물은 뇌 추출물 중에서 측정된 전체 단백질의 O-GlcNAcyl화 (O-GlcNAcylation)의 수준과 같은 강력한 생물학적 활성에 의해 약물로서 이들의 적합성을 나타낸다. 그러한 파라미터를 결정하기 위한 관련 시험은 고체 상태 안정성 (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), 간 미크로솜의 존재에서의 안정성 (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350-135), 및 투과성 (예를 들어, Caco-2 투과성 분석, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93)과 같이 당업자에게 알려져 있고; 대안으로, 이들은 뇌 추출물 중에서 측정된 전체 단백질의 O-GlcNAcyl화 수준의 결정을 개시하는 실시예 B02와 같이, 하기 실시예에 기재되어 있다. OGA 저해 분석에서 높은 효능 (potency) 및 상기 특성 중 하나 이상을 보이는 본 발명의 화합물은 본 명세서에 언급된 적응증을 위한 약물로서 특히 적합하다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 제조를 위한 출발 물질은, 각각 문헌에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해서, 즉, 알려져 있고 상기 반응에 적합한 반응 조건하에 제조된다.
또한 그 자체로 알려져 있는 변형이 사용될 수 있지만, 본 명세서에서는 더 상세히 언급하지 않는다. 필요하다면, 상기 출발 물질은 또한 조질 (crude) 반응 혼합물 중에 단리되지 않은 상태로 이들을 남겨두지만, 즉시 이들을 본 발명에 따른 화합물로 더 전환시킴으로써 인-시추 (in-situ)로 형성될 수 있다. 반면, 상기 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
하기 약어는 각각 하기 정의를 의미한다:
Ac (아세틸), aq (수성), h (시간), g (그람), L (리터), mg (밀리그람), MHz (메가헤르츠), μM (마이크로몰 (micromolar)), min (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰 (millimole)), mM (밀리몰 (millimolar)), m.p. (용융점), equiv (당량), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, BOC (tert-부톡시-카르보닐), CBZ (카르보벤족시), CDCl3 (중수소화 클로로포름), CD3OD (중수소화 메탄올), CH3CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI (전자-분사 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), FMOC (플루오레닐메틸옥시카르보닐), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K2CO3 (탄산칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MD Autoprep (Mass directed Autoprep), MeOH (메탄올), MgSO4 (마그네슘 술페이트), MS (질량 분광기), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), Mtr. (4-메톡시-2, 3, 6-트리메틸벤젠술포닐), MW (마이크로파), NBS (N-브로모 숙신이미드), NaHCO3 (중탄산나트륨), NaBH4 (소듐 보로히드리드), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵자기공명), POA (페녹시아세테이트), Py (피리딘), PyBOP® (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (보유 시간), SFC (초임계 유체 크로마토그래피), SPE (고체상 추출), T3P (프로필포스폰산 무수물), TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오리드), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).
일반적으로, 화학식 (I) 및 본 발명의 관련 화학식에 따른 화합물은 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 그러한 출발 물질이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이들은 표준 합성 기술에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 임의의 개별적인 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 위한 합성 경로는 당업자에 의해 인식될 인자와 같은, 각 분자의 특정 치환기에 의존할 것이다. 본 명세서에서 하기 실시예에 기재된 하기 일반적 방법 및 절차는 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제조하는데 채용될 수 있다. 온도, 용매, 또는 보조-시약과 같이, 하기 반응식에 나타낸 반응 조건은 단지 예로서 주어진 것이고 제한적이지 않다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않은 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 구체적인 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 일상적인 최적화 절차를 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호화 및 탈보호화 방법에 대해서는, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조한다.
"이탈기 (leaving group)"인, LG는 다른 화학적 기로 제거되거나 또는 대체될 수 있는 화학적 모이어티를 나타낸다. 본 발명의 명세서 전반에서, 용어 이탈기는 바람직하게 Cl, Br, I 또는 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시)와 같은 반응적으로 변형된 OH기를 나타낸다. 이탈기 LG가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 부착되는 경우, LG는 추가적으로 SO2-알킬 또는 F를 나타낼 수 있다. 전형적인 아실화 반응에서 상기 카르복실기의 활성화를 위한 상기 형태의 라디칼은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart의 표준 연구에)에 개시되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게도, 예를 들어 HOBt, N-히드록시숙신이미드 또는 HATU의 첨가를 통해, 인-시추로 형성된다.
A, R, W, Q, m 및 n의 성질에 따라, 상이한 합성 전략이 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위해 선택될 수 있다. 하기 반응식에 설명된 과정에서, A, R, W, Q, m 및 n은 달리 언급되지 않는 한, 개시내용에서 상기 정의된 바와 같다.
A, R, W, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의된 화학식 (I)의 화합물은 이후에 실시예에 개시된 것, 또는 당업자에게 잘 알려진 종래의 상호전환 절차와 같은 적합한 상호전환 절차를 이용하여, 화학식 (I)의 대안적 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 키랄 크로마토그래피 (chiral chromatography) 또는 키랄 분할 (chiral resolution), 광학적으로 활성인 산을 이용한 재-결정화에 의해, 당업자에게 공지되고 하기 실시예에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물들로 분리될 수 있다 (반응식 1).
반응식 1
Figure pct00046
A, R, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고, W = N인 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (II)의 아민을 화학식 (III)의 헤테로사이클로의 첨가에 의해서 제조될 수 있는데, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이다. 이 첨가는 TEA, DIEA, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재하에, 극성 용매, 예를 들어, DMF, DMA 또는 NMP 중에, 일정한 가열 또는 마이크로파 조사를 사용하여, 50 ℃ 내지 200 ℃의 온도로 두 화합물을 가열하는 열적 조건하에 수행될 수 있다. 대안으로, 이 첨가는 RT 내지 150℃ 사이, 바람직하게 RT의 온도에서, 1 시간 내지 24h과 같은 수 시간 동안, 리간드, 예를 들어 BINAP, o-Tol3P, X-Phos, 및 염기, 예를 들어 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디옥산, 톨루엔/MeOH 중에, 금속 복합체, 예를 들어 PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3에 의해서 촉매될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다 (반응식 2). 화학식 (II)의 아민은 화합물 (IVa)의 탈보호화 후 수득된다. PG는 BOC와 같은 하기에 개시되는 화학적 성질과 양립할 수 있는 적합한 보호기이나, 이에 제한되지 않는다. 이는 MeOH 또는 디옥산 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건하에 제거되어 아민 (II)의 단리를 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00047
A, R, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고 W = CH인 화학식 (Id)의 화합물은 당업자에게 알려지고 하기 실시예에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 에스테르 (IVb)로부터 제조될 수 있다. 상이한 헤테로사이클 Q는 옥사디아졸, 티아디아졸 및 티아졸과 같으나 이에 제한되지 않는 에스테르 작용기로부터 제조될 수 있다 (Jakopin, Z. et al. Curr . Org . Chem . 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II (2011), 299-308). Q의 성질에 따라, 화학식 (Id)의 화합물은 극성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO 또는 NMP 중 Cs2CO3과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재하에, 상기 정의된 바와 같은 이탈기 LG의 교체에 의해서 화합물 (IVc)로부터 수득될 수 있다 (반응식 3). 대안으로 화학식 (Id)의 화합물은 RT 내지 180 ℃ 범위의 온도에서, 촉매로서 Pd(PPh3)4, 염기로서 K2CO3, 용매로서 디옥산과 같으나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 적합한 보론산 (Va) 또는 에스테르 (Vb), 및 화학식 (III)의 헤테로사이클과 금속 촉매된 크로스 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다 (반응식 3). Pd(OH)2와 같은 촉매의 존재하에 결과의 커플링 산물의 수소화는 화학식 (Id)의 화합물을 수득할 것이다 (예를 들어, Andres, J.-I. et al. J. Med . Chem . 2012, 55, 8685-8699) (반응식 3).
반응식 3
Figure pct00048
A, R, W, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고, W = N일 때 Y1이 보호기 PG이거나 또는 W = CH일 때 Y1이 에스테르인 화학식 (IV)의 화합물은 DCE 중의 1 당량의 AcOH의 존재하에, 환원제로서 NaBH(OAc)3의 사용과 같으나 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 조건을 이용하여 아민 (VI)으로 환원적 아민화에 의해서 상응하는 케톤 (IX)으로부터 제조될 수 있다. 대안으로, 환원적 아민화는 Ti(OiPr)4에 의해 촉매될 수 있는 제1 아민 형성, 후속하여 MeOH 중 NaBH4와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 환원제에 의한 환원의 두 단계로 수행될 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849-3862). 대안으로, 케톤 (IX)은 MeOH와 같은 알코올성 용매 중에 NaBH4와 같은 일반적인 환원제를 이용하여 상응하는 알코올 (VIII)로 환원될 수 있다. 그 다음, 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 알코올 작용기를 Cl 또는 OMs와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 이탈기로 변환시킬 수 있다. 아민 (VI)의 중간체 (VII)로의 첨가는 화합물 (IV)의 형성을 수득할 것이다.
반응식 4
Figure pct00049
대안으로, W, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고 PG가 BOC와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 보호기인 화학식 (X)의 화합물은 아민 (XI)으로부터, m, n 및 PG가 상기와 같이 정의되고 Y2가 에스테르 또는 이탈기인 화합물 (XII)로부터, 또는 화합물 (XIIIa) 또는 (XIIIb)로부터 제조될 수 있다 (반응식 5).
W가 N일 때, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 아민의 화학식 (III)의 헤테로사이클로의 첨가에 의해서 제조될 수 있고, 여기서 LG는 상기에 정의된 바와 같은 이탈기이다. 이 첨가는 당업자에게 알려져 있고 하기 실시예에 기재된 바와 같은 조건을 이용하여, 열적 조건하에 수행되거나 또는 금속 복합체에 의해서 촉매될 수 있다.
W가 CH일 때, 화학식 (X)의 화합물은 당업자에게 알려져 있고 하기 실시예에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여, Y2 = COOR 및 W = CH인 에스테르 (XII)로부터 제조될 수 있다. 상이한 헤테로사이클 Q는 옥사디아졸, 티아디아졸 및 티아졸과 같으나, 이에 제한되지 않는 에스테르 작용기로부터 제조될 수 있다 (Jakopin, Z. et al. Curr . Org . Chem . 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II (2011), 299-308). Q의 성질에 따라서, 화학식 (X)의 화합물은 상기에 정의된 바와 같이 W가 CH이고 Y2 = LG인, 화합물 (XII)로부터 극성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO 또는 NMP 중에 Cs2CO3과 같으나, 이에 제한되지 않는 염기의 존재하에 이탈기 LG의 교체에 의해서 수득될 수 있다. Q가 티아졸인 화학식 (X)의 화합물은 당업자에게 알려진 조건을 이용하여 Y2가 아미노메탄카르보티오일기인 화합물 (XII), 및 적합한 알파-브로모 케톤으로부터 수득될 수 있다.
대안으로, 화학식 (X)의 화합물은 RT 내지 180 ℃ 범위의 온도에서 촉매로서 Pd(PPh3)4, 염기로서 K2CO3, 용매로서 디옥산과 같으나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 적합한 보론산 (XIIIa) 또는 에스테르 (XIIIb), 및 화학식 (III)의 헤테로사이클과의 금속 촉매된 크로스 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다 (반응식 5). Pd(OH)2와 같은 촉매의 존재하에 결과의 커플링 산물의 수소화는 화학식 (X)의 화합물을 수득할 것이다 (예를 들어, Andres, J.-I. et al. J. Med . Chem . 2012, 55, 8685-8699) (반응식 5).
PG는 BOC와 같은 상기 기재된 화학과 양립하는 적합한 보호기이나, 이에 제한되지 않는다. 이는 MeOH 또는 디옥산 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건하에 제거되어, 아민 (XIV)의 단리를 수득할 수 있다. 이는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 화학식 (IX)의 케톤으로 환원성 알킬화에 의해 화학식 (I)의 화합물로 추가로 변환될 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849-3862). 대안으로, 상기 및 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 제조된, 화합물 (VII)로의 아민 (XIV)의 첨가는 화학식 (I)의 화합물의 형성을 수득할 것이다.
반응식 5
Figure pct00050
화학식 (II)의 아민은 당업자에게 알려져 있고 하기 실시예에서 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 키랄 크로마토그래피 또는 광학적으로 활성인 산으로 재-결정화에 의한 키랄 분할에 의해서 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 아민으로 분리될 수 있다 (반응식 6).
반응식 6
Figure pct00051
대안으로, 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 아민은 키랄 아민 (XVIa) 및 (XVIb)으로부터 각각 합성될 수 있다. PG가 보호기, 예를 들어, BOC 또는 SO2Tol이고, LG가 이탈기, 예를 들어 Cl인, 아민 (XVIa) 및 (XVIb)의 시약 (XV)으로의 첨가는 각각 보호된 아민 (IVe) 및 (IVf)의 형성을 수득할 것이다 (Thiel, O. R. et al. J. Org . Chem. 2008, 73, 3508-3515). 탈보호화 조건은 BOC 보호기에 대해, 디옥산 또는 MeOH 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같은 PG의 성질에 기반하여 선택될 필요가 있다. 대안으로, RT 내지 100 ℃ 범위인 온도에서 HBr, AcOH 및 4-히드록시벤조산의 혼합물 또는 H2SO4 및 트리플루오로아세트산의 혼합물이 para-톨루엔 술폰아미드와 같은 술폰아미드 보호기를 절단하는데 이용될 것이다.
반응식 7
Figure pct00052
화학식 (XVIa) 및 (XVIb)의 아민의 제조를 위해, 화학식 (IX)의 케톤이 티타늄 에톡시드의 존재하에, tert-부탄술핀아미드기와 같으나 이에 제한되지 않는 키랄 보조제 (auxiliary)와 반응하여, 키랄 이민 (XVIII)으로 변환될 수 있다 (Ellman J. A. et al. Acc . Chem . Res. 2002, 35, 984-995). Ellman J. A. et al. J. Org . Chem. 2007, 72, 626-629로부터의 참고문헌에 기재된 바와 같이, 환원 단계에서 사용되는 조건에 따라 술핀아미드 (XVIIa) 또는 (XVIIb)로 추가적으로 변환될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00053
대안으로, 화학식 (XIX)의 알데히드는 그리그나드 시약 (Grignard reagent)과 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 친핵체 (nucleophile)를 첨가하여 화학식 (VIII)의 알코올로 변환될 수 있다 (반응식 9).
다른 과정에서, 화학식 (IXa)의 케톤은 RT 내지 110 ℃ 범위의 온도에서, 톨루엔 중 Pd(PPh3)2Cl2와 같으나 이에 제한되지 않는 촉매의 존재하에 아릴 할리드 (XX) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)틴 간의 Stille 크로스 커플링 반응 (Stille cross coupling reaction)에 의해 수득될 수 있다 (반응식 10).
반응식 9
Figure pct00054
반응식 10
Figure pct00055
반응이 염기성 조건하에 수행되는 것이 바람직할 경우, 적합한 염기는 금속 산화물, 예를 들어, 알루미늄 옥시드, 알칼리 금속 히드록시드 (그 중에서도, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드), 알칼리 토금속 히드록시드 (그 중에서도, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드), 알칼리 금속 알코올레이트 (그 중에서도, 포타슘 에탄올레이트 및 소듐 프로판올레이트), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 중탄산나트륨) 및 몇몇 유기 염기 (예를 들어, 그 중에서도, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디에탄올아민)로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 비활성 용매 중에 수행된다. 적합한 비활성 용매는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로리드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드; 카본 디술피드; 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. TFA, DMF, 디클로로메탄, THF, H2O, 메탄올, tert. 부탄올, tert. 아밀알코올, 트리에틸아민 또는 디옥산이 특히 바람직한 것으로 제시된다.
상기 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일이며, 상기 반응 온도는 약 -80℃ 내지 140℃, 통상적으로 -50℃ 내지 120℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃이다.
상기 화학식 (I) 및 그의 하위-화학식의 화합물은 상기 경로를 통해 접근 가능하다. 상기 출발 물질은 통상적으로 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 이들은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 수소화 또는 금속-환원과 같이 변형되어 염소를 제거시키거나, 또는 치환 반응에 투입되고, 및/또는 산 또는 염기, 바람직하게 강한 산으로 염으로 변환된다. 유기화학, 화학적 전략 및 전술, 합성 경로, 중간체 보호화, 분열 및 정제 과정, 단리 및 특성화와 관련하여 수많은 논문 및 방법이 당업자에게 이용가능하고 유용하다. 일반적인 화학적 변형은 당업자에게 알려져 있다. 아릴의 할로겐화 또는 산, 알코올, 페놀 및 이들의 호변체 구조의 할로겐에 의한 히드록시 치환은 바람직하게 POCl3, 또는 SOCl2, PCl5, SO2Cl2의 사용에 의해서 수행될 수 있다. 어떤 경우에는, 옥살일 클로리드가 또한 유용하다. 온도는 피리돈 구조 또는 카르복실산 또는 술폰산을 할로겐화 하는 작업에 따라 0 ℃ 내지 환류로 다양할 수 있다. 시간은 또한 몇 분 내지 몇 시간 또는 심지어 밤새로 조정될 것이다. 유사하게, 알킬화, 에테르 형성, 에스테르 형성, 아미드 형성은 당업자에게 알려져 있다. 아릴 보론산으로의 아릴화는 Pd 촉매, 적절한 리간드 및 염기, 바람직하게 나트륨, 칼륨, 또는 세슘의 카르보네이트, 포스페이트, 보레이트 염의 존재하에 수행될 수 있다. Et3N, DIPEA와 같은 유기 염기 또는 보다 염기성인 DBU가 또한 이용될 수 있다. 용매는 톨루엔, 디옥산, THF, 디글림, 모노글림, 알코올, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴, 경우에 따라 심지어 물 등에 이르기까지 매우 다양할 수 있다. Pd (PPh3)4와 같은 통상적으로 이용되는 촉매, 또는 Pd(OAc)2, PdO 촉매의 PdCl2 유형 전구체는 보다 효율적인 리간드를 갖는 보다 복잡한 것으로 발전했다. C-C 아릴화에서, 보론산 및 에스테르 대신, 아릴-트리플루오로보레이트 칼륨 염 (스즈키-미야우라 커플링 (Suzuki-Miyaura coupling)), 유기 실란 (히야마 커플링 (Hiyama coupling)), 그리그나드 시약 (쿠마다 (Kumada)), 유기아연 화합물 (네기시 커플링 (Negishi coupling)), 및 스타난 (stannanes) (스틸 커플링 (Stille coupling))이 이용될 수 있다. 이 실험은 N- 및 O-아릴화에 전달될 수 있다. N-아릴화 및 심지어 전자 결핍 아닐린, 및 아릴 클로리드 및 아닐린뿐 아니라 Cu 촉매 및 Pd 촉매를 이용한 O-아릴화에 관하여 수많은 논문 및 방법이 당업자에게 이용가능하고 유용하다.
상기 방법의 최종 단계에서, 상기 화합물의 염, 바람직하게 화학식 (I)의 염이 선택적으로 제공된다. 본 발명에 따른 화합물은 이들의 최종 비-염 형태 (non-salt form)로 이용될 수 있다. 반면, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 방법에 의해 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 그의 적합한 염 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 그러한 염기는, 예를 들어, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함한, 알칼리 금속 히드록시드; 마그네슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 및 바륨 히드록시드를 포함한, 알칼리 토금속 히드록시드; 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드와 같은, 알칼리 금속 알콕시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진, 리신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 본 발명에 따른 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 염기성 중심을 함유하는, 화학식 I의 특정 화합물의 경우, 산-부가 염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소와 같은 할로겐화 수소, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 다른 무기산 및 이들의 상응하는 염, 및 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 카르보네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 다른 유기산 및 그의 상응하는 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술피트, 브로미드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로리드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (뮤신산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로요오디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오디드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼(per)술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
두 유형의 염은 바람직하게 이온교환수지 기술을 이용하여 형성되거나 또는 상호전환될 수 있다.
상기 언급된 바와 관련하여, 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 상기 표현 "약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)" 및 "생리학적으로 허용가능한 염 (physiologically acceptable slat)"은 본 발명과 연결되어 (in the present connection) 그의 염 중 하나의 형태, 구체적으로 이 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교하여 상기 활성 성분의 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 그 형태인 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 간주되는 것으로 볼 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 먼저 초기에는 갖지 않았던 바람직한 약물동력학적 특성을 갖는 이 활성 성분을 제공할 수 있고, 심지어 체내에서 이의 치료적 효능과 관련한 이 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.
상기 언급된 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 히드로클로리드, 히드로브로미드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메-글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산나트륨, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로-메트-아민을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I)의 염기성 화합물의 산-부가 염 (acid-addition salts)은 통상적인 방법으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜, 상기 염의 형성을 유발시킴으로써 제조된다. 상기 유리 염기는 통상적인 방법으로 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고 상기 유리 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관해 그의 상응하는 염 형태와 특정 관점에서 상이하다; 그러나 본 발명의 목적상, 상기 염은 그렇지 않다면, 각각의 그의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염 (base-addition salts)은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올-아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다. 이는 제한을 나타내는 것을 목적으로 하지 않는다.
상기 화학식 I의 산성 화합물의 염기-부가 염은 통상적인 방법으로 유리산 형태를 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜, 염의 형성을 발생시킴으로써 제조된다. 상기 유리산은 통상적인 방법으로 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 상기 유리산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리산 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성과 관련하여 그 상응하는 염 형태와 특정 관점에서 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적 상, 상기 염은 그렇지 않으면, 각각의 그의 유리산 형태에 상응한다.
화학식 (I)의 화합물은 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킬 수 있는 하나 초과의 기를 함유하는 경우, 상기 화학식 I은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디-포스페이트, 이나트륨 및 트리히드로클로리드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 언급된 바와 관련하여, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 상기 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 및 "생리학적으로 허용가능한 염"은 본 발명과 연결되어, 그의 염 중 하나의 형태, 구체적으로 이 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교하여 상기 활성 성분의 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 그 형태인 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 간주되는 것으로 볼 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 먼저 초기에는 갖지 않았던 바람직한 약물동력학적 특성을 갖는 이 활성 성분을 제공할 수 있고, 심지어 체내에서 이의 치료적 효능과 관련한 이 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.
이들의 분자적 구조 때문에, 화학식 (I)의 화합물은 키랄성일 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있다. 따라서, 이들은 라세미 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에는, 최종 산물 또는 심지어 중간체가 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 측정에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있거나 또는 심지어 합성에서 그대로 채용될 수 있다.
라세미 아민 (racemic amines)의 경우, 부분입체이성질체는 광학적으로 활성인 분할제 (resolving agent)와의 반응에 의해서 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디-O-p-톨루오일-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 (R) 및 (S) 형태와 같은 광학적으로 활성인 산, 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포르술폰산이다. 광학적으로 활성인 산과 적합하게 형성된 염은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, THF, 물, 디에틸 에테르, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 당업자에게 공지된 용매와 같으나 이에 제한되지 않는 용매의 다양한 조합을 이용하여 결정화된다. 또한 광학적으로 활성인 분할제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카겔 상에 고정화된 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래피적 거울상이성질체 분할이 유리하다. 이 목적에 적합한 용리제 (eluent)는 예를 들어, 82:15:3 비율의, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 인 비트로 특성을 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최적화하려 시도한다. 안 좋은 약물동력학적 프로필을 갖는 많은 화합물이 산화적 대사에 영향받기 쉽다고 가정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 인 비트로 간 미크로솜 분석은 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 차례로 그러한 산화적 대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 (I)의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 그리하여, 화학식 (I)의 화합물의 약물동력학적 프로필에서의 현저한 개선이 얻어지고, 인 비보 반감기 (t/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선 면적 (AUC), 및 F에서의 증가; 및 감소된 청소 (clearance), 용량 및 물질 비용 측면에서 정량적으로 표현할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상은 글리코시다제를 저해하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 그러한 용도는 특성상 치료적 또는 비-치료적일 수 있다. 용어 "저해 (inhibition)"는 인식, 결합, 및 차단하는 방식으로 표적 글리코시다제와 상호작용할 수 있는 특이적인 발명적 화합물의 작용에 기초한 글리코시다제 활성에서 임의의 감소를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 효과를 펼치기 위해 최종적으로 표적과 상호작용하는 것이 이해되어야 한다. 상기 화합물은 신뢰할 수 있는 결합 및 바람직하게 글리코시다제 활성의 완전한 차단을 보장하는 적어도 하나의 글리코시드 가수분해효소에 대한 상당한 친화성을 특징으로 한다. 보다 바람직하게, 상기 물질 (substance)은 선택된 단일 글리코시다제 표적과 배타적이고 직접적인 인식을 보장하기 위해 일-특이적 (mono-specific)이다. 본 발명에 관하여, 용어 "인식 (recognition)"은 이에 한정되지 않고 특이적 화합물과 표적 간에 임의의 유형의 상호작용, 구체적으로 공유 또는 비-공유 결합 또는 회합, 예컨대 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 이온 쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 등에 관한 것이다. 그러한 회합은 또한 펩티드, 단백질 또는 뉴클레오티드 서열과 같은 다른 분자의 존재를 포함할 수 있다. 본 발명의 수용체/리간드-상호작용은 바람직하게 높은 친화성, 높은 선택성 및 최소의 또는 심지어 다른 표적 분자에 대한 교차 반응성 결여가 특징이어서 치료되는 개체에 해롭고 유해한 영향을 배제한다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 상기 글리코시다제는 글리코시드 가수분해효소, 보다 바람직하게 패밀리 84 글리코시드 가수분해효소, 가장 바람직하게 O-당단백질-2-아세트아미도-2데옥시-β-D-글루코피라노시다제 (OGA), 매우 바람직하게 포유동물 O-GlcNAcase를 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 선택적으로 O-GlcNAcase에 결합하여, 예를 들어 선택적으로 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드 (O-GlcNAc)의 절단을 저해하나, 리소좀 β-헥소사미니다제를 실질적으로 저해하지 않는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 본 명세서에 기재된 바와 같거나 당업계에 알려진 효소 활성 분석에서 쉽게 증명되는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 그러한 인 비트로 분석에서, 상기 화합물은 바람직하게 저해 효과를 나타내거나 유발시킨다. IC50은 그 화합물에 대한 최대 저해의 50 %를 생산하는 화합물의 농도이다. 상기 글리코시다제 표적은 특히 본 발명에 기재된 화합물에 의해서 상기 화합물의 농도가 100 μM 미만, 바람직하게 10 μM 미만, 보다 바람직하게 1 μM 미만, 가장 바람직하게 0.2 μM 미만인 경우, 절반 저해된다. 가장 바람직하게 화학식 (I)의 화합물은 0.02 μM 미만인 IC50을 나타낸다.
본 발명의 추가적인 양상은 글리코시다제를 저해하는 방법에 관한 것으로서, 상기 글리코시다제를 발현, 구체적으로 상기 언급된 글리코시다제를 발현시킬 수 있는 시스템을 상기 글리코시다제가 저해되는 조건하에, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 하나 이상과 접촉시킨다. 상기 방법의 바람직한 구체예에서, 상기 글리코시다제는 선택적으로 O-GlcNAcase를 저해하는, 보다 바람직하게 0.2 μM 미만의 IC50을 갖는 화합물과 접촉된다. 또한, 상기 방법이 인 비트로에서 수행되거나 및/또는 상기 방법이 인간 신체 상에서 실시되지 않는 것이 바람직하다. 세포적 시스템이 상기 방법의 범위에서 바람직하다. 상기 세포적 시스템은 개체가 세포를 포함하는 경우 임의의 개체로 정의된다. 상기 세포는 이들이 글리코시다제를 발현할 수 있는 경우, 단리된 상태, 배양물 중, 세포주, 조직, 기관 또는 손상되지 않은 실험 포유동물에서 조립된 임의의 유형의 일차 세포 또는 유전적으로 조작된 세포를 의미한다. 또한 저해 방법을 실시하기 위한 고유한 선-조건으로서 세포가 글리코시다제를 발현시키는 것이 이해되어야 한다. 상기 세포가 글리코시다제를 발현할 수 있거나 또는 발현하는 것이 특히 바람직하지만, 글리코시다제-결핍 세포가 사용될 수 있고, 글리코시다제가 상기 세포적 시스템에 인위적으로 첨가될 수 있음을 배제해서는 안된다. 본 발명의 분석은 심지어 상기 세포가 보류 (waive)되지만 글리코시다제가 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 하나 이상과 접촉하는 인 비트로에서 완전하게 수행될 수 있다. 따라서, 단리된 글리코시다제의 양은 이러한 목적을 위해 미정제 또는 정제된 형태로 제공된다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 상기 글리코시다제-신호전달 경로는 다양한 질환, 바람직하게 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중과 관련된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 이들과 상호작용함으로써 상기 신호전달 경로에 의존하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 상기 신호전달 경로, 바람직하게 OGA-매개된 신호전달의 저해제로서 본 발명에 따른 화합물의 치료적 및 비-치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 인 비트로 또는 인 비보로 수행될 수 있다. 구체적인 세포의 본 발명에 따른 화합물에 의한 치료에 대한 감수성은 구체적으로 연구 또는 임상적 적용에 관계없이, 인 비트로 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 활성 제제가 글리코시다제 활성을 조절할 수 있도록 하는데 충분한 시간, 일반적으로 약 한 시간 내지 일주일 동안, 상기 세포의 배양물을 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로 접촉시킨다. 인 비트로 치료는 임의의 시료 또는 세포주로부터 배양된 세포를 이용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어, 영장류, 구체적으로 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적 조사를 위한 것으로서, 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공한다.
신호 전달 경로를 확인하고 다양한 신호 전달 경로간의 상호작용을 탐지하기 위해, 다양한 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어, 세포 배양 모델 및 유전자이식 동물 모델을 개발하였다. 상기 신호 전달 캐스케이드 (cascade)에서 특정 단계의 결정을 위해, 상호작용하는 화합물을 상기 신호를 조절하기 위해 활용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상적 질환에서 OGA-의존적 신호전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
본 명세서의 이전 단락에 따른 용도는 인 비트로 또는 인 비보 모델로 수행될 수 있다. 상기 저해는 본 명세서의 과정에 기재된 기술에 의해서 모니터링될 수 있다. 상기 인 비트로 용도는 바람직하게 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중을 앓는 인간의 시료에 적용될 수 있다. 몇 가지 특정 화합물 및/또는 그의 유도체의 시험은 인간 개체의 치료를 위해 가장 적합한 활성 성분의 선택을 가능하게 한다. 상기 선택된 유도체의 인 비보 투여량 (dose rate)은 유리하게는 인 비트로 데이터와 관련하여 각 개체의 글리코시다제 감수성 및/또는 질병의 중증도에 대해 사전 조정된다. 따라서, 그 치료 효능이 현저하게 상승된다. 게다가, 예방적 또는 치료적 처리 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 후속적인 교시는, 유효하다면, 글리코시다제 활성, 바람직하게 OGA 활성의 저해를 위한 화합물의 용도를 제한하지 않고, 유효하고 적용가능한 것으로서 고려된다.
본 발명의 추가적인 양상은, 그의 모든 비율의 혼합물들을 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 의미에서 "약제 (medicament)"는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제제 (예를 들어, 약학적 조성물 또는 약학적 제형)를 포함하는 의학 분야에서의 임의의 제제이며, 그들의 전반적인 상태 또는 생물체의 특정 영역의 상태의 병원성 변형을 적어도 일시적으로 성립할 수 있는 방식으로, OGA 활성과 관련된 질환으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 추적 관찰 (follow-up) 또는 후속 관리 (aftercare)에 사용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 아쥬반트 및/또는 부형제와 함께, 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서, "아쥬반트 (adjuvant)"는 동시에 (simultaneously), 일시에 (contemporarily), 또는 순차적으로 투여되는 경우, 본 발명의 활성 성분에 대한 특이적 반응을 가능하게 하거나, 강화시키거나 또는 변형시키는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액을 위해 알려진 아쥬반트는 예를 들어, 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄 조성물, QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드와 같은 사포닌, 감마-인터페론 또는 TNF와 같은 단백질, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이다.
또한, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료와의 조합으로 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약학적 조성물에서 하나 초과의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있는데, 즉, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드의 화합물인 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 제제와 조합된다. 상기 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 제제 (예를 들어, WO 2008/025170)와의 조합에 적합하고 본 발명의 화합물과 함께 유용하다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 용도는 임의의 다른 활성 제제 또는 약학적 조성물과의 조합으로 제공될 수 있으며, 그러한 조합된 치료법은 O-GlcNAcase 활성을 조절할 수 있는데, 예를 들어, 신경변성, 염증, 심혈관, 또는 면역조절 질환 또는 본 명세서에 기재된 임의의 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 용도는 타우병증 및 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 제제와의 조합으로 제공될 수 있다. 그러한 제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
- Aricept® (도네페질), Exelon® (리바스티그민), Razadyne® (Razadyne ER®, Reminyl®, Nivalin®, 갈란타민), Cognex® (타크린), NMDA 길항제 예컨대 메만틴 (memantine) (Axura®, Ebixa®), 후페르진 A, 펜세린, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), 자나페질 (TAK0147), 간스티그민, NP7557, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT6 수용체 길항제, M1 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제 및 포지티브 알로스테릭 조절제 (positive allosteric modulators) 등과 같은, 아세틸콜린 에스테라제 저해제 (Acetylcholine esterase inhibitors: AChEIs)
- 메틸렌 블루 등과 같은 타우 응집 억제제
- 타우 항체 및 타우 백신 등과 같은 타우 응집 시딩 및 증식을 차단하는 작용제
- AL-108, AL-208, 파클리탁셀 등과 같은 미세관 (microtubule) 안정화제
- β-세크레타제 (BACE-1) 저해제, Aβ 항체 및 Aβ 백신과 같은 세닐 플라크-제거 생물의약품 (senile plaque-clearing biologics)과 같은 아밀로이드-β (A β) 펩티드 강하제
본 발명은 또한, 그의 모든 비율의 혼합물들을 포함하는, 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 유효한 양의 추가적인 약제 활성 성분의 분리된 팩으로 이루어진 세트 (키트)에 관한 것이다. 상기 세트는 박스, 개별적인 병, 백 (bag) 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 상기 세트는 예를 들어, 그의 모든 비율의 혼합물들을 포함하는, 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 용해되거나 또는 동결건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 각 함유하는 분리된 앰플을 포함할 수 있다.
약학적 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (볼 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소 (볼, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부 내를 포함) 방법을 통한 투여에 적합할 수 있다. 그러한 제형은 약제학계에 알려진 방법, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 아쥬반트(들)와 조합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 고체 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 첨가제 및 제약 공학을 위한 통상의 아쥬반트 및 적절한 투여량을 사용하여 공지된 방법으로 제조된다. 단일 투여용법 형태를 생산하기 위해 활성 성분과 조합되는 부형제 물질의 양은 치료될 숙주 및 구체적으로 투여 방식에 따라 달라진다. 적합한 부형제는 장 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 적용과 같은 상이한 투여 경로에 적합하고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 적합한 부형제의 예는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 젖당 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린 (petroleum jelly)이다.
경구 투여에 적당한 약학적 제형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체 또는 발포 식품; 또는 수중 유적 액체 유제 (emulsions) 또는 유중 수적 액체 유제와 같은 개별적 단위로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 약학적 제형은, 상기 제형이 치료될 수혜자의 혈액과 등장성이 되는, 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 포함한 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일 용량 또는 다중 용량 용기로 투여될 수 있고, 동결-건조 (freeze-dried) (동결건조된 (lyophilized)) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사 목적을 위한 물의 첨가가 필요할 뿐이다. 제조법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
전술한 특별히 언급된 구성 성분 외에, 상기 제형은 또한 제형의 구체적인 유형에 관하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다; 따라서 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 상기 제제는 멸균화될 수 있거나 및/또는 담체 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민), 윤활제, 방부제, 안정제, 충전제, 킬레이팅제, 항산화제, 용매, 결합제, 현탁제, 습윤제, 유화제, 염 (삼투압 영향을 주는), 완충 물질, 착색제, 향료 및 하나 이상의 추가적인 활성 물질, 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 잘 알려져 있고, 이들은 다양한 제형으로 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 경구 투여용으로 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 약학적으로 허용되는 아쥬반트와 함께, 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 약학적 성분과의 조합으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 투여 경로 및 조합 산물 각각에 관한 본 명세서의 선행 교시는 유효하다면 두 특징의 조합에 제한 없이, 유효하고 적용가능하다.
용어 "유효량 (effective amount)" 또는 "유효 용량 (effective dose)" 또는 "용량 (dose)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 질병 또는 병리학적 상태에 대해 예방적으로 또는 치료적으로 관련된 효과를 갖는, 즉 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약학적 화합물의 양을 나타낸다. "예방 효과 (prophylactic effect)"는 질병을 발전시킬 가능성을 줄이거나 또는 심지어 질병의 발병을 방지한다. "치료적으로 관련된 효과 (therapeutically relevant effect)"는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키거나 또는 질환 또는 병리학적 상태와 관련되거나 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상상태로 복귀시킨다. 게다가, 상기 표현 "치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 이 양을 받지 않은 상응하는 개체와 비교하여 하기 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 호소증상, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 호소증상 또는 장애의 진전에서의 감소. 상기 표현 "치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 또한 정상적인 생리 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하기 위한 개별적 용량 또는 용법 범위는 전술한 질병의 감소된 증상의 바람직한 예방적 또는 치료적 효과를 달성하기에 충분히 높다. 임의의 특정 인간에 대한 특이적 용량 수준, 빈도 및 투여 기간은 상기 채용된 특이적 화합물의 활성, 연령, 몸무게, 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설률, 약물 조합, 및 상기 특이적 치료법이 적용될 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 의존할 것임이 이해될 것이다. 잘 알려진 수단 및 방법을 이용하여, 정확한 용량이 일상적인 실험의 문제로서 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서의 선행 교시는 적합하다면 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 제한 없이 유효하고 적용가능하다.
약학적 제형은 용법 단위 당 활성 성분의 예정된 양을 포함하는 용법 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기 제형에서 예방적으로 또는 치료적으로 활성인 성분의 농도는 약 0.1 내지 100 wt%로 다양할 수 있다. 바람직하게 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 용량 단위당 대략 0.5 내지 1000 mg, 보다 바람직하게 1 내지 700 mg, 가장 바람직하게 5 내지 100 mg의 용량으로 투여된다. 일반적으로, 그러한 용량 범위는 총 일일 통합 (daily incorporation)에 적절하다. 달리 말하면, 상기 일일 용량은 바람직하게 몸무게의 대략 0.02 내지 100 mg/kg이다. 그러나, 상기 각 환자에 대한 특이적 용량은 본 발명에 이미 기재된 바와 같은 광범위한 요인에 의존한다 (예를 들어, 치료될 상태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 몸무게 및 병태에 의존함). 바람직한 용법 단위 제형은 상기 제시된 바와 같은 일일 용량 또는 부분 용량, 또는 활성 성분의 이의 상응하는 분획을 포함하는 것이다. 게다가, 이러한 유형의 약학적 제형은 약제학계에 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 다수의 요인 (예를 들어, 동물의 연령 및 몸무게, 치료가 요구되는 정확한 상태, 상태의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법)을 고려하여 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 궁극적으로 결정되어야 하지만, 신경변성 질환, 예를 들어 타우병증 및 알츠하이머 병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1일 당 수혜자 (포유동물) 몸무게의 0.1 내지 100　mg/kg 범위, 및 구체적으로는 전형적으로 1일 당 몸무게의 1 내지 10　mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70kg인 성인 포유동물의 1일 당 실제 량은 일반적으로 70 내지 700 mg이며, 이러한 양은 1일 당 단일 용량으로서 또는 일반적으로 1일 당 일련의 부분 용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 같은)으로 투여되므로, 총 하루 용량은 동일하다. 유효량의 염 또는 용매화물 또는 그의 생리학적으로 기능성인 유도체는 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 용량이 상기 언급한 다른 병태의 치료를 위해 적합하다고 가정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 약제로서 채용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적 염이 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질병의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 적합하다. 상기 질병은 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중이 구체적으로 바람직하고, 보다 바람직하게 신경변성 질환, 가장 바람직하게 하나 이상의 타우병증, 매우 바람직하게 알츠하이머 병 및 치매이다. 상기 화합물의 숙주는 본 발명에 따른 보호의 범위에 포함됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 양상은 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양상은 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이의 임의의 바람직한 구체예를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 명세서의 선행적 교시는, 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 제한되지 않고 유효하고 적용가능하다.
본 발명의 또 다른 양태는 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 유효량이 그러한 치료를 필요로하는 포유동물에 투여된다. 본 발명의 다른 양상은 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중, 바람직하게 타우병증을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 유효량이 그러한 치료를 필요로하는 포유동물에 투여된다. 바람직한 치료는 경구 투여이다. 본 발명의 선행적 교시 및 이의 구체예는 유효하다면 치료 방법에 제한되지 않고 유효하고 적용가능하다.
상기 신경변성 질환 또는 상태는 보다 바람직하게 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머 병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 장애를 갖는 근위축 측삭 경화증 (ALSci), 은친화 입자병, 행동 변이 전두측두엽 치매 (Behavior variant frontotemporal dementia: bvFTD), 블루이트 병 (Bluit disease), 기질기저핵 변성 (CBP), 권투선수 치매 (Dementia pugilistica), 레비소체 (Lewy Body)를 갖는 치매, 석회화를 갖는 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 가족성 영국인 치매, 가족성 덴마크인 치매, 17 번 염색체와 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 이마관자 옆 변성 (Frontotemporal Lobar Degeneration: FTLD), 신경절신경아교종, 신경절세포종, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 구상 아교세포 타우병증, 가우델로우펜 파킨슨증 (Guadeloupean parkinsonism), 할레포르덴-쉬파츠 병 (Hallevorden-Spatz disease) (뇌 철 축적 유형 1을 갖는 신경변성), 납중독 뇌병증, 지질갈색소증, 수막혈관종증 (meningioangiomatosis), 다중 계 위축 (Multiple system atrophy), 근긴장 디스트로피 (Myotonic dystrophy), 니만-픽 병 (C 형), 담창구-다리뇌-흑질 변성 (Pallido-ponto-nigral degeneration), 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (Parkinson's disease dementia: PDD), 괌의 파킨슨증-치매 복합증 (Parkinsonism-dementia complex of Guam), 픽 병 (Pick's disease: PiD), 뇌염후 파킨스증 (Postencephalitic parkinsonism: PEP), 원발성 진행 실어증 (Primary progressive aphasia), 프리온병 (크로이츠펠트-야곱 병 (Creutzfeldt-Jakob Disease: GJD) 포함), 변종 크로이츠펠트-야곱 병 (Variant Creutzfeldt-Jakob Disease: vCJD), 치명적 가족성 불면증, 쿠루 (Kuru), 진행성 최고피질 교종 (Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상 마비 (Progressive supranuclear palsy: PSP), 순수 자율적 상실 (pure autonomic failure), 리차드슨 신드롬 (Richardson's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염 (Subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매 (Tangle-only dementia), 결절경화증 (tuberous sclerosis), 헌팅턴 병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머 병이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 생산을 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가적 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 채용될 수도 있다. 상기 약제는 바람직하게 비-화학적 방식, 예를 들어, 하나 이상의 고체, 유체 및/또는 반-유체 담체 또는 부형제와 상기 활성 성분을 조합시키고, 선택적으로 적절한 용법 형태로 단일 또는 더 많은 다른 활성 물질과 함께 조합되어 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 치료법으로서 작용하는 1회 또는 수회로 질환의 발병 전 또는 후에 투여될 수 있다. 상기 전술된 본 발명의 화합물 및 의학적 산물은 구체적으로 치료적 치료를 위해 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는 장애의 하나 이상의 징후를 어느 정도로 완화시키거나, 또는 질환 또는 병리학적 상태와 관련되거나 또는 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상적으로 복귀시킨다. 모니터링은 예를 들어, 반응을 증진시키고 상기 질환의 병원체 및/또는 증상을 완전히 근절하기 위해, 상기 화합물이 구별되는 간격으로 투여된다면 한 종류의 치료로 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 상기 약제는 또한 질환을 발전시킬 가능성을 줄이거나 또는 심지어 사전에 OGA 활성과 관련된 질환의 개시를 예방하거나 또는 발생하여 지속되는 증상을 치료하는데에 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 관련되는 질환은 바람직하게 신경변성 질환, 당뇨, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중이다.
본 발명의 의미에서, 만약 개체가 가족 성향, 유전적 결함 또는 이전에 감염된 질병과 같은, 전술한 생리학적 또는 병리학적 상태에 대한 임의의 전제조건을 가지고 있는 경우 예방적 치료가 바람직하다.
본 발명의 범위에서, 화학식 (I)의 화합물이 최초로 제공된다. 본 발명의 저 분자량 화합물은 개선된 수동적 투과율을 갖는 강력하고 선택적인 글리코시다제 저해제이다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 기질 주머니에서 결합하는 알려진 OGA 저해제인 PUGNAc과 경쟁할 수 있는 것으로 보였다. 내재적 기질은 O-GlcNAcyl화된 단백질이다. 핵 및 세포질 단백질의 O-GlcNAcyl화는 동물 및 식물에서 가장 흔한 번역 후 변형 중 하나이다. O-GlcNAc 순환은 다수의 세포 과정을 조절하고, O-GlcNAcyl화의 조절장애는 타우병증 및 알츠하이머 병을 포함한 여러 질병의 병인에서 중요한 역할을 한다는 증거가 제기되고 있다. O-GlcNAc 트란스퍼라제 (OGT) 및 O-GlcNAcase (OGA)는 O-GlcNAc 순환을 조절하는 두 개의 효소이다. OGA를 차단하는 저해제가 타우병증 및 알츠하이머 병 환자에서 건강한 O-GlcNAc 수준을 유지하는 것을 도와, 신경섬유의 엉킴 형성을 저해할 수 있다는 새로운 데이터가 제시된다. 따라서, 본 발명은 글리코시다제 신호 캐스케이드의 조절, 조정, 및/또는 저해에서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함하고, OGA 신호전달 및 저해에 반응하는 임의의 장애의 진단 및/또는 치료를 위한 연구 도구로서 유리하게 적용될 수 있다.
상기 저분자량 저해제는 그 자체 및/또는 치료 효과의 진단을 위한 물리적 측정과의 조합으로 적용될 수 있다. 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약학적 조성물, 및 글리코시다제-매개된 병태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 사람 및 동물에 관계 없이, 건강 상태에서 직접적이고 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 치료법에 대한 유망하고, 신규한 접근이다. 타우병증 및 알츠하이머 병을 단독 또는 다른 신경변성 치료와 병용하여 효율적으로 퇴치하는 효과가 특별한 이점이다.
수동적 투과성과 함께, OGA에 대한 놀랍게도 상당한 저해 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 선행 기술의 다른 덜 강력하거나 덜 선택적인 저해제와 비교하여 낮은 용량으로 유리하게 투여될 수 있으면서, 여전히 동등하거나 또는 심지어 우수한 바람직한 생물학적 효과를 달성한다. 게다가, 그러한 용량 감소는 유리하게도 의학적 부작용이 적거나 또는 심지어 없게 한다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 이성질체, 호변체, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물은 높은 특이성 및 안정성, 적은 제조 비용 및 편리한 취급이 특징이다. 이러한 특징은 교차-반응의 결여가 포함된 재현 가능한 작용, 및 표적 구조와 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기초를 형성한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 본 발명의 개시내용에서 참고로 포함된다.
본 발명에 따른 필수적인 기술들은 본 명세서에 상세히 설명된다. 상세하게 기술되지 않은 다른 기술은 당업자에게 잘 알려진 공지된 표준 방법에 해당하거나, 또는 상기 기술은 인용된 참고 문헌, 특허 출원 또는 표준 문헌에 보다 상세히 기술되어 있다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 실시예는 하기에 기재되어 있다. 하기 실시예는 제한의 방법이 아닌 설명의 방법으로 제공된 것이다. 실시예에서, (실시될 때라면) 오염 활성이 없는 표준 시약 및 완충액이 사용된다. 이들 실시예는 특징의 명시적으로 입증된 조합에 한정되지 않을 뿐 아니라, 본 발명의 기술적인 문제가 해결된다면 예시된 특징은 다시 제한 없이 조합될 수 있는 것으로 특별하게 해석되어야 한다. 유사하게, 임의의 청구항의 특징은 하나 이상의 다른 청구항의 특징과 조합될 수 있다.
실험 파트
화학식 (I)에 따른 화합물은 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 또는 혼합된 용액 및 고체상 프로토콜을 모두 사용하여, 몇 가지 합성적 접근법에 의해 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 합성적 경로의 예를 하기 실시예에 기재하였다. 모든 보고된 수득률은 최적화되지 않은 수득률이다. 달리 언급되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물 및 라세믹 혼합물로서 수득되는 관련된 화학식의 화합물은 분리되어 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체를 제공할 수 있다.
하기 실험적 개시내용에서 사용된 상업적으로 이용가능한 출발 물질은 달리 보고되지 않는 한, Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo scientific, Alfa Aesar 등으로부터 구입하였다.
하기 실시예에 제공된 HPLC, MS 및 NMR 데이터는 하기와 같이 수득하였다:
1 H NMR 분석은 BRUKER NMR, 모델 AV-II 및 AV-III 400 MHz FT-NMR을 이용하여 수행하였다. 중수소화된 용매의 잔류 신호를 내부 기준으로서 사용하였다. 화학적 이동 (δ)을 잔류 용매 신호에 대한 ppm 단위로 보고한다 (DMSO-d6에서 1H NMR에 대해 δ = 2.50, 및 CDCl3에서 7.26). s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼드러플렛 (quadruplet)), br (넓은), quint (퀸터플렛 (quintuplet)).
하기에 개시된 실시예에서 제공되는 MS 데이터는 하기와 같이 수득하였다: 질량 스펙트럼: LC/MS Agilent (ESI/APCI), Chemstration, 1200 Series.
LCMS 방법:
LCMS 방법 A
방법: A- H2O 중 0.1% TFA, B- ACN 중 0.1% TFA: 유속-2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5㎛+ve 모드
LCMS 방법 B
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), +ve 모드
LCMS 방법 C
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), -ve 모드
HPLC 분석은 UV 검출 ( maxplot )에 의한 %를 이용하여, 하기와 같이 Agilent 1200 Series 기기를 이용하여 수득하였다.
HPLC 방법 A
방법: A-H2O 중 0.1% TFA, B-ACN 중 0.1% TFA: 유속 -2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
HPLC 방법 B
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
하기에 개시된 키랄 HPLC 방법은 바람직하게 Agilent 1260 DAD 기기에서 수행될 수 있다.
키랄 HPLC (방법 A):
이동상: n-헥산:IPA: 60:40 중 0.1% DEA; 컬럼: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5㎛, 유속: 1.0mL/분
키랄 HPLC (방법 B):
이동상: n-헥산: EtOH: 90:10; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5㎛; 유속: 1.0mL/분;
키랄 HPLC (방법 C):
이동상: n-헥산:IPA: 60:40 중 0.1% TFA; 컬럼: CHIRALcell OD-H (250x4.6) mm, 5㎛, 유속: 1.0mL/분
키랄 HPLC (방법 D):
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 ㎛; 유속: 1.0mL/분;
키랄 HPLC (방법 P):
이동상: n-헥산:EtOH: 60:40 중 0.1% TFA; 컬럼: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5 μm; 유속: 1.0mL/분;
키랄 HPLC (방법 R):
이동상: 헥산:IPA: 80:20 중 0.1% DEA; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 μm; 유속: 12.0mL/분
MD Autoprep HPLC 조건
질량 유도성 예비 HPLC (mass directed preparative HPLC ) 정제를 Waters로부터의 질량 유도성 자동정제 Fractionlyn으로 수행하였다.
MD Autoprep HPLC 방법 A
H2O 중 0.1% HCOOH, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
MD Autoprep HPLC 방법 B
H2O 중 0.1% TFA, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
MD Autoprep HPLC 방법 C
H2O 중 10 mM NH4HCO3, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
MD Autoprep HPLC 방법 D
H2O 중 10 mM NH4OAc, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
예비- HPLC 조건
이동상: A-H2O 중 10 mM NH4HCO3, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5μm 또는 Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10μm.
키랄 예비적 (방법 Q):
이동상: n-헥산:ETOH:60:40 중 0.1% TFA, 컬럼: CHIRALPAK AD-H(250X20)mm,5μm, 유속: 12 mL/분
키랄 HPLC SFC 분석은 바람직하게 THAR SFC AMDS 기기에서 수행될 수 있다.
키랄 HPLC SFC 방법 A
컬럼: YMC Cellulose SB (250 x4.6) mm, 5 μm; 보조-용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 유속: 10 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 B:
컬럼: Lux C2 (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: 메탄올 중 20 mM 암모니아 유속: 10 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 C:
컬럼: YMC Cellulose C (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: 메탄올 중 20 mM 암모니아; 유속: 10 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 D:
컬럼: YMC Amylose SA (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: IPA 중 20 mM 암모니아; 유속: 10 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 E:
컬럼: YMC Amylose SA (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: MeOH 중 20 mM 암모니아; 유속: 3 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 F:
컬럼: Lux C3 (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: 메탄올 중 20 mM 암모니아; 유속: 4 mL/분;
키랄 HPLC SFC 방법 G:
컬럼: YMC Cellulose SB (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: MeOH 중 20 mM 암모니아; 유속: 4 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 H:
컬럼: Chiralpak ADH (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: IPA 중 20 mM 암모니아; 유속: 4 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 I:
컬럼: Lux A1 (250X4.6) mm, 5μm; 보조-용매: IPA 중 20 mM 암모니아; 유속: 4 mL/분;
키랄 HPLC SFC 방법 J:
컬럼: YMC Cellulose SB (250X4.6)mm 5μm; 보조-용매: 메탄올 중 0.5% DEA 유속: 5 mL/분
키랄 HPLC SFC 방법 K:
컬럼: YMC Cellulose SB (250 x 4.6) mm, 5 μm; 보조-용매: 메탄올 40% 중 0.5% DEA; 유속: 4 mL/분;
SFC 정제는 Prep SFC, THAR-SFC 80 및 THAR-SFC 200으로 수행하였다.
SFC 예비 키랄 방법 PA:
컬럼: YMC Cellulose SB (250 x 30) mm, 5 μm; 보조-용매: 메탄올 40% 중 0.5% DEA; 유속: 60 mL/분;
마이크로파 화학 (microwave chemistry)을 Biotage로부터의 단일 모드 마이크로파 반응기 InitiatorTM Sixty에서 수행하였다.
화학식 I의 중간체 또는 화합물의 정제에 사용되는 일반적인 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography) 조건: 실리카겔 230-400 메쉬 (mesh); 용리제로서 사용되는 구배 (gradients): 석유 에테르 중 EtOAc 10 내지 80% 또는 DCM 중 MeOH 1 내지 15%
중간체 1: 6 -(1- 클로로에틸 )퀴녹살린
Figure pct00056
단계 1: 1 -(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온
톨루엔 (20 mL) 중 6-브로모 퀴녹살린 (2.0 g, 9.5 mmol)을 30분 동안 탈기시켰다. 상기 용액에, 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (3.8 g, 10.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.67 g, 0.95 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 16시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트 (celite)를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 수 중 6 N HCl 용액 (20 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 원하는 산물을 DCM (100 mL)으로 추출하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (갈색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.04 (m, 2H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 173 (M+H), Rt. 2.25분, 99.06% (최대).
단계 2: 1 -(퀴녹살린-6-일)에탄-1-올
무수 MeOH (20 mL) 중 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온 (0.8 g,4.65mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.36 g, 9.3 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였고 및 결과의 혼합물 (resulting mixture)을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 농축시켰고, DCM (80 mL)으로 희석시켰고, 물 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 75% (600 mg, 암갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91-8.89 (m, 2H), 8.03 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 7.87-7.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 175.0 (M+H), Rt. 1.89분, 95.0% (최대).
단계 3: 6 -(1- 클로로에틸 )퀴녹살린
무수 DCM (10 mL) 중 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-올 (0.6 g, 3.46mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.5mL, 6.93 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고 및 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 97% (650 mg, 황백색 (off white) 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 4.46-4.23 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 193 (M+H), Rt. 3.41분, 71.4% (최대).
중간체 2: 6 -(1-(피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린 히드로클로리드
Figure pct00057
단계 1: tert -부틸 4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (40 mL) 중 1-boc 피페라진 (3.8 g, 20.83 mmol)의 교반된 용액에, TEA (8.7 mL, 62.4 mmol) 및 중간체 6 (4 g, 20.83 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 상기 조질 혼합물에, 물 (50 mL)을 첨가하였고 및 산물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서 조질의 산물을 수득하였다. 상기 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (갈색 고체)을 제공하였다. LCMS: (방법 A) 343.2 (M+H), Rt. 2.59분, 75.3% (최대).
단계 2: 6 -(1-(피페라진-1- 일 ) 에틸) 퀴녹살린 히드로클로리드
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-카르복실레이트 (3.5 g, 10.23 mmol)의 용액에, 디옥산 HCl (35 mL, 10 V)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰고 및 그 다음에 디에틸 에테르 (15 mL)로 연마하여 (triturated) 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 87% (2.1 g, 갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H),2.92-3.02 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 243.3 (M+H), Rt. 1.36분, 95.02% (최대).
중간체 3: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d]티아졸
Figure pct00058
단계 1: 1 -( 벤조[d]티아졸 -5- 일)에탄 -1-온
상기 표제 화합물을, 중간체 6, 단계 1에 개시된 절차에 따라, 5-브로모벤조[d]티아졸 (3 g, 14 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 64.5% (1.6 g, 연황색 (pale yellow) 고체). LCMS: (방법 A) 178.0 (M+H), Rt. 2.61분, 81.8% (최대).
단계 2: 1 -( 벤조[d]티아졸 -5-일)에탄-1-올
메탄올 (20 mL) 중 1-(벤조[d]티아졸-5-일)에탄-1-온 (1.6 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (683 mg, 18 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였고 및 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 모니터하였고 및 용매를 45 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석시켰고 및 물 (50 mL), 브라인 (brine) 용액 (50mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기 층을 40 ℃에서 증발시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 91.9% (1.49 g, 연갈색 고체). LCMS: (방법 A) 180.0 (M+H), Rt. 2.35분, 92.8% (최대).
단계 3: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d]티아졸
상기 표제 화합물을 1-(벤조[d]티아졸-5-일)에탄-1-올 (1.49 g, 8.3 mmol)로부터, 일반 절차 B에 따라 합성하였다. 조질의 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 정량 (1.64 g, 연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 5.57-5.52 (m, 1H), 1.87 (d, J= 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 198.0 (M+H), Rt. 3.98분, 62.0% (최대).
중간체 4: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조푸란
Figure pct00059
단계 1: 2 -(2,5- 디브로모페녹시 )에탄-1-올
에틸렌 글리콜 (510 mL) 중 1,4-디브로모-2-플루오로벤젠 (100 g, 395.2 mmol)의 교반된 용액에, NMP (50 mL)를 rt에서 N2 대기하에 첨가하였다. 그 다음에 tBuOK (155.2 g, 1383.0 mmol)를 10분에 걸쳐 10 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (200 mL)로 희석시켰고 및 15분 동안 rt에서 교반하였다. 결과의 고형물을 여과하였고 및 에틸렌 글리콜 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 물 (2200 mL)을 여과물에 첨가하였고, 상기 용액을 15 ℃로 냉각시켰고 및 1시간 동안 교반하였다. 결과의 침전물을 여과하였고 및 물 (2 x 100 mL), pet 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였고 및 건조시켰다. 이를 톨루엔을 첨가하고 및 그의 증발 (3 x 200 mL)로 더 건조시켰다. 이를 그 다음에 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 77.5% (90 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
단계 2: 1 ,4- 디브로모 -2-(2- 브로모에톡시 )벤젠
Figure pct00060
비활성 대기하에 톨루엔 (315 mL) 중 2-(2,5-디브로모페녹시)에탄-1-올 (45 g, 152 mmol)의 교반된 용액에, PBr3 (18.47 g, 68.0 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이를 0 ℃로 냉각시켰고 및 PBr3 (8.2 g, 30.0 mmol) 및 물 (0.9 mL)을 천천히 첨가하였고 및 가열을 90 ℃에서 8시간 동안 지속하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰고 및 1N NaOH 용액 (270 mL)으로 퀀칭하였다 (quenched). 유기 상을 분리시켰고 및 물 (150 mL), 브라인 (150 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 45 ℃에서 진공하에 증발시켜서, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 90.8% (99 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 3: 2 ,3- 디히드로벤조푸란 -6-카르브알데히드
비활성 대기하에 -78 ℃로 냉각시킨 무수 THF (990 mL) 중 1,4-디브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠 (99 g, 275.9 mmol)의 교반된 용액에, n-부틸 리튬 (189 mL, 303.5 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 1시간 후에, 동일한 양의 n-부틸 리튬 (189 mL, 303.5 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 30분에 걸쳐 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. DMF (40.3 g, 551.8 mmol)를 그 다음에 천천히 첨가하였고 및 온도를 45분 동안 -78 ℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 10 ℃로 가온시켰고 및 NH4Cl의 포화된 용액 (450 mL)으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (200 mL), 브라인 용액 (200 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 40 ℃에서 감압하에 증발시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율: 미정제물 (crude) (40.8 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 1H),4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 4: 1 -(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에탄 -1- 올
비활성 대기하에 무수 THF (300 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-6-카르브알데히드 (30 g, 202 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 마그네슘 클로리드 용액 (135 mL, 404 mmol, THF 중 3 M)을 30분에 걸쳐 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화된 용액 (250 mL)을 사용하여 퀀칭하였고 및 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 40 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (pet 에테르 중 22% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 58.6% (19.5 g, 연황색 액체). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.51-1.50 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 147.2 (M +H-H2O), Rt. 2.63분, 94.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.61분, 96.5% (최대).
단계 5: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조푸란
DCM (180 mL) 중 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-올 (9 g, 54.0 mmol)의 교반된 용액에, SOCl2 (19.4 g, 165 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 감압하에 40 ℃에서 농축시켰다. 결과의 조질 혼합물을 DCM에 용해시켰고 및 2회 증발시켰고 (2 x 100 mL) 및 40 ℃에서 감압하에 건조시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 미정제물 (100%) (9.98 g, 암갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 5.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 5: N-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드 히드로클로리드
Figure pct00061
단계 1: tert -부틸 4-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (100 mL) 중 2-아미노 5-브로모-1,3,4-티아디아졸 (10.0 g, 55.5 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (15.3 g, 111.1 mmol) 및 1-boc 피페라진 (12.4 g, 66.65 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 고형물에, DCM (200 mL)을 첨가하였다. DCM 층을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 76% (12 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.51 (s, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 286.1 (M+H), Rt. 2.71분, 97.6% (최대).
단계 2: tert -부틸 4-(5- 아세트아미도 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
피리딘 (120 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g, 42.09 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (5.1g, 50.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 연마하였다. 수득된 고형물을 여과하였고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 및 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 87% (12 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br .s, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 3.11분, 86.3% (최대).
단계 3: N-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드 히드로 클로리드
무수 디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (100 mL, 4 N)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 표제 화합물은 용매를 증발시킨 후에 수득하였다. 수득율 : 93% (9 g, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br. s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 228.0 (M+H), Rt. 0.71분, 85.3% (최대).
중간체 6: 2 -(피페라진-1-일)-6,7- 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
Figure pct00062
단계 1: tert -부틸 3- 브로모 -2,4- 디옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트
무수 CCl4 (10 mL) 중 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.83 g, 4.69 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10-15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 그 다음에 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 원하는 산물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 99% (1.4 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.50 (s,1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 193.8 (M-Boc+H), Rt. 2.93분, 81.51% (최대).
단계 2: tert -부틸-2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
이소프로판올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성됨, 1.31 g, 5.36 mmol)의 교반된 용액에, 상기 제1 단계에서 수득된 tert -부틸 3-브로모-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.46 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 원하는 산물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서, 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 74% (1.42 g, 황색 고체). LCMS : (방법 A) 239.0 (M-Boc+H), Rt. 0.70분, 48.39% (최대).
단계 3: 2 -(피페라진-1- 일 )-6,7-디히드로티아졸로 [5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 tert-부틸-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (1.3 g, 2.96 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M 용액, 13 mL, 10 V)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 증발시켰고 및 결과의 고형물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 연마하여 표제 화합물을 제공하고 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 99% (조질) (2.25 g, 백색 고체). LCMS: (방법 A) 239.0 (M+H), Rt. 0.663분, 82.012% (최대).
중간체 7: 7 -(1- 클로로에틸 ) 이미다조 [1,2-a] 피리딘
Figure pct00063
단계 1: 7-브로모이미다조 [1, 2-a] 피리딘
EtOH (50mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (5 g, 28.9 mmol, Molekula Biokem Ltd)의 교반된 용액에, 소듐 비카르보네이트 (7.28 g, 86.7 mmol) 및 클로로아세트알데히드 (5 mL, 115 mmol)를 첨가하였고 및 16시간 동안 환류시켰다 (refluxed). 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰고 및 물 (25 mL)을 조질 혼합물에 첨가하였다. 결과의 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 : 63% (3.6 g, 갈색 고체). LCMS: (방법 B) 199.0 (M +H), Rt. 3.92분, 94.50% (최대).
단계 2: 1 -( 이미다조 [1, 2-a] 피리딘-7-일) 에탄-1-온
톨루엔 (35 mL) 중 7-브로모이미다조 [1, 2-a] 피리딘 (3.6 g, 18.7 mmol)의 교반된 용액에, 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (7.3 mL, 20.1 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로리드 (0.64 g, 0.90 mmol)를 비활성 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 이를 진공하에 증발시켰고 및 6 N HCl 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였고 및 진공하에 농축시켰다. 이를 NaHCO3의 포화된 용액 (20mL)으로 중화시켰고 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 : 73% (2.1 g, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 161.0 (M +H), Rt. 3.140분, 95.59% (최대).
단계 3: 1 -(이미다조 [1, 2-a] 피리딘-7- 일 ) 에탄-1- 올
MeOH (20mL) 중 1-(이미다조 [1, 2-a] 피리딘-7-일) 에탄-1-온 (2.1 g, 13.1 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.65 g, 17.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시켰고 및 물 (10mL)을 첨가하였다. 산물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였고 및 유기 층을 브라인 (10 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서, 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 98% (2 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 5.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 1.33 (d, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 163.2 (M +H), Rt. 2.83분, 96.00% (최대).
단계 4: 7 -(1- 클로로에틸 ) 이미다조 [1, 2-a] 피리딘
DCM (10mL) 중 1-( 이미다조 [1, 2-a] 피리딘-7-일) 에탄-1-올 (1.1 g, 6.78 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드를 0℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성물질 (Volatiles)을 진공하에 증발시켰고 및 조질의 산물을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 상기 과정을 2회 반복하여 임의의 과량의 티오닐 클로리드를 제거하였다. 수득율 : 93% (1.12 g, 갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 1.82 (d, J = 9.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 181.0 (M +H), Rt. 1.72분, 97.41% (최대).
중간체 8: 7 - (1-(피페라진-1-일)에틸)이미다조 [1,2-a]피리딘 히드로클로리드
Figure pct00064
단계 1: tert - 부틸4 -(1-( 이미다조 [1, 2-a] 피리딘-7-일) 에틸) 피페라진-1-카르복실레이트
DMF 중 1-Boc 피페라진 (1.1 g, 6.11 mmol)의 교반된 용액에 TEA (2.3 mL, 16.6 mmol) 및 중간체 7 (1.0 g, 5.55 mmol)을 첨가하였고 및 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰고 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 산물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였고 및 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 (황백색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53-3.51 (m, 5H), 2.54-2.44 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 12H). LCMS: (방법 A) 331.2 (M +H), Rt. 1.71분, 75.51% (최대).
단계 2: 7 - (1-(피페라진-1-일)에틸)이미다조 [1,2-a]피리딘 히드로클로리드
무수 디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.7 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (100 mL, 4 N)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 상기 표제 화합물을 용매를 증발시킨 후에 수득하였다. 수득율 : 99 % (0.47 g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 231.3 (M+H), Rt. 0.49분, 86.4% (최대).
중간체 9: 메틸 6-(피페라진-1- 일 ) 니코티네이트 히드로클로리드
Figure pct00065
단계 1: Tert -부틸 4-(5-( 메톡시카르보닐 ) 피리딘-2-일) 피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (80 mL) 중 1-Boc 피페라진 (9.5g, 51.28 mmol, Symax fine chemicals)의 교반된 용액에, TEA (12.9 mL, 93.24 mmol) 및 메틸 6-클로로니코티네이트 (8 g, 46.62 mmol, combi block chemicals)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (100 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수 득율: 96.7% (14.5 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 322.3 (M +H), Rt. 2.42분, 99.42% (최대).
단계 2: 메틸 6-(피페라진-1-일) 니코티네이트 히드로클로리드
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐) 피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (14.5 g, 45.11 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (디옥산 중 4N, 145 mL, 10V)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과시켰고 및 디에틸 에테르 (25 mL) 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켜서 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 94.6% (11 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (br s, 2H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (br s, 4H). LCMS: (방법 A) 222.1 (M -35), Rt. 1.40분, 98.40 % (최대).
중간체 10: 에틸 1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 히드로클 로리드
Figure pct00066
단계 1: Tert -부틸 4-(( 메틸술포닐 )- 옥시 ) 피페리딘-1- 카르복실레이트 :
DCM (80 mL) 중 4-히드록시 N-Boc-피페리딘 (8.0 g, 39.7mmol) 및 TEA (14 mL, 99.3 mmol)의 교반된 용액에, 메탄 술포닐 클로리드 (3.6 mL, 47.6 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 표제 산물을 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율: 85% (9.9 g, 연갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.85-4.81 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 180.0 (M-boc), Rt. 2.63분, 99.8% (ELSD).
단계 2: Tert -부틸 4-(4-( 에톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 피페리딘-1- 카르 복실레이트:
DMF (50 mL) 중 에틸-1-H 피라졸 카르복실레이트 (5.0 g, 3.7mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (23 g, 71.35mmol) 및 tert-부틸 4-((메틸술포닐)-옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (9.9 g, 35.6 mmol)를 5 ℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인되었다. 반응 혼합물을 빙냉 (ice cold) 물에 부었다. 결과의 고형물을 여과시켰고, 물 (50 mL)로 세척하였고 및 감압하에 건조시켰다. 이를 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 87% (10 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 222.0 (M-Boc), Rt. 2.77분, 92.86% (최대).
단계 3: 에틸 1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 히드로클로리 드
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 30.92 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M, 100 mL, 10V)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과시켰고 및 디에틸 에테르 (25 mL) 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 92% (7.4 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 224.2 (M -35), Rt. 1.88분, 95.2 % (최대).
중간체 11: N-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아세트아미드 히드로클로리드
Figure pct00067
단계 1: tert -부틸 4-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 MeCN (20 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.7 mmol, combi block)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트 (7.3 g, 53.4 mmol) 및 tert-부틸 4-((메틸술포닐)-옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10의 단계 1에서 개시된 바와 같이 수득됨, 4.9 g, 17.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 DCM (200 mL)을 결과의 조질 고형물에 첨가하였다. 용액을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수득율 : 58% (3 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 4-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 6.7 mmol)의 교반된 용액에, 질소 대기하에 차콜 (charcoal)상의 10% 팔라듐 (250 mg)을 첨가하였다. 반응을 rt에서 3시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터되었다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜서 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수득율 : 70% (2 g, 갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.21-2.87 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.72-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 267.3 (M +H), Rt. 1.98분, 93.97 % (최대).
단계 3: tert -부틸 4-(4- 아세트아미도 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
DCM 중 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에, N-메틸 모르폴린 (0.72 mL, 6.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.56 mL, 6.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 디에틸 에테르 (10 mL)로 연마하였다. 결과의 고형물을 여과시켰고, 헥산 (20 mL)으로 세척하였고, 건조시켰고 및 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 91.7% (1.7 g, 갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.21-2.87 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 309.2 (M +H), Rt. 3.01분, 96.36 % (최대).
단계 4: N-(1-(피페리딘-4- 일 )-1H- 피라졸 -4- 일 )아세트아미드 히드로클로리드
무수 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아세트아미도-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (17 mL, 4 N)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (20 mL)에서 연마하였고 및 진공하에 건조시켜서, 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 94.2% (1.2 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.97 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 209.2 (M +H), Rt. 1.33분, 98.71 % (최대).
중간체 12: 메틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 히드로클로리드
Figure pct00068
단계 1: 5 -(4-(1-(이미다조 [1,2-a]피리딘 -7- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-아민
무수 DMF (60 mL) 중 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 28.97 mmol)의 교반된 용액에, TEA (12.09 mL, 86.92 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5.93 g, 31.87 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 상기 부피의 반으로 농축시켰고 및 여과하였다. 결과의 고형물을 DCM (35 mL)에 용해시켰고 및 물 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 70% (7 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 8.80 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 323.3 (M+H), Rt. 4.31분, 99.89% (최대).
단계 2: 메틸 2-(피페라진-1- 일 )피리미딘-5- 카르복실레이트 히드로클로리드
무수 디옥산 (30 mL) 중 5-(4-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (6.9 g, 21.42 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (50 mL, 4 N)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 상기 표제 화합물을 용매를 증발시킨 후에 수득하였다. 수득율: 98 % (4.7 g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 223.3 (M-Boc), Rt. 1.62분, 99.83% (최대).
중간체 13: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진 디히드로클로리드
Figure pct00069
단계 1: tert -부틸 4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1- 카르복실레이트
DMF (55 mL) 중 N-boc 피페라진 (5.5 g, 29.5 mmol), TEA (11.9 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 4 (7.5 g, 41.3 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 pet 에테르 중 12% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 52% (58% 순도) (5.1 g, 갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 333.3 (M +H), Rt. 3.12분, 58.09% (최대).
단계 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진 디히드로클로리드
1,4 디옥산 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.1 g, 15.3 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 10 V)을 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 결과의 산물을 n-헥산 (2 x 100 mL)으로 연마하였고 및 2회 디캔트 (decanted)하였다. 이를 그 다음에 40 ℃에서 감압하에 건조시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 66.2% (3.1 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 233.2 (M + H), Rt. 1.67분, 90.31% (최대).
중간체 14: 5 - 브로모 -2-(피페라진-1-일)피리미딘 히드로클로리드
Figure pct00070
단계 1: Tert -부틸-4-(5- 브로모피리미딘 -2-일) 피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (100 mL) 중 1-boc 피페라진 (10.42 g, 56.86 mmol, Symax fine chemicals)의 교반된 용액에, TEA (14.43 mL, 103.39 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (10 g, 51.69 mmol, Oakwood chemicals)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (100 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과시켰고 및 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 84.5% (15 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 345.23 (M +2), Rt. 4.92분, 99.6% (최대).
단계 2: 5-브로모 -2-(피페라진-1- 일 )피리미딘 히드로클로리드
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸-4-(5-브로모피리미딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (15.0 g, 43.7 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (150 mL, 10V, 4N)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 결과의 백색 침전물을 여과시켰고 및 Et2O (25 mL), EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 98.2% (12.0 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (br s, 2H), 8.54 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.13 (br s, 4H). LCMS: (방법 A) 244.9 (M -35), Rt. 1.71분, 99.8 % (최대).
중간체 15: 2 -(피페라진-1-일)-5- 트리틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure pct00071
단계 1: 벤질 4- 카르바모티오일피페라진 -1- 카르복실레이트
무수 THF (100 mL) 중 1-Z-피페라진 (8.5 g, 38.5 mmol)의 교반된 용액에, 1,1-티오카르보닐디미다졸 (12.37 g, 69.4 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰고 및 EtOH 중 NH3 (2 N, 300 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 오토클레이브 (autoclave)에서 교반하였다. 이를 물 (100 mL)로 희석시켰고 및 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 물 (100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 87% (7 g, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 2H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 4H). LCMS: (방법 A) 280.2 (M+H), Rt. 2.33분, 95.4% (최대).
단계 2: tert -부틸 2-(4-((벤질 옥시 )카르보닐)피페라진-1- 일 )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
무수 THF (50 mL) 중 벤질 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (7.0 g, 20.43 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (5.2 mL, 37.5 mmol) 및 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.3g, 30.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 8시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. DCM (200 mL)을 첨가하였고 및 결과의 용액을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 70% (8 g, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.1 (s, 2H),4.37 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 6H), 3.37-3.30 (m, 4H), 1.4 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 459.2.2 (M+H), Rt. 2.65분, 97.3% (최대).
단계 3: 벤질 4-(4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
DCM 중 tert-부틸 2-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (3.5 g, 7.6 mmol)의 교반된 용액에, TFA (DCM 중 20 %, 50 mL)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 이를 농축시켰고 및 DCM (200 mL)을 첨가하였다. 결과의 용액을 NaHCO3 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 96% (2.6 g, 갈색 고체). LCMS : (방법 B) 359.2 (M+H), Rt. 2.0, 98.7% (최대). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.6-3.59 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz,2H ), 2.49-2.48 (m, 2H).
단계 4: 벤질4 -(5- 트리틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
무수 DCM (50 mL) 중 벤질 4-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.9 g, 8.1 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (3 mL, 20.2 mmol) 및 트리틸 클로리드 (2.92 g, 10.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 얼음물로 퀀칭하였다. 상들을 분리시켰고 및 유기 상을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 58% (3 g, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.05 (m, 20H), 5.1 (s, 2H), 3.55-3.1 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 2 H), 2.49-2.48 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 600.8 (M+H), Rt. 8.4분, 47.70% (최대).
단계 5: 2 -(피페라진-1-일)-5- 트리틸 -4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c] 피리딘
무수 에탄올 (50 mL) 중 벤질 4-(5-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.0 g, 5 mmol)의 교반된 용액에, 6N NaOH (15 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 농축시켰고 및 DCM (200 mL)을 첨가하였다. 결과의 용액을 물 (100 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 78% (1.5 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.21-3.15 (m, 6H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 467.0 (M+H), Rt. 7.26.분, 99.4% (최대).
중간체 16: 1 -(5- 브로모피리딘 -2-일)피페라진 히드로클로리드
Figure pct00072
단계 1: Tert -부틸 4-(5- 브로모피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
무수 DMF (100mL) 중 1-Boc 피페라진 (10.6 g, 57.29 mmol, Symax fine chemicals)의 교반된 용액에, TEA (14.43 mL, 103.39 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (10 g, 52.08 mmol, Oakwood chemicals)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 얼음 물 (100 mL)에 부었다. 결과의 침전물을 여과시켰고 및 헥산 (50 mL)으로 세척하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 58.8% (10 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 343.9 (M +2H), Rt. 5.58분, 98.9% (최대).
단계 2: 1 -(5- 브로모피리딘 -2-일)피페라진 히드로클로리드
1,4-디옥산 (50mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10 g, 29.21 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 4N HCl 용액 (100 mL, 10V)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과시켰고 및 잔류물을 디에틸 에테르 (25 mL)로 세척하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 95.2% (9 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 2H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.33-3.13 (m, 4H). LCMS: (방법 A) 243.9 (M +2H), Rt. 1.69분, 99.3 % (최대).
중간체 17: Tert -부틸 2- 클로로 -7,8- 디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00073
단계 1: 6 - 벤질 -5, 6, 7, 8- 테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온
무수 MeOH (110 mL) 중 에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘 카르복실레이트, 히드로클로리드 (15 g, 50.4 mmol, combi blocks) 및 우레아 (6.36 g, 105 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 메톡시드 (16.4 mL, 75.14 mmol, 및 메탄올 중 25% wt.)를 rt에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 40시간 동안 환류시켰다. 이를 0℃로 냉각시켰고 및 여과시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)과 30분 동안 rt에서 교반하였고 및 다시 0 ℃로 냉각시켰고 및 여과시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하였고 및 건조시켜서, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 60% (7.2 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 2H), 7.33-7.32 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 258.2 (M +2), Rt. 1.31분, 99.60% (최대).
단계 2: 6 - 벤질 -2, 4- 디클로로 -5, 6, 7, 8- 테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피 리미딘
6-벤질-5, 6, 7, 8-테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-2, 4(1H, 3H)-디온 (7.2 g, 27.9 mmol)에, POCl3 (45mL, 6V)을 0℃에서 천천히 첨가하였고 및 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. EtOAc (200 mL)를 첨가하였고 및 용액을 냉 (cold) 3M NaOH 용액 상에 부었다. 결과의 유기 층을 분리시켰고 및 브라인 (30 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발시켜서, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 79% (6.5 g, 갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.32 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 296.3 (M +2), Rt. 2.50분, 97.94% (최대).
단계 3: 6 - 벤질 -2- 클로로 -5, 6, 7, 8- 테트라히드로피리도 [4,3-d] 피리미딘
EtOH (120 mL) 중 6-벤질-2, 4-디클로로-5, 6, 7, 8-테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘 (6 g, 20.4 mmol)의 교반된 용액에, 아연 분말 (10.65g, 163 mmol) 및 암모늄 히드록시드 (14.2 mL, 102mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 78℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 결과의 여과물을 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석시켰고 및 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 : 52% (2.7 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 5H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 260.2 (M +2), Rt. 1.86분, 97.15% (최대).
단계 4: 2 - 클로로 -5, 6, 7, 8-테트라히드로 피리도 [4, 3-d] 피리미딘 히드로클로리드
무수 DCM (60 mL) 중 6-벤질-2-클로로-5, 6, 7, 8-테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘 (2.7 g, 10.4 mmol)의 교반된 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.47 mL, 13.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였고 및 그 다음에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 MeOH (30 mL)와 1시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 진공하에 증발시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 70% (조질) (1.5 g, 갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS: (방법 B) 170.0 (M +2), Rt. 2.16분, 81.936% (최대).
단계 5: tert -부틸 2- 클로로 -7, 8-디히드로 피리도 [4, 3-d] 피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
무수 THF (20 mL) 중 2-클로로-5, 6, 7, 8-테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘 히드로클로리드 (1.8 g, 8.73 mmol)의 교반된 용액에, TEA (6.1 mL, 43.6 mmol) 및 Boc 무수물 (3.8 mL, 17.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc (30 mL)로 희석시켰고 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 60% (0.9 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 270.2 (M +2), Rt. 3.68분, 76.45% (최대).
중간체 18: 2 - 메틸 -1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-1-올 히드로클로리드
Figure pct00074
단계 1: tert -부틸 4-(5-(1-히드록시-2- 메틸프로필 )피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
무수 THF (14 mL) 중 tert-부틸 4-(5-포르밀피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4.81 mmol)의 용액에, 이소프로필 마그네슘 클로리드 (Et2O 중 2M) (2.9 mL, 5.77 mmol)를 -10 ℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에 (TLC로 모니터됨), 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로리드 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 층들을 분리시켰다. 유기 층을 에틸아세테이트 (15 mL)로 희석시켰고, 브라인 (15 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 69% (1.1 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 8H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.87 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 8.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 336.2 (M+H), Rt. 2.97분, 96.7% (최대).
단계 2: 2 - 메틸 -1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-1-올 히드로클로리 드
무수 1,4-디옥산 (11 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(1-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.28 mmol)의 0℃ 용액에, 디옥산 중 4 M HCl (4 mL)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에 (TLC로 모니터됨), 반응 혼합물을 농축시켰고 및 디에틸에테르 (15 mL)로 연마하였다. 고형물을 여과시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 99% (0.9 g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 236.2 (M+H), Rt. 1.32분, 96.6% (최대).
중간체 20: 2 - 메틸 -1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올 디히드로클로리드
Figure pct00075
상기 표제 화합물을 중간체 18에 개시된 절차에 따라, 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트로부터 출발하여 합성하였다. 수득율 : 100% (조질) (200 mg, 연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 2H), 8.32 (s, 2H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.14-3.13 (m, 4H), 1.83-1.81 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 237.3 (M +H-2HCl), Rt. 1.81분, 58.32% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.79분, 89.12% (최대).
중간체 21: 4 -(4-( 메틸술포닐 )-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘 히드로클로리드
Figure pct00076
상기 표제 화합물을 중간체 10에 개시된 절차에 따라, 4-(메틸술포닐)-1H-피라졸로부터 출발하여 합성하였다. 수득율 : 92% (0.9 g, 백색 고체). LCMS: (방법 A) 230.0 (M +H), Rt. 1.89분, 90.68% (최대).
중간체 22: 1 -(2- 클로로피리미딘 -5-일)시클로헥산-1-올
Figure pct00077
-100 ℃로 냉각시킨 Et2O 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1 g, 5.2 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (1.6 M) (3.88 mL, 6.2mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 -100 ℃에서 교반하였다. 시클로헥사논 (1.014 g, 10.34 mmol)을 -100 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이를 NH4Cl의 포화된 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 (10 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물 (황색 진한 오일)을 제공하였다. LCMS: (방법 A) 213.3 (M +H), Rt. 2.908분, 98.455% (최대).
중간체 23: 4 -(2- 클로로피리미딘 -5-일) 테트라히드로 -2H-피란-4-올
Figure pct00078
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 케톤으로서 테트라히드로 피란-4-온을 첨가하여 합성하였다 (황색 고체). LCMS: (방법 A) 214.9 (M +2H), Rt. 1.47분, 72.0% (최대).
중간체 24: 4 -(6- 클로로피리딘 -3- 일 )테트라히드로-2H-피란-4- 올
Figure pct00079
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로피리딘으로부터 출발하고 및 케톤으로서 테트라히드로 피란-4-온을 첨가하여 합성하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78-8.52 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 214.0 (M+H), Rt. 2.08분, 76.24% (최대).
중간체 25: 3 -(6- 클로로피리딘 -3- 일 )테트라히드로푸란-3- 올
Figure pct00080
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로피리딘으로부터 출발하고 및 케톤으로서 테트라히드로 푸란-3-온을 첨가하여 합성하였다. 수득율 : 62% (440 mg, 무색 액체). LCMS: (방법 A) 200.0 (M+H), Rt. 1.91분, 99.02% (최대).
중간체 26: 3 -(6- 클로로피리딘 -3-일) 옥세탄 -3-올
Figure pct00081
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로피리딘으로부터 출발하고 및 케톤으로서 옥세탄-3-온을 첨가하여 합성하였다 (무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 185.9 (M+H), Rt. 1.61분, 99.20% (최대).
중간체 27: 1 -(6- 클로로피리딘 -3-일)시클로헥산-1-올:
Figure pct00082
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로피리딘으로부터 출발하고 및 케톤으로서 시클로헥사논을 첨가하여 합성하였다 (백색 고체). 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 1.75-1.61 (m, 8H), 1.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 212.0 (M+H), Rt. 2.44분, 96.05% (최대).
중간체 28: 3 -(2- 클로로피리미딘 -5- 일 )테트라히드로푸란-3- 올
Figure pct00083
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 케톤으로서 디히드로푸란-3(2H)-온을 첨가하여 합성하였다 (황색 진한 오일). LCMS: (방법 A) 201.2 (M +H), Rt. 1.421분, 96.024% (최대).
중간체 29: 2 -(1-클로로에틸)-1,8-나프티리딘
Figure pct00084
단계 1: 2 - 메틸 -1,8- 나프티리딘
아세톤 (70 mL) 중 2-아미노-3-포르밀 피리딘 (7 g, 57 mmol)의 교반된 용액에, 메탄올 중 KOH의 포화된 용액 (0.5 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 55 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 상기 혼합물을 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 65-85 % EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 88.3% (7.3 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10-9.09 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.84 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 145.0 (M +H), Rt. 3.06분, 97.85% (최대). HPLC: (방법 B) Rt 2.98분, 98.09% (최대).
단계 2: 1 ,8-나프티리딘-2-카르브알데히드
0.5 mL의 물을 갖는 1,4 디옥산 (140 mL) 중 셀레늄 디옥시드 (8.61 g, 77.56 mmol)의 용액을 100 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 2-메틸-1,8-나프티리딘 (7 g, 48.5 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 100 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰고, EtOAc (50 mL)로 세척하였고 및 농축시켰다. 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰고 및 물 (3 x 60 mL), 브라인 (30 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서 상기 표제 화합물 (갈색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 9.28-9.27 (m, 1H), 8.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H). LCMS: (방법 B) 159.0 (M +H), Rt. 2.44분, 91.59% (최대). HPLC: (방법 B) Rt 2.41분, 87.86% (최대).
단계 3: 1 -(1,8- 나프티리딘 -2-일)에탄-1-올
무수 THF (100 mL) 중 1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드 (3.3 g, 20.8 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 메틸 마그네슘 클로리드 (14 mL, 41.7 mmol, 3M)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물 (2 x 25 mL), 브라인 (25 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 65-80% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 60.6% (2.2 g, 갈색 진한 오일). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.17-5.10 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 3H). LCMS: (방법 B) 175.0 (M +H), Rt. 2.86분, 51.51% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 0.73분, 63.62% (최대).
단계 4: 2 -(1- 클로로에틸 )-1,8- 나프티리딘
DCM (10 mL) 중 1-(1,8-나프티리딘-2-일)에탄-1-올 (500 mg, 2.87 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드를 0 ℃에서 첨가하였고 및 1.5시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. DCM (20 mL)을 첨가하였고 및 증발시켰다. 상기 과정을 2회 반복하여서, 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 100% (550 mg, 갈색 진한 오일). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29-9.27 (m, 1H), 8.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 1.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 193.0 (M +H), Rt. 1.99분, 75.76% (최대).
중간체 30: 1 -(6- 클로로피리딘 -3- 일 )시클로펜탄-1- 올 :
Figure pct00085
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로피리딘으로부터 출발하고 및 케톤으로서 시클로펜타논을 첨가하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 0.4, 8.0 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 6H), 1.92-1.89 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 198.2 (M+H), Rt. 2.29분, 89.7% (최대).
중간체 31: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페리딘-4-일 메탄술포네이트
Figure pct00086
단계 1: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페리딘-4-올:
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-히드록시 피페리딘 (2.5 g, 24.7 mmol)의 교반된 용액에, TEA (10.3 mL, 74.1 mmol) 및 6-(1-클로로에틸)-2,3-디히드로벤조푸란, (4.5 g, 24.7mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 혼합물에, DCM (50 mL)을 첨가하였고 및 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (황백색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 6.74-6.73 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 4H), 3.14 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.41-1.20 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 248.1 (M+H), Rt. 1.67분, 97.8% (최대).
단계 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페리딘-4-일 메탄술포네이트
무수 DCM (4 mL) 중 단계 1:1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페리딘-4-올 (0.2 g, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.33 mL, 2.4 mmol) 및 메탄 술포닐 클로리드 (0.12 mL, 1.6 mmol, Spectro chem)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석시켰고 및 10% NaHCO3 (30 mL) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 물 (30 mL), 브라인 (30 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물을 수득하였고 및 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 80.2% (0.2 g, 갈색 진한 오일). LCMS: (방법 A) 326.3 (M+H), Rt. 2.72분, 55.05 % (최대).
중간체 32: 3 -(1-클로로에틸)-1,5-나프티리딘
Figure pct00087
단계 1: 3 - 브로모 -1,5- 나프티리딘
절차: 진한 H2SO4 (25 mL) 중 FeSO4.7H2O(0.97 g, 3.46 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 3-니트로베네술포네이트 (13.01 g, 57.80 mmol) 및 B(OH)3 (2.7 g, 43.35 mmol)을 rt에서 첨가하였고, 및 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 반응 혼합물에 글리세롤 (12.0 g, 130.05 mmol), 3-아미노-5-브로모피리딘 (5.0 g, 28.90 mmol) 및 H2O (25 mL)를 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 135 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 8 M NaOH로 상기 혼합물이 pH 14에 도달할 때까지 염기성화시켰고 (basified) 및 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H).
단계 2: 1 -(1,5- 나프티리딘 -3-일)에탄-1-온
질소를 무수 톨루엔 중 3-브로모-1,5-나프티리딘 (2 g, 9.56 mmol)의 교반된 용액으로 15분 동안 플러싱하였다 (flushed). 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (3.8 g, 10.52 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로리드 (0.33 g, 4.7 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 6N HCl (50 mL)을 결과의 혼합물에 첨가하였고 및 용액을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 그 다음에 NaHCO3의 포화된 용액으로 중화시켰다. 이를 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켜서 조질의 산물을 수득하였다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 62% (1.0 g, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.14-9.12 (m, 1H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 1H), 2.50 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 173.2 (M +H), Rt. 1.63분, 90.89% (최대).
단계 3: 1 -(1,5-나프티리딘-3- 일)에탄 -1- 올
THF (9.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 1-(1,5-나프티리딘-3-일)에탄-1-온 (0.8 g, 4.64 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.8 g, 19.10 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물로 퀀칭하였고 및 농축시켰다. 물을 첨가하였고 (100 mL) 및 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 산물을 이러한 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 75% (0.6 g, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.14-9.12 (m, 1H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 1H), 2.50 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 175.0 (M +H), Rt. 0.86분, 59.46% (최대).
단계 4: 3 -(1-클로로에틸)-1,5-나프티리딘
무수 DCM (10 mL) 중 1-(1,5-나프티리딘-3-일)에탄-1-올 (0.6 g, 34.40 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.76 mL, 10.34 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 그 다음에 DCM (2 x 20 mL)으로 동시-증류시켜서 (co-distilled) 표제 화합물을 수득하였고, 이러한 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 75% (0.5 g, 황색 고체). LCMS: (방법 A) 193.0 (M +H), Rt. 1.97분, 61.96% (최대).
중간체 33: N-(2-(2- 클로로피리미딘 -5- 일 ) 프로판 -2- 일 )아세트아미드
Figure pct00088
단계 1: 2 -(2- 클로로피리미딘 -5- 일 ) 프로판 -2- 올
THF (10 mL) 중 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (2.5 g, 14.487 mmol)의 반응 혼합물에, 메틸 마그네슘 클로리드 (14.487 mL, 43.463 mmol)를 0℃에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 반응 혼합물을 50 mL의 1N HCl에 부었고 및 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 55-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (연황색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.48 (s, 6H), 5.51 (s, 1H), 8.84 (s, 2H). LCMS : (방법 A) 173.0 (M +H), Rt. 1.659분, 98.64% (최대).
단계 2: N-(2-(2- 클로로피리미딘 -5- 일 ) 프로판 -2- 일 )아세트아미드
MeCN 중 2-(2-클로로피리미딘-5-일) 프로판-2-올 (1.1 g, 6.376 mmol)의 용액에, 진한 H2SO4 (2.37 mL, 44.637 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 NH4OH 용액으로 천천히 희석시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (황백색)을 제공하였다. LCMS: (방법 A) 214.2 (M +H), Rt. 1.662분, 98.72% (최대).
중간체 34: 3 -(2- 클로로피리미딘 -5- 일 ) 옥세탄 -3- 올
Figure pct00089
상기 표제 화합물을 중간체 22에 개시된 절차에 따라, 케톤으로서 옥세탄-3-온 (황백색 결정)을 사용하여 합성하였다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.78 (s, 4H). LCMS: (방법 A) 187.0 (M +H), Rt. 1.321분, 84.213% (최대).
중간체 36: 5 -(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2(3H)-온 히드로클로리드
Figure pct00090
단계 1: tert -부틸 4-( 히드라진카르보노티오일 )피페라진-1- 카르복실레이트
THF (50 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 g, 26.845 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (22.6 mL, 161.072 mmol) 및 티오카르보닐디이미다졸 (9.568 g, 53.690 mmol)을 첨가하였고 및 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 히드라진 히드레이트 (2.68 mL, 53.690 mmol)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 브라인 용액에 부었고 및 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축시켜서 조질의 화합물을 수득하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 1-2% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (황백색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84-0.00 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS : (방법 A) 262.0 (M +H), Rt. 1.659분, 92.71% (최대).
단계 2: tert -부틸 4-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(히드라진카르보노티오일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 7.692 mmol)에, 트리에틸아민 (3.2 mL, 23.076 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (3.74 g, 23.076 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 4시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 50 mL의 브라인 용액에 부었고 및 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 1-2% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 52.2% (1.1g, 황백색). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.54-3.50 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS : (방법 A) 287.0 (M +H), Rt. 2.406분, 99.95% (최대).
단계 3: 5 -(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2(3H)-온 히드로클로리드
1,4 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(히드라진카르보노티오일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 히드로클로르산 (4 M, 10 mL)을 0℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하였다 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 수득 율: 87.0% (550 mg, 황백색). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 9.57 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.44-3.15 (m, 4H). LCMS : (방법 A) 186.9 (M +H), Rt. 0.549분, 98.72% (최대).
중간체 37: 5 -(피페리딘-4-일)-1, 3,4- 옥사디아졸 -2(3H)-온 히드로클로리드
Figure pct00091
단계 1: tert -부틸 4-(5-옥소-4,5- 디히드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.112 mmol)에, 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.337 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (2.0 g, 12.337 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 50 mL의 브라인 용액에 부었고 및 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축시켜서 조질의 화합물을 수득하였다. 결과의 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 1-2% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 55.4% (610 mg, 황백색). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 3H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.38-1. 50 (m, 2H), 1.39 (5, 9H). LCMS : (방법 A) 170.2 (M +H), Rt. 2.382분, 94.3% (최대).
단계 2: 5 -(피페리딘-4- 일 )-1, 3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 히드로클로리드
1,4 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 2.512 mmol)에, 디옥산 중 4M 히드로클로르산 (5 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 수 득율: 95.0% (311 mg, 황백색). LCMS : (방법 A) 170.2 (M +H), Rt. 0.610분, 77.0% (최대).
중간체 39: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로 리드
Figure pct00092
단계 1: (R)-N-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
THF (1.0 L) 중 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-온 (105.7g, 644.6 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (85.79 g, 709 mmol)의 혼합물에, 티타늄(IV) 에톡시드 (294.06 g, 1289.2 mmol)를 rt에서 30분에 걸쳐 첨가하였고 및 35시간 동안 환류시켰다. 반응을 HPLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (500 mL)로 천천히 퀀칭하였다. 관찰된 침전물을 셀라이트 베드 (100 g)를 통해 여과시켰고 및 EtOAc (2.0 L)로 세척하였다. 유기 층을 물 (500 mL), 브라인 용액 (300 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4 . (100 g)상에서 건조시켰고 및 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 톨루엔 (2 x 500 mL)으로 동시증류시켰고 및 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다 (164 g, 갈색 액체). LCMS: (방법 A) 268.0 (M+H), Rt. 3.87분, 83.05% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt. 3.81분, 57.62% (최대).
단계 2: (R)-N-((S)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
THF (960 mL) 중 (R)-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (96 g, 359 mmol)의 교반된 용액에, L-셀렉트리드 (Selectride) (539 mL, 539 mmol, THF 중 1 M 용액)를 질소 대기하에 -50 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (150 mL), 물 (750 mL)로 퀀칭하였고 및 밤새 rt에서 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NH4Cl (2 x 250 mL), 브라인 (250 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 결과의 조질 산물 (연갈색 진한 오일로서)을 pet 에테르 (250 mL)로 희석시켰고 및 -20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 결과의 침전물을 여과시켰고 및 pet 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이를 진공하에 건조시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 70.2% (68 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.99-5.95 (m, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 9H). LCMS: (방법 A) 270.0 (M+H), Rt. 3.66분, 99.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.62분, 99.69% (최대). 키랄 HPLC: (방법 C) Rt. 9.71분, 100%.
단계 3: (S)-1-(벤조 [d][1,3]디옥솔 -5- 일)에탄 -1-아민
MeOH (680 mL) 중 (R S )-N-((S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (68 g, 252 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (74.3 g, 630 mmol)를 0 ℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에 50 ℃에서 농축시켰다. 결과의 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 현탁시켰고, 여과시켰고 및 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 산물을 30% 수성 암모니아 용액 (300 mL)으로 염기성화시키고 및 EtOAc (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 용액 (1 x 150 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 92.84% (38.3 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.90 (q, J = 6.56 Hz, 1H ), 1.85 (s, 2H), 1.19 (m, J = 6.56 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 149.0 (M-16), Rt. 1.65분, 99.56% (최대). HPLC : (방법 A) Rt. 1.60분, 99.61% (최대). 키랄 HPLC: (방법 B) Rt 11.11분, 100%.
단계 4: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4- 토실피페라진
DIPEA (86.6 mL, 496 mmol) 중 (S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-아민 (41 g, 248 mmol)의 교반된 용액에, N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔 술폰아미드 (80.74 g, 273 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 105 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료를 TLC로 확인하였고 및 반응 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하였고 및 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (200 mL), 브라인 용액 (200 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 결과의 조질 고형물을 pet 에테르 (350 mL)에 현탁시켰고 및 10분 동안 rt에서 교반하였다. 현탁액을 여과시켰고 및 Et2O (2 x 200 mL)로 세척하였고 및 진공하에 건조시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 63.2% (61 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.32 (q, J = 7.76 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 3.40분, 98.09% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.30분, 98.69% (최대). 키랄 HPLC : (방법 D) Rt. 15.79분, 100.00%
단계 5: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
(S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-4-토실피페라진 (61 g, 157 mmol) 및 4-히드록시 벤조산 (65.01 g, 471 mmol)의 혼합물에, 아세트산 중 HBr (244 mL)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석시켰다. 침전물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰고 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 수성 여과물을 EtOAc (4 x 300 mL)로 세척하였고 및 NaOH 펠렛 (pellet) (30 g)으로 0 ℃에서 최대 pH 11로 염기성화하였다 (염기성화 중에 수성액의 색상은 밝은 색으로 전환됨). 산물을 EtOAc (4 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 밝은 검정색 오일을 1,4 디옥산 (50 mL) 중에 희석시켰고 및 0 ℃로 냉각시켰고 및 디옥산 중 4.5 N HCl 용액 (100 mL)을 첨가하였고 및 15분 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 45 ℃에서 감압하에 증발시켜서 상기 표제 화합물 (연갈색 고체)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.51-2.50 (m 4H), 1.68 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 235.3 (M+H), Rt. 1.53분, 95.85% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.52분, 95.06% (최대). 키랄 HPLC: (방법 A) Rt. 8.11분, 100%.
중간체 40: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진
Figure pct00093
1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진 (20 g)의 히드로클로리드 염을 NaOH 용액 (1 M, 150 mL)에 현탁시켰고 및 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 수 층을 EtOAc (50 mL)로 2회 더 추출하였다. 조합된 유기 층들을 MgSO4상에서 건조시켰고 및 여과하였다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물을 오일 (10 g)로서 단리시켰다. 수성 층을 2 M NaOH 용액의 첨가로 pH 12 (추출 후 pH는 약 7-8이었음)로 더 염기성화시켰고 및 EtOAc로 더 추출하였다. 상기 표제 화합물의 제2 배치 (batch) (5 g)를 단리시켰다.
실시예 5: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)에틸) 피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure pct00094
상기 표제 화합물을 실시예 10에 개시된 절차에 따라, 실시예 7로부터 출발하여 합성하였다. 결과의 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (황색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.43-3.66 (m, 7H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 408.2 (M +H), Rt. 2.56분, 97.96% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.49분, 97.69 % (최대).
실시예 6: 1 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일)-7, 8- 디히드 로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure pct00095
상기 표제 화합물을 실시예 10에 개시된 절차에 따라, 실시예 8로부터 출발하여 합성하였다. 최종 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.92 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 418.2 (M +H), Rt. 1.94분, 99.44% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.99분, 99.23% (최대).
실시예 7: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00096
상기 표제 화합물을 실시예 8에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 중간체 17로부터 출발하여 합성하였다. 수득율 : 65% (0.095 g, 연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.63 (m, 5H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 366.3 (M +H), Rt. 1.98분, 95.91% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.021분, 95.60 % (최대).
실시예 8: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일)-5, 6, 7, 8- 테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘
Figure pct00097
단계 1: Tert -부틸 2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일 ) 에틸) 피페라진-1- 일 )-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
무수 DMF (15 mL) 중 중간체 2 (1.7 g, 6.28 mmol)의 교반된 용액에, TEA (2.67 mL, 19.33 mmol) 및 중간체 17 (1.3 g, 4.83 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시켰고 및 물 (10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 36% (0.6 g, 갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 5H), 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89-2.89 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (d, J = 11.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 476.2 (M +2), Rt. 3.44분, 87.38% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일)-5, 6, 7, 8- 테트라히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일)-7, 8-디히드로피리도 [4, 3-d] 피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.6 g, 1.26 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 4M HCl (5 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물에 MeOH (10 mL)를 첨가하였고 및 상기 용액을 10% NaOH 용액 (2 mL)으로 염기성화시켰다. 이를 농축시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 78% (0.37 g, 갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.92 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.93-7.91 (m, 1H), 3.72-3.72 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 6H), 3.33 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 1.60 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.3 (M +2), Rt. 1.53분, 97.74% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.54분, 99.50% (최대).
실시예 9: 6 - 메틸 -2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00098
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 실시예 8 (0.15 g, 0.40 mmol)의 교반된 용액에, p-포름알데히드 (0.024 g, 0.80 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 교반하였다. 2시간 후에, 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 (0.25 g, 1.20 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석시켰고 및 물 (2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (갈색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.92 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.63 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 390.2 (M +2), Rt. 1.51분, 97.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.55분, 96.75% (최대).
실시예 10: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에탄-1-온:
SGN020616 -01
Figure pct00099
DCM 중 실시예 15 (150 mg, 0.4mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.11 mL, 0.81 mmol) 및 아세틸 클로리드 (0.038 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 얼음 물로 퀀칭하였고 및 2개의 상들로 분리시켰다. 유기 상을 NaHCO3 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여, 상기 표제 산물 (백색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51-2.50 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 413.3 (M+H), Rt. 2.2분, 97.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.3분, 98.9% (최대).
실시예 11: 1 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7- 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -5(4H)-일)에탄-1-온:
Figure pct00100
상기 표제 화합물을 실시예 10에 개시된 절차에 따라, 실시예 19로부터 출발하여 합성하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 423.3 (M+H), Rt. 1.81분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.85분, 98.9% (최대).
실시예 12: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00101
DMF (5 mL, 10V) 중 중간체 6 (0.5 g, 1.61 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.89 mL, 6.4 mmol) 및 중간체 4 (0.44 g, 2.41 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여 표제 화합물 (황백색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 358.0 (M +H), Rt. 2.324분, 97.963% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.279분, 99.224% (최대).
실시예 13: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-5- 메틸 -6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00102
THF (3 mL, 10V) 중 실시예 12 (0.3g, 0.78 mmol)의 교반된 용액에, NaH (0.125 g, 3.12 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeI (0.22 g, 1.56 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였고 및 교반을 12시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (3 mL)로 퀀칭하였고 및 EtOAc (2 x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 후에, 결과의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 더 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (암황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 7H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 399.2 (M +H), Rt. 2.857분, 97.21% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.512분, 98.36% (최대).
실시예 14: 5 -메틸-2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00103
상기 표제 화합물을 실시예 13에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 6으로부터 출발하여 합성하였다 (암황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49-3.48 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.61 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 409.2 (M +H), Rt. 1.956분, 99.033% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.003분, 99.291% (최대).
실시예 15: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure pct00104
단계 1: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -7-일)에틸)피페라진-1-일)-5- 트리틸 -4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
DMF (10 mL) 중 중간체 15 (1.5g, 3.2mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.3 mL, 9.6 mmol) 및 중간체 4 (0.878 g, 4.8 mmol)를 0-5 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하였다. 결과의 용액을 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (황색 고체). LCMS: (방법 A) 612.8 (M+H), Rt. 8.6.분, 35.4% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘:
DCM 중 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸)피페라진-1-일)-5-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (0.2 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에, TFA (DCM 중 20%, 8 mL)를 0℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 및 DCM (200 mL)을 첨가하였다. 결과의 용액을 NaHCO3 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)으로 정제하였다. 수득율 : 62% (70 mg, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 371.2 (M+H), Rt. 2.0분, 96.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.97분, 97.8% (최대).
실시예 16: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure pct00105
MeOH 중 실시예 15 (0.15 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에, 파라 포름알데히드 (0.36 mg, 1.2 mmol) 및 소듐 시아노보로히드리드 (0.038 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 DCM을 첨가하였다. 결과의 용액을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여, 상기 표제 산물을 제공하였다 (연갈색). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 385.2(M+H), Rt. 1.96분, 96.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.99분, 96.5% (최대).
실시예 17 및 18: ( S )-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 및 ( R )-2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure pct00106
실시예 15의 라세미 혼합물을 키랄 예비 HPLC에 의해, 키랄 예비 HPLC (방법 Q)를 사용하여 분리시켰다.
제1 용리 화합물은 실시예 17에 해당한다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 371.2 (M+H), Rt. 1.95분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.98분, 98.8% (최대). 키랄 HPLC: (방법 P) Rt. 7.15분, 100% (최대).
제2 용리 화합물은 실시예 18에 해당한다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 371.2 (M+H), Rt. 1.95분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.99분, 99.4% (최대). 키랄 HPLC : (방법 P) Rt. 20.9분, 100% (최대).
실시예 19: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-4,5,6,7- 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 :
Figure pct00107
상기 표제 화합물을 실시예 15에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 중간체 15로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 381.2 (M+H), Rt. 1.47분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.52분, 99.04% (최대).
실시예 20: 5 - 메틸 -2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure pct00108
상기 표제 화합물을 실시예 16에 개시된 절차에 따라, 실시예 19로부터 출발하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 4H), 2.45-2.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 395.2(M+H), Rt. 1.5분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.52분, 99.1% (최대).
실시예 21: 5 -(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4- 티아디아졸 -2(3H)-온
Figure pct00109
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 중간체 36으로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38-3.21 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS : (방법 A) 343.2 (M +H), Rt. 1.63분, 98.23% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.69분, 98.3% (최대).
실시예 22: 5 -(1-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페리딘-4- 일 )-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure pct00110
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 중간체 37로부터 출발하여 합성하였다 (암갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.07-7.89 (m, 3H), 3.81 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.11-0.00 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.61-0.00 (m, 2H), 1.42-0.00 (m, 3H). LCMS : (방법 A) 326.3 (M +H), Rt. 1.55분, 96.75% (최대). HPLC : (방법 A) Rt. 3.48분, 96.9%.
실시예 23: 2 -(1-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페리딘-4-일)-5- 메 틸-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00111
상기 표제 화합물을 실시예 24에 개시된 절차에 따라, 중간체 4로부터 출발하여 합성하였다 (암황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 314.2 (M+1) Rt. 2.263분, 95.868% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.220분, 94.865% (최대).
실시예 24: 2 - 메틸 -5-(1-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페리딘-4-일)-1,3,4- 옥사디아졸
Figure pct00112
0 ℃로 냉각시킨, DMF (3 mL, 10V) 중 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 히드로클로리드 (0.3g, 1.47 mmol, ABCR)의 교반된 용액에, TEA (0.82 mL, 5.89 mmol) 그 다음에 중간체 1 (0.57 g, 2.94 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 그 다음에 농축시켰다. 물 (3 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 (5 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (암황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 324.2 (M+1) Rt. 1.624분, 97.172% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.665분, 97.713% (최대).
실시예 25: N-(1-(1-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페리딘-4- 일 )-1H-피라졸-4-일)아세트아미드
Figure pct00113
DMF (10 mL) 중 중간체 11 (0.25 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.6 mmol) 및 중간체 4 (0.22 g, 1.2 mmol)를 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 감압하에 증발시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 5-8% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16-6.71 (m, 3H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.33-1.80 (m, 9H), 1.26 (d, J = 5.20 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 355.2 (M +H), Rt. 2.22분, 97.98 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 2.26분, 96.08 % (최대).
실시예 26: N-((1-(1-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -5- 일)에틸 )피페리딘-4- 일 )-1H-피라졸-4-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00114
상기 표제 화합물을 실시예 112에 개시된 절차에 따라, 실시예 33으로부터 출발하여 합성하였다. 수득율 : 62.08% (35 mg, 무색 고형의 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 - 4.04 (m, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.3 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.2 (M +H), Rt. 2.161분, 99.71 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 2.204분, 98.24 % (최대).
실시예 27: N-(1-(1-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아세트아미드
Figure pct00115
DMF (10 mL) 중 중간체 11 (0.5 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 중간체 1 (0.46 g, 2.4 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 감압하에 증발시켰고 및 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 5-8% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.84-3.83 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 365.2 (M +H), Rt. 1.73분, 97.63 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 1.74분, 97.46 % (최대).
실시예 28: (1-(1-(1-(2, 3- 디히드로벤조푸란 -6- 일 ) 에틸) 피페리딘-4- 일 )-1H-피라졸-4-일) 메탄올
Figure pct00116
무수 THF: MeOH 혼합물 (4:1, 10 mL) 중 실시예 32 (0.4 g, 1.08mmol)의 교반된 용액에, 리튬 보로히드리드 (0.81 mL, 1.62 mmol, THF 중 2M)를 0℃에서 첨가하였고 및 반응을 rt에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 퀀칭하였고 및 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인 (4 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 56.4% (0.2 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 5H), 1.3 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.3 (M +H), Rt. 2.14분, 96.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.14분, 98.26% (최대).
실시예 29: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )-4-(4-(트리 플루오로 메틸)-1H-피라졸-1-일) 피페리딘
Figure pct00117
무수 MeCN (5 mL) 중 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로리드 (0.25 g, 0.98 mmol, Anichem)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.94 mmol) 및 중간체 31 (0.27g, 1.47 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (5 mL)과 EtOAc (60 mL)사이에서 분배시켰다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하였다 (황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 1H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 366.3 (M +H), Rt. 3.36분, 97.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.31분, 95.61% (최대).
실시예 30: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘
Figure pct00118
상기 표제 화합물을 실시예 29에 개시된 절차에 따라, 중간체 31 및 4-플루오로-1H-피라졸로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 MD auto prep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.04 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 316.2 (M+H), Rt. 2.79분, 98.82% (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 2.77분, 98.59 % (최대).
실시예 31: 6 -(1-(4-(4-(트리 플루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00119
단계 1: tert -부틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카 르복실레이트
무수 DMF (8 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.4 g, 2.93 mmol)의 교반된 현탁액에, Cs2CO3 (1.91g, 5.87mmol) 및 tert-부틸 4-((메틸술포닐)-옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10의 단계 1에 개시된 것과 같이 수득됨, 1.23 g, 5.87 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였고, 및 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 산물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 실리카 겔 (230-400 메시)상에서 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 73% (0.69 g, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04-4.06 (m, 2H), 3.10-2.69 (m, 2H), 2.02-2.08 (d, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 264.2 (M-56), Rt. 4.82분, 91.18% (최대).
단계 2: 4 -(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.68 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (5 mL, 4 N)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (15 mL)에 현탁시켰고 및 여과시켜서, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 94% (0.51 g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 220.2 (M+H), Rt. 2.29분, 87.95% (최대).
단계 3: 6 -(1-(4-(4-(트리 플루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
DMF (6 mL) 중 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로리드 (0.3 g, 1.17 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.52 mmol) 및 중간체 1 (0.27 g, 1.41 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰고 및 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 (5 mL), 브라인 용액 (5 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 실리카 겔 (230-400 메시)상에서 용리제로 pet 에테르 중 55-60% EtOAc를 사용하여 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01-8.82 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.31-4.07 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.92-2.94 (m,1H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.3 (M+H), Rt. 2.79분, 98.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.86분, 97.1% (최대).
실시예 32: 에틸 1-(1-(1-(2, 3- 디히드로벤조푸란 -6-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00120
무수 DMF (20 mL) 중 중간체 10 (2 g, 7.70 mmol)의 교반된 용액에, TEA (3.2 mL, 23.10 mmol) 및 중간체 4 (1.54 g, 8.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 rt에서 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시켰고 및 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.46 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.03-3.06 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 5H), 1.36 - 1.24 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M +H), Rt. 2.95분, 97.6 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 3.05분, 97.08 % (최대).
실시예 33: (1-(1-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일) 메탄아민
Figure pct00121
상기 표제 화합물을 실시예 126에 개시된 절차에 따라, 실시예 28로부터 출발하여 합성하였다 (무색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.04 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.0 (M +H), Rt. 4.26분, 96.2 % (최대).
실시예 34: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)-4-(4-( 메틸술포닐 )-1H-피라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00122
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 4 및 중간체 21로부터 출발하여 합성하였다 (연황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 5H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08-1.83 (m, 6H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.2 (M +H), Rt. 2.40분, 97.18% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.40분, 97.83% (최대).
실시예 35: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)에탄-1-올
Figure pct00123
단계 1: 3 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-6- 요오도 피리다진
DMF (10 mL) 중 중간체 13 (700 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에, TEA (929 mg, 9.2 mmol) 및 3-클로로-6-요오도피리다진 (826 mg, 3.4 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 DCM (15 mL)으로 연마하였고 및 여과시켰다. 고형물을 감압하에 건조시켜서, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). LCMS: (방법 A) 437.3 (M +H), Rt. 2.71분, 79.38% (최대).
단계 2: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)에탄-1-온
상기 표제 화합물을 실시에 36, 단계 1에 개시된 절차에 따라, 3-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)-6-요오도피리다진으로부터 출발하여 제조하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였고 다음 단계에서 직접 사용되었다. (연갈색 오일). LCMS: (방법 A) 353.2 (M +H), Rt. 2.51분, 23.74% (최대).
단계 3: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)에탄-1-올
상기 표제 화합물을 실시예 36, 단계 2에 개시된 절차에 따라, 1-(6-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)에탄-1-온으로부터 출발하여 제조하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 6% MeOH)로 정제하여, 상기 표제 산물을 제공하였다 (베이지색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51-3.35 (m, 5H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.66-2.32 (m, 4H), 1.34-1.23 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 355.2 (M +H), Rt. 1.93분, 96.62% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.93분, 97.83% (최대).
실시예 36: 1 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)에탄-1-올
Figure pct00124
단계 1: 1 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)에탄-1-온
무수 톨루엔 중 실시예 43 (500 mg, 1.12 mmol)의 교반된 용액을 15분 동안 질소로 탈기시켰다. 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (450 mg, 1.23 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (80 mg, 0.12 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰고 및 HCl 용액 (50 mL, 6N)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였고 및 NaHCO3의 포화된 용액으로 중화시켰다. 이를 DCM (100 mL)으로 추출하였고, 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (연갈색 고체). LCMS: (방법 A) 173.0 (M +H), Rt. 2.20분, 95.3% (최대).
단계 2: 1 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)에탄-1-올
무수 MeOH (2 mL) 중 1-(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)에탄-1-온 (100 mg, 0.21mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (15 mg, 0.41 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰다. 결과의 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시켰고, 브라인 (5 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.80Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 365.2 (M +H), Rt. 1.43분, 99.32% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.46분, 98.77% (최대).
실시예 37: (5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)메탄올
Figure pct00125
상기 표제 화합물을 실시예 113에 개시된 절차에 따라, 실시예 120으로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 38.4 Hz, 2H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.2 (M+H), Rt. 1.50분, 99.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.52분, 99.30% (최대).
실시예 38: (S)-6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일) 피리다진 -3(2H)-온 또는 (R)-6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00126
실시예 39의 라세미 혼합물을 키랄 예비 HPLC에 의해, 키랄 예비 HPLC (방법 Q)를 사용하여 분리시켰다.
제1 용리 화합물은 실시예 38에 해당한다. 수득율 : 28% (14.32 mg, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 337.2 (M +H), Rt. 1.463분, 99.315% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.549분, 98.517% (최대). 키랄 HPLC: (방법 P) Rt. 11.173분, 99.708% (최대).
제2 용리 화합물: 수득율 : 28% (14.17 mg, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 337.2 (M +H), Rt. 1.462분, 99.692% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.554분, 99.192% (최대). 키랄 HPLC : (방법 P) Rt. 17.953분, 99.333% (최대).
실시예 39: 2 -아미노-1-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00127
단계 1: 6 -(1-(4-(6- 클로로피리다진 -3-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
THF (8 mL, 20 V) 중 중간체 2 (0.4 g, 1.43 mmol, IS00537-008)의 교반된 용액에, TEA (0.598 mL, 4.3 mmol) 및 3,6-디클로로피리다진 (0.427 g, 2.86 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시켰다. 물 (5 mL)을 결과의 조질 혼합물에 첨가하였고 및 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰고 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 300 MHz, DMSO-d6: δ 8.94 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.11-8.08 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 355.2 (M +H), Rt. 1.989분, 93.235% (최대).
단계 2: 2 -아미노-1-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)에탄-1-온
AcOH (2.3 mL) 중 6-(1-(4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린의 교반된 용액에, NaOAc (0.106 g, 1.29 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 200 ℃에서 마이크로웨이브 반응기 (microwave reactor)에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. THF 중 10% MeOH (3 mL) 및 KOH (0.072 g, 1.29 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.94 (q, J = 1.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.56-2.55 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 337.0 (M +H), Rt. 1.540분, 96.804% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.509분, 99.272% (최대).
실시예 40: 3 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진
SGN020581-01-00501-018N01:
Figure pct00128
DMF (3 mL) 중 중간체 13 (250 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에, TEA (330 mg, 3.26 mmol) 및 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (224 mg, 1.2 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 2-3% MeOH)로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 379.2 (M +H), Rt. 3.06분, 95.18% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.12분, 98.21% (최대).
실시예 41: 6 -(1-(4-(6- 플루오로피리다진 -3-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00129
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.2 g, 0.8 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.36 ml, 2.85 mmol) 및 3,6-디플루오로피리다진 (0.19 g, 1.90 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 DMF를 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물에, 물 (20 mL)을 첨가하였고 및 산물을 EtOAc (2 x 30mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (연갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 339.2 (M+H), Rt. 1.77분, 98.68% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.80분, 97.59% (최대).
실시예 42: 6 -(1-(4-(6-( 트리플루오로메틸 ) 피리다진 -3-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00130
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.2 g, 0.8 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.36 ml, 2.85 mmol) 및 2-클로로-5(트리플루오로메틸) 피리다진 (0.19 g, 1.90 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 DMF를 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물에, 물 (20 mL)을 첨가하였고 및 산물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 상기 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 2H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.82 (m, 5H), 2.68-2.70 (m, 1H), 1.54-1.52 (br s, 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M +H), Rt. 2.50분, 99.68% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.53분, 98.79% (최대).
실시예 43: 6 -(1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00131
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.25 g, 0.8 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.36 ml, 2.85 mmol) 및 3-클로로-6-요오도피리다진 (0.123 g, 0.99 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 DMF를 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물에, 물 (20 mL)을 첨가하였고 및 산물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 결과의 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 상기 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86-8.84 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 5H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 447.0 (M +H), Rt. 2.13분, 99.59% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.16분, 98.99% (최대).
실시예 44: 6 -(1-(4-(6-메틸피리다진-3- 일 )피페라진-1- 일)에틸 )퀴녹살린
Figure pct00132
무수 톨루엔 중 실시예 43 (100 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액을 15분 동안 질소로 탈기시켰다. 테트라메틸 틴 (79.0 mg, 0.44 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (14 mg, 0.02 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과물을 농축시켰고 및 HCl의 수성 용액 (6 N, 50 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였고 및 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 이를 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.50 (br s, 4H), 2.60 (br s, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.45 (d, J = 5.60 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 335.2 (M +H), Rt. 1.43분, 96.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.42분, 96.07% (최대).
실시예 45: 3 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-6-(메틸술포닐)피리다진
Figure pct00133
MeCN (5 mL) 중 중간체 13 (150 mg, 0.49 mmol), TEA (198 mg, 1.96 mmol)의 교반된 용액에, 3-클로로-6-(메틸술포닐)피리다진 (142 mg, 0.73 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 물질 (Reaction mass)을 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (10 mL), 브라인 용액 (10 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 75% EtOAc)로 정제하였고 및 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 더 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M +H), Rt. 2.35분, 97.79% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37분, 97.46% (최대).
실시예 46: N-(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00134
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 N-(6-브로모피리딘-2-일)아세트아미드로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 377.2 (M +H), Rt. 1.998분, 95.756% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt. 2.057분, 95.464% (최대).
실시예 47: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-올
Figure pct00135
단계 1: 1 -(5- 브로모피리딘 -2-일)-4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진
무수 DMF (25 mL) 중 2-클로로-5-브로모피리딘 (5.4 g, 19.7 mmol)의 교반된 용액에, TEA (11.6 mL, 77.5 mmol) 및 중간체 13 (3 g, 16.4 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰고, 물 (20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 3H), 4.52-4.48 (m, 3H), 3.43-3.41 (m, 4H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 388.0 (M +H), Rt. 2.34분, 90.08% (최대).
단계 2: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리딘-3-일)에탄-1-온
상기 표제 화합물을 실시예 36, 단계 1에 개시된 절차에 따라, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진 (0.8 g, 2.00 mmol)으로부터 출발하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 53% (0.5 g, 황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 3H), 3.65-3.64 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (d, J = 9.20 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 352.0 (M +H), Rt. 2.00분, 98.60% (최대).
단계 3: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-올
상기 표제 화합물을 실시예 36, 단계 2에 개시된 절차에 따라, 무수 MeOH (5 mL) 중 1-(6-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-온 (0.1 g, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 합성하였다. 미정제물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 3H), 4.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 3H), 3.40-3.38 (m, 5H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.37-2.36 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 B) 354.0 (M +H), Rt. 5.06분, 97.55% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.98분, 98.32% (최대).
실시예 48: 2 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00136
상기 표제 화합물을 실시예 85에 개시된 절차에 따라, 실시예 62 (0.3 g, 0.39 mmol)로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.28 (d, J = 5.60 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 368.0 (M +H), Rt. 5.28분, 98.92% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.07분, 98.89% (최대).
실시예 49: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00137
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 4 및 중간체 18로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.80, 2.00 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 4.96 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 382.3 (M+H), Rt. 2.33분, 98.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.38분, 99.4% (최대).
실시예 50: 1 -(6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올
Figure pct00138
상기 표제 화합물을 실시예 87에 개시된 절차에 따라, 실시예 62로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.52-3.40 (m, 5H), 3.13 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 408.0 (M+H), Rt. 2.73분, 94.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.67분, 97.8% (최대).
실시예 51: 2 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피리딘-3-일) 프로판-2-올
Figure pct00139
상기 표제 화합물을 실시예 85에 개시된 절차에 따라, 실시예 66으로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.42 (br s, 4H), 2.50 (br s, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H). LCMS: (방법 A) 378.3 (M +H), Rt. 1.651분, 98.83 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 1.644분, 98.54 % (최대).
실시예 52: 1 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리딘-3-일)에탄-1-올
Figure pct00140
상기 표제 화합물을 실시예 84에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 중간체 16으로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.93 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.45-2.44 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 364.0 (M +H), Rt. 4.16분, 98.12% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.54분, 99.11% (최대).
실시예 53: 6 -(1-(4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00141
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 1-(5-메톡시-2-피리디닐)피페라진으로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (q, J = 1.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 350.0 (M +H), Rt. 1.908분, 97.686% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.856분, 98.999% (최대).
실시예 54: 5 -(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리딘-2(1H)-온
Figure pct00142
0 ℃로 냉각시킨 DCM (0.4 mL) 중 실시예 53 (0.04 g, 0.114 mmol)의 교반된 용액에 DCM 중 BBr3 (1M) (0.24 mL, 0.228 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 NaHCO3의 포화 용액 (1 mL)으로 퀀칭하였고 및 DCM (2 x10 mL)으로 추출하였고, 브라인 (2 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 10% MeOH)로 정제하여, 상기 표제 산물을 제공하였다 (다크 플러피한 (dark fluffy) 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 336.2 (M +H), Rt. 1.555분, 97.205% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.523분, 99.129% (최대).
실시예 55: 2 - 메틸 -1-(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-1-올
Figure pct00143
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 중간체 18로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 7.20, 2.00 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.80, 2.40 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 392.3 (M+H), Rt. 1.93분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.97분, 99.6% (최대).
실시예 56: 2 ,2,2- 트리플루오로 -1-(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-올
Figure pct00144
상기 표제 화합물을 실시예 87에 개시된 절차에 따라, 실시예 66으로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.93 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 4H), 2.60-2.59 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 418.2 (M+H), Rt. 2.12분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.16분, 99.3% (최대).
실시예 57: 4 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일) 테 트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00145
rt에서 1,4 디옥산 (4 mL) 중 중간체 24 (125 mg, 0.58 mmol), 중간체 2 (212 mg, 0.76 mmol) 및 소듐 tert 부톡시드 (432 mg, 1.46 mmol)의 탈기된 용액에, Pd2(dba)3 (27mg, 0.03mmol) 및 BINAP (36 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 100 ℃로 밤새 가열하였다. 이를 그 다음에 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 농축시켰다. 물 (4 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 5-6% MeOH)로 정제하였다. Et2O에서 연마 및 여과 후에, 상기 표제 산물을 단리시켰다 (갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 4H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 420.2 (M+H), Rt. 1.62분, 95.40% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.59분, 98.75% (최대).
실시예 58: 3 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리딘-3-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00146
상기 표제 화합물을 실시예 57에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 중간체 25로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.4 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 406.2 (M+H), Rt. 1.55분, 99.00% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.53분, 99.39% (최대).
실시예 59: 3 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일) 옥세탄 -3-올
Figure pct00147
상기 표제 화합물을 실시예 57에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 중간체 26으로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.82 (m, 2H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 392.2 (M+H), Rt. 1.51분, 98.29% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.49분, 98.37% (최대).
실시예 60: 1 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리딘-3-일)시클로헥산-1-올:
Figure pct00148
상기 표제 화합물을 실시예 57에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 중간체 27로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.93 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.58 (d,, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 5H), 1.30-1.20 (m, 1H). LCMS: (방법 A) 418.2 (M+H), Rt. 2.18분, 98.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.16분, 98.9% (최대).
실시예 61: 1 -(6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)시클로펜탄-1-올
Figure pct00149
상기 표제 화합물을 실시예 57에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 중간체 30으로부터 출발하여 합성하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 404.2 (M+H), Rt. 1.9분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.8분, 99.44% (최대).
실시예 62: 메틸 6-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)니코티네이트
Figure pct00150
상기 표제 화합물을 실시예 66에 개시된 절차에 따라, 중간체 1을 중간체 4로 대체하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 368.3 (M +H), Rt. 2.83분, 99.73% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.89분, 99.60% (최대).
실시예 63: 6 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸니코틴아미드
Figure pct00151
DMF (3 mL) 중 실시예 65 (250 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에, HATU (322 mg, 0.84 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고 및 THF 중 디메틸아민의 용액 (1.75 mL, 3.5 mmol, 2M) 및 DIPEA (271 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (40 mL)에 용해시켰고, 물 (5 mL), 10% NaHCO3의 용액(5 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 DCM 중 3-4% MeOH)로 정제하였고 및 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 더 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (베이지색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20-8.17 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 3H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 381.2 (M +H), Rt. 2.24분, 97.05% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.28분, 99.83% (최대).
실시예 64: 6 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00152
실시예 64를 실시예 63에 따른 프로토콜에 따라, 디메틸아민을 THF 중 메틸아민 용액 (1.75 mL, 3.5 mmol, 2M)으로 대체하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 3H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.55-2.34 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 367.3 (M +H), Rt. 2.14분, 98.04% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.16분, 96.78% (최대).
실시예 65: 6 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)니코틴산
Figure pct00153
THF:H2O 혼합물 (9:1, 5 mL) 중 실시예 62 (750 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에, LiOH (128 mg, 3.06 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 55 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 시트르산으로 중화시켰고 및 45 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH (50 mL)에 용해시켰고, 여과시켰고 및 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 83% (600 mg, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 354.2 (M +H), Rt. 2.30분, 99.16% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.33분, 99.61% (최대).
실시예 66: 메틸 -6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 니코티네 이트
Figure pct00154
무수 DMF (55 mL) 중 중간체 9 (5.35g, 20.76 mmol)의 교반된 용액에, TEA (14.46 mL, 103.81 mmol) 및 중간체 1 (4 g, 20.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조질의 산물을 EtOAc (200 mL)에 용해시켰고 및 물 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br s, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 378.3 (M +H), Rt. 2.24분, 99.68 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 2.30분, 99.34 % (최대).
실시예 67: 6 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 니코틴산
Figure pct00155
THF (12 mL), MeOH (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 실시예 66 (1.2 g, 3.179 mmol)의 교반된 용액에, LiOH-H2O (0.2 g, 4.768 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 14시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 1.5 N HCl 용액으로 pH=4로 산성화시켰다. 이를 DCM 중 10% 메탄올 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 51% (600 mg, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, MEOD): δ 8.98 (s, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 - 0.00 (m, 8H), 1.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 364.2 (M +H), Rt. 1.74분, 99.73 % (최대). HPLC: (방법 A), Rt. 1.75분, 99.87 % (최대).
실시예 68: N-메틸-6-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 ) 피페라진-1- 일 ) 피콜린아미드
Figure pct00156
무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 2 (0.6g, 1.91 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (1.9g, 5.88 mmol) 그 다음에 6-클로로-N-메틸피콜린아미드 (0.25 g, 1.47 mmol, ABCR)를 첨가하였다. 질소를 상기 용액으로 20분 동안 플러싱시켰고 및 Pd(OAc)2 (0.016 g, 0.07 mmol) 및 2-2'-비스 (디페닐포스피노)-1-1'-비나프틸 (0.091g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.92 (m, 2H), 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94-7.94 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.58-3.58 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 2.59-2.58 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 377.2 (M +H), Rt. 2.14분, 95.23% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.07분, 96.75% (최대).
실시예 69: N, N-디메틸-6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피콜린아미드
Figure pct00157
상기 표제 화합물을 실시예 68에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 6-클로로-N,N-디메틸피콜린아미드로부터 출발하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하였다. (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 4H), 2.95-2.92 (m, 6H), 2.60 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.40 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 391.2 (M +H), Rt. 99.57분, 98.20% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.06분, 99.57% (최대).
실시예 70: 메틸 6-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일) 피콜리네이트
Figure pct00158
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 메틸 6-클로로피콜리네이트로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 2.3% MeOH)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 378.2 (M +H), Rt. 2.46분, 97.78% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38분, 97.32% (최대).
실시예 71: 1 -(5-( 메틸술포닐 )피리딘-2-일)-4-(1-(2,3, 3a,7a - 테트라히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진
Figure pct00159
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 2-클로로-5-(메틸술포닐)-피리딘으로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 5H), 2.47-2.35 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 388.0 (M+H), Rt. 2.63분, 97.77% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.61분, 99.72% (최대).
실시예 72: 6 -(1-(4-(5-( 메틸술포닐 )피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00160
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 2-클로로-5-(메틸술포닐)-피리딘으로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 398.0 (M+H), Rt. 2.04분, 98.07% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.01분, 99.13% (최대).
실시예 73: (2-(4-(1-(벤조 [d]티아졸 -5- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리미딘-5-일)메탄올
Figure pct00161
상기 표제 화합물을 실시예 98 및 75에 개시된 절차에 따라, 중간체 3 및 중간체 12로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 356.3 (M+1), Rt. 1.97분, 97.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.07분, 98.2% (최대).
실시예 74: 2 -(2-(4-(1-(2, 3- 디히드로벤조푸란 -6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-일) 프로판-2-올
Figure pct00162
상기 표제 화합물을 실시예 85에 개시된 절차에 따라, 실시예 98 (0.2 g, 0.54 mmol)로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64-3.63 (m, 5H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.44-2.42 (m, 4H),1.38 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.2 (M +H), Rt. 2.52분, 98.68% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.59분, 99.01% (최대).
실시예 75: (2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 ) 피리미딘-5-일) 메탄올
Figure pct00163
-10 ℃에서 냉각시킨 무수 THF (4 mL) 중 실시예 98 (0.1 g, 0.27 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (0.17 mL, 0.35 mmol, THF 중 2M, Symax Fine Chemicals)를 적상으로 첨가하였고 및 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액 (3 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인 (4 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.44-2.43 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 341.1 (M +H), Rt. 2.22분, 99.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.24분, 99.45% (최대).
실시예 76: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-올
Figure pct00164
THF (3 mL) 중 실시예 98 (200 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에, 티타늄 이소 프로폭시드 (78 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 디에틸 에테르 중 에틸 마그네슘 브로미드 (0.54 mL, 1.6 mmol, 3M)를 20 ℃에서 1시간 동안 천천히 첨가하였고 및 상기 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로리드 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고, 산물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 3-5% MeOH)로 정제하였고 및 예비 HPLC (방법 B)로 더 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (연황색 고체).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 367.3 (M +H), Rt. 2.55분, 99.03% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.60분, 98.90% (최대).
실시예 77: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올
Figure pct00165
상기 표제 화합물을 실시예 87에 개시된 절차에 따라, 실시예 75로부터 출발하여 합성하였다 (연녹색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 409.2 (M +H), Rt. 3.04분, 97.18% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 3.15분, 99.10% (최대).
실시예 78: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00166
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 4 및 중간체 20으로부터 출발하여 합성하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.3 (M +H), Rt. 2.93분, 99.74% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 3.01분, 99.32% (최대).
실시예 79: 3 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00167
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 중간체 28로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.16-3.15 (m, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 397.2 (M +H), Rt. 2.331분, 97.394% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.375분, 96.579% (최대).
실시예 80: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-5-일)시클로헥산-1-올
Figure pct00168
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 중간체 22로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.34 (q, J = 4.80 Hz, 2H), 1.67-1.64 (m, 7H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 409.2 (M +H), Rt. 3.185분, 99.358% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.253분, 99.334% (최대).
실시예 81: 4 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00169
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 중간체 23으로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 8H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 411.2 (M +H), Rt. 2.38분, 98.92% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.43분, 98.50% (최대).
실시예 82: 3 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00170
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 중간체 34로부터 출발하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.36-0.00 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.37-2.36 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.3 (M +H), Rt. 2.317분, 98.76% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.334분, 99.04% (최대).
실시예 83: 1 -(2-(4-(1-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올
Figure pct00171
상기 표제 화합물을 실시예 87에 개시된 절차에 따라, 중간체 29로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05-9.04 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.38 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.75-3.74 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 419.2 (M +H), Rt. 2.25분, 96.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.27분, 97.02% (최대).
실시예 84: 1 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일 ) 에틸) 피페라진-1- 일 ) 피리미딘-5-일) 에탄-1- 올
Figure pct00172
단계 1: 6 -(1-(4-(5-브로모피리미딘-2- 일 ) 피페라진-1- 일 ) 에틸) 퀴녹살린
무수 DMF (25 mL) 중 중간체 14 (2.5 g, 8.99 mmol)의 교반된 용액에, TEA (4.9 mL, 35.9 mmol) 및 중간체 1 (2.6 g, 13.4 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰고, 물 (20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.30 (s, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69-3.67 (m, 5H), 2.77-2.75 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 401.2 (M +H), Rt. 2.60분, 70.09% (최대).
단계 2: 1 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일 ) 에틸) 피페라진-1- 일 ) 피리미딘-5- 일 ) 에탄-1-온
상기 표제 화합물을 실시예 36, 단계 1에 개시된 절차에 따라, 6-(1-(4-(5-브로모피리미딘-2-일) 피페라진-1-일) 에틸) 퀴녹살린 (0.8 g, 2.00 mmol)으로부터 출발하여 합성하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.83 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 5H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 363.3 (M +H), Rt. 2.02분, 90.62% (최대).
단계 3: 1 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-일) 에탄-1-올
상기 표제 화합물을 실시예 36, 단계 2에 개시된 절차에 따라, 무수 THF: MeOH (1:1, 5 mL) 중 1-(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-일) 에탄-1-온 (0.1 g, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 합성하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 67% (0.067 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (dd, J = 5.6 Hz, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 5H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.42- 2.40 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 365.2 (M +H), Rt. 1.87분, 99.74% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.89분, 99.44% (최대).
실시예 85: 2 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일 ) 에틸) 피페라진-1- 일 ) 피리미딘-5-일) 프로판 -2- 올
Figure pct00173
무수 THF (5 mL) 중 실시예 105 (0.15 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 마그네슘 클로리드 (0.4 mL, 1.19 mmol, THF 중 3M, Symax Fine Chemicals)를 -40℃에서 적상으로 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 NH4Cl의 포화 용액 (3 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인 (5 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 그 다음에 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93-8.91(m, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 5H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H). LCMS: (방법 A) 379.0 (M +H), Rt. 2.10분, 99.26% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.04분, 99.15% (최대).
실시예 86: (2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리미딘-5- 일 ) 메탄올
Figure pct00174
상기 표제 산물을 실시예 75에 개시된 프로토콜에 따라, 실시예 105로부터 출발하여 제조되었다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 5H), 2.40 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 351.2 (M +H), Rt. 1.689분, 97.79% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.72분, 99.19% (최대).
실시예 87: 2 , 2, 2-트리 플루오로 -1-(2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일 ) 에틸) 피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올
Figure pct00175
단계 1: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피리미딘-5- 카르브알데히드
무수 DCM (110 mL) 중 실시예 86 (0.65 g, 1.85 mmol)의 교반된 용액에, 데스마르틴 페리오디난 (Desmartin periodinane) (1.58 g, 3.71 mmol)을 0℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석시켰고 및 NaHCO3의 포화 용액 (2 x 5mL)으로 세척하였다. 결과의 DCM 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득 율: 50% (0.33 g, 황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.79 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.77-8.77 (m, 2H), 8.12-8.09 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 5H), 3.97-3.91 (m, 4H), 1.45 (d, J = 19.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 349.0 (M +2), Rt. 1.98분, 64.53% (최대).
단계 2: 2 , 2, 2- 트리플루오로 -1-(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올
무수 DMF (2 mL) 중 2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-카르브알데히드 (0.15 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.118 g, 0.86 mmol) 및 (트리플루오로메틸) 트리메틸실란 (0.122 g, 0.86mmol)을 10 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 물 (2 mL)로 퀀칭하였고 및 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 결과의 미정제물을 플래시 크로마토그래피 그 다음에 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (dd, J = 1.6, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.94 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78-3.77 (m, 5H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.50-2.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 419.2 (M +2), Rt. 2.46분, 99.11% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.53분, 99.48% (최대).
실시예 88: 2 - 메틸 -1-(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-일) 프로판-1-올
Figure pct00176
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 중간체 20으로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.44-2.43 (m, 4H), 1.80-1.79 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 393.2 (M +H), Rt. 2.37분, 96.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.43분, 99.62% (최대).
실시예 89: 4 -(2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리미딘-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00177
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 중간체 23으로부터 출발하여 합성하였다 (44 mg, 연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93-8.92 (m, 2H), 8.41 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.76-3.66 (m, 9H), 2.42-2.40 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.00 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 421.2 (M +2H), Rt. 1.96분, 98.37 % (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.92분, 99.41% (최대).
실시예 90: 2 -(4-(1-(2, 3- 디히드로벤조푸란 -6- 일 ) 에틸) 피페라진-1-일)-5-메틸피리미딘
Figure pct00178
무수 THF (6 mL) 중 실시예 98 (0.3 g, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (0.17 mL, 0.35 mmol, THF 중 2M, Symax Fine Chemicals)을 0℃에서 적상으로 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 NH4Cl의 포화 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (35 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.19 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H),6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.61 (m, 5H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H),2.40-2.39 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 325.2 (M +H), Rt. 2.75분, 98.02% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.77분, 98.513 % (최대).
실시예 91: 7-(1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00179
무수 DMF (7 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.15 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.43 mL, 3.12 mmol) 및 중간체 8 (0.24 g, 1.04 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜서 조질의 산물을 제공하였고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 용리제로서 DCM 중 2-3% MeOH를 사용하여 정제하였다. 상기 표제 화합물을 용매를 증발시킨 후에 단리시켰다 (암갈색 진한 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 2H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 377.2 (M+H), Rt. 2.29분, 99.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.33분, 99.18% (최대).
실시예 92: 2 -(1-(4-(5-(트리 플루오로메틸 )피리미딘-2- 일 )피페라진-1- 일)에틸 )-1,8-나프티리딘
Figure pct00180
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 29 및 2-(1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.04 (m, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M +H), Rt. 2.72분, 98.07% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.76분, 98.46% (최대).
실시예 93: 3 -(1-(4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘
Figure pct00181
상기 표제 화합물을 실시예 92에 개시된 절차에 따라, 중간체 29를 중간체 32로 대체하여 합성하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 그 다음에 MD Autoprep HPLC (방법 A)로 정제하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05-9.05 (m, 1H), 9.00-8.99 (m, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 5H), 2.58-2.54 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M +H), Rt. 2.82분, 99.28% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.84분, 98.54% (최대).
실시예 94: 6 -(1-(4-(5-( 시클로펜트 -1-엔-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure pct00182
단계 1: tert -부틸 4-(5-(1- 히드록시시클로펜틸 )피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
무수 디에틸 에테르 중 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.37 mmol)의 용액을 -80 ℃로 냉각시켰고 및 비활성 대기하에 유지하였다. n-BuLi (1.6 mL, 5.24 mmol, 헥산 중 2.5 m)를 적상으로 첨가하였다. 용액을 -80 ℃에서 1시간 동안 정치하였고 및 시클로펜타논 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 동일한 온도에서 천천히 첨가하였다. 15분 후에, 온도를 rt로 증가시켰고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 NH4Cl의 포화 용액 (3 mL)으로 퀀칭하였고 및 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인 (5 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.48 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.02-1.94 (m, 6H), 1.85-1.84 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 349.0 (M +H), Rt. 2.39분, 98.13% (최대).
단계 2: 5 -( 시클로펜트 -1-엔-1-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 히드로클로리드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(1-히드록시시클로펜틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에, 1,4-디옥산 중 HCl (2.5 mL, 디옥산 중 4.0 M)을 rt에서 천천히 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 연마하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수 득율: 88% (150 mg, 백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 2H), 6.25 (br s, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.66-2.55 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 231.0 (M +H), Rt. 2.07분, 95.97% (최대).
단계 3: 6 -(1-(4-(5-(시클로펜트-1-엔-1- 일 )피리미딘-2- 일 )피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 1 및 5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 히드로클로리드로부터 출발하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (dd, J = 2.0, -7.2 Hz, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.67-2.49 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 387.0 (M +H), Rt. 6.36분, 98.06% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.36분, 98.14% (최대).
실시예 95: 메틸 2-(4-(1-(벤조 [d]티아졸 -5- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00183
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 3 및 중간체 12로부터 출발하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.0 (M+1), Rt. 2.71분, 97.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.66분, 97.8% (최대).
실시예 96: 2 -(4-(1-( 벤조[d]티아졸 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
Figure pct00184
상기 표제 화합물을 실시예 65 및 64에 개시된 절차에 따라, 실시예 95로부터 출발하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.38 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.27 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.0 (M+H), Rt. 2.16분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.11분, 97.8% (최대).
실시예 97: 2 -(4-(1-(벤조 [d]티아졸 -5- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )- N,N -디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00185
상기 표제 화합물을 실시예 65 및 63에 개시된 절차에 따라, 실시예 95로부터 출발하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.38 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.45-2.39 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 397.2 (M+H), Rt. 2.29분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.23분, 99.3% (최대).
실시예 98: 메틸 2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00186
무수 DMF (10 mL) 중 중간체 12 (1 g, 3.87 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.94 mL, 13.95 mmol) 및 중간체 4 (0.24 g, 1.04 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제로서 DCM 중 2-3% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.2 (M+H), Rt. 2.96분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.95분, 98.8% (최대).
실시예 99: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00187
단계 1: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산
디옥산 (2 mL) 중 실시예 98 (0.840 g, 2.28 mmol)의 교반된 용액에, LiOH (10 M, 1.14 mL, 1.14 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터되었다. 용매를 증발시켰고 및 산물을 톨루엔 (3 x 2 mL)의 공비 증발 (azeotropic evaporation)로 더 건조시켰다. 결과의 산물을 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 99.1% (0.90 g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 355 (M+H), Rt. 2.421분 90.06% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
실시예 99를 실시예 63에 개시된 프로토콜에 따라, 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산으로부터 출발하고 및 디메틸아민을 THF 중 메틸아민 용액 (3.175 ml, 6.35 mmol)으로 대체하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (황백색 고체). LCMS : (방법 A) 368 (M+H), Rt 2.413분 94.23% (최대). HPLC : (방법 A), Rt 2.344분, 96.76% (최대). 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ): δ 8.70 (s, 2H), 8.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.74-2.73 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 100: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00188
실시예 100을 실시예 63에 개시된 프로토콜에 따라, 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (실시예 99, 단계 1)으로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (갈색 고체). LCMS : (방법 A) 382 (M+H), Rt. 2.436분 98.34% (최대). HPLC : (방법 A) , Rt. 2.473분, 97.0% (최대). 1 H NMR: ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.45 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77-3.76 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.11-2.97 (m, 7H), 1.29-1.27 (m, 3H).
실시예 101: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )- N,N -디메틸피리미딘-4-카르복사미드
Figure pct00189
실시예 101을 실시예 100에 개시된 프로토콜에 따라, 실시예 102로부터 출발하여 합성하였다. 수득율 : 62% (321 mg, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 382.2 (M +H), Rt. 2.60분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.55분, 99.26% (최대).
실시예 102: 메틸 2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00190
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 55-75% EtOAc)로 정제하여, 상기 표제 산물을 제공하였다. 수득율 : 68.1% (574 mg, 연황색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56-8.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.2 (M +H), Rt. 2.83분, 98.25% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.88분, 98.43% (최대).
실시예 103: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-N-메틸피리미딘-4-카르복사미드
Figure pct00191
실시예 103을 실시예 99에 개시된 프로토콜에 따라, 실시예 102로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 90% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.79 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 368.2 (M +H), Rt. 2.62분, 97.33% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.58분, 99.41% (최대).
실시예 104: N-(2-(2-(1-(4-(퀴녹살린-6- 일 )피페라진-1- 일 )에틸)피리미딘-5-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00192
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 13 및 중간체 33으로부터 출발하여 합성하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.72-6.76 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64-3.65 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.44 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS : (방법 A) 410.5 (M +H), Rt. 2.58분, 98.25% (최대). HPLC : (방법 A) Rt. 2.61분, 99.51% (최대).
실시예 105: 메틸 2-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00193
무수 DMF (5.0 mL) 중 중간체 1 (0.1 g, 0.51 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.21 mL, 1.5 mmol) 및 중간체 12 (0.115 g, 0.5 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 상기 결과의 조질 혼합물에, 물 (50 mL)을 첨가하였고 및 산물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.56-2.57 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 379.2 (M +H), Rt. 2.27분, 99.84% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.33분, 98.75% (최대).
실시예 106: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5- 카르복실산
Figure pct00194
THF (15.0 mL), 메탄올 (4.5 mL) 및 물 (4.5 mL) 중 실시예 105 (1.5 g, 5.96 mmol)의 교반된 용액에, LiOH (330 mg; 7.92 mmol)를 첨가하였고 결과의 혼합물을 12시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 4로 산성화시켰다. 결과의 침전물을 여과시켰고 및 DCM (100 mL)에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (1.0 mL)로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 365.2 (M +H), Rt. 1.84분, 99.36% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.88분, 98.35% (최대).
실시예 107: N-(2-(2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00195
상기 표제 화합물을 실시예 40에 개시된 절차에 따라, 중간체 2 및 중간체 33으로부터 출발하여 합성하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 5H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 9H). LCMS : (방법 A) 420.2 (M +H), Rt. 2.05분, 97.13% (최대). HPLC : (방법 A) Rt. 2.09분, 98.84% (최대).
실시예 108 및 109: (R)-N-(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 (S)-N-(5-(4-(1-(2,3- 디히드로 벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00196
상기 표제 화합물을 실시예 105에 개시된 절차에 따라, 중간체 4 및 중간체 5로부터 출발하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물의 라세미 혼합물을 제공하였다.
거울상이성질체들 둘 다를 SFC로 예비 키랄 방법 PA를 사용하여 더 분리시켰다.
제1 용리 화합물은 실시예 108에 해당한다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.99 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.34분, 99.7% (최대). 키랄 HPLC : (SFC 방법 K) Rt. 2.81분, 100% (최대).
제2 용리 화합물은 실시예 109에 해당한다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.05 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.35분, 99.59% (최대). 키랄 HPLC : (SFC 방법 K) Rt. 3.45분, 99.42% (최대).
실시예 110: (N-((5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00197
상기 표제 화합물을 실시예 112에 개시된 절차에 따라, 실시예 124로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.59 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 5H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 388.3 (M+H), Rt. 2.07분, 96.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.09분, 95.8% (최대).
실시예 111: N-(5-(4-(1-(1,5-나프티리딘-3- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00198
상기 표제 화합물을 실시예 12에 개시된 절차에 따라, 중간체 32 및 중간체 5로부터 출발하여 합성하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 9.04-9.00 (m, 2H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.37 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.10 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M +H), Rt. 1.62분, 94.63% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.70분, 95.03% (최대).
실시예 112: N-((5-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00199
0 ℃에서 DCM (2 mL) 중 실시예 126 (150 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (0.07 mL) 그 다음에 아세트산 무수물 (0.06 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (3 mL)로 퀀칭하였고 및 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 6-7% MeOH)로 정제하여 상기 표제 산물을 제공하였다 (황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 398.3 (M+H), Rt. 1.55분, 98.91% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.58분, 98.72% (최대).
실시예 113: (5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올
SGN020621-01-00536-031N01:
Figure pct00200
메탄올 (4 mL) 중 실시예 117 (0.21 g, 5.40 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (62 mg, 1.62 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰다. EtOAc (10 mL)를 첨가하였고 및 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 5H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.2 (M+H), Rt. 2.08분, 96.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.04분, 96.3% (최대).
실시예 114: 1 -(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄-1-올
Figure pct00201
상기 표제 화합물을 실시예 115에 개시된 절차에 따라, 실시예 113으로부터 출발하여 합성하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.49 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.12 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 361.2 (M+H), Rt. 2.20분, 97.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.17분, 98.5% (최대).
실시예 115: 1 -(5-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄-1-올
Figure pct00202
단계 1: (5-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)메탄올
상기 표제 화합물을 실시예 113에 개시된 것과 동일한 절차에 따라, 실시예 120으로부터 출발하여 수득하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 4-5% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95-8.96 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.2 (M+H), Rt. 1.48분, 99.13% (최대).
단계 2: 5 -(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-카르브알데히드
무수 DCM (8 mL) 중 (5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올 (0.4 g, 1.12 mmol)의 교반된 용액에, Dess-Martin 페리오디난 (571 mg, 1.34 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 3-4% MeOH)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 93% (350 mg, 갈색 고체). LCMS: (방법 A) 355.0 (M+H), Rt. 4.44분, 89 % (최대).
단계 3: 1 -(5-(4-(1-(퀴녹살린-6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)에탄-1-올
-10 ℃로 냉각시킨 무수 THF (12 mL) 중 5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르브알데히드 (100 mg, 1.55 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 마그네슘 클로리드 (Et2O 중 3M, 0.5 mL, 1.41 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 퀀칭하였고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 포화된 NH4Cl 용액 (4 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 5-6% MeOH)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.93 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 371.0 (M+H), Rt. 1.71분, 96.06% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.68분, 97.89% (최대).
실시예 116: 2 - 메틸 -5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸퀴녹살린
Figure pct00203
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2 (0.1 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.15 mL,1.03 mmol) 및 2-클로로-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (0.066 g, 0.4 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 결과의 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 DMF를 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 혼합물에, EtOAc (60 mL)를 첨가하였고 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다 (연갈색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41-3.40 (m, 4H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 341.2 (M+H), Rt. 1.69분, 99.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.74분, 98.6% (최대).
실시예 117: 에틸 5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00204
무수 DMF (2.5 mL) 중 에틸 5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (0.25 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.54 g, 3.89 mmol) 및 중간체 13 (0.59 g, 1.93 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 이를 그 다음에 진공하에 농축시켰다. EtOAc (10 mL)를 첨가하였고 및 결과의 용액을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 51% (0.26 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.88분, 95.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.81분, 96.5% (최대).
실시예 118: 5 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드
Figure pct00205
상기 표제 화합물을 실시예 121에 개시된 절차에 따라, 실시예 117로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.0 (M+H), Rt. 2.35분, 96.4% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt 2.30분, 98.2% (최대).
실시예 119: 5 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드
Figure pct00206
상기 표제 화합물을 실시예 122에 개시된 절차에 따라, 실시예 117로부터 출발하여 합성하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.39-3.98 (m, 4H), 3.13 (t, J = 9.20 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 388.0 (M+H), Rt. 2.53분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.48분, 98.9% (최대).
실시예 120: 에틸 5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-카르복실레이트
Figure pct00207
무수 DMF (25 mL) 중 중간체 2 (2.62 g, 9.40 mmol)의 교반된 용액에, TEA (2.8 mL, 20.15 mmol) 및 에틸 5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (1.2 g, 6.71 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과의 조질 혼합물을 DCM (35 mL)에 용해시켰고, 물 (20 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 결과의 산물을 Et2O (2 x 4 mL)에서 연마시켜서, 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수득율 : 50% (1.3 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 399.2 (M+H), Rt. 2.22분, 96.96% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.27분, 96.97% (최대).
실시예 121: N- 메틸 -5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-카르복사미드
Figure pct00208
무수 톨루엔 (3 mL) 중 실시예 120 (0.22 g, 0.55 mmol) 및 메틸 아민 (THF 중 2M, 0.94 mL, 1.83 mmol)의 용액에, 비스-트리메틸 알루미늄 1,4 디아자비시클로 [2,2,2,] 옥탄 부가물 (adduct) (241 mg, 0.94 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 밀봉된 튜브 중에서 가열하였다. 반응 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하였고 및 EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 잔류물을 MD Autoprep HPLC (방법 ?)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 1.74분, 99.16% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.77분, 99.41% (최대).
실시예 122: N,N -디메틸-5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2 카르복사미드
Figure pct00209
실시예 122를 실시예 121에 개시된 프로토콜에 따라, 메틸 아민 용액을 THF 중 디메틸 아민 용액 (2M, 3 mL, 6.27 mmol)으로 대체하여 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: DCM 중 3-4% MeOH)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 398.0 (M+H), Rt. 1.99분, 96.23% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.95분, 96.55% (최대).
실시예 123: 1 -(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
Figure pct00210
단계 1: (5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6- 일)에틸 )피페라진-1- 일 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸 메탄술포네이트
무수 DCM (2 mL) 중 실시예 113 (0.1 g, 0.29 mmol)의 용액에, DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 및 메탄술포닐 클로리드 (0.027 mL, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, NaHCO3의 10% 용액 (2 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2개의 층들을 분리시켰고 및 유기 층을 브라인 (2 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 상기 표제 화합물을 제공하고 하기 단계에서 직접 사용하였다. 수득율 : 85% (0.12 g, 갈색 진한 오일). LCMS: (방법 A) 365.0 (M+H), Rt. 2.66분, 87.5% (최대).
단계 2: 1 -(5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
무수 THF (1 mL) 중 (5-(4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸 메탄술포네이트 (0.1 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에, N,N-디메틸아민 용액 (THF 중 2M, 0.12 mL, 1.22 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 80 ℃로 6시간 동안 밀봉된 튜브 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 결과의 잔류물을 DCM (5 ml)에 용해시켰고 및 브라인 (5 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 증발 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 5H), 3.14 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 1.86분, 97.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.89분, 97.2% (최대).
실시예 124: (5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민
Figure pct00211
상기 표제 화합물을 실시예 123에 개시된 절차에 따라, 실시예 113으로부터 출발하고, N,N-디메틸아민 용액을 DMF 중 NaN3으로 대체하여 합성하였다. 결과의 아지도메틸 유사체를 Pd/C (10% wt/wt)로 H2 대기하에 환원시켰다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 3.13 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 346.3 (M+H), Rt. 1.84분, 97.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.82분, 97.9% (최대).
실시예 125: N,N -디메틸-1-(5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민
Figure pct00212
상기 표제 화합물을 실시예 123에 개시된 절차에 따라, 실시예 115, 단계 1 산물 (37 mg, 갈색 고체)로부터 출발하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.4, Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.63-2.61 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.0 (M+H), Rt. 1.44분, 96.27% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.43분, 98.70% (최대).
실시예 126: (5-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)메탄아민
Figure pct00213
상기 표제 화합물을 실시예 123에 개시된 절차에 따라, 실시예 115, 단계 1 산물로부터 출발하고, N,N-디메틸아민 용액을 DMF 중 NaN3으로 대체하여 합성하였다. 결과의 아지도메틸 유사체를 Pd/C (10% wt/wt)로 H2 대기하에 환원시켰다. 수 득율: 83% (190 mg, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.65-2.52 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 356.3 (M+H), Rt. 1.35분, 97.28% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.37분, 97.78% (최대).
하기 실시예는 이전 실시예에 개시된 절차에 따라 합성하였다. 상기 화합물들 및 그의 호변체들, 거울상이성질체들, 및 염들은 본 발명의 더 바람직한 구체예이다.
Figure pct00214
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Figure pct00261
실시예 B01: 인간 O - GlcNAcase 효소 저해 분석
(용량 반응 곡선 산출을 위해) 2 % DMSO에서 McIlvaine 완충액 (pH 6.5) 중 저해제 용액의 적절한 농도의 5 ㎕를 384-웰 플레이트 (Greiner, 781900)의 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, His-태그된 hOGA의 20 nM 및 FL-GlcNAc (플루오레세인 모노-베타-D-(2-데옥시-2-N-아세틸) 글루코피라노시드; Marker Gene Technologies Inc, M1485)의 10 μM을 최종 부피 20 ㎕로 상기 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 60 분간 실온에서 인큐베이션한 후, 상기 반응을 정지 완충액 (200 mM 글리신, pH 10.75)의 10 ㎕를 첨가함으로써 종료시켰다. 형광 수준 (λexc 485 nm; (λemm 520 nm)을 PHERAstar 기계로 판독(read)했다. 측정된 형광의 양을 저해제의 농도에 대해 플롯팅하여 IC50을 산출하기 위한 S형 용량 반응 곡선을 생성하였다. 0.5% DMSO를 대조군 값 (저해 없음)으로서 간주하는 반면, 모든 개별적인 데이터는 배경 (Thiamet 3 μM = 100% 저해)을 빼서 보정하였다.
실시예 B02: 약력학적 모델: 전체 단백질 O - GlcNAcyl화 면역분석 (RL2 mAb , 메조 스케일 전기화학발광 ( electrochemiluminescence : ECL) 분석)
상기 시험 화합물을 C57BL/6J 마우스에게 경구로 투여하였다. 화합물 투여 후 정해진 시간 간격, 전형적으로 2 내지 48 시간, 바람직하게 4 내지 24 시간 범위 시간에, 혈액 수집 및 전뇌 절제를 위해 참수 (decapitation)로 마우스를 희생시켰다. 오른쪽 뇌 반구를 2 ml Precellys 튜브에 넣고, 드라이 아이스 중에 급속 냉동시켜 -80 ℃로 보관하였다. 왼쪽 뇌 반구를 2 ml Eppendorf 튜브에 넣고, 드라이 아이스 중에 급속 냉동시켜 추가적으로 가공할 때까지 -80 ℃로 보관하였다. 혈액 시료를 35 IU 헤파린을 함유하는 Sarstedt 튜브에 수집하고 4 ℃로 유지하였다. 3800 xg, 4 ℃에서 10 분간 원심분리한 후, 각 시료로부터의 혈장 50 ㎕를 1.5 ml Eppendorf 튜브로 옮기고 -80 ℃로 보관하였다.
면역 분석을 위한 가용성 뇌 단백질의 제조를 위해, 상기 반구를 프로테아제 저해제 칵테일을 갖는 빙냉 Cytobuster 시약 (71009 -Merck Millipore) 완충액 중에 균질화시켰다. 4 ℃에서 17000 xg로 15분간 원심분리한 후, 그 상층액을 폴리카르보네이트 튜브 (1 ml)로 옮겼다. 상기 상층액을 4 ℃에서 100000 xg로 1시간 동안 원심분리함으로써 맑게 하고, 그 단백질 농도를 BCA 키트 (23227 - Pierce, Rockford, IL)를 이용함으로써 제조사의 지침에 따라 결정하였다.
전체 단백질 O- GlcNAcyl화 면역분석:
시료를 무작위로 뽑아 가용성 뇌 단백질 120 ㎍/ml (25 ㎕/웰)를 4 ℃에서 밤새 다중-어레이 96-웰 고결합 플레이트 (L15XB-3 High bind - Meso Scale Discovery) 상에 직접 코팅하였다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, 상기 플레이트를 1시간 동안 실온 (RT)에서 교반 (agitation)하에 MSD 차단제 A 용액으로 차단시켰다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, 상기 플레이트를 O-GlcNAc 모이어티에 대해 표적된 마우스 모노클로날 항체 (RL2; MA1-072 - Thermo Scientific) 0.1 ㎍/ml와 실온에서 1시간 동안 교반하에 인큐베이션하였다. ECL 분석을 위해, 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, SULFO-TAG™ 표지된 항-마우스 이차 항체 (Meso Scale Discovery) 1 ㎍/ml를 첨가하고 상기 플레이트를 실온에서 교반하에 1시간 동안 인큐베이션하고, 빛으로부터 보호했다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3회) 후, 1X Read 완충액 T의 150 ㎕/웰을 상기 플레이트에 첨가하고 Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery)으로 판독했다.
실시예 B03: 약제학적 제조
(A) 주사 바이알: 이중-증류된 물의 3 리터 중 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g의 용액을 2 N 염산을 이용하여 pH 6.5로 조정하고, 멸균 여과시키고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉했다. 각 주사 바이알은 활성 성분 5 mg을 함유했다.
(B) 좌제: 본 발명에 따른 활성 성분 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 함께 용융시키고, 몰드로 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 함유했다.
(C) 용액: 이중-증류된 물 940 ml 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 g, NaH2PO4·2 H2O의 9.38 g, Na2HPO4·12 H2O의 28.48 g, 및 벤잘코늄 클로리드 0.1 g으로부터 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 조정하고, 상기 용액을 1 리터까지 만들고, 조사에 의해 멸균하였다. 이 용액은 점안 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 본 발명에 따른 활성 성분의 500 mg을 무균 조건하에 바셀린 99.5 g과 혼합하였다.
(E) 정제: 본 발명에 따른 활성 성분의 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg, 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 통상적인 방식으로 가압하여 각 정제가 활성 성분 10 mg을 함유하도록 정제를 얻었다.
(F) 코팅된 정제: 정제를 실시예 E와 유사하게 가압하고, 후속하여 통상적인 방식으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 코팅으로 코팅하였다.
(G) 캡슐: 본 발명에 따른 활성 성분의 2 kg을 통상적인 방식으로 각 캡슐이 활성 성분 20 mg을 함유하도록 경질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
(H) 앰플: 이중-증류된 물 60리터 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg을 함유한다.
(I) 흡입 스프레이: 본 발명에 따른 활성 성분 14 g을 등장성 NaCl 용액 10 리터에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 기전을 갖춘 상업적으로 이용가능한 스프레이 용기로 옮겼다. 상기 용액은 입 또는 코에 분무할 수 있다. 1회 분무 (약 0.1 ml)는 용량 약 0.14 mg에 해당했다.

Claims (15)

  1. 그의 모든 비율의 혼합물들 및 하나 이상의 H 원자가 D (중수소)로 대체되는 화학식 (I)의 화합물들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변체 (tautomers), 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체로서,
    Figure pct00262

    상기에서,
    R은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이고, 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal 또는 OH로 대체될 수 있고;
    W는 CH 또는 N이고;
    A는 하기 기들 (groups) 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00263
    ;
    X는 N 또는 CR"'이고;
    X1, X2는 N 또는 CR"'이고;
    X3은 N 또는 CR""'이고;
    X4는 N 또는 CR9이고;
    R9는 Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
    Y는 O, S, SO 또는 SO2이고;
    R', R"는 각각 독립적으로 H, Hal 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;
    R"' 또는 R""는 독립적으로 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
    R""'는 H, Hal, NR3R4, CHR3R4,　CN, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
    R3, R4는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고;
    Q는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00264

    Figure pct00265
    ;
    Z1은 S, O, NR3이고;
    Z2, Z3은 독립적으로 CR5, CR6 또는 N을 나타내고;
    Z2'는 CR5' 또는 N이고;
    Z4는 N, CH, CON, COCH이고;
    Z5는 S, O, NR8, SO2, CHR5이고;
    Z5'는 S, O, NR8, SO2이고;
    Z6은 CH2, CO이고;
    s는 0 또는 1을 나타내고;
    T는 N, CH 또는 CR7이고;
    R3'는 H 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 SO2, CO, O로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal로 대체될 수 있고;
    R3''는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 SO2, CO, O로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal로 대체될 수 있고;
    R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc로 대체될 수 있거나, 또는 Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고;
    R8은 H, 메틸 또는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NH), CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고;
    Het는 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭 (fused-bicyclic)이고 및 3- 내지 8-원을 갖고 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 R5, Hal 및 OR3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Ar은 R5, OR3 및 Hal로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 융합되거나 또는 비-융합된 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고;
    Cyc은 R5 또는 Hal 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타내고;
    m 및 n은 독립적으로 서로 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것인 화합물.
  2. 화학식 Ia 및 Ib로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물로서:
    Figure pct00266

    상기 A, R, W, Q, n 및 m은 청구항 1에 제공된 의미를 갖는 것인 화합물.
  3. 동일한 기들 A, R, W, Q, n 및 m을 갖는, 청구항 2에 따른 화합물들 Ia 및 Ib를 동일하거나 또는 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 R은 메틸이고 및/또는 상기 W는 N인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 A는 하기 기들 중 하나를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00267
    .
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 Q는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00268

    Figure pct00269

    상기 X, R"', R"", R5, R5', R6, R7 및 R8은 청구항 1에 주어진 의미를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5, R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, 치환 또는 비치환된 Cyc 또는 Het인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m 및 n은 동시에 1을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 그의 모든 비율의 혼합물들을 포함하는, 하기 군, 및/또는 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변체, 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273
    .
  10. 약제 (medicament)로서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
  11. 신경변성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택된 병태의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른, 그의 모든 비율의 혼합물들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변체, 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 병태는 하나 이상의 타우병증 (tauopathies) 및 알츠하이머 병, 치매, 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 인지 장애를 갖는 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis with cognitive impairment: ALSci), 은친화 입자병 (Argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매 (Behavioural variant frontomeporal dmenetia: BvFTD), 블루이트 병 (Bluit disease), 만성 외상성 뇌병증, 기질기저핵 변성 (Corticobasal degeneration: CBP), 권투선수 치매 (Dementia pugilistica), 석회화를 갖는 확산 신경섬유 엉킴 (Diffuse neurofibrillary tangles), 다운 증후군, 가족성 영국인 치매 (Familial British dementia), 가족성 덴마크인 치매 (Familial Danish dementia), 17번 염색체와 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매 (Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17: FTDP-17), 이마관자 옆 변성 (Frontotemporal lobar degeneration: FTLD), 신경절신경아교종, 신경절세포종, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 구상 아교세포 타우병증, 가우델로우펜 파킨슨증 (Guadeloupean parkinsonism), 할레포르덴-쉬파츠 병 (Hallevorden-Spatz disease) (뇌 철 축적 유형 1을 갖는 신경변성), 납중독 뇌병증 (Lead encephalopathy), 지질갈색소증 (Lipofuscinosis), 수막혈관종증 (Meningioangiomatosis), 다중 계 위축 (Multiple system atrophy), 근긴장 디스트로피 (Myotonic dystrophy), 니만-픽 병 (Niemann-Pick disease) (C 형), 담창구-다리뇌-흑질 변성 (Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌의 파킨슨증-치매 복합증 (Parkinsonism-dementia complex of Guam), 픽 병 (Pick's disease: PiD), 파킨슨병 치매 (Parkinson's disease dementia), 뇌염후 파킨스증 (Postencephalitic parkinsonism: PEP), 원발성 진행 실어증 (Primary progressive aphasia), 프리온병 (크로이츠펠트-야곱 병 (Creutzfeldt-Jakob Disease: GJD) 포함), 진행성 비유창성 실어증 (Progressive nonfluent aphasia), 변종 크로이츠펠트-야곱 병 (Variant Creutzfeldt-Jakob Disease: vCJD), 치명적 가족성 불면증 (Fatal Familial Insomnia), 쿠루 (Kuru), 진행성 최고피질 교종 (Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상 마비 (Progressive supranuclear palsy: PSP), 의미 치매 (Semantic dementia), 스틸-리차드슨-올제프스키 신드롬 (Steele-Richardson-Olszewski syndrome), 아급성 경화성 범뇌염 (Subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매 (Tangle-only dementia), 결절성 경화증 (Tuberous sclerosis), 헌팅턴 병 및 파킨슨 병, 바람직하게는 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머 병의 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 타우병증을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 9 중 어느 하나에 정의된 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것인 방법.
  14. 글리코시다제 (glycosidase)를 저해하는 방법으로서, 상기 글리코시다제를 발현하는 계를 청구항 1 내지 9 중 어느 하나에 정의된 화합물과 상기 글리코시다제가 저해되는 인 비트로 조건 하에 접촉시키는 것인 방법.
  15. 활성 성분으로서 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 아쥬반트 및/또는 부형제와 함께, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 활성 성분들과 조합하여 포함하는 약학적 조성물.
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