JP2021524466A - ナトリウムチャネル阻害剤としてのピリジン−スルホンアミド誘導体 - Google Patents
ナトリウムチャネル阻害剤としてのピリジン−スルホンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物:又はその薬学的に許容される塩(式中、変数Y1〜Y6、X、Z、Z1、Z2、R2〜R3、及びR6は、本明細書に記載される通りの意味を有する)と、そのような化合物を含有する組成物と、そのような化合物及び組成物を用いるための方法と、を提供する。この化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患を治療するために、特に疼痛を治療するために有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年4月11日に出願された国際出願番号PCT/CN2019/082298、及び2018年5月22日に出願された国際出願番号PCT/CN2018/087837に対する優先権を主張する。上記の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年4月11日に出願された国際出願番号PCT/CN2019/082298、及び2018年5月22日に出願された国際出願番号PCT/CN2018/087837に対する優先権を主張する。上記の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳動物における療法に有用な有機化合物、及び特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患又は状態、並びにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル(例えば、NaV1.7)の阻害剤に関する。
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞における活動電位を開始させる膜貫通タンパク質であり、かつ正常な感覚、感情、思考、及び動作に必要な構成要素である(Catterall,W.A.、「Nature」(2001年)、第409巻、第988〜990頁)。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットに関連する高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能には充分であるが、チャネル開閉の動力学及び電圧依存性は、ベータサブユニットにより一部修飾される(Goldinら、「Neuron」(2000年)、第28巻、第365〜368頁)。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングによって、10の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び4つのベータサブユニットが特定された(Yu,F.H.ら、「Sci.STKE」(2004年)、第253巻、及びYu,F.H.ら、「Neurosci.」(2003年)、第20巻、第7577〜85頁)。
タンパク質のナトリウムチャネルファミリは広く研究されており、いくつかの活動的な体機能に関与することが示されている。この分野の研究は、チャネル機能及び活性における主な変化をもたらし、最終的に主な病態生理学的状態をもたらし得るアルファサブユニットのバリアントを特定した。タンパク質のこのファミリのメンバは、NaV1.1〜NaV1.9と表記される。
NaV1.7は、遺伝子SCN9Aによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトNaV1.7は神経内分泌細胞から最初にクローニングされ(Klugbauer,N.ら(1995年)「EMBO J.」、第14巻、第6号、第1084〜90年)、ラットNaV1.7は褐色細胞腫PC12細胞株(Toledo−Aral,J.J.ら、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」(1997年)及び第94巻、第1527〜1532頁)、ラット後根神経節(Sangameswaran,L.ら(1997年)、「J.Biol.Chem.」、第272巻、第23号、第14805〜9頁)からクローニングされた。NaV1.7は、主に末梢神経系、特に侵害受容器、並びに嗅覚ニューロン及び交感ニューロンにおいて発現される。NaV1.7の阻害又は遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるNaV1.7発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす(Nassarら、上述)。同様に、ヒトにおける機能喪失変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に耐性である、先天性無痛症(congenital indifference to pain:CIP)をもたらす(Cox,J.J.ら、「Nature」(2006年)、第444巻、第894〜898号、Goldberg,Y.P.ら、「Clin.Genet.」(2007年)、第71巻、第311〜319頁)。逆に、NaV1.7における機能獲得変異は、原発性紅痛症及び家族性直腸痛の2つのヒト遺伝的疼痛状態において確立されている(Yang,Y.ら、「J.Med.Genet.」(2004年)、第41巻、第3号、第171〜4頁)。加えて、チャネル開閉の時間及び電圧依存性に対する非常にわずかな効果を有する単一ヌクレオチド多型(R1150W)が、痛覚に対して大きな効果を有する(Estacion,M.ら(2009年)、「Ann Neurol」、第66巻、第862〜6頁;Reimann,F.ら、「Proc Natl Acad Sci USA」(2010年)、第107巻、第5148〜53頁)。様々な痛覚状態を有する患者の約10%が、疼痛に対してより強い感受性を付与する対立遺伝子を有し、したがって、NaV1.7の遮断により応答する可能性があり得る。NaV1.7は感覚及び交感ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚は高血圧などの循環器障害を伴うであろうと予想され得るが、相関関係は報告されていない。したがって、CIP変異及びSNP分析の両方は、ヒトの疼痛応答が自律神経機能の摂動よりもNaV1.7電流の変化に、より感受性であることを示唆する。
ナトリウムチャネル遮断薬は疼痛の治療に有用であることが示されている(例えば、Wood,J.N.ら、「J.Neurobiol.」(2004年)、第61巻、第1号、第55〜71頁を参照されたい。遺伝的及び機能的研究は,哺乳動物における疼痛シグナル伝達に対する主要な寄与因子としてNaV1.7の活性を支持する証拠を提供している。(Hajjら、「Nature Reviews Neuroscience」(2013年)、第14巻、第49〜62頁;及びLeeら、「Cell」(2014年)、第157巻、第1〜12頁を参照されたい)。現在、診療所での有害副作用が最小限の疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は現状では限られている。したがって、疼痛の治療に有用な選択的電位開口型ナトリウムチャネル調節因子(例えば、NaV1.7の調節因子)の必要性が残る。
一態様では、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規化合物を提供する。
第1の実施形態(実施形態1;E1と略す)では、本発明は、式(I)の化合物:
である本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Z1はNであり、かつZ2はC(R4)であるか、又はZ1はC(R5)であり、かつZ2はNであり;
R2、R3、R4、及びR5は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、シアノ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
Zは、−N(Rz)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Rzは、水素、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される5員又は6員ヘテロアリールであり;
Xは、−N(R9)2及び−N(R10)3 +−W、並びにそのアミンオキシドからなる群から選択され;
Y1は、−C(R8)2−であり;かつY2は、−(C(R8)2)n−、−N(R9)−、−O−、−C(R8)2−N(R9)−、−N(R9)−C(R8)2−、−C(R8)2−O−、及び−O−C(R8)2−からなる群から選択されるか;又は、Y1は、−N(R9)−及び−O−からなる群から選択され;かつY2は、−(C(R8)2)n−であり;
nは、0、1、及び2からなる群から選択され;
Y3及びY6は、各々、−C(R8)2−であり;
Y4及びY5は、各々、−C(R8)−であり;
各R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5〜15員ヘテロアリール、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−SO2−Rd、C1−C6アルキルチオ、−N(Re)2、5〜6員複素環、及び−L−C6−C12アリールからなる群から独立して選択され;各C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、−L−C6−C12アリール、ベンジル、5〜15員ヘテロアリール、5〜6員複素環、及びC1−C6アルコキシは、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、(C1−C6ハロアルキル)チオ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C3−C6シクロアルコキシ、C3−C6ハロシクロアルキル、−S(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−S(O)2(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、及び4〜6員複素環からなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基Rxで任意に置換されるか;又は、隣接する炭素上にある2個のR8が一緒になって二重結合を形成し;
Lは、結合、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
各R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールからなる群から独立して選択され、任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−NRaRb、−C(=O)NRaRb、Rc、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルカノイルは、C3−C6シクロアルキルで任意に置換されるか;又は、2個のR9基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜10員複素環を形成し、このC1−C6アルキル及びC3−C6シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
各R10は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールからなる群から独立して選択され、任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−NRaRb、−C(=O)NRaRb、Rc、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルカノイルは、C3−C6シクロアルキルで任意に置換されるか;又は、2個のR10基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜10員複素環を形成し、このC1−C6アルキル及びC3−C6シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
各Ra及びRbは、水素、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルカノイルからなる群から独立して選択され;
各Rcは、ハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜7員複素環からなる群から独立して選択され;
各Rdは、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され;該フェニル又はベンジルのフェニル環が、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC1−C6アルカノイルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;かつ
W−は、対イオンである。
第1の実施形態(実施形態1;E1と略す)では、本発明は、式(I)の化合物:
である本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Z1はNであり、かつZ2はC(R4)であるか、又はZ1はC(R5)であり、かつZ2はNであり;
R2、R3、R4、及びR5は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、シアノ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
Zは、−N(Rz)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Rzは、水素、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される5員又は6員ヘテロアリールであり;
Xは、−N(R9)2及び−N(R10)3 +−W、並びにそのアミンオキシドからなる群から選択され;
Y1は、−C(R8)2−であり;かつY2は、−(C(R8)2)n−、−N(R9)−、−O−、−C(R8)2−N(R9)−、−N(R9)−C(R8)2−、−C(R8)2−O−、及び−O−C(R8)2−からなる群から選択されるか;又は、Y1は、−N(R9)−及び−O−からなる群から選択され;かつY2は、−(C(R8)2)n−であり;
nは、0、1、及び2からなる群から選択され;
Y3及びY6は、各々、−C(R8)2−であり;
Y4及びY5は、各々、−C(R8)−であり;
各R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5〜15員ヘテロアリール、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−SO2−Rd、C1−C6アルキルチオ、−N(Re)2、5〜6員複素環、及び−L−C6−C12アリールからなる群から独立して選択され;各C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、−L−C6−C12アリール、ベンジル、5〜15員ヘテロアリール、5〜6員複素環、及びC1−C6アルコキシは、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、(C1−C6ハロアルキル)チオ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C3−C6シクロアルコキシ、C3−C6ハロシクロアルキル、−S(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−S(O)2(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、及び4〜6員複素環からなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基Rxで任意に置換されるか;又は、隣接する炭素上にある2個のR8が一緒になって二重結合を形成し;
Lは、結合、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
各R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールからなる群から独立して選択され、任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−NRaRb、−C(=O)NRaRb、Rc、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルカノイルは、C3−C6シクロアルキルで任意に置換されるか;又は、2個のR9基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜10員複素環を形成し、このC1−C6アルキル及びC3−C6シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
各R10は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールからなる群から独立して選択され、任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−NRaRb、−C(=O)NRaRb、Rc、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルカノイルは、C3−C6シクロアルキルで任意に置換されるか;又は、2個のR10基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜10員複素環を形成し、このC1−C6アルキル及びC3−C6シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
各Ra及びRbは、水素、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルカノイルからなる群から独立して選択され;
各Rcは、ハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜7員複素環からなる群から独立して選択され;
各Rdは、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され;該フェニル又はベンジルのフェニル環が、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC1−C6アルカノイルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;かつ
W−は、対イオンである。
本発明の第1の実施形態の更なる実施形態(E2〜E35)は以下に記載される。
E2.該式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩である、E1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E2.該式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩である、E1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E10.1個のR8が、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換されるフェニルである、E1、E2、E3、又はE6に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E11.R2が、H、F、Cl、Br、−CN、若しくはC3−6シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1−C6アルキルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、又はE10に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E12.R2が、H、F、Cl、Br、−CN、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、又はE10に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E13.R2が、トリフルオロメチルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、又はE10に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E14.R3が、H、Cl、又はC1−6アルキルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、又はE13に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E15.R4が、H、Cl、又はC1−6アルキルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、又はE14に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E16.R5が、H、F、Cl、Br、−CN、若しくはC3−6シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1−C6アルキルである、E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14、又はE15に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E17.R5が、H、F、Cl、Br、−CN、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14、又はE15に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E18.R2、R3、R4、及びR5のうち1つが、H以外であり、かつR2、R3、R4、及びR5の残りが、各々、Hである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、又はE17に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E19.R2がH以外であり、かつR3、R4、及びR5が、各々、Hである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、又はE17に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E20.R3がH以外であり、かつR2、R4、及びR5が、各々、Hである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E14、E15、E16、又はE17に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E21.R4がH以外であり、かつR2、R3、及びR5が、各々、Hである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E14、E15、E16、又はE17に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E22.R5がH以外であり、かつR2、R3、及びR4が、各々、Hである、E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E14、E15、E16、又はE17に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E23.R2、R3、R4、及びR5のうち1つが、トリフルオロメチルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、又はE22に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E24.R6が、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される5員ヘテロアリールである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、又はE23に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E25.R6が、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される6員ヘテロアリールである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、又はE23に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E26.R6が、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されるピリミジン環である、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、又はE23に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E27.R6が、ピリミジン環である、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、又はE23に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E28.各R9が、水素及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、又はE27に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E29.各R9が、水素である、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、又はE27に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E30.各R9が、メチルである、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、又はE27に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E31.Z1がNであり、Z2がC(R4)である、E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28、E29、又はE30に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E32.Z1がC(R5)であり、Z2がNである、E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28、E29、又はE30に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E33.Zが、−O−である、E1、E2、E3、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28、E29、又はE30に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
E38.Xが−N(R9)2であり;式中、該Xの2つのR9基が、それらが両方結合している窒素と共に、5員ピロリジン−1−イル環又は6員ピペリジン−1−イル環を形成する、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E31、E32、E33、又はE36に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、哺乳動物における疾患又は状態の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様では、該疾患又は状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はこれらの組合せからなる群から選択される。本発明の別の態様では、該疾患又は状態は、HIVに関連する疼痛、HIV治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛(eudynia)、熱感受性、トサルコイドーシス(tosarcoidosis)、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法を提供し、本方法は、細胞を、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるそう痒の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の予防ではないが治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はこれらの組合せからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、HIV、HIV治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患又は状態に関連する疼痛である。
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患若しくは精神疾患、又はそれらの組合せの治療若しくは予防方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はこれらの組合せからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬品として使用するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はこれらの組合せからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬品を製造するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の発明を提供する。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、及びn−オクチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、及びn−オクチルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」とは、従来の意味で使用され、酸素原子(「オキシ」)を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
用語「アルキルチオ」とは、従来の意味で使用され、硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
用語「ハロ」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途指示のない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
用語「ハロアルキル」とは、1つ以上の(例えば、1、2、3、4、5、又は6)ハロ基で置換されているアルキルを指す。例えば、この用語は、1つ以上のハロ基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含む。用語C1〜C6ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、及び2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。
用語「(ハロアルキル)チオ」とは、1つ以上の(例えば、1、2、3、4、5、又は6)ハロ基で置換され、硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキルを指す。
用語「ハロシクロアルキル」とは、1つ以上の(例えば、1、2、3、4、5、又は6)ハロ基で置換されているシクロアルキルを指す。例えば、この用語は、1つ以上のハロ基で置換されている3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む。用語C1〜C6ハロシクロアルキルの非限定的な例には、1−フルオロシクロプロピルが含まれる。
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、単一の全炭素芳香族環又は多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも1つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、6〜20個の炭素原子、6〜14個の炭素原子、又は6〜12個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも1つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、又は芳香族でなくてもよい(すなわち、炭素環)、約9〜20個の炭素原子を有する多重縮合環系(例えば、2、3、又は4つの環を含む環系)も含む。かかる多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分で1つ以上(例えば、1、2、又は3つ)のオキソ基で任意に置換される。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。上に定義されるように、多重縮合環系の付加点は、環の芳香族環又は炭素環部分を含む、環系の任意の位置であってもよいことを理解するべきである。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、及びアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」又は「カルボシクリル」とは、3〜7個の炭素原子を有する、単一飽和(すなわち、シクロアルキル)又は単一部分不飽和(例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等)全炭素環(すなわち、(C3−C7)炭素環)を指す。用語「炭素環」又は「カルボシクリル」はまた、多重縮合、飽和及び部分不飽和全炭素環系(例えば、2、3、又は4つの炭素環式環を含む環系)も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環(例えば、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン及びビシクロ[2.1.1]ヘキサンなどの約6〜20個又は6〜12個の炭素原子を有する二環式炭素環)及び多環式炭素環(例えば、最大約20個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環)などの多環式炭素環を含む。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。例えば、多環式炭素環は、スピロ接続を形成するために単一の炭素原子を介して(例えば、スピロペンタン、スピロ[4,5]デカン等)、融合接続を形成するために2個の隣接炭素原子を介して(例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環)、又は架橋接続を形成するために2個の隣接しない炭素原子を介して(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等)、互いに接続され得る。「炭素環」又は「カルボシクリル」はまた、1つ以上(例えば、1、2、又は3つ)のオキソ基でも任意で置換することができる。一実施形態では、炭素環という用語は、C3−12炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、C3−8炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、C3−6炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、C3−5炭素環を含む。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペント−1−エニル、1−シクロペント−2−エニル、1−シクロペント−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環状C5−12アルカン、及び1−シクロヘキサ−3−エニルが挙げられる。一実施形態では、用語「シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を有する単一飽和全炭素環を指す。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、環に炭素以外の少なくとも1個の原子を有する単一芳香族環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも1つのかかる芳香族環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約1〜6個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約1〜4個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在することができるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系(例えば、2、3、又は4つの環を含む環系)も含み、ここで、上に定義されるように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール(例えば、1,8−ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成するため)、複素環(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニルなどの1,2,3,4−テトラヒドロナフチリジニルを形成するため)、炭素環(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルを形成するため)、及びアリール(例えば、インダゾリルを形成するため)から選択される1つ以上の環と縮合されて多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール(単一芳香族環又は多重縮合環系)は、ヘテロアリール環内に約1〜20個の炭素原子及び約1〜6個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール(単一芳香族環又は多重縮合環系)はまた、ヘテロアリール環内に約5〜20員又は約5〜15員又は約5〜10員も有し得る。かかる多重縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分で1つ以上(例えば、1、2、3、又は4つ)のオキソ基で任意で置換され得る。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解するべきである。多重縮合環系(ヘテロアリールに関して上に定義されるように)の付加点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、又は炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置であってもよいことも理解するべきである。ヘテロアリール又はヘテロアリールの多重縮合環系の付加点は、炭素原子及びヘテロ原子(例えば、窒素)を含む、ヘテロアリール又はヘテロアリールの多重縮合環系の任意の好適な原子であってもよいことも理解するべきである。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、キナゾリニル−4(3H)−オン、トリアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール、及び3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロ−ペンタ[1,2−c]ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む単一芳香族環を指す。例えば、この用語は、1個以上のヘテロ原子を含む5員及び6員の単環式芳香族環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」とは、本明細書で使用される場合、環に炭素以外の少なくとも1個の原子を有する単一飽和又は部分不飽和環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され、本用語はまた、少なくとも1つのかかる飽和又は部分不飽和環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、本用語は、環に、約1〜6個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約1〜3個のヘテロ原子の単一飽和又は部分不飽和環(例えば、3、4、5、6、又は7員環)を含む。環は1つ以上(例えば、1、2、又は3つ)のオキソ基で置換されてもよく、硫黄及び窒素原子はそれらの酸化形態でも存在し得る。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」とは、多重縮合環系(例えば、2、3、又は4つの環を含む環系)も含み、ここで、単一複素環(上に定義されるように)は、複素環(例えば、1,8−デカヒドロナフチリジニルを形成するため)、炭素環(例えば、デカヒドロキノリルを形成するため)、及びアリールから選択される1つ以上の基と縮合されて多重縮合環系を形成することができる。したがって、複素環(単一飽和若しくは単一部分不飽和環、又は多重縮合環系)は、複素環の環内に約2〜20個の炭素原子及び約1〜6個のヘテロ原子を有する。かかる多重縮合環系は、多重縮合環の炭素環又は複素環部分で1つ以上(例えば、1、2、3、又は4つ)のオキソ基で任意で置換され得る。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解するべきである。したがって、複素環(単一飽和若しくは単一部分不飽和環、又は多重縮合環系)は、複素環系の環内に約3〜20個の原子及び約1〜6個のヘテロ原子を有する。多重縮合環系(複素環に関して上に定義されるように)の付加点は、環の複素環、アリール、及び炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置であってもよいことも理解するべきである。複素環又は複素環の多重縮合環系の付加点は、炭素原子及びヘテロ原子(例えば、窒素)を含む、複素環又は複素環の多重縮合環系の任意の好適な原子であってもよいことも理解するべきである。一実施形態では、複素環という用語は、C2−20複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、C2−7複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、C2−5複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、C2−4複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、1,2−ジヒドロピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、スピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリニル]−3’−オン、イソインドリニル−1−オン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、イミダゾリジン−2−オンN−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、1,4−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−オキシド、ピラン、3−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン(tetrhydrothiophene)、キヌクリジン、トロパン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(1s,4s)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、及びピロリジン−2−オンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、用語「複素環」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する単環式、飽和又は部分不飽和の3〜8員環を指す。例えば、この用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を有する単環式、飽和又は部分不飽和、4、5、6、又は7員環を含む。複素環の非限定的な例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。用語「9員又は10員ヘテロ二環」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1個のヘテロ原子を有する部分不飽和又は芳香族の融合二環式環系を指す。例えば、9員又は10員のヘテロ二環という用語は、1個以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の飽和、部分不飽和、又は芳香族環に融合したベンゾ環を有する二環式環系を含む。
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書で使用される場合、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、及びケイ素(Si)を含むことを意味する。窒素及び硫黄は、可能であれば、酸化形態であり得る。
用語「キラル」とは、本明細書で使用される場合、鏡像パートナの重ね合せできない(non−superimposability)特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像パートナと重ね合せできる(superimposable)分子を指す。
用語「立体異性体」とは、本明細書で使用される場合、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。
「ジアステレオマ」とは、2つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、S.P.Parker編、「McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms」(1984年)、McGraw−Hill Book Company(ニューヨーク)及びEliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley&Sons,Inc.(ニューヨーク、1994年)に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマ、鏡像異性体、及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心(複数可)を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、(−)又は1は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が(+)又はdの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることがある。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性がない2つの光学異性体種の等モル混合物を指す。
本明細書における化合物式中の結合が非立体化学的様式(例えば、平らに)で描かれる場合、該結合が結合される原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物式中の結合が、定義された立体化学的様式(例えば、太字、太字くさび、破線、又は破線くさび)で描かれる場合、立体化学的結合が結合される原子は、別段の記載がない限り、示される絶対立体異性体に富んでいることが理解されるべきである。一実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも51%であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも80%であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも90%であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも95%であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも97%であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも98%であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも99%であり得る。
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、本明細書で使用される場合、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、1つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、化合物上の特定の官能基を遮断又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に付加された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、及びニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその用途の一般的な説明については、P.G.M.Wuts及びT.W.Greene、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、Wiley−Interscience、ニューヨーク(2006年)を参照されたい。
用語「哺乳動物」とは、本明細書で使用される場合、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、そのままでか又は好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(manganic)、マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでか又は好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる(例えば、Berge,S.M.ら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science(1977年)第66巻、第1〜19頁を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩か、又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理特性において、種々の塩形態とは異なるが、さもなければ塩は、本発明の目的に関して、化合物の親形態と同じである。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に定置されるときに、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は2つ以上(例えば、2、3、又は4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、三文字記号によって一般的に表記される20の自然発生アミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸、スタチン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
更なる種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含むこの発明の化合物は、Fleisher,D.ら(1996年)、「Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews、第19巻、第115頁に概略されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に転換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルであるため、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、「J.Med.Chem.」(1996年)第39巻、第10頁に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、(C1−6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−6)アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、(C1−6)アルカノイル、α−アミノ(C1−4)アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル(各α−アミノアシル基は、天然のL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−6)アルキル)2又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じるラジカルから独立して選択される)などの基で置き換えることが挙げられる。
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、(a)「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編(Elsevier、1985年)及び「Methods in Enzymology」、第巻42第309〜396頁、K.Widderら編(Academic Press、1985年);(b)「A Textbook of Drug Design and Development」、Krogsgaard−Larsen及びH.Bundgaard編、第5章「Design and Application of Prodrugs」、H.Bundgaard著、第113〜191頁(1991年);(c)H.Bundgaard、「Advanced Drug Delivery Reviews」、第8巻、第1〜38頁(1992年);(d)H.Bundgaardら、「Journal of Pharmaceutical Sciences」、第77巻285頁(1988年);並びに、(e)N.Kakeyaら、「Chem.Pharm.Bull.」、第32巻、第692頁(1984年)を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝物」とは、指定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断などから生じ得る。
代謝物生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識(例えば、14C又は3H)同位体を調製すること、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口投与すること、代謝が生じるのに充分な時間をおくこと(典型的には約30秒〜30時間)、及びその変換生成物を尿、血液、又は他の生物学的試料から単離することにより特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される(他は、代謝物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される)。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝物生成物は、さもなければインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
医薬組成物及び投与
上に提供される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ)のうちの1つ以上に加えて、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含む組成物及び薬品も提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)におけるNaV1.7を選択的に阻害するために使用され得る。
上に提供される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ)のうちの1つ以上に加えて、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含む組成物及び薬品も提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)におけるNaV1.7を選択的に阻害するために使用され得る。
用語「組成物」とは、本明細書で使用される場合、特定量の特定成分を含む生成物、並びに特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ)と、薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含む医薬組成物(又は薬品)を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物(又は薬品)の調製を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者(例えば、ヒト患者)に投与することを提供する。
組成物は、良好な医事に合わせた様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、望ましくない疾患又は障害、例えば、疼痛などを予防又は治療するために必要とされる、NaV1.7活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、用量あたり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約0.01〜100mg/kg、代替的に、例えば、1日あたり患者の体重の約0.1〜20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。ある特定の実施形態では、一日用量は、単回一日用量として、又は1日2〜6回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる。70kgの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般的に、約7mg〜約1,400mgである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、1日1〜4回、好ましくは1日1回又は2回のレジメンで投与され得る。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレ、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤等で、投与することができる。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有することができる。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、又は皮下投与が含まれる。
本明細書に記載される化合物又はその実施形態を含む組成物は、通常、医薬組成物としての標準的な薬学的実務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体、又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel,Howard C.ら、「Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia」、Lippincott,Williams&Wilkins(2004年);Gennaro,Alfonso R.ら、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia」、Lippincott,Williams&Wilkins(2000年);及び、Rowe,Raymond C.、「Handbook of Pharmaceutical Excipients.」、シカゴ、Pharmaceutical Press(2005年)に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の的確な提示を提供するか、又は医薬品(すなわち、薬品)の製造を補助するために、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全(GRAS)であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の的確な提示を提供するか、又は医薬品(すなわち、薬剤)の製造を補助するために、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);並びに/又はTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)若しくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分(例えば、本発明の化合物又は薬学的に許容される塩)はまた、例えば、コアセルベーション技法若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−(メチルメタシレート)マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)中、又はマクロエマルジョン中にも封入され得る。かかる技法は、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy」(2005年)、第21版、Lippincott Williams&Wilkins、ペンシルベニア州フィラデルフィアに開示されている。
化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、本明細書に記載の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸とγ−L−グルタミン酸エチルとのコポリマー(Sidmanら、「Biopolymers」、第22巻、第547頁(1983年))、非分解性エチレン酢酸ビニル(Langerら、「J.Biomed.Mater.Res.」、第15巻、第167頁(1981年))、LUPRON DEPOT(商標)などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア)、並びにポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸(欧州特許出願公開第133,988A号)が挙げられる。持続放出性組成物はまた、それ自体既知の方法によって調製することができる、リポソームに封入された化合物も含む(Epsteinら、「Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.」、第82巻、第3688頁(1985年);Hwangら、「Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.」、第77巻、第4030頁(1980年);米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号;及び、欧州特許出願公開第102,324A号)。通常、リポソームは、脂質含量が約30mol%超のコレステロールである、小さい(約200〜800オングストローム)単ラメラ型のものであり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、一般的に、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy」(2005年)、第21版、Lippincott Williams&Wilkins(ペンシルベニア州フィラデルフィア)に見出すことができる。かかる方法は、活性成分を、1つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微粉化固体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することにより調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬(bulk drug substance)(すなわち、本発明の化合物、又は化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体又は他の既知の複合体形成剤)が、上述の賦形剤のうちの1つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
一例では、本明細書に記載の化合物は、周囲温度で、適切なpHで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3〜約8の範囲である。一例では、本発明の化合物は、pH5の酢酸緩衝液に製剤化される。別の実施形態では、本発明の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
経口投与に適した本明細書に記載の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別単位として調製され得、各々、所定の量の本発明の化合物を含有する。
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本明細書に記載の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む1つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、又はワックスと共に用いることができる。
好適な経口投与形態の例は、約90〜30mgの無水ラクトース、約5〜40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5〜30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30及び約1〜10mgのステアリン酸マグネシウムと配合された、約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及び500mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、PVPの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮する。エアロゾル製剤の例は、例えば5〜400mgの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望する場合、等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられてもよい。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、0.075〜20%w/wの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール(PEG400を含む)及びこれらの混合物など、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
本発明の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも1つの乳化剤と脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤(複数可)を伴う、又は伴わない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
局所用途の一態様では、有効量の本発明による医薬組成物を、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、又は治療であるかにかかわらず、治療される領域、症状の重症度及び用いられる局所用ビヒクルの性質により、1回の適用あたり約0.0001mg〜約1gの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、約0.001〜約50mgの活性成分が軟膏基剤の1ccあたりに使用される。医薬組成物は、経皮用組成物又は経皮送達デバイス(「パッチ」)として製剤化され得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本発明の化合物の持続的拍動、又は要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
本明細書に記載の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。かかる賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)との縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、1つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの1つ以上の甘味剤も含有する。
本明細書に記載の化合物の製剤は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、1,3−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の減菌注射可能な溶液又は懸濁液であるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約5〜約95%(重量:重量)まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ1〜1000mgの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約30mL/時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、1ミリリットルの溶液あたり約3〜500μgの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、約0.5〜20%w/w、例えば、約0.5〜10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度でかかる製剤中に存在する。
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、0.1〜500ミクロンの範囲の粒径(0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等のミクロンの単位で、0.1〜500ミクロンの範囲の粒径を含む)を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。好適な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
製剤は、単位用量又は多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液−脳関門を横断するための、本明細書に記載の化合物を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液−脳関門の透過性の増加に関連するため、本明細書に記載の化合物は容易に脳に導入され得る。血液−脳関門が無傷のままである場合、いくつかの当該技術分野において既知の手法は、限定されないが、身体的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含む、血液−脳関門を越えて分子を輸送するために存在する。
血液−脳関門を越えて本明細書に記載の化合物を輸送する身体的方法としては、限定されないが、血液−脳関門を全体的に回避するか、又は血液−脳関門に開口部を形成することが挙げられる。
回避方法としては、脳への直接注射(例えば、Papanastassiouら、「Gene Therapy」、第9巻、第398〜406頁(2002年)参照)、間質内注射/対流増強送達(例えば、Boboら、「Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.」、第91巻、第2076〜2080頁(1994年)参照)、及び脳への送達装置の移植(例えば、Gillら、「Nature Med.」、第9巻、第589〜595頁(2003年)参照;及びGliadel Wafers(商標)Guildford Pharmaceutical)が挙げられるが、これらに限定されない。関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波(例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号を参照されたい)、浸透圧(例えば、高張マンニトールの投与による(Neuwelt,E.A.「Implication of the Blood−Brain Barrier and its Manipulation」、第1巻及び第2巻、Plenum Press、ニューヨーク(1989年))、及び例えば、ブラジキニン又は透過剤A−7による透過処理(例えば、米国特許第5,112,596号、同第5,268,164号、同第5,506,206号、及び同第5,686,416号を参照されたい)が挙げられる。
血液−脳関門を越えて本明細書に記載の化合物を輸送する脂質に基づく方法としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物を、血液−脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結するリポソーム内に被包すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号を参照されたい)、及び本明細書に記載の化合物を低密度リポタンパク質粒子(例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号を参照されたい)又はアポリポタンパク質E(例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号を参照されたい)にコーティングすることが挙げられる。
血液−脳関門を越えて本明細書に記載の化合物を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、限定されないが、血液−脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号、同第2003/0162695号及び同第2005/0124533号を参照されたい)、カリウムチャネルを活性化すること(例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号を参照されたい)、ABC薬物輸送体を阻害すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号を参照されたい)、本明細書に記載の化合物をトランスフェリンでコーティングし、1つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号を参照されたい)、並びに抗体をカチオン化すること(例えば、米国特許第5,004,697号を参照されたい)が挙げられる。
脳内使用に関して、ある特定の実施形態では、化合物は注入によりCNSの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤が脳の室内に投与されるか、又はさもなければCNS若しくは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用により行われ得るか、又は埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みにより投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込みカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプも利用可能である。極めて精巧なポンプは皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、及びコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Harbaugh,J.、「Neural Transm.Suppl.」、第24巻、第271頁(1987年;及びDeYebenesら、「Mov.Disord.」、第2巻、第143頁(1987年)に記載される。
本発明に使用される本明細書に記載の化合物は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている1つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害又は治療の種類、及び上で考察される他の要因に依存する。
これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約1〜99%、又は適切であると経験的/臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防又は治療に関して、本明細書に記載の化合物の適切な投与量は(単独で、又は他の薬剤と組み合わせて使用される場合)、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び化合物への応答、並びに主治医の裁量に依存する。化合物は、一度に、又は一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、1回以上の別個の投与によるか、又は連続注入によるかにかかわらず、約1μg/kg〜15mg/kg(例えば、0.1mg/kg〜10mg/kg)の化合物が、患者に投与するための初回候補投与量であり得る。1つの典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、約1μg kg〜100mg/kg以上の範囲であり得る。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、状態に応じ、治療は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。本発明の化合物の1つの例示的な用量は、約0.05mg/kg〜約10mg/kgの範囲内である。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、又は10mg/kgの1つ以上の用量(又はそれらの任意の組合せ)が、患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週又は3週間に1回(例えば、患者が約2〜約20回、又は例えば約6回用量の抗体を受けるように)投与され得る。最初の多めの投与量、それに続く1回以上の量の少ない用量を投与してよい。例示的な投薬レジメンは、約4mg/kgの初回負荷用量を投与した後、約2mg/kgの化合物の維持量を毎週投与することを含む。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
他の典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、例えば、約1g/kg〜最大100mg/kg以上(例えば、約1μg kg〜1mg/kg、約1μg/kg〜約5mg/kg、約1mg kg〜10mg/kg、約5mg/kg〜約200mg/kg、約50mg/kg〜約150mg/mg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約100mg/kg〜約400mg/kg及び約200mg/kg〜約400mg/kg)の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療された疾患又は状態の1つ以上の症状における改善、又は最適にはその排除をもたらす用量が達成されるまで、化合物を投与する。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される1つ以上の薬剤は、一緒に、又は異なる時間に投与されてもよい(例えば、1つの薬剤は第2の薬剤の投与前に投与される)。1つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい(例えば、1つの薬剤は経口投与され得、一方で第2の薬剤は筋肉内注射を介して、又は鼻腔内投与される)。1つ以上の薬剤は、1つ以上の薬剤が同時に対象に薬理学的効果を有するように投与され得る。あるいは、1つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が1つ以上の2番目に投与された薬剤(例えば、1、2、3、又は4つの2番目に投与された薬剤)の投与前に消滅するように投与され得る。
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、イオン流出の部分的若しくは完全な阻害又は防止であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」又は「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによりナトリウムチャネルの活性を下方調節し、かつ/又はイオン流出など、ナトリウムチャネル活性を防止することにより細胞膜を横断するナトリウムイオン流出を減少させるか、又は防止する。
本発明の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、イオン流出の部分的若しくは完全な阻害又は防止であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」又は「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによりナトリウムチャネルの活性を下方調節し、かつ/又はイオン流出など、ナトリウムチャネル活性を防止することにより細胞膜を横断するナトリウムイオン流出を減少させるか、又は防止する。
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、哺乳動物、例えばヒト及び他の生物における、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であるか、又は電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節により緩和され得る全てのこれらの疾患及び状態を含む、疾患及び状態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式(I)の化合物並びに実施形態及び(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ)は、哺乳動物、例えばヒトにおける、異常な電位依存性NaV1.7の生物学的活性の結果であるか、又はNaV1.7生物学的活性の調節、好ましくは阻害により緩和され得る、疾患及び状態を治療するのに有用である。ある特定の態様では、本発明の化合物は、NaV1.5よりNaV1.7を選択的に阻害する。
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患又は状態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ナトリウムチャネルの調節により緩和される疾患又は状態を指し、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺又は破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、並びに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬である調節物質、特に阻害物質を投与することによる、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺又は破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、並びに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連する疾患及び状態の治療のための、化合物、医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の使用方法に関する。
ナトリウムチャネル媒介疾患又は状態は、HIVに関連する疼痛、HIV治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存症(例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入)、アルツハイマー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳又は心筋虚血、QT延長症候群、カテコールミン誘発性多形性心室性頻拍、眼性疾患、痙縮、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害(OCD)、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心拍停止、フリートライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症,網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィ、筋ジストロフィ、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神遅滞、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、熱性痙攣、欠神発作(小発作性)、ミオクローヌス発作、弛緩性発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群(点頭てんかん)、多耐性発作、発作予防(抗てんかん)、家族性地中海熱、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動、並びに全身及び局所麻酔としても含む。
用語「疼痛」とは、本明細書で使用される場合、疼痛の全カテゴリを指し、限定されないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所性疼痛症候群(CRPS)、反射性交感神経性ジストロフィ、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛(例えば、筋骨格及び術後疼痛)、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部疼痛に関連する状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、HIV疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、並びに便通障害及び胃腸障害に関連する疼痛、並びにこれらの組合せを含むことが認識されている。
更に、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて、臨床に使用されている。本発明は、したがって、がん及びそう痒(かゆみ)などの疾患又は状態の治療のための、化合物、医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の使用方法にも関する。
一般的にかゆみとして知られるそう痒は、一般的な皮膚科学的状態である。そう痒の正確な原因は複雑であり、完全に理解されていないが、かゆみは、長い間、疼痛を媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にC線維を伴うという証拠がある(Schmelz,M.ら、「J.Neurosci.」(1997年)、第17巻、第8003〜8頁)。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入は、皮膚からのかゆみ感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみインパルスの伝達は、掻きたくなる、又は反射的に掻く不快な感覚をもたらす。
かゆみを引き起こす複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、そう痒症は、C線維の異なる集団を活性化する、ヒスタミン又はムクナイン(mucunain)などのPAR−2作動薬により引き起こされる場合がある(Namer,B.ら、「J.Neurophysiol.」(2008年)第100巻、第2062〜9頁)。様々な神経栄養性ペプチドが、動物モデルにおいてかゆみを媒介することが知られている(Wang,H.及びYosipovitch,G.、「International Journal of Dermatology」(2010年)、第49巻、第1〜11頁)。かゆみは、疼痛応答のものとは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても引き起こされる。
一部、皮膚から(Ikoma,A.ら、「Arch.Dermatol.」(2003年)、第139巻、第1475〜8頁)、そしてまた疼痛及びそう痒症の両方の多様な病因学からの重複する感覚入力に起因する、かゆみと疼痛との応答の間に複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作の増強によってかゆみを悪化させるか、又は痛みを伴う掻く行動の阻害につながり得る。慢性かゆみの特に重度の形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように、疼痛応答が不在のときに起こる(Oaklander,A.L.ら、「Pain」(2002年)、第96巻、第9〜12頁)。
本発明の化合物は、そう痒の治療にも有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にNaV1.7の阻害剤によりかゆみを治療する理論的根拠は、次の通りである。
プリン作動性刺激物質を感知するC線維における電気活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウムの流入を必要とする。
NaV1.7は、ヒトの皮膚において、C線維及びケラチノサイトにおいて発現される(Zhao,P.ら、「Pain」(2008年)、第139巻、第90〜105頁)。
紅痛症を引き起こすNaV1.7(L858F)の機能変異の増加は、慢性のかゆみも引き起こす(Li,Y.ら、「Clinical and Experimental Dermatology」(2009年)、第34巻、第e313〜e4頁)。
慢性のかゆみは、局所麻酔薬のリドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減できる(Oaklander,A.L.ら、「Pain」(2002年)、第96巻、第9〜12頁;Villamil,A.G.ら、「The American Journal of Medicine」(2005年)、第118巻、第1160〜3頁)。これらの報告において、リドカインは、静脈内又は局所(Lidodermパッチ)のいずれかで投与されるときに有効であった。リドカインは、全身投与されたときに達成された血漿濃度で複数の活性を有するが、局所投与されたときに、血漿濃度は、わずか約1μMであった(Center for Drug Evaluation and Research(NDA 20−612)。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に関して選択的であり、C線維において自発的電気活動を阻害し、動物モデルにおいて疼痛応答を阻害する(Xiao,W.H.及びBennett,G.J.、「Pain」(2008年)、第137巻、第218〜28頁)。かゆみ又は皮膚刺激の種類には、
乾癬性そう痒、血液透析によるかゆみ、水原性そう痒及び皮膚障害(例えば、接触性皮膚炎)、全身性疾患、神経障害、心因性要因、又はこれらの組合せによって生じるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症(例えば、乾燥肌、ざ瘡、乾癬)、炎症性状態又は損傷によって生じるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、並びに
例えば、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与による皮膚刺激又は炎症性効果が含まれるが、これらに限定されない。
乾癬性そう痒、血液透析によるかゆみ、水原性そう痒及び皮膚障害(例えば、接触性皮膚炎)、全身性疾患、神経障害、心因性要因、又はこれらの組合せによって生じるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症(例えば、乾燥肌、ざ瘡、乾癬)、炎症性状態又は損傷によって生じるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、並びに
例えば、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与による皮膚刺激又は炎症性効果が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、前立腺がん(腺がん)、乳がん、卵巣がん、精巣がん及び甲状腺腫瘍などのホルモン感受性がんなど、ある特定のがんを治療するのにも有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺がん及び乳がんの細胞において発現されることが示されている。新生児NaV1.5の上方制御は、ヒト乳がんにおいて転移プロセスの不可欠な部分として生じ、転移性表現型の新規マーカー及び治療標的の両方として機能し得る(「Clin.Cancer Res.」(2005年)、8月1日刊;第11巻、第15号、第5381〜9頁)。電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはNaV1.7の機能発現は、インビトロの前立腺がん(CaP)において強い転移能に関連する。ナトリウムチャネルのアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、CaP対非CaP患者において顕著に強かった(「Prostate Cancer Prostatic Dis.」(2005年);第8巻、第3号、第266〜73頁)。Diss,J.K.J.ら、「Mol.Cell.Neurosci.」(2008年)、第37巻、第537〜547頁、及びKis−Toth,K.ら、「The Journal of Immunology」(2011年)、第187巻、第1273〜1280頁もまた参照されたい。
一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛に関して、哺乳動物を治療する、又はその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物又は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、本化合物は、1つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
本発明の別の実施形態においては、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患又は状態の治療方法であり、この疾患又は状態は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
この実施形態の一実施形態は、疾患又は状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷及びこれらの組合せからなる群から選択される。
この実施形態の別の実施形態は、疾患又は状態が、HIVに関連する疼痛、HIV治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛又は線維筋痛症、及びこれらの組合せからなる群から選択される、方法である。
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、HIV、HIV治療誘導性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患又は状態に関連する、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるそう痒を治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であり、本方法は、細胞を、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第2の電位開口型ナトリウムチャネルより第1の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の実施形態を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、NaV1.5と比較して、哺乳動物又は哺乳類細胞においてNaV1.7を選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式(I)の化合物又はその実施形態の実施形態を投与することを含む。
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療において薬品として使用するための、本明細書に記載の化合物も関連して企図する。
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明はまた、かかる疾患及び状態の治療のための薬品の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用も関連して企図する。
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に、試験化合物の有効性を決定するインビトロ又はインビボアッセイにおいて標準又は対照として本明細書に記載の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された1つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された(すなわち、放射標識された)化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iが挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位若しくは作用様式、又はナトリウムチャネル、特にNaV1.7上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性の決定又は測定を助けるのに有用であろう。ある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び/又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H及び炭素−14、すなわち、14Cは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。
重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。
11C、18F、15O、及び13Nなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography:PET)研究において有用であり得る。同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
試験化合物
ナトリウムチャネルのイオン流出の媒介、具体的には阻害における本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を示すための業界標準動物モデルにおいて確立され得る。感覚試験により評価され得る、持続的な時間にわたって再現性のある感覚消失(異痛、痛覚過敏及び自発痛)をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発された。存在する機械的、化学的及び温度誘導異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、薬物療法の評価を可能にする、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態がモデル化され得る。
ナトリウムチャネルのイオン流出の媒介、具体的には阻害における本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を示すための業界標準動物モデルにおいて確立され得る。感覚試験により評価され得る、持続的な時間にわたって再現性のある感覚消失(異痛、痛覚過敏及び自発痛)をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発された。存在する機械的、化学的及び温度誘導異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、薬物療法の評価を可能にする、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態がモデル化され得る。
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の挙動徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用は、一般挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性異痛を反転させることができる(Mao,J.及びChen,L.L、「Pain」(2000年)、第87巻、第7〜17頁)。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に変換される(Tanelian,D.L.及びBrose,W.G.、「Anesthesiology」(1991年)、第74巻、第5号、第949〜951頁)。更に、皮膚パッチの形態で適用されるLidoderm(登録商標)リドカインは、現在、ヘルペス後神経痛のためのFDA承認された治療である(Devers,A.及びGlaler,B.S.、「Clin.J.Pain」(2000年)、第16巻、第3号、第205〜8頁)。
本発明は、治療剤として有用であるナトリウムチャネル調節剤の特定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルの調節因子の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出の測定(例えば、ナトリウム又はグアニジニウム)、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャ及び転写レベルの測定、並びに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー及びパッチ−クランプ電気生理を使用して評価され得る。
1つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングし、それによりそれを調節剤と特定することを伴う。
Beanら、「J.General Physiology」(1983年)、第83巻、第613〜642頁、及びLeuwer,M.ら、「Br.J.Pharmacol」(2004年)、第141巻、第1号、第47〜54頁に記載される典型的なアッセイは、チャネルの挙動を研究するために、パッチ−クランプ技法を使用する。かかる技法は当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低又は中程度の処理量アッセイに発展させることができる。
試験化合物の処理量は、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数百又は数千の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低処理量手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、低処理量は、限定された数の化合物間の重要な差異を特定するのに充分である。しばしば、特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するために、アッセイの種類を組み合わせることが必要である。
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴付けのための、及び上述のBeanら及び上述のLeuwer,M.らに記載されるように、至適基準として認められている。1日に2〜10の化合物を比較することができる手動の低処理量スクリーニング(LTS)方法、1日に20〜50のパッチ(すなわち、化合物)の自動の中程度処理量スクリーニング(MTS)用の最近開発されたシステム、及び1日に1000〜3000のパッチ(すなわち、化合物)の自動高処理量スクリーニング(HTS)を可能にするMolecular Devices Corporation(カリフォルニア州サニーベール)の技術が存在する。
自動パッチ−クランプシステムの1つは、薬物発見の速度を加速させるために平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞接着シールが得られ、それにより、従来の記録と比較可能な安定した低ノイズホールセル記録が可能である。好適な装置は、PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc、カリフォルニア州ユニオンシティ)である。接着細胞並びに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技法が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞(例えば、HEK及びCHO)が、高密度懸濁培養に適合され得る。
研究者が開口状態、閉塞状態又は静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、又は開口から閉塞、閉塞から静止、又は静止から開口への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は一般的に、かかるアッセイに精通している。
結合アッセイも利用可能である。設計は、従来の放射性フィルタに基づく結合アッセイ、又はEvotec OAI社グループ(ハンブルク、ドイツ)から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムを含み、その両方ともHTSである。
放射性流束アッセイも使用することができる。このアッセイにおいて、ベラトリジン又はアコニチンを使用してチャネルを刺激して開口させ、毒素を用いて安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を特定する。このアッセイは、トレーサーとして放射性22[Na]及び14[C]グアニジニウムイオンを使用することができる。生細胞におけるFlashPlate&Cytostar−Tプレートは分離工程が回避され、HTSに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をHTSに適合するように進化している。アッセイの機能的態様のために、情報量は妥当に良好である。
更に別の形式は、Molecular Dynamics(Amersham Biosciencesの一部門(ニュージャージー州ピスカタウェイ)から入手可能なFLIPRシステム膜電位キット(HTS)を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に制限される。いくつかの問題は、化合物の蛍光バックグラウンドに起因し得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度の増加につながり得る。それにもかかわらず、アッセイの機能的態様により、情報量は妥当に良好である。
ナトリウム色素を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度又は量を測定することができる。このアッセイの種類により、潜在的チャネル遮断薬に関する非常に大量の情報が得られる。アッセイは機能的であり、Na+流入が直接測定されるであろう。CoroNa Red,SBFI及び/又はナトリムグリーン(Molecular Probes,Inc.、オレゴン州ユージーン)(全てNa反応性色素である)を使用して、Na流入を測定することができる。これらを、FLIPR装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていない。この形式では、カルシウム色素も利用可能であり得る。
別のアッセイでは、FRETに基づく電流センサを使用して、試験化合物がNa流入を直接遮断する能力を測定する。市販のHTSシステムには、FRET色素と併せて使用することができるVIPR(商標)II FRETシステム(Life Technologies又はAurora Biosciences Corporation(カリフォルニア州サンディエゴ)、Vertex Pharmaceuticals,Inc.の一部門)が含まれ、これは、Aurora Biosciencesからも利用入手可能である。このアッセイは、電圧変化に対する1秒未満の反応を測定する。チャネル機能の調整剤は必要ない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なMTSバージョンは、Aurora BiosciencesのFRET色素と併せてFLEXstation(商標)(Molecular Devices Corporation)を用いる。本明細書に開示される化合物の他の試験方法も容易に知られ、当業者に利用可能である。
次いで、そのようにして特定された調節剤を、様々なインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛又は他の状態(有害事象が最小のがん及びそう痒(かゆみ)など)を軽減するかどうかを決定する。下の生物学的アッセイの項に記載のアッセイは、本化合物の生物活性の評価に有用である。
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのIC50値(「阻害濃度−50%」)によって表現され、これは、特定の期間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の50%阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプNaV1.7電気生理アッセイにおいて、100ナノモル未満から10マイクロモル未満までの範囲のIC50を示した。
本発明の別の態様では、本発明の化合物を、本明細書に開示される種々の疾患の治療又は予防にも有用な他の化合物を見出すための比較目的のための例示的物質としてインビトロ又はインビボ研究で使用することができる。
本発明の別の態様は、生物学的試料又は哺乳動物、好ましくはヒトにおけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、又はNaV1.9活性、好ましくNaV1.7活性の阻害に関し、この方法は、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、又は該生物学的試料と接触させることを含む。用語「生物学的試料」とは、本明細書で使用される場合、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得た生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
生物学的試料におけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、又はNaV1.9活性の阻害は、当業者に既知である様々な目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネル研究、並びに新規ナトリウムチオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグ)及び/又は薬学的に許容される賦形剤及び1つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載される医薬組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介疾患又は状態の治療のための薬品の調製に使用することができる。
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び状態の治療において、有益に、1つ以上の本発明の他の化合物若しくは1つ以上の他の治療剤と、又はその任意の組合せとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、以下の他の治療剤(これらに限定されない)と組み合わせて、同時、順次、又は個別に投与することができる:
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン;
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン(acetomeniphen)、サリチレート(例えば、アスピリン);
非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック;
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン;
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリンなどの抗うつ薬;
COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ;
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール;
タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK−3、NK−2、又はNK−1拮抗薬、例えば、(αR、9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は3−[[2−メトキシ5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール;
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝物)、代謝物デメチルセルトラリン、’3フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン;
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン(ビバラン(登録商標))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなど)、並びにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬(鎮静剤/抗不安薬);
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンなど);
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジルなど);
5−HT3拮抗薬(オンダンセトロンなど);
代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)拮抗薬;
局所麻酔薬(メキシレチン及びリドカインなど);
コルチコステロイド(デキサメタゾンなど);
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン;
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム;
カンナビノイド;
バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))又は拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン;
抗不安薬(ベンゾジアゼピンなど)、
抗うつ薬(ミルトラザピンなど)、
局所用薬剤(例えば、リドカイン、カプサシン(capsacin)、及びレシニフェロトキシン(resiniferotoxin);
筋弛緩薬(ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナジンなど);
抗ヒスタミン薬又はH1拮抗薬;
NMDA受容体拮抗薬;
5−HT受容体作動薬/拮抗薬;
PDEV阻害剤;
Tramadol(登録商標);
コリン作用性(ニコチン性(nicotinc))鎮痛剤;
アルファ−2−デルタリガンド;
プロスタグランジンE2サブタイプ拮抗薬;
ロイコトリエンB4拮抗薬;
5−リポキシゲナーゼ阻害剤;並びに
5−HT3拮抗薬。
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び状態の治療において、有益に、1つ以上の本発明の他の化合物若しくは1つ以上の他の治療剤と、又はその任意の組合せとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、以下の他の治療剤(これらに限定されない)と組み合わせて、同時、順次、又は個別に投与することができる:
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン;
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン(acetomeniphen)、サリチレート(例えば、アスピリン);
非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック;
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン;
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリンなどの抗うつ薬;
COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ;
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール;
タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK−3、NK−2、又はNK−1拮抗薬、例えば、(αR、9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は3−[[2−メトキシ5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール;
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝物)、代謝物デメチルセルトラリン、’3フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン;
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン(ビバラン(登録商標))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなど)、並びにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬(鎮静剤/抗不安薬);
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンなど);
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジルなど);
5−HT3拮抗薬(オンダンセトロンなど);
代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)拮抗薬;
局所麻酔薬(メキシレチン及びリドカインなど);
コルチコステロイド(デキサメタゾンなど);
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン;
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム;
カンナビノイド;
バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))又は拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン;
抗不安薬(ベンゾジアゼピンなど)、
抗うつ薬(ミルトラザピンなど)、
局所用薬剤(例えば、リドカイン、カプサシン(capsacin)、及びレシニフェロトキシン(resiniferotoxin);
筋弛緩薬(ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナジンなど);
抗ヒスタミン薬又はH1拮抗薬;
NMDA受容体拮抗薬;
5−HT受容体作動薬/拮抗薬;
PDEV阻害剤;
Tramadol(登録商標);
コリン作用性(ニコチン性(nicotinc))鎮痛剤;
アルファ−2−デルタリガンド;
プロスタグランジンE2サブタイプ拮抗薬;
ロイコトリエンB4拮抗薬;
5−リポキシゲナーゼ阻害剤;並びに
5−HT3拮抗薬。
かかる組合せを使用して治療及び/又は予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び状態には、疼痛、中枢及び末梢媒介疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、並びに疼痛及び他の中枢神経障害(てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患など)に関連する他の疾患、又は不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器障害、下肢静止不能症候群及び筋麻痺などの神経筋障害、又は破傷風、脳卒中に対する神経保護、神経性外傷及び多発性硬化症、並びに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が含まれるが、これらに限定されない。
「組合せ」は、本明細書で使用される場合、1つ以上の本発明の化合物及び1つ以上の本発明の他の化合物、又は1つ以上の更なる治療剤の任意の混合物又は順列を指す。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、本発明の化合物の1つ以上の治療剤との同時又は順次送達が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、別の治療剤を含む本発明の化合物の剤形が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、別の治療剤を含む本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、別の治療剤を含む本発明の化合物の製剤が含まれ得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための当業者へのガイダンスを提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が説明されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解する。
記載される実施例の化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明に従った非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな修正を行うことにより、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の当該技術分野において公知の他の好適な試薬を使用することにより、及び/又は、反応条件にルーチン的な修正を加えることにより、上手く実施することができる。
以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏度で記述される。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company(ランカスタ)、TCI、又はMaybridgeなどの供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用された。以下に記述の反応は、窒素若しくはアルゴンの陽圧下、又は乾燥管を用いて(別途指示のない限り)、無水溶媒中で行われ、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁が取り付けられた。ガラス器は、炉乾燥及び/又は熱乾燥された。1H NMRスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン(TMS)又は残留非重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化CDCl3、d6−DMSO、CH3OD、又はd6−アセトン溶媒溶液(ppmで報告される)において得られた。ピーク重複度が報告される場合、以下の略語が使用される:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項、br(ブロード)、dd(二重の二重項)、dt(二重の三重項)。与えられる場合、結合定数は、Hz(ヘルツ)で報告される。
試薬、反応条件、又は装置を説明するために使用される全ての略語は、「標準的な略語及び頭字語」に記述される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ChemDraw命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
略語
MeCN アセトニトリル
EtOAc 酢酸エチル
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DEA ジエチルアミン
DMAP 4−ジメチルピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
FA 蟻酸
IPA イソプロピルアルコール
TFA トリフルオロ酢酸
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
MeOH メタノール
NMP N−メチル−2−ピロリドン
RPHPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィ
RT 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィ
THF テトラヒドロフラン
TEA トリエチルアミン
MeCN アセトニトリル
EtOAc 酢酸エチル
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DEA ジエチルアミン
DMAP 4−ジメチルピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
FA 蟻酸
IPA イソプロピルアルコール
TFA トリフルオロ酢酸
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
MeOH メタノール
NMP N−メチル−2−ピロリドン
RPHPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィ
RT 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィ
THF テトラヒドロフラン
TEA トリエチルアミン
0℃である(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール(20.0g、174mmol)のCH2Cl2(150mL)中懸濁液へ、2,6−ルチジン(25.6mL、347mmol)加え、続いてtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(41.1mL、191mmol)を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、混合物をMeOH(10mL)で希釈し、更に1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗(1S,2S)−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンアミンを得た。これをDMF(150mL)中で溶解した。この溶液に、2−ピコリン酸(23.5g、191mmol)及びトリエチルアミン(47.4mL、347mmol)を加え、続いてHATU(79.1g、208mmol)を少しずつ加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水(300mL)及びEtOAc(300mL)で希釈した。相を分離し、有機抽出物を水(2×100mL)で洗浄し、次いでブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた粗材料を、100%ヘキサンで溶出するシリカパッドに通して、非極性不純物を除去し、続いて30%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、N−((1S,2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(45.0g、収率78%)を得た。LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+.
N−((1S,2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(44.0g、131mmol)、3−ヨードベンゾトリフルオリド(85.3mL、592mmol)、パラジウムアセタート(2.95g、13.2mmol)、2,6−ジメチル安息香酸(4.93g、32.9mmol)、及び炭酸銀(36.3g、131.5mmol)を、コンデンサを備えたフラスコにこの順序で入れた。混合物を100℃で3日間撹拌し、次いでMeOH(200mL)で希釈し、セライトのパッドを通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、次いでトルエンと共に真空中で同時蒸発させた。次いで、粗材料をトルエン(50mL)で希釈し、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカの短いパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。この材料を更にSiゲル(0〜50%EtOAc/ヘキサン)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、N−((1S,2S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)ピコリンアミド(23.1g、収率37%)を得た。LCMS(ESI)m/z:479.3[M+H]+.
N−((1S,2S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)ピコリンアミド(23.1g、48.3mmol)のi−PrOH(250mL)中溶液に、粉砕したNaOH(38.6g、965mmol)を加え、懸濁液を90℃で一晩還流した。16時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗材料をEtOAc(400mL)及び水(300mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(200mL)で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL)の混合物で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をMTBE(50mL)中に溶解し、4M HCl/ジオキサン(30mL)のMTBE(150mL)中撹拌溶液にゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた固体をフィルタにかけて、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール塩酸塩(11.2g、収率78%)を得た。LCMS(ESI)m/z:260.2[M+H]+.
(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノール塩酸塩(3.50g、11.8mmol)を、EtOAc(100mL)と飽和Na2CO3水溶液(30mL)との混合物に加え、相を分離した。合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた遊離塩基性アミンを、CH2Cl2(50mL)に溶解し、この溶液にホルムアルデヒド(水中37%、5.76mL、71.0mmol)を加えた。混合物を室温の水浴中で5分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.94g、47.3mmol)を少量ずつ加えた。完全に添加した後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水(50mL)、飽和Na2CO3水溶液(30mL)、及びDCM(100mL)で希釈し、相を分離した。次いで、有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(3.50g、収率99%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:288.2[M+H]+.
N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリミジン−4−アミン(500mg、2.04mmol)の1,4−ジオキサン(10.2mL)中溶液に、水素化ナトリウム(245mg、10.2mmol)を加え、室温で撹拌した。30分後、6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(648mg、3.06mmol)を加え、室温で撹拌を続けた。16時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗材料を、Siゲル(0〜50%EtOAc/CH2Cl2)を介したフラッシュクロマトグラフィにより精製して、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(604mg、収率70%)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)m/z:421.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),8.85(d,J=0.9Hz,1H),8.52(d,J=5.9Hz,1H),8.09(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J=5.9,1.2Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H).
工程6
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(50mg、0.17mmol)のDMSO(2mL)中溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(37mg、0.38mmol)を加え、室温で5分間攪拌し、次いで、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(80mg、0.19mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に加えた。室温で15分間撹拌した後、混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和NaCl水溶液で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(75mg、65%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
上記の工程6で調製した粗N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(75mg、0.11mmol)に、95%の蟻酸(1mL)を加え、混合物を室温で撹拌した。45分後、混合物を真空中で濃縮し、粗材料をC18逆相フラッシュクロマトグラフィ(15〜75%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(28mg、47%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:521.91[M+H]+.1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.59(dd,J=2.5,0.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.12(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),8.04(d,J=6.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=7.0Hz,1H),7.62−7.49(m,2H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.65(d,J=6.0Hz,1H),5.48(td,J=10.6,4.7Hz,1H),3.43(s,1H),2.94−2.80(m,1H),2.55(s,6H),2.31−2.20(m,1H),2.14−2.03(m,1H),2.01−1.86(m,1H),1.86−1.67(m,2H),1.55(ddd,J=23.4,12.3,4.8Hz,1H).
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(17.1g、47.8mmol)を、オーブン乾燥フラスコに加え、THF(64mL)を加えた。懸濁液を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(5.37g、47.8mmol)を加えた。得られた黄色懸濁液を、0℃で45分間撹拌した。次いで、懸濁液に、3’−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(6.07mL、39.9mmol)のTHF(32mL)中溶液を滴加した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をヘキサン(200mL)で希釈し、20分間撹拌し、得られた沈殿物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、次いでヘキサンの更なる部分(200mL)を加え、20分間撹拌した。得られた沈殿物をセライトを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、粗1−(プロプ−1−エン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.3g、収率85%)を得た。これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71−7.69(m,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),5.43(s,1H),5.26−5.08(m,1H),2.18(dd,J=1.4,0.8Hz,3H).
ヨウ素(5.45g、21.5mmol)をDMA(25mL)中に溶解し、この溶液に1−イソプロペニル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(18.6mL、5.4mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、混合物を亜硫酸水素ナトリウム(50mLの水中6g)の水溶液から注いだ。生成物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層をH2O(30mL×3)で洗浄し、次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、1−(3−ヨードプロプ−1−エン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.1g、収率65%)を得た。これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71(d,J=10.1Hz,1H),7.65−7.56(m,2H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),5.62(s,1H),5.52(s,1H),4.32(s,2H).
国際公開第WO2018072602号に記載の手順に従って調製した、tert−ブチル(4S)−4−アリル−6−オキソ−1,3−オキサジナン−3−カルボキシレート(15.0g、62.2mmol)のTHF中溶液(300mL)を、N2下において−78℃まで冷却した。次いで、KHMDS(0.5Mトルエン、124mL、62.0mmol)を溶液に滴加し、混合物を−78℃で30分間撹拌したままにした。次いで、1−(3−ヨードプロプ−1−エン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(18.3g、49.7mmol)を直ちに加え、撹拌を5時間−78℃で続けた。反応物を、飽和NH4Cl(100mL)を−78℃で加えることよってクエンチし、次いでH2O(10mL)及び酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによりSiゲル(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を介して精製して、(4S,5S)−tert−ブチル4−アリル−6−オキソ−5−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−1,3−オキサジナン−3−カルボキシレート(12.0g、収率45%)を得た。LCMS(ESI)m/z:326.1[M−Boc+H]+.
工程4
(4aS,8aS)−tert−ブチル4−オキソ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,4,4a,5,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−カルボキシレート
(4aS,8aS)−tert−ブチル4−オキソ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,4,4a,5,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−カルボキシレート
(4S,5S)−tert−ブチル4−アリル−6−オキソ−5−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−1,3−オキサジナン−3−カルボキシレート(10.0g、23.5mmol)を、トルエン(400mL)中に溶解し、N2で20分間スパージングした。次いで、この溶液に、Grubbs触媒第2世代(499mg、0.59mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。5時間後、混合物を室温まで冷却し、Siゲル(0〜40%EtOAc/ヘキサン)を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより直接精製して、(4aS,8aS)−tert−ブチル4−オキソ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,4,4a,5,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−カルボキシレート(7.1g、収率76%)を得た。LCMS(ESI)m/z:298.1[M−Boc+H]+.
(4aS,8aS)−tert−ブチル4−オキソ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,4,4a,5,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−カルボキシレート(6.9g、17.4mmol)を、EtOAc(30mL)中に溶解し、この溶液にPd/C(10%w/w、1.4g)を加えた。反応混合物を、H2(1気圧)下において25℃で1時間、完了するまで撹拌した。クルードを、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、((4aS,6S,8aS)−tert−ブチル4−オキソ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オクタヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−カルボキシレート(6.4g、収率92%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:300.1[M−Boc+H]+.
((4aS,6S,8aS)−tert−ブチル4−オキソ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オクタヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−カルボキシレート(6.4g、16.1mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、この溶液に、水(15mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.68g、40.2mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌し、次いでHCl(水中6M)で注意深くpH=3まで酸性化した。反応物をEtOAc(100mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、(1S,2S,5S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(5.7g、収率91%)を得た。LCMS(ESI)m/z:386.1[M−H]−.
(1S,2S,5S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(5.67g、14.6mmol)を、トルエン(30mL)に溶解し、溶液にDIPEA(3.9mL、22.0mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(3.79mL、17.6mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱した。80分後、混合物を室温まで冷却し、次いでSiゲル(30〜100%EtOAc/ヘキサン)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより直接精製して、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−イソシアナート−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート(3.98g、収率70%)を得た。LCMS(ESI)m/z:407.2[M+Na]+.
tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−イソシアナート−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート(5.67g、14.6mmol)を、THF(15mL)に溶解し、この溶液にTHF(10mL)中のカリウムトリメチルシラノラート(1.6g、12.4mmol)を加えた。混合物を、完了まで25℃で20分間撹拌した。次いで、反応物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Siゲル(0〜10%MeOH/DCM)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート(3.1g、収率83%)を得た。LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+.
tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート(2.6g、7.3mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、この溶液にホルムアルデヒド(水中30%w/w、3.6mL、108mmol)を加えた。次いで、撹拌混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド(4.5g、72.5mmol)を加えた。反応物を完了まで室温で3時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、有機物をEtOAc(10mL)で抽出した。次いで、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Siゲル(0〜5%MeOH/DCM)を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート(2.23g、収率79%)を得た。LCMS(ESI)m/z:387.2[M+H]+.
tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート(2.2g、5.7mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、混合物にジオキサン(10mL、40mmol)中の4M HClを加えた。反応物を完了まで室温で1時間撹拌し、次いでMTBE(100mL)で希釈し、塩基性になるまでNaOH(1M)でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗(1S,2S,5S)−N1,N1−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.6g、収率95%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:407.2[M+Na]+.
工程11
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
(1S,2S,5S)−N1,N1−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン(20mg、0.070mmol)のDMSO(0.6mL)中溶液に、実施例1の工程5で調製した6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(32mg、0.080mmol)及び炭酸セシウム(69mg、0.21mmol)を加え、混合物を65℃の油浴に入れた。16時間後、反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物を、C18逆相クロマトグラフィ(20〜100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(10mg、21%)を得た。LCMS(ESI)m/z:671.2[M+H]+.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形(non−critical variations)を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(4.2mg、54%)を得た。LCMS(ESI)m/z:521.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[スルホンアミドNHシグナル観測されず]8.48(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.75(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=6.7Hz,1H),7.61−7.48(m,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=4.8Hz,1H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),4.21(bs,1H),2.95(s,1H),2.80(t,J=12.0Hz,1H),2.42(s,6H),2.06(dd,J=35.8,10.2Hz,2H),1.91−1.59(m,3H),1.53−1.32(m,1H).
実施例3
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン−4−アミン(145mg、0.59mmol)の1,4−ジオキサン(2.96mL)中の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(57mgの鉱油中60%懸濁液、1.48mmol)を加えた。反応物を30分間室温で撹拌し、次いで、5,6−ジクロロピリジン−3−スルホニルクロリド(197mg、0.80mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。この粗生成物を、Siゲル(MeOH/DCM)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、5,6−ジクロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(120mg、収率45%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:473.0,475.0.
工程2
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノール(300mg、1.04mmol)のDMSO(5.22mL)中溶液に、5,6−ジクロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(523mg、1.15mmol)を加え、次いでナトリウムtert−ブトキシド(221mg、2.30mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次いでC18逆相フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)により直接精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(175mg、収率23%)を得た。LCMS(ESI)m/z:706.2,708.2.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:556.1,558.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.01(d,J=5.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J=6.8Hz,1H),7.61−7.53(m,2H),6.57(d,J=5.9Hz,1H),5.58(td,J=10.8,5.2Hz,1H),3.43(s,1H),2.90(t,J=11.2Hz,1H),2.53(d,J=18.9Hz,6H),2.23(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),2.07(d,J=11.4Hz,1H),1.94(q,J=12.3Hz,1H),1.86−1.69(m,2H),1.67−1.55(m,1H).
実施例4
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
工程1
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例2で調製した(1S,2S,4S)−N2,N2−ジメチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサン−1,2−ジアミン(25mg、0.08mmol)のDMSO(0.35mL)中溶液に、実施例3で調製した5,6−ジクロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(39mg、0.09mmol)及び炭酸セシウム(101mg、0.31mmol)を加えた。反応物を65℃で16時間撹拌し、次いで、EtOAc(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をC18逆相フラッシュクロマトグラフィ(MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]アミノ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(12mg、収率22%)を得た。LCMS(ESI)m/z:705.3,707.3.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]アミノ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:555.0,557.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(d,J=5.9Hz,1H),7.87(d,J=1.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J=6.6Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),6.47(d,J=6.0Hz,2H),4.09(s,1H),2.95(s,2H),2.77(t,J=12.7Hz,1H),2.28(s,6H),1.96(d,J=11.1Hz,1H),1.71(dt,J=23.2,13.1Hz,3H),1.46(d,J=14.4Hz,2H).
フラスコに、5−ブロモピリジン−2−スルホニルクロリド(470mg、1.83mmol)、N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリミジン−4−アミン(575mg、2.34mmol)、及び無水ピリジン(5mL)を充填した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィ(5〜75%MeCN/10mM蟻酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、5−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(490mg、1.05mmol、収率57%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:464.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=0.9Hz,1H),8.64(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),8.50(d,J=6.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.54(dd,J=5.9,1.3Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.76(s,3H),3.62(s,3H).
工程2
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミド
tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)カルバメート(47mg、0.12mmol)を含有するフラスコ中で、EtOAc(1mL)及びジオキサン中4M HCl(1.0mL、4.0mmol)を加えた。2時間後、混合物を濃縮乾固し、粗(1S,2S,5S)−N1,N1−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン塩酸塩を得た。次いで、これに、rac−BINAP(6.2mg、0.010mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(4.6mg、0.010mmol)、5−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(46mg、0.10mmol)、及び炭酸セシウム(163mg、0.50mmol)を加えた。次いで、フラスコを、脱気したトルエン(1mL)を添加する5分前に窒素ガスでフラッシュし、その後混合物を、窒素下において110℃の油浴に入れた。16時間後、混合物を室温まで冷却し、混合物をEtOAc(10ml)で希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮し、粗生成物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィ(30〜100%MeCN/10mM蟻酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製した。適切な画分を合わせ、MeCNの大部分を回転蒸発装置(rotavap)上で除去し、フラスコを凍結及び凍結乾燥して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(37mg、収率56%)を淡黄色油として得た。LCMS(ESI)m/z:671.3[M+H]+.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、5−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(13mg、収率45%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:521.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ[スルホンアミドNHシグナル観測されず]8.51(s,1H),8.25(d,J=6.0Hz,1H),7.95(d,J=2.6Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.68−7.51(m,4H),7.09−7.00(m,2H),6.46(d,J=7.5Hz,1H),3.63−3.53(m,J=10.6Hz,1H),2.86−2.75(m,2H),2.29(s,6H),2.14(dd,J=12.9,3.3Hz,1H),2.00(d,J=10.9Hz,1H),1.81−1.66(m,J=12.5,7.8Hz,2H),1.60(q,J=12.1Hz,1H),1.29(ddd,J=18.4,13.7,5.1Hz,1H).
実施例6
5−シアノ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
5−シアノ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン−4−アミン(500mg、2.04mmol)のTHF(3mL)中0℃の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(235mg、2.45mmol)を加え、反応物を10分間室温で撹拌した。次いで、このアニオン溶液を、5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(712mg、2.45mmol)のTHF中(3mL)攪拌溶液に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でゆっくりクエンチし、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物を、Siゲル(0〜30%EtOAc/CH2Cl2)を介するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、5−ブロモ−6−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(520mg、収率51%)を得た。LCMS(ESI)m/z:518.9[M+H]+.
工程2
5−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロヘキサノール(400mg、1.39mmol)を含有するフラスコ中に、DMSO(0.6mL)を加えた。次いで、ナトリウムtert−ブトキシド(160mg、1.67mmol)を加え、5分間室温で撹拌した。次いで、この溶液を、5−ブロモ−6−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(522mg、1.04mmol)のDMSO(0.6mL)中撹拌溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、次いでEtOAc(30mL)で希釈し、相を分離した。有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。この粗材料を、Siゲル(0〜10%MeOH/CH2Cl2)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、5−ブロモ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(330mg、収率31%)を得た。LCMS(ESI)m/z:750.2[M+H]+.
工程3
5−シアノ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−シアノ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(100mg、0.13mmol)、シアン化亜鉛(31mg、0.27mmol)、及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.03mmol)を含有する密閉管に、N2スパージングDMA(1mL)を加えた。反応混合物を90℃で16時間密閉して撹拌し、次いでEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗残渣を、C18逆相フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(0〜100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)によって精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、5−シアノ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(37mg、収率40%)を得た。LCMS(ESI)m/z:697.3[M+H]+.
工程4
5−シアノ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
5−シアノ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、5−シアノ−N−[(2,4−ジメトキシ−フェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、5−シアノ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチル−アミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:547.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.77(d,J=2.3Hz,1H),8.52(d,J=2.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(d,J=5.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J=6.6Hz,1H),7.57−7.50(m,2H),6.45(d,J=5.7Hz,1H),5.53−5.59(m,1H),2.83−2.92(m,1H),2.36(s,6H),2.16−2.25(m,1H),1.95−2.05(m,1H),1.89−1.58(m,4H).
実施例7
5−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
5−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
工程1
5−シクロプロピル−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−シクロプロピル−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(100mg、0.13mmol)のトルエン(0.50mL)及び水(0.05mL)中溶液に、シクロプロピル(トリフルオロ)ホウ素カリウム(26mg、0.17mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.03mmol)及びn−ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(9.6mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃の油浴に一晩入れた。16時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。相を分離し、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗材料を逆相分取LCMS(CSHカラム、60〜80%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、5−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミド(28mg、収率30%)を得た。LCMS(ESI)m/z:712.3[M+H]+.
工程2
5−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
5−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、5−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、5−シクロプロピル−6−[(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキソキシ]−N−ピリミジン−4−イル−ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:562.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)8.43−8.33(m,2H),8.02(d,J=5.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(t,J=4.4Hz,2H),7.59−7.52(m,2H),6.62(d,J=5.8Hz,1H),5.52(td,J=10.5,4.7Hz,1H),2.84−2.88(m,1H),2.51(s 6H),2.15−2.23(m,1H),2.03−2.11(m,2H),1.84−1.93(m,1H),1.68−1.77(m,2H),1.62−1.49(m,1H),0.95(dd,J=8.4,4.7Hz,2H),0.70−0.79(m,1H),0.60−0.68(m,1H).
実施例8
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例2に記載の手順に従い、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンを1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.49−7.41(m,1H),7.40−7.32(m,2H),7.23−7.11(m,2H),6.75(d,J=6.0Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.27−4.18(m,1H),3.06−2.96(m,1H),2.80−2.71(m,1H),2.45(s,6H),2.12−1.98(m,2H),1.80−1.58(m,3H),1.48−1.34(m,1H).
実施例9
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例2に記載の手順に従い、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンを1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.29(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.09−7.01(m,2H),4.62−4.40(m,1H),3.36−3.15(m,1H),2.76−2.51(m,2H),2.25−2.11(m,2H),1.99−1.87(m,1H),1.58−1.50(m,2H),1.47(s,9H),1.40−1.30(m,1H).
tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−カルバメート(300mg、0.80mmol)のMeCN(6.0mL)中溶液に、1,4−ジブロモブタン(260mg、1.2mmol)及びK2CO3(554mg、4.01mmol)を加えた。この混合物を80℃に16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶媒勾配:石油エーテル中0〜50%EtOAc(1%NH4OH))により精製して、標題化合物(302mg、80%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.28(m,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.09−7.02(m,2H),5.35(s,1H),3.37−3.24(m,1H),2.70−2.49(m,5H),2.07−2.00(m,2H),1.94−1.84(m,1H),1.80−1.65(m,4H),1.63−1.51(m,2H),1.47(s,9H),1.33−1.21(m,2H).LCMS(ESI)m/z:429.1[M+H]+.
工程3:
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例2に記載された手順に従い、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)カルバメートを、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)カルバメートで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,2H),8.14(s,1H),8.07(d,J=4.4Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.48−7.41(m,1H),7.41−7.34(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.09−7.02(m,1H),6.68(d,J=5.2Hz,1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),4.30−4.17(m,1H),3.15−3.00(m,5H),2.81−2.70(m,1H),2.09−2.01(m,2H),1.86−1.64(m,7H),1.49−1.39(m,1H).LCMS(ESI)m/z:563.1[M+H]+.
実施例10
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−ピリジン−3−スルホンアミド
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:276.1[M+H]+.
実施例9に記載された手順に従い、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)カルバメートを、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:330.2[M+H]+.
実施例1に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.13−8.08(m,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.49−7.41(m,1H),7.41−7.32(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.59(d,J=6.0Hz,1H),5.47−5.35(m,1H),3.68−3.52(m,1H),3.23−3.17(m,2H),3.14−3.07(m,2H),2.89−2.80(m,1H),2.30−2.24(m,1H),2.19−2.13(m,1H),1.99−1.88(m,1H),1.84−1.75(m,2H),1.74−1.68(m,4H),1.61−1.46(m,1H).LCMS(ESI)m/z:564.2[M+H]+.
実施例11
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例2に記載の手順に従い、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンを1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J=6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.76−7.73(m,1H),7.67(s,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=6.0Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.31−4.18(m,1H),3.06−2.95(m,1H),2.88−2.77(m,1H),2.44(s,6H),2.11−2.00(m,2H),1.82−1.64(m,3H),1.47−1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z:555.0[M+H]+.
実施例12
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.58(d,J=1.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.13−8.06(m,1H),8.02(d,J=5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.72−7.62(m,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.63(d,J=6.0Hz,1H),5.53−5.40(m,1H),3.46−3.31(m,1H),2.97−2.82(m,1H),2.52(s,6H),2.30−2.19(m,1H),2.12−2.00(m,1H),1.98−1.84(m,1H),1.83−1.68(m,2H),1.60−1.45(m,1H).LCMS(ESI)m/z:556.1[M+H]+.
実施例13
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27−7.21(m,1H),7.08−7.06(m,1H),7.02−6.96(m,2H),4.03(s,1H),3.44−3.38(m,1H),2.62−2.50(m,1H),2.45−2.35(m,1H),2.26(s,6H),2.20−2.13(m,1H),1.93−1.79(m,2H),1.47−1.36(m,2H),1.33−1.21(m,1H).LCMS(ESI)m/z:304.1[M+H]+.
工程2:
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例3に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.49−7.43(m,1H),7.41−7.32(m,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),6.60(d,J=6.0Hz,1H),5.64−5.52(m,1H),3.59−3.49(m,1H),2.93−2.78(m,1H),2.62(s,6H),2.28−2.18(m,1H),2.16−2.05(m,1H),2.02−1.88(m,1H),1.85−1.68(m,2H),1.68−1.53(m,1H).LCMS(ESI)m/z:572.2[M+H]+.
実施例14
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドを6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.46−8.29(m,2H),8.10−8.00(m,1H),7.51−7.36(m,4H),6.75−6.70(m,1H),6.15−6.00(m,1H),3.40−3.32(m,1H),2.77−2.75(m,1H),2.72(s,6H),2.45−2.39(m,1H),2.34−2.25(m,1H),1.96−1.76(m,2H),1.68−1.57(m,1H),1.25−1.18(m,1H).LCMS(ESI)m/z:590.1[M+H]+.
実施例15
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリミジン−4−アミン(250mg、1.02mmol)のTHF(5mL)中25℃溶液に、水素化ナトリウム(48mg、1.22mmol)を加えた。反応物を30分間室温で撹拌した後、6−クロロ−5−メチルピリジン−3−スルホニルクロリド(299mg、1.33mmol)を加え、室温で一晩撹拌を続けた。16時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によってゆっくりとクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、相を分離した。次いで、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣をSiゲル(0〜100%EtOAc/CH2Cl2)を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(413mg、収率93%)を得た。LCMS(ESI)m/z:435.1(M+H)+.
工程2
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(40mg、0.14mmol)のDMSO(0.70mL)中溶液に、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(67mg、0.15mmol)を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド(29mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。16時間後、混合物を飽和水性NaHCO3で希釈し、有機物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィ(55〜85%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)により精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(24mg、収率25%)を得た。LCMS(ESI)m/z:686.2(M+H)+.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:536.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.39(d,J=14.0Hz,1H),8.01(d,J=6.0Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.61−7.53(m,2H),6.63(d,J=5.9Hz,1H),5.54(td,J=10.6,5.2Hz,1H),2.88(t,J=11.6Hz,1H),2.53(s,6H),2.25−2.14(m,4H),2.05(d,J=12.5Hz,1H),1.92(q,J=12.0Hz,1H),1.80−1.67(m,2H),1.61−1.46(m,1H).
実施例16
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)−アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)−アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例9に記載の手順に従い、1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンを1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,2H),8.14(s,1H),8.10−8.03(m,1H),7.77−7.70(m,2H),7.68−7.63(m,1H),7.57−7.54(m,2H),7.05−6.98(m,1H),6.70−6.65(m,1H),6.52(d,J=9.6Hz,1H),4.30−4.15(m,1H),3.27−3.11(m,1H),3.05−2.95(m,4H),2.83 2.73(m,1H),2.07−2.02(m,2H),1.76−1.61(m,7H),1.47−1.37(m,1H).LCMS(ESI)m/z:547.1[M+H]+.
実施例17
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例10に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60(d,J=2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.15−8.10(m,2H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J=6.8Hz,1H),7.61−7.54(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.63(d,J=6.4Hz,1H),5.48−5.39(m,1H),3.70−3.60(m,1H),3.30−3.20(m,2H),3.19−3.05(m,2H),2.95−2.85(m,1H),2.31−2.25(m,1H),2.25−2.15(m,1H),2.05−1.92(m,1H),1.84−1.65(m,6H),1.62−1.48(m,1H).LCMS(ESI)m/z:548.1[M+H]+.
実施例18
5−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例17に記載の手順に従い、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを5,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=6.4Hz,1H),7.61−7.52(m,2H),6.50(d,J=5.6Hz,1H),5.55−5.43(m,1H),3.65−3.41(m,1H),3.20−2.95(m,4H),2.96−2.84(m,1H),2.29−2.20(m,1H),2.19−2.10(m,1H),2.00−1.85(m,1H),1.84−1.71(m,2H),1.70−1.52(m,5H).LCMS(ESI)m/z:582.0[M+H]+.
実施例19
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例9に記載された手順に従い、tert−ブチル((1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)カルバメート及び1,4−ジブロモブタンを、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール及び1,5−ジブロモペンタンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49−7.43(m,2H),7.43−7.37(m,2H),4.20−4.00(m,1H),3.56−3.47(m,1H),2.77−2.63(m,3H),2.47−2.33(m,3H),2.30−2.23(m,1H),2.01−1.97(m,1H),1.94−1.87(m,1H),1.69−1.58(m,4H),1.52−1.41(m,5H).
工程2:
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例3に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.67(s,1H),7.64−7.60(m,1H),7.58−7.51(m,2H),6.80−6.75(m,1H),5.50−5.42(m,1H),2.90−2.80(m,1H),2.47−2.35(m,3H),2.28−2.20(m,2H),2.00−1.90(m,1H),1.83−1.59(m,4H),1.33−0.76(m,7H).LCMS(ESI)m/z:596.0[M+H]+.
実施例20
5−ブロモ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
5−ブロモ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1に記載の手順に従い、6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドを5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.68−7.63(m,1H),7.62−7.55(m,2H),6.60(d,J=6.0Hz,1H),5.64−5.54(m,1H),3.47−3.59(m,1H),2.87−2.97(m,1H),2.64(s,6H),2.27−2.19(m,1H),2.07−2.16(m,1H),1.93−2.04(m,1H),1.83−1.71(m,2H),1.66−1.56(m,1H).LCMS(ESI)m/z:599.9[M+H]+.
実施例21
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリミジン−4−アミン(200mg、0.82mmol)のTHF(4mL)中25℃溶液に、水素化ナトリウム(39mg、0.98mmol)を加えた。反応物を10分間室温で撹拌した後、6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−スルホニルクロリド(244mg、1.06mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によってゆっくりとクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣をSiゲル(0〜100%EtOAc/CH2Cl2)を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(245mg、収率68%)を得た。LCMS(ESI)m/z:439.0(M+H)+.
工程2
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(40mg、0.14mmol)のDMSO(0.70mL)中溶液に、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(67mg、0.15mmol)を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド(29mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次いでC18逆相フラッシュクロマトグラフィ(50〜85%/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10)によって直接精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(20mg、収率21%)を得た。LCMS(ESI)m/z:690.3(M+H)+.
工程3
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:540.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ8.38(d,J=1.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.04(dd,J=10.0,1.9Hz,1H),8.00(d,J=6.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.61−7.53(m,2H),6.56(d,J=6.0Hz,1H),5.60(td,J=10.3,4.8Hz,1H),3.50(s,J=45.5Hz,1H),2.89(s,1H),2.63−2.51(m,6H),2.28−2.19(m,1H),2.09(d,J=13.5Hz,1H),1.95(dd,J=22.8,11.2Hz,1H),1.83−1.73(m,2H),1.62(qd,J=11.8,6.4Hz,1H).
実施例22
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリミジン−4−アミン(820mg、3.3mmol)のTHF(5.6mL)溶液にナトリウムtert−ブトキシド(385mg、4.01mmol)を加え、反応物を0℃で5分間撹拌した。次いで、このアニオン溶液を2,6−ジクロロピリジン−3−スルホニルクロリド(989mg、4.01mmol)のTHF(5.6mL)中溶液に移し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でゆっくりクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣を、Siゲル(0〜100%EtOAc/CH2Cl2)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、2,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(760mg、収率50%)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)m/z:455.0,457.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8.3Hz,2H),8.43(s,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=5.7Hz,1H),6.50−6.42(m,2H),5.30(s,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H).
工程2
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(385mg、1.34mmol)をDMSO(6.2mL)中に含有するフラスコ中で、リチウムtert−ブトキシド(236mg、2.95mmol)を加え、反応物を室温で5分間撹拌した。次いで、この溶液を、シリンジを介して、2,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(793mg、1.74mmol)のDMSO(6.2mL)中溶液に加え、更なるDMSOの一部(2.3mL)を用いてフラスコに移し完了した。得られた混合物を室温で60分間撹拌し、次いで水及びEtOAcで希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ブライン溶液で2回洗浄し、次いで、NaSO4上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。この粗材料を、Siゲル(0〜20%MeOH/CH2Cl2)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(729mg、収率77%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:706.3,708.3[M+H]+.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:555.8,557.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.03(d,J=5.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.63−7.51(m,2H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=6.2Hz,1H),5.32(td,J=10.4,4.6Hz,1H),2.94−2.79(m,1H),2.55(s,6H),2.31−2.21(m,1H),2.15−2.02(m,1H),2.02−1.87(m,1H),1.87−1.68(m,2H),1.68−1.50(m,1H).
実施例23
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
工程1
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
窒素下の密閉管中で、実施例22で調製した2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(270mg、0.38mmol)、炭酸セシウム(376mg、1.15mmol)、メチルボロン酸(572mg、9.56mmol)、及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセ−二塩化パラジウム(62mg、0.08mmol)を加えた。次いでこれに、N2脱気した1,4−ジオキサン(3.2mL)及びN2脱気した水(0.64mL)を加え、管を密閉し、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。16時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcを用いてセライトを通じフィルタにかけ、次いでMeOHを用いてセライトを通じフィルタにかけて洗浄/溶出し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料を、Siゲル(0〜20%MeOH/CH2Cl2)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(70mg、収率27%)を得た。LCMS(ESI)m/z:686.3[M+H]+.
工程2
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:536.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ[交換可能な水素観測されず]8.28(s,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.95(d,J=5.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J=6.7Hz,1H),7.62−7.48(m,2H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.57(d,J=6.0Hz,1H),5.38(td,J=10.2,4.6Hz,1H),3.22−3.10(m,1H),2.91−2.77(m,1H),2.65(s,3H),2.41(s,6H),2.29-2.17(m,1H),1.98(d,J=9.5Hz,1H),1.94−1.64(m,3H),1.64−1.46(m,1H).
実施例24
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
工程1
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
フラスコに、5−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(40mg、0.05mmol)、トリフルオロビニルホウ素カリウム(14mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)、及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(4mg、0.01mmol)を、この順序で充填した。フラスコに蓋をし、N2で5分間パージし、次いでN2でスパージングしたTHF(2mL)を加え、フラスコをN2バルーン下において90℃の油浴中に置いた。18時間後、反応は完了しなかった。更に、トリフルオロビニルホウ素カリウム(14mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)、及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(4mg、0.01mmol)の一部を加え、加熱を続けた。更に18時間後、反応は完了したとみなされた。EtOAc(30mL)で希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−5−ビニルピリジン−3−スルホンアミド(55mg、147%)をオレンジ色の油状物として得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:698.0[M+H]+.
上記で調製した粗N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−5−ビニルピリジン−3−スルホンアミド(55mg、推定0.05mmol)及び10%w/wのPd/C(53mg)をフラスコに充填した。フラスコに蓋をし、N2を5分間パージし、次いでH2を10分間パージし、その後室温でH2のバルーン下において撹拌した。16時間後、混合物をN2パージし、セライトを通してEtOAc(40mL)を用いてフィルタにかけ洗浄/溶出し、真空中で濃縮して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(28mg、収率75%)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:700.0[M+H]+.
工程2
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:549.9[M+H]+.1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.40(d,J=2.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J=5.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.70(s,1H),7.67−7.62(m,1H),7.60−7.50(m,2H),6.58(d,J=5.8Hz,1H),5.60−5.31(m,1H),3.26−3.08(m,1H),2.93−2.78(m,1H),2.62−2.55(m,2H),2.42(s,6H),2.22−2.11(m,1H),2.04−1.92(m,1H),1.91−1.66(m,4H),1.62−1.46(m,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
実施例25
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例13に記載の手順に従い、5,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),8.12−8.06(m,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.48−7.41(m,1H),7.40−7.32(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=6.0Hz,1H),5.50−5.40(m,1H),3.30−3.20(m,1H),2.85−2.75(m,1H),2.50(s,6H),2.28−2.20(m,1H),2.09−1.98(m,1H),1.93−1.63(m,3H),1.60−1.45(m,1H).LCMS(ESI)m/z:538.1[M+H]+.
実施例1に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.64(d,J=2.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J=5.6Hz,1H),8.16−8.13(m,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.59−7.53(m,2H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=6.4Hz,1H),5.53−5.48(m,1H),2.88−2.74(m,4H),2.54−2.52(m,1H),2.24−2.21(m,1H),2.05−1.96(m,1H),1.82−1.59(m,5H),1.38−1.14(m,6H).LCMS(ESI)m/z:562.1[M+H]+.
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−3−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26−7.17(m,3H),7.13−7.07(m,1H),3.51−3.43(m,1H),2.65−2.55(m,1H),2.49−2.39(m,1H),2.33(s,6H),2.28−2.21(m,1H),1.98−1.87(m,2H),1.57−1.44(m,2H),1.41−1.31(m,1H).LCMS(ESI)m/z:254.2[M+H]+.
実施例3に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−4−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.39−7.26(m,3H),6.60(d,J=6.0Hz,1H),5.60−5.53(m,1H),3.59−3.49(m,1H),2.83−2.78(m,1H),2.64(s,6H),2.24−2.21(m,1H),2.13−2.07(m,1H),1.93−1.91(m,1H),1.81−1.73(m,1H),1.72−1.54(m,2H).LCMS(ESI)m/z:522.2[M+H]+.
実施例28
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1の工程2〜3に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノール塩酸塩を得た。LCMS(ESI)m/z:276.1(M+H)+.
実施例1の工程4に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノール塩酸塩を、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノール塩酸塩で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールを得た。
工程3
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例23に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:551.9(M+H)+.1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ[スルホンアミドNHシグナル観測されず]8.33(s,1H),8.13(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.40−7.32(m,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.63(d,J=6.0Hz,1H),5.37(td,J=10.5,4.6Hz,1H),3.34−3.29(m,1H),2.87−2.74(m,1H),2.66(s,3H),2.47(s,6H),2.28−2.19(m,1H),2.02(d,J=10.9Hz,1H),1.88−1.73(m,2H),1.67(dt,J=13.2,10.0Hz,1H),1.58−1.47(m,1H).
実施例29
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノール塩酸塩(350mg、1.18mmol)のMeCN(4.7mL)溶液に、トリエチルアミン(0.82mL、5.92mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、1,4−ジブロモブタン(307mg、1.42mmol)を加え、反応混合物を80℃の油浴に16時間入れた。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、粗(1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(240mg、65%)を得た。これを次の工程で更に精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:314.1(M+H)+.
工程2
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例23に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:562.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ[スルホンアミドNHシグナル観測されず]8.28(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),8.00−7.91(m,1H),7.69(s,1H),7.67−7.60(m,1H),7.60−7.49(m,2H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=5.1Hz,1H),5.32(td,J=10.8,4.7Hz,1H),3.50−3.35(m,1H),3.18−2.91(m,4H),2.91−2.80(m,1H),2.64(s,3H),2.31−2.19(m,1H),2.17−2.04(m,1H),1.98−1.44(m,8H).
実施例30
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
工程1
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例29に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノール塩酸塩を、実施例28で調製した(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノール塩酸塩で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:578.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ[スルホンアミドNHシグナル観測されず]8.51(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),8.20(d,J=6.2Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.42−7.33(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.91−6.83(m,2H),5.38(td,J=10.4,4.6Hz,1H),3.77(t,J=10.3Hz,1H),2.88(t,J=11.8Hz,1H),2.70(s,3H),2.34(d,J=12.4Hz,1H),2.26(d,J=11.0Hz,1H),2.00(dd,J=24.5,12.3Hz,1H),1.87−1.64(m,7H),1.54(dd,J=21.9,10.2Hz,1H).[4 ピロリジンCHシグナルは水ピーク下で隠れた]
実施例31
4−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
4−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例22の工程1に記載の手順に従い、2,6−ジクロロピリジン−3−スルホニルクロリドを4,6−ジクロロピリジン−3−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、4,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:455.1[M+H]+.
工程2
6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド及び4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド及び4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1の工程6に記載の手順に従い、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを4,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで逆相置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、逆相C18分取HPLC(CSH OBD C18カラム、60〜80%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=10、実行時間=12分)によって精製し、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(ピーク−1)を得た。LCMS(ESI)m/z:706.2[M+H]+.また、4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(ピーク−2)も得た。LCMS(ESI)m/z:706.2[M+H]+.
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(上記の工程2のピーク−2)で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、4−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:555.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.68(s,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J=6.2Hz,1H),7.62−7.51(m,2H),6.95(s,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),5.55−5.41(m,1H),2.95−2.81(m,1H),2.32−2.21(m,1H),2.20−1.99(m,1H),2.00−1.70(m,3H),1.70−1.48(m,1H).
実施例32
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
フラスコに、実施例31の工程2のピーク−2からの4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(34mg、0.05mmol)、メチルボロン酸(58mg、0.96mmol)、炭酸セシウム(47mg、0.14mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−二塩化パラジウム−ジクロロメタン付加物(7.9mg、0.01mmol)、並びにN2スパージング1,4−ジオキサン(0.41mL)及びN2スパージングH2O(0.07mL)を、この順序で充填した。フラスコを密封し、N2でパージし、次いで密封した90℃の油浴中に置いた。16時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて、洗浄/溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(33mg、収率99%)を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:535.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.50(s,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J=5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J=6.3Hz,1H),7.62−7.49(m,3H),6.58(s,1H),6.56(d,J=6.1Hz,1H),5.37(td,J=10.6,4.7Hz,1H),2.92(t,J=9.2Hz,1H),2.88−2.68(m,1H),2.26(s,6H),2.22(s,3H),2.19−2.12(m,1H),1.90(t,J=12.0Hz,1H),1.84−1.63(m,3H),1.63−1.43(m,2H).
実施例33
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
工程1
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−2−ビニルピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−2−ビニルピリジン−3−スルホンアミド
フラスコに、実施例22の工程2で調製した2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(100mg、0.14mmol)、トリフルオロビニルホウ素カリウム(57mg、0.42mmol)、炭酸カリウム(98mg、0.71mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−二塩化パラジウム(10mg、0.01mmol)、及びN2スパージングTHF(0.75mL)を、この順序で充填した。フラスコを密封し、N2でパージし、次いで密封した90℃の油浴中に置いた。5時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて、洗浄/溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、粗材料を、シリカゲル(0〜10%MeOH/CH2Cl2)を介するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−2−ビニルピリジン−3−スルホンアミド(78mg、収率79%)を得た。LCMS(ESI)m/z:698.3[M+H]+.
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)−2−ビニルピリジン−3−スルホンアミド(70mg、0.10mmol)のEtOAc(0.72mL)中溶液に、10%w/wのPd/C(10mg)を加えた。反応フラスコを密閉し、H2でパージし、次いでH2のバルーン下において室温で撹拌した。5時間後、10%w/wのPd/C(10mg)の更に一部を加え、次いで、再びH2でパージし、H2のバルーン下において室温で撹拌した。20時間後、フラスコをN2でパージし、そしてEtOAcを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけ、次いでMeOHを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて、洗浄/溶出した。濾液を減圧下において濃縮して、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)−オキシ)−2−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(65mg、収率92%)を得た。
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−2−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−エチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:555.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.31(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz,1H),7.99(d,J=6.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(d,J=7.1Hz,1H),7.62−7.49(m,2H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=5.9Hz,1H),5.42(td,J=10.8,4.7Hz,1H),3.18−2.99(m,3H),2.93−2.80(m,1H),2.31−2.20(m,1H),2.05(d,J=7.9Hz,1H),2.00−1.85(m,1H),1.85−1.64(m,2H),1.61−1.42(m,1H),1.17(t,J=7.4Hz,3H).[ジメチルアミンシグナルはDMSOピーク下で隠れた].
実施例34
2−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
工程1
2−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
フラスコに、実施例22の工程2で調製した2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(100mg、0.14mmol)、シクロプロピルボロン酸(36mg、0.42mmol)、リン酸カリウム(90mg、0.42mmol)、酢酸パラジウム(II)(3mg、0.01mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン(8mg、0.03mmol)を、この順序で充填した。次いで、N2スパージングトルエン(1.3mL)及びN2スパージングH2O(0.06mL)を加え、フラスコを密封し、アルゴンでパージし、その後マイクロ波反応器中において120℃で2.5時間照射した。混合物を、CH2Cl2、次いでEtOAcを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて洗浄/溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗2−シクロプロピル−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(66mg、収率66%)を得た。
上で調製した粗2−シクロプロピル−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(66mg、0.09mmol)を、蟻酸(0.5mL)で処理し、室温で撹拌した。60分後、混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、逆相分取HPLC精製(CSH C18 OBDカラム、25〜45%MeCN/10mM蟻酸アンモニウム水溶液、pH=3.8、12分以上)により直接精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、2−シクロプロピル−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(21mg、収率41%)を得た。LCMS(ESI)m/z:562.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.33(s,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=5.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J=7.1Hz,1H),7.62−7.52(m,2H),6.62(d,J=6.3Hz,1H),6.58(d,J=8.6Hz,1H),5.24(td,J=10.5,4.7Hz,1H),3.13−3.04(m,1H),2.91−2.77(m,1H),2.46(s,6H),2.23−2.13(m,1H),2.02(d,J=10.2Hz,1H),1.93−1.59(m,4H),1.48(dd,J=23.3,9.0Hz,1H),1.07−0.89(m,4H)
実施例35
6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(118mg、0.46mmol)のCH2Cl2(2.5mL)中溶液に、シクロブタノン(65mg、0.93mmol)、酢酸(0.052mL、0.91mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(191mg、0.91mmol)を、この順序で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでH2Oで希釈した。混合物をCH2Cl2で2回抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、粗(1S,2S,4S)−2−(シクロブチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(141mg、収率99%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:314.6[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52−7.35(m,4H),4.30−3.92(m,2H),3.55−3.39(m,2H),2.76−2.53(m,2H),2.32−2.12(m,4H),1.99−1.85(m,3H),1.82−1.62(m,2H),1.61−1.40(m,3H).
(1S,2S,4S)−2−(シクロブチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキサノール(141mg、0.0.45mmol)のMeOH(2.5mL)中溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.22mL、2.70mmol)を加え、次いでナトリウムシアノボロヒドリド(85mg、1.35mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。5時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を、C18逆相クロマトグラフィ(0〜45%MeCN/10mM蟻酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって直接精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、(1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(107mg、収率72%)を得た。LCMS(ESI)m/z:328.2[M+H]+.
工程3
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例22の工程2に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:746.1[M+H]+.
工程4
6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
密閉管に、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル−(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(95mg、0.13mmol)、メチルボロン酸(20mg、0.33mmol)、炭酸カリウム(53mg、0.38mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.01mmol)を、この順序で順次充填した。次いで、N2スパージングジメトキシエタン(1.5mL)を加え、管を90℃の油浴に入れ、一晩密封した。16時間後、混合物をH2Oで希釈し、有機物をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル(50%EtOAc/ヘキサン)を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(22mg、収率24%)を得た。LCMS(ESI)m/z:726.5[M+H]+.
工程5
6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:576.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.43(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.13(d,J=6.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.59−7.49(m,2H),6.76(d,J=5.7Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),5.34(td,J=10.5,4.8Hz,1H),3.20−2.97(m,2H),2.91−2.78(m,1H),2.67(s,3H),2.29−2.20(m,1H),2.17(s,3H),2.05−1.92(m,1H),1.92−1.62(m,7H),1.61−1.42(m,3H).
実施例36
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),3.56−3.51(m,1H),2.71−2.61(m,1H),2.58−2.50(m,1H),2.38(s,6H),2.26−2.17(m,1H),1.96−1.80(m,2H),1.53−1.41(m,2H),1.50−1.37(m,1H).LCMS(ESI)m/z:322.3[M+H]+.
工程2:
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例22に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.46(d,J=8.8Hz,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.33−7.21(m,2H),6.92(d,J=6.0Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),6.48−6.37(m,2H),5.34−5.21(m,1H),5.31(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.94−2.82(m,1H),2.69−2.65(m,1H),2.25(s,6H),1.89−1.73(m,3H),1.66−1.55(m,2H),1.54−1.44(m,1H).LCMS(ESI)m/z:740.1[M+H]+.
工程3:
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例23に記載の手順に従い、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J}=6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.68−7.59(m,2H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=6.0Hz,1H),5.42−5.36(m,1H),3.16−3.06(m,1H),2.90−2.85(m,1H),2.64(s,3H),2.38(s,6H),2.26−2.24(m,1H),2.05−2.02(m,1H),1.86−1.61(m,3H),1.56−1.51(m,1H).LCMS(ESI)m/z:570.1[M+H]+.
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=6.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.36−7.3(m,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=6.0Hz,1H),5.40−5.30(m,1H),3.41−3.40(m,1H),2.80−2.70(m,1H),2.66(s,3H),2.51(s,6H),2.30−2.20(m,1H),2.05−2.00(m,1H),1.90−1.75(m,2H),1.68−1.58(m,1H),1.54−1.45(m,1H).LCMS(ESI)m/z:536.0[M+H]+.
実施例38
6−(((1S,2S,4S)−4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.73−7.68(m,1H),7.67−7.60(m,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=6.0Hz,1H),5.48−5.39(m,1H),3.48−3.46(m,1H),3.28−3.25(m,1H),2.67(s,3H),2.55(s,6H),2.31−2.21(m,1H),2.10−1.99(m,2H),1.84−1.67(m,2H),1.64−1.50(m,1H).LCMS(ESI)m/z:570.1[M+H]+.
実施例39
6−(((1S,2S,4S)−4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1,4−ジクロロ−2−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.26(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),6.66−6.52(m,2H),5.40−5.29(m,1H),3.45−3.40(m,1H),3.09−3.00(m,1H),2.60(s,3H),2.40(s,6H),2.32−2.18(m,1H),1.96−1.79(m,2H),1.74−1.45(m,3H).LCMS(ESI)m/z:536.0[M+H]+.
実施例40
5−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:260.9[M+H]+.
実施例10に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:315.1[M+H]+.
工程3:
5−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例3に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ピロリジン−1−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.09−8.05(m,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.78−7.72(m,2H),6.59−6.57(m,1H),5.53−5.47(m,1H),3.29−3.15(m,5H),3.11−3.05(m,1H),2.36−2.29(m,2H),2.01−1.92(m,2H),1.78−1.61(m,6H).LCMS(ESI)m/z:583.0[M+H]+.
実施例41
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
DAST(2.25mL、12.19mmol)の撹拌溶液に、MeOH(20uL)を滴加し、次いで3’−ヨードアセトフェノン(2.0g、8.13mmol)を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下において50℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテルで溶出)により精製して、標題化合物(144mg、7%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H)7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H)7.18−7.16(m,1H)1.91(t,J=18.0Hz,3H).
工程2:
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−(1,1−ジフルオロエチル)−3−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.30(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.46−7.38(m,3H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=4.0Hz,1H),5.48−5.28(m,1H),3.55−3.45(m,1H),2.85−2.77(m,1H),2.66(s,3H),2.54(s,6H),2.28−2.22(m,1H),2.08−2.04(m,1H),1.97(t,J=18.8Hz,3H),1.88−1.63(m,3H),1.60−1.44(m,1H).LCMS(ESI)m/z:532.3[M+H]+.
実施例42
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1の工程2〜4に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−フルオロ−3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを得た。LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+.
工程2
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例35の工程3〜5に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:554.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.30(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.61−7.53(m,2H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=6.0Hz,1H),5.37(td,J=10.5,4.6Hz,1H),3.17−3.08(m,1H),2.87(t,J=11.9Hz,1H),2.65(s,3H),2.40(s,6H),2.22(dd,J=8.4,3.8Hz,1H),1.98(d,J=10.8Hz,1H),1.90−1.64(m,4H),1.57−1.45(m,1H).
実施例43
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
工程1
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例35の工程4〜5に記載の手順に従い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル−(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:554.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.34(s,1H),8.19−8.11(m,2H),8.02(dd,J=7.4,4.0Hz,1H),7.90(dd,J=6.6,2.1Hz,1H),7.68−7.63(m,1H),7.40(t,J=9.3Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),6.67−6.61(m,1H),5.39(td,J=10.5,4.7Hz,1H),3.39−3.35(m,1H),3.17−3.07(m,1H),2.65(s,3H),2.49(s,6H),2.28−2.20(m,1H),1.99−1.96(m,2H),1.77−1.70(m,2H),1.55(dt,J=22.8,11.3Hz,1H).
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
工程1
(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール
実施例1の工程2〜4に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−フルオロ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを得た。LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+.
(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール
実施例1の工程2〜4に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−フルオロ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを得た。LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+.
工程2
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例35の工程3に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:724.3[M+H]+.
工程3
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロ−メチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:574.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.30(d,J=8.5Hz,2H),8.02(d,J=6.3Hz,1H),7.92(d,J=4.6Hz,1H),7.41(t,J=9.3Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.63(d,J=6.2Hz,1H),5.31(td,J=10.4,4.5Hz,1H),3.14−3.11(m,1H),2.50(s,6H),2.26−2.23(m,1H),2.05−1.98(m,2H),1.79−1.72(m,2H),1.64−1.58(m,1H).
実施例45
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例42に記載の手順に従い、1−フルオロ−3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−フルオロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:554.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.35(s,1H),8.16(s,1H),8.14(d,J=1.9Hz,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),7.76(dd,J}=7.0,1.9Hz,1H),7.74−7.67(m,1H),7.45(dd,J=10.7,8.8Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=6.1Hz,1H),5.39(td,J=10.5,4.6Hz,1H),3.36−3.21(m,3H),2.92−2.78(m,1H),2.66(s,3H),2.31−2.19(m,1H),2.02(d,J=11.3Hz,1H),1.88(q,J=12.3Hz,1H),1.82−1.62(m,2H),1.59−1.44(m,1H).ジメチルアミンシグナルは残留DMSOピーク下で隠れた。
実施例46
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例42に記載の手順に従い、1−フルオロ−3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンを2−フルオロ−1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:554.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=5.8Hz,1H),7.85(t,J=7.1Hz,1H),7.65(t,J=7.1Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=6.2Hz,1H),5.38(dd,J=10.6,6.0Hz,1H),3.20−3.04(m,2H),2.66(s,3H),2.46(s,6H),2.30−2.17(m,1H),2.01(d,J=10.5Hz,1H),1.96−1.83(m,1H),1.81−1.65(m,2H),1.65−1.47(m,1H).
実施例47
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
工程1
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド及び2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド及び2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
トリフルオロメタンスルホン酸メチル(225mg、1.37mmol)を、実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(232mg、0.89mmol)のヘキサフルオロイソプロパノール(1.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物をEtOAc/ヘキサン(1:1、20mL)、続いてMeOH/CH2Cl2(1:9、20mL)を用いてシリカゲルの短いパッドを通してフィルタにかけて、洗浄/溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、(1S,2S,4S)−2−(メチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキサノール及び(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールの分離不能な混合物を得た。これを次の工程で直接使用した。
(1S,2S,4S)−2−(メチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキサノールと(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールとの粗混合物を、MeOH(4mL)中に溶解し、次いでこれにアセトアルデヒド(197mg、4.48mmol)を加え、続いてナトリウムシアノボロヒドリド(280mg、4.46mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。2時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残基をH2OとEtOAcとの間に分配した。相を分離し、水相をEtOAcで2回目に抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、(1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールと(1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールとの粗混合物を得た(339mg、推定定量)。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
実施例22の工程2に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールと(1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールとの粗混合物で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:720.1[M+H]+.また、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドも得た。LCMS(ESI)m/z:736.0[M+H]+.
実施例35の工程4〜5に記載の手順に従い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:564.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.25(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=4.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J=6.7Hz,1H),7.57−7.48(m,2H),6.58−6.48(m,2H),5.45−5.35(m,1H),3.50−3.42(m,1H),3.29−3.19(m,1H),2.89−2.71(m,2H),2.61(s,3H),2.58−2.52(m,1H),2.44−2.24(m,2H),2.22−2.09(m,1H),1.90−1.48(m,4H),0.81−0.53(m,6H).
実施例48
6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例35の工程4〜5に記載の手順に従い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(エチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:550.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.29(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.97(d,J=5.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.66−7.61(m,1H),7.59−7.48(m,2H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),6.58(d,J=6.4Hz,1H),5.46−5.36(m,1H),3.49−3.36(m,1H),2.90−2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.78−2.55(m,2H),2.29(br s,3H),2.24−2.16(m,1H),2.00−1.87(m,1H),1.86−1.63(m,3H),1.62−1.46(m,1H),0.85(br s,3H).
実施例49
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.75−7.65(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=6.0Hz,1H),5.43−5.37(m,1H),3.45−3.40(m,1H),2.93−2.87(m,1H),2.67(s,3H),2.52(s,6H),2.27−2.24(m,1H),2.08−2.04(m,1H),1.99−1.92(m,1H),1.78−1.71(m,2H),1.56−1.51(m,1H).LCMS(ESI)m/z:570.1[M+H]+.
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1,3−ジクロロ−5−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.02(d,J=6.4Hz,1H),7.45(s,3H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=6.0Hz,1H),5.41−5.34(m,1H),3.45−3.40(m,1H),2.82−2.76(m,1H),2.66(s,3H),2.52(s,6H),2.26−2.22(m,1H),2.05−2.02(m,1H),1.93−1.83(m,1H),1.79−1.63(m,2H),1.54−1.46(m,1H).LCMS(ESI)m/z:536.0[M+H]+.
実施例51
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.36(s,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.11−8.01(m,2H),7.80−7.70(m,2H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=6.0Hz,1H),5.43−5.33(m,1H),3.34−3.33(m,1H),3.07−2.97(m,1H),2.67(s,3H),2.49(s,6H),2.32−2.24(m,1H),2.21−2.11(m,1H),1.94−1.87(m,1H),1.86−1.76(m,1H),1.79−1.69(m,1H),1.63−1.53(m,1H).LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H]+.
実施例52
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−(ジフルオロメトキシ)−3−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=4.0Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.83−7.81(m,1H),7.41−7.38(m,1H),7.28−7.22(m,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.99−6.90(m,2H),6.48(t,J=74.4Hz,1H),4.07−3.98(m,1H),3.71−3.62(m,1H),2.79−2.73(m,1H),2.42−2.35(m,1H),2.14−2.06(m,1H),1.97−1.89(m,1H),1.71−1.51(m,3H),0.78(s,9H),0.07(s,3H),0.00(s,3H).
N−[(1S,2S,5S)−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−[3(ジフルオロメトキシ)−フェニル]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(1.02g、2.14mmol)のTHF(20mL)及び水(20mL)中溶液に、12N HCl(5mL)をN2雰囲気下において0℃で加えた。この溶液を5分間撹拌し、亜鉛末(2.1g、32.1mmol)を30分間にわたって少しずつ加えた。次いで、混合物を0℃で7時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してフィルタにかけ、飽和NaHCO3水溶液(100mL)を濾液に加えた。混合物を、EtOAc(50×2mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(溶媒勾配:DCM中0〜10%MeOH)により精製して、標題化合物(330mg、60%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:257.9[M+H]+.
実施例1に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール塩酸塩を、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:286.1[M+H]+.
工程4:
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32−8.28(m,2H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.38−7.34(m,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.03−7.01(m,1H),6.82(t,J=74.4Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.73(d,J=6.0Hz,1H),5.59−5.53(m,1H),3.78−3.69(m,1H),2.92−2.89(m,1H),2.85(s,6H),2.77(s,3H),2.47−2.44(m,1H),2.30−2.28(m,1H),2.01−1.92(m,2H),1.83−1.73(m,1H),1.69−1.60(m,1H).LCMS(ESI)m/z:534.1[M+H]+.
実施例53
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
H2O(20mL)を含有するフラスコを0℃に冷却した。次いで、塩化チオニル(4.41mL、60.8mmol)を、内部温度を7℃未満に維持しながら非常にゆっくりと滴加した。完全に加えた後、混合物を室温までゆっくりと温め、室温で4時間撹拌する。次いで、塩化銅(I)(55mg、0.55mmol)を加え、溶液を0℃まで冷却した。一方で、2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−アミン(2.0g、11.0mmol)及び濃縮HCl(14mL)を含有する別のフラスコを、0℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム(1.11g、16.0mmol)のH2O(10mL)中溶液を加えた。得られたジアゾニウム溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで塩化チオニル及び塩化銅(I)混合物を含有するフラスコに、10分間にわたって滴加した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでCH2Cl2(2×30mL)で希釈した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−スルホニルクロリド(2.4g、収率82%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
4−アミノピリミジン(0.65g、6.83mmol)のTHF(13.7mL)中溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(788mg、8.20mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−スルホニルクロリド(2.17g、8.20mmol)のTHF(13.7mL)中撹拌溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を、C18逆相クロマトグラフィ(5〜65%MeCN/10mM蟻酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(440mg、収率20%)を得た。LCMS(ESI)m/z:322.7[M+H]+.
工程2
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(438mg、1.36mmol)のCH2Cl2(13.6mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.03mmol)を加え、続いてクロロメチルエチルエーテル(154mg、1.63mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。ヘプタンを加え、減圧下で濃縮(3回繰返し)して、粗2,6−ジクロロ−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(516mg、収率99%)を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
実施例22の工程2に記載の手順に従い、2,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2,6−ジクロロ−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:632.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.76(d,J=1.1Hz,1H),8.69(d,J=5.9Hz,1H),8.44(d,J=9.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.64−7.58(m,1H),7.58−7.48(m,2H),7.38(dd,J=5.9,1.3Hz,1H),5.60(q,J=11.8Hz,2H),5.39−5.24(m,1H),3.66(q,J=7.0Hz,2H),2.86−2.72(m,2H),2.22−2.09(m,2H),2.03(s,6H),1.90−1.51(m,5H),1.17(t,J=7.0Hz,3H).
工程3
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例35の工程4に記載の手順に従い、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、2−クロロ−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:612.2[M+H]+.
工程4
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−N−(エトキシメチル)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(21mg、0.03mmol)のCH2Cl2(0.4mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.65mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。20時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、C18分取HPLC逆相クロマトグラフィ(CSH C18 OBDカラム、20〜40%MeCN/10mM蟻酸アンモニウム水溶液、pH=3.8、実行時間=12分)によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−フルオロ−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート(8.6mg、収率42%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:554.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.27(s,1H),8.14(s,1H),8.00−7.88(m,2H),7.70(s,1H),7.64(d,J=6.8Hz,1H),7.61−7.49(m,2H),6.52(d,J=6.0Hz,1H),5.46(td,J=10.3,4.9Hz,1H),2.91−2.77(m,1H),2.61(s,3H),2.37(s,6H),2.26−2.16(m,1H),2.04−1.92(m,1H),1.88−1.75(m,2H),1.75−1.68(m,1H),1.68−1.53(m,1H).1 脂肪族C−HシグナルはH2Oピーク下で隠れた.
実施例54
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=4.8Hz,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.53−7.45(m,2H),7.44−7.37(m,2H),4.18−4.01(m,1H),3.77−3.71(m,1H),3.36−3.32(m,1H),2.46−2.31(m,1H),2.18−2.09(m,1H),2.03−1.95(m,1H),1.84−1.67(m,2H),1.63−1.52(m,1H),0.79(s,9H),0.10(s,3H),0.01(s,3H).LCMS(ESI)m/z:513.2[M+H]+.
N−[(1S,2S,5S)−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(200.0mg、0.39mmol)のトルエン(7mL)及び水(0.7mL)中溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム(57.0mg、0.47mmol)、Cs2CO3(381.0mg、1.17mmol)及びクロロ[(ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(26.1mg、0.04mmol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下において100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィ(溶媒勾配:石油エーテル中0〜25%EtOAc)により精製して、標題化合物(150mg、78%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=4.4Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),8.15−8.08(m,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.45−7.39(m,2H),7.37−7.31(m,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.16−4.04(m,1H),3.78−3.68(m,1H),3.10−2.98(m,1H),2.42(s,3H),2.33−2.28(m,1H),2.18−2.09(m,1H),1.91−1.86(m,1H),1.77−1.63(m,3H),0.80(s,9H),0.09(s,3H),0.02(s,3H).
実施例1に記載された手順に従い、N−((1S,2S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)ピコリンアミドを、N−((1S,2S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)−5−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)ピコリンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),3.68−3.57(m,1H),3.00−2.88(m,1H),2.84−2.73(m,1H),2.53(s,6H),2.41(s,3H),2.34−2.25(m,1H),2.00−1.90(m,1H),1.89−1.83(m,1H),1.67−1.39(m,3H).
工程4:
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.31(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.48−7.43(m,1H),7.41−7.35(m,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,=6.0Hz,1H),5.47−5.40(m,1H),3.48−3.45(m,1H),3.04−3.01(m,1H),2.67(s,3H),2.54(s,6H),2.41(s,3H),2.28−2.25(m,1H),2.01−1.89(m,2H),1.73−1.69(m,2H),1.63−1.50(m,1H).LCMS(ESI)m/z:550.1[M+H]+.
実施例1で調製した(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール塩酸塩(300mg、1.01mmol)のMeCN(5mL)中溶液に、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(282mg、1.22mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(513mg、0.71mL、5.07mmol)を加え、混合物を80℃の油浴に入れ、一晩密封した。20時間後、揮発性物質を気流の下において除去し、粗残渣を、EtOAc(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)との間に分配した。相を分離し、有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、(1S,2S,4S)−2−モルホリノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノール(234mg、収率70%)を得た。LCMS(ESI)m/z:330.2[M+H]+.
実施例35の工程3〜5に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(シクロブチル(メチル)アミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−モルホリノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、2−メチル−6−(((1S,2S,4S)−2−モルホリノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:578.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ12.57(br.s,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),7.57−7.48(m,2H),6.86(d,J=6.1Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),5.44(td,J=10.1,4.7Hz,1H),3.11−3.01(m,2H),2.90−2.73(m,3H),2.72−2.65(m,1H),2.62(s,3H),2.59−2.52(m,2H),2.38−2.28(m,2H),2.19−2.10(m,1H),1.91−1.77(m,2H),1.74−1.59(m,3H).
実施例56
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを4−ヨード−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.27(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=6.4Hz,1H),5.40−5.30(m,1H),3.39−3.38(m,1H),2.83−2.78(m,1H),2.65(s,3H),2.46(s,6H),2.40(s,3H),2.26−2.21(m,1H),2.02−1.95(m,1H),1.87−1.70(m,2H),1.68−1.62(m,1H),1.56−1.48(m,1H).LCMS(ESI)m/z:550.1[M+H]+.
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−3−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36−7.26(m,3H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=6.0Hz,1H),5.40−5.34(m,1H),3.43−3.14(m,1H),2.80−2.73(m,1H),2.66(s,3H),2.54(s,6H),2.29−2.21(m,1H),2.10−2.00(m,1H),1.91−1.82(m,1H),1.82−1.74(m,1H),1.72−1.61(m,1H),1.58−1.47(m,1H).LCMS(ESI)m/z:502.1[M+H]+.
実施例58
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例40に記載の手順に従い、1−クロロ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−クロロ−3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=6.4Hz,1H),7.51−7.47(m,2H),7.40(s,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=6.8Hz,1H),5.44−5.37(m,1H),3.37−3.37(m,1H),2.86−2.83(m,2H),2.67(s,3H),2.57(s,6H),2.39(s,3H),2.29−2.25(m,1H),2.10−2.03(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.81−1.66(m,2H),1.60−1.48(m,1H).LCMS(ESI)m/z:550.1[M+H]+.
実施例59
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
「Synthesis」(2012年)第44巻、第1974頁に従って調製した3−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリン(20.0g、114.19mmol)の6N HCl水溶液(152mL、913.5mmol)中0℃の溶液に、水(40mL)中の亜硝酸ナトリウム(12.61g、182.75mmol)を滴加した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。水(80mL)中0℃のヨウ化カリウム(37.9g、228.34mmol)を滴加し、−4℃で更に2時間撹拌した。混合物を6N NaOH水溶液でpH11以上に調整し、Na2S2O3水溶液をそこに加えた。混合物を、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテルで溶出)により精製して、標題化合物(22g、67%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70−7.66(m,2H),7.28−7.26(m,1H),7.12−7.08(m,1H),3.31(q,J=10.8Hz,2H).
工程2:
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.57(s,1H),8.33−8.21(m,2H),7.36−7.32(m,3H),7.23(s,1H),7.09−6.95(m,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),5.46−5.40(m,1H),3.83−3.75(m,1H),3.66−3.60(m,2H),3.25−3.16(m,1H),2.79(s,3H),2.71(s,6H),2.39−2.34(m,1H),2.25−2.21(m,1H),2.00−1.94(m,1H),1.78−1.69(m,2H),1.58−1.55(m,1H).LCMS(ESI)m/z:550.1[M+H]+.
実施例60
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例36に記載の手順に従い、1−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを1−ヨード−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=4.8Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.40−7.37(m,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),5.43−5.38(m,1H),3.52−3.49(m,1H),3.193−3.07(m,1H),2.66(s,3H),2.53(s,6H),2.43(s,3H),2.28−2.25(m,1H),1.99−1.96(m,1H),1.88−1.82(m,1H),1.72−1.66(m,2H),1.62−1.55(m,1H).LCMS(ESI)m/z:550.1[M+H]+.
実施例61
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例6の工程1に記載の手順に従い、5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドを6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:469.1[M+NH4]+.
工程2
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例22の工程2に記載の手順に従い、2,6−ジクロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、6−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:702.3[M+H]+.
工程3
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメート
実施例1の工程7に記載の手順に従い、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−5−メトキシ−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドホルメートを得た。LCMS(ESI)m/z:552.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.66−7.59(m,2H),7.59−7.52(m,2H),6.57(s,1H),5.54−5.45(m,1H),3.82(d,J=3.0Hz,3H),3.18−3.08(m,1H),2.90−2.78(m,1H),2.66(d,J=3.0Hz,1H),2.36(s,6H),2.20−2.12(m,1H),2.07−1.90(m,1H),1.87−1.66(m,3H),1.61−1.49(m,1H).
実施例62
6−(((1S,2S,4S)−4−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(2.0g、10.18mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、CuI(2.91g、15.26mmol)、ジヨードメタン(21.8g、81.4mmol)、及び亜硝酸tert−ブチル(4.2g、40.7mmol)を加えた。混合物を80℃で窒素雰囲気下において1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、10%Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテルで溶出)により精製して、標題化合物(2.8g、90%)を桃色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H).
実施例1に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを3−クロロ−6−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=4.4Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.85−7.81(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.44−7.38(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.11−4.00(m,1H),3.73−3.67(m,1H),3.05−2.94(m,1H),2.45−2.35(m,1H),2.16−2.08(m,1H),2.01−1.93(m,1H),1.82−1.66(m,3H),0.79(s,9H),0.08(s,3H),0.01(s,3H).LCMS(ESI)m/z:514.3[M+H]+.
実施例1の工程3に記載された手順に従い、N−((1S,2S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)ピコリンアミド及びi−PrOHを、N−((1S,2S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)ピコリンアミド及びジオキサンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3δ7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),3.53−3.37(m,1H),2.88−2.75(m,1H),2.45−2.35(m,1H),2.28(s,6H),2.26−2.20(m,1H),2.04−1.87(m,2H),1.63−1.57(m,1H),1.52−1.39(m,2H).
工程4:
6−(((1S,2S,4S)−4−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(((1S,2S,4S)−4−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)−シクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例39に記載された手順に従い、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=5.6Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=5.6Hz,1H),5.41−5.30(m,1H),3.60−3.59(m,1H),3.08−2.94(m,1H),2.66(s,3H),2.46(s,6H),2.30−2.22(m,1H),2.18−2.09(m,1H),1.94−1.85(m,1H),1.82−1.67(m,2H),1.62−1.47(m,1H).LCMS(ESI)m/z:571.1[M+H]+.
3−(トリフルオロメチルチオ)アニリン(5.37g、27.8mmol)のH2O(27.8mL)中懸濁液に、H2SO4(5.5mL)を加え、溶液を0℃まで冷却した。次いで、亜硝酸ナトリウム(2.0g、29mmol)のH2O(27.8mL)中溶液を、10分間かけて滴加した。冷却浴中で1時間撹拌した後、ヨウ化カリウム(6.96g、41.7mmol)のH2O中溶液(27.8mL)を10分間かけて滴加し、次いで、混合物を一晩撹拌して室温まで温めた。16時間後、混合物をEt2O(3×150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲル(ペンタン100%)を介するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、(3−ヨードフェニル)(トリフルオロメチル)−スルファン(6.78g、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(t,J=1.7Hz,1H),7.83(ddd,J=8.0,1.7,1.0Hz,1H),7.66−7.61(m,1H),7.20−7.13(m,1H).
実施例1の工程2〜4に記載の手順に従い、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを(3−ヨードフェニル)−(トリフルオロメチル)スルファンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−シクロヘキサノールを得た。LCMS(ESI)m/z:320.1[M+H]+.
実施例1の工程6〜7に記載の手順に従い、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサノールを、(1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−((トリフルオロメチル)−チオ)フェニル)シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、6−(((1S,2S,4S)−2−(ジメチルアミノ)−4−(3−((トリフルオロメチル)−チオ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)−N−(ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:554.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.57(d,J=2.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.00(d,J=5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(dd,J=7.1,5.4Hz,2H),7.54−7.46(m,1H),6.85(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=5.5Hz,1H),5.44(td,J=10.6,4.7Hz,1H),2.83(t,J=12.0Hz,1H),2.48(s,6H),2.29−2.19(m,1H),2.13−1.96(m,1H),1.92−1.64(m,3H),1.61−1.46(m,1H).1 脂肪族C−HシグナルはH2Oピーク下で隠れた.
遊離塩基又は特定の塩形態の調製は、上記の実施例において例示することができるが、遊離塩基及びその酸又は塩基塩形態は、標準的な技術を用いて相互変換することができることが理解される。
実施例64a.hNav1.7及びβ1サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム標識化合物
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製:凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の50mMトリスHCl、pH7.4緩衝液で、細胞ペレット質量の4倍に希釈する。電動のガラス製ダウンス型ホモジナイザを使用して、細胞懸濁液を氷上で均質化する。破砕物を、氷冷の50mMトリスHCl、pH7.4緩衝液で更に8.4倍希釈し、次いで4℃で15分間、200xgで遠心分離する。上清を回収し、10000×gで4℃にて50分間遠心分離する。次いで、ペレットを100mMのNaCl、20mMトリスHCl、1%v/vプロテアーゼ阻害剤(Calbiochem)を含有するpH7.4緩衝液中に再懸濁し、氷上で再均質化する。次いで、均質化した膜を、26ゲージ針を装備したシリンジを通して処理する。ブラッドフォードアッセイによりタンパク質濃度を決定し、膜を−80℃で保管する。
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製:凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の50mMトリスHCl、pH7.4緩衝液で、細胞ペレット質量の4倍に希釈する。電動のガラス製ダウンス型ホモジナイザを使用して、細胞懸濁液を氷上で均質化する。破砕物を、氷冷の50mMトリスHCl、pH7.4緩衝液で更に8.4倍希釈し、次いで4℃で15分間、200xgで遠心分離する。上清を回収し、10000×gで4℃にて50分間遠心分離する。次いで、ペレットを100mMのNaCl、20mMトリスHCl、1%v/vプロテアーゼ阻害剤(Calbiochem)を含有するpH7.4緩衝液中に再懸濁し、氷上で再均質化する。次いで、均質化した膜を、26ゲージ針を装備したシリンジを通して処理する。ブラッドフォードアッセイによりタンパク質濃度を決定し、膜を−80℃で保管する。
放射性リガンド結合研究:飽和実験.メチル基を有する競合的NaV1.7阻害剤をトリチウム化する。3つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込み、[3H]化合物を生成する。この放射性リガンドの結合は、5mLのホウケイ酸ガラス試験管内において室温で行う。18時間にわたって100mM NaCl、0.01%w/vウシ血清アルブミン(BSA)を含有する20mMトリスHCl、pH7.4緩衝液中で、増加濃度の[3H]化合物に膜を添加することによって、結合を開始する。1μM未標識化合物の存在下で、非特異的結合を決定する。18時間後、反応物を、0.5%w/vポリエチレンイミンに予浸したGF/Cガラスファイバフィルタを通してフィルタにかける。フィルタを15mLの氷冷100mM NaCl、0.25%BSAを含有する20mMトリスHCl、pH7.4緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離する。フィルタに結合した[3H]化合物を、液体シンチレーション測定によって定量化する。
競合結合実験:結合反応は、96ウェルのポリプロピレンプレート内で、室温にて18時間行う。360μL中で、100pM[3H]化合物及び増加濃度の試験化合物と共に膜をインキュベートする。1μM未標識化合物の存在下で、非特異的結合を規定する。反応物を移し、0.5%ポリエチレンイミンで予浸した96ウェルガラスファイバ/Cフィルタプレートを通してフィルタにかける。フィルタにかけた反応物を、200μLの0.25%BSAを含有する氷冷緩衝液で5回洗浄する。結合放射活性は、液体シンチレーション測定によって決定する。
データ分析:飽和実験に関して、非特異的結合は、特異的結合を提供するために総結合から差し引き、これらの値は、1mgのタンパク質あたりのpmolリガンド結合に関して再計算する。飽和曲線を構築し、解離定数は、単一部位リガンド結合モデル:Beq=(Bmax*X)/(X+Kd)(式中、Beqは、平衡でのリガンド結合量であり、Bmaxは、最大受容体密度であり、Kdは、リガンドの解離定数であり、Xは、遊離リガンド濃度である)を使用して計算する。競合研究に関して、阻害パーセントを決定し、IC50値は、XLfitを使用して、4パラメータロジスティックモデル(%阻害=(A+((B−A)/(1+((x/C)^D))))(式中、A及びBは、それぞれ、最大及び最小阻害であり、Cは、IC50濃度であり、Dは、(Hill)スロープである)を使用して計算する。
実施例64b.hNav1.7及びβ1サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム標識化合物
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製:31aに記載された手順に従い、必要に応じて改変して、上清を100000×gの代わりに10000×gで遠心分離し、0.01%BSA、100mM NaCl、20mMトリスHCl、pH7.4緩衝液、及び1%v/vプロテアソーム阻害剤を含む緩衝液中でペレットを再懸濁し、そして、プールする代わりに−80℃で単回使用のアリコートにおいて膜を保存する。
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製:31aに記載された手順に従い、必要に応じて改変して、上清を100000×gの代わりに10000×gで遠心分離し、0.01%BSA、100mM NaCl、20mMトリスHCl、pH7.4緩衝液、及び1%v/vプロテアソーム阻害剤を含む緩衝液中でペレットを再懸濁し、そして、プールする代わりに−80℃で単回使用のアリコートにおいて膜を保存する。
放射性リガンド結合研究:飽和実験:実施例93Aに記載された手順に従い、[3H]化合物を18時間ではなく3時間インキュベートするために必要な修正を行う。
競合結合実験:実施例93Aに記載した手順に従い、必要に応じて改変して、室温で18時間ではなく3時間の結合実験を行い、360uLの溶液及び100pMの[3H]化合物の代わりに240uLの[3H]化合物及び300pM[3H]化合物を用いて、フィルタにかけた反応液を5回ではなく2回洗浄する。
データ分析:実施例64aに記載された手順に従う。
実施例64c.電気生理学的アッセイ(EP)(インビトロアッセイ)
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル(NaV’)の遮断の直接的な測定及び定量化を可能にし、またナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態への異なる結合と解釈されている遮断の時間及び電位依存性の決定を可能にする(Hille,B.、「Journal of General Physiology」(1977年)、第69巻、第497〜515頁)。
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル(NaV’)の遮断の直接的な測定及び定量化を可能にし、またナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態への異なる結合と解釈されている遮断の時間及び電位依存性の決定を可能にする(Hille,B.、「Journal of General Physiology」(1977年)、第69巻、第497〜515頁)。
Nav1.7又はNav1.5チャネルを異種発現する細胞を用いて、以下の電圧クランプ電気生理学的研究を代表的な化合物について実施する。Nav1.7(NM_002977)及びNav1.5(AC137587)のcDNAは、それぞれ、チャイニーズハムスター卵巣細胞(Chinese Hamstr Ovary:CHO)細胞及びCHL(Chinese Hamster Lung、チャイニーズハムスター肺)細胞で安定に発現している。Syncropatch 384PE(NanIon Technologies、ドイツ)を用いて全細胞配置でナトリウム電流を測定する。カスタム媒体抵抗及び単一孔モードをもつ1NPC(登録商標)−384チップを用いる。内液を(mMで):110CsCl、10CsCl、20EGTA、及び10Hepes(pHを7.2に調整)で構成し、外液を(mMで):60NMDG、80NaCl、4KCl、1MgCl2、2CaCl2、2D−グルコース一水和物、10Hepes(NaOHでpHを7.4に調整)で構成する。
システムフラッシング後、試験化合物を、0.1%Pluronic F−127を含有する外液中に溶解する。チップを測定ヘッドに移動し、装置がチップに外液及び内液を刺激する。セルホテルからチップに10μlの細胞を加え、−50mBarの負圧を加えて、シールを形成する。シールエンハンサ溶液で処理して外液で洗浄した後、−250mbarの負圧を1秒間加えて全細胞形態を達成し、次いで外液中で三回洗浄を行う。20μlの化合物を各ウェル中の40μlに加え(化合物の1:3希釈)、混合後、20μlを除去して、体積を40ulに維持する。およそ13分の記録後、20μl/ウェルの2uM TTX又は333uMテトラカイン(Nav1.5の場合)を加えて、完全遮断を達成する。
電圧プロトコルでは、−50mVの保持電位を実験全体で印加する。脱分極工程を−10mVで10ms適用し、続いて過分極工程を−150mVで20ms適用して、不活性化からのチャネル回復を可能にする。第2の脱分極工程を、−150mV〜−10mVで10ms適用し、電流を測定して、化合物の遮断効果を導出する。阻害は7.5分間の化合物インキュベーションに基づいて決定される。
実施例65.ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される痛覚消失
熱誘導性テールフリック潜伏試験
本試験において、本発明の化合物の投与によって得られる痛覚消失効果が、マウスの熱誘導性テールフリックを通じて観察することができる。試験は、光線をフォーカスして試験されるマウスのテール上のポイントに向けるプロジェクタランプからなる熱源を含む。薬物治療前に評価され、有害な熱刺激に応答するテールフリック潜伏(すなわち、テールの背面上の放射熱の適用からテールフリックの発生までの応答時間)を測定し、40、80、120、及び160分に記録する。
熱誘導性テールフリック潜伏試験
本試験において、本発明の化合物の投与によって得られる痛覚消失効果が、マウスの熱誘導性テールフリックを通じて観察することができる。試験は、光線をフォーカスして試験されるマウスのテール上のポイントに向けるプロジェクタランプからなる熱源を含む。薬物治療前に評価され、有害な熱刺激に応答するテールフリック潜伏(すなわち、テールの背面上の放射熱の適用からテールフリックの発生までの応答時間)を測定し、40、80、120、及び160分に記録する。
この研究の最初の部分では、65匹の動物が2日間連続して1日に1回のベースラインテールフリック潜伏評価を受ける。次いで、これらの動物を、11の異なる処置群(ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む)のうちの1つに無作為に割り当て、9つの30mg/Kgの化合物を筋肉内投与する。用量の投与後、動物を、毒性の徴候(振戦又は発作、多動、浅い、急速又は弱い呼吸、及び毛繕いの不足を含む)について充分に観察する。各化合物の最適なインキュベーション時間を、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛作用を、最大可能効果率(%MPE)として表し、以下の式を使用して計算する:
式中:
薬物後潜伏=投薬後に熱源からテールを移動する(フリックする)前に得た個々の動物の潜伏期間。
薬物前潜伏=投薬前に熱源からテールをフリックする前に得た個々の動物の潜伏期間。
カットオフ時間(10秒)=熱源への最大曝露。
式中:
薬物後潜伏=投薬後に熱源からテールを移動する(フリックする)前に得た個々の動物の潜伏期間。
薬物前潜伏=投薬前に熱源からテールをフリックする前に得た個々の動物の潜伏期間。
カットオフ時間(10秒)=熱源への最大曝露。
急性疼痛(ホルマリン試験)
急性疼痛の動物モデルとしてホルマリン試験を使用する。ホルマリン試験では、動物を、試験前日にプレクシグラス試験室に20分間馴化させる。試験当日に、動物に、試験物質を無作為に注射する。薬物投与30分後、50μLの10%ホルマリンを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後から90分間ビデオデータ収集を開始する。
急性疼痛の動物モデルとしてホルマリン試験を使用する。ホルマリン試験では、動物を、試験前日にプレクシグラス試験室に20分間馴化させる。試験当日に、動物に、試験物質を無作為に注射する。薬物投与30分後、50μLの10%ホルマリンを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後から90分間ビデオデータ収集を開始する。
Actimetrix Limelightソフトウェアを使用して画像を捕捉し、*.llii拡張子でファイルを保存し、次いで、MPEG−4コーディングに変換する。次いで、ビデオを行動分析ソフトウェア「The Observer 5.1」(バージョン5.0、Noldus Information Technology、ヴァーヘニンゲン、オランダ)を使用して分析する。動物の行動を観察し、種類によりそれぞれスコアリングし、行動の長さを定義することによってビデオ分析を行う(Dubuisson and Dennis、1977年)。スコアリングした行動には、以下が含まれる:(1)正常な行動、(2)足に加重しない、(3)足を上げる、(4)足を舐める/咬む、又は掻く。注射した足を上げること、庇うこと、又は過剰に舐めること、咬むこと、及び掻くことは疼痛応答を示す。注射した足を明らかに庇うこと、過剰に舐めること、咬むこと、及び掻くことをしないで両足を床に休める場合、化合物による鎮痛応答又は保護を示す。
以下の2つの要因によりホルマリン試験データの分析を行う:(1)最大可能阻害効果率(%MPIE)及び(2)疼痛スコア。%MPIEを、第1に、各動物の非正常行動(行動1、2、3)の長さを合計する、一連の工程によって計算する。ビヒクル群の単一値を、ビヒクル処置群内の全スコアの平均化によって得る。以下の計算により、各動物のMPIE値を得る。
MPIE(%)=100−[(処置合計/平均ビヒクル値)×100%]
疼痛スコアを、上記の加重スケールから計算する。行動の持続時間に加重(応答の重症度の等級)を乗じ、総観察期間で除し、各動物の疼痛の等級を決定する。計算は以下の式で表される:
疼痛等級=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
疼痛等級=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA誘導性慢性炎症性疼痛
この試験では、目盛り付きvon Freyフィラメントを用いて接触性異痛を評価する。ビバリウム施設への丸一週間の馴化後、150μLの「フロイント完全アジュバント」(CFA)乳濁液(油/生理食塩水(1:1)乳濁液中に0.5mg/mLの濃度で懸濁したCFA)を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、CFA投与の1週間後に全動物のベースラインの熱及び機械的な侵害受容閾値を評価する。全動物を、当日の試験開始前に20分間実験装置に馴れさせる。試験物質及び対照物質を動物に投与し、薬物投与後の定義された時点で侵害受容閾値を測定して、6つの利用可能な各処置に対する鎮痛応答を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果が示されるように、使用した時点が予め決定されている。
この試験では、目盛り付きvon Freyフィラメントを用いて接触性異痛を評価する。ビバリウム施設への丸一週間の馴化後、150μLの「フロイント完全アジュバント」(CFA)乳濁液(油/生理食塩水(1:1)乳濁液中に0.5mg/mLの濃度で懸濁したCFA)を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、CFA投与の1週間後に全動物のベースラインの熱及び機械的な侵害受容閾値を評価する。全動物を、当日の試験開始前に20分間実験装置に馴れさせる。試験物質及び対照物質を動物に投与し、薬物投与後の定義された時点で侵害受容閾値を測定して、6つの利用可能な各処置に対する鎮痛応答を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果が示されるように、使用した時点が予め決定されている。
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラス包囲内に入れる。ガラスプラットフォームを、全試験運用についておよそ30℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に20分間適応させる。Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter(IITC、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験運用中、熱源の待機強度(idle intensity)及び活動強度をそれぞれ1及び45に設定し、20秒間のカットオフ時間を用いて、組織損傷を防止する。
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、ハーグリーブス試験後にModel 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して測定する。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。10分間適応させた後、予め目盛りを付けたVon Freyヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、0.1gヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、又はおよそ20gのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重のおよそ10%に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
侵害受容の術後モデル
このモデルでは、足底面内の切開に起因する痛覚過敏を、動物が適用した刺激から足を引くまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。動物を、ノーズコーンを介して送達される3.5%イソフルオラン下で麻酔する一方で、10番外科用メスを使用して、左後足の足底面を、踵の近位縁0.5cmからつま先に向かって皮膚及び筋膜を介して長手方向に1cm切開する。切開後、皮膚を、2,3−0滅菌絹縫合糸を使用して並列する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆った。動物をそのホームケージに戻し、一晩回復させる。
このモデルでは、足底面内の切開に起因する痛覚過敏を、動物が適用した刺激から足を引くまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。動物を、ノーズコーンを介して送達される3.5%イソフルオラン下で麻酔する一方で、10番外科用メスを使用して、左後足の足底面を、踵の近位縁0.5cmからつま先に向かって皮膚及び筋膜を介して長手方向に1cm切開する。切開後、皮膚を、2,3−0滅菌絹縫合糸を使用して並列する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆った。動物をそのホームケージに戻し、一晩回復させる。
手術した足(同側)及び手術していない足(対側)の両方についての触覚刺激に対する動物の引っ込め閾値を、Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して測定することができる。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。少なくとも10分間馴化させた後、予め目盛りを付けたVon Freyヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、10gヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、又はおよそ20gのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重のおよそ10%に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
神経障害性疼痛モデル;慢性狭窄損傷
簡潔に、10番外科用メスを使用して、動物の左後脚の大腿中央部に皮膚及び筋膜を介しておよそ3cm切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって出血が最小になるように注意しながら曝露する。4−0非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って1〜2mm間隔で4つのゆるい結紮糸を縛る。倍率が4倍の解剖顕微鏡下で観察した場合に坐骨神経の軽い狭窄を誘導するのに充分な強さにゆるい結紮糸を張る。偽手術動物では、更に操作することなく左坐骨神経を曝露する。抗菌軟膏を創傷に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後に外科用クリップを使用して皮膚を閉じる。
簡潔に、10番外科用メスを使用して、動物の左後脚の大腿中央部に皮膚及び筋膜を介しておよそ3cm切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって出血が最小になるように注意しながら曝露する。4−0非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って1〜2mm間隔で4つのゆるい結紮糸を縛る。倍率が4倍の解剖顕微鏡下で観察した場合に坐骨神経の軽い狭窄を誘導するのに充分な強さにゆるい結紮糸を張る。偽手術動物では、更に操作することなく左坐骨神経を曝露する。抗菌軟膏を創傷に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後に外科用クリップを使用して皮膚を閉じる。
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して測定する。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。10分間適応させた後、予め目盛りを付けたVon Freyヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、0.1gヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、又はおよそ20gのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重のおよそ10%を表し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用により全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラス包囲内に入れる。ガラスプラットフォームを、全試験運用についておよそ24〜26℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に10分間適応させる。Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter(IITC、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験運用中、熱源の待機強度及び活動強度をそれぞれ1及び55に設定し、20秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止する。
神経障害性疼痛モデル:脊髄神経結紮
脊髄神経結紮(spinal nerve ligation:SNL)神経障害性疼痛モデルが神経障害性疼痛の動物(すなわち、ラット)として使用される。SNL試験では、脊髄神経L5及びL6の腰髄神経根が密接に結紮されて神経損傷を引き起こし、これが機械的痛覚過敏、機械的異痛、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発症させるために、試験の2週間前に手術を行う。本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために、いくつかの脊髄神経結紮の変形を使用する。
L5脊髄神経の結紮;
L5及びL6脊髄神経の結紮;
L5脊髄神経の結紮及び切除;
L5及びL6脊髄神経の結紮及び切除、又は
上記(1)〜(4)のうちのいずれか1つと組み合わせたL4脊髄神経の軽度の刺激。
L5及びL6脊髄神経の結紮;
L5脊髄神経の結紮及び切除;
L5及びL6脊髄神経の結紮及び切除、又は
上記(1)〜(4)のうちのいずれか1つと組み合わせたL4脊髄神経の軽度の刺激。
動物を、ノーズコーンを介して送達される3.5%イソフルオラン下で麻酔する一方で、10番外科用メスを使用して、開口の中点として後腸骨稜のレベルを使用して背側正中のちょうど側方にある皮膚を長手方向におよそ2.5cm切開する。切開後、イソフランを維持レベル(1.5%〜2.5%)に再調整する。外科用メスを用いて、仙骨部中部で切開し、メスが仙骨に当たるまで、脊柱(矢状面の)の側面に沿ってメスを滑らせる。ハサミの先端を切開部から入れ、筋肉及び靭帯を脊椎から除去して脊柱を2〜3cm露出させる。神経が椎骨から出る点を見つけるために、筋肉及び筋膜を脊髄椎骨から取り除く。小さいガラスのフックを脊髄神経の内側に設置し、脊髄神経を周囲組織からそっと持ち上げる。脊髄神経が単離されたら、短い非分解性6−0滅菌絹糸をガラスフックの先端のボールに2回巻きつけ、神経の下に戻す。次いで、結び目を作り、脊髄神経をしっかりと結紮し、神経が結紮糸の両側で膨らんでいることを確実にする。手順は必要に応じて繰り返されてもよい。一部の動物において、L4脊髄神経を小さいガラスフックで軽くこすり(最大20回)、神経障害性疼痛の発症を最大限にする。抗菌軟膏を切開部に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後、外科用ステープル又は減菌非吸収性モノフィラメント5−0ナイロン縫合糸を用いて皮膚を閉じる。
次いで、本発明の化合物の動物への局所投与によりもたらされた鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することにより観察することができる。これらは、以下に記載される機械的異痛手順又は機械的痛覚過敏手順のいずれかを使用して測定され得る。いずれかの方法による適切なベースライン測定の確立後、本発明の化合物の局所用製剤は、同側足首及び足に適用される。次いで、動物が処置部を舐め、化合物を取り除くことを防止するために、動物を15分間プラスチックトンネルに置く。以下に記載される方法のうちのいずれかで同側足を試験する前に、動物を15分間アクリル囲いに置き、処置の0.5、1.0、及び2.0時間後に応答を記録する。
機械的異痛方法
手術した動物及び対照動物の両方についての機械的異痛に対する動物の疼痛閾値を、以下のように、手動の目盛り付きvon Freyフィラメントを使用して手術のおよそ14日後に測定することができる。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。動物を20〜30分間馴化させる。ベースライン測定を確立するために、予め目盛りを付けたVon Freyヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、2.0gヘアから開始して動物の同側足の足底面に対して垂直に適用する。応答に最初の変化が認められるまで、昇順又は降順のいずれかの連続様式で刺激を提示し、その後、更に4回の応答を記録し、合計6回の応答とする。グラムで測定された六つの応答を、Chaplan,S.R.ら、「J.Neurosci.Methods」(1994年7月)、第53巻、第1号、第55〜63頁に記載された式に入力し、50%の回収閾値を計算する。これは機械的異痛値と見なされる。
手術した動物及び対照動物の両方についての機械的異痛に対する動物の疼痛閾値を、以下のように、手動の目盛り付きvon Freyフィラメントを使用して手術のおよそ14日後に測定することができる。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。動物を20〜30分間馴化させる。ベースライン測定を確立するために、予め目盛りを付けたVon Freyヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、2.0gヘアから開始して動物の同側足の足底面に対して垂直に適用する。応答に最初の変化が認められるまで、昇順又は降順のいずれかの連続様式で刺激を提示し、その後、更に4回の応答を記録し、合計6回の応答とする。グラムで測定された六つの応答を、Chaplan,S.R.ら、「J.Neurosci.Methods」(1994年7月)、第53巻、第1号、第55〜63頁に記載された式に入力し、50%の回収閾値を計算する。これは機械的異痛値と見なされる。
機械的痛覚過敏法
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して測定する。動物を、ワイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。この囲いに15分間適応させた後、足の明確な応答を誘発するために、von Freyヘアを、充分な力(グラムで測定される)で、動物の同側後足の足底面に対して垂直に適用する。応答は、痛みを伴う刺激からの足の引っ込めを示し、有効性エンドポイントと見なされる。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表す。
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)を使用して測定する。動物を、ワイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。この囲いに15分間適応させた後、足の明確な応答を誘発するために、von Freyヘアを、充分な力(グラムで測定される)で、動物の同側後足の足底面に対して垂直に適用する。応答は、痛みを伴う刺激からの足の引っ込めを示し、有効性エンドポイントと見なされる。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表す。
実施例66.そう痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、げっ歯類モデルを使用したインビボ試験によって止痒剤としてのその活性について評価され得る。末梢誘発されたそう痒症の1つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部(頸部)へのセロトニン注射による。セロトニン注射(例えば、2mg/mL、50μL)の前に、一定用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、又は腹腔内経路によって全身に適用するか、固定された直径(例えば、18mm)の円形領域に局所に適用することができる。投薬後、局所投薬領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注射後、20分〜1.5時間のビデオ録画によって動物の行動を監視し、この期間における掻き数をビヒクル処置された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用により、ラットにおけるセロトニン誘導性の掻く行動を抑制することができる。
本発明の化合物は、げっ歯類モデルを使用したインビボ試験によって止痒剤としてのその活性について評価され得る。末梢誘発されたそう痒症の1つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部(頸部)へのセロトニン注射による。セロトニン注射(例えば、2mg/mL、50μL)の前に、一定用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、又は腹腔内経路によって全身に適用するか、固定された直径(例えば、18mm)の円形領域に局所に適用することができる。投薬後、局所投薬領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注射後、20分〜1.5時間のビデオ録画によって動物の行動を監視し、この期間における掻き数をビヒクル処置された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用により、ラットにおけるセロトニン誘導性の掻く行動を抑制することができる。
本明細書中で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、参考によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
前述の発明は理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更及び修正を実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないと見なされるべきであり、本発明は、本明細書の詳述に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で修正することができる。
Claims (49)
- 式(I)の化合物:
、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Z1はNであり、かつZ2はC(R4)であるか、又はZ1はC(R5)であり、かつZ2はNであり;
R2、R3、R4、及びR5は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、シアノ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
Zは、−N(Rz)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Rzは、水素、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される5員又は6員ヘテロアリールであり;
Xは、−N(R9)2及び−N(R10)3 +−W、並びにそのアミンオキシドからなる群から選択され;
Y1は、−C(R8)2−であり;かつY2は、−(C(R8)2)n−、−N(R9)−、−O−、−C(R8)2−N(R9)−、−N(R9)−C(R8)2−、−C(R8)2−O−、及び−O−C(R8)2−からなる群から選択されるか;又は、Y1は、−N(R9)−及び−O−からなる群から選択され;かつY2は、−(C(R8)2)n−であり;
nは、0、1、及び2からなる群から選択され;
Y3及びY6は、各々、−C(R8)2−であり;
Y4及びY5は、各々、−C(R8)−であり;
各R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5〜15員ヘテロアリール、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−SO2−Rd、C1−C6アルキルチオ、−N(Re)2、5〜6員複素環、及び−L−C6−C12アリールからなる群から独立して選択され;各C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、−L−C6−C12アリール、ベンジル、5〜15員ヘテロアリール、5〜6員複素環、及びC1−C6アルコキシは、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、(C1−C6ハロアルキル)チオ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C3−C6シクロアルコキシ、C3−C6ハロシクロアルキル、−S(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−S(O)2(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、及び4〜6員複素環からなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基Rxで任意に置換されるか;又は、隣接する炭素上にある2個のR8が一緒になって二重結合を形成し;
Lは、結合、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
各R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールからなる群から独立して選択され、任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−NRaRb、−C(=O)NRaRb、Rc、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルカノイルは、C3−C6シクロアルキルで任意に置換されるか;又は、2個のR9基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜10員複素環を形成し、このC1−C6アルキル及びC3−C6シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
各R10は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールからなる群から独立して選択され、任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、4〜7員複素環、5〜6員ヘテロアリール、及びC6−C12アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−NRaRb、−C(=O)NRaRb、Rc、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルカノイルは、C3−C6シクロアルキルで任意に置換されるか;又は、2個のR10基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜10員複素環を形成し、このC1−C6アルキル及びC3−C6シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
各Ra及びRbは、水素、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルカノイルからなる群から独立して選択され;
各Rcは、ハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される4〜7員複素環からなる群から独立して選択され;
各Rdは、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され;前記フェニル又はベンジルのフェニル環が、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC1−C6アルカノイルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;かつ、
W−は、対イオンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 1個のR8が、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項1〜3及び6のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R2が、H、F、Cl、Br、−CN、若しくはC3−6シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1−C6アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R2が、H、F、Cl、Br、−CN、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R2が、トリフルオロメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R3が、H若しくはClであるか、又はハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1−6アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R4が、H若しくはClであるか、又はハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1−6アルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R5が、H、F、Cl、Br、−CN、若しくはC3−6シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されるC1−C6アルキルである、請求項1〜5及び10〜15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R5が、H、F、Cl、Br、−CN、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、請求項1〜5及び10〜15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R2、R3、R4、及びR5のうち1つが、H以外であり、かつR2、R3、R4、及びR5の残りが、各々、Hである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R2が、H以外であり、かつR3、R4、及びR5が、各々、Hである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R3が、H以外であり、かつR2、R4、及びR5が、各々、Hである、請求項1〜12及び14〜17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R4が、H以外であり、かつR2、R3、及びR5が、各々、Hである、請求項1〜12及び14〜17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R5が、H以外であり、かつR2、R3、及びR4が、各々、Hである、請求項1〜5、10〜12、及び14〜17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R2、R3、R4、及びR5のうち1つが、トリフルオロメチルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R6が、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される5員ヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R6が、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される6員ヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R6が、C1−C6アルキル、シアノ、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されるピリミジン環である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- R6が、ピリミジン環である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- 各R9が、水素及びC1−6アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1〜8及び10〜27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- 各R9が、水素である、請求項1〜8及び10〜27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- 各R9が、メチルである、請求項1〜8及び10〜27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- Z1がNであり、Z2がC(R4)である、請求項1〜5及び10〜30のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- Z1がC(R5)であり、Z2がNである、請求項1〜5及び10〜30のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- Zが、−O−である、請求項1〜3及び10〜30のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- Xが、−N(R9)2であり、式中、前記Xの2つのR9基が、それらが両方結合している窒素と共に、ピロリジン−1−イル環又はピペリジン−1−イル環を形成する、請求項1〜8、10〜27、31〜33、及び36のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、哺乳動物における疾患又は状態の治療方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記疾患又は状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、HIVに関連する疼痛、HIV治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛(eudynia)、熱感受性、トサルコイドーシス(tosarcoidosis)、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、前記哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であって、前記方法が、前記細胞を、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
- 哺乳動物におけるそう痒の治療方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はこれらの組合せからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬品の製造のための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 本明細書で上に記載される通りの発明。
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