BR112019017514A2 - Composto, mistura, métodos para tratar uma tauopatias e para inibir uma glicosidase, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Quattropani Anna
S. KULKARNI Santosh
Gajendra Giri Awadut
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Abstract

compostos da fórmula (i) em que a, r, w, q, n e m têm os significados de acordo com as reivindicações podem ser utilizados, inter alia, para o tratamento de tauopatias e doença de alzheimer.

Description

COMPOSTO, MISTURA, MÉTODOS PARA TRATAR UMA TAUOPATIAS E PARA INIBIR UMA GLICOSIDASE, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [001] A presente invenção refere-se a um medicamento compreendendo um composto da fórmula (I)
R A^N^)m Lj/V.
n Q (!) em que A, R, W, Q, n e m têm os significados de acordo com as reivindicações e/ou sais, tautômeros, solvatos estereoisômeros e derivados do mesmo fisiologicamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) podem ser usados como inibidores da glicosidase. Os objetivos da invenção também são composições farmacêuticas compreendendo os compostos da fórmula (I) e o uso dos compostos da fórmula (I) para o tratamento de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
[002] Uma ampla faixa de proteínas celulares, tanto nucleares quanto citoplásmicas, são pós-traducionalmente modificadas pela adição do monossacarídeo 2-acetamido-2-desóxi-3-D-glucopiranosídeo (β-Ν-acetil glucosamina) que é fixada por intermédio de uma ligação O-glicosídica. Esta modificação é geralmente aludida como N-acetilglucosamina ligada em O ou O-GlcNAc. A enzima responsável pela ligação pós-traducional de β-Νacetilglucosamina (GIcNAc) aos resíduos específicos de serina e treonina de numerosas proteínas nucleocitoplásmicas é a Ο-GIcNAc transferase (OGTase). Uma segunda enzima, conhecida como O-GlcNAcase, remove esta modificação pós-traducional para liberar proteínas tomando a modificação de Ο-GIcNAc um ciclo dinâmico que ocorre diversas vezes durante o tempo de vida de uma proteína.
[003] As proteínas modificadas na Ο-GIcNAc regulam uma ampla faixa de funções celulares vitais incluindo, por exemplo, transcrição,
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2/237 degradação proteassômica e sinalização celular. A O-GlcNAc também é encontrada em muitas proteínas estruturais. Por exemplo, a mesma foi encontrada em várias proteínas citoesqueletais, incluindo proteínas de neurofilamento, sinapsinas, proteína de montagem de clatrina específica de sinapsina AP-3 e Anquirina-G. A modificação de O-GlcNAc foi verificada ser abundante no cérebro. A mesma também foi encontrada nas proteínas claramente implicadas na etiologia de diversas doenças incluindo tauopatias, doença de Alzheimer (AD), sinucleinopatias, doença de Parkinson esclerose lateral amiotrófica e câncer.
[004] Por exemplo está bem estabelecido que a AD e várias tauopatias relacionadas incluindo a Síndrome de Down, paralisia supranuclear progressiva (PSP), doença de Pick, degeneração corticobasal (CBD), doença por grãos argirofílicos (AGD), tauopatia glial globular (GGT), demência frontotemporal e parquinsonismo ligado ao cromossoma-17 (FTLD-17, doença de Niemann-Pick Tipo C são caracterizadas em parte, pelo desenvolvimento de emaranhados neurofibrilares (NFTs). Os NFTs também são uma marca histopatológica da encefalopatia traumática crônica que é uma consequência da lesão cerebral traumática. Estes NFTs são agregados de filamentos helicoidais emparelhados (PHFs) e são compostos de uma forma anormal da proteína citoesqueletal “tau”. Normalmente, tau estabiliza uma rede celular chave de microtúbulos que é essencial para distribuir proteínas e nutrientes dentro dos neurônios. Nos pacientes com AD, entretanto, tau tornase hiperfosforilado, rompendo a sua função normal, formando PHFs e por fim agregando para a forma de NFTs. Seis isoformas de tau são encontradas no cérebro humano. Nos pacientes com AD, todas as seis isoformas de tau são encontradas nos NFTs e todas são acentuadamente hiperfosforiladas. Tau nos tecidos cerebrais saudáveis carrega apenas 2 ou 3 grupos fosfato, ao passo que aquela encontrada nos cérebros de pacientes com AD carrega em média, 8 grupos fosfato. Uma analogia evidente entre os níveis de NFT nos cérebros de
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3/237 pacientes com AD e a severidade da demência fortemente sustenta um papel chave para a disfunção de tau na AD. As causas exatas desta hiperfosforilação de tau permanecem evasivas. Consequentemente esforço considerável foi dedicado para: a) elucidar a base fisiológica molecular da hiperfosforilação de tau; e b) identificar estratégias que limitassem a hiperfosforilação de tau na esperança de que isto pudesse deter ou mesmo reverter, a progressão de tauopatias e doença de Alzheimer. Diversas linhas de evidência sugerem que a suprarregulagem de várias cinases pode estar envolvida na hiperfosforilação de tau embora muito recentemente, uma base alternativa para esta hiperfosforilação tenha sido avançada.
[005] Em particular, foi recentemente verificado que os níveis de fosfato de tau são regulados pelos níveis de O-GlcNAc na tau. A presença de O-GIcNAc na tau tem estimulado estudos que correlacionam os níveis de OGlcNAc com os níveis de fosforilação de tau. O recente interesse neste campo deriva da observação que a modificação de O-GlcNAc foi verificada ocorrer em muitas proteínas nos resíduos de aminoácido que também são conhecidos ser fosforilados. Compatível com esta observação, foi verificado que aumentos nos níveis de fosforilação resultam em níveis diminuídos de OGlcNAc e ao contrário, níveis aumentados de O-GlcNAc correlacionam-se com níveis de fosforilação diminuídos. Esta relação recíproca entre OGlcNAc e a fosforilação foi denominada a “hipótese Yin-Yang” e tem ganho forte suporte bioquímico pelas recentes verificadas de que a enzima OGTase forma um complexo funcional com as fosfatases que atuam para remover grupos fosfatos das proteínas. Igual à fosforilação, O-GlcNAc é uma modificação dinâmica que pode ser removida e reinstalada diversas vezes durante a expectativa de vida de uma proteína. Sugestivamente, o gene codificando O-GlcNAcase foi mapeado para um local cromossômico que é ligado à AD. Tau hiperfosforilado nos cérebros humanos com AD tem acentuadamente níveis mais baixos de O-GlcNAc do que os que são
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4/237 encontrados em cérebros humanos saudáveis. Muito recentemente, foi mostrado que os níveis de O-GlcNAc da proteína tau solúvel de cérebros humanos afetados com AD são acentuadamente mais baixos do que aqueles de cérebro saudável. Além disso, os PHF de cérebro doente foram sugeridos carecer completamente de qualquer modificação de O-GlcNAc qualquer que seja. A base molecular desta hipoglicosilação de tau não é conhecida embora possa originar-se da atividade aumentada de cinases e/ou disfunção de uma das enzimas envolvidas no processamento de O-GlcNAc. Sustentando este último ponto de vista, tanto nas células neuronais PC-12 quanto nas secções teciduais cerebrais de camundongos, um inibidor não seletivo de Nacetilglucosaminidase foi usado para aumentar os níveis de O-GlcNAc da tau, ao que foi observado que os níveis de fosforilação diminuíram. Além disso, foi descrito que a modificação de O-GlcNAc de tau diretamente inibe a sua agregação sem perturbar as propriedades conformacionais de monômeros de tau. A implicação destes resultados coletivos é que pela manutenção dos níveis saudáveis de O-GlcNAc nos pacientes com AD, tal como pela inibição da ação da O-GlcNAcase (OGA), deve-se ser capaz de bloquear a hiperfosforilação de tau e todos dos efeitos associados da hiperfosforilação de tau, incluindo a formação de NFTs e efeitos a jusante. Entretanto, porque o funcionamento apropriado das β-hexosaminidases lisossômicas é crítico, qualquer intervenção terapêutica potencial para o tratamento de AD que bloqueie a ação da O-GlcNAcase teria que evitar a inibição concomitante de ambas as hexosaminidases lisossômicas A e B.
[006] Compatível com as propriedades conhecidas do caminho biossintético da hexosamina, as propriedades enzimáticas da O-GlcNAc transferase (OGTase) e a relação recíproca entre O-GlcNAc e a fosforilação, foi mostrado que a disponibilidade diminuída da glicose no cérebro leva à hiperfosforilação de tau. A deterioração gradual do transporte e metabolismo de glicose leva à O-GlcNAc diminuída e hiperfosforilação de tau (e outras
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5/237 proteínas). Consequentemente, a inibição de O-GlcNAcase deve compensar a deterioração relacionada com a idade do metabolismo da glicose dentro dos cérebros de indivíduos saudáveis assim como pacientes que sofrem de AD ou doenças neurodegenerativas relacionadas.
[007] Estes resultados sugerem que um funcionamento defeituoso nos mecanismos que regulam os níveis de O-GIcNAc de tau pode ser vitalmente importante na formação de NFTs e a neurodegeneração associada. Bom suporte para bloquear a hiperfosforilação de tau como uma intervenção terapeuticamente útil vem de estudos mostrando que quando camundongos transgênicos que abrigam tau humana são tratados com inibidores da cinase eles não desenvolvem defeitos motores típicos e em um outro caso, mostram um nível diminuído de tau insolúvel. Estes estudos proveem uma ligação evidente entre a diminuição dos níveis de fosforilação de tau e o alívio dos sintomas comportamentais semelhantes à AD em um modelo de murino desta doença.
[008] Há evidência indicando que a modificação com O-GlcNAc pode ter uma função geral na prevenção da agregação de proteína nociva. Isto foi diretamente demonstrado para a proteína tau e também para a proteína alfa-sinucleína que é uma proteína de agregação tóxica associada com sinucleinopatias, incluindo doença de Parkinson. Duas outras proteínas de agregação que estão associadas com a esclerose lateral amiotrófica (proteína 43 que liga DNA de Tar (TDP-43) e superóxido-dismutase I (SOD-I)) e degeneração lobar frontotemporal (TDP-43) são conhecidas carregar a modificação O-GlcNAc. Estes resultados indicam que aumentar a OGlcNAcilação com inibidores de OGA seria no geral benéfico em doenças associadas com a agregação de proteína.
[009] Há também um grande corpo de evidências indicando que os níveis aumentados de modificação da proteína O-GlcNAc provê proteção contra os efeitos patogênicos de estresse no tecido cardíaco, incluindo estresse
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6/237 causado pela isquemia, hemorragia, choque hipervolêmico e paradoxo do cálcio. Por exemplo, a ativação do caminho biossintético da hexosamina (HBP) pela administração de glucosamina foi demonstrada exercer um efeito protetivo em modelos animais de isquemia/reperfusão, hemorragia traumática, choque hipervolêmico e paradoxo do cálcio. Além disso, forte evidência indica que estes efeitos cardioprotetivos são mediados pelos níveis elevados de modificação da proteína O-GlcNAc. Há também evidência que a modificação de O-GlcNAc desempenha um papel em uma variedade de doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson e sinucleinopatias relacionadas e doença de Huntington.
[0010] Os seres humanos têm três genes codificando as enzimas que clivam os resíduos de β-Ν-acetil-glucosamina terminal de glicoconjugados. O primeiro destes codifica a enzima O-glicoproteína-2-acetamido-2-desóxi-3-Dglucopiranosidase (O-GlcNAcase). O-GlcNAcase é um membro da família 84 das glicosídeo hidrolases. O-GlcNAcase atua para hidrolisar O-GlcNAc dos resíduos de serina e treonina de proteínas pós-traducionalmente modificadas. Compatível com a presença de O-GlcNAc em muitas proteínas intracelulares, a enzima O-GlcNAcase parece ter um papel na etiologia de diversas doenças incluindo diabete tipo II, AD e câncer. Embora O-GlcNAcase provavelmente tivesse sido isolada mais cedo, cerca de 20 anos se passaram antes que seu papel bioquímico na ação para clivar O-GlcNAc a partir de resíduos serina e treonina de proteínas fosse entendido. Mais recentemente O-GlcNAcase foi clonada, parcialmente caracterizada e sugerida ter atividade adicional como uma histona acetiltransferase.
[0011] Entretanto, um desafio maior no desenvolvimento de inibidores para bloquear a função de glicosidases de mamífero, incluindo OGlcNAcase, é o número maior de enzimas funcionalmente relacionadas presentes nos tecidos de eucariotas superiores. Consequentemente, o uso de inibidores não seletivos no estudo do papel fisiológico celular e de organismo
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7/237 de uma enzima particular é complicado porque fenótipos complexos surgem da inibição concomitante de tais enzimas funcionalmente relacionadas. No caso de β-Ν-acetilglucosaminidases, compostos existentes que atuam para bloquear a função de O-GlcNAcase não são específicos e atuam potentemente para inibir as β-hexosaminidases lisossômicas.
[0012] Inibidores de OGA de peso molecular baixo são por exemplo, divulgados nos pedidos internacionais WO 2008/025170 e WO 2014/032187, que são estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção. Outros compostos que têm alguns elementos estruturalmente similares são divulgados na WO 2016/030443, US 3489757, US 3299067, WO 99/21850, WO 2005/110982 e WO 2009/053373. Entretanto estes compostos não apresentam as propriedades farmacológicas melhoradas mais pormenorizadamente descritas abaixo.
[0013] Presentemente, nenhum inibidor de OGA atingiu o mercado. Assim existe uma necessidade quanto a moléculas de peso molecular baixo que seletivamente inibem OGA e proveem propriedades farmacológicas melhoradas que são de alta relevância no desenvolvimento de fármacos.
[0014] A presente invenção tem o objetivo de prover novos compostos tendo propriedades valiosas em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.
[0015] A este respeito, a ligação de proteína plasmática (PPB) é um fator de diferenciação importante no desenvolvimento de fármaco visto que a mesma determina pelo menos em parte as concentrações de fármaco não ligado e assim, igualmente eficaz) non sítio farmacológico alvo. E um paradigma bem conhecido que, na ausência de processos dependentes de energia (por exemplo, absorção ou efluxo de órgão ativo mediados por transportador), uma vez que o equilíbrio de estado constante foi atingido, a concentração de fármaco não ligado no plasma pode ser considerada igual à concentração de fármaco não ligado no(s) tecido(s) alvo(s), isto é, apenas o
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8/237 fármaco não ligado nos tecidos está disponível para ligar ao receptor alvo e pode portanto induzir a atividade farmacológica desejada (Teoria do fármaco livre (FDT) (Bohnert, T. et al. J. Pharmaceutical Sciences 2013, 102, 29532994). Como uma consequência, a alta ligação de proteína plasmática pode também ter um impacto negativo sobre a eficácia visto que é a fração livre do fármaco que é responsável pela ação farmacológica.
[0016] A informação de ligação da proteína plasmática pode ser usada para estimar a concentração não ligada e assim eficaz dos fármacos de modo a estabelecer relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PKPD) em animais e seres humanos. O grau de ligação de proteína plasmática através das espécies provê informação importante para a modelagem das PKPD e ajuda a entender melhor aspectos traducionais e/ou diferenças de eficácia entre modelos animais e seres humanos.
[0017] Na presente invenção, a introdução de um grupo sulfoximina resulta em uma fração não ligada aumentada (PPB diminuída) para os compostos da fórmula (I). Além disso, os compostos preferidos da invenção proveem uma baixa variabilidade de frações não ligadas através de diversas espécies animais incluindo os seres humanos. Como uma consequência, as concentrações de fármaco livre em tecidos são aumentadas, produzindo diretamente concentrações cerebrais mais altas de não ligados (como medidos pelas concentrações de fluido cerebroespinhal como substituto) com efeitos similares mensuráveis através das espécies diferentes que frequentemente melhoram enormemente a previsibilidade de PK humana e resultam em dose humana eficaz mais baixa devido ao mesmo grau de aumento de frações não ligadas através das espécies (Liu et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 8238).
[0018] Foi surpreendentemente verificado que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos têm propriedades farmacológicas muito valiosas. Em particular eles atuam como inibidores da glicosidase, que proveem não ligados aumentados, isto é, frações livres no plasma. Além
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9/237 disso, os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos compativelmente proveem frações livres aumentadas no plasma através das espécies incluindo seres humanos (baixa variabilidade interespécies), que os tomam ideais para o desenvolvimento farmacêutico e sua aplicação como um fármaco.
[0019] Adicionalmente, muito dos compostos preferidos da presente invenção exibem dados de estabilidade microssômica favorável uma medida de acordo com os exemplos.
[0020] A invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
R
A^N^)m
Cw.
n Q (J) em que
R é alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal ou OH;
W é CH ou N;
A indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0001
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10/237
Figure BR112019017514A2_D0002
XéNou CR:
Y é O, S, SO ou SO2;
R, R indicam cada um independentemente H, Hal ou alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono;
R , R independentemente indicam H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN ou uma alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NR3’), N(SO)R3’, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO, 1 ii NR3 o _LS>' 1 'NR3' O
I II I I II | ^N=S^ ψΝ=δ···;'
R3' R3 e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2 ou por um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0003
ou R , R independentemente indicam um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0004
Figure BR112019017514A2_D0005
R3, R4 indicam cada um independentemente H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono;
Q indica um dos seguintes grupos:
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11/237
Figure BR112019017514A2_D0006
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12/237
Figure BR112019017514A2_D0007
ZxéS, O, NR3;
Figure BR112019017514A2_D0008
Figure BR112019017514A2_D0009
Z2, Z3 independentemente indicam CR5 ou N;
Z4 é N, CH, CON, COCH;
Z5 é NR8, CHR5, S(O)(NR3), N(SO)R3’,
X * x x oo 1 ii i w -!-N=r;· -!-Ντ· 0 0 R3'R
Z6é CH2, CO, S(O)(NR3), N(SO)R3, x . < X oo 1 χτ 1 .'x 1 ii i i ii i 'W Ánr3 TN=?-|· -|-n=s·'·' ° 0 R3R
Z7 é C(R3’)2, S, O, NR3’;
s indica 0 ou 1;
T é N, CH ou CR7;
R3 indica H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de SO2, CO, O e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal;
R5, R6, R7 independentemente indicam H, Hal, NR3R4, NO2 ou uma alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NR3), N(SO)R3, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO . ' * X' 0 o 1 xX 1 x 1 II I I II I ' f·^ -ANR3’ TN=?-|. -;-n=s ;.
0 0 R3' R3 e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc ou por um dos seguintes grupos:
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13/237
Figure BR112019017514A2_D0010
ou R5, R6, R7 indicam Ar, Het ou Cyc ou um dos seguintes
Figure BR112019017514A2_D0011
[0021] R8 indica H ou alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de SO, SO2, S(O)(NR3), N(SO)R3, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e . ' * 1 1 1 11 1 1 111 >NR* -i-SW 0 0 R3R e ainda em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por CN, OR3, SR3, Hal, NR3R4, NO2 ou por um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0012
ou R8 indicam um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0013
Hal indica F, Cl, Br ou I;
Het indica um anel saturado, não saturado ou aromático, sendo monocíclico ou bicíclico fundido e tendo 3 a 8 membros e contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, que podem ser substituídos por 1 a 3
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14/237 substituintes selecionados de R5, Hal e OR3;
Ar indica um anel aromático carbociclico de 6 membros ou um sistema de anel fundido ou não fundido bicíclico aromático, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5, OR3 e Hal;
Cyc indica um anel carbociclico saturado ou não saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono que são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5 ou Hal ou OH;
men indicam independentemente um do outro 0, 1, 2 ou 3, t e q indicam independentemente um do outro 0, 1, 2 ou 3, com t + q > 1 e em que pelo menos um de Z5 e Z6 é o grupo S(O)(NR3) ou , s > V o o 1 1 1 ii i i ii i ,, -|-N=s— -!-N=S.....
π NR3 ii NR3 | i
N(SO)R3 ou ° R3' R3 ou em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é ou contém um grupo sulfoximina selecionado de:
Figure BR112019017514A2_D0014
ou em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é selecionado de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que pelo menos um grupo CH2 é substituído pelo x x x o o 1 1 \ 1 II I I II I
-·ΝΤ grupo S(O)(NR3) ou N(SO)R3' ou ° R3' R3' e em que outros grupos CH2 e átomos H podem ser substituídos por outros grupos de acordo com as definições de R , R , R5,
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15/237
R6, R7 e R8;
e derivados, solvatos, sais, pró-fármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0022] Os seguintes compostos divulgados na PCI7EP2017/054280 e PCT/EP2017/054268 são menos preferidos:
Figure BR112019017514A2_D0015
çh3 s=o II
NH e
Figure BR112019017514A2_D0016
[0023] Especificamente, a fórmula (I) inclui os enantiômeros das fórmulas Ia e Ib:
R seguintes dois ψ ψ m
L'AC \T n Q
R (Ia) (Ib) em que A, R, W, Q, n e m têm os significados dados acima.
[0024] A invenção também se refere a uma mistura, isto é, uma composição compreendendo, compostos Ia e Ib como estabelecido acima, tendo grupos A, R, W, Q, n e m, idênticos em quantidades iguais ou desiguais.
[0025] Por todo o relatório descritivo, R nas fórmulas I, Ia e Ib é preferivelmente metila. Os índices men nas fórmulas I, Ia e Ib são preferivelmente simultaneamente 1.
[0026] Mais preferivelmente, os compostos da fórmula I são os compostos das fórmulas A e B:
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Figure BR112019017514A2_D0017
Figure BR112019017514A2_D0018
(UM) (B) [0027] Se os grupos individuais e índices, tais como T e m, ocorrem mais do que uma vez em um composto da fórmula I eles podem ter os mesmos significados ou diferentes de acordo com a definição respectiva deste grupo.
[0028] Os compostos preferidos da presente invenção são preferivelmente um isômero único, na sua forma não racêmica, isto é, como compostos diasteromericamente e enatiomericamente puros ou suas misturas diastereomericamente e enantiomericamente enriquecidas dos respectivos diastereômeros e enantiômeros. Se R for uma cadeia de alquila reta ou ramificada não substituída tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila etila, n-propila ou iso-butila, a configuração S no centro estereogênico que carrega o grupo R é preferida. Muito preferidas são as fórmulas Ib e B.
[0029] Um outro composto preferido da fórmula I é um diaesteroisômero único enantiopuro ou enantiomericamente enriquecido, isto é, um composto em que o centro estereogênico que carrega o grupo R tem uma configuração S e qualquer outro centro estereogênico dentro do composto tem uma configuração S ou uma R.
[0030] No geral, compostos da fórmula I são preferidos que contêm um ou mais grupo preferidos tais como R’ e índices tais como m ou n. Os compostos da fórmula I são mais preferidos, quanto mais preferidos forem os grupos ou índices que eles contenham.
[0031] Se substituintes, tais como o grupo R8, são conectados ao resto da molécula através de heteroátomo, o átomo conector no grupo respectivo é preferivelmente um átomo de carbono ou o respectivo grupo é H.
[0032] A invenção também se refere ao uso de compostos da fórmula
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 26/275 / 237 (I) como um medicamento.
[0033] No significado da presente invenção, o composto é definido incluir derivados, solvatos, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
[0034] O termo “derivados farmaceuticaente utilizáveis” é compreendido, por exemplo, dos sais dos compostos de acordo com a invenção e também chamados compostos profármacos. O termo “solvatos” dos compostos é compreendido de aduções de moléculas de solvente inerte nos compostos, que são formados devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono ou di-hidratos ou alcóxidos. A invenção também compreende solvatos de sais dos compostos de acordo com a invenção. O termo “profármaco” é compreendido de compostos de acordo com a invenção que foram modificados por meios de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar compostos eficazes de acordo com a invenção. Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção. E igualmente possível para os compostos da invenção estar na forma de quaisquer profármacos desejados tai como, por exemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureias, amidas ou fosfatos, casos em que na realidade a forma biologicamente ativa é liberada apenas através do metabolismo. Qualquer composto que possa ser convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, compostos da invenção) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. E conhecido ainda que as substâncias químicas são convertidas no corpo em metabólitos que podem onde apropriado igualmente evocar o efeito biológico desejado - em algumas circunstâncias ainda em forma mais pronunciada. Qualquer composto biologicamente ativo que foi convertido in vivo pelo metabolismo de qualquer um dos compostos
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18/237 da invenção é um metabólito dentro do escopo e espírito da invenção.
[0035] Os compostos da invenção podem estar presentes na forma de seus isômeros de ligação dupla como isômeros E ou Z puros ou na forma de misturas destes isômeros de ligação dupla. Onde possível, os compostos da invenção podem estar na forma dos tautômeros, tais como tautômeros de cetoenol. Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção são considerados em uma mistura ou na forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono. Consequentemente eles podem existir na forma de seus racematos, na forma dos enantiômeros puros e/ou diastereômeros ou na forma de misturas destes enantiômeros e/ou diastereômeros. As misturas podem ter qualquer razão de mistura desejada dos estereoisômeros. Assim, por exemplo, os compostos da invenção que têm um ou mais centros de quiralidade e que ocorrem como racematos ou como misturas diastereoméricas podem ser fracionados pelos métodos conhecidos por si nos seus isômeros ópticos puros, isto é, enantiômeros ou diastereômeros. A separação dos compostos da invenção pode ocorrer pela separação em coluna nas fases quirais ou não quirais ou pela recristalização a partir de um solvente opcionalmente opticamente ativo ou com o uso de um ácido ou base opticamente ativos ou pela derivatização com um reagente opticamente ativo tal como, por exemplo, um álcool opticamente ativo e eliminação subsequente do radical.
[0036] A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diastereômeros, por exemplo na razão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estes são de modo particularmente preferível misturas de compostos estereoisoméricos.
[0037] Uma mistura enantiomericamente enriquecida indica um composto da fórmula (I) ou fórmula relacionada tendo um excesso enantiomérico, como medido pelos métodos bem conhecidos por uma pessoa
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19/237 habilitada na técnica, de 10% ou mais, preferivelmente 50% ou mais e mais preferivelmente mais do que 95%. Mais preferivelmente uma mistura enantiomericamente enriquecida indica um composto da fórmula (I) ou Fórmulas relacionadas tendo um excesso enantiomérico de mais do que 98%. [0038] A nomenclatura como aqui usada para definir os compostos especialmente os compostos de acordo com a invenção está no geral fundamentada nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos. Os compostos da invenção foram nomeados de acordo com os padrões usados no programa AutoNom 2000 ou ACD Lab Versão 12.01 ou Instant JChem Versão: 15.12.7.0. A determinação da estereoquímica (S) ou (R) é realizada usando regras padrão da nomenclatura bem conhecida por uma pessoa versada na técnica. Os termos indicados para explicação dos compostos da invenção acima sempre, a menos que de outro modo indicado na descrição ou nas reivindicações, têm os seguintes significados:
O termo “não substituído” significa que o radical, grupo ou porção correspondentes não têm nenhum substituinte. O termo “substituído” significa que o radical, grupo ou porção correspondentes têm um ou mais substituintes. Onde um radical tem uma pluralidade de substituintes e uma seleção de vários substituintes é especificada, os substituintes são selecionados independentemente um do outro e não precisam ser idênticos. Embora um radical tenha uma pluralidade de um substituinte designado específico a expressão de tal substituinte pode diferir de um para o outro (por exemplo, metila e etila). Deve ser entendido consequentemente que uma substituição múltipla por qualquer radical da invenção pode envolver radicais idênticos ou diferentes. Por esta razão, se radicais individuais ocorrem diversas vezes dentro de um composto, os radicais podem adotar qualquer um dos significados indicados, independentemente um do outro.
[0039] Os termos “alquila” ou “grupo alquila” referem-se aos radicais
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 29/275 / 237 de hidrocarboneto acíclicos saturados ou insaturados, que podem ser de cadeia reta ou ramificada e preferivelmente tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, isto é, alcanilas Ci-Cio. Os exemplos de radicais de alquila adequados são metila etila, n-propila, isopropila, 1,1-, 1,2- ou 2,2dimetilpropila, 1-etilpropila, 1-etil-l-metilpropila, l-etil-2-metilpropila, 1,1,2ou 1,2,2-trimetilpropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1-, 2- ou 3metilbutila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, terc-pentila, 1-, 2-, 3- ou -metil-pentila, nhexila, 2-hexila, iso-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, n-tetradecila, n-hexadecila, n-octadecila, n-icosanila, ndocosanila. Em certas modalidades da invenção, 1 ou mais, preferível 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por outros grupos bivalentes de acordo com as definições dados acima e abaixo. Em uma modalidade particular, um átomo H da alquila pode ser substituído por Cyc.
[0040] Em uma modalidade da invenção, alquila indica alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos C em que 1 a 7 átomos H podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal. Uma modalidade preferida de alquila indica alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 6 átomos C em que 1 a 4 átomos podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal. Em uma modalidade mais preferida da invenção, alquila indica alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 4 átomos C em que 1 a 3 átomos H podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal, particularmente por F e/ou Cl. E mais preferido que alquila indique alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 6 átomos C. Altamente preferido é alquila C1-4. Um radical alquila Ciq é por exemplo uma metila etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, tercbutila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 1,1,1trifluoroetila ou bromometila especialmente metila etila, propila ou trifluorometila. Deve ser entendido que a respectiva denotação de alquila é
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21/237 independentemente um do outro em qualquer radical da invenção.
[0041] Os termos “cicloalquila” ou “Cyc” para os propósitos desta invenção referem-se a grupos/radicais hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcialmente insaturados não aromáticos, tendo 1 a 3 anéis, que contêm 3 a 20, preferivelmente 3 a 12, mais preferivelmente 3 a 9 átomos de carbono. O radical cicloalquila também pode ser parte de um sistema bi ou policíclico, onde, por exemplo, o radical cicloalquila é fundido a um radical arila, heteroarila ou heterociclila como aqui definido em qualquer membro(s) do anel possível(is) e desejável(is). A ligação aos compostos da fórmula geral (I) pode ser efetuada por intermédio de qualquer membro do anel possível do radical cicloalquila. Os exemplos de radicais cicloalquila adequados são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclodecila, ciclo-hexenila, ciclopentenila e ciclo-octadienila.
[0042] Em uma modalidade da invenção, Cyc indica cicloalquila tendo 3 a 7 átomos C em que 1 a 4 átomos H podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal. Cicloalquila C3-C7 é preferida. Mais preferida é cicloalquila C4-C7. Mais preferida é cicloalquila C5-C7, isto é, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila, altamente preferível ciclo-hexila. Deve ser entendido que a respectiva denotação de Cyc é independente uma da outra em qualquer radical da invenção.
[0043] Os termos “Ar”, “arila” ou “carboarila” para os propósitos desta invenção referem-se a um dos sistemas de hidrocarboneto mono ou policíclico aromático tendo 3 a 14, preferivelmente 3 a 12, mais preferivelmente 4 a 12, mais preferivelmente 5 a 10, altamente preferível 6 a 8 átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos. Os termos “Ar” ou “arila” também incluem sistemas em que o ciclo aromático é parte de um sistema bi- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou aromático, tal como onde o ciclo aromático é fundido a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila como aqui definido por intermédio de
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 31/275 / 237 qualquer membro do anel desejado e possível do radical arila. A ligação aos compostos da fórmula geral (I) pode ser efetuado por intermédio de qualquer membro do anel possível do radical arila. Os exemplos dos radicais arila adequados são fenila, bifenila, naftila, 1-naftila, 2-naftila e antracenila, mas igualmente indanila, indenila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila. As carboarilas preferidas da invenção são fenila, naftila e bifenila opcionalmente substituídas, mais preferivelmente carboarila monocíclica opcionalmente substituída tendo 6-8 átomos C, mais preferivelmente fenila opcionalmente substituída.
[0044] Ar e arila são preferivelmente selecionados do seguinte grupo: fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, mou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, mou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-sulfonamidofenila, o-, m- ou p-(N-metil-sulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetil-sulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(N-etil-N-metil-sulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(N,Ndietil-sulfonamido)-fenila, particularmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila,
4- fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila, 3bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.
[0045] Independente de outras substituições, Het indica preferivelmente 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou
5- imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3-triazoM-, -4- ou 5-ila, 1,2,4-triazo-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, l,2,3-oxadiazol-4- ou -5ila, l,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4- tiadiazol-2- ou -5-ila, l,2,4-tiadiazol-3
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 32/275 / 237 ou -5-ila, l,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-iso-5i-ndolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo-pirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,l,3oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-l,4oxazinila, mais preferivelmente l,3-benzodioxol-5-ila, l,4-benzodioxan-6-ila,
2.1.3- benzotiadiazol-4-, -5-ila ou 2,l,3-benzoxadiazol-5-ila, azabiciclo[3,2,1 ]octila ou dibenzofuranila.
[0046] Os radicais heterocíclicos também podem ser parciais ou totalmente hidrogenados.
[0047] Independente de outras substituições, Het também pode assim indicar, preferivelmente, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetra- hidro-2- ou -3-furila, l,3-dioxolan-4-ila, tetra-hidro2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-l-, 2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4imidazolila, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-l-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4- piranila, 1,4-dioxanila, l,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexahidro-1-, -3- ou -4- piridazinila, hexahidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila,
1- , 2- ou 3-piperazinila, l,2,3,4-tetra-hidro-l-( -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8quinolila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila,
2- , 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4- di-hidro-2H-benzo-l,4-oxazinila, além disso preferivelmente 2,3-metileno- dioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3etilenodioxifenila, 3,4- etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila,
2.3- di-hidro-benzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 33/275 / 237 também 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferivelmente 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-2-oxofuranila, 3,4-dihidro-2-oxo- IH-quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolila, 2,3- di-hidrobenzimidazolila, 1,3-di-hidroindol, 2-oxo-
1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2, 3-di-hidrobenzimidazolila.
[0048] Het preferivelmente indica piperidinila, 4-hidroxipiperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, pirrolidinila, morfolinila, di-hidro-pirazolila, di-hidropiridila, di-hidropiranila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3dioxolila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinila, indazolila ou benzotiadiazolila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída.
[0049] Os termos “halógeno”, “átomo de halógeno”, “halógeno substituinte” ou “Hal” para os propósitos desta invenção refere-se a um ou, onde apropriado, uma pluralidade de átomos de flúor (F, flúor), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) ou iodo (I, iodo). As designações de “dihalógeno”, “trihalógeno” e “perhalógeno” referem-se respectivamente a dois, três e quatro substituintes, onde cada substituinte pode ser selecionado independentemente do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo. Halógeno preferivelmente significa um átomo de flúor, cloro ou bromo. Flúor e cloro são mais preferidos, particularmente quando os halógenos são substituídos e um grupo alquila (haloalquila ou alcóxi (por exemplo, CF3 e CF3O). Deve ser entendido que a respectiva denotação de Hal é independentemente um do outro em qualquer radical da invenção.
[0050] R é preferivelmente alquila de cadeia reta tendo 1 a 4 átomos de carbono em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal ou OH. Mais preferivelmente R é metila ou etila e mais preferivelmente metila.
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 34/275 / 237 [0051 ] W é preferivelmente N.
[0052] R3 indica preferivelmente H, metila etila, 2-hidroxietila ou 2metoxietila.
[0053] Preferivelmente, o grupo S(O)(NR3) é selecionado de [0054] [0055] 1 h^NR3' 1 o^NR3 O O
Preferivelmente, o grupo N(SO)R3 é selecionado de
O 0 O O
1 II 1 i II 1 1 11 1 1 II 1
-|-N=S-i- i 1 -pN=S-|- -^N=s-!· rN=s-!
1 R3' R3' ' R3'
I
A preferivelmente indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0019
Figure BR112019017514A2_D0020
Figure BR112019017514A2_D0021
Figure BR112019017514A2_D0022
em que R’ e R” têm os significados dados acima.
[0056] Se A indica
Figure BR112019017514A2_D0023
em que R’” e X têm os significados dados acima, é preferivelmente
Figure BR112019017514A2_D0024
[0057] Se A indica
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 35/275 / 237
Figure BR112019017514A2_D0025
em que R’, R” e
X têm os significados dados acima, é preferivelmente [0058]
Figure BR112019017514A2_D0026
Figure BR112019017514A2_D0027
Se A indica
Figure BR112019017514A2_D0028
Figure BR112019017514A2_D0029
em que R’, X e Y têm os significados dados acima, é preferivelmente
Figure BR112019017514A2_D0030
[0059] A é especialmente preferido um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0031
[0060] Q é preferivelmente um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0032
Figure BR112019017514A2_D0033
Figure BR112019017514A2_D0034
Figure BR112019017514A2_D0035
Figure BR112019017514A2_D0036
Figure BR112019017514A2_D0037
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 36/275 / 237
Figure BR112019017514A2_D0038
Figure BR112019017514A2_D0039
Figure BR112019017514A2_D0040
Figure BR112019017514A2_D0041
Figure BR112019017514A2_D0042
Figure BR112019017514A2_D0043
Figure BR112019017514A2_D0044
em que Τ, Ζ5, Ζ6, R5, R6 e R7 têm os significados dados acima.
[0061] Q é especialmente preferido um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0045
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 37/275 / 237
Figure BR112019017514A2_D0046
Figure BR112019017514A2_D0047
Figure BR112019017514A2_D0048
Figure BR112019017514A2_D0049
Figure BR112019017514A2_D0050
Figure BR112019017514A2_D0051
Figure BR112019017514A2_D0052
Figure BR112019017514A2_D0053
Figure BR112019017514A2_D0054
Figure BR112019017514A2_D0055
Figure BR112019017514A2_D0056
Figure BR112019017514A2_D0057
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 38/275 / 237
Figure BR112019017514A2_D0058
Figure BR112019017514A2_D0059
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 39/275
30/237
Figure BR112019017514A2_D0060
Figure BR112019017514A2_D0061
Figure BR112019017514A2_D0062
Figure BR112019017514A2_D0063
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 40/275
31/237
Figure BR112019017514A2_D0064
Figure BR112019017514A2_D0065
Figure BR112019017514A2_D0066
Figure BR112019017514A2_D0067
Figure BR112019017514A2_D0068
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 41/275 / 237
Figure BR112019017514A2_D0069
Figure BR112019017514A2_D0070
Figure BR112019017514A2_D0071
Figure BR112019017514A2_D0072
Figure BR112019017514A2_D0073
Figure BR112019017514A2_D0074
Figure BR112019017514A2_D0075
Figure BR112019017514A2_D0076
em que R3 tem o significado dados acima e é preferivelmente metila etila, 2-hidroxietila ou 2-metoxietila.
[0062] R5, R6 e R7 são preferivelmente independentemente H,
SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2OH, SO2CH2CH2OCH3, S(O)(NR3 )CH3, S(O)(NR3’)CH2CH3, S(O)(NR3’)CH2CH2OH, S(O)(NR3’)CH2CH2OCH3, N(SO)R3’CH3, N(SO)R3’CH2CH3, N(SO)R3 CH2CH2OH,
N(SO)R3 CH2CH2OCH3,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 42/275 / 237 '(Sr 1 NH 0
Figure BR112019017514A2_D0077
S<.
ifNH 0
Figure BR112019017514A2_D0078
I \\ 1 1 A t-Q*' o' 1 fr^NR3’ ' ^NR3' 1 n^NR3'
JDH 'iS^ ,.
1 HNR3 0
Figure BR112019017514A2_D0079
Figure BR112019017514A2_D0080
H
o. NR3 0
Figure BR112019017514A2_D0081
Figure BR112019017514A2_D0082
Figure BR112019017514A2_D0083
Hal, NR3R4, NO2, fenila, 2-,3- ou 4-hidróxi ou metoxifenila, alquila, preferivelmente metila etila, isopropila, isobutila, terc-butila, CF3, alcóxi (Oalquila), preferivelmente metóxi ou etóxi, hidroxialquileno, preferivelmente CH2OH, CH2CH2OH, alcoxialquileno preferivelmente CH2CH2OCH3, COOH, COOalquila, preferivelmente COOCH3, COOCH2CH3, CONHalquila, preferivelmente CONHCH3, CONHCH2CH3, CONHisopropila, CONHciclo-hexila, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquila, preferivelmente NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCOPropila, NHCOisopropila, NHCOCiclopropila, NHCO-4-Cloro-fenila, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCOCH2CH2OH, CO-N-morfolinila,
CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1 -piperidinila, CO-4-hidróxi-1 -piperidinila, CO-1 -piperazinila, CO-4-metil-1 -piperazinila, CH2-N-morfolinila,
CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, CH2NH2, NH2, CH(OH)CH3, CH(OR3)CH3 ou um grupo selecionado de
Figure BR112019017514A2_D0084
em que t + q é 2 ou 3, preferivelmente um grupo selecionado
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 43/275 / 237
Figure BR112019017514A2_D0085
Figure BR112019017514A2_D0086
de ο
Figure BR112019017514A2_D0087
Figure BR112019017514A2_D0088
[0063]
Preferivelmente, um dos grupos R , R , R5, R6 e R7 é um grupo selecionado de:
“ft?-
NR3’ 1 S o<
1 π' NR3 O 1
HSk n.
1 11' NR3 O o
I
S
NH
Figure BR112019017514A2_D0089
Figure BR112019017514A2_D0090
Figure BR112019017514A2_D0091
Figure BR112019017514A2_D0092
Figure BR112019017514A2_D0093
[0064] Preferidos são os compostos da fórmula I em que apenas um dos grupos R , R , R5, R6 e R7 contém um grupo S(O)(NR3), N(SO)R3, , s > V oo 1 1 Λ 1 ii i i ii i !1nr3’’ 0 0 R3’R [0065] Mais preferidos são os compostos da fórmula I em que um dos grupos R5, R6 e R7 contém o grupo S(O)(NH), S(O)(NR3) ou N(SO)R3,
S< ' . J X O 1 II 1 -HN=S— O 1 II 1 H-N=S.......
Η NH 1 ιι'ΝΗ NR3 1 H^NR3’ 2 1 À 1
O O O O R3 R3
enquanto outros destes grupos indicam H ou metila.
[0066] R8 é preferivelmente um grupo selecionado de CON(SO)R3 CH3, CON(SO)R3 CH2CH3, CON(SO)R3 CH2CH2OH, CON(SO)R3 CH2CH2OCH3, S(O)(NH)CH3, S(O)(NR3’)CH3, S(O)(NR3’)CH2CH3, S(O)(NR3’)CH2CH2OH, S(O)(NR3’)CH2CH2OCH3,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 44/275 / 237 1 St:
1 if NH o
Figure BR112019017514A2_D0094
ο
Ml
II ..........
Figure BR112019017514A2_D0095
I
Figure BR112019017514A2_D0096
Figure BR112019017514A2_D0097
1
QI 1 if NR3 0 1 -Sf ,, 1 II NR3 0 h Sk ,, 1 iiNR3 0
JDH '(-Sf ,, 1 iiNR3
Figure BR112019017514A2_D0098
1 Sf ,, 1 IINR3 0
Figure BR112019017514A2_D0099
mais preferivelmente em que R3 é H on metila.
[0067] X indica preferivelmente N on CH.
[0068] Y é preferivelmente O ou S.
[0069] R, R indicam cada um independentemente preferivelmente
H, metila ou etila. Mais preferidos são os compostos da fórmula I em que ambos R, R são simultaneamente H ou em que um dos grupos é H e o outro grupo é uma alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente metila ou etila.
[0070] T é preferivelmente N ou CH, mais preferivelmente N.
[0071] Z1 é preferivelmente S ou NH.
[0072] Z2, Z3 preferivelmente indicam independentemente CH ou N.
[0073] Z4 é preferivelmente N ou CH.
[0074] Z5 é preferivelmente S(O)(NR3), N(SO)R3, mais preferivelmente
sf ,, -I-S? O 1 II 1 -!-N=S~·· O 1 II -i-N=S·
II NR3 1 NR3’ ; i 1 o
O O R3 R3'
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 45/275 / 237 [0075]
Z6 é preferivelmente CH2, CO ou 1 >> 1
-l-sk ,, 1 JINR3 1 11'NR3
O O 1 II I
R3
O I II I -|-Ν=5·..||
R3' [0076] Z7 é preferivelmente CH2, S, O, NH. Se Z7 é S, O, NR3’, t e q são cada um 1 ou um de t e q é 1 enquanto o outro indica 2.
[0077] Mais preferivelmente, t e q simultaneamente indicam 1.
[0078] Os compostos da fórmula I são preferidos em que pelo menos um de Z5 e Z6 é selecionado do grupo x x x o o 1 1 1 II I I II I !^NR3’ -I-ÍFW TN=?“|· -|-N=S-|· ° ° R3 R3'
OU em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é ou contém um grupo sulfoximina selecionado de:
Figure BR112019017514A2_D0100
ou em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é selecionado de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que pelo menos um grupo CH2 é substituído pelo . ' * \χ 0 o 1 1 \ 1 II 1 I II I
,. -!-N=S—I· ...........
1 NR3 1 11 NR3 1 £ 1 1 'i 1 grupo 0 R3' R3 .
[0079] em que R3, Z7, t, q são como definidos acima, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0080] Os compostos da fórmula I são mais preferidos, em que
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 46/275 / 237
A é preferivelmente selecionado de um dos seguintes grupos:
R'·
R cr' e
Q é preferivelmente selecionado de um dos seguintes grupos:
em que pelo menos um de Z5 e Z6 é selecionado do grupo χ v O O
,.«X ........
.NR3' -|-N=S···;.
R3 R3'
OU em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é ou contém um grupo sulfoximina selecionado de:
ou em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é selecionado de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que pelo menos um grupo CH2 é substituído pelo ' * Xxo 1 1 .'X 111
-!-Sk -|-N=s 1 11NR3 1 11'NR3 1O Oõ:
[0081] em que X, Y, R, R , R , R3, R7, Z5, Z6, Z7, T, t, q são como
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 47/275 / 237 definidos acima, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0082] Em uma modalidade particularmente preferida, compostos da fórmula C são definidos como dado abaixo:
Me
Figure BR112019017514A2_D0101
em que
A’ indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_D0102
Figure BR112019017514A2_D0103
Figure BR112019017514A2_D0104
T é N, CH;
R7 indica alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 são substituídos por um grupo selecionado de 1 1
....... s 1 o NR3 1 n'NR3'
O O
O
I II I -;-n=?-!·
R3
O I II -|-N=S 1 R3 e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc ou R7 indica:
Figure BR112019017514A2_D0105
e R, R3, R3, R4, Hal, Het, Ar e Cyc são como definidos acima, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 48/275 / 237 utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério) [0083] Em uma modalidade mais particularmente preferida, compostos da fórmula D são definidos como dado abaixo:
Me
Figure BR112019017514A2_D0106
em que
R’, R7 e T são como definidos acima, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0084] Em uma modalidade mais particularmente preferida, compostos da fórmula E são definidos como dado abaixo:
Me
Figure BR112019017514A2_D0107
em que
R7 é como definido acima, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0085] Em uma modalidade mais particularmente preferida, compostos da fórmula F são definidos como dado abaixo:
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 49/275 / 237
Me
Figure BR112019017514A2_D0108
(F) em que
R7 e T são como definidos acima, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0086] Preferivelmente, R7 é selecionado do grupo de
Figure BR112019017514A2_D0109
[0087] Mais preferivelmente, R7 é selecionado do grupo de 1 >> 1 ,>'x '' J^NH ^H^NH o o [0088] Por todo o relatório descritivo e reivindicações, dos grupos individuais tais como o o
I II I I II I
-j-N=S —* -pN=S.......
I 1 I
COO, CONR3, R3 R3 pode ser fixado através de qualquer um dos átomos de união ao resto do composto da fórmula I, isto é, uma parte respectiva do composto da fórmula I pode ser fixada à direita ou esquerda ou inferior do lado superior do grupo individual como apresentado no relatório descritivo.
[0089] Consequentemente, o assunto objeto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) como medicamento em pelo menos um dos radicais anteriormente mencionados tem qualquer significado, particularmente
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 50/275
41/237 realizam qualquer modalidade preferida, como descrito acima. Radicais, que não são explicitamente especificados no contexto de qualquer modalidade da fórmula (I), subfórmulas da mesma ou outros radicais para tal, devem ser interpretados para representar quaisquer respectivas denotações de acordo com a fórmula (I) como divulgados abaixo para resolver o problema da invenção. Isto significa que os radicais acima mencionados podem adotar todos os significados designados como cada um descrito no curso anterior ou seguinte do presente relatório descritivo, independente do contexto ser encontrado, incluindo, mas não limitado a quaisquer modalidades preferidas. Deve ser particularmente entendido que qualquer modalidade de um certo radical pode ser combinada com qualquer modalidade de um ou mais outros radicais.
[0090] Especialmente preferidas são as seguintes modalidades A e B da invenção:
Modalidade A:
[0091] Um composto obtenível pelas seguintes etapas:
a) resolução quiral de 5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol racêmico em que o 5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol é tratado com o ácido D-di-p-anisoiltartárico em etanol e em que o sal sólido do ácido D-di-panisoiltartárico desse modo formado é isolado seguido pela transformação do dito sal com uma base na base de piperazina livre enantiomericamente enriquecida ou pura,
b) resolução quiral de 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina racêmica pela cromatografia de SFC Quiral em uma coluna de Amilose-1 Phenomenex Lux de acordo com o Método E descrito nos Exemplos, desse modo o primeiro dos dois enantiômeros de elução de 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina é obtido como material enantiomericamente enriquecido ou puro, material este que é subsequentemente reagido com trifluroacetamida na presença de MgO, dímero de acetato de ródio(II) (Rh2(OAc)4) e (diacetoxi
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 51/275 / 237 iodo)benzeno (PhI(0Ac)2) para produzir o enantiômero enantiomericamente enriquecido ou puro correspondente de /V-((2-cloropirimidin-5il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida.
[0092] c) reação da base de piperazina enantiomericamente enriquecida ou pura obtida na etapa a) com o enantiômero enantiomericamente enriquecido ou puro de /V-((2-cloropirimidin-5il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida obtida na etapa b) na presença de uma base, isolação do produto assim obtido seguido pela sua desproteção, para obter o diastereoisômero único enantiomericamente enriquecido ou puro de (2-(4-( 1-(benzo [d] tiazol-5-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona.
Modalidade B:
[0093] Um composto obtenível pelas seguintes etapas:
a) resolução quiral de 5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol racêmico em que o 5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol é tratado com o ácido D-di-p-anisoiltartárico em etanol e em que o sal sólido do ácido D-di-panisoiltartárico desse modo formado é isolado seguido pela transformação do dito sal com uma base na base de piperazina livre enantiomericamente enriquecida ou pura,
b) resolução quiral de 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina pela cromatografia de SFC Quiral em uma coluna de Amilose-1 Phenomenex Lux de acordo com o Método E descrito nos Exemplos, por meio da qual o segundo dos dois enantiômeros da elução de 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina é obtido como material enantiomericamente enriquecido ou puro, material este que é subsequentemente reagido com trifluroacetamida na presença de MgO, dímero de acetato de ródio(II) (Rh2(OAc)4) e (diacetoxiiodo)benzeno (PhI(OAc)2) para produzir o enantiômero enantiomericamente enriquecido ou puro correspondente de /V-((2-cloropirimidin-5il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida.
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 52/275 / 237 [0094] c) reação da base de piperazina enantiomericamente enriquecida ou pura obtida na etapa a) com o enantiômero enantiomericamente enriquecido ou puro de A-((2-cloropirimidin-5il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida obtido na etapa b) na presença de uma base, isolação do produto assim obtido seguido pela sua desproteção, para se obter o diastereoisômero único enantiomericamente enriquecido ou puro de (2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona.
[0095] Em outras modalidades preferidas o agente de resolução quiral o ácido D-di-p-anisoiltartárico usado nas etapas a) das modalidades A e B acima pode ser trocado no lugar do ácido D-di-p-toluiltartárico ou (R)-(+)clocifos para se obter os produtos idênticos.
[0096] As modalidades particularmente altamente preferidas são aquelas de compostos da fórmula (I) listados na Tabela 1 e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis.
Tabela 1: Compostos das fórmulas (I). Ensaio de inibição de enzima OGA e % de fração não ligada em plasma de camundongo___________________
Exemplo n2 Estrutura Quiralidade OGA Enzimático IC50(M) % de fração não ligada em plasma de camundongo
1 çh3 (ΪΤΡ XI/ HN/XCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 39,3
2 ch3 AJU UCk XV θ'' CH3 Mistura racêmica de 4 diastereômeros ++++ 22,2
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3 ch3 VNV'rí I 1 nh ó' Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 24,97
4 ch3 VNV'rí Xl/H o/z Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 14,17
5 ch3 KC. /° X 1 1 XV O* ríH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +
6 ch3 <°rro XríXrí \/NxxN\ XI *nh S. Ί rí ο 1 ch3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 26,1
7 çh3 <°tj p \/NXv/N's XI ,p S. O* CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 29,4
8 os ..0 O CO =1= // o ω O I Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 23,42
9 O =c° w jX °—\ °\X Racêmica ++++ 37,6
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10 CH3 X0 Ãhc 0 0 H3C Racêmica ++++ 13,91
11 cn 5 δ V 0° ,0 Q—\ Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 21,02
12 ch3 <°ΎΎι® -UQh· ο'*νη SFC Quiral, Método A Primeiro diastereômero a eluir ++++ 42,36
13 x” i ut. // CZ). 0° .0 ° 3 SFC Quiral, Método A Segundo diastereômero a eluir ++
14 ch3 UL/h· 0^NH SFC Quiral Método A Terceiro diastereômero a eluir ++++ 35,63
15 ch3 UL/h· 0^NH SFC Quiral, Método A Quarto diastereômero a eluir +
16 ch3 (ITO XX? Hn'CH3 Sintetizado a partir do Intermediário 2 ++++
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17 ί yy T A '2 O—' Sintetizado a partir do Exemplo 12 ++++ 20,78
18 3‘ y o Sintetizado a partir do Exemplo 12 ++++
19 Ym-O oJ “o >-/ 3 o JE Sintetizado a partir do Exemplo 12 ++++
20 C0 .0 Sintetizado a partir do Intermediário 2 ++++ 22,25
21 ch3 .0. (Υ1Ό W \/'V\ XX 6' CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++ 22,24
22 ch3 xXo u A'X HXCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 24,8
23 ch3 N^Ayki/\ <ΖΎ Ύ Ϊ i Hr s. ,ch3 // \z 3 0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 21,46
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24 ch3 ÇCj k/N N LV o Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 13,35
25 ch3 xrpo < JJ 0/XCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 21,14
26 CC x δ / 0'° fp ο—\ Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 18
27 ch3 π Υ ϊ ι Wx ?Η3 XV ο'™. Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 18,57
28 CH. <ΎΫΎΥ VNv> ρ Ν0χ ch3 Αη3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++
29 c/P^z Ο .0 οχ οΖ ζ θ-ο Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 28,6
30 çh3 οΎ ϊ ι Υ/ΝνΡχ UPN Ο* CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++
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31 ÇH3 ΤπΡ Racêmica ++++ 22,85
32 X o // CO // ün Racêmica ++++ 5,35
33 çh3 (YY T i li Y yNH ^Ys( O CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++ 13,22
34 ch3 Vk^1 kAA Uí· XS=NH II 0 Sintetizado a partir do Intermediário 7 ++++ 25,73
35 O* .0 ω ω Sintetizado a partir do Intermediário 7 e Intermediário 11 ++++ 33,7
36 ch3 <Ύ0Υ sA> Ws CH MW o *NH Sintetizado a partir do Intermediário 7 e Intermediário 12 ++++ 45,51
37 ch3 <iYp w Wx „ oVCH3 Sintetizado a partir do Exemplo35 ++++ 27,77
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38 CH, Cr/O χ___U Λ L N N CH N^AA1 //% 0 NH Sintetizado a partir do Intermediário 12 +++
39 CH, N^A,A:H3 /// 0 NH Sintetizado a partir do Intermediário 11 ++++
40 CH, //% O NH Sintetizado a partir do Intermediário 11; SFC Quiral, Método B, primeiro diastereômero a eluir +
41 CH, <γ/ό \ Ji A L N N Ύ CH //% O NH Sintetizado a partir do Intermediário 12; SFC Quiral, Método B, segundo diastereômero a eluir +
42 ch3 H,C—/ I 1 Vv\ XQ HNZ CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 10,09
43 ch3 ‘vU <λλ Ao». d Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++
44 ch3 X1/h o ^ch3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++
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50/237
45 ch3 h3c—(/ I 1 XI} á' CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 21,39
46 ch3 h3c—<z i 1 k X X XV θ'' CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 11,51
47 ch3 H,C—/ I 1 XX/ o CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++ 9,59
48 ch3 VIXIIa r· XX-I o CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 5,34
49 ch3 *w V ,™. CH, o 'CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++ 5,45
50 ch3 H,C—/ I 1 ^NY^I UvH o CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++
51 CH3 HsCAAJ k/N v% IV o *NH SFC Quiral, Método C Primeiro diastereômero a eluir ++++ 8,38
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 60/275
51/237
52 ch3 h 3c—<f 3|| I 1 X VN V\ XV· o *NH SFC Quiral, Método C Segundo diastereômero a eluir ++
53 ch3 HoC—e I 1 XV o*nh SFC Quiral, Método C Terceiro diastereômero a eluir ++++ 12,81
54 ch3 h3c—C I 1 uv Ó^nh SFC Quiral, Método C Quarto diastereômero a eluir +
55 ch3 H3C^ÃJ L n n ^xv hVCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++ 39,05
56 CH3 N QCj k/NYN^ H/ HN' ΎΗ3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros
57 ch3 x V. nvo VM γ V/H 6' CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros +++
58 CH3 «íUyyV A-U υγη n^^s=nh 0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++
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59 CH, nWtnh 0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 8,48
60 CH, 1 3 0 n JL ___ n^NH N^i rs \ T n<^n Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 7,79
61 çh3 <ΤΤθ NXVrNH 0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros ++++ 11,34
62 çh3 ίΎΎι1 NH Mistura racêmica de 2 diastereômeros
63 ch3 H,C»*< I 1 vA> Μγ% U,/ 0 XCH3 Mistura de 4 diastereômeros ++++
64 ch3 ÍA···· HN
65 çh3 (TT o οΛ> ^ΙΛ- Ί HN
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 62/275 / 237
66 CH3 L _S=NH \\ 0
67 D D--D HN/XCH3
68 0 jQo /VÃ ^Ν Λ/ CH3
69 ν0 ÍY'° /VÃ V/V ch3
70 jV° VO n ch3
71 vQ jV'0 /VÃ VUy® ch3
[0097] A faixa de atividade dos compostos da fórmula (I) é a
seguinte:
+ 1 a 10 μΜ
++ 0,2 a 1 μΜ
+++ 0,2 a 0,05 μΜ
++++ abaixo de 0,05 μΜ
[0098] Os compostos preferidos da presente invenção demonstram
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 63/275 / 237 propriedades adequadas para o uso como um fármaco. Em particular, tais compostos preferidos mostram uma alta estabilidade no estado sólido, alta estabilidade na presença de microssoma hepático, alta estabilidade de oxidação e permeabilidade adequada. Além disso, os compostos preferidos da presente invenção demonstram sua adequação como fármacos pela atividade biológica potente, tal como o nível de O-GlcNAcilação de proteínas totais medidas em extratos cerebrais. Os testes relevantes para determinar tais parâmetros são conhecidos pela pessoa habilitada na técnica, por exemplo estabilidade de estado sólido (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780790) estabilidade na presença de microssoma hepático (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispôs 27(11); 1350-135) e a permeabilidade (por exemplo ensaio de permeabilidade Caco-2, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93); altemativamente eles são descritos nos Exemplos abaixo, tais como o Exemplo B02 que descreve a determinação do nível de O-GlcNAcilação de proteínas totais medido em extratos cerebrais. Os compostos da presente invenção que mostram uma alta potência nos ensaios de inibição de OGA e uma ou mais das propriedades acima são especialmente adequados como um fármaco para as indicações mencionadas no presente relatório descritivo.
[0099] Os compostos de acordo com a formula (I) e os materiais de partida para a sua preparação, respectivamente, são produzidos pelos métodos conhecidos por si, como descrito na literatura, isto é, sob as condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações.
[00100] Uso também pode ser feito de variantes que são conhecidas por si, mas não são aqui mencionadas em maiores detalhes. Se desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ deixando-os na situação não isolada na mistura de reação bruta, mas imediatamente convertendo-os ainda no composto de acordo com a invenção. Por outro lado, é possível realizar a reação gradualmente.
[00101] As seguintes abreviações referem-se respectivamente às
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 64/275 / 237 definições abaixo:
Ac (acetila), aq (aquoso), h (hora), g (grama), L (litro), mg (miligrama), MHz (Megahertz), μΜ (micromolar), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), m.p. (ponto de fusão) equiv (equivalente), mL (mililitro), pL (microlitro), ACN (acetonitrila), AcOH (ácido acético), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-l,l’-binaftaleno, BOC (tercbutóxi-carbonila), CBZ (carbobenzóxi), CDCI3 (clorofórmio deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrila), c-hex (Ciclo-hexano), DCC (diciclo-hexil carbodi-imida), DCM (diclorometano), DHP (0-(2,4dinitrofenil)-hidroxilamina), dppf (l,l’-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropil carbodi-imida), DIEA (di-isopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), DMSO-dô (sulfóxido de dimetila deuterado) eDC (l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodi-imida) eSI (ionização de eletro-pulverização) etOAc (Acetato de etila) etzO (éter dietílico) etOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonila), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([l ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-dimetil-amônio), HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho), z-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potássio), LC (Cromatografia Líquida), MD Autoprep (Autoprep direcionada à massa), MeOH (metanol), MgSCU (sulfato de magnésio), MS (espectrometria de massa), MTBE (Éter metil terc-butílico), Mtr. (4-Metóxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonila), MW(micro-onda), NBS (N-bromo succinimida), NaHCOs (bicarbonato de sódio), NaBH4 (borohidreto de sódio), NMM (N-metil morfolina), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), m-CPBA (ácido 3cloroperbenzóico), MSH (O-mesitilenossulfonilhidroxil-amina), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio), RT (temperatura ambiente), Rt (tempo de retenção), SFC (cromatografia de fluido supercrítico), SPE (extração de fase sólida), T3P (anidrido propilfosfônico), TBAF (fluoreto de tetra-nPetição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 65/275 / 237 butilamônio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(l-H-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3tetrametilurônio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de Camada Fina), UV (Ultravioleta). [00102] No geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não forem comercialmente disponíveis eles podem ser preparados pelas técnicas sintéticas padrão. No geral, os caminhos de síntese para qualquer composto individual da fórmula (I) e fórmulas relacionadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo avaliados por aqueles habilidade comum na técnica. Os seguintes métodos gerais e procedimentos descrito a seguir nos Exemplos podem ser utilizados para preparar compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas. As condições de reação representadas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são dadas apenas como exemplos e não são restritivas. Deve ser avaliado que onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são dadas outras condições experimentais também podem ser usadas a menos que de outro modo estabelecido. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa habilitada na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3a Edição 1999.
[00103] Um “grupo de partida” LG indica uma porção química que pode ser removida ou substituída por um outro grupo químico. Por todo o relatório descritivo, o termo grupo de partida preferivelmente indica Cl, Br, I
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 66/275 / 237 ou um grupo OH reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente fenil- ou ptolilsulfonilóxi). Quando um grupo de partida LG é fixado a um anel aromático ou heteroaromático, LG pode indicar além disso SCL-alquila ou F. Radicais deste tipo para a ativação do grupo carboxila em reações de acilação típicas estão descritos na literatura (por exemplo nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georgtieme-Verlag, Stuttgart). Os ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo através da adição de HOBt, Nhidroxissuccinimida ou HATU.
[00104] Dependendo da natureza de A, R, W, Q, m e n estratégias sintéticas diferentes podem ser selecionadas para a síntese de compostos da fórmula (I). No processo ilustrado nos seguintes esquemas, A, R, W, Q, m e n são como definidos acima na descrição a menos que de outro modo mencionado.
[00105] Os compostos da fórmula (I) em que A, R, W, Q, m e n são definidos como acima, podem ser preparados a partir de compostos alternativos da fórmula (I), usando procedimentos de interconversão adequados tais como aqueles descritos a seguir nos Exemplos ou procedimentos de interconversão convencionais bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[00106] O composto da fórmula (I) pode ser separado nos compostos das fórmulas (Ia) e (Ib) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, recristalização com o uso de um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos Exemplos (Esquema 1).
Esquema 1
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Figure BR112019017514A2_D0110
FnantinmprQ «pnarfltinn
Separação de enantiômeros pela cromatografia quiral
Figure BR112019017514A2_D0111
[00107] Os compostos da fórmula (Ic), em que A, R, Q, m e n são definidos como acima e W = N, podem ser preparados pela adição de uma amina da fórmula (II) a um heterociclo da fórmula (III), onde LG é um grupo de partida como definido acima. Esta adição pode ser realizada sob condições térmicas, aquecendo ambos os compostos em uma temperatura entre 50°C e 200 °C, usando aquecimento regular ou irradiação de micro-onda, na presença de uma base, tal como, mas não limitada a TEA, DIEA, K2CO3 ou CS2CO3, em um solvente polar, por exemplo, DMF, DMA ou NMP. Altemativamente, esta adição pode ser catalisada por u complexo metálico, tal como mas não limitada a PdCE, Pd(OAc)2, Pd2(dba)s na presença de um ligando, por exemplo, BINAP, 0-T0I3P, X-Phos, e um base, por exemplo, NaO/Bu, CS2CO3 ou K2CO3, em um solvente ou uma mistura adequados, por exemplo dioxano, Tolueno/MeOH, em uma temperatura entre RT a 150 °C, preferivelmente na RT, por umas poucas horas, por exemplo, uma hora a 24 h (Esquema 2). A amina da fórmula (II) é obtida depois da desproteção do composto (IVa). PG é um grupo de proteção adequado, que é compatível com a química descrita abaixo, tal como, mas não limitada a BOC. A mesma pode ser removida sob condições ácidas, tais como, mas não limitadas a HC1 em MeOH ou dioxano ou TFA e DCM, produzindo isolação de amina (II).
Esquema 2
R R Q-LG R ► AÁN%!ir —22--A N^)m <,>·“ <>·“ [00108] Os compostos da fórmula (Id), em que A, R, Q, m e n são definidos como acima e W = CH, podem ser preparados a partir de um éster (IVb) usando método conhecido por uma pessoa versada na técnica e como descrito nos Exemplos abaixo. Os heterociclos Q podem ser preparados a partir da funcionalidade do éster, tais como, mas não limitados a oxadiazol,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 68/275 / 237 tiadiazol e tiazol, (Jakopin, Z. et al. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterociclic Chemistry II (2011), 299-308). Dependendo da natureza Q, o composto da fórmula (Id) pode ser obtido a partir do composto (IVc) pelo deslocamento do grupo de partida LG, como definido acima, na presença de uma base tal como, mas não limitada a CS2CO3 em um solvente polar, por exemplo, DMF, DMSO ou NMP (Esquema 3).
[00109] Altemativamente o composto da fórmula (Id) pode ser preparado pela reação de acoplamento cruzado catalisada por metal com um ácido (Va) ou éster (Vb) borônicos adequados e uma heterociclila da fórmula (III), usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, tais como mas não limitadas a Pd(PPh3)4 como catalisador, K2CO3 como base, dioxano como solvente na temperatura variando da RT a 180 °C (Esquema 3). A hidrogenação do produto de acoplamento resultante na presença de um catalisador tal como Pd(OH)2, produziría o composto da fórmula (Id) (por exemplo, Andres, J.-I. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8685-8699) (Esquema 3).
Esquema 3
Figure BR112019017514A2_D0112
(IVb) 0 (Id) 2· H2 (Va) OH (Vb)
R
Figure BR112019017514A2_D0113
(IVc) [00110] O composto da fórmula (IV), em que A, R, W, Q, m e n são definidos como acima e Y1 é um grupo de proteção PG quando W = N ou um éster quando W = CH, pode ser preparado a partir da cetona correspondente (IX) pela aminação redutiva com amina (VI), usando condições conhecidas
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 69/275
60/237 por uma pessoa versada na técnica, tais como mas não limitadas ao uso de NaBH(OAc)3 como agente de redução, na presença de um equivalente de AcOH em DCE. Alternativamente, a aminação redutiva pode ser realizada em duas etapas, com primeira formação de imina, que pode ser catalisada por Ti(OiPr)4, seguida pela redução com agente de redução adequado, tal como mas não limitado a NaBFE em MeOH (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Altemativamente, a cetona (IX) pode ser reduzida para o álcool correspondente (VIII) usando agentes redutivos habituais tais como NaBIE em um solvente alcoólico, tais como MeOH.
Funcionalidade álcool pode ser depois transferida em um grupo de partida adequado, tal como, mas não limitada a Cl ou OMs, usando condições conhecida por uma pessoa versada na técnica. A adição de amina (VI) a intermediário (VII) produziría a formação do composto (IV).
Esquema 4
Figure BR112019017514A2_D0114
[00111] Altemativamente, o composto da fórmula (X), em que W, Q, men são definidos como acima e PG é um grupo de proteção adequado, tal como mas não limitado a BOC, pode ser preparado a partir da amina (XI), a partir de compostos (XII), em que m, n e PG são definidos como acima e Y2 é um éster ou um grupo de partida, ou a partir de compostos (XHIa) ou (XlIIb) (Esquema 5).
[00112] Quando W é Ν, o composto da fórmula (X) pode ser preparado pela adição de uma amina da fórmula (XI) a um heterociclo da fórmula (III), onde LG é um grupo de partida como definido acima. Esta adição pode ser realizada sob condições térmicas ou pode ser catalisada por um complexo
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61/237 metálico, usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos Exemplos.
[00113] Quando W é CH, o composto da fórmula (X) pode ser preparado a partir de um éster (XII), em que Y2 = COOR e W = CH, usando método conhecido por uma pessoa versada na técnica e como descrito nos Exemplos abaixo. Os heterociclos Q podem ser preparados a partir da funcionalidade do éster, tais como, mas não limitados a oxadiazol, tiadiazol e tiazol, (Jakopin, Z. et al. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in HeteroCyclic Chemistry II (2011), 299-308). Dependendo da natureza Q, o composto da fórmula (X) pode ser obtido a partir do composto (XII), em que W é CH e Y2 = LG como definido acima, pelo deslocamento do grupo de partida LG na presença de uma base tal como mas não limitada a CS2CO3 em um solvente polar, por exemplo, DMF, DMSO ou NMP. O composto da fórmula (X), em que Q é um tiazol, pode ser obtido a partir do composto (XII), em que Y2 é um grupo aminometanocarbotioíla, e uma alfa-bromo cetona adequada, usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
[00114] Altemativamente, o composto da fórmula (X) pode ser preparado pela reação de acomplamento cruzado catalisada por metal com um ácido (XHIa) ou éster (XlIIb) borônicos adequados, e uma heterociclila da fórmula (III), usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, tais como mas não limitadas a Pd(PPh3)4 como catalisador, K2CO3 como base, dioxano como solvente na temperatura variando da RT até 180 °C (Esquema 5). A hidrogenação do produto de acoplamento resultante na presença de um catalisador tal como Pd(OH)2, produziría o composto da fórmula (X) (por exemplo, Andres, J.-I. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 86858699) (Esquema 5).
[00115] PG é um grupo de proteção adequado, que é compatível com a
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 71/275 / 237 química descrita acima, tal como, mas não limitado a BOC. O mesmo pode ser removido sob condições ácidas, tais como, mas não limitadas a HC1 em MeOH ou dioxano ou TFA em DCM, produzindo isolação de amina (XIV). O mesmo pode ser transformado ainda no composto da fórmula (I) pela alquilação redutiva com cetona da fórmula (IX), seguido pelas condições bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica, como descrito nos Exemplos (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Altemativamente, a adição de amina (XIV) ao composto (VII), preparado como descrito acima e nos Exemplos, produziría a formação de composto da fórmula (I).
Esquema 5
Figure BR112019017514A2_D0115
Figure BR112019017514A2_D0116
(Xllla) OH (Xlllb) OR [00116] A amina da fórmula (II) pode ser separada nas aminas das fórmulas (lia) e (Ilb) pela cromatografia quiral ou resolução quiral pela recristalização com um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos Exemplos (Esquema 6).
Esquema 6
Resolução quiral ou Ç ?
.A/jm cromatografia ~ . A,^ + A^N^)m
V V hr (II) (lia) (Ilb) [00117] Altemativamente, as aminas das fórmulas (lia) e (Ilb) podem ser sintetizadas a partir de aminas quirais (XVIa) e (XVIb) respectivamente. A adição de aminas (XVIa) e (XVIb) ao reagente (XV), em que PG é um
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 72/275 / 237 grupo de proteção, por exemplo, BOC ou SOzTol e LG é um grupo de partida, por exemplo, Cl, produziría a formação das aminas protegidas (IVe) e (IVf) respectivamente (Thiel, O. R. et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 3508-3515). As condições de desproteção precisam ser selecionadas com base na natureza do PG, tal como HC1 em dioxano ou MeOH ou TFA em DCM para grupo de proteção BOC. Alternativamente uma mistura de HBr, AcOH e ácido 4hidroxibenzóico ou uma mistura de H2SO4 e ácido trifluoroacético em temperaturas variando da RT a 100°C seriam usadas para clivar um grupo de proteção de sulfonamida, tal como para-tolueno sulfonamida.
Esquema 7
PG
Figure BR112019017514A2_D0117
(XVIa) ?G (IVe) (Ha) _N.
( > (XV) L L R R
- LG LG 7 Ξ
---------- Α Ν'η ---* Α Ν'η A NH2 DIPEA,125°C L N L NH
PG (XVIb) (IVf) (llb>
[00118] Para a preparação de aminas das fórmulas (XVIa) e (XVIb), cetona da fórmula (IX) pode ser transformada em imina quiral (XVIII), reagindo-se com um auxiliar quiral, tal como mas não limitado ao grupo tercbutanossulfinamida na presença de etóxido de titânio (Ellman J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995). O mesmo pode ainda ser transformado em sulfinamida (XVIIa) ou (XVIIb), dependendo das condições usadas para a etapa de redução, como descrito na referência de Ellman J. A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626-629.
Esquema 8
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Figure BR112019017514A2_D0118
Κ A (AVID) (XVI lb) [00119] Altemativamente o aldeído da fórmula (XIX) pode ser transformado no álcool da fórmula (VIII) com adição de um nucleófilo adequado, tal como, mas não limitado a um reagente de Grignard (Esquema 9).
[00120] Em um outro processo, a cetona da fórmula (IXa) pode ser obtida pela reação de ligação cruzada de Stille entre o haleto de arila (XX) e tributil(l-etoxivini)estanho na presença de um catalisador, tal como mas não limitado a Pd(PPh3)2C12 em tolueno nas temperaturas variando da RT a 110°C (Esquema 10).
Esquema 9
e.g.
A^H R-MgBr^ O (XIX)
Esquema 10
EtCk /SnBu3 Ϊ
A-Hal -----------O (XX) (IXa) [00121] O grupo sulfoximina como indicado na definição de Z5, Z6, R , R , R5, R6, R7 e R8 pode ser introduzido ou gerado em qualquer estágio da síntese de compostos da fórmula (I), como descrito abaixo nos Exemplos.
[00122] As vias sintéticas gerais para a preparação de sulfoximinas são descritas no Esquema 10, em que G1 e G2 juntos indicam o resto do composto da fórmula I:
Esquema 10
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O II G1%2 oxidação .r (XXII) \ iminação
O N-R3' (XXIV) (R3 = H) sz p1 (XXV) (R3 not H)
N-desproteção/
N-funcionalização
G1%2 (XXI)
Figure BR112019017514A2_D0119
iminação 1
N R3 oxidação
GlSG2 (XXIII) [00123] A síntese típica de sulfoximinas começa com a oxidação de um sulfeto (XXI) seguida pela iminação do sulfóxido resultante (XXII). A iminação catalisada por ródio usualmente resulta em sulfoximinas (XXV) protegidas em V (R3 = grupo de proteção) que podem ser depois desprotegidas, produzindo NH-sulfoximinas livres (XXIV) (R3 - H). A iminação catalisada por metal de sulfóxidos (XXII) ou sulfeto (XXI) também pode ser alcançada com metais alternativos, tais como, mas não limitados aos complexos de cobre, ferro, manganês ou rutênio. Iminações de sulfóxido (XXII) usando ácido hidrazóico gerado in situ, reagentes ativados tais como (9-mesitilenossulfonilhidroxilamina (MSH) ou (9-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (DPH) ou carbamato de amônio na presença de diacetoxiiodobenzeno [PhI(OAc)2], leva diretamente à sulfoximina livre (XXIV) (R3 = Η). A sulfoximina funcionalizada em N XXV (R3 ψ H) pode ser preparada a partir de NH-sulfoximinas livres (XXIV) (R3 = H) pelos métodos tais como arilações catalisadas por Cu, substituições nucleofílicas ou alquilação redutiva. Altemativamente, sulfoximinas (XXV) (R3 ψ H) também podem ser obtidas pela oxidação de sulfiliminas (XXIII), que são acessíveis pela iminação de sulfetos (XXI) ou transformação de sulfóxidos (XXII) (Faneis, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 2017,126, 225-245 e referências citadas).
[00124] As sulfoximinas (XXIV) ou (XXV) podem ser separadas nos compostos das fórmulas (XXIVa) e (XXIVb) ou (XXVa) e (XXVb) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, recristalização com o uso de um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 75/275 / 237 na técnica e como descrito abaixo nos Exemplos (Esquema 11).
[00125] Altemativamente, o sulfóxido (XXII) pode ser separado nos compostos das fórmulas (XXIIa) e (XXIIb) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos Exemplos (Esquema 11).
Esquema 11
CO Dí C\1 k/° O \ 0 Cromatografia quiral ou resolução quiral + CO Qí CM k? O V 0 i CO Dí CM k? cr - 0
(XXIV) (R3’ = H) (XXIVa) (R3' = H) (XXIVb) (R3' = H)
or or or
(XXV) (R3' not H) (XXVa) (R3 not H) (XXVb) (R3 not H)
iminação iminação
II
G1^SO2 (XXII)
Cromatografia quiral ou resolução quiral
O II g1^s,,/g2 (XXIIa)
II
G1’S>G2 (XXIIb) [00126] O sulfóxido quiral das fórmulas (XXIIa) e (XXIIb) pode ser transformado na sulfoximina quiral das fórmulas (XXIVa) e (XXIVb) respectivamente ou (XXVa) e (XXVb) respectivamente. A transformação estereoespecífica com retenção da configuração pode ser alcançada pela iminação catalisada por ródio e desproteção subsequente (H. Okamura et al. Organic Letters 2004, 6, 1305-1307) ou iminação com carbamato de amônio e PhI(OAc)2 em MeOH, proporcionando diretamente (XXIVa) e (XXIVb) (M. Zenzola et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7203 -7207).
[00127] As vias principais para os sulfóxidos quirais são representadas no Esquema 12. A resolução de uma mistura racêmica (via i) é um método possível usado para produzir sulfóxidos quirais, por um método químico ou uma reação enzimática. A transformação de um sulfinato diastereoquimicamente puro é uma via alternativa que proporciona sulfóxidos com altos valores de excesso enantiomérico (ee) (via ii). A oxidação enantiosseletiva de sulfetos pró-quirais (XXI) pelos métodos enzimáticos ou
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 76/275 / 237 não enzimáticos representa um caminho relativamente direto (via iii) para preparar sulfóxidos enantioenriquecidos. Um outro método preparativo (via iv) é para modificar a estrutura de alguns sulfóxidos quirais sem nenhuma perda de estereoquímica no átomo de enxofre (Organosulfur chemistry in asymmetric synthesis, Takeshi Toru; 2008).
Esquema 12 o II G1^S^G2 (XXII)
Catalisador ou reagente quiral
O II g1^s'g2 (XXIIa) q Inversão de o g configuração g,
G1^ Aux* ------------* G1*' 'G2 (XXI Ic) (XXIIa) ou GivS>G2 (XXI lb)
O
II
G1'1 ^G2 + Aux*M (XXI lb)
Aux* = nucleófugo quiral G2M = organometálicos
G1^S^G2 (XXI) o II G1^S'G2' (XXIIa') + [O] + [O]
Catalisador ou reagente quiral O II g1^s'g2 (XXI Ia) ou 0 II G1'S^G (XXI Ib)
Transformação estereocontrolada O II G1^S'G2 (XXI Ia) ou O II G1'S^ (XXI Ib)
[00128] Um método para a oxidação enantiosseletiva de sulfetos próquirais (XXI) no sulfóxido quiral da fórmula (XXIIa) ou (XXIIb) é usando complexos quirais de metal de transição em combinação com um oxidante (via ii). Tipicamente, o mesmo está envolvendo um metal tal como mas não limitado a Ti(z-PrO)4, na quantidade estequiométrica ou catalítica, um ligante quiral selecionado de tartarato de dietila, ácido mandélico, binaftol, dibromobinaftol, hidrobenzoína, ou qualquer outro ligante conhecido por uma pessoa versada na técnica, um oxidante, tal como mas não limitado a hidroperóxido de cumeno, hidroperóxido de íerc-butila, H2O2, com a adição opcional de água ou uma amina terciária, tal como z-PnNEt, N-metilmorfolina ou 1,4dimetil-piperazina (G. E. O’Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110; J. Legros et al. Adv. Synth. Catai. 2005, 347, 19-31). Metais alternativos, tais como mas
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 77/275 / 237 não limitados a Μη, V, Fe ou W na presença de um ligante quiral também podem ser usados (G. E. O’Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110; J. Legros et al. Adv. Synth. Catai. 2005, 347, 19-31).
[00129] Altemativamente, a resolução cinética do sulfóxido da fórmula (XXII) em sulfona (XXVI) pode ser obtida sob condições similares e de acordo com métodos bem conhecidos, deixando um sulfóxido enantioenriquecido inalterado (G. E. O’Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1110).
[00130] Quando uma reação é preferivelmente realizada sob condições básicas, uma base adequada seria selecionada de óxidos metálicos, por exemplo, óxido de alumínio, hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio, inter alia), hidróxido de metal alcalino terroso (hidróxido de bário e hidróxido de cálcio, inter alia), alcoolatos de metal alcalino (etanolato de potássio e propanolato de sódio, inter alia), carbonates de metal alcalino (por exemplo, bicarbonate de sódio) e diversas bases orgânicas (por exemplo, V,V-di-isopropiletilamina, piperidina ou dietanolamina, inter alia).
[00131] A reação é geralmente realizada em um solvente inerte. Os solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos dorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 78/275 / 237 ácido acético ou ácido trifluoroacético (TFA); compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos ditos solventes. Preferência particular é dada ao TFA, DMF, diclorometano, THF, H2O, metanol, terc-butanol, álcool terc-amílico, trietilamina ou dioxano.
[00132] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -80°C e 140°C, normalmente entre -50°C e 120°C, preferivelmente entre 20°C e 100°C.
[00133] Os compostos da fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos são acessíveis por intermédio das vias acima. Os materiais de partida são usualmente conhecidos pelo técnico versado, ou eles podem ser facilmente preparados pelos métodos conhecidos.
[00134] Os compostos da fórmula (I) podem ser modificados, como hidrogenados ou reduzidos com metal, para remover o cloro, ou colocar em uma reação de substituição, e/ou ser transformado com um ácido ou base em um sal, preferivelmente com um ácido forte. Numerosos documentos e métodos estão disponíveis e úteis para uma pessoa versada na técnica com respeito à química orgânica, estratégias e táticas químicas, vias sintéticas, proteção de intermediários, procedimento de clivagem e purificação, isolação e caracterização. As modificações químicas gerais são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. A halogenação de arilas ou substituição de hidróxi por halógenos de ácidos, álcoois, fenóis, e suas estruturas tautoméricas podem ser preferivelmente realizadas pelo uso de POCI3, ou SOCI2, PCI5, SO2CI2. Em alguns casos cloreto de oxalila também é útil. As temperaturas podem variar de 0°C até o refluxo dependendo da tarefa para halogenar uma estrutura de piridona ou um ácido carboxílico ou um ácido sulfônico. O tempo também será ajustado de minutos a diversas horas ou mesmo durante a noite. Similarmente, alquilação, formação de éter, formação de éster, formação de
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 79/275 / 237 amida são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. A arilação com ácidos aril borônicos pode ser realizada na presença de um catalisador de Pd, ligante e base apropriados, preferivelmente um carbonato, fosfato, sal de borato de sódio, potássio ou césio. Bases orgânicas, como EtsN, DIPEA ou a DBU mais básica também podem ser usadas. Os solventes também podem variar, de tolueno, dioxano, THF, diglima, monoglima, álcoois, DMF, DMA, NMP, acetonitrila, em alguns casos mesmo água, e outros. Os catalisadores habitualmente usados como PdfPPhV ou Pd(OAc)2, precursores tipo PdCE de catalisadores de PdO avançaram para aqueles mais complexos com ligantes mais eficientes. Nas arilações C-C, ao invés de ácidos e ésteres borônicos, sais potássicos de aril-trifluoroborato (acoplamento de SuzukiMiyaura), organossilanos (acoplamento de Hiyama), reagentes de Grignard (Kumada), compostos de organozinco (acoplamento de Negishi) e estananos (acoplamento de Stille) podem ser úteis. Esta experiência pode ser transferida para N- e O-arilações. Numerosos documentos e métodos estão disponíveis e úteis para a pessoa versada na técnica com respeito à N-arilação e mesmo de anilinas deficientes em elétron, e com cloretos de arila e anilinas assim como para a O-arilação usando-se catálise de Cu e catálise de Pd.
[00135] Na etapa final dos processos acima, um sal dos compostos, preferivelmente aqueles da fórmula (I), é opcionalmente provido. Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usados na sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos pelo procedimento conhecido na técnica. As formas salinas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são na sua maioria preparada pelos métodos convencionais. Se o composto de acordo com a invenção contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado pela reação do composto com uma base adequada para dar o sal de
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71/237 adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de bário; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil-glucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amônia, trietanolamina, betaína, etanolamina, morfolina e trometamina. Os sais de alumínio dos compostos de acordo com a invenção são igualmente incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, que contém um centro básico, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e os semelhantes, e alquil e monoarilsulfonatos, tais como metanos sulfonato, etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como carbonato, acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e os semelhantes. Consequentemente, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, glicolato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemis succinato,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 81/275 / 237 hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2-hidroxietanossulfonato, iodo, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanos sulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma restrição.
[00136] Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos preferivelmente usando técnicas de resina de troca de íon.
[00137] Com respeito ao estabelecido acima, pode ser observado que as expressões “sal farmaceuticamente aceitável” e “sal fisiologicamente aceitável”, que são aqui usadas intercambiavelmente, na presente conexão são consideradas significar um ingrediente ativo que compreenda um composto de acordo com a invenção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma salina comunica propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ativo comparada com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma salina do ingrediente ativo usada mais no princípio. A forma salina farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode prover este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que a mesma não teve mais no princípio e pode mesmo ter uma influência positiva sobre as farmacodinâmicas deste ingrediente ativo com respeito à sua eficácia terapêutica no corpo.
[00138] Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridreto, bromidreto, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isto não é intencionado a representar uma restrição.
[00139] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula (I)
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 82/275 / 237 são preparados levando-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal em uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada levando-se a forma salina em contato com uma base e isolando a base livre em uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em um certo aspecto das formas salinas correspondentes das mesmas com respeito a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de base livre dos mesmos.
[00140] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanol-amina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína. Isto não é intencionado a representar uma restrição.
[00141] Os sais de adição de base de compostos ácidos da fórmula I são preparados levando-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal em uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado levando-se a forma salina em contato com um ácido e isolando o ácido livre em uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas salinas das mesmas correspondentes com respeito a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às suas respectivas formas de ácido livre.
[00142] Se um composto da fórmula (I) contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a fórmula I também abrange sais múltiplos. As formas salinas múltiplas típicas incluem,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 83/275 / 237 por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridreto, mas isto não é intencionado a representar uma restrição.
[00143] Com respeito ao estabelecido acima, pode ser observado que as expressões “sal farmaceuticamente aceitável” e “sal fisiologicamente aceitável”, que são aqui usadas intercambiavelmente, na presente conexão são consideradas um ingrediente ativo que compreende um composto de acordo com a invenção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma salina comunica propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ativo comparada com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma salina do ingrediente ativo usado mais no princípio. A forma salina farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode prover este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que a mesma não teve mais no princípio e pode mesmo ter uma influência positiva sobre as farmacodinâmicas deste ingrediente ativo com respeito à sua eficácia terapêutica no corpo.
[00144] Devido à sua estrutura molecular, os compostos da fórmula (I) podem ser quirais e podem consequentemente ocorrer em várias formas enantioméricas. Elas podem, portanto, existir na forma racêmica ou na opticamente ativa.
[00145] Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados nos compostos enantioméricos pelas medidas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou mesmo utilizados como tais na síntese.
[00146] No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura pela reação com um agente de resolução opticamente ativo. Os exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos opticamente
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 84/275 / 237 ativos, tais como as formas (R) e (S) do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toliioil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos protegidos em N adequados (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. O sal adequadamente formado com ácido opticamente ativo é cristalizado usando várias combinações de solventes, tais como, mas não limitados a metanol, etanol, isopropanol, THF, água, éter dietílico, acetona, éteres metil terc-butílicos e outros solventes conhecidos pela pessoa versada na técnica. Também vantajosa é a resolução cromatográfica de enantiômero com a ajuda de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetate de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados sobre gel de silica). Os eluentes adequados para este propósito são misturas de solvente aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrila, por exemplo na razão 82:15:3.
[00147] Quando da verificada e desenvolvimento de agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém as propriedades in vitro desejáveis. E razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos insatisfatórios são susceptíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssômicos hepáticos in vitro correntemente disponíveis proveem informação valiosa sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o planejamento racional de compostos deuterados da fórmula (I) com estabilidade melhorada através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhoras significantes nos perfis farmacocinéticos de compostos da fórmula (I) são deste modo obtidas, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de dose
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 85/275 / 237 resposta (AUC), e F; e em termos de depuração, dose e custos de materiais reduzidos.
[00148] Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para inibir uma glicosidase. Tal uso pode ser terapêutico ou não terapêutico no caráter. O termo “inibição” indica qualquer redução na atividade de glicosidase, que está fundamentada na ação dos compostos inventivos específicos capazes de interagir com a glicosidase alvo em uma tal maneira que toma o reconhecimento, ligação e bloqueio possíveis. Deve ser entendido que os compostos da invenção finalmente interagem com o alvo para revelar o efeito. Os compostos são distinguidos por uma tal afinidade apreciável a pelo menos uma glicosídeo hidrolase que garanta uma ligação confiável e preferivelmente um bloqueio completo da atividade da glicosidase. Mais preferivelmente, as substâncias são mono-específicas de modo a garantir um reconhecimento exclusivo e direcionado com o alvo da glicosidase única escolhida. No contexto da presente invenção, o termo “reconhecimento” - sem estar ligado a isto - refere-se a qualquer tipo de interação entre os compostos específicos e o alvo, particularmente ligação ou associação covalentes ou não covalentes, tais como uma ligação covalente, interações hidrofóbicas/hidrofílicas, forças de van der Waals, pares iônicos, ligações de hidrogênio, interações ligante-receptor, e os semelhantes. Tal associação também pode abranger a presença de outras moléculas tais como peptídeos, proteínas ou sequências de nucleotídeo. A presente interação receptor/ligante é preferivelmente distinguida pela alta afinidade, alta seletividade e mínima ou mesmo falta de reatividade cruzada com outras moléculas alvos para excluir impactos insalubres e nocivos para o sujeito tratado.
[00149] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a glicosidase compreende glicosídeo hidrolases, mais preferivelmente a família 84 das glicosídeo hidrolases, mais preferivelmente a O-glicoproteína-2
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 86/275 / 237 acetamido-2-desóxi-3-D-glucopiranosidase (OGA), altamente preferível uma O-GlcNAcase de mamífero. E particularmente preferido que os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção seletivamente se liguem a uma OGlcNAcase, por exemplo, inibindo desse modo seletivamente a clivagem de 2-acetamido-2-desóxi-3-D-glucopiranosídeo (O-GlcNAc) enquanto eles substancialmente não inibem uma β-hexosaminidase lisossômica.
[00150] Os compostos de acordo com a invenção preferivelmente exibem uma atividade biológica vantajosa, que é facilmente demonstrada nos ensaios de atividade enzimática como aqui descritos ou conhecidos da técnica anterior. Em tais ensaios in vitro, os compostos preferivelmente exibem e causam um efeito inibidor. A IC50 é a concentração de um composto que produz 50% da inibição máxima para este composto. O alvo da glicosidase é especialmente metade inibido pelos compostos aqui descritos se a concentração dos compostos equivale a menos do que 100 μΜ, preferivelmente menos do que 10 μΜ, mais preferivelmente menos do que 1 μΜ, mais preferivelmente menos do que 0,2 μΜ. Mais preferivelmente, os compostos da fórmula (I) exibem uma IC50 menor do que 0,02 μΜ.
[00151] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para inibir uma glicosidase, em que um sistema capaz de expressar a glicosidase, particularmente expressar a dita glicosidase, é contatado com pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis, sob condições tais que a dita glicosidase é inibida. Em uma modalidade preferida do método, a glicosidase é contatada com um composto que seletivamente inibe a O-GlcNAcase e mais preferivelmente tendo uma IC50 de menos do que 0,2 μΜ. Também é preferido que o método seja realizado in vitro e/ou que o método não seja praticado no corpo humano. Um sistema celular é preferido no escopo do método. O sistema celular é definido ser qualquer sujeito contanto que o sujeito compreenda células. A célula refere-se a qualquer tipo de células
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 87/275 / 237 primárias ou células geneticamente engenheiradas, seja na situação isolada, em cultura, como linhagem celular, montada em tecido, órgãos ou mamíferos de laboratório intactos, contanto que elas sejam capazes de expressar a glicosidase. Também deve ser entendido que a célula expressa a glicosidase como pré-condição inerente para colocar os métodos de inibição em prática. Embora seja particularmente preferido que as células sejam capazes de expressar ou expressem a glicosidase, não deve ser excluído que as células deficientes em glicosidase podem ser usadas e a glicosidase é artificialmente adicionada ao sistema celular. O ensaio da invenção pode ser ainda completamente realizado in vitro tal que a célula é dispensada, mas uma glicosidase é contatada com pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis. Consequentemente, uma quantidade de glicosidase isolada é provida na forma bruta ou purificada para este propósito.
[00152] Como aqui debatido, os caminhos da sinalização de glicosidase são relevantes para várias doenças, preferivelmente doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral. Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção são úteis na profilaxia e/ou tratamento de doenças que são dependentes dos ditos caminhos de sinalização pela interação com um ou mais deles. A presente invenção, portanto, refere-se ao uso terapêutico e não terapêutico dos compostos de acordo com a invenção como inibidores dos caminhos da sinalização aqui descritos, preferivelmente da sinalização mediada por OGA.
[00153] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada pelos testes in vitro, se no curso da pesquisa ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 88/275 / 237 concentrações durante um período de tempo que seja suficiente para permitir que os agentes ativos modulem a atividade de glicosidase, usualmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de qualquer amostra ou linhagem de célula.
[00154] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo uma espécie de primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. os modelos de animal são de interesse para investigações experimentais, provendo um modelo para o tratamento de doença humana.
[00155] Para a identificação de um caminho de transdução de sinal e para a detecção de interações entre vários caminhos de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelo adequados, por exemplo, modelos de cultura de célula e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos interativos podem ser utilizados de modo a modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar caminhos de transdução de sinal dependentes de OGA em animais e/ou modelos de cultura de célula ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[00156] O uso de acordo com os parágrafos anteriores do relatório descritivo pode ser realizado em modelos in vitro ou in vivo. A inibição pode ser monitorada pelas técnicas descritas no curso do presente relatório descritivo. O uso in vitro é preferivelmente aplicado às amostras de seres humanos que sofrem de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral. O teste de diversos compostos específicos e/ou derivados dos mesmos toma a seleção deste ingrediente ativo possível que seja melhor adaptado para o tratamento do sujeito humano. A taxa de dose in vivo do derivado escolhido é vantajosamente pré-ajustado para
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80/237 a susceptibilidade à glicosidase e/ou severidade da doença do respectivo sujeito no que diz respeito aos dados in vitro. Portanto, a eficácia terapêutica é acentuadamente realçada. Além disso, a divulgação subsequente do presente relatório descritivo concernente ao uso dos compostos de acordo com a fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos é considerada como válida e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade da glicosidase, preferivelmente atividade da OGA, se pertinente.
[00157] Um outro aspecto da invenção refere-se a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, sais, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões. Um “medicamento” no significado da invenção é qualquer agente no campo da medicina, que compreenda um ou mais compostos da fórmula (I) ou preparações dos mesmos (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado na profilaxia, terapia, acompanhamento ou reabilitação de pacientes que sofrem de doenças, que estejam associadas com a atividade de OGA, em um tal modo que uma modificação patogênica da sua condição global ou da condição de regiões particulares do organismo estabilizariam pelo menos temporariamente.
[00158] Consequentemente, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis juntos com adjuvantes e/ou excipientes farmaceuticamente toleráveis.
[00159] No significado da invenção, um “adjuvante” indica toda substância que possibilita, intensifica ou modifica uma resposta específica contra o ingrediente ativo da invenção se administrado simultaneamente, contemporaneamente ou sequencialmente. Os adjuvantes conhecidos para
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81/237 soluções injetáveis são, por exemplo, composições de alumínio, tais como hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, saponinas, tais como QS21, muramildipeptídeo ou muramiltripeptídeo, proteínas, tais como gamainterferon ou TNF, M59, esqualeno ou polióis.
[00160] Além disso, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinergístico pode ser obtido usando-se mais do que um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto da fórmula (I) é combinado com pelo menos um outro agente como ingrediente ativo, que é um outro composto da fórmula (I) ou um composto de armação estrutural diferente. Os ingredientes ativos podem ser usados simultânea ou sequencialmente. Os presentes compostos são adequados para combinação com agentes conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, WO 2008/025170) e são úteis com os compostos da invenção.
[00161] Em algumas modalidades, um composto de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção, pode ser provido em combinação com qualquer outros agentes ativos ou composições farmacêuticas onde tal terapia combinada pode ser útil para modular a atividade de O-GlcNAcase, por exemplo para tratar doenças neurodegenerativas, inflamatórias, cardiovasculares, ou imunorregulatórias ou qualquer condição aqui descrita. Em algumas modalidades, um composto de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção, pode ser provido em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou tratamento de tauopatias e doença de Alzheimer. Os exemplos de tais agentes podem incluir, sem limitação,
- Inibidores da acetilcolina esterase (AChEIs) tais como Aricept® (Donepezil), Exelon® (Rivastigmina), Razadyne® (Razadyne ER®, Reminil®, Nivalin®, Galantamina), Cognex® (Tacrina), antagonistas de NMDA tais como memantina (Axura®, Ebixa®), Huperzina A, Fenserina,
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Debio-9902 SR (ZT-1 SR), Zanapezil (ΤΑΚΟ 147), ganstigmina, NP7557, agonistas do receptor de acetilcolina nicotínico oc7, antagonistas do receptor de 5-HT6, agonistas do receptor de acetilcolina muscarinicos Ml e moduladores alostéricos positivos, etc.
[00162] - Inibidores da agregação de tau tais como azul de metileno, etc.
[00163] - Agentes que bloqueiam a semeadura e propagação da agregação de tau tais como anticorpos contra tau e vacinas contra tau, etc.
[00164] - Estabilizadores de microtúbulo tais como AL-108, AL-208, paclitaxel, etc.
[00165] - Agentes que diminuem o peptídeo Amilóide-β (Αβ) tais como inibidores da β-secretase (BACE-1), produtos biológicos depuradores de placa senil tais como anticorpos contra Αβ e vacinas contra Αβ [00166] A invenção também se refere aos um conjunto (kit) consistindo em embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso. O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso na forma dissolvida ou liofilizada.
[00167] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por intermédio de qualquer método adequado desejado, por exemplo pelos métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 92/275 / 237 tópicos (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando-se o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00168] A composição farmacêutica da invenção é produzida em um modo conhecido usando carreadores sólidos ou líquidos comuns, diluentes e/ou aditivos e adjuvantes habituais para a engenharia farmacêutica e com uma dosagem apropriada. A quantidade de material excipiente que é combinada com o ingrediente ativo para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Os excipientes adequados incluem substâncias orgânicas ou inorgânicas que sejam adequadas para as diferentes vias de administração, tais como enteral (por exemplo, oral), parenteral ou aplicação tópica, e que não reajam com os compostos da fórmula (I) ou sais dos mesmos. Os exemplos de excipientes adequados são água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidratos, por exemplo, lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e vaselina.
[00169] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumosos; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
[00170] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meios dos quais a formulação é tomada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 93/275 / 237 meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos selados, e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizado), de modo que apenas a adição do líquido carreador estéril, por exemplo água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessária. As soluções e suspensões injetáveis preparadas de acordo com a receita podem ser preparados a partir de pós, grânulos e tabletes estéreis.
[00171] E desnecessário dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica com respeito ao tipo particular da formulação; assim, por exemplo, formulações que são adequadas para a administração oral podem compreender sabores.
[00172] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica é adaptada para a administração oral. As preparações podem ser esterilizadas e/ou podem compreender auxiliares, tais como proteínas carreadoras (por exemplo, albumina sérica), lubrificantes, preservantes, estabilizantes, enchedores, agentes quelantes, antioxidantes, solventes, agentes de ligação, agentes de suspensão, agentes umectantes, emulsificadores, sais (para influenciar a pressão osmótica), substâncias tampão, corantes, flavorizantes e uma ou mais substâncias ativas adicionais, por exemplo uma ou mais vitaminas. Os aditivos são bem conhecidos na técnica, e eles são usados em uma variedade de formulações.
[00173] Consequentemente, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis juntos com adjuvantes farmaceuticamente toleráveis para a administração oral, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo. A divulgação anterior do presente relatório descritivo
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 94/275 / 237 concernente à via de administração e produto de combinação, respectivamente, é válida e aplicável sem restrições à combinação de ambos os traços se pertinente.
[00174] Os termos “quantidade eficaz” ou “dose eficaz” ou “dose” são intercambiavelmente aqui usados e indicam uma quantidade do composto farmacêutico tendo um efeito profilática ou terapeuticamente relevante sobre uma doença ou condições patológica, isto é, que causa em um tecido, sistema, animal ou ser humano uma resposta biológica ou médica que é procurada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Um “efeito profilático” reduz a probabilidade de desenvolver uma doença ou ainda previne o início de uma doença. Um “efeito terapeuticamente relevante” alivia em algum grau um ou mais sintomas de uma doença ou retoma para a normalidade parcial ou completamente um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causativos da doença ou condições patológicas. Além disso, a expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” indica uma quantidade que, comparado com um sujeito correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência: tratamento melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução no avanço de uma doença, queixa ou distúrbio. A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00175] A respectiva dose ou faixa de dosagem para administrar a composição farmacêutica de acordo com a invenção é suficientemente alta de modo a obter o efeito profilático ou terapêutico desejado de redução dos sintomas das doenças anteriormente mencionadas. Será entendido que o nível de dose específica, frequência e período de administração a qualquer ser humano particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, peso corporal, estado
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 95/275 / 237 geral de saúde, gênero, dieta, tempo e via de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosa e a severidade da doença particular à qual a terapia específica é aplicada. Usando meios e métodos bem conhecidos, a dose exata pode ser determinada por uma pessoa de habilidade na técnica como uma questão de experimentação de rotina. A divulgação anterior do presente relatório descritivo é válida e aplicável sem restrições à composição farmacêutica compreendendo os compostos da fórmula (I) se pertinente.
[00176] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. A concentração do ingrediente ativo profilática ou terapeuticamente na formulação pode variar de cerca de 0,1 a 100 % em peso. Preferivelmente, o composto da fórmula (I) ou os sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis são administrados em doses de aproximadamente 0,5 a 1000 mg, mais preferivelmente entre 1 e 700 mg, mais preferivelmente 5 e 100 mg por unidade de dose. Geralmente, uma tal faixa de dose é apropriada para incorporação diária total. Em outros termos, a dose diária está preferivelmente entre aproximadamente 0,02 e 100 mg/kg de peso corporal. A dose específica para cada paciente depende, entretanto, de uma ampla variedade de fatores como já descrito no presente relatório descritivo (por exemplo, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente). As formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou parte da dose, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00177] Embora uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção tem que ser por fim determinada pelo médico ou veterinário assistentes considerando-se vários fatores (por
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 96/275 / 237 exemplo, a idade e peso do animal, a condição exata que requer tratamento, a severidade da condição, a natureza da formulação e o método de administração), uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de doenças neurodegenerativas, por exemplo tauopatias e doença de Alzheimer, está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e de modo particularmente típico na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está usualmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou usualmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado do mesmo fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[00178] A composição farmacêutica da invenção pode ser utilizada como medicamento na medicina humana e veterinária. De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente são adaptados para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. E particularmente preferido que as doenças sejam doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral, mais preferivelmente doenças neurodegenerativas, mais preferivelmente uma ou mais tauopatias, altamente preferíveis, doença de Alzheimer e demência. Deve ser entendido que o hospedeiro do composto é incluído no presente escopo de proteção de acordo com a presente invenção.
[00179] Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais dos mesmos
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 97/275 / 237 fisiologicamente aceitáveis para o uso no tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. Um outro aspecto da invenção se refere aos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para o uso no tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral. A divulgação anterior do presente relatório descritivo concernente aos compostos da fórmula (I), incluindo qualquer modalidade preferida dos mesmos, é válida e aplicável sem restrições aos compostos de acordo com a fórmula (I) e seus sais para o uso no tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
[00180] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para tratar uma doença que seja causada, mediada e/ou propagada pela atividade de OGA, em que uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis são administrados a um mamífero em necessidade de tal tratamento. Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para tratar doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral, preferivelmente uma tauopatia, em que uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis são administrados a um mamífero em necessidade de tal tratamento. O tratamento preferido é uma administração oral. A divulgação anterior da invenção e das suas modalidades é válida e aplicável sem restrições aos métodos de tratamento se pertinente.
[00181] A doença ou condição neurodegenerativas são mais preferivelmente selecionadas do grupo de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose lateral amiotrófica
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 98/275 / 237 com comprometimento cognitivo (ALSci), doença do grão argirofílico, demência frontotemporal variante comportamental (BvFTD), doença de Bluit, Degeneração corticobasal (CBP), Demência pugilística, Demência com Corpos de Lewis, Emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, Síndrome de Down, Demência britânica familiar, Demência dinamarquesa familiar, Demência frontotemporal com parquinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17), Degeneração Lobar Frontotemporal (FTLD), Ganglioglioma, Gangliocitoma, Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Tauopatia glial globular, Parquinsonismo guadalupenho, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral tipo 1), Encefalopatia por chumbo, Lipofuscinose, Meningioangiomatose, Atrofia de sistema múltiplo, Distrofia miotônica, doença de Niemann-Pick (tipo C), Degeneração palido-ponto-nigral, Doença de Parkinson, Demência da doença de Parkinson (PDD), Complexo da demência no parkinsonismo de Guam, doença de Pick (PiD), Parkinsonismo pós-encefálico (PEP), Afasia progressiva primária, Doenças priônicas (incluindo Doença de CreutzfeldtJakob (GJD), Doença de Creutzfeldt-Jakob Variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Insuficiência Autonômica Pura, Síndrome de Richardson, Panencefalite esclerosante subaguda, Demência apenas de emaranhado, Esclerose Tuberosa, Doença de Huntington. Mais preferidas são uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
[00182] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para o tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico de doenças que sejam causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico
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90/237 de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. Os compostos da fórmula (I) e/ou um sal do mesmo fisiologicamente aceitável pode além disso ser utilizado como intermediário para a preparação de outros ingredientes ativos medicamentosos. O medicamento é preferivelmente preparado em uma maneira não química, por exemplo, combinando-se o ingrediente ativo com pelo menos um carreador ou excipiente sólidos, fluídicos e/ou semifluídicos, e opcionalmente em conjunção com uma única ou mais outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00183] Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou a seguir de um início de doença uma vez ou diversas vezes atuando como terapia. Os compostos e produtos médicos anteriormente mencionados do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia em algum grau um ou mais sintomas de um distúrbio, ou retorna para a normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causativos de uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado como um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, de modo a reforçar a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas da doença completamente. O composto idêntico ou compostos diferentes podem ser aplicados. O medicamento também pode ser usado para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir o início de distúrbios associados com a atividade de OGA de antemão ou para tratar os sintomas que surgem e continuam. Os distúrbios como concernido pela invenção são preferivelmente doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
[00184] No significado da invenção, tratamento profilático é recomendável se o sujeito possui quaisquer condições prévias para as
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Intermediário 2: (S)-1-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etil)piperazina ou (R)1-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etil)piperazina
Figure BR112019017514A2_D0120
[00222] A uma solução agitada de 1-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6il)etil)piperazina (102 g, 439,7 mmol) em 5% de água em metanol (1236 mL, 12V), foi adicionado ácido D-di-p-anisoiltartárico (92,86 g, 219,8 mmol) na RT e submetido ao refluxo por 30 min. Em primeira instância todo do material foi dissolvido e depois o sal foi precipitado como um sólido branco. A mistura foi agitada na RT durante a noite antes que o sólido fosse coletado pela filtração e lavado duas vezes com 5% de água em metanol (2 x 1,0 L). As purezas ópticas do sólido foram de 87% ee. O sólido foi submetido ao refluxo em metanol contendo 5% de água 12 V (1,2 L). A mistura foi deixada esfriar até a TR e agitada durante a noite antes que o sólido fosse coletado pela filtração e lavado duas vezes com 5% de água em metanol (2 x 1,0 L). A pureza óptica do sólido foi de 94% ee. O sólido foi mais uma vez dissolvido em metanol sob refluxo contendo 5% de água (1,2 L). A mistura foi deixada esfriar até a TR e agitada durante a noite antes que o sólido fosse coletado pela filtração e lavado com 5% de água em metanol (1,2 L). A pureza óptica do sólido foi de 97,94% ee (pureza enantiomérica: 98,9%). Ultimo foi secado a vácuo para fornecer o composto do título como sal de hemi((2R,3R)-2,3bis((4-metoxibenzoil)óxi)succinato)) de (1-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6il)etil)piperazina do ácido D-di-p-anisoiltartárico. Rendimento: 33% (65 g, sólido branco amarelado). O sólido acima foi dissolvido em água (100 mL) e a solução resultante foi basificada (pH =14) usando solução 5 N de NaOH (200 mL). O composto foi extraído com EtOAc (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (500 mL), secada em NazSCL anidro. A mesma foi evaporada sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 59% (30,5 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN
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102 / 237 (300 MHz, DMSO-óZó): δ 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,66 (s, 1H), 4,49 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,65-2,62 (m, 4H), 2,20-2,17 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 233,0 (M+H), Rt. 1,6 min, 84,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,6 min, 85,8% (Max). SFC Quiral: (Método D) Rt. 3,0 min, 97,8% (Max).
Intermediário 3: Dicloridreto de 1-(1-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-6il)etil)piperazina
Figure BR112019017514A2_D0121
Etapa 1: l-bromo-3-((2-metilalil)óxi)benzeno
Figure BR112019017514A2_D0122
Figure BR112019017514A2_D0123
[00223] A uma solução agitada de 3-bromofenol (Oakwood products, 10,0 g, 28,90 mmol) em acetona seca (60 mL), K2CO3 (8 g, 86,7 mmol) foi adicionado na RT e agitado por 10 min. Depois de 2-metil-3-bromopropeno (3,2 mL, 31,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi submetido ao refluxo por 6 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois filtrada e a parte do filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 84% (11,0 g, líquido marrom). ’H RMN (400 MHz, CDC13):7,28 (s, 1H), 7,17-7,01 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,85 (s, 3H).
Etapa 2: 5-bromo-2-(2-metilalil) fenol e 3-bromo-2-(2-metilalil) fenol
Br
Figure BR112019017514A2_D0124
[00224] l-Bromo-3-((2-metilalil) óxi) benzeno (11,0 g, 48,4 mmol) foi
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103/237 adicionado em polietileno glicol (50 mL) na RT e a mistura de reação foi agitada a 250°C por 1 h sob irradiação de micro-onda. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), água (100 mL) foi adicionada à mistura resultante e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em NazSCU e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30 a 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. A mistura de regioisômeros (1,4:1) foi usada como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 91% (10 g, líquido marrom). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,28 (s, 1H), 7,21-6,90 (m, 2H), 6,96-6,80 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,82 (s, 3H). LCMS: (Método B) 225,0 (Μ - H), Rtl: 6,4 min, 52,3%, Rt 2: 6,6 min, 36,3% (Max).
Etapa 3: 6-bromo-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano
Br
Figure BR112019017514A2_D0125
[00225] Uma solução agitada de mistura regioisomérica de 5-bromo-2(2-metilalil)fenol e 3-bromo-2-(2-metilalil)fenol (10 g, 44,0 mmol) em ácido fórmico (30 mL) foi submetida ao refluxo por 10 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC e a mistura de reação foi concentrada completamente sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 15% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. A mistura de regioisômeros foi avançada para a etapa seguinte como tal. Rendimento: 80% (8 g, líquido marrom escuro). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 1,51 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,48 (d, 1=2,0 Hz, 3H).
Etapa 4: l-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etan-l-ona
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104 / 237
Figure BR112019017514A2_D0126
Figure BR112019017514A2_D0127
[00226]
A uma solução desgaseificada da mistura regioisomérica de 6 bromo-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano e 3-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurano (7,6 g, 33,5 mmol) em tolueno seco (100 mL), 1-etóxi vinil tributil estanho (14 ml, 40,15 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (940 mg, 1,2 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois uma solução aquosa de HC1 (6 N, 50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 40°C por 1 h. A mistura de reação foi basificada (pH ~ 8) usando-se NaHCO3 sólido, filtrada através de celite e lavada com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de salmoura (100 mL), secada em Na2SÜ4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 55% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o isômero A e isômero B.
[00227] Análise do Isômero A: Rendimento: 30% (2,2 g, líquido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,45 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H),
7,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,56 (s, 3H),
1,50 (s, 6H). LCMS: (Método A) 191,0 (M + H), Rt 4,0 min, 98,4%, (Max).
[00228] Análise do Isômero B: Rendimento: 15% (500 mg, líquido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 6H). LCMS: (Método A) 191,0 (M + H), Rt. 4,2 min, 99,2% (Max).
Etapa 5: l-(2, 2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etan-l-ol [00229]
A uma solução agitada de l-(2,2-dimetil-2,3-di-hidroPetição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 114/275
105/237 benzofuran-6-il) etan-1-ona (2,1 g, 11,0 mmol) em metanol (11 mL) a 0°C, NaBH4 (838 mg, 22,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na RT por 60 min. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (5 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em NazSCU e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 76% (bruto) (1,6 g, líquido marrom). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,28 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 3,01 (s 2H), 1,50-1,48 (m, 9H). LCMS: (Método A) 175,0 (M + H), Rt. 3,5 min, 96,9% (Max).
Etapa 6: 6-(l-cloroetil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano ci
Figure BR112019017514A2_D0128
[00230] A uma solução agitada de l-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il) etan-l-ol (1,6 g, 8,32 mmol) em DCM (10 mL), SOCI2 (2,0 mL, 24,9 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada na RT por 2 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi depois concentrada sob vácuo para produzir o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 91% (1,75 g, sólido gomoso marrom claro).
Etapa 7: 4-(l-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazino-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0129
[00231] A uma solução agitada de 1-boc-piperazina (960 mg, 22,19 mmol) em DMF (3 mL), 6-(l-cloroetil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano (900 mg, 4,21 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC e a
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106/237 mistura de reação foi depois evaporada sob vácuo. À mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 35% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 46% (700 mg, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,47-3,32 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,86-2,85 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 15H). 1,36 (d, J =
6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 361,0 (M + H), Rt. 3,7 min, 63,4% (Max).
Etapa 8: Dicloridreto de 1-(1-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-6il )etil )piperazina
Figure BR112019017514A2_D0130
[00232] A uma solução agitada de 4-(1-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazino-l-carboxilato de íerc-butila (700 mg, 1,94 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 mL), solução de HC1 em dioxano (4 M, 10 mL) foi adicionada a 0°C e agitada na RT por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento: 93% (600 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, CDC13): 12,3 (s, 1H), 9,64 (s, 2H), 7,26 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,05-7,04 (m, 2H), 4,50 (bs, 1H), 3,80-3,10 (m, 1H), 3,40-3,10 (m, 9H), 1,67 (s, 3H), 1,42-1,41 (m, 6H). LCMS: (Método A)
261,2 (M + H), Rt. 1,8 min, 82,2% (Max).
Intermediário 4: Dicloridreto de l-(l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazina
Figure BR112019017514A2_D0131
Etapa 1: l-(3-(alilóxi)fenil)etan-l-ona
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 116/275
107 / 237 [00233]
Figure BR112019017514A2_D0132
A uma solução agitada de l-(3-hidroxifenil)etan-l-ona (25 g,
18,36 mol) em acetona seca (60 mL), K2CO3 (81,2 g, 58,75 mol) foi adicionado na RT e a mistura de reação foi agitada na RT por 10 min. Brometo de alila (24 ml, 27,54 mol) foi depois adicionado e a mistura resultante foi submetida ao refluxo por 6 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC; a mistura de reação foi depois filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título. Rendimento: 93% (30 g, líquido marrom). ’H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 2,0 Hz, 1H) 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 8,2, 2,8 Hz, 1H), 6,12-6,11 (m, 1H), 5,46 (dd, J= 14,2, 1,2 Hz, 1H),
5,33 (dd, J= 10,6, 1,2 Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Etapa 2: Mistura de l-(4-alil-3-hidroxifenil)etan-l-ona e l-(2-alil-3hidroxifenil) etan-l-ona
HO.
[00234]
Uma solução de l-(3-(alilóxi)fenil)etan-l-ona (5,0 g, 36,7 mmol) em polietileno glicol (10 mL) foi sagitada a 250°C por 2 h sob irradiação de micro-onda. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), água (10 mL) foi adicionada à mistura resultante e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30 a 50% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Com base na análise de LCMS, a razão entre os dois régio-isômeros foi 1,5:1. A mistura de regioisômeros foi avançada para a etapa seguinte como tal. Rendimento: 57%
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108/237 (17 g, líquido marrom pálido). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,50-7,49 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,08-6,02 (m, 1H), 5,19-5,08 (m,
1H), 4,15 (s, H), 3,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H). LCMS: (Método B)
175,2 (Μ - H), Rt 1: 4,9 min, 53,8%; Rt 2: 2,5 min, 34,3% (Max).
Etapa 3: 1 -(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etan-l-ona (Isômero A) e 1(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-4-il)etan-l-ona (Isômero B)
Figure BR112019017514A2_D0133
Isômero A Isômero B [00235] A uma solução agitada de l-(4-alil-3-hidroxifenil) etan-l-ona e l-(2-alil-3-hidroxifenil) etan-l-ona (17 g, 96,4 mmol) em DCM seco (60 mL), cloreto de zircônio (44 g, 0,1929 mol) foi adicionado na RT e a mistura de reação foi agitada na RT por 12 h. A mistura de reação foi depois filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, tempo de condução: 1,5 h (condução longa), eluente: 4% de EtOAc em hexano), fornecendo isômero A e isômero B.
[00236] Análise de isômero A: Rendimento: 6,0 % (1,5 g, líquido marrom). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,49 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H),
2,90-2,84 (m, 1H), 2,57 (t, J = 1,2 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC: (Método A) Rt. 3,5 min, 99,4% (Max).
[00237] Análise de isômero B: Ή RMN (400 MHz, DMSOV): δ 7,37 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,49-1,47 (m, 3H). LCMS: (Método A) 177,3 (M + H), Rt. 3,7 min, 74,5% (Max).
Etapa 4: l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etan-l-ol
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109/237
Figure BR112019017514A2_D0134
[00238] A uma solução agitada de 1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etan-l-ona (0,32 g, 1,82 mmol) em metanol (7,4 mL, 20V) a 0°C, NaBIU (0,14 mL, 3,60 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na RT por 60 min. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (5 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), secada em NazSCU e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 82,5% (bruto, 0,25 g, líquido marrom). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,12 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,87-4,86 (m, 1H), 3,33-3,31 (m, 1H), 2,83-
2,78 (m, 1H), 1,48-1,47 (m, 6H). LCMS: (Método A) 161,2 (M - H2O + H), Rt. 3,1 min, 99,7% (Max).
Etapa 5: 6-(l-cloroetil)-2-metil-2, 3-di-hidrobenzofurano
Figure BR112019017514A2_D0135
[00239] A uma solução agitada de l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etan-l-ol (0,25 mg, 1,90 mmol) em DCM (10 mL), SOC12 (0,5 mL, 5,8 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada na RT por 2 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o bruto resultante foi codestilado com DCM (2x10 mL) para produzir o composto do título. O sólido resultante foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 80% (275 mg, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,09-4,90 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 1,83 (d, J= 8,00 Hz, 3H), 1,46 (d, J= 6,3 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 161,2 (M - HC1 + H), Rt. 4,3 min 65,2% (Max).
Etapa 6: 4-(l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazino-l
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110/237 carboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0136
[00240] A uma solução agitada de 1-Boc-piperazina (658 mg, 11,7 mmol) em DMF (3 mL), 6-(l-cloroetil)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano (580 mg, 2,9 mmol) e TEA (1,6 mL, 11,7 mmol) foram adicionados e aquecidos a 70°C durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC e a mistura de reação foi depois evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 35% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 31% (250 mg, goma marro clara). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,47-3,32 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,45-2,42 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 12H),
1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 347,3 (M + H), Rt. 3,7 min,
63,4 % (Max).
Etapa 7: Dicloridreto de l-(l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazina
Figure BR112019017514A2_D0137
[00241] A uma solução agitada de 4-(l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazino-l-carboxilato íerc-butila (250 mg, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 mL), solução de HC1 em dioxano (4 M, 10 mL) foi adicionada a 0°C e agitada na RT por 2 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento: 93% (600
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 120/275
111/237 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/õ): 9,79-9,61 (m, 2H), 7,26 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 4,97-4,51 (m, 1H), 3,51 (q, J =6,6 Hz, 1H), 3,83-3,31 (m, 8H), 3,16-3,13 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,52 (d, 7=6,4 Hz, 3H).
Intermediário 5: Dicloridreto de l-(l-(croman-7-il)etil)piperazina
I ci (Ϊ: o
Etapa 1: 3-(2,5-dibromofenóxi)propan-l-ol
Figure BR112019017514A2_D0138
[00242] A uma solução agitada de 1, 4-dibromo-2-fluorobenzeno (15 g, 59,28 mmol) em propano-l,3-diol (90 mL), NMP (7 mL) foi adicionado na RT sob atmosfera de nitrogênio. Depois KO'Bu (27,88 g, 207,5 mmol) foi adicionado lentamente em 20 min a 10°C e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C por 12 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até a TR, diluída com água (200 mL) e agitada por 15 min. O sólido resultante foi filtrado e lavado com etileno glicol (2 x 50 mL). Ao filtrado, água (400 mL) foi adicionada, a mistura de reação foi esfriada até 10°C e agitada por 1 h na mesma temperatura. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água (2 x 50 mL), éter de petróleo (3 x 50 mL) e secado sob vácuo. Este óleo foi codestilado com tolueno (3 x 50 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 88% (16 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,42-2,41 (m, 2H).
Etapa 2: l,4-dibromo-2-(3-bromopropóxi)benzeno Br [00243] A uma solução agitada de 3-(2,5-dibromofenóxi)propan-l-ol
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112/237 (16 g, 51,96 mmol) em tolueno (1351 mL), PBr^ (5,06 g, 18,70 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C sob atmosfera de nitrogênio em 15 min e aquecido a 90°C por 2 h. A mistura de reação foi depois esfriada até 0°C, água (2 mL) foi adicionada lentamente e o aquecimento foi continuado a 90°C por 8 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até 10°C e extinta com solução 2 N de NaOH (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (200 mL), solução de salmoura (200 mL), secada em NazSCU anidro e evaporada a 45°C sob vácuo. O material bruto resultante foi diluído com EtOAc (250 mL), a camada orgânica foi lavada com água (250 mL), solução de salmoura (250 mL) e secada em NazSO^ A camada orgânica resultante foi evaporada a 40°C sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 88% (17 g, sólido branco amarelado).
Etapa 3: cromano-7-carbaldeído o
Figure BR112019017514A2_D0139
[00244] A uma solução agitada de l,4-dibromo-2-(3-bromopropóxi)benzeno (5 g, 13,5 mmol) em THF seco (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio, n-butil lítio (9,3 mL, 14,87 mmol, 1,6 M em hexano) foi adicionado lentamente em 30 min a -78°C e continuada por 1 h na mesma temperatura. Um segundo lote de n-Butil lítio (9,3 mL, 14,87 mmol, 1,6 M em hexano) foi adicionado lentamente em 30 min a -78°C e a agitação foi continuada durante mais 1 hora. DMF (1,73 g, 27,04 mmol) foi depois adicionado lentamente na mesma temperatura e mantida -78°C por mais 5 min. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi aquecida até 10°C e extinta com a adição da solução sat. de NH4C1 (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (200 mL), solução de salmoura (200 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e evaporada a
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40°C sob pressão reduzida para produzir o composto do título que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 82% (1,8 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ 10,16 (s, 1H),
7,48-7,41 (m, 3H), 4,62 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H).
Etapa 4: l-(croman-7-il)etan-l-ol
OH
Figure BR112019017514A2_D0140
[00245] A uma solução agitada de cromano-7-carbaldeído (1,8 g, 12,33 mmol) em THF seco (18 mL) sob atmosfera de nitrogênio, solução de cloreto de metil magnésio (7,5 mL, 22,47 mmol, 3 M em THF) foi adicionada lentamente em 30 min a 0°C e agitada por 2 h na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta usando-se solução sat. de NH4C1 (30 mL) e extraía com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL), solução de salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 e evaporada a 45°C sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 15% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (600 mg, líquido gomoso amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,85 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 161,1 (Μ + H - H2O), Rt. 2,2 min, 59,2% (Max).
Etapa 5: 7-(l-cloroetil)cromano:
Figure BR112019017514A2_D0141
[00246] A uma solução agitada de l-(croman-7-il)etan-l-ol (600 mg,
3,37 mmol) em DCM (60 mL) esfriada até 0°C, cloreto de tionila (0,75 mL, 10,11 mmol) e quantidade catalítica de DMF (0,01 mL) foram adicionados. A
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114/237 mistura de reação foi agitada na RT por 3 h e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi codestilado com DCM seco (3 x 500 mL) para produzir o composto do título usado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 97% (bruto) (630 mg, sólido gomoso marrom claro).
Etapa 6: 4-(l-(croman-7-il)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila:
Figure BR112019017514A2_D0142
[00247] A uma solução agitada de piperazino-l-carboxilato de tercbutila (684 mg, 3,67 mmol) em DMF (6,0 mL), 7-(l-cloroetil) cromano (600 mg, 3,06 mmol) e TEA (2,1 mL) foram adicionados e aquecidos a 50°C por 20 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi depois diluída com água (500 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), filtrada e secada em Na2SO4 anidro. A mistura bruta resultante foi purificada pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 22% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 41% (700 mg, sólio gomoso amarelo claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/é): δ 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,43-3,42 (m, 5H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45-2,42 (m, 4H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,49-1,26 (m, 12H). LCMS: (Método A) 347 (M + H), Rt. 2,3 min, 69% (Max).
Etapa7: Dicloridreto de l-(l-(croman-7-il)etil)piperazina:
I Cl ^NH.HCI [00248] A uma solução agitada de 4-(l-(croman-7-il)etil)piperazino-lcarboxilato de terc-butil (700 mg, 608,4 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL), HC1 em dioxano (4 M, 1000 mL) foi adicionado a 0°C e agitado na RT por 19 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação
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115/237 foi concentrada sob vácuo e codestiladas com DCM seco (3 x 100 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 87% (570 mg, líquido gomoso amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 12,14 (s, 1H), 9,50 (s, 1H),
9,13 (s, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 4,61-4,60 (m, 1H), 4,16-3,13 (m, 4H), 3,64-
3,41 (m, 4H), 3,93-3,33 (m, 2H), 2,94-1,89 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 1,731,65 (m, 3H). LCMS: (Método A) 247,3 (M + H), Rt. 1,6 min, 49,8% (Max). Intermediário 6: 5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo|Wltiazol
Figure BR112019017514A2_D0143
Etapa 1: l-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-l-ona:
o
Figure BR112019017514A2_D0144
[00249] A uma solução desgaseificada de 5-bromo benzotiazol (Combi-Blocks, 750 g, 3,51 mol) em tolueno seco (6 L), 1-etoxivinil tributilestanho (1,42 L, 4,21 mol) seguido por Pd(PPh3)2C12 (105,6 g, 150,7 mmol) foram adicionados na RT e a mistura resultante foi aquecida a 90°C por 16 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até a TR, filtrada através de celite e lavada com EtOAc (1 L). O filtrado foi evaporado sob vácuo e solução 5 N de HC1 (2,5 L) foi adicionada à mistura bruta. A solução de cor marrom clara resultante foi agitada na RT por 1,5 h, neutralizada com a adição lenta de uma solução saturada de NaHCO3 (12 L) em 1 h a 0°C e foi extraída com EtOAc (2x5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (2,5 L), secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi dissolvido em DCM (750 mL), hexano (3 L) foi adicionado ao mesmo e o sólido resultante foi filtrado e os sólidos foram lavados com MTBE (4 L). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (2,5 L). Carvão vegetal (35 g) foi adicionado à solução resultante. A camada orgânica foi agitada por 6 h na RT e filtrada e os sólidos foram
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116/237 lavados com EtOAc (1 L). A camada orgânica foi concentrada para produzir o composto do título. Rendimento: 79% (475 g, sólido marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSOW): δ 9,53 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). LCMS: (Método C) 178,0 (M + H), Rt. 1,4 min, 98,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,6 min, 97,2% (Max).
Etapa 2: l-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-l-ol:
OH
Figure BR112019017514A2_D0145
[00250] A uma solução agitada de l-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-l-ona (475 g, 2,68 mol)) em metanol (4,75 L), NaBH4 (152,28 g, 4,03 mol) foi adicionado às porções a 0°C e a mistura de reação foi agitada na RT por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois extinta com água gelada (400 mL) a 0°C e concentrada sob vácuo. A mistura bruta resultante, água (2,5 L) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 2,5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 L), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O sólido bruto resultante foi triturado com hexano: éter dietílico (8:2) e decantado para produzir o composto do título. Rendimento: 93% bruto (440 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/^): δ 9,37 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método C) 180,1 (M + H), Rt. 1,2 min, 98,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 99,5% (Max).
Etapa 3: 5-(l-cloroetil)benzo[d]tiazol:
ci
Figure BR112019017514A2_D0146
[00251] A uma solução agitada de l-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-l-ol (440 g, 2,46 mol)) em DCM (4,4 L), cloreto de tionila (534 mL, 7,37 mol) foi adicionado às gotas em 30 min a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 1 h
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117/237 a 0 a 1O°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi codestilado com DCM seco (3 x 400 mL), secado sob vácuo para fornecer o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 100% bruto (488 g, sólido amarelo). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 10,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 1,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método C) 198,1 (M + H), Rt. 2,0 min, 50,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,9 min, 66,8% (Max).
Etapa 4: 4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazino-l-carboxilato de tercbutila:
Figure BR112019017514A2_D0147
[00252] A uma solução agitada de piperazino-l-carboxilato de tercbutila (522 g, 2,97 mol) e TEA (2,5 L, 17,34 mol) em DMF (2 L), (5-(1cloroetil)benzo[d]tiazol) (488 g, 2,48 mol) em DMF (3 L) foi adicionado às gotas na RT sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi aquecida até 60°C por 24 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC; a mistura de reação foi depois esfriada até a TR. A mistura resultante, água (10 L) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (6x2 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,5 L), secada em NazSCU anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 60-120, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 81% (700 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ
9,39 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
3,45 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 4H), 1,41-1,18 (m, 12H). LCMS: (Método A) 348,1 (M + H), Rt. 1,6 min, 85,6% (Max). HPLC:
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118/237 (Método A) Rt. 2,89 min, 81,5% (Max).
Etapa 5: 5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol
Figure BR112019017514A2_D0148
[00253] A uma solução agitada de 4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazino-l-carboxilato de íerc-butila (700 g, 2,02 mol) em 1,4-dioxano (3 L), solução de HC1 em dioxano (3,50 L, 4 M) foi adicionada às gotas a 0°C e a solução resultante foi agitada na RT por 6 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi triturado com EtOAc (2x1 L). O sal de cloridreto foi dissolvido em água (2,5 L) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 2 L) e DCM (3x2 L). A camada aquosa resultante foi basificada com NaOH 6 N (pH ~12) e extraída com EtOAc (3 x 2 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), água (500 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 70% (350 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ók): δ 9,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,46 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,71-
2,68 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 248,1 (M + H), Rt. 0,88 min, 97,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,6 min, 99,1% (Max).
Intermediário 7: (S)-5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol ou (R)-5-(l(piperazin-1 -il)etil)benzo[d]tiazol
Figure BR112019017514A2_D0149
[00254] A uma mistura agitada do intermediário 6 (100 g, 405,0 mmol) em EtOH (2 L, 20V), ácido D-di-p-anisoiltartárico (42,31 g, 101,2 mmol) foi adicionado na RT e aquecido a 90°C por 20 min. (Nota: Formação de sal foi
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119/237 observada lentamente depois de 3 a 5 min depois da adição do ácido D-di-panisoiltartárico). Depois a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e a torta da filtração foi lavada com EtOH (2 x 250 mL, 5 V), éter dietrlico (250 mL) e secada sob alto vácuo. Para aumentar o ee o sal (66 g, 79% ee) foi submetido ainda ao refluxo em EtOH (1 L, 10 V) por 24 h e agitado na RT durante a noite. O sal obtido foi filtrado, lavado com EtOH (200 mL, 2V), éter dietrlico (200 mL) e secado sob alto vácuo. O mesmo procedimento foi repetido para se obter o ee de 96,1% (21,2 g). Esta etapa foi repetida na escala de 300 g para se obter o sal (113,2 g).
[00255] Os sais obtidos acima (134,4 g) foram dissolvidos em água (300 mL), basificados até o pH ~14 com a solução 6 N de NaOH (350 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x1 L). A camada de EtOAc combinada foi lavada com solução de salmoura (2x1 L), água (300 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para se obter o composto do título (razão enantiomérica 97,41:2,58%). Rendimento: 85% (63,0 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ 9,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67-2,66 (m, 4H), 2,34-2,25 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 248,2 (M + H), Rt. 1,5 min, 98,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,6 min, 98,7% (Max). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 11,1 min, 97,4% (Max).
Intermediário 8: 2-metil-5-( l-(piperazin-l-il) etil)benzoíd]tiazol
NH
Etapal: l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-l-ona o
Figure BR112019017514A2_D0150
Figure BR112019017514A2_D0151
[00256] A uma solução desgaseificada de 5-bromo-2-metilbenzo [d]tiazol (10 g, 43,85 mmol, Combiblock) em tolueno seco (40 mL),
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Pd(PPli3)2C12 (3,07 g, 4,3 mmol) seguido por 1-etoxivinil tributilestanho (16,2 mL, 48,2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois esfriada até 0°C e filtrada através de celite. O filtrado resultante foi evaporado sob vácuo, e depois solução 6 N de HC1 (80 mL) foi adicionada ao material bruto. A mistura de reação foi agitada na RT por 1 h, depois neutralizada usando-se NaHCOs e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 80% de EtOAc em hexano). Rendimento: 72% (6 g, sólido amarelo). ’H RMN (400 MHz, DMSO-dó): δ 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). LCMS: (Método A) 192,3 (M + H), Rt. 2,9 min, 96,8% (Max).
Etapa 2: l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-i.l)etan-l-ol
OH
Figure BR112019017514A2_D0152
[00257] A uma solução agitada de l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-lona (6 g, 31,31 mmol) em metanol (30 mL), NaBH4 (2,37 g, 62,74 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e a mistura de reação foi agitada na RT por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com gelo e evaporada sob vácuo. A mistura de reação resultante, água (10 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 70 a 90% de EtOAc em hexano). Rendimento: 87% (5,3 g, sólido marrom). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ó/6): δ 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H),
4,90-4,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,38 (d, J= 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A)
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Figure BR112019017514A2_D0153
194,2 (Μ + Η), Rt. 2,5 min, 98,9% (Max).
Etapa 3: 5-(l-cloroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol [00258] A uma solução agitada de l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il) etanl-ol (5,3 g, 27,4 mmol) em DCM seco (50 mL), cloreto de tionila (4 mL, 54,8 mmol) foi adicionado às gotas a 0°C e sagitado a 25 °C por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois concentrada sob vácuo e codestilada com tolueno (10 mL). O material bruto resultante foi secado sob alto vácuo para produzir o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 5,5 g (bruto), óleo marrom. Ή RMN (400 MHz, DMSO-ó/6): δ 8,05-8,01 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 212,2 (M + H), Rt. 4,2 min, 36,1% (Max).
Etapa 4: 2-metil-5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol
Figure BR112019017514A2_D0154
[00259] A uma solução agitada de piperazina (13,6 g, 15,9 mmol) em DCM seco (80 mL), 5-(l-cloroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol (4,2 g, 19,8 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 20 min e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), água (50 mL) foi adicionada à mistura resultante e agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), secada em NaiSCU anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 18 a 20% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 16% (870 mg, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,44-2,24 (m, 4H),
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1,33 (d, J = 8,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 262,2 (M + H), Rt. 1,8 min, 97,3% (Max).
Intermediário 9: 2-Cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0155
Etapa 1: 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina irv3'' cAJ [00260] A uma solução agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25,8 mmol) e 1, 2-dimetildissulfano (2,92 g, 31,02 mmol) em THE (15 mL), n-BuLi (16,0 mL, 25,8 mmol, 1,6 M em hexano) foi adicionado a -78°C e agitado por 1 h sob a mesma temperatura. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a reação foi depois extinta com a adição de NH4C1 sat. (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4 anidro. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 60-120, eluente: 15% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 13% (0,6 g, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,50 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). LCMS: (Método A) 161,1 (M + H), Rt. 2,1 min, 95,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,4 min, 98,5% (Max).
Etapa 2: 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0156
[00261] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (0,6 g, 2,49 mmol) em DCM (2 mL, 10 V), m-CPBA (0,644 g, 3,23 mmol) foi adicionado às porções a 0°C por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com solução a
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10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 10 a 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 33% (330 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,88 (s, 2H),
2,92 (s, 3H). LCMS: (Método A) 177,1 (M + H), Rt. 0,8 min, 99,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,6% (Max).
Intermediário 10: N-((2-cloropirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0157
[00262] A uma solução agitada do intermediário 9 (0,9 g, 5,09 mmol) em DCM (18,0 mL, 20 V), trifluoroacetamida (1,15 g, 10,19 mmol), MgO (0,8 g, 20,38 mmol), Rh2(OAc)4 (0,12 g, 0,25 mmol) e PhI(OAC)2 (2,46 g, 7,64 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 74% (1,1 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 288,0 (M + H), Rt. 3,8 min, 71,1% (Max).
Intermediário 11 e o intermediário 12: N-((2-cloropirimidin-5-il)-(R)-(metil) (oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida e N-((2-cloropirimidin-5-il)(S)-(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0158
Etapa 1: (R)-2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina e (S)-2-cloro-5Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 133/275
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Figure BR112019017514A2_D0159
(metilsulfinil)pirimidina :
[00263] O intermediário 9 (502 g, 2,84 mol) foi separado pela cromatografia de SFC (Pic SFC 10-150; CCE: IPA (70:30); coluna: Lux Al (250 x 30); taxa de fluxo: 100 mL/min; comprimento de onda: 210 nm; tempo de ciclo: 5 min; retropressão: 100 bar, Método E). O primeiro pico de elução (250,0 L de IPA) foi concentrado a 40°C. Rendimento: 40% (201,0 g, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 9,05 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). LCMS: (Método A) 177,0 (M + H), Rt. 0,7 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método B) Rt. 2,04 min, 99,8% (Max). SFC Quiral: (Método E) Rt 2,1 min, 100% (Max). [00264] O segundo pico de elução (250,0 L de IPA) foi concentrado a 40°C. Rendimento: 36% (180,0 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). LCMS: (Método A) 177,0 (M + H), Rt. 0,8 min, 99,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,02 min, 98,8% (Max). SFC Quiral: (Método E) Rt 4,6 min, 99,7%.
Etapa 2: N-((2-cloropirimidin-5-il)-(S)-(metil)(oxo)-/6-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida e N-((2-cloropirimidin-5-il)-(R)-(metil)(oxo)- λ 6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida [00265] A solução agitada do primeiro composto de elução isolado na etapa 1 (0,5 g, 2,8 mmol) em DCM (5 mL), trifluroacetamida (0,64 g, 5,66 mmol), MgO (0,45 g, 11,3 mmol), Rh2(OAc)4 (0,062 g, 0,14 mmol) e PhI(OAc)2 (1,36 g, 4,20 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois filtrada através de celite, lavada com DCM. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 25 a 28% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o
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Intermediário 11. Rendimento: 86 % (0,69 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/õ): δ 9,39 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). LCMS: (Método A) 191,9 (MCOCF3+H), Rt. 3,8 min, 73,8%.
[00266] A uma solução agitada do segundo ponto de elução isolado na etapa 1 (2,0 g, 0,01 mmol) em DCM (20 mL, 10 V), trifluoroacetamida (2,56 g, 0,226 mol), MgO (1,83 g, 0,05 mol), Rh2(OAC)4 (250 mg,0,56 mol) e PhI(OAC)2 (5,49 g, 0,016 mol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo, o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 15 a 25% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o Intermediário 12. Rendimento: 62% (2,0 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/õ): δ 9,39 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). LCMS: (Método A) 288,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 92,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,8 min, 96,1% (Max).
Intermediário 13: N-((2-cloropirimidin-5-il)(etil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0160
Etapa 1: 2-cloro-5-(etiltio)pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0161
[00267] A uma solução agitada de nitrito de Lbutila (5,99 g, 58,13 mmol) e 1, 2-dietildissulfano (9,4 g, 77,51 mmol) em DCM (200 mL), 2cloropirimidin-5-amina (5 g, 38,75 mmol) foi adicionada às porções na RT por 30 min e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada para se obter o material bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 60-120, eluente: 5% de EtOAc
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126/237 em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 24% (1,6 g, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 8,74 (s, 2H), 3,123,08 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H).
Etapa 2: 2-cloro-5-(etilsulfinil)pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0162
[00268] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(etiltio)pirimidina (1,6 g, 9,16 mmol) em DCM (32,0 mL, 20 V) esfriada até 0°C, m-CPBA (2,05 g, 11,90 mmol) foi adicionado às porções e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com a solução a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 10 a 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 58% (1,0 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ók): δ 8,99 (s, 2H), 3,31 (q, J= 8,6 Hz, 2H), 1,11 (t, 7= 8,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 191,2 (M + H), Rt. 1,3 min, 98,7% (Max).
Etapa 3: N-( (2-cloropirimidin-5-il)( etil)( oxo)-26-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0163
[00269] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(etilsulfinil)pirimidina (0,95 g, 5,00 mmol) em DCM (18,0 mL, 20 V), trifluoroacetamida (1,13 g, 10,0 mmol), MgO (0,8 g, 20,0 mmol), Rh2(OAc)4 (0,11 g, 0,25 mmol) e PhI(OAc)2 (2,41 g, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois filtrada através de celite e o filtrado foi
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127/237 concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 q 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 63% (1,1 g, sólido branco).
Intermediário 14: N-((2-cloropirimidin-5-il)(oxo)(propil)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0164
Etapa-1: 2-cloro-5-(propiltio)pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0165
[00270] A uma solução agitada de nitrito de /-butila (6,9 ml, 57,91 mmol) e dissulfato de 1,2-dipropila (12 mL, 77,2 mmol) em DCE (200 mL), 2-cloropirimidin-5-amina (5,0 g, 38,61 mmol, Angeno) foi adicionada às porções na RT por 30 min e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 20% de EtOAc em Éter de Petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (2,0 g, sólido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,72 (s, 2H), 2,68 (t, J= 9,2 Hz, 2H), 1,81-1,54 (m, 2H), 1,14-0,90 (m, 3H). LCMS: (Método A) 189 (M + H), Rt. 3,7 min, 94,5 (Max).
Etapa-2: 2-cloro-5-(propilsulfinil)pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0166
[00271] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(propiltio)pirimidina (2,3 g, 12,7 mmol) em DCM (23 mL, 10 V), m-CPBA (Spectrochem, 1,89 g, 10,97 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e agitado por 60 min a 0°C. A
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128/237 conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi extinta com a solução a 10% de NaHCCh e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada de DCM combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em NazSCL anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 43% (0,9 g, sólido amarelo claro). ’H RMN (400 MHz, DMSOdef δ 9,01 (s, 2H), 3,19-3,00 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Etapa-3: N-((2-cloropirimidin-5-il)(oxo)(propil)-X6-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0167
[00272] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(propilsulfinil)-pirimidina (0,9 g, 4,07 mmol) em DCM (20 mL, 10 V), trifluoroacetamida (0,92 g, 8,10 mmol), MgO (1,56 g, 16,30 mmol), Rh2(OAc)4 (90,11 mg, 0,20 mmol) e PhI(OAc)2 (1,97 g, 6,11 mmol) foram adicionados na RT e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 78% (1,0 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 9,36 (s, 2H), 3,19-3,00 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J= 6,0 Hz, 3H).
Intermediário 15: N-((6-cloropiridin-3-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0168
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Etapa 1: 2-cloro-5-(metiltio)piridina
Figure BR112019017514A2_D0169
[00273] A uma solução agitada de nitrito Lbutil (6,01 g, 58,33 mmol) e dimetil dissulfano (7,32 mL, 77,78 mmol) em DCE (50 mL), 6-cloropiridin-3amina (5,0 g, 38,89 mmol) foi adicionada às porções na RT por 30 min e agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi vertida em água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na3SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o composto do título. Rendimento: 73% (4,5 g, líquido incolor). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,30 (d, J =
2,8 Hz, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). LCMS: (Método A) 160,2 (M + H), Rt. 2,3 min, 95,4% (Max).
Etapa 2: 2-cloro-5-(metilsulfinil)piridina
Figure BR112019017514A2_D0170
[00274] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(metiltio)piridina (4,5 g, 28,19 mmol) em DCM (45 mL, 10 V) esfriada até 0°C, m-CPBA (6,32 g, 36,64 mmol) foi adicionado às porções e agitado a 0°C por 60 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 72% (3,5 g, sólido amarelo claro). ’H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 8,69 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,89 (s, 3H).
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Figure BR112019017514A2_D0171
LCMS: (Método A) 176,2 (Μ + H), Rt. 1,4 min, 96,3% (Max).
Etapa 3: N-((6-cloropiridin-3-il)(metil)(oxo)-26-sulfanilideno)-2,2,2 trifluoroacetamida [00275] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(metilsulfinil)piridina (2,0 g, 11,42 mmol) em DCM (20 mL, 10 V), trifluoroacetamida (2,58 g, 22,85 mmol), MgO (1,84 g, 45,68 mmol), Rh2(OAc)4 (252 mg, 0,57 mmol) e PhI(OAC)2 (5,52 g, 17,13 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 86% (2,8 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSOW): δ 9,03 (s, 1H),
8,48-8,46 (m, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). LCMS: (Método B) 190,9 (M-CE3CO), Rt. 2,6 min, 96,4% (Max).
Intermediário 16: N-((6-cloropiridin-3-il)(etil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida
J H ci^W 0
Etapal: 2-cloro-5-(etiltio)piridina cr it [00276] A uma solução agitada de nitrito de /-butila (6,01 g, 58,0 mmol) e 1,2-dietildissulfano (9,6 mL, 78,0 mmol) em DCM (75 mL, 15 V), 6cloropiridin-3-amina (5 g, 38,9 mmol) foi adicionada às porções na RT por 30 min e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Depois da
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131/237 conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e lavada com DCM (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 6 a 10% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 78% (5,3 g, líquido gomoso amarelo claro). ’H RMN (300 MHz, DMSO-ófe): δ 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 174,0 (M + H), Rt. 3,9 min, 97,1% (Max).
Etapa 2: 2-cloro-5-(etilsulfinil)piridina
Figure BR112019017514A2_D0172
[00277] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(etiltio)piridina (5,3 g, 30,5 mmol) em DCM (53 mL), esfriada até -30°C, m-CPBA (Spectrochem, 6,85 g, 39,7 mmol) foi adicionado às porções e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com 10% de NaHCO3 aq (20 mL) e agitada por 20 min. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL), a camada de DCM foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 65% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 66% (3,8 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/d): δ 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 190,2 (M + H), Rt. 1,9 min, 98,4% (Max).
Etapa 3: N-((6-cloropiridin-3-il)(etil)(oxo)-26-sulfanilideno) -2,2,2trifluoroacetamida
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Figure BR112019017514A2_D0173
[00278] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(etilsulfinil)piridina (3,8 g, 20,0 mmol) em DCM (100 mL), trifluroacetamida (4,5 g, 40,0 mmol), MgO (3,2 g, 80,1 mmol), Rh2(OAc)4 (0,44 g, 1,0 mmol) e PhI(OAc)2 (9,68 g, 30,0 mmol) foram adicionados na RT e foram agitados durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30 a 35% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 85% (5,1 g, goma marro clara). ’H RMN (300 MHz, DMSO-ók): δ 8,97 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 4,09-4,07 (m, 2H), 1,25 (t, J= 5,1 Hz, 3H).
Intermediário 17: 2-(piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxilato de metila
Figure BR112019017514A2_D0174
Etapa 1: 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxilato de metila
Figure BR112019017514A2_D0175
[00279] A uma solução agitada de 2-cloropirimidino-5-carboxilato de metilas (5 g, 28,97 mmol) em DMF seco (60 mL), TEA (12,09 mL, 86,92 mmol) e piperazino-l-carboxilato de /erc-butila (5,93 g, 31,87 mmol) foram adicionados a 0°C e a mistura de reação foi aquecida durante a noite a 100°C.
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Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada para reduzir o DMF (~ 30 mL) e o sólido obtido foi filtrado que foi dissolvido em DCM (35 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), secada em NazSCU anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 70% (7 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ók): δ 8,81 (s, 2H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,80 (s, 3H),
3,48-3,38 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (Método A) 323,3 (M + H), Rt. 4,3 min, 99,9% (Max).
Etapa 2: 2-(4-(/2-cloranil)-4/4-piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxilato de metila
Figure BR112019017514A2_D0176
[00280] A uma solução agitada de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-piperazinl-il)pirimidino-5-carboxilato metila (6,9 g, 21,42 mmol) em 1,4-dioxano seco (30 mL), uma solução de HC1 em dioxano (50 mL, 4 N) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT por 3 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi triturado com éter dietílico (50 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 98% (4,7 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 223,3 (M-Boc), Rt. 1,6 min, 99,8% (Max).
Intermediário 18: Cloridreto de l-(4-(metiltio)fenil)piperazina ns\
HCI HN^J
Etapa 1: 4-(4-(metiltio)fenil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0177
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134/237 [00281] A uma solução agitada desgaseificada (4-bromofenil)(metil)sulfano (5,0 g, 24,6 mmol), 1-Boc piperazina (4,6 g, 24,6 mmol), Davephos (2,63 g, 6,66 mmol, Combi-blocks) e KO'Bu (4,7 g, 49,0 mmol) em
1,4-dioxano (10 mL), Pd(dba)s (0,45 g, 0,4 mmol) foi adicionado na RT. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-onda a 120°C por 15 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois evaporada a 50°C sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o composto do título. Rendimento: 88% (6,0 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-óX): δ 7,25-7,23 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 3,58-3,57 (m, 4H), 3,12-3,09 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). LCMS: (Método A) 309,2 (M + H), Rt. 4,3 min, 98,7% (Max).
Etapa-2: Cloridreto de l-(4-(metiltio)fenil)piperazina
HCI HN^ [00282] A uma solução agitada de 4-(4-(metiltio)fenil)piperazino-lcarboxilato de íerc-butila (6,0 g, 19,41 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), solução de HCI em dioxano (4 M, 20 mL) foi adicionada a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 4 h na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento: 89% (4,8 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-óZ/: δ 7,5 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06-6,93 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 4H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). Intermediário 19: 7-(l-(piperazin-l-il)etil)quinolina
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Figure BR112019017514A2_D0178
Figure BR112019017514A2_D0179
Etapa 1: quinolin-7-ilmetanol [00283]
A uma solução agitada de quinolino-7-carboxilato de metila (5 g, 26,73 mmol) em metanol (50 mL) a 0°C, NaBlL (1,50 g, 40,10 mmol) foi adicionado às porções e agitado por 3 h na RT. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 98% (4,1 g, óleo amarelo gomoso). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/õ): δ 8,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J =
11,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 5,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H). LCMS: (Método A) 160,0 (M + H), Rt. 0,7 min, 93,5% (Max).
Etapa 2: Quinolino-7-carbaldeído
N [00284]
A uma solução agitada de quinolin-7-ilmetanol (4 g, 25,15 mmol) em DCM (50 mL), periodionano de Dess-Martin (16 g, 37,72 mmol) foi adicionado e agitado por 6 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite. Agua (5 mL) foi adicionada ao filtrado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 13% de EtOAc em hexano) para produzir
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136/237 o composto do título. Rendimento: 98% (3,4 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 10,23 (s, 1H), 9,08-9,07 (m, 1H), 8,68-8,62 (m, 2H), 8,16 (s, 2H), 7,71-7,68 (m, 1H). LCMS: (Método A) 158,1 (M + H), Rt. 1,2 min, 99,3% (Max).
Etapa 3: l-(quinolin-7-il)etan-l-ol
OH
Figure BR112019017514A2_D0180
[00285] A uma solução agitada de quinolino-7-carbaldeído (3,2 g, 20,25 mmol) em THE (20 mL), cloreto de metil magnésio (5,4 g, 16,20 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 6 h na RT. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com NH4C1 sat (15 mL) e extraído com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (5 mL), secada em NaiSCU anidro e concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 25% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 49% (1,5 g, líquido amarelo gomoso). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 8,87-8,85 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H),
5,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,94-4,92 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 174,2 (M + H), Rt. 1,1 min, 91,6% (Max).
Etapa 4: 7-(l-cloroetil)quinolina ci
Figure BR112019017514A2_D0181
[00286] A uma solução agitada de l-(quinolin-7-il)etan-l-ol (400 mg,
2,30 mmol) em DCM (20 mL, 50 V), SOCL (0,82 mL, 6,92 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado na RT por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi codestilado com DCM seco (3 x 500 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 87% (380 mg, bruto, sólido
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137/237 marrom gomoso). LCMS: (Método A) 192,3 (M + H), Rt. 1,8 min, 86,2% (Max).
Etapa 5: 4-(l-(quinolin-7-il)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0182
[00287] A uma solução agitada de piperazino-1-carboxilato de tercbutila (5,7 g, 36,5 mmol) em DMF (20 mL), 7-(l-cloroetil)quinolona (700 mg, 3,65 mmol) foi adicionada a 0°C e agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (25 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 65% (800 mg, líquido marrom gomoso). ’H RMN (400 MHz, DMSO-óZ^): δ 8,87 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,67-3,34 (m, 1H),
2,90-2,74 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,41-2,28 (m, 7H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (Método A) 342,2 (M + H), Rt. 1,8 min, 95,7% (Max).
Etapa 6: 7-(l-(piperazin-l-il)etil)quinolma
Figure BR112019017514A2_D0183
[00288] A uma solução agitada de 4-(l-(quinolin-7-il)etil)piperazino-lcarboxilato de íerc-butila (800 mg, 2,34 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), HC1 em dioxano (4 M, 2,34 mL, 9,36 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado na RT por 4 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi triturado com EtOAc e evaporado sob vácuo para produzir o composto do título.
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Rendimento: 71% (800 mg, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 242,0 (M + H), Rt. 0,6 min, 89,9% (Max).
Intermediário 20: Cloridreto de 6-imino-2-(piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetra-hidro
614-tiopiranor4,3-d1pirimidina 6-óxido
Figure BR112019017514A2_D0184
Etapa 1: 4-carbamimidoilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0185
[00289] À solução agitada de 1-Boc- piperazina (3,0 g, 16,13 mmol) em DME seco (15 mL), cloridreto de IH-pirazol-l-carboxamida (2,364 g,
16,13 mmol) seguido por DIPEA (2,4 mL, 17,741 mmol) foram adicionados às gotas a 20°C e agitados durante a noite a 60°C. A mistura de reação resultante foi esfriada de 15 a 20°C, MTBE (10 mL) foi adicionado e agitado por 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com mais MTBE (10 mL) para produzir o composto do título que foi conduzido para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 95% (3,5 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ók): δ 7,71 (s, 3H), 3,43-3,37 (m, 8H), 1,41 (s, 9H). LCMS: (Método A) 229,3 (M + H), Rt. 1,8 min, 97,9% (Max).
Etapa 2: (E)-3-((dimetilamino)metileno)tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona
Λ [00290] A uma solução agitada de tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona 1,1dióxido (2,5 g, 21,52 mmol) em DME (15 mL), DME-DMA (8,65 mL, 64,554 mmol) foi adicionado na RT e agitado por 6 h a 100°C. A conclusão da
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139/237 reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento: 95% (3,5 g, sólido marrom). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 7,29 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,49-2,47 (m, 2H).
Etapa 3: 4-(7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazino-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0186
[00291] A uma solução agitada de 4-carbamimidoilpiperazino-lcarboxilato de íerc-butila (3,5 g, 15,35 mmol) e (E)-3-((dimetil amino)metileno)tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona 1,1-dióxido (3,5 g, 20,47 mmol) em etanol (30 mL), K2CO3 (4,24 g, 30,7 mmol) foi adicionado na RT e submetido ao refluxo durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30 a 40% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o composto do título. Rendimento: 44% (3,0 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,15 (s, 1H), 3,69-3,68 (m, 4H), 3,39-3,38 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 4H), 2,55-2,51 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (Método A) 337,2 (M + H), Rt 2,6 min, 99,6% (Max).
Etapa 4: 4-( 6-oxido-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-2il)piperazino-l-carboxilato de terc-butila
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I N o
Boc
Figure BR112019017514A2_D0187
[00292] A uma solução agitada de 4-(7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3d]pirimidin-2-il)piperazino-l-carboxilato de ierc-butila (3,0 g, 8,92 mmol) em DCM (30 mL, 10 V) a 0°C, m-CPBA (1,53 g, 8,916 mmol) foi adicionado às porções e agitado por 60 min a 0°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com a solução a 10% de NaHCCh e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 92% (2,9 g, sólido amarelo claro). ’H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 8,17 (s, 1H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,71-3,70 (m, 4H), 3,34-3,16 (m, 4H), 3,13-2,89 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). LCMS: (Método A) 253,1 (M - Boc), Rt. 2,2 min, 97,9% (Max).
Etapa 5: 4-( 6-imino-6-oxido-5,6,7,8-tetra-hidro-6l4-tiopirano[4,3-d] pirimidin-2-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butila znh N^>t^^S=O f N N
Boc [00293] A uma solução agitada de 4-(6-oxido-7,8-di-hidro-5Htiopirano[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazino-l-carboxilato de íerc-butila (2,9 g, 8,24 mmol) em DCM (60 mL, 20 V), trifluoroacetamida (1,86 g, 16,477 mmol), MgO (1,33 g, 32,952 mmol), Rh2(OAC)4 (182 mg, 0,412 mmol) PhI(OAc)2 (3,98 g, 12,357 mmol) foram adicionados e agitados durante noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage
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Isolera, eluente: 55 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário 4-(6-oxido-6-((2,2,2-trifluoroacetil)imino)-5,6,7,8-tetra-hidro6X4-tiopirano[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazino-1 -carboxilato de ierc-butila. Rendimento: 55% (2,1 g, óleo marrom pálido).
[00294] A este intermediário, metanol (10 mL, 20 V) e K2CO3 (1,13 g, 8,24 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A este resíduo resultante, água (50 mL) foi adicionada, extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1-2% de metanol em DCM) para fornecer o composto do título. Rendimento: 66% (800 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 8,13 (s, 1H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,71-3,70 (m, 4H), 3,38-3,37 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,12-3,11 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (Método A) 268,1 (M - Boc), Rt. 2,2 min, 95,7% (Max).
Etapa 6: Cloridreto de 6-imino-2-(piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-6l4tiopirano[4,3-d]pirimidina 6-óxido
NH
HCI .HN^J [00295] A uma solução agitada de 4-(6-imino-6-oxido-5,6,7,8-tetrahidro-6X4-tiopirano[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazino-1 -carboxilato de tercbutila (2,0 g, 5,45 mmol) em 1,4 dioxano (10 mL), HCI em dioxano (4 M, 10 mL) foi adicionado a 0°C e agitado na RT por 4 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 82% (0,95 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 9,96 (bs, 2H) 8,13 (s, 1H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,71-3,70 (m, 4H), 3,38-3,37 (m, 4H),
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142 / 237
3,34-3,30 (m, 2H), 3,12-3,11 (m, 2H). LCMS: (Método B) 268,1 (M + H), Rt.
0,6 min, 99,2% (Max).
Intermediário 21: 6-(1 -(piperazin-1 -il)etil)quinoxalina
N
Etapa 1: l-(quinoxalin-6-il)etan-l-ona [00296]
A uma solução agitada desgaseificada de 6-Bromo quinoxalina (2,0 g, 9,50 mmol) em tolueno (20 mL), 1-etóxi vinil tributilestanho (3,8 g, 10,5 mmol) seguido por PdCPPhsjiCL (0,67 g, 0,95 mmol) foram adicionados na RT e agitados por 16 h a 90°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até a TR, filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. A mistura bruta resultante, solução 6 N de HC1 (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT por 1 h. A solução foi neutralizada com NaHCOi sat. e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em NazSCU e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 45% (800 mg, sólido marrom). Ή RMN (400 MHz, DMSO-óZó): δ 9,06-9,04 (m, 2H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H). LCMS: (Método A) 173 (M + H), Rt. 2,2 min, 99,1% (Max).
Etapa 2: l-(quinoxalm-6-il)etan-l-ol [00297]
A uma solução agitada de l-(quinoxalin-6-il)etan-l-ona (0,8 g,
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4,65 mmol) em metanol seco (20 mL) a 0°C, NaBH4 (0,36 g, 9,30 mmol) foi adicionado às porções e a mistura resultante foi agitada por 1 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi avançado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 75% (600 mg, líquido marrom escuro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ 8,91-8,89 (m, 2H), 8,03 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 7,87-7,86 (m, 1H), 5,49 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 1,42 (d, J = 8,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 175,0 (M + H), Rt. 1,8 min, 95,0% (Max).
Etapa 3: 6-(l-cloroetil)quinoxalina
Cl
Figure BR112019017514A2_D0188
[00298] A uma solução agitada de l-(quinoxalin-6-il)etan-l-ol (0,6 g,
3,46 mmol) em DCM seco (10 mL), cloreto de tionila (0,5 mL, 6,93 mmol) foi adicionado às gotas a 0°C e agitado na RT por 1 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura sob vácuo e o material bruto resultante foi avançado para a etapa seguinte como tal sem qualquer outra purificação. Rendimento: 97% (650 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/^): δ 8,74 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 4,46-4,23 (m, 1H), 1,87 (s, 3H). LCMS: (Método A) 193 (M + H), Rt. 3,41 min, 71,4% (Max).
Etapa 4: 4-(l-(quinoxalm-6-il)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0189
[00299] A uma solução agitada de 1-Boc piperazina (3,8 g, 20,83 mmol) em DML seco (40 mL), TEA (8,7 mL, 62,4 mmol) e 6-(lcloroetil)quinoxalina (4 g, 20,83 mmol) foram adicionados na RT e agitados
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 153/275
144 / 237 durante a noite a 90°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi esfriada até a TR e concentrada sob vácuo. A mistura bruta resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (150 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 45 a 50% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 46% (3,5 g, sólido marrom). LCMS: (Método A) 343,2 (M + H), Rt. 2,5 min, 75,3% (Max).
Etapa 5:Cloridreto de 6-(l-(piperazin-l-il)etil)quinoxalina
NH. HCI [00300]
A uma solução agitada de 4-(l-(quinoxalin-6-il)etil) piperazino-1-carboxilato de íerc-butila (3,5 g, 10,23 mmol) em metanol (5 mL), HCI em dioxano (4 M, 35 mL, 10 V) foi adicionado a 0°C e agitado na RT por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi triturado com éter dietílico (15 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 87% (2,1 g, sólido marrom), 1H RMN (400 MHz, DMSO-óZ^):
8,94 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 (t, 7 = 5,2 Hz, 2H), 3,16 (d, 7 = 3,6 Hz, 2H), 3,06-2,96 (m, 1H),2,92-3,02 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,55-2,58 (m, 2H), 1,42 (d, 7 = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 243,3 (M + H), Rt. 1,3 min, 95,0% (Max).
Intermediário 22: Cloridreto de 2-metil-5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]oxazol
NH.HCI
Etapa 1: 5-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol
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145 / 237
Figure BR112019017514A2_D0190
[00301] Uma solução agitada de 2-amino-4-bromofenol (10,0 g, 53,18 mmol) em ortoacetato de trietila (100 mL) foi aquecida durante a noite a 105°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 8 a 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 85% (9,5 g, cristal rosa claro). Ή-RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 7,90 (d, J = 2,8 Hz,
1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 2,62 (s, 3H). LCMS:
(Método A) 211,9 (M + H), Rt. 3,7 min, 97,7% (Max).
Etapa 2: l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)etan-l-ona o
Figure BR112019017514A2_D0191
[00302] A uma solução agitada de 5-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol (9,5 g, 45,03 mmol) em tolueno seco (95 mL), 1-etoxi-iniltributilestanho (16,7 mL, 49,53 mmol) seguido por Pd(PPh3)2C12 (1,6 g, 2,25 mmol) foram adicionados e aquecidos durante a noite a 90°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante, solução aq. de HC1 (6 N, 50 mL) foi adicionada, agitada por 30 min e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 25 a 30% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 65% (5,2 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-óZó): δ 8,27 (s, 1H), 7,99 (dd, J= 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 6H). LCMS: (Método A) 176,0 (M + H), Rt. 2,6 min, 98,2% (Max).
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Etapa 3: l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)etan-l-ol
OH
Figure BR112019017514A2_D0192
[00303] A uma solução agitada de l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)etan1-ona (5 g, 28,5 mmol) em metanol (50 mL) a 0°C, NaBH4 (1,62 g, 42,84 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min na RT. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 60 mL), salmoura (60 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40 a 45% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 84% (4,2 g, óleo marrom escuro). ’H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 7,59-7,55 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J = 8,4 Hz, 3H). , LCMS: (Método A) 178,0 (M + H), Rt. 2,4 min, 92,3% (Max).
Etapa 4: 5-(l-cloroetil)-2-metilbenzo[d]oxazol ci
Figure BR112019017514A2_D0193
[00304] A uma solução agitada de l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)etanl-ol (2 g, 11,3 mmol) em DCM seco (20 mL) a 0°C, cloreto de tionila (1,23 mL, 16,94 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi codestilado com tolueno e avançado para a etapa seguinte como tal sem outra purificação. Rendimento: 84% (1,89 g, sólido marrom gomoso). ’H RMN (400 MHz, DMSO-óZõ): δ 7,78 (s, 1H),
7,66 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,76 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Etapa 5: 4-(l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)etil)piperazino-l-carboxilato de
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147 / 237 terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0194
Ν [00305] A uma solução agitada de 5-(l-cloroetil)-2-metilbenzo[d]oxazol (1 g, 5,12 mmol) em DMF seco (10 mL), TEA (2 mL, 15,36 mmol) e N-Boc-piperazina (1,14 g, 6,15 mmol) foram adicionados e aquecidos a 90°C durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura resultante foi dissolvida em DCM (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40 a 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 68% (1,2 g, goma marrom). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ók): δ 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 3,573,55 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,35-2,23 (m, 4H), 1,41-1,34 (m, 12H). LCMS: (Método B) 346,0 (M + H), Rt. 6,1 min, 99,3% (Max).
Etapa 6: Cloridreto de 2-metil-5-(l-(piperazin-l-il)etil)benzo[d]oxazol
Figure BR112019017514A2_D0195
ν Ί
L .NH.HCI [00306] A uma solução agitada de 4-(l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5il)etil)piperazino-l-carboxilato de íerc-butila (0,9 g, 2,60 mmol) em 1,4dioxano seco (10 mL), HC1 em dioxano (4 M, 9 mL) foi adicionado a 0°C e agitado na RT durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter dietílico (10 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (192 mg, sólido marrom). LCMS: (Método A) 246,0 (M + H), Rt. 1,5 min, 90,4% (Max).
Intermediário 23: Dicloridreto de l-(l-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo-furanoPetição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 157/275
148/237
6-il)etil)piperazina
Figure BR112019017514A2_D0196
Etapa 1: (R)-l-(tritilóxi)propan-2-ol
Figure BR112019017514A2_D0197
[00307] A uma solução agitada de (R)-propano-l, 2-diol (15,0 g, 0,19 mol) em DCM (300 mL) a 0°C, TEA (44,37 mL, 0,31 mol) e cloreto de tritila (56 g, 0,20 mol) em DCM (100 mL) foram adicionados lentamente sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com NH4C1 sat. (150 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada em NaiSCU anidro e evaporada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 84% (52,09 g, líquido gomoso amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,49-7,42 (m, 6H), 7,35-7,29 (m, 6H), 7,28-7,25 (m, 3H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 9,2,
3,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: (R)-((2-(2,5-dibromofenóxi)propóxi)metanotriil)tribenzeno
Figure BR112019017514A2_D0198
[00308] A uma solução agitada de 1, 4-dibromo-2-fluorobenzeno (32 g, 0,13 mmol) e (R)-l-(tritilóxi)propan-2-ol (44,24 g, 0,14 mmol) em THF (300 mL), KO/Bu (56,8 g, 0,5 mmol) foi adicionado em lotes em 25 min a 5°C e a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite. Depois da
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149 / 237 conclusão (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até a TR, diluída com água (150 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 6% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 65% (45,3 g, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,48-7,41 (m, 7H), 7,36-7,12 (m, 11H), 4,60-4,57 (m, 1H),
3,46 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,4, Hz, 3H).
Etapa 3: (R)-2-(2, 5-dibromofenóxi) propan-l-ol
Figure BR112019017514A2_D0199
[00309] A uma solução agitada de (R)-((2-(2,5-dibromofenóxi)propóxi)metanetriil)tribenzeno (25 g, 32,54 mmol) em DCM seco (250 mL), 10% de TFA em DCM (50 mL) foram adicionados às gotas a 0°C e a mistura de reação foi agitada na RT por 1 h. Depois da conclusão (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até 0°C, extinta com NaHCCL sat. e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SÜ4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 18% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 32% (7,5 g, óleo marrom claro gomoso). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 1,36 (d, J =
6,4 Hz, 3H). HPLC: (Método A), Rt. 4,2 min, 99,7% (Max). SFC Quiral: (Método D), Rt 2,7 min, 96,6%.
Etapa 4: (R)-l,4-dibromo-2-((l-bromopropan-2-il)óxi.)benzeno
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Figure BR112019017514A2_D0200
[00310] A uma solução agitada de (R)-2-(2,5-dibromofenóxi) propanl-ol (7,0 g, 22,5 mmol) em DCM (70 mL), TPP (7,09 g, 27,09 mmol) e CBr4 (8,98 g, 27,09 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 2 h na RT. Depois da conclusão (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi evaporada sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 10% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 62% (5,1 g, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,43 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,097,03 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,61 (dd, J= 10,6, 5,2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J= 8,4,
1,2 Hz, 1H), 1,53 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Etapa 5: (R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-carbaldeído o
Figure BR112019017514A2_D0201
[00311] A uma solução agitada de (R)-l,4-dibromo-2-((lbromopropan-2-il)óxi)benzeno (4,8 g, 0,013 mol) em THF seco (40 mL) sob atmosfera de nitrogênio, n-butil lítio (8,8 mL, 0,014 mol, 1,6 M em hexano) foi adicionado lentamente em 10 min a -78°C e agitado por 1 h. Segundo lote de n-butil lítio (8,8 mL, 0,014 mol, 1,6 M em hexano) foi adicionado lentamente em 10 min a -78°C e a agitação foi continuada durante mais 1 hora. Depois DMF (1,0 mL, 12,8 mmol) foi adicionado lentamente, mantido por 45 min a -78°C e a conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois aquecida até 10°C, extinta com solução sat. de NH4C1 (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage
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Isolera, eluente: 15 a 20% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 78% (1,7 g, óleo marrom gomoso). ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 9,92 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,04-4,99 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 16,4, 8,8 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,0, 2,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 163,1 (M + H), Rt. 3,4 min, 64,6% (Max).
Etapa 6: l-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etan-l-ol
OH
Figure BR112019017514A2_D0202
[00312] A uma solução agitada de (R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-carbaldeído (1,6 g, 9,80 mmol) em THF seco (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio, solução de cloreto de metil magnésio (4,9 mL, 0,02 mol, 3 M em THF) foi adicionada lentamente em 10 min a 0°C e agitada por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação extinta pela solução sat. de NH4C1 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (2 mL), secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 91% (1,0 g, líquido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,86 (q, J = 6,4 Hz, 1H),
3,31 (dd, J= 15,2, 8,8 Hz 1H), 2,81 (dd, J= 15,6, 7,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H),
1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 161,0 (M-H20+H), Rt 2,2 min, 81,1% (Max).
Etapa 7: (2R)-6-(l-cloroetil)-2-metil-2, 3-di-hidrobenzofurano ci
Figure BR112019017514A2_D0203
[00313] A uma solução agitada de l-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 161/275
152/237 furano-6-il)etan-l-ol (0,5 g, 2,80 mmol) em DCM (20 mL), SOC12 (0,48 mL,
4,79 mmol) foi adicionado 0°C e a mistura de reação foi agitada na RT por 1 h. Depois da conclusão (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi codestilado com DCM seco (2 x 500 mL) para produzir o composto do título. Rendimento: 98% (bruto, 500 mg, óleo marrom gomoso). LCMS: (Método A) 161,0 (MHC1+H), Rt. 4,9 min, 35,9% (Max).
Etapa 8: 4-(1-(( R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il )etil )piperazino-l carboxilato de terc-butila
Figure BR112019017514A2_D0204
[00314] A uma solução agitada de 1-Boc-piperazina (3,18 g, 17,08 mmol) em DMF (5,6 mL), (2R)-6-(l-cloroetil)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano (2,8 g, 14,23 mmol) seguido por TEA (8,00 mL, 56,94 mmol) foram adicionados lentamente na RT e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (10 mL), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 71% (3,45 g, líquido marrom claro gomoso). ’H RMN (400 MHz, CDC13):ô 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,96-
4,92 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 6H), 2,80 (dd, J = 15,4, 8,4 Hz, 1H), 2,41-2,37 (m, 4H), 1,49-1,44 (m, 12H), 1,35 (d, J= 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A)
347,2 (M + H), Rt 2,37 min, 81,0% (Max).
Etapa 9: Dicloridreto de l-(l-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 162/275
153 /237 il )etil )piperazina
Figure BR112019017514A2_D0205
hci [00315] A uma solução agitada de 4-(l-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazino-l-carboxilato de ierc-butila (3,4 g, 9,82 mmol) em 1,4-dioxano seco (10 mL), solução de HCI em dioxano (17 mL, 4 M) foi adicionada às gotas a 0 ° C e a mistura de reação foi agitada na RT por 2 h. Depois da conclusão (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi triturado com EtOAc para fornecer o composto do título. Rendimento: 94% (2,9 g, sólido marrom claro). Ή RMN (400 MHz,DMSO-ó/6): δ 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (q, J =
4,4 Hz, 2H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,49-3,30 (m, 4H),2,81-2,77 (m, 1H) 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 247,2 (M + H), Rt 1,7 min, 81,7% (Max).
Exemplo L(2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-1il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0206
Etapa 1: 2-(4-(1 -(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l (metilsidfinil )pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0207
[00316] A uma solução agitada do Intermediário 1 (0,24 g, 1,04 mmol) em DMF (2 mL, 10 V), TEA (0,43 mL, 3,13 mmol) e o intermediário 9 (0,2
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 163/275
154/237 g, 1,04 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 80°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois esfriada até a TR e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (30 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em NazSCU anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30 a 32% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 42% (160 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 8,61 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,50 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,51-
2,50 (m, 4H), 1,28 (d, J = 8,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 373,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 97,2% (Max).
Etapa 2: (2-(4-( 1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)-piperazin-l-il)pirimidin5-il)(imino)(metil )-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0208
O NH [00317] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(2, 3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin-l-il)-5-(metilsulfinil)pirimidina (180 mg, 0,48 mmol) em DCM (2 mL, 10 V), trifluoroacetamida (100 mg, 0,96 mmol), MgO (78 mg,
1,93 mmol), Rli2(OAc)4 (42 mg, 0,01 mmol) e PhI(OAc)2 (230 mg, 0,72 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo para se obter o intermediário N-((2(4-( 1 -(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 45% (105 mg, sólido branco amarelado).
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 164/275
155/237 [00318] A este intermediário, metanol (2 mL) e K2CO3 (100 mg, 0,79 mmol) foram adicionados na RT e agitados por 30 min. Depois de 30 min, a mistura foi concentrada sob vácuo. A mistura bruta resultante, água (4 mL) foi adicionada, extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 2 a 3% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 13% (20 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-V): δ 8,66-8,65 (m, 2H), 7,15 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H),
3,38 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 94,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 95,2% (Max).
Exemplo 2: Imino(metil)(2-(4-(l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin- l-il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0209
[00319] A uma solução agitada do intermediário 4 (300 mg, 0,90 mmol) em DMF (2,5 mL), TEA (0,7 mL, 4,80 mmol) e o intermediário 10 (300 mg, 1,2 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob pressão reduzida. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter
2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(l-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6
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156/237 il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(oxo)-X6-sulfanilideno)acetamida. Rendimento: 30% (150 mg, sólido branco amarelado).
[00320] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada na RT por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 20% (75 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-A) : δ 8,66 (s, 2H), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H),
6,68 (s, 1H), 4,89-4,87 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,82-3,81 (m, 4H), 3,37-3,20 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,47-2,33 (m, 4H), 1,38 (q, J= 2,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,0 (M + H), Rt 2,4 min, 99,0% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,4 min, 98,3% (Max).
Exemplo 3: (2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(etil)(imino)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0210
[00321] A uma solução agitada do intermediário 1 (0,25 g, 1,07 mmol) em DMF (2,50 mL, 10 V), TEA (0,4 mL, 3,23 mmol) e o intermediário 13 (0,32 g, 1,07 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para obter N-((2-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 166/275
157/237 l-il)pirimidin-5-il)(etil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 92% (0,48 g, sólido branco).
[00322] A este intermediário, metanol (2,5 mL, 20 V) e K2CO3 (0,40 g,
3,23 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em NazSCU anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (110 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,58 (s, 2H), 7,15 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H),
4,50 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,37 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,17-3,11 (m, 4H), 2,50-2,33 (m, 4H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,2 (M + H), Rt. 2,3 min, 98,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 99,8% (Max).
Exemplo 4: (2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(propil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0211
[00323] A uma solução agitada do Intermediário 1 (286 mg, 9,50 mmol) em DME (2,5 mL), TEA (0,5 mL, 3,8 mmol) e o intermediário 14 (300 mg, 9,50 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 50°C. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 167/275
158/237 cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((2-(4-( 1-(2, 3-di-hidrobenzofurano6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-X6-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida. Rendimento: 33% (160 mg, sólido branco amarelado).
[00324] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante água (20 mL) foi adicionada e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em anidro Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (48,3 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-úk) : δ 8,59 (s, 2H), 7,15 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,82-3,81 (m, 4H), 3,38 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33-3,08 (m, 4H), 2,52-2,33 (m, 4H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,29 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,90 (t, J= 7,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,2 (M + H), Rt. 2,7 min, 98,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,4 min, 99,8% (Max).
Exemplo 5: (2-(4-(1-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0212
[00325] A uma solução agitada do Intermediário 3 (400 mg, 1,20 mmol) em DMF (2,5 mL), TEA (0,7 mL, 4,80 mmol) e o intermediário 10 (344 mg, 1,20 mmol) foram adicionados na RT e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob pressão reduzida. A
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 168/275
159/237 mistura resultante, água (2 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter N-((2-(4-( 1-(2,2dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 23% (180 mg, sólido branco amarelado).
[00326] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2COs (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (83,6 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-úk) : δ 8,66 (s, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,39-
2,33 (m, 4H), 1,41-1,39 (m, 6H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,0 (M + H), Rt. 2,6 min, 99,6% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,5 min, 99,8% (Max).
Exemplo 6: (6-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)-piridin3-il)(etil)(imino)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0213
[00327] A uma solução agitada do Intermediário 1 (0,3 g, 1,3 mmol) em DME (3 mL, 10 V), TEA (0,54 mL, 3,9 mmol) e o intermediário 16 (0,43
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 169/275
160/237 g, 1,42 mmol) foram adicionados e agitados na RT por 1 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A mistura bruta resultante foi purificada pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 85 a 90% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário N-((6-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-5-il)etil)piperazin-1 -il)piridin-3-i 1)(eti 1)(oxo)-X6-sliIfanilideno) -
2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 95% (610 mg, sólido amarelo gomoso).
[00328] A este intermediário, metanol (3 mL, 5 V) e K2CO3 (300 mg,
2,40 mmol) foram adicionados e agitados por 15 min. Depois de 15 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 4 a 5% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 41% (200,3 mg, sólido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,62-3,61 (m, 4H),
3,18-3,16 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 401,0 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 99,1% (Max).
Exemplo 7: (6-(4-( 1 -(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-1 -il)-piridin3-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0214
[00329] A uma solução agitada do Intermediário 1 (350 mg, 1,51 mmol) em DME (3,5 mL), TEA (0,6 mL, 4,52 mmol) e o intermediário 15 (475 mg, 1,66 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite. A
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 170/275
161/237 conclusão da reação foi monitorada pela TLC; a mistura de reação foi depois evaporada a 50°C sob pressão reduzida. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((6-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin-l-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2trifluoroacetamida puro. Rendimento: 63% (395 mg, sólido branco amarelado).
[00330] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 47% (271,43 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 4,52 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,13 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H),
2,49-2,35 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 387,0 (M + H), Rt. 2,0 min, 98,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,4 min, 98,2% (Max).
Exemplo 8: (2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-X6-sulfanona
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162/237
Figure BR112019017514A2_D0215
[00331] A uma solução agitada do exemplo 1 (0,1 g, 0,25 mmol) em THF (1,0 mL, 10 V), NaH (60%) (16 mg, 0,63 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 15 min nesta temperatura. Mel (0,048 mL, 0,75 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite em um tubo selado. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 1 a 3% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 19% (29 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,56 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,37 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,16-3,12 (m, 5H), 2,51-2,37 (m, 7H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,0% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,2% (Max).
Exemplo 9:((2-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)imino)dimetil-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0216
Etapal: 5-bromo-2-(4-( 1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-lil)pirimidina:
Figure BR112019017514A2_D0217
[00332] A uma solução agitada do Intermediário 1 (500 mg, 1,86
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 172/275
163/237 mmol) em DMF seco (20 ml), TEA (0,7 ml, 5,59 mmol) seguido por 5bromo-2-cloropirimidina (431 mg, 2,23 mmol) foram adicionados a 0°C e agitados por 3 h a 0°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi diluída com água gelada. O precipitado obtido foi filtrado e bem seco sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 63% (460 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ 8,42 (s, 2H), 7,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,52-4,48 (m, 2H), 3,67-3,65 (m, 4H), 3,33 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,41-2,32 (m, 4H), 1,27 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 390,8 (Μ + 2H), Rt. 2,4 min, 92,9% (Max).
Etapa 2: ((2-( 4-( 1 -(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)imino)dimetil-26-sulfanona:
Figure BR112019017514A2_D0218
[00333] A uma solução agitada de 5-bromo-2-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidina (800 mg, 5,01 mmol), iminodimetil-X6-sulfanona (132 mg, 1,42 mmol), CS2CO3 (1,15 g, 3,55 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxibifenil (RuPhos, 44 mg, 0,09 mmol) foram adicionados em tolueno seco (20 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com gás de Argônio por 10 min, depois Pd(OAc)2 (10 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite a 110°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois separada por destilação. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 2 a 3% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 39% (18,75 mg, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ 8,01 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,17-3,11 (m, 8H), 2,43 (d, J =
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4,0 Hz, 2H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,27 (d, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A)
402,2 (M + H), Rt. 2,3 min, 95,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,3 min, 97,3% (Max).
Exemplo 10: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)-N(dimetil(oxo)-X6-sulfanilideno)pirimidino-5-carboxamida
Figure BR112019017514A2_D0219
Etapa 1: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxilato de metila
Figure BR112019017514A2_D0220
[00334] A uma solução agitada do Intermediário 17 (1 g, 3,87 mmol) em DMF seco (10 mL), TEA (1,94 mL, 13,95 mmol) e 6-(l-cloroetil)-2,3-dihidrobenzofurano (síntese descrita no Intermediário 1, Etapas 1 a 5) (0,24 g, 1,04 mmol) foram adicionados a 0°C e aquecidos a 100°C por 12 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, gradiente: 2 a 3% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (250 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,76 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 1H),
3,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 1,28 (d, J =
6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 369,2 (M + H), Rt. 2,9 min, 98,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,9 min, 98,8% (Max).
Etapa 2: 2-(4-( 1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)-NPetição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 174/275
165/237 (dimetiK oxo )-λ6-sulfanilideno )pirimidino-5-carboxamida
Figure BR112019017514A2_D0221
[00335] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(2, 3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxilato de metila (120 mg, 0,32 mmol) em tolueno seco (10 mL), DABAL-Mes (125 mg, 0,48 mmol) e iminodimetilX6-sulfanona (36 mg, 0,39 mmol, Sibian) foram adicionados e aquecidos a 110°C por 12 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi separada por destilação para remover o completamente tolueno. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera, eluente: 3 a 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 23% (32,10 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,76 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 4,45-4,23 (m, 4H), 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 430,0 (M + H), Rt. 2,4 min, 96,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,4 min, 95,9 (Max).
Exemplo 11: (4-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)fenil)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0222
Etapa 1: 1 -(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)-4-(4-(metiltio)fenil)piperazina
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Figure BR112019017514A2_D0223
[00336] A uma solução agitada do Intermediário 18 (1,6 g, 6,56 mmol) em DMF (10 mL), TEA (2,76 mL, 19,67 mmol) e 6-(l-cloroetil)-2,3-dihidrobenzofurano (síntese descrita no intermediário 1, Etapas 1 a5) (1,197 g, 6,557 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite a 70°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob pressão reduzida. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SÜ4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 39% (900 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 7,17-7,15 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,33-3,16 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,51-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 355,2 (M + H), Rt. 3,6 min, 93,1% (Max).
Etapa 2: 1-(1-( 2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)-4-(4-( metilsulfinil)fenil)piperazina
Figure BR112019017514A2_D0224
[00337] A uma solução agitada do composto 1-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)-4-(4-(metiltio)fenil)piperazina (900 mg, 2,54 mmol) em DCM (9 mL, 10 V), m-CPBA (965 mg, 2,79 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e agitado por 60 min na mesma temperatura. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com a solução a
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10% de NaHCCh e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 53% (500 mg, sólio gomoso amarelo claro).
Etapa 3: (4-(4-( 1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)fenil)(imino)( metil)-26-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0225
[00338] A uma solução agitada de 1-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)-4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazina (500 mg, 1,41 mmol) em DCM (10 mL, 20 V), trifbioroacetamida (319 mg, 2,83 mmol), MgO (45,68 mg, 5,65 mmol), Rh2(OAc)4 (31,2 mg, 0,07 mmol) e PhI(OAc)2 (362,8 mg, 2,12 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 55 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((4-(4-(l-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)fenil)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 80% (25 mg, sólido branco amarelado).
[00339] A este intermediário, metanol (10 mL, 10 V) e K2COs (194 mg, 1,41 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica
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168/237 combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 3% (15,7 mg, sólido amarelo claro, rendimento global depois de duas etapas). Ή RMN (400 MHz, DMSOW): δ 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 4H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,51-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 386,2 (M + H), Rt. 2,1 min, 96,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 97,3% (Max).
Exemplos 12, 13, 14 e 15: (S)-(2-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona, (S)-(2-(4-((R) l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona, (R)-(2-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona e (R)-(2-(4-((R)-l(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0226
Figure BR112019017514A2_D0227
Figure BR112019017514A2_D0228
[00340] À solução agitada do intermediário 1 (0,56 g, 2,40 mmol) em
ACN (7 mL), TEA (1,0 mL, 7,2 mmol) e o intermediário 10 (0,69 g, 2,4 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na RT por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 178/275
169/237 cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 62 a 65% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((2-(4-((S)-1-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 63% (0,7 g, sólido branco amarelado).
[00341] A este intermediário, metanol (5 mL) e K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 7 a 8% de metanol em EtOAc) para produzir a mistura dos Exemplos 12, 13, 14 e 15. Os diastereômeros desta mistura foram separados pela SFC; fase móvel: 20 mM de amônia em IPA, coluna: Chiralpak ADH (Método A).
[00342] Análise da fração que elui primeiro (exemplo 12); Rendimento: 35% (170 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-úk): δ 8,66 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H),
4,51 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,82 (m, 4H), 3,39-3,37 (m, 1H),
3,18-3,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,40-2,38 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,0 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,0 min, 99,6% (Max). SFC Quiral: (Método A) Rt. 3,9 min, 100% (Max).
[00343] Análise da fração que elui em segundo lugar (exemplo 13); Rendimento: 17% (22 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-úk): δ
8,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,16-3,76 (m, 5H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,3 (M + H), Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,1% (Max). SFC Quiral: (Método A) Rt. 4,5 min, 98,6% (Max).
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170/237 [00344] Análise da fração que elui em terceiro lugar (exemplo 14); Rendimento: 18% (26 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ú): δ
8,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
4,51 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 3H), 3,38 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,16-3,76(m, 6H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,3 (M + H), Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,1% (Max). SLC Quiral: (Método A) Rt. 5,4 min, 96,6% (Max) [00345] Análise da fração que elui em quarto lugar (exemplo 15); Rendimento: 18% (25 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ú): δ
8,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
4,51 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 3H), 3,38 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,16-3,76 (m, 6H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,3 (M + H), Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,1% (Max). SEC Quiral: (Método A) Rt. 7,4 min, 96,6% (Max) Síntese Alternativa do Exemplo 12:
[00346] A uma solução agitada do Intermediário 2 (7,5 g, 32,3 mmol) em DMF (75,0 mL, 10 V), TEA (13,5 mL, 96,98 mmol) e o intermediário 10 (10,2 g, 35,56 mmol) foram adicionados na RT e agitados na mesma temperatura durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o intermediário N-((2(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida ou N-((2-(4-((R)-l(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 60% (9,0 g, sólido branco amarelado).
[00347] A este intermediário, metanol (75 mL) e K2CO3 (13,09 g, 96,98 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min na RT. Depois de 20
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171/237 min, a mistura de reação foi filtrada através da almofada de celite e concentrada sob vácuo. Ao bruto resultante água (150 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi secada em NazSCU anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 48% (6,5 g, sólido branco). Os enantiômeros deste composto racêmico foram separados pela SFC; fase móvel: 20 mM de amônia em IPA, coluna: Chiralpak ADH (Método A). O primeiro pico foi concentrado para dar o exemplo 12. Rendimento: 39% (2,2 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,66 (s, 2H), 7,15 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,82 (m, 4H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,40-2,38 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,2% (Max). SFC Quiral: (Método A) Rt. 3,9 min, 99,8% (Max).
Exemplo 16: (2-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (2-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0229
[00348] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,88 g, 3,80 mmol) em DMF (11,0 mL, 10 V), TEA (1,6 mL, 11,41 mmol) e o intermediário 10 (1,1 g, 3,80 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de
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172/237 petróleo) para fornecer o intermediário N-((2-(4-((S)-l-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 93% (1,5 g, sólido branco).
[00349] A este intermediário, metanol (22,0 mL, 20 V) e K2CO3 (1,46 g, 11,41 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 49% (720 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,76-3,16 (m, 5H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 388,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,2% (Max).
Exemplo 17: (S)-(2-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5 -il) ((2-metox i eti I )i m i n o) (meti I )-X6-s u Ifanona ou (R)-(2-(4-((S)l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)((2metoxietil)imino)(metil)-X6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)((2-metoxietil)imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)((2-metoxietil)imino)(metil)-X6-sulfanona
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173/237
Figure BR112019017514A2_D0230
[00350] A uma solução agitada do exemplo 12 (0,1 g, 0,26 mmol) em THF (1,0 mL), NaH (60%) (1584 mg, 0,41 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada por 15 min. Depois l-bromo-2-metoxietano (0,07 g, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite em um tubo selado. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com a adição da água gelada (2 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 1 a 2% de metanol em DCM) e purificado ainda pela HPLC Prep. (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 15% (16 mg, sólido gomoso marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-<X): δ 8,57 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84-3,82 (m, 4H), 3,38-3,37 (m, 2H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 5H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,48-2,46 (m, 2H), 2,39-2,37 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 446,0 (M + H), Rt. 2,3 min, 98,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,4 min, 99,1% (Max).
Exemplo 18: (S)-(2-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)(etilimino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-l-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(etilimino)(metil) -λ6sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)-piperazin-lil)pirimidin-5-il)(etilimino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-l-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(etilimino)(metil)-X6Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 183/275
174/237 sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0231
[00351] A uma solução agitada do exemplo 12 (0,147 g, 0,379 mmol) em DMF (4 mL), NaH (60%) (0,03 g, 0,76 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois brometo de etila (0,056 mL, 0,76 mmol) foi adicionado e agitado na RT por 24 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a reação foi extinta com a adição da água gelada e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido com DCM (10 mL), a camada orgânica foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e secada em NazSCL anidro. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 3% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 10% (16 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,57 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,87-3,64 (m, 5H), 3,83-3,39 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,04 (í, J = 7,2® Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,2 (M + H), Rt. 2,3 min, 97,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,3 min, 97,6% (Max).
Exemplo 19: (S)-(2-(4-((S)-l-(2, 3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)(isopropilimino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-l(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(isopropilimino)(metil)-X6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-l-(2, 3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin- l-il)pirimidin-5-il)(isopropilimino)(metil)-X6-sulfanona ou
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175/237 (R)-(2-(4-((R)-1 -(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 il)(isopropilimino)(metil)-X6-sulfanone
Figure BR112019017514A2_D0232
[00352] A uma solução agitada do exemplo 12 (0,15 g, 0,38 mmol) em DMF (4 mL), NaH (60%) (0,03 g, 0,76 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois de 2-Bromopropano (100 mg, 0,76 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na RT por 48 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi extinta com a adição da água gelada e evaporada até a secura. A mistura resultante foi dissolvida em DCM (10 mL), a camada orgânica foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e secada em Na2SÜ4 anidro. A mistura bruta resultante foi purificada pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 5% de metanol em DCM). O material obtido foi purificado ainda pela HPLC preparativa (Método B). O sal de TFA resultante foi dissolvido em DCM (10 mL) e NaHCO3 (100 mg) foi adicionado. A camada de DCM foi agitada por 30 min, filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado a 45°C sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 36% (58 mg, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-óZ6) : δ 8,58 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 3,88-3,80 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 6H), 2,50-2,35 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 430,0 (M + H), Rt. 6,1 min, 99,1% (Max). HPLC: (Método B) Rt.
5,6 min, 99,9% (Max).
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176/237
Exemplo 20: (6-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il) piridin-3-il)(metil)(metilimino)-X6-sulfanona ou (6-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3-il)(metil)(metilimino)-X6sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0233
Etapa 1: N-( (6-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il )etil )piperazin-l-il )piridin-3-il)(metil)(oxo)-26-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida ou N-((6(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)- 26-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida [00353] A uma solução agitada do Intermediário 2 (500 mg, 2,15 mmol) em ACN (10 mL), TEA (0,6 mL, 4,29 mmol) e o intermediário 15 (611 mg, 2,01 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 45°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 53% (550 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-óX): δ 8,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62-3,59 (m, 4H),
3,18-3,11 (m, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 4H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 482,9 (M + H), Rt. 2,4 min, 99,7% (Max).
Etapa 2: (6-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3-il)(imino)(metil)-26-sulfanona ou (6-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il )etil )piperazin-l-il )piridin-3-il)(imino)(metil )-X6-sulfanona [00354] A uma solução agitada do produto obtido na etapa 1 (550 mg,
1,14 mmol) em EtOH (10 mL), K2CO3 (354 mg, 2,28 mmol) foi adicionado e
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177/237 agitado na RT por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 90% (400 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófc): δ 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H),
7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,51 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,6-3,51 (m, 4H), 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 387,2 (M + H), Rt. 1,7 min, 99,7% (Max). Etapa 3: (6-(4-((S)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l- il)piridin-3-il)(metil)(metilimino)-26-sulfanona ou (6-(4-((R)-l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3-il)(metil)(metilimino)-26sulfanona [00355] A uma solução agitada do produto obtido na etapa 2 (200 mg, 0,52 mmol) em DMF (5 mL), NaH (60%) (24 mg, 1,04 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada por 10 min. Depois Mel (0,004 mL, 0,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep (método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 20% (40 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/õ): δ 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,37 (s, 1H), 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,39 (s, 5H), 2,34 (s, 2H), 1,30 (s, 3H). LCMS: (Método A)
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178/237
401,2 (Μ + Η), Rt. 2,2 min, 98,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 99,1% (Max).
Exemplo 21: (2-(4-(l-(croman-7-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-siilfanona
Figure BR112019017514A2_D0234
HN [00356] A uma solução agitada do Intermediário 5 (120 mg, 0,24 mmol) em DMF (2,0 mL), TEA (0,1 mL, 0,74 mmol) e intermediário 10 (8 mg, 0,82 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((2-(4-(l(croman-7-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 56 % (87 mg, sólido branco amarelado) [00357] A este intermediário, metanol (4,0 mL) e K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, 2 a 5% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 16% (15 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,65 (s, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,82-3,37 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,71-2,67 (m, 3H), 2,55-2,38 (m, 5H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,0 (M + H), Rt. 2,3 min, 98,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,4 min, 98,6%
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 188/275
179/237 (Max).
Exemplo 22: (2-(4-(l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(imino)(metil)-X6-siilfanona
Figure BR112019017514A2_D0235
HN [00358] A uma solução agitada do Intermediário 6 (0,12 g, 0,51 mmol) em DMF (1,2 mL, 10 V), TEA (0,23 mL, 1,68 mmol) e o intermediário 10 (0,16 g, 5,60 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((2-(4-(l(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)-pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 87% (0,21 g, sólido branco amarelado).
[00359] A este intermediário, metanol (2,2 mL, 20 V) e K2CO3 (0,21 g,
1,68 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 15% (30 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ
9,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,2 Hz, 1H),
7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,68 (d, J =
6,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,52-2,32 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz,
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3H). LCMS: (Método A) 403,3 (Μ + H), Rt. 1,8 min, 97,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 95,9% (Max).
Exemplo 23: (2-(4-(l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(etil)(imino)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0236
HN [00360] A uma solução agitada do Intermediário 6 (0,25 g, 1,01 mmol) em DMF (2,50 mL, 10 V), TEA (0,4 mL, 3,03 mmol) e o intermediário 13 (0,30 g, 1,01 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((2-(4-(l(benzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)-pirimidin-5 -il) (etil) (οχο)-λ6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 88% (0,45 g, sólido branco amarelado).
[00361] A este intermediário, metanol (2,5 mL, 20 V) e K2CO3 (0,40 g,
3,23 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (60 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ
9,38 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,67 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,6
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Hz, 2H), 2,49-2,39 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,3 (M + H), Rt. 2,2 min, 99,6% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 97,1% (Max).
Exemplo 24: (2-(4-(l-(benzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(imino)(propil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0237
HN [00362] A uma solução agitada do Intermediário 6 (235 mg, 9,50 mmol) em DMF (2,5 mL, 10 V), TEA (0,5 mL, 3,8 mmol) e o intermediário 14 (235 mg, 0,95 mmol) foram adicionados na RT e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (2 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 28% (140 mg, sólido branco amarelado).
[00363] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2COs (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados na RT por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de
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182/237 metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 21% (35 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV) : δ 9,39 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,68 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 4H), 1,57-1,51 (m, 2H), 1,41 (d, J= 6,40 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431,3 (M + H), Rt. 2,4 min, 97,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 97,6% (Max).
Exemplo 25: (2-(4-(l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(metil)(metilimino)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0238
[00364] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,1 g, 0,25 mmol) em THF (1,0 mL, 10V), NaH (60%) (18 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,04 mL, 0,62 mmol) foi adicionado à mistura de reação em um tubo selado e aquecido durante a noite a 90°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 5 a 6% de metanol em DCM) e purificado ainda pela HPLC Prep. (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 23% (23 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 5H),
1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 1,94 min, 98,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,7% (Max).
Exemplo 26: (6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
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Figure BR112019017514A2_D0239
[00365] A uma solução agitada do Intermediário 6 (350 mg, 1,41 mmol) em DMF (3,5 mL), TEA (0,6 mL, 4,25 mmol) e o intermediário 15 (446 mg, 1,56 mmol) foram adicionados na RT e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((6-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 41% (252 mg, sólido branco amarelado).
[00366] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na RT por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (168,89 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/d): δ 9,38 (s, 1H), 8,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 6,8,
1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,67-2,33 (m, 4H), 1,41 (d, J= 6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,0
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184/237 (Μ + Η), Rt. 1,8 min, 97,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 97,6% (Max).
Exemplo 27: (2-(4-(l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5 il)(etilimino)(metil)-X6-siilfanona
Figure BR112019017514A2_D0240
[00367] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,12 g, 0,51 mmol) em DMF (1,2 mL, 10 V), NaH (60%) (0,23 mg, 1,68 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois brometo de etila (0,16 g, 5,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o mesmo foi agitado durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep (Método B). Rendimento: 15% (30 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/é): δ 9,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H),
3,68 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,44-2,33 (m, 4H),
1,41 (d, J = 6,80 Hz, 3H) 1,08 (t, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 95,9% (Max).
Exemplo 28: (2-(4-(l-(benzo[dltiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(isopropilimino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0241
[00368] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,15 g, 0,37 mmol) em
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185/237
DMF (3,0 mL, 10 V), NaH (60%) (17 mg, 0,746 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois brometo de iso-propila (91 mg, 0,74 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O bruto foi purificado pela HPLC Prep (condição método B). Rendimento: 8% (12,5 mg, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-^): δ 9,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,114,10 (m, 4H), 3,85 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,18-3,09 (m, 4H), 2,52-2,33 (m, 4H),
1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 6H). LCMS: (Método A) 445,0 (M + H), Rt. 2,2 min, 96,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,3 min, 97,4% (Max).
Exemplo 29: (2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-ir)pirimidin-5il) ((2-metox i eti I )i m i no)(met i I )-X6-su Ifanona
Figure BR112019017514A2_D0242
o / [00369] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,15 g, 0,51 mmol) em DMF (3,0 mL, 10 V), NaH (60%) (0,13 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois brometo de metoxietila (103 mg, 0,74 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep (método B). Rendimento: 8% (14,3 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 9,38 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,50 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 4H), 1,40 (d, J =
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6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 460,9 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,1% (Max).
HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,1% (Max).
Exemplo 30: (6-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)piridin-3il)(metil)(metilimino)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0243
[00370] À solução agitada do exemplo 26 (0,11 g, 0,27 mmol) em THF (2 mL), NaH (60%) (0,03 g, 0,55 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,05 mL, 0,87 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante a noite na RT. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação resultante foi extinta com água gelada (2 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep (Método B) para fornecer o composto do título. Rendimento: 23% (27 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ó/6): δ 9,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 5H), 3,05 (s, 3H), 2,44-2,41 (m, 7H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 415,8 (M + H), Rt. 1,9 min, 97,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 97,3% (Max).
Exemplo 31: ((2-(4-(l-(benzo[dltiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)imino)dimetil-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0244
Etapa 1: 5-(l-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol
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Figure BR112019017514A2_D0245
[00371] A uma solução agitada do Intermediário 6 (0,5 g, 2,02 mmol) em DMF (10 mL), TEA (0,84 mL, 6,06 mmol) e 5-bromo-2-cloropirimidina (0,469 g, 2,42 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite a 90°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi evaporada a 45°C sob vácuo e a mistura resultante foi dissolvida em DCM (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera, 60% de EtOAC em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 61% (500 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-dó): δ 9,38 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,69-3,64 (m, 5H), 2,40-2,33 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406,2 (M + H), Rt. 3,0 min, 99,9% (Max).
Etapa 2: ((2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il )imino )dimetil-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0246
[00372] A uma solução agitada de 5-(1-(4-(5-bromopirimidin-2il)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol (300 mg, 0,74 mmol) em tolueno seco (6 mL), Pd(OAc)2 (6,6 mg, 0,03 mmol), Ru-phos (27,7 mg, 0,06 mmol), carbonato de césio (727 mg, 2,23 mmol) e S,S-Dimetil sulfimida (83,2 mg, 0,9 mmol) foram adicionados e aquecidos durante a noite a 110°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela
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188/237 cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 8 a 10% de metanol em CHCI3) para produzir o composto do título. Rendimento: 4% (10,7 mg, sólido marrom). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 9,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03-8,01 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,37-3,36 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 2,42-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J= 8,0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,0 (M + H), Rt. 2,1 min, 98,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 98,8 (Max).
Exemplo 32: 2-(4-(l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)-N-(dimetil(oxo)-X6-sulfanilideno)pirimidino-5-carboxamida
Figure BR112019017514A2_D0247
Etapa 1: 2-(4-(1 -(benzo [d] tiazol-5-il )etil )piperazin-l-il )pirimidino-5carboxilato de etila
Figure BR112019017514A2_D0248
o [00373] A uma solução agitada de l-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-l-ol (síntese descrita no intermediário 6, etapas 1 & 2) (0,5 g, 2,53 mmol) em DCM seco (8 mL) a 0°C, cloreto de tionila (0,5 mL, 4,46 mmol) foi adicionado e agitado na RT por 2 h. Depois a conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada completamente e adicionada em uma mistura de reação do Intermediário 17 (0,9 g, 3,29 mmol) e TEA (1,02 mL, 7,61 mmol) em DMF seco (8 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. Depois a conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (8 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x8 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (8 mL),
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189/237 solução de salmoura (8 mL), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 30 a 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (0,3 g, sólio gomoso amarelo claro). LCMS: (Método A) 398,0 (M + H), Rt. 2,9 min, 92,2% (Max).
Etapa 2: Acido 2-(4-(1-(benz.o[d]tiaz.ol-5-il)etil)piperaz.in-l-il)pirimidino-5carboxílico
Figure BR112019017514A2_D0249
o [00374] A uma solução agitada de 2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxilato de etila (0,3 g, 75,47 mmol) em MeOH:THF:H2O (3:2:1, 8 mL), LiOH.H2O (36 mg, 1,50 mmol) foi adicionado e agitado na RT por 2 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura de reação resultante foi acidificada com HC1 aq. (1,5 N, 4 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x6 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (1x6 mL), secada em Na2SO4 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 93% (0,26 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 370,0 (M + H), Rt. 2,1 min, 97,9% (Max).
Etapa 3: 2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)-N-(dimetil(oxo)- λ6sulfanilideno)pirimidino-5-carboxamida
Figure BR112019017514A2_D0250
[00375] A uma solução de ácido 2-(4-( l-(benzo[d]tiazol-5
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190/237 il)etil)piperazin-l-il)pirimidino-5-carboxílico (0,25 g, 0,67 mmol) em DMF seco (6 mL), S,S-dimetilsulfimida (0,095 g, 1,01 mmol), DIPEA (0,35 mL, 2,03 mmol) e HATU (0,51 g, 1,35 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada completamente sob vácuo. A mistura resultante, água (8 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x8 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (8 mL), secada em Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 8 a 10% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 4% (11,8 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSOW): δ 9,39 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,93-3,75 (m, 4H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,43 (s, 6H), 2,49-2,38 (m, 4H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 445,0 (M + H), Rt. 2,2 min, 98,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min,
98,2 (Max).
Exemplo 33: (4-(4-(l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)fenil)(imino)(metil)-X6-sulfanona
N Ί
L xN
Etapa 1: 5-(l-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol [00376]
A uma solução agitada do Intermediário 18 (1,6 g, 6,56 mmol) e TEA (2,76 mL, 19,67 mmol) em DMF (10 mL), 5-(lcloroetil)benzo[d]tiazol (síntese descrita no intermediário 6, etapas 1 a 3)
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191/237 (1,29 g, 6,56 mmol) foi adicionado na RT e agitado a 70°C durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (600 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H),
1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 369,9 (M + H), Rt. 2,3 min, 83,3% (Max).
Etapa 2: 5-( l-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol
Figure BR112019017514A2_D0251
[00377] A uma solução agitada de 5-(l-(4-(4-(metiltio)-fenil)piperazinl-il)etil)benzo[d]tiazol (700 mg, 1,90 mmol) em DCM (7 mL, 10 V) a 0°C, m-CPBA (722 mg, 2,09 mmol) foi adicionado às porções e agitado por lha 0°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de NaHCCri e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 34% (250 mg, sólio gomoso amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSOV): δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04
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192/237 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H),
1,42 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 386,5 (M + H), Rt. 1,7 min, 83,3% (Max).
Etapa 3: (4-(4-( l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)fenil)(imino)-(metil)76-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0252
[00378] A uma solução agitada de 5-(l-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol (250 mg, 0,65 mmol) em DCM (5 mL, 20 V), trifluoroacetamida (146 mg, 1,30 mmol), MgO (118 mg, 2,59 mmol), Rh2(OAc)4 (14,32 mg, 0,03 mmol) e PhI(OAc)2 (166 mg, 0,97 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 55 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((4-(4-(l(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)fenil)(metil)(oxo)-X6-sulfanil-ideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida puro. Rendimento: 8% (25 mg, sólido branco amarelado).
[00379] A este intermediário, metanol (10 mL, 20 V) e K2CO3 (89 mg, 0,648 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de
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193/237 metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 6% (4,86 mg, sólido branco amarelado), 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ú): δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,343,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 401,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 96,9% (Max).
Exemplo 34: (2-(4-((S)-l-(benzoΓdltiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (2-(4-((R)-l-(benzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0253
[00380] A uma solução agitada do Intermediário 7 (400 mg, 1,41 mmol) em ACN (5 mL), TEA (0,6 mL, 4,23 mmol) e o intermediário 10 (445 mg, 1,54 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((6-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)-etil)piperazinl-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoro-acetamida puro. Rendimento: 39% (273 mg, sólido branco amarelado).
[00381] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados na RT por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo.
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À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 34% (190 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-úk): δ 9,39 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,54-
2,39 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,8 (M + H), Rt. 1,8 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 99,8% (Max).
Exemplo 35: (S)-(2-(4-((S)-l-(benzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-l-(benzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-l-(benzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-l-(benzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0254
[00382] A uma solução agitada do Intermediário 7 (62,0 g, 0,25 mol), em ACN (620,0 mL), foi adicionado TEA (140,0 mL, 1,04 mmol) e o intermediário 11 (75,8 g, 0,26 mol) na RT e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada a 50°C sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pelas cromatografias de coluna (gel de silica malha
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60-120) usando 60 a 80% de acetato de etila em éter de petróleo para se obter o intermediário N-((S)-(2-(4-((S)-1 -(benzo[d]tiazol-5-il)etil)-piperazin-1 il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoro-acetamida puro, ou N-((R)- (2- (4- ((S)-1 -(benzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida, ou N-((S)-(2-(4((R)-l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida, ou N-((R)-(2-(4-((R)-l(benzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 -il) (metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 75% (93,0 g, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,90-3,88 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (q, J= 6,8 Hz, 2,58-2,43 (m, 4H), 1,41 (d, J= 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 499,0 (M + H), Rt. 2,33 min, 97,01% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,46 min, 96,61% (Max), 96,22% (220 nm) [00383] A este intermediário (93,0 g, 0,18 mol) em MeOH (930,0 mL, 10 V) e DCM (186,0 mL, 2 V), K2CO3 (25,7 g, 0,18 mol) foi adicionado RT e a mistura foi agitada por 1 h na mesma temperatura. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de silica malha 60-120) usando 1 a 4% de MeOH em DCM para produzir o composto do título. Rendimento: 83% (60 g, Sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófc): δ 9,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,65 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt. 1,65 min, 99,89% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,90 min, 99,70% (Max), 99,58% (220 nm). SLC Quiral: (Método B) Rt 9,1 min, 97,68% (Max).
Exemplo 36: (S)-(2-(4-((S)-l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-l-(benzo[dl
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196/237 tiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(imino)(metil )-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-l-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0255
Figure BR112019017514A2_D0256
[00384] A uma solução agitada do Intermediário 7 (400 mg, 1,41 mmol) em ACN (5 mL), TEA (0,6 mL, 4,23 mmol) e o intermediário 12 (445 mg, 1,54 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário N-((R)-(2-(4-((S)-l(benzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 -il) (metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida puro, ou N-((S)-(2-(4-((S)-l(benzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 -il) (metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida, ou N-((S)-(2-(4-((R)-1 -(benzo[d] tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida, ou N-((R)-(2-(4-((R)-l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 39% (273 mg, sólido branco amarelado).
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197/237 [00385] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 14% (22 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-<X): δ 9,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,84-3,82 (m, 4H), 3,68 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,51-2,34 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,3 (M + H), Rt. 1,8 min, 93,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 94,5% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt 10,2 min, 98,8% (Max).
Exemplo 37: (S)-(2-(4-((S)-l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)- l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-X6sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-l-(benzo [d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-X6sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0257
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198/237 [00386] A uma solução agitada do exemplo 35 (150 mg, 0,372 mmol) em DMF (5 mL), NaH (60%) (35,79 mg, 0,74 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois iodometano (0,05 mL, 0,74 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na RT por 2 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 27 % (41,2 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 9,39 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,56-2,42 (m, 7H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 98,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 98,5% (Max).
Exemplo 38: (R)-(2-(4-(l-(benzo[dltiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (S)-(2-(4-(l-(benzo[dltiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0258
Figure BR112019017514A2_D0259
Etapa 1: N-((R)-(2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(metil)(oxo)-26-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida ou N-((S)-(2-(4-( 1 (benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida [00387] A uma solução agitada do Intermediário 6 (0,47 g, 1,46 mmol) em ACN (2,0 mL,), TEA (0,88 mL, 5,8 mmol) e o intermediário 12 (464 mg
1,6 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT por 30
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 208/275
199/237 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, 60 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 44% (320 mg, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, 7 = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (d, 7 = 6,8 Hz, 1H), 2,58-2,43 (m, 4H), 1,41 (d, 7 = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 268,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 92,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,8 min, 96,1% (Max).
Etapa 2: (R)-( 2-( 4-( 1 -(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(imino)(metil)-26-sulfanona ou (S)-(2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il )pirimidin-5-il)(imino)(metil)-26-sulfanona [00388] A uma solução agitada do produto da etapa 1 (310 mg, 0,62 mmol) em metanol (2 mL) e DCM (1 mL), K2CO3 (200 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3 a 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 84% (210 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ
9,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, 7 = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, 7 = 4,8 Hz, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 4H), 1,40 (d, 7 = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt. 1,6 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,7% (Max).
Exemplo 39: (R)-(2-(4-(l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (S)-(2-(4-(l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
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200 / 237
Figure BR112019017514A2_D0260
[00389] A uma solução agitada do Intermediário 6 (0,47 g, 1,46 mmol) em ACN (2,0 mL), TEA (0,88 mL, 5,80 mmol) e o intermediário 11 (464 mg 1,60 mmol) foram adicionados na RT e a mistura de reação foi agitada por 30 min na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, 60 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário N-((R)-(2-(4-(l(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida puro ou N-((S)-(2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanilideno)-
2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 44 % (320 mg, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó76): δ 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,58-2,43 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 92,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,8 min, 96,1% (Max).
[00390] A uma solução agitada deste intermediário (310 mg, 0,62 mol) em metanol (2 mL) e DCM (1 mL), K2CO3 (200 mg, 1,0 mol) foi adicionado e agitado por 1 h na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3 a 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 84% (210 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ú^): δ
9,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt. 1,6
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201 /237 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,7% (Max).
Exemplo 40: (S)-(2-(4-((R)-l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona on (R)-(2-(4-((R)-l-(benzoFd1tiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(imino)(metil )-λ6-sulfanona on (S)-(2-(4-((S)-l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0261
Figure BR112019017514A2_D0262
[00391] A mistura de dois enantiômeros obtida do exemplo 39 foi separada pela SFC (Método H: 20 mM de amônia em metanol, coluna: YMC Cellulose C). O primeiro pico de elução foi concentrado para produzir o composto do título. Rendimento: 21% (35 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN: (400 MHz, DMSOV): δ 9,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,41 (d, J =
6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt 1,6 min, 99,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt 1,8 min, 98,9% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt. 8,1 min, 100% (Max).
Exemplo 41: (S)-(2-(4-((R)-l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((S)-l-(benzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-l-(benzord]tiazol-5-il)etil)
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202 / 237 piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0263
[00392] A mistura de dois enantiômeros do exemplo 38 foi separada pela SFC (Método H: 20 mM de amônia em metanol, coluna: YMC Cellulose C). O primeiro pico de elução foi concentrado para produzir o composto do título. Rendimento: 28% (46 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN: (400 MHz, DMSO-óZó): δ 9,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,13 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,69 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H),1,42 (d, J =
6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt 1,6 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A), Rt 1,9 min, 99,5% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt. 9,3 min, 100% (Max).
Exemplo 42: Imino(metil)(2-(4-(l-(2-metilbenzord1tiazol-5-il)etil)-piperazinl-il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0264
[00393] A uma solução agitada do Intermediário 8 (0,88 g, 3,80 mmol) em DMF (11,0 mL, 10 V), TEA (1,6 mL, 11,41 mmol) e o intermediário 10 (1,1 g, 3,80 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 212/275
203 / 237 resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário
2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)(oxo)-X6-sulfanilideno)acetamida puro. Rendimento: 22% (246 mg, sólido branco).
[00394] A este intermediário, metanol (22,0 mL, 20 V) e K2CO3 (1,46 g, 11,41 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 23% (15 mg, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ó^): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,43-
2,39 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 97,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 97,1% (Max).
Exemplo 43: etil(imino)(2-(4-(l-(2-metilbenzo[d1tiazol-5-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5 -il)-X6- sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0265
[00395] A uma solução agitada do Intermediário 8 (0,25 g, 1,01 mmol) em DMF (2,50 mL, 10 V), TEA (0,4 mL, 3,03 mmol) e o intermediário 13 foram adicionados (0,30 g, 1,01 mmol) na RT e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela
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204 / 237 cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário N-(etil(2-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(oxo)-X6-sulfanil-ideno)-2,2,2trifluoroacetamida. Rendimento: 94% (0,48 g, sólio gomoso amarelo claro).
[00396] A este intermediário, metanol (2,5 mL, 20 V) e K2CO3 (0,40 g,
3,23 mmol) foram adicionados e agitados na RT por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em anidro Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 5% (20 mg, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 8,58 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,83 (t, J =
4,4 Hz, 4H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,52-2,32 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431,3 (M + H), Rt. 2,5 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 98,3% (Max).
Exemplo 44: Imino(2-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)(propil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0266
[00397] A uma solução agitada do Intermediário 8 (249 mg, 9,50 mmol) em DMF (2,5 mL), TEA (0,5 mL, 3,80 mmol) e o intermediário 14 (300 mg, 9,50 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (2 mL) foi
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205/237 adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário 2,2,2-trifluoro-N-((2-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-X6-sulfanilideno)-acetamida puro. Rendimento: 27% (136 mg, sólido branco amarelado).
[00398] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (26,5 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-úk) : δ 8,59 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,49-2,39 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 2H), 1,39 (d, J= 6,40 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 445,2 (M + H), Rt. 2,2 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,4 min, 99,7% (Max).
Exemplo 45: metil(2-(4-(l-(2-metilbenzo[dltiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5 -il) (metilimino)-X6- sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0267
[00399] A uma solução agitada do exemplo 42 (0,15 g, 0,36 mmol) em THF (1,5 mL, 10 V), NaH (60%) (26 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a 0°C e
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206/237 agitado por 15 min. Depois Mel (0,05 mL, 0,9 mmol) foi adicionado à mistura de reação em um tubo selado e aquecido durante a noite a 90° C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 5 a 6% de metanol em DCM). O material obtido foi purificado ainda pela HPLC Prep. (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 9% (13 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-J6): δ 8,55 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,54-2,53 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44-2,42 (m, 2H), 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 430,8 (M + H), Rt. 2,2 min, 98,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,3% (Max).
Exemplo 46: imino(metil)(6-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)-piperazinl-il)piridin-3-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0268
[00400] A uma solução agitada do Intermediário 8 (350 mg, 1,34 mmol) em DMF (3,5 mL), TEA (0,6 mL, 4,02 mmol) e o intermediário 15 (422 mg, 1,47 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário 2,2,2-trifluoro-N-(metil(6-(4-(l-(2metilbenzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)piridin-3 -il) (οχο)-λ6
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207 / 237 sulfanilideno)acetamida puro. Rendimento: 40% (241 mg, sólido branco amarelado).
[00401] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg,
4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (163,7 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOW): δ 8,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,63-3,59 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,43-2,37 (m, 2H), 1,38 (d, J =
6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 415,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,0% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,2% (Max).
Exemplo 47: metil(6-(4-(l-(2-metilbenzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-lil)piridin-3-il)(metilimino)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0269
[00402] À solução agitada do exemplo 46 (0,1 Ig, 0,26 mmol) em THF (2 mL), NaH (60%) (0,03 g, 0,52 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,05 mL, 0,79 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na RT durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (2 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo. O material
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208 / 237 bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep (Método B) para fornecer o composto do título. Rendimento: 15% (17 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,63-3,58 (m, 5H), 3,04 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 429,8 (M + H), Rt. 2,2 min, 96,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,6% (Max).
Exemplo 48: (etilimino)(metil)(2-(4-(l-(2-metilbenzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0270
[00403] À solução agitada do exemplo 42 (150 mg, 0,35 mmol) em THE (1,5 mL), NaH (60%) (19 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois EtI (0,18 mL, 0,54 mmol, 3,0 M em THE) foi adicionado e agitado na RT durante a noite. Depois a conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação resultante foi vertida em água gelada (2 x 50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 19% (30 mg, sólido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSOV): δ 8,56 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,84-2,73 (m, 5H), 2,55-
2,39 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 445,0 (M + H), Rt. 2,3 min, 91,3% (Max). HPLC: (Método A)
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209 / 237
Rt. 2,2 min, 92,0% (Max).
Exemplo 49: (isopropilimino)(metil)(2-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etiDpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0271
[00404] À solução agitada do exemplo 42 (150 mg, 0,35 mmol) em DMF (1,5 mL), NaH (60%) (19 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois iodeto de isopropila (0,1 mL, 1,05 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite a 60°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a reação foi extinta com a água gelada (2 x 50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep. (Método A) para produzir o composto do título. Rendimento: 8% (11 mg, sólido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ófc): δ 8,58 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,63 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,50-
2,33 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J =
6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 459,0 (M + H), Rt. 2,4 min, 99,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,5 min, 99,3% (Max).
Exemplo 50: imino(metil)(4-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)-piperazinl-il)fenil)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0272
Etapa 1: 2-metil-5-( 1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol
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210/237
Figure BR112019017514A2_D0273
[00405] A uma solução agitada do Intermediário 18 (1,72 g, 6,12 mmol) em DMF (10 mL), TEA (3,45 mL, 24,4 mmol) e 5-(l-cloroetil)-2metilbenzo[d]tiazol (intermediário 8, etapas 1 a 3) (1,30 g, 6,12 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite a 70°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 39% (900 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ú): δ 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H),
7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,343,30 (m, 4H), 2,96 (s, 3H ) 2,37 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 384,3 (M + H), Rt. 2,3 min, 83,3% (Max).
Etapa 2: 2-metil-5-(l-(4-(4-(metilsulfmil)fenil)piperazin-l-il)etil)benzo [d]tiazol
Figure BR112019017514A2_D0274
[00406] A uma solução agitada de 2-metil-5-(l-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol (850 mg, 2,21 mmol) em DCM (7 mL, 10 V), m-CPBA (0,5 g, 2,88 mmol) foi adicionado às porções a 0°C por 60 min. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com a solução a 10% de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída
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211/237 com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em NazSCL anidro e concentrada sob vácuo. Ο material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 51% (450 mg, sólido amarelo claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H),
1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 400,3 (M + H), Rt. 1,7 min, 83,3% (Max).
Etapa 3: Imino( metil )(4-(4-(1 -(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il )etil )piperazin-lil )fenil)-/6-sidfanona
N s
n 1 [00407]
A uma solução agitada de 2-metil-5-(l-(4-(4-(metilsulfinil) fenil)piperazin-l-il)etil)benzo[d]tiazol (420 mg, 1,05 mmol) em DCM (8 mL, 20 V), trifluoroacetamida (240 mg, 2,1 mmol), MgO (404 mg, 4,2 mmol), Rh2(OAC)4 (24 mg, 0,05 mmol) e PhI(OAc)2 (507 mg, 1,5 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite na mesma temperatura. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 55 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário 2,2,2trifluoro-N-(metil(4-(4-(l-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-etil)piperazin-lil)fenil)(oxo)-X6-sulfanilideno)acetamida puro. Rendimento: 40% (210 mg, sólido branco amarelado).
[00408] A este intermediário, metanol (10 mL, 20 V) e K2CO3 (300
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212/237 mg, 2,30 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 4% (16 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,61 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,34-3,28 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,59-2,46 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 415,2 (M + H), Rt. 2,2 min, 96,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 96,0% (Max).
Exemplo 51, Exemplo 52, Exemplo 53 e Exemplo 54: (S)-imino(metil)(2-(4((S)-1 -(2-metilbenzo Γ dl tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 -il)-X6sulfanona e (R)-Imino(metil)(2-(4-((S)-l-(2-metilbenzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona e (S)-Imino(metil)(2-(4-((R)-l-(2metilbenzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona e (R)Imino(metil) (2-(4-( (R)-1 -(2-metilbenzo Γ dl tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 il)pirimidin-5 -il)-X6- sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0275
Figure BR112019017514A2_D0276
Ο NH
Figure BR112019017514A2_D0277
[00409] A uma solução agitada do Intermediário 8 (1,10 g, 4,20 mmol)
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213/237 em ACN (11 mL), TEA (1,6 mL, 11,5 mmol) e o intermediário 10 (1,10 g, 4,00 mmol) foram adicionados e RT e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 90 a 95% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário 2,2,2-trifluoroN- (metil(2- (4-(1- (2-metilbenzo [d] tiazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 il)(oxo)-X6-sulfanilideno)acetamida puro. Rendimento: 61% (1,2 g, sólido branco amarelado).
[00410] A este intermediário, metanol (2,5 mL) e K2CO3 (500 mg,3,lmmol) foram adicionados e agitados por 15 min. Depois de 15 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 3 a 4% de metanol em DCM) para fornecer o composto do título como forma racêmica. Os quatro enantiômeros deste composto racêmico foram separados pela SFC (Método I: Fase móvel da purificação quiral: 40% 20 mM de amônia em IPA, coluna: LUX Al, taxa de fluxo: 4,0 mL).
[00411] Análise da fração que elui primeiro (exemplo 51); Rendimento: 12% (55 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A)
416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 3,8 min, 100% (Max).
[00412] Análise da fração que elui em segundo lugar (exemplo 52); Rendimento: 11% (46 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
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214/237
2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 4,5 min, 97,6% (Max).
[00413] Análise da fração que elui em terceiro lugar (exemplo 53); Rendimento: 15% (65 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 99,4% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 4,9 min, 97,4% (Max).
[00414] Análise da fração que elui em quarto lugar (exemplo 54); Rendimento: 17% (75 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 97,9% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 8,5 min, 98,9% (Max).
Exemplo 55:imino(metil) (2-(4-(1-( 2-metilbenzo [ d] oxazol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0278
HN
Etapa 1: 2,2,2-trifluoro-N-( metil(2-(4-( 1 -(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il )etil )piperazin-1 -il )pirimidin-5-il)(oxo )-/6-sulfanilide no )acetamida
Figure BR112019017514A2_D0279
^cf3 o
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215/237 [00415] A uma solução agitada do Intermediário 22 (0,19 g, 0,77 mmol) em ACN seco (5 mL), TEA (0,34 g, 2,32 mmol) e o intermediário 10 (0,26 g, 0,92 mmol) foram adicionados na RT e a mistura resultante foi agitada por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC e depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 3% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 24% (90 mg, sólio gomoso amarelo claro). LCMS: (Método A) 496,8 (M + H), Rt. 3,4 min, 74,8% (Max).
Etapa 2: imino(metil)(2-(4-(l-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0280
HN [00416] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(l-(2metil benzo[d]oxazol-5-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)(oxo)-X6sulfanilideno)acetamida (0,09 g, 0,18 mmol) em metanol seco (2 mL), K2CO3 (0,03 g, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na RT por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (14 mg, sólido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSO-óZ6): δ 8,65 (s, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,32 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,48-2,34 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 401,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 98,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 98,8% (Max).
Exemplo 56:imino(metil)(2-(4-(l-(quinolin-7-il)etil)piperazin-l-il)Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 225/275
216/237 pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0281
HN
Etapa 1: 2,2,2-trifluoro-N-(metil(oxo)(2-(4-(l-(quinolin-7-il)etil)piperazin-lil)pirimidin-5-il)-/6-sidfanilideno)acetamida
Figure BR112019017514A2_D0282
Figure BR112019017514A2_D0283
[00417] A uma solução agitada do Intermediário 19 (200 mg, 0,82 mmol) em DMF (2 mL), TEA (0,4 mL, 2,4 mmol) e o intermediário 10 (285 mg, 0,97 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 76% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (100 mg, goma amarela). LCMS: (Método B) 492,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 94,7% (Max).
Etapa 2: Immo(metil)(2-(4-(l-(qumolm-7-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)-76-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0284
[00418] A uma solução agitada do Intermediário 2,2,2-trifluoro-NPetição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 226/275
217/237 (metil(oxo)(2-(4-( 1 -(quinolin-7-il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)-X6sulfanilideno)acetamida (100 mg, 0,20 mmol) em metanol (10 mL), K2CO3 (56 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 3% de EtOAc em metanol) para produzir o composto do título. Rendimento: 40% (64,12 mg, sólido branco amarelado). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ó/ó): δ 8,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,95-3,85 (m, 4H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,68-2,68 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 397,0 (M + H), Rt. 4,4 min, 97,8% (Max). HPLC: (Método B), Rt. 4,1 min, 97,8% (Max).
Exemplo 57:imino (metil) (2-(4-(1 - (quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1 il)pirimidin-5 -il)-X6- sulfanona n Ί
Etapa 1: 2,2,2-trifluoro-N-( metil( oxo )(2-(4-(1 -(quinoxalin-6-il )etil )piperazin-1 -il )pirimidin-5-il )-/6-sidfanilideno )acetamida
N
N
N F
LL
O F n Ί [00419]
A uma solução agitada do Intermediário 21 (200 mg, 0,83
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 227/275
218/237 mmol) em DMF (3 mL), TEA (500 mL, 4,1 mmol) e o intermediário 10 (200 mg, 0,69 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite na RT. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (100% EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 50% (220 mg, sólido marrom gomoso). LCMS: (Método A) 494,2 (M + H), Rt. 2,1 min, 77,3% (Max).
Etapa 2: Imino(metil)(2-(4-(l-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)-26-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0285
[00420] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoro-N-(metil(oxo)(2-(4(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanilideno)acetamida (220 mg, 0,44 mmol) em metanol (5 mL), K2COs (123 mg, 0,89 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 2 a 5% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 47% (56,43 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ó/^): δ 8,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,66 (s, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86-3,82 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 2,68-2,56
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 228/275
219/237 (m, 2H), 2,52-2,51 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 398,0 (M + H), Rt. 1,5 min, 99,8% (Max). HPLC: (Método A), Rt. 1,6 min, 99,4% (Max).
Exemplo 58: 6-imino-2-(4-(l-(2-metilbenzord]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)5,6,7,8-tetra-hidro-6X4-tiopirano[4,3-d]pirimidina 6-óxido
N I k .N [00421]
A uma solução agitada do Intermediário 20 (500 mg, 1,64 mmol) em DMF (5 mL), TEA (1,2 mL, 8,22 mmol) e 5-(l-cloroetil)-2metilbenzo[d]tiazol (síntese descrita no intermediário 8, etapas 1 a 3) (382,7 mg, 1,81 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite a 70°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 31% (30 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-óZõ): δ 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,71-3,69 (m, 4H), 3,60 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45-2,33 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 443,2 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 99,4% (Max). Exemplo 59: 2-(4-(l-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-l-il)-6-imino-5,6,7,8tetra-hidro-6X4-tiopirano[4,3-d]pirimidina 6-óxido
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 229/275
220 / 237
Figure BR112019017514A2_D0286
A uma solução agitada do Intermediário 20 (500 mg, 1,64 [00422] mmol) em DMF (5 mL), TEA (1,2 mL, 8,22 mmol) e 5-(lcloroetil)benzo[d]tiazol (intermediário 6, etapas 1 a 3) (357,4 mg, 1,81 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite a 70°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 9% (62,94 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-óZd): δ 9,38 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,72-3,62 (m, 5H), 3,39-3,24 (m, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52-2,33 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 429,2 (M + H), Rt. 1,6 min, 96,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 96,9% (Max).
Exemplo 60: 4-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)-6imino-6,7-di-hidro-5H-6X4-tienor3,4-d]pirimidina 6-óxido
Figure BR112019017514A2_D0287
Etapa 1: 2-(etiltio)-5,7-di-hidrotieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure BR112019017514A2_D0288
[00423]
A uma solução de brometo de S-etil-isotiourônio (10,0 g,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 230/275
221 /237
70,34 mmol) em água (100,0 mL, 10 V), NazCCL (7,44 g, 70,34 mmol) e depois 4-oxotetra-hidrotiopheno-3-carboxilato de metila (13,02 g, 70,34 mmol) foram adicionados às porções e agitados na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a suspensão foi separada por filtração. O sólido obtido foi lavado com água e éter dietílico e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 67% (10 g, sólido branco). Ή RMN (400 MHz, DMSOV): δ 12,82 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 3H). LCMS: (Método A) 215,3 (M + H), Rt. 2,8 min, 96,2% (Max).
Etapa 2: 5,7-di-hidrotieno[3, 4-d]pirimidino-2,4(lH, 3H)-diona
Figure BR112019017514A2_D0289
O [00424] A uma solução de 2-(etiltio)-5,7-di-hidrotieno[3,4-d] pirimidin-4(3H)-ona (10,0 g, 46,66 mmol) em água (75,0 mL, 7,5 V), HC1 cone. (7,5 mL, 0,75 V) e ácido acético glacial (15 mL, 1,5 V) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até 100°C por 5 h. A suspensão resultante foi separada por filtração, o sólido obtido foi lavado com água, éter dietílico e bem secado para produzir o composto do título. Rendimento: 95% (7,5 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSOV): δ 11,23 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,76 (s, 2H). LCMS: (Método A) 171,2 (M + H), Rt. 0,9 min, 95,3% (Max).
Etapa 3: 2,4-dicloro-5,7-di-hidrotieno[3,4-d]pirimidina
Figure BR112019017514A2_D0290
Cl [00425] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-l,2,3,4,5,7hexahidrotieno[3,4-d]pirimidina (7,5 g, 44,06 mmol) em POCI3 seco (75 mL, 10 V) foi aquecida a 90°C durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até a TR e
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 231/275
222 / 237 concentrada sob vácuo. À mistura resultante, DCM (100 mL) foi adicionada e basificada com a solução saturada de K2CO3. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 8 a 10% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 44% (4,0 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSOde)·. δ 4,37 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 2,8 Hz, 2H). LCMS: (Método A) 206,0 (M + H), Rt. 5,2 min, 96,5% (Max).
Etapa 4: 2,4-dicloro-5,7-di-hidrotieno[3, 4-d]pirimidina 6-óxido
Figure BR112019017514A2_D0291
[00426] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-5,7-di-hidrotieno[3,4-
d]pirimidina (4,0 g, 19,27 mmol) em DCM (60 mL, 15 V), m-CPBA (4,98 g, 28,91 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e agitado na RT por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi extinta com a solução a 10% de NaHCOs e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 10 a 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 56% (2,6 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSOW): δ 4,91 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
Etapa 5: N-(2, 4-dicloro-6-oxido-5, 7-di-hidro-6/4-tieno[3,4-d]pirimidin-6ilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure BR112019017514A2_D0292
[00427] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-5,7-di-hidrotieno[3,4d]pirimidina 6-óxido (2,6 g, 11,65 mmol) em DCM (44,0 mL, 15 V),
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 232/275
223 / 237 trifluoroacetamida (2,63 g, 23,31 mmol), MgO (1,87 g, 46,60 mmol), Rh2(OAc)4 (0,25 g, 0,58 mmol) e PhI(OAc)2 (5,6 g, 17,47 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi avançado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 56% (2,6 g, sólido branco). ’H RMN (400 MHz, DMSO-óZõ): δ 4,91 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
Etapa 6: 2-cloro-4-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)ciclo-hexil)-6iinino-6,7-di-hidro-5H-6/4-tieno[3,4-d]pirimidina 6-óxido
N Ί [00428]
A uma solução agitada de N-(2,4-dicloro-6-oxido-5,7-di-hidro
6X4-tieno[3,4-d]pirimidin-6-ilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida (475 mg, 1,42 mmol) em DMF (3,0 mL, 10 V), TEA (0,54 mL, 3,87 mol) e o intermediário 1 (300 mg, 1,29 mmol) foram adicionados e agitados na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o intermediário N-(2-cloro-4-(4-(l-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)-6-oxido-5,7-di-hidro-6X4-tieno[3,4d]pirimidin-6-ilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 94% (0,51 g, sólido branco amarelado).
[00429] A este intermediário, metanol (22,0 mL, 20 V) e K2CO3 (1,46 g, 11,41 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. A mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi
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224 / 237 extraída com DCM (2 χ 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi avançado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 35% (200 mg, sólido branco). LCMS: (Método A) 435,2 (M + H), Rt. 2,12 min, 40,4% (Max).
Etapa 7: 4-(4-(1 -(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)ciclo-hexil)-6-imino-6,7di-hidro-5H-6l4-tieno[3,4-d]pirimidina 6-óxido
Figure BR112019017514A2_D0293
[00430] A uma solução agitada de 2-cloro-4-(4-(l-(2,3-dihidrobenzofurano-6-il)etil)ciclo-hexil)-6-imino-6,7-di-hidro-5H-6X4-tieno[3,4-d]pirimidina 6-óxido (200 mg, 0,52 mmol) em etanol (2,0 mL, 20 V), 10% de Pd/C (10 mg, 1,6 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC Prep. (método A) para produzir o composto do título. Rendimento: 5% (15 mg, sólido amarelo claro). Ή RMN (400 MHz, DMSO-ók): δ 8,45 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,50 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,34-3,33 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,40-2,37 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 401,2 (M + H), Rt. 2,2 min, 99,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,3 min, 99,2% (Max).
Exemplo 61: 2-(4-(l-(2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)-6imino-5,6,7,8-tetra-hidro-6X4-tiopirano[4,3-d]pirimidina 6-óxido
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225 / 237
Figure BR112019017514A2_D0294
[00431] A uma solução agitada do Intermediário 20 (500 mg, 1,64 mmol) em DMF (5 mL), TEA (1,2 mL, 8,22 mmol) e 6-(l-cloroetil)-2,3-dihidrobenzofurano (síntese descrita no intermediário 1, etapas 1 a 5) (329 mg, 1,81 mmol) foram adicionados na RT e agitados durante a noite a 70°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob pressão reduzida. A mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SC>4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 2% (10,09 mg, sólido marrom claro). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 8,08 (s, 1H), 7,14 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,50 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,69-3,67 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 5H), 2,50-2,31 (m, 4H), 1,27 (d, J= 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 414,2 (M + H), Rt. 1,8 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,6% (Max).
Exemplo 62: 6-imino-2-(4-(l-(quinolin-7-il)etil)piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-6-X4-tiopiranor4,3-d1pirimidina 6-óxido
Figure BR112019017514A2_D0295
[00432] A uma solução agitada do Intermediário 20 (153 mg, 0,5 mmol) em DMF (2 mL), TEA (0,2 mL, 1,41 mmol) e 7-(l-cloroetil)quinolona (síntese descrita no intermediário 19, etapas 1 a 4) (95 mg, 0,47 mmol) foram adicionados e submetidos ao refluxo durante a noite. A
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226 / 237 conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob vácuo. A mistura resultante, água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3% de metanol em EtOAc) e o material obtido foi purificado ainda pela HPLC Prep. (método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 3% (6,59 mg, sólido marrom gomoso). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ófe): δ 8,87 (s, 1H), 8,36 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23-4,11 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,71-3,49 (m, 5H), 3,32-3,18 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,45-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método B ) 423,0 (M + H), Rt. 4,3 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método B), Rt. 4,1 min, 97,5% (Max).
Exemplo 63: imino(metil)(2-(4-(l-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)-X6-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0296
Etapa 1: 2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(!-((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il )etil )piperazin-l-il )pirimidin-5-il)(oxo )-/6-sidfanilideno )acetamida
Figure BR112019017514A2_D0297
[00433] A uma solução agitada do Intermediário 23 (0,3 g, 0,94 mmol) em ACN (3,0 mL), TEA (0,53 mL, 3,75 mmol) e o intermediário 10 (0,3 g, 1,03 mmol) foram adicionados na RT e a mistura de reação foi agitada na RT
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227 / 237 por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. A mistura resultante, água (2 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de silica: malha 230-400, eluente: 25% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 66% (0,31 g, sólido amarelo claro). ’H RMN (400 MHz,DMSO-óX): δ 8,68 (s, 2H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,806,76 (m, 2H), 4,95 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 4,92-4,11 (m, 1H), 3,98-3,97 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,55-2,54 (m, 4H), 1,54 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,1 (M + H), Rt 2,5 min, 97,1% (Max).
Etapa 2: Imino( metil)(2-( 4-( 1 -((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5-il)-26-sulfanona
Figure BR112019017514A2_D0298
[00434] A uma solução agitada de 2,2,2-trifhioro-N-(metil(2-(4-(l((R)-2-metil-2,3-di-hidrobenzofurano-6-il)etil)piperazin-l-il)pirimidin-5il)(oxo)-X6-sulfaneilideno)acetamida (0,31 g, 0,61 mmol) em metanol (6,1 mL, 20 V), K2CO3 (170 mg, 1,22 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 20 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A mistura resultante, água (2 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (10 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado
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228 / 237 pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 19% (74 mg, sólido branco amarelado). ’H RMN (400 MHz, DMSO-úk): δ 8,66 (s, 2H), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 4H), 1,38 (q, J= 6,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,2 (M + H), Rt 1,9 min, 99,0% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,3 min, 97,9% (Max).
Exemplo BOL Ensaio de inibição de enzima da O-GIcNAcase humana [00435] 5 pl da concentração apropriada de uma solução de inibidor em Tampão de Mcllvaine (pH 6,5) em 2 % de DMSO (para um cálculo de curva de dose resposta) são adicionados em cada poço de uma placa de 384 poços (Greiner, 781900). Depois, 20 nM de hOGA rotulado com His e 10 μΜ de FL-GlcNAc (Fluoresceína mono-beta-D-(2-desóxi-2-N-acetila) glucopiranosídeo; Marker Gene Technologies Inc, M1485) foram adicionados à placa de 384 poços para um volume final de 20 μΐ. Depois da incubação durante 60 min na temperatura ambiente, a reação foi terminada pela adição de 10 pL de tampão de parada (200 mM de glicina, pH 10,75). O nível de fluorescência (Xexc 485 nm; (Xem 520 nm) foi lida em uma máquina PHERAstar. A quantidade de fluorescência medida foi plotada contra a concentração de inibidor para produzir uma curva de dose resposta sigmoidal para calcular uma IC50· Todos os dados individuais foram corrigidos pela subtração do fundo (Tiamet 3 uM = 100 % de inibição) enquanto 0,5% de DMSO foi considerado como o valor de controle (nenhuma inibição).
Exemplo B02: Modelo Farmacodinâmico: Imunoensaio de G-GlcNAcilação de proteína total (mAb RL2 ensaio de eletroquimioluminescência (ECL) Meso Scale) [00436] O composto de teste foi administrado oralmente aos camundongos C57BL/6J. Em intervalos de tempo definidos depois da
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229 / 237 administração de composto, tipicamente um tempo variando entre 2 e 48 horas, preferivelmente entre 4 e 24 horas, os camundongos foram sacrificados pela decapitação para a coleta de sangue e dissecação do prosencéfalo. Os hemisférios cerebrais direitos foram colocados em tubos Precellys de 2 ml, rapidamente congelados em gelo seco e armazenados a -80°C. Os hemisférios esquerdos foram colocados em tubos de Eppendorf de 2 ml, rapidamente congelados em gelo seco e armazenados a -80°C até processamento. As amostras de sangue foram coletadas em tubos Sarstedt contendo 35 IU de Heparina e mantida a 4°C. Depois da centrifugação durante 10 min a 3800 xg, 4°C, 50 pL de plasma de cada amostra foram transferidos para um tubo Eppendorf de 1,5 ml e armazenados a -80°C.
[00437] Para a preparação de proteína cerebral solúvel para o imunoensaio os hemisférios foram homogeneizados em tampão de reagente Cytobuster gelado (71009 - Merck Millipore) com coquetel de inibidor de protease. Depois da centrifugação durante 15 min a 17000 xg a 4°C os sobrenadantes foram transferidos em tubos de policarbonato (1 ml). Os sobrenadantes foram depurados pela centrifugação durante lha 100000 xg, 4°C e as concentrações de proteína foram determinadas usando-se o kit BCA (23227 - Pierce, Rockford, IL) de acordo com as instruções do fabricante. Imunoensaio de O-GIcNAcilação de proteína total:
[00438] As amostras foram randomizadas e 120 pg/ml (25 μΐ/poço) de proteína cerebral solúvel foram diretamente revestidos em uma placa de alta ligação de 96 poços de arranjo múltiplo (L15XB-3 High bind - Meso Scale Discovery) durante a noite a 4°C. Depois de lavar (3X com tampão PBS-T), a placa foi bloqueada com solução A bloqueadora MSD durante 1 h na temperatura ambiente (RT) sob agitação. Depois de lavar (3X com tampão PBS-T), a placa foi incubada com 0,1 pg/ml de um anticorpo monoclonal de camundongo direcionado contra porções de O-GlcNAc (RL2; MA 1-072 Thermo Scientific) durante 1 h na RT sob agitação. Para o ensaio de ECL,
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230 / 237 depois da lavagem (3X com tampão PBS-T), 1 pg/ml de um anticorpo secundário anticamundongo rotulado com SULFO-TAG® (Meso Scale Discovery) foi adicionado e a placa foi incubada durante 1 h na RT sob agitação e protegida da luz. Depois de lavar (3X com tampão PBS-T), 150 μΐ/poço de IX Tampão de Leitura T foram adicionados às placas antes da leitura em um Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery).
Exemplo B03: Preparações farmacêuticas [00439] (A) Frascos de Injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogeno fosfato de dissódio em 3 1 de água bidestilada foi ajustada ao pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrada estéril, transferida em frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção conteve 5 mg de ingrediente ativo.
[00440] (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foi fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório conteve 20 mg de ingrediente ativo.
[00441] (C) Solução: Uma solução foi preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NafUPCU · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH foi ajustado para 6,8 e a solução foi completada até 11 e esterilizada por irradiação. Esta solução seria usada na forma de gotas oculares.
[00442] (D) Unguento: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
[00443] (E) Tabletes: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio foi prensada para dar tabletes em uma
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231 /237 maneira convencional em um tal modo que cada tablete contivesse 10 mg de ingrediente ativo.
[00444] (F) Tabletes revestidos: Os tabletes foram prensados analogamente ao EXEMPLO E e subsequentemente revestidos em uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
[00445] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram introduzidos dentro de cápsulas de gelatina dura em uma maneira convencional em um tal modo que cada cápsula conteve 20 mg do ingrediente ativo.
[00446] (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 1 de água bidestilada foi filtrada estéril, transferida em ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola conteve 10 mg de ingrediente ativo.
[00447] (I) Pulverização de inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram dissolvidos em 10 1 de solução isotônica de NaCl e a solução foi transferida em recipientes de pulverização comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução sérica pulverizada na boca ou nariz. Uma descarga de pulverização (cerca de 0,1 ml) correspondeu a uma dose de cerca de 0,14 mg.
Exemplo B04: Ligação de proteína em plasma de camundongos usando Diálise Rápida de Equilíbrio
MATERIAIS [00448] · Plasma de Camundongos CD1: macho reunido, K2-EDTA (MSEPLEDTA2, Bioreclammation, USA • Solução Salina Tamponada com Fosfato (1XPBS), pH 7,4, 100 mM (Sigma, Cat No. P4417) • Insertos RED (Pierce, Cat No. 9006, 8 kDa MWCO) • Análise da Amostra: LC-MS/MS
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MÉTODOS
Preparação de solução de estoque de DMSO [00449] A partir de soluções de estoque em DMSO a 20 mM dos compostos de referência e de teste, soluções de trabalho intermediárias em DMSO a 1 mM são preparadas. A partir de soluções de trabalho intermediárias a 1 mM, soluções de trabalho em DMSO a 100 μΜ são preparadas.
Procedimento de preparação de amostra:
[00450] O plasma selecionado é levado de -20°C a 37°C usando banho de água antes do seu uso. A solução de teste é preparada adicionando-se a solução de trabalho em DMSO do composto de referência ou teste (2 pL; 100 μΜ) ao plasma selecionado (198 pL). O plasma reforçado (200 pl) é transferido para o compartimento de amostra do inserto RED colocado na placa de teflon. 350 pl de 1XPBS são adicionados no compartimento de tampão do inserto RED. A placa de teflon é coberta com esteira de selagem e agitada a 37°C durante 5 horas a 500 RPM em um Termomisturador. Depois do tempo de incubação, uma alíquota de plasma (50 pl) do compartimento de amostra é misturada com 1XPBS em branco (50 pl). Similarmente, uma alíquota de tampão (50 pl) do compartimento de tampão é misturado com plasma em branco (50 pl). Solução de extinção (200 pL, acetonitrila contendo padrão interno de tolbutamida (0,5 pg/mL)) é adicionada e as soluções resultantes são misturadas usando um misturador de turbilhão e centrifugadas (Eppendorf 5415, 13792 g). Os sobrenadantes são analisados usando um Espectrômetro de massa. A amostra (fração de sobrenadante, 5 pL) é injetada no instrumento de LC-MS/MS.
Condições Cromatográfica:
LC-MS/MS: API 4000 LC-MS/MS
Software: Analyst Versão 1.6.1
Coluna Phenomenex Synergy 30*4,6*5μ
Estufa de Coluna: 40°C
Modo: ESI Positivo
Volume de injeção: 5 μΐ
Taxa de fluxo: 1000 pL/rnL
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233/237
Tampão: 0,1 % de Ácido fórmico em Água
Método: Método Isocrático /Gradiente
Composição: A) 0,1 % de Ácido fórmico em Água B) 0,1 % de Ácido fórmico em Metanol
Tempo (S) Fluxo (pL) Fase Móvel A Fase Móvel B
0,01 1000 10 90
0,4 1000 10 90
0,8 1000 90 10
1,5 1000 90 10
1,8 1000 10 90
2,5 1000 10 90
CÁLCULO DOS RESULTADOS [00451] Depois que a concentração de fármaco livre e fármaco total foram determinadas pela LCMS/MS, a ligação percentual de proteína plasmática pode ser calculada como segue:
% da fração não ligada
Cone&ntração de fámiaco em tampão após 5 horas Concentração de fármaco no plasma depois de 5 horas
X1Q0 [00452] A seguir deste protocolo, a % de fração não ligada no plasma de espécies diferentes também pode ser medida.
Exemplo B05: Determinação da depuração intrínseca in vitro (C\Lnl-in vitro) com microssomas hepáticos de camundongo, rato e ser humano [00453] Neste ensaio, os compostos de teste são incubados com microssomas hepáticos de camundongo, rato e ser humano e a taxa de depuração do desaparecimento do fármaco é determinada usando LC-MS/MS. As condições usadas no ensaio estão resumidas abaixo:
MATERIAIS [00454] · Microssomas hepáticos de Camundongos CD-I, machos reunidos (Life Technologies, Cat No. MSMC-PL) (20 mg/ml) • Microssomas hepáticos de Rato SD, machos reunidos (Life Technologies, Cat No. RTMCL-PL) (20 mg/ml) • Microssomas hepáticos de ser humano, gênero misto reunido (Life Technologies, Cat No. HMMC-PL) (20 mg/ml) • NADPH (SRL Mumbai, Cat No,99197)
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234 / 237 • Verapamil (Sigma, Cat No. V4629) • Atenolol (Sigma, Cat No. A7655) • Tolbutamida (Sigma Cat. No. T0891) • Tampão de ensaio: 50 mM de tampão de fosfato de potássio, pH 7,4 • Compostos de teste & referência: soluções de estoque em DMSO (concentração de 10 mM) são preparadas e armazenadas na temperatura ambiente. Uma solução intermediária de 1 mM de compostos de teste ou referência é preparada misturando-se 10 pL de estoque em DMSO a 10 mM com 90 pL de DMSO. Os conteúdos são misturados vigorosamente em um misturador de turbilhão.
MÉTODOS • Preparação de soluções de trabalho de compostos de teste e referência:
[00455] A solução de trabalho (concentração de 100 μΜ) é preparada misturando-se 10 pL de solução em DMSO a 1 mM de compostos de teste ou referência com 90 pL de tampão de ensaio. A mistura é vigorosamente misturada em um misturador de turbilhão. Esta solução resultante está contendo 10% de DMSO. Para o ensaio de estabilidade metabólica, 10 pL desta solução de trabalho a 100 μΜ são adicionados a um volume de ensaio final de 1 mL, produzindo a concentração de teste final de 1 μΜ e concentração de DMSO de 0,1%.
• Ensaio de estabilidade metabólica [00456] O ensaio de estabilidade metabólica é feito em um volume final de 1 ml em 50 mM de tampão de ensaio, tampão de fosfato de potássio, pH 7,4. O ensaio é realizado em duplicatas (n = 2). Uma mistura contendo 955 pL de tampão de ensaio, 25 pL de microssomas hepáticos e 10 pL de solução de composto de teste a 100 μΜ é pré-incubada durante 10 minutos em um banho de água mantido a 37°C. Depois da pré-incubação, a reação é iniciada pela adição de 10 pL de solução de NADPH a 100 mM. A solução é
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235/237 misturada e incubada a 37°C em um banho de água. A concentração final dos componentes diferentes no ensaio é: DMSO 0,1%, composto de teste 1 μΜ, proteína microssômica hepática 0,5 mg/ml e NADPH 1 mM.
[00457] Alíquotas (100 pL) são coletadas em vários pontos de tempo (0, 5, 15, 30 e 45 minutos) e extintas com 100 pL de tolbutamida contendo acetonitrila (500 ng/mL) como padrão interno. As amostras são misturadas usando um misturador de turbilhão e centrifugadas a 4000 rpm durante 10 minutos (Eppendorf 5810R, 3000g). Os sobrenadantes (5 pL) são transferidos para placas de 96 poços e submetidos à análise de LC-MS/MS.
[00458] As incubações separadas na mesma mistura de ensaio, mas na ausência de NADPH, são conduzidas em paralelo como controle para a estabilidade do composto. Este ensaio de controle é realizado em duplicatas (n = 2). Depois da pré-incubação, a adição de NADPH é omitida e substituída com 10 pL de tampão de ensaio. O volume de ensaio final é de 1 mL e alíquotas (100 pL) são retiradas e processadas para análise como descrito para o ensaio de estabilidade metabólica.
Condições de LC-MS/MS (Método Genérico)
LC-MS/MS: API Sciex 4000 com UHPLC Nexera®
Software: Analyst Versão 1.6.1
Coluna: Phenomenex kinetex C18 50X3,0 mm, 2,6μ
Estufa da Coluna: 40°C
Modo: ESI Positivo
Volume de injeção: 5 μΐ
Taxa de fluxo: 1000 pL/rnL
Tampão: 0,1 % de Ácido fórmico em Água
Método: Método Isocrático /Gradiente
Composição: A) 0,1% de Ácido fórmico em Água B) 0,1 % de Ácido fórmico em Metanol
Tempo (S) Fluxo (pL) Fase Móvel A Fase Móvel B
0,01 1000 10 90
0,4 1000 10 90
1 1000 90 10
1,5 1000 90 10
1,8 1000 10 90
3 1000 10 90
CÁLCULO DOS RESULTADOS [00459] A partir dos dados de LC-MS/MS, a quantidade de fármaco que permanece em pontos de tempo diferentes foi determinada (%PCR). O
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236/237 logaritmo da %PCR foi plotada contra o tempo para se obter o valor da inclinação. A partir do valor de inclinação, a Ti/2 in vitro foi determinada. A depuração intrínseca in vitro (Cl!ní) foi calculada usando as seguintes fórmulas:
CL
0,693 Volume de incubação ; ; A - ; ; ; ;
t1/2 íti i?ítro mg de proteína mícrossóimca
0.693 = —-—
Onde Kei é a Constante de Eliminação (inclinação)
Métodos para tratar as doenças mencionadas neste relatório tais como tauopatia, pela administração de um ou mais dos [00460] [00461] descritivo, compostos da presente invenção a um paciente em necessidade do mesmo também são objeto desta invenção.
[00462] Se ligações químicas nas estruturas acima são desenhadas como segue:
Figure BR112019017514A2_D0299
ou elas indicam uma estereoquímica definida, isto é, R ou S em pelo menos um dos átomos aos quais elas são fixadas.
[00463] Isto é exemplificado abaixo em que a estrutura
Figure BR112019017514A2_D0300
está representando apenas um dos quatro diastereoisômeros possíveis,
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237 / 237
Figure BR112019017514A2_D0301
isto é, uma estrutura química individual única como oposta a uma mistura de diastereoisômeros e/ou enantiômeros.

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I)
REIVINDICAÇÕES
R
Figure BR112019017514A2_C0001
em que
R é alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal ou OH;
W é CH ou N;
A indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0002
Figure BR112019017514A2_C0003
XéNou CR:
Y é O, S, SO ou SO2;
R, R indicam cada um independentemente H, Hal ou alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono;
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2/27
R , R independentemente indicam H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN on uma alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, S(O)(NR3’), N(SO)R3’, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO, 1 jinr3 o 1 ÃnR3’ o o ' II I
R3 o 1 11 1 bN=s···
R3 e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2 ou por um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0004
ou R , R independentemente indicam um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0005
Figure BR112019017514A2_C0006
Figure BR112019017514A2_C0007
R3, R4 indicam cada um independentemente H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono;
Q indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0008
Figure BR112019017514A2_C0009
Figure BR112019017514A2_C0010
Figure BR112019017514A2_C0011
Figure BR112019017514A2_C0012
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 249/275
3/27
Figure BR112019017514A2_C0013
Figure BR112019017514A2_C0014
Z1 éS, O, NR3;
Ζ2, Ζ3 independentemente indicam CR5 ou N;
Z4 é N, CH, CON, COCH;
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 250/275
4/27
CHR5, o
II I
-;-n=s.....
à 1 R3
Z5 1 h'NR3 !-S> ,.
1 NR3 0
S (O) (NR3),
N(SO)R3,
Z6
I S<· ,.
1 ο NR3
O 1 ii NR3 O é NR8, o 1 II I
R3' ch2, o I II I -;-Ν=β—
R3
CO, o 1 II I
...........
1 À 1
R3 ·
S(O)(NR3),
N(SO)R3,
Z7 tendo 1 a é C(R3 )2, S, O, NR3’;
indica 0 on 1;
é N, CH ou CR7;
R3 indica H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada
12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de S02, CO, O e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal;
R5, R6, R7 independentemente indicam H, Hal, NR3R4, N02 ou uma alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, S02, S(O)(NR3), N(SO)R3, CO, COO, OCO, CONR3, NR3C0 ' * rí' o 1 1 1 li i !iF'nr3’ ’^nr3' ° 0 R3
O I II I -;-N=S··.;
R3 e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4, N02, OR3, Het, Ar, Cyc ou por um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0015
ou R5, R6, R7 indicam Ar, Het ou Cyc ou um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0016
Figure BR112019017514A2_C0017
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 251/275
5/27
R8 indica H ou alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de SO, SO2, S(O)(NR3), N(SO)R3, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e
1 1 Ip NR3 O ~r -n Ο=ω··ι oc II z _ j_ 1 CO tr '/ z <Z)=O 1 1 : co Ο=ω— qí II z 1 e ainda em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser
substituídos por CN, OR3, SR3, Hal, NR3R4, NO2 ou por um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0018
ou R8 indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0019
Hal indica F, Cl, Br ou I;
Het indica um anel saturado, não saturado ou aromático, sendo monocíclico ou bicíclico ou bicíclico fundido e tendo 3 a 8 membros e contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, que podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de R5, Hal e OR3;
Ar indica um anel aromático carbocíclico de 6 membros ou um sistema de anel fundido ou não fundido bicíclico aromático, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5, OR3 e Hal;
Cyc indica um anel carbocíclico saturado ou não saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono que são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5 ou Hal ou OH;
men indicam independentemente um do outro 0, 1, 2 ou 3,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 252/275
6 / 27 t e q indicam independentemente um do outro 0, 1, 2 ou 3, com t + q > 1 e em que pelo menos um de Z5 e Z6 é o grupo S(O)(NR3) ou o
I II I
-|-Ν=5·..||
R3
I 1 NR3
N(SO)R3 ou
-S<. ,.
1 if NR3 O
O 1 II I -|-N=?-|
R3 ou em que pelo menos um de contém um grupo sulfoximina selecionado de:
R. R””, R5, R6, R7 e R8 é ou ou z7 q
;z7 ;z7
R. R””, R5, R6, R7 e R8 é em que pelo menos um de selecionado de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que pelo menos um grupo CH2 é substituído pelo o 1 II I
...........
1 À 1
R3 ·
I S<.' 1 π' NR3 grupo S(O)(NR3) ou N(SO)R3’ ou e derivados, solvatos, 1 II NR3 O o I II I
R3 tautômeros sais, profármacos, enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério), com a condição de que os seguintes compostos são excluídos:
Figure BR112019017514A2_C0020
ch3 s=o II NH
Figure BR112019017514A2_C0021
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é escolhido do grupo consistindo nas fórmulas Ia e Ib:
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 253/275
7/27
R
Figure BR112019017514A2_C0022
R
A^N^)m kj/V n Q (Ib) em que A, R, W, Q, n e m têm os significados dados na reivindicação 1.
3. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende os compostos Ia e Ib de acordo com a reivindicação 2, tendo grupos A, R, W, Q, nem, idênticos em quantidades iguais ou desiguais.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R é metila e/ou W é N.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que A indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0023
Figure BR112019017514A2_C0024
Figure BR112019017514A2_C0025
Figure BR112019017514A2_C0026
em que R’ e R” têm os significados dados na reivindicação 1.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que Q indica um dos seguintes grupos:
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 254/275
8/27
Figure BR112019017514A2_C0027
Figure BR112019017514A2_C0028
Figure BR112019017514A2_C0029
I
Figure BR112019017514A2_C0030
Figure BR112019017514A2_C0031
Figure BR112019017514A2_C0032
em que T, Z5, Z6, R5, R6 e R7 têm os significados dados na reivindicação 1.
7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R7 são independentemente selecionados de H, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2OH, SO2CH2CH2OCH3, S(O)(NR3’)CH3, S(O)(NR3’)CH2CH3, S(O)(NR3’)CH2CH2OH, S(O)(NR3’)CH2CH2OCH3, N(SO)R3’CH3, N(SO)R3 CH2CH3, N(SO)R3 CH2CH2OH, N(SO)R3 CH2CH2OCH3, 1 1 I I ,\ 1 4 ·+-£ ^-q·'^.ς· 1 hNH 1 11'NH 1 H^NR3 1 n^NR3’ ' 'NR3' 1 n^NR3’
O O O O OO r r r0^ lf |'XNR3' '!tri'NR3' ‘!~h;'Nr3'
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 255/275
9/27
Figure BR112019017514A2_C0033
Hal, NR3R4, NO2, fenila, 2-,3- ou 4-hidróxi ou metoxifenila, alquila, alcóxi (Oalquila), hidroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquila, CONHalquila, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquila, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCOCH2CH2OH, CO-N-morfolinila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1 -piperidinila, CO-4-hidróxi-1 -piperidinila, CO-1 -piperazinila, CO-4-metil-1 -piperazinila, CH2-N-morfolinila,
CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, CH2NH2, NH2, CH(OH)CH3, CH(OR3)CH3 e um grupo
Figure BR112019017514A2_C0034
em que t + q é 2 ou 3, e R3, R4, Z7 e R3 têm os significados dados na reivindicação 1.
8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que um dos grupos R , R , R5, R6, R7 e R8 é selecionado de
Figure BR112019017514A2_C0035
em que R3 tem o significado dado na reivindicação 1.
9. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1,
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 256/275
10/27 caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Z5 e Z6 é selecionado do 1 1 1 ii i i ii i
-!-N=S—I· ...........
ii NR3 ii NR3 £ 1 1 À 1 grupo 0 R3' R3 ou em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é ou contém um grupo sulfoximina selecionado de:
Figure BR112019017514A2_C0036
ou em que pelo menos um de R , R , R5, R6, R7 e R8 é selecionado de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que pelo menos um grupo CH2 é substituído pelo , ' * 0 o 1 1 1 ii i i ii i
-!-N=S—i· ...........
1 NR3 1 NR3 1 £ 1 1 i 1 grupo 0 R3' R3 .
em que R3, Z7, t, q são como definidos na reivindicação 1, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula C:
Me
A'
Figure BR112019017514A2_C0037
R7’ (C) em que
A’ indica um dos seguintes grupos:
Figure BR112019017514A2_C0038
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 257/275
11/27
Figure BR112019017514A2_C0039
Figure BR112019017514A2_C0040
T’ éN, CH;
R7 indica alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono em que 1 a 3 grupos CH2 são substituídos por um grupo selecionado de , ' * 0 o 1 1 1 ii i i ii i ''f'NR=· ‘!n''nr3' TN=?-|- -:-n=s···;· ° 0 & R3 e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc ou R7 indica:
Figure BR112019017514A2_C0041
e R, R3, R3, R4, Hal, Het, Ar e Cyc são como definidos na reivindicação 1, e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que men simultaneamente indicam 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo:
Figure BR112019017514A2_C0042
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 258/275 min
3 çh3 N I NH CH3 oz Mistura racêmica de 2 diastereômeros 4 ch3 W <aa XXnh o//\^Ch3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 5 ch3 H,C. X i l H,C \UÍ Y < _N. -N. Ur 0//XCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 6 CH3 \χΝχ>ΐ. 1 1 NH ο 1 CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 8 X .=.0 O <73 t? 4' o “ Ο ΞΕ Mistura racêmica de 2 diastereômeros 9 θΗ3 <°ΎΎι0 W UYN>,o Racêmica
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 259/275
13/27
10 çh3 (ϊγ O vA^· \^Nv% J M CHo sx 0H3C x° Racêmica 11 CH3 <°iVo li A zNH o CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 12 ch3 <°Tj O AA/H3 oz *NH SFC Quiral, Método A Primeiro diastereômero a eluir 13 ch3 <°Tj o vA> V<A UQ*3 oz *NH SFC Quiral, Método A Segundo diastereômero a eluir 14 ch3 <17 O UJ l/v o *NH SFC Quiral Método A Terceiro diastereômero a eluir
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 260/275
14/27
Figure BR112019017514A2_C0043
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 261/275
15/27
20 ch3 1 N—CH, S. 0/Z CH3 Sintetizado a partir do Intermediário 2 21 çh3 íHP MV ^NVS XX/H o CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 22 >—o o' ,tí- n' JT Mistura racêmica de 2 diastereômeros 23 ch3 Vv\ Μ Ι NH ch3 oz Mistura racêmica de 2 diastereômeros 24 ch3 <1^0 \__U Λ L Μ N uqh CÍ'^^CHS Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 262/275
16/27
25 CH, <JJ Mistura racêmica de 2 diastereômeros 26 CH, <1^0 k X X O X/ 1 NH oz/ ch3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 27 ch3 N^XXX k/N\v\ 9H3 XV ο ΎΗ3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 28 CO CO X X O O CO \ o / 0' ,0 k Mistura racêmica de 2 diastereômeros 29 ch3 <ΚΪΌ 0' VjL,0 ó'XCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 263/275
17/27
30 CH3 u,> 0Z/ CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 31 CH, <Ϊ0Ο \___xj L Μ N Ύ ΗΛ χθ N. A <A ch3 Racêmica 32 CH, <100 \A^ k xA χΝ. l| M CH, N. A A-X / J X X oh3c 0 Racêmica 33 CH3 <Π ϊ I 1 \AY k Jk x^s. 1! xl ,nh WWgZ 0Z/ CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 34 CH, <Y0NO \AY k >k /N. II CH, N. xA 1 AA A=NH II 0 Sintetizado a partir do Intermediário 7
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 264/275
18/27
35 ch3 /Ύ] ΐ i \zAz/ k Λ Z-N\ A<CH3 o'Y Sintetizado a partir do Intermediário 7 e Intermediário 11 36 ch3 /Ύ] ΐ i \zAz/ k Λ Z-N\ N^X /H3 o'Y Sintetizado a partir do Intermediário 7 e Intermediário 12 37 ch3 NW\V cXTvn n Y CH n^Av 3 O''VCH3 Sintetizado a partir do Exemplo 35 38 ch3 vYo W VsA N^X,s^CH3 0 %H Sintetizado a partir do Intermediário 12 39 ch3 vYo VsA N^X,s^CH3 0 %H Sintetizado a partir do Intermediário 11
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 265/275
19/27
Figure BR112019017514A2_C0044
Sintetizado a partir do Intermediário 11; SFC Quiral, Método B, primeiro diastereômero a eluir
Figure BR112019017514A2_C0045
Figure BR112019017514A2_C0046
Figure BR112019017514A2_C0047
Figure BR112019017514A2_C0048
Sintetizado a partir do Intermediário 12; SFC Quiral, Método B, segundo diastereômero a eluir
Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 266/275
20/27
45 JE O 0 0 uv o o7'2 JE Mistura racêmica de 2 diastereômeros 46 ch3 h3c—/ I 1 1 ll NH 0Z/ CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 47 ch3 h3c—(/ I 1 ~ S-V </N^\h3C XI,> 0/Z CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 48 ch3 Oq 0//ΎΗ3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 49 ch3 HsCW OVn ch3 nU^sN ch3 0ΛεΗ3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 267/275
21/27
50 ch3 h3c—e I 1 1 NH 0Z/ CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 51 ch3 L N N kV- o *NH SFC Quiral, Método C Primeiro diastereômero a eluir 52 CH3 xaAx h3g—<z I 1 ^nvn> X-CH> 0/z *NH SFC Quiral, Método C Segundo diastereômero a eluir 53 ch3 VXJJ L N N kV- o *NH SFC Quiral, Método C Terceiro diastereômero a eluir 54 ch3 VXJJ L N N kV- o *NH SFC Quiral, Método C Quarto diastereômero a eluir
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 268/275
22/27
55 ch3 HJJ 1 J N οΛ> v Hn' XCH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 56 ch3 í yYV IA/ HNZ CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 57 ch3 f πΠ W ΙγΛ J. NH o CH3 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 58 ch3 h3c—(/ I 1 Λ^Μ Uyp NXrNH 0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 59 ch3 <rko n^JL .s=nh 'te/ \\ 0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 269/275
23/27
60 >—C> o Z \ 0 = 0 W z ΞΕ Mistura racêmica de 2 diastereômeros 61 to /—ω P „0 ΞΕ / O—ç °X0 Mistura racêmica de 2 diastereômeros 62 CH3 .N. Γπ O Ύ Ύ i ΝχΑ ^s=o NH Mistura racêmica de 2 diastereômeros 63 ch3 Xl/H 0Z/ CH3 Mistura de 4 diastereômeros 64 ch3 C0ÃVx U,”· // *0 HN Mistura de 2 diastereômeros
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 270/275
24/27
Figure BR112019017514A2_C0049
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25/27
70 vP jPfo /V ( N N wçu ch3 71 J A N J ch3
e derivados, solvatos, sais, profármacos, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
13. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
14. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e derivados, solvatos, sais, tautômeros enantiômeros, racematos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, caracterizado pelo fato de ser para o uso em um tratamento de uma condição selecionada de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
15. Composto para o uso em um tratamento de uma condição de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer, Demência esclerose lateral amiotrófica (ALS) esclerose lateral amiotrófica
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 272/275
26/27 com comprometimento cognitivo (ALSci), doença do grão argirofílico, demência frontotemporal variante comportamental (BvFTD), doença de Bluit encefalopatia traumática crônica, degeneração corticobasal (CBP), Demência pugilística emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, Síndrome de Down, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, Demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17), Degeneração lobar frontotemporal (FTLD), Ganglioglioma, Gangliocitoma, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Tauopatia da glia globular, Parkinsonismo guadalupenho, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral tipo 1) encefalopatia por chumbo, Lipofuscinose, Meningioangiomatose, Atrofia de sistema múltiplo, Distrofia miotônica, doença de Niemann-Pick (tipo C), Degeneração palidoponto-nigral, complexo da demência do parkinsonismo de Guam, doença de Pick (PiD), demência da doença de Parkinson, Parkinsonismo pós-encefalítico (PEP), afasia progressiva primária, doenças priônicas (incluindo Doença de Creutzfeldt-Jakob (GJD), Afasia não fluente progressiva, Doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Demência semântica, Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, Panencefalite esclerosante subaguda, Demência apenas de emaranhado escleorose tuberosa, doença de Huntington e doença de Parkinson, preferivelmente uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
16. Método para tratar uma tauopatia, caracterizado pelo fato de que um composto definido como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 é administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
17. Método para inibir uma glicosidase, caracterizado pelo fato de que um sistema expressando a glicosidase é contatada com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 sob condições in
Petição 870190081995, de 22/08/2019, pág. 273/275
27 /27 vitro tal que a glicosidase é inibida.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 junto com adjuvantes e/ou excipientes farmaceuticamente toleráveis, opcionalmente em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos.
BR112019017514-8A 2016-02-25 2017-08-24 Composto, mistura, métodos para tratar uma tauopatias e para inibir uma glicosidase, e, composição farmacêutica BR112019017514A2 (pt)

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