JP2018535234A - ナトリウムチャネル遮断薬として有用な置換ベンズアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬学的に許容される塩であって、可変物ＲＡ、ＲＡＡ、ｎ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲＮが、本明細書に記載の意味を有する、化合物及び塩、ならびにそのような化合物を含有する組成物ならびにそのような化合物及び組成物を使用するための方法を提供する。本発明は、哺乳動物における療法及び／または予防に有用な有機化合物に関し、特に、疼痛のようなナトリウムチャネルを媒介する疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの媒介と関連付けられた他の疾患及び病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害薬に関する。【選択図】なし

Description

優先権出願
本出願は、２０１５年１１月２５日に出願された、米国仮特許出願第６２／２６０，１１３号の優先権を主張する。この米国仮特許出願の全内容は、ここに参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳動物における療法及び／または予防に有用な有機化合物に関し、特に、疼痛のようなナトリウムチャネルを媒介する疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの媒介と関連付けられた他の疾患及び病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害薬に関する。
電圧開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞での活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考、及び動きの必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助βサブユニットと関連付けられている高度に処理されたαサブユニットで構成される。細孔形成αサブユニットは、チャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の速度及び電圧依存性は、βサブユニットによって部分的に変更される（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニット及び４個のβサブユニットを識別している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
ナトリウムチャネルの特徴としては、興奮性細胞の形質膜にわたる電圧が脱分極される（電圧に依存して開閉する）際の急速な活性化及び不活性化、ならびにタンパク質の構造に本質的な細孔を通したナトリウムイオンの効率的かつ選択的な伝導が挙げられる（Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１）。負または過分極膜電位で、ナトリウムチャネルは閉じられる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開き、その後不活性化する。チャネルは、開いた状態でのみ電流を伝導し、不活性化されると、それらが再び開くためには、膜過分極化にとって好ましい静止状態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルのサブタイプは、それらが活性化及び不活性化する電圧範囲ならびにそれらの活性化及び不活性化速度が異なる。
タンパク質のナトリウムチャネルのファミリーは広く研究されており、多くの重要な身体機能に関与していることが示されている。この分野の研究は、最終的に主要な病態生理学的症状を引き起こし得る、チャネル機能及び作用の大きな変化につながるαサブユニットの変種を識別している。このタンパク質のファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．ｘと示され、式中、ｘ＝１〜９である。ＮａＶ１．１及びＮａＶ１．２は、脳に高度に発現し（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能には重要である。ヒトのＮａＶ１．１におけるいくつかの機能喪失型変異は、明らかにこれらのチャネルの多くが抑制性ニューロンに発現するので、てんかんを引き起こす（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９）。したがって、ＣＮＳにおけるＮａＶ１．１の遮断は、過剰興奮性をもたらし得るので、逆効果となる場合がある。しかしながら、ＮａＶ１．１は末梢神経系にも発現し、遮断は鎮痛作用を与える場合がある。
ＮａＶ１．３は、主に胎児の中枢神経系に発現する。これは末梢神経系に非常に低いレベルで発現するか、または全く発現しないが、発現は神経系損傷後にラットの脊髄後角感覚ニューロンにおいて上方制御される（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。したがって、これは神経損傷後の疼痛の治療のための誘導性標的である。
ＮａＶ１．４は、主に骨格筋に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中）。この遺伝子における変異は、麻痺を含む、筋機能に対する深刻な影響をもたらすことが示されている（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。
ＮａＶ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節、及び心臓プルキンエ線維を含む、心臓筋細胞に主に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中）。心臓活動電位の急速な立ち上がり及び心臓組織を通る急速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口による。ＮａＶ１．５の機能の異常は、多様な心臓不整脈の発生を引き起こし得る。ヒトＮａＶ１．５における変異は、例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導欠陥、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）、及び乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む、複数の不整脈症候群を引き起こす（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）。ナトリウムチャネル遮断薬療法は、心臓不整脈の治療に広く使用されている。
ＮａＶ１．６は、中枢及び末梢神経系全体に広く分布した電圧開口型ナトリウムチャネルである。これは、有髄ニューロンのランビエ絞輪に高密度で発現する（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコード化されるテトロドトキシン感受性電圧開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、まず神経内分泌細胞（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）からクローニングされ、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）から及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器ならびに嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンに発現する。ＮａＶ１．７の阻害、または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛への耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，前掲書中）。同様に、ヒトにおける機能喪失型変異は、個体が炎症性及び神経因性両方の疼痛に耐性を示す、先天性無痛症（ＣＩＰ）を引き起こす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７），７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異は、２つのヒト遺伝性疼痛症状、原発性肢端紅痛症及び家族性直腸痛において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。また、チャネル開口の時間及び電圧依存性に対して非常に微妙な影響を有する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛知覚に対して大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。多様な疼痛症状を有する患者の約１０％は、疼痛に対してより大きな感受性を与える対立遺伝子を有し、したがってＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性が高い場合がある。ＮａＶ１．７は感覚及び交感神経ニューロンの両方に発現するので、向上した疼痛知覚が高血圧のような心血管異常を伴うだろうと予想され得るが、相関は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方は、ヒト疼痛応答が自律機能の摂動よりＮａＶ１．７電流の変化に対して感受性であることを示す。
ＮａＶ１．８は、後根神経節のような、末梢神経系の感覚神経節に主に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中）。変化した疼痛応答をもたらすＮａＶ１．８についての識別されたヒト変異はない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによる遮断に非感受性である点で、ほとんどのニューロンＮａＶとは異なる。したがって、このチャネルによって運搬される電流はテトロドトキシンで単離され得る。これらの研究は、全ナトリウム電流のかなりの部分がいくつかの後根神経節ニューロンにおけるＮａＶ１．８であることを示した（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは小型干渉性ＲＮＡを使用することにより達成され、神経因性疼痛の実質的に完全な取り消しは、脊髄神経結紮及び慢性絞扼損傷モデルにおいて達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１、Ｌａｉ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２）。したがって、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限られた組織分布及びチャネル発現のノックダウンによってもたらされる鎮痛作用に基づき、鎮痛薬の有望な標的とみなされる。
ＮａＶ１．９はまた、主に後根神経節ニューロンに発現するテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８参照）。これは、腸ニューロン、特に筋層間神経叢にも発現する（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限られた組織分布は、これが鎮痛薬の有用な標的となり得ることを示す（Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中、Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、炎症性疼痛のいくつかの形態に対する耐性をもたらす（Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０、Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２００５），１０２：９３８２−７）。
この密接に関連したタンパク質のファミリーは、治療介入の標的として長く認識されている。ナトリウムチャネルは、多種多様な薬理学的物質により標的化される。これらとしては、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬、及び局所麻酔薬が挙げられる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０、Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに作用する現行の薬理学的物質の全ては、αサブユニット上の受容体部位を有する。神経毒の少なくとも６つの異なる受容体部位ならびに局所麻酔薬及び関連薬の１つの受容体部位が識別されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。
小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬ならびに関連抗てんかん及び抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの細孔の内腔にある重複する受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインのうちの少なくとも３つからのＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、この複合薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントが主要な役割を果たす。これらの領域は高度に保存され、そのようなものとして、現在までに知られているほとんどのナトリウムチャネル遮断薬は、全てのチャネルサブタイプでの同様の有効性と相互作用する。それにもかかわらず、てんかん（例えば、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェニトイン、及びカルバマゼピン）ならびに特定の心臓不整脈（例えば、リグノカイン、トカイニド、及びメキシレチン）の治療のための治療選択性及び十分な治療濃度域を有するナトリウムチャネル遮断薬を生成することが可能であった。しかしながら、これらの遮断薬の有効性及び治療指数は、最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的には適しているであろう様々な治療領域におけるこれらの化合物の有用性を制限している。
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性、及び／または神経因性疼痛を含む、疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１参照）。前臨床的証拠は、ナトリウムチャネル遮断薬が、末梢及び中枢感覚ニューロンにおけるニューロン発火を抑制することができることを示し、このメカニズムによって、それらは疼痛を緩和するのに有用であるとみなされる。いくつかの例では、異常または異所性発火は、損傷またはそうでなければ過敏化されたニューロンに起因し得る。例えば、ナトリウムチャネルは、末梢神経において軸索損傷の部位で蓄積し得、異所性発火の発生器として機能する場合があることが示されている（Ｄｅｖｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６）。ナトリウムチャネル発現及び興奮性における変化はまた、炎症性疼痛の動物モデルにおいて示され、炎症誘発性物質（ＣＦＡ、カラギーナン）での治療は、疼痛関連挙動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの増加した発現と相関した（Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７）。ナトリウムチャネルの発現または分布のいずれかのレベルにおける変更は、したがって、ニューロン興奮性及び疼痛関連挙動に大きな影響を及ぼし得る。
リドカイン、既知のナトリウムチャネル遮断薬の制御注入は、薬物が神経因性疼痛に対して有効であるが、狭い治療指数を有することを示す。同様に、経口投与可能な局所麻酔薬、メキシレチンは、用量を制限する副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７）。電圧開口型ナトリウムチャネルを標的化する創薬の主な焦点は、治療指数を向上させるための戦略であった。主要な戦略の１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、及び／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計された選択的ナトリウムチャネル遮断薬を識別することである。これらは、感覚ニューロンに優先的に発現し、いかなる用量を制限する副作用の発生にも関与する可能性が低い、ナトリウムチャネルのアイソフォームである。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は不整脈原性であろうという懸念があるので、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性は非常に望ましいとみなされる。さらに、ＮａＶ１．１についてコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子のほぼ７００個の変異が、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）を有する患者において識別され、これはヒトてんかんにおいて最も多く変異された遺伝子となっている。これらの変異の半分は、タンパク質短縮をもたらす（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性も望ましい。
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を識別する戦略に加えて、神経因性疼痛の治療のための治療薬を識別する継続的な戦略がある。ガバペンチン、及びより最近ではプレガバリンのような、抗痙攣薬として当初承認された薬物を使用することによって、神経因性疼痛症状の治療はある程度成功している。しかしながら、神経因性疼痛の薬物療法は、様々な理由、特に抗痙攣薬もしくは抗うつ薬として当初開発された薬物による、鎮静、特にオピエートによる、依存もしくはタキフィラキシー、または特にＮＳＡＩＤ及び抗炎症性物質による、有効性の欠如で、一般的には成功が制限されていた。結果として、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、ならびにがん及び化学療法の痛み、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、及び関連神経痛を含むが、これらに限定されない、神経因性疼痛のための新規治療モダリティを探究するかなりのニーズがある。
現在診療所にある最小限の有害副作用を有する疼痛の治療に効果的なナトリウムチャネル遮断薬の数は限られている。効果的に、かつ侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの遮断による有害副作用なく、神経因性疼痛及び他のナトリウムチャネル関連病理状態を治療する、満たされていない医療ニーズもある。本発明は、これらの重要なニーズを満たす方法を提供する。
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０ Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５ Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１ Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１ （Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９ Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２ Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０ Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９ Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０ Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０． Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２ Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９ Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７），７１：３１１−３１９ Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４ Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６ Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０ Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１ Ｌａｉ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２
一態様では、本発明は、新規化合物を提供する。そのような化合物の第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略される）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ結合３〜１５員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され、式中、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、任意に組み合わされ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む３〜８員ヘテロシクリル環が形成され、式中、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３、及びＣ３〜６炭素環からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、式中、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲＮが、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｃ１〜８アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌが、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択されるリンカーであり、式中、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ｍが、０または１であり、
Ｘ２が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
環Ａが、３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルであり、
各ＲＡＡが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ＲＡが、Ｈ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡの６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールが、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４（ハロ）アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１〜４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１〜４アルキレンが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、化合物または塩を提供する。
本発明の化合物の第１の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ）を以下に記載する。
Ｅ２．式（Ｉａ）を有する、Ｅ１の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３．式（Ｉｂ）を有する、Ｅ１の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ４．Ｒ２が、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物。
Ｅ５．Ｒ３が、ハロである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、またはＥ４の化合物。
Ｅ６．Ｒ３が、Ｆである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、またはＥ４の化合物。
Ｅ７．Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。
Ｅ８．Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７の化合物。
Ｅ９．Ｒ５が、メチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、またはＥ７の化合物。
Ｅ１０．式（Ｉｃ）を有する、Ｅ１の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．式（Ｉｄ）を有する、Ｅ１の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１２．式（Ｉｅ）を有する、Ｅ１の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、またはＥ１２の化合物。
Ｅ１４．Ａが、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピロリジン、任意に置換されたアゼチジン、任意に置換されたテトラヒドロナフタレン、任意に置換されたシクロヘキサン、任意に置換されたテトラヒドロピラン、任意に置換されたアダマンチル、または任意に置換されたピリジン環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。
Ｅ１５．
Figure 2018535234
 が、
Figure 2018535234
 であり、
Ａが、３〜１５員ヘテロシクリルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。
Ｅ１６．
Figure 2018535234
 が、
Figure 2018535234
 であり、Ａが、３〜１５員ヘテロシクリルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。
Ｅ１７．各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、またはＥ１６の化合物。
Ｅ１８．
Figure 2018535234
 が、
Figure 2018535234
Figure 2018535234
 からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、またはＥ１３の化合物。
Ｅ１９．ＲＡが、
Figure 2018535234
 からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、または１７の化合物。
Ｅ２０．
Figure 2018535234
Figure 2018535234
Figure 2018535234
Figure 2018535234
Figure 2018535234
 から選択される、Ｅ１の化合物、ならびにその塩。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様では、その疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、その疾患または病態は、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電圧依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束の阻害によって哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における細胞中の電圧依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を減少させる方法であって、細胞を式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における掻痒症を治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛を、予防ではなく、治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様では、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される疾患または病態と関連する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における、急性疼痛または慢性疼痛を、予防ではなく、治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における、神経因性疼痛または炎症性疼痛を、予防ではなく、治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、動物における、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための方法であって、有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療薬としての使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
定義
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１〜８は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、等が挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アルカノイル」という用語は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基である。例えば、Ｃ１〜８アルカノイル基は、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語との組み合わせで、他に明記されない限り、規定数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合される位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。「ヘテロアルキル」は、最大３単位の不飽和を含有し、またモノ及びポリハロゲン化多様体、またはそれらの組み合わせを含み得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のような、最大２個のヘテロ原子は、連続し得る。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）から誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、それらの基は、本発明において好ましい１０個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ならびに−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を専有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、等）。「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して、分子の残部に結合されるアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１〜４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル、等を含むことを意味する。
「アリール」という用語は、本明細書で使用するとき、単一の全炭素芳香族環または複数の縮合全炭素環系を指し、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、約９〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、少なくとも１個の環は芳香族であり、他の環は芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）。そのような複数の縮合環系は、複数の縮合環系の任意の炭素環部分で、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換される。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、溶融、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の結合点は、上で定義したように、環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあり得ることを理解されたい。アリール基の非限定例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル、等が挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、等）の全炭素環を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、複数の縮合、飽和、及び部分的に不飽和の全炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環のような多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンのような約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）、ならびに多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）を含む。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、溶融、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。例えば、多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続されてスピロ接続を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン、等）、２個の隣接した炭素原子を介して溶融接続を形成し（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランのような炭素環）、または２個の非隣接炭素原子を介して架橋接続を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、等）。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換され得る。一実施形態では、炭素環という用語は、３〜１５員炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、３〜８員炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、３〜６員炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、３〜５員炭素環を含む。炭素環の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５〜１２アルカン、及び１−シクロヘキス−３−エニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のそのような芳香族環を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系をさらに以下に記載する。一実施形態では、ヘテロアリールという用語は、５〜１２員ヘテロアリールを含む。したがって、「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜６個の炭素原子及び約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子は、環が芳香族であるという条件で、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、ヘテロアリール基は、上で定義したように、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルのようなナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルのような１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環の中に、約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。そのような複数の縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分に、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換されてよい。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、溶融、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。複数の縮合環系の結合点は（ヘテロアリールについて上に定義したように）、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。ヘテロアリールまたは複数のヘテロアリール縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたは複数のヘテロアリール縮合環系の任意の適切な原子にあり得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１個のそのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系をさらに以下に記載する。一実施形態では、ヘテロシクリルという用語は、３〜１５員ヘテロシクリルを含む。したがって、この用語は、環の中に約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する、単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。環は、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換されてよく、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、単一の複素環式環は（上に定義したように）、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）、及びアリールから選択される１個以上の基と縮合して、複数の縮合環系を形成することができる。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数の縮合環系）は、複素環式環の中に、約２〜２０個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を有する。そのような複数の縮合環系は、複数の縮合環の炭素環または複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換されてもよい。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、溶融、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。複数の縮合環系の結合点は（複素環について上に定義したように）、環の複素環、アリール、及び炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。複素環または複数の複素環縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複数の複素環縮合環系の任意の適切な原子にあり得ることも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトルヒドロチオフェン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、指定ラジカルの置換及び非置換の両方の形態を含むであろう。各種のラジカルについて好ましい置換基は以下に提供される。
アルキルラジカル（多くの場合でアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、及びヘテロシクリルと称される基を含む）についての置換基は、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’”Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’”Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ’”Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を含むが、これらに限定されない様々な基とすることができ、０〜（２ｍ’＋１）の範囲内の数であり、ｍ’はそのようなラジカル中の炭素の総数である。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’”は、それぞれ独立して、例えば、とりわけ、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＣ１〜６チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１〜４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは窒素原子と組み合わせて、３、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含む、アルキルラジカルについての他の置換基としては、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが挙げられ、式中、Ｒ’は、上記の置換基を含む。
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は、様々であり、一般的には、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、パーフルオロ−Ｃ１〜４アルコキシ、及びパーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を含むが、これらに限定されない基から選択され、０〜芳香族環系のオープンな原子価の総数の範囲内の数であり、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’”は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、ならびに非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合した上記アリール置換基の各々を含む。アリールまたはヘテロアリール基についての置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”）を含有する場合、アルキレンリンカーはハロ多様体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン、等を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重畳可能な分子を指す。
本明細書で使用するとき、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
本明細書で使用するとき、化学構造の中の結合と交差する波線
Figure 2018535234
 は、化学構造の中で波線の結合が交差する結合の分子の残部との結合点を示す。
本明細書で使用するとき、「Ｃ結合された」という用語は、その用語が記述する基が、環炭素原子を通して分子の残部と結合されることを意味する。
本明細書で使用するとき、「Ｎ結合された」という用語は、その用語が記述する基が、環窒素原子を通して分子の残部と結合されることを意味する。
「ジアステレオマー」は、キラリティーの２個以上の中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高解像度分析手順の下で分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いの非重畳性の鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的定義及び規準は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体の形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成するものとする。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称することもでき、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応または工程において立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本明細書における化合物式中の結合が、非立体化学的様式（例えば、平坦）で描かれる場合、結合が取り付けられる原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物式中の結合が、定義した立体化学的様式（例えば、太線、太線−くさび形、破線、または破線−くさび形）で描かれる場合、立体化学的結合が取り付けられる原子は、他に明記されない限り、描かれる絶対立体異性体の中で富化されることを理解されたい。一実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも５１％であり得る。別の実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも８０％であり得る。別の実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも９０％であり得る。別の実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも９５％であり得る。別の実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも９７％であり得る。別の実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも９８％であり得る。別の実施形態では、化合物は、描かれる絶対立体異性体の少なくとも９９％であり得る。
本明細書で使用するとき、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギーの障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移行を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再構成による相互変換を含む。
本明細書で使用するとき、「溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用するとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル、等が挙げられる。保護基及びそれらの使用の概説については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で使用するとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等のような、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン、等を含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸、等のような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、等のような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させること、及び親化合物を従来の方法で単離することによって再生させることができる。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性のような、特定の物理特性において様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用するとき、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に配置されたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３、もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を通して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合的に接合される化合物を含む。アミノ酸残基としては、一般に３文字の記号によって指定される２０の天然に存在するアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンが挙げられる。
追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、これらに限定されないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、ジメチルアミノ酢酸塩、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも挙げられる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、ここでアシル基は、これらに限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基は、上記のようなアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基での置換が挙げられ、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の、体内代謝により生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂、等から生じ得る。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量でラット、マウス、モルモット、サルのような動物またはヒトに非経口的に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与えること、及びその変換生成物を、尿、血液、または他の生体試料から単離することによって識別される。これらの生成物は、標識されているため容易に単離される（他は代謝産物中で生存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボでそうではないことが見出されない限り、本発明の化合物の治療処方のための診断アッセイに有用である。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって考慮される使用について同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は、全て本発明の範囲内に包含されるものとする。
「治療する」及び「治療」という用語は、治療処置及び／または予防処置もしくは予防措置の両方を指し、目的は、例えば、がんの発生または転移のような、望ましくない生理学的変化または障害を防止する、または遅らせる（軽減する）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、症状の緩和、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態または障害の改善または軽減、及び検出可能または検出不能にかかわらず、寛解（部分的または完全）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味し得る。治療を必要とするものとしては、疾患もしくは障害を既に有するもの、及び疾患もしくは障害を有する傾向にあるもの、または疾患もしくは障害が予防されるべきものが挙げられる。
「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。がん療法について、有効性は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与された所定量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血中／血漿中レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する時間（速度）及び薬物の総量（程度）の両方の測定を示す絶対用語である。
別の実施形態では、化合物は、本明細書において実施例に記載される式Ｉの化合物及びその塩から選択される。
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム１に示す工程によって調製してもよい。
Figure 2018535234
Figure 2018535234
式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｖｉｉ）に従って式（Ｘ）（Ｖ＝Ｃｌ）の化合物から、式（ＩＸ）の酸基の、塩化オキサリル、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、ウロニウム系アミドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物、またはカルボジイミド試薬のような試薬での活性化、次いで４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイロプロピル（ｄｉｅｔｈｙｌｉｒｏｐｒｏｐｙｌ）アミンのような求核塩基の存在下での式（ＸＩ）の適切なスルホンアミドでの置換により、調製することができる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｉｘ）に従って式（Ｘ）（Ｖ＝ＮＨ２）の化合物から、塩基性反応条件下での式（ＸＩＩ）の塩化スルホニルの置換により、調製することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、必要に応じてステップ（ｖｉ）に従って、酸性または塩基性方法のいずれかによる、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基の加水分解により、調製することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｖ）に従って式（ＶＩ）の化合物から、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンのような、極性非プロトン溶媒中、炭酸セシウム、無水炭酸カリウム、水素化ナトリウム、または水素化カルシウムのような、塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物での適切なＮ−アルキル化条件下で、調製することができる。
式（ＶＩ）の化合物は、反応ステップ（ｉｖ）に従って式（Ｖ）の化合物から、ジクロロメタン、ジクロロエタンのような非プロトン非極性溶媒中のトリフルオロ酢酸もしくは塩酸のような酸を使用する酸性条件、またはメタノール、エタノールのような極性プロトン溶媒中のパラジウム炭及び水酸化パラジウムのような様々なパラジウム触媒での水素化のいずれかによる保護の脱保護により、調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、反応ステップ（ｉｉｉ）に従って式（ＩＶ）の化合物から、一酸化炭素またはモリブデンヘキサカルボニルの存在下、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルのような、極性非プロトン溶媒中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒を使用するいずれかの金属触媒カルボニル化を使用して、調製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、塩化ベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル、または塩化パラ−メトキシルベンジルのような保護基を使用することにより、得ることができる。反応ステップ（ｉｉ）に従って、ＤＭＦ、ジオキサン、またはジクロロメタンのような溶媒中の水素化ナトリウム、ＤＭＡＰ、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、またはピリジンのような塩基の存在下。式（ＩＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｉ）に従って式（ＩＩ）市販の化合物から、トルエン、ベンゼン、ジオキサンのような極性非プロトン溶媒中での還流条件でヒドラジンを使用して、調製することができる。
薬学的組成物及び投与
上に提供した化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物または及びその実施形態、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物及び医薬品を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
「組成物」という用語は、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及び式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
組成物は、良好な医療行為に合わせた様式で、製剤化、処方、及び投与される。この文脈において考慮する要因としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮によって管理され、例えば、疼痛のような望ましくない疾患または障害を予防または治療するために、必要に応じてＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性である量を下回り得る。
一実施例では、用量当たり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇ毎に約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは、例えば、約０．１〜２０ｍｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。１日用量は、特定の実施形態では、単一の１日用量として、もしくは１日２〜６回の分割された用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇであろう。この投与量計画は、最適な治療応答をもたらすように調整してもよい。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の計画で投与してもよい。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ、等で投与してもよい。そのような組成物は、薬学的調製物中の従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤を含有してもよい。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所治療に望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、または皮下投与が挙げられる。
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、薬学的組成物として標準的な薬務に従って標準的に製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の洗練された体裁をもたらす、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含んでもよい。
適切な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水、等のような材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒のような非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、等、及びこれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の洗練された体裁をもたらす、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤を含むことができる。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、他の有機酸のような緩衝液と、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤と、防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール）と、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチドと、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質と、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマーと、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンのようなアミノ酸と、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物と、ＥＤＴＡのようなキレート剤と、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールのような糖類と、ナトリウムのような塩形成対イオンと、金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）と、ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン界面活性剤とが挙げられる。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中またはマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入することができる。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注射可能なマイクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８Ａ）が挙げられる。持続放出組成物としてはまた、リポソームに封入された化合物が挙げられ、これはそれ自体が既知の方法によって調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ １０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）ユニラメラ型であり、選択される比率は最適な療法について調節される。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製することができる。技法及び製剤は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡにおいて見られる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または微粉化固体担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、処方された計画での患者コンプライアンスを可能にするように、薬学的剤形に製剤化される。
一実施例では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、生薬の投与形態に用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、化合物の特定の用途及び濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲内である。一実施例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、酢酸塩緩衝液中、ｐＨ５で、製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存されてもよい。
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、各々が所定量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤のような個別の単位として調製することができる。
圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、任意にコーティングする、または刻み目を付けることができ、その活性成分の徐放または制御放出をもたらすように任意に製剤化される。
錠剤、トローチ、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアのような結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような潤滑剤とすることができる。錠剤は、コーティングなしとすることができ、または、消化管での崩壊及び吸着を遅らせ、それによってより長い期間にわたって持続作用を提供するマイクロカプセル化を含む、既知の技法によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分は、最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば、５〜４００ｍｇの、本発明の化合物を適切な緩衝液、例えば、リン酸塩緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば、塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過してもよい。
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％重量／重量の量の活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン混和性または水混和性いずれかの軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物のような２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。
本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤を含むことができるが、望ましくは、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤（複数可）を伴うまたは伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と一緒にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
局所適用の一態様では、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している、標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜、等に、有効量の本発明による薬学的組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に、治療されるべき領域、使用が診断的、予防的、または治療的であるか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、適用毎に約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲であろう。好ましい局所調製物は、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が軟膏基剤の１ｃｃ当たりに使用される、軟膏である。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。そのような組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及びコンタクト接着剤を含む。そのような経皮パッチを使用して、望ましい本発明の化合物の、連続拍動性、またはオンデマンド送達が提供され得る。
本発明の化合物の水性懸濁液（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような、懸濁化剤、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）のような分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドの脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）に由来する部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンのような１つ以上の甘味剤を含有することができる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、無菌注射用水性または油性懸濁液のような、無菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液とする、または凍結乾燥粉末として調製することができる。許容されるビヒクル及び溶媒の中で、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来どおり用いることができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用することができる。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時間放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入のために意図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性無菌注射用溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。
眼への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％重量／重量、例えば、約０．５〜１０％重量／重量、例えば、約１．５％重量／重量の濃度で、そのような製剤中に存在する。
口内の局所投与に適した製剤としては、香味の付いた基材、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む舐剤、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアのような不活性基材中に活性成分を含むトローチ、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐薬として提供することができる。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径（０．１〜５００ミクロンの範囲内で、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン、等のような増分ミクロンの粒径を含む）を有し、肺胞嚢に達するように、鼻腔による急速吸入または口による吸入によって投与される。適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、下記の障害の治療に従来より使用される化合物のような他の治療剤と共に送達することができる。
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に、注射のために、無菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上で列記した１日用量もしくは単位１日部分用量、またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
結合標的が脳に位置する場合、本発明の特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大と関連し、それにより、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は容易に脳に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、それを横切って分子を輸送するための、いくつかの当該技術分野で既知の手法が存在し、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が挙げられるが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法としては、血液脳関門を完全に迂回すること、または血液脳関門に開口部を作成することが挙げられるが、これらに限定されない。
迂回方法としては、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８−４０６，２００２参照）、間質性注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４参照）、及び送達デバイスを脳に埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
関門における開口部の作成方法としては、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、ならびに、例えば、ブラジキニンまたは透過化剤Ａ−７による、透過化（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質に基づく方法としては、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントと共役するリポソームにカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号参照）、及び式Ｉの化合物（またはその実施形態）を、低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号参照）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号参照）でコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、血液脳関門の透過性を増加させる糖質コルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号参照）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号参照）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号参照）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
脳内使用の場合、特定の実施形態では、ボーラス注入が許容可能であり得るが、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバへの注入によって連続的に投与することができる。阻害薬は、脳室に投与、または他の方法でＣＮＳもしくは髄液内に導入することができる。投与は、留置カテーテル、ポンプのような連続的な投与手段の使用によって行うことができ、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みによって投与することができる。より具体的には、阻害薬は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注入することができ、または浸透圧ミニポンプの補助で慢性的に注入することができる。脳室に小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、その送達速度は外科的介入なしに設定することができる。完全に埋め込まれた薬物送達システムを通した皮下ポンプ装置または連続脳室内注入を伴う適切な投与プロトコル及び送達システムの例としては、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与に使用されるものがあり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載される。
本発明で使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医療行為に合わせた様式で、製剤化、処方、及び投与される。この文脈において考慮する要因としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必須ではないが、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に任意に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上述の他の要因に依存する。
これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投与量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投与量の約１〜９９％、もしくは経験的／臨床的に適切と判断される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防または治療について、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適切な投与量は（単独で、または他の薬剤との組み合わせで使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防または治療目的で投与されるか、以前の療法、患者の病歴及び化合物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。化合物は、１回で、または一連の治療にわたって、患者に適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物は、例えば、１回以上の別々の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、患者への投与の初回候補投与量であり得る。１つの典型的な１日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲内であってもよい。数日間以上にわたる反復投与について、病態に応じて、治療は一般に疾患症状の所望の抑制が起こるまで持続されるであろう。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の１つの例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）のうちの１つ以上の用量を、患者に投与してもよい。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間毎に（例えば、患者に約２〜約２０回、または、例えば、約６回の用量の抗体が投与されるように）投与されてもよい。より高い負荷の初回用量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的な処方計画は、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量、続いて約２ｍｇｋｇの毎週の維持用量の化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投与量計画も有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
他の典型的な１日投与量は、上述の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であってもよい。典型的には、治療される疾患または病態の１つ以上の症状の改善、または最適には排除をもたらす投与量に到達するまで、臨床医が化合物を投与するであろう。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。本明細書で提供される１つ以上の薬剤は、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は、第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され得るが、第２の薬剤は筋肉内注射によってまたは鼻腔内に投与される）。１つ以上の薬剤は、１つ以上の薬剤が対象において同時に薬理学的効果を有するように、投与されてもよい。あるいは、１つ以上の薬剤は、最初に投与される薬剤の薬理学的活性が、２番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３、または４つの２番目に投与される薬剤）の投与前に切れるように、投与されてもよい。
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電圧依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を調節、好ましくは阻害する。いずれかのそのような調節は、それがイオン流束の部分的または完全な阻害または阻止かにかかわらず、本明細書において「遮断」、対応する化合物は、「遮断薬」または「阻害薬」と称されることがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電圧依存性活性を阻害することによって、ナトリウムチャネルの活性を下方に調節、及び／またはイオン流束のようなナトリウムチャネル活性を阻止することによって、細胞膜を横切るナトリウムイオン流束を低減もしくは阻止する。
本発明の化合物は、電圧依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害する。一態様では、化合物は、静止／閉鎖状態について低い親和性及び不活性化状態について高い親和性を有する、ナトリウムチャネルの状態または周波数依存性修飾因子である。いかなる特定の理論にも縛られることなく、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について記載されたもの（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，前掲書中）と同様のチャネルのナトリウム伝導細孔の内腔にある重複する部位と相互作用する可能性が高いと考えられる。これらの化合物はまた、内腔外の部位と相互作用し、チャネル細孔を通るナトリウムイオン伝導に対してアロステリック効果を有する可能性が高い場合がある。
これらの結果のいずれも、最終的に、これらの化合物によって提供される全体的な治療利益の一因となり得る。
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そのため、異常な電圧依存性ナトリウムチャネル生物活性の結果であるか、または電圧依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節によって改善され得る全ての疾患及び病態を含む、哺乳動物、例えば、ヒト、及び他の生物における疾患及び病態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物及び実施形態ならびに（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）は、異常な電圧依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調節、好ましくは阻害によって改善され得る、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疾患及び病態の治療に有用である。特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５に対してＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
本明細書で定義するとき、ナトリウムチャネル媒介性疾患または病態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を指し、ナトリウムチャネルの調節後に改善され、疼痛、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患のような中枢神経病態、不整脈、心房細動、及び心室細動のような心血管病態、むずむず脚症候群及び筋肉麻痺または破傷風のような神経筋病態、脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族直腸痛症候群のようなチャネル病を含むが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにその化合物及び薬学的組成物の、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介性疾患、ならびに好ましくは疼痛、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患のような中枢神経病態、不整脈、心房細動、及び心室細動のような心血管病態、むずむず脚症候群及び筋肉麻痺または破傷風のような神経筋病態、脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群のようなチャネル病に関連した疾患及び病態の治療のための、そのような治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに、有効量の、薬剤を調節、特に阻害するナトリウムチャネル遮断薬を投与することによる、使用方法に関する。
ナトリウムチャネル媒介性疾患または病態としてはまた、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続く神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、認知症、加齢に伴う記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球症、移植拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流障害、間欠性跛行、アンギナ、痙攣、呼吸器障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコラミン誘発性多形性心室性頻拍、眼疾患、痙性、痙性対麻痺、ミオパチー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、偏執症、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、妊娠高血圧腎症、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根症、全身性紅斑性狼瘡、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、周期性失調症、筋波動症、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙性、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症障害、脊髄損傷、神経性無食欲症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、精神発達障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウェスト症候群（乳児痙攣）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん原性）、家族性地中海熱症候群、痛風、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって、ならびに全身または局所麻酔薬として引き起こされる虚血性病態の下での神経保護が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「疼痛」という用語は、疼痛の全てのカテゴリを指し、これらに限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、灼熱痛、口腔内灼熱症候群、体性痛、内臓痛、筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経原性膀胱、急性の痛み（例えば、筋骨格系及び手術後の痛み）、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部痛と関連した病態、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中に続く痛み、視床病変、神経根症、ＨＩＶの痛み、帯状疱疹後の痛み、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、腸障害及び消化不良と関連した痛み、ならびにこれらの組み合わせを含むと認識される。
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて臨床用途を有する。本発明は、したがって、化合物、薬学的組成物、ならびにその化合物及び薬学的組成物の、がん及び掻痒症（痒み）のような疾患または病態の治療のための使用方法にも関する。
一般的に痒みとして知られている掻痒症は、一般的な皮膚病態である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないが、痒みに、疼痛を媒介するものと同様の、感覚ニューロン、特にＣ線維が関与するという証拠はかなり以前からあった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電圧開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム流束は、皮膚からの痒みの感覚の伝播に必須であると考えられている。痒みの衝動の伝達は、掻きたい欲求または反射を誘発する不快な感覚をもたらす。
痒みを誘発する複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトでは、掻痒症は、別個のＣ線維集団を活性化するムクナインのようなヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘発され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。多様な神経栄養ペプチドが、動物モデルにおいて痒みを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みは、疼痛応答とは別個の薬理学の証拠である、オピオイドによっても誘発され得る。
痒み及び痛みの応答の間には、部分的には皮膚からの重複する感覚入力（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、ならびにまた疼痛及び掻痒症の両方の多様な病因に起因する複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢感作を増強することによって痒みを悪化させ得るか、または痛みを伴う引掻きの抑制につながり得る。帯状疱疹後の痒みの例のように、疼痛応答が不在の場合、特に重度の形態の慢性的な痒みが起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
本発明の化合物はまた、掻痒症の治療に有用であり得る。電圧開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害薬で痒みを治療するための理論的根拠は、以下のとおりである。
掻痒作動性刺激物を感知するＣ線維における電気活性の伝播は、電圧開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム侵入を必要とする。
ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒトの皮膚のケラチノサイトに発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、慢性的な痒みも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
慢性的な痒みは、局所麻酔薬リドカインのような、ナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告では、リドカインは、静脈内または局所（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）投与のいずれかを行ったときに効果的であった。リドカインは、全身投与したときに達成される血漿中濃度で複数の作用を有し得るが、局所投与したとき、血漿中濃度はわずかに約１μＭである（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断について選択的であり、Ｃ線維における自発的電気活性及び動物モデルにおける疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。痒みまたは皮膚刺激の種類としては、
乾癬性掻痒症、血液透析に起因する痒み、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性の要因、またはそれらの混合物によって引き起こされる痒みと、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態、または損傷によって引き起こされる痒みと、
外陰部前庭炎と関連した痒みと、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、及び抗ヒスタミン薬のような、別の治療薬の投与からの皮膚刺激または炎症効果とが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、特定のがん、例えば、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、及び甲状腺新生物のような、ホルモン感受性癌の治療に有用である。電圧開口型ナトリウムチャネルは、前立腺及び乳癌細胞に発現することが実証されている。新生児ＮａＶ１．５の上方調節は、ヒト乳癌における転移工程の不可欠な部分として起こり、転移性表現型の新規マーカー及び治療標的の両方として役立ち得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１，１１（１５）：５３８１−９）。電圧開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）における強い転移能と関連している。電圧開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット免疫染色は、ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用して、前立腺組織において明らかであり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者において顕著により強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．，２００５，８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、特に疼痛についての、哺乳動物の治療、またはこれらの発生からの、哺乳動物の保護方法であって、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、化合物が１つ以上の電圧依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態の治療方法であって、疾患または病態が、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され、方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物の実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、ないしは治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法である。
本実施形態の一実施形態は、疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
本実施形態の別の実施形態は、疾患または病態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択されるものである。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛の、予防ではなく、治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、ないしは治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法である。
本実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、歯の痛み、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、または線維筋痛症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
本実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態から選択される疾患または病態と関連している、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電圧依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束の阻害による、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物の実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、ないしは治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物の実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、ないしは治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物の実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、ないしは治療有効量の、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における細胞中の電圧依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束の減少方法であって、細胞を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、本発明の化合物の実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと接触させることを含む、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における第２の電圧開口型ナトリウムチャネルに対する第１の電圧開口型ナトリウムチャネルの選択的阻害方法であって、哺乳動物に阻害量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む、方法である。
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較した哺乳動物または哺乳動物細胞におけるＮａＶ１．７の選択的阻害方法であって、それを必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態の実施形態を投与することを含む、方法である。
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記実施形態の各々について、本発明はまた、そのような疾患及び病態の治療において医薬品として使用するための、式Ｉの化合物またはその実施形態を関連して考慮する。
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記実施形態の各々について、本発明はまた、そのような疾患及び病態の治療のための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物またはその実施形態の使用を関連して考慮する。
本発明の別の実施形態は、電圧依存性ナトリウムチャネルの調節における試験化合物の有効性を決定する際に、インビトロまたはインビボアッセイの標準または対照として、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中に異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた１個以上の原子を有することによって同位体標識される。そのような同位体標識（すなわち、放射標識）された式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にあるものと考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの作用部位もしくは様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａｖ１．７の薬理学的に重要な作用部位との結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であろう。式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みやすさ及び容易な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じる特定の治療的利点を与えることができ、例えば、インビボ半減期を増加させるか、または投与量要件を減少させ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来技法によって、または以下に述べる実施例に記載されるものに類似した工程によって調製することができる。
化合物の試験
ナトリウムチャネルのイオン流束の媒介、特に阻害における本発明の化合物の評価は、以下に記載されるアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトにおける病態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を実証するために、業界標準の動物モデルで確立することができる。感覚試験によって評価することができる持続時間にわたって、再現可能な感覚障害（異痛症、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらす、ヒト神経因性疼痛病態の動物モデルが開発されている。存在する機械、化学、及び温度により誘発された異痛症及び痛覚過敏の程度を確立することによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的病態をモデル化し、薬物療法の評価を可能にすることができる。
末梢神経損傷のラットのモデルでは、損傷した神経の異所性活動は、疼痛の行動的兆候に対応する。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内適用が、異所性活動を抑制し、一般的な行動及び運動機能に影響しない濃度で触覚異痛症を改善することができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルにおいて有効な用量の相対スケーリングを、ヒトにおいて有効であることが示されたものと同様の用量に変換する（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在、帯状疱疹後神経痛についてのＦＤＡによって承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
本発明は、治療薬として有用なナトリウムチャネル調節剤を識別するための多くの異なる手段を容易にもたらす。ナトリウムチャネルの調節剤の識別は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流束（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、第２のメッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、電圧感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を使用して評価することができる。
そのような１つのプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力についての化学薬剤のスクリーニングを伴い、それにより、これを調節剤として識別する。
Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２、及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技法を使用してチャネルの挙動を研究する。そのような技法は、当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低または中程度のスループットのアッセイに発展させることができる。
試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略では、低スループット手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の例では、低スループットは、限られた数の化合物間の重要な相違を識別するのに十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を識別するために、多くの場合、アッセイの種類を組み合わせる必要があるであろう。
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，（前掲書中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，（前掲書中）に記載されるように、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴付けのゴールドスタンダードとして受け入れられている。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち、化合物）の自動化された中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための近年開発されたシステム、及び１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化された高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術がある。
１つの自動パッチクランプシステムは、創薬研究を加速させる平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗細胞付着シール、続いて従来の記録と同等の安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。適切な計測器は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。様々な細胞株及び培養技法は、粘着性細胞及び懸濁液中で自発的に増殖する細胞を含み、シール成功率及び安定性について格付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適合させることができる。
研究者が、開口状態、閉鎖状態、もしくは静止状態のようなチャネルの特定の状態を遮断するか、または開口から閉鎖へ、閉鎖から静止へ、もしくは静止から開口への移行を遮断する化合物を識別することを可能にする、他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般に、そのようなアッセイを知っている。
結合アッセイも利用可能である。設計には、伝統的な放射性フィルターに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩ社グループ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムが含まれ、共にＨＴＳである。
放射性流束アッセイを使用することもできる。このアッセイでは、チャネルをベラトリジンまたはアコニチンで刺激して開き、毒素で安定した開口状態に保持し、イオン流入を防ぐ能力によってチャネル遮断薬を識別する。アッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生きている細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＆ Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術はまた、この方法をＨＴＳ適合性へと向上させている。アッセイの機能的態様のため、情報内容は適度に良好である。
さらに別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの部門）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。この方法は、緩徐膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドからいくつかの問題が生じ得る。試験混合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を与え、細胞内色素濃度の増加につながる場合がある。それでも、アッセイの機能的態様のため、情報内容は適度に良好である。
ナトリウム染料を使用して、チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。このタイプのアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高度な情報内容を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定するであろう。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用して、Ｎａ流入を測定することができ、全てＮａ応答性染料である。それらは、ＦＬＩＰＲ計測器と組み合わせて使用することができる。スクリーン内でのこれらの染料の使用は、以前に文献に記載されていない。カルシウム染料も、この形式での可能性を有し得る。
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電圧センサーを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムとしては、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、またはＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の部門）が挙げられ、同様にＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて使用することもできる。このアッセイは、電圧変化に対する１秒以内の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子についての要件はない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ染料と併せて用いる。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法も、当業者には容易に知られ、利用可能である。
次いで、そのように識別された調節剤は、それらが疼痛、特に慢性疼痛または最小限の有害事象を有する癌及び掻痒症（痒み）のような他の病態を軽減するかを決定するために、様々なインビボモデルにおいて試験される。生物学的アッセイのセクションで以下に記載されるアッセイは、即席の化合物の生物活性を評価するのに有用である。
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「５０％阻害濃度」）によって表され、これは特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を実証している。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、本明細書に開示される様々な疾患の治療、またはそれらからの保護にも有用な他の化合物を見出す比較目的のための例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボ研究において使用することができる。
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、この方法は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、または前述の生体試料と接触させることを含む。「生体試料」という用語は、本明細書で使用するとき、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害薬の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）ならびに／または薬学的に許容される賦形剤及び本発明の１つ以上の化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または病態の治療のための医薬品の調製に使用することができる。
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性疾患及び病態の治療において、本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療薬と共に、またはそれらの任意の組み合わせとして有用に組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、以下を含む他の治療薬と組み合わせて、同時に、逐次に、または別々に投与されてもよい。
オピエート鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン、
非オピエート鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン、サリチレート（例えば、アスピリン）、
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラク、
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン、
三環系抗うつ薬のような抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリン、
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ、
α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、及びチオペンタール、
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン、
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾールアミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特にレボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩薬鎮静薬／抗不安薬、
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンのような、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、
ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、
オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト、
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
メキシレチン及びリドカインのような局所麻酔薬、
デキサメタゾンのようなコルチコステロイド、
抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン、
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、ｔ塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム、
カンナビノイド、
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラールフェナゾン、
ベンゾジアゼピンのような抗不安薬、
ミルタザピンのような抗うつ薬、
局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン）、
ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジンのような筋弛緩薬、
抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト、
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
ＰＤＥＶ阻害薬、
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
コリン作動性（ニコチン）鎮痛薬、
α−２−δリガンド、
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ならびに
５−ＨＴ３アンタゴニスト。
そのような組み合わせを使用して治療及び／または予防され得るナトリウムチャネル媒介性疾患及び病態としては、中枢及び末梢媒介性、急性、慢性、神経因性の疼痛、ならびに関連する疼痛及び他の中枢神経障害、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患、または心血管障害、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動、神経筋疾患、例えば、むずむず脚症候群及び筋肉麻痺または破傷風、脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族直腸痛症候群のようなチャネル病を有する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「組み合わせ」は、本発明の１つ以上の化合物及び本発明の１つ以上の他の化合物または１つ以上の追加の治療薬の任意の混合または順列を指す。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１つ以上の治療薬との、同時または逐次送達を含むことができる。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療薬との剤形を含むことができる。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療薬との投与経路を含むことができる。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療薬との製剤を含むことができる。剤形、投与経路、及び薬学的組成物としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解されるであろう。それらは、しかしながら、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための、当業者への指針を提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者であれば、様々な変更及び修正が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解するであろう。
記載される実施例における化学反応は、本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるものとする。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当該技術分野において既知の他の適切な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野において既知の他の適切な試薬を利用することにより干渉基を適切に保護することによって、及び／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、良好に実施することができる。
以下の実施例では、他に指示されない限り、全ての温度は、摂氏の度数で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような供給業者から購入し、他に指示されない限り、さらに精製することなく使用された。以下に記述される反応は、一般的に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（他に明記されない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、典型的に、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム隔膜が取り付けられた。ガラス器は、オーブン乾燥及び／または加熱乾燥された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中で、またはトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して得た。ピーク多重性が報告されるとき、以下の略記が使用される。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
試薬、反応条件、または装置を記述するために使用される全ての略語は、「標準的な略記及び頭字語のリスト」に記載される定義と一致するものとする。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。
ＬＣＭＳ分析方法
３つの異なるＬＣ／ＭＳ条件を使用し、ＵＶ検出器で２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングし、ＥＳＩ＋イオン化モードの１１０〜８００ａｍｕで質量分析走査して、最終化合物を分析した。
ＬＣ／ＭＳ法Ａ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）、移動相：Ａ＝水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ、流量＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｂ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）、移動相：Ａ＝水中０．１％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ、流量＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｃ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）、移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ、流量＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ、移動相：Ａ 水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、勾配：３％Ｂ（０．３分）、続いて３〜９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）、流量：０．４ｍＬ／分、オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、移動相：Ａ 水（０．１％ＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）、勾配：３％Ｂ（０．４分）、続いて３〜９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）、流量：０．５ｍＬ／分、オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ法Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ、移動相：Ａ 水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、勾配：３％Ｂ（０．３分）、続いて３〜９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）、流量：０．４ｍＬ／分、オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ法Ｇ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、移動相：Ａ 水（０．１％ＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）、勾配：３％Ｂ（０．４分）、続いて３〜９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）、流量：０．５ｍＬ／分、オーブン温度２５℃。
Figure 2018535234
実施例１
１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルの調製
Figure 2018535234
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（９．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１０．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素下で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム（０）（９．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）の混合物上に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、残渣をヘキサン中１０％アンモニアを含有する０〜１００％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカカラム上で精製して、表題化合物を黄色の固体（７．００ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７７．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 ６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（０．８４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、濃縮塩酸（１０ｍＬ、水中３７％）、及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色の固体（０．５６ｇ、６１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ１９３．２（Ｍ−１）。
ステップ３．６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 メタノール（２０ｍＬ）中６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（０．５６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流させ、周囲温度に冷却した。溶媒を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿物を濾過して、表題化合物をベージュ色の固体（０．４８ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０９．３（Ｍ＋１）。
ステップ４．１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、その後水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、残渣をヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のガム（０．３８ｇ、４０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１９−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２．４（Ｍ＋１）。
ステップ５．６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を周囲温度で窒素雰囲気下２０時間撹拌した。溶液を真空濃縮して、表題化合物を無色の固体（０．４１ｇ、定量的収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．５（ｓ，３Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２．２（Ｍ＋１）。
ステップ６．１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化パラ−トルエンスルホニル（０．５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間周囲温度で撹拌し、その後水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に再溶解し、次いで６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、その後水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、残渣をヘキサン中１０％イソプロパノール及び１０％トリエチルアミンを含む０〜２０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のガム（０．２５ｇ、５０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．２、５０４．０（Ｍ＋１）。
ステップ７．１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流させた。周囲温度に冷却後、溶液を１Ｍの塩酸で中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、表題化合物を無色のガム（０．０８ｇ、３１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．２、４９０．１（Ｍ＋１）。
ステップ８．１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（０．０．８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０５５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホンアミド（０．０２２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色の固体（０．０５０ｇ、５８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６５．１、５６７．２（Ｍ＋１）。
実施例２
１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０５６ｇ、６３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．４４−２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．２２−１．０６（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９２．１、５９４．１（Ｍ＋１）。
実施例３
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０４０ｇ、４４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４−２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．４１−２．０４（ｍ，８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０７．１（Ｍ＋１）。
実施例４
１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のガム（０．０７ｇ、４５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００．２、５０１．９（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６）の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０５０ｇ、７３％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．１、４８８．２（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．００６ｇ、１１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．０、５６５．０（Ｍ＋１）。
実施例５
１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１２ｇ、６５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．０７−６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．１５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９０．０、５９２．０（Ｍ＋１）。
実施例６
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（３，５−ジクロロフェニル）メタノールで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のガム（０．０９７ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２、４５０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０９７ｇ、８１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．１、４３９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３．Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０１２ｇ、１３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．２１−１．０４（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．１、５４１．１（Ｍ＋１）。
実施例７
１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のガム（０．３２ｇ、６０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４．１、５４６．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１０ｇ、３１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３０．１、５３１．２（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０３ｇ、２５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．４４−２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．３９−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．１８−１．０３（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３．０、６３５．０（Ｍ＋１）。
実施例８
１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
ステップ１．１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のガム（０．１９ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３．２、４８５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１２ｇ、６７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．２、４７２．１（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１７ｇ、５８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ，３Ｈ）、０．９４−０．８３（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３．２、５７５．１（Ｍ＋１）。
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
ステップ１．４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルの調製。
Figure 2018535234
 無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中ボラン硫化ジメチル複合体（１．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの１Ｍ溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４５分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。周囲温度で１６時間撹拌後、反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、その初期体積の２０％に濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍの塩酸（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物を真空濃縮し、次のステップに直接使用された対応するアルコールを得た。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アルコール（０．４１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化パラ−トルエンスルホニル（０．８２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体（０．１９ｇ、２７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７３．０、１７５．０（Ｍ−１７１）。
ステップ２．１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱し、その後４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルのさらなる部分（０．０６１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で５時間加熱後、混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％イソプロパノール及び１０％トリエチルアミンを含む０〜２０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色のシロップ（０．１５ｇ、８０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．８（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．１、４６６．１（Ｍ＋１）。
ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．０８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流させ、その後周囲温度に冷却した。反応混合物を１Ｍの塩酸（５ｍＬ）で酸性化し、飽和水性塩化アンモニウム及び水の混合物（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色の固体（０．０１４ｇ、６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．１２−１．０９（ｍ，４Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．５（ｓ，３Ｆ）、−１１５．６（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５３．０、５５５．０（Ｍ＋１）。
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
ステップ１．１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例９（ステップ２）に記載される手順に従い、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を淡黄色のシロップ（０．１７ｇ、９０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．８（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．１、４６６．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの調製
Figure 2018535234
 実施例９（ステップ３）に記載される手順に従い、１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルを１−（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩である無色の固体（０．０２０ｇ、８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．０９（ｍ，４Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．５（ｓ，３Ｆ）、−１１５．７（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５３．０、５５５．０（Ｍ＋１）。
実施例１１
（Ｒ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２６）の合成
ステップ１．１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のガム（０．５０ｇ、２１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２．６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ５）に記載される手順に従い、１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を黄色の油（２．５１ｇ、定量的収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３−５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９６−３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．７８−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７８．２（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールで置き換え、６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のガム（０．１０ｇ、２９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．１、４８８．２（Ｍ＋１）。
ステップ４．（Ｒ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０７５ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．０、４７４．１（Ｍ＋１）。
ステップ５．（Ｒ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を（Ｒ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０３０ｇ、３３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．１８（ｍ，６Ｈ）、２．８７−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．０４（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７５．１、５７７．２（Ｍ＋１）。
実施例１２
（Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で置き換え、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１４ｇ、２９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．１、４７２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．（Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１２ｇ、８８％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．２、４５８．０（Ｍ＋１）。
ステップ３．（Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を（Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０２５ｇ、１７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２０−２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１８−１．０２（ｍ，５Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９．１、５６１．１（Ｍ＋１）。
実施例１３
１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 ２０ｍＬマイクロウェーブバイアル中に、６−フルオロ−３−メチル−１−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾過物を真空濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．１５ｇ、３２％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７１．１、４７３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１０ｇ、６９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．２、４５８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０５０ｇ、４０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．９９−４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６０．０、５６２．０（Ｍ＋１）。
実施例１４
１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
ステップ１．１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を淡黄色の固体（２．３４ｇ、６６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３−５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１１．４（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ５）に記載される手順に従い、１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換え、トリフルオロ酢酸を１，４−ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（２．２６ｇ、定量的収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１９−３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１２．７（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ６）に記載される手順に従い、６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を１−（アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩で置き換え、（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色のシロップ（１．１６ｇ、３３％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．０、４７４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．４８ｇ、４２％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．０、４６０．０（Ｍ＋１）。
ステップ５．１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１１ｇ、３１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．４８（ｍ，６Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５６．９（ｓ，３Ｆ）、−７３．８（ｓ，３Ｆ）、−１１５．０（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３４．９、５３６．９（Ｍ＋１）。
実施例１５
１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩である無色の固体（０．１０ｇ、２９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４９（ｍ，６Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ，４Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５６．９（ｓ，３Ｆ）、−７３．７（ｓ，３Ｆ）、−１１４．９（ｓ，１Ｆ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６０．９、５６２．９（Ｍ＋１）。
実施例１６
１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例９（ステップ２）に記載される手順に従い、６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩を６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の油（０．３３ｇ、６２％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．０、４５２．０（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．３２ｇ、９９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．０、４３８．０（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０８２ｇ、４３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋１％Ｄ２Ｏ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ，４Ｈ）、５．５８−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．０、５１５．０（Ｍ＋１）。
実施例１７
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０７０ｇ、３５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，４Ｈ）、５．６８−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．０、５４１．０（Ｍ＋１）。
実施例１８
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０５８ｇ、３２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ，４Ｈ）、５．５６−５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．５６（ｍ，５Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．１、５１５．０（Ｍ＋１）。
実施例１９
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０６４ｇ、３３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，４Ｈ）、５．５４−５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．４３（ｍ，５Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．１２−１．１０（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．１、５４１．０（Ｍ＋１）。
実施例２０
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例９（ステップ２）に記載される手順に従い、６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩を６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル、トリフルオロ酢酸塩で置き換え、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを（４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を黄色の油（０．０７ｇ、１９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９−５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ４７２．１、４７０．０（Ｍ＋１）。
ステップ２．（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、塩酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルＲ）−メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０７ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．１、４５８．０（Ｍ＋１）。
ステップ３．（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、塩酸塩で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．００８ｇ、８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．０８（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９．１、５６１．１（Ｍ＋１）。
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
ステップ１．１−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
Figure 2018535234
 テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（４．５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル、トリフルオロ酢酸塩（０．８９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化３，５−ジクロロベンゾイル（０．５２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹した。反応物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体（０．８０ｇ、７８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．０９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．１５−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．９１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ４５２．１、４５０．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．（Ｒ）−１−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．７０ｇ、１００％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３６．０、４３４．３（Ｍ＋１）。
ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０８４ｇ、９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６−１２．０２（ｍ，１Ｈ）、８．２３−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．４９−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．０８（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５３７．２、５３９．２（Ｍ−１）。
実施例２２
１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018535234
 実施例９（ステップ１）に記載される手順に従い、６−フルオロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩を６−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル、トリフルオロ酢酸塩で置き換え、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を黄色の油（０．０６ｇ、４０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．８、５０２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ７）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．０６ｇ、１００％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．１、４８８．０（Ｍ＋１）。
ステップ３．１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2018535234
 実施例１（ステップ８）に記載される手順に従い、１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、塩酸塩で置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．００４ｇ、６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６−１１．９５（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５−５．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−０．８９（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８９．１、５９１．１（Ｍ＋１）。
実施例２３
１−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．０。
実施例２４
１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を実施例２４と共に合成し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中３０〜４０％ＭｅＣＮ）によって分離し、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．１。
実施例２５
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．１。
実施例２６
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．０。
実施例２７
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１．３。
実施例２８
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．１。
実施例２９
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．２。
実施例３０
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−６−フルオロ−１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．２。
実施例３１
６−フルオロ−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１。
実施例３２
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７．１。
実施例３３
６−フルオロ−１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．１。
実施例３４
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６．１。
実施例３５
１−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．１。
実施例３６
１−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０６．１。
実施例３７
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９５．１。
実施例３８
１−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．１。
実施例３９
１−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５．０。
実施例４０
１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２０．０。
実施例４１
１−（（（１ｓ，３ｓ−アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例１に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．０。
実施例４２
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2018535234
 実施例３に記載される同じ手順に従い、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６．０。
実施例４３
電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電圧開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断の直接的な測定及び定量化を可能にし、ナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態との特異的結合として解釈されてきた遮断の時間及び電圧依存性の決定を可能にする（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。
以下のパッチ電圧クランプ電気生理学研究は、本発明の代表的な化合物について、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、及び０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットについてコードする全長ｃＤＮＡを含有する発現ベクターで永久的にトランスフェクトされた、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）を使用して行った。電気生理学（ＥＰ）記録に使用されるＨＥＫ細胞は、全ての研究について４０未満の継代数を有し、播種の時点から３日以内に使用された。ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５のｃＤＮＡ（それぞれ、ＮＭ＿００２９７７及びＡＣ１３７５８７、ＳＣＮ５Ａ）は、ＨＥＫ−２９３細胞に安定に発現した。β１サブユニットは、ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５細胞株の両方に共発現した。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電圧クランプ、または手動のＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはＭｏｄｅｌ２４００（Ａ−Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器のいずれかを使用するホールセル構成においてパッチクランプ技法を使用して、ナトリウム電流を測定した。手動電圧クランププロトコルは、以下のとおりであった。ホウケイ酸ガラス製マイクロピペットを、使用溶液中で２〜４Ｍオームの抵抗をもたらす先端径まで火炎研磨した。ピペットに、５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣｓＣｌ、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡで構成され、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整された溶液を充填した。外部の溶液は、次の組成：１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。いくつかの研究では、外部のナトリウムは、コリンでの等モル置換によって低減した。ＣｓＦ内部及びＮａＣｌ外部溶液中のオスモル濃度は、それぞれ、グルコースで３００ｍＯｓｍ／ｋｇ及び３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。全ての記録は、周囲温度で、１５０μＬの容積を有する浴室において行われた。対照ナトリウム電流を、０．５％ＤＭＳＯ中で測定した。対照及び本発明の代表的な化合物は、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造された４ピンチまたは８ピンチ弁浴灌流システムを通して記録室に適用された。
電流は、ｐＣｌａｍｐソフトウェアを備えるＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、４０ｋＨｚサンプリング周波数で記録され、５Ｈｚでフィルタリングし、保存された。直列抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が（段階的活性化中のＩＶ関係によって判断されるように）不適切な電圧制御を示した場合、細胞は拒絶された。この研究における全ての統計は、平均±ＳＤとして与えられる。
膜電位をチャネルの不活性化が完了した電圧で維持した（これはＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５の両方について−６０ｍＶであった）。電圧を次にかなりの負電圧（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）に２０ｍｓ間にわたって下げた後、試験パルスを印加して、化合物遮断を定量化する。２０ｍｓの短時間の再分極は、化合物遊離チャネルが急速な不活性化から完全に回復するには十分に長かったが、化合物結合チャネルはよりゆっくりと回復したので、この時間中に起こり得た回復はごくわずかであった。化合物のウォッシュオン後のナトリウム電流の減少パーセントを、ナトリウムチャネルの遮断パーセントとして得た。式（Ｉ）の代表的な化合物についてのデータを表１に提供する。
実施例４４
ｈＮａＶ１．７及びβ１サブユニットを異種的に発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム化スルホンアミド
組み換え的に発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組み換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレット重量の４倍に希釈した。細胞懸濁液を、電動ガラス製ダウンス型ホモジナイザーを用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で８．４倍にさらに希釈し、次いで２００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。上清を収集し、１００００×ｇ、４℃で５０分間遠心分離した。ペレットを次に、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、１％体積／体積のプロテアーゼ阻害薬（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有するｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、氷上で再度ホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした膜を、２６ゲージの針を備えたシリンジによって処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイにより決定し、膜を−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する競合ＮａＶ１．７阻害薬をトリチウム化した。３つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込み、［３Ｈ］化合物を生成した。この放射性リガンドの結合は、室温で５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中で行われた。１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、０．０１％重量／体積のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するｐＨ７．４緩衝液中で１８時間、増加する濃度の［３Ｈ］化合物に膜を加えることによって結合を開始した。非特異的結合は、１μＭの非標識化合物の存在下で決定された。１８時間後、反応物質を、０．５％重量／体積のポリエチレンイミンに予浸されたＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通して濾過した。フィルターを１５ｍＬの氷冷した１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、０．２５％ＢＳＡを含有するｐＨ７．４緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション計数によって定量化した。
競合結合実験：結合反応を、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて室温で１８時間行った。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭの［３Ｈ］化合物及び増加する濃度の試験化合物でインキュベートした。非特異的結合を、１μＬの非標識化合物の存在下で画定した。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸された９６ウェルガラスファイバー／Ｃフィルタープレートを通して濾過した。濾過反応物を、０．２５％ＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷緩衝液で５回洗浄した。結合した放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。
データ分析：飽和実験について、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合を提供し、これらの値を、タンパク質１ｍｇ当たりの結合したリガンドｐｍｏｌに関して再計算した。飽和曲線を構成し、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）を使用して解離定数を計算した。式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合したリガンドの量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数であり、Ｘは遊離リガンド濃度である。競合研究について、阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して４パラメータロジスティックモデル（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））を用いて計算し、式中、Ａ及びＢは、それぞれ最大及び最小の阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）勾配である。
代表的な化合物は、このモデルで試験した場合、表１に記載される親和性を示した。
Figure 2018535234
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実施例４５
追加アッセイ
ホルマリンアッセイ
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用される。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物を２０分間、プレキシガラス試験室に短時間慣れさせる。試験日、動物に試験品を無作為に注射する。薬物投与から３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分間のビデオデータ取得を始める。
画像は、Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して捕捉し、ファイルをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。ビデオを次いで行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０，Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析する。ビデオ分析は、動物の行動を観察し、種類に応じてそれぞれスコアリングし、行動の長さを定めることによって行われる（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングされる行動は、（１）正常な行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を挙げる、（４）足を舐める／噛むまたは引掻く、を含む。注射を受けた足の持ち上げ、いたわり、または過剰に舐めること、噛むこと、及び引掻くことは、疼痛応答を示す。注射を受けた足を明らかにいたわり、過剰に舐めること、噛むこと、または引掻くことなく両足を床に置いている場合、化合物からの鎮痛応答または保護が示されている。
ホルマリン試験データの分析は、２つの因子、（１）最大潜在的阻害効果パーセント（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコアに従って行われる。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって計算され、最初に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群についての単一の値は、ビヒクル治療群内の全スコアを平均することによって得られる。以下の計算は、各動物のＭＰＩＥ値をもたらす。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアは、上記のように加重尺度から計算される。行動の持続時間に、重み（応答の激しさの格付け）を乗じ、総観察時間で割り、各動物の痛みの格付けを決定する。計算は、以下の式で表される。
痛みの格付け＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
ＣＦＡ誘発性慢性炎症性疼痛
この試験では、触覚異痛症を較正したフォンフライフィラメントを用いて評価する。１週間の飼育施設への順化後、１５０μＬの「完全フロイントアジュバント」（ＣＦＡ）エマルジョン（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の油／食塩水（１：１）エマルジョンに懸濁されたＣＦＡ）を、浅イソフルラン麻酔下で、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、全動物のベースラインの熱的及び機械的侵害受容閾値を、ＣＦＡの投与から１週間後に評価する。全動物を、実験開始の前日に、２０分間、実験装置に慣らす。試験及び対照品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点に侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な治療のそれぞれへの鎮痛応答を決定する。使用される時点を予め決定して、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示す。
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスプラットフォームの上部に設置されたプレキシガラスの囲いの中に入れる。ガラスプラットフォームは、全試験についてサーモスタットで約３０℃の温度に制御される。動物を囲いの中に入れた後、探索行動が完全に停止するまで２０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験中、熱源のアイドリング強度及び活性強度を、それぞれ１及び４５に設定し、２０秒のカットオフ時間を用いて組織の損傷を防ぐ。
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、ハーグリーブス試験に従ってＭｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ワイヤメッシュ面上に設置された高いプレキシガラスの囲いの中に入れる。１０分間の適応後、予め較正されたフォンフライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。最低の力で足に速いフリッキングを引き起こす毛が決定されるか、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を表し、刺激の性質を変えてしまうであろう硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするのに役立つので、使用されている。
侵害受容の手術後モデル
このモデルでは、足における平面内切開によって引き起こされる痛覚過敏を、動物が適用刺激から足を引込めるまで、増加した触覚刺激を足に適用することによって測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して、左後足の足底の側面に、皮膚及び筋膜を通って、かかとの近位縁から０．５ｃｍからつま先に向かって、縦に１ｃｍ切開する。切開後、２、３−０無菌絹縫合糸を使用して皮膚をくっつける。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆う。一晩回復させるために、動物をホームケージに戻す。
手術をした側（同側）と手術をしていない側（反対側）の両方の足について、触覚刺激に対する動物の逃避閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。動物を、ワイヤメッシュ面上に設置された高いプレキシガラスの囲いの中に入れる。少なくとも１０分間の順応後、予め較正されたフォンフライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、１０ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。最低の力で足に速いフリッキングを引き起こす毛が決定されるか、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を表し、刺激の性質を変えてしまうであろう硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするのに役立つので、使用されている。
神経因性疼痛モデル：慢性絞扼損傷
簡単に、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して、動物の左後肢の中大腿レベルで、皮膚及び筋膜を通って、約３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を通って、出血を最小限にするよう注意して鈍的切開により露出する。１〜２ｍｍの間隔で、４−０非分解性無菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って４つの緩い結紮糸を結ぶ。緩い結紮糸の張力は、４倍の倍率で解剖顕微鏡下で見たときに、坐骨神経のわずかな絞扼をもたらすのに十分な硬さで結ばれる。偽手術された動物では、左の坐骨神経は、さらに操作することなく露出している。抗菌軟膏を創傷に直接塗布し、筋肉を無菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを筋肉及びその周辺に塗布し、外科用クリップで皮膚を閉じる。
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定される。動物を、ワイヤメッシュ面上に設置された高いプレキシガラスの囲いの中に入れる。１０分間の適応後、予め較正されたフォンフライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。最低の力で足に速いフリッキングを引き起こす毛が決定されるか、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を表し、刺激の性質を変えてしまうであろう硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするのに役立つので、使用されている。
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスプラットフォームの上部に設置されたプレキシガラスの囲いの中に入れる。ガラスプラットフォームは、全試験についてサーモスタットで約２４〜２６℃の温度に制御される。動物を囲いの中に入れた後、全ての探索行動が停止するまで１０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験中、熱源のアイドリング強度及び活性強度を、それぞれ１及び５５に設定し、２０秒のカットオフ時間を使用して組織の損傷を防ぐ。
神経因性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性疼痛モデルは、神経因性疼痛の動物（すなわち、ラット）モデルとして使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経のＬ５及びＬ６の腰椎根をしっかりと結紮して、神経損傷を引き起こし、機械的痛覚過敏、機械的異痛症、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発症させるために、手術を試験日の２週間前に行う。いくつかの脊髄神経結紮の変形を使用して、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付ける。
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮及び離断、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び離断、または
上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせた、Ｌ４脊髄神経の軽度の刺激。
ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、切開の中間点として後部腸骨稜のレベルを使用して、背側正中線のすぐ横の皮膚に、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して縦に２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフルランを、保守レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。中央仙骨部では、外科用メスで、刃が仙骨に当たるまで（矢状面で）脊柱の外側に沿って刃をスライドさせて切開する。はさみの先端を、切開部を通って導入し、筋肉及び靭帯を脊柱から切り離し、脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出るポイントを見つけるために、筋肉及び筋膜を脊椎の椎骨から切り離す。小さなガラスフックを脊髄神経に対して内側に配置し、脊髄神経を周囲組織から穏やかに上昇させる。脊髄神経が単離されたら、短い長さの非分解性６−０無菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールの周りに２回巻き、神経の下に戻す。次いで、結び目を作ることによって脊髄神経を堅く結紮し、神経が結紮糸の両側に突き出るようにする。必要に応じて手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、神経因性疼痛の発症を最大にするために、Ｌ４脊髄神経を小さなガラスフックで（最大２０回）軽く擦ってもよい。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、筋肉を無菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを、筋肉及びその周辺に塗布し、外科用ステープルまたは無菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で、皮膚を閉じる。
次いで、本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の足逃避閾値を測定することによって観察することができる。これらは、機械的異痛症の手順または以下に記載される機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法により、適切なベースライン測定値を確立した後、本発明の化合物の局所製剤を、両側の足首及び足に塗布する。次いで、治療領域をなめる及び化合物を除去するのを防ぐために、動物をプラスチックトンネル内に１５分間入れる。以下に記載される方法のうちのいずれかによって同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリルの囲いに入れ、治療から０．５、１．０、及び２．０時間後に応答を記録する。
機械的異痛症法
手術を受けた動物及び対照動物の両方について、以下のように手動で較正されたフォンフライフィラメントを使用して、機械的異痛症に対する動物の痛覚閾値を、手術後約１４日間、測定することができる。動物を、ワイヤメッシュ面上に設置された高いプレキシガラスの囲いの中に入れる。動物を２０〜３０分間順応させる。予め較正されたフォンフライの毛を、ベースライン測定値を確立するために、足に対して毛のわずかに折れ曲がるのに十分な力で、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の足の足底表面に対して垂直に当てる。応答の最初の変化が認められるまで、刺激を昇順または降順のいずれかで、連続した方法で表し、全部で６つの応答について、４つの追加の応答を記録する。グラムで測定される６つの応答を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４ Ｊｕｌ，５３（１）：５５−６３によって記載される式に入力し、５０％の逃避閾値を計算する。これが、機械的異痛症の値を構成する。
機械的痛覚過敏法
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ワイヤメッシュ面上に設置された高いプレキシガラスの囲いの中に入れる。この囲いの中で１５分間の適応後、フォンフライの毛を、十分な力で動物の同側後足の足底表面に垂直に当て、グラムで測定して、足の鮮明な応答を引き出す。応答は、痛みを伴う刺激からの逃避を示し、有効性エンドポイントを構成する。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からの変化パーセントとして表される。
実施例４６
掻痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、齧歯類モデルを使用したインビボ試験によって、止痒剤としての活性について評価することができる。末梢的に誘発された掻痒症の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背面領域（首）にセロトニンを注射することによる。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、もしくは腹腔内経路を介して全身に投与するか、または円形領域の固定直径（例えば、１８ｍｍ）に局所的に投与することができる。投与後、セロトニン注射を局所投与の領域に行う。セロトニン注射後、動物の行動を２０分〜１．５時間ビデオ録画することによってモニタリングし、この時点の引掻き回数を、ビヒクル治療した動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニン誘導性の引掻きを抑制することができた。
本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を促進するために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施形態は例示的であり、限定的ではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書において与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び同等物内で改変され得る。
前述の発明は、理解を促進するために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施形態は例示的であり、限定的ではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書において与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び同等物内で改変され得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
Figure 2018535234
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ 炭素環、Ｃ結合３〜１５員ヘテロシクリル、または−ＮＲ １Ａ Ｒ １Ｂ であり、式中、Ｒ １Ａ 及びＲ １Ｂ が、各々独立して、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アルコキシからなる群から選択され、式中、Ｒ １Ａ 及びＲ １Ｂ が、任意に組み合わされ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む３〜８員ヘテロシクリル環が形成され、式中、Ｒ １ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ Ｒ１ａ Ｒ Ｒ１ｂ 、−ＯＲ Ｒ１ａ 、−ＳＲ Ｒ１ａ 、−Ｓｉ（Ｒ Ｒ１ａ ） ３ 、及びＣ ３〜６ 炭素環からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、式中、Ｒ Ｒ１ａ 及びＲ Ｒ１ｂ が、独立して、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ Ｎ が、水素、Ｃ １〜４ アルキル、またはＣ １〜４ ハロアルキルであり、
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、及びＣ １〜８ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ３ が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、及びＣ １〜８ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、及びＣ １〜８ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、及びＣ ３〜８ シクロアルキルからなる群から選択され、式中、前記Ｃ １〜８ アルコキシ、及びＣ ３〜８ シクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌが、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、及びＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択されるリンカーであり、式中、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロ、及びＣ １〜４ ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ｍが、０または１であり、
Ｘ ２ が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、及び−Ｎ（Ｒ Ｘ ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ ｘ が、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １〜８ アルキル）であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
環Ａが、３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ ＡＡ が、独立して、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
Ｒ Ａ が、Ｈ、−ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ ＲＡ ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ Ａ２ からなる群から選択され、式中、Ｒ Ａ の前記６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールが、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ （ハロ）アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、Ｒ Ａ１ が、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ Ａ２ が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、及びジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣ １〜８ アルキルからなる群から選択され、Ｘ ＲＡ が、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ １〜４ アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ ＲＡ の任意のＣ １〜４ アルキレンが、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ （ハロ）アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、及びＣ １〜４ ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、前記化合物または塩。
（項目２）
式（Ｉａ）を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
式（Ｉｂ）を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ ２ が、Ｈである、項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ３ が、ハロである、項目１、２、３、または４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ３ が、Ｆである、項目１、２、３、または４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ４ が、Ｈである、項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ５ が、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ ハロアルキルである、項目１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ５ が、メチルである、項目１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
（項目１０）
式（Ｉｃ）を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2018535234
またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
式（Ｉｄ）を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
式（Ｉｅ）を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2018535234
 またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ １ が、メチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ａが、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピロリジン、任意に置換されたアゼチジン、任意に置換されたテトラヒドロナフタレン、任意に置換されたシクロヘキサン、任意に置換されたテトラヒドロピラン、任意に置換されたアダマンチル、または任意に置換されたピリジン環である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目１５）
Figure 2018535234
 が、
Figure 2018535234
 であり、Ａが、３〜１５員ヘテロシクリルである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目１６）
Figure 2018535234
 が、
Figure 2018535234
であり、Ａが、３〜１５員ヘテロシクリルである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒ ＡＡ が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ １〜４ ハロアルキルからなる群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
（項目１８）
Figure 2018535234
が、
Figure 2018535234
からなる群から選択される、項目１、４、５、６、７、８、９、１０、または１３に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ Ａ が、
Figure 2018535234
からなる群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
（項目２０）
Figure 2018535234
Figure 2018535234
Figure 2018535234
Figure 2018535234
Figure 2018535234
から選択される、項目１に記載の化合物、ならびにその塩。
（項目２１）
項目１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２２）
哺乳動物における、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の、項目１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目２３）
前記疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記疾患または病態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
哺乳動物における掻痒症を治療する方法であって、治療有効量の、項目１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目２６）
哺乳動物における疼痛を、予防ではなく、治療する方法であって、治療有効量の、項目１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目２７）
前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記疼痛が、急性または慢性疼痛である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疼痛が、神経因性または炎症性疼痛である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される疾患または病態と関連する、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
動物における、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための方法であって、治療有効量の、項目１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目３２）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び病態の治療薬としての使用のための、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療薬の製造のための、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３４）
項目１〜３３に記載の発明。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2018535234
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ結合３〜１５員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシからなる群から選択され、式中、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、任意に組み合わされ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む３〜８員ヘテロシクリル環が形成され、式中、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３、及びＣ３〜６炭素環からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、式中、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＮが、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、式中、前記Ｃ１〜８アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｌが、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択されるリンカーであり、式中、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    ｍが、０または１であり、
    Ｘ２が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、
    ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
    環Ａが、３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルであり、
    各ＲＡＡが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
    ＲＡが、Ｈ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡの前記６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールが、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４（ハロ）アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１〜４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１〜４アルキレンが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、前記化合物または塩。
  2. 式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2018535234
     またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2018535234
     またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、Ｈである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、ハロである、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、Ｆである、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、Ｈである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
  8. Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、メチルである、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
  10. 式（Ｉｃ）を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2018535234
     またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉｄ）を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2018535234
     またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式（Ｉｅ）を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2018535234
     またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物。
  14. Ａが、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピロリジン、任意に置換されたアゼチジン、任意に置換されたテトラヒドロナフタレン、任意に置換されたシクロヘキサン、任意に置換されたテトラヒドロピラン、任意に置換されたアダマンチル、または任意に置換されたピリジン環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
  15. Figure 2018535234
     が、
    Figure 2018535234
     であり、Ａが、３〜１５員ヘテロシクリルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
  16. Figure 2018535234
     が、
    Figure 2018535234
     であり、Ａが、３〜１５員ヘテロシクリルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
  17. 各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
  18. Figure 2018535234
     が、
    Figure 2018535234
     からなる群から選択される、請求項１、４、５、６、７、８、９、１０、または１３に記載の化合物。
  19. ＲＡが、
    Figure 2018535234
     からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
  20. Figure 2018535234
    Figure 2018535234
    Figure 2018535234
    Figure 2018535234
    Figure 2018535234
     から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその塩。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  22. 哺乳動物における、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  23. 前記疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記疾患または病態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  25. 哺乳動物における掻痒症を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  26. 哺乳動物における疼痛を、予防ではなく、治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  27. 前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経原性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性の痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記疼痛が、急性または慢性疼痛である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記疼痛が、神経因性または炎症性疼痛である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される疾患または病態と関連する、請求項２７に記載の方法。
  31. 動物における、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための方法であって、治療有効量の、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  32. 疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び病態の治療薬としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  34. 請求項１〜３３に記載の発明。
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