MX2015000164A - Benzamidas n-sustituidas y metodos para usarlas. - Google Patents

Benzamidas n-sustituidas y metodos para usarlas.

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MX2015000164A
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MX
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pain
formula
compounds
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MX2015000164A
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Sultan Chowdhury
Brian Safina
Daniel P Sutherlin
Christoph Martin Dehnhardt
Thilo Focken
Michael Edward Grimwood
Ivan William Hemeon
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Genentech Inc
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Abstract

La invención provee compuestos novedosos que tienen la fórmula general: (ver Fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables de estos, donde las variables RA, n en subíndice, anillo A, X2, L, m subíndice, X1, anillo D, R1 y RN tienen el significado se describió en la presente, y las composiciones que contienen tales composiciones y métodos para utilizar tales compuestos y composiciones.

Description

BENZAMIDAS Y MÉTODOS PARA USARLAS PRIORIDAD DE LA INVENCIÓN La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de patente estadounidense presentada el 6 de julio de Se incorpora la totalidad del contenido de dicha solicitud provisional a la presente mediante esta CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención hace referencia a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento profilaxis en un mamífero en hace referencia a inhibidores de canales de sodio útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por los canales de tales como así como otras enfermedades y afecciones asociadas a la mediación de los canales de Los canales de sodio regulados por proteínas transmembrana que inician los potenciales de acción en células musculares y otras células eléctricamente son componentes necesarios de la pensamientos y movimientos normales Nature Tomo Dichos canales consisten en una subunidad alfa muy procesada asociada a subunidades beta La subunidad alfa formadora de poros es suficiente para el funcionamiento de los pero la dependencia al voltaje y cinética de la regulación de los canales se ve parcialmente modificada por las subunidades beta et ál Neuron Tomo Se han identificado 10 subunidades alfa de canales de sodio y 4 subunidades beta diferentes mediante registro purificación bioquímica y clonación molecular et ál Sci STKE y et ál Neurosci Las marcas de canales de sodio incluyen activación e inactivación rápidas cuando se despolariza el voltaje en la membrana plasmática de una célula excitable dependiente de y la conducción eficaz y selectiva de iones de sodio a través de poros de conducción intrínsecos a la estructura de la proteína et ál Nature En casos de potenciales de membrana hiperpolarizados o se cierran los canales de A continuación de la despolarización de la los canales de sodio se abren rápidamente y luego se Los canales sólo conducen corrientes en estado abierto una vez que se deben volver al estado de favorecido por la hiperpolarización de antes de poder abrirse Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en el intervalo de voltaje por encima del que se activan e así como en su cinética de activación e Se ha estudiado en forma extensiva la familia de proteínas de canales de sodio y se ha demostrado que se ven involucradas en diversas funciones corporales La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa que resultan en cambios importantes en la función y la actividad de los lo que en última instancia lleva a afecciones patofisiológicas Los miembros de esta familia de proteínas son indicados como donde a y se expresan en gran medida en el cerebro et ál Biol y son vitales para la función cerebral Cierta pérdida de mutaciones funcionales en en humanos resulta en aparentemente debido a que muchos de dichos canales se expresan en neuronas inhibidoras et ál Nat Neurosci 9 Por lo la obstrucción de en el SNC puede resultar ya que puede producir Sin también se ve expresada en el sistema nervioso periférico y su obstrucción puede ocasionar actividad se ve expresada principalmente en el sistema nervioso central fetal y se ve expresada en niveles muy bajos o no se ve expresada en absoluto en el sistema nervioso pero su expresión es regulada por aumento en las neuronas sensoriales espinales de las ratas con daños en el sistema nervioso et ál Neurosci Por lo es una diana inducible para el tratamiento del dolor posterior a daños se ve expresa principalmente en músculos esqueléticos et ál Se ha demostrado que las mutaciones en dicho gen tienen efectos profundos en la función muscular que incluyen parálisis En su se expresa en miocitos cardíacos et ál que incluyen nodo nodo auriculoventricular y fibras Purkinje El rápido aumento del potencial de acción cardíaca y la conducción rápida de impulsos a del tejido cardíaco se deben a la apertura de Las anomalías en la función de pueden resultar en la generación de una variedad de arritmias Las mutaciones en humana resultan en síndromes arrítmicos múltiples que por QT3 largo síndrome de Brugada defecto de conducción cardíaca síndrome de muerte súbita inesperada y síndrome de muerte súbita infantil et ál Pharmacogenomics Se ha empleado terapia con bloqueadores de canales de sodio en forma extensiva para tratar arritmias es un canal de sodio regulado por voltaje ampliamente distribuido que se encuentra a lo largo de los sistemas nerviosos periférico y Se expresa a densidad elevada en los nodos de Ranvier de las neuronas mielinizadas et ál Nati Sci USA es un canal de sodio regulado por voltaje sensible a la tetrodotoxina codificado por el gen En primer humana fue clonada a partir de células neuroendócrinas et ál 1995 EMBO 14 y de rata fue clonado a partir de una línea celular de feocromocitoma PC12 et ál Nati Sci USA y de ganglios espinales de rata et ál Biol 272 se expresa principalmente en el sistema nervioso en especial en neuronas olfativas y nociceptores y en neuronas Se ha demostrado que la inhibición o bloqueo de resulta en actividad La eliminación de la expresión de en un subconjunto de neuronas sensoriales predominantemente nociceptivas resulta en resistencia al dolor inflamatorio et la pérdida de mutaciones funcionales en humanos resulta en indiferencia congénita al dolor por la que los individuos tienen resistencia tanto al dolor inflamatorio como al dolor neuropático et ál Nature et ál Gene t Por el se ha establecido la adquisición de mutaciones funcionales en en dos afecciones de dolor heredables en eritromelalgia primaria y dolor rectal familiar et ál Gene t un polimorfismo de nucleótido simple con efecto muy leve sobre la dependencia de tiempo y voltaje de la regulación del canal tiene efectos graves en la percepción del dolor et Ann Neurol et ál Proc Nati Acad Sci USA Alrededor del 10 de los pacientes con una variedad de afecciones de dolor presenta el alelo que confiere mayor sensibilidad al dolor por lo es más probable que respondan al bloqueo de Debido a que se expresa tanto en neuronas sensoriales como podría esperarse que la percepción mejorada del dolor estuviera acompañada por anomalías cardiovasculares tales como pero no se ha informado Por lo tanto el análisis de SNP como de mutaciones de CIP sugiere que las respuestas humanas al dolor son más sensibles a cambios en las corrientes de que las perturbaciones de la función se expresa principalmente en ganglios sensoriales del sistema nervioso tales como los ganglios espinales et ál No existen mutaciones humanas identificadas de que produzcan respuestas alteradas al difiere de la mayoría de las NaV neuronales en que no es sensible al bloqueo por Por lo es posible aislar la corriente transportada por dicho canal con Estos estudios han demostrado que una parte importante de la corriente total de sodio es en algunas neuronas de ganglios espinales et ál J Neurosci Se eliminó en ratas mediante el uso de ADN antisentido o ARN interferente pequeño y se logró revertir virtualmente en su totalidad el dolor neuropático en modelos de daño por constricción crónica o ligaduras espinales et ál Neuroscience Lai et ál Pain Por lo se considera que es una diana prometedora para los agentes analgésicos con base en la distribución limitada en tejidos de esta isoforma de NaV y a la actividad analgésica producida por la eliminación de la expresión de también es un canal de sodio insensible a tetrodotoxina expresado principalmente en neuronas de los ganglios espinales et ál et ál Nati Sci USA También se expresa en neuronas especialmente en el plexo mientérico et J Neurosci La distribución limitada en tejidos de esta isoforma de NaV sugiere que podría ser una diana útil para agentes analgésicos et ál et ál et ál La eliminación de resulta en resistencia a algunas formas de dolor inflamatorio et ál J Neurosci et ál Proc Nati Acad Sci USA Las proteínas de esta familia estrechamente relacionada son reconocidas hace tiempo como dianas para intervención Los canales de sodio son seleccionados como diana por un conjunto de agentes farmacológicos Ellos incluyen anticonvulsivos y anestésicos locales et ál Future Med Chem et ál Annual Reports Medicinal Chemistry Todos los agentes farmacológicos actuales que actúan sobre los canales de sodio tienen sitios receptores en las subunidades Se han identificado al menos 6 sitios receptores distintos para neurotoxinas y 1 sitio receptor para anestésicos locales y fármacos relacionados et ál Biochimie Tomo Los bloqueadores de canales de sodio de moléculas pequeñas o los anestésicos locales y los fármacos antiarrítmicos y antiepilépticos relacionados interactúan con sitios receptores superpuestos ubicados en la cavidad interna del poro del canal de sodio Neuron Los residuos aminoácidos en los segmentos S6 de al menos tres de los cuatro dominios contribuyen a este sitio receptor de fármacos complejo y el segmento IVS6 desempeña el papel Estas regiones se encuentran muy conservadas y por la mayoría de los bloqueadores de canales de sodio conocidos hasta el momento interactúan con potencia similar con todos los subtipos de No ha sido posible producir bloqueadores de canales de sodio con selectividad terapéutica y una ventana terapéutica suficiente para el tratamiento de epilepsia fentoína y y determinadas arritmias cardíacas tacinida y Sin la potencia y el índice terapéutico de dichos bloqueadores no es óptimo y ello limita la utilidad de dichos compuestos en una variedad de áreas terapéuticas en las que resultaría ideal un bloqueador de canales de Se ha demostrado que los bloqueadores de canales de sodio son útiles para el tratamiento del incluso de dolor inflamatorio neuropático por et ál Neurobiol La evidencia preclínica demuestra que los bloqueadores de canales de sodio pueden suprimir la activación neuronal en neuronas sensoriales centrales y y son consideradas útiles para aliviar el dolor a través de dicho En algunos la activación anormal o ectópica puede originarse en neuronas dañadas o sensibilizadas en otra Por se ha demostrado que los canales de sodio pueden acumularse en nervios periféricos en sitios con daños axonales y pueden actuar como generadores de activación ectópica et ál Neurosci También se han demostrado cambios en la excitabilidad y la expresión de los canales de sodio en modelos animales de dolor inflamatorio en los que el tratamiento con materiales proinflamatorios promovió las conductas relacionadas al dolor y se vinculó con el aumento de expresión de las subunidades de canales de sodio et ál Brain Black et ál Pain Por lo las alteraciones en el nivel de expresión o de distribución de canales de sodio pueden influir en gran medida en las conductas relativas al dolor y la excitabilidad Las infusiones controladas de un bloqueador de canales de sodio indican que el fármaco es eficaz contra el dolor pero tiene un índice terapéutico el anestésico local disponible en forma oral mexiletina tiene efectos secundarios que limitan la dosis et ál Anesth Pain El descubrimiento de fármacos que seleccionan como diana canales de sodio regulados por voltaje ha hecho gran énfasis en estrategias para mejorar el índice Una de las estrategias principales es la identificación de bloqueadores de canales de calcio selectivos diseñados para bloquear en forma preferencial Estas son las isoformas de canales de sodio preferentemente expresadas en neuronas sensoriales y que no es probable que participen de la generación de efectos secundarios que limiten la Por se piensa que es posible que el bloqueo de sea por lo que la selectividad de un bloqueador de sodio contra es considerada muy se han identificado cerca de 700 mutaciones del gen SCN1A que codifica en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia lo que lo hace el gen mutado más común en la epilepsia La mitad de dichas mutaciones resulta en que se trunquen las proteínas et ál The Journal of Physiology Por lo también es deseable la selectividad de un bloqueador de canales de sodio contra Además de las estrategias para identificar los bloqueadores de canales de sodio existe una estrategia continua de identificación de agentes terapéuticos para el tratamiento del dolor El tratamiento de síntomas de dolor neuropático con medicaciones originalmente aprobadas como tales como gabapentina más ha tenido cierto grado de Sin la farmacoterapia para el dolor neuropático ha tenido éxito generalmente limitado por una variedad de especialmente por fármacos desarrollados en primer lugar como anticonvulsivos o adicción o especialmente por o falta de especialmente en el caso de agentes antiinflamatorios y Por aún es necesario explorar modalidades de tratamiento novedosas para el dolor el que de modo no neuralgia neuralgia neuropatía dolor lumbar dolor del miembro fantasma y dolor ocasionado por cáncer y dolor pélvico síndrome de dolor regional complejo y neuralgias Actualmente existe una cantidad limitada de bloqueadores de canales de sodio de uso clínico para el tratamiento de dolor con mínimos efectos secundarios También existe una necesidad médica no saciada de tratar el dolor neuropático y otros estados patológicos asociados a los canales de sodio en forma eficaz y sin efectos secundarios perjudiciales debidos al bloqueo de canales de sodio no involucrados en la La presente invención proporciona métodos para satisfacer estas necesidades COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un la presente invención proporciona compuestos En una primera modalidad de dichos compuestos abreviada como la invención provee un compuesto de fórmula o sales aceptables de en el que en la Fórmula es seleccionado del grupo que consiste en NR1AR1B anillo heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno y heterocicloalquilo enlazado a C de miembros que comprende de 1 a 3 átomos de y son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en y o y se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de miembros que opcionalmente comprenden de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S como vértices del es seleccionado del grupo que consiste en bencilo y heteroarilo de es seleccionado independientemente del grupo que consiste en y donde se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo y Y1 es independientemente O o Rx es independientemente seleccionado del grupo que consiste en arilo de heteroarilo de y y donde R1 es opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 heteroarilo de y y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de o y junto con un nitrógeno al que se adjuntan forman un anillo piperidino o donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de e seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de RN es es N o D3 es N o y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros puede encontrarse opcional y adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en y donde L se encuentra opcionalmente sustituido con de a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en y m en subíndice representa los números enteros 0 o X1 y X2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en y donde es o y donde si m en subíndice es uno de X1 o X2 se encuentra n en subíndice es un número entero de 0 a el anillo A representa un arilo de miembros o un heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y en cada RA es independientemente seleccionado del grupo que consiste en arilo de C heteroarilo de cada es independientemente seleccionado del grupo que consiste en y con y se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo y RA1 y son independientemente seleccionados del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de o RA1 y junto con un átomo de nitrógeno al que se adjuntan forman un anillo piperidino o y dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con e RM es seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo y En otro la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula I o cualquier modalidad de y un excipiente farmacéuticamente En otro aspecto de la la presente invención provee un método para tratar enfermedades y afecciones en un mamífero mediante la administración de un compuesto terapéuticamente eficaz de Fórmula I o una modalidad de este a un mamífero que lo En otro aspecto de la la presente invención provee un método para reducir el flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una modalidad de este a un mamífero que lo En otro aspecto de la la presente invención provee un método para tratar el prurito o cáncer en flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en un mamífero que comprende la administración de un compuesto de Fórmula I o una modalidad de este a un mamífero que lo En otro aspecto de la la presente invención provee un método para tratar o para pero no para el dolor en un mamífero que comprende la administración de un compuesto de Fórmula I o una modalidad de este a un mamífero que lo En otro aspecto de la la presente invención provee un método para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades enfermedades respiratorias y enfermedades o combinaciones de que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula o una modalidad de En otro la presente invención provee un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este a ser utilizado como medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en enfermedades enfermedades respiratorias y trastornos o combinaciones de que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una modalidad de En otro la presente invención prevé el uso de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en enfermedades enfermedades respiratorias y trastornos o combinaciones de que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula o una modalidad de En otro la presente invención prevé el uso de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de en tratamiento DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se usa en la el término por sí solo o como parte de otro significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con la cantidad de átomos de carbono indicada significa de 1 a 8 a menos que se exprese lo Ejemplos de grupos alquilo incluyen y El término hace referencia a un radical alquilo insaturado con uno o más enlaces De manera el término hace referencia a un radical alquilo insaturado con uno o más enlaces Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen y y los homólogos e isómeros Los términos o hacen referencia a un sistema anular hidrocarburo con una cantidad general de átomos de anillo de átomos un cicloalquilo de miembros es un cicloalquilo con de 3 a 10 átomos de o es un cicloalquilo con átomos de carbono y a un cicloalquilo de miembros totalmente saturado o un cicloalquilo con no más de un enlace doble entre vértices del anillo y un cicloalquilo de 6 miembros o más totalmente saturado o con no más de dos enlaces dobles entre vértices del Tal como se usan en la o también hacen referencia a sistemas anulares hidrocarburos policíclicos y tal por biciclo Tal como se usan en la los términos y pretenden incluir variantes monohalogenadas y polihalogenadas de El término por sí solo o en combinación con otro significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada estable que consiste en la cantidad expresada de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en Si y y en las que los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede encontrarse opcionalmente a menos que se indique lo Los heteroátomos N y S pueden ubicarse en cualquier posición interna del grupo El heteroátomo Si puede ubicarse en cualquier posición del grupo lo que incluye la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la Un puede contener hasta 3 unidades de insaturación y también incluye variantes monohalogenadas y o combinaciones de Los ejemplos incluyen y Hasta dos heteroátomos pueden ser tal por y Los términos o hacen referencia a un radical sistema anular saturado o parcialmente insaturado con de átomos de anillo un heterocicloalquilo de miembros es un radical heterocicloalquilo con de átomos de un es un heterocicloalquilo con átomos de anillo con entre átomos anulares de con de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de 0 y donde los átomos de nitrógeno y azufre se encuentran opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno se encuentran opcionalmente cuaternizados como átomos A menos que se indique lo un anillo o puede ser un sistema anular espirocíclico o Los términos y también incluyen sistemas anulares policíclicos en los que al menos un anillo es un anillo saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de O y tal como se definió Tales sistemas anulares policíclicos también pueden incluir anillos aromáticos heteroaromáticos fusionados o carbocíclicos tal como se definió en la presente para los sistemas anulares Es posible sustituir un anillo o con uno o más grupos oxo o Ejemplos no taxativos de anillo o incluyen y Es posible adjuntar un grupo o al resto de la molécula a través de uno o más carbonos o heteroátomos Un o puede incluir variantes monohalogenadas y polihalogenadas de El término por sí solo o como parte de otro sustituyente hace referencia a un radical divalente derivado de un alcano incluye alcanos tal como se ejemplifica con y Por lo un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de y en la presente invención se prefieren los grupos con 10 átomos de carbono o y hacen referencia a las formas insaturadas de con enlaces dobles o y también incluyen variantes monohalogenadas y El término por sí solo o como parte de otro hace referencia a un radical divalente insaturado o poliinsaturado derivado de tal como se ejemplifica con y y En los grupos los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los extremos de la cadena o ambos alquilendiamino y El término también incluye variantes monohalogenadas y Los términos y son utilizados con su significado convencional y hacen referencia a los grupos alquilo adjuntos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno un grupo amino o un grupo y adicionalmente incluyen variantes monohalogenadas y polihalogenadas de en los grupos las partes alquilo pueden ser iguales o Los términos o por sí solos o como parte de otros significan un átomo de bromo o a menos que se especifique lo El término pretende incluir tanto sustituyentes alquilo como De manera el término pretende incluir monohaloalquilos y Por el término pretende incluir difluorometilo y El término significa un radical hidrocarburo anular usualmente el que puede ser un solo anillo o múltiples anillos 3 fusionados entre y que tiene la cantidad indicada de átomos de anillo a menos que se especifique lo El término incluye sistemas anulares policíclicos en los que al menos un anillo es un anillo El término hace referencia a anillos arilo que contienen de 1 a 5 heteroáto os seleccionados de O y en los que los átomos de nitrógeno y azufre se encuentran opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno se encuentran opcionalmente Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula mediante un Ejemplos no taxativos de grupos arilo incluyen naftilo y Ejemplos no taxativos de grupos heteroarilo incluyen tienilo y Los sustituyentes opcionales para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo descritos anteriormente pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descritos a El término incluye un grupo alquilo sustituido con uno o más 3 o grupos El término incluye un grupo alquilo sustituido con uno o más 3 o grupos El término incluye un grupo sustituido con uno o más 3 o grupos El término incluye un grupo alquilo sustituido con uno o más 3 o grupos El término incluye un grupo alcoxi sustituido con uno o más 3 o grupos El término hace referencia a un oxígeno con enlace doble y el término hace referencia a un azufre con enlace doble En algunas los términos anteriormente mencionados arilo y incluirán tanto las formas sustituidas como las formas no sustituidas del radical A continuación se indican sustituyentes preferidos para cada tipo de Los sustituyentes de los radicales alquilo aquellos grupos a los que a menudo se hace referencia como cicloalquilo y pueden ser una variedad de grupos que de modo no en una cantidad que varía de 0 a donde es la cantidad total de átomos de carbono en dicho Cada uno de y hace referencia independientemente a grupos que por no heteroalquilo no arilo no arilo sustituido con no grupos o tioalcoxiC o grupos arilalquiloC no heteroarilo no heteroarilo entre Cuando y están unidos al mismo átomo de pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de l Por pretende incluir y Otros sustituyentes de radicales alquilo que incluyen heteroalquilo y alquileno por donde incluye tal como se describió De manera los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y generalmente se seleccionan del grupo que de modo no y en una cantidad que varía de 0 a la cantidad total de valencias disponibles en el sistema anular y donde y son independientemente seleccionados de heteroarilo y arilo no no y no Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo antemencionados unidos a un átomo del anillo mediante un enlazador alquileno de átomos de Cuando un sustituyente del grupo arilo o heteroarilo contiene un enlazador alquileno el enlazador alquileno también incluye variantes Por cuando se utiliza el enlazador como parte de un este pretende incluir Tal como se usa en la el término pretende incluir oxígeno nitrógeno azufre y silicio Tal como se usa en la el término hace referencia a moléculas que no son superponibles a sus imágenes especulares y el término hace referencia a moléculas superponibles a sus imágenes Tal como se usa en la el término hace referencia a compuestos que tienen una constitución química pero que difieren en cuanto a la disposición espacial de los átomos o Tal como se usa en la una línea curva que intersecta un enlace en una estructura química indica el punto de unión del enlace al que intersecta la línea curva en la estructura química con el resto de una Tal como se usa en la la expresión a significa que el grupo descrito por el término se encuentra unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del Tal como se usa en la la expresión a significa que el grupo descrito por el término se encuentra unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del hace referencia a un estereoisómero con dos o más centros quirales y cuyas moléculas no son imágenes especulares una de Los diastereómeros difieren en sus propiedades por puntos de puntos de propiedades espectrales y Es posible separar mezclas de diastereómeros mediante procedimientos analíticos de alta tales como electroforesis y hace referencia a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre Las convenciones y definiciones estereoquímicas que se utilizan en la presente en líneas lo planteado por Dictionary of Chemical Terms Book Nueva y por y Stereoche istry of Organic Co John Nueva Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales o asimétricos por lo existen en diferentes formas Se pretende que formen parte de la presente invención todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la los que incluyen de modo no taxativo enantiómeros y así como mezclas de tales como mezclas Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente es tienen la capacidad de desviar el plano de luz Al describir un compuesto ópticamente se utilizan los prefijos D y L o R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros Se utilizan los prefijos d y o y para designar el signo de la desviación del plano de luz polarizada por el y o 1 significan que el compuesto es Un compuesto con el prefijo o d es Para una estructura química estos estereoisómeros son idénticos salvo que son imágenes especulares uno del También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un a se hace referencia a una mezcla de dichos isómeros como una mezcla Se hace referencia a una mezcla de enantiómeros como mezcla racémica o y esta puede surgir cuando una reacción o proceso químico no es estereoselectiva o Las expresiones y hacen referencia a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas sin actividad Tal como se usa en la las expresiones o hacen referencia a isómeros estructurales de energías diferentes que son interconvertibles a través de una barrera de baja Por los tautómeros por transferencia de protones conocidos como tautómeros incluyen interconversiones a través de la migración de un tal como isomerizaciones cetoenólicas e Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de Tal como se usa en la el término hace referencia a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la Los ejemplos de solventes que forman solvatos de modo no acetato de ácido acético y El término hace referencia al complejo en el que la molécula del solvente es Tal como se usa en la la expresión hace referencia a un sustituyente usualmente empleado para bloquear o proteger un grupo funcional particular en un Por un protector de es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad del amino en el Los grupos protectores de amino adecuados incluyen benciloxicarbonilo y De manera un protector de hace referencia a un sustituyente de un grupo hidroxilo que bloquea o protege la funcionalidad del Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y Un protector de hace referencia a un sustituyente del grupo carboxilo que bloquea o protege la funcionalidad del Los grupos protectores de carboxilo usuales incluyen nitroetilo y Vea una descripción general de los grupos protectores y su uso en Wuts y Greene s Protective Groups in Organic Nueva Tal como se usa en la el término de modo no cerdos y Tal como se usa en la la expresión farmacéuticamente pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no de acuerdo con los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en la Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente es posible obtener sales de adición de bases a través del contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base ya sea sola o en un solvente inerte Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen cinc y Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas secundarias y lo que incluye aminas aminas aminas de origen natural y tales como resinas trometamina y Cuando los compuestos de la presente invención contienen relativamente se pueden obtener sales de adición de ácido a través del contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido ya sea solo o en un solvente inerte Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como carbónico fosfórico fosfórico sulfúrico hidriódico o ácidos de fósforo tales y así como sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como y También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y similares por Berge et ál Journal of Pharmaceutical Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse a del contacto de la sal con una base o ácido y al aislar el compuesto original en la forma La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sales en determinadas propiedades tales como la solubilidad en solventes pero en otros aspectos las sales son equivalentes a la forma original del compuesto a los efectos de la presente Además de las formas la presente invención proporciona compuestos en forma de Tal como se usa en la hace referencia a los compuestos descritos que fácilmente experimentan cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente De manera los profármacos pueden convertirse en compuestos de la presente invención a través de métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex Por los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se los coloca en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico Los profármacos de la invención incluyen compuestos en los que un residuo o una cadena de polipéptidos de dos o más tres o residuos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo hidroxilo o carboxílico libre de los compuestos de la Los residuos aminoácidos de modo no los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también ácido ácido ácido ácido metioninsulfona y También están comprendidos los tipos adicionales de Por es posible derivar un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invención como una amida o Como otro los compuestos de la presente invención que comprenden grupos hidroxilo libres pueden ser derivados como profármacos mediante la conversión del grupo hidroxilo en un grupo tal de modo no un grupo éster dimetilaminoacetato o tal como se plantea en et ál oral drug solubility limitations overeóme by the use of Advanced Drug Delivery Tambien se incluyen los profármacos de carbamato de grupos hidroxilo y así como los profármacos de ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos La derivación de grupos como ésteres de y en la que el grupo acilo puede ser un alquiléster opcionalmente sustituido con grupos que de modo no funcionalidades de amina y ácido o en la que el grupo acilo es un éster del como se describió también está Los profármacos de este tipo se describen en Ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como arilacilo y o donde dicho grupo es independientemente seleccionado de los de origen o glicosilo radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un Por se pueden ver ejemplos adicionales en Design of editado por y Methods in tomo editado por et ál A Textbook of Drug Design and editado por y Capítulo 5 and Application of de Advanced Drug Delivery et ál Journal of Pharmaceutical y et ál Bull cada uno incorporado a la presente específicamente mediante esta la presente invención provee metabolitos de compuestos de la Tal como se usa en la un hace referencia a un producto producido mediante el metabolismo en un compuesto especificado o una sal de Tales productos pueden ser el por de escisión enzimática y similares del compuesto Por lo los productos metabolitos son identificados al preparar un isótopo radiomarcado o de un compuesto de la administrarlo parenteralmente en una dosis detectable mayor de alrededor de a un animal tal como una mono o a un lo que permite tiempo suficiente para que el metabolismo transcurra de alrededor de 30 segundos a 30 y aislar sus productos de conversión de la sangre u otras muestras Estos productos se aíslan fácilmente debido a que están marcados se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el Las estructuras de metabolito pueden ser determinadas en forma por mediante espectrometría de masa cromatografía de masa o resonancia magnética nuclear En el análisis de metabolitos es llevado a cabo en la misma forma que los ensayos de metabolismo de fármaco convencionales conocidos por los expertos en la Cuando los productos de metabolitos no se encuentran de otra forma in resultan útiles en ensayos de diagnóstico de dosis terapéuticas de los compuestos de la Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no así como en formas lo que incluye formas En las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden comprendidas por el alcance de la presente Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o En todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén comprendidas en el alcance de la presente Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos o enlaces Se pretende que todos los isómeros regioisómeros e isómeros individuales enantiómeros estén comprendidos por el alcance de la presente Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales Por la presente invención también abarca variantes de la presente invención marcadas isotópicamente que son idénticas a las enumeradas en la salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o el número de masa que normalmente se encuentran en la naturaleza para dicho El alcance de los compuestos de la presente invención y sus usos contempla todos los isótopos de cualquier elemento o átomo tal como se Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la invención incluyen isótopos de cloro y tales como y Determinados compuestos de la presente invención marcados isotópicamente aquellos marcados con y resultan útiles en los ensayos de distribución del compuesto sustrato en el Los isótopos tritiados y con carbono 14 son útiles por su facilidad de preparación y La sustitución adicional con isótopos más tales como deuterio puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica aumento de la semivida in vivo o disminución de los requisitos de por lo pueden ser preferidos en algunas Los isótopos que emiten tales como y son útiles en los estudios de tomografía por emisión de positrones para evaluar la ocupación del receptor del Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente ser preparados conforme a procedimientos análogos a los descritos en los esquemas en los ejemplos de la presente mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado Los términos y hacen referencia a tratamiento terapéutico tratamiento profiláctico o a medidas preventivas que tienen como objetivo prevenir o enlentecer un trastorno o cambio fisiológico no tal por el desarrollo o avance del A los efectos de la presente los resultados clínicos beneficiosos o deseados de modo no el alivio de los la reducción del alcance de la enfermedad o la estabilización del estado de la enfermedad no el retraso o desaceleración del avance de la la mejora o paliación del estado de la enfermedad o y la remisión o ya sea detectadle o no también puede significar la prolongación de la en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen tanto a quienes ya presentan la afección o el como a quienes son propensos a presentar la afección o el trastorno o a quienes en los que la afección o el trastorno deben Las expresiones terapéuticamente o hacen referencia a una cantidad de un compuesto de la presente invención que trata o previene la afección o trastorno mejora o elimina uno o más síntomas de la afección o trastorno o evita o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la afección o trastorno particular que se describe en el En el caso de terapias contra el la eficacia puede ser por a través de la determinación del trascurso de tiempo hasta la evolución de la enfermedad la determinación de la tasa de respuesta El término hace referencia a la disponibilidad sistémica a nivel de una cantidad dada de fármaco que se administra a un es un término absoluto que indica la medida tanto del tiempo como de la cantidad total de fármaco de una forma de dosificación administrada que llega a la circulación COMPUESTOS En un primer la presente invención proporciona compuestos de Fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de donde en la Fórmula R1 es seleccionado del grupo que consiste en anillo heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno y un heterocicloalquilo enlazado a C de miembros que comprende de 1 a 3 átomos de cada uno de y es independientemente seleccionado del grupo que consiste en y o y se combinan ópticamente para formar un anillo heterocíclico de miembros que opcionalmente comprende de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de 0 y S como vértices del es seleccionado del grupo que consiste en bencilo y heteroarilo de es independientemente seleccionado del grupo que consiste en y donde se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo y Y1 es independientemente O o Rx es independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo de heteroarilo de y y se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo de heteroarilo de cada uno de y es independientemente seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de o y junto con un nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo piperidino o donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos de y RRlc se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de RN es es N o D3 es N o y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros puede encontrarse opcional y adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en y donde L se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en y m en subíndice representa los números enteros 0 o X1 y X2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y donde es o S y donde si m en subíndice es uno de X1 o X2 se encuentra n en subíndice es un número entero de 0 a el anillo A representa un arilo de miembros o un heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en iN cada es independientemente seleccionado del grupo que consiste en y donde y se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de oxo y y RM son independientemente seleccionados del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de o RA1 y RM junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino o y dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más e RM se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de icloalquilo de RA se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo En otra en compuestos de fórmula cada uno de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1 y En otra en compuestos de fórmula uno de y de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y donde dicho heteroarilo de miembros se encuentra adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de y En otra en compuestos de fórmula uno de y RD4es independientemente seleccionado del grupo que consiste en F y o uno de y es un heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y donde dicho heteroarilo de miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de y En otra en compuestos de fórmula uno de y es un heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de y donde dicho heteroarilo de miembros se encuentra adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de y En otra en compuestos de fórmula son independientemente seleccionados del grupo que consiste en y donde dicho piridilo se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de y En otra en compuestos de fórmula es y En otra en compuestos de fórmula D1es N y D3 es En otra en compuestos de fórmula D1es y D3 es En otra en compuestos de fórmula y D3 son cada uno En otra un compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula En otra un compuesto de fórmula la es un compuesto de fórmula Ib En otra en compuestos de fórmula uno o más de y es seleccionado independientemente del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en el el heteroarilo de miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de y y los restantes y cada En otra en compuestos de fórmula dos o más de y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en el el heteroarilo de miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de y y el restante de y es En otra en compuestos de fórmula el anillo A es un arilo de En otra en compuestos de fórmula el anillo A es En otra en compuestos de fórmula el anillo A es un heteroarilo de En otra en compuestos de fórmula el anillo A es En otra en compuestos de fórmula donde n es 2 o En otra un compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula donde es CH o N y E es o En otra un compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Id donde D1 es CH o N y E es C o En otra un compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula le donde D1 es CH o N y E es C o N En otra un compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula If donde D1 es CH o N y E es C o En otra en compuestos de fórmula R1 se selecciona del grupo que consiste En otra en compuestos de fórmula se selecciona del grupo que consiste I En otra en compuestos de fórmula X1 es o X2se encuentra m en subíndice es 1 y se selecciona del grupo que consiste en o y se encuentra opcionalmente En otra en compuestos de fórmula X1 es o X2se encuentra m en subíndice es 1 y se selecciona del grupo que consiste en O En otra en compuestos de fórmula X1 es m en subíndice es 1 y es o En otra en compuestos de fórmula X1se encuentra X2 es o en subíndice es 1 y se selecciona del grupo que consiste en O En otra en compuestos de fórmula X1 y X2 se encuentran m en subíndice es 1 y se selecciona del grupo que consiste en o En otra en compuestos de fórmula X1 y X2 se encuentran m en subíndice es 1 y es un opcionalmente En otra en compuestos de fórmula m es X1 se selecciona de y y X2 se encuentra En otra en compuestos de fórmula se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de y En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en Cl y En otra en compuestos de fórmula RA es En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en trifluorometoxi y En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3 a 5 y En otra en compuestos de fórmula se selecciona del grupo que consiste en C1 y En otra en compuestos de fórmula es o En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en trifluorometoxi y En otra en compuestos de fórmula al menos un RA se selecciona del grupo que consiste en y En otra en compuestos de fórmula al menos un se selecciona del grupo que consiste en haloalquiloC haloalcoxiC halocicloalquiloC C1 y En otra en compuestos de fórmula al menos un se selecciona del grupo que consiste en En otra en compuestos de fórmula al menos un se selecciona del grupo que consiste en trifluorometoxi y En otra en compuestos de fórmula cada se selecciona independientemente del grupo que consiste en En otra en compuestos de fórmula cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en y En otra en compuestos de fórmula el grupo se selecciona i l En otra los compuestos de fórmula se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos presentados en la presente en la Tabla 1 o sales farmacéuticamente aceptables de En otra la presente invención proporciona compuestos de Fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de donde en la Fórmula R1 se selecciona del grupo que consiste en anillo heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno y un heterocicloalquilo de miembros enlazado a C que comprende de 1 a 3 átomos de cada y es independientemente seleccionado del grupo que consiste en y o y se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de miembros que opcionalmente comprende de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S como vértices del anillo se selecciona del grupo que consiste en bencilo y heteroarilo de se selecciona independientemente del grupo que consiste en y donde se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo y Y1 es independientemente O o se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo de heteroarilo de y y R1 se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo de heteroarilo de y son independientemente seleccionados del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de o y junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino o donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de e se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de RN es es N o D3 es N o y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y donde dicho heteroarilo de miembros puede ser opcional y adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de 4 y y dicho se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en y donde L se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en y m en subíndice representa los números enteros 0 o X1 y X2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y donde es o 2 y donde si m en subíndice es uno de X1 o X2 se encuentra n en subíndice es un número entero de 0 a el anillo A representa un arilo de miembros o un heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 seleccionados de O y en cada RA se independientemente del grupo que consiste en arilo de heteroarilo de y cada es independientemente seleccionado del grupo que consiste en y y el y se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de oxo y RA1 y RA2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de o RA1 y RM junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino o y dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más e RM se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de heteroarilo de heteroarilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de heterocicloalquilo de se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo y En otra en compuestos de fórmula se seleccionan independientemente del grupo que consiste en y un heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionado de 0 y donde dicho heteroarilo de miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de 4 y y dicho se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y En otra en compuestos de fórmula y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxetanilo y donde dicho piridilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de I y dicho oxetanilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y En determinados aspectos de la presente cada es es F o C1 y es oxetanilo o donde dicho piridilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de y dicho oxetanilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y En otra en compuestos de fórmula uno o más de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de miembros que comprenden de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y donde dicho heteroarilo de miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de y y dicho se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y y los restantes y cada En otra en compuestos de fórmula dos o más de y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de miembros que comprenden de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y donde dicho heteroarilo de miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de y y dicho se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y y los restantes y RD4 cada En otra en compuestos de fórmula el anillo A es benzotiazolilo o En otra en compuestos de fórmula el anillo A es fenilo o En otra en compuestos de fórmula R1 se selecciona del grupo que consiste En otra en compuestos de fórmula se selecciona del grupo que consiste y En otra en compuestos de fórmula X1se encuentra X2 es en subíndice es 1 y es O En otra en compuestos de fórmula X1 es X2 es m en subíndice es 1 y se selecciona del grupo que consiste en o En otra en compuestos de fórmula X1 es X2 es m en subíndice es 1 y se selecciona del grupo que consiste en O En otra en compuestos de fórmula m es X1 es y X2 se encuentra En otra en compuestos de fórmula se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3 a 6 heteroarilo de y En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3 a 6 heteroarilo de En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en y En otra en compuestos de fórmula RA se selecciona del grupo que consiste en y En otra en compuestos de fórmula el se selecciona En otra en compuestos de fórmula el grupo se selecciona Debe tenerse en cuenta que dos o más de las modalidades de los compuestos de fórmula I anteriormente descritos en la presente pueden combinarse entre En otra los compuestos de fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos presentados en la presente en la Tabla 2 o sales farmacéuticamente aceptables de Síntesis de compuestos Los compuestos de fórmula en la que X1 es NH pueden prepararse mediante el proceso ilustrado en el Esquema Esquema 1 1 Los compuestos de fórmula pueden ser producidos a partir de compuestos de fórmula mediante desplazamiento de flúor con compuestos de fórmula con una base tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como o tal como se describió en la etapa de reacción en el Esquema La fórmula puede ser producida conforme a la etapa de reacción tal como se describió en el Esquema mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido por el desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como o De manera los compuestos de fórmula pueden ser producidos conforme a la etapa en el Esquema 1 mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido del desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como o Los compuestos de fórmula se pueden preparar conforme a la etapa de reacción mediante hidrólisis del grupo funcional áster en compuestos de fórmula ya sea con métodos ácidos o básicos que utilizan la metodología de grupos de desprotección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa mediante el desplazamiento del sustituyente de flúor con compuestos de fórmula con una base adecuada tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como o De manera los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula y compuestos de fórmula con una base adecuada tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como o tetrahidrofurano conforme a la etapa de reacción en el Esquema los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula mediante el proceso de eliminación del grupo funcional Z tal como se describió en la etapa de reacción que utiliza la metodología de desprotección como se describió en referencias como Protective Groups in Organic Los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción mediante el desplazamiento del sustituyente de flúor con compuestos de fórmula con una base adecuada tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como o El compuesto de fórmula puede ser elaborado a partir de compuestos de ácido benzoico de fórmula con la metodología de protección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic Los compuestos de fórmula en la que X1 se encuentra ausente y es se pueden preparar mediante las etapas de reacción o tal como se describió en el Esquema Esquema 2 I I I I I I I En la etapa de reacción los compuestos de fórmula se pueden elaborar a partir de compuestos de fórmula y compuestos de fórmula en condiciones de reacciones de carbonilación catalizada con Las condiciones de carbonilación catalizada con paladio tales de modo no acetato de paladio o diclorobistrifenilfosfina paladio con un ligando tal de modo no XANTPHOS o una base tal de modo no piridina o diisopropiletilamina bajo presión de gas monóxido de carbono o hexacarbonilo de molibdeno como una fuente de gas de monóxido de carbono en solvente tal como metanol o metanol en Los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción mediante el desplazamiento del grupo saliente con compuestos de fórmula con una base adecuada tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o El tratamiento de los compuestos de fórmula con cloruro de metansulfonilo y cloruro de tosilo en presencia de una base como base de Hunig o piridina en un solvente tal como diclorometano o produce compuestos de fórmula como se describió en la etapa de reacción tal como se muestra en el Esquema los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula mediante el tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro de borohidruro de litio o hidruro de aluminio en presencia de solventes como tetrahidrofurano o tal como se ilustró en la etapa de reacción El compuesto de fórmula puede ser elaborado a partir de compuestos de ácido benzoico de fórmula con la metodología de protección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic los compuestos de fórmula en la que X1 se encuentra ausente y es CH2 pueden ser elaborados conforme a la etapa en el Esquema 2 mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido del desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como diisopropiletilamina o Los compuestos de fórmula se pueden sintetizar conforme a la etapa de reacción mediante hidrólisis del grupo funcional áster en compuestos de fórmula ya sea con métodos ácidos o básicos que utilizan la metodología del grupo de desprotección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic Los compuestos de fórmula se pueden elaborar a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción mediante el desplazamiento del grupo saliente con compuestos de fórmula con una base adecuada tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o Los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula en cuatro etapas de reacción xvii y como se ilustra en el Esquema La protección del grupo funcional hidroxilo en los compuestos de fórmula que utilizan la metodología de protección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic produce compuestos de fórmula En la etapa de reacción se puede preparar el compuesto de fórmula a partir de compuestos de fórmula en condiciones de carbonilación catalizada con Las condiciones de carbonilación catalizada con paladio tales de modo no acetato de paladio o diclorobistrifenilfosfina paladio con un ligando tal de modo no XANTPHOS o una base tal de modo no piridina o diisopropiletilamina bajo presión de gas de monóxido de carbono en solvente tal como metanol o una mezcla de dioxano y Los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula con la metodología de desprotección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic El tratamiento de los compuestos de fórmula con cloruro de metansulfonilo o cloruro de tosilo en presencia de una base como base de Hunig o piridina en un solvente tal como diclorometano o produce compuestos de fórmula como se describió en la etapa de reacción tal como se muestra en el Esquema De manera los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción mediante el desplazamiento del grupo saliente con compuestos de fórmula con una base adecuada tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o De manera los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula a través de las etapas y tal como se muestra en el Esquema Los compuestos de fórmula se pueden convertir en compuestos de fórmula que utiliza en presencia de un iniciador de radical en un solvente como El tratamiento de compuestos de fórmula con compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción que utiliza una base adecuada tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o produce compuestos de fórmula Los compuestos de fórmula en la que R5 es arilo o heteroarilo se pueden preparar mediante el proceso ilustrado en el Esquema Esquema 3 I 1 I I Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa mediante el desplazamiento del sustituyente de flúor con compuestos de fórmula con una base adecuada tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como o Los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula y compuestos de fórmula mediante reacciones catalizadas con paladio que utilizan un catalizador adecuado tal como tetrakistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato de sodio en un solvente como dioxano o Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados conforme a la etapa en el Esquema 3 mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido del desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como o trietilamina en un solvente tal como un tetrahidrofurano o De manera los compuestos de fórmula en la que es arilo o heteroarilo pueden ser elaborados conforme a la etapa tal como se describió en el Esquema 3 mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de seguido del desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como o trietilamina en un solvente tal como un tetrahidrofurano o Los compuestos de fórmula se pueden preparar conforme a la etapa de reacción mediante hidrólisis del grupo funcional de éster en compuestos de fórmula ya sea con métodos ácidos o básicos que utilizan la metodología de grupos de desprotección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic Los compuestos de fórmula se pueden preparar por dos vías tal como se describió en el Esquema Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa mediante el desplazamiento del sustituyente de flúor con compuestos de fórmula que utilizan una base adecuada tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como o Los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula y compuestos de fórmula tal como se describió en la etapa de reacción mediante reacciones catalizadas con paladio que utilizan un catalizador adecuado tal como tetrakistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato de sodio en un solvente como dioxano o Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados a partir de compuestos de ácido benzoico de fórmula con la metodología de protección tal como se describió en referencias como Protective Groups in Organic De manera los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula y compuestos de fórmula tal como se describió en la etapa de reacción mediante el uso de condiciones de reacciones catalizadas con paladio que utilizan un catalizador adecuado tal como tetrakistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato de sodio en un solvente como dioxano o Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción mediante el desplazamiento del sustituyente de flúor con compuestos de fórmula que utilizan una base adecuada tal como de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como o Esquema 4 I I Los compuestos de fórmula en la que R1 es un pueden ser elaborados conforme a la etapa de reacción tal como se describió en el Esquema 4 mediante la alquilación de compuestos de fórmula con compuestos de fórmula que utilizan una base tal como hidruro de carbonato de potasio o de litio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano o Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados a partir de compuestos de fórmula conforme a la etapa de reacción mediante el desplazamiento del sustituyente de flúor con compuestos de fórmula que utilizan una base adecuada tal como butóxido de hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como dimetilformamida o Los compuestos de fórmula pueden ser elaborados conforme a lo que se describió en la etapa de reacción mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de seguido del desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente tal como un tetrahidrofurano o De manera los compuestos de fórmula pueden ser elaborados conforme a lo que se describió en la etapa mediante la activación del grupo de ácido benzoico de fórmula con reactivos tales como cloruro de carbonildiimidazol anhídrido un agente de acoplamiento amida basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido del desplazamiento con una sulfonamida de fórmula en presencia de una base nucleofílica tal como o trietilamina en un solvente tal como un tetrahidrofurano o diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente adecuado como tetrahidrofurano o COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN Además de uno o más de los compuestos provistos anteriormente isómeros sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de la invención también provee composiciones y medicamentos que comprenden un compuesto de Fórmula I o una modalidad de este y al menos un diluyente o portador farmacéuticamente Las composiciones de la invención pueden ser utilizadas para inhibir en forma selectiva en los pacientes seres El término tal como se utiliza en la presente pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades así como también cualquier producto que directa o de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades hace referencia a que el diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no tener efectos perjudiciales para su En una la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o una modalidad de este y sus isómeros sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de y un un diluyente o un portador frmacéuticamente En otra la invención contempla la preparación de composiciones que comprenden compuestos de la En otra la invención contempla la administración de compuestos de Fórmula I o sus modalidades y composiciones que comprendan compuestos de Fórmula I o una modalidad de estos a un paciente un paciente que lo Las composiciones se se dosifican y se administran de una manera coherente con la buena práctica Los factores que deberán considerarse en este contexto incluyen el trastorno particular que se el mamífero particular que se esté la condición médica del paciente la causa del el sitio de administración del el método de el cronograma de administración y otros factores conocidos para los La cantidad eficaz del compuesto a ser administrado estará regida por tales consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de tal como se requiere para prevenir o tratar la enfermedad o el trastorno no tal como por el Por dicha cantidad puede ser inferior a la cantidad que es tóxica para células normales o para el mamífero en su En un la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención administrado parenteralmente por dosis se encontrará en el intervalo de alrededor de 100 de manera alternativa de alrededor por a 20 de peso corporal del paciente por en donde el intervalo inicial típico de compuesto utilizado es de a 15 La dosis en determinadas se administra como una única dosis diaria o en dosis dividida de dos a seis veces al día o en forma de liberación En el caso de un adulto humano de 70 la dosis diaria total generalmente será de alrededor de 7 mg a alrededor de 1400 Este régimen de dosificación se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por una o dos veces por Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cualquier forma de administración por Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones por modificadores del agentes espesantes y otros agentes Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio lo que incluye la administración tópica bucal y epidural e intranasal si se deseara tratamiento Las infusiones parenterales incluyen la administración intralesional o Las composiciones que comprenden compuestos de Fórmula I o una modalidad de estos se formulan normalmente como una composición farmacéutica de conformidad con la práctica farmacéutica Se prepara una formulación típica mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador o Los expertos en la téenica conocen portadores y excipientes adecuados y estos se describen detalladamente por Howard Ansel Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Williams Alfonso et ál Re The Science and Practice of Williams y Raymond Handbook of Pharmaceutical Excipiente Pharmaceutical Las formulaciones también pueden incluir una o más soluciones agentes agentes agentes agentes de agentes auxiliares de agentes agentes diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco un compuesto de la presente invención o una composición farmaceutica de o un auxiliar en la elaboración del producto farmacéutico un Los expertos en la téenica conocen diluyentes y excipientes adecuados e incluyen materiales tales como polímeros solubles hinchables en materiales hidrofílicos o agua y El diluyente o excipiente específico que se utilice dependerá de los medios y el objetivo para el que se aplica un compuesto de la presente los solventes se seleccionan basándose en solventes que los expertos en la técnica reconocen como seguros para su administración a un En los solventes seguros son los solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en Los solventes acuosos adecuados incluyen polietilenglicoles PEG PEG y mezclas de Las formulaciones también pueden incluir una o más soluciones agentes agentes agentes agentes de agentes auxiliares de agentes agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de o un auxiliar en la elaboración del producto farmacéutico un Los excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y las concentraciones empleadas e incluyen soluciones amortiguadoras tales como citrato y otros ácidos antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y conservantes como cloruro de octadecildimetilbencil cloruro de cloruro de cloruro de alcohol butílico o tales como metilo o y polipéptidos de bajo peso molecular de alrededor de 10 tales como albúmina de gelatina o polímeros hidrofílicos tales como aminoácidos tales como arginina o disacáridos y otros carbohidratos que incluyen mañosa o agentes quelantes tales como azúcares tales como trehalosa o contraiones formadores de sales tales como complejos metálicos complejos de proteína y tensioactivos no iónicos tales como o polietilenglicol Un ingrediente farmacéutico activo de la invención un compuesto de Fórmula I o una modalidad de también puede encontrarse atrapado en microcápsulas por mediante téenicas de coacervación o mediante polimerización por microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de en sistemas coloidales de liberación de fármacos microesferas de nanopartículas y o en Dichas técnicas se describen en The Science and Practice of Remington t he Science and Practice of Pharmacy Lippincott Williams Se pueden producir preparaciones de liberación sostenida de un compuesto de la invención un compuesto de Fórmula I o una modalidad de Algunos ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de Fórmula I o una modalidad de donde dichas matrices se encuentran en forma de artículos por películas o Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen hidrogeles o poliláctidos estadounidense 3 773 copolímeros de ácido glutámico y et ál Biopolymers etilenvinilacetato no degradable et ál copolímeros ácido glicólico degradable tal como LUPRON inyectables compuestas de copolímero ácido glicólico y acetato de y ácido Las composiciones de liberación sostenida también incluyen compuestos atrapados los cuales se pueden preparar mediante métodos conocidos per se et ál Hwang et ál patente estadounidense 4 485 045 y 4 544 y EP 102 los son de tipo unilamelar pequeño de en el que el contenido lípido es mayor que colesterol a alrededor de 30 mol ajustándose la proporción seleccionada para la terapia Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración que se indican en la Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la téenica En las técnicas y las formulaciones se encuentran en The Science and Practice of Remington t he Science and Practice of Pharmacy Lippincott Williams Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes En las formulaciones se preparan mediante la asociación de manera uniforme y homogénea del ingrediente activo con diluyentes o excipientes o diluyentes o excipientes sólidos finamente o ambos y si fuera dándole forma al Se prepara una formulación típica mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un diluyente o Las formulaciones se pueden preparar mediante procedimientos de disolución y mezcla Por el fármaco espeso el compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes que se describieron Un compuesto de la presente invención se formula normalmente en formas de dosificación farmaceuticas para proveer una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para permitir que el paciente cumpla con el régimen En un los compuestos de Fórmula I o una modalidad de estos se pueden formular mediante la a temperatura al pH adecuado y en el grado de pureza con portadores fisiológicamente es portadores que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y en las concentraciones empleadas en una forma de administración El pH de la formulación depende principalmente del uso y la concentración particular del pero preferentemente oscila entre alrededor de 3 y alrededor de En un se formula un compuesto de Fórmula I una modalidad de en una solución amortiguadora de acetato a pH En otra los compuestos de Fórmula I o una modalidad de estos son El compuesto se puede por como una composición sólida o como una formulación liofilizada o como una solución Se pueden preparar formulaciones de un compuesto de la invención un compuesto de Fórmula I o una modalidad de adecuado para la administración oral como unidades separadas tal como obleas o cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la Los comprimidos prensados se pueden preparar mediante la compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en forma de flujo tal como un polvo o mezclados opcionalmente con un diluyente tensioactivo o agente de Los comprimidos moldeados se pueden elaborar mediante el moldeado de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina los comprimidos pueden recubrirse o y opcionalmente son formulados con el fin de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de Se pueden preparar suspensiones acuosas u gránulos o polvos cápsulas duras o por cápsulas de jarabes o elíxires para su uso Se pueden preparar formulaciones de un compuesto de la invención un compuesto de Fórmula I o una modalidad de previstas para uso oral de conformidad con cualquier método conocido en la téenica para la fabricación de composiciones y tales composiciones pueden contener uno o más que incluyen agentes agentes agentes colorantes y agentes con el fin de proveer una preparación agradable al Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de Estos excipientes pueden por diluyentes tales como carbonato de calcio o de fosfato de calcio o de agentes desintegrantes y de tales como almidón de maíz o ácido agentes tales como gelatina o y agentes tales como estearato de ácido esteárico o Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante téenicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal de este proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo más Por se puede utilizar un material de acción tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de solo o junto con una Un ejemplo de una forma de administración oral adecuada es un comprimido que contiene alrededor de 1 5 10 25 30 50 80 100 150 250 300 mg y 500 mg del compuesto de la compuesto con alrededor de mg de lactosa alrededor de mg de croscarmelosa de alrededor de mg de polivinilpirrolidona K30 y alrededor de mg de estearato de En primer los ingredientes en polvo se mezclan juntos y luego se mezclan con una solución de La composición resultante se puede mezclar con el estearato de magnesio y comprimir en forma de comprimido con equipamiento Un ejemplo de una formulación en aerosol se puede preparar mediante la disolución del compuesto de la por ejemplo en una solución amortiguadora por una solución amortiguadora de fosfato si se el agregado de un por una sal como cloruro de La solución se puede por con un filtro de para eliminar impurezas y Para el tratamiento del ojo u otros tejidos por bucal o las formulaciones se aplican preferentemente como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente o los ingredientes activos en una cantidad por a 20 El ingrediente cuando se formula como un puede emplearse con una base de ungüento parafínica o miscible en De manera los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base cremosa de aceite en De ser la fase acuosa de la base cremosa puede por un alcohol es un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como glicerol y polietilenglicol incluye PEG y mezclas de Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo en la piel u otras áreas Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos y de una manera Si bien la fase puede comprender meramente un de manera una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como También se prefiere incluir tanto un aceite como una el o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes componen la llamada cera y la cera junto con el aceite y la grasa componen la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsiones adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen alcohol alcohol alcohol monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de En un aspecto de las aplicaciones se desea administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de conformidad con la invención a una zona por superficies membranas mucosas y que son adyacentes a las neuronas periféricas a ser Esta cantidad generalmente oscilará entre alrededor de mg y alrededor de 1 g de un compuesto de la invención por aplicación en función de la zona a ser de si el uso es profiláctico o de la gravedad de los síntomas y de la naturaleza del vehículo tópico Una preparación tópica preferida es un ungüento en el que se utiliza de alrededor de a alrededor de 50 mg de ingrediente activo por cc de bases de La composición farmacéutica se puede formular como composiciones transdérmicas o dispositivos de administración transdérmica Dichas composiciones por un depósito de compuesto activo de una membrana de revestimiento y adhesivo de Tales parches transdérmicos se pueden utilizar para proveer la administración pulsátil continua o a demanda de los compuestos de la presente según sea Las suspensiones acuosas de un compuesto de la invención un compuesto de Fórmula I o una modalidad de contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones Tales excipientes incluyen un agente de como carboximetilcelulosa de alginato de goma tragacanto y goma acacia y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatida de origen natural un producto de condensación de un óxido de con un ácido graso estearato de un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga un producto de condensación de óxido de etileno con un áster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol monooleato de sorbitán de La suspensión acuosa también puede contener uno o más tales como de o uno o más agentes uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes tales como sacarosa o Las formulaciones de un compuesto de la invención un compuesto de Fórmula I o una modalidad de pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable tal como una suspensión inyectable acuosa u oleaginosa Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la téenica conocida con agentes de suspensión y agentes humectantes o dispersantes como los que se mencionaron La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente tal como una solución en o puede ser preparada como un polvo Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden se encuentran el la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio los aceites fijos estériles se pueden utilizar convencionalmente como un solvente o un medio de A tales se puede emplear cualquier aceite fijo insípido lo que incluye mono o diglicéridos los ácidos grasos tales como el ácido oleico también se pueden utilizar en la preparación de La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosificación unitaria variará según el huésped tratado y el modo particular de Por una formulación de liberación prolongada prevista para administración oral a seres humanos puede contener alrededor de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de un material portador que puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 95 de las composiciones totales La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la Por una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede contener de alrededor de 3 a alrededor de 500 de ingrediente activo por milímetro de solución de manera que sea posible la infusión de un volumen adecuado a una tasa de alrededor de 30 Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener soluciones bacteriostáticos y solutos que tornan la formulación isotónica con la sangre del receptor y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas para los en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador especialmente un solvente acuoso para el ingrediente el ingrediente activo se encuentra presente en dichas formulaciones en una concentración de alrededor de a 20 por de alrededor de a 10 por alrededor de Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base a menudo sacarosa y acacia o pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que por manteca de cacao o un Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de por en el intervalo de entre a 500 micrones incluye tamaños de partículas en el intervalo de entre y 500 micrones en incrementos de micrones tales como 30 35 las cuales se administran mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante la inhalación a través de la de modo de alcanzar los Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o polvo seco pueden prepararse conforme a métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos usados hasta el momento en el tratamiento de trastornos como los que se describen a Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis por ejemplo ampollas selladas y y se pueden almacenar en condiciones de liofilización que únicamente requieren la adición del portador líquido por agua para inmediatamente antes de su Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se preparan a partir de polvos gránulos y comprimidos del tipo previamente Las formulaciones de dosificación unitaria que se prefieren son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria tal como se mencionó o una fracción adecuada de del ingrediente Cuando la diana de unión se encuentra en el determinadas modalidades de la invención proveen un compuesto de fórmula I una modalidad de para atravesar la barrera Determinadas enfermedades neurodegenerativas se asocian con un aumento en la permeabilidad de la barrera de modo que un compuesto de fórmula I una modalidad de se puede introducir fácilmente en el Cuando la barrera hematoencefálica permanece existen varios enfoques conocidos en la téenica para transportar moléculas a través de que de modo no métodos métodos basados en lípidos y métodos basados en receptores y Los métodos físicos para transportar un compuesto de fórmula I una modalidad de a través de la barrera hematoencefálica de modo no circunvalar la barrera hematoencefálica completamente o crear aberturas en la barrera Los métodos de circunvalación de modo no una inyección directa en el cerebro por Papanastassiou et ál Gene Therapy la administración por infusión por convección por Bobo et ál Nati Sci y el implante de un dispositivo de administración en el cerebro por Gilí et ál Nature 2003 y Gliadel Los métodos para crear aberturas en la barrera de modo no ultrasonido por la publicación de patente estadounidense presión osmótica mediante la administración de manitol hipertónico Implication of t he Barrier and its Tomos 1 y Plenum y permeabilización por bradiquinina o permeabilizante por las patentes estadounidenses 5268 5506 206 y 5686 Los métodos de transporte basados en lípidos para trasportar un compuesto de fórmula I una modalidad de a través de la barrera de modo no encapsular un compuesto de fórmula I una modalidad de en liposomas que se acoplan a fragmentos de unión a anticuerpos que se unen a receptores en el endotelio vascular de la barrera hematoencefálica por la publicación de solicitud de patente estadounidense y recubrir un compuesto de fórmula I una modalidad de en partículas de lipoproteína de baja densidad por la publicación de solicitud de patente estadounidense o apolipoproteína E por la publicación de solicitud de patente estadounidense Los métodos basados en receptores y canales para transportar un compuesto de fórmula I una modalidad de a través de la barrera hematoencefálica de modo no el uso de bloqueadores glucocorticoides para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica por las publicaciones de solicitudes de patente y la activación de canales de potasio por la publicación de solicitud de patente estadounidense la inhibición de transportadores de fármacos ABC por la publicación de solicitud de patente estadounidense el revestimiento de un compuesto de fórmula I una modalidad de con una transferrina y la modulación de la actividad de uno o más receptores de transferrina por publicación de solicitud de patente estadounidense y la catálisis de los anticuerpos por patente estadounidense Para uso en determinadas los compuestos se pueden administrar en forma continua mediante infusión en los depósitos de líquido del aunque puede ser aceptable la inyección en Los inhibidores se pueden administrar a los ventrículos del cerebro o introducir de otro modo en el SNC o líquido La administración se puede llevar a cabo mediante el uso de un catéter permanente y un medio de administración continua tal como una o se puede administrar mediante por el implante intracerebral de un vehículo de liberación Más los inhibidores se pueden inyectar a través de cánulas implantadas crónicamente o por infusión crónica con ayuda de minibombas Se encuentran disponibles bombas subcutáneas que administran proteínas a través de un pequeño tubo en los ventrículos Se pueden rellenar bombas muy sofisticadas a través de la piel y se puede fijar su tasa de administración sin necesidad de intervención Los ejemplos de protocolos de administración adecuados y los sistemas de administración que implican un dispositivo de bomba subcutánea o una infusión intracerebroventricular continua a través de un sistema de administración de fármacos implantado por completo son aquellos utilizados para la administración de agonistas de dopamina y agonistas colinérgicos para pacientes con enfermedad de Alzheimer y modelos animales para la enfermedad de tal como lo describió Neural Supl y DeYebenes et ál Un compuesto de fórmula I una modalidad de utilizado en la invención es dosificado y administrado de forma consistente con la buena práctica Los factores que deberán considerarse en este contexto incluyen el trastorno particular que se esté el mamífero particular que se esté la condición médica del paciente la causa del el sitio de administración del el método de el cronograma de administración y otros factores conocidos para los Un compuesto de fórmula I una modalidad de se formula opcionalmente con uno o más agentes utilizados actualmente para la prevención o el tratamiento del trastorno en aunque no es La cantidad eficaz de dichos otros agentes depende de la cantidad de un compuesto de la invención presente en la el tipo de trastorno o y otros factores mencionados Estos se utilizan generalmente en las mismas dosificaciones y mediante las mismas vías de administración como se describe en la o alrededor de 1 a 99 de las dosificaciones descritas en la o en cualquier dosificación y por cualquier vía que se determine de forma como Para la prevención o el tratamiento de la dosificación adecuada de un compuesto de fórmula I una modalidad de se usa solo o en combinación con uno o más agentes terapeuticos dependerá del tipo de enfermedad a las propiedades del la gravedad y el ciclo de la si el compuesto se administra con fines preventivos o la terapia la historia clínica del paciente y la respuesta al y el criterio del médico El compuesto se administra adecuadamente al paciente una vez o durante una serie de En función del tipo y la gravedad de la una posible dosificación candidata inicial puede ser de alrededor de 1 a 15 10 de compuesto para la administración al paciente ya por en una o más administraciones separadas o mediante infusión Una dosificación diaria típica puede variar de alrededor de 1 a 100 o en función de los factores mencionados Para las administraciones repetidas durante varios días o según la el tratamiento se mantiene generalmente hasta que ocurra una supresión deseada de los síntomas de la Un ejemplo de dosificación de un compuesto de fórmula I una modalidad de se encontraría generalmente en el intervalo de alrededor de a alrededor de 10 Por lo pueden administrarse al paciente una o más dosis de alrededor de o 10 cualquier combinación de Dichas dosis pueden administrarse de manera por cada semana o cada tres semanas de manera que el paciente reciba desde alrededor de dos a alrededor de por alrededor de seis dosis del Se puede administrar una dosis de carga inicial mayor seguida por una o más dosis Un ejemplo de régimen de dosificación comprende la administración de una dosis de carga inicial de alrededor de 4 seguida de una dosis de mantenimiento semanal de alrededor de 2 del Sin otros regímenes de dosificación pueden ser La evolución de esta terapia se monitorea fácilmente mediante y ensayos Otras dosificaciones diarias típicas pueden oscilar por alrededor de 1 hasta 100 o más alrededor de 1 kg y 1 alrededor de 1 y alrededor de 5 alrededor de 1 y 10 alrededor de 5 y alrededor de 200 alrededor de 50 y alrededor de 150 alrededor de 100 y alrededor de 500 alrededor de 100 y alrededor de 400 y alrededor de 200 y alrededor de 400 en función de los factores mencionados el médico administrará un compuesto hasta que se alcance una dosificación que resulte en la mejora de uno o más síntomas de la enfermedad o la afección tratada u su La evolución de esta terapia se controla fácilmente mediante ensayos Se pueden administrar uno o más agentes provistos en la presente en conjunto o en distintos momentos un agente se administra antes de la administración de un segundo Se pueden administrar uno o más agentes a un sujeto mediante distintas técnicas un agente se puede administrar por vía mientras que un segundo agente se administra mediante inyección intramuscular o en forma Se pueden administrar uno o más agentes de manera que el uno o más agentes tengan un efecto farmacológico en un sujeto al mismo se pueden administrar uno o más de manera que la actividad farmacológica del primer agente administrado expire antes de la administración de uno o más de los agentes administrados en forma secundaria 3 o 4 agentes administrados en forma INDICACIONES Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos de la invención preferentemente el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en un mamífero un ser Algunas veces en la presente se hace referencia a cualquier modulación de este ya sea prevención o inhibición parcial o total del flujo de como y a los compuestos correspondientes como o En los compuestos de la invención modulan por disminución la actividad de un canal de sodio mediante la inhibición de la actividad del canal de sodio dependiente del voltaje reducen o previenen el flujo de iones de sodio a través de una membrana celular al prevenir la actividad del canal de tal como el flujo de Los compuestos de la invención inhiben el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del En un los compuestos son modificadores dependientes de la frecuencia o del estado de los canales de sodio que presentan una afinidad reducida para el estado en y una afinidad elevada para el estado Sin encontrarse vinculado a ninguna teoría en se cree que es posible que estos compuestos interactúen con sitios solapados ubicados en la cavidad interna del poro conductor de sodio del similar al que se describió para otros bloqueadores del canal de sodio dependientes del estado et ál También puede ser posible que estos compuestos interactúen con sitios fuera de la cavidad interna y que presenten efectos alostéricos sobre la conducción de iones de sodio a través del poro del En cualquiera de estas consecuencias puede ser responsable del beneficio terapéutico global provisto por tales Por los compuestos de la invención son bloqueadores del canal de sodio por lo son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones en por seres y en otros que incluyen todas las enfermedades y afecciones que son consecuencia de la actividad biológica anómala del canal de sodio dependiente del voltaje o que se pueden mejorar al modular la actividad biológica del canal de sodio dependiente del En los compuestos de la es los compuestos de fórmula y las modalidades isómeros sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones en por ejemplo seres que son el resultado de la actividad biológica anómala de dependiente del voltaje o que se pueden mejorar al preferentemente la actividad biológica de En determinados los compuestos de la invención inhiben selectivamente antes que Tal como se definió en la una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio hace referencia a una enfermedad o afección en un preferentemente un ser que mejora tras la modulación del canal de sodio e de modo no afecciones del sistema nervioso central tales como depresión y enfermedad afecciones cardiovasculares tales como fibrilación auricular y fibrilación afecciones neuromusculares tales como el síndrome de piernas inquietas y parálisis muscular o neuroprotección contra traumatismo neuronal y esclerosis y canalopatías tales como eritromelalgia y síndrome de dolor rectal En un la presente invención hace referencia a composiciones farmacéuticas y métodos de utilización de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal de sodio en preferentemente seres humanos y enfermedades y afecciones relacionadas con el afecciones del sistema nervioso central tales como depresión y enfermedad afecciones cardiovasculares tales como fibrilación auricular y fibrilación afecciones neuromusculares tales como el síndrome de piernas inquietas y parálisis muscular o neuroprotección contra traumatismo neuronal y esclerosis y canalopatías tales como eritromelalgia y síndrome de dolor rectal mediante la administración a un por ejemplo un ser que necesite tal una cantidad eficaz de un agente de en especial de bloqueador del canal de Una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio incluye dolor asociado al neuropatía inducida por el tratamiento de neuralgia neuralgia neuropatía secundaria a la infiltración adiposis lesiones enfermedad adicción a drogas inhalación de deterioro de la memoria relacionado con la síndrome de disfunción enfermedad de isquemia enfermedad anemia rechazo de insuficiencia infarto de lesión por claudicación trastornos isquemias de miocardio o síndrome de QT taquicardia ventricular catecoleminérgica enfermedades paraplegia miastenia paramiotonía parálisis periódica parálisis periódica trastornos de trastornos trastorno afectivo trastorno de trastorno obsesivo compulsivo síndrome de síndrome de trastorno de trastorno de déficit de trastornos de control de insuficiencia cardíaca paro ataxia de ataxia lupus eritematoso enfermedad atrofia ataxia ataxia atrofia palidal parálisis supranuclear progresiva y lesión cerebral edema lesión de médula anorexia síndrome de neuritis hemorragia retinopatía retinitis glaucoma agudo y degeneración oclusión arterial corea de edema neuralgia sensibilidad al síndrome del intestino síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de enfermedad de esclerosis múltiple y el dolor asociado a esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica esclerosis neuropatía neuropatía síndrome de Charcot Marie artritis distonía síndromes distrofia distrofia hipertermia fibrosis discapacidad depresión enfermedades relacionadas a la toxina del canal de eritromelalgia dolor ataques tónicos parciales y ataques ataques de ausencia petit ataques ataques ataques síndrome de Lennox Gastaut West ataques ataque profiláctico síndrome de fiebre mediterránea síndrome de piernas neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo fibrilación auricular y fibrilación y como anestésico general o Tal como se utiliza en la el término hace referencia a todas las categorías de dolor y se reconoce que de modo no dolor dolor dolor dolor dolor dolor dolor de síndrome de la boca dolor dolor dolor dolor dolor del dolor de la dolor de dolor dolor dolor del dolor del trabajo de síndrome de dolor regional crónico distrofia simpática avulsión del plexo vejiga dolor agudo dolor musculoesquelético y dolor dolor dolor mediado dolor mediado dolor de cabeza migraña hemipléjica condiciones asociadas al dolor dolor de cabeza por dolor de cabeza por dolor del miembro lesión de nervios dolor luego de un lesiones dolor por dolor dolor torácico no síndrome del intestino irritable y dolor asociado a trastornos de intestino y y combinaciones de los bloqueadores del canal de sodio tienen usos médicos además del Por lo la presente invención también hace referencia a composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o afecciones tales como cáncer y prurito conocido comúnmente como es una afección dermatológica Si bien las causas exactas del prurito son complejas y no se entienden por por mucho tiempo ha habido pruebas de que la picazón implica a las neuronas especialmente las fibras similares a las que median en el dolor et ál Neurosci En se cree que el influjo de sodio a través de los canales de sodio regulados por voltaje es esencial para la propagación de la sensación de picazón en la La transmisión de los impulsos de la picazón resulta en la sensación desagradable que genera el deseo o el reflejo de Se conocen múltiples causas y vías eléctricas para generar la En los seres el prurito puede ser generado por agonistas de histamina o tal como que activan poblaciones distintas de fibras C et ál Neurophysiol Se sabe que una variedad de péptidos neurotróficos media la picazón en modelos animales y International Journal of Dermatology La picazón también puede ser generada por prueba de farmacología distinta a la de las respuestas al Existe una interacción compleja entre las respuestas al dolor y la picazón que surgen en parte de la entrada sensorial superpuesta de la piel et ál Dermatol y también de la etiología diversa tanto del dolor como de Las respuestas al dolor pueden exacerbar la picazón al aumentar la sensibilización central o pueden llevar a la inhibición del rascado Las formas particularmente graves de picazón crónico ocurren cuando no hay respuesta al como en el caso de la picazón postherpética et Pain Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de El razonamiento para tratar la picazón con inhibidores de canales de sodio regulados por especialmente es el La propagación de actividad eléctrica en las fibras C que perciben los estimulantes pruritinérgicos requiere la entrada de sodio a través de canales de sodio regulados por se expresa en las fibras C y queratinocitos en la piel humana et ál Pain Una adquisición de mutaciones funcionales en que causa eritromelalgia también causa picazón crónica et ál Clinical and Experimental Dermatology La picazón crónica puede aliviarse con un tratamiento con bloqueadores del canal de tal como lidocaína como anestésico local et ál Pain et ál The American Journal of Medicine En estos la lidocaína fue eficaz cuando se administró ya sea por vía intravenosa o tópicamente parche La lidocaína puede tener múltiples actividades en las concentraciones de plasma logradas cuando se administra pero cuando se administra las concentraciones de plasma son únicamente de alrededor de 1 para la Evaluación e Investigación de NDA A estas la lidocaína es selectiva para el bloqueo del canal de sodio e inhibe la actividad eléctrica espontánea en fibras C y respuestas al dolor en modelos animales y Paín Los tipos de picazón o irritación de la piel de modo no prurito picazón debido a prurito acuagénico y picazón ocasionado por trastornos de la piel dermatitis de trastornos factores psicogénicos o una mezcla de picazón causada por reacciones picaduras de hipersensibilidad piel condiciones inflamatorias o picazón asociada a vestibulitis vulvar y irritación de la piel o efecto inflamatorio tras la administración de otro agente terapéutico tal por antivirales y Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de determinados tal como los cánceres sensibles a tales como cáncer de próstata cáncer de cáncer de cáncer testicular y neoplasia en un preferentemente un ser Se ha demostrado que los canales de sodio regulados por voltaje se encuentran expresados en células del cáncer de mama y de La regulación en aumento de neonatal ocurre como parte integral del proceso metastásico en el cáncer de mama humano y podría funcionar como marcador novedoso del fenotipo metastásico y como diana terapéutica Cáncer 1 de La expresión funcional de las subunidades alfa del canal de sodio regulado por específicamente está asociada a un fuerte potencial metastásico en el cáncer de próstata in La inmunotinción de las subunidades de alfa en el canal de sodio regulado por voltaje mediante anticuerpos específicos para la subunidad alfa del canal de sodio fue evidente en los tejidos prostéticos y considerablemente más fuertes en pacientes con CaP contra pacientes sin CaP Prostate C ncer Prostatic Véase también et ál Mol Cell Neurosci y et ál The Journal of Immunology Teniendo en cuenta lo en una la presente invención provee un método para tratar un o para proteger un mamífero para evitar que una enfermedad mediada por el canal de en especial el que comprende administrar al en especial un ser que lo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en la que este modula la actividad de uno o más canales de sodio regulados por En otra modalidad de la invención existe un método para tratar una enfermedad o una afección en un preferentemente un ser en el que la enfermedad o la afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas y combinaciones de y donde el método comprende la administración al mamífero que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de y un excipiente farmacéuticamente Una modalidad de esta modalidad es una en la que la enfermedad o la afección se selecciona del grupo que consiste en dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de trabajo de vejiga colitis dolor dolor dolor mediado dolor mediado dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza por dolor del miembro lesión de nervios periféricos y combinaciones de Otra modalidad de esta modalidad es una en la que la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado al neuropatía inducida por el tratamiento del neuralgia neuralgia sensibilidad al síndrome del intestino enfermedad de dolor asociado a esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica neuropatía neuropatía artritis distonía síndromes hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con la toxina del canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal ataques tónicos parciales y síndrome de piernas neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo fibrilación auricular y fibrilación Otra modalidad de la invención es un método para tratar pero no prevenir dolor en un en la que el método comprende la administración al mamífero que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de y un excipiente farmacéuticamente Una modalidad de esta modalidad es un método en el que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de trabajo de dolor dolor dolor dolor mediado dolor mediado dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza por dolor del miembro lesión de nervios neuralgia neuralgia eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal familiar o y combinaciones de Otra modalidad de esta modalidad es un método en el que el dolor está asociado a la enfermedad o la afección seleccionada de neuropatía inducida por el tratamiento del sensibilidad al síndrome del intestino enfermedad de esclerosis esclerosis lateral neuropatía neuropatía artritis distonía síndromes hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con la toxina del canal de vejiga colitis ataques tónicos parciales y síndrome de piernas neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo fibrilación auricular y fibrilación Otra modalidad de la invención es el método para tratar el dolor en un preferentemente un ser mediante la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en el en el que este comprende la administración al mamífero que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de y un excipiente farmacéuticamente Otra modalidad de la invención es el método para tratar prurito en un preferentemente un ser en el que este comprende la administración al mamífero que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de y un excipiente farmacéuticamente Otra modalidad de la invención es el método para tratar cáncer en un preferentemente un ser en el que este comprende la administración al mamífero que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de y un excipiente farmacéuticamente Otra modalidad de la invención es el método para disminuir el flujo de iones a través del canal de sodio dependiente del voltaje en una célula en un donde el método comprende poner la célula en contacto con una modalidad de un compuesto de la tal como se estableció como un enantiómero o tautómero de este o mezclas de o un un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de estos Otra modalidad de la invención es el de inhibir selectivamente un primer canal de sodio regulado por voltaje sobre un segundo canal de sodio regulado por voltaje en un en que el método comprende la administración al mamífero de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula o una modalidad de un compuesto de fórmula Otra modalidad de la invención es el método de inhibir selectivamente en un mamífero o en una célula de mamífero en comparación con en que el método comprende la administración al mamífero que lo necesite de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula o una modalidad de un compuesto de Para cada una de las modalidades que se describieron anteriormente relacionadas con el tratamiento de enfermedades y afecciones en un la presente invención contempla también en forma relacionada un compuesto de fórmula I o una modalidad de esta para su uso como un medicamento en el tratamiento de tales enfermedades y Para cada una de las modalidades que se describieron anteriormente relacionadas con el tratamiento de enfermedades y afecciones en un la presente invención contempla tambien en forma relacionada el uso de un compuesto de fórmula I o una modalidad de esta para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tales enfermedades y Otra modalidad de la invención es un método para utilizar los compuestos de fórmula como estándares o controles en ensayos in vi tro o in vivo en la determinación de la eficiencia de los compuestos de prueba en la modulación de canales de sodio dependientes del En otra modalidad de la los compuestos de fórmula son marcados de forma isotópica al hacer que uno o más átomos en ella sean reemplazados por un átomo que tiene diferente masa atómica o número de Se considera que tales compuestos de fórmula marcados de forma isotópica están contemplados dentro del alcance de la presente Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de fórmula incluyen isótopos de cloro e tales de modo no e Estos compuestos marcados de forma isotópica serían útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos mediante la por del sitio o del modo de acción en los canales de o la afinidad de unión a sitios de acción farmacológicamente importantes en los canales de en particular Determinados compuestos marcados de forma isotópica de fórmula por aquellos que incorporan un isótopo son útiles en los estudios de distribución de fármaco sustrato en el Los isótopos tritio es y carbono es son particularmente útiles a tales efectos en vista de su facilidad de incorporación y sus medios fáciles de La sustitución con isótopos más pesados tales como es puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que son el resultado de una mayor estabilidad por mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación por lo en algunas circunstancias puede La sustitución con isótopos que emiten tales como y puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones para examinar la ocupación del receptor de Los compuestos de fórmula marcados de forma isotópica se pueden preparar generalmente mediante téenicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos tal como se establecen a mediante un reactivo adecuado marcado de forma isotópica en lugar del reactivo no marcado utilizado Evaluación de compuestos La evaluación de los compuestos de la invención respecto a la en especial la del flujo de iones del canal de sodio se puede determinar con los ensayos que se describen más adelante en la De manera la evaluación de los compuestos respecto al tratamiento de afecciones y enfermedades en seres humanos se puede establecer en modelos animales estándar de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento del Se han desarrollado modelos animales de afecciones de dolor neuropático humano que resultan en déficits sensoriales reproducibles hiperalgesia y dolor durante un período de tiempo prolongado que se puede evaluar mediante pruebas Al establecer el grado de alodinia e hiperalgesia químicas e inducidas por la temperatura varias afecciones fisiopatológicas observadas en seres humanos pueden ser modeladas para permitir la evaluación de En los modelos de rata para la lesión de nervios la actividad ectópica en el nervio lesionado corresponde a las señales de comportamiento del En estos la aplicación intravenosa del bloqueador del canal de sodio y la lidocaína como anestésico local puede suprimir la actividad ectópica y revertir la alodinia táctil en concentraciones que no afecten el comportamiento general ni la función motriz y Pain El uso de escalas alométricas para las dosis efectivas en estos modelos de rata se traduce en dosis similares a las que se muestran como eficaces en seres humanos y Anesthesiology lidocaína aplicada en forma de parche es actualmente un tratamiento aprobado por la FDA de medicamentos y alimentos de Estados para la neuralgia postherpética y Pain La presente invención provee fácilmente muchos medios distintos para identificar los agentes de modulación del canal de sodio que son útiles como agentes Se puede evaluar la identificación de los moduladores del canal de sodio mediante una variedad de ensayos in vitro e in por medición de medición de potencial de medición del flujo de iones sodio o medición de la concentración de medición de segundos mensajeros y niveles de transcripción por mediante el uso de marcadores sensibles al trazadores radiactivos y electrofisiología de la fijación de Uno de tales protocolos implica la evaluación de agentes químicos para determinar la capacidad de modular la actividad de un canal de sodio y de esta identificarlo como un agente de Un ensayo típico descrito por Bean et ál General Physiology y et ál Pharmacol utiliza téenicas de fijación de membranas para estudiar el comportamiento de los Los expertos en la técnica conocen dichas técnicas y estas pueden ser desarrolladas mediante tecnologías como ensayos de rendimiento bajo o medio para evaluar los y puede determinarse su capacidad de modular el omportamiento del canal de sodio Una consideración importante a tener en cuenta en la elección del ensayo de evaluación a ser utilizado es el ensayo de rendimiento de los compuestos de En algunas estrategias en las que cientos de miles de compuestos han de ser no resulta deseable la utilización de medios de ensayo de rendimiento En otros sin el rendimiento bajo es satisfactorio para la identificación de diferencias importantes entre una cantidad limitada de A menudo será necesario combinar los tipos de ensayo para identificar compuestos de modulación del canal de sodio Los ensayos electrofisiológicos que utilizan téenicas de fijación de membranas se aceptan como patrón de referencia para la caracterización detallada de las interacciones del compuesto del canal de sodio y son tal como los describieron Bean et ál y et ál Existe un método de análisis manual de bajo rendimiento que puede comparar compuestos por un sistema recientemente desarrollado para el análisis de rendimiento medio automatizado en parches decir por día y una tecnología de Molecular Devices Corporation que permite el análisis de alto rendimiento automatizado en parches decir por Un sistema de fijación de membranas automatizado utiliza teenología de electrodos planos para acelerar la velocidad de descubrimiento de Los electrodos planos son capaces de obtener sellos con células adheridas y alta resistencia seguidos de registros de células completas con poco ruido y estables que son comparables a registros Un instrumento adecuado es el PatchXpress 7000A Instruments Union Se ordena una variedad de líneas celulares y técnicas de que incluyen células adherentes así como células que crecen de manera espontánea en para determinar la tasa de éxito y la estabilidad del Las células inmortalizadas HEK y que expresan de forma estable niveles elevados del canal de iones de sodio se pueden adaptar en cultivos de suspensión de alta Se pueden seleccionar otros ensayos que permitan al investigador identificar compuestos que bloqueen estados específicos del tal como el estado el estado cerrado o el estado en o que bloqueen la transición de abierto a de cerrado a en reposo o de en reposo a los expertos en la técnica están familiarizados con estos También están disponibles los ensayos de Los diseños incluyen los ensayos de unión con base en un filtro radiactivo tradicional o el sistema fluorescente con base confocal disponible a través del grupo de empresas Evotec OAI y los dos son También se pueden utilizar ensayos de flujo En este se estimulan canales a ser abiertos con veratridina o aconitina y se mantienen en un estado abierto estabilizado con una toxina y los bloqueadores del canal se identifican por su capacidad de prevenir el influjo de El ensayo puede utilizar iones guanidinio radioactivos como Las placas FlashPlate y en células vivas evitan las etapas de separación y son adecuadas para La teenología de placa de centelleo también llevó este método a la adecuación de Debido a los aspectos funcionales del el contenido de información es razonablemente Aun otro formato mide la redistribución del potencial de membrana que utiliza el kit potencial de membrana del sistema FLIPR disponible en Molecular Dynamics división de Amersham Este método se encuentra limitado a cambios potenciales de membrana Pueden surgir algunos problemas del fondo fluorescente de los Los compuestos de prueba también pueden influenciar directamente la fluidez de la membrana celular y llevar a un aumento de las concentraciones del marcador De todas debido a los aspectos funcionales del el contenido de información es razonablemente Se pueden utilizar marcadores de sodio para medir la tasa o la cantidad de influjo de iones de sodio a través de un Este tipo de ensayo provee un contenido de información muy elevado respecto a los bloqueadores del canal El ensayo es funcional y mediría el influjo de en forma Se pueden utilizar CoroNa SBFI Sodium green Eugene para medir el influjo de todos ellos son marcadores que responden a Se pueden utilizar en combinación con el instrumento En la el uso de estos marcadores en un ensayo de determinación no ha sido previamente Los marcadores de calcio también pueden tener potencial en este En otro se utilizan sensores de voltaje basados en FRET para medir la capacidad de un compuesto de prueba para bloquear directamente el influjo de Los sistemas HTS comercialmente disponibles incluyen el sistema II FRET Technologies o Aurora Biosciences San una división de Vertex que se pueden utilizar junto con marcadores también disponibles en Aurora Este ensayo mide las respuestas subsecundarias a los cambios de No existen requisitos para un modificador de la función del El ensayo mide la despolarización y las y provee salidas de medición proporcionales para su Una versión algo menos costosa de MTS de este ensayo emplea el Devices junto con los marcadores FRET de Aurora Otros métodos de evaluación de los compuestos descritos en la presente también son fácilmente conocidos y están disponibles para los expertos en la los agentes de modulación así identificados se evalúan en una variedad de modelos vivo con el fin de determinar si alivian el en particular el dolor u otras afecciones tales como cáncer y prurito con eventos perjudiciales Los ensayos que se describen a continuación en la sección de Ensayos biológicos son útiles para la evaluación de la actividad biológica de los presentes la eficacia de un compuesto de la invención se expresa mediante su valor IC50 inhibidora 50 que es la medida de la cantidad del compuesto necesario para lograr 50 de inhibición de la actividad del canal de sodio diana en un período de tiempo Por los compuestos representativos de la presente invención han exhibido valores IC50 que varían de menos de 100 nanomolar a menos de 10 micromolar en el ensayo de electrofisiología de para fijar el voltaje de la membrana que se describe en la En otro aspecto de la los compuestos de la invención se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo como ejemplos de agentes con fines comparativos para encontrar otros compuestos que también son útiles en el tratamiento de varias enfermedades descritas en la presente o la protección contra Otro aspecto de la invención hace referencia a la inhibición de la actividad de o preferentemente la actividad de en una muestra biológica o un preferentemente un ser en el que el método comprende administrar al preferentemente un ser o poner dicha muestra biológica en contacto con un compuesto de fórmula o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula La expresión tal como se utiliza en la de modo no cultivos celulares o extractos de material para biopsia obtenido de un mamífero o extractos de y lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de La inhibición de actividad de o en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que son conocidos por los expertos en la Los ejemplos de tales fines de modo no el estudio de canales de iones de sodio en fenómenos biológicos y y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de canales de iones de Los compuestos de la invención isómeros sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la se pueden utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio en un TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la invención se pueden combinar útilmente con uno o más de los compuestos de la invención o uno o más de los agentes o como cualquier combinación de en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el canal de Por un compuesto de la invención se puede administrar de forma secuencial o separada en combinación con otros agentes terapéuticos que de modo no analgésicos por nalbufina y analgesicos no por salicilatos fármacos antiinflamatorios no esteroideos por ácido ácido tolmetina y por gabapentina y antidepresivos como antidepresivos por clo imipramina y inhibidores selectivos de por etoricoxib y alfa por modafinilo y sedantes por tiamilal y agonistas de taquiquinina particularmente un antagonista o por dapitant o analgésicos de alquitrán de en particular inhibidores de reabsorción de por norfluoxetina de metabolito metabolito de citalopram trazodona y inhibidores de reabsorción de noradrenalina por metabolito de buproprión nomifensina y viloxazina en especial un inhibidor de reabsorción de noradrenalina tal como en particular y neurolépticos venlafaxina inhibidores de reabsorción doble de tal como metabolito de venlafaxina metabolito de clomipramina milnaciprán e inhibidores de tal como antagonistas de tal como antagonistas del receptor de metabotrópico anestésico tal como mexiletina y tal como por mexiletina y antagonistas por cloruro de trospio temiverina e agonistas o antagonistas del receptor por metacualona y tales como tales como agentes tópicos capsaicina y relajantes musculares tales como metocarbamol y antihistamínicos o agonistas de antagonistas del receptor del receptor inhibidores de Tramador analgésicos colinérgicos ligandos antagonistas subtipo E2 de antagonistas B4 de inhibidores de y antagonistas Las enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio que pueden ser tratadas o prevenidas mediante el uso de tales combinaciones de modo no dolor central y así como otras enfermedades con dolor asociado y otros trastornos del sistema nervioso tales como depresión y trastorno o enfermedades cardiovasculares tales como fibrilación auricular y fibrilación trastornos neuromusculares tales como síndrome de piernas inquietas y parálisis muscular o neuroprotección contra traumatismo neuronal y esclerosis y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal Tal como se usa en la hace referencia a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos de la invención y otro o más compuestos diferentes de la invención o uno o más agentes terapéuticos A menos que el contexto plantee claramente lo puede incluir la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención con uno o más agentes A menos que el contexto plantee claramente lo puede incluir formas de dosificación de un compuesto de la invención con otro agente A menos que el contexto plantee claramente lo puede incluir vías de administración de un compuesto de la invención con otro agente A menos que el contexto plantee claramente lo puede incluir formulaciones de un compuesto de la invención con otro agente Las formas de vías de administración y composiciones farmacéuticas de modo no aquellas descritas en la Es posible comprender en forma más detallada la invención en referencia a los siguientes Sin no debería considerarse que limiten el alcance de la EJEMPLOS Estos ejemplos sirven como guía para que un experto en la téenica prepare y utilice los composiciones y métodos de la Aunque se describen modalidades particulares de la presente el experto en la técnica comprenderá que es posible realizar diversos cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu y el alcance de las Es posible adaptar las reacciones químicas en los ejemplos descritos para preparar una cantidad de otros compuestos de la invención y se considera que los métodos alternativos para preparar los compuestos de la presente invención se encuentran comprendidos por el alcance de la presente Por es posible llevar a cabo la síntesis de los compuestos no ejemplificados conforme a la invención a través de modificaciones que resultan evidentes a los expertos en la por mediante la protección adecuada de grupos que mediante el uso de cualesquiera otros reactivos adecuados conocidos en la por mediante la protección adecuada de grupos que interfieren a través del uso de otros reactivos adecuados conocidos en la técnica que difieren de los descritos mediante la realización de modificaciones rutinarias en las condiciones de En los ejemplos que se encuentran a a menos que se indique lo todas las temperaturas se expresan en grados Los reactivos comerciales viables fueron adquiridos de distribuidores tales como Aldrich Chemical TCI o y fueron utilizados sin purificación adicional a menos que se indique lo En las reacciones establecidas a continuación fueron llevadas a cabo a presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado menos que se establezca lo en solventes anhidros se colocaron tabiques de goma en los matraces de reacción para la introducción de sustratos y reactivos con El instrumental de vidrio fue secado en horno con Se obtuvieron los espectros NMR en soluciones solventes de CH3OD o con trimetilsilano o picos de solventes no deuterados residuales como estándar de Cuando se registran multiplicidades se utilizan las siguientes s d t q m br dd de dt de Cuando se las constantes de acoplamiento se expresan en Hz Se pretende que todas las abreviaturas utilizadas para describir condiciones de reacción o equipamiento sean coherentes con las definiciones establecidas en la de abreviaturas y siglas Los nombres químicos de los compuestos discretos de la invención fueron obtenidos con la función de nomenclatura de estructuras del software de nomenclatura Método HPLC XBridge 30 X 50 5 fase A agua al B CH3CN al 15 95 B durante minutos y 95 de B durante 1 velocidad de 60 Método HPLC XBridge 30 X 50 5 fase A agua al B CH3CN al 10 95 B durante minutos y 95 de B durante 1 velocidad de 60 Método HPLC XBridge 30 X 50 5 fase A agua al B CH3CN al 15 75 B durante minutos y 95 de B durante 1 velocidad de 60 En la presente se utilizan las siguientes EtOAc Acetato de etilo DBU DCE Dicloroetano DCM Diclorómetaño DIPEA Diisopropiletilamina DME Etilenglicol dimetiléter DMF DMSO Dimetilsulfóxido Ácido clorhídrico HPLC líquida a presión elevada IMS Alcohol desnaturalizado industrial LCMS Cromatografía de masas MeOH Metanol RPHPLC Cromatografía líquida a presión elevada de fase inversa RT Tiempo de retención THF Tetrahidrofurano TFA Ácido trifluoroacético PREPARACIÓN de de etilo Se calentó una mezcla de 3 de etilo y carbonato de potasio en dimetil formamida anhidra a 60 en Luego de se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con agua cloruro de amonio saturado x 50 y salmuera Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título 66 NMR d J J J J J J J MS PREPARACIÓN de ácido Se calentó una mezcla de de etilo e hidróxido de sodio en tetrahidrofurano y agua a reflujo durante 18 Se retiró el solvente orgánico in vacuo y se enfrió la solución acuosa a 0 Se acidificó la solución acuosa lentamente con ácido clorhídrico concentrado hasta pH Se filtró el sólido y se enjuagó con agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco rendimiento NMR d J MS PREPARACIÓN 3 Síntesis de Se agregó a una mezcla de ácido en tetrahidrofurano Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante h y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó seguida de 145 Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 400 salmuera x 400 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar una mezcla del compuesto del título y ácido Se agregaron tetrahidrofurano anhidro y a dicha luego se calentó a reflujo durante 45 minutos y se enfrió a temperatura Se agregó seguido de 52 y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 22 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 400 salmuera x 400 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco 69 N R d J J J MS PREPARACIÓN de ácido Se agregó ácido trifluoroacético a una mezcla de de en diclorometano Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró el solvente in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco d J J J J MS PREPARACIÓN de de Se agregó carbonato de potasio a una mezcla de de y en dimetilformamida anhidra Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 19 la mezcla de reacción se diluyó con dietiléter se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado x 200 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido blanco 97 1H NMR d J J J MS PREPARACIÓN de ácido fluorobenzoico Se agregó hidróxido de litio a una mezcla de de metilo en tetrahidrofurano y agua Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 Luego de enfriar a temperatura se diluyó la mezcla con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 150 salmuera se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco d J J J MS PREPARACIÓN de de metilo Se agregó cloruro de metanosulfonilo y a una mezcla fría de de metilo en tetrahidrofurano anhidro Se dejó que la mezcla de reacción calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 17 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N salmuera se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se agregó dimetilsulfóxido A dicha mezcla se agregaron y carbonato de potasio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado x 200 se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 58 de NMR d J J J J J J MS PREPARACION de de metilo Se agregó ácido clorhídrico 3 N a una mezcla de de metilo en Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante horas y luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 200 salmuera se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 56 de d J J MS PREPARACION de de metilo Se enjuagó una mezcla de acetato de paladio XANTPHOS trietilamina y metanol en dioxano con monóxido de carbono durante 10 Luego se calentó la mezcla de reacción a reflujo con monóxido de carbono durante 16 Se filtró el sólido a través de una almohadilla de Celite y se diluyó el filtrado con acetato de etilo se lavó con cloruro de amonio saturado x 20 salmuera x 20 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos con un gradiente de para proporcionar el compuesto del título como un líquido viscoso 34 de en base a g de 1H NMR d J J PREPARACIÓN Síntesis de Se agitó una mezcla de cloruro de butildimetilsilano e imidazol 134 en a temperatura ambiente durante 6 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo se lavó con salmuera x 250 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos con un gradiente de para proporcionar el compuesto del título como un líquido viscoso 89 de NMR d J J PREPARACIÓN Síntesis de isobutoxipiridina Se agregó una solución de 107 a una suspensión de hidruro de sodio 134 60 de dispersión en en dimetilformamida a 0 La mezcla de reacción se agitó durante seguida por la adición de una solución de en dimetilformamida a 0 La mezcla de reacción se agitó a 0 durante 1 hora y luego se inactivó con salmuera Se extrajo la capa orgánica con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos con un gradiente de para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro 81 de NMR J J PREPARACIÓN 12 Síntesis de Se calentó una mezcla de áster pinacólico de borano diclorobistrifenilfosfino paladio y acetato de potasio 120 en dioxano a reflujo durante 4 Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con salmuera x 100 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con elución con acetato de etilo en hexanos con un gradiente de para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro que se utilizó en la etapa siguiente sin caracterización adicional 95 de MS PREPARACIÓN Síntesis de ol Se agitó una mezcla de y peróxido de hidrógeno al 35 153 en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 4 Se diluyó la reacción con acetato se lavó con cloruro de amonio saturado x 100 salmuera x 50 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se filtró el concentrado in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional rendimiento MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como una goma amarilla rendimiento mediante el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar isobutoxipiridina con y se utilizó en la etapa siguiente sin caracterización MS PREPARACIÓN 15 Síntesis de 5 6 3 Se obtuvo el compuesto del título como una goma amarilla rendimiento mediante el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y se utilizó en la etapa siguiente sin caracterización PREPARACIÓN Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar fluorobenzoato de con de NMR d J J 17 Síntesis de Br Se agregó una solución de borohidruro de litio en tetrahidrofurano solución M en a temperatura ambiente a una solución de de metilo y metanol en Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó metanol a la mezcla de seguida de dilución con acetato de etilo Se lavó la mezcla de reacción con solución acuosa de al 10 x 100 salmuera x 100 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se trituró el residuo con éter para proporcionar el compuesto del título rendimiento como un sólido NMR d J J PREPARACIÓN Síntesis de ácido Se agregó carbonato de potasio a una mezcla de y de butilo en dimetilsulfóxido anhidro Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se agregó agua Se lavó la fase orgánica con agua salmuera se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido 76 Se utilizó el compuesto sin purificación adicional en la siguiente Se agregó ácido trifluoroacético a una mezcla de de en diclorometano y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura Luego de concentrarse in se trituró el residuo en 5 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 84 de 1H d J J J J J J MS PREPARACION Síntesis de ácido fluorobenzoico Se agregó ácido trifluoroacético a una mezcla de de en diclorometano Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 Se lavó la reacción con solución de cloruro de amonio saturada x 25 salmuera x 25 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título 66 de como un sólido MS PREPARACIÓN Síntesis de de Se agitó una mezcla de WO de butilo y carbonato de potasio en dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente durante 16 seguido de Se lavó el residuo con acetato de etilo Se lavó el filtrado con solución saturada de cloruro de amonio x 20 salmuera x 20 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado ín vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con elución con acetato de etilo en hexanos con un gradiente de para proporcionar el compuesto del título 70 de como una goma amarilla MS PREPARACIÓN Síntesis de de Se agitó una mezcla de de butilo WO y carbonato de potasio en dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente durante 6 seguido de Se lavó el residuo con acetato de etilo Se lavó el filtrado con solución saturada de cloruro de amonio x 20 salmuera x 20 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con elución con acetato de etilo en hexanos con un gradiente de para proporcionar el compuesto del título 7 de como un sólido 1H NMR d J J J J PREPARACIÓN Síntesis de Se agitó una mezcla de metanosulfinato de fluorobencilo diclorofenol y carbonato de potasio en anhidra a temperatura ambiente durante 3 seguido de Se lavó el residuo con acetato de etilo El filtrado se lavó con se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título 65 de como un sólido MS PREPARACIÓN Síntesis de metanosulfinato de Se agregó trietilamina a una solución de en seguida de cloruro de metanosulfonilo a temperatura Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con acuoso 1 N x 50 salmuera x 100 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título 77 de como un líquido viscoso que se solidificó en N R d J J PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se agregó una mezcla de ácido en tetrahidrofurano anhidro La mezcla resultante se agitó a 70 durante h y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó seguida de y se agitó la mezcla de reacción a 70 durante 2 Luego de enfriarse a temperatura se diluyó la mezcla con diclorometano se lavó con ácido clorhídrico N 3 x 10 salmuera se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar un residuo que se trituró en dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 74 de NMR d J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 50 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar el ácido con ácido 1H NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida l Se agregaron acetato de paladio xantphos y trietilamina a una mezcla de en dioxano anhidro Se calentó la mezcla de reacción a reflujo en una atmósfera de monóxido de carbono durante 24 Luego de que se enfriara a temperatura se inactivó la mezcla de reacción con ácido clorhidrato 10 y se diluyó con acetato de etilo Se lavó la fase orgánica con ácido clorhidrato 10 agua salmuera se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo al en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 25 de NMR d J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se agregó a una mezcla de ácido en tetrahidrofurano anhidro Se agitó la mezcla resultante a 70 durante h y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó seguido de y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 Se diluyó la mezcla con acetato de etilo se lavó con ácido clorhidrato 1 N x 10 agua salmuera se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar un residuo que se trituró en 10 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco 73 de NMR d J J J J J PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco 65 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con sulfamida y trituración en NMR d J J J J J 6 7 MS PREPARACIÓN Síntesis de 2 Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 23 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos como NMR d J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 66 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos como NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos como 1H NMR d J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco 37 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 56 conforme al procedimiento descrito de la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo en hexanos como J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco 27 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J J J 6Hz 2 14 01 1 00 J 6 7 Hz 543 1 545 1 1 PREPARACION Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 95 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y con y trituración en d J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 38 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 13 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 10 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 2 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante A de NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 33 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J PREPARACIÓN Síntesis de Se agregó una solución de de litio en THF a una mezcla fría de sulfamoilbenzamida en DMF Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a 0 seguida de la adición de yodometano Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 16 Se inactivó la mezcla de reacción con ácido clorhidrato 5 y se diluyó la mezcla con acetato de etilo Se lavó la fase orgánica con salmuera se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar un residuo que se purificó mediante método B de HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 21 d J J J J J PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 28 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar yodometano con N R d J J J J J J J PREPARACIÓN Síntesis de Se agregó a una mezcla de ácido en tetrahidrofurano anhidro Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante h y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó sulfonamida seguida de y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 200 salmuera x 200 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar un residuo que se purificó mediante método A de HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 11 de d J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se agregó a una mezcla de ácido en tetrahidrofurano anhidro Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante h y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó seguido de y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 200 salmuera x 200 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado vacuo para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo al en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 13 1H NMR d J J J J J S PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 11 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación mediante método A de NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de de metilo Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 11 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con de y purificación mediante método A de NMR d J J J J S PREPARACIÓN Síntesis de benzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 13 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con y purificación y trituración en metanol 1H NMR d J J J J J J PREPARACIÓN Síntesis de de I Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 10 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con sulfamoilcarbamato de y purificación mediante método A de NMR d J J J J MS PREPARACION Síntesis de Se agregó de potasio a una mezcla de alcohol en DMSO Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos y se agregó Luego de se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 150 salmuera se secó con sulfato de amonio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar un residuo que se purificó mediante el método A de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 7 NMR d J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se agregó a una mezcla de ácido en tetrahidrofurano anhidro Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 40 minutos y luego se enfrió hasta temperatura Se agregó sulfamida seguida de y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 200 salmuera x 200 se secó con sulfato de sodio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar un residuo que se trituró en dietileter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 34 de NMR d J J J MS PREPARACIONES 51 y Síntesis de y fluorobenzamida Se agregó una solución de de litio M en tetrahidrofurano a una mezcla fría de en anhidra Se agregó yodometano luego de 1 hora y a las 4 horas Luego de agitarla durante 6 se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N x 200 salmuera x 200 se secó con sulfato de amonio anhidro y se Se concentró el filtrado ín vacuo para proveer un residuo purificado por método A de HPLC para proveer y fluorobenzamida puras Datos correspondientes al compuesto que eluye en primer un sólido blanco 6 de 1H NMR d J J J J J J MS Datos correspondientes al compuesto que eluye en segundo un sólido blanco 7 de NMR delta J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 94 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar el ácido con ácido NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 7 de conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar con sulfamoilbenzamida y purificación mediante método A de 1H NMR d J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 94 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar el ácido con ácido y trituración en dietiléter H NMR d J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de difluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 14 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y purificación mediante método A de d J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de 2 f luorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 11 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y purificación mediante método A de NMR d J J J J PREPARACIÓN Síntesis de 2 3 3 f sul f amoi 1 benzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 29 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido dimetilsulfamida con y purificación mediante método C de 1H NMR d J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de sulfamoilbenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 40 conforme al procedimiento descrito en la Preparación al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido dimetilsulfamida con y purificación mediante método C de 1H NMR d J J J J J J NMR d J J MS PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Etapa Preparación de 2 de Se agregó bicarbonato de 141 y a una solución de ácido WO en THF Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas y luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado x 100 ácido clorhídrico 1 N x 100 salmuera x 100 se secó con sulfato de sodio y se Se concentró el filtrado vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco 84 de NMR d J J Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 92 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar difluorobenzoato de WO con de y con Etapa Preparación de de Se agregó ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tribásico y a una mezcla de de en dioxano Se desgasificó completamente la mezcla de reacción mediante el pasaje de argón y luego se calentó en un microondas a 150 durante Luego de que se enfrió a temperatura se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se filtró con sulfato de La remoción de todos los componentes volátiles a presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos como eluyente para producir el compuesto del título como un aceite incoloro rendimiento MS Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 91 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con fluorobenzoato de y purificación mediante cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos como MS Etapa Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 10 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido fluorobenzoico y con y purificación mediante HPLC de fase d J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de II Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 44 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido fluorobenzoico y con y purificación mediante HPLC de fase N R d J J J J J J PREPARACIÓN Síntesis de ciclopropilbenzamida Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillento 86 de el que fue utilizado en la etapa posterior sin purificación conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de z Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 10 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y con y purificación mediante HPLC de fase NMR d J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de butilo Se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio mL de una solución en a una mezcla fría de de terc butilo en tetrahidrofurano anhidro Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 40 y luego se agregó Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 16 se inactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo x 20 Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera se secó con sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo 58 de N R d J J J J J Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro rendimiento el que fue utilizado sin purificación conforme al procedimiento descrito en PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de MS Etapa Síntesis de benzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 10 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y con y purificación mediante HPLC de fase NMR d J J J J J J J J NMR d MS PREPARACIÓN Síntesis de f benzamida Etapa Preparación de de tere butilo Se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre a a una solución de de en diclorometano anhidro Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a se calentó a y se inactivó mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 1 N Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano Se lavó la fase orgánica con salmuera se secó con sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con gel de sílice con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro 55 de NMR d J J J J J J J 19F NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro rendimiento el que se utilizó sin purificación conforme al procedimiento tal como se describió en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de NMR d J J J J J J J NMR d J J MS Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 33 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y con y purificación mediante HPLC de fase NMR d J J J J J J J J NMR d J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 95 conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de NMR d J J J J MS Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido 63 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN etapa al que se le realizaron variaciones sin importancia para reemplazar de butilo con de NMR d J J J J J MS Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rendimiento conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de MS Etapa Preparación de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 16 conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y con y purificación mediante HPLC de fase inversa NMR d J J J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de metilo Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 63 conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de metilo NMR J J J J J Etapa Preparación de de Se trató una mezcla desgasificada de de metilo ácido y carbonato de sodio en dimetoxietano con Se calentó la mezcla resultante a reflujo con nitrógeno durante 7 Se diluyó la mezcla con acetato de etilo se lavó con agua cloruro de amonio saturado salmuera se secó con sulfato de sodio se filtró a través de celite y se concentró in Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en hexanos en acetato de para proporcionar el compuesto del título 79 de 1H NMR MS Etapa Preparación de ácido Se calentó una mezcla de de metilo e hidróxido de litio monohidrato en tetrahidrofurano y agua durante 3 Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico M y se extrajo con acetato de etilo Se lavó la capa orgánica con salmuera x 100 se secó con sulfato de sodio se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título rendimiento NMR d J J J J J J 8 5 Hz 7 98 3 67 MS Etapa Preparación de 3 i 1 benzamida I Se calentó una solución de ácido y 1 en tetrahidrofurano anhidro a reflujo con nitrógeno durante 2 Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trató con sulfamida y y se agitó durante 16 Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico M x 40 salmuera se secó con sulfato de sodio se filtró en celite y se concentró in Se disolvió el residuo en dimetilformamida anhidra se enfrió a 0 y se trató con de sodio M en tetrahidrofurano Se agitó la mezcla resultante durante 3 horas y luego se trató con Se agitó la mezcla resultante durante 18 horas y luego se inactivó con agua Se diluyó la mezcla con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico M salmuera x 60 se secó con sulfato de sodio se filtró en celite y se concentró in Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 16 1H NMR d J J 2 10 MS 558 09 560 08 PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de 1 Se agregó una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano 30 60 a una solución de de metilo a 30 en tetrahidrofurano anhidro Se agitó la mezcla durante 2 horas a Se agregó dicarbonato de 60 Se dejó que la solución de reacción calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 20 Se diluyó la reacción con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 M x 300 salmuera se secó con sulfato de magnesio anhidro y se Se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título como un jarabe incoloro rendimiento NMR d J J Etapa Preparación de de Se agregó fosfato de potasio tribásico ácido ciclopropilborónico 156 triciclohexilfosfinatetrafluoroborato y el trímero acetato de paladio a una solución de de metilo en tolueno y agua Se vació el recipiente de reacción y se liberó en una atmósfera de argón dos Luego se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se filtró a través de una almohadilla de diatomita y se enjuagó con acetato de etilo Se lavó el filtrado con cloruro de amonio saturado acuoso x 400 se secó con sulfato de magnesio se filtró y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con elución con cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido beige 77 de 1H NMR d Etapa Preparación de de Se agregaron metanol anhidro 15 y borohidruro de sodio a una solución de de en tetrahidrofurano anhidro Se calentó a reflujo la mezcla durante 9 horas y se enfrió hasta temperatura La reacción se inactivó mediante la adición lenta de cloruro de amonio saturado y se diluyó con acetato de etilo Se lavó la mezcla con ácido clorhídrico 1 M y salmuera luego se secó con sulfato de magnesio se filtró y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con elución con cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro 67 de 1H d J J Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un jarabe amarillo claro 83 de conforme al procedimiento tal como se describió en la PREPARACIÓN al que se le realizaron variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con de y con NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 97 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN al que se le realizaron las variaciones necesarias para reemplazar de con de NMR d J J S Etapa Síntesis de Se agregó clorhidrato de y a una solución de ácido fluorobenzoico en diclorometano anhidro Se ajustó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 seguida de la adición de Se agitó la mezcla durante 16 luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 M x 100 salmuera x 100 se secó con sulfato de magnesio se filtró y se concentró in El filtrado se trituró en dietiléter para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco 61 de NMR J J NMR d MS z PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro 83 de conforme al procedimiento descrito en la Preparación 7 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con de y reemplazar con NMR d J J Hz NMR CDC13 d MS 463 Etapa Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro rendimiento conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con fluorobenzoato de NMR d J J MS Etapa Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título luego de la trituración en una mezcla de dietiléter y hexanos como un sólido incoloro 47 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 6 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido 1H NMR J J J NMR MHz d MS z PREPARACIÓN Síntesis de vinilbenzamida Etapa Síntesis de i l iridina Se obtuvo el compuesto del título como un líquido incoloro 95 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 11 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar con MS z Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora 99 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 12 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar isobutoxipiridina con MS z Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 84 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 13 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar con MS Etapa Síntesis de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 93 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 5 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con de Etapa y para reemplazar con MS z Etapa Síntesis de de Se obtuvo el compuesto del título como una goma amarilla pálida 54 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 2 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar con yodobenzoato de y para reemplazar ácido con NMR J J J J J J J Etapa Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 53 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias sin importancia para reemplazar de butilo con de MS z Etapa Síntesis de Vinilbenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 45 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 6 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido NMR J J Hz J Hz J Hz J J Hz J Hz J NMR MHz d PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de fluorobenzoato de Se obtuvo el compuesto del título como una goma 71 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 1 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar de con yodobenzoato de y realizar variaciones sin importancia para reemplazar el calentamiento por microondas a 150 durante horas con calentamiento a reflujo en dioxano durante 16 NMR J J J J z Etapa Preparación de ácido fluorobenzoico El compuesto del título como una goma 83 de que se utilizó directamente sin purificación adicional se obtuvo conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar fluorobenzoato de con fluorobenzoato de MS z Etapa Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 12 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 6 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar ácido con ácido J J J J J NMR d MS PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de tere butilo Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 85 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 5 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar con NMR J J J Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 59 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar con de Etapa Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 34 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 6 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido 1H NMR J J J J J J NMR d MS PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de metilo Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 16 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 2 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar con de metilo y para reemplazar ácido con N R J J J J J J J J MS Etapa Preparación de ácido Se agregó hidróxido de litio a una solución de en tetrahidrofurano y agua La mezcla se calentó hasta reflujo durante horas y se enfrió hasta temperatura La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1 y se extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y se concentraron vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro 96 de NMR J J J J J J J J mf z Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 49 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y para reemplazar con NMR J J J J J J J J J 19 F NMR 5 MS z PREPARACIÓN Síntesis de N Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro 76 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 5 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con de y con NMR J J Hz J J MS Z Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como una espuma incolora 67 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 2 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con 1H NMR J J MS z Etapa Preparación de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro rendimiento conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con de NMR J J J J MS z Etapa Síntesis de I Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 76 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar ácido con ácido y con 1H J J J J J J MS Z PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 14 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar ácido con ácido y para reemplazar con N R J J J J J J J MS z PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Preparación de de Se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro 53 de conforme al procedimiento tal como se describió en la PREPARACIÓN 7 y tras realizar variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con de y para reemplazar con NMR J z Etapa Preparación de ácido El compuesto del título como un sólido incoloro que se desarrolló sin mayor caracterización 75 de se obtuvo conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones sin importancia para reemplazar de con de Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 51 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y para reemplazar con J J J MS z PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Síntesis de de Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro rendimiento conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN Etapa 1 y tras realizar las variaciones sin importancia para reemplazar de metilo con NMR J J Etapa Síntesis de de Se agregó una solución de fluoruro de M en a una solución a 0 de de en tetrahidrofurano anhidro La mezcla se agitó a 0 bajo una atmósfera de nitrógeno durante luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con salmuera x 300 se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con elución con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para obtener el compuesto del título como un jarabe incoloro 91 de J J Etapa Síntesis de fluorobenzoato de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 63 de conforme al procedimiento tal como se describió en la PREPARACIÓN 7 y tras realizar variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con de y para reemplazar con NMR J J J Etapa 4 Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 98 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con de NMR J J J MS Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 8 de luego de purificación mediante HPLC de fase inversa conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y para reemplazar tilsulfamida con NMR J J J J J J z PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 10 de luego de purificación mediante HPLC de fase inversa conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar ácido con ácido y para reemplazar con 1H NMR J J J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de N Etapa Síntesis de de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 31 de conforme al procedimiento tal como se describió en la PREPARACIÓN 7 y tras realizar variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con de y para reemplazar con 1H NMR J J J Etapa Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro rendimiento conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con fluorobenzoato de NMR J J J MS z Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 44 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido y con NMR J J J MS z PREPARACIÓN Síntesis de fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título tras purificación mediante HPLC de fase inversa como un sólido incoloro 3 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido y con 1H NMR J J J J MS z PREPARACIÓN Síntesis de N benzamida Etapa 1 Síntesis de de butilo Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 80 de conforme al procedimiento tal como se describió en la PREPARACIÓN 7 y tras realizar variaciones sin importancia necesarias para reemplazar de metilo con de y para reemplazar con NMR J J J J Etapa Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 99 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con fluorobenzoato de 1H NMR J J J J MS z Etapa Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 55 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido y con NMR DMSO J J J J MS PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título tras purificación mediante HPLC de fase inversa como un sólido incoloro 6 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido y con NMR J J J J J z PREPARACIÓN Síntesis de Etapa Síntesis de de butilo Se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro 85 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 7 y tras realizar las variaciones sin importancia necesarias para reemplazar con NMR J Hz J Hz J Hz J s Hz MS Etapa Síntesis de ácido Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro rendimiento conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 4 y tras realizar las variaciones necesarias para reemplazar de con fluorobenzoato de NMR J J J MS Etapa Síntesis de N Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 47 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido fluorobenzoico y con H NMR J J J J z PREPARACIÓN Síntesis de metil fluorobenzamida Se obtuvo el compuesto del título tras purificación mediante HPLC de fase inversa como un sólido incoloro 15 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar las variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido fluorobenzoico y con NMR J J J J J J S z PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 4 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido 1H NMR J J J J J J z PREPARACIÓN Síntesis de Se obtuvo el compuesto del título tras purificación mediante HPLC de fase inversa como un sólido incoloro 10 de conforme al procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 24 y tras realizar variaciones sin importancia para reemplazar ácido con ácido y con J J J J J J J MS ENSAYO ELECTROFISIOLÓGICO IN La electrofisiología de fijación permite la medición directa y la cuantificación del bloqueo de canales de sodio regulados por voltaje y permite la determinación de la dependencia en tiempo y voltaje del bloqueo que se ha interpretado como unión diferencial a los estados de abiertos e inactivados del canal de sodio Journal of General Physlology Los siguientes estudios de electrofisiología de fijación se llevaron a cabo en compuestos representativos de la invención con celulas de riñón embrionario humano transfectadas permanentemente con un vector de expresión que contiene el ADNc de longitud completa que codifica la subunidad OÍdeseada del canal de sodio humana cultivada en un medio que contiene FBS al 10 PSG al 1 y de G418 a 37 con C02 al 5 Las células HEK utilizadas en los registros de electrofisiología tuvieron un número de pasaje de menos de 40 en todos los estudios y se utilizaron a los tres días del momento de colocación en Los ADNc de y y se expresaron en forma estable en células La subunidad b? se expresó tanto en la línea celular de como en la de Las corrientes de sodio se midieron con la téenica de fijación en la configuración de célula entera ya sea con una fijación de voltaje automatizada de PatchXpress o de forma manual con un amplificador Axopatch 200B o Model 2400 El protocolo de fijación de voltaje manual fue de la siguiente Las micropipetas de vidrio de borosilicato fueron pulidas a fuego en un diámetro de punta y producen una resistencia de Mohms en las soluciones de La pipeta se llenó con una solución que consiste NaCl 5 CsCl 10 CsF 120 MgC122 HEPES 10 EGTA 10 y se ajustó a pH con La solución externa tenía la siguiente NaCl 140 KC15 CaC122 MgC121 HEPES 10 y se ajustó a pH con En algunos el sodio externo se redujo mediante reemplazo equimolar con La osmolaridad en las soluciones de CsF interna y NaCl externa se ajustó a 300 y 310 con Todos los registros fueron llevados a cabo a temperatura ambiente en una cámara de baño con un volumen de 150 Las corrientes de sodio de control se midieron en DMSO al Los controles y compuestos representativos de la invención se aplicaron a la cámara de registro a través de un sistema de perfusión de baño con válvula con 4 punzadores u 8 punzadores fabricado por ALA Scientific Las corrientes se registraron a una frecuencia de muestreo de 40 se filtraron a 5 Hz y se almacenaron mediante una interfaz con el software pClamp Se aplicó compensación de resistencia en serie Las células fueron rechazadas si las corrientes exhibían control de voltaje inadecuado juzgar por la relación IV durante la activación Todas las estadísticas en este estudio se proporcionan como media El potencial de membrana se mantuvo a un voltaje en el que la inactivación del canal es completa cual fue mV tanto para como Luego se disminuye el voltaje a un voltaje muy negativo durante 20 ms y entonces se aplica un pulso de prueba para cuantificar el bloqueo del La breve repolarización de 20 ms fue lo suficientemente extensa para que los canales sin compuestos se recuperaran por completo de una inactivación pero los canales unidos al compuesto se recuperaron más lentamente de manera que durante este intervalo pudiera ocurrir una recuperación La disminución porcentual de la corriente de sodio después del lavado del compuesto se tomó como el porcentaje de bloqueo de los canales de Los compuestos de la cuando se evaluaron en este demostraron afinidades por el estado inactivado de y tal como se establece más adelante en la Tabla 1 y la Tabla ENSAYO DE UNION El compuesto tritiado que se une a las membranas aisladas de las células que expresan heterólogamente y la subunidad Preparación de membranas que contienen canales de sodio expresados en forma Los sedimentos celulares recombinantes congelados se descongelaron sobre hielo y se diluyeron en 4 veces el peso del sedimento celular con Tris 50 mM solución amortiguadora a pH Las suspensiones celulares se homogeneizaron en hielo con un homogeneizador dounce de vidrio Las suspensiones homogeneizadas se diluyeron adicionalmente veces con Tris HC1 50 mM solución amortiguadora a pH y luego se centrifugaron a 200 x g a 4 durante 15 Los sobrenadantes se recogieron y se centrifugaron a 10000 x g a 4 durante 50 Luego se volvió a suspender los sedimentos en NaCl 100 Tris HCl 20 solución amortiguadora a pH que contiene 1 de inhibidores de proteasa y se volvieron a homogeneizar en las membranas homogeneizadas se procesaron a través de una jeringa equipada con una aguja de calibre Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante el ensayo Bradford y las membranas se almacenaron a Estudios de unión de Experimentos de Un compuesto representativo de fórmula fue Se incorporaron tres tritios en lugar de hidrógenos de metilo para generar el compuesto La unión de este radioligando se llevó a cabo en tubos de ensayo de vidrio borosilicado de 5 mL a temperatura La unión se inició mediante la adición de membranas a concentraciones más elevadas del compuesto en NaCl 100 Tris 20 solución amortiguadora a pH que contiene albúmina de suero bovino al durante 18 Se determinó unión no específica en presencia del compuesto sin marcar 1 Después de 18 los reactivos se filtraron a través de filtros de fibra de vidrio impregnados previamente con polietilenimina al Los filtros se lavaron con 15 de NaCl 100 mM Tris HC1 20 solución amortiguadora a pH que contiene BSA al para separar los ligandos unidos de los Se cuantificó el compuesto unido a filtros mediante el recuento por centelleo Experimentos de unión Las reacciones de unión se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 pocilios a temperatura ambiente durante 18 En 360 las membranas se incubaron con el compuesto 100 pM y concentraciones elevadas del Compuesto de Se definió la unión no específica en presencia del compuesto sin marcar 1 Las reacciones se transfi ieron y se filtraron a través de placas con filtro de vidrio de 96 pocilios impregnadas previamente con polietilenimina al Las reacciones filtradas se lavaron 5 veces con solución amortiguadora helada 200 que contenía BSA al La radioactividad de unión se determinó mediante recuento por centelleo Análisis de Para los experimentos de se restó la unión no específica de la unión total para proveer la unión específica y estos valores se volvieron a calcular en términos de ligando en pmol unido por proteína en Se realizaron las curvas de saturación y se calcularon los constantes de disociación mediante el modelo de sitio único de unión al donde Beq es la cantidad de ligando unido en Bmáx es la densidad de receptor Kd es la constante de disociación para el ligando y X es la concentración de ligando Se determinó el porcentaje de inhibición para los estudios de competencia y se calcularon los valores IC50 mediante un modelo logístico de 4 parámetros de inhibición con donde A y B son la inhibición máxima y C es la concentración y D es la pendiente Los compuestos de la cuando se evaluaron en este demostraron afinidades por el estado inactivado de unión a la membrana como se establece en la Tabla 1 y en la Tabla Tabla 1 Tabla 2 ANALGESIA INDUCIDA POR BLOQUEADORES DEL CANAL DE SODIO Prueba de latericia del coletazo inducido por calor En esta el efecto de analgesia producido por la administración de un compuesto de la invención se puede observar a través de los coletazos en ratones inducidos por La prueba incluye una fuente de calor que consiste en una lámpara proyectora con un rayo de luz enfocado en un punto de la cola de un ratón en evaluación y dirigido a Las latencias del coletazo que se evalúan antes del tratamiento con el fármaco y en respuesta a un estímulo de calor es el tiempo de respuesta desde que se aplica calor radiante a la superficie dorsal de la cola hasta la aparición del se miden y se registran a los 120 y 160 En la primera parte de este se somete a 65 animales a una evaluación de referencia de la latencia del coletazo una vez al día durante dos días estos animales se asignan en forma aleatoria a uno de los 11 grupos de tratamiento distintos que incluyen un vehículo de un control de morfina y se les administra 9 compuestos a 30 en forma Tras la administración de la se controló a los animales de cerca en busca de signos de toxicidad que incluyen temblores o respiración rápida o deprimida e imposibilidad de El tiempo de incubación óptimo para cada compuesto es determinado mediante un análisis de La actividad analgésica de los compuestos de prueba se expresa como un porcentaje del efecto máximo posible y se calcula con la siguiente Latericia posfármacc Latericia prefármacc Tiempo límite Latericia prefármaco en la que Latencia posfármaco el tiempo de latencia para cada animal individual registrado antes de que la cola se alejara de la fuente de calor tras recibir el Latencia prefármaco el tiempo de latencia para cada animal individual registrado antes de que la cola se alejara de la fuente de calor antes de recibir el Tiempo límite la exposición máxima a la fuente de Dolor agudo de La prueba de formalina se utiliza como un modelo animal del dolor En la prueba de formalina los animales se habitúan durante 20 a la cámara de pruebas de plexiglás el día antes del día del El día de la los animales se inyectan en forma aleatoria con los artículos de Se inyectaron 50 de formalina al 10 en forma 30 minutos después de la administración del en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de las La adquisición de datos de video comienza inmediatamente después de la administración de la formalina y se extiende durante 90 Las imágenes se capturan con el software Actimetrix Limelight que almacena archivos con la extensión y luego los convierte a la configuración los videos son analizados mediante el software de análisis de comportamiento Observer Noldus Information Países El análisis del video es llevado a cabo al observar el comportamiento animal y calificarlo según su y definir la extensión del comportamiento y La calificación de los comportamientos comportamiento no apoya la levanta la se muerde o se rasca la preferir o morderse y rascarse la pata inyectada en forma excesiva indica una respuesta al Se indica la respuesta analgésica o la protección frente a compuestos si ambas patas tocan el piso sin preferencia mordeduras o rascaduras excesivas de la pata El análisis de los datos de la prueba de formalina se lleva a cabo conforme a dos Porcentaje del efecto de inhibición potencial máximo y calificación del El es calculado mediante una serie de en las que la primera consiste en sumar la extensión de los comportamientos no normales de cada Se obtiene un único valor para el grupo de vehículo al promediar todas las calificaciones dentro del grupo de tratamiento con El siguiente cálculo proporciona el valor MPIE para cada MPIE 100 del de vehículo X 100 La calificación del dolor se calcula a partir de una escala tal como se describió La duración del comportamiento se multiplica por el peso de la gravedad de la y se divide entre la extensión total de la observación para determinar una calificación del dolor para cada El cálculo se representa mediante la siguiente Calificación del dolor To TI T2 T3 Dolor inflamatorio crónico inducido por CFA En esta prueba se evalúa la alodinia táctil con filamentos de von Tras una semana entera de aclimatación al se inyectan de forma subcutánea 150 de la emulsión completo de suspendido en una emulsión de a una concentración de en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de las ratas levemente anestesiadas con Se deja que los animales se recuperen de la anestesia y una semana después de la administración de se evalúan los umbrales de referencia nociceptivos térmicos y mecánicos de todos los El día antes del inicio del durante 20 todos los animales se habitúan al equipamiento Los artículos de prueba y de control se administran a los animales y se miden los umbrales nociceptivos en puntos temporales definidos después de la administración del fármaco para determinar las respuestas analgésicas a cada uno de los seis tratamientos Previamente se demostró que los puntos temporales utilizados demuestran el mayor efecto analgésico para cada compuesto de Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales son evaluados mediante la prueba de Los animales se colocan en un recinto de pléxiglas ubicado sobre una plataforma de vidrio elevada con unidades de La plataforma de vidrio está termoestáticamente controlada a una temperatura de aproximadamente 30 durante todos los ensayos de Se deja que los animales se adapten durante 20 minutos luego de ser colocados en el hasta que cese todo comportamiento de Se utiliza el medidor de analgesia estimulador de modelo 226 Woodland para aplicar un rayo de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas Durante los ensayos de la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se establecen en 1 y y se emplea un tiempo límite de 20 segundos para evitar daños al Los umbrales de respuesta de los animales ante estímulos táctiles se miden mediante el estesiómetro Electrovonfrcy modelo 2290 Life Woodland luego de la prueba de Los animales se colocan en un recinto de pléxiglas elevado que se ubica sobre una superficie de malla Tras 10 minutos de se aplican los pelos de Von Frey precalibrados en forma perpendicular a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente que inicia en el pelo de g con fuerza suficiente para causar una leve dobladura del pelo contra la La evaluación continúa hasta que se determina el pelo que induce un movimiento rápido de la pata con menor fuerza o cuando se alcance la fuerza límite de aproximadamente 20 Esta fuerza límite se utiliza porque representa aproximadamente 10 del peso corporal de los animales y sirve para prevenir el levantamiento de la extremidad completa debido al uso de pelos más lo cual cambiaría la naturaleza del Modelos de nocicepción postquirúrgicos En este la hiperalgesia causada por una incisión intraplantar en la pata es medida mediante la aplicación de mayores estímulos táctiles a la pata hasta que el animal aleje la pata del estímulo Mientras que los animales se encuentran anestesiados con isofluorano al el cual se administra a través de un cono de se realizó una incisión longitudinal de 1 cm con un bisturí número 10 en el aspecto plantar de la pata trasera izquierda que atraviesa la piel y la e inicia a cm del borde proximal del talón y se extiende hacia los Luego de la la piel se yuxtapone con 2 puntos de sutura con seda quirúrgica estéril El sitio lesionado se cubre con Polisporina y Se regresan los animales a sus jaulas para que se recuperen durante la Los umbrales de retiro de animales ante estímulos táctiles tanto para las patas operadas como no operadas se pueden medir con el estesiómetro Electrovonfrcy modelo 2290 Life Woodland Los animales se colocan en un recinto de pléxiglas elevado que se ubica sobre una superficie de malla Luego de al menos 10 minutos de se aplican los pelos de Von Frey precalibrados en forma perpendicular a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente que inicia en el pelo de 10 g con fuerza suficiente para causar una leve dobladura del pelo contra la La evaluación continúa hasta que se determina el pelo que induce un movimiento rápido de la pata con menor fuerza o cuando se alcance la fuerza límite de aproximadamente 20 Esta fuerza límite se utiliza porque representa aproximadamente 10 del peso corporal de los animales y sirve para prevenir el levantamiento de la extremidad completa debido al uso de pelos más lo cual cambiaría la naturaleza del Modelo de dolor lesión por constricción crónica En se realizó una incisión de aproximadamente 3 cm que atraviesa la piel y la fascia a la altura de la mitad del muslo de la pierna trasera izquierda de los animales con un bisturí El nervio ciático izquierdo queda expuesto mediante la disección roma a través del bíceps femoral con cuidado de minimizar la Se atan cuatro ligaduras flojas alrededor del nervio ciático con puntos de sutura con seda quirúrgica estéril no degradable en intervalos de 1 a 2 cm entre La tensión de las ligaduras flojas es lo suficientemente tensa como para inducir una leve constricción del nervio ciático cuando se ve en un microscopio de disección con un aumento de 4 En el animal operado de forma el nervio ciático izquierdo queda expuesto sin más Se aplica ungüento antibacteriano directamente en la herida y el músculo se cierra con sutura Se aplica betadina en el músculo y su seguido del cierre de la piel con grapas Los umbrales de respuesta de los animales ante estímulos táctiles se miden mediante el estesiómetro Electrovonfrcy modelo 2290 Life Woodland Los animales se colocan en un recinto de pléxiglas elevado que se ubica sobre una superficie de malla Tras 10 minutos de se aplican los pelos de Von Frey precalibrados en forma perpendicular a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente que inicia en el pelo de g con fuerza suficiente para causar una leve dobladura del pelo contra la La evaluación continúa hasta que se determina el pelo que induce un movimiento rápido de la pata con menor fuerza o cuando se alcance la fuerza límite de aproximadamente 20 Esta fuerza límite se utiliza porque representa aproximadamente 10 del peso corporal de los animales y sirve para prevenir el levantamiento de la extremidad completa debido al uso de pelos más lo cual cambiaría la naturaleza del Los umbrales nociceptivos termicos de los animales son evaluados mediante la prueba de Luego de la medición de los umbrales los animales se colocan en un recinto de pléxiglas ubicado sobre una plataforma de vidrio elevada con unidades de La plataforma de vidrio se encuentra termoestáticamente controlada a una temperatura de aproximadamente 24 a 26 durante todos los ensayos de Se deja que los animales se adapten durante 10 minutos luego de ser colocados en el hasta que cese todo comportamiento de Se utiliza el medidor de analgesia estimulador de modelo 226 Woodland para aplicar un rayo de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas Durante los ensayos de la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se establecen en 1 y y se utiliza un tiempo límite de 20 segundos para evitar daños al Modelo de dolor Ligación del nervio espinal El modelo de dolor neuropático de la ligación del nervio espinal se utiliza como un modelo animal del dolor En la prueba las raíces lumbares de los nervios espinales L5 y L6 se ligan fuertemente para provocar la lesión del lo que tiene como resultado el desarrollo de hiperalgesia alodinia mecánica e hipersensibilidad La cirugía se lleva a cabo dos semanas antes del día de prueba para que el estado de dolor en los animales se encuentre en pleno Se utilizan diversas variaciones de la ligación del nervio espinal para caracterizar las propiedades analgésicas de un compuesto de la Ligación del nervio espinal de ligación de los nervios espinales de L5 y ligación y transección del nervio espinal de ligación y transección de los nervios espinales de L5 y L6 o leve irritación del nervio espinal de L4 en combinación con cualquiera de los anteriores Mientras que los animales se encuentran anestesiados con isofluorano al el cual se administra a través de un cono de se realiza una incisión longitudinal de aproximadamente cm con un bisturí número 10 en la piel justo al lado de la línea dorsomedial con la altura de las crestas ilíacas posteriores como punto medio de la Luego de la se reajusta el isofluorano a niveles de mantenimiento Se realiza una incisión con un bisturí en la región sacra la navaja se desliza por el costado de la columna vertebral el plano hasta que la navaja toca el A través de la incisión se introducen las puntas de las tijeras y se retiran el músculo y los ligamentos de la espina dorsal para dejar expuestos cm de columna El músculo y la fascia se apartan de la vértebra espinal para localizar el punto en el que el nervio sale de la Se coloca un pequeño gancho de vidrio medial respecto a los nervios espinales y estos se elevan suavemente de los tejidos Una vez que los nervios espinales hayan sido una pequeña extensión de hilo de seda quirúrgica estéril no degradable se envuelve dos veces alrededor de la bola en la punta del gancho de vidrio y se vuelve a pasar por abajo del nervio se ligan firmemente los nervios espinales al atar un asegurándose de que el nervio sobresale a ambos lados de la El procedimiento puede repetirse según sea En algunos el nervio espinal de L4 puede ser ligeramente frotado 20 con el pequeño gancho de vidrio para el desarrollo del dolor Se aplica ungüento antibacteriano directamente en la incisión y el músculo se cierra con suturas Se aplica betadina al músculo y su seguida del cierre de la piel con grapas quirúrgicas o suturas de nylon monofilamento no absorbibles Luego se puede observar el efecto analgésico producido por la administración tópica de un compuesto de la invención a animales mediante la medición del umbral de retiro de la pata de animales ante estímulos táctiles Estos se pueden medir ya sea con el procedimiento de alodinia mecánica o el procedimiento de hiperalgesia tal como se describe más Tras establecer las mediciones de referencia adecuadas con cualquiera de los se aplica la formulación tópica de un compuesto de la invención en el tobillo y el pie se coloca a los animales en túneles de plástico durante 15 minutos para evitar que se laman el área tratada y que se quiten el Los animales se colocan en el recinto de acrílico durante 15 minutos antes de analizar la pata ipsilateral mediante cualquiera de los métodos descritos anteriormente y se registran las respuestas y horas Método de alodinia mecánica El umbral de dolor de animales a alodinia mecánica tanto para los animales de control como los operados se puede medir aproximadamente 14 días después de la cirugía con filamentos de von calibrados manualmente de la siguiente Los animales se colocan en un recinto de pléxiglas elevado que se ubica sobre una superficie de malla Se deja que los animales se aclimaten durante Los pelos de Von Frey precalibrados se aplican de forma perpendicular respecto a la superficie plantar de la pata ipsilateral de los se parte del pelo de g con fuerza suficiente para causar una leve dobladura del pelo contra la pata y establecer las mediciones de Los estímulos se presentan de manera ya sea en orden ascendente o hasta que se evidencie el primer después del cual se registran cuatro respuestas adicionales para un total de seis Las seis respuestas medidas en gramos se ingresan a una fórmula tal como lo describió et ál Neurosci 1994 y se calcula un umbral de retiro del 50 Este constituye el valor de alodinia Método de hiperalgesia mecánica Los umbrales de respuesta de los animales ante estímulos táctiles se midieron con el estesiómetro Electrovonfrcy modelo 2290 Life Woodland Los animales se colocaron en un recinto de pléxiglas elevado que se ubica sobre una superficie de malla Después de 15 minutos de acondicionamiento en este se aplicó un pelo von Frey en forma perpendicular respecto a la superficie del plantar de las patas traseras ipsilaterales de los animales con suficiente medida en para obtener una respuesta precisa de la La respuesta indicó un alejamiento del estímulo doloroso y constituyó el punto de valoración de la Los datos se expresaron como porcentaje de cambio del umbral de referencia medido en ENSAYO IN VIVO PARA EL TRATAMIENTO DE PRURITO Los compuestos de la invención se pueden evaluar según su actividad como agentes antipruríticos mediante pruebas in vivo con modelos de Un modelo establecido para prurito producido periféricamente consiste en la inyección de serotonina en el área de atrás del rostro en ratas sin Antes de las inyecciones de serotonina 2 50 se puede aplicar sistémicamente una dosis de un compuesto de la presente invención a través de vías intravenosas o intraperitoneales o tópicamente a un diámetro fijo de un área circular 18 Tras las las inyecciones de serotonina se dan en el área de la dosificación Después de la inyección de se controla el comportamiento animal mediante grabaciones de video de 20 horas y se compara la cantidad de rasguños en este caso con la de los animales tratados con el De esta la aplicación de un compuesto de la presente invención podría suprimir el rascado inducido por serotonina en Todas las patentes las publicaciones de solicitudes de patente las solicitudes de patente las patentes las solicitudes de patente extranjeras y las publicaciones que no son patentes a las que se hace referencia en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente mediante esta referencia en su Aunque la invención que antecede se ha descrito en algún detalle para facilitar su será evidente que se pueden realizar determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones Por las modalidades descritas deben considerarse ilustrativas y no y la invención no ha de limitarse a los detalles que se expresan en la sino que puede ser modificada dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus insufficientOCRQuality

Claims (63)

REIVINDICACIONES
1.Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en el que en la Fórmula I: R1 se selecciona del grupo que consiste en un -NR1AR1B, -X1R-NR1AR1B , -X1R-OR1A, anillo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1 a 4 átomos de nitrógeno y heterocicloalquilo unido a C de 4-10 miembros que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno; R1A y R1B son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi- -C(=Y1)ORR1C, -C(=Y1)RR1C, -c(=Y1)N(RR1C)2, -(X1R)0-IRX y alcoxiCi-8; o R1A y R1B se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 4-10 miembros que opcionalmente comprende de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S como vértices del anillo; RR1C se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-8, haloalquiloCi-8, cicloalquiloC3_8, heterocicloalquiloC2-7, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5-6 miembros; X1R es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilenoCi_4, heteroalquilenoCi-4, alquenilenoC2-4 y alquinilenoC2- , donde X1R se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo y tioxo; Y1 es independientemente O o S; Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquiloC3-8 y heterocicloalquiloC2-7; y donde R1 se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquiloCi-8, haloalquiloCi_8, cicloalquiloC3-8-(X1R)0-i-, heterocicloalquiloC3-8-(X1R)0-i-, arilo de 6-10 miembros-(X1R)0-i-, heteroarilo de 5-10 miembros-(X1R)o-i-, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -(X1R)0-iNRRlaRRlb, -(X1R)0-iORRla, -(X1R)0-iSRRla, -(X1R)0-iN(RRla)C(=Y1)0RR1C, -(X1R)0- IOC(=0)N(RRla)(RRlb), -(X1R)0-iN(RRla)C(=0)N(RRla)(RRlb), -(X1R)0-iC(=0)N(RRla)(RRlb), -(X1R)0-iN(RRla)C(=O)RRlb, -(X1R)0-iC(=0)ORRla, -(X1R)o-iOC(=0)RRla, -(X1R)0-i-P(=O)(ORKla)(0RRlb), -(X1R)0-iS(O)3. 2RR1C, -(X1R)o-iS(O)i-2N(RRla)(RRlb), -(X1R)0-iN(RRla)S(O)i-2N(RRla)(RRlb) y -(X1R)0-iN(RRla)S(O)i-2(RRlc); RRla y RRlb son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-8, haloalquiloCi-8, cicloalquiloC3-8, cicloalquiloC3-8-alquiloCi-8, cicloalquiloC3-8-alcoxiCi-8, tetrahidronaftaleno, fenilo, fenil-alquiloCi-8, fenil-alcoxiCi- s, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquiloCi_8f heteroarilo de 5-6 miembros-alcoxiCi-8, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alquiloCi-8, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alcoxiCi-e; o RRla y RRlb junto con un nitrógeno al que se encuentran unidos para formar un anillo de morfolino, piperidino o piperazinilo, donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquiloCi_8, halo, hidroxi, alquilaminoCi-s, dialquilaminoCi_8, haloalquiloCi-8 y hidroxialquiloCi-g; RR1C se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-s, haloalquiloCi-8, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3_ e-alquilo-Ci-e, cicloalquiloC3-8 alcoxi-Ci-8, tetrahidronaftaleno, fenilo, fenil-alquiloCi-8, fenil-alcoxiCi-8, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquiloCi-s, heteroarilo de 5-6 miembros-alcoxiCi-8, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alquilo Ci-b, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alcoxiCi-s; RN es hidrógeno, alquilo Ci-4o haloalquilo Ci-4; D1 es N O C(RD1); D3 es N o C(RD3); RD1, R°2, R°3 y R°4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -CN, alquiloCi-e, haloalquiloCi-e, alcoxiCi-s, cicloalquiloC3-8, heterocicloalquiloC2-7, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros puede encontrarse opcional y adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4y alcoxiCi-4; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en alquilenoCi-4, alquenilenoC2-4, alquinilenoC2_4 y heteroalquilenoCi-4, donde L se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en =0, alquiloCi-4, haloalquiloCi_4 y aciloCi-4; m en subíndice representa los números enteros 0 o 1; X1 y X2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en ausencia, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- - N (H)- y -N(Rxl)-, donde Rxl es alquiloC -s, aciloC -s o S(O)2(alquiloCi-a), y donde si m en subíndice es 0, entonces, uno de X1 o X2 se encuentra ausente; n en subíndice es un número entero de 0 a 5; el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; RA en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquiloCi-8, haloalquiloCi-8, - _ -cianoalquiloCi-8, hidroxialquiloCVs, cicloalquiloC3_8_alquilo-Ci-8, F, Cl, Br, I, -CN, -N02, heterocicloalquiloC2-9-(X1^)0-I-, ariloC6-io miembros-(X1^)0-i-, heteroarilo de 5-6 miembros-(X^ o-i-, -(X^ o-iNR^ , -(X^lo-iOR*1, - (X ) 0-1SRA1, - (X ) 0-iN(RA1)C(=0)ORM , - (X ) 0-IOC(=O)N(RA1)(RA2), -(X^Jo- !N(RA1)C(=0)N(RA1)(RM), -(XEA)0-IC(=O)N(RA1)(RM), -(X^ o-iN(RA1)C(=0)RA2, -(XRA)0-IC(=O)RA1, -(X1^)O-IC(=0)0RA1, -(X1^)0-10C(=O)RA1, -P(=0)(ORA1)(ORA2), -(X1^)o-iS(O)I-2RA3, -(X1^)0-IS(O)I- 2N(RA1)(R*2), -(XRA)O_IN(RA1)S(0)1-2N(RA1)(RM) y - ( ) 0-iN(RA1)S(O)i-2(RA3); cada X1^ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilenoC1-4, heteroalquilenoC1-4, alquenilenoC2-4 y alquinilenoC2-4, dicho alquilenoC1-4, heteroalquilenoCi-4, alquenilenoC2-4 y alquinilenoC2-4 se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de oxo y tioxo; RA1 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-s, haloalquiloCi-8, hidroxialquiloCi-8, cicloalquiloC3- 8, cicloalquíloC3-8-alquiloCi-8, cicloalquiloC3-8-alcoxiCi-8/ tetrahidronaftaleno, fenilo, fenil-alquiloCi-8í fenil-alcoxiCi-8, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo Ci_8, heteroarilo de 5-6 miembros-alcoxiCi-8, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alquiloCi-s, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alcoxiCi_8; o RA1 y RM junto con un nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo morfolino, piperidino o piperazinilo, dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más alquiloC1-8, halo, hidroxi, haloalquiloCi-8 e hidroxialquiloCi_8; RM se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-8, haloalquiloCi-8, cicloalquiloC3-8, cicloalquiloC3-8-alquiloC1_8, cicloalquiloC3_8-alcoxiCi-8, tetrahidronaftaleno, fenilo, fenil-alquiloCi-8, fenil-alcoxiC1-8, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquiloCi-8, heteroarilo de 5-6 miembros-alcoxiCi-8, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alquiloCi-8, heterocicloalquilo de 3-7 miembros-alcoxiCi-8; donde RA se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2/ OXO (=0), alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, alcoxiCi-4í haloalquiloCi-4-C(=0)-, haloalquiloCi-4-S(O)0-2-, haloalquiloCi-4-C(-0)N(H)-, haloalquiloCi-4-N(H)-C(=0)-, (haloalquilo)2N-C(=0)-, haloalquiloCi-4-OC(=0)N(H)-, haloalquiloCi-4-OC(=0)N(H)-, haloalquilo-N(H)-C(=0)O-, (haloalquilo)2N-C(=0)O-, alquilaminoCi-4, dialquilaminoCi-4, cicloalquiloC3-6, cicloalcoxiC3_6, heterocicloalcoxiC2-5 y tetrahidronaftaleno.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que cada RD1, RD2, RD3 y RD4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl y -CN.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que uno de RD1, RD2, RD3 y RD4 es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CN, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4y alcoxiCi-4.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que uno de RD1 RD2, RD3 y R es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, F y Cl, o uno de RD1, RD2, RD3 y R04 es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CN, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4y alcoxiCi-4.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que uno de RD1, RD2, RD3 y RD4 es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CN, alquiloC1-4, haloalquiloCi-4y alcoxiCi-4.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que RD1, RD2, RD3 y RD4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, -CN, -CF3 y piridilo, donde dicho piridilo se encuentra opcionalmente sustituido en forma adicional con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, -CN y alcoxiCi-4.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que D1 es C(RD1) y D3 es C(RD3).
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que D1 es N y D3 es C(RD3).
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que D1 es C(RD1) y D3 es N.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que D1 y D3 son cada uno N.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula la: en el que D1 es CH o N.
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el que el compuesto de fórmula la es un compuesto de fórmula Ib
13. El compuesto de la reivindicación 11 o 12 en el que cada uno o más de RD2, RD3 y RD4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en F, Cl, -CN, alquiloCi-8 haloalquiloCi-e, alcoxiCi-8, cicloalquiloC3.8, heterocicloalquiloC2-7, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que, adicionalmente, el heteroarilo de 5-6 miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, -CN, alquiloCi_4, haloalquiloCi-4y alcoxiCi-4; y los restantes RD2, R03 y RD4 son, cada uno, H.
14. El compuesto de la reivindicación 11 o 12 en el que dos o más de R02, RD3 y RD4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, -CN, alquiloCi-8, haloalquiloCi-s, alcoxiCi-8, cicloalquiloC3-8, heterocicloalquiloC2-7, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en el que, adicionalmente, el heteroarilo de 5-6 miembros se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, -CN, alquiloCi-4, haloalquiloCi_4 y alcoxiCi-4; y los restantes RD2, RD3 y RD4 son H.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el anillo A es un arilo de 6-10 miembros.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el anillo A es fenilo.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el anillo A es piridilo.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en el que n es 2 o 3.
20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ic: donde D1 es CH o N y E es C(RA) o N.
21. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Id: donde D1 es CH o N y E es C (RA) o N .
22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula le: donde D1 es CH o N y E es C(RA) o N.
23. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula If _ donde D1 es CH o N y E es C(RA) o N.
24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en: -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - - - - -
25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en el que R1 se selecciona del grupo de: . — I . _ _ — _
26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, en el que X1 es -O- o -N(H)-, X2 se encuentra ausente; m en subíndice es 1 y -(L)- se selecciona del grupo que consiste en alquilenoCi-4, alquenilenoC2-4 o alquinilenoC2-4y se encuentra opcionalmente sustituido.
27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, en el que X1 es -O- o -N(H)-, X2 se encuentra ausente; m en subíndice es 1 y -(L)- se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(=0)-, -C(H)(CH3)-, -CH2- CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- O -CH2CH2CH2CH2-.
28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, en el que X1 es -O-, m en subíndice es 1 y -(L)- es -CH2- O -CH2-CH2-
29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, en el que X1 se encuentra ausente, X2es -O- o -N(H)-, m en subíndice es 1 y -(L)- se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(=0)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C (H) (CH3 ) - , -C (H) (CH3) -C (H2 ) - , -CH2CH2CH2- , -CH2-C (H) (CH3 ) -CH2- O -CH2CH2CH2CH2- .
30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, en el que X1 y X2 se encuentran ausentes, m en subíndice es 1 y -(L)- se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(=0)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2- C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- O -CH2CH2CH2CH2- .
31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, en el que X1 y X2 se encuentran ausentes, m en subíndice es 1 y (L)- es un heteroalquilenoCi-4 opcionalmente sustituido.
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, 13-20, 22 y 24-25, donde m es 0, X1 se selecciona de -O- y -N (H)-, y X2 se encuentra ausente.
33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-4, haloalquiloCi_4, cicloalquiloC3-5, heterocicloalquilo de 3-5 miembros, haloalcoxiCi-4, halocicloalquiloC3-5, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -NO2, alcoxiC1-4, -C(=0)-N(RA1)(RM) y -N(RA1)(RM).
34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, cicloalquiloC3-5, haloalcoxiCi-4, halocicloalquiloC3-5, F, Cl y alcoxiCi-4.
35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA es metilo, triflurometilo, difluorometilo, monofluorometilo, etilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo, -F, Cl, -OH, -NH2O -CN.
36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo, pentafluoroetoxi, etilo, isopropilo, 2-fluoroetoxi, fluorometilo, 3,3-difluorociclobutilo, ciclobutilo, isopropilo, F, Cl, isopropoxi, trifluorometoxi y ciclopropilo.
37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA se selecciona del grupo que consiste en H, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, cicloalquiloC3_5, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, haloalcoxiCi_4, halocicloalquiloC3-5, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -NO2, alcoxiC1-4, -C(=0)-N(RA1)(RM) y -N(RA1)(R*2).
38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA se selecciona del grupo que consiste en H, alquiloCi_4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-5, haloalcoxiCi-4, halocicloalquiloC3-5, F, Cl y alcoxiCi-4.
39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA es H, metilo, triflurometilo, difluorometilo, monofluorometilo, etilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo, -F, Cl, -OH, -NH2O -CN.
40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que RA se selecciona del grupo que consiste en H, trifluorometilo, pentafluoroetoxi, etilo, isopropilo, 2-fluoroetoxi, fluorometilo, 3,3-difluorociclobutilo, ciclobutilo, isopropilo, F, Cl, isopropoxi, trifluorometoxi y ciclopropilo.
41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que al menos un RA se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, cicloalquiloC3-5, heterocicloalquiloC2-4, haloalcoxiCi-4, halocicloalquiloC3-5, F, Cl, Br, I, -OH, -N¾, -CN, -NO2, alcoxiCi-4, -C(=0)-N(RA1)(RA2) y -N(RA1)(R^).
42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que al menos un RA se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-4, haloalquiloCi_4, cicloalquiloC3-5, haloalcoxiCi. 4, halocicloalquiloC3-5, F, Cl y alcoxiCi-4.
43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que al menos un RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, triflurometilo, difluorometilo, monofluorometilo, etilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo, -F, Cl, -OH, -NH2 y -CN.
44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que al menos un RA se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo, pentafluoroetoxi, etilo, isopropilo, 2-fluoroetoxi, fluorometilo, 3,3-difluorociclobutilo, ciclobutilo, isopropilo, F, Cl, isopropoxi, trifluorometoxi y ciclopropilo.
45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquiloCi-8, cicloalquiloC3-8, - - - - -
46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 en el que cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, fluorometilo, pentafluoroetoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 2-metilpropoxi y piperidino.
47. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el grupo (RA)n (¾H se selecciona de: . I , , , '
48. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
49. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
50. Un método para tratar una enfermedad o una afección en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas, y combinaciones de estas, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero que lo necesita, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
51. El método de la reivindicación 50 en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor de parto, dolor de trabajo de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor del miembro fantasma, dolor dental, lesión de nervios periféricos o una combinación de estos.
52. El método de la reivindicación 50 en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado al V1H, neuropatía inducida por el tratamiento del V1H, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudynia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado a esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes miasténicos, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis cística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con la toxina del canal de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, ataques tónicos parciales y generales, síndrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular.
53. Un método para tratar dolor en un mamífero mediante la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en el mamífero, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero que lo necesita, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
54. Un método para disminuir el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en una célula en un mamífero, en el que el método comprende poner la célula en contacto con un compuesto de fórmula I, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
55. Un método para tratar prurito en un mamífero en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I al mamífero que lo necesita, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
56. Un método para tratar cáncer en un mamífero en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I al mamífero que lo necesita, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
57. Un método para tratar el dolor, pero no prevenirlo, en un mamífero en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I al mamífero que lo necesita, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
58. El método de la reivindicación 57 en el que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor de parto, dolor de trabajo de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor del miembro fantasma, dolor dental, lesión de nervios periféricos o una combinación de estos.
59. El método de la reivindicación 57 en el que el dolor está asociado a una enfermedad o una afección seleccionada del grupo que consiste en V1H, neuropatía inducida por el tratamiento del V1H, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudynia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado a esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes miasténicos, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis cística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con la toxina del canal de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, ataques tónicos parciales y generales, síndrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular.
60. Un método para el tratamiento o profilaxis del dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas, y combinaciones de estas, dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
61. Un compuesto de fórmula I, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a ser utilizado como un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas o una combinación de estas.
62. El uso de un compuesto de fórmula I, tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas, o una combinación de estas.
63. La invención tal como fue descrita anteriormente en la presente.
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