CN101679262A - 吡啶酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明人对EP4受体激动剂进行了深入研究，结果确认，一种新型吡啶酮化合物具有良好的EP4受体激动剂作用，所述吡啶酮化合物的特征在于，吡啶酮环的1位由具有羧基等酸性基团的基团取代，6位通过低级烷基、低级亚烷基、醚或硫醚与芳环基键合，从而完成了本发明。本发明化合物具有良好的EP4受体激动剂作用以及增加大鼠后肢血流的作用，因此作为医药、特别是末梢动脉闭塞症的治疗剂有用。

Description

吡啶酮化合物
技术领域
本发明涉及作为医药、特别是末梢动脉闭塞症治疗剂有用的新型吡啶酮化合物。
背景技术
末梢动脉闭塞症是由于动脉硬化、血栓形成而导致动脉狭窄/闭塞，肢端、特别是下肢陷入缺血状态，从而呈现冷感、间歇性跛行、疼痛、下肢的溃疡、坏死等症状的疾病。关于末梢动脉闭塞症的诊断和治疗，“下肢閉塞性動脈硬化症の診断·治療指針II(Trans AtlanticInter-Society Consensus for Management of Peripheral ArterialDisease(TASC)II)”(Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg，2007，33(1)，S1)提供了指导方针。为了改善下肢症状，改善缺血部的血流是重要的，进行了意在通过药剂或物理方法使血运恢复的治疗。作为药物疗法，使用具有血管扩张作用或血小板聚集抑制作用的药剂。
已知PGE2是花生四烯酸级联反应的代谢物之一。PGE2显示疼痛增强作用、炎症促进作用、炎症抑制作用、子宫收缩作用、消化道蠕动运动促进作用、觉醒作用、胃酸分泌抑制作用、降血压作用、血小板聚集抑制作用、血管新生作用等各种生理活性。已经明确PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型，它们广泛分布于各种组织中。EP1受体的活化被认为引起细胞内Ca2+的增加。EP3受体存在具有不同第二信使通路的受体。EP2和EP4受体的活化被认为引起腺苷酸环化酶的活化，使细胞内的cAMP水平增加(Phsiol.Rev.，1999，79，1193)。
EP4受体通过使cAMP增加而参与血管平滑肌的松弛(Br.J.Pharmacol.，2001，134，313)。另外，在血小板上也确认到EP4受体的表达(Circulation，2001，104，1176)及PGE2产生的cAMP增加作用(Prostaglandins，1996，52，175)，因此启示通过EP4显示血小板聚集抑制作用。由此，可以期待EP4激动剂作为具有血流改善作用的末梢动脉闭塞症的治疗剂。此外，EP4受体被认为与肾血流增加(Am.J.Physiol.279，F755，2000)、系膜细胞增殖抑制(Kid.Int.，1999，56，589)、炎症性细胞因子产生抑制(Biochem.Pharmacol.，2001，61，1153)、骨形成(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2002，99，4580)、胃肠粘液的分泌(Gastroenterology，1999，117，1352)、眼压调节(专利文献1-5)等相关，因此认为其作为肾疾病、炎症性疾病、骨疾病、胃粘膜保护、青光眼等的治疗剂也有用。
专利文献1中，报道了下式(A)所示的化合物具有EP4受体激动剂作用，对青光眼、骨质疏松症等的治疗有用。
Figure G2008800182534D00021
(式中的符号参考该公报)
专利文献2中，报道了下式(B)所示的化合物具有EP4受体激动剂作用，对青光眼、骨质疏松症等的治疗有用。
Figure G2008800182534D00022
(式中的符号参考该公报)
专利文献3中，报道了下式(C)所示的化合物具有EP4受体激动剂作用，对青光眼、骨质疏松症等的治疗有用。
Figure G2008800182534D00031
(式中的符号参考该公报)
专利文献4中，报道了下式(D)所示的化合物具有EP4受体激动剂作用，对青光眼、炎症性肠病等的治疗有用。
Figure G2008800182534D00032
(式中的符号参考该公报)
专利文献5中，报道了下式(E)所示的化合物具有EP4受体激动剂作用，对青光眼、高眼压症等的治疗有用。
Figure G2008800182534D00033
(式中的符号参考该公报)
专利文献6中，报道了下式(F)所示的化合物具有EP4受体激动剂作用，对骨质疏松症及其它骨疾病的治疗有用。
Figure G2008800182534D00041
(式中的符号参考该公报)
另外，作为吡啶酮衍生物报道了以下化合物。
专利文献7中，报道了下式(G)所示的化合物作为植物病害防除剂有用。另外，报道了下式(G-1)所示的化合物作为合成中间体有用。但是，既没有公开也没有启示作为医药的有用性。
Figure G2008800182534D00042
(式中的符号参考该公报)
专利文献8中，报道了下式(H)所示的广泛的化合物具有LXR调节作用，对高胆固醇血症、糖尿病等的治疗有用。但是，没有记载本发明中所含的具体化合物。另外，没有关于对EP4受体的作用及对末梢动脉闭塞症的有用性的记载。
Figure G2008800182534D00043
(式中的符号参考该公报)
专利文献1：国际公开第2005/116010号小册子
专利文献2：国际公开第2007/014454号小册子
专利文献3：国际公开第2007/014462号小册子
专利文献4：国际公开第2006/052630号小册子
专利文献5：国际公开第2006/014207号小册子
专利文献6：国际公开第2006/080323号小册子
专利文献7：欧洲专利申请公开第535980号说明书
专利文献8：国际公开第2003/059884号小册子
发明内容
本发明的课题是提供作为新的具有前列腺素EP4受体的选择性激动剂作用的医药、特别是末梢动脉闭塞症治疗剂有用的新化合物。
本发明人对前列腺素EP4受体的选择性激动剂进行了深入研究，结果发现，一种新型吡啶酮衍生物具有优良的EP4受体激动剂作用，所述吡啶酮化合物的特征在于，吡啶酮环的1位由具有酸性基团的基团取代、6位通过键合部与芳环基键合，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐、以及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂的医药组合物。
[式中，
A环表示芳基或杂芳基，
X1和X2相同或相互不同，表示单键、-O-或-S-，
L1表示可以被取代的低级亚烷基，
L2表示各自可以被取代的低级亚烷基或低级亚烯基，
R1表示R6或下式(II)所示的基团，
Figure G2008800182534D00052
B环表示芳基或杂芳基，
R6表示-CO2R0、-CN、-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-S(O)2-N(R0)-R8、-N(R0)-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-R8、下式(III)或(IV)的基团、
Figure G2008800182534D00061
或者下式(V)～(XIV)的任何一种基团，
Figure G2008800182534D00062
R0相同或相互不同，表示H或低级烷基，
R8表示H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-O-C(O)-R0或-(低级亚烷基)-CO2R0，
J表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基，
R2和R7相同或相互不同，表示低级烷基、卤素、氰基、硝基、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-O-(环烷基)、-O-(低级亚烷基)-OR0、-N(R0)2、吗啉基、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烯基)-R0或-O-C(O)-R0，
m和n相同或相互不同，表示0至3的整数，
R3、R4和R5相同或相互不同，表示H、卤素、-CN、低级烷基、低级烯基、环烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0、-S(O)2R0或-C(O)N(R0)2，
其中，不包括{6-[(3-甲基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸甲酯。]
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的末梢动脉闭塞症预防用或治疗用医药组合物，即，含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的末梢动脉闭塞症治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造末梢动脉闭塞症治疗剂；以及一种末梢动脉闭塞症治疗方法，其中包括向患者给药有效量的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。
发明效果
本发明化合物具有EP4受体激动剂作用，因此，作为末梢动脉闭塞症的预防和/或治疗剂有用。
具体实施方式
以下，对本发明进行具体说明。
本说明书中，作为“低级烷基”，优选直链或支链的、碳原子数1至6(以下简称C1-6)的烷基，具体而言为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更优选C1-4烷基，进一步优选甲基、乙基。
作为“低级亚烷基”，优选直链或支链的C1-6亚烷基，具体而言为：亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。更优选亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基。
作为“低级亚烯基”，优选直链或支链的C2-6亚烯基，具体而言为：亚乙烯基、乙叉基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚1，3-丁二烯基、亚1，3-戊二烯基等。更优选C2-4亚烯基，进一步优选亚乙烯基、亚丙烯基。
作为“环烷基”，优选C3-10饱和烃环基，可以具有桥基。具体而言为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、金刚烷基等。优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指由1个以上的卤素取代的C1-6烷基。优选由1～5个卤素取代的低级烷基，更优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基，进一步优选三氟甲基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环芳香烃环基，更优选苯基或萘基，进一步优选苯基。
“杂芳基”表示包含下述i)、ii)的环基：i)含有1～4个选自O、S和N的杂原子的5～6元单环杂芳基；ii)该单环杂芳基与选自由单环杂芳基及苯环组成的组中的一个或两个环稠合而形成的、含有1～5个选自O、S和N的杂原子的双环8～10元杂环及三环11～14元杂环。作为环原子的S或N可以被氧化而形成氧化物。优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基，更优选吡啶基、呋喃基、噻吩基。
“可以被取代”表示“无取代”或者“具有1～5个相同或不同的取代基”。“被取代”表示“具有1～5个相同或不同的取代基”。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同或者相互不同。
L1中可以被取代的“低级亚烷基”中的取代基，优选为卤素。
L2中各自可以被取代的“低级亚烷基”及“低级亚烯基”中的取代基，优选为选自由卤素和-OR0组成的组中的基团。
“EP4受体的选择性激动剂”中的“选择性”是指：后述的试验例3中所示的激动剂作用在前列腺素受体的亚型EP4中比亚型EP1、EP2和EP3高。其激动剂作用的差优选为5倍、更优选10倍、进一步优选100倍以上。
本发明的化合物的优选方式如下所述。
(1)A环为苯基。
(2)-X1-L2-X2-优选为-低级亚烷基-、-低级亚烷基-O-或-低级亚烯基-。另外，作为另一方式，-X1-L2-X2-为低级亚烷基、低级亚烯基、-(低级亚烷基)-O-或-(低级亚烷基)-S-，作为又一方式，-X1-L2-X2-为C2-4亚烷基、C2-4亚烯基、-CH2-O-或-CH2-S-。
(3)L1为直链C2-6亚烷基。
(4)B环为苯基。
(5)R1为-CO2R0或由-CO2R0取代的苯基。另外，作为另一方式，R1为式(II)所示的基团。
(6)R3为H或卤素，作为另一方式，R3为卤素。另外，作为又一方式，R3为H、Cl、Br或环丙基。
(7)R4为H。
(8)R5为H或卤素，作为另一方式R5为卤素。另外，作为又一方式，R5为H、Cl、Br或环丙基。
(9)m为1或2。
(10)R6作为某一方式为-CO2H或式(IV)所示的基团。另外，作为另一方式，R6为-CO2H。
(11)J作为某一方式为单键。
作为其它优选方式，可以列举由上述(1)～(11)所述的各优选方式的组合构成的化合物，例如下述(12)所示的化合物。
(12)A环为苯基，-X1-L2-X2-为选自由低级亚烷基、低级亚烯基、-(低级亚烷基)-O-及-(低级亚烷基)-S-组成的组中的基团，R1为式(II)所示的基团，R4为H，R3和R5各自相同或相互不同、为H、Cl、Br或环丙基，B环为苯基，J为单键，R6为-CO2H的化合物。
另外，作为本发明中包含的具体化合物，可以列举选自下述(13)及(14)所示的组中的化合物或其制药学上容许的盐。
(13)4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-异丙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{(E)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(3-丙基苯氧基)甲基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(2-异丙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(E)-2-(3-丙氧基苯基)乙烯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3-氯-5-环丙基-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{5-氯-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、及
4-{2-[5-氯-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸。
(14)4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[5-溴-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-异丙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、及
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-乙氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸。
式(I)的化合物根据取代基的种类不同，有时存在其它互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形式来记载，但是本发明既包括这些异构体，也包括异构体的分离物或者混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有手性碳原子或轴手性，基于此可能存在(R)构型、(S)构型等光学异构体。本发明包括所有这些光学异构体的混合物或分离物。
另外，本发明也包括式(I)的化合物的药理学上容许的前药。药理学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为本发明的氨基、-OH、-CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷、分子设计163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物根据取代基种类的不同，有时形成酸加成盐或者与碱形成盐，所述盐只要是制药学上容许的盐则包含在本发明中。具体可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。
另外，本发明还包括式(I)的化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物、溶剂化物及多晶形物质。另外，本发明还包括用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其制药学上容许的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段将该官能团替换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)，有时在制造技术上有效。作为这样的官能团，可以列举例如：氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如：格林(Greene)和伍兹(Wuts)著“Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)(第4版、2007年)”中记载的保护基等，可以根据反应条件适当选择应用这些保护基。这种方法中，通过在引入该保护基进行反应后根据需要除去保护基，能够得到所需的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样在原料至中间体的阶段引入特定的基团、或者使用得到的式(I)的化合物进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于如下所述的例子。
(第一制法)
Figure G2008800182534D00131
(式中，Lv1表示离去基；下同)
本制法是使化合物(1)与化合物(2)反应，得到式(I)的化合物的方法。在此，作为Lv1的离去基，可以列举例如：卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
反应通过使用等量或者一方过量的化合物(1)和化合物(2)，在反应惰性溶剂中或者无溶剂下、在冷却下至加热回流下、优选0℃～80℃下、通常搅拌0.1小时～5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷(DME)等醚类；二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯仿等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、水或者它们的混合物。在氢氧化钠、氢氧化锂、正丁基锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠等无机碱存在下反应，有时在使反应顺利进行方面是有利的。另外，在四丁基硫酸氢铵、四丁基卤化铵等相转移催化剂或者卤化锂等锂盐存在下反应，有时在使反应顺利进行方面是有利的。
(第二制法)
Figure G2008800182534D00141
(式中，Lv2表示离去基；下同)
本制法是使化合物(3)与化合物(4)反应，得到X2为-O-的本发明化合物(I-a)的方法。在此，作为Lv2的离去基，可以列举例如：卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
反应通过使用等量或者一方过量的化合物(3)和化合物(4)，在碱存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃～80℃下、通常搅拌0.1小时～5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如：芳烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈或者它们的混合物。作为碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾等无机碱。
(第三制法)
(式中，Y-表示Cl-、Br-等抗衡阴离子；下同)
本制法是使化合物(5)与化合物(6)反应，得到-X1-L2-X2-为亚乙烯基的本发明化合物(I-b)的方法。
反应通过使用等量或者一方过量的化合物(5)和化合物(6)，在碱存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃～80℃下、通常搅拌0.1小时～5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如：芳烃类、醚类或者它们的混合物。作为碱，可以列举氢氧化钠、叔丁醇钾、正丁基锂等。
(第四制法)
Figure G2008800182534D00161
本制法是通过在金属催化剂存在下对化合物(I-b)加氢而得到-X1-L2-X2-为亚乙基的本发明化合物(I-c)的方法。
反应通过将化合物(I-b)在催化剂及供氢源存在下、在反应惰性溶剂中、在室温下至加热下、优选在室温下、通常搅拌1小时～3天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如：醇类、酯类、醚类、芳烃类或者它们的混合物。作为催化剂，可以列举：钯、铑、钌、铂等。作为供氢源，可以列举例如：氢气、甲酸、甲酸铵、环己烯等。
(第五制法)
Figure G2008800182534D00162
(式中，R9表示R6所示的基团对应的N的取代基)
本制法是使化合物(I-d)与化合物(7)反应，得到本发明化合物(I-e)的方法。
本反应中，使用等量或者一方过量的化合物(I-d)和化合物(7)，将它们的混合物在缩合剂存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。在此使用的溶剂没有特别限制，作为例子可以列举例如：苯、甲苯或二甲苯等芳烃类；DCM、DCE或氯仿等卤代烃类；乙醚、THF、二氧杂环己烷、DME等醚类；DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯，但是不限定于这些。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt))有时对反应有利。在三乙胺、DIPEA或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱存在下反应，有时在使反应顺利进行方面有利。
另外，也可以使用将化合物(I-d)转变为反应性衍生物后使其与化合物(7)反应的方法。作为化合物(I-d)的反应性衍生物的例子，可以列举：与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐、与CDI、HOBt等缩合得到的各种活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(7)的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下进行。
(第六制法：其它制法)
另外，式(I)所示的几种化合物也可以由以上得到的式(I)化合物通过将公知的水解、酰胺化、氧化、还原、烷基化等本领域技术人员通常可采用的步骤任意组合来制造。例如，可以通过应用以下的反应、后述的实施例中记载的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的变形方法来制造。
制法6-1：水解
通过将具有酯基的化合物水解，能够制造具有羧基的化合物。
反应可以在芳烃类、醚类、卤代烃类、甲醇、乙醇等醇类、DMF、DMSO、吡啶、水等溶剂中或者它们的混合溶剂中、在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸存在下、或者在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱存在下、在冷却下至加热下进行。
(原料化合物的制法)
式(I)的化合物的制造中使用的原料，例如可以通过应用以下方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的变形方法来制造。
(原料合成1)
Figure G2008800182534D00181
第一步骤
通过使化合物(7)与化合物(2)反应，能够得到化合物(8)。
反应可以与第一制法同样地进行。
第二步骤
通过将化合物(8)溴化，能够得到化合物(9)。
反应可以使用化合物(8)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，在2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰等自由基引发剂的存在下、在卤代烃类、芳烃类等溶剂中、在加热下进行。
(原料合成2)
Figure G2008800182534D00191
(式中，R表示低级烷基，M表示钠、钾等碱金属；下同)
第一步骤
通过使化合物(9)与化合物(10)反应，能够得到化合物(11)。
反应可以通过使用等量或者一方过量的化合物(9)和化合物(10)，在芳烃类、醚类、卤代烃类、DMF、丙酮等溶剂中、在冷却下至加热回流下进行。也可以使用对应的羧酸化合物代替化合物(10)，在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等碱存在下进行反应。
第二步骤
通过将化合物(11)水解，能够得到化合物(12)。
反应可以与制法6-1同样地进行。
第三步骤
通过将化合物(12)氧化，能够得到化合物(5)。
反应可以使用化合物(12)与二氧化锰等氧化剂，在卤代烃类、芳烃类等溶剂中、在室温下至加热下进行。
(原料合成3)
Figure G2008800182534D00201
化合物12也可以通过将化合物(9)水解而得到。
反应可以使用化合物(9)，在硅藻土存在下、在醚类和水的混合溶剂中、在室温下至加热回流下进行。
(原料合成4)
Figure G2008800182534D00202
化合物(5)也可以通过使化合物(9)与三甲胺氧化物等叔胺氧化物反应来得到。
反应可以通过使用化合物(9)和三甲胺氧化物等叔胺氧化物，在卤代烃类、芳烃类溶剂等溶剂中、在室温至加热回流下进行。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶形物质的形式分离和纯化。式(I)的化合物的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体间的理化性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可以通过通常的光学拆分法(例如，与光学活性碱或酸形成非对映体盐的分级结晶法或者使用手性柱等的层析法等)而得到立体化学纯的异构体。另外，也可以利用适当的光学活性原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下试验确认。
试验例1大鼠EP4受体亲合性评价试验
(1)细胞培养和基因转导
将大鼠EP4受体cDNA亚克隆至表达载体(pCDNA3.1-V5-His-topo、英杰生命技术有限公司制)中，制作大鼠EP4表达载体。将HEK293细胞在I型明胶处理的15cm平皿(旭テクノグラス公司制)中培养至70％融合。将1.2mL/平皿的Opti-MEM培养基与60μL/平皿的基因转导试剂(Lipofectamine 2000，英杰生命技术有限公司制)混合，在室温下静置5分钟后，添加15μg/平皿的大鼠EP4受体表达载体，并在室温下静置30分钟。将该基因转导试剂混合液添加到平皿中，培养20-24小时。细胞培养在CO2孵箱(37℃、5％CO2)内进行。
(2)膜级分的制备
抽吸除去培养基，每个15cm平皿添加10mL预冷PBS，使用细胞刮刀刮下细胞。用预冷PBS洗涤(1200rpm、4℃、5分钟)后，悬浮于每平皿6mL的20mM预冷Tris-HCl(pH7.4；ナカラィテスク公司制，含有5mM EDTA)中，使用Polytron匀浆机匀浆化，将该匀浆进行离心(26000rpm、20分钟、4℃)。将得到的沉淀重悬于20mM预冷Tris-HCl中，再次使用Polytron匀浆机匀浆化，并将该匀浆进行离心(26000rpm、20分钟、4℃)。将得到的沉淀以每平皿1mL的比例悬浮于50mMHEPES(pH7.5；同人化学研究所制)中，使用Polytron匀浆机匀浆化后，作为膜级分在-80℃冷冻保存。此时，将一部分用于蛋白质浓度测定。蛋白质浓度测定使用蛋白质分析染色液(伯乐生命医学产品有限公司制)根据附带的标准实验方法进行双重测定。
(3)受体结合实验
将[3H]PGE250μL(终浓度0.3nM；Perkin Elmer公司制)、由大鼠EP4表达细胞制备的膜级分100μL(20μg/孔)和试验化合物50μL在96孔微孔板(住友ベ一クラィト公司制)上混合，并在室温下孵育1小时。然后，使用细胞收集器(FilterMate收集器、Perkin Elmer公司制)抽吸过滤到微孔板(UniFilter-96GF/B、Perkin Elmer公司制)上，用300μL/孔的预冷分析缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2)洗涤三次。[3H]PGE2和膜级分的稀释使用分析缓冲液进行，试验化合物及未标记PGE2的稀释使用二甲基亚砜和分析缓冲液进行。UniFilter-96GF/B预先用200μL/孔的预冷分析缓冲液洗涤两次使其润湿。过滤后的UniFilter-96GF/B用干燥机干燥一夜，加入50μL/孔液体闪烁液(scintillationcocktail)(MicroScint-20、Perkin Elmer公司制)后，使用微孔板用液体闪烁计数器(TopCount、Perkin Elmer公司制)测定放射活性。非特异结合的测定中添加未标记的PGE2(终浓度1μM；Cayman Chemical公司制)。测定全部以双重测定进行，特异结合量通过用总结合量减去非特异结合量来求出。
根据上述试验方法，测定了本发明化合物的大鼠EP4受体亲合性(Ki)。本发明的代表性实施例化合物的Ki值如下所示。另外，Ex表示实施例化合物编号。
表1
  Ex   Ki(nM)
  1   2.8
  2   61
  3   6.9
  4   7.1
  15   35
  74   10
  90   6.2
  91   9.4
  99   1.7
  106   30
  120   7.9
  122   12
  124   4.4
  125   7.5
  126   4.9
  139   8.2
  171   1.1
  350   19
另外，通过前述试验例1的方法同样地评价专利文献1的24页记载的实施例化合物4-(2-{3-溴-5-氯-2-[(3-甲氧基苄基)氧]苯基}乙基)苯甲酸，其Ki值为27nM。
试验例2大鼠EP4受体激动剂作用
激动剂活性通过大鼠EP4受体表达细胞中的cAMP增加作用进行评价。将大鼠EP4受体表达载体导入CHO-K1细胞(ATCC(美国典型微生物菌种保藏中心)公司)中，制作大鼠EP4受体稳定表达细胞株。将该细胞以2×104细胞/孔的量播种到96孔微孔板中，用于次日实验。抽吸除去各孔的培养基，添加分析培养基(含有2μM吲哚美辛、0.1％牛血清白蛋白的α-MEM)100μL/孔，并在37℃下孵育1小时。再次抽吸除去培养基，替换为含有试验化合物和1mM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)的分析培养基100μL/孔。在37℃孵育30分钟后，抽吸除去培养基，加入细胞裂解液(含有0.2％Triton-X 100的磷酸缓冲生理盐水)100μL/孔，并将板振摇10分钟。使用cAMP Femto2试剂盒(CIS国际生物公司制)测定细胞裂解液中的cAMP浓度。
上述测定的结果是，当设1μM PGE2产生的cAMP增加作用为100％时，试验化合物Ex2和Ex4在10μM浓度显示30％以上的cAMP增加作用。
如上所述，确认这些化合物具有大鼠EP4受体激动剂作用。
试验例3选择性评价：大鼠前列腺素EP受体激动剂作用/拮抗剂作用
(1)大鼠EP1及大鼠EP3受体激动剂作用/拮抗剂作用
使用大鼠EP1或EP3β受体稳定表达细胞，通过荧光成像读板仪(FLIPR、美国分子仪器公司制)测定细胞内Ca2+浓度。激动剂活性通过试验化合物产生的细胞内Ca2+上升作用进行评价，拮抗剂活性通过试验化合物对PGE2引起的细胞内Ca2+上升作用的抑制作用进行评价。
将大鼠EP1或EP3β受体的cDNA亚克隆到表达载体(pCDNA3.1-V5-His-topo、英杰生命技术有限公司制)中。将该表达载体导入HEK293细胞(ATCC公司)中，制作大鼠EP1或EP3β受体稳定表达细胞株。将该细胞以2-3×104细胞/孔的量播种到聚-D-赖氨酸处理的黑色壁透明底96孔板(BD公司制)中，用于次日实验。细胞内Ca2+浓度的测定利用FLIPR calcium 3分析试剂盒(美国分子仪器公司制)进行。抽吸除去各孔的培养基，替换为加样缓冲液(含有20mMHEPES-NaOH(pH7.4)、2.5mM丙磺舒、0.1％牛血清白蛋白和染料的Hanks平衡盐溶液)后，在室温下孵育3小时来加载染料。评价激动剂作用时，由添加试验化合物后细胞内Ca2+浓度的最大值与添加前值的差求出细胞内Ca2+浓度的变化。评价拮抗剂作用时，试验化合物孵育5分钟后添加PGE2，求出PGE2引起的细胞内Ca2+浓度的变化。
(2)大鼠EP2受体激动剂作用/拮抗剂作用
大鼠EP2受体使用稳定表达细胞进行cAMP分析。激动剂活性通过试验化合物产生的cAMP增加作用进行评价，拮抗剂活性通过试验化合物对PGE2引起的cAMP增加作用的抑制作用进行评价。
将大鼠EP2受体cDNA亚克隆到表达载体(pCDNA3.1-V5-His-topo、英杰生命技术有限公司制)中。将该表达载体导入CHO-K1细胞(ATCC公司)中，制作大鼠EP2受体稳定表达细胞株。将该细胞以0.5×104细胞/孔的量播种到96孔微孔板中，用于次日实验。抽吸除去各孔的培养基，加入分析培养基(含有2μM吲哚美辛、0.1％牛血清白蛋白的α-MEM)100μL/孔，并在37℃下孵育1小时。再次抽吸除去培养基，替换为含有试验化合物和1mM IBMX的分析培养基100μL/孔。在37℃孵育30分钟后，抽吸除去培养基，加入细胞裂解液(含有0.2％Triton-X 100的磷酸缓冲生理盐水)100μL/孔，并将板振摇10分钟。使用cAMP Femto2试剂盒(CIS国际生物公司制)测定细胞裂解液中的cAMP浓度。
试验例4在RAW264.7细胞中抑制LPS诱导的TNF-α产生的作用
将小鼠巨噬细胞系细胞株RAW264.7以5×104细胞/孔的量播种在96孔微孔板中，用于次日实验。抽吸除去各孔的培养基，替换为分析培养基(含有10μM咯利普兰的D-MEM)90μL/孔。在37℃下孵育1小时后，添加含有试验化合物的分析培养基10μL/孔，并在37℃下孵育30分钟。进而，添加含有100ng/mL LPS的分析培养基10μL/孔，测定1.5小时后各孔的分析培养基中的TNF-α浓度。测定使用BD OptEIA小鼠TNF ELISA试剂盒(BD公司制)按照附带的方法进行。
试验例5体内(in vivo)大鼠TNF-α产生抑制作用
对SD雄性大鼠尾静脉内给用LPS(10μg/kg)，给用90分钟后从腹主静脉进行肝素采血，制备血浆。试验化合物在LPS给用1小时前经口给用。血浆中的TNF-α量使用BD OptEIA大鼠TNF ELISA试剂盒(BD公司制)按照附带的方法进行。由对照组(给用溶剂)血浆中的TNF-α量求出试验化合物的抑制率。
上述试验例4及试验例5中对几种本发明化合物进行了评价，结果，这些化合物显示出TNF-α产生抑制作用，因此确认具有抗炎作用。
试验例6麻醉大鼠后肢血流增加作用
使用Wistar雄性大鼠。经口给用试验化合物，给用2小时后，使用激光血流成像装置(PIMII、INTEGRAL公司制)测定后肢血流。测定20分钟前，腹腔内给用60mg/kg戊巴比妥实施麻醉。
对几种式(I)的化合物进行评价的结果是，确认这些化合物显示血流增加作用。例如，实施例5、161、194及200的化合物在经口给用1mg/kg时确认显示120％以上的血流增加作用。另外，通过上述试验例6所述的方法对专利文献1第24页记载的实施例化合物4-(2-{3-溴-5-氯-2-[(3-甲氧基苄基)氧]苯基}乙基)苯甲酸进行评价，结果，显示120％以上的血流增加作用的最低有效用量为3mg/kg。
上述各试验的结果是，确认了式(I)的化合物具有EP4受体激动剂作用及抗炎作用、血流增加作用。因此，可以作为闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎等末梢动脉闭塞症以及末梢循环障碍所引起的各种症状(腰锥锥管狭窄症伴随的间歇性跛行、下肢麻痹、雷诺氏综合症(Raynaud′s Syndrome)、勃起障碍等)、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn′sdisease)等炎症性疾病、肾炎、肾功能衰竭等肾疾病、骨质疏松等骨疾病、青光眼、高眼压症等眼疾病的治疗剂使用。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的制剂，可以使用本领域中通常使用的药剂用载体、赋形剂等，通过通常使用的方法制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药，或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮给药溶液剂、软膏剂、经皮给药贴剂、经粘膜给药溶液剂、经粘膜给药贴剂、吸入剂等非经口给药中的任何一种形式。
本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，可以将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、增溶剂等。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂、例如纯化水或乙醇。除惰性稀释剂以外，该液体组合物还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性溶剂，例如有：丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(日本药典名)等。这样的组合物，还可以含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶剂。这些物质可以通过例如经滤菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射进行无菌化。另外，这些物质也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、纯化蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜给药剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，按照现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定量吸入给药装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或者以配方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，能够利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当推动剂例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg是适当的，将其一次或者分二至四次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，经粘膜给药剂按照单位体重约0.001mg/kg～约100mg/kg、一天一次至或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂组合使用。该组合使用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔各自给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以单独制剂化。
实施例
以下，根据实施例更具体地说明式(I)的化合物的制法。式(I)的化合物不限于下述实施例所记载的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外，式(I)的化合物的制法不限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制法的组合方法或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
制造例1
冰冷却下在(3-甲氧基苯基)甲醇2.76g的DMF 20ml溶液中加入55％氢化钠(油性)1.13g并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入2，6-二氯吡啶2.96g的DMF 10ml溶液，缓慢升温至室温并搅拌2小时。向反应液中加入水及乙醚，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到2-氯-6-[(3-甲氧基苄基)氧]吡啶4.06g。
制造例2
冰冷却下在(4-甲氧基苯基)甲醇2.24g的DMF 20ml溶液中加入55％氢化钠(油性)849mg并搅拌20分钟，然后在相同温度下加入2-氯-6-[(3-甲氧基苄基)氧]吡啶4.05g的DMF 10ml溶液，缓慢升温至室温并搅拌2小时，然后，在60℃搅拌14小时、在80℃搅拌1小时。冰冷却下添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到含有2-[(3-甲氧基苄基)氧]-6-[(4-甲氧基苄基)氧]吡啶的粗纯化物4.23g。
冰冷却下在得到的含有2-[(3-甲氧基苄基)氧]-6-[(4-甲氧基苄基)氧]吡啶的粗纯化物4.23g的DCM 40ml溶液中添加三氟乙酸2.78ml并搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到含有6-[(3-甲氧基苄基)氧]吡啶-2(1H)-酮1.4g。
制造例3
室温下在3，5-二氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮500mg的DME 3ml及DMF 3ml的混合溶液中加入55％氢化钠(油性)147mg并搅拌10分钟，然后加入溴化锂488mg并搅拌5分钟。在相同温度下加入4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯1.25g，在65℃下搅拌两夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯88mg。
制造例4
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯88mg的四氯化碳5ml溶液中加入NBS 51mg及AIBN 5mg并加热回流30分钟。冷却后，加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色油状的4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯50mg。
制造例5
室温下在4-(2-溴甲基)苯甲酸甲酯2.0g的丙酮50ml溶液中加入碘化钠2.6g并搅拌一夜。过滤除去析出的盐后，减压蒸馏除去溶剂，并添加水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体的4-(2-碘甲基)苯甲酸甲酯2.4g。
制造例6
在7-[3，5-二溴-6-(溴甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]庚酸乙酯373mg的1，4-二氧杂环己烷5.0ml及水2.5ml的混合溶液中，添加硅藻土500mg并在100℃搅拌4天。冷却后，除去硅藻土，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的7-[3，5-二溴-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]庚酸282mg。
制造例7
室温下在7-[3，5-二溴-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]庚酸280mg的乙醇10ml溶液中缓慢添加浓硫酸1.0ml并加热回流2小时。冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液对反应体系进行中和，并添加乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体的7-[3，5-二溴-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]庚酸乙酯238mg。
制造例8
室温下在3，5-二氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮410mg的DME 10ml溶液中加入碳酸锂319mg并在60℃下搅拌30分钟，然后，加入4-{2-[2-(甲基磺酰基)氧]乙基}苯甲酸叔丁酯692mg，加热回流两整夜。在室温下自然冷却后，添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯321mg。
制造例9
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯444mg的四氯化碳10ml溶液中，添加NBS 210mg和AIBN 19mg并加热回流1小时。在室温下自然冷却后，加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色非晶状的4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯393mg。
制造例10
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯390mg的丙酮10ml溶液中加入乙酸钠347mg，并在70℃下搅拌6小时。冷却后，添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色非晶状的4-{2-[6-(乙酰氧甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯369mg。
制造例11
室温下在4-{2-[6-(乙酰氧甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯365mg的甲醇10ml溶液中加入碳酸钾343mg，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的淡黄色固体用乙酸乙酯/己烷的混合溶剂洗涤，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯251mg。另一方面，将母液减压浓缩后，残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯54mg。
制造例12
室温下在4-{2-[6-(乙酰氧甲基)-3，5-二溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯32mg的甲醇2.7ml溶液中缓慢添加浓硫酸0.27ml，并加热回流4小时。冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色固体的4-{2-[3，5-二溴-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯27mg。
制造例13
室温下在4-{2-[3，5-二氯-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯301mg的氯仿8ml溶液中加入二氧化锰1.3g，并搅拌3天。使用硅藻土进行过滤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基}苯甲酸叔丁酯240mg。
制造例14
室温下在5-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮5.67g的DCM 170ml溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺4.02g，并加热回流3小时。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并过滤分离析出的固体，得到5-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮5.59g。
制造例15
在5-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮3.0g的甲苯30ml及水30ml的混合溶液中，依次加入碳酸氢钠1.35g、四丁基硫酸氢铵458mg及4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯3.91g，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入柠檬酸中和反应液，并加入乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯853mg。
制造例16
室温下在4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-3-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯690mg的氯仿6.9ml溶液中加入三甲胺N-氧化物224mg，并搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色固体的4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯353mg。
制造例32
室温下在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯2.93g的DMF 58ml溶液中缓慢添加碳酸钠2.22g及三甲基胺N-氧化物1.55g，然后使用抽吸器将反应体系减压，并在40℃下搅拌15分钟。在反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.65g。
制造例33
冰冷却下在4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯100mg的THF 3.0ml溶液中加入三甲基氯硅烷52μl并搅拌5分钟，然后在相同温度下加入3.0M甲基溴化镁-乙醚溶液113μl并进一步搅拌20分钟。加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色油状的4-{2-[3，5-二氯-6-(1-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯92mg。
制造例34
室温下在[4-(乙氧基羰基)环己基]乙酸1.0g的1，4-二氧杂环己烷10ml溶液中依次加入亚硫酰氯333μl及DMF 1滴，并在相同温度下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，冰冷却下在残渣的THF 10ml溶液中加入硼氢化钠176mg，并在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的4-(2-羟基乙基)环己烷羧酸乙酯780mg。
制造例35
室温下在[3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯基]乙酸2.0g的THF 40ml溶液中加入CDI 1.54g并搅拌一整夜。冰冷却下加入硼氢化钠360mg及水20ml并在室温下再搅拌一整夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的2-乙氧基-4-(2-羟基乙基)苯甲酸乙酯2.0g。
制造例36
冰冷却下在4-(2-羟基乙基)环己烷羧酸乙酯390mg的DCM 3.9ml溶液中依次加入三乙胺678μl及甲磺酰氯301μl，并在相同温度下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的4-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}环己烷羧酸乙酯430mg。
制造例37
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸19.6g的THF 150ml及丁醇150ml的混合溶液中，缓慢添加二碳酸二叔丁酯16g及N，N-二甲基吡啶-4-胺3.7g，并在60℃搅拌一整夜。自然冷却至室温后，补充添加二碳酸二叔丁酯16g及N，N-二甲基吡啶-4-胺3.7g，并在60℃搅拌一整夜。再次自然冷却至室温后，补充添加二碳酸二叔丁酯7.0g，再在60℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯18.8g。
制造例38
冰冷却下在4-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯300mg的DCM 3.0ml溶液中依次加入三乙胺0.28ml和甲磺酰氯0.14ml，并在相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到4-{3-[(甲基磺酰基)氧]丙基}苯甲酸甲酯。
室温下在3，5-二氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮265mg的DME 8.4ml溶液中加入碳酸钾207mg并在60℃搅拌30分钟，然后，加入之前得到的4-{3-[(甲基磺酰基)氧]丙基}苯甲酸甲酯420mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，在反应液中添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液干燥，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-[3-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基]苯甲酸甲酯200mg。
制造例39
室温下在4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮62.7g的水40ml悬浮液中加入1M氢氧化钠水溶液497ml，并在相同温度下搅拌15分钟。在相同温度下加入4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐50g，并在80℃下搅拌24小时。自然冷却至室温后，加入1M盐酸249ml中和反应液，然后加入甲醇200ml并搅拌30分钟。过滤分离析出的固体，得到淡褐色固体的4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸64.6g。
制造例40
室温下在4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸67.8g的甲醇500ml悬浮液中缓慢加入浓硫酸50ml，并加热回流4小时。自然冷却至室温后，加入水1500ml，过滤分离析出的固体，得到淡黄色固体的4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯69.2g。
制造例41
在5℃下用约1小时向4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯69.2g的吡啶500ml悬浮液中加入三氟甲磺酸酐60ml，并在相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入1M盐酸500ml及水500ml，过滤分离析出的固体，得到淡褐色固体。在得到的固体中加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯84.0g。另一方面，在先前的滤液中加入乙酸乙酯和水进行分液操作，并进行同样的操作，由此得到4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯20.2g。
制造例42
在4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯56g的乙酸乙酯300ml溶液中，加入DIPEA 28ml及10％钯-炭(含水品)2.8g，在氢气氛下、室温下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，在母液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的褐色固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂加热洗涤，得到白色固体的4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯21.3g。另一方面，减压蒸馏除去滤液后，残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡褐色固体的4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯12.3g。
制造例43
在[4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯348mg的乙酸乙酯3.0ml溶液中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液3.0ml，并在室温下搅拌3小时。过滤分离析出的固体，得到1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]吡啶-1(2H)-酮盐酸盐300mg。
制造例44
在1-(氯甲基)-3-异丙基苯11.8g的甲苯溶液400ml中加入三苯基膦37g，并加热回流3天。自然冷却至室温后，过滤分离析出的固体，得到淡白色固体的(3-异丙基苄基)(三苯基)氯化鏻26.5g。
制造例45
室温下在4-[2-(5-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯350mg的乙酸5.0ml及水3.0ml的混合溶液中加入NBS 210mg并搅拌30分钟。在反应液中加水，过滤分离析出的固体，得到淡黄色固体的4-[2-(3-溴-5-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯430mg。
制造例46
室温下在4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯3.3g的乙酸100ml溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺1.63g并在80℃搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加水并过滤分离析出的固体。得到的淡褐色固体通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(5-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯2.8g。
制造例47
室温下在4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯3.0g的乙酸60ml溶液中加入NBS 2.0g并在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，分别得到淡黄色固体的4-[2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯2.2g及4-[2-(3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯556mg。
制造例48
室温下在4-[2-(5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.55g的乙酸25ml及水25ml的混合溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺997mg并在70℃搅拌一整夜。自然冷却至室温后，在反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-[2-(3-氯-5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯948mg。
制造例49
在4-[2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯2.2g的甲苯50ml及水2.5ml的混合物中，依次加入环丙基硼酸1.08g、磷酸三钾5.34g、乙酸钯141mg及三环己膦352mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，在反应液中加入乙酸乙酯和水，使用硅藻土过滤除去不溶物。在滤液中加入乙酸乙酯和1M盐酸，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色非晶状的4-[2-(5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.59g。
制造例50
室温下在4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸1.0g的1，4-二氧杂环己烷溶液20ml中加入环丙基硼酸225mg、碳酸钾362mg及四(三苯基膦)钯(0)137mg，并加热回流2天。自然冷却至室温后，使用硅藻土过滤除去不溶物，并将滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-[2-(4-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯310mg。
制造例51
室温下在4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯300mg的1，4-二氧杂环己烷3.0ml溶液中加入甲基硼酸50mg、碳酸钾313mg及四(三苯基膦)钯(0)87mg，并加热回流3天。自然冷却至室温后，在反应液中加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤除去不溶物，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到黄色固体的4-[2-(3-氯-6-甲酰基-5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯62mg。
制造例52
在3，5-二氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮5.0g的氯仿100ml悬浮液中加入2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物5.0g、乙酸铜6.25g、吡啶3.18ml及
Figure G2008800182534D00391
分子筛5.0g，在氧气氛下、室温下搅拌一整夜。接着，加入1M盐酸并用硅藻土过滤反应液，然后在滤液中加入水及氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到3，5-二氯-6-甲基-1-乙烯基吡啶-2(1H)-酮5.2g。
制造例53
在3，5-二氯-6-甲基-1-乙烯基吡啶-2(1H)-酮200mg及三乙胺5.0ml的混合物中，加入4-碘苯甲酸甲酯513mg、乙酸钯20mg及三(2-甲基苯基)膦30mg，并在80℃搅拌3小时。自然冷却至室温后，过滤分离析出的固体，得到淡褐色固体的4-[(E)-2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙烯基]苯甲酸甲酯168mg。
制造例54
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙烯基]苯甲酸甲酯21.5g的THF 130ml及甲醇70ml的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液76ml并在70℃下搅拌4小时。自然冷却至室温后，加入1M盐酸中和反应液，过滤分离析出的固体，得到淡褐色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸19.6g。
制造例55
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸330mg的DMF 6.6ml溶液中加入CDI 246mg，并在相同温度下搅拌一整夜。将反应液注入氨水中，过滤分离析出的固体，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酰胺300mg。
制造例56
将4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酰胺306mg、DMF 6.0ml及亚硫酰氯0.15ml的混合物在80℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加水并过滤分离析出的固体，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲腈270mg。
制造例57
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲腈239mg及羟胺盐酸盐117mg的乙醇2.5ml悬浮液中加入三乙胺235μl，在80℃下搅拌5小时。自然冷却至室温后，加水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-羟基苄脒243mg。
制造例58
冰冷却下在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-羟基苄脒239mg及吡啶63μl的DMF 2.5ml溶液中缓慢加入氯甲酸-2-乙基己酯101μl，并在相同温度下搅拌1小时。然后，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-({[(2-乙基己基)氧]羰基}氧)苄脒300mg。
制造例59
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲腈189mg及羟胺盐酸盐93mg的DMSO 2.0ml溶液中加入三乙胺185μl，并在80℃搅拌5小时。自然冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-羟基苄脒203mg。
冰冷却下在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-羟基苄脒120mg及吡啶32μl的DMF 3.0ml溶液中缓慢加入氯甲酸-2-乙基己酯56μl，并在相同温度下搅拌1小时。加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-({[(2-乙基己基)氧]羰基}氧)苄脒150mg。
制造例60
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸300mg的DMF 6.0ml溶液中加入CDI 163mg，并在室温下搅拌一整夜。然后加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮350mg。
制造例61
冰冷却下在3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮200mg的THF 4.0ml及水2.0ml的混合溶液中加入硼氢化钠30mg，并在室温下搅拌3小时。然后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层依次用1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮150mg。
制造例62
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸160mg的DMF 3.2ml溶液中，加入WSC盐酸盐78mg、HOBt 73mg及肼盐酸盐23mg，并在室温下搅拌一整夜。然后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰肼180mg。
制造例63
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸300mg的叔丁醇3.0ml悬浮液中，加入叠氮化磷酸二苯酯175μl及三乙胺125μl，并在100℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加水并过滤分离析出的固体，得到[4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯348mg。
与上述制造例1～16及32～63的方法同样操作，使用各自对应的原料制造制造例化合物17～30及64～123。表2～5及表12～25表示制造例化合物的结构、制造方法及理化数据。
实施例1
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯175mg的THF 4.0ml及甲醇1.0ml的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液550μl，并在70℃搅拌5小时。冰冷却下加入1M盐酸使反应液呈酸性，并加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用甲醇和水的混合溶剂固体化，得到浅灰色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸163mg。
实施例2
在4-(2-{3，5-二溴-6-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯260mg的1，4-二氧杂环己烷4ml溶液中加入6M盐酸4ml，并在90℃下搅拌6小时。自然冷却至室温后，冰冷却下添加1M氢氧化钠水溶液中和反应液，然后加入乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化后，得到的固体用乙酸乙酯-己烷的混合溶剂形成固体，得到4-(2-{3，5-二溴-6-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸212mg。
实施例3
室温下在4-(2-{5-溴-3-氯-6-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯280mg的甲醇2.8ml溶液中添加1M氢氧化钠水溶液0.56ml，并加热回流8小时。自然冷却至室温后，加入1M盐酸中和反应液，过滤分离析出的固体。得到的固体用ODS柱层析纯化后，用乙醚洗涤，得到淡黄色固体的4-(2-{5-溴-3-氯-6-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸60mg。
实施例4
在4-(2-{3，5-二溴-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯24mg的1，4-二氧杂环己烷4ml溶液中添加6M盐酸4ml，并在90℃下搅拌8小时。自然冷却至室温后，冰冷却下添加1M氢氧化钠水溶液中和反应液。减压蒸馏除去溶剂，并加入乙醚和1M氢氧化钠水溶液，进行分液操作。水层用1M盐酸调节至酸性并过滤分离析出的固体，得到黄色固体的4-(2-{3，5-二溴-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸12mg。
实施例5
冰冷却下在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯230mg的氯仿10ml溶液中加入三氟乙酸5ml，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣用乙酸乙酯-环己烷粉末化，得到淡黄色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸176mg。
实施例6
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯49mg的丙酮8ml溶液中，加入3-甲氧基苯酚73mg及碳酸钾81mg，并加热回流1小时。自然冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层依次用0.5M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯43mg。
实施例7
冰冷却下在(3-甲氧基苄基)(三苯基)溴化鏻835mg的THF 8ml溶液中加入叔丁醇钾202mg并搅拌15分钟。在相同温度下加入4-(2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲酸叔丁酯238mg的THF8ml溶液并搅拌1小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯283mg。
实施例27
在4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(E)-2-(3-丙基苯基)乙烯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯220mg的丙酮2.2ml及水2.2ml的混合溶剂中，加入氧化锇(VIII)24mg及4-甲基吗啉N-氧化物164mg，并在50℃搅拌一整夜。然后加入2-丙醇，搅拌15分钟后，自然冷却至室温，加入水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[1，2-二羟基-2-(3-丙基苯基)乙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯27mg。
实施例28
室温下在4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(E)-2-(3-丙基苯基)乙烯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯220mg、丙酮2.2ml和水2.2ml的混合液中，加入氧化锇(VIII)24mg及4-甲基吗啉N-氧化物164mg，并在50℃搅拌一整夜。加入2-丙醇，搅拌15分钟后，自然冷却至室温，加入水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[氧代(3-丙基苯基)乙酰基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯62mg。
在得到的4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[氧代(3-丙基苯基)乙酰基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯25mg的DCM 2.0ml溶液中，依次加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫329mg及乙醇1滴，并在60℃搅拌一整夜。自然冷却至室温后，在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的-(2-{3，5-二氯-6-[二氟(3-丙基苯基)乙酰基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯22mg。
实施例29
在4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(E)-2-(3-丙基苯基)乙烯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯220mg、丙酮2.2ml及水2.2ml的混合液中，添加氧化锇(VIII)24mg和4-甲基吗啉N-氧化物164mg，并在50℃搅拌一整夜。加入2-丙醇，搅拌15分钟后冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[氧代(3-丙基苯基)乙酰基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯62mg。
在得到的4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[氧代(3-丙基苯基)乙酰基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯6.2mg的1，4-二氧杂环己烷1.0ml溶液中，加入6M盐酸1.0ml，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，然后用乙酸乙酯/己烷的混合溶剂固体化，得到4-(2-{3-氯-5-环丙基-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸6.0mg。
实施例30
冰冷却下在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的THF 2.0ml溶液中，加入0.1M四氯铜(II)酸锂-THF溶液434μl。另外，在镁16mg的乙醚2.0ml悬浮液中缓慢加入2-甲氧基苯乙基溴113μl并加热，制备格利雅试剂(Grignard reagent)。冰冷却下将格利雅试剂加入到前面的反应体系中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到黄色油状的4-(2-{3，5-二氯-6-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯57mg。
实施例31
冰冷却下在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯200mg的THF 2.2ml溶液中，加入0.1M四氯铜(II)酸锂-THF溶液867μl。另外，在镁158mg的乙醚6.0ml悬浮液中缓慢加入3-甲氧基苯乙基溴1.13ml并加热，制备格利雅试剂。冰冷却下将格利雅试剂加入到前面的反应体系中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的4-(2-{3，5-二氯-6-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯89mg。
在得到的4-(2-{3，5-二氯-6-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯89mg的氯仿2.0ml溶液中，加入三氟乙酸1.0ml，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析纯化，然后用异丙醚、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂固体化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸62mg。
实施例32
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲腈160mg的甲苯3.0ml悬浮液中，加入叠氮化钠49mg和三乙胺盐酸盐129mg，并加热回流24小时。自然冷却至室温后，补充加入叠氮化钠97mg及三乙胺盐酸盐258mg，再加热回流24小时。自然冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂固体化，得到3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮91mg。
实施例33
将4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-{[(2-乙基己基)氧]羰基}氧基苄脒150ml和二甲苯3.0ml的混合物在140℃下搅拌5小时。自然冷却至室温后，过滤分离析出的固体并用乙醚洗涤，得到黄色固体的3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁唑-3-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮80mg。
实施例34
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-羟基苄脒60mg的1，4-二氧杂环己烷溶液1.0ml中，依次加入1，1′-硫羰基二咪唑51mg和DBU 44mg，并在室温下搅拌5分钟。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂固体化，得到3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁唑-3-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮36mg。
实施例35
-20℃下在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N′-羟基苄脒60mg的DCM 1.0ml溶液中加入吡啶21μl和亚硫酰氯11μl，并在相同温度下搅拌5分钟。然后，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂固体化，得到3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-噁噻唑-4-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮56mg。
实施例36
在3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮103mg的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中，加入DBU 40mg及3-(氨基磺酰基)丙基乙酸44mg，并在室温下搅拌一整夜。加入1M盐酸和水，过滤分离析出的固体，得到3-({[4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)丙基乙酸100mg。
实施例37
在3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮111mg的1，4-二氧杂环己烷2.2ml溶液中，加入DBU 51mg及甲磺酰胺31mg，并在90℃下搅拌1小时。冰冷却下加入1M盐酸和氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂固体化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺70mg。
实施例38
将3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮150mg的THF 2.0ml溶液加入到28％氨水溶液5.0ml中，并在室温下搅拌2小时。过滤分离析出的固体，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰胺95mg。
实施例39
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸220mg的1，4-二氧杂环己烷4.4ml溶液中加入CDI 99mg，并在室温下搅拌一整夜。然后，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮。
在3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的1，4-二氧杂环己烷4.4ml溶液中，加入DBU 113mg及3-(氨基磺酰基)丙基乙酸135mg，并在50℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入1M盐酸和氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到3-({[4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)丙基乙酸300mg。
实施例40
在3-({[4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)丙基乙酸100mg、THF 1.0ml及甲醇1.0ml的混合液中，加入1M氢氧化钠水溶液0.33ml，并在室温下搅拌一整夜。接着，在冰冷却下加入1M盐酸中和反应液，然后过滤分离析出的固体，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]苯甲酰胺41mg。
实施例41
冰冷却下在2-羟基乙磺酰胺4.35g和咪唑2.6g的DMF 50ml溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷5.76g，并在室温下搅拌4小时。然后，加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用环己烷洗涤，得到白色固体的2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙磺酰胺7.27g。
在3，5-二氯-6-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的1，4-二氧杂环己烷2.0ml中，加入DBU 6mg及上述合成的2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙磺酰胺72mg，并在60℃搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入水及氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。冰冷却下在所得残渣的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中加入浓盐酸0.5ml，并在室温下搅拌1小时。然后加水，过滤分离析出的固体，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯甲酰胺33mg。
实施例42
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸200mg的DMF 4.0ml溶液中，加入WSC盐酸盐97mg、HOBt 90mg、甘氨酸乙酯盐酸盐75mg及三乙胺81μl，并在室温下搅拌一整夜。然后加水并过滤分离析出的固体，得到N-[4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰基]甘氨酸乙酯90mg。
实施例43
在N-[4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰基]甘氨酸乙酯90mg、THF 1.8ml和甲醇0.9ml的混合液中，加入1M氢氧化钠水溶液0.34ml，并在室温下搅拌一整夜。然后，在冰冷却下加入1M盐酸中和反应液后，过滤分离析出的固体，得到N-[4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰基]甘氨酸27mg。
实施例44
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲醛30mg的DMF 0.6ml溶液中，加入碳酸钾30mg和二乙基膦酰基乙酸叔丁酯54mg，并在80℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加水，并过滤分离析出的固体。
冰冷却下在所得固体10mg的DCM 0.5ml溶液中加入三氟乙酸0.2ml，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣溶解于1M氢氧化钠水溶液和水中。冰冷却下用1M盐酸中和后，过滤分离析出的固体，得到(2E)-3-[4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯基]丙烯酸1.0mg。
实施例45
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酰肼180mg的乙醇4.0ml溶液中，加入氢氧化钾30mg及二硫化碳70.5μl，并在室温下搅拌5小时，然后在60℃搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加水并过滤分离析出的固体，得到3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1-{2-[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁唑-2-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮97mg。
实施例46
在1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐100mg的甲苯2.0ml悬浮液中，加入DIPEA45μl和(甲基磺酰基)氨基甲酸乙酯45mg，并在100℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂固体化，得到N-{[4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯基]氨基甲酰基}甲磺酰胺87mg。
实施例47
冰冷却下在2-异丙基苯酚99mg的DMSO 1.0ml溶液中加入55％氢化钠(油性)29mg，在室温下搅拌10分钟后，加入4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的DMF 1.0ml溶液，再在相同温度下搅拌一整夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到黄色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(2-异丙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯98mg。
实施例48
冰冷却下在3-(三氟甲氧基)苯硫酚556mg的DMF 15ml溶液中加入55％氢化钠(油性)115mg，并在相同温度下搅拌30分钟，然后加入4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯600mg，并在室温下搅拌2小时。然后，在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯578mg。
实施例49
在4-{2-[3，5-二氯-6-(1-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯47mg的THF 1.0ml溶液中，依次加入3-乙基苯酚23mg、三苯基膦50mg及2.2M偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)/甲苯溶液87μl，并在50℃搅拌3小时。自然冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的4-(2-{3，5-二氯-6-[1-(3-乙基苯氧基)乙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸31mg。
实施例50
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的DCM 2.0ml溶液中，依次加入2-乙氧基乙醇37mg、三苯基膦107mg和2.2M DEAD/甲苯溶液0.18ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[3-(2-乙氧基乙氧基)苯氧基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯50mg。
实施例51
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的DCM 2.0ml溶液中，依次加入2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙醇50μl、三苯基膦100mg及2.2M DEAD/甲苯溶液0.18ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-({3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙氧基]苯氧基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯120mg。
在4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-({3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙氧基]苯氧基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯110mg的THF 2.2ml溶液中加入6M盐酸0.2ml，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入水及氯仿，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣溶解于1M氢氧化钠水溶液，然后加入1M盐酸水溶液中和水溶液。再加入水并过滤分离析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[3-(2-羟基乙氧基)苯氧基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸9.0mg。
实施例52
室温下在4-(2-{3，5-二溴-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯200mg的DMF 4.0ml溶液中，加入甲基硼酸55mg、碳酸钠100mg及四(三苯基膦)钯(0)30mg，并在120℃下搅拌3天。自然冷却至室温后，用硅藻土过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{5-溴-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯50mg。
实施例53
室温下在4-(2-{3-溴-5-氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯100mg的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中，加入甲基硼酸13mg、碳酸铯77mg及四(三苯基膦)钯(0)11mg，并加热回流3天。自然冷却至室温后，用硅藻土过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{5-氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯17mg。
实施例54
在4-{2-[3-溴-5-氯-2-氧代-6-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯130mg的1，4-二氧杂环己烷3.0ml溶液中，加入环丙基硼酸40mg、磷酸三钾110mg及四(三苯基膦)钯(0)50mg，并在90℃下搅拌3天。自然冷却至室温后，用硅藻土滤去不溶物，并减压浓缩滤液。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-{2-[5-氯-3-环丙基-2-氧代-6-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯75mg。
实施例55
在4-{2-[5-溴-3-氯-2-氧代-6-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯109mg的DMF 1.0ml溶液中，依次加入三正丁基乙烯基锡123mg、氟化铯59mg、碘化亚铜4mg和四(三苯基膦)钯(0)11mg，并在90℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的4-{2-[3-氯-2-氧代-6-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-5-乙烯基吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯12mg。
实施例56
在4-{2-[5-溴-3-氯-2-氧代-6-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯52mg的N-甲基-2-吡咯烷酮2.0ml溶液中，加入甲烷亚磺酸钠47mg和碘化亚铜88mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-{2-[3-氯-5-(甲基磺酰基)-2-氧代-6-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯21mg。
实施例57
在4-(2-{5-溴-3-氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯180mg的甲苯1.8ml及水90μl的混合物中，加入环丙基硼酸61mg、磷酸三钾303mg、三环己基膦20mg及乙酸钯8mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体的4-(2-{3-氯-5-环丙基-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯68mg。
实施例58
在4-(2-{3，5-二溴-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯405mg的甲苯3.4ml及水170μl的混合物中，加入甲基硼酸176mg、磷酸三钾782mg、三环己基膦62mg及乙酸钯25mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体化合物250mg。
在白色固体化合物184mg的THF 2.0ml及甲醇2.0ml的混合溶剂中加入1M氢氧化钠水溶液2.0ml，并加热回流30分钟。冰冷却下加入1M盐酸水溶液使反应液呈酸性，并加入乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂固体化，得到白色固体的4-(2-{6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-3，5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸159mg。
实施例59
在4-{2-[3，5-二氯-6-{[2-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯95mg的DCM 1.5ml溶液中，加入12M氢氧化钠水溶液0.4ml、硫酸二甲酯0.38ml及苄基三乙基氯化铵5.0mg，并在室温下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的4-{2-[3，5-二氯-6-{[2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯87mg。
实施例60
在1，3-二氢-1H-茚-1-基(三苯基)溴化鏻1.36g及1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷157mg的DCM 3.7ml悬浮液中加入碳酸钾410mg，并在室温下搅拌20分钟。然后，加入4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯210mg，再搅拌2小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到黄色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-叉基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯222mg。
实施例61
冰冷却下在(3-异丙基苄基)(三苯基)溴化鏻587mg的THF 3.5ml悬浮液中加入叔丁醇钾138mg并搅拌20分钟。然后，在相同温度下加入4-[2-(5-溴-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯150mg，再搅拌2小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到黄色固体的4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯124mg。
在4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯124mg的THF 1.2ml及甲醇1.2ml的混合溶剂中加入1M氢氧化钠水溶液1.2ml，并加热回流30分钟。然后，在冰冷却下加入1M盐酸使反应液呈酸性，过滤分离析出的固体并用甲醇水溶液固体化，得到4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-异丙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸85mg。
实施例62
在4-{3-[3，5-二氯-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙基}苯甲酸甲酯60mg的DCM 1.2ml溶液中加入二氧化锰14mg，并在室温下搅拌一整夜。用硅藻土过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。残渣用己烷固体化，得到4-[3-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基]苯甲酸甲酯55mg。
冰冷却下在(3-甲氧基苄基)(三苯基)溴化鏻237mg的THF 1.0ml悬浮液中加入叔丁醇钾57mg并搅拌30分钟，加入上述得到的4-[3-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基]苯甲酸甲酯27mg，并搅拌1小时。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(3-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙基)苯甲酸甲酯34mg。
实施例63
在4-(2-{6-[(E)-2-(3-氨基苯基)乙烯基]-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯150mg的DMF 3.0ml溶液中，加入碳酸钾100mg和碘甲烷42μl，并在室温下搅拌一整夜。冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{(E)-2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯20mg。
实施例64
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(2-乙氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯1.3g的乙酸乙酯50ml溶液中加入10％钯-炭(50％含水品)65mg，并在氢气氛下、在室温下搅拌5小时。用硅藻土过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色非晶状的4-(2-{3，5-二氯-6-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯1.2g。
实施例65
在4-{2-[3，5-二氯-6-{(E)-2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯150mg的乙酸乙酯1.5ml溶液中加入10％钯-炭150mg，并在氢气氛下、室温下搅拌2天。用硅藻土过滤除去不溶物，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色固体。
在所得无色固体的THF 1.5ml溶液中加入1M氢氧化钠水溶液100μl，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，减压浓缩反应液，冰冷却下加入1M盐酸进行中和，然后加水并过滤分离析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸23mg。
实施例66
在4-(2-{6-[(3-乙酰氧基苯氧基)甲基]-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯320mg的甲醇6.4ml溶液中加入碳酸钾100mg，并在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体的4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯250mg。
实施例67
在4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-硝基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯600mg的乙醇12ml及水6.0ml的混合溶液中加入铁325mg和氯化铵62mg，并在室温下搅拌一整夜。用硅藻土过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{6-[(E)-2-(3-氨基苯基)乙烯基]-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯500mg。
实施例68
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯120mg的丙酮3.6ml溶液中，加入碳酸钾119mg及2-异丁氧基苯酚143mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状化合物144mg。
在所得无色油状化合物144mg的1，4-二氧杂环己烷3.0ml溶液中加入6M盐酸3.0ml并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，并用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂固体化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(2-异丁氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸29mg。
实施例69
在4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯100mg的DMF 2.0ml溶液中，加入碳酸钾48mg及2-乙氧基苯酚48mg，并在60℃下搅拌一整夜。自然冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体化合物104mg。
在所得白色固体化合物100mg的THF 1.0ml及甲醇1.0ml的混合溶剂中加入1M氢氧化钠水溶液1.0ml，并加热回流30分钟。冰冷却下加入1M盐酸使反应液呈酸性，过滤分离析出的固体并用甲醇水溶液洗涤所得固体，得到4-(2-{5-溴-6-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸61mg。
实施例70
室温下在4-{(E)-2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙烯基}苯甲酸叔丁酯220mg的丙酮4.4ml溶液中，加入碳酸钾90mg及3-乙基苯酚82mg，并加热回流一整夜。自然冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。冰冷却下在所得残渣40mg的DCM 2.0ml溶液中加入三氟乙酸500μl，并在相同温度下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂固体化，得到4-[(E)-2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙烯基]苯甲酸32mg。
与实施例1～7及实施例27～70的方法及前述制造例同样操作，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例8～26及实施例71～358的化合物。各实施例化合物结构如表6～9及表26～59所示，理化数据及制造方法如表10～11及表60～71所示。
另外，实施例、比较例及后述表中使用以下缩写。
PEx：制造例、Ex：实施例、Data：理化数据(NMR：DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)、FAB+：FAB-MS(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、FAB-：FAB-MS(如果没有特别说明则表示(M-H)-)、ESI+：ESI-MS(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、ESI-：ESI-MS(如果没有特别说明则表示(M-H)-)、EI：EI-MS(如果没有特别说明则表示(M)+)、CI+：CI-MS(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、APCI+：APCI-MS(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、APCI/ESI+：表示APCI与ESI的同时测定，如果没有特别说明则表示(M+H)+)、Structure：结构式、Syn：制造方法(数字表示与具有该编号作为实施例编号的化合物同样地使用相应的原料进行制造。数字前有P时表示与具有该编号作为制造例编号的化合物同样地使用相应的原料进行制造)。Me：甲基、Et：乙基、tBu：叔丁基、iPr：异丙基、Ph：苯基、TFA：三氟乙酸。另外，如实施例110的化合物那样，交叉的双键表示(E)-构型及(Z)-构型的混合物、或者表示未确定是(E)-构型或(Z)-构型中的哪一种。
表2
Figure G2008800182534D00631
表3
Figure G2008800182534D00641
表4
Figure G2008800182534D00651
表5
Figure G2008800182534D00661
表6
Figure G2008800182534D00671
表7
Figure G2008800182534D00681
表8
Figure G2008800182534D00691
表9
Figure G2008800182534D00701
表10
  Ex   Syn   Data
  9   1   ESI+：380
  11   1   ESI+：438，440
12 1   ESI+：516，518，520NMR：1.18-1.27(4H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.12(2H，t，J＝8.0Hz)，3.75(3H，s)，3.98-4.06(2H，m)，5.20(2H，s)，6.58-6.68(3H，m)，7.22-7.28(1H，m)，8.26(1H，s)，11.96(1H，s)
  13   1   ESI+：458，460
2 2   ESI+：536，538，540NMR：3.01-3.11(2H，m)，3.75(3H，s)，4.22-4.31(2H，m)，5.23(2H，s)，6.60-6.70(3H，m)，7.22-7.30(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，s)，12.88(1H，s)
1 1   FAB+：460，462，464NMR：1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，2.87(1H，septet，J＝6.8Hz)，3.02-3.12(2H，m)，4.21-4.28(2H，m)，5.21(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.21-7.30(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s)，12.87(1H，s)
14 2   ESI+：478，480，482NMR：3.02-3.11(2H，m)，3.72(6H，s)，4.20-4.29(2H，m)，5.19(2H，s)，6.20(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.25-6.28(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，12.89(1H，s)
15 3   ESI+：512，514，516NMR：1.16-1.28(4H，m)，1.34-1.48(2H，m)，1.52-1.64(2H，m)，2.09(2H，t，J＝8.0Hz)，3.80(3H，s)，4.01-4.12(2H，m)，6.93-7.01(2H，m)，7.06(1H，d，J＝16.8Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，8.22(1H，s)，11.93(1H，s)
4 4   ESI+：532，534，536NMR：2.97-3.04(2H，m)，3.82(3H，s)，4.27-4.34(2H，m)，6.80(1H，d，J＝16.4Hz)，6.89(1H，d，J＝16.4Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，s)，12.88(1H，s)
表11
3 3   ESI+：488，490，492NMR：2.95-3.05(2H，m)，3.82(3H，s)，4.25-4.36(2H，m)，6.79(1H，d，J＝16.4Hz)，6.90(1H，d，J＝16.4Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，s)，12.89(1H，s)
5 5   ESI+：444，446，448NMR：2.98-3.05(2H，m)，3.82(3H，s)，4.26-4.35(2H，m)，6.83(1H，d，J＝16.4Hz)，6.90(1H，d，J＝16.4Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，12.88(1H，s)
  17   P3   ESI+：394
  19   6   ESI+：466，468
  20   6   ESI+：544，546，548
  21   6   ESI+：472，474
  22   6   ESI+：550，552，554
  6   6   ESI+：462，464，466
  23   6   FAB+：492，494，496
  24   7   FAB+：540，542，544
  25   7   ESI+：546，548，550
  26   7   ESI+：502，504，506
  7   7   ESI+：500，502，504
表12
Figure G2008800182534D00731
表13
Figure G2008800182534D00741
表14
表15
表16
Figure G2008800182534D00771
表17
Figure G2008800182534D00781
表18
Figure G2008800182534D00791
表19
Figure G2008800182534D00801
表20
表21
Figure G2008800182534D00821
表22
表23
Figure G2008800182534D00841
表24
Figure G2008800182534D00851
表25
Figure G2008800182534D00861
表26
Figure G2008800182534D00871
表27
表28
Figure G2008800182534D00891
表29
Figure G2008800182534D00901
表30
Figure G2008800182534D00911
表31
表32
Figure G2008800182534D00931
表33
表34
Figure G2008800182534D00951
表35
Figure G2008800182534D00961
表36
Figure G2008800182534D00971
表37
Figure G2008800182534D00981
表38
Figure G2008800182534D00991
表39
表40
Figure G2008800182534D01011
表41
Figure G2008800182534D01021
表42
Figure G2008800182534D01031
表43
Figure G2008800182534D01041
表44
表45
Figure G2008800182534D01061
表46
Figure G2008800182534D01071
表47
Figure G2008800182534D01081
表48
Figure G2008800182534D01091
表49
Figure G2008800182534D01101
表50
Figure G2008800182534D01111
表51
Figure G2008800182534D01121
表52
Figure G2008800182534D01131
表53
Figure G2008800182534D01141
表54
Figure G2008800182534D01151
表55
Figure G2008800182534D01161
表56
Figure G2008800182534D01171
表57
Figure G2008800182534D01181
表58
表59
Figure G2008800182534D01201
表60
  Ex   Syn   Data
  27   27   ESI+：504，506，508
  28   28   ESI+：522，524
  29   29   ESI+：486，488
  30   30   ESI+：516，518，520
  31   31   ESI-：428，430，432
  32   32   FAB+：470，472
  33   33   ESI+：486，488
  34   34   FAB-：500
  35   35   FAB+：506
  36   36   ESI+：609，611
  37   37   ESI+：532，525，526
  38   38   FAB+：445
  39   39   FAB+：607
  40   40   FAB+：567
  41   41   FAB+：553
  42   42   FAB+：531
  43   43   FAB+：503
  44   44   ESI-：470，472，473
  45   45   FAB+：502
  46   46   FAB+：536
  47   47   ESI+：532，534
  48   48   ESI+：532，534，536
  49   49   ESI+：474，476，478
  50   50   ESI+：562，565
  51   51   FAB+：478
  52   52   ESI+：484，486，487
  53   53   ESI+：440，442，443
  54   54   ESI+：522，524
  55   55   ESI+：508，510
  56   56   ESI+：560，562
  57   57   ESI+：466
  58   58   ESI+：406
  59   59   ESI+：490，492，494
表61
61 61   NMR(400MHz)：1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.88-3.04(3H，m)，4.19-4.29(2H，m)，6.41(1H，d，J＝9.6Hz)，6.77(1H，d，J＝16.4Hz)，6.85(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28，(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.67(1H，d，J＝9.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，12.90(1H，s)；ESI+：466
  62   62   ESI+：472
  63   63   ESI+：513，515
  64   64   ESI+：474，476，478
  65   65   FAB-：500
  66   66   FAB+：490
  67   67   ESI+：485，487
  68   68   ESI+：490，492
  69   69   ESI-：470，472
  70   70   ESI+：443，446
  71   68   ESI+：492，494
  72   68   ESI+：488，490
  73   2   ESI+：476，478，480
74 5   NMR(400MHz)：1.11(6H，d，J＝6.0Hz)，3.07-3.19(2H，m)，4.32-4.42(2H，m)，4.50(1H，septet，J＝6.0Hz)，5.20(2H，s)，6.87-6.94(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，s)，12.87(1H，s)；ESI+：476，478；ESI+：476，478
  75   1   ESI+：492，494，496，498
  76   1   FAB+：444
  77   1   FAB+：458
  78   5   ESI+：458，460
  79   1   ESI+：484，486
  80   1   ESI+：444，446
  81   1   ESI+：504，506
  82   1   ESI-：532，534
  83   1   ESI-：501，503
  84   1   ESI+：502，504
  85   1   ESI+：476，478
  86   1   ESI-：474，476
  87   1   ESI+：460
表62
88 1   NMR(400MHz)：1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，2.93-3.09(2H，m)，4.08(2H，q，J＝6.8Hz)，4.23-4.37(2H，m)，6.83(1H，d，J＝16.4Hz)，6.89(1H，d，J＝16.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，12.89(1H，s)；ESI+：458，460，462
  89   1   ESI-：456，458
90 1   NMR(400MHz)：1.12(3H，t，J＝6.8Hz)，2.75-2.84(2H，m)，2.88-3.03(4H，m)，3.91(2H，q，J＝6.8Hz)，4.21-4.28(2H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13(2H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，s)，12.92(1H，s)；ESI+：460，462，464
91 1   NMR(400MHz)：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.87-2.99(1H，m)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，t，J＝7.2Hz)，6.82(1H，d，J＝16.0Hz)，6.86(1H，d，J＝16.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，ddd，J＝1.6，1.6，7.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.6，1.6，7.6Hz)，7.43-7.46(1H，m)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，12.89(1H，s)；ESI+：456，458，460
  92   1   ESI+：500，502
  93   1   ESI+：500，502
  94   1   ESI+：500，502
  95   1   ESI+：500，502
  96   1   ESI+：456，458，460
  97   1   FAB+：488
  98   1   ESI+：472，474，476
99 1   NMR(300MHz)：1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68-1.84(2H，m)，2.96-3.07(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.24-4.37(2H，m)，6.84(1H，d，J＝16.5Hz)，6.91(1H，d，J＝16.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，s)，12.90(1H，s)；ESI+：472，474，476
  100   1   ESI+：474，476
  101   1   FAB+：474
  102   1   ESI+：498，500
  103   1   ESI+：472，474
  104   1   ESI+：472，474，476
  105   1   ESI+：474，476
106 1   NMR(400MHz)：3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，4.32(2H，t，J＝7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝16.4Hz)，7.03(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42-7.47(1H，m)，7.49-7.60(2H，m)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.07(1H，s)，12.84(1H，s)；ESI+：498，500
  107   1   FAB+：474
表63
  109   1   ESI+：474，476，478
  110   1   ESI+：440，442
  111   1   ESI+：442，444，446
  112   1   ESI+：446，448
  113   1   ESI+：494，496
  114   1   ESI+：458
  115   1   FAB+：426
  116   1   ESI+：474
  117   1   ESI+：508，510
118 1   NMR(400MHz)：2.94-3.03(2H，m)，4.19-4.30(2H，m)，6.43(1H，d，J＝9.6Hz)，6.89(1H，d，J＝16.4Hz)，7.07(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55-7.72(4H，m)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，12.87(1H，s)；ESI-：506，508
  119   1   APCI-：466，488
120 1   NMR(400MHz)：0.55-0.63(2H，m)，0.74-0.83(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，4.28(2H，t，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝16.4Hz)，7.13(1H，d，J＝16.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.71(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，12.87(1H，s)；ESI+：504，506
  121   1   ESI+：546，548
122 1   NMR(400MHz)：0.49-0.56(2H，，m)，0.74-0.83(2H，m)，1.57-1.67(1H，m)，2.87-3.06(6H，m)，4.21-4.32(2H，m)，7.19-7.29(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.48(2H，m)，7.87(2H，d，J＝8.0Hz)，12.90(1H，s)；ESI+：506，508
  123   1   ESI+：482，484
124 1   NMR(300MHz)：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，2.94-3.03(2H，m)，4.17-4.32(2H，m)，6.41(1H，d，J＝9.6Hz)，6.80(1H，d，J＝16.5Hz)，6.83(1H，d，J＝16.5Hz)，7.17-7.28(3H，m)，7.43-7.44(3H，m)，7.67(1H，d，J＝9.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，12.90(1H，s)；ESI+：452，454
125 1   NMR(400MHz)：1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，2.95-3.04(2H，m)，4.18-4.29(2H，m)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，6.77-6.88(2H)，7.20-7.27(3H，m)，7.31-7.44(3H，m)，7.58(1H，d，J＝9.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，12.90(1H，s)；ESI+：408，410
126 1   NMR(400MHz)：2.94-3.03(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)，6.49(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，d，J＝16.4Hz)，7.08(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55-7.66(3H，m)，7.67-7.71(1H，m)7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，12.88(1H，s)：ESI+：464，466
  127   1   ESI+：508，510，511
  128   2   FAB+：536
  129   2   ESI+：490，492，494
  130   2   ESI+：460，462
表64
  131   2   ESI+：47，472，473
  132   2   ESI+：490，492
  133   2   ESI+：508，510，512
  134   2   ESI+：460，462
  135   2   ESI-：460，462
  136   2   ESI+：426，428
  137   2   ESI+：508，510，512
  138   2   ESI+：426，428
139 2   NMR(400MHz)：0.58-0.66(2H，m)，0.79-0.89(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，1.82-1.95(1H，m)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，3.00-3.12(2H，m)，4.13-4.25(2H，m)，5.24(2H，s)，6.86-6.96(3H，m)，7.19-7.30(3H，m)，7.60(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，12.88(1H，s)；ESI+：452，454
  140   2   APCI-：510，512
  141   2   ESI+：456，458
  142   2   ESI-：510
  143   2   FAB-：544
  144   2   ESI+：546，548
  145   5   FAB+：418
  146   5   ESI+：446，448，450
  147   5   FAB+：443
  148   5   ESI+：462，464，466
  149   5   ESI+：432，434，436
  150   5   ESI+：432，434
  151   5   ESI+：432，434，436
  152   5   FAB+：452
  153   5   FAB+：452
  154   5   FAB+：452
  155   5   ESI+：448，450
  156   5   ESI+：448，450
  157   5   FAB+：458
  158   5   ESI+：494，496
  159   5   ESI+：419，421
  160   5   FAB+：490
161 1   NMR(400MHz)：1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.02-3.12(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.20(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.22-7.29(3H，m)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s)，12.88(1H，s)；FAB+：446
  162   5   FAB+：436
表65
161 1   NMR(400MHz)：1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.02-3.12(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.20(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.22-7.29(3H，m)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s)，12.88(1H，s)；FAB+：446
  162   5   FAB+：436
  163   5   ESI+：414
  164   5   ESI-：426，428
  165   5   ESI-：446，448，450
  166   5   ESI+：486，488
167 5   NMR(400MHz)：1.15(3H，t，J＝6.8Hz)，3.08-3.19(2H，m)，3.94(2H，q，J＝6.8Hz)，4.28-4.40(2H，m)，5.22(2H，s)，6.87-6.95(1H，m)，6.90-7.01(2H，m)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，12.87(1H，s)；ESI+：462，464
  168   5   ESI+：502，504
169 1   NMR(400MHz)：3.01-3.11(2H，m)，3.75(3H，s)，4.22-4.30(2H，m)，5.21(2H，s)，6.60-6.70(3H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，12.87(1H，s)；ESI+：448，450，452
  170   5   ESI-：440，442，444
171 1   NMR(400MHz)：0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58(2H，qt，J＝7.2，7.2Hz)，2.44-2.60(2H，m)，3.03-3.11(2H，m)，4.16-4.34(2H，m)，5.20(2H，s)，6.85-6.93(3H，m)，7.21-7.29(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s)，12.87(1H，s)；ESI+：460，462，464
  172   5   ESI+：434
  173   5   ESI-：472，474，476
174 5   NMR(400MHz)：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.65(2H，q，J＝7.2Hz)，2.97-3.07(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，6.79(1H，d，J＝16.4Hz)，6.84(1H，d，J＝16.4Hz)，7.21-7.28(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，12.91(1H，s)；ESI+：442，444，446
  175   5   ESI+：502
  176   5   ESI-：446，448
  177   5   ESI+：444，446
  178   5   ESI+：446，448
  179   5   ESI+：446，448
  180   5   ESI+：446，448
  181   5   ESI+：446，448
  182   5   ESI+：446，448
  183   5   FAB+：446
  184   5   ESI+：434，436
  185   5   FAB+：461
表66
  190   5   FAB+：554
  191   5   FAB+：482，484，486
  192   5   FAB+：484，486，488
  193   1   ESI-：500，502
194 2   NMR(400MHz)：3.02-3.12(2H，m)，4.26-4.33(2H，m)，4.36(2H，s)，7.31-7.39(3H，m)，7.47-7.52(3H，m)，7.87(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，s)，12.92(1H，s)；ESI+：518，520，522
195 5   NMR(400MHz)：2.96-3.06(2H，m)，4.26-4.34(2H，m)，6.94(1H，d，J＝16.4Hz)，7.06(1H，d，J＝16.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.68-7.72(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，s)，12.88(1H，s)；ESI+：498，500，502
  196   5   FAB+：504
  197   5   FAB+：504
  198   5   FAB+：504
  199   5   FAB+：504
200 5   NMR(400MHz)：2.86-3.04(6H，m)，4.16-4.28(2H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.41(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，s)，12.90(1H，s)；ESI+：500，502，504
  201   5   ESI+：457，459，461
  202   5   ESI+：476，478
  203   5   ESI+：489，491
  204   5   ESI-：458，460
  205   6   ESI+：474
  206   6   ESI+：499
  207   6   ESI+：488
  208   6   ESI+：488
  209   6   ESI+：518
  210   6   ESI+：488，490，492
  211   6   ESI+：508，510
  212   6   ESI+：508，510
  213   6   ESI+：508，510
  214   6   ESI+：504
  215   6   ESI+：504
  216   6   ESI+：514，516，518
  217   6   ESI+：550
  218   6   ESI+：475
  219   6   ESI+：492
表67
  220   6   ESI+：502
  221   6   ESI+：546
  222   6   ESI+：518
  223   6   ESI+：558
  224   6   ESI+：542
  225   6   ESI+：530
  226   6   ESI+：474，476，478
  227   6   ESI+：516
  228   6   ESI+：558
  229   6   ESI+：502，504，506
  230   6   ESI+：502，504，506
  231   6   ESI+：502
  232   6   ESI+：502，504，506
  233   6   ESI+：502，504，506
  234   6   ESI+：502
  235   6   ESI+：517，519，521
  236   6   ESI+：498，500
  237   6   ESI+：518，520，522
  238   6   ESI+：610
  239   6   ESI+：517
  240   6   FAB+：532
  241   6   ESI+：548，550，552
  242   6   ESI+：516，518，520
  243   6   ESI+：490
  244   6   ESI-：488，490
  245   6   FAB-：558
  246   6   FAB-：558
  247   6   FAB+：560
  248   6   FAB+：560
  249   6   APCI+：502
  250   6   ESI+：532，534
  251   6   ESI+：500，502，503，505
  252   6   ESI+：548，550，552
  253   6   ESI+：545
  254   6   ESI+：474，476，478
表68
  255   6   ESI+：476，478，480
  256   6   ESI+：504，506，508
  257   6   ESI+：536，538
  258   6   ESI+：560，562，564
  259   6   ESI+：526，528
  260   6   APCI+：470，472
  261   6   ESI-：524，526
  262   6   ESI+：440，442
  263   6   APCI/ESI+：488
  264   6   FAB+：574
  265   6   ESI+：560，562
  266   7   ESI+：425，427
  267   7   ESI+：588，590，592
  268   7   ESI+：470，472
  269   7   ESI+：484，486，488
  270   7   FAB：458，460，462
  271   7   ESI+：504，506，508
  272   7   FAB+：508
  273   7   ESI+：498，500
  274   7   ESI+：458
  275   7   ESI+：498，500，502
  276   7   FAB+：538，540，542
  277   7   ESI+：510，512，514
  278   7   ESI+：536，538，539
  279   7   ESI+：484，486
  280   7   ESI+：472，474，476
  281   7   FAB+：554，556，558
  282   7   ESI+：472，474，476
  283   7   FAB+：514
  284   7   FAB+：514
  285   7   ESI+：514，516
  286   7   ESI+：514，516
  287   7   ESI+：470，472，474
  288   7   ESI+：470，472，474
  289   7   ESI+：486，488，490
表69
  290   7   ESI+：486，488，490
  291   7   FAB+：515
  292   7   ESI+：486，488
  293   7   APCI+：512，514
  294   7   APCI+：458，460，462
  295   7   ESI+：486，488，490
  296   7   ESI+：454，456
  297   7   ESI+：458，460，462
  298   7   ESI+：522，524
  299   7   ESI+：482，484
  300   7   ESI+：518，520
  301   7   ESI+：466，468
  302   7   ESI+：422，424
  303   7   ESI+：478，500
  304   31   FAB+：460
  305   32   ESI+：468，470
  306   33   ESI+：484，486
  307   36   ESI-：565，567，569
  308   36   FAB+：522
  309   36   ESI+：640，642
  310   36   FAB+：550
  311   36   FAB+：590
  312   36   FAB+：536
  313   36   FAB+：604
  314   36   FAB+：578
  315   36   FAB+：578
  316   40   FAB+：565
  317   48   ESI+：434，436，438(-tBu)
  318   48   ESI+：504
  319   48   ESI+：516
  320   49   ESI+：427，429，431
  321   54   ESI+：496，498，499
  322   57   ESI+：440，442
  323   57   ESI+：472
表70
  324   61   ESI+：424，426
  325   61   ESI+：454，456
  326   61   ESI+：450
  327   61   ESI+：508
  328   61   ESI+：468
  329   62   ESI+：514
  330   64   ESI+：502，504，506
  331   64   ESI+：416，418
  332   64   ESI+：430，432
  333   64   ESI+：500，502，504
  334   64   FAB+：482
  335   64   FAB+：446
  336   64   ESI+：540，542，544
  337   6   FAB+：504，506
  338   64   ESI+：474
  339   64   ESI+：556，558，560
  340   64   APCI+：472，474
  341   64   ESI+：488，490，492
  342   64   ESI+：488
  343   64   ESI+：488，490，492
  344   64   APCI+：488，490，492
  345   64   APCI+：456
  346   64   ESI+：460，462，464
  347   64   ESI+：520，522
  348   65   ESI+：458，460
  349   65   FAB+：502
350 1   NMR(400MHz)：2.86-3.04(6H，，m)，4.20-4.28(2H，m)，7.30-7.45(6H，m)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，s)，12.90(1H，s)；ESI+：500，502，504
  351   65   ESI+：410，412
  352   68   ESI-：488，490，492
  353   68   ESI+：508，510
  354   68   FAB+：462
  355   36   ESI+：625，627
  356   40   ESI+：583，585
  357   64   ESI+：514，516，518
产业上的可利用性
本发明化合物具有EP4受体激动剂作用，因此，作为末梢动脉闭塞症等的预防和/或治疗剂有用。

Claims (8)

1.式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，
Figure A2008800182530002C1
式中，
A环表示芳基或杂芳基，
X1和X2相同或相互不同，表示单键、-O-或-S-，
L1表示可以被取代的低级亚烷基，
L2表示各自可以被取代的低级亚烷基或低级亚烯基，
R1表示R6或下式(II)所示的基团，
Figure A2008800182530002C2
B环表示芳基或杂芳基，
R6表示-CO2R0、-CN、-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-S(O)2-N(R0)-R8、-N(R0)-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-R8、下式(III)或(IV)的基团、
或者下式(V)～(XIV)的任何一种基团，
Figure A2008800182530003C1
R0相同或相互不同，表示H或低级烷基，
R8表示H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-O-C(O)-R0或-(低级亚烷基)-CO2R0，
J表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基，
R2和R7相同或相互不同，表示低级烷基、卤素、氰基、硝基、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-O-(环烷基)、-O-(低级亚烷基)-OR0、-N(R0)2、吗啉基、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烯基)-R0或-O-C(O)-R0，
m和n相同或相互不同，表示0至3的整数，
R3、R4和R5相同或相互不同，表示H、卤素、-CN、低级烷基、低级烯基、环烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0、-S(O)2R0或-C(O)N(R0)2，
其中，不包括{6-[(3-甲基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸甲酯。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A环为苯基，-X1-L2-X2-为选自由低级亚烷基、低级亚烯基、-(低级亚烷基)-O-及-(低级亚烷基)-S-组成的组中的基团，R1为式(II)所示的基团，R4为H，R3和R5各自相同或相互不同，为H、Cl、Br或环丙基，B环为苯基，J为单键，R6为-CO2H。
3.一种化合物或其制药学上容许的盐，其选自由
4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-异丙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{(E)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(3-丙基苯氧基)甲基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(2-异丙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-[(E)-2-(3-丙氧基苯基)乙烯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3-氯-5-环丙基-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{5-氯-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、及
4-{2-[5-氯-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸组成的组。
4.一种化合物或其制药学上容许的盐，其选自由
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[5-溴-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{5-溴-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-乙基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{(E)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、和
4-(2-{3，5-二氯-6-[(E)-2-(3-乙氧基苯基)乙烯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸组成的组。
5.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。
6.一种末梢动脉闭塞症预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
7.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造末梢动脉闭塞症的预防或治疗剂。
8.一种末梢动脉闭塞症的预防或治疗方法，其中，包括向患者给药有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
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