CN104364235A - 作为ttx-s阻断剂的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有作为TTX-S通道的电压门控钠通道的阻断活性且在治疗或预防电压门控钠通道参与的障碍和疾病中有效的酰胺衍生物。本发明还涉及一种包含该等化合物的药物组合物及该等化合物和组合物在预防或治疗电压门控钠通道参与的所述疾病中的用途。

Description

作为TTX-S阻断剂的酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及一种钠通道阻断剂，尤其涉及一种具有多种治疗适用性尤其是疼痛治疗中的适用性的酰胺衍生物。
背景技术
本发明的酰胺衍生物为钠通道阻断剂，具有多种治疗适用性尤其是疼痛治疗中的适用性。
更具体而言，本发明的酰胺衍生物为选择性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻断剂。在后述的讨论中，本发明通过涉及对作为TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制来举例说明。该等显示出对NaV1.3或NaV1.7通道的亲和性显着大于该等对作为河豚毒素-抵抗型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。与NaV1.5通道相比，本发明的酰胺衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道显示出更良好的选择性。
大鼠NaV1.3通道和人NaV1.3通道分别于1988、1998及2000年被克隆(NPL1、NPL2及NPL3)。以前NaV1.3通道作为脑型III钠通道而被所周知。NaV1.3在大鼠胚胎的神经系统中以较高水准存在，但在成体大鼠中几乎未被检测出。NaV1.3在嵴神经结扎(SNL)、慢性压迫损伤(CCI)及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调(NPL4、NPL5、NPL6及NPL7)。NaV1.3通道的上调有助于在小型背根神经节(DRG)神经元中迅速再引发(repriming)钠电流(NPL3)。此观察结果暗示着NaV1.3可对神经细胞的过兴奋作出主要贡献。
为了证实在疼痛状态下NaV1.3钠通道的贡献，在动物疼痛模型中使用了特定反义寡核甘酸(ASO)。NaV1.3钠通道的ASO处理使CCI术后疼痛相关行为显着减少(NPL8)。此发现暗示着NaV1.3钠通道拮抗剂对神经病变性疼痛病症的治疗有效。
NaV1.7通道可以认为是最佳的“经证实的”疼痛靶点。有关NaV1.7的最激动人心的发现来自人基因研究。Cox等(NPL9)从巴基斯坦3家族中发现了导致NaV1.7功能丧失的SCN9A突变。他们的发现不仅证明了NaV1.7通道为人感受伤害时必须的参与要素，还对NaV1.7功能丧失与先天性的无痛症建立了关联。
相反，还发现了诱发增大的疼痛例如一事例中为原发性红斑肢疼痛及另一事例中为阵发性剧痛症的功能获得性突变。在患者中，该等功能获得性突变导致NaV1.7钠电流中不同类型的电位变化及有趣的是导致特定钠通道阻断药的不同效力程度。此发现蕴含着选择性NaV1.7阻断剂将会是对人的疼痛有效的治疗对策。
衆所周知，局部麻醉剂利多卡因及挥发性麻醉剂氟烷对TTX-R及TTX-S钠通道均以较差选择性及低效力发挥作用(IC50值为50μM-10mM范围)。该等麻醉剂在较高的全身作用浓度下有可能导致破坏性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低浓度全身给药利多卡因对慢性疼痛的治疗是有效的(NPL10)。在大鼠中，若对L5嵴神经的损伤节段的DRG应用极低剂量的TTX，则显着减少机械异常性疼痛行为(NPL11)。此结果暗示着钠通道的TTX-S亚型在神经病变性疼痛动物模型中对异常性疼痛行为的维持发挥重要作用。
NaV1.5通道还是TTX-抵抗型钠通道的一员。NaV1.5通道在心脏组织中几乎排他表达，并构成各种心律失常及传导障碍的基础。
{NPL1}FEBS Lett.,228(1),187-194,1988
{NPL2}J.Mol.Neurosci.,10(1),67-70,1998
{NPL3}Eur.J.Neurosci.,12(12),4281-4289,2000
{NPL4}J Neurophysiol.,82,2776-2785,1999.J.A.Black等人
{NPL5}Ann Neurol 52,786-792,2002.M.J.Cranner等人
{NPL6}J.Biol.Chem.,279,29341-29350,2004.S.Hong等人
{NPL7}Mol.Brain.Res.,95,153-161,2001.C.H.Kim等人
{NPL8}J.Neurosci.,24,4832-4839,2004,Hains,B.C.等人
{NPL9}Nature 444,894-898,2006
{NPL10}Trends in Pharm.Sci.,22,27-31,2001,Baker,M.D.等人
{NPL11}Brain Res.,871,98-103,2000,Lyu,Y.S.等人
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效地用作药物的新的TTX-S阻断剂。优选化合物必须对其他钠通道不显出亲和性，尤其对NaV1.5通道几乎不显出亲和性，而会强力结合在TTX-S(NaV1.3和/或NaV1.7)通道。该等必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有良好的药物动力学特性。该等必须为无毒性，副作用少。而且，理想的药物会以稳定、非吸收性、容易制剂化的物理形态存在。
尤其，与NaV1.5通道相比，本发明的酰胺衍生物对TTX-S通道显示出选择性，诱导改善副作用谱。
本发明的酰胺衍生物在治疗各种障碍，尤其在治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、术后疼痛在内的侵害受容性疼痛及以癌痛、背痛、口腔颌面部疼痛及化疗引起的疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、嵴柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型方面是有效的。
能够由本发明的酰胺衍生物治疗的其他病症包括多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动障碍、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗引起的疼痛及其组合。
该化合物对NaV1.3或NaV1.7通道显示出了活性。此外，与NaV1.5通道相比，该等对NaV1.3或NaV1.7通道显示出了选择性。
发明效果
相对于本领域中公开的其他化合物，本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度、更少的血浆蛋白质结合、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减少的QT延长。
具体实施方式
[1]本发明提供用于制备用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍的药物中的下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或组合物：
{化学式1}
上述式中：
A为芳基；
B选自由化学键、-CH＝CH-、-C1-6伸烷基-、-C3-7环伸烷基-、-O-C1-6伸烷基-、-C1-6伸烷基-NR7-、-NR7-及-C1-6伸烷基-O-所构成的群组；
W为氢或C1-6烷基；
Z为氮原子或CH；
R1为氟化取代基；
R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2、(14)-NR8(C＝O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；
R3及R4独立地为不被取代或被一个以上独立地选自由卤素、羟基及-O-C1-6烷基所构成群组的取代基取代的氢或C1-6烷基；或者，R3与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R4一起形成3-7元环，其中，该3-7元环任意被1-6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C1-6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
R5独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；
R6独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；
R7选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，当l为0且m为0时，化学键代替-(C＝O)m-Ol-而存在；
R8及R9独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环任意被1-6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C1-6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
R10独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6环烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN。
[2]本发明提供由上述化学式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：B为化学键。
[3]本发明的优选化合物或其药学上可接受的盐由下述化学式(II)表示：
{化学式2}
上述式中：
X为氮原子或CH；
Y为氮原子或CH；
Z为氮原子或CH；
W为氢或C1-6烷基；
R1为独立地选自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-二氟呱啶及(4-氟苄基)氧所构成群组的氟化取代基；
R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2、(14)-NR8(C＝O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；
R3及R4独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的氢或C1-6烷基；
R5独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；
R6独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；
R7选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，当l为0且m为0时，化学键代替-(C＝O)m-Ol-而存在；
R8及R9独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环任意被1-6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C1-6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
R10独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6环烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN。
[4]进一步优选化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z为CH。
[5]另外，进一步尤其优选化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3所构成的群组；
R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)甲基、及(4)甲氧基；
p为1；
R3为氢；
R4为氢或甲基；
W为氢；
R6选自由甲基、乙基、异丙基及环丙基所构成的群组。
[6]本发明的适当的各化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，该化合物如下：
N-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-苯甲酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氯-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-((2-异丁酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氯-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氟-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
4-甲基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
5-氯-N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)喹啉-6-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
5-氯-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氟-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
4-(全氟乙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(3-甲基丁酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-氟-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺；
6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙烯酰胺吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丙烯酰胺吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环己烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-新戊酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(6-甲基-4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺；
3-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-羟基呱啶-1-基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-羟基呱啶-1-基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
4-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
5-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酰胺；
6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-甲基烟酰胺；
6-(4,4-二氟呱啶-1-基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；及
3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺。
[7]本发明的更加适当的各化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，该化合物如下：
5-甲基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酰胺；及
4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
[8]本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含[1]至[7]中任一个所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[9]本发明提供[8]所述的药物组合物，该药物组合物还包含又一药理活性剂。
[10]本发明提供一种用于治疗在包括人在内的动物中TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的[1]至[7]中任一个所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐给药于需要所述治疗的动物。
[11]本发明提供[10]所述的方法，所述病症或障碍选自由以下所构成的群组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、侵害受容性疼痛、多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗引起的疼痛及其组合。
[12]本发明提供[1]至[7]中任一个所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或组合物在制造用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍的药物中的用途。
[13]本发明提供[12]所述的用途，所述病症或障碍选自由以下所构成的群组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、侵害受容性疼痛、多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗引起的疼痛及其组合。
[14]本发明提供用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍的[1]至[7]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[15]本发明提供一种制造药物组合物的方法，该方法包括将[1]至[7]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物和药学上可接受的载体或赋形剂进行混合。
发明效果
本发明的酰胺衍生物为钠通道阻断剂，具有多种治疗适用性尤其是疼痛治疗中的适用性。
更具体而言，本发明的酰胺衍生物为选择性河豚毒性-敏感型(TTX-S)阻断剂。后述的讨论中，本发明通过涉及对作为TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制来举例说明。该等显示出对NaV1.3或NaV1.7通道的亲和性显着大于该等对作为河豚毒素-抵抗型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。与NaV1.5通道相比，本发明的酰胺衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道显示出更良好的选择性。
尤其，与NaV1.5通道相比，本发明的酰胺衍生物对TTX-S通道显示出选择性，诱导改善副作用谱。
本发明的酰胺衍生物在治疗各种障碍，尤其在治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、术后疼痛在内的侵害受容性疼痛及以癌痛、背痛、口腔颌面部疼痛及化疗引起的疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、嵴柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型方面是有效的。
能够由本发明的酰胺衍生物治疗的其他病症包括多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动障碍、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗引起的疼痛及其组合。
具体实施方式
作为由TTX-S通道介导的病症或障碍的例子，非限制性地包括TTX-S通道相关疾病。本发明的化合物显示出TTX-S通道阻断活性。本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度、更少的血浆蛋白质结合、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减少的QT延长。
如同本领域技术人员领会到的那样，本申请中所使用的术语"卤素"或"卤代"意在包括氟代、氯代、溴代及碘代。类似地，如在C1-6中所示，1-6定义为被认定具有序号1、2、3、4、5或6。基于上述定义，如在C1-6烷基中所示，C1-6定义为被认定烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。类似地，C2-6烯基定义为被认定烯基具有2、3、4、5或6个碳原子的基团。
被指定为用取代基独立地取代的基团可独立地被多个那样的取代基取代。
本申请中所使用的术语"氟化取代基"是指氟化烷基、氟化烷氧基、烷硫基、氟化烷氧基烷基、氟化烷氧基烷氧基、氟化烷基胺基、氟化芳基烷氧基，非限制性地指-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-二氟呱啶基、(4-氟苄基)氧基等。
本申请中所使用的术语"烷基"是指具有1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3-6个碳原子的分支的饱和一价烃基，例如指甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形态)、戊基(包括所有异构形态)等。
本申请中所使用的术语"烷氧基"是指-O-烷基，非限定地指甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有异构形态)等。
本申请中所使用的术语"烷硫基"是指-S-烷基，非限制性地指甲硫基、乙硫基等。
本申请中所使用的术语"烷基胺基"是指-NH-烷基，非限定性地指甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、2-丙基胺基等。
本申请中所使用的术语"烯基"是指可为E-或Z-排列的、具有至少一个双键的烃基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本申请中所使用的术语"环烷基"是指单环或双环，非限定性地指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烯基、金刚烷基等。
本申请中所使用的术语"伸烷基"是指具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的分支的饱和二价烃基，例如指亚甲基、乙烯基、丙烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、亚戊基等。
本申请中所使用的术语"环伸烷基"是指单环或双环，非限制性地指环丙烯基、环丁烯基、环亚戊基、环己烯基、环庚烯基等。
本申请中所使用的术语"芳基"是指可含有0-4个选自O、N及S的杂原子的单碳环或双碳环或者单杂环或双杂环，非限制性地包括苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、酞嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氢喹啉基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、4-氧代-1,4-二氢嘧啶基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基及该等的N-氧化物。
本申请中所使用的术语"杂环基"包括不饱和及饱和杂环部分这两者，其中，所述不饱和杂环部分(即，"杂芳基")包括苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代异吲哚基、酞嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氢喹啉基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、4-氧代-1.4-二氢嘧啶基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基及该等的N-氧化物，其中，所述饱和的杂环部分包括吖丁啶基、1,4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、呱啶基、吡啶-2-酮基(pyridin-2-onyl)、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、三唑并嘧啶基、四氢噻吩基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊吡啶基、4,5,6,7-四氢-吲唑基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基以及该等的N-氧化物及该等的S-氧化物。
本申请中所使用的术语"C0"是指直接键合。
本申请中所使用的术语"保护基"是指选自记载于下述文献中的典型羟基或胺基保护基的羟基或胺基保护基：Protective Groups in OrganicSynthesis edited by T.W.Greene等人(John Wiley&Sons,2007)。
本申请中所使用的术语"治疗的"及"治疗"包括禁止、制止、缓和、停止或逆转症候群或障碍的进展或严重程度。本申请中所使用的术语"预防的"及"预防"包括禁止、制止或抑制症候群或障碍的发生率或发生。
如果没有特别提及，本申请中所使用的冠词"a"或"an"是指其冠词所提及的对象的单数形和复数形这两者。
"本发明的化合物"的范围包括化学式(I)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、错合物、多形体、前体药物、放射性-标记衍生物、立体异构体及光学异构体。
化学式(I)的化合物可形成其酸加成盐。为了在药物中使用，可领会化学式(I)的化合物的盐需在药学上可接受。适当的药学上可接受的盐对本领域技术人员来讲是周知的，包括如文献：J.Pharm.Sci,1977,66,1-19中所记载的由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)及有机酸(例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。化学式(I)特定化合物还可以与1当量以上的所述酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且，含有羧基之类的酸性官能基的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等及有机硷的该等的无机盐形态。
另外，化学式(I)的化合物的所谓"前体药物"也包括在本发明的范围内。因此，其本身可能几乎或完全不具有药理活性的化学式(I)的化合物的特定衍生物当给药于体内或体表时，例如可通过水解性断裂或水解断裂而转化为具有目标活性的化学式(I)的化合物。该种衍生物以"前体药物"提及。关于前体药物用途的追加信息可在下述文献中查看：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS SymposiumSeries(T Higuchi and W Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American PharmaceuticalAssociation)。
本申请中所使用的术语"动物"包括哺乳动物对象或非哺乳动物对象。适当的哺乳动物对象的例子没有限制，可包括人、齧齿类、伴侣动物、家畜及灵长类。适当的齧齿类可非限制性地包括小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠。适当的伴侣动物可非限制性地包括猫、狗、兔及雪貂。适当的家畜可非限制性地包括马、山羊，羊、猪、牛、美洲鸵及羊驼。适当的灵长类可非限制性地包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及长尾猴。适当的非哺乳动物对象的例子没有限制，可包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选哺乳动物对象为人。
基于本发明的前体药物例如可通过将化学式(I)的化合物中存在的适当的官能基作为例如文献：Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所记载的“前-部分”，由本领域技术人员周知的特定部分取代而进行制备。基于本发明的前体药物的部分例子包括以下：
(i)化学式(I)的化合物中含有醇官能基(-OH)时，羟基被在体内可转化为羟基的部分取代的化合物。所述在体内可转化为羟基的部分是指，例如通过水解和/或酶例如酯酶在体内可变换为羟基的部分。所述部分的例子非限制性地包括在体内可容易水解的酯及醚基。优选酰氧基烷基、1-(烷氧基胺甲酰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷氧基胺甲酰基(例如叔戊酰氧基甲氧基胺甲酰基)取代羟基的氢的部分。
(ii)化学式(I)的化合物中含有胺基时，将通过与适当的酸性卤化物或适当的酸酐的反应而制备的酰胺衍生物作为前体药物来举例说明。作为前体药物，尤其优选的酰胺衍生物为-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
基于所述例子的取代基团的追加例子及其他前体药物类型的例子可在所述参照文献中查看。
化学式(I)的化合物及其盐可制备成晶质或无定形形态，晶质时可任意被水化或溶剂化。本发明在其范围内包括化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化合物。
具有非药学上可接受的抗衡-离子或相关溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范围内，例如在制备化学式(I)的其他化合物及该等的药学上可接受的盐时用作中间体。
化学式(I)的化合物可以以晶质形态具备多形体，其包括在本发明的范围内。
此外，化学式(I)的化合物能够以前体药物来给药。本申请中所使用的术语，化学式(I)的化合物的"前体药物"是给药于患者时终究在体内释放化学式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。以前体药物给药化学式(I)的化合物时，本领域技术人员可实施下列中的一种以上：(a)变更所述化合物的体内起效时间；(b)变更所述化合物的体内作用持续时间；(c)变更所述化合物的体内输送或分布；(d)变更所述化合物的体内溶解度；及(e)克服所述化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前体药物的典型的功能性衍生物包括在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包括制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及胺基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是周知的。
特定的化学式(I)的化合物中可存在一个以上的手性碳原子。在此情况下，化学式(I)的化合物以立体异构体存在。本发明包括对映异构体、非对映异构体及该等的混合物例如包括外消旋体在内，还扩展到化学式(I)的化合物的立体异构体形态之类的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过通常方法相互分离或分解，或者任意给定的异构体可通过通常的立体选择性或非对称合成来获得。
本申请中，特定化合物可以以多种互变异构体形态存在，且应理解为本发明包括所有该种互变异构体形态。
并且，虽然本发明还与记载于本申请的化合物相同，但包括一个以上的原子被具有不同于在自然中普遍发现的原子质量或原子序数的原子质量或质量序数的原子取代的同位素-标记化合物。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子包括2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I之类的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有所述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物，例如掺入了例如3H和14C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析是有用的。从制备的容易性及检测性的观点考虑，尤其优选氚(即3H)及碳14(即14C)放射性同位素。11C及18F同位素尤其对PET(positron emissiontomography：正电子发射断层摄影)有用，123I同位素尤其对SPECT(single photon emission computerized tomography：单光子发射计算机断层摄影)有用，该等均对脑成像法有用。并且，由重氢(即2H)之类的更重的同位素进行的取代可以带来来源自更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的流程，接着使用可立即利用的同位素-标记试剂代替非同位素-标记试剂来进行制备。
关于本领域中公开的其他化合物，特定化合物显示出诸如增加的代谢稳定性、增大的口服生物利用度或吸收率和/或减少的药物-药物相互作用等作用和/或关于代谢持续时间的预想不到的特性。
作为NaV1.3和/或NaV1.7通道阻断剂的化学式(I)的化合物在治疗各种疾病方面是潜在有用的。疼痛，尤其是慢性、炎性痛、神经病变性疼痛、侵害受容性疼痛及内脏痛的治疗为优选用途。
生理学疼痛是被设计为警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险的重要保护机制。该系统经特定的一对初级感觉神经元运作，通过末梢转导机制由有害刺激来激活(参照评论用的Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164)。已知该等感觉纤维是伤害感受体，典型地是慢传导速度的小直径轴突。伤害感受体借助有害刺激的强度、持续时间与属性及该等向嵴髓侧的局部解剖组织化的突出物(topographicallyorganised projection)，锁定刺激位置。在伤害感受性神经纤维中发现伤害感受体，伤害感受性神经纤维的主要两种类型为A-δ纤维(有髓)和C纤维(无髓)。以下，所述标记δ以"delta"示出。由伤害感受体的输入而生成的活性在髓背角(dorsal horn)中的复杂处理之后，直接或经脑干核团传递到丘脑腹侧基底部，接着传递到皮质，在此生成痛觉。
疼痛一般分类为急性或慢性。急性疼痛突然产生且持续时间较短(通常为12周以下)。通常与特定损伤之类的特定原因有关，时常剧烈疼痛。急性疼痛为由手术、牙科治疗、紧张或扭伤产生的特定损伤后有可能产生的一种疼痛。急性疼痛一般不导致持久性心理反应。与此相对，慢性疼痛为长期持续的疼痛，典型地持续3个月以上，导致显着的心理及情绪问题。慢性疼痛的通常例子有神经病变性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛)、腕管症候群、背痛、头痛、癌痛、关节痛及慢性术后疼痛。
在通过疾病或外伤对身体组织产生实质性损伤时，伤害感受体激活的特征会发生改变，在损伤周围局部地且在伤害感受体终止的部位支配性地产生致敏作用。这种结果导致痛觉提升。急性疼痛中，该等的机制在促进可以使修复过程更容易产生的保护行为时可能是有效的。按正常的预测来讲，损伤一旦治愈，敏感性则会正常恢复。但是，在多数慢性疼痛状态下，超敏反应远远长于治愈过程，其时常起因于神经系统损伤。这种损伤时常导致与不适应及异常活性有关的感觉神经纤维系统中的异常(Woolf&Salter,2000,Science,288，1765-1768)。
当患者症状的特征为不适和异常敏感性时，存在临床疼痛。患者会呈现极其异质化的倾向，会以多种疼痛症状存在。这种症状包括以下：1)可能成为钝痛、灼痛及刺痛的自发痛；2)对有害刺激的夸张的疼痛反应(痛觉过敏)；及3)因无害刺激而正常产生的疼痛(异常性疼痛-Meyer等人,1994,Textbook of Pain,13-44)。虽然患有多种形式的急性及慢性疼痛的患者可具有类似的病状，但其潜在机制有可能相异，因此可能需要不同的治疗策略。因此，疼痛还可以根据包括伤害感受性、炎性及神经病变性疼痛的各不相同的病理生理学，细分为多种不同的子类型。
侵害受容性疼痛由组织损伤或由可能引起损伤的强烈刺激诱发。疼痛穿入神经因基于损伤部位的伤害感受体的刺激转导而被激活，并在它们的终止水平上激活嵴髓内的神经元。接着，其在嵴髓束传送至脑中，在此感觉到疼痛(Meyer等人,1994,Textbook of Pain,13-44)。伤害感受体的活化激活两种类型的穿入神经纤维。有髓A-delta纤维高速传导，产生激烈刺痛的痛觉，相反，无髓C纤维低速传导，传递钝痛或酸痛。适度乃至严重的急性侵害受容性疼痛是来自中枢神经系统外伤、紧张/扭伤、烧伤、心肌梗塞及急性胰腺炎、术后疼痛(任意类型的外科手术后伴随的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌痛及背痛的疼痛的显着性特征。癌痛可以是如肿瘤相关(例如，骨骼疼痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或癌症治疗相关疼痛(例如，化疗法后症候群、慢性术后疼痛症候群或放射线疗法后症候群(post radiation syndrome))之类的慢性疼痛。癌痛还可能与化疗法、免疫疗法、激素疗法或放射线疗法对应地发生。背痛可能起因于椎间盘突出或椎间盘破裂、或者腰椎面关节、骶髂关节、嵴旁肌或后纵韧带的异常。背痛可自然消失，但一部分患者中，在持续12周以上时，成为能够使其变得特别衰弱的慢性病症。
神经病变性疼痛目前被定义为神经体统中由原发性损害或功能紊乱引发或导致的疼痛。神经损伤可由外伤及疾病诱发，因此术语“神经病变性疼痛”包括各种病因的多种障碍。该等非限制性地包括末梢神经病变、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管症候群、中风后中枢性疼痛及慢性酒精中毒相关疼痛、甲状腺功能低下、尿毒症、多发性硬化症、嵴髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏病。神经病变性疼痛没有保护作用，因此是病理学疼痛。其时常在最初原因消失以后还存在，通常持续数年，显着降低患者生活质量(Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。这是因为神经病变性疼痛的症状很难治疗，且其在相同疾病的患者间时常是不同的(Woolf&Decosterd,1999,Pain Supp.,6,S141-S147；Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。其包括可持续的自发痛、和痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)及异常性疼痛(对正常无害刺激敏感)之类的阵发性或非正常诱发痛在内的自发痛。
炎症过程是对应组织损伤或异种物质存在而被激活的生化及细胞事件的一系列复杂过程(complex series)，其归结为膨胀及疼痛(Levineand Taiwo,1994,Textbook of Pain,45-56)。关节痛是最常见的炎症性疼痛。类风湿性疾病在发达国家中为最常见的慢性炎症病症的一，类风湿性关节炎的确切病因尚未被公知，但目前的假设暗示着遗传及微生物学因素均有可能是重要的(Grennan&Jayson,1994,Textbook ofPain,397-407)。估计有16,000,000的美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，其中大部分为60岁以上，预测随着人口年龄增加会增加到40,000,000，随此成重要的公共卫生问题(Houge&Mersfelder,2002,Ann Pharmacother.,36,679-686；McCarthy等人,1994,Textbook ofPain,387-395)。患有骨关节炎的大部分患者因相关疼痛而就医。衆所周知，关节炎对社会心理及身体功能带来重大影响，成为今后生活中身体障碍的主要原因。强直性嵴柱炎也是引起嵴柱及骶髂关节的关节炎之类风湿性疾病。从一生中发生的背痛的间歇性发作到攻击嵴柱、关节及其它身体器官的严重慢性疾病，多种多样。
炎性痛的另一类型为包括炎症性肠病(IBD)相关疼痛在内的内脏痛。内脏痛为与内脏相关的疼痛，所述内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾脏及消化系统的一部分。内脏相关疼痛可细分为消化器官内脏痛及非消化器官内脏痛。引起疼痛的通常遇到的胃肠(GI)失调包括功能性肠病(FBD)和炎症性肠病(IBD)。这种GI障碍就FBD而言，包括胃食道逆流、消化不良、肠易激症候群(IBS)及功能性腹痛症候群(FAPS)，就IBD而言，包括克罗恩氏病、回肠炎及溃疡性结肠炎(这些都定期引起内脏痛)，目前包括仅仅被适度控制的各种疾病症状。内脏痛的其他类型包括月经引起的相关疼痛、膀胱炎与胰腺炎及盆腔痛。
需注意的是，部分疼痛具有复合病因，据此可分类为一个以上的领域，例如背痛及癌痛都具备伤害感受性及神经病变性这两者的成分。
疼痛的其他类型包括以下：
(i)包括肌痛、纤维肌痛、嵴椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病、糖原分解、多发性肌炎及脓性肌炎在内的、源自肌肉-骨骼失调的疼痛；
(ii)包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬皮病及骨骼肌缺血诱发的疼痛在内的心脏痛及血管疼痛；
(iii)头痛，例如偏头痛(包括有预兆的偏头痛及没有预兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合头痛及血管障碍相关头痛；及
(vi)包括牙齿疼痛、耳痛、灼口症候群及颞下颌关节肌筋膜疼痛在内的口腔颌面部疼痛。
而且，化学式(I)的化合物将会对多发性硬化症的治疗有效。
本发明还涉及一种用于治疗或缓解神经退化性疾病的症状的化学式(I)的化合物的治疗用途。这种神经退化性疾病例如包括阿兹海默氏病、亨丁顿氏舞蹈病、帕金森氏病及肌萎缩性侧索硬化症。本发明还涵盖被称为急性脑损伤的神经退化性疾病的治疗。其非限制性地包括中风、头部外伤及窒息。中风是指脑血管疾病，还称脑血管意外(CVA)，包括急性缺血性中风。中风包括局部及全脑缺血这两种。另外，包括短暂性脑缺血发作及伴有脑缺血症的其他脑血管问题。这些血管疾病有可能在接受具体而言为颈动脉内膜切除手术或一般为其他脑血管或血管外科手术，或者接受包括脑血管造影术等的诊断血管手术的患者中发生。其他事件(incident)有头部外伤、嵴髓损伤或来自一般缺氧症、低氧症、低血糖症、低血压的损伤及来自栓塞、过度灌注及低氧症的治疗过程中显现出的类似损伤。本发明将会对多种事件，例如心脏搭桥手术、颅内出血事件、围产期窒息、心搏停止及癫痫持续状态有效。
本领域医师能够决定通过本发明方法给药的合适的情况，在所述情况中，患者易患上例如中风或者处于换上中风的危险中以及患有中风。
TTX-S钠通道与各种生物学功能有关。这样的事实暗示着这些受体在人或其他物种的各种疾病过程中具有潜在作用。本发明的化合物对治疗、预防、改善、控制或减少与TTX-S钙通道相关的各种神经学及精神病学失调风险有效，该失调包括下述病症或疾病中的一种以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、侵害受容性疼痛、多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛及化疗引起的疼痛。
本发明的组合物中活性成分剂量可发生变动，但需将活性成分量设为能够获得适当的剂型的量。活性成分能够以提供最佳药学功效的剂量给药于需要那种治疗的患者(动物和人)。
选择的剂量取决于目标治疗效果、给药途径及治疗持续时间。剂量会因疾病种类和严重程度、患者体重、随此由患者遵守的特殊饮食、同时服用的药物及本领域技术人员所领会的其他因素而按患者发生变动。
给药于人患者时，本发明的化合物的一天总剂量当然根据给药方式典型地在0.1mg-1000mg范围。例如，口服给药可需要1mg-1000mg的一天总剂量，相反，静脉内给药仅可需要0.1mg-100mg。一天总剂量可以以单剂量或分剂量给药，根据医师意见可脱离本申请中给定的典型范围。
这些剂量以约60kg-70kg体重的平均人对象为准。医师可容易对如婴儿及老年人等脱离上述范围的对象决定剂量。
一实施方式中，所述剂量范围为约0.5mg-500mg/患者/日；另一实施方式中，为约0.5mg-200mg/患者/日；另一其他实施方式中，为约1mg-100mg/患者/日；及另一其他实施方式中，为约5mg-50mg/患者/日；另一其他实施方式中，为约1mg-30mg/患者/日。例如包含约0.5mg-500mg活性成分，或者包含约1mg-250mg活性成分，能够以固体剂型提供本发明的药物组合物。能够以包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂型提供所述药物组合物。对口服给药而言，为了进行对待治疗患者的剂量的对症调整，以含有1.0-1000mg活性成分，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分的片剂形式提供所述组合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1-4次的处方给药所述化合物。
为了治疗、预防、控制、改善或减少本发明的化合物或其他药物可有效的疾病或病症风险，本发明的化合物能够与一种以上的其他药物组合使用，在此，与药物一起组合比起单独使用药物，更安全或更有效。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到含有这些其他药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物。但是，并用疗法还可包括以不同的重叠时间表给药本发明的化合物及一种以上的其他药物的疗法。并且，与一种以上的其他活性成分组合使用时，可预测与分别单独使用时相比，能够以较低剂量使用本发明的化合物及其他活性成分。
因此，本发明的药物组合物除了本发明的化合物以外，还包括含有一种以上其他活性成分的化合物。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其他活性化合物，还包括与2种以上其他活性化合物的组合。
同样地，本发明的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善或减少本发明的化合物有效的疾病或病症风险的其他药物组合使用。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上其他药物时，可想到除了含有本发明的化合物以外，还含有其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了含有本发明的化合物以外，还进一步含有一种以上其他活性成分的化合物。
本发明的化合物:第2活性成分的重量比会发生变动，其取决于各成分的有效剂量。一般会使用各自的有效剂量。因此，例如组合本发明的化合物和其他制剂时，本发明的化合物:其他制剂的重量比一般为包括约200:1-约1:200在内的约1000:1-约1:1000范围。本发明的化合物与其他活性成分的组合一般在上述范围内，但在各自的情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这种组合中，可分别或一起给药本发明的化合物和其他活性剂。并且，一种成分的给药可在其他制剂的给药的前、与此同时或紧接其后进行。
尤其在治疗炎症疼痛及泌尿系统疾病或失调时，TTX-S钠通道阻断剂可以与其他药理活性化合物或两种以上的其他药理活性化合物进行有效的组合。例如，可以将如上所定义的TTX-S钠通道阻断剂尤其是化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物与选自下述的一种以上制剂组合来同时、依次或分开给药。
-阿片镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
-非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、地夫西纳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；
-巴比妥酸盐类镇定剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、丁比妥、布他比妥、普罗米那、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、本巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、巴比妥(theamylal)或戊硫代巴比妥；
-具有镇定作用的苯二氮卓，例如氯氮唑、氯卓酸盐、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
-具有镇定作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、扑尔敏或氯环嗪；
-镇定剂，例如苯乙派啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
-骨骼肌缓和剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰甲基)-2-呱啶甲酸、布地品、EN-3231(MorphiDexTM、吗啡与右美沙芬的组合)、托吡酯、neramexane或包含NR2B拮抗剂的培净福太(perzinfotel)，例如艾芬地尔，曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-呱啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
-α-肾上腺素能作用药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、莫达非尼或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶)喹唑啉；
-三环抗抑鬱药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸；
-速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7H-[1,4]二氮杂芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2-苯基呱啶(2S,3S)；
-毒蕈硷样拮抗剂，例如奥昔布甯、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托溴铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或芦米考昔；
-煤焦油镇痛剂、尤其是扑热息痛；
-神经安定剂，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟呱啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、胺磺必利、帕利哌酮(balaperidone)、帕潘立酮(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫纳班、麦克林坦(meclinertant)、MiraxionTM或沙立佐坦(sarizotan)；
-辣椒素(vanilloid)受体激动剂(例如仙人掌毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)；
-瞬时受体电位阳离子通道亚型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激动剂或拮抗剂；
-β-肾上腺素能作用药，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂、尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-呱啶甲醇(MDL-100907)；
-胆硷能作用性(烟硷性)镇痛剂，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟硷；
-TramadolTM；
-PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
-α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(3-(胺基甲基)双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(胺基甲基)环己基)甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)环庚基]甲胺、(3S,4S)-(1-(胺基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基庚酸及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基辛酸；
-大麻素；
-代谢调节型谷胺酸1亚型受体(mGluR1)拮抗剂；
-血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢产物去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、草酸依地普仑、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度琉平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；
-去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦(VivalanTM)、尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀、尤其是(S,S)-瑞波西汀；
-双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢产物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢产物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑及丙米嗪；
-诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如
S-[2-[(1-亚胺基乙基)胺基]乙基]-L-同型胱胺酸、
S-[2-[(1-亚胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、
S-[2-[(1-亚胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、
(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亚胺基乙基)胺基]-5-庚酸、
2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈；
2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯腈、
(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻吩丁醇、
2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、
2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯腈、或
N-[4-[2-(3-氯苄基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫化物；
-乙酰胆硷酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列腺素E24亚型(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺、或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢呋喃-7-基)环戊羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
-5-脂肪氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻断剂，例如利多卡因；
-钙通道阻断剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝拉地尔；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化疗剂，例如奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、亚叶酸(leukovolin)、紫杉酚；
-降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂；
-缓激肽(BK1及BK2)拮抗剂；
-电压门控钠依赖性通道阻断剂(NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8)；
-电压依赖性钙通道阻断剂(N-型、T-型)；
-P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
-酸-敏感离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
-血管收缩素AT2拮抗剂；
-趋化素CCR2B受体拮抗剂；
-组织蛋白酶(B,S,K)抑制剂；
-σ1受体激动剂或拮抗；及
其药学上可接受的盐及溶剂化物。
这种组合在疗法中提供包括协同活性在内的显着优点。
可适当地在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的药物组合物通常适用于口服、非口服或直肠给药，随此其本身可以是片剂、胶囊剂、口服用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶(reconstitutable)粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。一般优选将组合物口服给药。口服给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型，也可以含有以下通常的赋形剂：结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；及可接受的润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来涂覆。
口服用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形态、或者也可以是在使用前用于由水或其他适当的媒介物进行复溶的干燥产物形态。这种液剂可含有悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根据需要可含有通常的调味剂或着色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的通常的添加剂。口服给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
为了非口服给药，使用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制备流体单位剂型。可以一同使用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任意添加的防腐剂来以单位剂型例如安瓿瓶或多剂量方式提供注射用剂型。所述组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液之类的形态，可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的剂型助剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以是在使用前溶于适当的媒介物例如无菌无热原水的粉末形态。根据所使用的媒介物或浓度，所述化合物可悬浮或溶解于媒介物中。制备溶液时，所述化合物可被溶解用于注射，并且在填充及密封于适当的小瓶或安瓿瓶的前过滤灭菌。优选局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂溶解于媒介物中。为了增进稳定性，该组合物可以在填充于小瓶后冷冻，而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌，除此的外，实际上通过相同的方法来制备非口服用悬浮液。该化合物在悬浮于无菌媒介物的前可以暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布，优选将表面活性剂或润湿剂包含于所述组合物中。
可用水性或油性基质配制乳液，一般还会含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。还可以用包含一种以上的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。该等还可以含有防腐剂。
还可以用栓剂或保留灌肠剂例如，含有如可可脂或其他甘油酯之类的通常的栓剂基质的直肠组合物配制化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。这种长效剂型可通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此，例如，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用适当的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
为了鼻腔内给药，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过适当的计量型或单一剂量装置给药的溶液，或者可以用适当的载体配制为粉末混合物而用于利用适当递送装置的给药。因此，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形态。化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如，眼、耳或鼻滴剂)形态局部给药。软膏及霜剂例如可以使用水性或油性基质，添加适当的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
一般合成
在整个本申请中，以下述含义使用下述略语：
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI：电喷雾离子化
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
HOBT：1-羟基苯并三唑
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC：高压液相色谱法
LC：液相色谱法
LG：离去基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MHz：兆赫兹
MS：质谱分析法
NMR：核磁共振
PG：保护基
rt：室温
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
tR：保留时间
UV：紫外线
术语"硷"对所使用的硷的种类同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意硷。这种硷的例子包括以下：硷金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾及氢氧化钡；硷金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；硷金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及第三丁醇钾；硷金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；硷金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基呱啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉，2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、卢剔啶及可力丁；胺基硷金属，例如胺基锂、胺基钠、胺基钾、二异丙胺基锂、二异丙胺基钾、二异丙胺基钠、双(三甲硅基)胺基锂及双(三甲硅基)胺基钾。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。
所述反应一般且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响、且溶剂可以将试剂溶解在至少某种程度，则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子非限定性地包括以下：卤代烃，例如二氯甲烷、氯彷、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、THF及二噁烷；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基呱啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亚砜，例如DMSO及环丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。优选在该等溶剂中，非限制性地包含DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙醚、DME、MeCN、DCM、二氯乙烷及氯彷。
实施例
用下述非限制实施例对本发明进行说明，如没有特别提及，所有试剂均在市场上销售，所有操作均在室温或环境温度，即约18-25℃范围内进行；使用旋转蒸发器在减压下并在约60℃以下的浴温度下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法(TLC)监控反应，仅以说明的目的给出反应时间；用以下述技术中的至少一种来确认所有分离化合物的结构和纯度：TLC(Merck silica gel 60F254precoated TLC plates或Merck NH2F254precoated HPTLC plates)、质谱分析法或NMR。仅以说明的目的给出产率。使用Merck silica gel 60(230-400筛孔ASTM)、Fuji SilysiaChromatorex(注册商标)DU3050(胺类)、Wako Wakogel C300-HG、Biotage silica KP-Sil、Yamazen Hi-FLASH column、YMC DispoPack-SIL或Biotage amino bounded silica KP-NH来进行。通过下述装置和条件进行利用HPLC(预备LC-MS)的化合物的提纯。
装置：Waters MS-trigger AutoPurification(商标)系统
管柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5μm粒子
条件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液
条件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液
通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)：装置；WatersAlliance HPLC系统的ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检测器。以百万分的一(parts per million)(ppm)作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯彷(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，并以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300)测定NMR数据；所使用的通常略语如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。化学记号具有该等的通常的含义；M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
分别制备的化合物一般以ChemBioDraw(Ultra,version 12.0,CambridgeSoft)命名。
HPLC保留时间测定条件：
方法：
装置：安装有TUV检测器和ZQ质谱分光仪的Waters ACQUITYUltra Performance LC
管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7μm粒径
管柱温度：60℃
流速：0.7mL/分钟
运行时间：3分钟
UV检测：210nm
MS检测：ESI正/负模式
流动相：
A1：10mM醋酸铵
B1：乙腈
梯度程序：
化学式(I)的所有酰胺衍生物可通过下面示出的一般方法中所记载的流程，或者通过实施例合成部分和中间体合成部分中所记载的特定方法，或者在这些方法上施加通常变更来进行制备。并且，本发明不仅包括一种以上的化学式(I)的酰胺衍生物的这种制备方法，而且还包括使用于其中的任意新型中间体。
在下述一般方法中，如果没有特别提及，关于化学式(I)的酰胺衍生物的说明符号如前所定义。
＜反应式A＞
{化学式3}
在步骤A中，可使用如HBTU及EDC-HOBT之类的适当的缩合剂，优选在如三甲胺及N,N-二异丙基乙胺之类的硷的存在下，在如DMF、DMA及二氯甲烷之类的适当的溶剂中，在约5-60℃的温度下通过约1-24小时的与化学式(III)的化合物的酰胺化来从化学式(IV)的化合物制备化学式(I)的化合物。另外，可使用亚硫酰氯或草酰氯，优选在如三乙胺、吡啶及N,N-二异丙基乙胺之类的硷的存在下，在如二氯甲烷之类的适当的溶剂中，在约5-40℃的温度下通过约1-24小时的与从化学式(III)的化合物制备的酸性卤化物的酰胺化来从化学式(IV)的化合物制备化学式(I)的化合物。
＜反应式B＞
{化学式4}
在步骤B-a中，化学式(VI)的化合物可通过如步骤A中化学式(I)的化合物的制备中所记载般进行制备。
接着，在步骤B-b中，可使用如吡啶之类的适当的硷和如DMA之类的适当的溶剂，在约5-120℃的温度下通过约1-24小时的与适当的酸性卤化物酰化来制备化学式(I)的化合物。适当的酸性卤化物的例子非限制性地包括乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯及环丙烷甲酰氯之类的酸性卤化物。
＜反应式C＞
{化学式5}
在步骤C-a中，化学式(VIII)的化合物可通过如步骤A中化学式(I)的化合物的制备中所记载般进行制备。
当在步骤C-b中化学式(VIII)的离去基为如O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物及氯化物之类的基团时，可在偶联条件下在适当的有机溶剂中，在适当的过渡金属催化剂的存在下及硷的存在或非存在下，使化学式(VIII)的化合物与适当的羧酰胺偶联来制备化学式(I)的化合物。适当的过渡金属催化剂的例子包括以下：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸亚铜(I)、溴化亚铜(I)、氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。适当的羧酰胺的例子非限制性地包括如乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺及环丙烷酰胺之类的羧酰胺。在磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾之类的硷的存在或非存在下，适当的有机溶剂的例子包括：THF；1,4二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯彷或四氯化碳；及二乙醚。该反应可在适当的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-第三丁基膦、1,1′-双(二苯基磷)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)联苯、三苯砷。所述反应可在约50-200℃，更优选在约80-170℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟-48小时，更优选为约30分钟-24小时。在代替方桉情况下，所述反应可通过微波系统进行。所述反应可在约100-200℃范围，优选在约120-170℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟-3小时，更优选为约15分钟-1小时。
＜反应式D＞
{化学式6}
在步骤D中，可使用如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺及吡啶之类的硷和DMA、DMF、甲苯、THF及DCM之类的适当的溶剂，在约-20-120℃的温度下经由1-24小时从化学式(IX)的异氰酸酯和化学式(IV)的胺制备化学式(X)的化合物。
化学式(IV)及(VII)的关键中间体胺可通过以下一般的合成方桉即反应式E及F进行制备。
＜反应式E＞
{化学式7}
在步骤E-a中，化学式(XII)的化合物可通过步骤A中所记载的方法，从化学式(XI)的酸和N,O-二甲基羟胺(形成Weinreb酰胺)进行制备。
在步骤E-b中，在惰性溶剂中，通过基于适当的烷基-金属试剂的处理，从化学式(XII)的化合物制备化学式(XIII)的化合物。适当的烷基-金属试剂的例子非限制性地包括甲基锂、乙基锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁。惰性溶剂的例子非限制性地包括THF、DME及1,4-二噁烷。所述反应可在约-40-100℃，更优选在约0-50℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟-48小时，更优选为约30分钟-24小时。
在步骤E-c中，可通过本领域技术人员周知的现有方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，从化学式(XIII)的羰基化物及手性第三丁基亚磺酰胺制备化学式(XIV)的化合物作为单一非对映异构体。在下述中间体及实施例部分，化学式(XIV)的化合物记载为(R)或(S)异构体，其表示硫原子组态。
在步骤E-d中，可通过基于本领域技术人员周知的现有方法(PureAppl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)的酸性条件下的处理，从化学式(XIV)的化合物制备化学式(XV)的化合物作为单一对映异构体。
在步骤E-e中，可通过本领域技术人员周知的现有方法来导入保护基(记载于"Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition"edited by T.W.Greene等人(John Wiley&Sons,2007)的典型的胺基保护基)。
在步骤E-f中，化学式(XVII)的化合物可通过步骤C-b中所记载的方法，从化学式(XVI)的化合物和适当的羧酰胺进行制备。
在步骤E-g中，化学式(XVIII)的化合物可通过本领域技术人员周知的现有方法，将化学式(XVII)的化合物脱保护来进行制备(记载于"Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition"edited by T.W.Greene等人(John Wiley&Sons,2007)的典型的胺基保护基)。
当关键中间体(IV)或(VII)的W为C1-6烷基时，可在适当的硷的存在下，在惰性溶剂中用烷基化试剂使化学式(XVI)的化合物N-烷基化来导入C1-6烷基。适当的硷的离子非限制性地例如包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、第三丁醇钾。适当的有机溶剂的例子例如包括THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。所述反应可在约-20-150℃，更优选在约0-100℃的温度下进行。反应时间一般为约30分钟-48小时，更优选为约30分钟-24小时。
＜反应式F＞
{化学式8}
在步骤F-a中，化学式(XX)的化合物可通过步骤C-b所记载的方法，从化学式(XIX)的化合物和适当的羧酰胺进行制备。
在步骤F-b中，可在周知的氢解条件下，例如在氢气氛中适当的催化剂的存在下或者在如甲酸或甲酸铵之类的氢源的条件下，在惰性溶液中通过化学式(XX)的化合物的氢化来制备化学式(XXI)的化合物。如有需要，在酸性条件下例如在盐酸或乙酸的存在下进行所述反应。优选的金属催化剂例如选自雷尼镍之类的镍催化剂、Pd-C、氢氧化钯-碳、氧化铂、铂-碳、钌-碳、Fe、Zn、Sn、及SnCl2。适当的惰性水性或非水性有机溶剂的例子非限制性地包括：醇，例如甲醇、乙醇或氨水甲醇；醚，例如THF或1,4-二噁烷；丙酮；DMF；卤代烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷或氯彷；及乙酸；或该等的混合物。所述反应可在约20-150℃，优选在约20-80℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟-4天，优选为约30分钟-24小时。所述反应在约1-100atm，优选在约1-5atm的氢气氛下进行。
若在中间体合成部分没有特别提及，则下述一般合成中的所有初始物质均是市售的，或者可通过本领域技术人员周知的现有方法来获得。
中间体合成部分
＜胺部分＞
胺-1：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
＜步骤-1＞：N-(4-氰基吡啶-2-基)乙酰胺
在150℃下且在微波照射下，将2-氯异烟腈(1.50g，10.8mmol)、乙酰胺(1.28g，21.7mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(198mg，0.22mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(376mg，0.65mmol)及磷酸三钾(2.76g，13.0mmol)的二噁烷(15mL)混合物搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤所生成的混合物，并在真空中浓缩滤液。将己烷/EtOAc(2:1→1:2)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得950mg(54％的产率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(1H,s),8.42(1H,d,J＝5.1Hz),8.03(1H,br s),7.25(1H,d,J＝5.1Hz),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z：162(M+H)+。
＜步骤-2＞：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
在氢气氛(1atm)下且在室温下，将N-(4-氰基吡啶-2-基)乙酰胺(900mg，步骤-1)和雷尼-镍(Raney-Nickel)(约2mL)的MeOH的4M氨水溶液混合物(25mL)搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将DCM/MeOH(100:1)用作洗脱剂，在NH-胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得244mg(26％的产率)黄色油性标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(1H,br),8.20(1H,d,J＝5.1Hz),7.04(1H,d,J＝5.1Hz),3.91(2H,s),2.20(3H,s),MS(ESI)m/z：166(M+H)+。
按照与胺-1中所记载的步骤类似的流程，使用2-氯异烟腈和适当的初始物质制备胺-2至7。
胺-2：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)丙酰胺
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(1H,br),8.20(1H,d,J＝5.1Hz),7.03(1H,d,J＝5.1Hz),3.91(2H,s),2.43(2H,q,J＝8.1Hz),1.25(3H,t,J＝8.1Hz),MS(ESI)m/z：180(M+H)+。
胺-3：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺
MS(ESI)m/z：192(M+H)+。
胺-4：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
MS(ESI)m/z：228(M+H)+。
胺-5：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)异丁酰胺
MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
胺-6：N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)环丁烷羧酰胺
MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
胺-7：N-(4-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
胺-8：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映 异构体)
＜步骤-1＞：2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基异烟酰胺
在2-氯-6-甲基异烟酸(2.00g，11.7mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.19g，12.2mmol)及三乙胺(6.50mL，46.6mmol)的DMF(58mL)混合物中添加HOBT水合物(2.68g，17.5mmol)和EDC(3.35g，17.5mmol)。在60℃下搅拌2小时之后，将所述混合物注入到水(200mL)中。用EtOAc-甲苯(1:1，150mL×3)萃取水层。用水和盐水洗涤合併的有机层，使其在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(5:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.50g(93％的产率)无色油性标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(1H,s),7.29(1H,s),3.56(3H,s),3.36(3H,s),2.59(3H,s),MS(ESI)m/z：215(M+H)+。
＜步骤-2＞：1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酮
在0℃下，在2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基异烟酰胺(2.50g，11.7mmol，步骤-1)的THF(120mL)溶液中滴加甲基溴化镁的THF(0.99M，23.5mL，23.3mmol)溶液。在同一温度下搅拌之后，将所述混合物注入到水(200mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取水层。用盐水洗涤合併的有机层，使其在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩而获得1.90g(96％的产率)黄色油性标题化合物。其没有提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(1H,s),7.51(1H,s),2.62(3H,s),2.60(3H,s),MS(ESI)m/z：170(M+H)+。
＜步骤-3＞：(S)-N-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(单一对映异构体)
将1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酮(1.90g，11.2mmol，步骤-2)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.36g，11.2mmol)及四乙醇钛(IV)(3.83g，16.8mmol)的THF(60mL)混合物回流搅拌12小时。冷却至0℃之后，将硼氢化钠(848mg，22.4mmol)添加到所述混合物中。在室温下搅拌1小时之后，用含水碳酸氢钠溶液使所述反应淬灭，并用EtOAc和水稀释混合物。通过硅藻土垫过滤所生成的浆液，并用EtOAc萃取滤液。使有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(1:1→只有EtOAc)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.09g(68％的产率)无色油性标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(1H,s),7.06(1H,s),4.50-4.42(1H,m),3.44(1H,d,J＝3.7Hz),2.54(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z：275(M+H)+。
＜步骤-4＞：1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构 体)
在室温下，将(S)-N-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一对映异构体)(2.09g，7.61mmol，步骤-3)及4M氯化氢的二噁烷(10mL)混合物搅拌30分钟。蒸发之后，用二异丙醚洗涤残留的固体而获得2.07g浅黄色固体标题化合物。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(3H,br),7.54(1H,s),7.46(1H,s),4.5-4.3(1H,m),2.44(3H,s),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z：171(M+H)+。
＜步骤-5＞：(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(单 一对映异构体)
在1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)(700mg，2.87mmol，步骤-4)及三乙胺(1.60mL，11.5mmol)的溶液中添加二-第三丁基碳酸酯(753mg，3.45mmol)。在室温下搅拌1小时之后，在真空中去除溶剂。将残留物注入到碳酸钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取(两次)水层。用盐水洗涤合併的有机层，使其在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩而获得868mg浅黄色固体标题化合物。其没有提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(1H,s),6.99(1H,s),4.82(1H,br s),2.52(3H,s),1.53(3H,s),1.29(9H,s),MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
＜步骤-6＞：(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三 丁酯(单一对映异构体)
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以82％的产率(689mg，黄色固体)从(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(单一对映异构体)(850mg，2.87mmol，步骤-5)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(1H,br s),7.94(1H,s),6.83(1H,s),4.90(1H,brs),2.42(3H,s),2.18(3H,s),1.43(9H,s),1.40(3H,s),MS(ESI)m/z：294(M+H)+。
＜步骤-7＞：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单 一对映异构体)
在室温下，将(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(单一对映异构体)(680mg，2.15mmol，步骤-6)及4M氯化氢的二噁烷(10mL)混合物搅拌1小时。溶剂蒸发之后，将二异丙醚添加到残留物中，过滤收集所形成的固体而获得572mg浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.9(1H,brs),8.85(3H,brs),7.97(1H,s),7.34(1H,s),4.39(1H,brs),2.46(3H,s),2.13(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
使用适当的初始物质和试剂，按照与胺-8中所记载的流程类似的流程，以(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为手性助剂，将胺-9至29制备成单一对映异构体。
胺-9：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体
MS(ESI)m/z：180(M+H)+。
胺-10：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)丙酰胺盐酸盐(单一对映异构 体)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(1H,s),8.70(2H,br s),8.36(1H,d,J＝5.1Hz),8.15(1H,s),7.33(1H,d,J＝5.1Hz),4.50-4.36(1H,m),2.43(2H,q,J＝7.3Hz),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.08(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z：194(M+H)+。
胺-11：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐(单一对 映异构体)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(1H,br s),8.58(2H,br s),8.37(1H,d,J＝5.1Hz),8.17(1H,s),7.26(1H,d,J＝5.1Hz),4.48-4.36(1H,m),2.21-1.98(1H,m),1.48(3H,d,J＝7.0Hz),0.87-0.79(4H,m),MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
胺-12：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单一对映异 构体)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(1H,br s),8.76(2H,br s),8.37(1H,d,J＝5.5Hz),8.06(1H,s),7.41(1H,d,J＝5.5Hz),4.52-4.38(1H,m),2.82-2.71(1H,m),1.49(3H,d,J＝7.0Hz),1.09(6H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z：208(M+H)+。
胺-13：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺盐酸盐(单一 对映异构体)
MS(ESI)m/z：208(M+H)+。
胺-14：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单 一对映异构体)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(1H,s),8.63(2H,br s),8.05(1H,s),7.18(1H,s),4.42-4.27(1H,m),2.77(1H,septet,J＝7.3Hz),2.43(3H,s),1.48(3H,d,J＝7.3Hz),1.09(6H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
胺-15：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单 一对映异构体)
MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
胺-16：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对 映异构体)
MS(ESI)m/z：195(M+H)+。
胺-17：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺盐酸盐(单一 对映异构体)
MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
胺-18：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐 (单一对映异构体)
MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
胺-19：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺盐酸盐 (单一对映异构体)
MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
胺-20：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(单一 对映异构体)
MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
胺-21：N-(4-(1-胺基乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单一对映异 构体)
MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
胺-22：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)环丁烷羧酰胺盐酸盐(单一对 映异构体)
MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
胺-23：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)丙烯酰胺盐酸盐(单一对映异 构体)
MS(ESI)m/z：192(M+H)+。
胺-24：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)丁酰胺盐酸盐(单一对映异构 体)
MS(ESI)m/z：208(M+H)+。
胺-25：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)环己烷羧酰胺盐酸盐(单一对 映异构体)
MS(ESI)m/z：248(M+H)+。
胺-26：N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)新戊酰胺盐酸盐(单一对映异 构体)
MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
胺-27：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺盐酸 盐(单一对映异构体)
MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
胺-28：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单 一对映异构体)
MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
胺-29：N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺 盐酸盐(单一对映异构体)
MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
＜羧酸部分＞
羧酸-1：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在室温下，在氢化钠(矿物油中为60％，1.16g，29.0mmol)的DMA(48mL)悬浮液中添加2,2,2-三氟乙醇(1.39mL，19.3mmol)。在室温下搅拌20分钟之后，将6-氟-5-甲基烟酸(1.50g，9.67mmol)添加到所述悬浮液中，在90℃下将混合物搅拌18小时。冷却至室温之后，将混合物注入到2M盐酸(200mL)中，用EtOAc-己烷(2:1，300mL)萃取水层。使合併的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩而获得2.27g黄色油性标题化合物。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z：234(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-1中所记载的流程类似的流程制备羧酸-2至8。
羧酸-2：4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(1H,br s),8.63(1H,s),6.95(1H,s),5.04(2H,q,J＝9.2Hz),2.53(3H,s),MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
羧酸-3：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(1H,br s),8.56(1H,d,J＝2.2Hz),8.07(1H,d,J＝2.2Hz),6.42(1H,tt,J＝54.3,3.7Hz),4.66(2H,td,J＝14.7,3.7Hz),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
羧酸-4：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(1H,d,J＝2.2Hz),8.09(1H,d,J＝2.2Hz),6.00(1H,tt,J＝52.7,3.7Hz),4.84(2H,t,J＝12.5Hz),2.28(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：268(M+H)+,266(M-H)-。
羧酸-5：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(1H,d,J＝2.2Hz),8.04(1H,d,J＝2.2Hz),4.66(2H,t,J＝6.6Hz),2.75-2.55(2H,m),2.24(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：248(M-H)-。
羧酸-6：6-(2,2-二氟丙氧基)烟酸
MS(ESI)m/z：216(M-H)-。
羧酸-7：5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.29(1H,d,J＝1.5Hz),4.72(2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.63(2H,m)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
羧酸-8：5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),4.64(2H,t,J＝11.7Hz),1.80(3H,t,J＝18.3Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
羧酸-9：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
＜步骤-1＞：2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸盐
在0℃下，在2-氯-6-羟基烟酸(5.00g，23.1mmol)和碳酸铯(18.8g，57.6mmol)的DMA(100mL)混合物中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(6.65mL，46.1mmol)。在0℃下搅拌4小时之后，将混合物注入到水(300mL)中，用EtOAc-甲苯(2:1，150mL×3)萃取水层。使合併的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(5:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得4.81g(63％的产率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(1H,d,J＝8.4Hz),6.89(1H,d,J＝8.4Hz),4.81(2H,q,J＝8.4Hz),4.69(2H,q,J＝8.4Hz)。
＜步骤-2＞：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
在室温下，在2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸盐(2.5g，7.41mmol，步骤-1)的THF(37mL)搅拌溶液中添加甲醇钠(1.20g，22.2mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将所述混合物注入到饱和氯化氨水溶液(100mL)中，用EtOAc(150mL×3)萃取水层。用盐水洗涤合併的有机层，使其在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩而获得1.90g(97％)标题化合物。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.47(1H,d,J＝8.0Hz),4.79(2H,q,J＝8.8Hz),4.07(3H,s),3.87(3H,s),MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
＜步骤-3＞：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在60℃下，将2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(600mg，2.26mmol，步骤-2)和2M含水氢氧化钠溶液(2mL)的THF(10mL)混合物搅拌12小时。冷却至室温之后，用2M盐酸使所述混合物中和。将此注入到水(30mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取水层。使合併的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩而获得535mg(94％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(1H,d,J＝8.8Hz),6.62(1H,d,J＝8.8Hz),4.81(2H,q,J＝8.0Hz),4.17(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-9中所记载的流程类似的流程制备羧酸-10至18。
羧酸-10：2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(1H,d,J＝8.1Hz),6.30(1H,d,J＝8.1Hz),4.51(2H,t,J＝5.9Hz),3.84(3H,s),2.86-2.74(2H,m)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：264(M-H)-。
羧酸-11：6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(1H,d,J＝8.8Hz),6.59(1H,d,J＝8.0Hz),6.12(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),4.17(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：234(M+H)+。
羧酸-12：2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(1H,d,J＝8.1Hz),6.64(1H,d,J＝8.1Hz),6.44(1H,br s),4.90-4.65(4H,m),MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
羧酸-13：2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(1H,d,J＝8.8Hz),6.65(1H,d,J＝8.1Hz),4.77(2H,q,J＝8.8Hz),4.68-4.65(2H,m),3.86-3.78(2H,m),3.45(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：296(M+H)+。
羧酸-14：2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(1H,d,J＝8.8Hz),6.67(1H,d,J＝8.8Hz),6.18(1H,tt,J＝55.0,4.4Hz),4.81-4.70(4H,m)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：302(M+H)+。
羧酸-15：2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ8.45(1H,d,J＝8.6Hz),7.13(4H,d,J＝6.6Hz),6.66(1H,d,J＝8.6Hz),4.36(2H,q,J＝8.6Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：332(M+H)+。
羧酸-16：2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.61(1H,br s),8.14(1H,d,J＝8.4Hz),6.56(1H,d,J＝8.4Hz),5.05(2H,q,J＝9.2Hz),4.40(2H,t,J＝6.2Hz),3.47(2H,t,J＝6.2Hz),3.22(3H,s),1.94(2H,五重线,J＝6.2Hz),MS(ESI)m/z：310(M+H)+。
羧酸-17：2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基) 烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,d,J＝8.2Hz),6.53(1H,d,J＝8.2Hz),5.04(2H,q,J＝8.8Hz),4.42(2H,t,J＝5.5Hz),3.56-3.22(4H,m),2.18(2H,t,J＝8.0Hz),1.93-1.81(2H,m)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：349(M+H)+。
羧酸-18：2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(1H,d,J＝8.0Hz),6.66(1H,d,J＝8.0Hz),5.09(2H,q,J＝8.8Hz),4.85-4.72(2H,m),3.95-3.75(4H,m),3.56-3.05(6H,m)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：351(M+H)+。
羧酸-19：5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
＜步骤-1＞：2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在80℃下，将水(600ml)中的2,6-二氯-5-氟烟酸(25.0g，119mmol)、2,2,2-三氟乙醇(17.1mL，238mmol)及氢氧化钠(14.3g，1.36mol)的混合物搅拌40小时。冷却至0℃之后，添加2M盐酸使所述混合物呈酸性而获得白色悬浮液，将此过滤收集而获得32.2g(99％的产率)白色固体标题化合物。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z：274(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在室温下且在氢气氛(1atm)下，将2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(32.2g，118mmol，步骤-1)、三乙胺(23.0mL，165mmol)及活性炭上的10％钯(1.0g)的乙醇(600mL)混合物搅拌5小时。通过硅藻土垫过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将残留物溶解于水(300mL)中，用2M盐酸使其呈酸性。过滤收集所形成的沉淀物而获得21.0g(75％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(1H,br),8.55(1H,d,J＝1.8Hz),8.13(1H,dd,J＝10.3,1.8Hz),5.16(2H,q,J＝9.2Hz),MS(ESI)m/z：238(M-H)-。
羧酸-20：6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸
＜步骤-1＞：(3,3,3-三氟丙基)溴化镁
将镁(0.30g，12.4mmol)添加到直火干燥(flame dried)烧瓶中。在所述烧瓶中添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.2mL，11.3mmol)的THF(11mL)溶液，并将所述混合物回流搅拌2小时。将该物质使用于下一个步骤。
＜步骤-2＞：6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸甲酯
在6-氯烟甲酸酯(0.70g，4.08mmol)、乙酰丙酮铁(III)(0.14g，0.41mmol)及1-甲基-2-吡咯烷酮(0.23mL，2.39mmol)的THF(23mL)溶液中添加(3,3,3-三氟丙基)溴化镁(8.16mL，8.16mmol，步骤-1)，并在室温下将所述混合物搅拌30分钟。将所述反应混合物注入到水中，用EtOAc萃取水层。使分离的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(3:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.95g(99％的产率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.14(1H,d,J＝2.2Hz),8.22(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),7.27(1H,d,J＝8.1Hz),3.95(3H,s),3.13-3.08(2H,m),2.71-2.55(2H,m),MS(ESI)m/z：234(M+H)+。
＜步骤-3＞：6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以定量产率(987mg，白色固体)从6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸甲酯(949mg，步骤-2)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-20中所记载的流程类似的流程制备羧酸-21。
羧酸-21：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(1H,s),8.04(1H,s),3.05-3.00(2H,m),2.83-2.70(2H,m),2.34(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：232(M-H)-。
羧酸-22：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸
＜步骤-1＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.50g，9.03mmol)、2,2-二氟乙醇(889mg，10.8mmol)及三苯基膦(3.55g，13.5mmol)的THF(40mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯溶液中为40％，4.92mL，10.8mmol)。在室温下将所述混合物搅拌30分钟之后，在60℃下搅拌2小时。去除溶剂之后，将己烷/EtOAc(18:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.86g(90％的产率)白色结晶标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,dt,J＝12.5,3.7Hz),3.89(3H,s),2.27(3H,s)。
＜步骤-2＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以定量产率(1.06g，白色固体)从4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝8.1Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.26(2H,dt,J＝12.5,4.4Hz),2.28(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：215(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-22中所记载的流程类似的流程制备羧酸-23至26。
羧酸-23：5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸(picolinic acid)
MS(ESI)m/z：234(M-H)-。
羧酸-24：3-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸
MS(ESI)m/z：233(M-H)-。
羧酸-25：3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
MS(ESI)m/z：249(M-H)-。
羧酸-26：2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ8.19(1H,d,J＝8.2Hz),6.66-6.62(2H,m),4.43(2H,q,J＝7.9Hz),4.07(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：251(M+H)+。
羧酸-27：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸
＜步骤-1＞：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸甲酯
在0℃下，在氢化钠(4.9g，120mmol，在油中为60％)的DMA(100mL)搅拌悬浮液中滴加2,2,3,3,3-五氟丙烷-1-醇(8.1mL，82mmol)。搅拌10分钟之后，在0℃下，将6-氯烟酸甲酯(7.0g，41mmol)的DMA(120mL)溶液滴加到所述悬浮液中，在室温下将混合物搅拌30分钟。接着，在90℃下，将所述混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，添加2M氢氧化钠水溶液(pH为约6)。用己烷/EtOAc(1:2，200mL)萃取所述混合物。用水、盐水洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩有机溶剂而获得8.4g作为产物粗品的标题化合物(作为副产物包含2,2,3,3,3-五氟丙基6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸盐)。残留物没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以62％的产率(6.8g，灰白色固体，产率以6-氯烟酸甲酯为基准)从6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸甲酯(8.4g，来自步骤-1的产物粗品)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(1H,d,J＝2.2Hz),8.29(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),4.93(2H,t,J＝11.7Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：270(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-27中所记载的流程类似的流程制备羧酸-28。
羧酸-28：1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-羧酸
MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
羧酸-29：2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
＜步骤-1＞：2,2,2-三氟乙基2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸酯
在2-氟-4-羟基苯甲酸(500mg，3.20mmol)和碳酸钾(2.21g，16.0mmol)的DMF(8mL)混合物中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.23g，9.61mmol)，在80℃下将混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，将所述混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取水层。使合併的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(10:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得792mg(77％的产率)无色油性标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(1H,t,J＝8.8Hz),6.81(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),6.73(1H,dd,J＝11.7,2.9Hz),4.69(2H,q,J＝8.1Hz),4.41(2H,q,J＝8.1Hz)。
＜步骤-2＞：2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以89％的产率(525mg，白色固体)从2,2,2-三氟乙基2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸酯(790mg，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(1H,t,J＝8.8Hz),7.09(1H,dd,J＝13.2,2.9Hz),6.99(1H,dd,J＝8.8Hz),4.89(2H,q,J＝8.8Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：237(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-29中所记载的流程类似的流程制备羧酸-30至32。
羧酸-30：3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝8.0Hz),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.31(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：233(M-H)-。
羧酸-31：4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(1H,br s),7.80-7.76(2H,m),7.08(1H,d,J＝8.1Hz),4.37(2H,t,J＝12.5Hz),2.21(3H,s),1.77(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z：231(M+H)+。
羧酸-32：3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)苯甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.4Hz),4.48(2H,t,J＝12.4Hz),1.76(3H,t,J＝19.4Hz),MS(ESI)m/z：249(M-H)-。
羧酸-33：6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸
＜步骤-1＞：6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯
在0℃下，在氢化钠(在矿物油中为60％，232mg，5.79mmol)的DMF悬浮液中添加2,2,2-三氟乙醇(580mg，5.79mmol)，在室温下将混合物搅拌15分钟。之后，添加6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(500mg，2.90mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。接着，将所述混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取水层。使合併的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(3:1→1:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得159mg(23％的产率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(1H,d,J＝8.8Hz),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),5.03(2H,q,J＝8.0Hz),4.06(3H,s),MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以99％的产率(145mg，白色固体)从6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(155mg，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(1H,d,J＝8.8Hz),7.55(1H,d,J＝8.1Hz),5.28(2H,q,J＝8.8Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：221(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-33中所记载的流程类似的流程制备羧酸-34及35。
羧酸-34：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.8(1H,brs),8.19(1H,d,J＝9.51Hz),7.55(1H,d,J＝9.51Hz),5.39(2H,t,J＝12.4Hz),MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
羧酸-35：6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.45(1H,d,J＝8.8Hz),6.74(1H,dt,J＝51.2,5.9Hz),5.14(2H,t,J＝13.9Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：253(M-H)-。
羧酸-36：1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
＜步骤-1＞：1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
按照与羧酸-29的步骤-1类似的方法，以95％的产率(290mg，白色固体)从5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(200mg，1.28mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.16(1H,s),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),3.92(3H,s),3.78(3H,s),MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
＜步骤-2＞：1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以定量产率(290mg，白色固体)从1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(290mg，1.22mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.33(1H,s),4.94(2H,q,J＝8.8Hz),3.65(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：223(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-36中所记载的流程类似的流程制备羧酸-37。
羧酸-37：1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.7(1H,brs),6.39(1H,s),5.05(2H,t,J＝13.2Hz),3.64(3H,s),MS(ESI)m/z：273(M-H)-。
羧酸-38：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
＜步骤-1＞：6-吲哚-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
通过与羧酸-29的步骤-1类似的方法，以定量产率(2.96g，无色油性)从6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(2.10g，8.91mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(1H,d,J＝8.79Hz),6.79(1H,d,J＝8.04Hz),4.33(2H,q,J＝8.07Hz),2.49(3H,s),MS(ESI)m/z：317(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯
在60℃下且在一氧化氮气氛下，将6-碘-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(2.95g，9.30mmol，步骤-1)、乙酸钯(II)(209mg，0.93mmol)、1,1ˊ-双(二苯基膦)二茂铁(1.03g，1.86mmol)及三乙胺(2.59mL，18.6mmol)乙醇-DMF(1:1，40mL)混合物搅拌12小时。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将己烷/EtOAc(10:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.29g(93％的产率)棕色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(1H,d,J＝8.8Hz),7.13(1H,d,J＝8.0Hz),4.46(2H,q,J＝7.3Hz),4.44(2H,q,J＝7.3Hz),2.60(3H,s),1.43(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
＜步骤-3＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以91％的产率(1.86g，白色固体)从6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(2.29g，8.70mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(1H,d,J＝8.1Hz),7.56(1H,d,J＝8.8Hz),4.92(2H,q,J＝8.8Hz),2.42(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：234(M-H)-。
羧酸-39：6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
＜步骤-1＞：6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
将2,6-二氯烟酸(3.00g，15.6mmol)、第三丁醇钾(5.26g，46.9mmol)、及2,2,2-三氟乙醇(52mL)的混合物回流搅拌5天。冷却至室温之后，使过量的2,2,2-三氟乙醇在真空中蒸发。将残留物注入到水中，用2M盐酸使混合物呈酸性。过滤收集所形成的沉淀物而获得4.08g标题化合物，其含有2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
在0℃下，在6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(4.08g，步骤-1)的MeOH(50mL)溶液中添加亚硫酰氯(4.66mL，63.9mmol)。将混合物回流搅拌2.5小时。冷却至室温之后，使溶剂在真空中蒸发。将己烷/EtOAc(20:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.90g标题化合物，其含有2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.09(1H,d,J＝8.0Hz),4.83(2H,q,J＝8.4Hz),3.92(3H,s),MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
＜步骤-3＞：6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
在室温下，在6-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(2.70g，步骤-2)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(816mg，1.0mmol)的二噁烷(50mL)溶液中滴加二甲基锌(1.0M己烷溶液，40.0mL)溶液。在75℃下将所述混合物搅拌1小时。冷却至室温之后，小心地用水使反应淬灭。用EtOAc和水稀释所述混合物，并通过硅藻土垫进行过滤。用EtOAc萃取滤液。用水洗涤合併的有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(20:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.51g(从2,6-二氯烟酸获得39％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(1H,d,J＝7.7Hz),6.89(1H,d,J＝7.7Hz),4.85(2H,q,J＝8.6Hz),3.89(3H,s),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
＜步骤-4＞：6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以定量产率(94mg，白色固体)从6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(100mg，0.40mmol，步骤-3)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
羧酸-40：2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
＜步骤-1＞：2,2,2-三氟乙基2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸 盐
在140℃下且在微波照射下，将2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸盐(0.30g，0.89mmol，羧酸-9的步骤-1)、吗啉(0.77mL，8.89mmol)及三乙胺(0.62mL，4.44mmol)的THF(2mL)混合物搅拌10分钟。将反应混合物注入到水中，用EtOAc萃取水层。使有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩而获得0.35g(＞99％的产率)黄色固体标题化合物。该物质没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(1H,d,J＝8.4Hz),6.33(1H,d,J＝8.4Hz),4.72(2H,q,J＝8.4Hz),4.63(2H,q,J＝8.4Hz),3.82(4H,t,J＝4.8Hz),3.44(4H,t,J＝4.8Hz),MS(ESI)m/z：389(M+H)+。
＜步骤-2＞：2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以定量产率从2,2,2-三氟乙基2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸盐(230mg，步骤-1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z：307(M+H)+。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-40中所记载的流程类似的流程制备羧酸-41至45。
羧酸-41：2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
MS(ESI)m/z：305(M+H)+。
羧酸-42：2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
MS(ESI)m/z：335(M+H)+。
羧酸-43：2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
MS(ESI)m/z：309(M+H)+。
羧酸-44：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
羧酸-45：2-(4-羟基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
MS(ESI)m/z：321(M+H)+。
羧酸-46：2-(4-氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
将2,2,2-三氟乙基2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸盐(200mg，0.59mmol，羧酸-9的步骤-1)、4-氟苯基硼酸(166mg，1.19mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(137mg，0.12mmol)及饱和的含水碳酸氢钠溶液(3mL)的DME(12mL)混合物回流搅拌16小时。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液。将残留物注入到水中，用2M盐酸使化合物呈酸性并用EtOAc萃取。用水洗涤所分离的有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。用己烷洗涤残留的固体而获得146mg(78％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(1H,br s),8.15(1H,d,J＝8.4Hz),7.66-7.58(2H,m),7.31-7.23(2H,m),7.04(1H,d,J＝8.4Hz),5.08(2H,q,J＝8.8Hz),MS(ESI)m/z：316(M+H)+。
羧酸-47：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸
＜步骤-1＞：6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪与3-氯-4-甲基 -6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪(2：1)的混合物
在0℃下，在2,2,2-三氟乙醇(2.03g，20.2mmol)、DMF(20mL)及THF(10mL)的搅拌溶液中小心添加60％氢化钠(0.78g，20.2mmol)。在室温下搅拌1小时之后，在0℃下，将所述溶液缓慢添加到3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.00g，18.4mmol)的DMF(20mL)溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌1小时。将混合物注入到冰水中，用EtOAc(200mL)萃取水层。用水(200mL×2)洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。去除有机溶剂之后，将正己烷/EtOAc(9:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得3.40g(81％的产率)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：227(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯和4-甲 基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯
在80℃下且在一氧化碳气氛(1atm)下，将6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪与3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪(3.40g，15.0mmol，步骤-1)的混合物、乙酸钯(II)(0.34g，1.50mmol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(1.24g，3.00mmol)、三乙胺(6.27mL，45.0mmol)、DMF(40mL)及EtOH(20mL)搅拌20小时。冷却至室温之后，用EtOAc(200mL)稀释混合物。用水(200mL×2)洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。去除有机溶剂之后，将正己烷/EtOAc(8:1→5:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.15g灰白色固体的5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(54％的产率，极性更大的产物)和0.63g浅黄色油性的4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(16％的产率，极性更小的产物)。
5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(极性更大)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(1H,d,J＝1.5Hz),5.02(2H,q,J＝8.1Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z：265(M+H)+。
4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(极性更小)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.00(1H,s),4.99(2H,q,J＝8.1Hz),4.49(2H,q,J＝7.3Hz),2.58(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z：265(M+H)+。
＜步骤-3＞：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以＞99％的产率(1.17g，浅棕色固体)从5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(1.32g，5.00mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(1H,s),5.19(2H,q,J＝8.8Hz),2.23(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-47中所记载的流程类似的流程制备羧酸-48。
羧酸-48：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),6.76(1H,tt,J＝51.9,5.1Hz),5.14(2H,t,13.2Hz),2.29(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：267(M-H)-。
羧酸-49：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
＜步骤-1＞：2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
在0℃下，在6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(2.00g，13.9mmol)与碳酸铯(6.81g，20.9mmol)的DMF(40mL)混合物中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(3.56g，15.3mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将混合物注入到水(300mL)中。用EtOAc(300mL)萃取水层。用水(200mL)洗涤所分离的有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/EtOAc(9:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得3.00g(95％的产率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(1H,s),7.17(1H,s),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z：226(M+H)+。
＜步骤-2＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯
通过与羧酸-47的步骤-2类似的方法，以90％的产率(3.14g，白色固体)从2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3.00g，13.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(1H,s),8.00(1H,s),4.57-4.42(4H,m),2.35(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
＜步骤-3＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以92％的产率(2.72g，白色固体)从4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(3.30g，12.5mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(1H,s),8.09(1H,s),4.55(2H,q,J＝7.6Hz),2.39(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：236(M+H)+,234(M-H)-。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-49中所记载的流程类似的流程制备羧酸-50至53。
羧酸-50：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(1H,s),7.93(1H,s),6.45(1H,tt,J＝54.2,3.3Hz),4.58(2H,td,J＝14.7,2.9Hz),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
羧酸-51：4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(1H,s),8.04(1H,s),4.50(2H,t,J＝5.1Hz),3.0-2.8(2H,m),2.28(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
羧酸-52：5-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(1H,s),7.92(1H,s),7.59-7.51(2H,m),7.28-7.21(2H,m),5.35(2H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z：262(M+H)+。
羧酸-53：5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ8.40(1H,s),7.93(1H,s),4.56(2H,t,J＝12.5Hz),2.26(3H,s),1.78(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
羧酸-54：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸
＜步骤-1＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯
在60℃下，将5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(3.00g，16.1mmol)、2,2,2-三氟乙醇(32.2g，322mmol)及碳酸钾(3.33g，24.1mmol)的DMF(30mL)混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，过滤所述混合物，用EtOAc(300mL)稀释滤液。用水(100mL×3)萃取有机层，并使其在硫酸钠上干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。将EtOAc用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得3.91g(97％的产率)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：251(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸
通过与羧酸-9的步骤-3类似的方法，以66％的产率(2.44g，白色固体)从6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(3.91g，15.6mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(1H,br s),8.67(1H,s),5.11(2H,q,J＝8.8Hz),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z：235(M-H)-。
羧酸-55：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)烟酸
在220℃下且在微波照射下，在6-氟-5-甲基烟酸甲酯(2.00g，11.8mmol)与2,2,2-三氟乙胺(9.37g，95mmol)的N-甲基吡咯烷酮(24mL)混合物搅拌2.5小时。用MeOH(30mL)稀释所述混合物，将2M含水氢氧化钠溶液(15mL)添加到所述混合物中。在50℃下搅拌1小时之后，用2M盐酸使所述混合物呈酸性，并用EtOAc/己烷(100mL×3)萃取。用水(100mL)洗涤合併的有机层，并使其在硫酸钠上干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。使残留物从二异丙醚结晶而获得884mg(32％)浅粉红色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(1H,s),7.78(1H,s),7.17(1H,t,J＝6.6Hz),4.35-4.21(2H,m),2.14(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：233(M-H)-。
羧酸-56：5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酸
在0℃下，在2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇(1.64g，11.4mmol)与第三丁醇钾(1.38g，12.3mmol)的DMF(30mL)混合物中添加6-氟-5-甲基烟酸盐(1.60g，9.46mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。之后，将MeOH(30mL)和0.7M含水氢氧化钠溶液(45mL)添加到所述混合物中。在室温下搅拌1小时之后，使MeOH在真空中蒸发。用2M盐酸使残留的水相呈酸性，并过滤收集所形成的沉淀物而获得1.95g(74％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d3)δ12.98(1H,br s),8.55(1H,s),8.01(1H,s),4.52-4.49(2H,m),4.16(2H,q,J＝9.5Hz),3.98-3.95(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z：280(M+H)+。
使用适当的起始物质及试剂，按照与羧酸-56中所记载的流程类似的流程制备羧酸-57至60。
羧酸-57：6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(1H,d,J＝1.5Hz),8.07(1H,d,J＝1.5Hz),4.64(2H,t,J＝13.2Hz),2.22(3H,s),1.75(3H,t,J＝19.1Hz)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：230(M-H)-。
羧酸-58：6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)δ8.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,dd,J＝8.0,5.1Hz),7.06(2H,t,J＝8.8Hz),5.43(2H,s),2.24(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：260(M-H)-。
羧酸-59：4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(1H,s),7.92(1H,s),6.71(1H,tt,J＝51.6,5.5Hz),4.86(2H,t,J＝13.0Hz),2.24(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：268(M+H)+。
羧酸-60：5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(1H,br s),8.55(1H,s),8.04(1H,s),4.65-4.57(2H,m),4.47-4.42(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z：266(M+H)+。
羧酸-61：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)烟酸
＜步骤-1＞：3-甲基吡啶-2,5-二甲酸二乙酯
通过与羧酸-47的步骤-2类似的方法，以72％的产率(2.05g，黄色油性)从2,5-二溴-3-甲基吡啶(3.00g，12.0mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(1H,d,J＝1.5Hz),8.21(1H,s),4.52-4.39(4H,m),2.62(3H,s),1.48-1.40(6H,m),MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(羟基甲基)-5-甲基烟酸乙酯
在0℃下，在3-甲基吡啶-2,5-二甲酸二乙酯(2.05g，8.63mmol，步骤-1)和氯化钙(3.83g，34.5mmol)的THF-EtOH(1:1，50mL)混合物中滴加硼氢化钠(816mg，21.6mmol)。在室温下搅拌18小时之后，小心地用饱和的含水氯化铵溶液(300mL)使所述反应淬灭，用DCM(300mL)萃取水层。使分离的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。将己烷/EtOAc(1:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.25g(74％)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.08(1H,s),4.74(2H,s),4.42(2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),1.42(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z：196(M+H)+。
＜步骤-3＞：6-(氯甲基)-5-甲基烟酸乙酯盐酸盐
在0℃下，在6-(羟基甲基)-5-甲基烟酸乙酯(1.25g，6.40mmol，步骤-2)的DCM(25mL)溶液中添加亚硫酰氯(0.93mL，12.8mmol)。在室温下搅拌1小时之后，在真空中去除溶剂而获得1.37g(定量产率)浅黄色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：214(M+H)+。
＜步骤-4＞：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)烟酸
在2,2,2-三氟乙醇(3.84g，38.4mmol)和碳酸铯(8.33g，25.6mmol)的DMF(20mL)混合物中添加6-(氯甲基)-5-甲基烟酸乙酯盐酸盐(1.37g，6.39mmol，步骤-3)。在40℃下搅拌20小时之后，将2M含水氢氧化钠溶液(20mL)、水(20mL)、THF(20mL)及EtOH(20mL)添加到所述混合物中。在60℃下搅拌3小时之后，用2M氢氯酸使所述混合物呈酸性(pH为约4)。蒸发去除有机溶剂，用EtOAc/己烷萃取残留的水层。用水洗涤所分离的有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。使残留物从己烷结晶而获得1.06g(66％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(1H,d,J＝1.5Hz),8.11(1H,s),4.84(2H,s),4.22-4.12(2H,m),2.40(3H,s)(未观测到起因于COOH的峰),MS(ESI)m/z：248(M-H)-。
羧酸-62：6-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-甲基烟酸
在120℃下，将6-氟-5-甲基烟酸甲酯(2.00g，11.8mmol)、4,4-二氟呱啶盐酸盐(4.66g，29.6mmol)及碳酸铯(13.5g，41.4mmol)的DMF混合物搅拌16小时。冷却至室温之后，将1M含水氢氧化钠溶液(50mL)和MeOH(50mL)添加到所述所生成的混合物中。在60℃下搅拌3小时之后，用2M氢氯酸使所述混合物呈酸性(pH为约4)，并在真空中去除MeOH。过滤收集所形成的白色沉淀物而获得1.17g(39％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,s),7.95(1H,s),3.60-3.20(4H,m),2.30(3H,s),2.19-2.02(4H,m),MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
实施例合成部分
实施例5：
5-甲基-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰 胺
在室温下，在N-(4-(胺基甲基)吡啶-2-基)丙酰胺(20mg，0.11mmol，胺-2)、5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(29mg，0.12mmol，羧酸-1)及N,N-二异丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)的DMF(0.5mL)混合物中添加HBTU(51mg，0.13mmol)的DMF(0.5mL)溶液。在室温下搅拌3天之后，用EtOAc(6mL)稀释混合物并用水洗涤，且使其在硫酸钠上干燥。将EtOAc用作洗脱剂，在NH-硅胶上通过柱色谱法提纯有机层之后，通过预备的LC-MS提纯而获得3.6mg标题化合物。
使用适当的胺和羧酸(参照表1)，按照与实施例5中所记载的流程类似的流程制备下述记载的除个别方桉以外的实施例。反应物质没有在中间体合成部分另行示出，可为市售的物质或者可通过本领域技术人员周知的通常的方法所获得。
将在以后记载对于个别方桉的流程。
实施例1：
N-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰
＜步骤-1＞：N-((2-胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰 胺
在室温下，在6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(300mg，1.36mmol)、4-(胺基甲基)吡啶-2-胺(167mg，1.36mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.95mL，5.43mmol)的DMF(6mL)搅拌溶液中添加HBTU(772mg，2.04mmol)。在60℃下搅拌2小时之后，用EtOAc(50mL)稀释混合物并用水(50mL×2)洗涤，且使其在硫酸钠上干燥。去除溶剂之后，将DCM/MeOH(50:1→10:1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得330mg(75％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(1H,t,J＝5.9Hz),8.74(1H,d,J＝2.2Hz),8.26(1H,dd,J＝8.8and 2.2Hz),7.81(1H,d,J＝5.1Hz),7.11(1H,d,J＝8.8Hz),6.42(1H,d,J＝5.1Hz),6.34(1H,s),5.87(2H,s),5.08(2H,q,J＝8.8Hz),4.35(1H,s),4.33(1H,s),MS(ESI)m/z：327(M+H)+。
＜步骤-2＞：
N-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺
在室温下，在N-((2-胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(25mg，0.077mmol，步骤-1)和吡啶(0.037mL，0.46mmol)的DMA(1mL)搅拌溶液中添加乙酰氯(0.016mL，0.23mmol)。1小时之后，用EtOAc(3mL)稀释所述混合物并用水(3mL)洗涤，且使其在硫酸钠上干燥。将EtOAc用作洗脱剂，在NH-硅胶上通过柱色谱法、接着通过LC-MS提纯残留物而获得6.9mg标题化合物。
MS(ESI)m/z：367(M-H)-。
使用适当的酰基氯化物，按照与实施例1中所记载的流程类似的流程制备实施例2、3、4及9。
实施例72：
N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺 (单一对映异构体)
在60℃下，将1-异氰酰基-4-(三氟甲氧基)苯(19mg，0.092mmol)和N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单一对映异构体)(15mg，0.062mmol，胺-12)以及N,N-二异丙基乙胺(0.021mL，0.12mmol)的DMA混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，用EtOAc(3mL)稀释混合物并用水(3mL)洗涤，且使其在硫酸钠上干燥、浓缩。用MeOH(4mL)稀释残留物，应用到强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，并用MeOH(5mL)洗涤固体相基质。将混合物粗品用MeOH(5mL)的1M氨水洗脱、浓缩。将此通过预备的LC-MS提纯而获得15.4mg(61％的产率)标题化合物。
MS(ESI)m/z：411(M+H)+。
按照与实施例72中所记载的流程类似的流程制备实施例164、165及166。实施例164是从1-异氰酰基-3-(三氟甲基)苯以及N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单一对映异构体)(胺-12)进行制备。实施例165是从1-异氰酰基-4-(三氟甲基)苯以及N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(单一对映异构体)(胺-12)进行制备。实施例166是从1-异氰酰基-4-(三氟甲氧基)苯以及N-(4-(1-胺基乙基)-6-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)(胺-8)进行制备。
实施例180：
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酰胺(单一对映异构体)
在室温下，将N-(4-(1-胺基乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(20mg，0.082mmol，胺-12)、4-硝基苯基氯甲酸酯(18mg，0.090mmol)及三乙胺(0.034mL，0.25mmol)的DCM(1mL)混合物搅拌1小时。之后，添加6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(20mg，0.082mmol)及DBU(25mg，0.16mmol)。在室温下搅拌之后，用EtOAc(3mL)稀释混合物并用水(3mL)洗涤，且使其在硫酸钠上干燥、浓缩。用MeOH(4mL)稀释残留物，应用到强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，并用MeOH(5mL)洗涤固体相基质。将混合物粗品用MeOH(5mL)的1M氨水洗脱、浓缩。将此通过预备的LC-MS提纯而获得9.4mg(26％的产率)标题化合物。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
将所有实施例的通过LC-MS观测到的MS(正或负模式)及保留时间记载于表2。将对实施例合成的胺部分的各化学结构作为游离硷记载于表1。实施例31、61及149的1H-NMR记载于表3。
{表1-1}
{表1-2}
{表1-3}
{表1-4}
{表1-5}
{表1-6}
{表1-7}
{表1-8}
{表1-9}
{表1-10}
{表1-11}
{表1-12}
{表1-13}
{表1-14}
{表1-15}
{表1-16}
{表1-17}
{表1-18}
{表1-19}
{表1-20}
{表1-21}
{表1-22}
{表1-23}
{表1-24}
{表1-25}
{表2-1}
{表2-2}
{表2-3}
{表3}
药理学分析
试管内人电压门控钠通道活性
化合物对电压门控钠通道的抑制活性是通过本领域技术人员周知的方法论来测定的。
化学式(I)的酰胺衍生物的NaV1.3、NaV1.7及NaV1.5通道抑制功能是通过萤光共振能量转移(FRET)分析及电气生理学分析来测定的。
FRET分析
在FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上，于96-孔板形式中应用电场刺激(EFS)系统并利用该滤网测定化合物对人NaV1.3、人NaV1.7及人NaV1.5通道带来的影响。膜电位变化是通过FRET染料对(dyepair)、欧斯诺醇(oxonol)(DiSBAC2(3))及香豆素(CC2-DMPE)进行监控。
细胞维持：
使表达人NaV1.3通道的HEK293细胞及表达人NaV1.5通道的HEK293细胞分别在5％CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80％细胞汇合度。培养基组成由达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DulbeccoˊsModified Eagle Medium)(高糖)、10％FCS、100单位/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素及500μg/mL的GeneticinTM构成。
使表达人NaV1.7通道的CHO细胞在5％CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80％细胞汇合度。培养基组成由含有Glutamax I的HAM/F12、10％FCS、100单位/mL的青霉素及100μg/mL的潮霉素构成。
规程：
-进行实验的前，将各细胞株(1×105细胞/孔)接种于多聚-D-赖胺酸涂覆的96-孔板上。
-在37℃、5％CO2下，培养24小时。
-用分析缓冲液(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mMCaCl2、1mM MgCl2、10mM 4-(2-羟乙基)-1-呱嗪乙烷磺酸(HEPES)，用NaOH调整pH为7.4)将各孔洗涤2次。
-在分析缓冲液中添加含有10μM CC2-DMPE及0.06％PluronicF-127的第1上样液。
-在室温的暗室中，将所述板培养1小时。
-去除第1上样液，将含有15μM DiSBAC2(3)、0.555mM VABSC-1及0.004％Pluronic F-127的第2上样液添加到分析缓冲液中。
-将所述板置于室温的暗室中25分钟。
-将化合物溶液添加到分析板上。
-将所述分析板装配于FDSS，并将EFS装置放在板上。
-以FDSS测定EFS-诱导萤光反应。
对所述数据进行分析，以在440nm测定的强度的标准化比例来进行记录。这些比例的计算过程如下进行：
{数学式1}
FIR＝萤光积分比＝基于基线(添加EFS的前)标准化的比例的积分％抑制率(缩写为Inh.)＝{1-(各孔的FIR-100％Inh.下的中间值FIR)/(0％Inh.下的中间值FIR-100％Inh.下的中间值FIR)}×100
该分析通过利用对FDSS生成数据设计的计算化的特定程序来进行。通过利用XLfitTM绘制萤光比值来测定对各化合物的IC50值。
在上述分析中，所有经测试化合物对NaV1.3和/或NaV1.7均显示出低于约3μM的IC50。在上述分析中，优选化合物对NaV1.3和/或NaV1.7显示出低于约1μM的IC50。
具有对NaV1.3为＜1μM和/或对NaV1.7为＜1μM的IC50的化合物如下：
实施例3、12、13、14、18、20、22、23、24、25、26、29、30、31、32、37、40、42、43、46、50、54、55、56、59、60、61、64、66、67、68、75、76、78、80、84、85、89、93、94、95、102、109、110、115、118、120、122、124、125、127、128、129、132、133、136、146、147、149、150、151、152、153、154、163、167、172、174、175、176、177、179、180、181、186、187、189、190、191、192、194、195、196、197、198、199、200、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、220、221、222、223、224、226、229、230、231、232、233、234、235、236、239、241、242、243、244、245、248、250、251、252、253、255、256、260、261、262、263、264、266、269、270、274、275、276、277、278、279、282、283、284、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、298、299、300、301、302、303、307、309、310、311、313、315、316、317、318、319、321、322、324、325、326、327、330、331、332、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、353、354、356及359。
关于所有经测试化合物，与NaV1.3或NaV1.7相比，对NaV1.5的活性比达3倍以上。例如，实施例12对NaV1.5、NaV1.3及NaV1.7的活性分别为30μM、0.51μM及1.0μM以上。
对Navs的电气生理学分析
利用全细胞膜片钳记录，对Na通道阻断剂对人NaV1.3(hSCN3A)-表达HEK293细胞或人NaV1.7(hSCN9A)-表达CHO细胞的功效或选择性进行评价。使人NaV1.3-表达HEK293细胞在含有杜氏磷酸盐缓冲生理盐水(DMEM)、10％热惰性的胎牛血清(FBS)(HycloneLaboratories Inc.)、100μg/mL的青霉素/100U/mL的链霉素、150μg/mL的博莱霉素及3μg/mL的遗传霉素而构成的生长培养基上生长。使人NaV1.7表达CHO细胞在包含HAM/F-12、9％热惰性的FBS(HycloneLaboratories Inc.)、100μg/mL的青霉素/100U/mL的链霉素及100μg/mL的潮霉素而构成的生长培养基上生长。
用0.05％胰蛋白酶-EDTA解离Na通道-表达细胞之后，在玻璃盖片上接种24-48小时。
在吸管拉长器上，将玻璃吸管拉伸至1-2μm的尖端直径。用细胞内液填充所述吸管，沿长度方向插入经氯处理的银丝之后，连接到电压钳放大器(Axon Instruments或HEKA elektronik)的突出台(headstage)。细胞外记录溶液由下述成分(mM)构成：140NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES及10葡萄糖，用NaOH调节pH至7.4。
内液由下述成分(mM)构成：120CsF、15NaCl、10EGTA、10HEPES，用CsOH调节pH至7.2；将吸管尖端插入浴中时，记录吸管电阻(pipette resistance)(允许范围为1-3MΩ)。使吸管与浴溶液之间的接界电位和放大器上的零刻度对齐。设定全细胞构成之后，允许记录开始前吸管溶液在细胞内平衡大致10分钟。电流在2-5kHz之间被低通滤波，在10kHz处数字采样。
标准化稳定-状态惰性化曲线利用不同电位的2秒(媒介物时)或60秒(药物时)调节脉冲，紧接着利用-10mV的测试脉冲进行绘制。对NaV1.3绘制从-120mV至-40mV、对NaV1.7绘制从-130mV至-60mV范围的调节电位处的峰电流作为最大电流的分率。从玻耳兹曼拟合法推算V1/2或k值。通过30msec测试脉冲，从-120或-130mV的负控制电位评价Na通道对静息状态的药物亲和性(Kresting或Kr)，在此，几乎所有通道都处于静息状态。Kr值以通常的1:1结合模型计算出：
Kresting(Kr)＝{[药物]Imax，药物/(Imax，对照-Imax，药物)}
上述式中，Kresting(＝Kr)是对静息状态的解离常数，[药物]是化合物浓度。Imax，对照及Imax，药物是在各化合物存在及不存在下的峰电流。
Na通道对惰性状态的药物亲和性(Kinact或Ki)是从基于化合物的可用性曲线的位移来推算的。通过下述式对化合物和惰性状态通道的相互作用进行评价：
{数学式2}
Kinact(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-⊿V/k)-1)}
上述式中，Kinact(＝Ki)是对惰性状态的解离常数，⊿V是玻耳兹曼曲线的1/2最大电压的化合物-诱导电压位移，k是化合物存在下的斜率。
本发明的所有经测试化合物在本模型中显示出较强活性。例如，实施例29的对NaV1.7的活性(Ki)为0.95μM。
体内分析
大鼠中慢性压迫损伤(CCI)-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购买7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两隻的组，允许自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。根据von Frey hair(VFH)对CCI-诱发静态异常性疼痛进行评价。手术按Bennett GJ及Xie YK的方法(Pain1988,33:87-107)进行。腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。使左侧共同坐骨神经暴露在大腿部的中间，去掉粘附组织之后，在其周围利用4-0丝线松散地结扎4道。缝合切开部，将大鼠置于铺了软垫草的笼子中使其恢复。除了坐骨神经结扎以外以相同方法进行假手术。在测试前一天，将动物独立置于高架网格上的树脂玻璃试验室1小时以便使其适应其中。手术后(POD)第14至28天，利用经校正的VFH系列(Semmes-Winstein monofilaments)，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力进行评价。根据Chaplan SR等人(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)中所记载的改良的Dixon升降法(modified Dixon up-downmethod)，按升序或降序方式以2g的力开始进行VFH。以稳定上升的压力将各VFH应用于手术后的后足足底表面大致6秒钟，直到发生收缩为止。未发生缩足时，应用更强的刺激。发生缩足时接着选择较弱的刺激。在从阳到阴或其相反的初期变化之后，再外加4种刺激。利用下述式将阳性及阴性反应的6点图桉转化为50％缩足阈值(PWT)：
{数学式3}
50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ])/10,000
上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(log单位)，κ是对阳性及阴性反应的图桉的表值，δ是以log为单位的刺激之间的平均差值(在此为0.224)。
在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.25及15g的值。选定通过CCI手术显示出静态异常性疼痛(50％PWT的＜3g＝的动物作为评价用，随机化使平均50％PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身投药。在进行各测定的前使大鼠习惯于试验室至少20分钟。在投药化合物之后，在适当时刻测定50％PWT。
本发明的所有经测试化合物在该模型中均显示出较强活性。
大鼠中完全弗氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant：CFA)-诱发 热痛觉过敏
从Charles River Japan Inc.购买6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两隻的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。使用如Hargreaves K等人(Pain 1988,32：77-88)所记载的老鼠脚底热刺激装置(plantar test apparatus)(UgoBasile)，对CFA-诱发热痛觉过敏进行评价。将动物放入置于高架玻璃桌上的由独立的试验箱构成的装置内，适应至少10分钟。使其习惯于装置之后，将移动辐射热源置于所述桌下方，对右侧后足的足底表面施加热刺激。以sec单位换算收缩后足所需的潜伏期定义为缩足潜伏期(PWL)。将截止值设为30秒来防止组织损伤。以液体石蜡中浓度为2至3mg/mL的分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA来制备CFA。用70％乙醇消毒之后，将100μL的CFA(200-300μg)注射到大鼠右侧后足的足底。CFA注射2天后，以与上述相同的方法测定PWL。选定通过CFA注射显示出PWL(痛觉过敏)减少的动物作为评价用，随机化使平均PWL在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身投药。在进行各测定的前使大鼠习惯于装置至少10分钟。在投药化合物之后，在适当时刻测定PWL。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显示出较强活性。
大鼠中CFA-诱发承重缺损
从Charles River Japan Inc.购买7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两隻的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。使用Incapacitance testerTM(LintonInstrumentation)，对CFA-诱发承重(WB)缺损进行评价。CFA注射前一天，使动物习惯于导入了Incapacitance tester的塑料笼子。CFA注射当天，利用所述测痛仪每隻大鼠测定3次各自后足的体重分布，以g换算体重分布差异，即施加于右侧(注射)足的体重减去施加于左侧(非注射)足的体重，定义为WB缺损值。各测定的持续时间调整为3秒。以液体石蜡中浓度为2至3mg/mL的分支杆菌H37RA来制备CFA。用70％乙醇消毒之后，将100μL的CFA(200至300μg)足底注射到大鼠右侧后足的足底。CFA注射2天后，测定各自后足的体重分布，以与上述相同的方法测定WB缺损值。选定通过CFA注射显示出WB缺损(＞30％)减少的动物作为评价用，随机化使其在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身投药。在投药化合物之后，在适当时刻测定各自后足的体重分布，如所述般测定WB缺损值。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显示出较强活性。
大鼠中足切割-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购买7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两隻的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。以VFH测试对足切割-诱发静态异常性疼痛进行评价。按Brennan等所记载的流程(Pain 1996，64：493-501)进行手术。在麻醉试验室内，首先用3-4％异氟烷/O2混合物麻醉动物，并维持在通过头锥传递的2-3％。用7.5％聚维酮-碘溶液对右侧后足的足底表面进行灭菌。NO.11刀片，经过脚的足底面皮肤及筋膜，从脚后跟的近侧边缘距离0.5cm起，向脚趾侧延长纵向切开1-cm。利用镊子拿起足底筋使其收缩。肌原及插入体原封不动。慢慢按压止血后，用5-0尼龙线缝合2次使皮肤重合。用土霉素软膏涂敷伤口部位，将大鼠置于铺了软垫草的笼子中使其恢复。在手术前一天，将动物独立置于高架网格上的树脂玻璃试验室1小时以便适应其中。在POD1，利用经校正的VFH系列(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)进行评价。从0.16g的力开始，按升序或降序方式，将各VFH以稳定上升的压力应用于侧面后脚跟附近的伤口近端约6秒钟，直到发生收缩。未发生缩足(阴性反应)时，应用更强的刺激。发生缩足(阳性反应)时接着选择较弱的刺激。在导出两个阳性反应时所需的力的最低量定义为g换算的PWT。在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.008及26g的值。选定通过切割手术显示出＜1.4g的PWT的动物作为评价用，随机化使中间值PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身投药。在进行各测定的前使大鼠习惯于试验室至少20分钟。在投药化合物之后，在适当时刻测定PWT。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显示出较强活性。
大鼠中紫杉醇-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购买7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两隻的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。以VFH测试对紫杉醇-诱发静态异常性疼痛进行评价。按Polomano RC等的方法(Pain 2001,94:293-304)进行紫杉醇处理。以1mL/kg的剂量隔日(第1天、第3天、第5天及第7天)腹腔注射4次紫杉醇(2mg)。累计用量为8mg/kg。对照组中，以相同日程进行媒介物(16.7％的CremophorTM EL和16.7％乙醇的盐水混合物)处理。在测试前一天，将动物分别放入高架网格上的树脂玻璃试验室以便适应其中。在第15天-第29天，利用经校正的VFH系列，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力进行评价。按Chaplan SR等(J Neurosci Methods 1994,53:55-63)所记载的改良的Dixon升降法(modified Dixon up-down method)，由升序或降序方式以2g的力开始进行VFH。以稳定上升的压力将各VFH应用于手术后的后足足底表面大致6秒钟，直到发生收缩为止。未发生缩足时，应用更强的刺激。发生缩足时接着选择较弱的刺激。在从阳到阴或其相反的初期变化之后，再外加4次刺激。利用下述式将阳性及阴性反应的6点图桉转化为50％PWT：
50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ])/10,000
上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(log单位)，κ是对阳性及阴性反应的图桉的表值，δ是以log为单位的刺激之间的平均差值(在此为0.224)。
在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.25及15g的值。选定通过紫杉醇处理显示出静态异常性疼痛(＜4g的50％PWT＝的动物作为评价用，随机化使平均50％PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身投药。在进行各测定的前使大鼠习惯于试验室至少20分钟。在投药化合物之后，在适当时刻测定50％PWT。与媒介物组相比，统计分析是通过未配对t-检验法或Dunnett's post-hoc测试法进行。
本发明的所有经测试化合物在该模型中均显示出较强活性。
大鼠中福尔马林-诱发痛觉行为
从Charles River Japan Inc.购买6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两隻的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。在光周期期间进行福尔马林试验。在注射福尔马林的前使动物适应试验室至少30分钟。便于观察，将镜子放在实验室的后面和/或下面。将50μL的5％福尔马林溶液皮下注入到右侧足底表面。注射之后，立即将大鼠独立放入实验室内并记录疼痛-相关行为。试验之后，将舔足或舔咬足所需时间在福尔马林处理之后的45分钟内以5分钟单位计数。将0分钟-5分钟的舔咬所需时间的和(秒单位)看做早期相，典型地将15分钟-45分钟的舔咬所需时间的和看做后期相。在注射福尔马林的前的适当时刻，全身给药本发明的化合物或其媒介物。与媒介物组相比，统计分析是通过未配对t-检验法或Dunnett's post-hoc测试法进行。
本发明的所有经测试化合物在该模型中均显示出较强活性。
人多非利特结合分析
准备人HERG转染HEK293S细胞，在内部(in-house)使其生长。使收集到的细胞悬浮于50mM 3-HCl(4℃下，pH7.4)之后，利用设定为总功率的便携式Polytron PT1200粉碎机，在冰上均质化20秒钟。在4℃下，将所述均质液以48,000×g离心分离20分钟。接着，使颗粒状物再次重悬、均质化之后，以相同的方法离心分离1次以上。使最终颗粒状物重悬于适当容积的50mM 3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(4℃下，pH7.4)中，均质化、等分，在-80℃下保存至进行使用为止。在利用BCA蛋白质分析试剂盒(PIERCE)及ARVOsx平板读取器(Wallac)的蛋白质浓度测定中，使用膜等分的等份量。结合分析是在384-孔板中30μL的总容积中进行。活性是利用萤光偏振技术以PHERAstar(BMG LABTECH)进行测定。在室温下，将10μL的测试化合物与10μL的萤光配体(6nM Cy3B-标记多非利特衍生物)及10μL的膜均质液(6μg的蛋白质)培养120分钟。在最终浓度下以10μM E4031测定非特异性结合。
与NaV1.3或NaV1.7的FRET分析中的IC50值相比，本发明的所有经测试化合物在人多非利特结合中显示出更高的IC50值。人多非利特结合活性中的较高IC50值减少心血管副作用事件的风险。
代谢稳定性分析：
人肝微粒体(HLM)中的半衰期
在96-深孔板上，在37℃下培养测试化合物(1μM)和100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的3.3mM MgCl2及0.78mg/mL HLM(HL101)或0.74mg/mL HLM(Gentest UltraPool 150)。将反应混合物分为两个组，即非-P450及P450组。将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)仅添加到P450组的反应混合物中。(并且使用NADPH生成系统来代替NADPH)在0、10、30及60分钟时刻收集P450组样品的等份量，其中，0分钟时刻是表示将NADPH添加到P450组的反应混合物时的时间。在-10及65分钟时刻收集非-P450组样品的等份量。用含有内标物的乙腈溶液萃取收集到的等份量。使沉淀蛋白质在离心分离器(2000rpm，15分钟)中旋转。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。
绘制时间对比化合物/内标物的峰值面积比的自然对数来获得半衰期值。由基于点的最佳拟合线条的梯度计算出代谢速度(k)。其利用下述公式换算为半衰期值：半衰期＝In2/k。
本发明的化合物显示出较佳的稳定性，其表明所述的实用性。
药物-药物相互作用分析
该方法本质上包括测定在3μM浓度的上述各化合物中从探针(tacrine(Sigma A3773-1G)2μM、右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、双氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪达唑仑(ULTRAFINE UC-429)2μM)形成的代谢产物的％抑制率。
更具体而言，分析如下进行。在包含0.1mg蛋白质/mL人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM MgCl2及作为基质的探针的170μL混合物中，将化合物(60μM，10μL)预培养5分钟。通过添加20μL的10mM NADPH(还可使用20μL的由10mM NADP+、50mMDL-异柠檬酸及10U/mL异柠檬酸脱氢酶构成的NADPH生成系统)来开始反应。在37℃下培养分析板。在适当的时刻(例如8分钟)将乙腈添加到培养溶液中。
通过LC/MS/MS系统测定上清液中的代谢产物浓度。在测试化合物存在或不存在下，根据代谢产物的生成率(％)解释药物-药物相互作用程度。
本发明的化合物显示出较佳的稳定性，其表明所述的实用性。
血浆蛋白质结合分析
利用96-孔板类型装置，通过平衡透析方法测定测试化合物(1μM)的血浆蛋白质结合。将HTD96a(注册商标)、再生维生素膜(分子量截止值12,000-14,000，22mm×120mm)彻夜浸泡在蒸馏水中之后，浸泡在30％乙醇中15分钟，最后浸泡在透析缓冲液(达尔伯克氏磷酸盐缓冲生理盐水，pH7.4)中20分钟。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷冻血浆。组装透析装置，将150μL的化合物-加强血浆(compound-fortified plasma)添加到各孔的一侧，并将150μL的透析缓冲液添加到各孔的另一侧。在37℃下，以150rpm培养4小时之后，采样血浆及缓冲液的等份量。用300μL的含有分析用内标化合物的乙腈萃取血浆及缓冲液中的化合物。通过LC/MS/MS系统测定化合物浓度。
根据下述式(A)或(B)计算未结合化合物的比率：
{数学式4}
(A)fu＝1-{([血浆]eq-[缓冲液]eq)/([血浆]eq)}
上述式中，[血浆]eq及[缓冲液]eq分别是血浆及缓冲液中化合物的浓度。
{数学式5}
( B ) - - - fu ( % ) = Cb / Cis , b × 4 Cp / Cis , p × 4 / 3 × 100
上述式中，Cp是血浆样品内化合物的峰值面积；
Cis，p是血浆样品内内标的峰值面积；
Cb是缓冲液样品内化合物的峰值面积；
Cis，b是缓冲液样品内内标物的峰值面积；
4及4/3分别是血浆及缓冲液中的稀释率的倒数。
本发明的化合物显示出较佳的血浆蛋白质结合，其表明所述的实用性。
平衡水溶性研究
将各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到96-孔玻璃底板的各孔中。将磷酸钾缓冲溶液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，在37℃下将混合物旋转振动培养24小时。在2000g中离心分离5分钟之后，通过IsoporeTM膜过滤上清液。通过常规梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.2006,95,2115-2122)测定样品的浓度。
本文中所引用的包括已交付专利、专利申请及期刊论文(但并不限于此)的所有公开出版物全部作为参照而分别引用于本申请中。虽然将公开的形态作为参照而在上述中对本发明进行了说明，但如果是本领域技术人员就可以认识到详细记述的具体实验只不过是本发明的一例。应理解为只要不脱离本发明宗旨就可以进行多种变形。因此，本发明仅受下述权利要求的限制。
产业上的可利用性
本发明的芳酰胺衍生物是有用于治疗各种异常，尤其是治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、包括术后疼痛在内的侵害受容性疼痛及包括癌痛、背痛及口腔颌面部疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、嵴柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型。

Claims (15)

1.一种下述化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：
{化学式1}
上述式中：
A为芳基；
B选自由化学键、-CH＝CH-、-C1-6伸烷基-、-C3-7环伸烷基-、-O-C1-6伸烷基-、-C1-6伸烷基-NR7-、-NR7-及-C1-6伸烷基-O-所构成的群组；
W为氢或C1-6烷基；
Z为氮原子或CH；
R1为氟化取代基；
R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2、(14)-NR8(C＝O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；
R3及R4独立地为不被取代或被一个以上独立地选自由卤素、羟基及-O-C1-6烷基所构成群组的取代基取代的氢或C1-6烷基；或者，R3与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R4一起形成3-7元环，其中，该3-7元环任意被1-6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C1-6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
R5独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；
R6独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；
R7选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，当l为0且m为0时，化学键代替-(C＝O)m-Ol-而存在；
R8及R9独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环任意被1-6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C1-6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
R10独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6环烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN。
2.根据权利要求1所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，其中，B为化学键。
3.一种下述化学式(II)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：
{化学式2}
上述式中：
X为氮原子或CH；
Y为氮原子或CH；
Z为氮原子或CH；
W为氢或C1-6烷基；
R1为独立地选自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-二氟呱啶及(4-氟苄基)氧所构成群组的氟化取代基；
R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2、(14)-NR8(C＝O)R9、(15)-CN及(16)-NO2；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；
R3及R4独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的氢或C1-6烷基；
R5独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替-On-而存在；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；
R6独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；
R7选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，当l为0且m为0时，化学键代替-(C＝O)m-Ol-而存在；
R8及R9独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环任意被1-6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C1-6烷基、及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
R10独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6环烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，Z为CH。
5.根据权利要求4所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3所构成的群组；
R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)甲基及(4)甲氧基；
p为1；
R3为氢；
R4为氢或甲基；
W为氢；
R6选自由甲基、乙基、异丙基及环丙基所构成的群组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，该化合物选自以下：
N-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-苯甲酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氯-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-((2-异丁酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氯-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氟-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
4-甲基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-甲基-N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
5-氯-N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)乙基)吡啶-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)喹啉-6-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
5-氯-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
5-氟-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
4-(全氟乙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(3-甲基丁酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-氟-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺；
6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基嘧啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙烯酰胺吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丙烯酰胺吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环己烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-新戊酰胺基(pivalamido)吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(6-甲基-4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)乙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲氧基呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(呱啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-吗啉代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺；
3-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-羟基呱啶-1-基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-羟基呱啶-1-基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
4-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
5-氯-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酰胺；
6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-甲基烟酰胺；
6-(4,4-二氟呱啶-1-基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酰胺；
6-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
6-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-(4-氟苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-((4-氟苄基)氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；及
3-氯-4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，该化合物选自以下：
5-甲基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
2-甲氧基-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-2-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)皮考林酰胺；
5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基皮考林酰胺；
5-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-甲基皮考林酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)烟酰胺；
N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)乙基)-4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酰胺；及
4-(2,2-二氟丙氧基)-N-(1-(2-异丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求第1至7项中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，该药物组合物还包含又一药理活性剂。
10.一种用于治疗在包括人在内的动物中TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求第1至7项任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐给药于需要所述治疗的动物。
11.根据权利要求10所述的方法，所述病症或障碍选自由以下所构成的群组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、侵害受容性疼痛、多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗引起的疼痛及其组合。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或组合物在制造用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，所述病症或障碍选自由以下所构成的群组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、侵害受容性疼痛、多发性硬化症、神经退化性疾病、肠易激症候群、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理障碍、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极性躁鬱症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑鬱症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、急性偶发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗引起的疼痛及其组合。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病症或障碍。
15.一种制造药物组合物的方法，该方法包括将权利要求第1至7项中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂进行混合。
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