CN102066326A - 吡啶酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可以用作医药、特别是外周动脉闭塞症治疗剂的有用的化合物。本发明人对EP4受体激动剂进行了广泛深入的研究，结果确认，以吡啶酮环的1位由具有酸性基的基团取代、6位通过键合部与芳环基键合、并且该键合部具有氮原子为特征的新型吡啶酮化合物具有良好的EP4受体激动作用，从而完成了本发明。本发明化合物具有良好的EP4受体激动作用，因此作为医药、特别是外周动脉闭塞症的治疗剂有用。

Description

吡啶酮化合物
技术领域
本发明涉及作为医药、特别是外周动脉闭塞症治疗剂有用的吡啶酮化合物。
背景技术
外周动脉闭塞症是由于动脉硬化、血栓形成导致动脉狭窄、闭塞，从而使外周、特别是下肢处于缺血状态而呈现冷感、间歇性跛行、疼痛、下肢的溃疡、坏死等症状的疾病。关于外周动脉闭塞症的诊断和治疗，在“下肢閉塞性動脈硬化症の診断·治療指針II(Trans AtlanticInter-Society Consensus for Management of Peripheral ArterialDisease(TASC)II)”(Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg，2007，33(1)，S1)中给出了指导方针。缺血部的血流改善对于下肢症状的改善很重要，通过药剂或者物理方法进行恢复血运的治疗。作为药物疗法，使用具有血管扩张作用或血小板聚集抑制作用的药剂。
已知PGE2是花生四烯酸级联反应的代谢产物之一。PGE2具有疼痛增强作用、炎症促进作用、炎症抑制作用、子宫收缩作用、消化道蠕动促进作用、觉醒作用、胃酸分泌抑制作用、降血压作用、血小板聚集抑制作用、血管形成作用等各种生理活性。已经明确PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型，这些亚型广泛分布在各种组织中。认为EP1受体的活化会引起细胞内Ca2+的增加。EP3受体存在具有不同第二信使通路的受体。认为EP2和EP4受体的活化会引起腺苷酸环化酶的活化，使细胞内的cAMP水平增加(Phsiol.Rev.，1999，79，1193)。
EP4受体通过使cAMP增加而参与血管平滑肌的松弛(Br.J.Pharmacol.，2001，134，313)。另外，在血小板中也确认到EP4受体的表达(Circulation，2001，104，1176)及PGE2产生的cAMP增加作用(Prostaglandins，1996，52，175)，由此说明通过EP4显示血小板聚集抑制作用。由此，可以期待EP4激动剂作为具有血流改善作用的外周动脉闭塞症的治疗剂。此外，认为EP4受体与肾血流增加(Am.J.Physiol.279，F755，2000)、系膜细胞增殖抑制(Kid.Int.，1999，56，589)、炎症性细胞因子产生抑制(Biochem.Pharmacol.，2001，61，1153)、骨形成(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2002，99，4580)、胃肠粘液的分泌(Gastroenterology，1999，117，1352)、眼压调节(专利文献1-5)等相关，因此认为其作为肾疾病、炎症性疾病、骨疾病、胃粘膜保护、青光眼等的治疗剂也有用。
作为具有EP4受体激动作用的化合物，报道了以下专利文献1至7。
在专利文献1中，报道了下式(A)表示的化合物具有EP4受体激动作用，对青光眼、骨质疏松症等的治疗有用。
Figure BPA00001277833700021
(式中的符号参考该公报)
在专利文献2中，报道了下式(B)表示的化合物具有EP4受体激动作用，对青光眼、骨质疏松症等的治疗有用。
(式中的符号参考该公报)
在专利文献3中，报道了下式(C)表示的化合物具有EP4受体激动作用，对青光眼、骨质疏松症等的治疗有用。
Figure BPA00001277833700031
(式中的符号参考该公报)
在专利文献4中，下式(D)表示的化合物具有EP4受体激动作用，对青光眼、炎症性肠病等的治疗有用。
Figure BPA00001277833700032
(式中的符号参考该公报)
在专利文献5中，报道了下式(E)表示的化合物具有EP4受体激动作用，对青光眼、高眼压症等的治疗有用。
Figure BPA00001277833700033
(式中的符号参考该公报)
在专利文献6中，报道了下式(F)表示的化合物具有EP4受体激动作用，对骨质疏松症及其它骨疾病的治疗有用。
(式中的符号参考该公报)
在本申请人申请的、在本申请的优先权日后公开的专利文献7中，报道了下式(G)表示的化合物具有EPR4激动作用，对外周动脉闭塞症有用。
Figure BPA00001277833700042
另外，作为吡啶酮衍生物，报道了以下化合物。
在专利文献8中，报道了下式(H)表示的化合物作为植物病害防除剂有用。另外，报道了下式(H-1)表示的化合物作为合成中间体有用。但是，未公开或启示作为医药的有用性。
Figure BPA00001277833700043
(式中的符号参考该公报)
在专利文献9中，报道了下式(J)表示的广泛的化合物显示LXR调节作用，对高胆固醇血症、糖尿病等的治疗有用。但是，未记载本发明中包含的具体化合物。另外，未记载对EP4受体的作用及对外周动脉闭塞症的有用性。
Figure BPA00001277833700051
(式中的符号参考该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/116010号小册子
专利文献2：国际公开第2007/014454号小册子
专利文献3：国际公开第2007/014462号小册子
专利文献4：国际公开第2006/052630号小册子
专利文献5：国际公开第2006/014207号小册子
专利文献6：国际公开第2006/080323号小册子
专利文献7：国际公开第2008/149965号小册子
专利文献8：欧洲专利申请公开第535980号说明书
专利文献9：国际公开第2003/059884号小册子
发明内容
本发明的课题在于提供作为新的具有前列腺素EP4受体选择性激动作用的医药、特别是外周动脉闭塞症治疗剂有用的新型化合物。
本发明人对具有前列腺素EP4受体选择性激动作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，以吡啶酮环的1位由具有酸性基的基团取代、6位通过键合部与各种含氮杂环基或芳基键合、并且该键合部具有氮原子为特征的新型吡啶酮衍生物具有优良的EP4受体激动作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)表示的吡啶酮化合物或其制药学上容许的盐。
[式中的符号表示以下含义。
L1：低级亚烷基、低级亚烯基、-(低级亚烷基)-O-(低级亚烷基)-、或-(低级亚烷基)-S-(低级亚烷基)-。其中，L1中的低级亚烷基和低级亚烯基各自可以被取代。
L2：低级亚烷基、低级亚烯基、-C(O)-、-(低级亚烷基)-C(O)-或-(低级亚烯基)-C(O)-。其中，L2中的低级亚烷基和低级亚烯基各自可以被取代。
R1：R6、或下式(II)表示的基团。
A环：芳基或杂芳基。
R6：-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(H)S(O)2-R8、-C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8、-N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8、或者由下式(III)～(XIV)中的任一个表示的基团。
Figure BPA00001277833700071
R0：相同或相互不同，-H或低级烷基。
R8：低级烷基、卤代低级烷基、-(低级亚烷基)-OR0或-(低级亚烷基)-OC(O)R0。
J：单键或低级亚烷基。
R7：相同或相互不同，低级烷基、低级烯基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-O-(环烷基)、-O-(低级亚烷基)-OR0、-O-(低级亚烷基)-芳基、-OC(O)R0、-N(R0)2、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2、-(低级亚烷基)-环烷基、-(低级亚烷基)-芳基、-CO-R0、-S(O)2-R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、芳基或杂环基。其中，R7中的芳基和杂环基可以被取代。
n：0至3的整数。
R2：-N(R0)-低级烷基、或者由下式(XV)～(XVII)中的任一个表示的基团。
Figure BPA00001277833700072
B环：环烷基、芳基或杂环。
C环：含氮饱和杂环。
D环：芳基或杂芳基。
X：单键、低级亚烷基、-C(O)-、-C(O)-(低级亚烷基)-或-(低级亚烷基)-O-。
R9：H、低级烷基、-C(O)R0或芳基。其中，R9中的芳基可以被取代。
Y1和Y2：各自相同或相互不同，单键、-[C(R10)(R11)]s-、-[C(R10)(R11)]s-Q-、-Q-[C(R10)(R11)]s-或-[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-。
R10和R11：相同或相互不同，H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-N(R0)2、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2或杂环基、或者同一碳原子上的R10和R11合并在一起表示氧代基。
Q：O、S(O)p或N(R12)。
R12：H、低级烷基、-C(O)R0或-S(O)2-(低级烷基)。
s和t：相同或相互不同，1至4的整数。
p：0至2的整数。
R3、R4和R5：相同或相互不同，H、卤素、-CN、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基或芳基。其中，R3、R4和R5中的芳基可以被取代]
(另外，这些符号在本说明书中如果没有特别说明，以下表示同样的含义)
另外，本发明还涉及包含式(I)表示的吡啶酮化合物或其制药学上容许的盐、和制药上容许的载体的医药组合物，特别是作为EP4激动剂、外周动脉闭塞症预防或治疗剂的医药组合物。即，涉及：
(1)一种医药组合物，其包含式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐、以及制药学上容许的载体。
(2)上述(1)所述的医药组合物，其为EP4激动剂。
(3)上述(1)所述的医药组合物，其为外周动脉闭塞症预防或治疗剂。
(4)式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐在制造外周动脉闭塞症的预防或治疗剂中的应用。
(5)一种外周动脉闭塞症的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐。
发明效果
式(I)的化合物具有EP4受体激动作用，因此作为外周动脉闭塞症等的预防和/或治疗剂有用。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
本说明书中，“低级烷基”的某一方式为直链或支链的碳原子数1～6(以下，简记为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。另一方式为C1-4烷基，再一方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或仲丁基，再一方式为甲基、乙基和正丙基。
作为“低级烯基”，优选直链或支链的C2-6烯基，具体有乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。更优选C2-4烯基，特别优选乙烯基、烯丙基、异丙烯基。
“低级亚烷基”的某一方式为直链或支链的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。另一方式为C1-4亚烷基，再一方式为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基，再一方式为亚甲基和亚乙基。
“低级亚烯基”的某一方式为直链或支链的C2-6亚烯基，例如亚乙烯基、乙烯叉基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚1，3-丁二烯基、亚1，3-戊二烯基等。另一方式为C2-4亚烯基，再一方式为亚乙烯基或亚丙烯基。
“环烷基”的某一方式为C3-10的饱和烃环基，也可以具有桥接。具体有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、金刚烷基等。另一方式为C3-8环烷基，再一方式为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是由1个以上的卤素取代的C1-6烷基。某一方式为由1～5个卤素取代的低级烷基，另一方式为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基，再一方式为三氟甲基。
“芳基”是C6-14的单环至三环芳烃环基，某一方式为苯基或萘基，另一方式为苯基。
“杂环”基是指包含下述i)或ii)的环基：i)含有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环3～8元、某一方式为单环5～7元的杂环；ii)该单环杂环与1或2个选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷基环和C5-8环烯基环组成的组中的环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二至三环杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。具体有：氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001277833700101
唑基、
Figure BPA00001277833700111
二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BPA00001277833700112
唑基、苯并噻唑基、咔唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁基等。另一方式为5～10元的单环至双环杂环基，再一方式为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基。
“杂芳基”是指上述“杂环”基中，包含下述i)或ii)的环基：i)含有1～4个选自O、S和N的杂原子的5～6元单环杂芳基；ii)该单环杂芳基与1或2个选自由单环杂芳基和苯环组成的组中的环稠合而形成的、含有1～5个选自O、S和N的杂原子的双环8～10元杂环和三环11～14元杂环。作为环原子的S或N可以被氧化而形成氧化物。具体有：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001277833700113
唑基、
Figure BPA00001277833700114
二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BPA00001277833700115
唑基、苯并噻唑基、咔唑基，另一方式为吡啶基、呋喃基、噻吩基。
“含氮饱和杂环”基是指上述“杂环”基中，含有至少一个氮原子的饱和杂环基，某一方式为单环5至7元的含氮饱和杂环。具体有：氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，另一方式为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基。
“可以被取代”是指“未取代”或者“具有1～5个相同或不同的取代基”。“被取代”是指“具有1～5个相同或不同的取代基”。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同或相互不同。
作为L1中的各自可以被取代的“低级亚烷基”和“低级亚烯基”、以及L1a中的各自可以被取代的“低级亚烷基”和“低级亚烯基”中的取代基，可以列举例如卤素或-OR0。
作为L2中的各自可以被取代的”低级亚烷基”和“低级亚烯基”、以及L2a中的各自可以被取代的“低级亚烷基”和“低级亚烯基”中的取代基，可以列举例如卤素或-OR0。
作为R7中的可以被取代的“芳基”、R7a中的可以被取代的“芳基”；R9中的可以被取代的“芳基”、以及R3、R4和R5中的可以被取代的“芳基”的取代基，可以列举例如选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0和-O-(卤代低级烷基)组成的组中的基团。
作为R7中的可以被取代的“杂环”基、以及R7a中的可以被取代的“杂环”基中可以容许的取代基，可以列举例如选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基和氧代基组成的组中的基团。
“EP4受体的选择性激动剂”中的“选择性”，是指后述的试验例2和3所示的激动作用在前列腺素受体的亚型EP4中比EP1、EP2、EP3中高。其激动作用的差优选为5倍、更优选10倍、进一步优选100倍以上。
本发明的化合物的某一方式如下所述。
(a)L1为各自可以被取代的低级亚烷基、另一方式为低级亚烷基、再一方式为直链的C2-4亚烷基、再一方式为亚乙基的化合物。
(b)L2为低级亚烷基或-(低级亚烷基)-C(O)-、另一方式为低级亚烷基、再一方式为亚甲基的化合物。
(c)R1为-CO2R0、另一方式为式(II)表示的基团的化合物，再一方式为由选自由-CO2R0、下式(III)、下式(IX)、下式(X)和下式(XIV)表示的基团组成的组中的基团取代、并且可以进一步由1至3个低级烷基或卤素取代的苯基、再一方式为可以由-CO2H取代的苯基的化合物。
Figure BPA00001277833700131
(d)A环为芳基、另一方式为苯基的化合物。
(e)R6为-CO2R0、另一方式为-CO2H、再一方式为下式(III)、下式(IX)、下式(X)或下式(XIV)表示的基团的化合物。
(f)J为单键的化合物。
(g)R7为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基的化合物。
(h)R2为-N(低级烷基)2或上述式(XV)表示的基团；另一方式为-N(低级烷基)2、-N(R0)-环烷基、-N(R0)-(可以由1至3个选自R7的基团取代的芳基)、或-N(R0)-(低级亚烷基)-(可以由1至3个选自R7的基团取代的芳基)；再一方式为-N(低级烷基)2、-N(R0)-环烷基、-N(R0)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的芳基)、或-N(R0)-(低级亚烷基)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的芳基)；再一方式为-N(R0)-(可以由1至3个选自R7的基团取代的苯基)；再一方式为-N(R0)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的苯基的化合物。
(i)R2为上述式(XVI)表示的基团；另一方式是上述式(XVI)的C环为单环5至7元的含氮饱和杂环的基团；再一方式是上述式(XVI)的C环为单环5至7元的含氮饱和杂环、R7为卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基或-(低级亚烷基)-环烷基的基团；再一方式是上述式(XVI)的C环为吡咯烷-1-基的基团；再一方式是上述式(XVI)的C环为吡咯烷-1-基、R7为卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基或-(低级亚烷基)-环烷基的基团的化合物。
(j)R2为上述式(XVII)表示的基团；另一方式是4至7位可以由1至3个选自R7的基团取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基；再一方式是4至7位可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物。
(k)B环为芳基、另一方式为苯基的化合物。
(l)C环为单环5至7元含氮饱和杂环、另一方式为吡咯烷-1-基的化合物。
(m)D环、Y1及Y2与氮原子合并在一起形成的环为2，3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物。
(n)X为单键或低级亚烷基、另一方式为单键的化合物。
(o)R3为卤素、低级烷基或环烷基、另一方式为Cl、甲基、乙基或环内基的化合物。
(p)R4为H的化合物。
(q)R5为H、卤素或低级烷基、另一方式为甲基或Cl的化合物。
(r)上述(a)～(q)中的两个以上方式组合而成的化合物。
另外，式(I)表示的化合物的另一方式如下所述。
(1)式(I)所示的化合物，其中，R4为-H。
(2)上述(1)所述的化合物，其中，R5为-H、卤素或低级烷基。
(3)上述(2)所述的化合物，其中，R3为卤素、低级烷基或环烷基。
(4)上述(3)所述的化合物，其中，L1为低级亚烷基。
(5)上述(4)所述的化合物，其中，L2为低级亚烷基。
(6)上述(5)所述的化合物，其中，R1为-CO2R0；或者由选自由-CO2R0、下式(III)、下式(IX)、下式(X)和下式(XIV)表示的基团组成的组中的基团取代，并且可以进一步由1至3个低级烷基或卤素取代的苯基。
Figure BPA00001277833700151
(7)上述(6)所述的化合物，其中，R2为-N(低级烷基)2；-N(R0)-环烷基；-N(R0)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的芳基)；或-N(R0)-(低级亚烷基)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的芳基)。
(8)上述(6)所述的化合物，其中，R2为下式(XVI)所示的基团，
Figure BPA00001277833700161
C环为单环5至7元的含氮饱和杂环，R7为卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基或-(低级亚烷基)-环烷基。
(9)上述(6)所述的化合物，其中，R2为4至7位可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基。
(10)式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐，其中，式(I)所示的化合物选自由
4-{2-[6-{[(2S)-2-丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
3，5-二氯-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1-{2-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、
3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700162
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700171
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、
4-{2-[5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700172
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二甲基吡啶-2(1H)-酮、
5-环丙基-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700173
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-乙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-氟-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(7-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、和
4-(2-{3，5-二氯-6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸
组成的组。
(11)式(Ia)的化合物或其制药学上容许的盐。
Figure BPA00001277833700181
[式中的符号表示以下的含义。
L1a：各自可以被取代的低级亚烷基或低级亚烯基。
L2a：低级亚烷基、低级亚烯基、-C(O)-、-(低级亚烷基)-C(O)-或-(低级亚烯基)-C(O)-。其中，L2a中的低级亚烷基和低级亚烯基各自可以被取代。
R1a：R6a、或下式(IIa)表示的基团。
Figure BPA00001277833700191
A环：芳基或杂芳基。
R6a：-CO2R0、-C(O)N(H)S(O)2-R8a、-C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8a、-N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8a、或者下式(III)～(XIII)中的任一个表示的基团。
Figure BPA00001277833700192
R0：相同或相互不同，H或低级烷基。
R8a：低级烷基、卤代低级烷基或-(低级亚烷基)-OR0。
J：单键或低级亚烷基。
R7a：相同或相互不同，低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-O-(环烷基)、-O-(低级亚烷基)-OR0、-N(R0)2、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2、-CO-R0、-S(O)2-R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、芳基或杂环基。其中，R7a中的芳基和杂环基可以被取代。
n：0至3的整数。
R2a：下式(XVa)～(XVIIa)中的任一个表示的基团。
B环：环烷基、芳基或杂环。
C环：含氮饱和杂环。
D环：芳基或杂芳基。
X：单键、低级亚烷基、-C(O)-、-C(O)-(低级亚烷基)-或-(低级亚烷基)-O-。
R9：H、低级烷基、-C(O)R0或芳基。其中，R9中的芳基可以被取代。
Y1和Y2：各自相同或相互不同，单键、-[C(R10)(R11)]s-、-[C(R10)(R11)]s-Q-、-Q-[C(R10)(R11)]s-或-[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-。
R10和R11：相同或相互不同，H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-N(R0)2、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2或杂环基、或者同一碳原子上的R10和R11合并在一起表示氧代基。
Q：O、S(O)p或N(R12)。
R12：H、低级烷基、-C(O)R0或-S(O)2-(低级烷基)。
s和t：相同或相互不同，1至4的整数。
p：0至2的整数。
R3a、R4a和R5a：相同或相互不同，H、卤素、-CN、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-CO2R0、-C(O)N(R0)2或环烷基]
式(I)的化合物根据取代基的种类，有时存在其它互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形式表述，但是，本发明包含这些异构体，也包含异构体的分离物或者混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子或轴不对称性，由此可能存在(R)-异构体、(S)-异构体等光学异构体。本发明包含所有这些光学异构体的混合物或者拆分得到的异构体。
另外，本发明中，也包含式(I)化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或在生理学条件下能够转变为本发明的氨基、OH、CO2H基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医薬品の開発”(广川书店1990年)第7卷分子设计163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或形成与碱的盐，所述盐只要属于制药学上容许的盐则包含在本发明中。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，以及与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物或溶剂化物、以及多晶型物。另外，本发明也包含由各种放射性或非放射性同位素标记后的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其制药学上可容许的盐可以利用基于其基本骨架或者取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料或中间体的阶段将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的官能团，可以列举例如：氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如：Greene和Wuts著，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版2007年)中记载的保护基等，可以根据反应条件适当选择应用这些保护基。在这样的方法中，通过在引入该保护基进行反应后根据需要除去保护基，可以得到所需的化合物。
另外，式(I)化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料或中间体的阶段引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)化合物的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于下述的例子。
(第1制法)
Figure BPA00001277833700221
(式中，Lg1表示离去基，例如Br。另外，R00表示低级亚烷基。下同)
本发明化合物(I-a)可以通过化合物(1)与化合物(2)的反应来制造。在此，作为Lg1，包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1)和化合物(2)，将它们的混合物在反应惰性溶剂中或无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷(DME)等醚类、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲乙酮及它们的混合物。在三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉(NMM)等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行上是有利的。另外，根据需要，有时在碘化钠等的存在下进行反应也是有利的。
另外，本反应也可以使用微波装置进行。
(第2制法)
Figure BPA00001277833700231
本发明化合物(I-b)可以通过化合物(3)与化合物(2)的反应来制造。
本反应中，使用等量或者一方过量的化合物(3)和化合物(2)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳烃类、DCM、DCE或氯仿等卤代烃类、乙醚、THF、二氧杂环己烷、DME等醚类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯，但是不限于这些。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt))有时对反应有利。在TEA、DIPEA或NMM等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行上是有利的。
另外，也可以使用将化合物(3)转变为反应性衍生物后与化合物(2)反应的方法。作为化合物(3)的反应性衍生物的例子，可以列举：与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐、与CDI、HOBt等缩合得到的各种活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(2)的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下进行。
另外，本反应也可以使用微波装置进行。
(第3制法)
Figure BPA00001277833700241
(式中，Rx表示单键或
Figure BPA00001277833700242
其中，*表示与L1的键合。下同)
本发明化合物(I-c)可以通过将化合物(4)进行四唑基化来制造。
本反应可以使用等量或一方过量的化合物(4)和叠氮化钠、叠氮化铵、三正丁基叠氮化锡等叠氮化合物，在醚类、芳烃类、DMF等溶剂中、在室温下至加热下进行。根据化合物的种类，有时在氯化铵、三甲胺盐酸盐等存在下进行反应对反应的进行有利。
(第4制法)
本发明化合物(I-d)可以通过使化合物(5)与CDI、光气、氯甲酸乙酯等羰基化合物反应来制造。
本反应可以使用等量或一方过量的化合物(5)和羰基化合物，在醚类、芳烃类、卤代烃类、DMF等溶剂中、在室温下至加热下进行。根据化合物的种类，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等有机碱、或者碳酸钠、碳酸钾等无机碱的存在下进行反应对反应的进行有利。
(第5制法)
Figure BPA00001277833700252
本发明化合物(I-e)可以通过使化合物(5)与1，1’-硫羰基二(1H-咪唑)等硫羰基化合物反应来制造。
本反应可以使用等量或一方过量的化合物(5)和硫羰基化合物，在醚类、芳烃类、卤代烃类、DMF等溶剂中、在室温下至加热下进行。根据化合物的种类，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等有机碱、或者碳酸钠、碳酸钾等无机碱的存在下进行反应对反应的进行有利。
(第6制法)
Figure BPA00001277833700261
本发明化合物(I-f)可以通过使化合物(5)与亚硫酰氯反应来制造。
本反应可以使用等量或一方过量的化合物(5)和亚硫酰氯，在醚类、芳烃类、卤代烃类、DMF等溶剂中、在室温下至加热下进行。根据化合物的种类，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等有机碱、或者碳酸钠、碳酸钾等无机碱的存在下进行反应对反应的进行有利。
(第7制法)
Figure BPA00001277833700262
本发明化合物(I-g)可以通过使化合物(6)与CDI、光气、氯甲酸乙酯等羰基化合物反应来制造。
本反应可以使用等量或一方过量的化合物(6)和羰基化合物，在醚类、芳烃类、卤代烃类、DMF等溶剂中、在室温下至加热下进行。根据化合物的种类，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等有机碱、或者碳酸钠、碳酸钾等无机碱的存在下进行反应对反应的进行有利。
与第1制法～第7制法的反应相关的参考文献列举如下。
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional GroupPreparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年、以及
日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善株式会社)。
另外，式(I)所示的几种化合物，也可以利用以上得到的化合物，通过将公知的烷基化、酰胺化、取代反应、氧化、还原、水解等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来制造。
由上述第1制法～第2制法所得到的式(I-a)和(I-b)的化合物中R1为羧酸酯的情况下，可以通过进行水解反应来制造R1为-CO2H的式(I)化合物。
制造式(I)化合物时使用的原料，例如，可以通过应用下述的原料合成方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法或对本领域技术人员而言显而易见的方法、或者这些方法的改进方法来制造。
(原料合成1)
Figure BPA00001277833700271
(式中，Lg3表示离去基)
原料化合物(1)可以通过在化合物(7)与化合物(8)的N-烷基化反应所得到的化合物(9)中引入离去基Lg1、例如将化合物(9)溴化来制造。
N-烷基化反应例如可以与第1制法同样地进行。
溴化例如可以通过在2，2’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰等自由基引发剂的存在下与N-溴代琥珀酰亚胺反应，或者通过在乙酸或DMF等溶剂中、在室温下至加热下与N-溴代琥珀酰亚胺或溴反应来进行。
(原料合成2)
原料化合物(3)可以通过将化合物(10)转变为化合物(11)，再进行氧化反应来制造。
化合物(10)到化合物(11)的转变，例如可以通过使用三甲胺-N-氧化物进行氧化，或者通过用乙酰氧基取代后进行水解然后进行氧化来进行。
(原料合成3)
Figure BPA00001277833700282
(式中，Lg4表示卤素、三氟甲磺酰氧基等离去基，Rz表示-H、低级烷基、或者两个Rz合并在一起表示低级亚烷基。下同)
化合物(14)可以通过使化合物(12)与化合物(13)在碱和钯催化剂的存在下进行偶联反应来制造。作为碱适合使用例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾，作为钯催化剂适合使用四(三苯基膦)钯、由乙酸钯和三环己基膦或二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦制备的催化剂。
(原料合成4)
Figure BPA00001277833700291
(式中，Hal表示卤素。下同)
化合物(16)可以通过将化合物(15)卤化来制造。
作为卤化剂，可以使用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、三氯异氰脲酸、溴、碘等。
另外，化合物(4)可以与上述的第一制法、第二制法同样地来制造。
化合物(5)可以通过化合物(4)与羟胺的反应来制造。
化合物(6)可以通过将具有相应羧酸的本发明化合物和肼进行酰胺化来制造。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物或其制药学上容许的盐也可以通过常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体间的理化性质的差异进行拆分。例如，光学异构体可以通过一般的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶法或者使用手性柱等的层析法等)得到立体化学纯的异构体。另外，也可以利用适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验得到确认。
试验例1大鼠EP4受体亲和性评价试验
(1)细胞培养和基因转导
将大鼠EP4受体cDNA亚克隆到表达载体(pCDNA3.1-V5-His-topo、Invitrogen公司制)中，制作大鼠EP4表达载体。将HEK293细胞在I型胶原处理的15cm培养皿(旭テクノグラス公司制)中培养到70％融合。将1.2mL/培养皿的Opti-MEM培养基与60μL/培养皿的基因转导试剂(Lipofectamine 2000、Invitrogen公司制)混和，在室温下静置5分钟，然后添加15μg/培养皿的大鼠EP4受体表达载体，并在室温下静置30分钟。将该基因转导试剂混合液添加到培养皿中，培养20～24小时。细胞培养在CO2温育箱(37℃、5％CO2)内进行。
(2)膜级分的制备
将培养基抽吸除去，每个15cm培养皿添加10mL的冷却PBS，使用细胞刮刮取细胞。用冷却PBS洗涤(1200rpm、4℃、5分钟)后，悬浮到6mL/培养皿的20mM冷却Tris-HCl(pH7.4；ナカラィテスク公司制、含有5mM EDTA)中，使用Polytron匀浆机匀浆化，并将该匀浆进行离心(26000rpm、20分钟、4℃)。所得沉淀再悬浮到20mM的冷却Tris-HCl中，再次使用Polytron匀浆机匀浆化，并将该匀浆进行离心(26000rpm、20分钟、4℃)。所得沉淀悬浮到1mL/培养皿的50mM HEPES(pH7.5；同人化学研究所制)中，使用Polytron匀浆机进行匀浆化，得到膜级分并在-80℃冷冻保存。此时，将一部分用于蛋白质浓度的测定。蛋白质浓度的测定使用蛋白质定量染色液(Bio-Rad Laboratories公司制)，根据附带的标准实验方案进行双重测定。
(3)受体结合实验
将50μL的[3H]PGE2(最终浓度0.3nM；Perkin-Elmer公司制)、从大鼠EP4表达细胞制备的膜级分100μL(20μg/孔)和试验化合物50μL在96孔微孔板(住友ベ一クラィト公司制)中混合，在室温下温育1小时后，使用细胞收集器(FilterMate收集器、Perkin-Elmer公司制)抽滤到微孔板(UniFilter-96GF/B、Perkin-Elmer公司制)上，使用300μL/孔的冷却分析缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2)洗涤3次。[3H]PGE2和膜级分的稀释使用分析缓冲液进行，试验化合物和未标记PGE2的稀释使用二甲亚砜和分析缓冲液进行。UniFilter-96GF/B预先用200μL/孔的冷却分析缓冲液洗涤2次使其润湿。过滤后的UniFilter-96GF/B用干燥器干燥过夜，加入50μL/孔的液体闪烁液(シンチレ一ションカクテル)(MicroScint-20、Perkin-Elmer公司制)后，使用微孔板用液体闪烁计数器(TopCount、Perkin-Elmer公司制)测定放射活性。在非特异结合的测定中，添加未标记的PGE2(最终浓度1μM；ケィマンケミカル公司制)。测定全部进行双重测定，通过从总结合量中减去非特异结合量求出特异结合量。
根据上述试验方法，测定了式(I)化合物的大鼠EP4受体亲和性(Ki)。本发明的代表性实施例化合物的Ki值如表1所示。另外，Ex表示实施例化合物编号。
[表1]
  Ex   Ki(nM)
  5   4.7
  6   11
  9   11
  10   3.2
  13   24
  15   3.6
  16   13
  17   11
  18   4.4
  19   5.4
  27   25
  42   0.52
  91   9.8
  97   11
  99   25
  106   28
  107   10
  122   16
  123   21
  124   6.2
  125   29
  130   4.1
  138   7.7
  139   12
  143   11
  145   19
  146   39
  149   9.5
  150   15
  152   5.1
  153   4.9
  158   8.6
  159   3.3
  160   11
  208   2.9
  345   2.2
  346   2.8
试验例2大鼠EP4受体激动作用
激动活性通过大鼠EP4受体表达细胞中的cAMP增加作用进行评价。将大鼠EP4受体表达载体导入CHO-K1细胞(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection))中，制作大鼠EP4受体稳定表达细胞株。将该细胞以2×104细胞/孔播种到96孔微孔板中，次日用于实验。将各孔的培养基抽吸除去，以100μL/孔加入分析培养基(含有2μM吲哚美辛、0.1％牛血清白蛋白的α-MEM)，在37℃温育1小时。再次将培养基抽吸除去，置换为100μL/孔的含有试验化合物和1mMIBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)的分析培养基。在37℃温育30分钟后，将培养基抽吸除去，以100μL/孔加入细胞裂解液(含有0.2％Triton-X100的磷酸缓冲生理盐水)，并将板振荡10分钟。使用cAMPフェムト2试剂盒(CIS bio international公司制)，测定细胞裂解液中的cAMP浓度。另外，cAMP增加作用(％)通过将1μM的PGE2引起的cAMP增加作用设定为100％来计算。
本发明的代表性实施例化合物的10μM浓度下的cAMP增加作用(％)如表2所示。
[表2]
  Ex  10μM的cAMP增加作用(％)
  9   65
  17   58
  42   78
  107   76
  160   79
  208   83
试验例3选择性评价：大鼠前列腺素EP受体激动作用/拮抗作用
(1)大鼠EP1及大鼠EP3受体激动作用/拮抗作用
使用大鼠EP1或大鼠EP3β受体稳定表达细胞，通过荧光成像分析仪(FLIPR、Molecular Device公司制)测定细胞内Ca2+浓度。激动活性通过试验化合物引起的细胞内Ca2+上升作用来评价，拮抗活性通过试验化合物对PGE2引起的细胞内Ca2+上升作用的抑制作用来评价。
将大鼠EP1或EP3β受体的cDNA亚克隆到表达载体(pCDNA3.1-V5-His-topo、Invitrogen公司制)中。将该表达载体导入HEK293细胞(美国典型培养物保藏中心)中，制作大鼠EP1或EP3β受体稳定表达细胞株。将该细胞以2～3×104细胞/孔播种到聚-D-赖氨酸处理后的黑壁透明底96孔板(Becton Dickinson公司制)中，次日用于实验。细胞内Ca2+浓度的测定利用FLIPR钙3分析试剂盒(Molecular Device公司制)进行。将各孔的培养基抽吸除去，置换为加样缓冲液(含有20mM HEPES-NaOH(pH 7.4)、2.5mM丙磺舒、0.1％牛血清白蛋白和染料的Hank’s平衡盐溶液)后，在室温下温育3小时以加载染料。评价激动作用的情况下，由添加试验化合物后细胞内Ca2+浓度的最大值与添加前值的差求出细胞内Ca2+浓度的变化。评价拮抗作用的情况下，将试验化合物温育5分钟后，添加PGE2，求出PGE2引起的细胞内Ca2+浓度的变化。
本发明的代表性实施例化合物的测定结果如表3所示。另外，NE表示未观察到作用。
[表3]
Figure BPA00001277833700341
(2)大鼠EP2受体激动作用/拮抗作用
大鼠EP2受体使用稳定表达细胞进行cAMP分析。激动活性通过试验化合物引起的cAMP增加作用来评价，拮抗活性通过试验化合物对PGE2引起的cAMP增加作用的抑制作用来评价。
将大鼠EP2受体cDNA亚克隆到表达载体(pCDNA3.1-V5-His-topo、Invitrogen公司制)中。将该表达载体导入CHO-K1细胞(美国典型培养物保藏中心)中，制作大鼠EP2受体稳定表达细胞株。将该细胞以0.5×104细胞/孔播种到96孔微孔板中，次日用于实验。将各孔的培养基抽吸除去，以100μL/孔加入分析培养基(含有2μM吲哚美辛、0.1％牛血清白蛋白的α-MEM)，在37℃温育1小时。再次抽吸除去培养基，置换为100μL/孔的含有试验化合物和1mMIBMX的分析培养基。在37℃温育30分钟后，抽吸除去培养基，以100μL/孔加入细胞裂解液(含有0.2％Triton-X100的磷酸缓冲生理盐水)，并将板振荡10分钟。使用cAMPフェムト2试剂盒(CIS BioInternational公司制)，测定细胞裂解液中的cAMP浓度。另外，cAMP增加作用(％)通过将1μM的PGE2引起的cAMP增加作用设定为100％来计算。
本发明的代表性实施例化合物的结果如表4所示。
[表4]
Figure BPA00001277833700351
试验例4对THP-1细胞中LPS引起的TNF-α产生的抑制作用
将人单核细胞株THP-1细胞悬浮于分析培养基(含有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素的PRMI-1640)中，以1×105细胞/孔播种到96孔板中。以50μL/孔添加含有试验化合物的分析培养基，并在37℃温育30分钟。进而，以50μL/孔添加含有1～5μg/mL LPS的分析培养基，测定3小时后各孔的分析培养基中的TNF-α浓度。测定通过标准ELISA法进行。将作为捕获抗体的抗人TNF单克隆抗体(克隆：MAb1)(Becton Dickinson公司制)包被过夜后的96孔板用洗涤缓冲液(含有0.05％Tween-20的PBS)洗涤，用含有10％胎牛血清的PBS在室温下温育1小时，进行封闭。用洗涤缓冲液洗涤后，以100μL/孔的待测定的分析培养基在4℃温育过夜。测定的标准物质使用重组人TNF(Becton Dickinson公司制)。用洗涤缓冲液洗涤后，在室温下用100μL作为检测抗体的生物素化抗人TNF单克隆抗体(克隆：MAb11)处置1小时。用洗涤缓冲液洗涤后，在室温下用100μL/孔的HRP标记的链霉亲和素(Zymed Laboratories公司制)处置30分钟，然后再次洗涤，在室温下在暗处用100μL/孔的TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)底物液处置20分钟。以50μL/孔添加2M硫酸使反应停止，利用酶标仪SPECRA max(Molecular Device公司制)测定450nm/570nm的吸光度。
本发明的代表性实施例化合物的IC50值如表5所示。
[表5]
  Ex   IC50(nM)
  9   11
  13   7.4
  17   9.4
  26   12
  27   12
  42   15
  107   40
  149   2.8
  159   2.7
  160   29
  345   13
试验例5体内(in vivo)大鼠TNF-α产生抑制作用
对SD系雄性大鼠尾静脉内给用LPS(10μg/kg)，给用90分钟后从腹主静脉进行肝素采血，并制备血浆。试验化合物在LPS给用前1小时经口给用。血浆中的TNF-α量使用BD OptEIA大鼠TNF ELISA套装(Becton Dickinson)，根据附带的方法测定。由对照组(给用溶剂)血浆中的TNF-α量求出试验化合物的抑制率。
本发明的代表性实施例化合物的ED50值如表6所示。
[表6]
  Ex   ED50(mg/kg)
  9   4.3
  17   0.15
  42   0.076
  107   1.0
  160   2.3
  345   1.9
  346   2.0
试验例6麻醉大鼠后肢血流增加作用
使用Wistar系雄性大鼠。经口给用试验化合物，给用2小时后，使用激光血流成像装置(PIM II、ィンテグラル公司制)测定后肢血流。在测定前20分钟，腹腔内给用60mg/kg戊巴比妥实施麻醉。
本发明的代表性实施例化合物在以表7所示的给用量经口给用时，当设溶剂给用组的血流量为100％时显示以下的血流增加作用。
[表7]
  Ex   给用量(mg/kg)   相对于溶剂给用组的血流量
  10   0.3   124％
  27   1   117％
  42   0.3   138％
  106   0.3   126％
  159   0.1   122％
  207   1   140％
从上述的各试验结果确认式(I)的化合物具有EP4受体激动作用并且显示抗炎作用、血流增加作用。因此，可以将其作为闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎等外周动脉闭塞症以及由外周循环障碍引起的各种症状(腰椎椎管狭窄症伴随的间歇性跛行、下肢麻木、雷诺综合症、勃起功能障碍等)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等炎症性疾病、肾炎、肾功能衰竭等肾疾病、骨质疏松症等骨疾病、青光眼、高眼压症等眼疾病的治疗剂使用。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分的制剂，可以使用本领域通常使用的药剂用载体、赋形剂等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等经口给药、或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮给药液剂、软膏剂、经皮给药贴剂、经粘膜给药液剂、经粘膜给药贴剂、吸入剂等非经口给药中的任意一种形式。
作为本发明的用于经口给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法，含有惰性添加剂例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂等。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包被。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物中除惰性稀释剂以外也可以含有增溶剂、润湿剂、悬浊剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，含有灭菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性溶剂，包括例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或Polysorbate 80(日本药典名)等。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些物质可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射来灭菌。另外，这些物质也可以制成灭菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于灭菌水或灭菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一ション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精制蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜给药剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，根据现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001～约100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、更优选0.1～10mg/kg为适当，该给药量可以一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，按体重计以约0.001～约100mg/kg一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与认为所述式(I)的化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)化合物的制法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例中所述的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外，式(I)化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体实施例的制法，式(I)化合物也可以通过将这些制法进行组合、或者通过对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，制造例、实施例和后述表中使用以下的缩写。Pre：制造例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Str：结构式(结构式中记载有HCl、TFA、fum的情况下，表示该化合物分别为盐酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐)、Syn：制法(表示与具有记载的数字作为实施例编号的实施例化合物同样地，使用对应的原料来制造。例如，实施例化合物55表示与实施例化合物1同样地制造)、PSyn：制法(表示与具有记载的数字作为制造例编号的化合物同样地，使用对应的原料来制造。例如，制造例化合物57表示与制造例化合物2同样地制造)、Dat：物理化学数据(NMR：DMSO-d6中的1H NMR的δ(ppm)、FAB+：FAB-MS(阳离子)(如果没有特别说明表示(M+H)+)、FAB-：FAB-MS(阴离子)(如果没有特别说明则表示(M-H)-)、ESI+：ESI-MS(阳离子)(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、ESI-：ESI-MS(阴离子)(如果没有特别说明则表示(M-H)-)、EI：EI-MS(如果没有特别说明则表示(M)+)、CI+：CI-MS(阳离子)(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、APCI+：APCI-MS(阳离子)(如果没有特别说明则表示(M+H)+)、APCI/ESI+：表示同时测定APCI+和ESI+、Elemental Analysis：元素分析、Found：测量值(％)、calc：计算值(％))。
制造例1
在室温下向3，5-二氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮1.0g的DME 15ml溶液中加入碳酸钾777mg，在80℃搅拌30分钟，然后加入4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯1.63g并加热回流12小时。进而，追加碳酸钾777mg和4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯1.63g，并在相同温度下搅拌12小时。再次重复同样的操作。在冰冷却下加入乙酸乙酯和1M盐酸进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得固体用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂洗涤，回收3，5-二氯-6-甲基吡啶-2(1H)-酮317mg。另一方面，将母液减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯538mg。
制造例2
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯444mg的四氯化碳10ml溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺210mg和2，2’-偶氮二异丁腈19mg并加热回流1小时。在室温下自然冷却后，加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯393mg。
制造例3
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯390mg的丙酮10ml溶液中加入乙酸钠347mg，并在70℃搅拌6小时。在室温下自然冷却后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到4-{2-[6-(乙酰氧基甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯369mg。
制造例4
在室温下向4-{2-[6-(乙酰氧基甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯365mg的甲醇10ml溶液中加入碳酸钾343mg，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂洗涤，得到4-{2-[3，5-二氯-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯251mg。另一方面，将母液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯54mg。
制造例5
在室温下向4-{2-[6-(乙酰氧基甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯22.8g的甲醇250ml溶液中缓慢加入浓硫酸25ml并搅拌10分钟，然后加热回流2小时。在室温下自然冷却后加水，并过滤析出的固体。所得固体用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯16.8g。
制造例6
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯301mg的氯仿8ml溶液中加入二氧化锰1.3g，并搅拌3天。反应液用硅藻土(セラィト)过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯240mg。
制造例7
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯2.93g的DMF 58ml溶液中缓慢加入碳酸钠2.22g和三甲胺N-氧化物1.55g，使用抽吸器将反应体系减压，并在40℃搅拌15分钟。在反应液中加入乙酸乙酯和水进行分液操作，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.65g。
制造例8
在室温下向4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯300mg的叔丁醇1.8ml、乙腈0.3ml和水0.6ml的混合溶液中加入亚氯酸钠383mg、磷酸二氢钠102mg和2-甲基-2-丁烯0.45ml并搅拌2小时。在反应液中加入亚硫酸氢钠后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液操作。在水层中加入1M盐酸使之呈弱酸性，加入乙酸乙酯再次进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，得到3，5-二氯-1-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸182mg。
制造例9
在4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮62.7g的水40ml悬浊液中加入1M氢氧化钠水溶液497ml，并在室温下搅拌15分钟。然后，加入4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐50g，并在80℃搅拌24小时。自然冷却后加入1M盐酸249ml和甲醇200ml并搅拌30分钟。过滤析出的固体，得到4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸64.6g。
制造例10
在4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸67.8g的甲醇500ml悬浊液中缓慢地加入浓硫酸50ml，并加热回流4小时。自然冷却后加水1.50L并过滤析出的固体，得到4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯69.2g。
制造例11
在5℃下用约1小时向4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯69.2g的吡啶500ml悬浊液中加入三氟甲磺酸酐60ml，并在相同温度下搅拌2小时。然后，依次加入1M盐酸500ml和水500ml并过滤析出的固体，得到淡褐色固体。在所得固体中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯84.0g。进而，在母液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作，然后进行同样的操作，由此得到4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯20.2g。
制造例12
在4-{2-[6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯56g的乙酸乙酯300ml溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺28ml和10％钯-炭(含水物)2.8g，在氢气氛下在室温下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤后，在滤液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯粉末化，得到白色固体的4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯21.3g。另一方面，将母液减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡褐色固体的4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯12.3g。
制造例13
在4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯65.0g、乙酸500ml和水300ml的混合液中加入N-氯代琥珀酰亚胺64g，在室温下搅拌30分钟，然后在70℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加水1L，并过滤析出的固体。所得固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂加热洗涤，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯58.8g。
制造例14
在4-[2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯3.0g的乙酸60ml溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺2.0g，并在室温下搅拌3小时。加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯2.2g。
制造例15
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯21.5g的THF 130ml和甲醇70ml的混合液中，加入1M氢氧化钠水溶液76ml，并在70℃下搅拌4小时。在室温下自然冷却后，用1M盐酸中和反应液，过滤析出的固体，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸19.6g。
制造例16
在4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸19.6g的THF 150ml和叔丁醇150ml的混合溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯16g和N，N-二甲基吡啶-4-胺3.7g，并在60℃搅拌过夜。在室温下自然冷却后，追加二碳酸二叔丁酯16g和N，N-二甲基吡啶-4-胺3.7g，并在60℃搅拌过夜。再次在室温下自然冷却后，追加二碳酸二叔丁酯7.0g，再在60℃搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(3，5-二氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯18.8g。
制造例17
在室温下向4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯2.0g的丙酮50ml溶液中加入碘化钠2.6g并搅拌过夜。滤去析出的固体后将滤液减压浓缩，在残渣中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯2.4g。
制造例18
在室温下向4-[2-(3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.06g的乙酸30ml和水10ml的混合溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺648mg并搅拌过夜。加水并过滤析出的固体，得到淡褐色固体的4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.27g。
制造例19
在冰冷却下向4-{2-[3-氯-6-甲基-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯1.0g的THF 20ml溶液中依次加入三乙胺1.23ml和甲酸170μl，搅拌5分钟后在室温下加入乙酸钯75mg和三苯基膦174mg，并在60℃下搅拌3小时。在冰冷却下加入乙酸乙酯和1M盐酸，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯520mg。
制造例20
在室温下向4-[2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯5.0g的乙酸20ml和水5.0ml的混合物的悬浊液中加入N-氯代琥珀酰亚胺2.33g，并在80℃搅拌过夜。冷却后加水，过滤析出的固体，得到淡褐色固体的4-[2-(3-氯-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯4.48g。
制造例21
在室温下向4-[2-(6-甲基-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯170mg的乙酸4.0ml和水1.0ml的混合溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺78mg，并在100℃下搅拌过夜。冷却后加入水和氯仿并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(3-氯-6-甲基-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯100mg。
制造例22
在室温下向4-[2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯500mg的1，4-二氧杂环己烷溶液10ml中加入苯基硼酸261mg、磷酸钾485mg和四(三苯基膦)钯165mg，并在90℃搅拌过夜。冷却后使用硅藻土过滤除去不溶物，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(6-甲基-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯170mg。
制造例23
在冰冷却下向(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1.0g的DMF 10ml溶液中加入55％氢化钠(油性)325mg，然后加入3-溴-2-甲基丙-1-烯872mg，并在室温下搅拌过夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色油状的(2R)-2-{[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1.1g。
制造例24
在(2R)-2-{[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯940mg的乙醇10ml溶液中加入10％钯炭150mg，并在氢气氛下、在室温下搅拌24小时。使用硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色油状的(2R)-2-(异丁氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯792mg。
制造例25
在室温下向(2R)-2-(异丁氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯785mg的乙酸乙酯5.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯5.0ml，并搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的(2R)-2-(异丁氧基甲基)吡咯烷盐酸盐610mg。
制造例26
将1-(3-氟苯基)丙酮2.0g和甲胺(40％甲醇溶液)7.39ml的甲醇20ml溶液在室温下搅拌过夜。在室温下加入硼氢化钠603mg，再搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡褐色油状的1-(3-三氟苯基)-N-甲基丙-2-胺529mg。
制造例27
(1)在镁1.46g和催化剂量的碘的THF 4.0ml悬浊液中缓慢加入(溴甲基)环丁烷4.47g的THF 27ml溶液后进行加热，由此制备格利雅(グリニャ一ル)试剂。将制备的格利雅试剂在氩气氛下、-78℃下滴加到4-氯丁酰氯4.0g和乙酰乙酸合铁(III)150mg的THF 40ml溶液中，再在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到5-氯-1-环丁基戊-2-酮的无色油状物4.49g。
(2)将所得无色油状物4.49g、(2S)-2-氨基-2-苯基乙醇3.88g、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺4.48ml和氯仿2.25ml的混合物在室温下搅拌7天。在反应产物中加入乙醚并除去上清液。将该操作重复三次后进行减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到含有rel-(3R，7aR)-7a-(环丁基甲基)-3-苯基六氢吡咯并[2，1-b][1，3]
Figure BPA00001277833700481
唑的淡黄色油状物5.7g。ESI+：258
(3)在含有rel-(3R，7aR)-7a-(环丁基甲基)-3-苯基六氢吡咯并[2，1-b][1，3]唑的淡黄色油状物5.7g的THF 171ml溶液中，在氩气氛下、在冰冷却下滴加三乙基硼氢化锂30.5ml(1.09M THF溶液)，并在4℃搅拌过夜。在反应液中加水后加入乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到黄色油状的(2S)-2-[(2R)-2-(环丁基甲基)吡咯烷酮-1-基]-2-苯基乙醇4.48g。
制造例28
在(2S)-2-[(2R)-2-(环丁基甲基)吡咯烷酮-1-基]-2-苯基乙醇4.48g的甲醇90ml溶液中加入10％钯炭900mg，并在3个大气压的氢气氛下、在室温下搅拌4天。使用硅藻土过滤后减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液得到盐酸盐后，加入正己烷并除去上清液。将该操作重复三次后，将残留物用乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂粉末化，得到白色固体的(2R)-2-(环丁基甲基)吡咯烷盐酸盐1.5g。
制造例29
在4-[2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯3.25g的甲苯60ml溶液中加入水3.0ml，然后在室温下依次加入环丙基硼酸1.0g、磷酸钾7.0g、乙酸钯186mg和三环己基膦464mg，并加热回流过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤除去不溶物，然后进行分液操作。有机层依次用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯2.17g。
制造例30
在-5℃冷却下向4-[2-(5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯353mg的DMF 8.0ml溶液中加入三氯异氰脲酸93mg的DMF 2.0ml溶液，并在相同温度下搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(3-氯-5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯231mg。
制造例31
在室温下向(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊胺1.0g的THF 20ml溶液中加入碳酸氢钠659mg和二碳酸二叔丁酯1.37g，并搅拌12小时。加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层依次用1M盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到白色固体的[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯1.51g。
制造例32
在冰冷却下向[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯626mg的DMF 13ml溶液中加入55％氢化钠(油性)141mg，并在室温下搅拌10分钟。在相同温度下加入碘甲烷0.4ml，并进一步在55℃下搅拌过夜。在冰冷却下加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，依次用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色油状的[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯423mg。
制造例33
在[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯589mg的乙醇5.0ml溶液中加入10％氢氧化钯100mg，并在氢气氛下、在室温下搅拌3小时。使用硅藻土过滤后减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的[(1S，2S)-2-羟基环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯436mg。
制造例34
在冰冷却下向[(1S，2S)-2-羟基环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯280mg的DMF 5.0ml溶液中加入55％氢化钠(油性)85mg，并在室温下搅拌10分钟。在相同温度下加入碘甲烷0.11ml，进一步搅拌过夜。在冰冷却下加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色油状的[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯253mg。
制造例35
在室温下向[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯250mg的乙酸乙酯2.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯2.0ml，并搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的(1S，2S)-2-甲氧基-N-甲基环戊胺盐酸盐182mg。
制造例36
在冰冷却下向(甲氧基甲基)(三苯基)氯化
Figure BPA00001277833700511
1.8g的THF 10ml悬浊液中加入叔丁醇钾586mg，并搅拌10分钟。在相同温度下滴加4-[2-(3，5-二氯-6-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.0g的THF10ml溶液，再搅拌10分钟。将另外由(甲氧基甲基)(三苯基)氯化484mg的THF 10ml溶液和叔丁醇钾158mg制备的试剂在冰冷却下加入到反应体系中，再搅拌10分钟。在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到黄色油状的4-{2-[3，5-二氯-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯534mg。
制造例37
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯530mg的DCM溶液5.0ml中加入甲酸10ml，并在70℃下搅拌5小时。冷却后减压蒸馏除去反应液，然后将残渣用硅胶柱层析法纯化，得到黄色油状的4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-(2-氧代乙基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯422mg。
制造例38
在冰冷却下向[(1R，2R)-2-羟基环戊基]甲基氨基甲酸叔丁酯719mg的吡啶4.0ml溶液中加入乙酸酐2.0ml，并在室温下搅拌19小时。减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色油状的乙酸(1R，2R)-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环戊酯800mg。
制造例39
在冰冷却下向[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯255mg的DMF 6.0ml溶液中加入55％氢化钠(油性)40mg，并在室温下搅拌1小时。在相同温度下加入4-{2-[6-(溴甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯300mg，进一步搅拌过夜。在反应液中加水，并过滤析出的固体。所得固体用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[6-({(叔丁氧羰基)[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯400mg。
制造例40
在室温下向4-{2-[6-({(叔丁氧羰基)[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯400mg的甲醇2.0ml和THF 4.0ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液2.0ml，并在65℃下搅拌2小时。冷却后加入1M盐酸，将反应体系进行中和。加水并过滤析出的固体，得到4-{2-[6-({(叔丁氧羰基)[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸300mg。
制造例41
在室温下向4-[2-(5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯1.0g的乙酸15ml溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺600mg，并搅拌过夜。加水并过滤析出的固体，得到4-[2-(3-溴-5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯1.2g。
制造例42
在室温下向4-[2-(3，5，6-三甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯50mg的乙酸3.0mg溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺33mg，并在60℃下搅拌4小时。冷却后加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯43mg。
制造例43
在4-[2-(3，5-二溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.0g的甲苯20ml溶液中加入水2.0ml后，在室温下依次加入2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物841mg、磷酸钾2.47g、乙酸钯52mg和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦191mg，并加热回流1.5小时。冷却后使用硅胶进行过滤，将所得到的含有4-[2-(6-甲基-2-氧代-3，5-二乙烯基吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯的乙酸乙酯流出液直接用于下一步反应。在室温下向所得到的流出液中加入10％钯炭200mg，并在氢气氛下剧烈搅拌过夜。使用硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到黄色油状的4-[2-(3，5-二乙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯403mg。
制造例44
在4-[2-(3-氯-6-甲基-2-氧代-5-乙烯基吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯530mg的乙酸乙酯11ml溶液中加入10％钯炭170mg，并在氢气氛下搅拌4小时。使用硅藻土过滤后减压蒸馏除去溶剂，得到4-[2-(3-氯-5-乙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯500mg。
制造例45
在室温下向4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯220mg的甲苯10ml溶液中加入水500μl后，加入2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷288mg、磷酸钾364mg、乙酸钯19mg和三环己基膦48mg，并在80℃下搅拌过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色油状的4-[2-(3-氯-5-异丙烯基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯143mg。
制造例46
在室温下向4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.0g的甲苯18ml溶液中加入水1.6ml后，加入2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物600mg、磷酸钾1.66g、乙酸钯58mg和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦213mg，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(3-氯-6-甲基-2-氧代-5-乙烯基吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯300mg。
制造例47
在室温下向4-[2-(5-环丙基-3，6-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯530mg的四氯化碳11ml溶液中加入溴100μl，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[6-(溴甲基)-5-环丙基-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯350mg。
制造例48
在室温下向4-[2-(3-溴-5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯200mg的甲苯4.0ml溶液中加入水1.0ml，然后加入甲基硼酸61mg、磷酸钾326mg、乙酸钯6.0mg和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦21mg，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色油状的4-[2-(5-环丙基-3，6-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯120mg。
制造例49
在室温下向4-[2-(5-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯5.57g的甲苯100ml溶液中加入水5.0ml，然后加入环丙基硼酸一水合物3.8g、磷酸钾15.5g、乙酸钯409mg和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦1.5g，并加热回流4小时。冷却后加入1M盐酸和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色固体的4-[2-(5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯4.68g。
制造例50
在室温下向4-[2-(3-溴-5-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.0g的1，4-二氧杂环己烷溶液20ml中加入甲基硼酸233mg、磷酸钾883mg和四(三苯基膦)钯601mg，并在90℃下搅拌5天。冷却后使用硅藻土过滤除去不溶物，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-[2-(5-氯-3，6-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯425mg。
制造例51
在4-[2-(3-氯-5-环丙基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸叔丁酯231mg的四氯化碳5.0ml溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺111mg和2，2’-偶氮二异丁腈5mg，并加热回流过夜。冷却后加入氯仿和水并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色无定形的4-{2-[6-(溴甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯189mg。
制造例52
在室温下向4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲腈2.0g的DMF 40ml的溶液中加入碳酸钾430mg和(2R)-2-异丁基吡咯烷盐酸盐466mg，并搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲腈400mg。
制造例53
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲腈170mg的DMSO 4.0ml溶液中加入三乙胺170μl和羟胺盐酸盐85mg，并在100℃下搅拌过夜。冷却后加水，过滤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}-N’-羟基苯甲脒180mg。
制造例54
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐500mg的DMF 10ml溶液中依次加入三乙胺148μl、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐206mg、HOBt 191mg和一水合肼58mg，并在相同温度下搅拌过夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰肼400mg。
制造例55
在室温下向4-[2-(5-环丙基-3，6-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯4.0g的乙酸150ml溶液中加入三氯异氰脲酸1.0g，并在相同温度下搅拌4小时。加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色无定形的4-[2-[6-(溴甲基)-5-环丙基-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基]苯甲酸甲酯4.4g。
制造例56
在室温下向4-[2-(3，6-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基]苯甲酸甲酯1.3g的乙酸26ml溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺1.8g，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入水和氯仿，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯1.8g。
与上述制造例1～56的方法同样地使用各自对应的原料制造制造例化合物57～99。表8～24中列出制造例化合物的结构、制法及理化数据。
实施例1
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯500mg的DMF 10ml溶液中加入碳酸钾200mg和3-异丙基-N-甲基苯胺200mg，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-异丙基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯420mg。
实施例2
在(4-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯173mg的DMF 3.0ml溶液中加入55％氢化钠(油性)28mg，搅拌30分钟后加入4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯300mg并在室温下搅拌过夜。在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[6-{[(叔丁氧羰基)(4-乙基吡啶-2-基)氨基]甲基}-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯300mg。
实施例3
使用微波装置(バィォタ一ジ·ジャパン公司制，ィニシェ一タ一60)，将4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯254mg和6-甲基吲哚啉157mg的NMP 2.5ml溶液在140℃下搅拌10分钟。在室温下自然冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{5-溴-6-[(6-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯170mg。
实施例4
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯200mg的DMF 2.0ml溶液中加入碳酸钠55mg和4-丙基哌啶66mg，并在室温下搅拌过夜。在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-[(4-丙基哌啶-1-基)甲基]吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯215mg。
实施例5
在4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-异丙基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯420mg的1，4-二氧杂环己烷8.0ml溶液中加入6M盐酸1.0ml，并在90℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加入氯仿和水并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残渣溶解于1M氢氧化钠水溶液中后，加入1M盐酸并过滤析出的固体。将固体干燥后，用乙醇再沉淀，得到无色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-异丙基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸177mg。
实施例6
在4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的DCM 2.0ml溶液中加入三氟乙酸500μl，并在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入1M氢氧化钠水溶液和水将其溶解。加入1M盐酸将溶液进行中和，并过滤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸62mg。
实施例7
在4-{2-[6-{[(叔丁氧羰基)(4-乙基吡啶-2-基)氨基]甲基}-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯295mg的DCM 2.9ml溶液中加入三氟乙酸2.9ml，并在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，残渣用乙酸乙酯洗涤，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐265mg。
实施例8
在3，5-二氯-1-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸20mg的THF 1ml溶液中加入草酰氯11μl和DMF 4μl，并在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得到的残渣加入到另外制备的3-乙基苯胺20mg和三乙胺11mg的THF 1ml溶液中，并在室温下搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯并进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯基)氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯13mg。在该化合物的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中加入6M盐酸2.0ml，并加热回流过夜。在室温下自然冷却后，加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化后，用异丙醚、乙酸乙酯和正己烷的混合溶液粉末化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(3-乙基苯基)氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸6mg。
实施例9
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯250mg的DMF 2.5ml溶液中加入碳酸钾99mg和6-氟吲哚啉90mg，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯。在该化合物的1，4-二氧杂环己烷2.5ml溶液中加入6M盐酸2.5ml，并在氩气氛下加热回流过夜。在室温下自然冷却后，减压蒸馏除去溶剂，并过滤析出的固体，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸130mg。
实施例10
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯250mg的DMF 2.5ml溶液中加入碳酸钾187mg和6-乙氧基吲哚啉盐酸盐119mg，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸叔丁酯。在该化合物的DCM 2.5ml溶液中加入三氟乙酸2.5ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和己烷的混合溶液，并过滤析出的固体，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸159mg。
实施例11
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯150mg的DMF 3.0ml溶液中加入碳酸钾75mg和N，2-二甲基苯胺67μl，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(2-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯。在该化合物的甲醇1.0ml和THF 1.0ml的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液400μl，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加入1M盐酸将反应液进行中和，并过滤析出的不溶物。所得到的不溶物用硅胶柱层析法纯化，然后溶解于1M氢氧化钠水溶液中，添加1M盐酸并过滤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(2-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸25mg。
实施例12
在冰冷却下向N-苯基苯胺91mg的DMF 2.0ml溶液中加入55％氢化钠(油性)16mg并搅拌30分钟，然后加入4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯150mg，并在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-[3，5-二氯-6-[(二苯基氨基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基)苯甲酸甲酯。在该化合物的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中加入6M盐酸2.0ml并加热回流过夜。在室温下自然冷却后，加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-[3，5-二氯-6-[(二苯基氨基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基)苯甲酸17mg。
实施例13
使用微波装置，将4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯250mg和7-乙基吲哚啉176mg的NMP 2.5ml溶液在140℃下搅拌10分钟。在室温下自然冷却后，加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用水和饱和食盐水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{5-溴-6-[(7-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯。在室温下向该化合物的1，4-二氧杂环己烷2.5ml溶液中加入6M盐酸2.5ml，并在氩气氛下加热回流过夜。在室温下自然冷却后，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤析出的固体，得到4-(2-{5-溴-6-[(7-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸237mg。
实施例14
使用微波装置，将4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯250mg和7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉240mg的NMP2.5ml溶液在140℃下搅拌10分钟。在室温下自然冷却后，加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯。在该化合物的THF 2.5ml溶液中加入1M氢氧化钠水溶液2.0ml，并在氩气氛下加热回流2天。在室温下自然冷却后，加入1M盐酸将反应液进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，过滤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]乙基}苯甲酸145mg。
实施例15
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯250mg的NMP 2.5ml溶液中加入碳酸钾247mg和6-乙基吲哚啉盐酸盐120mg，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯。在室温下向该化合物的1，4-二氧杂环己烷2.5ml溶液中加入6M盐酸2.5ml，并在氩气氛下加热回流过夜。在室温下自然冷却后，减压蒸馏除去溶剂，并过滤析出的固体，得到4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸196mg。
实施例16
在吲哚啉77mg的DMF 2.0ml溶液中加入叔丁醇钾58mg，在室温下搅拌30分钟后，加入4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯200mg，并在相同温度下搅拌过夜。在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯180mg。在该化合物的DCM 1.8ml溶液中加入三氟乙酸1.8ml，并在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-6-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸70mg。
实施例17
使用微波装置，将4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯600mg和(2S)-2-丙基吡咯烷1.0g的NMP 6.0ml溶液在140℃下搅拌10分钟。在室温下自然冷却后，加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化。在所得化合物的DCM 6.0ml溶液中加入三氟乙酸6.0ml，并在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐628mg。
实施例18
在4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯600mg的NMP 6.0ml溶液中加入碳酸钾539mg和(2R)-2-异丁基吡咯烷盐酸盐255mg，并在60℃下搅拌过夜。在室温下自然冷却后，加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，在所得化合物的DCM 6.0ml溶液中加入三氟乙酸6.0ml，并在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯洗涤析出的固体，得到4-{2-[3，5-二氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐518mg。
实施例19
使用微波装置，将4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯100mg和N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯胺84mg的NMP 2.0ml溶液在140℃下搅拌10分钟。在室温下自然冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和水，并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸53mg。
实施例20
在室温下向4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯200mg的DMF 6.0ml溶液中加入碳酸钾96mg和N-甲基环戊胺盐酸盐76mg，并搅拌过夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯203mg。
实施例21
使用微波装置，将4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯150mg、碳酸钾45mg、N，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺91mg和NMP 5.0ml的混合溶液在110℃下搅拌10分钟。冷却后在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯139mg。
实施例22
使用微波装置，将4-{2-[6-(溴甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯20mg、N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺盐酸盐120mg和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺200μl的NMP 4.0ml溶液在140℃下搅拌10分钟。冷却后加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯240mg。
实施例23
在室温下向4-{2-[3-溴-6-(溴甲基)-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯450mg的DMF 9.0ml溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺220μl和(2R)-2-异丁基吡咯烷盐酸盐190mg，并搅拌过夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到白色固体的4-{2-[3-溴-5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯350mg。
实施例24
使用微波装置，将4-{2-[6-(溴甲基)-5-环丙基-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯120mg、N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺盐酸盐75mg和碳酸钾90mg的NMP 2.4ml溶液在140℃下搅拌15分钟。冷却后加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[5-环丙基-3-甲基-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯120mg。
实施例25
在室温下向4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的DMF 3.0ml溶液中加入3-氯-N，2-二甲基苯胺盐酸盐83mg和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺70mg，并在70℃下搅拌过夜。在相同温度下加入碳酸钾50mg，再搅拌5小时。冷却后加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到无色油状的4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-氯-2-甲基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯10mg。
实施例26
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-6-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯200mg的DCM 2.0ml溶液中加入三氟乙酸2.0ml，并在相同温度下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯将其粉末化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐191mg。
实施例27
在室温下向4-{2-[5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯80mg的DCM1.6ml溶液中加入三氟乙酸500μl，并搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入1M氢氧化钠水溶液和水将其溶解。加入1M盐酸将溶液进行中和后，加入氯仿并进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在冰冷却下向残渣的乙酸乙酯1.7ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液500μl，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，将所得到的盐酸盐用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂粉末化，得到无色固体的4-{2-[5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸26mg。
实施例28
在室温下向4-{2-[5-溴-3-氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯100mg的1，4-二氧杂环己烷4.0ml溶液中加入6M盐酸330μl，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入1M氢氧化钠水溶液将反应液进行中和，然后加水，并过滤析出的固体，得到无色固体的4-{2-[5-溴-3-氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸58mg。
实施例29
在室温下向4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯190mg的THF 6.0ml和甲醇1.0ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液1.25ml，并在60℃下搅拌4小时。冷却后加入1M盐酸将反应液进行中和，然后加入乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在冰冷却下向残渣的乙酸乙酯溶液5.0ml中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液1.0ml，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将所得到的盐酸盐用甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂粉末化，得到白色固体的4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸171mg。
实施例30
在室温下向4-{2-[6-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯205mg的乙酸乙酯2.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液2.0ml，并搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加水将其溶解。加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应溶液进行中和，并加入氯仿进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到白色固体的4-{2-[6-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸37mg。
实施例31
在室温下向4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯143mg的THF 2.0ml和甲醇2.0ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液1.0ml，并搅拌22小时。加入1M盐酸将反应液进行中和后，加入氯仿并进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在冰冷却下向残渣的1，4-二氧杂环己烷溶液2.0ml中加入4M氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液168μl，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将所得到的盐酸盐用乙酸乙酯粉末化，得到白色固体的4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸盐酸盐96mg。
实施例32
使用微波装置，将4-{2-[5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯201mg、N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺盐酸盐214mg和三乙胺0.14ml的NMP 2.0ml溶液在140℃下搅拌30分钟。冷却后在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化后，将所得固体用乙醚粉末化，得到白色固体的4-{2-[5-溴-6-({甲基[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸47mg。
实施例33
在室温下向4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯100mg的DMF 2.0ml溶液中加入碳酸钾39mg和3-甲氧基-N-甲基苄胺42mg，并搅拌过夜。冷却后在反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在室温下向残渣的DCM 2.0ml溶液中加入三氟乙酸500μl，并搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂粉末化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-甲氧基苄基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐77mg。
实施例34
使用微波装置，将4-{2-[6-(溴甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯200mg、3-甲氧基-N-甲基苯胺77mg和碳酸钾80mg的DMF 4.0ml溶液在140℃下搅拌10分钟。冷却后在反应液中加入乙酸乙酯和水并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[(3-甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯200mg。
在室温下向所得到的4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[(3-甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯200mg的THF4.0ml和甲醇2.0ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液1.25ml，并在65℃下搅拌2小时。冷却后加入1M盐酸将反应液进行中和，然后加水并过滤析出的固体。所得固体用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[(3-甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸65mg。
实施例35
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸120mg的1，4-二氧杂环己烷4.0ml溶液中加入CDI 70mg并搅拌过夜。在相同温度下注入到28％氨水4.0ml中，再搅拌1小时。在反应液中加入水和氯仿并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰胺40mg。
实施例36
在室温下向4-{2-[5-溴-3-氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯800mg的1，4-二氧杂环己烷溶液16ml中加入甲基硼酸122mg、磷酸钾466mg和四(三苯基膦)钯181mg，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，然后使用硅藻土过滤除去不溶物，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3-氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯200mg。
实施例37
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-(2-氧代乙基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯270mg的氯仿15ml溶液中加入(2S)-2-丙基吡咯烷盐酸盐143mg、乙酸钠78mg和三乙酰氧基硼氢化钠249mg，并搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿，并进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到黄色油状的4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{2-[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯270mg。
实施例38
将4-{2-[6-({[(1R，2R)-2-乙酰氧基环戊基](甲基)氨基}甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐130mg、碳酸钾50mg和甲醇3.0ml的混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后缓慢地加入1M盐酸进行中和(pH＝7)，然后加入乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化。在冰冷却下向所得化合物的乙酸乙酯溶液3.0ml中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液500μl，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将所得到的盐酸盐用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂粉末化，得到白色固体的4-{2-[3，5-二氯-6-({[(1R，2R)-2-羟基环戊基](甲基)氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸盐酸盐10mg。
实施例39
在室温下向4-{2-[6-({(叔丁氧羰基)[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-3-氯-5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸250mg的乙酸乙酯2.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液0.1ml，并搅拌过夜。过滤析出的固体，得到4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸200mg。
实施例40
在室温下向4-{2-[3-溴-5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯350mg的1，4-二氧杂环己烷3.5ml溶液中加入甲基硼酸100mg、磷酸钾470mg和四(三苯基膦)钯75mg，并在90℃下搅拌3天。冷却后加入水和乙酸乙酯，然后使用硅藻土过滤除去不溶物，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯80mg。
实施例41
在4-[2-(5-溴-3-氯-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-乙基)苯甲酸甲酯200mg的甲苯2.0ml溶液中加入水400μl后，在室温下依次加入2-(三氟甲氧基)苯基硼酸428mg、磷酸钾552mg、乙酸钯12mg和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦43mg，并在90℃下回流过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土过滤除去不溶物，然后进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-(2-{6-甲基-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯240mg。
在所得到的4-(2-{6-甲基-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸甲酯240mg的四氯化碳4.8ml溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺96mg和2，2’-偶氮二异丁腈4.2mg，并加热回流过夜。冷却后加入氯仿和水并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到4-{2-[6-(溴甲基)-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯240mg的粗产物。
在室温下向所得到的4-{2-[6-(溴甲基)-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯的粗产物140mg的DMF溶液中加入碳酸钾85mg和(2R)-2-异丁基吡咯烷盐酸盐50mg，并搅拌过夜。加水并过滤析出的固体，得到4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯150mg。
在所得到的4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯150mg的THF 3.0ml和甲醇1.5ml的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液1.0ml，并在65℃下搅拌3小时。冷却后加入1M盐酸将反应体系进行中和，并加入氯仿进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在冰冷却下向残渣的乙酸乙酯2.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液500μl，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将所得到的盐酸盐用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂粉末化，得到4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代-3，5-双[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸盐酸盐60mg。
实施例42
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲腈100mg的甲苯2.0ml悬浊液中加入叠氮化钠80mg和三乙胺盐酸盐170mg，并在100℃下搅拌3天。冷却后加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂粉末化，得到白色固体的3，5-二氯-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1-{2-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮51mg。
实施例43
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}-N’-羟基苯甲脒50mg的DMF 1.0ml溶液中加入CDI 30mg，并在80℃下搅拌过夜。冷却后加水，过滤析出的固体，得到3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001277833700731
二唑-3-基)苯基]乙基}-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮6.0mg。
实施例44
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}-N’-羟基苯甲脒50mg的1，4-二氧杂环己烷1.0ml溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯29mg和1，1’-硫羰基双(1H-咪唑)33mg，并在80℃下搅拌过夜。冷却后加水，过滤析出的固体，得到3，5-二氯-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1-{2-[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001277833700732
二唑-3-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮36mg。
实施例45
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}-N’-羟基苯甲脒50mg中依次加入DCM 1.0ml、吡啶15μl和亚硫酰氯13μl，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。在反应液中加入1M盐酸和氯仿，并进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在冰冷却下向残渣的乙酸乙酯2.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液500μl，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将所得到的盐酸盐用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂粉末化，得到3，5-二氯-1-{2-[4-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-
Figure BPA00001277833700733
噻二唑-4-基)苯基]乙基}-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮盐酸盐8.0mg。
实施例46
在室温下向乙酸3-{[(4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰)氨基]磺酰}丙酯120mg的THF 2.0ml和甲醇1.0ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液1.0ml，并搅拌3小时。冷却后加入1M盐酸将反应液进行中和，然后加水并过滤析出的固体。所得的固体用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}-N-[(3-羟基丙基)磺酰]苯甲酰胺13mg。
实施例47
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰肼400mg的1，4-二氧杂环己烷8.0ml溶液中加入N，N’-羰基二咪唑209mg，并在65℃下搅拌过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700741
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮400mg。在冰冷却下向所得到的3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700742
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮400mg的乙酸乙酯8.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液2.0ml，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用乙醇粉末化，得到白色固体的3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700743
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮盐酸盐195mg。
实施例48
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰肼100mg的乙醇2.0ml溶液中加入氢氧化钾19mg和二硫化碳51mg，并在65℃下搅拌过夜。冷却后加入1M盐酸使反应液为酸性，然后加水并过滤析出的固体，得到3，5-二氯-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1-{2-[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮78mg。
实施例49
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸100mg的DMF 2.0ml溶液中依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐47mg、HOBt 43mg和一水合肼14mg，并在相同温度下搅拌过夜。在反应液中加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到4-{2-[3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰肼的粗产物。
在室温下向所得到的4-{2-[3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰肼的粗产物的1，4-二氧杂环己烷1.8ml溶液中加入三乙胺40μl和N，N’-羰基二咪唑35mg，并在65℃下搅拌过夜。冷却后加水，并过滤析出的固体，得到3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001277833700751
二唑-2-基)苯基]乙基}吡啶-1(2H)-酮70mg。
实施例50
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}-N’-羟基苯甲脒150mg的THF 2.3ml溶液中加入1，1’-硫羰基双(1H-咪唑)69mg，并在相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在室温下向残渣的THF2.3ml溶液中加入三氟化硼乙醚络合物204μl，并在相同温度下搅拌1小时。加水并过滤析出的固体，得到3，5-二氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷酮-1-基]甲基}-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮72mg。
实施例51
在室温下向4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐200mg的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中加入CDI 90mg，并搅拌过夜。将另外通过在3-(氨基磺酰)丙基乙酸90mg的1，4-二氧杂环己烷2.0ml溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯80μl而制备的反应液在室温下加入到前面的反应体系中，并在60℃下搅拌过夜。冷却后加水，并过滤析出的固体。所得的固体用硅胶柱层析法纯化，得到乙酸3-{[(4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酰)氨基]磺酰}丙酯120mg。
实施例52
在室温下向乙酸(1R，2R)-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环戊酯800mg的乙酸乙酯4.0ml溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯4.0ml，并搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，得到乙酸(1R，2R)-2-(甲基氨基)环戊酯盐酸盐的无色油状物605mg。将所得到的无色油状物157mg、4-{2-[6-(溴甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯150mg、三乙胺0.13ml和DMF 5.0ml的混合溶液在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色油状的4-{2-[6-({[(1R，2R)-2-乙酰氧基环戊基](甲基)氨基}甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯153mg。
实施例53
在室温下向4-{2-[6-({[(1R，2R)-2-乙酰氧基环戊基](甲基)氨基}甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸叔丁酯150mg的DCM2.0ml溶液中加入三氟乙酸2.0ml，并搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂后用乙酸乙酯粉末化，得到白色固体的4-{2-[6-({[(1R，2R)-2-乙酰氧基环戊基](甲基)氨基}甲基)-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸三氟乙酸盐20mg。
实施例54
在室温下向4-{2-[5-溴-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯350mg的甲苯7.0ml溶液中加入水1.8ml，然后加入2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物120mg、磷酸钾304mg、乙酸钯16mg和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦59mg，并在90℃下搅拌过夜。冷却后加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土进行过滤，并进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，得到4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代-5-乙烯基吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸甲酯60mg。
通过与实施例1～实施例54同样的制法，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例化合物55～352。各实施例化合物的结构、制法和理化数据如表25～100所示。
另外，在表101中列出了本发明的其它化合物的结构。这些化合物可以通过上述的制造方法、实施例中所述的方法以及对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的改进方法容易地合成。
[表8]
[表9]
Figure BPA00001277833700791
[表10]
Figure BPA00001277833700801
[表11]
[表12]
Figure BPA00001277833700821
[表13]
Figure BPA00001277833700831
[表14]
Figure BPA00001277833700841
[表15]
[表16]
[表17]
Figure BPA00001277833700871
[表18]
Figure BPA00001277833700881
[表19]
Figure BPA00001277833700891
[表20]
Figure BPA00001277833700901
[表21]
Figure BPA00001277833700911
[表22]
[表23]
Figure BPA00001277833700931
[表24]
Figure BPA00001277833700941
[表25]
Figure BPA00001277833700951
[表26]
Figure BPA00001277833700961
[表27]
Figure BPA00001277833700971
[表28]
Figure BPA00001277833700981
[表29]
Figure BPA00001277833700991
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
Figure BPA00001277833701031
[表34]
Figure BPA00001277833701041
[表35]
Figure BPA00001277833701051
[表36]
Figure BPA00001277833701061
[表37]
Figure BPA00001277833701071
[表38]
Figure BPA00001277833701081
[表39]
[表40]
Figure BPA00001277833701101
[表41]
[表42]
Figure BPA00001277833701121
[表43]
Figure BPA00001277833701131
[表44]
Figure BPA00001277833701141
[表45]
[表46]
Figure BPA00001277833701161
[表47]
Figure BPA00001277833701171
[表48]
Figure BPA00001277833701181
[表49]
Figure BPA00001277833701191
[表50]
Figure BPA00001277833701201
[表51]
Figure BPA00001277833701211
[表52]
Figure BPA00001277833701221
[表53]
Figure BPA00001277833701231
[表54]
Figure BPA00001277833701241
[表55]
Figure BPA00001277833701251
[表56]
Figure BPA00001277833701261
[表57]
[表58]
[表59]
Figure BPA00001277833701291
[表60]
Figure BPA00001277833701301
[表61]
Figure BPA00001277833701311
[表62]
Figure BPA00001277833701321
[表63]
Figure BPA00001277833701331
[表64]
[表65]
Figure BPA00001277833701351
[表66]
[表67]
Figure BPA00001277833701371
[表68]
Figure BPA00001277833701381
[表69]
Figure BPA00001277833701391
[表70]
Figure BPA00001277833701401
[表71]
Figure BPA00001277833701411
[表72]
Figure BPA00001277833701421
[表73]
[表74]
Figure BPA00001277833701441
[表75]
Figure BPA00001277833701451
[表76]
Figure BPA00001277833701461
[表77]
Figure BPA00001277833701471
[表78]
[表79]
Figure BPA00001277833701491
[表80]
Figure BPA00001277833701501
[表81]
Figure BPA00001277833701511
[表82]
Figure BPA00001277833701521
[表83]
Figure BPA00001277833701531
[表84]
[表85]
Figure BPA00001277833701551
[表86]
[表87]
[表88]
Figure BPA00001277833701581
[表89]
Figure BPA00001277833701591
[表90]
Figure BPA00001277833701601
[表91]
Figure BPA00001277833701611
[表92]
Figure BPA00001277833701621
[表93]
Figure BPA00001277833701631
[表94]
Figure BPA00001277833701641
[表95]
Figure BPA00001277833701651
[表96]
Figure BPA00001277833701661
[表97]
Figure BPA00001277833701671
[表98]
Figure BPA00001277833701681
[表99]
Figure BPA00001277833701691
[表100]
Figure BPA00001277833701701
[表101]
Figure BPA00001277833701711
序列表自由文本
以下的序列表数字标题<400>中记载了大鼠EP4的碱基序列(序列编号1)。
Figure IPA00001277833300011
Figure IPA00001277833300021

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，
Figure FPA00001277833600011
式中的符号表示以下含义：
L1：低级亚烷基、低级亚烯基、-(低级亚烷基)-O-(低级亚烷基)-、或-(低级亚烷基)-S-(低级亚烷基)-，其中，L1中的低级亚烷基和低级亚烯基各自可以被取代，
L2：低级亚烷基、低级亚烯基、-C(O)-、-(低级亚烷基)-C(O)-或-(低级亚烯基)-C(O)-，其中，L2中的低级亚烷基和低级亚烯基各自可以被取代，
R1：R6、或下式(II)表示的基团，
Figure FPA00001277833600012
A环：芳基或杂芳基，
R6：-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(H)S(O)2-R8、-C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8、-N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8、或者由下式(III)～(XIV)中的任一个表示的基团，
Figure FPA00001277833600021
R0：相同或相互不同，-H或低级烷基，
R8：低级烷基、卤代低级烷基、-(低级亚烷基)-OR0或-(低级亚烷基)-OC(O)R0，
J：单键或低级亚烷基，
R7：相同或相互不同，低级烷基、低级烯基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-O-(环烷基)、-O-(低级亚烷基)-OR0、-O-(低级亚烷基)-芳基、-OC(O)R0、-N(R0)2、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2、-(低级亚烷基)-环烷基、-(低级亚烷基)-芳基、-CO-R0、-S(O)2-R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、芳基或杂环基，其中，R7中的芳基和杂环基可以被取代，
n：0至3的整数，
R2：-N(R0)-低级烷基、或者由下式(XV)～(XVII)中的任一个表示的基团，
B环：环烷基、芳基或杂环，
C环：含氮饱和杂环，
D环：芳基或杂芳基，
X：单键、低级亚烷基、-C(O)-、-C(O)-(低级亚烷基)-或-(低级亚烷基)-O-，
R9：H、低级烷基、-C(O)R0或芳基，其中，R9中的芳基可以被取代，
Y1和Y2：各自相同或相互不同，单键、-[C(R10)(R11)]s-、-[C(R10)(R11)]s-Q-、-Q-[C(R10)(R11)]s-或-[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-，
R10和R11：相同或相互不同，H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-N(R0)2、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2或杂环基、或者同一碳原子上的R10和R11合并在一起表示氧代基，
Q：O、S(O)p或N(R12)，
R12：H、低级烷基、-C(O)R0或-S(O)2-(低级烷基)，
s和t：相同或相互不同，1至4的整数，
p：0至2的整数，
R3、R4和R5：相同或相互不同，H、卤素、-CN、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0、-O-(卤代低级烷基)、-(低级亚烷基)-OR0、-(低级亚烷基)-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基或芳基，其中，R3、R4和R5中的芳基可以被取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R4为-H。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R5为-H、卤素或低级烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R3为卤素、低级烷基或环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，L1为低级亚烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，L2为低级亚烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R1为-CO2R0；或者由选自由-CO2R0、下式(III)、下式(IX)、下式(X)和下式(XIV)表示的基团组成的组中的基团取代、并且可以进一步由1至3个低级烷基或卤素取代的苯基，
Figure FPA00001277833600041
8.如权利要求7所述的化合物，其中，R2为-N(低级烷基)2；-N(R0)-环烷基；-N(R0)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的芳基)；或者-N(R0)-(低级亚烷基)-(可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的芳基)。
9.如权利要求7所述的化合物，其中，R2为下式(XVI)所示的基团，
Figure FPA00001277833600042
C环为单环5至7元含氮饱和杂环，R7为卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基或-(低级亚烷基)-环烷基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中，R2为4至7位可以由1至3个选自由卤素、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、-OR0和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基。
11.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，所述化合物选自由
4-{2-[6-{[(2S)-2-丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
3，5-二氯-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1-{2-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、
3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure FPA00001277833600051
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
3，5-二氯-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、
4-{2-[5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure FPA00001277833600053
二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5-二甲基吡啶-2(1H)-酮、
5-环丙基-1-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)苯基]乙基}-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-乙基-6-{[(2R)-2-异丁基吡咯烷-1-基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-6-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[3-氯-5-环丙基-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-{2-[3，5-二氯-2-氧代-6-{[6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}吡啶-1(2H)-基]乙基}苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(6-氟-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{3，5-二氯-6-[(7-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸、和
4-(2-{3，5-二氯-6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙基)苯甲酸
组成的组。
12.一种医药组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的载体。
13.如权利要求12所述的医药组合物，其为EP4激动剂。
14.如权利要求12所述的医药组合物，其为外周动脉闭塞症预防或治疗剂。
15.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造外周动脉闭塞症的预防或治疗剂中的应用。
16.一种外周动脉闭塞症的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
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