CN1863785A

CN1863785A - 在疼痛的治疗中用作钠或钙通道阻断剂的杂芳基氨基磺酰基苯基衍生物

Info

Publication number: CN1863785A
Application number: CN 200480029349
Authority: CN
Inventors: J·E·冈萨雷斯三世; A·P·特门; E·马丁波罗; N·齐默曼
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2004-08-09
Publication date: 2006-11-15
Also published as: ZA200601942B; CN101643458A

Abstract

本发明涉及可用作电压－门控钠通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。

Description

在疼痛的治疗中用作钠或钙通道阻断剂的杂芳基氨基磺酰基苯基衍生物

技术领域

本发明涉及可用作电压-门控钠通道和钙通道的抑制剂的化合物。

本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。

背景技术

Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫( 参见，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″ Expert Opin.Ther. Patents 12(1)：85-91))、疼痛( 参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″ Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7635-9 and Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain：a review″ J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直( 参见，Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies ″ Neurol Sci 21(5)：S953-61和Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″ Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调( 参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″ Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化( 参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensoryneuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed inthe brains of mice with experimental allergic encephalomyelitisand humans with multiple sclerosis″ Proc Natl Acad Sci U S A97(21)：11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs thefiring patterns of cerebellar purkinjecells″ Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激( 参见，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents incolon sensory neurons from rat dorsal root ganglia″ Am J Physiol277(6Pt1)：G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN 3)-null mice″ J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛( 参见，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″ J Neurosci21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁( 参见，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″ Ann Pharmacother36(5)：860-73)。

电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异( 参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channelresearch″ Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基( 参见，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II″ FEBS Lett259(1)：213-6)。

表1(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：

Na同工型	组织	TTX IC50	适应症
Na同工型	组织	TTX IC50	适应症	NaV1.1	CNS，PNS神经元体	10nM	疼痛，癫痫，神经变性
NaV1.2	CNS，集中在轴突中	10nM	神经变性，癫痫	NaV1.1	CNS，PNS神经元体	10nM	疼痛，癫痫，神经变性
NaV1.2	CNS，集中在轴突中	10nM	神经变性，癫痫	NaV1.3	CNS，胚胎，受损神经	15nM	疼痛
NaV1.4	骨骼肌	25nM	肌强直	NaV1.3	CNS，胚胎，受损神经	15nM	疼痛
NaV1.4	骨骼肌	25nM	肌强直	NaV1.5	心脏	2μM	心律失常，QT延长
NaV1.6	遍及CNS，最丰富	6nM	疼痛，运动障碍	NaV1.5	心脏	2μM	心律失常，QT延长
NaV1.6	遍及CNS，最丰富	6nM	疼痛，运动障碍	NaV1.7	PNS，DRG，神经内分泌末端	25nM	疼痛，神经内分泌障碍
NaV1.8	PNS，DRG & TG中的小神经元	＞50μM	疼痛	NaV1.7	PNS，DRG，神经内分泌末端	25nM	疼痛，神经内分泌障碍
NaV1.8	PNS，DRG & TG中的小神经元	＞50μM	疼痛	NaV1.9	PNS，DRG & TG中的小神经元	1μM	疼痛

一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因( 参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″ Pain 87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英( 参见，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence″ Eur J Pain 6(suppl A)：61-8)、拉莫三嗪( 参见，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″ Headache 41 Suppl 1：S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence″ Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平( 参见，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″ Neurology59(5 Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。

在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理( 参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″ Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。

靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少( 参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″ Neurosci Lett256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应( 参见，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″ Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。

免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元( 参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″ Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″ Pain 95(1-2)：143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被上调。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。

在神经病性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX敏感性亚单位NaV1.3的表达在动物神经病性疼痛模型中被显著上调( 参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，等人(1999)″Plasticity of sodiumchannel expression in DRG neurons in the chronic constrictioninjury model of neuropathic pain.″ Pain 83(3)：591-600；和Kim，C.H.，Youngsuk，O.，等人(2001)“The changes inexpression of three subtypes of TTX sensitive sodium channelsin sensory neurons after spinal nerve ligation.” Mol. Brain Res.95：153-61)。在继神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。在大鼠糖尿病性神经病模型中也观察到NaV1.3转录的上调( 参见，Craner，M.J.，Klein，J.P.等人(2002)“Changes of sodium channel expression in experimentalpainful diabetic neuropathy.” Ann Neurol. 52(6)：786-92)。NaV1.3的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的再活化作用。这产生持续的高发放速率，在受损的神经中经常见到( 参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco，等人(2001)″Nav1.3sodium channels：rapid repriming and slow closed-stateinactivation display quantitative differences after expressionin a mammalian cell line and in spinal sensory neurons″ J Neurosci 21(16)：5952-61)。人NaV1.3通道蛋白在人的中枢与外周系统中被表达( 参见，Chen，Y.H.，Dale，T.J.，等人(2000)“Cloning，distribution and functional analysis of the type IIIsodium channel from human brain.” Eur. J.Neurosci.12：4281-89)。此外，在外周中，NaV1.3通道蛋白在受损伤的而非未受损伤的人神经中是可检测的，表明NaV1.3也在人类的病理生理条件下扮演重要的生理角色。既然NaV1.3通道表达增加与神经元兴奋性过高之间密切相关，NaV1.3通道的抑制剂、特别是选择性抑制剂因此可能在疼痛性神经病的治疗中提供有效的治疗剂，比非选择性Na⁺通道抑制剂减少了不良的副作用。与之相似，NaV1.3过度表达也可能与癫痫神经元活性增加有关，它在癫痫者的海马锥体神经元中被显著上调( 参见，Whitaker，W.R.J.，Faull，M.，等人(2001)“Changes in the mRNAsencoding voltage-gated sodium channel types II and III in humanepileptic hippocampus.” Neurosci.106(2)：275-285)；对NaV1.3具有一定选择性的抑制剂也可能是特别诱人的抗惊厥剂和神经保护剂。

NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元( 参见，Fang，X.，L.Djouhri，等人(2002)″The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel Na(V)1.9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons.” J.Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化而言左移的电压依赖性( 参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人(2002)″NaN/Nav1.9：a sodium channel with uniqueproperties″ Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中起作用。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，而大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中起重要作用。

在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7( 参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel，等人(2002)″Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful humanneuroma-evidence from immunocytochemistry″ Acta Neurochir(Wien)144(8)：803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小TTX敏感性组分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外，NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶( 参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova，等人(1995)″Structure and functional expression of a new memberof the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells″ Embo J 14(6)：1084-90)。NaV1.1( 参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)″Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.″ Neurology 57(4)：703-5)和NaV1.2( 参见，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)″A missensemutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction″ Proc Natl Acad Sci U S A 98(11)：6384-9)已与癫痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关( 参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″ Novartis Found Symp 241：72-81)。

已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长联系起来，口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症( 参见，Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.″ J Clin Invest 99(7)：1714-20)。

目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫( 参见，Moulard，B.and D. Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channelblockers″ Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)；急性( 参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″ Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性( 参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″ Cochrane Database Syst Rev3，and Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agents in the managementof chronic pain″ Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)、炎性( 参见，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+ currents andinflammatory hyperalgesia.″ Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛( 参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain″ Novartis Found Symp 241：189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotriginemonotherapy for control of neuralgia after nervesection″ Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常( 参见，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block of LQT-3 mutanthuman Na+ channels″ Circ Res 79(1)：103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels″ J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护( 参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″ Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂( 参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″ Novartis Found Symp241：189-201)。

电压-门控的钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，响应于膜的去极化而开放，允许Ca从细胞外环境进入。钙通道最初是基于通道开放的时间与电压-依赖性和对药理阻滞的敏感性而分类的。类别有低电压活化的(主要为T型)或高电压活化的(L，N，P，Q或R-型)。这种分类流程被基于分子亚单位组成的命名法所代替，总结在表I中(Hockerman，G.H.，等人(1997) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.37：361-96；Striessnig，J.(1999) Cell Physiol. Biochem.9：242-69)。有四种主要的亚单位类型构成钙通道-α₁、α₂δ、β和γ( 参见，De Waard等人Structural and functional diversity ofvoltage-activated calcium channels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York，1996))。α₁亚单位是药理性质的主要决定子，含有通道孔和电压传感器(Hockerman，G.H.，等人(1997) Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol.37：361-96；Striessnig，J.(1999) Cell Physiol.Biochem. 9：242-69)。α₁亚单位已知有十种同工型，如表I所示。α₂δ亚单位由两个二硫化物连接的亚单位α₂组成，α₂主要是细胞外的跨膜δ亚单位。α₂δ已知有四种同工型，即α₂δ-1、α₂δ-2、α₂δ-3和α₂δ-4。β亚单位是非葡基化的胞质蛋白，与α₁亚单位结合。已知有四种同工型，称为β₁至β₄。γ亚单位是一种跨膜蛋白，已经在生物化学上被分离为Ca_V1和Ca_V2通道的组分。已知有至少8种同工型(γ₁至γ₈)(Kang，M.G.and K.P.Campbell(2003)J.Biol.Chem.278：21315-8)。电压-门控钙通道的命名法基于α₁亚单位成分，如表I所示。每种类型的α₁亚单位都能与多种β、α₂δ或γ亚单位缔合，因此每种Ca_V类型相当于很多不同的亚单位组合。

Ca_V命名法	α₁亚单位	药理学名称
Ca_V命名法	α₁亚单位	药理学名称	Ca_V1.1	α₁S	L-型
Ca_V1.2	α₁C	L-型	Ca_V1.1	α₁S	L-型
Ca_V1.2	α₁C	L-型	Ca_V1.3	α₁D	L-型
Ca_V1.4	α₁F		Ca_V1.3	α₁D	L-型
Ca_V1.4	α₁F		Ca_V2.1	α₁A	P-或Q-型
Ca_V2.2	α₁B	N-型	Ca_V2.1	α₁A	P-或Q-型
Ca_V2.2	α₁B	N-型	Ca_V2.3	α₁E	R-型
Ca_V3.1	α₁G	T-型	Ca_V2.3	α₁E	R-型
Ca_V3.1	α₁G	T-型	Ca_V3.2	α₁H	T-型
Ca_V3.3	α_1I	T-型	Ca_V3.2	α₁H	T-型

Ca_V2电流几乎仅仅见于中枢与外周神经系统和神经内分泌细胞，构成突触前电压-门控钙电流的主要形式。突触前动作电位导致通道开放，神经递质的释放完全依赖于随后的钙进入。因而，Ca_V2通道在介导神经递质释放中起重要作用。

Ca_V2.1和Ca_V2.2分别含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω-芋螺毒素-GVIA的高亲和性结合位点，这些肽已经用于测定每种通道类型的分布和功能。Ca_V2.2在来自后根神经节的神经元和后角I与II层神经元的突触前神经末梢被高度表达(Westenbroek，R.E.，等人(1998)J.Neurosci.18：6319-30；Cizkova，D，等人(2002) Exp. Brain Res.147：456-63)。在脊髓第二与第三中间神经元之间的突触前末梢也发现了Ca_V2.2通道。两种神经传递位点在延迟疼痛信息至脑中是非常重要的。

疼痛可以大致分为三种不同的类型：急性、炎性和神经病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害性环境的作用。急性疼痛由于其非常的属性，一般是短暂持续的和强烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原侵入。炎性疼痛受到多种在炎症期间释放的物质的介导，包括P物质、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和其他试剂(Julius，D.and A.I.Basbaum(2001) Nature 413(6852)：203-10)。第三类疼痛是神经病性的，涉及由神经损伤或病毒感染引起的神经损害，导致神经元蛋白质与线路改组，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。

疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX-2抑制剂、类阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁是目前治疗神经病性疼痛所可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效，而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，不过在更高剂量下镇静作用是一个问题。

齐考诺肽(Ziconotide)研究验证了Ca_V2.2是神经病性疼痛的治疗靶，(齐考诺肽也称ω-芋螺毒素-MVIIA)，是这种通道的选择性肽阻滞剂(Bowersox，S.S.，等人(1996) J. Pharmacol.Exp.Ther.279：1243-9；Jain，K.K.(2000) Exp.Opin.Invest.Drugs 9：2403-10；Vanegas，H.and H.Schaible(2000) Pain 85：9-18)。在人类中，齐考诺肽的鞘内输注对顽固性疼痛、癌症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性疼痛的治疗是有效的。该毒素治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的Ca_V2.2拮抗剂应当具有相似的功效，无需鞘内输注。Ca_V2.1和Ca_V2.3也位于感受伤害的途径的神经元中，这些通道的拮抗剂可能用于治疗疼痛。

Ca_V2.1、Ca_V2.2或Ca_V2.3的拮抗剂应当也可用于治疗其他表面上牵涉过量钙进入的中枢神经系统病变。脑缺血和中风与由神经元去极化引起的过量钙进入有关。Ca_V2.2拮抗剂齐考诺肽有效减少实验室动物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示Ca_V2.2拮抗剂可能用于治疗中风。同样，减少过量钙流入神经元可以用于治疗癫痫、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆与其他种类痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆缺失或者由中毒或其他毒性物质所致神经元损伤。

Ca_V2.2也介导神经递质从交感神经系统的神经元中释放，拮抗剂可能用于治疗心血管疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、心肌梗塞和充血性心力衰竭。

不过，如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂和Ca通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那些。

发明内容

现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压-门控钠和/或钙通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：

T-L₁-A-L₂-Z (I)

或其药学上可接受的衍生物，其中：

L₁是-(X₁)_p-(X₂)_q-R_y-，其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

q是0或1；

R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NR²-；或者

L₂和R_y独立地选自OC(O)、C(O)O、S(O)、SO₂、N(R⁵)SO₂、N(R⁶)SO₂、SO₂N(R⁵)、SO₂N(R⁶)、C(O)N(R⁵)、C(O)N(R⁶)、NR⁵C(O)、NR⁶C(O)、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、N(R⁵)、N(R⁶)、NR⁵C(O)O、NR⁶C(O)O、OC(O)NR⁵、OC(O)NR⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)、NR⁵C(O)N(R⁶)、NR⁶C(O)N(R⁵)、NR⁶C(O)N(R⁶)、NR⁵SO₂N(R⁵)、NR⁵SO₂N(R⁶)、NR⁶SO₂N(R⁵)、NR⁶SO₂N(R⁶)、N(OR⁵)或N(OR⁶)；

Z是氢、环脂族基团、杂环基、芳基或杂芳基环；

T是脂族基团、环脂族基团、芳基、杂芳基或杂环基环；

A是芳基或杂芳基环；

其中每个T、A和Z可选地包含至多4个适合的取代基，所述取代基独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵；

R¹是氧代基、＝NN(R⁶)₂、＝NN(R⁷)₂、＝NN(R⁶R⁷)、R⁶或(CH₂)_n-Y；

n是0、1或2；

Y是卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、NR⁶R⁸、COOH、COOR⁶或OR⁶；或者

相邻环原子上的两个R¹一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；

R²是脂族基团，其中每个R²可选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R⁴或R⁵；

R³是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R²、R⁴或R⁵；

R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、OP(O)(OR⁶)₂、OP(O)(OR⁵)₂、OP(O)(OR⁶)(OR⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁵、NR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、NR⁶SO₂NR⁵R⁶、NR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)R⁵、N(OR⁵)R⁶、P(O)(OR⁶)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁶)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁶)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁵)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁶)₂、P(O)(OR⁵)₂或P(O)(OR⁶)(OR⁵)；

R⁵是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地被至多3个R¹取代基取代；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁷是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，每个R⁷可选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自H、脂族基团或(CH₂)_n-Z，；

Z’选自卤代基、CN、NO₂、C(卤代基)₃、CH(卤代基)₂、CH₂(卤代基)、-OC(卤代基)₃、-OCH(卤代基)₂、-OCH₂(卤代基)、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO₂-脂族基团、NH₂、NH-脂族基团、N(脂族基团)₂、N(脂族基团)R⁸、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而

R⁸是氨基保护基团。

这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或症状或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症状、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。

附图说明

图1(图1-1至图1-122)描绘本发明化合物的结构。

发明内容

按照一种实施方式，本发明提供可用于抑制钠和/或钙通道的式(I)化合物：

T-L₁-A-L₂-Z (I)

或其药学上可接受的衍生物，其中：

L₁是-(X₁)_p-(X₂)_q-R_y-，其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

q是0或1；

R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NR²-；或者

Z是氢、环脂族基团、杂环基、芳基或杂芳基环；

T是脂族基团、环脂族基团、芳基、杂芳基或杂环基环；

A是芳基或杂芳基环；

n是0、1或2；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁷是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，每个R⁷可选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自H、脂族基团或(CH₂)_n-Z’；

R⁸是氨基保护基团。

按照一种实施方式，本发明提供式I’化合物：

或其药学上可接受的衍生物，其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

q是0或1；

R_X是H或R²；

X₂是一条键R²；

L₂选自OC(O)、C(O)O、S(O)、SO₂、N(R⁵)SO₂、N(R⁶)SO₂、SO₂N(R⁵)、SO₂N(R⁶)、C(O)N(R⁵)、C(O)N(R⁶)、NR⁵C(O)、NR⁶C(O)、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、N(R⁵)、N(R⁶)、NR⁵C(O)O、NR⁶C(O)O、OC(O)NR⁵、OC(O)NR⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)、NR⁵C(O)N(R⁶)、NR⁶C(O)N(R⁵)、NR⁶C(O)N(R⁶)、NR⁵SO₂N(R⁵)、NR⁵SO₂N(R⁶)、NR⁶SO₂N(R⁵)、NR⁶SO₂N(R⁶)、N(OR⁵)或N(OR⁶)；

Z是环脂族基团、杂环基、芳基或杂芳基环；

T是脂族基团、环脂族基团、芳基、杂芳基或杂环基环；

A是芳基或杂芳基环；

其中每个T、A和Z可选地被至多4个适合的取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵；

n是0、1或2；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁸是氨基保护基团。

出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the Periodic Table ofthe Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75^th Ed。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999和″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5^th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容引用在此作为参考。

如本文所描述的，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非有相反指定，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。

本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非有相反指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。术语“环脂族基团”表示单环、二环或三环的烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点。在有些实施方式中，“环脂族基团”表示单环C_3-8烃或二环C_8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环具有3-7个成员。

除非有相反指定，本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。杂环可以是饱和的或者可以含有一条或多条不饱和键。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。

术语“杂原子”表示氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。

本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。

单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基’’可以与术语“芳基环”互换使用。

单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。

术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。

除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。

按照优选的实施方式，p是0，且q是0。

按照另一种优选的实施方式，p是0，且q是1。或者，p是1，且q是0。

按照另一种优选的实施方式，p是1，且q是1。

按照优选的实施方式，X₁是O或NR_X。更优选地，X₁是O。按照另一种实施方式，X₁是NR_X；优选地，R_X是H。或者，X₁是S。

按照优选的实施方式，X₂是直链或支链(C₁-C₆)烷基或者(C₂-C₆)烯基或炔基，可选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹和R⁵。更优选地，X₂是直链或支链(C₁-C₆)烷基，可选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹和R⁵。优选的X₂包括C_1-4烷基，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-。

按照式(I)的优选实施方式，R_y是-C(O)-NH-或-C(O)-NR²-。更优选地，R²是直链或支链(C₁-C₆)烷基或者(C₂-C₆)烯基或炔基，可选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹和R⁵。更优选地，R_y是-C(O)-NH-。

在一种实施方式中，L₂选自N(R⁵)SO₂、N(R⁶)SO₂、SO₂N(R⁵)、SO₂N(R⁶)、C(O)N(R⁵)、C(O)N(R⁶)、NR⁵C(O)、NR⁶C(O)、NR⁵C(O)O、NR⁶C(O)O、OC(O)NR⁵、OC(O)NR⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)、NR⁵C(O)N(R⁶)、NR⁶C(O)N(R⁵)或NR⁶C(O)N(R⁶)。

在另一种实施方式中，L₂选自N(R⁶)SO₂、SO₂N(R⁶)、C(O)N(R⁶)、NR⁶C(O)、NR⁶C(O)O、OC(O)NR⁶或NR⁶C(O)N(R⁶)。优选地，R⁶是氢。

在另一种实施方式中，L₂选自NHSO₂、SO₂NH、C(O)NH或NHC(O)。

按照另一种优选的实施方式，Z是环脂族基团、杂环基、芳基或杂芳基环。

按照式(I)的优选实施方式，Z是芳基或杂芳基。更优选地，Z是苯基或萘基。按照更优选的实施方式，Z是杂芳基。更优选地，Z选自噻唑、异噻唑、噻二唑、噻吩、呋喃、唑、异唑、二唑、三唑、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪或吡咯基。

按照式(I)的优选实施方式，A是芳基。更优选地，A是苯基或萘基。最优选地，A是苯基。

按照式(I)的另一种优选实施方式，A是杂芳基。更优选地，A是含有1至3个杂原子的单环芳族环。更优选地，A是吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基或嘧啶基。按照式(I)的另一种优选实施方式，A是具有至少一个芳族环的二环环系，其中所述环系含有1-5个杂原子。更优选地，A是喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthylirinyl)或蝶啶基。按照另一种优选的实施方式，A是具有至少一个芳族环的三环环系，其中所述环系含有1-5个杂原子。更优选地，A是二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩嗪基。

按照式(I)的优选实施方式，T是脂族基团或环脂族基团。按照优选的实施方式，T是脂族基团；更优选(C₁-C₆)直链或支链烷基；更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。按照另一种优选的实施方式，T是环脂族基团；更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基或金刚烷基。更优选地，T是环丙基、环己基、降冰片基或金刚烷基。

按照另一种优选的实施方式，T是芳基环；更优选苯基、萘基或蒽基。更优选地，T是苯基或萘基。按照另一种优选的实施方式，T是杂芳基环；更优选噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、唑基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、咔唑基。

在一种实施方式中，T选自：

其中T可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自可选被R¹取代的苯基、卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

按照另一种优选的实施方式，T是杂环；优选四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、奎宁环基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二烷基、哌嗪基或三噻烷基。

按照式(I)的另一种优选实施方式，R¹是氧代基。按照另一种优选的实施方式，R¹是R⁶或(CH₂)_n-Y；更优选地，R¹是Y(也就是n是0)。

按照式(I)的另一种优选实施方式，R²是直链或支链(C₁-C₆)烷基或者(C₂-C₆)烯基或炔基，可选地被至多两个R¹取代基取代。

按照一种实施方式，R¹是(CH₂)_n-Y。或者，R¹是Y。优选的Y包括卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、S(C_1-4脂族基团)、S(O)(C_1-4脂族基团)、SO₂(C_1-4脂族基团)、NH₂、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、NR(C_1-4脂族基团)R⁸、COOH、COO(C_1-4脂族基团)或O(C_1-4脂族基团)。或者，相邻环原子上的两个R¹一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。

按照另一种实施方式，R¹选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

按照式(I)的另一种优选实施方式：

Z是噻唑-2-基；

A是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基；

L₁是-(X₁)_p-(X₂)_q-R_y-，其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

q是0或1；

R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NH-；而

L₂是SO₂N(R⁵)或SO₂N(R⁶)。

按照一种实施方式，本发明提供式I-A化合物：

其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

R_X是H或R²；

R^N是氢或者C_1-4脂族基团，可选地被至多两个选自R¹、R⁴或R⁵的取代基取代；

X₂是C_1-3脂族基团，可选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R⁴或R⁵；

Z是5-7元不饱和或芳族环，具有1-4个选自O、S、SO、SO₂、N或NH的杂原子；

T是8-14元芳族或非芳族二环或三环，具有0-5个选自O、S、N、NH、S(O)或SO₂的杂原子；

其中每个Z和T可选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵；

其中与磺酰基连接的亚苯基环可选地被至多3个选自R¹和R²的取代基取代；

n是0、1或2；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁸是氨基保护基团。

在某些实施方式中，式I或式I-A化合物排除下列：

a)若R^N都是氢，T是异吲哚-1，3-二酮-2-基，可选地被至多4个卤原子取代，则Z不是吡啶基、噻唑-2-基、4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基、2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基、可选被取代的嘧啶-2-基、5-甲基-异唑基、3，4-二甲基-异唑基或2-甲基-异唑基；

b)若R^N都是氢，T是

可选地被至多4个卤原子取代，其中R^mm是可选被C_1-4烷基取代的苯基或者氢，则Z不是可选被取代的嘧啶-2-基、2-吡啶基或噻唑-2-基；

c)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，p是1，X₁是S，T是

则Z不是3，4-二甲基异唑基、嘧啶-2-基、噻唑-2-基或4，6-二甲基-嘧啶-2-基；

c)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，且X₁是S，或者X₂是CH＝CH，且X₁不存在，而T是可选被取代的

其中Y’是O、S或NH，则Z不是可选被至多2个甲基或甲氧基取代的嘧啶基、2-吡啶基、噻唑-2-基、2-甲氧基-吡嗪-3-基、3-氯-哒嗪-6-基、3，4-二甲基-异唑基或2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基；

d)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-CH₂-，X₁不存在，T是

则Z不是噻唑-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基或3，4-二甲基-异唑-5-基；

e)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁是O或S，且T是

其中Y²是O或CH₂，则Z不是噻唑-2-基、或4，6-二甲基-嘧啶-2-基或嘧啶-2-基；

f)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁是O，T是

其中Rⁿⁿ是氢或卤代基，则Z不是噻唑-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基-异唑-3-基；

g)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁不存在，T是1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮-4-基，则Z不是5-甲基异唑-3-基、噻唑-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、嘧啶-2-基或2-吡啶基；

h)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁不存在，且T是2，3-二氢-酞嗪-1，4-二酮-2-基，则Z不是吡啶基、噻唑-2-基或可选被取代的嘧啶-2-基；

i)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁不存在，且T是金刚烷基或卤代金刚烷基，则Z不是3，4-二甲基异唑-5-基、噻唑-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基；

j)下列表A中的化合物排除在外，其中R^N是氢：

表A

环Z	X₂	x₁	环T
环Z	X₂	x₁	环T	嘧啶-2-基	CH₂	NH	1-萘基
4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	NH	1-萘基	嘧啶-2-基	CH₂	NH	1-萘基
4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	NH	1-萘基	5-甲基-异唑-3-基	CH₂	-	1-萘基
噻唑-2-基	CH₂	O	1-萘基、2-萘基、1，7-二溴-萘-2-基	5-甲基-异唑-3-基	CH₂	-	1-萘基
噻唑-2-基	CH₂	O	1-萘基、2-萘基、1，7-二溴-萘-2-基	4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	O	1-萘基、2-萘基或1，7-二溴-萘-2-基
2-甲氧基-吡嗪3-基	CH₂	O	2-萘基	4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	O	1-萘基、2-萘基或1，7-二溴-萘-2-基
2-甲氧基-吡嗪3-基	CH₂	O	2-萘基	5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基	CH₂	-	1-萘基
噻唑-2-基	CH₂	-	1-萘基	5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基	CH₂	-	1-萘基
噻唑-2-基	CH₂	-	1-萘基	5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基	CH₂	O	2-萘基
2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基	CH₂	O	1-溴-2-萘基	5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基	CH₂	O	2-萘基
2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基	CH₂	O	1-溴-2-萘基	2，6-二甲基-嘧啶-4-基	CH₂	O	2-萘基或1-溴-2-萘基
2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基	CH₂	O	1-萘基或2-萘基	2，6-二甲基-嘧啶-4-基	CH₂	O	2-萘基或1-溴-2-萘基
2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基	CH₂	O	1-萘基或2-萘基	2，4-二甲氧基-嘧啶-6-基	CH＝CH	-	1-萘基
4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH＝CH	-	1-萘基	2，4-二甲氧基-嘧啶-6-基	CH＝CH	-	1-萘基
4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH＝CH	-	1-萘基	5-甲基-异唑-3-基	CH₂	O	1-萘基或2-萘基
5-甲基-异唑-3-基	CH₂	O	1-溴-2-萘基或1，7-二溴-萘-2-基	5-甲基-异唑-3-基	CH₂	O	1-萘基或2-萘基
5-甲基-异唑-3-基	CH₂	O	1-溴-2-萘基或1，7-二溴-萘-2-基	4，5-二甲基-异唑-3-基	CH₂	S	4-溴-7-氯-萘-1-基
噻唑-2-基	CH₂	S	4-溴-7-氯-萘-1-基	4，5-二甲基-异唑-3-基	CH₂	S	4-溴-7-氯-萘-1-基
噻唑-2-基	CH₂	S	4-溴-7-氯-萘-1-基	4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	O或S	2-萘基
3，4-二甲基-异唑-2-基	CH₂	O或S	2-萘基	4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	O或S	2-萘基
3，4-二甲基-异唑-2-基	CH₂	O或S	2-萘基	4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	S	喹啉-8-基
2，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	-	1-萘基	4，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	S	喹啉-8-基
2，6-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	-	1-萘基	嘧啶-2-基	CH₂	-	1-萘基
6-甲氧基-嘧啶-4-基	CH₂	-	1-萘基	嘧啶-2-基	CH₂	-	1-萘基
6-甲氧基-嘧啶-4-基	CH₂	-	1-萘基	2-吡啶基	CH₂	-	1-萘基
4-甲基-嘧啶-2-基	CH₂	O	2-萘基	2-吡啶基	CH₂	-	1-萘基
4-甲基-嘧啶-2-基	CH₂	O	2-萘基	嘧啶-2-基	CH₂	O	2-萘基
2，4-二甲氧基-嘧啶-2-基	CH₂	O	1，7-二溴-萘-2-基	嘧啶-2-基	CH₂	O	2-萘基
2，4-二甲氧基-嘧啶-2-基	CH₂	O	1，7-二溴-萘-2-基	2，4-二甲氧基-嘧啶-2-基或2，4-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	-	1-萘基
噻唑-2-基或2，4-二甲基-嘧啶-4-基	CH₂	S	异喹啉-1-基或4-甲基-喹唑啉-2-基	2，4-二甲氧基-嘧啶-2-基或2，4-二甲基-嘧啶-2-基	CH₂	-	1-萘基

k)下列表B中的化合物排除在外，其中R^N是氢：

其中每个结构片段中的星号表示与分子其余部分连接的碳原于；例如，片段-*表示乙基，其中该乙基的第二原子与分子其余部分连接。

在一种实施方式中，T通过T中的碳环原子与X₁或X₂(当X₁不存在时)连接。

在一种实施方式中，Z是可选被取代的环，选自：

在本发明化合物的某些实施方式中，Z选自：

其中Z具有至多两个选自R¹、R²或R⁵的取代基。

在其他实施方式中，Z选自：

或者，Z是式i-a。

在其他实施方式中，Z选自：

在本发明的某些实施方式中，Z选自：

或者，Z选自：

或者，Z选自：

在某些实施方式中，Z选自：

在某些实施方式中，Z选自：

在某些实施方式中，Z选自：

在其他实施方式中，Z选自：

在某些实施方式中，Z选自：

在某些实施方式中，Z选自：

在其他实施方式中，Z选自：

在某些实施方式中，R^N是氢。或者，R^N是未取代的C_1-4烷基。

在一种实施方式中，X₂选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-(CH₂)₃-、-C(Me)₂-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH₂-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亚环丙基。

在另一种实施方式中，p是1，且X₁是O。

在另一种实施方式中，p是1，且X₁是S。

在另一种实施方式中，p是1，且X₁是NR^N。优选地，R^N是氢。

在本发明的某些实施方式中，T是萘基、四氢萘基、十氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

或者，T是可选被取代的萘基。

在另一种实施方式中，T选自：

其中T可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

在另一种实施方式中，T是具有至多4个选自O、S、N或NH的杂原子的5元环，可选地与苯基环稠合，其中所述苯基环是未取代的或者被至多4个选自R¹或R²的取代基取代。在这类T的实施方式中优选的5元环包括如上关于环Z所定义的式i至xxiii，它们能够与苯基环稠合。

在其他实施方式中，T选自：

在一种实施方式中，与磺酰基连接的亚苯基环可选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z是噻唑-2-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是可选被苯基取代的C_1-4亚烷基；

d.X₁不存在或者是O或S；

e.T选自喹啉-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、苯基、四氢萘-2-基、四氢萘-6-基、苯基、吲哚-2-基、色满-3-基、喹啉-3-基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯(oxathiol)-2-酮-6-基、苯并噻吩-2-基、1，2，3，4-四唑-5-基、呋喃-5-基、喹啉-5-基、苯并噻唑-5-基或5，6，7，8-四氢喹啉-2-基，可选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自三氟甲基、卤代基、氰基、C_1-4烷氧基、哌啶磺酰基、C_1-4烷基、可选被至多三个卤代基、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代的苯基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z是噻唑-2-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是可选被苯基取代的C_1-4亚烷基；

d.X₁不存在或者是O或S；

e.T选自8-三氟甲基-喹啉-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、3-氟-4-氯-苯基、8-甲氧基-四氢萘-2-基、四氢萘-6-基、4-哌啶磺酰基苯基、2，4-二氯苯基、5-氟吲哚-2-基、4，6-二氯吲哚-2-基、色满-3-基、2-甲基-6-氟-喹啉-4-基、2，7-二甲基-喹啉-3-基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-氯-苯基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮-6-基、5-氯-苯并噻吩-2-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基、2-(3′，5′-二氯苯氧基)-呋喃-5-基、5-氟-苯并噻吩-2-基、喹啉-5-基、2-甲基-喹啉-4-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基或4-氰基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z是噻唑-2-基或1，2，4-噻二唑-5-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是C_1-4亚烷基；

d.X₁不存在或者是O；

e.T选自苯基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、喹啉-4-基、二氢吲哚-2-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、吲哚-2-基、降冰片基、呋喃-2-基、2-萘基、苯并噻吩-3-基、苯基、喹啉-7-基、四氢萘-6-基、苯并噻吩-3-基、四氢萘-2-基、色满-3-基、苯并[1，2，5]二唑-5-基、喹啉-5-基、苯并噻唑-5-基、吲哚-5-基、喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、喹啉-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基或苯并[1，3]二氧杂环戊烷-4-基，其中T可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、卤代基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、酰基、N(C_1-4烷基)₂、苯氧基或者可选被至多三个卤代基、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代的苯基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z是噻唑-2-基或1，2，4-噻二唑-5-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是C_1-4亚烷基；

d.X₁不存在或者是O；

e.T选自4-三氟甲基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮-5-基、5-氟苯并噻吩-2-基、3，4-二氯苯基、苯并呋喃-2-基、8-三氟甲基-喹啉-4-基、2-氯-4-氰基苯基、1-酰基-二氢吲哚-2-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基、2-氟-3-氯苯基、2-甲基-4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3-氰基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、2-氯苯基、5-氟-吲哚-2-基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯苯基、5-溴-吲哚-2-基、4-氯苯基、1-降冰片基、2-甲氧基-4-氯苯基、5-(3′，5′-二氯苯氧基)-呋喃-2-基、2-萘基、苯并噻吩-3-基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、喹啉-7-基、2-氟-6-氯苯基、2-甲基-6-氟-喹啉-4-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯基、3，4-二氟苯基、4，6-二氯吲哚-2-基、2-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、5-氯苯并噻吩-2-基、2-甲基-喹啉-4-基、四氢萘-6-基、2，6-二甲基苯基、苯并噻吩-3-基、8-甲氧基-四氢萘-2-基、2-甲氧基-4-甲基苯基、色满-3-基、3，4-二氰基苯基、2，6-二甲基-4-氰基苯基、苯并[1，2，5]二唑-5-基、3-二乙氨基苯基、喹啉-5-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、8-氟-喹啉-4-基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、2-氨基羰基-苯基、2，3-二甲基-吲哚-5-基、3-氰基苯基、7-二甲基-喹啉-3-基、1-酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、4-甲基-喹啉-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基或2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-4-基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z是噻唑-2-基、唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基，其中Z可选地被CF₃、C_1-4烷基或被具有0-3个卤代基取代基的苯基取代的C_1-4烷基取代。优选地，Z是噻唑-2-基、5-苄基-噻唑-2-基、5-(4’-氯苄基)-唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(2’-氯苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-2-基或5-(2’，3’-二氯苄基)-噻唑-2-基；

b.R^N是氢；

c.X₂是C_1-3亚烷基；

d.X₁是O或者不存在；而

e.T是苯基或3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中T具有至多2个取代基，所述取代基选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。优选地，T是2，4-二氯苯基或3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z选自噻唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、2-吡唑-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，5-噻二唑-4-基或1，2，3，4-噻三唑-5-基，可选地被至多两个选自C_1-4烷基、苯基或卤代基的取代基取代。优选的Z包括3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基、噻唑-2-基、2，5-二甲基-1，2-吡唑-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，5-噻二唑-4-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-甲基-1，2-吡唑-3-基、1，2，3，4-噻三唑-5-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是C_1-3亚烷基；

d.X₁不存在或者是O；而

e.T选自喹啉基，优选喹啉-7-基；二卤代基-取代的苯基，优选二氯苯基；或者萘基，优选1-萘基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z选自噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、嘧啶-2-基、1，2，4-三唑-3-基或3-叔丁基-1，2-吡唑-5-基，可选地被C_1-4烷基或苄基取代；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是C_1-4亚烷基或亚烯基；

d.X₁不存在或者是O；

e.T选自苯基、萘基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、降冰片基、吲哚-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮-5-基、苯并[1，2，5]二唑-5-基、喹啉基或1，2，3，4-四氢萘-5-基，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基选自卤代基、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基或1-哌啶基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z选自噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、嘧啶-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基、1，2，4-三唑-3-基或1-苄基-3-叔丁基-1，2-吡唑-5-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者是C_1-4直链或支链亚烷基或亚烯基，可选地被苯基取代；

d.X₁不存在或者是O；而

e.T选自苯基、2，2，-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基、降冰片基、吲哚-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯(oxathiol)-2-酮-5-基、苯并[1，2，5]二唑(oxadiazol)-5-基、喹啉基或1，2，3，4-四氢萘-5-基，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基选自卤代基、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z选自噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、嘧啶-2-基、4-甲基-嘧啶-2-基或1，2，4-三唑-3-基；

b.R^N是氢；

c.X₂不存在或者X₂是C_1-4直链或支链烷基；

d.X₁不存在或者X₁是O；

e.T是2，6-二氯苯基、3-二乙氨基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-氰基苯基、2-乙氧基苯基、2-氯苯基、4-氰基苯基、1-萘基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、2-甲基-5，7-二氯-喹啉-8-基、2-哌啶基-苯基、1，2，3，4-四氢萘-6-基、2-二甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、2，6-二氟苯基、3-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2，5-二甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、3，5-二甲基-4-氯苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、异喹啉-5-基、2，6-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、5-氟-吲哚-2-基、2-甲氧基-4-甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、1-甲基-5-氯-吲哚-2-基、2，3-二氟苯基、8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、2-三氟甲氧基苯基、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或2-氯-3，5-二氟苯基。

在某些实施方式中，本发明提供式IIA-i、式IIB-i、式IIC-i和式IID-i化合物：

其中T是X₂，X₁和T是如上所定义的。

按照另一种实施方式，本发明提供式III化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z^N是5-7元单环的、不饱和或芳族杂环，具有至多4个独立选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子；

每个R^N独立地是氢或者C_1-4脂族基团，可选地被至多两个选自R¹、R⁴或R⁵的取代基取代；

T^N是3-14元单环、二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环系，具有至多5个独立选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子；

其中Z^N和T^N各自独立地和可选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵；

n是0、1或2；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁸是氨基保护基团。

在式III的某些实施方式中，下列化合物排除在外：

a)若R^N都是氢，则T^N不是：

(i)1，3-二酮-异吲哚-2-基、被至多4个卤代基取代基取代的1，3-二酮-异吲哚-2-基；

其中R^m是甲基或可选地被至多4个卤代基取代的苯基；

其中W是O或S，且R⁰是苯基或取代的苯基；

(iv)4-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-1-基；

b)若R^N都是氢，则下列表C中的化合物排除在外：

其中星号表示碳原子与分子其余部分连接的点。

在某些实施方式中，Z^N选自：

在其他实施方式中，Z^N选自：

优选地，Z^N是式i-a。

在某些实施方式中，Z^N选自：

在某些其他实施方式中，Z^N选自：

在其他实施方式中，Z^N选自：

或者，Z^N选自：

在某些实施方式中，Z^N选自：

在其他实施方式中，Z^N选自：

在一种实施方式中，Z^N是如上关于Z所定义的。

在有些实施方式中，X₂选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-(CH₂)₃-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH₂-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亚环丙基。

优选地，X₂选自-CH₂-、-CH(Me)-、-CH₂-CH₂-或-(CH₂)₃-。或者，X₂是-CH₂-。

在某些实施方式中，T^N是可选被取代的、饱和、不饱和或芳族5-6元单环。优选地，T^N是具有至多3个杂原子、优选2个杂原子的5元环。或者，T^N是具有至多2个杂原子、优选1个杂原子的6元环。在某些优选的实施方式中，T^N具有选自O、S、N或NH的第二杂原子。

在其他实施方式中，T^N是可选被取代的、饱和、不饱和或芳族8-12元二环。

在其他实施方式中，T^N选自1-吡咯基、2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基、1-氮杂基、1-氮杂环庚烷基、1-吲哚基、1-二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中所述环可选地被至多3个取代基取代。优选地，T^N与苯基环稠合，其中所述苯基环可选地被至多三个取代基取代。

按照另一种实施方式，T^N是可选被取代的环，选自：

按照一种实施方式，T^N是上式i或ii，可选地如上所述被取代。或者，T^N是上式v或vi，可选地如上所述被取代。或者，T^N是式vii，可选地如上所述被取代。

按照另一种实施方式，T^N是可选被取代的环，选自：

按照另一种实施方式，T^N是任意上述环viii至xxiii，可选地与可选被取代的苯基环稠合。

按照另一种实施方式，T^N是任意上述环viii至xxiii，可选地与可选被取代的具有至多3个氮原子的6-元芳族杂环稠合。优选的这类6元环包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

按照另一种实施方式，T^N是可选被取代的环，选自：

按照另一种实施方式，T^N是任意上述环xxiii至xxx，可选地与可选被取代的苯基环稠合。

按照另一种实施方式，T^N是任意上述环xxiii至xxx，可选地与可选被取代的具有至多3个氮原子的6-元芳族杂环稠合。优选的这类6-元环包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

T^N上优选的取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z^N是噻唑-2-基；

b.R^N是氢；

c.X₂是C_1-4亚烷基，优选-CH₂-或-CH₂-CH₂-；而

d.T^N选自吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或5-亚苄基-噻唑烷-2，4-二酮-3-基，可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代基、三氟甲基或氰基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z^N是噻唑-2-基；

b.R^N是氢；

c.X₂是C_1-4亚烷基，优选-CH₂-或-CH₂-CH₂-；而

d.T^N选自4-氟-吲哚-1-基、6-氯-吲哚-1-基、6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-乙基-吲哚-1-基、4-氟-吲哚-1-基、吲哚-1-基、5-甲基-吲哚-1-基、5-氟-二氢吲哚-1-基、7-氯-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2-甲基-二氢吲哚-1-基、5-氯-二氢吲哚-1-基、6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-氟-6-氯-吲哚-1-基、4-甲基-吲哚-1-基、4-氯-6-甲氧基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基或5-(4’-氟-亚苄基)-3-甲基-噻唑烷-2，4-二酮-3-基。

在一种实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中：

a.Z^N是噻唑-2-基；

b.R^N是氢；

c.X₂是C_1-3亚烷基，优选-CH₂-；

d.T^N选自吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5-甲基-吲哚-1-基、6-氯-二氢吲哚-1-基、6-氯-吲哚-1-基、6-氟-吲哚-1-基、6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、4-氟-吲哚-1-基、5-氟-吲哚-1-基、4，4二氟哌啶基、5-氰基-吲哚-1-基、5-乙基-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、6-三氟甲基-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-氯二氢吲哚-1-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、3-氰基-吲哚-1-基、3-甲基-吲哚-1-基、2-甲基-6-氟-喹啉-4-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、4-甲基-吲哚-1-基、5，6-二氯-吲哚-1-基、6-甲基吲哚-1-基、4，6-二氯吲哚-1-基、4-甲氧基-吲哚-1-基、5-甲氧基-吲哚-1-基、7-氟-吲哚-1-基、5-氟-二氢吲哚-1-基、5-(4′-氟-亚苄基)-1，3-硫杂环戊烷-2，4-二酮-3-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、7-乙基-吲哚-1-基或2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。

按照另一种实施方式，本发明提供式IV化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z^M是5-7元单环的、不饱和或芳族杂环，具有至多4个独立选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子；

X₁是O、S或NR^N；

T^M是8-14元芳族或非芳族二环或三环，具有0-5个选自O、S、N、NH、S(O)或SO₂的杂原子；

其中Z^M和T^M各自独立地和可选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵；

n是0、1或2；

R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、OP(O)(OR⁶)₂、OP(O)(OR⁵)₂、OP(O)(OR⁶)(OR⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁵、NR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、NR⁶SO₂NR⁵R⁶、NR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)⁵、N(OR⁵)R⁶、P(O)(OR⁶)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁶)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁶)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁵)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁶)₂、P(O)(OR⁵)₂或P(O)(OR⁶)(OR⁵)；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁸是氨基保护基团。

在式IV的一种实施方式中，下列化合物排除在外：

(a)若Z是可选被取代的嘧啶基或噻唑基，R⁶都是氢，且X₁是NH，则T不是可选被取代的金刚烷基；

(b)若Z是可选被取代的吡啶基、嘧啶基、异唑基或噻唑基，R⁶都是氢，且X₁是NH，则T不是

可选地被至多两个卤原子取代；

(c)若R⁶都是氢，且X₁是NH，则T不是1-萘基、2-萘基或7-羟基萘-1-基；

(d)若Z是嘧啶基、5-甲基异唑基或吡啶基，R⁶都是氢，且X₁是NH，则T不是取代的嘌呤基；而

(e)若Z是噻唑-2-基，R⁶都是氢，且X₁是NH，则T不是取代的3H-异苯并呋喃-1-酮-7-基。

在一种实施方式中，X₁是O。或者，X₁是S。或者，X₁是NR^N。

在一种实施方式中，每个R^N独立地是氢。或者，每个R^N独立地是C_1-4烷基。

在某些实施方式中，Z^M选自：

在其他实施方式中，Z^M选自：

优选地，Z^M是式i-a。

在其他实施方式中，Z^M选自：

或者，Z^M选自：

在某些实施方式中，Z^M选自：

在某些其他实施方式中，Z^M选自：

或者，Z^M选自：

在一种实施方式中，Z^M是如上关于Z所定义的。

在另一种实施方式中，Z^M是可选被取代的5-6元单环。

在一种实施方式中，X₁是NH。或者，X₁是O。

在某些实施方式中，T^M是苯基或萘基，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

在其他实施方式中，T^M选自：

其中T^M可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

或者，T^M选自：

或者，T^M是三环，选自：二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、或吩嗪基、芴基或蒽基。

在某些实施方式中，取代基独立地选自氧代基、卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

在式(IIA-i)的一种实施方式中：

a.X₂是-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

b.X₁是O或S；而

c.T选自8-三氟甲基喹啉-4-基、3-氯-4-氟苯基、1-萘基、4-氯-3-氟苯基、6-氟-2-甲基-喹啉-4-基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-2-氟苯基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮-6-基、1-苯基-四唑-5-基、苯并[1，2，5]二唑-5-基、3-氰基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-5-基、喹啉-7-基或3，5-二甲基-4-氰基苯基。

在式(IIB-i)的一种实施方式中：

a.X₂是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH＝CH-；

b.T选自苯并[b]噻吩-3-基、5-氯-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或3-(叔丁氨基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。

在式(IIC-i)的一种实施方式中，T选自4，6-二氯吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、1-萘基、2-甲基-6-氟喹啉-4-基、5-氟-吲哚-2-基、5-氯噻吩-2-基、苯并吡喃-3-基、3-溴-4-甲基苯基、2-(呋喃-2-基)-喹啉-4-基、N-甲基-5-三氟甲氧基-吲哚-2-基、苯并噻吩-3-基、5-氟-苯并噻吩-2-基、2-甲基-喹啉-4-基、6-氯-吲哚-2-基、6-溴-吲哚-2-基、2-苯基-5-甲基-1，2-唑-3-基、N，6-二甲基-吲哚-2-基或5-3，5-二氯苯氧基-呋喃-2-基。

在式(IIA-i)的一种实施方式中：

a.X₂是-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

b.X₁是O、S或NH；

c.T是可选被至多三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH_1-2、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

在一种实施方式中，X₁是O。或者，X₁是S。或者，X₁是NH。

在式(IIIA-i)的一种实施方式中：

a.X₂是-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

b.X₁是O、S或NH；而

c.T是喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、1-萘基、2-萘基、5a，6，7，8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-6-基、苯并噻唑-5-基、二氢茚-1-酮-4-基、苯并[1，2，5]二唑-4-基、吲哚-4-基、4-甲基-色烯-2-酮-7-基、吲哚-5-基、苯并[1，2，3]-三嗪-4-基或苯并咪唑-2-基，其中T可选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

在式(IIIA-i)的另一种实施方式中：

a.X₂是-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

b.X₁是O、S或NH；

c.T是喹啉-5-基、2-萘基、5a，6，7，8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-6-基、8-氟喹啉-4-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、7-三氟甲基-喹啉-4-基、二氢茚-1-酮4-基、苯并[1，2，5]二唑-4-基、异喹啉-1-基、吲哚-4-基、5，7-二氯-2-甲基喹啉-8-基、7-氯-喹啉-4-基、4-甲基-色烯-2-酮-7-基、喹啉-8-基、5-氯-喹啉-8-基、吲哚-5-基、喹啉-6-基、苯并[1，2，3]-三嗪-4-基、7-氟-喹啉-4-基、苯并咪唑-2-基或2-甲基-喹啉-8-基。

按照替代的实施方式，本发明提供具有式(V)的化合物：

T₁-L₁₁-A-L₂₂-Z (V)

其中：

T₁是8-14元芳族或非芳族二环或三环，具有0-5个选自O、S、N、NH、S(O)或SO₂的杂原子；

L₁₁是-(X₁)_p-(CHR¹)_r-(X₂)-R_y，其中：

p是0或1；

r是0或1；

X₁是O、S或NR_X，其中R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NR²-；

L₂₂是OC(O)、C(O)O、S(O)、SO₂、N(R⁵)SO₂、N(R⁶)SO₂、SO₂N(R⁵)、SO₂N(R⁶)、C(O)N(R⁵)、C(O)N(R⁶)、NR⁵C(O)、NR⁶C(O)、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、N(R⁵)、N(R⁶)、NR⁵C(O)O、NR⁶C(O)O、OC(O)NR⁵、OC(O)NR⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)、NR⁵C(O)N(R⁶)、NR⁶C(O)N(R⁵)、NR⁶C(O)N(R⁶)、NR⁵SO₂N(R⁵)、NR⁵SO₂N(R⁶)、NR⁶SO₂N(R⁵)、NR⁶SO₂N(R⁶)、N(OR⁵)或N(OR⁶)；

A是具有0-4个杂原子的5-7元单环芳族环；

Z是2-噻唑基；

其中每个T₁、A和Z可选地包含至多4个适合的取代基，所述取代基独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵；

n是0、1或2；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁷是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，每个R⁷可选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自H、脂族基团或(CH₂)_n-Z；

Z选自卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO₂-脂族基团、NH₂、N-脂族基团、N(脂族基团)₂、N(脂族基团)R⁸、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而

R⁸是氨基保护基团。

在式V的一种实施方式中：

(i)若：

L₂₂是SO₂、N(R⁵)SO₂、N(R⁶)SO₂、SO₂N(R⁵)、SO₂N(R⁶)、C(O)N(R⁵)、C(O)N(R⁶)、NR⁵C(O)或NR⁶C(O)；

A是可选被取代的5-6元单环芳族环，具有0-4个独立选自N、S或O的杂原子；

X₂是可选被取代的亚甲基或亚乙基；

T₁是可选被取代的稠合芳族二环环系，含有0-4个独立选自N、O或S的杂原子；

则：

r是1；

(ii)若：

p是1；

X₂是可选被取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基；

则：

X₁不是O或S；

(iii)若：

L₁₁是-O-CH₂-C(O)-NH-；

A是亚苯基；

L₂₂是-S(O)₂-NH-；

则：

T₁不是任意下列：

(iv)若：

L₁₁是-S-CH₂-C(O)-NH-；

A是亚苯基；

L₂₂是-S(O)₂-NH-；

则：

T₁不是任意下列：

其中B是氢、甲基、正丙基、异丙基、烯丙基、苄基或苯乙基。

式(V)中L₁₁、L₂₂、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的优选实施方式是如上关于式(I)所描述的。

按照优选的实施方式，R_y是-C(O)-NR²。

按照优选的实施方式，T₁是8-14元芳族或非芳族二环或三环，具有0个杂原子。更优选地，T₁是萘基。或者，T₁是蒽基。按照更优选的实施方式，T₁是四氢萘基或十氢萘基。

按照优选的实施方式，T₁是具有至多5个杂原子、优选1或2个杂原子的8-14元芳族或非芳族二环或三环。更优选地，T₁是具有至多5个杂原子的8-14元芳族二环。或者，T₁是具有至多5个杂原子的8-14元非芳族二环。示范性二环包括喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。

按照另一种优选的实施方式，T₁是具有至多5个杂原子的8-14元非芳族三环。或者，T₁是具有至多5个杂原子的8-14元芳族三环。示范性三环包括二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩嗪基。

按照式(II)的优选实施方式，A是苯基。

按照式(II)的另一种优选实施方式，A是具有1-4个杂原子的5-6元单环芳族环。更优选地，A是具有1-3个杂原子的5-6元单环芳族环。示范性环包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或吡咯基。

附图说明

图1列举示范性本发明化合物。

本发明化合物可以容易地借助本领域熟知的方法加以制备。下列流程阐述合成某些式(I)化合物的示范性方法。

流程1：

上述流程1阐述式(I)化合物的合成，其中R_y是酰胺(-C(O)-NH-)。使式(AA)化合物与式(BB)胺偶联，其中T₁、X₁、X₂、p、q、A、L₂和Z具有与式(I)定义相同的含义。LG是任意适合的离去基团。适合用在流程1方法中的离去基团是本领域熟知的。例如参见″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5^th Ed.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & SOns，New York：2001。

流程A：

i和ii在吡啶和DCM中、在室温(rt)下反应(步骤a)，得到IA。

流程B：

在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联i和ii(步骤a)，得到IA。

下列流程中，R⁶是如对R^N所定义的。

流程C提供式IA化合物的另一种合成方法。

流程C：

在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在DCM中使用氯碳酸异丁酯和TEA，偶联i与苯胺(步骤a)，得到ii。中间体ii与ClSO₃H在回流条件下反应(步骤b)，得到iv。ii与ClSO₃H在0℃下反应(步骤c)，得到中间体iii。在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联中间体i与氨基磺酸(步骤d)，得到iii。中间体iii与SO₂Cl反应(步骤e)，得到iv。作为替代选择，中间体iii与氰尿酰氯和TEA在丙酮中、在120℃微波条件下反应(步骤e)，得到iv。iv与各种胺在吡啶中、在室温下反应(步骤f)，得到IA。

流程D提供可用于流程A和B的中间体。

流程D：

中间体i与胺在吡啶中、在rt下反应(步骤a)，得到ii。中间体ii与锡在10％HCl中、在回流条件下反应(步骤b)，得到iii。iv与胺在吡啶中反应(步骤c)，继之以用10％NaOH处理，得到iii。

流程E提供式IIA化合物的合成。

流程E：

i和ii(步骤a)在吡啶和DCM中、在rt下反应，得到iv。在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联i和iii(步骤b)，得到iv。iv和v在烷基化条件下反应(步骤c)，得到IIA。这些烷基化条件包括NaH和K₂CO₃作为碱，DMF、DMSO和THF作为溶剂，在rt、微波和回流条件下。

流程F提供可用于流程A-C、E的中间体。

流程F：

i和ii在烷基化条件下反应(步骤a)，得到中间体iii。这些烷基化条件包括NaH和K₂CO₃作为碱，可以加入NaI。溶剂包括DMF、DMSO和THF，反应条件包括rt、微波和回流条件。i和ii在H₂O和NaOH中反应(步骤c)，得到中间体iv。使用2N NaOH，或者在DMA中、在微波条件下使用H₂O，使中间体iii反应(步骤b)，得到iv。用草酰氯或亚硫酰氯处理iv，得到v。

流程G提供式IIB化合物的合成。

流程G：

在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联i和ii(步骤a)，得到IIB。i和iii在吡啶和DCM中、在rt下反应(步骤a)，得到IIB。

流程H提供式IIB化合物的另一种合成方法。

流程H：

在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在DCM中使用氯碳酸异丁酯和TEA，偶联i与苯胺(步骤a)，得到ii。中间体ii与ClSO₃H在回流条件下反应(步骤b)，得到iv。ii与ClSO₃H在0℃下反应(步骤c)，得到中间体iii。在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联中间体i与氨基磺酸(步骤d)，得到iii。中间体iii与SO₂Cl反应(步骤e)，得到iv。作为替代选择，中间体iii与氰尿酰氯和TEA在丙酮中、在120℃微波条件下反应(步骤e)，得到iv。iv与各种胺在吡啶中、在室温下反应(步骤f)，得到IIB。

流程I提供式IIC化合物的合成。

流程I：

在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联i和ii(步骤a)，得到IIC。i和iii在吡啶和DCM中、在rt下反应(步骤a)，得到IIC。

流程J提供式IIC化合物的另一种合成方法。

流程I

在回流条件下使用CDI和DMA，或者在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在DCM中使用氯碳酸异丁酯和TEA，偶联i与苯胺(步骤a)，得到ii。中间体ii与ClSO₃H在回流条件下反应(步骤b)，得到iv。ii与ClSO₃H在0℃下反应(步骤c)，得到中间体iii。在200℃微波条件下、在吡啶中使用HATU和TEA，或者在rt下、在CH₃CN中使用BOP和TEA，偶联中间体i与氨基磺酸(步骤d)，得到iii。中间体iii与SO₂Cl反应(步骤e)，得到iv。作为替代选择，中间体iii与氰尿酰氯和TEA在丙酮中、在120℃微波条件下反应(步骤e)，得到iv。iv与各种胺在吡啶中、在室温下反应(步骤f)，得到IIC。

流程K提供式IID化合物的合成。

流程K：

中间体i与20％二光气和TEA在PhCH₃中反应，同时加热(步骤a)，得到ii。用iii处理ii(步骤b)，得到IID。

流程L提供式IID化合物的另一种合成方法。

流程L：

中间体i与ii在TEA/CH₃CN中反应(步骤a)，得到化合物IID。

流程M提供式IID化合物的另一种合成方法。

流程M

中间体i和ii在THF中、在rt下反应(步骤a)，得到中间体iii。在rt下、在吡啶中用各种胺处理中间体iii(步骤b)，得到IID。

流程N提供式III化合物的合成。

流程N：

i和ii在烷基化条件下反应(步骤a)，得到III。这些烷基化条件包括NaH和K₂CO₃作为碱，可以加入NaI。溶剂包括DMF、DMSO和THF，反应条件包括rt、微波和回流条件。

本领域技术人员将领会到，除了上述流程以外，还可以容易利用本领域已知的类似方法合成其他本发明化合物。

如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是电压-门控钠离子通道的抑制剂，因而本发明化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，本发明在另一方面提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。

也将被领会到的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者适当的为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道的抑制剂。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

如上文所描述的，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不良的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性的方法，包含对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的量。

根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。

本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。

口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。

也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道或钙通道，优选N-型钙通道的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”或者“CaV2.2-介导的病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。

在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。

在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。

也将被领会到的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。

另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。

另外的治疗剂实例有阿片类、COX-2抑制剂、局部麻醉剂、三环抗抑郁剂、NMDA调控剂、类大麻碱受体激动剂、P2X家族调控剂、VR1拮抗剂和P物质拮抗剂。

本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。

本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种NaVl.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。

在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和对新型钠离子通道抑制剂的对比评价。

为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。

具体实施方式

4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸乙基酯

在80℃下，向2，4-二氯苯酚(32.6g，0.2mol)、NaI(3g)与K₂CO₃(69g，0.5mol)在DMF(500mL)中的混合物滴加4-溴丁酸乙酯(39g，0.2mol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，直至反应混合物变为无色。将冷却了的混合物过滤，滤液用BtOAc(1000mL)稀释，用水洗涤(3×500mL)，干燥，浓缩，得到粗的丁酸酯(57g)，为无色的油。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，4.06(t，2H，J＝7.2Hz)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(p.2H，6.4)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz).

4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸

向4-(2，4-二氯苯氧基)-丁酸乙基酯(57g，上步粗品，约0.2mol)的THF(500mL)与水(500mL)溶液加入LiOH.H₂O(12.6g，0.3mol)，将反应混合物在室温(RT)下搅拌5小时。将混合物用Et₂O洗涤(3×200mL)，向水层加入HCl(20％)酸化至pH～2。将混合物用EtOAc萃取(3×400mL)，合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到丁酸(37g，74.3％，从2，4-二氯苯酚计)，为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz)，4.07t，2H，J＝7.2Hz)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(p，2H，J＝6.4Hz).

4-(2，4-二氯苯氧基)-N-苯基丁酰胺

在-30℃下，向4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸(9.8g，40mmol)与三乙胺(6.0mL，40mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液滴加氯碳酸异丁酯(6mL，40mmol)。在-30℃下搅拌3小时后，滴加苯胺(4mL，40mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后升温至RT。加入HCl水溶液(5％，100mL)，继续搅拌0.5小时。分离各相，水层用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到产物(10g，77.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.31(t，2H，J＝8.0Hz)，7.18(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz)7.12(t，1H，J＝8.0)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，2.64(t，2H，J＝6.4Hz)，2.25(p，2H，J＝6.4Hz).

4-[4-(2，4-二氯苯氧基)-丁酰氨基]-苯磺酰氯

向4-(2，4-二氯苯氧基)-N-苯基-丁酰胺(9.8g，30mmol)的氯仿(100mL)溶液加入氯磺酸(11.6g，100mmol)。将反应混合物在RT下搅拌36小时，然后加入水(200mL)猝灭反应。将混合物用EtOAc萃取(3×200mL)，合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅色谱纯化，得到磺酰氯(3.5g，32％)，为白色固体：

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(br，s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)，2.31(p，2H，J＝6.4Hz).

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[(4-[1，2，4]噻二唑-5-基氨磺酰基)-苯基]丁胺

向磺酰氯(84mg，0.2mmol)的吡啶(1mL)溶液加入5-氨基-1，2，4-噻唑(40mg，0.4mmol)，将反应混合物在rt下搅拌24小时。将反应混合物用50％DMSO和MeOH(3mL)猝灭，经过HPLC纯化(梯度10-99％CH₃CN/水)。LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝487.0；t_R＝3.23min

5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-酰胺

向5，7-二氯-吲哚-2-碳酰氯(186mg，0.75mmol)的吡啶(0.8mL，1mmol)与DCM(5.2mL)溶液加入N′-(2-噻唑基)磺胺(128mg，0.5mmol)，将反应混合物在r t下搅拌16小时。将所得固体过滤，用DCM洗涤(3×5mL)，在真空下干燥过夜，得到产物(0.21g；收率＝90％)，为白色-绿色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)12.78(s，1H)，12.33(s，1H)，10.67(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，2H)，7.82(d，J＝7.0Hz，2H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝4.6Hz，1H)，6.84(d，J＝4.6Hz，1H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝467.0；t_R＝3.12min.

2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

将4-氟苯酚(0.050g，0.45mmol)溶于含有K₂CO₃(0.15g，2.5当量)的1.0mL二甲基乙酰胺。加入净的氯乙酸叔丁酯(0.081g，85μL，1.2当量)，将混合物在150℃下微波处理30分钟。冷却后，将试管内容物通过硅藻土过滤到洁净的微波试管中，滤床用1.0mL二甲基乙酰胺冲洗，向试管加入1.0mL H₂O，将该混合物在190℃下照射3分钟。蒸发挥发物。向粗残余物加入羰基二咪唑(0.68mL 1.0M DMA溶液)。在rt下将溶液放置在摇动器上达1.0小时，然后加入N′-(2-噻唑基)磺胺(1.8mL 1.0M DMA溶液)，继续在rt下摇动过夜。再次蒸发挥发物，借助HPLC纯化分离产物。

2-(2-乙基-苯氧基)-N-[4-噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

将2-乙基苯酚(0.061g，0.50mmol)溶于DMSO(0.5mL)，加入经过粉碎的K₂CO₃(0.070g，0.50mmol)，继之以溴乙酸乙酯(0.12g，86μL净，1.2当量)。将混合物在rt下摇动16小时。加入NaOH(1.0mL 2N)，继续摇动4小时。加入HCl(2.0mL 2N)沉淀出芳氧基丁酸，借助离心和滗析上清液收集之。在蒸发挥发物之前类似地采用水洗。将干燥粗产物称重，假定是纯的，在45℃下用羰基二咪唑(1.0当量0.50M DMA溶液)处理1小时，然后加入N′-(2-噻唑基)磺胺(1.0当量1.0M DMA溶液)，继续在rt下摇动过夜。再次蒸发挥发物，借助HPLC纯化分离产物。

2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-N-[4-噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

将4-氯-2-氟苯酚(0.073g，0.50mmol)悬浮在0.62mL H₂O中，加入NaOH(0.10mL，10N)。摇动混合物直至均匀，加入氯乙酸(0.50mL1.0M)，将溶液在试管中加热至110℃，所述试管装有被注射器针头刺穿的橡胶帽。使水蒸馏出去。4-5小时后，温度上升至120℃，大多数水被蒸馏除去。当体积减少约75％时，冷却试管，加入1.0mL 6N HCl使产物沉淀，借助离心和滗析上清液收集之。在蒸发挥发物之前类似地采用水洗(2×2mL)。将干燥粗产物称重，假定是纯的，在45℃下用羰基二咪唑(1.0当量0.50M二甲胺溶液)处理1小时，然后加入N′-(2-噻唑基)磺胺(1.0当量1.0M二甲胺溶液)，继续在rt下摇动过夜。再次蒸发挥发物，借助HPLC纯化分离产物。

(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酸

将4-羟基-8-三氟甲基喹啉(0.50g，2.35mmol)溶于DMSO(2mL)。加入碳酸钾(0.32g，2.35mmol)，将混合物剧烈搅拌2小时。滴加溴乙酸乙酯(0.32mL，1.2当量)，在50℃下加热6小时。在50℃下，加入2N NaOH(2mL)，继续搅拌4小时。将混合物冷却，用水(4mL)猝灭。加入冰乙酸(1.4mL)至～pH4，导致产物的沉淀。搅拌悬液达6小时后，真空过滤收集固体，用水冲洗，在真空干燥器中经过CaCl₂干燥。白色固体的收率为0.56g(87％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)5.04(s，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，13.3(brs，1H)；LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝333.5；t_R＝2.63min.

N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰胺

将(8-三氟甲基喹啉-4-基氧基)-乙酸(0.50g，1.84mmol)悬浮在20mL DCM中，同时迅速搅拌。在rt下，滴加草酰氯(0.19mL，1.2当量)，继续搅拌4小时。在真空中除去过量溶剂和草酰氯，将白色残余物再悬浮在DCM中，冷却混合物至0℃。加入N′-(2-噻唑基)磺胺(0.47g，1.0当量)，继之以吡啶(0.30mL，2.0当量)。使混合物升温至rt过夜。收集固体，用新鲜DCM冲洗。进一步纯化如下，将固体悬浮在20mL甲醇中，剧烈搅拌4小时，过滤。在真空下干燥后，得到白色固体0.65g(69％)。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)5.11(s，2H)，6.79(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.22(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.2Hz，1H)，；¹³C-NMR(DMSO-d₆)68.0，103.6，108.8，120.0，122.0，124.8(q，J＝270Hz)，125.1，125.4，126.4(q，J＝33Hz)，127.7，127.8，129.2，137.7，142.1，145.6，153.2，161.2，166.5，169.4 LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝509.5；t_R＝3.13min.

6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉

方法A：在氮气条件下，向6-氯喹啉(2.0g，12.2mmol)的无水MeOH(500mL)溶液加入PtO₂(0.2g，1.6mmol)。然后使氢气通过反应混合物，将混合物搅拌45分钟。将反应混合物过滤，蒸发滤液。将产物溶于DCM，通过硅藻土过滤，色谱处理(0-10％EtOAc/Hex梯度)，得到0.9g(41％)澄清无色的油。

HNMR(CDCl₃)：δ6.85-6.83(m，2H)，6.42-6.39(m，1H)，5.82(s，1H)，3.17-3.13(m，2H)，2.63(t，，J＝6.3Hz，2H)，1.75(q，，J＝5.9Hz，2H)，LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝168.3；t_R＝1.74min.

方法B：将6-氯喹啉(0.82g，0.5mmol)、铟粉末(0.53g，4.6mmol)与饱和NH₄Cl水溶液(789μL)在绝对EtOH(2.5mL)中的混合物在160℃下微波处理8小时。然后将混合物过滤，浓缩滤液，得到0.10g的粗收率。将产物溶于DCM，通过硅藻土过滤，色谱处理(0-10％ EtOAc/Hex梯度)，得到0.01g(12％)澄清无色的油。LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝168.3；t_R＝1.74min。

1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

在氮下，向1-甲基异喹啉(133μL，1.0mmol)的THF溶液滴加LiBEt₃H的THF溶液(1.0M，2.2mL，2.2mmol)，得到黄色溶液。搅拌1.5小时后，滴加MeOH(1.2mL)，形成澄清无色溶液，然后用1M HCl水溶液和醚稀释。将水层用醚萃取三次，然后加入1M NaOH水溶液调至碱性(pH14)。将水层用DCM萃取五次，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到所需产物，收率77％，无需进一步纯化即可使用。LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝148.3；t_R＝0.62min。

6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉

将6-甲氧基喹啉(69μL，0.5mmol)、甲酸铵(0.32g，5.0mmol)与10％Pd/C(0.05g)在无水MeOH(5mL)中的混合物在100℃下微波处理900秒。将混合物过滤，加入2M HCl的Et₂O溶液(1.5mL)。将产物再溶于H₂O/DCM，水层用0.1M NaOH水溶液碱化(pH8)。用DCM萃取三次后，浓缩有机层，得到产物，收率89％。产物无需进一步纯化即可使用。LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝164.0；t_R＝0.40min。

2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

通用工艺1：将N′-(2-噻唑基)磺胺(10.0g，39.2mmol)悬浮在含有吡啶(3.80mL，1.2当量)的DCM中，在冰浴中冷却。滴加氯乙酰氯(5.3g，3.74mL，1.2当量)，同时剧烈搅拌。使混合物升温至rt过夜。将固体过滤，用新鲜DCM冲洗，风干，得到11.6g(89％)白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)4.56(s，2H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，10.61(s，1H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)44.2，108.8，119.7，125.1，127.7，137.7，142.3，165.8，169.4；LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝333.6；t_R＝2.63min.

2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

通用工艺2：向2-氯乙酰胺(2.00g，6.03mmol)的DMF(15mL)溶液加入四氢喹啉(2.27mL，18.09mmol)，将反应混合物在200℃下微波处理300秒。将反应混合物溶于DCM，通过硅藻土过滤，色谱处理(0-10％MeOH/DCM梯度)，得到1.53g(59％)白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)12.70(s，1H)，10.37(s，1H)，7.74(s，4H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.87-6.95(m，2H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.50(t，J＝7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.9Hz，1H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.95(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝429.0；t_R＝2.79min.

2-(6-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

按照通用工艺2合成：2-氯乙酰胺(1.0g，3.0mmol)、6-氯-四氢-喹啉(0.85g，5.0mmol)，DMF(15mL)。经过柱色谱纯化(5-10％MeOH/DCM)，继之以HPLC纯化(1-99％CH₃CN/H₂O)。LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝463.3；t_R＝2.93min。

2-吲哚-1-基-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

通用工艺3：将干燥的10mL硼硅酸盐玻璃反应容器放置在氩惰性气氛下，装入氢化钠(60％wt.矿物在油中的分散体，5当量)，向其中加入无水DMF(1mL)。将所得悬液冷却至0℃。随后，向容器加入吲哚的无水DMF溶液(0.1M，1mL，0.1mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。下面，加入2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺的无水DMF(0.1M，1mL，1当量)溶液。使反应混合物升温至室温，搅拌72小时，然后加入水(5mL)猝灭反应。操作的组成如下，将水相用庚烷洗涤(2×5mL)，加入HCl水溶液(1M，1mL)，用DCM萃取(2×4mL)。最后，在减压下除去DCM，用CH₃CN汽提所得固体(5次)，得到最终产物。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.73(s，1H)，7.78-7.71(m，4H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝3.0Hz，1H)，7.23(d，J＝4.7Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80(d，J＝4.7Hz，1H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，5.09(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝412.2；t_R＝3.43min.

2-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

按照通用工艺2合成：2-氯乙酰胺(0.5g，1.5mmol)、2-甲基二氢吲哚(1.0mL，7.5mmol)，DMF(5mL)。经过色谱纯化(0-10％MeOH/DCM梯度)，得到640mg(100％)白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)12.70(bs，1H)，10.26(s，1H)，7.72-7.78(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.57(dt，J＝0.8H z，1H)，6.39(d，J_d＝0.8Hz，J_t＝8.0Hz，1H)(3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.95(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝429.2；t_R＝2.97min.

2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺

按照通用工艺1合成：N′-(2-噻唑基)磺胺(1.00g，3.9mmol)、吡啶(0.6mL)、2-氯丙酰氯(0.5mL，4.7mmol，1.2当量)，DCM(50mL)。收率：1.34g(99％)粗白色固体。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)10.65(s，1H)，7.73-7.79(m，4H)，7.25(d，J＝4.3，1H)，6.83(d，J＝4.6，1H)，4.69(q，J＝3.3，1H)，1.61(d，J＝6.6，3H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝346.1；t_R＝2.22min.

2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺

按照通用工艺2合成：2-氯丙酰胺(173mg，0.5mmol)、四氢-喹啉(0.19mL，1.5mmol)，DMF(1mL)，在200℃下微波处理450秒。将反应混合物用50％MeOH/DMSO稀释，经过HPLC纯化(1-99％ CH₃CN/水梯度)。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)10.29(s，1H)，7.72-7.79(m，4H)，7.25(d，J＝4.6，1H)，6.81-6.99(m，2H)，6.82(d，J＝4.6，1H)，6.65(d，8.2，1H)，6.54(td，J_d＝0.6，J_t＝7.3，1H)，4.58(q，J＝6.8，1H)，3.47(bs，1H)，3.25(t，J＝5.5，2H)，2.70(t，J＝6.2，2H)，1.81-1.96(m，2H)，1.35(d，J＝6.9，3H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝443.3；t_R＝3.13min.

2-(5-氯-吲哚-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺

按照通用工艺3合成：6-氯吲哚(0.1g，0.7mmol)、NaH(60％在油中的分散体，0.14g，3.6mmol)、2-氯丙酰胺(250mg，0.7mmol)。借助HPLC分离产物(10-99％ CH₃CN/水梯度)。¹H-NMR(DMSO-d₆)10.71(bs，1H)，7.71-7.83(m，4H)，7.65(d，J＝1.6，1H)，7.58-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.24(d，4.6，1H)，7.05(dd，J＝1.8，8.4，1H)，6.81(d，J＝4.6，1H)，6.53(dd，J＝0.5，2.8，1H)，5.37(q，J＝7.0，1H)，1.75(d，J＝6.9，3H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝461.3；t_R＝2.90min.

2-氯-2-苯基-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

按照通用工艺1合成：N’-(2-噻唑基)磺胺(sulfanilamide)(5.60g，22mmol)、吡啶(3.6mL，44mmol)、2-氯-2-苯基乙酰氯(3.8mL，26.4mmol，1.2当量)，DCM(400mL)。收率：6.73g(75％)白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.85(s，1H)，7.78-7.72(m，4H)，7.60-7.57(m，2H)，7.45-7.37(m，3H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，5.77(s，1H).LC/MS (10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝408.1；t_R＝2.61min.

2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-苯基-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺

按照通用工艺2合成：2-氯-2-苯基乙酰胺(61mg，0.15mmol)、四氢喹啉(94μL，0.75mmol)，DMF(0.75mL)，在200℃下微波处理300秒。将反应混合物用50％MeOH/DMSO(0.75mL)稀释，经过HPLC纯化(1-99％CH₃CN/水梯度)。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.74(s，1H)，7.79-7.74(m，4H)，7.44-7.31(m，5H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.58-6.55(m，1H)，5.75(s，1H)，3.40-3.36(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.79-2.61(m，2H)，1.83-1.67(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝505.3；t_R＝3.20min.

3-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺

按照通用工艺1合成：N’-(2-噻唑基)磺胺(8.37g，32.8mmol)、吡啶(5.3mL，65.6mmol)、2-氯-丙酰氯(3.8mL，39.4mmol，1.2当量)，DCM(400mL)。收率：2.70g(24％)白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.41(s，1H)，7.77-7.72(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝6.2Hz，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝346.1；t_R＝1.94min.

按照通用工艺2合成：3-氯-丙酰胺(173mg，0.5mmol)、四氢喹啉(188μL，1.5mmol)，DMF(5.0mL)，在200℃下微波处理300秒。将反应混合物用50％MeOH/DMSO(5.0mL)稀释，经过HPLC纯化(1-99％CH₃CN/水梯度)。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.32(s，1H)，7.75-7.70(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.87(dd，J＝7.3，1.4Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.48(dt，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69-2.53(m，4H)，1.86-1.80(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝443.3；t_R＝2.42min.

3-(6-氯-吲哚-1-基)-N-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺

按照通用工艺3合成：6-氯吲哚(109mg，0.72mmol)、NaH(60％在油中的分散体，144mg，3.60mmol)、3-氯丙酰胺(250mg，0.72mmol)。借助HPLC分离产物(10-99％CH₃CN/水梯度)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.25(s，1H)，7.73-7.64(m，4H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，7.21(d，J＝4.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.43(d，J＝0.8Hz，1H)，4.50(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(t，J ＝6.7Hz，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝461.1；t_R＝2.84min.

[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸8-三氟甲基-喹啉-4-基酯

在RT下，向8-三氟甲基-喹啉-4-醇(107mg，0.50mmol)的THF(5mL)溶液加入4-异氰酰苯磺酰氯(109mg，0.50mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后加入2-氨基噻唑(50mg，0.50mmol)的吡啶(5mL)溶液，继续搅拌65小时。在氮气流下蒸发溶剂，将残余物溶于DMSO(2mL)，经过制备型LC/MS纯化(5-95％CH₃CN/水梯度)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.63(s，1H)，9.10(s，1H)，8.28-8.22(m，2H)，7.97-7.95(m，2H)，7.81-7.77(m，3H)，7.52-7.51(m，1H)，7.41-7.40(m，2H)，7.15-7.14(m，1H).LC/MS(5-95％)M/Z：M⁺1 obs＝495.4；t_R＝10.45.

4-(3-喹啉-8-基-脲酰基)-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺

方法A：向磺胺噻唑(102mg，0.40mmol)与N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.95mmol)的乙腈(10mL)溶液加入20％光气的甲苯溶液(20％w/w甲苯溶液，1mL)。将反应混合物在回流下搅拌2小时。在真空中蒸发过量光气和溶剂，与乙腈(5mL)共蒸发。然后，将粗产物悬浮在乙腈(5mL)中，加入8-氨基喹啉(58mg，0.40mmol)的乙腈(1mL)溶液。将所得混合物在回流下搅拌16小时。冷却至RT后，将反应混合物过滤，用乙腈(5mL)、水(2×5mL)和二异丙醚(5mL)洗涤。在洗涤步骤期间沉淀出脲，过滤收集之。将固体用水(5mL)和二异丙醚(5mL)洗涤，在真空中干燥，得到产物(18mg，11％)。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)610.24(s，1H)，9.80(s，1H)，8.94-8.93(m，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，7.76-7.57(m，7H)，7.25-7.24(m，1H)，6.82-6.81(m，1H).LC/MS(5-95％)M/Z：M⁺1 obs＝424.6；t_R＝8.44.

方法B：向8-氨基喹啉(72mg，0.50mmol)的乙腈(5mL)溶液加入二光气(66μL，0.55mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时。然后加入磺胺噻唑(125mg，0.49mmol)和三乙胺(167μL，1.12mmol)。将混合物在回流下搅拌另外2小时，然后达到环境温度过夜。加入水(5mL)，滤出固体，用水和冷乙腈洗涤，在真空中干燥。

(4-硝基苯基)-噻唑-2-基-胺

在RT下，向1-(4-硝基苯基)-2-硫脲(5.00g，25.4mmol)的乙酸(40mL)悬液加入溴乙醛二乙缩醛(3.94mL，25.4mmol)。将所得混合物加热至100℃达2小时。冷却至RT后，在真空中除去溶剂。将残余物用1M NaOH(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各相，水相用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，浓缩。经过柱色谱纯化(20-80％EtOAc的己烷溶液)，得到产物，为黄色固体(2.75g，49％)。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.02(s，，8.231H)，8.23(d，J＝9.3Hz，2H)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝222.1；t_R＝2.50min.

N-噻唑-2-基-苯-1，4-二胺

将(4-硝基苯基)-噻唑-2-基-胺(917mg，4.15mmol)与氯化锡(II)(2.36g，12.5mmol)在EtOH(40mL)与1M HCl(40mL)中的混合物加热至80℃达6小时。冷却至RT后，加入水(100mL)和EtOAc(100mL)，分离各相。向水相加入1M NaHCO₃中和，用EtOAc萃取(4×150mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，浓缩。将残余物通过二氧化硅垫过滤(己烷∶EtOAc 1∶1)，浓缩滤液，得到产物，为黄色-白色固体(340mg，39％)。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56，(s，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，2H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.70(d，J＝3.7Hz，1H)，6.53(d，J＝6.6Hz，2H)，4.81(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝192.3；t_R＝0.39min.

(4-[(噻唑-2-羰基)-氨基]-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯

在0℃下，历经15分钟向2-TMS-噻唑(2.25mL，14.1mmol)的DCM(5mL)溶液缓慢加入光气的甲苯溶液(20％，7.45mL，14.1mmol)。在RT下搅拌2小时后，将所得溶液经由注射器缓慢加入到0℃的N-BOC-1，4-苯二胺(4.42g，21.2mmol)与吡啶(2.3mL，28.2mmol)的DCM(100mL)溶液中。在RT下搅拌20小时后，加入饱和NaHCO₃(100mL)猝灭反应混合物，加入EtOAc(150mL)，分离各相。水相用EtOAc萃取(2×75mL)，合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，得到产物，为橙色固体。

¹H-NMR(400MHz，DMSo-d₆)δ10.66(s，1H)，9.34(s，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，，8.09(d，J＝3.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，1.48(s，9H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝320.3；t_R＝2.90min.

噻唑-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺

向N-BOC-保护的胺(452mg，1.42mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入TFA(2.5mL)。在RT下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃(50mL)中，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩，无需进一步纯化即可用于下一反应。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.26(s，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(d，J＝8.8Hz，2H)，4.92(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝220.3；t_R＝0.57min.

噻唑-2-羧酸4-叔丁氧基碳酰氨基-苯基酯

在0℃下，历经15分钟向2-TMS-噻唑(2.25mL，14.1mmol)的DCM(5mL)溶液缓慢加入光气的甲苯溶液(20％，7.45mL，14.1mmol)。在RT下搅拌2小时后，将所得溶液经由注射器缓慢加入到0℃的N-BOC-4-羟基苯胺(4.39g，21.2mmol)与吡啶(2.3mL，28.2mmol)的DCM(100mL)溶液中。在RT下搅拌20小时后，加入饱和NaHCO₃(100mL)猝灭反应混合物，加入EtOAc(150mL)，分离各相。水相用EtOAc萃取(2×75mL)，合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，得到产物，为绿色固体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.49(s，1H)，8.29(d，J＝3.0Hz，1H)，8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝6.9Hz，2H)，1.48(s，9H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝321.1；t_R＝2.94min.

噻唑-2-羧酸4-氨基-苯基酯

向N-BOC-保护的胺(515mg，1.61mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入TFA(2.5mL)。在RT下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃(50mL)中，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩，无需进一步纯化即可用于下一反应。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.25(d，J＝3.0Hz，1H)，8.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.17(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝221.1；t_R＝0.59min.

3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙酸

将溴乙酸乙酯(0.75g，4.5mmol)与1，2，3，4-四氢喹啉(0.57mL，4.5mmol)的DMF(10mL)溶液在200℃下微波处理300秒。在真空中除去溶剂，将残余物再溶于MeOH(12.5mL)。加入1M NaOH(12.5mL)，将反应混合物加热至80℃达2.5小时。冷却至RT后，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，分离各相，加入6M HCl酸化水层至pH2-3，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩，得到产物(640mg，75％)，为白色固体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.94-6.88(m，2H)，1H)，6.38(d，J＝8.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)，1.92-1.84(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝192.3；t_R＝2.39min.

酰胺偶联的通用工艺4：将相应的酸(0.2mmol)、胺(0.2mmol)、三乙胺(28μL，0.2mmol)与HATU(76mg，0.2mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在200℃下微波处理420秒。将反应混合物用50％DMSO/MeOH(0.5mL)稀释，过滤，经过HPLC纯化(10-99％CH₃CN/水梯度)。

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[4-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酰胺

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.09(s，1H)，9.86(s，1H)，7.58-7.50(m，5H)，7.37(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.86(d，J＝3.7Hz，1H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56-2.45(m，2H)，2.09-2.02(m，2H).LC/MS (10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝422.1；t_R＝2.67min.

2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-[4-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.15(s，1H)，9.88(s，1H)，7.56-7.51(m，4H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.50(td，J＝7.3，0.9Hz，1H)，6.44(d，J＝8.1Hz，，4.02(s，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝365.1；t_R＝2.41min.

N-[4-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰胺

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.23(s，1H)，10.19(s，1H)，8.90(d，J＝5.3Hz，1H)，8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61-7.52(m，4H)，7.24(d，J＝3.7Hz，1H)，7.17(d，J＝5.3Hz，1H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，5.08(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝445.3；t_R＝2.29min.

噻唑-2-羧酸{4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]苯基}-酰胺

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，9.98(s，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz.1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.59-7.56(m，3H)，7.37(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.09-2.03(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝450.3；t_R＝3.34min.

噻唑-2-羧酸[4-(2，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基-乙酰氨基)-苯基]-酰胺

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，10.00(s，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96-6.89(m，2H)，6.52-6.44(m，2H)，4.05(s，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝393.1；t_R＝3.07min.

噻唑-2-羧酸{4-[2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰氨基]-苯基}-酰胺

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.78(s，1H)，10.34(s，1H)，8.90(d，J＝5.3Hz，，8.63(d，J ＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，5.11(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝473.1；t_R＝2.82min

噻唑-2-羧酸4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-苯基酯

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，2.55(t，2H)，，2.34-2.30(m，2H).LC/MS(10-99％)M/z：M⁺1 obs＝451.0；t_R＝3.58min.

噻唑-2-羧酸4-(2，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基-乙酰氨基)-苯基酯

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.23(d，J＝3.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.51(dt，J＝9.7，3.9Hz，1H)，6.45(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝394.2；t_R＝3.30min.

噻唑-2-羧酸4-[2-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-乙酰氨基]-苯基酯

按照通用工艺4合成。 ¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.90(d，J＝5.3Hz，1H)，8.63(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.78-7.71(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.19(d，J＝5.3Hz，1H)，5.14(s，2H).LC/MS(10-99％)M/Z：M⁺1 obs＝474.0；t_R＝3.06min.

图1所列举的化合物的分析数据如下表2所示。

表2

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	4	390.20	2.51
36	440.00	4.30	4	390.20	2.51
36	440.00	4.30	38	441.00	2.43
43	388.00	2.56	38	441.00	2.43
43	388.00	2.56	63	447.20	3.06
74	408.00	3.95	63	447.20	3.06
74	408.00	3.95	91	440.30	2.96
110	454.10	2.97	91	440.30	2.96
110	454.10	2.97	124	374.00	2.59
127	428.00	2.87	124	374.00	2.59
127	428.00	2.87	142	495.00	3.23
143	486.20	2.96	142	495.00	3.23
143	486.20	2.96	144	453.00	3.01
147	445.20	3.23	144	453.00	3.01
147	445.20	3.23	155	467.20	3.11
157	403.00	3.16	155	467.20	3.11
157	403.00	3.16	161	400.00	2.63
162	411.00	2.18	161	400.00	2.63
162	411.00	2.18	163	411.00	1.99
164	401.00	2.18	163	411.00	1.99
164	401.00	2.18	165	425.00	2.13
166	411.00	2.86	165	425.00	2.13

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	167	414.00	2.81
168	440.00	2.90	167	414.00	2.81
168	440.00	2.90	170	442.20	1.85
171	427.10	3.09	170	442.20	1.85
171	427.10	3.09	172	402.30	2.53
173	447.30	3.03	172	402.30	2.53
173	447.30	3.03	174	427.30	2.61
175	404.00	2.55	174	427.30	2.61
175	404.00	2.55	186	408.00	2.62
193	475.00	3.11	186	408.00	2.62
193	475.00	3.11	225	426.00	2.86
232	480.00	3.16	225	426.00	2.86
232	480.00	3.16	233	501.20	3.29
234	498.20	3.25	233	501.20	3.29
234	498.20	3.25	235	484.00	3.49
236	498.20	3.51	235	484.00	3.49
236	498.20	3.51	237	511.20	3.26
238	509.20	3.26	237	511.20	3.26
238	509.20	3.26	239	511.20	3.31
240	481.00	3.24	239	511.20	3.31
240	481.00	3.24	241	511.20	3.34
242	432.20	2.97	241	511.20	3.34

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	243	453.00	3.12
244	450.00	3.07	243	453.00	3.12
244	450.00	3.07	245	436.20	3.32
246	463.20	3.09	245	436.20	3.32
246	463.20	3.09	247	461.20	3.05
248	463.20	3.13	247	461.20	3.05
248	463.20	3.13	249	433.20	3.03
250	428.20	2.89	249	433.20	3.03
250	428.20	2.89	251	461.20	3.07
252	479.00	3.25	251	461.20	3.07
252	479.00	3.25	253	479.00	3.12
254	466.00	3.10	253	479.00	3.12
254	466.00	3.10	255	515.00	3.84
256	463.20	3.15	255	515.00	3.84
256	463.20	3.15	257	449.20	3.10
258	454.00	3.04	257	449.20	3.10
258	454.00	3.04	259	411.00	3.11
260	446.20	3.02	259	411.00	3.11
260	446.20	3.02	261	469.00	3.20
262	452.00	3.41	261	469.00	3.20
262	452.00	3.41	263	397.00	3.04
264	450.00	3.37	263	397.00	3.04

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	265	463.20	3.19
266	469.00	3.07	265	463.20	3.19
266	469.00	3.07	267	473.00	3.19
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268	483.00	3.17	269	405.20	2.70
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270	415.00	2.59	271	420.80	2.72
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314	514.20	3.27	315	526.20	3.31
316	542.40	3.53	315	526.20	3.31

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	317	562.40	3.53
318	500.00	3.37	317	562.40	3.53
318	500.00	3.37	319	527.20	3.37
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326	457.40	3.60	327	471.20	3.74
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358	476.20	3.22	359	482.20	3.26
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362	467.90	4.06	363	474.86	4.05
364	459.86	3.87	363	474.86	4.05
364	459.86	3.87	365	437.89	3.79
366	467.90	4.10	365	437.89	3.79
366	467.90	4.10	367	474.85	4.23
368	459.84	3.95	367	474.85	4.23

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	369	475.99	4.30
370	465.92	4.13	369	475.99	4.30
370	465.92	4.13	371	460.95	3.95
372	467.96	4.00	371	460.95	3.95
372	467.96	4.00	373	451.92	3.83
374	466.90	4.29	373	451.92	3.83
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376	424.90	3.63	377	438.90	3.93
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378	433.20	2.80	379	433.20	2.80
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380	424.00	2.85	381	443.20	2.94
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402	521.40	3.79	403	459.00	1.70
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406	399.00	2.60	407	422.20	2.89
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410	429.50	2.68	411	399.10	2.51
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412	417.10	2.78	413	483.30	3.08
414	413.30	2.83	413	483.30	3.08
414	413.30	2.83	415	411.30	2.83
416	427.00	2.90	415	411.30	2.83
416	427.00	2.90	4l7	459.00	2.32
418	509.00	3.32	4l7	459.00	2.32
418	509.00	3.32	419	475.00	3.10
420	500.00	3.23	419	475.00	3.10

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	421	500.00	3.21
422	470.00	3.19	421	500.00	3.21
422	470.00	3.19	423	447.00	3.05
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424	433.00	2.86	425	399.00	2.58
426	451.00	2.81	425	399.00	2.58
426	451.00	2.81	428	502.00	4.42
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429	432.00	4.29	430	486.00	4.41
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439	462.00	4.54	440	434.00	4.09
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441	424.00	4.19	442	415.00	3.82
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448	404.00	4.15	471	100.00	3.30
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478	418.00	4.27	479	454.00	4.12
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489	447.00	3.47	490	444.00	3.69
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491	472.00	4.52	492	520.00	4.47
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493	458.00	3.70	494	509.00	3.60
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495	445.00	3.84	496	461.00	3.82
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497	464.00	4.15	498	461.00	4.00
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499	432.00	3.95	500	504.00	4.41
501	504.00	4.44	500	504.00	4.41
501	504.00	4.44	502	472.00	4.44
503	520.00	4.38	502	472.00	4.44
503	520.00	4.38	504	473.00	3.45
505	471.00	3.62	504	473.00	3.45

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	506	416.00	3.45
507	462.00	3.38	506	416.00	3.45
507	462.00	3.38	508	454.00	3.80
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509	459.00	3.99	510	451.00	3.26-
511	475.00	4.02	510	451.00	3.26-
511	475.00	4.02	512	443.00	5.27
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513	492.00	5.43	514	435.00	3.63
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515	477.00	3.74	516	487.00	4.39
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517	521.00	4.39	518	500.00	4.19
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519	482.00	3.77	520	470.00	3.87
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521	488.00	4.30	522	470.00	3.94
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523	451.00	4.01	524	453.00	4.02
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525	480.00	4.07	526	470.00	3.89
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527	463.00	3.95	528	521.00	4.39
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529	482.00	4.04	530	502.00	4.46
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531	454.00	4.15	532	447.00	3.74
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533	433.00	3.40	534	460.00	3.32
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535	474.00	3.50	536	434.00	3.34
537	476.00	4.12	536	434.00	3.34
537	476.00	4.12	538	455.00	3.41
539	441.00	5.36	538	455.00	3.41
539	441.00	5.36	540	442.00	3.12
541	510.00	4.44	540	442.00	3.12
541	510.00	4.44	542	450.00	5.70
543	443.00	4.72	542	450.00	5.70
543	443.00	4.72	544	451.00	4.31
545	441.00	5.10	544	451.00	4.31
545	441.00	5.10	546	444.00	3.81
547	444.00	4.72	546	444.00	3.81
547	444.00	4.72	548	426.00	3.57
549	459.00	3.95	548	426.00	3.57
549	459.00	3.95	550	442.30	0.57
551	381.10	2.36	550	442.30	0.57
551	381.10	2.36	552	456.30	2.98
553	492.30	3.17	552	456.30	2.98
553	492.30	3.17	554	424.10	2.46
555	466.10	3.07	554	424.10	2.46
555	466.10	3.07	556	400.30	2.70
557	479.10	2.23	556	400.30	2.70

化合物#	LC/MCM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MCM⁺	RT(min)	558	506.10	3.12
559	436.00	2.55	558	506.10	3.12
559	436.00	2.55	560	418.00	2.68
561	450.00	2.79	560	418.00	2.68
561	450.00	2.79	562	429.00	2.71
563	415.00	2.59	562	429.00	2.71
563	415.00	2.59	564	460.00	3.63
565	462.00	5.07	564	460.00	3.63
565	462.00	5.07	566	436.00	3.69
567	448.00	3.45	566	436.00	3.69
567	448.00	3.45	568	523.00	5.15
569	448.00	3.57	568	523.00	5.15
569	448.00	3.57	570	504.00	4.00
571	500.00	4.14	570	504.00	4.00
571	500.00	4.14	572	448.00	3.52
573	477.00	3.67	572	448.00	3.52
573	477.00	3.67	574	465.00	4.97
575	467.00	2.58	574	465.00	4.97
575	467.00	2.58	576	444.00	4.38
577	490.00	4.79	576	444.00	4.38
577	490.00	4.79	578	399.10	2.29
579	413.30	2.43	578	399.10	2.29
579	413.30	2.43	580	400.30	1.73
581	428.30	1.88	580	400.30	1.73
581	428.30	1.88	582	427.30	2.65
583	427.30	2.51	582	427.30	2.65
583	427.30	2.51	584	477.10	2.93
585	431.30	2.55	584	477.10	2.93
585	431.30	2.55	586	411.10	2.75
587	414.30	2.86	586	411.10	2.75
587	414.30	2.86	588	442.00	4.89
589	470.00	3.42	588	442.00	4.89
589	470.00	3.42	590	260.10	3.20
591	246.30	3.10	590	260.10	3.20
591	246.30	3.10	592	430.30	2.68
593	234.10	2.71	592	430.30	2.68
593	234.10	2.71	594	416.30	2.60
595	425.10	1.79	594	416.30	2.60
595	425.10	1.79	596	425.10	1.78
597	457.30	2.18	596	425.10	1.78
597	457.30	2.18	598	444.00	2.84
599	464.00	3.07	598	444.00	2.84
599	464.00	3.07	600	484.00	3.10
601	494.00	3.04	600	484.00	3.10
601	494.00	3.04	602	500.00	3.00
603	500.00	3.05	602	500.00	3.00
603	500.00	3.05	604	530.00	3.18
605	470.00	4.51	604	530.00	3.18
605	470.00	4.51	606	473.00	4.66
607	457.00	2.78	606	473.00	4.66
607	457.00	2.78	608	418.00	3.09
609	397.00	2.01	608	418.00	3.09

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	610	429.00	2.14
611	486.00	3.29	610	429.00	2.14
611	486.00	3.29	612	500.00	3.37
613	474.00	3.01	612	500.00	3.37
613	474.00	3.01	614	446.00	3.68
615	441.00	1.87	614	446.00	3.68
615	441.00	1.87	616	442.00	2.29
617	443.00	2.67	616	442.00	2.29
617	443.00	2.67	618	442.00	2.21
619	430.00	3.04	618	442.00	2.21
619	430.00	3.04	620	442.00	2.77
621	430.00	2.80	620	442.00	2.77
621	430.00	2.80	622	430.00	3.06
623	414.00	1.93	622	430.00	3.06
623	414.00	1.93	624	439.00	2.19
625	443.00	2.31	624	439.00	2.19
625	443.00	2.31	626	425.00	2.11
627	434.00	2.85	626	425.00	2.11
627	434.00	2.85	628	464.00	2.93
629	429.00	2.78	628	464.00	2.93
629	429.00	2.78	630	433.00	2.71
631	449.00	2.87	630	433.00	2.71
631	449.00	2.87	632	497.00	3.03
633	485.00	3.28	632	497.00	3.03
633	485.00	3.28	634	442.00	2.29
635	442.00	2.25	634	442.00	2.29
635	442.00	2.25	636	473.00	2.62
637	475.00	2.93	636	473.00	2.62
637	475.00	2.93	638	442.00	2.91
639	442.00	3.05	638	442.00	2.91
639	442.00	3.05	640	475.00	2.12
641	459.00	2.02	640	475.00	2.12
641	459.00	2.02	642	459.00	1.84
643	430.00	2.14	642	459.00	1.84
643	430.00	2.14	644	509.00	2.43
645	413.00	2.55	644	509.00	2.43
645	413.00	2.55	646	399.00	2.36
647	528.00	2.30	646	399.00	2.36
647	528.00	2.30	648	563.30	4.71
649	563.30	4.71	648	563.30	4.71
649	563.30	4.71	650	487.30	3.13
651	517.10	3.28	650	487.30	3.13
651	517.10	3.28	652	517.10	3.32
653	528.90	3.45	652	517.10	3.32
653	528.90	3.45	654	308.10	3.25
655	497.10	3.12	654	308.10	3.25
655	497.10	3.12	656	489.00	1.98
657	445.00	2.64	656	489.00	1.98

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	658	429.00	1.92
659	487.00	3.41	658	429.00	1.92
659	487.00	3.41	660	459.00	2.83
682	480.00	3.19	660	459.00	2.83
682	480.00	3.19	683	438.00
684	426.00		683	438.00
684	426.00		685	426.00
686	440.00		685	426.00
686	440.00		687	464.00
688	440.00		687	464.00
688	440.00		689	444.00
690	456.00		689	444.00
690	456.00		691	460.00
693	440.00		691	460.00
693	440.00		694	443.00	2.99
695	443.00	2.83	694	443.00	2.99
695	443.00	2.83	696	463.00	3.08
697	457.00	2.44	696	463.00	3.08
697	457.00	2.44	698	471.00	2.57
699	443.00	2.48	698	471.00	2.57
699	443.00	2.48	700	471.00	2.49
701	576.00	3.54	700	471.00	2.49
701	576.00	3.54	702	628.00	3.67
703	610.00	3.69	702	628.00	3.67
703	610.00	3.69	704	611.00	3.68
705	594.00	3.52	704	611.00	3.68
705	594.00	3.52	706	555.00	3.64
707	515.00	3.36	706	555.00	3.64
707	515.00	3.36	708	447.00	2.82
709	443.00	2.00	708	447.00	2.82
709	443.00	2.00	710	457.00	3.10
711	457.00	3.13	710	457.00	3.10
711	457.00	3.13	712	443.00	3.13
713	443.00	3.16	712	443.00	3.13
713	443.00	3.16	714	523.00	2.64
715	463.00	3.04	714	523.00	2.64
715	463.00	3.04	716	443.00	1.92
717	367.00	0.68	716	443.00	1.92
717	367.00	0.68	718	383.00	0.62
719	403.00	1.68	718	383.00	0.62
719	403.00	1.68	720	381.00	1.17
721	461.00	2.90	720	381.00	1.17
721	461.00	2.90	722	443.00	2.42
723	461.00	2.84	722	443.00	2.42
723	461.00	2.84	724	461.00	2.84
725	429.00	2.76	724	461.00	2.84
725	429.00	2.76	726	443.00	2.67
727	505.00	3.20	726	443.00	2.67

化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)
化合物#	LC/MSM⁺	RT(min)	728	395.00	1.55
729	395.00	1.68	728	395.00	1.55
729	395.00	1.68	730	409.00	1.82
731	417.00	1.65	730	409.00	1.82
731	417.00	1.65	732	399.00	1.40
733	417.00	1.56	732	399.00	1.40
733	417.00	1.56	734	445.00	2.70
735	445.00	2.70	734	445.00	2.70
735	445.00	2.70	736	409.00	1.40
737	424.00	0.86	736	409.00	1.40
737	424.00	0.86	738	424.00	0.67
739	395.00	1.49	738	424.00	0.67
739	395.00	1.49	740	447.00	2.41
741	443.00	2.58	740	447.00	2.41
741	443.00	2.58	742	495.00	3.00
743	445.00	2.70	742	495.00	3.00
743	445.00	2.70	744	461.00	2.80
745	452.00	2.50	744	461.00	2.80
745	452.00	2.50	746	449.00	2.70
747	444.00	2.88	746	449.00	2.70
747	444.00	2.88	748	424.60	4.37
749	424.60	4.54	748	424.60	4.37
749	424.60	4.54	750	424.60	8.44
751	423.60	5.40	750	424.60	8.44
751	423.60	5.40	752	494.60	7.21
753	448.60	5.50	752	494.60	7.21
753	448.60	5.50	754	459.40	9.11
755	424.60	5.39	754	459.40	9.11
755	424.60	5.39	756	424.60	5.28
757	424.60	4.55	756	424.60	5.28
757	424.60	4.55	758	424.40	4.92
759	495.40	10.29	758	424.40	4.92
759	495.40	10.29	760	422.00	2.66
761	475.00	2.95	760	422.00	2.66
761	475.00	2.95	762	475.00	2.95
763	462.00	2.94	762	475.00	2.95
763	462.00	2.94	764	429.00	2.76
765	443.00	2.67	764	429.00	2.76
765	443.00	2.67	766	457.00	3.03
767	443.00	1.75	766	457.00	3.03
767	443.00	1.75	768	503.00	1.74
769	365.00	2.42	768	503.00	1.74
769	365.00	2.42	770	445.00	2.29
771	450.00	3.59	770	445.00	2.29
771	450.00	3.59	772	393.00	3.07
773	473.00	2.82	772	393.00	3.07
773	473.00	2.82	774	495.00	3.09

检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法

A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法

本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR^)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。

B)利用化学刺激的VIPR^光学膜电位测定方法

细胞处理和染剂加载

在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。

1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。

2)如下制备15μM CC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic 127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。

3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。

4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSCl和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma #V-5754)。

5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。

6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。

7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在VIPR^上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。

VIPR^数据的分析：

分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：

通过计算最初(R_i)与最终(R_f)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝R_f/R_i。就Na⁺回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。

对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

A = \frac{R - P}{N - P} * 100

其中R是供试化合物的响应比。

溶液[mM]

浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl₂ 2，MgCl₂ 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH)

浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl₂ 0.1，MgCl₂ 1，HEPES 10，pH7.4(KOH)(最终K浓度～5mM)

CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下

DiSBAC₂(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下

ABSC1：制备成200mM蒸馏水储备溶液，贮存在室温下

细胞培养

使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基；GibcoBRL #10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL #16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#1514O-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO₂中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1∶10或1∶20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。

C)利用电刺激的VIPR^光学膜电位测定方法

下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。

将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。

试剂：

100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO

10mM DiSBAC₂(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO

10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO

200mM ABSCl，H₂O

Hank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mM HEPES(Gibco #15630-080)

加载方案：

2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。

2X DISBAC₂(3)与ABSCl＝6μM DISBAC₂(3)和1mM ABSCl：向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DISBAC₂(3)，与1μL 10％ pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSCl。

2X DiSBAC₂(3)溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC₂(3)w/ABSCl。在RT下，在暗处染色30分钟。

所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。

试剂：

测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.40，330mOsm

pluronic储备液(1000X)：100mg/ml pluronic 127，无水DMSO

Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC₂(3)，无水DMSO

香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO

ABSCl储备液(400X)：200mM ABSCl，水

测定方案：

1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。

2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。

数据分析

通过计算最初(R_i)与最终(R_f)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝R_f/R_i。

对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

A = \frac{R - P}{N - P} * 100

其中R是供试化合物的响应比。

供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法

利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。

DRG神经元中的电压钳测定法

利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。

剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。

溶液：

细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl₂(1)，EGTA(1.5)，CaCl₂(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。

细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl₂(1.26)，KCl(5.33)，KH₂PO₄(0.44)，MgCl₂(0.5)，MgSO₄(0.41)，NaHCO₃(4)，Na₂HPO₄(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl₂(0.4)，NiCl₂(0.1)，TTX(0.25×10^-3)。

化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法

利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl₂(用KOH缓冲至pH7.34)。细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl₂、1CaCl₂和10Hepes。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。

发现如本文所一般描绘的和表2中的化合物在25.0μM或以下抑制电压-门控的钠通道。

检测和测量化合物CaV抑制性质的测定法

A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法

本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells″Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonaance energytransfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR^)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。

B)利用电刺激的VIPR^光学膜电位测定方法

下面是如何利用光学膜电位法测量CaV2.2抑制活性的实例。按类似方式在表达有关CaV的细胞系中进行其他亚型。

将稳定表达CaV2.2的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。

试剂：

100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO

10mM DiSBAC₆(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO

10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO

200mM酸性黄17(Aurora #VABSC)，H₂O

370mM氯化钡(Sigma Cat# B6394)，H₂O

浴液X：

160mM NaCl(Sigma Cat# S-9888)

4.5mM KCl(Sigma Cat# P-5405)

1mM MgCl₂(Fluka Cat# 63064)

10mM HEPES(Sigma Cat# H-4034)

pH7.4(NaOH)

加载方案：

2X CC2DMPE & DISBAC₆(3)＝8μM CC2DMPE & 2.5μM DISBAC₆(3)：使两种染剂与等体积10％pluronic(DMSO)一起涡旋。在所需量浴液X中与β-环糊精一起涡旋。每一96孔细胞平板将需要5ml 2X CC2DMPE。用ELx405和浴液X洗涤平板，残留体积为50μL/孔。向每孔加入50μL2X CC2DMPE & DISBAC₆(3)。在RT下，在暗处染色30分钟。

1.5X AY 17＝750μM AY17与15mM BaCl₂：向含有浴液X的容器加入酸性黄17。充分混合。使溶液静置10分钟。缓慢混合在370mM BaCl₂中。该溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的药物浓度，而不是平常的2X。再次洗涤经过CC2染色的平板，残留体积为50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在RT下，在暗处染色15分钟。在光学读数器上读取平板。

测定方案

向每一待测定的小孔插入或使用电极。

利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3-5秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。

数据分析

通过计算最初(R_i)与最终(R_f)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝R_f/R_i。

A = \frac{R - P}{N - P} * 100

其中R是供试化合物的响应比。

供试化合物CaV活性和抑制作用的电生理测定法

利用片钳电生理学评估在HEK293细胞中表达的钙通道阻滞剂的功效。肉眼鉴别表达CaV2.2的HEK293细胞，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-100mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。

表达CaV2.2的HEK293细胞中的电压钳测定法

利用片钳技术的全细胞变体记录来自HEK293细胞的CaV2.2钙电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。

剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+20mV的供试电位达50毫秒，频率为0.1、1、5、10、15和20Hz。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。

溶液：

细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，BaCl₂(10)，KCl(5.33)，KH₂PO₄(0.44)，MgCl₂(0.5)，MgSO₄(0.41)，NaHCO₃(4)，Na₂HPO₄(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。

按照这些工艺，发现本发明的代表性化合物具备所需的N-型钙通道调控活性和选择性。

Claims

1、式I-A化合物：

其中：

X₁是O、S或NR^X；

p是0或1；

R^X是H或R²；

Z选自：

n是0、1或2；

相邻环原子上的两个R¹一起构成1，2-二氟亚甲二氧基、1，2-二甲亚甲二氧基、1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；

R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、OP(O)(OR⁶)₂、OP(O)(OR⁵)₂、OP(O)(OR⁶)(OR⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、NR⁶SO₂NR⁵R⁶、NR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)R⁵、N(OR⁵)R⁶、P(O)(OR⁶)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁶)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁶)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁵)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁶)₂、P(O)(OR⁵)₂或P(O)(OR⁶)(OR⁵)；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁸是氨基保护基团；

其条件是：

a)若R^N都是氢，且T是异吲哚-1，3-二酮-2-基，可选地被至多4个卤原子取代，则Z不是吡啶基、噻唑-2-基、4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基、2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基、可选被取代的嘧啶-2-基、5-甲基-异唑基、3，4-二甲基-异唑基或2-甲基-异唑基；

b)若R^N都是氢，且T是可选地被至多4个卤原子取代，其中R^mm是可选被C_1-4烷基取代的苯基或者氢，则Z不是可选被取代的嘧啶-2-基、2-吡啶基或噻唑-2-基；

c)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，p是1，X₁是S，且T是

c)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，且X₁是S，或者X₂是CH＝CH，X₁不存在，且T是可选被取代的其中Y’是O、S或NH，则Z不是可选被至多2个甲基或甲氧基取代的嘧啶基、2-吡啶基、噻唑-2-基、2-甲氧基-吡嗪-3-基、3-氯-哒嗪-6-基、3，4-二甲基-异唑基或2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基；

d)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-CH₂-，X₁不存在，且T是

或

e)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁是O或S，且T是

f)若R^N都是氢，X₂是-CH₂-，X₁是O，T是

j)其中R^N是氢的表A和表B化合物排除在外。

2、根据权利要求1的化合物，其中Z选自：

其中Z具有至多两个选自R¹、R²或R⁵的取代基。

3、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

4、根据权利要求3的化合物，其中Z是式i-a。

5、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

6、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

7、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

8、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

9、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

10、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

11、根据权利要求1的化合物，其中R⁶是氢。

12、根据权利要求1的化合物，其中R⁶是未取代的C_1-4烷基。

13、根据权利要求1的化合物，其中X₂选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-(CH₂)₃-、-C(Me)₂-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH₂-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亚环丙基。

14、根据权利要求1的化合物，其中p是1，且X₁是O。

15、根据权利要求1的化合物，其中p是1，且X₁是S。

16、根据权利要求1的化合物，其中T是萘基、四氢萘基、或十氢萘基，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

17、根据权利要求16的化合物，其中T是可选被取代的萘基。

18、根据权利要求1的化合物，其中T选自：

19、根据权利要求1的化合物，其中T选自：

其中T可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)2、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

20、根据权利要求1的化合物，其中p是1。

21、根据权利要求1的化合物，其中p是0。

22、根据权利要求2的化合物，其中Z选自：

23、根据权利要求22的化合物，其中Z选自ii-a或ii-b。

24、根据权利要求1的化合物，具有下式：

25、具有式III的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R^N独立地是氢或者C_1-4脂族基团，可选地被至多两个选自R₁、R⁴或R⁵的取代基取代；

n是0、1或2；

R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、OP(O)(OR⁶)₂、OP(O)(OR⁵)₂、OP(O)(OR⁶)(OR⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁵、NR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、NR⁶SO ₂NR⁵R⁶、NR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)R⁵、N(OR⁵)R⁶、P(O)(OR⁶)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁶)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁶)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁵)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁶)₂、P(O)(OR⁵)₂或P(O)(OR⁶)(OR⁵)；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

Z’选自卤代基、CN、NO₂、C(卤代基)₃、CH(卤代基)₂、CH₂(卤代基)、-OC(卤代基)₃、-OCH(卤代基)₂、-OCH₂(卤代基)、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO₂-脂族基团、NH₂、NH-脂族基团、N(脂族基团)₂、N(脂族基团)R⁸、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；

其条件是：

a)若R^N都是氢，则T^N不是：

(ii) 其中R^m是甲基或可选地被至多4个卤代基取代的苯基；

(iii)

其中W是O或S，且R⁰是苯基或取代的苯基；

(iv)4-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-1-基；

(v)

并且进一步的条件是

b)若R^N都是氢，则下表化合物排除在外：

26、根据权利要求25的化合物，其中Z^N选自：

27、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

28、根据权利要求27的化合物，其中Z^N是式i-a。

29、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

30、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

31、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

32、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

33、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

34、根据权利要求26的化合物，其中Z^N选自：

35、根据权利要求25的化合物，其中每个R^N是氢。

36、根据权利要求1的化合物，其中每个R^N是未取代的C_1-4烷基。

37、根据权利要求25的化合物，其中X₂选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-(CH₂)₃-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH₂-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(i-Pr)-或亚环丙基。

38、根据权利要求37的化合物，其中X₂选自-CH₂-、-CH(Me)-、-C(Me)₂-、-CH₂-CH₂-或-(CH₂)₃-。

39、根据权利要求38的化合物，其中X₂是-CH₂-。

40、根据权利要求25的化合物，其中T^N是可选被取代的5-6元单环。

41、根据权利要求40的化合物，其中T^N选自1-吡咯基、2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基、1-氮杂基或1-氮杂环庚烷基，其中所述环可选地被至多3个取代基取代。

42、根据权利要求41的化合物，其中T^N与苯基环稠合，其中所述苯基环。

43、根据权利要求41或42的化合物，其中所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基。

44、具有式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

n是0、1或2；

R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、OP(O)(OR⁶)₂、OP(O)(OR⁵)₂、OP(O)(OR⁶)(OR⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁵、MR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、MR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、MR⁶SO₂NR⁵R⁶、MR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)R⁵、N(OR⁵)R⁶、P(O)(OR⁶)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁶)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁶)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵R⁶)、P(O)(OR⁵)N(R⁶)₂、P(O)(OR⁵)N(R⁵)₂、P(O)(OR⁶)₂、P(O)(OR⁵)²或P(O)(OR⁶)(OR⁵)；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

其条件是：

，可选地被至多两个卤原子取代；

45、根据权利要求44的化合物，其中Z^M选自：

46、根据权利要求45的化合物，其中Z^M选自：

47、根据权利要求46的化合物，其中Z^M是式i-a。

48、根据权利要求44的化合物，其中Z^M选自：

49、根据权利要求44的化合物，其中Z^M选自：

50、根据权利要求45的化合物，其中Z^M选自：

51、根据权利要求45的化合物，其中Z^M选自：

52、根据权利要求45的化合物，其中Z^M选自：

53、根据权利要求45的化合物，其中Z^M选自：

54、根据权利要求44的化合物，其中每个R^N是氢。

55、根据权利要求44的化合物，其中每个R^N是未取代的C_1-4烷基。

56、根据权利要求44的化合物，其中Z^M是可选被取代的5-6元单环。

57、根据权利要求44的化合物，其中X₁是NH。

58、根据权利要求44的化合物，其中X₁是O。

59、根据权利要求44的化合物，其中T^M是根据权利要求1的化合物，其中T^M是苯基或萘基，可选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、三氟甲基、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH₂、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)C_1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C_1-4烷基。

60、根据权利要求44的化合物，其中T^M选自：

61、根据权利要求44的化合物，其中T选自：

62、具有式(V)的化合物：

T₁-L₁₁-A-L₂₂-Z (V)

其中：

T₁是8-14元芳族或非饱和二环或三环，具有0-5个选自O、S、N、NH、S(O)或SO₂的杂原子；

L₁₁是-(X₁)_p-(CHR¹)_r-(X₂)-R_y，其中：

p是0或1；

r是0或1；

X₁是O、S或NR_X，其中R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NR²-；

A是具有0-4个杂原子的5-7元单环芳族环；

Z是2-噻唑基；

n是0、1或2；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

Z，选自卤代基、CN、NO₂、C(卤代基)₃、CH(卤代基)₂、CH₂(卤代基)、-OC(卤代基)₃、-OCH(卤代基)₂、-OCH₂(卤代基)、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO₂-脂族基团、NH₂、NH-脂族基团、N(脂族基团)₂、N(脂族基团)R⁸、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而

R⁸是氨基保护基团；

其条件是：

(i)若：

X₂是可选被取代的亚甲基或亚乙基；

则：

r是1；

(ii)若：

p是1；

X₂是可选被取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基；

则：

X₁不是O或S；

(iii)若：

L₁₁是-O-CH₂-C(O)-NH-；

A是亚苯基；

L₂₂是-S(O)₂-NH-；

则：

T₁不是任意下列：

(iv)若：

L₁₁是-S-CH₂-C(O)-NH-；

A是亚苯基；

L₂₂是-S(O)₂-NH-；

则：

T₁不是任意下列：

63、根据权利要求62的化合物，其中T₁是8-14元芳族或非芳族二环或三环，具有0个杂原子。

64、根据权利要求63的化合物，其中T₁是萘基、蒽基、四氢萘基或十氢萘基。

65、根据权利要求63的化合物，其中T₁是8-14元芳族或非芳族二环或三环，具有至多5个杂原子。

66、根据权利要求65的化合物，其中T₁是8-14元芳族二环，具有至多5个杂原子。

67、根据权利要求65的化合物，其中T₁是8-14元非芳族二环，具有至多5个杂原子。

68、根据权利要求66的化合物，其中T₁选自喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。

69、根据权利要求66的化合物，其中T₁是8-14元非芳族三环，具有至多5个杂原子。

70、根据权利要求65的化合物，其中T₁是8-14元芳族三环，具有至多5个杂原子。

71、根据权利要求65的化合物，其中T₁选自二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩嗪基。

72、根据权利要求62的化合物，其中A是苯基。

73、根据权利要求62的化合物，其中A是具有1-4个杂原子的5-6元单环芳族环。

74、根据权利要求73的化合物，其中A是具有1-3个杂原子的5-6元单环芳族环。

75、根据权利要求74的化合物，其中A选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或吡咯基。

76、药物组合物，包含根据权利要求1-75任意一项的化合物和药学上可接受的助剂或载体。

77、在：

(a)患者；或者

(b)生物样品中；

抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，

该方法包含对所述患者给予、或者使所述生物样品接触式I化合物：

T-L₁-A-L₂-Z (I)

或其药学上可接受的衍生物，其中：

L₁是-(X₁)_p-(X₂)_q-R_y-，其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

q是0或1；

R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NR²-；或者

Z是氢、环脂族基团、杂环基、芳基或杂芳基环；

T是脂族基团、环脂族基团、芳基、杂芳基或杂环基环；

A是芳基或杂芳基环；

n是0、1或2；

R³是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个取代基，所述取代基独立地选自R¹、R²、R⁴或R⁵；

R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地被R⁷取代基取代；

R⁸是氨基保护基团。

78、根据权利要求77的方法，其中p是0，且q是0。

79、根据权利要求77的方法，其中p是0，且q是1。

80、根据权利要求77的方法，其中p是1，且q是1。

80、根据权利要求77的方法，其中X₁是O或NR_X。

81、根据权利要求80的方法，其中X₁是NR_X，且R_X是H。

82、根据权利要求77的方法，其中X₂是直链或支链(C₁-C₆)烷基或者(C₂-C₆)烯基或炔基，可选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹和R⁵。

83、根据权利要求80的方法，其中X₂是直链或支链(C₁-C₆)烷基，可选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹和R⁵。

84、根据权利要求1的方法，其中R_y是H或者直链或支链(C₁-C₆)烷基或(C₂-C₆)烯基或炔基，可选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹和R⁵。

85、根据权利要求77的方法，其中Z是芳基或杂芳基。

86、根据权利要求85的方法，其中Z是苯基或萘基。

87、根据权利要求85的方法，其中Z是杂芳基。

88、根据权利要求87的方法，其中Z选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或吡咯基。

89、根据权利要求77的方法，其中A是芳基。

90、根据权利要求89的方法，其中A是苯基或萘基。

91、根据权利要求77的方法，其中A是含有1至3个选自O、S或NH的杂原子的单环芳族环。

92、根据权利要求77的方法，其中A是吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基或嘧啶基。

93、根据权利要求77的方法，其中A是具有至少一个芳族环的二环环系或三环环系，其中所述环系含有1-5个选自O、S或NH的杂原子。

94、根据权利要求93的方法，其中A是喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、蒽基或芴基。

95、根据权利要求77的方法，其中T是脂族基团或环脂族基团。

96、根据权利要求95的方法，其中T是(C₁-C₆)直链或支链烷基。

97、根据权利要求95的方法，其中T是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基或金刚烷基。

98、根据权利要求77的方法，其中T是芳基环或杂芳基环。

99、根据权利要求98的方法，其中T是苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、唑基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基或咔唑基。

100、根据权利要求77的方法，其中T是杂环。

101、根据权利要求100的方法，其中T是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、奎宁环基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二烷基或三噻烷基。

102、根据权利要求77的方法，其中R¹是氧代基。

103、根据权利要求77的方法，其中R¹是R⁶或(CH₂)_n-Y。

104、根据权利要求103的方法，其中R¹是(CH₂)_n-Y，其中n是0。

105、根据权利要求77或103的方法，其中R²是直链或支链(C₁-C₆)烷基或者(C₂-C₆)烯基或炔基，可选地被至多两个R¹取代基取代。

106、根据权利要求77的方法，其中：

Z是噻唑-2-基；

L₁是-(X₁)_p-(X₂)_q-R_y-，其中：

X₁是O、S或NR_X；

p是0或1；

q是0或1；

R_X是H或R²；

X₂是R²；

R_y是-C(O)-NR²-；而

L₂是SO₂N(R⁵)或SO₂N(R⁶)。

107、根据权利要求77的方法，其中所述化合物具有式I-A、式IIA-i、式IIB-i、式IIC-i、式IID-i、式III、式IV或式V。

108、治疗如下疾病、障碍或病症或者减轻其严重性的方法：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、双相性精神障碍或癌症疼痛，包括对所述患者给予有效量的根据式I的化合物的步骤。

109、根据权利要求108的方法，其中所述化合物是根据权利要求1-77任意一项的化合物。

110、根据权利要求108的方法，其中该疾病、病症或障碍在电压-门控钠通道的活化或活性过高中有牵连。

111、根据权利要求108的方法，其中该疾病、病症或障碍在电压-门控钙通道的活化或活性过高中有牵连。

112、根据权利要求111的方法，其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性、炎性疼痛或炎性突破性疼痛。

113、根据权利要求108的方法，其中该疾病、病症或障碍是神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛、颈部疼痛或神经病。

114、根据权利要求108的方法，其中该疾病、病症或障碍是严重性或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。

115、根据权利要求77或108的方法，其中所述化合物选自图1。