CN101668747A - 四氢异喹啉-1-酮衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够作为医药、特别是肠易激综合征(IBS)治疗剂使用的化合物。发现以4位上具有酰胺基为特征的四氢异喹啉－1－酮衍生物或其制药学上容许的盐具有优良的蛙皮素2(BB2)受体拮抗作用。另外发现，这些四氢异喹啉－1－酮衍生物对排便异常显示出优良的有效性。因此，本发明的四氢异喹啉－1－酮衍生物作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS的治疗剂有用。

Description

四氢异喹啉-1-酮衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为医药、特别是肠易激综合征的治疗剂有用的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其盐。
背景技术
肠易激综合征(irritable bowel syndrome(IBS))是一种综合征，尽管没有炎症、肿瘤等器质性疾病，但由于以大肠为中心的下消化道的功能异常而引起腹痛、腹胀感等慢性症状或腹泻、便秘等排便异常、排便困难、排便紧迫等，根据排便的状态分为腹泻型、便秘型及腹泻与便秘交替反复的交替型。IBS是在接受门诊诊察的肠疾病患者中占20-50％的频率较高的疾病，男女比不论人种均为1∶2，女性居多，年轻人患病率高。由于其发明机制与心理应激密切相关，因此被认为是代表性的应激性身体疾病，据报道对于改善症状重要的是进行应激处理(stress management)。实际上已经知道当对IBS患者施加情感应激负荷时，异常的消化道运动显著亢进，症状发生恶化。另外，由于症状持续，因此患者的不安加剧，容易形成症状进一步恶化的恶性循环。
作为IBS的药物疗法，有用于腹痛的抗胆碱药、用于改善消化道的疼痛阈值下降的三环类抗抑郁药、对于改善排便异常有用于腹泻的止泻药、肠道菌群调节药等、用于便秘的碱类泻药等，但是这些都只不过是对症疗法，且效果也不明显。作为对腹泻和便秘均可期待效果的药剂有聚卡波非钙，其在肠管内成为凝胶状从而调节便的硬度，但给药初期有腹胀感，而且效果显现需要时间，只能发挥非常有限的效果。抗不安药或抗抑郁药在由应激导致不安和紧张极度增加的情况下使用，但由于给药量低于精神科领域中的用量，因此有时无法改善精神症状，或者即使改善精神症状对于排便异常也不显现效果。抗不安药一般在IBS的症状中有时对腹泻、腹痛有效，但是对便秘有难以显现效果的倾向。
作为近年来受到关注的药剂，有作为5-HT3受体拮抗剂的阿洛司琼及作为5-HT4受体激动剂的替加色罗，分别用于腹泻型及便秘型。这些药剂通过调节肠管的运动来改善排便，其效果显现快。但是，阿洛司琼虽然对腹部症状和腹泻表现出40-60％的较高改善率，但在30-35％的患者中出现便秘，并且作为严重的副作用引起缺血性肠炎(包括死亡例)，因此使用上设有限制(非专利文献1)。另外，替加色罗对便秘型的效果不能称为充分，并且存在快速耐受性(短时间内反复给药而产生耐性的现象)的担忧。
生物体受到应激时，由下丘脑分泌应激相关物质，作用于垂体前叶，由此使促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone(ACTH))游离，血中游离的ACTH引起由肾上腺皮质分泌皮质酮的下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(hypothalamic-pituitary-adrenal系统(HPA系统))反应，表现出血压上升等各种应激应答。作为应激相关物质，已知有肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone(CRH))、蛙皮素(bombesin(BB))/促胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide(GRP))、加压素、神经肽Y、P物质、神经降压素等。对动物施加应激时，促进这些物质在下丘脑的分泌。特别是关于CRH，已经报道了对IBS患者给药时，使ACTH释放和大肠运动亢进增强(非专利文献2)。
作为应激相关物质之一的蛙皮素/GRP是脑肠肽，通过蛙皮素受体发挥各种生理作用。蛙皮素受体分为BB1、BB2、BB3/BRS3(bombesinreceptor subtype-3)三个亚型，作为哺乳类对BB1和BB2受体的内源性配体，分别确定为神经介素B和GRP。GRP和BB2受体普遍存在于脑、消化道等处，据报道对动物施加应激时，扁桃体和下丘脑处的GRP显著上升(非专利文献3)。另外，也有报道称在施加束缚应激的大鼠中，脑室内给药的BB2受体拮抗剂抑制ACTH升高(非专利文献4)。
作为消化道功能方面的GRP/BB2受体的作用，有报道称其在人及兔回肠纵行肌切除标本中起到促进收缩的作用(非专利文献5及6)、在豚鼠中与血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide(VIP))共存下起到促进水分分泌的作用(非专利文献7)。另外，报道了：包括作为肽性的BB2受体拮抗剂的RC-3095在内的BB2受体拮抗剂在应激排便模型中对排便异常有效，另外，RC-3095在以腹肌收缩反应为指标的大肠扩张刺激引起的腹痛模型中对腹部症状有效，由此可知BB2受体拮抗剂对腹部症状及排便异常两者均显示出优良的有效性(专利文献1)。
由以上的报道，可以期待BB2受体拮抗剂成为对腹部症状及排便异常两者均显示优良有效性的IBS治疗剂。
另外，蛙皮素/GRP还具有作为细胞增殖因子的作用，由于在肺癌、前列腺癌等的各种癌细胞中GRP/BB2受体的表达升高，因此对于RC-3095在很多抗肿瘤试验中报道了有效性(非专利文献8～10)。由此，也可以期待BB2受体拮抗剂对各种癌症有效。
作为四氢异喹啉-1-酮衍生物，专利文献2～4进行了报道。
专利文献2中记载了：下式(A)所示的3，4-二氢异喹啉-1-酮衍生物具有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)活化作用、凋亡诱导作用，对于癌症、自身免疫疾病、风湿性关节炎、炎症性肠疾病、银屑病等有效。但是，没有关于对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的记载。
(式中的符号参照该公报)
专利文献3中记载了：下式(B)所示的四氢异喹啉-1-酮衍生物为HDM2蛋白的配体，具有诱导凋亡活性、增殖抑制活性，对癌症有效。但是，没有对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的记载。
Figure G2008800139534D00041
(式中的符号参照该公报)
专利文献4中记载了：下式(C)所示的四氢异喹啉-1-酮衍生物为神经降压素-2(NT-2)受体拮抗剂，对疼痛有效。但是，在相当于本发明的R1的R5中，没有本发明的R1的基团的记载。另外，没有关于对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的记载。
(式中的R5表示根据需要被选自三氟甲基、卤素、饱和或部分不饱和的(C3-C8)环烷基及(C6-C10)芳基中的基团取代的(C1-C8)烷基。其它符号参照该公报)
下述表1～11中所示的化合物以化合物目录的形式进行了报道。但是，没有关于这些化合物对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的报道。另外，后述表中使用以下的缩写。Me：甲基、Et：乙基、iPr：异丙基、nBu：正丁基、Ph：苯基。
表1
Figure G2008800139534D00051
Figure G2008800139534D00052
表2
Figure G2008800139534D00061
表3
Figure G2008800139534D00071
表4
Figure G2008800139534D00081
表5
Figure G2008800139534D00091
表6
Figure G2008800139534D00101
Figure G2008800139534D00102
表7
Figure G2008800139534D00111
表8
Figure G2008800139534D00121
表9
Figure G2008800139534D00131
表10
Figure G2008800139534D00141
表11
Figure G2008800139534D00151
Figure G2008800139534D00152
非专利文献1：American Journal of Gastroenterology(美国胃肠病学杂志)、(美国)、2003年、第98卷、750-758页
非专利文献2：Gut(消化道杂志)、(英国)、1998年、第42卷、845-849页
非专利文献3：The Journal of Neuroscience(神经科学杂志)、(美国)、1998年、第18卷、4758-4766页
非专利文献4：Life Sciences(生命科学杂志)、(荷兰)、2002年、第70卷、2953-2966页
非专利文献5：Gastroenterology(胃肠病学杂志)、(美国)、1991年、第100卷、980-985页
非专利文献6：Neurogastroenterology and Motility(神经胃肠病学与动力学)、(英国)、1997年、第9卷、265-270页
非专利文献7：Annals of the New York Academy of Sciences(纽约科学院年刊)、(美国)、2000年、第921卷、420-424页
非专利文献8：Cancer(癌症杂志)、(美国)、1998年、第83卷、1335-1343页
非专利文献9：British Journal of Cancer(英国癌症杂志)、2000年、第83卷、906-913页
非专利文献10：Cancer(癌症杂志)、(美国)、2000年、第88卷、1384-1392页
专利文献1：国际公开第2006/115135号小册子
专利文献2：国际公开第2004/04727号小册子
专利文献3：国际公开第2006/97323号小册子
专利文献4：国际公开第03/29221号小册子
发明内容
本发明的课题在于提供作为新型的具有BB2受体拮抗作用的医药、特别是IBS治疗剂有用的新型化合物。
本发明人对BB2受体拮抗剂进行了深入研究，结果发现，4位被酰胺基取代的新型四氢异喹啉-1-酮衍生物具有优良的BB2受体拮抗作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及由通式(I)表示的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其制药学上容许的盐。
Figure G2008800139534D00171
[式中的符号表示如下含义。
R1：低级亚烷基-OH、低级亚烷基-N(R0)(R6)、低级亚烷基-CO2R0、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、-(由-OR0取代的低级亚烷基)-芳基或低级亚烷基-杂环基。
其中，R1中的低级亚烷基、环烷基、环烯基、芳基及杂环基各自可被取代。
R0：相同或相互不同，-H或低级烷基。
R6：R0、-C(O)-R0、-CO2-低级烷基或-S(O)2-低级烷基。
R2：低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、低级亚烷基-N(R0)CO-芳基、低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-芳基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-芳基、芳基或杂环基。
其中，R2中的芳基及杂环基各自可被取代。
R3：-H或低级烷基。
或者，R2及R3可以成为一体而形成C2-6亚烷基。
R4：-N(R7)(R8)、-N(R0)-OH、-N(R10)-OR7、-N(R0)-N(R0)(R7)、-N(R0)-S(O)2-芳基或-N(R0)-S(O)2-R7。
其中，R4中的芳基可被取代。
R7：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、低级亚烷基-C(O)N(R0)N(R0)2、低级亚烷基-C(＝NH)NH2、低级亚烷基-C(＝NOH)NH2、杂芳基、低级亚烷基-X-芳基或低级亚烷基-X-杂环基。
其中，R7中的低级亚烷基、芳基、杂芳基及杂环各自可被取代。
X：单键、-O-、-C(O)-、-N(R0)-、-S(O)p-或*-C(O)N(R0)-，其中，X中的*表示与低级亚烷基连接的键。
m：0～3的整数。
p：0～2的整数。
R8：-H或低级烷基。
或者，R7及R8可以成为一体而形成低级亚烷基-N(R9)-低级亚烷基、低级亚烷基-CH(R9)-低级亚烷基、低级亚烷基-亚芳基-低级亚烷基或低级亚烷基-亚芳基-C(O)-。
R9：各自可被取代的芳基及杂芳基。
R10：-H、低级烷基或-C(O)R0。
R5：低级烷基、卤代低级烷基、卤素、硝基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-O-低级亚烷基-CO2R0或-O-低级亚烷基-芳基。
其中，R5中的芳基可被取代。
其中，R4为-N(R7)(R8)的情况下，不包括
(1)R1为无取代的环戊基，R2为无取代的2-噻吩基的化合物；
(2)R1为无取代的环己基，R2为4-甲氧基苯基的化合物；
(3)R1为4-甲氧基苯基，R2为4-甲氧基苯基的化合物；
(4)R1为(吗啉-4-基)乙基，R2为4-乙氧基苯基的化合物；
并且，不包括
2，3-双(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯、
N-苄基-3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、及
(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酸。
下同]
另外，本发明涉及以通式(I)所示的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其盐为有效成分的医药、特别是BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂。
另外，本发明还涉及式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂；以及一种肠易激综合征或癌症的治疗方法，其中包括对患者给药有效量的式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐。
即，(1)一种医药组合物，包含通式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。
(2)如(1)所述的医药组合物，其为BB2受体拮抗剂。
(3)如(1)所述的医药组合物，其为肠易激综合征治疗剂。
(4)如(1)所述的医药组合物，其为癌症治疗剂。
(5)通式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂。
(6)一种肠易激综合征或癌症的治疗方法，其中，包括对患者给药治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其盐。
发明效果
本发明化合物对BB2受体具有优良的拮抗作用，因此作为IBS治疗剂有用。
具体实施方式
对本发明进一步具体说明如下。
作为“低级烷基”，优选直链或支链的、碳原子数1～6(以下，简称为C1-6)的烷基，具体而言为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更优选C1-4烷基，进一步优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为“低级亚烷基”，优选直链或支链的C1-6亚烷基，具体而言为：亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。优选C1-4亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指由1个以上卤素取代的C1-6烷基。优选由1～5个卤素取代的低级烷基，更优选三氟甲基。
“卤代低级亚烷基”是指由1个以上卤素取代的C1-6亚烷基。优选由1～5个卤素取代的低级亚烷基，更优选二氟亚甲基、二氟亚乙基。
“环烷基”是指C3-10饱和环烃基，可以具有桥键。具体而言为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。优选C3-8环烷基，更优选C3-6环烷基，进一步优选环戊基、环己基。
“环烯基”为C3-15环烯基，可以具有桥键，包括在双键位置与苯环缩合的环基。具体而言为：环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、1-四氢萘基、1-茚基、9-芴基等。优选C5-10环烯基，更优选环戊烯基、环己烯基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环式环芳烃基，优选苯基或萘基，更优选苯基。
“亚芳基”是指从芳基中除去任意的氢原子而得到的二价基团，优选亚苯基，更优选邻亚苯基。
“杂芳基”是指由选自下述i)和ii)的基团构成的环基：i)含有1～4个选自O、S及N的杂原子的5～6元单环杂芳基；ii)该单环杂芳基与选自由单环杂芳基及苯环构成的组中的1个或2个环稠合而成的、含有1～5个选自O、S及N的杂原子的双环式8～10元杂环和三环式11～14元杂环。作为环原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为“杂芳基”，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基，更优选吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。
“杂环基”是指由选自下述i)和ii)的杂环构成的环基：i)含有1～4个选自O、S及N的杂原子的3～8元(优选5～7元)单环杂环；ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃及C5-8环烯烃构成的组中的1个或2个环稠合而成的、含有1～5个选自O、S及N的杂原子的双环式8～14元(优选9～11元)杂环及三环式11～20元(优选12～15元)杂环。作为环原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物，另外，也可以进行交联。
作为“杂环基”，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、苯并二氧戊环基、二氢苯并二噁烷基、二氢苯并噁嗪基、四氢萘啶基、咔唑基、奎宁基，更优选吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。
“可被取代”表示“无取代”或“具有1～5个相同或不同的取代基”。“被取代”表示“具有1～5个相同或不同的取代基”。另外，具有多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。
作为R1中的可被取代的“低级亚烷基”中的取代基，优选从G1组中选择的基团，更优选-OH或苯基。
G1组：卤素、-OR0、-N(R0)(R6)及芳基。
其中，G1组中的“芳基”可被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0及-O-卤代低级烷基构成的组中的基团取代。
作为R1中的各自可被取代的“环烷基”、“环烯基”及“杂环基”中的取代基，优选从G2组中选择的基团，更优选-OR0、-CO2R0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-低级亚烷基-OR0或-N(R0)S(O)2-低级烷基，进一步优选-OR0、-N(R0)C(O)R0或-N(R0)S(O)2-低级烷基。
G2组：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-N(R0)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)-低级亚烷基-CO2R0、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)-芳基、-N(R0)C(O)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)C(O)-低级亚烷基-N(R0)2、-N(R0)C(O)N(R0)2、-N(R0)C(＝NR0)-低级烷基、-N(R0)S(O)2-低级烷基、-N(低级亚烷基-OR0)-S(O)2-低级烷基、-N(低级亚烷基-CO2R0)-S(O)2-低级烷基、-N(R0)S(O)2-低级亚烷基-CO2R0、-N(R0)S(O)2-低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、-N(R0)S(O)2-芳基、-N(R0)S(O)2N(R0)2、-S(O)2-低级烷基、-CO2R0、-CO2-低级亚烷基-Si(低级烷基)3、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-CO2R0、-C(O)N(R0)-O-低级亚烷基-杂环基、杂环基、-C(O)R0、-C(O)-低级亚烷基-OR0、-C(O)-低级亚烷基-N(R0)2、-C(O)-杂环基及氧代基。
其中，G2组中的“芳基”及“杂环基”各自可被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基及氧代基构成的组中的基团取代。
作为R1中的可被取代的“芳基”中的取代基，优选从G3组中选择的基团，更优选-OR0或低级亚烷基-OR0。
G3组：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0及-CO2R0。
作为R2中的各自可被取代的“芳基”及“杂环基”中的取代基，优选从G4组中选择的基团，更优选卤素、低级烷基或-OR0，更进一步优选卤素。
G4组：卤素、-CN、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-OS(O)2-低级烷基及氧代基。
作为R7中的可被取代的“低级亚烷基”中的取代基，优选从G5组中选择的基团，更优选卤素。
G5组：卤素、-OR0、-N(R0)2及芳基。
其中，G5组中的“芳基”可被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0及-O-卤代低级烷基构成的组中的基团取代。
作为R7中的各自可被取代的“芳基”及“杂环基”中的取代基，优选从G6组中选择的基团，更优选卤素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-CO2R0、低级亚烷基-CO2R0、-O-低级亚烷基-CO2R0或氧代基。
G6组：卤素、可被-OR0取代的低级烷基、可被-OR0取代的卤代低级烷基、-OR0、-CN、-N(R0)2、-CO2R0、-CO2-低级亚烷基-芳基、-C(O)N(R0)2、低级亚烷基-OC(O)R0、低级亚烷基-OC(O)芳基、低级亚烷基-CO2R0、卤代低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-CO2-低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、卤代低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-O-低级亚烷基-CO2R0、-O-低级亚烷基-CO2-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-O-卤代低级亚烷基-CO2R0、-O-卤代低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)S(O)2-低级烷基、低级亚烷基-C(O)N(R0)S(O)2-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2N(R0)2、杂环基、-C(＝NH)NH2、-C(-NH)＝NO-C(O)O-C1-10烷基、-C(＝NOH)NH2、-C(O)N＝C(N(R0)2)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)S(O)2-低级烷基、-C(芳基)3及氧代基。
其中，G6组中的“芳基”及“杂环基”各自可被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、氧代基及硫代基(＝S)构成的组中的基团取代。
作为R4中的可被取代的“芳基”及R7中的可被取代的“杂芳基”中的取代基，优选选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0及-O-卤代低级烷基构成的组中的基团。
作为R9中的各自可被取代的“芳基”及“杂芳基”中的取代基，优选选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0及-O-卤代低级烷基构成的组中的基团。
作为R5中的各自可被取代的“芳基”中的取代基，优选选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0及-O-卤代低级烷基构成的组中的基团。
本发明中优选的实施方式如下所述。
(a)作为R1，优选-(可被取代的低级亚烷基)-OH或各自可被取代的环烷基、芳基或杂环基。更优选(可被取代的低级亚烷基)-OH或各自可被取代的环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基。进一步优选(可被选自由可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚烷基)-OH或者被选自由-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)S(O)2-低级烷基及杂环基构成的组中的基团取代的环烷基。更进一步优选(可被选自由可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚烷基)-OH或者各自被选自由-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)S(O)2-低级烷基及杂环基构成的组中的基团取代的环戊基或环己基。特别优选被选自由-OR0、-N(R0)C(O)R0及-N(R0)S(O)2-低级烷基构成的组中的基团取代的环己基。
(b)作为R2，优选可被取代的芳基，更优选可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基，更进一步优选被卤素取代的苯基。
(c)作为R3，优选-H。
(d)作为R4，优选-N(R0)-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)或者-N(R0)-O-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)。更优选-NH-低级亚烷基-(各自可被取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)或者-NH-O-低级亚烷基-(各自可被取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)。进一步优选-NH-低级亚烷基-(各自可被选自由卤素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-CO2R0、低级亚烷基-CO2R0及-O-低级亚烷基-CO2R0构成的组中的基团取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)或者-NH-O-低级亚烷基-(各自可被选自由卤素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-CO2R0、低级亚烷基-CO2R0及-O-低级亚烷基-CO2R0构成的组中的基团取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)。更进一步优选-NH-低级亚烷基-(可被选自由卤素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-CO2R0、低级亚烷基-CO2R0及-O-低级亚烷基-CO2R0构成的组中的基团取代的苯基)或者-NH-O-低级亚烷基-(可被选自由卤素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-CO2R0、低级亚烷基-CO2R0及-O-低级亚烷基-CO2R0构成的组中的基团取代的苯基)。
(e)作为R5，优选卤素或-OR0。
(f)作为m，优选0或1，更优选0。
作为另一优选方式，优选由上述(a)～(f)所述的各优选基团的组合构成的化合物。
另外，通式(I)所示的本发明化合物的另一优选方式如下所述。
(1)通式(I)所示的化合物，其中，R3为-H。
(2)如(1)所示的化合物，其中，R2为可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基。
(3)如(2)所示的化合物，其中，R4为-N(R0)-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)或者-N(R0)-O-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)。
(4)如(3)所示的化合物，其中，R1为(可被选自由可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚烷基)-OH，或者被选自由-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)S(O)2-低级烷基及杂环基构成的组中的基团取代的环烷基。
(5)通式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐，其选自由(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲氧基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸、
(4-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯基)乙酸、
(3-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸、
{3-[2-({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}(二氟)乙酸、
(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-N-(2-{3-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]苯基}乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
{4-[2-({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}乙酸、及
4-(3-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)丁酸
构成的组。
另外，本说明书中，“肠易激综合征”(以下称为IBS)包含腹泻型IBS、便秘型IBS、交替型IBS。本发明的治疗剂的适应症优选为腹泻型IBS或交替型IBS，特别优选为腹泻型IBS。
本发明的化合物，根据取代基种类的不同，有时存在其它的互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形式来记载，但本发明包含这些异构体，也包含异构体分离得到的物质或混合物。
另外，化合物(I)有时具有手性碳原子或轴手性，因而可能存在由此产生的(R)构型、(S)构型等光学异构体。本发明包含所有这些光学异构体的混合物或分离得到的物质。
另外，本发明还包含化合物(I)的药理学上容许的前药。药理学上容许的前药是指通过添加溶剂分解或在生理学条件下具有能够转变为本发明的氨基、OH、CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.、第5卷、2157-2161页(1985)和“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷、分子设计163-198页所述的基团。
另外，本发明化合物，根据取代基种类的不同，有时也形成酸加成盐或与碱形成盐，所述盐只要是制药学上容许的盐，则均包含在本发明中。具体可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。
另外，本发明还包括本发明化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物、溶剂化物和多晶形物质。另外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
本发明化合物及其制药学上容许的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段，将该官能团替换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)，有时在制造技术上有效。作为此类官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)著、“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(第3版、1999年)”中记载的保护基等，根据反应条件对它们进行适当选择使用即可。这种方法中，通过在引入该保护基进行反应后、根据需要除去保护基，能够得到所需的化合物。
另外，化合物(I)的前药可以通过与上述保护基同样在原料至中间体的阶段引入特定的基团、或使用得到的化合物(I)进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对本发明化合物的代表性的制造方法进行说明。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(制法1)
Figure G2008800139534D00291
本制法是将羧酸化合物(1)与胺化合物(2)酰胺化而得到本发明化合物(I)的方法。
反应通过使用等量或其中一者过量的羧酸化合物(1)和胺化合物(2)，在缩合剂存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如：苯、甲苯或二甲苯等芳烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、或者它们的混合物。作为缩合剂，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯等，但并不限定于这些。有时优选在反应中使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。在三乙胺、N，N-二异丙乙胺、吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下反应，有时在使反应顺利进行方面有利。
另外，也可以使用将羧酸化合物(1)转变为反应性衍生物后使其与胺化合物(2)反应的方法。在此，作为羧酸的反应性衍生物，可以列举：与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与胺化合物(2)的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下进行。
制法2：其它制法
另外，式(I)所示的几种化合物也可以由上述得到的本发明化合物通过将公知的酰胺化、水解、N-氧化、还原性氨基化、磺酰化、氧化、还原、N-烷基化、O-烷基化等本领域技术人员通常可采用的步骤任意组合来制造。例如，可以通过应用如下反应、后述的实施例中记载的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法、或这些方法的变形方法来制造。
2-1：酰胺化
通过将羧酸化合物和胺化合物酰胺化，能够得到酰胺化合物。
酰胺化可以通过与制法1同样的方法进行。
2-2：水解
通过将具有酯基的化合物水解，能够制造具有羧基的化合物。
反应可以在芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等溶剂中，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸、甲酸、乙酸等有机酸等酸存在下、或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨等碱存在下，在冷却下～加热下进行。
2-3：N-氧化
通过将吡啶等具有氮原子的杂环的氮原子用各种氧化剂进行氧化，能够制造N-氧化化合物。
反应可以使用等量或过量的间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢水溶液等作为氧化剂，在卤代烃类、乙酸、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。
2-4：还原性氨基化
通过对由伯或仲胺化合物和羰基化合物制备的亚胺化合物进行还原，能够将胺化合物烷基化。
反应可以使用等量或其中一者过量的胺化合物和羰基化合物，在还原剂的存在下，在卤代烃类、醇类、醚类等溶剂中进行。作为还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。
2-5：磺酰化
通过将胺化合物磺酰化，能够得到磺酰胺化合物。
反应例如可以使用等量或其中一者过量的胺化合物和磺酰卤化物，在芳烃类、醚类、卤代烃类、吡啶等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。在三乙胺、N，N-二异丙乙胺、吡啶等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下反应，有时在使反应顺利进行方面有利。
(原料化合物的制法)
本发明化合物的制造中使用的原料可以通过应用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法、或这些方法的变形方法来制造。
(原料合成1)
Figure G2008800139534D00321
第一步骤：
通过使化合物(3)与化合物(4)反应，能够得到化合物(5)。
反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(3)和化合物(4)，在醚类、卤代烃类、芳烃类等溶剂中，在室温下或加热下进行。
第二步骤：
R3为-H的情况下，通过使化合物(5)异构化，能够得到3，4位的取代基为反式的化合物(6)。
反应可以通过在卤代烃类、醇类、水等溶剂中，在室温下或加热下，用氢氧化钠、氢氧化钾等碱处理化合物(5)来进行。
(原料合成2)
通过使化合物(7)和化合物(8)脱水缩合，能够得到化合物(3)。
反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(7)和化合物(8)，在卤代烃类、芳烃类等溶剂中，在室温下或加热下进行。使用无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等脱水剂，有时在使反应顺利进行方面有利。
(原料合成3)
Figure G2008800139534D00332
第一步骤：
通过使化合物(9)与亚硝酸酯反应，能够得到化合物(10)。
反应可以在亚硝酸乙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸酯存在下，在醚类、卤代烃类、醇类等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。根据化合物的不同，在乙酸、盐酸等酸、或甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱存在下进行反应，有时在使反应顺利进行方面有利。
第二步骤
通过使化合物(10)重排后进行水解，能够得到化合物(11)。
重排反应可以通过将化合物(10)在冷却下用亚硫酰氯等处理来进行。
水解反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱，在醇类、水等溶剂中，在室温下或加热下进行。
第三步骤
通过将化合物(11)脱水，能够得到化合物(4)。
脱水反应可以使用乙酰氯等作为脱水剂，在室温下或加热下进行。
本发明化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物质的形式分离、纯化。本发明化合物(I)的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体间的理化性质的差异进行分离。例如，光学异构体可以通过通常的光学拆分法(例如，与光学活性碱或酸形成非对映体盐的分级结晶法或使用手性柱等的层析法等)而得到立体化学纯的异构体。另外，也可以利用适当的光学活性原料化合物来制造。
本发明化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：BB2受体拮抗活性
BB2受体结合实验使用由人前列腺癌来源的PC-3细胞制备的膜标准品进行。将PC-3细胞用含有5％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养后，通过以下的方法制备膜标准品。在经胰蛋白酶处理而脱落的细胞中加入50mM Tris-盐酸缓冲液(pH 7.4、含有0.2mg/ml胰蛋白酶抑制剂及0.2mg/ml苄脒)，用POLYTRON高速匀浆机匀浆化。细胞悬浮液以1500rpm离心10分钟进行分离，得到的上清以37000rpm超速离心1小时。沉淀用上述缓冲液以0.4mg蛋白/ml的浓度悬浮，在-80℃保存。
通过以下的方法实施BB2受体结合实验，计算被测化合物的受体拮抗活性。在96孔测定板中加入膜标准品50μl、测定缓冲液(含有20mMHEPES-HBSS、0.1％牛血清白蛋白及0.1mg/ml杆菌肽、pH7.4)50μl、125I[Tyr4]蛙皮素(0.075nM)及溶解在二甲基亚砜中的被测化合物2μl，在室温下孵育2小时。非特异性结合使用1μM的蛙皮素进行测定。孵育结束后，在预先于0.5％聚乙烯亚胺中浸渍过的WHATMAN GF/B过滤器上过滤反应液。过滤器上的放射能活性使用微板闪烁计数仪(TopCount、珀金埃尔默公司)测定。代表性的实施例化合物的50％结合抑制浓度如表12所示。另外，Ex表示实施例化合物编号。
表12
  Ex   IC50(nM)
  61   12.8
  62   18.3
  236   3.0
  542   4.7
  560   4.8
  589   5.7
  631   4.5
  700   6.7
  701   7.4
  709   8.9
  712   6.7
  856   6.8
试验例2：束缚应激排便模型
本试验中的被测化合物溶解于含有20％丙二醇+20％吐温(Tween)80的注射用水或0.5％MC(甲基纤维素)水溶液中使用。
对非绝食状态下的雄性Wistar系大鼠经口给药被测化合物15分钟后，将动物装入束缚应激笼(商品名：KN-468、夏目制作所)内。测定从束缚开始时至1小时后排便的个数。将正常组装入单笼中，同样测定1小时内排便的个数。
经口给药1mg/kg代表性实施例化合物时的抑制率(％)如表13所示。结果确认，本发明化合物显示出优良的排便症状改善作用。
表13
  Ex   抑制率(％)
  542   40.0
  560   62.1
  589   73.9
  631   53.8
  700   69.8
  701   41.3
  709   41.5
  712   55.0
  856   61.4
由上述各试验的结果确认，本发明化合物具有BB2受体抑制作用。由此可知，作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS、癌症、功能性消化不良、糖尿病胃瘫、返流性食管炎、消化性溃疡等疾病的治疗剂有用。
含有一种或两种以上本发明化合物(I)或其盐作为有效成分的制剂，可以使用本领域中通常使用的药剂用载体、赋形剂等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药、或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮给药溶液剂、软膏剂、经皮给药贴剂、经粘膜给药溶液剂、经粘膜给药贴剂、吸入剂等非经口给药中的任何一种形式。
本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，可以将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、增溶剂。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除惰性稀释剂以外，该液体组合物还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性溶剂，例如有：丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(日本药典名)等。这种组合物中，还可以含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶剂。这些物质可以通过例如经滤菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射进行无菌化。另外，也可以将这些物质制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、纯化蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂和滴鼻剂等经粘膜给药剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，按照现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定量吸入给药装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是用于单次或多次给药的吸入器，能够利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当推动剂如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、进一步优选0.1mg/kg～10mg/kg是适当的，将其一次或者分二至四次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，经粘膜给药剂按照单位体重约0.001mg/kg～约100mg/kg、一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
本发明化合物可以与前述的认为本发明化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂组合使用。该组合使用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔各自给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以各自制剂化。
实施例
以下，根据实施例更具体地说明本发明化合物(I)的制法。本发明化合物不限于下述实施例中所述的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。
另外，实施例、制造例及后述表中使用以下的缩写。
PEx：制造例、Ex：实施例、No：化合物编号、Data：理化数据(EI+：EI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M)+)、FAB+：FAB-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、FAB-：FAB-MS(阴离子)中的m/z值(无特别说明则为(M-H)-)、ESI+：ESI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、ESI-：ESI-MS(阴离子)中的m/z值(无特别说明则为(M-H)-)、CI+：CI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、APCI+：APCI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、APCI-：APCI-MS(阴离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、NMR1：DMSO-d6中的1H-NMR中的δ(ppm)中的特征性峰的δ(ppm))、Structure：结构式(结构式中记载有HCl、HBr、fum、TFA时，表示该化合物分别为盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐。盐成分前有数字时，该数字表示化合物与盐成分的摩尔比。例如，记载为2HCl时，表示该化合物为二盐酸盐。另外，结构式中记载有H2O时，表示该化合物各自为水合物)、Syn：制造方法(数字表示与具有该编号作为实施例编号的化合物同样地使用对应的原料进行制造。数字前有P时，表示与具有该编号作为制造例编号的化合物同样地使用对应的原料进行制造。数字为多个时，表示从前面的数字开始依次使用对应的原料同样地进行制造)。Note：备注(racemic mixture(外消旋混合物)表示外消旋混合物，diastereo mixture(非对映体混合物)表示非对映体混合物，chiral compound(手性化合物)表示立体结构部分不明确的手性化合物。另外，less polar(极性较低)及more polar(极性较高)分别表示在薄层色谱中与对应的非对映异构体相比极性低的产物和极性高的产物。另外，3，4-trans、1’，2’-cis等表示取代基的相对配置。其中，不带“’”的数字表示四氢异喹啉-1-酮环中的取代位置，带“’”的数字表示四氢异喹啉-1-酮环的2位的取代基中的取代位置。例如，3，4-trans表示四氢异喹啉-1-酮环的3位和4位的取代基为反式)、Boc：叔丁氧羰基、DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
另外，
表示双键为顺式或反式、或者它们的混合物。
制造例1
0℃下将5-(苄氧基)-1H-茚-1，2(3H)-二酮-2-肟10g添加到亚硫酰氯20ml中，并在该条件下搅拌20分钟。升温至室温后，减压蒸馏除去亚硫酰氯。在残渣中添加40％氢氧化钾水溶液20ml，加热回流一夜。冷却至室温后，加入浓盐酸进行中和，过滤分离析出的固体，以褐色粉末形式得到4-(苄氧基)-2-(羧基甲基)苯甲酸9.9g。
制造例2
冰冷却下在[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]丙二酸二乙酯2.01g、氯化钙2.89g和乙醇50ml的混合物中加入硼氢化钠2.47g，在该温度下搅拌2小时，并在室温下搅拌4小时。室温下向反应液中加入水10ml，搅拌30分钟。用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，以无色油状物形式得到2-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]丙烷-1，3-二醇0.76g。
制造例3
将2-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]丙烷-1，3-二基二乙酸酯1.83g和83％乙酸水溶液60ml的混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，以无色油状物形式得到2-(3-甲酰基苯基)丙烷-1，3-二基二乙酸酯1.59g。
制造例4
在(6-甲基吡啶-3-基)甲醇958mg、三乙胺1.3ml及DMAP 95mg的二氯甲烷40ml溶液中滴加苯甲酰氯1.08ml，室温下进行搅拌。在反应液中加水，用氯仿进行萃取操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(6-甲基吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1767mg。
制造例5
冰冷却下在(6-甲基吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1767mg的氯仿26.5ml溶液中添加间氯过苯甲酸2440mg，搅拌1小时。添加碳酸钾水溶液并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1891mg。
制造例6
在(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1891mg的DMF 38ml溶液中添加三氟乙酸酐11ml，室温下搅拌一夜。减压蒸馏除去三氟乙酸酐后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基苯甲酸酯3.675g。
制造例7
在吡嗪-2，5-二基双(亚甲基)二乙酸酯858mg的甲醇8.6ml溶液中加入沸石600mg，加热回流4天。过滤除去沸石后浓缩，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到[5-(羟基甲基)吡嗪-2-基]甲基乙酸酯209mg。
制造例8
在6-(羟基甲基)烟酰胺313mg、三苯基膦540mg、N-羟基邻苯二甲酰亚胺503mg及THF 4.7ml的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯0.53ml，并搅拌一夜。使浓缩后产生的固体悬浮在水中后，加入乙酸乙酯。搅拌30分钟后过滤分离，得到6-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧]甲基}烟酰胺292mg。
制造例9
在6-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧]甲基}烟酰胺292mg的甲醇4.4ml悬浮液中添加40％甲胺/甲醇溶液0.2ml，室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯，过滤除去析出的结晶后，减压浓缩，得到6-[(氨基氧)甲基]烟酰胺146mg。
制造例10
在6-氯烟酸3.0g和THF 111ml的混合物中加入叔丁醇钾6.4g，加热回流一天。将反应液注入水中，用柠檬酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到6-叔丁氧基烟酸2.16g。
制造例11
在6-叔丁氧基烟酸2163mg和丙酮32ml的混合液中加入碳酸钾2297mg及碘甲烷0.97ml，在35℃搅拌一夜。加入乙酸乙酯和水进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到6-叔丁氧基烟酸甲酯1.191g。
制造例12
在6-叔丁氧基烟酸甲酯1191mg和乙醇35.7ml的混合液中缓慢加入硼氢化钠2153mg，并在50℃搅拌18小时。添加甲醇后，加入水和乙酸乙酯进行萃取操作。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到(6-叔丁氧基吡啶-3-基)甲醇0.949g。
制造例13
按照制造例8使(6-叔丁氧基吡啶-3-基)甲醇和N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应后，按照制造例9脱去邻苯二甲酰亚胺，由此制得5-[(氨基氧)甲基]-2-叔丁氧基吡啶1020mg。冰冷却下向其与乙酸乙酯20ml的混合液中加入浓盐酸1.3ml，搅拌30分钟。过滤除去生成的固体后，在滤液中进一步加入浓盐酸，过滤分离析出的固体，以无色固体形式得到5-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐351mg。
制造例14
在1-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)苯659mg和DMSO 10ml的混合物中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺525mg和碳酸钾445mg，50℃下搅拌2小时。反应液冷却后，添加水，过滤分离析出的结晶，以白色固体形式得到2-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮685mg。
制造例15
冰冷却下向[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.08g和三乙胺4.6ml的二氯甲烷30ml溶液中添加甲磺酰氯1.98ml，冰冷却下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣的DMF 40ml溶液中加入叠氮化钠4.26g，60℃下搅拌15小时。自然冷却后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)纯化，以淡黄色油状物形式得到[3-(叠氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.16g。
制造例16
冰冷却下在5-甲酰基噻吩-3-羧酸甲酯5.00g和THF 50ml的混合液中加入硼氢化钠0.67g。向该反应液中滴加甲醇5ml，冰冷却下搅拌1小时。在反应液中添加1M盐酸后，用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以浅黄色油状物形式得到5-(羟基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.86g。
制造例17
冰冷却下在5-(羟基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.86g和二氯甲烷50ml的混合液中加入亚硫酰氯4.12ml，室温下搅拌15小时。将反应液浓缩，添加乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以浅黄色油状物形式得到5-(氯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.90g。
制造例18
在氩气氛中、0℃下向二叔丁基酰亚胺基二碳酸酯3.69g的DMF54ml溶液中加入叔丁醇钾1.91g，室温下搅拌1小时。缓慢加入5-(氯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯2.7g的DMF 8.1ml溶液，室温下搅拌一夜。在反应液中加入水及乙酸乙酯，进行萃取操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，得到5-{[双(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸甲酯4.394g。
制造例19
在二氟(3-甲基苯基)乙酸乙酯400mg及四氯化碳10ml的混合液中加入N-溴代琥珀酰亚胺349mg及2，2’-偶氮二异丁腈15mg，加热回流2小时。反应液冷却后，过滤分离不溶物，并浓缩滤液。在残渣中加入己烷，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到[3-(溴甲基)苯基](二氟)乙酸乙酯458mg。
制造例20
在2-甲基-2-(3-甲基苯基)丙酸乙酯2.89g与四氯化碳90ml的混合液中加入N-溴代琥珀酰亚胺4.98g及2，2’-偶氮二异丁腈115mg，80℃下搅拌2小时后，进一步加入N-溴代琥珀酰亚胺4.98g及2，2’-偶氮二异丁腈115mg，80℃下搅拌14小时。反应液冷却后，过滤除去不溶物，并蒸馏除去溶剂。在残渣中加入己烷后，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物6.0g。将所得的油状物溶解在THF 30ml中后，冰冷却下加入亚磷酸二乙酯21.7ml及二异丙基乙胺29.3ml，室温下搅拌13小时。将反应液注入冰水中，用己烷萃取。有机层用1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以浅黄色油状物形式得到2-[3-(二溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯2.95g。
制造例21
在2-[3-(二溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯2.95g和乙酸30ml的混合液中加入乙酸钾4.77g，100℃下搅拌6小时。反应液冷却后，加入6M盐酸10ml，室温下搅拌2小时。将反应液注入水中，用己烷萃取，有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到2-(3-甲酰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯1.74g。
制造例22
在哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯1.00g和吡啶20ml的混合液中加入甲磺酰氯0.77ml，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去吡啶后，添加乙酸乙酯，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，所得固体用乙醚洗涤，以白色固体形式得到[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯1.19g。
制造例23
在[3-(氰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯1g的THF 20ml-甲醇10ml溶液中滴加氯化钴1.31g和水20ml的悬浮液后，在室温下一点一点地加入硼氢化钠459mg。室温下搅拌10分钟后，用硅藻土过滤除去不溶物，并用甲醇洗涤后，进行浓缩。得到的残渣用氯仿萃取，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇-饱和氨水)纯化，以浅黄色油状物形式得到[3-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸叔丁酯632mg。
制造例24
在[3-(叠氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.16g和THF 50ml的混合液中加入三苯基膦6.17g及水1.04ml，室温下搅拌4天。蒸馏除去溶剂，加入异丙醚。过滤除去析出的固体，再次蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇-饱和氨水)纯化，以浅黄色油状物形式得到[3-(氨基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯4.10g。
制造例25
在(1RS，2SR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸2.00g和二氯甲烷40ml的混合液中依次加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇1.41ml、DMAP0.40g及WSC 2.21g，室温下搅拌60小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，并用水、5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到(1RS，2SR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.82g。
制造例26
冰冷却下在(1RS，2SR)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.82g的乙酸乙酯10ml溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯20ml，室温下搅拌6小时。蒸馏除去反应液，以无色非晶态形式得到(1RS，2SR)-2-氨基环己烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.30g。
制造例27
在N-[(苄氧基)羰基]-3-[(甲基磺酰基)氨基]-D-丙氨酸甲酯4.40g、THF 100ml及乙醇50ml的混合液中加入氯化锂1.13g后，冰冷却下加入硼氢化钠1.01g。将反应液在室温下搅拌14小时后，减压蒸馏除去溶剂。加入水150ml后，添加浓盐酸，直至pH为2～3。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到[(1R)-2-羟基-1-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}乙基]氨基甲酸苄酯3.10g。
制造例28
在[(1R)-2-羟基-1-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}乙基]氨基甲酸苄酯3.10g和乙醇50ml的混合液中加入5％钯炭500mg，在氢气氛中、室温下搅拌2小时。过滤除去钯炭后，蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到N-[(2R)-2-氨基-3-羟丙基]甲磺酰胺1.72g。
制造例29
在2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺700mg中加入47％溴化氢水溶液10ml，在80℃搅拌60小时。蒸馏除去溶剂后，残渣用乙醚洗涤，以浅褐色固体形式得到6-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮溴化氢盐1.21g。
制造例30
将2-[2-(1H-四唑-1-基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮3980mg、一水合肼0.90g及乙醇80ml的混合物在70℃搅拌12小时。反应液自然冷却后，过滤分离不溶物。将过滤物悬浮于二噁烷中，室温下加入二碳酸二叔丁酯3.57g，搅拌12小时。过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。所得残渣通过以己烷/乙酸乙酯为洗脱溶剂的硅胶柱层析纯化，以无色固体形式得到[2-(1H-四唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2210mg。
制造例31
室温下在1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯2.62g和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺7.96g的DMF(100ml)溶液中加入碳酸铯10.2g，搅拌12小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。所得残渣通过以己烷/氯仿为洗脱溶剂的硅胶柱层析纯化后，用乙醚洗涤，以无色固体形式得到1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯670mg。
制造例32
将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯660mg、一水合肼194mg及乙醇19ml的混合物在70℃搅拌12小时。反应液自然冷却后，过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，以黄色油状物形式得到1-(2-氨基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯430mg。
制造例33
在2，4-二氯苯甲醛8.75g的氯仿100ml溶液中加入环戊胺5.11g及分子筛4A 5g，室温下搅拌一夜。过滤除去分子筛4A后，加入高邻苯二甲酸酐6.48g，室温下搅拌一夜后，回流5小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液进行分液操作。在水层中加入1M盐酸使其呈酸性后，用氯仿-异丙醇(3∶1)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入醚进行过滤分离，以无色结晶形式得到3，4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例33-1)4.48g。将母液浓缩，以无色非晶态形式得到3，4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例33-2)6.46g。
制造例34
室温下在2，4-二氯苯甲醛的氯仿-甲醇混合溶液中加入反式-2-氨基环己醇、三乙胺及无水硫酸钠，将反应液在50℃搅拌一夜后，在室温下加入高邻苯二甲酸酐，在室温下搅拌一夜。过滤除去硫酸钠后，加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液进行分液操作，将水层在室温下搅拌2小时。加入1M盐酸使其呈酸性后，加入乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醚，室温下搅拌一夜。过滤分离析出的结晶，以无色结晶形式得到3RS，4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-(1SR，2SR-2-羟基环己基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例34-1)7655mg。将母液浓缩后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以无色结晶形式得到3SR，4SR-3-(2，4-二氯苯基)-2-(1RS，2RS-2-羟基环己基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例34-2)6600mg。
制造例35
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸4.33g中加入乙醇50ml及浓硫酸2ml，加热回流一夜。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色泡状物形式得到(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.3g。
制造例36
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.25g的乙腈30ml溶液中加入甲磺酰氯0.75ml、二异丙基乙胺1.6ml，在室温下搅拌一夜。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醚进行结晶，过滤分离后以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.02g。
制造例37
冰冷却下在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯1.4g的DMF20ml溶液中加入氢化钠229mg，并在该温度下搅拌10分钟后，加入碘甲烷0.17ml，冰冷却下搅拌30分钟。加水后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以无色非晶态形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯545mg。
制造例38
在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.0g、甲醇10ml及THF10ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液10ml，在室温下搅拌1小时。加入1M盐酸使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸1.9g。
制造例39
将4-(苄氧基)-2-(羧基甲基)苯甲酸8g和乙酰氯30ml的混合物加热回流3小时。将反应液减压浓缩后，加入醚并过滤分离，以褐色固体形式得到6-(苄氧基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮7.50g。
制造例40
在按照制造例9使2-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲氧基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮脱去邻苯二甲酰亚胺而制得的6-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(1H)-酮612mg中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液1.6ml，过滤分离析出的固体，以无色固体形式得到6-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐263mg。
制造例41
在(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇盐酸盐2.04g中加入乙腈20ml，再在冰冷却下加入三乙胺2.1ml、二碳酸二叔丁酯3.14g、DMAP 0.17g，室温下进行搅拌。减压浓缩反应液后，加入乙酸乙酯和水进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣按照制造例14与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应后，再按照制造例9与甲胺反应，然后，按照制造例26进行Boc基的去保护，以无色固体形式得到5-[(氨基氧)甲基]-4-甲基-1H-咪唑二盐酸盐0.53g。
制造例42
冰冷却下在(5-氟吡啶-2-基)甲醇529mg和三乙胺0.64ml的二氯甲烷8ml溶液中加入甲磺酰氯0.35ml，冰冷却下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。所得残渣按照制造例14与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，以白色固体形式得到2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮522mg。
制造例43
室温下在4-(羟基甲基)苯酚2.97g、溴乙酸叔丁酯4.90g及DMF25ml的混合物中加入碳酸钾4.96g，搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)纯化，得到浅黄色油状物。按照制造例15将该油状物甲磺酰化后，使其与叠氮化钠反应，以淡黄色油状物形式得到[4-(叠氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯4.03g。
制造例44
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯1.63g的THF 20ml溶液中加入氢化钠142mg，50℃下搅拌一夜。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环己基]-1-氧代-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯466mg。
制造例45
将4-溴噻吩-2-甲醛5.0g、乙烯基三丁基锡11.4ml及四(三苯基膦)钯3.6g的甲苯100ml溶液在密封管条件下、在110℃下加热4小时。有机层用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。进而将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以褐色液体形式得到4-乙烯基噻吩-2-甲醛3.4g。
制造例46
将1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯5g及多聚甲醛22.5g的甲醇溶液50ml在密封管条件下、在140℃下加热60小时。过滤除去沉淀物，将溶液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯4g。
制造例47
在0℃下将磷酰氯7.4ml滴加到DMF 8.1ml中。升温至室温。在该溶液中加入3-糠酸乙酯，升温至126℃，并搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液倒入冰水中。有机层用乙醚萃取，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。进而将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色固体形式得到5-甲酰基-3-糠酸乙酯850mg。
制造例48
在氰化钾1.51g和乙腈70ml的混合液中加入1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷6.12g，搅拌2小时后，加入3-(氯甲基)苯甲酸叔丁酯5.00g的乙腈30ml溶液，在室温下搅拌18小时。将反应液浓缩后，用乙醚-己烷(1∶1)稀释，并用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(氨基甲基)苯甲酸叔丁酯3.86g。
制造例49
将苄氧基乙酸2g的DMF 30ml溶液冷却到0℃，加入1-(4-氨基苯基)乙酮2.44g、DMAP 294mg、WSC盐酸盐3.73g，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯-1M盐酸进行分液。有机层用饱和碳酸氢钠水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到N-(4-乙酰基苯基)-2-(苄氧基)乙酰胺3.12g。
制造例50
在2-(羟基甲基)异烟酸乙酯1.64g的二氯甲烷32.8ml溶液中加入二氢吡喃1.24ml及对甲苯磺酸吡啶鎓盐2.32g，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基]异烟酸乙酯2.4g。
制造例51
氦气氛下在1-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酮肟1.8g的甲醇36ml溶液中加入10％钯-炭(含水50％)500mg，氢气流下搅拌7小时。用硅藻土过滤后，减压蒸馏除去滤液，得到[6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基]甲醇1.5g。
制造例52
在3-氨基-4-羟基苯甲酸2.06g的THF 20.6ml溶液中加入CDI4.81g，室温下搅拌1小时。将反应混合物滴加到另外准备的冷却至0℃的硼氢化钠3.06g的THF 20.6ml及水8.26ml的混合液中，搅拌一夜。加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到5-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮1.2g。
制造例53
在吡啶-2，4-二羧酸二乙酯5g中加入乙醇50ml和二氯甲烷50ml，用冰冷却。一点一点地加入硼氢化钠932mg，在冰冷却下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌15小时。将反应液用冰冷却后，加入6M盐酸5ml并搅拌5分钟后，进行浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-异丙醇(10∶1)萃取，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，分别得到4-(羟基甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(制造例53-1)0.7g和2-(羟基甲基)异烟酸乙酯(制造例53-2)1.6g。
制造例54
在1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺1.6g中加入47％氢溴酸水溶液23.7ml，在80℃搅拌60小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用乙醚洗涤，以浅褐色固体形式得到6-(1-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐2.95g。
制造例55
室温下在1H-吡唑-3-羧酸叔丁酯2.31g和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺6.98g的DMF(65mL)溶液中加入碳酸铯8.95g，并搅拌12小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-己烷)纯化，以无色固体形式得到1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸叔丁酯1.51g。
制造例56
室温下在(2-羟基苯基)乙腈2.92g、溴乙酸叔丁酯4.71g及DMF110mL的混合物中加入碳酸钾6.06g，并搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。残渣通过以己烷/乙酸乙酯为洗脱溶剂的硅胶柱层析纯化，以黄色油状物形式得到[2-(氰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.29g。
制造例57
将6-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮1.38g、溴乙酸叔丁酯2.15g、氧化银3.07g及DMF 33mL的混合物在室温下搅拌12小时，然后在60℃搅拌12小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。残渣用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]氧}乙酸叔丁酯1.92g。
制造例58
室温下在3-羟基苯甲醛1.00g、(R)-乳酸叔丁酯1.80g、三苯基膦2.58g及THF 40mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯1.71g，搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到(2S)-2-(3-甲酰基苯氧基)丙酸叔丁酯1.49g。
冰冷却下在(2S)-2-(3-甲酰基苯氧基)丙酸叔丁酯1.48g的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠0.48g，搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，加入水后，用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，以无色油状物形式得到(2S)-2-[3-(羟基甲基)苯氧基]丙酸叔丁酯1.38g。
制造例59
将1，3-苯二乙酸2.90g、4-甲氧基溴化苄3.00g及碳酸氢钾2.99g的DMF 15mL溶液在室温下搅拌36小时。在反应液中加水，并用1M盐酸中和。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到无色油状物4.72g。将所得无色油状物(4.72g)、HOBt 2.42g、WSC盐酸盐2.78g、氯化铵3.99g、三乙胺7.55g及DMF 18mL的混合物在室温下搅拌12小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色固体形式得到[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]乙酸-4-甲氧基苄酯。
冰冷却下在[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]乙酸-4-甲氧基苄酯1.31g的吡啶(20mL)溶液中加入甲磺酰氯718mg，搅拌2小时。减压浓缩反应液。残渣用乙酸乙酯稀释，并用5％柠檬酸水溶液、5％饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到[3-(氰基甲基)苯基]乙酸-4-甲氧基苄酯1.25g。
制造例60
将5-甲基-2-糠酸5.05g、CDI 7.14g及DMF 40mL的混合物在50℃下搅拌2小时。室温下在反应液中加入DBU 6.71g及2-甲基-2-丙醇6.53g，50℃下搅拌48小时。减压浓缩反应液，所得残渣用乙醚稀释，并用5％氯化铵水溶液、5％饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到5-甲基-2-糠酸叔丁酯2.82g。
制造例61
在1-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酮1643mg的乙醇25ml溶液中加入50％羟胺水溶液0.72ml，搅拌一夜。减压浓缩反应液，以非晶态形式得到1-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酮肟1806mg。
制造例62
室温下在({6-[(羟基甲基)吡啶-2-基]氧}乙酸叔丁酯2.06g、三苯基膦2.60g、邻苯二甲酰亚胺2.70g及THF 40mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯1.73g，搅拌36小时。在反应液中加入乙酸乙酯后，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，残渣通过硅胶柱层析纯化，以无色固体形式得到({6-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-基}氧)乙酸2.33g。
制造例63
在苯甲酸{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基]吡啶-4-基}甲酯1266mg和甲醇25ml的混合物中加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐1166mg，搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，以非晶态形式得到苯甲酸[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]甲酯941mg。
与上述制造例1～63的方法及后述实施例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造制造例化合物64～371。表14～69表示制造例化合物的结构及理化数据。
实施例1
室温下在3，4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸808mg、苯乙胺0.3ml及HOBt 405mg的二氯甲烷(20ml)溶液中加入WSC盐酸盐576mg，搅拌2小时。在反应液中加入氯仿，有机层用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)纯化，以无色结晶形式得到3，4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-苯基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺902mg。
实施例2
冰冷却下在3，4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸202mg和二氯甲烷5ml的混合物中加入草酰氯0.055ml及DMF 1滴，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将所得残渣溶解于THF 5ml中，加入苯乙胺0.13ml及三乙胺0.07ml，室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，并用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)纯化后，使用乙醚对所得粗制产物进行过滤分离，以无色结晶形式得到3，4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-苯基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺127mg。
实施例3
冰冷却下在3，4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺254mg和二氯甲烷5ml的混合物中加入间氯过苯甲酸173mg，室温下搅拌一夜。在反应液中加入氯仿，用10％亚硫酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，用乙醇重结晶，以无色结晶形式得到3，4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(1-氧化吡啶-2-基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺138mg。
实施例4
室温下在N-{[(3，4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}-β-丙氨酸乙酯654mg中加入THF 5ml、甲醇2ml及1M氢氧化钠水溶液5ml，在50℃搅拌3小时。加入1M盐酸进行中和后，加入乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的白色固体用乙酸乙酯重结晶，以无色粉末状结晶形式得到N-{[(3，4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}-β-丙氨酸294mg。
实施例5
在{2-[3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯410mg中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液4ml，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，以无色粉末状结晶形式得到2-(2-氨基乙基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺192mg。
实施例6
在3，4-反式-2-(反式-4-氨基环己基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺537mg的二氯甲烷10ml溶液中加入福尔马林水溶液0.33ml及三乙酰氧基硼氢化钠893mg，室温下搅拌一夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，所得白色固体用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺82mg。
实施例7
在3，4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸2.03g的THF 20ml溶液中加入CDI 810mg，在50℃加热搅拌1小时。冷却至室温后，加入硼氢化钠200mg和水10ml的混合物，在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)纯化，所得固体用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到3，4-反式-2-环戊基-3-(羟基甲基)-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺255mg。
实施例8
在(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺304mg中加入乙酸10ml及还原铁560mg，在50℃搅拌一夜。在反应液中加入甲醇，用硅藻土过滤，将母液浓缩后，加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。所得固体用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液形成盐酸盐后，用异丙醇重结晶，以淡黄色粉末状结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(3-氨基-4-甲基苯基)-N-(苄氧基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺盐酸盐180mg。
实施例9
在3，4-反式-2-环戊基-3-(羟基甲基)-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺393mg中加入THF 10ml及氢化钠44mg，室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入4-氯溴化苄161mg，室温下搅拌一夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿)纯化，所得固体用醚-己烷结晶，过滤分离，以无色粉末状结晶形式得到3，4-反式-3-{[(4-氯苄基)氧]甲基}-2-环戊基-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺134mg。
实施例10
在(3RS，4RS)-N-(2-氯乙基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺573mg的DMF 10ml溶液中加入碘化钠150mg及1H-吡唑340mg，在100℃搅拌24小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到无色结晶。用乙醇重结晶，以无色粉末状结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺176mg。
实施例11
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺270mg和吡啶5ml的混合物中加入乙酸酐0.11ml，室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到无色结晶。在所得结晶中加入乙醚，并过滤分离，由此以无色粉末状结晶形式得到(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-乙酰胺基环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺55mg。
实施例12
在(3RS，4RS)-2-{(1SR，2SR)-2-氨基环己基}-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺538mg和吡啶2.5ml的混合物中加入甲磺酰氯0.15ml，室温下搅拌6小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用1M盐酸水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿))纯化后，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，以无色粉末状结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺206mg。
实施例13
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺200mg和二甲氧基乙烷40ml的混合液中加入磺酰胺357mg，在80℃搅拌2天。将反应液浓缩后，加入氯仿，用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，用乙酸乙酯结晶，并过滤分离，由此以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-2-{(1SR，2SR)-2-[(氨基磺酰基)氨基]环己基}-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺62mg。
实施例14
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺269mg和氯仿5ml的混合液中加入二甲基磺酰氯0.21ml，在室温下搅拌15小时，再在60℃搅拌24小时。再加入碳酸钠500mg，在60℃搅拌5小时。进一步加入二甲基磺酰氯0.21ml，在60℃搅拌5小时。反应液冷却后，用水和氯仿进行分液操作。有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到无色非晶质。所得非晶质用乙酸乙酯结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-{[(二甲基氨基)磺酰基氨基]氨基}环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺99mg。
实施例15
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺269mg和乙醇20ml的混合液中加入硝基脲53mg，加热回流1小时。反应液冷却后将其浓缩，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，用乙腈结晶，并过滤分离，由此以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-2-[(1SR，2SR)-2-(氨基甲酰基氨基)环己基]-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺155mg。
实施例16
在(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺269mg、DMF 5ml的混合液中加入碳酸钠58mg及硫代乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐119mg，在60℃搅拌1小时。然后，在60℃搅拌的同时，每隔1小时、分4次加入碳酸钠233mg及硫代乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐478mg。反应液冷却后，加入水，用氯仿-异丙醇(5∶1)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇-氨水)纯化后，用乙酸乙酯结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-(乙酰亚氨基氨基)环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺113mg。
实施例17
将(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-N-[2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺644mg和吡啶盐酸盐1.92g混合，用15分钟从室温升温至200℃。将熔融的混合物自然冷却后，用水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到低极性产物480mg和高极性产物146mg。低极性产物用乙酸乙酯结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-2-[(1SR)-环己-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺(实施例17-1)277mg。高极性产物用乙酸乙酯-乙醇重结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-N-[2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺(实施例17-2)85mg。
实施例18
室温下在(3RS，4RS)-N-[(3-氰基苄基)氧]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺456mg和DMF 15ml的混合液中加入叠氮化钠139mg，接着加入氯化铵114mg，升温至100℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温后加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。所得粗纯化物用乙醇-水重结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-{[3-(2H-四唑-5-基)苄氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺171mg。
实施例19
将(3-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯730mg、二氯乙烷5ml及三氟乙酸5ml的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。所得粗纯化物用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到(3-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸184mg。
实施例20
在3-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸330mg的DMF 5ml溶液中加入CDI 122mg，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入甲磺酰胺71mg及DBU 0.11ml，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯后，用1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到粗纯化物。将其用乙腈-水重结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-N-({3-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]苄基}氧)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺273mg。
实施例21
室温下在(3RS，4RS)-N-(氰基甲氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺128mg的甲醇1.92ml溶液中加入羟胺溶液0.018ml，升温至40℃并搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，过滤分离析出的结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺26mg。
实施例22
冰冷却下在(3RS，4RS)-N-({3-[氨基(肟基)甲基]苄基}氧)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺300mg和乙腈30ml的混合液中加入1，1’-硫代羰基双(1H-咪唑)132mg和DBU 0.27ml，在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后，加入水50ml，并加入1M盐酸直到pH为4～5。用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。在所得粗纯化物中加入乙酸乙酯，并过滤分离，由此以白色固体形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-{[3-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺61mg。
实施例23
冰冷却下在(3RS，4RS)-N-({3-[氨基(肟基)甲基]苄基}氧)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺280mg和DMF 10ml的混合液中加入吡啶0.037ml，接着加入氯甲酸2-乙基己酯0.084ml，冰冷却下搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以白色非晶态形式得到(3RS，4RS)-N-[(3-{氨基[({[(2-乙基己基)氧]羰基}氧)亚氨基]甲基}苄基)氧]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺305mg。在本化合物290mg中加入NMP 6ml，在140℃搅拌3小时。将反应液冷却后，加入水50ml并搅拌，过滤分离析出的固体。该固体通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，用乙腈-水结晶，并过滤分离，由此以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-{[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺101mg。
实施例24
冰冷却下在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-[(1-三苯甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺500mg的甲醇7.5ml溶液中滴加浓盐酸0.25ml，室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，并用乙酸乙酯进行重结晶，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺282mg。
实施例25
将(3RS，4RS)-6-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺400mg和五甲基苯245mg的三氟乙酸15ml溶液在室温下搅拌一夜。减压蒸馏除去三氟乙酸，加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯-异丙醇形成固体，并过滤分离，由此以白色固体形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-6-羟基-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺350mg。
实施例26
冰冷却下在(3RS，4RS)-N-[(4-叔丁氧基苄基)氧]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺644mg的二氯甲烷8.4ml溶液中加入三氟乙酸0.94ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-羟基-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺363mg。
实施例27
在1，2-顺式-2-[3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]环己烷羧酸乙酯350mg、THF25ml和乙醇25ml的混合液中加入1M氢氧化钠水溶液1ml，在室温下搅拌60小时，再在60℃搅拌8小时。蒸馏除去溶剂后，用1M盐酸和氯仿进行分液操作。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。所得残渣用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，以白色固体形式得到1，2-反式-2-[3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]环己烷羧酸乙酯144mg。
实施例28
在1，2-顺式-2-[3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(吡啶-2-基甲氧基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]环己烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基乙酯)334mg和THF 5ml的混合液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液0.60ml，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入DMF 20ml，在室温下搅拌2小时后，减压蒸馏除去THF，再在室温下搅拌20小时。将反应液升温至60℃，搅拌2小时后，进一步加入1M四丁基氟化铵的THF溶液0.30ml，在60℃搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1M盐酸，再加入1M氢氧化钠水溶液直至pH为2。用乙酸乙酯及氯仿萃取，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，所得残渣用乙酸乙酯洗涤，以白色固体形式得到1，2-顺式-2-[3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(吡啶-2-基甲氧基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]环己烷羧酸156mg。
实施例29
在(3RS，4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺1000mg的二氯甲烷26ml溶液中滴加吡啶0.4ml后，冰冷却下滴加氯(氧代)乙酸甲酯0.23ml，在0℃搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟，再在80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用0.1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以白色非晶态形式得到3-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸甲酯670mg。
实施例30
在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸400mg中加入DMF 8ml、O-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苄基]羟胺243mg、HOBt 159mg及WSC243mg，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入甲醇，冰冷却下滴加浓盐酸，并在冰冷却下搅拌1小时。过滤分离析出的结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基苄基)氧]-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺275mg。
实施例31
在(3-{[({[(3RS，4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯323mg的甲醇6.5ml溶液中加入碳酸钾66mg，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，用乙酸乙酯进行重结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{[5-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺157mg。
实施例32
按照实施例1，使用WSC及HOBt将4-({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)丁酸和乙胺缩合，由此以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-[4-(乙基氨基)-4-氧代丁基]-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例33
按照实施例1，使用WSC及HOBt将3，4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和苄胺缩合，由此以无色结晶形式得到3，4-反式-3-苄基氨基甲酰基-2-环戊基-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例34
按照实施例1，使用WSC及HOBt将顺式-4-[3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]环己烷羧酸和1-甲基哌嗪缩合，由此以无色结晶形式得到3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-2-{顺式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-1-氧代-N-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例35
按照实施例1，使用WSC及HOBt将(3RS，4RS)-2-[(1SR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺和羟基乙酸缩合，由此以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-(羟乙酰基氨基)环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例36
按照实施例3，用间氯过苯甲酸处理3，4-反式-2-环戊基-3-(3-吡啶基)-1-氧代-N-苯基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺，由此以无色结晶形式得到3，4-反式-2-环戊基-3-(1-氧化吡啶-3-基)-1-氧代-N-苯基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例37
按照实施例3，用间氯过苯甲酸处理3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-苯基乙基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺，由此以无色结晶形式得到3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-N-苯基乙基-2-[2-(1-氧化吡啶-3-基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例38
按照实施例4，用1M氢氧化钠水溶液处理4-{3，4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}苯甲酸甲酯，由此以无色结晶形式得到4-{3，4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}苯甲酸。
实施例39
按照实施例4，用1M氢氧化钠水溶液处理4-{3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯，由此以无色结晶形式得到4-{3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}丙酸。
实施例40
按照实施例7，依次用CDI、硼氢化钠处理4-{[({[(3RS，4RS)-反式-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-反式-2-羟基环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸，由此以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-1，2-反式-2-羟基环己基]-N-{[4-(羟基甲基)苄基]氧}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。
实施例41
冰冷却下在(3RS，4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺400mg和乙腈40ml的混合液中加入CDI 108mg和DBU0.4ml，在室温下搅拌一夜。将反应液浓缩后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，从乙酸乙酯中重结晶，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺40mg。
实施例42
在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸300mg及DMF 6ml的混合物中加入{5-[(氨氧基)甲基]吡嗪-2-基}甲基乙酸酯二盐酸盐、三乙胺0.16ml、HOBt 119mg及WSC 200mg，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入甲醇4.5ml及1M氢氧化钠水溶液2.4ml，0℃下搅拌2小时后，加入1M盐酸进行中和。加入氯仿进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，从乙酸乙酯中重结晶，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{[5-(羟基甲基)吡嗪-2-基]甲氧基}-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基}氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺73mg。
实施例43
在(3RS，4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺350mg的二氯乙烷9.2ml溶液中滴加吡啶0.15ml。冰冷却下在反应液中滴加2-氯-2-氧代乙基乙酸酯0.095ml，在0℃回流10分钟，在室温下回流20分钟，然后加热回流8小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯，用0.1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到(3-{[({[(3RS，4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯323mg。
实施例44
-78℃下在5-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}噻吩-3-羧酸甲酯600mg的THF 40mL溶液中加入氢化锂铝45mg。升温至0℃并搅拌3小时。加入十水合硫酸钠，搅拌1小时。过滤除去硫酸钠后，在有机层中加入无水硫酸镁进行干燥，并减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{[4-(羟基甲基)-2-噻吩基]甲氧基}-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺162mg。
实施例45
在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-6-硝基-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺500mg的甲醇-二噁烷(1∶1)10ml溶液中加入雷尼镍500mg，在氢气氛下搅拌30分钟。过滤除去催化剂，减压浓缩溶剂，以黑色固体形式得到(3RS，4RS)-6-氨基-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺300mg。
实施例46
0℃下在(3RS，4RS)-6-氨基-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺300mg、甲醛213mg及硫酸11mg的THF 5ml溶液中加入硼氢化钠125mg，搅拌2小时。将反应溶液倒入冰水中，有机层用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残渣通过反相硅胶柱层析(洗脱液：乙腈-水)纯化，以黄色固体形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-6-(二甲基氨基)-2-{(1R，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺10mg。
实施例47
将(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺343mg的THF 6.9ml溶液冷却到0℃，加入1，1’-羰基二咪唑116mg及三乙胺0.12ml，在0℃搅拌2小时后，在室温下搅拌一夜。加入0.1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。从乙酸乙酯中重结晶，以白色粉末结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺221mg。
实施例48
在({6-[2-({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]吡啶-2-基}氧)乙酸苄酯420mg、DMF 5ml和乙醇5ml的混合液中加入5％钯炭84mg，在氢气氛中、室温下搅拌15分钟。过滤除去钯炭后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到({6-[2-({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]吡啶-2-基}氧)乙酸78mg。
实施例49
将(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺480mg的二氯甲烷4.8ml溶液冷却到0℃，加入DMAP4.5mg及吡啶0.13ml后，滴加乙酸酐0.7ml，室温下搅拌一夜。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到(6-{[(乙酰基{[3-(2，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基乙酸酯。
实施例50
将(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{1-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺714mg的氯仿14.3ml溶液冷却到0℃，依次加入三乙胺0.23ml、乙酸酐0.16ml及DMAP 6.8mg，室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯-水进行分液，并用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到{6-[1-({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]吡啶-2-基}甲基乙酸酯。
实施例51
在[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]乙酸591mg中加入DMF 8ml、肼羧酸叔丁酯200mg、HOBt 205mg及WSC盐酸盐388mg，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。加入二氯甲烷7.7ml，冷却至0℃，加入三氟乙酸1.2ml，室温下搅拌5小时。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，从乙酸乙酯中重结晶，以白色粉末结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺417mg。
实施例52
将(6-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯153mg的乙醇3ml溶液冷却到0℃，加入氢氧化钠32mg，在0℃搅拌2小时。用1M盐酸中和，并加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿进行分液。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{[5-(羟基甲基)-1-氧化吡啶-2-基]甲氧基}-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺24mg。
实施例53
在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸700mg、1-苯基甲磺酰胺351mg、DMAP 334mg的DMF 10.5ml溶液中加入WSC盐酸盐525mg，在室温下搅拌一夜。加入0.1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。加入乙酸乙酯和异丙醚，过滤分离析出的固体，以无色固体形式得到(3RS，4RS)-N-苄基磺酰基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺33mg。
实施例54
在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-[(2，2-二甲基-4H-[1，3]二噁烷基[5，4-b]吡啶-6-基)甲氧基]-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺566mg的THF 11.3ml溶液中加入1M盐酸3.2ml，室温下搅拌2小时。进一步加入1M盐酸1.6ml，搅拌2天。用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，用乙酸乙酯进行重结晶，以白色结晶形式得到rel-(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{[5-羟基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺196mg。
实施例55
在(6-{[(乙酰基{[3-(2，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)甲基乙酸酯433mg的甲醇8.7ml溶液中加入碳酸钾160mg，并进行搅拌。加入1M盐酸后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。加入乙酸乙酯、乙醇及异丙醚，使其固体化，以无色固体形式得到3-(2，4-二氯苯基)-N-{[6-(羟基甲基)-1-氧化吡啶-2-基]甲氧基}-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺164mg。
实施例56
在{6-[1-({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]-1-氧化吡啶-2-基}甲基乙酸酯777mg的甲醇液17ml中加入一水合肼0.21ml，搅拌1周。加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后，进行浓缩，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化。用乙酸乙酯及异丙醚使其粉末化，以无色固体形式得到(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-N-{1-[6-(羟基甲基)-1-氧化吡啶-2-基]乙基}-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺501mg。
实施例57
将3-{[({[(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸590mg、CDI 217mg及DMF 9ml的混合物在50℃搅拌1小时后，加入碳酸胍241mg，在该温度搅拌3小时。反应液自然冷却后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯稀释，并依次用5％饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，并用乙腈重结晶，以无色固体形式得到(3RS，4RS)-N-({3-[(二氨基亚甲基)氨基甲酰基]苄基}氧)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺348mg。
实施例58
室温下在(3-{2-[({(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸-4-甲氧基苄酯990mg和二氯乙烷10ml的混合物中加入三氟乙酸10ml，搅拌4小时。减压浓缩反应液。将残渣溶解于甲醇20mL中，室温下加入5％饱和碳酸氢钠水溶液20mL，并搅拌30分钟。减压蒸馏除去有机溶剂后，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸中和。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以无色固体形式得到(3-{2-[({(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸339mg。
实施例59
室温下在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺980mg、三苯基膦1160mg、(2R)-2-羟基丙酸叔丁酯1080mg及THF 30mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯770mg，搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并用5％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，以黄色固体形式得到(2S)-2-(3-{2-[({(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙酸叔丁酯1460mg。
与实施例1～59的方法同样操作，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例60～899的化合物。各实施例化合物的结构如表70～275所示，制法及理化数据如表276～300所示。
另外，本发明的其它化合物的结构如表301～302所示。这些化合物可以通过使用上述的制造方法、实施例中记载的方法及对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的变形方法容易地合成。
表14
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表15
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表16
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表85
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表87
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表89
表90
表91
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表94
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表97
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表169
Figure G2008800139534D02341
表170
Figure G2008800139534D02351
表171
Figure G2008800139534D02361
表172
Figure G2008800139534D02371
表173
Figure G2008800139534D02381
表174
Figure G2008800139534D02391
表175
Figure G2008800139534D02401
表176
Figure G2008800139534D02411
表177
Figure G2008800139534D02421
表178
Figure G2008800139534D02431
表179
Figure G2008800139534D02441
表180
Figure G2008800139534D02451
表181
Figure G2008800139534D02461
表182
表183
Figure G2008800139534D02481
表184
表185
Figure G2008800139534D02501
表186
Figure G2008800139534D02511
表187
Figure G2008800139534D02521
表188
表189
Figure G2008800139534D02541
表190
Figure G2008800139534D02551
表191
Figure G2008800139534D02561
表192
Figure G2008800139534D02571
表193
Figure G2008800139534D02581
表194
Figure G2008800139534D02591
表195
Figure G2008800139534D02601
表196
Figure G2008800139534D02611
表197
表198
Figure G2008800139534D02631
表199
Figure G2008800139534D02641
表200
表201
Figure G2008800139534D02661
表202
Figure G2008800139534D02671
表203
Figure G2008800139534D02681
表204
Figure G2008800139534D02691
表205
表206
Figure G2008800139534D02711
表207
表208
Figure G2008800139534D02731
表209
Figure G2008800139534D02741
表210
Figure G2008800139534D02751
表211
Figure G2008800139534D02761
表212
表213
Figure G2008800139534D02781
表214
Figure G2008800139534D02791
表215
Figure G2008800139534D02801
表216
Figure G2008800139534D02811
表217
Figure G2008800139534D02821
表218
Figure G2008800139534D02831
表219
Figure G2008800139534D02841
表220
Figure G2008800139534D02851
表221
Figure G2008800139534D02861
表222
Figure G2008800139534D02871
表223
表224
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表225
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表226
Figure G2008800139534D02911
表227
Figure G2008800139534D02921
表228
Figure G2008800139534D02931
表229
Figure G2008800139534D02941
表230
Figure G2008800139534D02951
表231
表232
Figure G2008800139534D02971
表233
表234
Figure G2008800139534D02991
表235
Figure G2008800139534D03001
表236
Figure G2008800139534D03011
表237
Figure G2008800139534D03021
表238
Figure G2008800139534D03031
表239
Figure G2008800139534D03041
表240
Figure G2008800139534D03051
表241
表242
Figure G2008800139534D03071
表243
表244
Figure G2008800139534D03091
表245
Figure G2008800139534D03101
表246
Figure G2008800139534D03111
表247
Figure G2008800139534D03121
表248
Figure G2008800139534D03131
表249
表250
Figure G2008800139534D03151
表251
Figure G2008800139534D03161
表252
Figure G2008800139534D03171
表253
Figure G2008800139534D03181
表254
Figure G2008800139534D03191
表255
Figure G2008800139534D03201
表256
Figure G2008800139534D03211
表257
表258
Figure G2008800139534D03231
表259
Figure G2008800139534D03241
表260
Figure G2008800139534D03251
表261
Figure G2008800139534D03261
表262
表263
表264
Figure G2008800139534D03291
表265
Figure G2008800139534D03301
表266
Figure G2008800139534D03311
表267
Figure G2008800139534D03321
表268
Figure G2008800139534D03331
表269
Figure G2008800139534D03341
表270
表271
Figure G2008800139534D03361
表272
Figure G2008800139534D03371
表273
Figure G2008800139534D03381
表274
Figure G2008800139534D03391
表275
Figure G2008800139534D03401
表276
  Ex   Syn   Data
  60   1   FAB+：573
  61   1   FAB+：574
  62   1   FAB+：559
  63   1   FAB+：537
  64   3   FAB+：590
  65   1   FAB+：548
  66   1   ESI+：537
  67   1   FAB+：537
  68   1   FAB+：573
  69   1   FAB+：544
  70   1   FAB+：519
  71   1   FAB+：533
  72   1   FAB+：508
  73   1   FAB+：523
  74   5   FAB+：536
  75   6   FAB+：564
  1   1   FAB+：507
  76   1   FAB+：508
  77   1   FAB+：521
  78   1   FAB+：525
  3   3   ESI+：524
  79   1   FAB+：525
  80   1   FAB+：503
  81   1   FAB+：565
  82   1   FAB+：511
  83   1   FAB+：467
  84   1   ESI+：499
  85   1   FAB+：491
  86   1   FAB+：539
  37   37   FAB+：560
  87   1   FAB+：533
  88   1   FAB+：503
  89   1   FAB+：511
  90   1   FAB+：525
  91   1   FAB+：483
表277
  92   1   FAB+：513
  93   1   FAB+：483
  94   1   FAB+：548
  95   5   FAB+：522
  96   1   FAB+：567
  97   1   FAB+：538
98 1 FAB+：475
  99   1   FAB+：499
  100   1   FAB+：491
  101   1   FAB+：499
  102   1   FAB+：559
  103   6   FAB+：550
  104   3   FAB+：524
  105   1   FAB+：503
  106   1   FAB+：499
  107   1   FAB+：497
  108   1   FAB+：565
  2   2   FAB+：507
  109   39   FAB+：497
  39   39   FAB+：511
  110   1   FAB+：391
  111   1   FAB+：431
  4   4   FAB+：475
  112   1   FAB+：573
  113   32   FAB+：488
  114   32   FAB+：474
  115   38   FAB+：407
  116   33   FAB+：420
  117   33   FAB+：434
  118   1   FAB+：573
  119   1   FAB+：514
  120   1   FAB+：516
  121   1   FAB+：529
  122   1   FAB+：440
  123   1   FAB+：440
  124   1   FAB+：440
表278
  36   36   FAB+：456
  125   36   FAB+：456
  126   36   FAB+：456
  127   1   FAB+：497
  38   38   FAB+：483
  128   38   FAB+：483
  7   7   FAB+：393
  129   1   FAB+：467
  130   10   FAB+：498
  10   10   FAB+：604
  131   10   FAB+：527
  132   3   ESI+：633
  133   3   ESI+：617
  134   3   ESI+：617
  135   3   ESI+：645
  136   3   ESI+：617
  137   3   FAB+：647
  138   3   ESI+：663
  139   3   ESI+：647
  140   3   ESI+：651
  141   3   ESI+：633
  142   3   ESI+：633
  143   3   ESI+：667
  144   3   FAB+：647
  145   3   ESI+：655
  146   3   ESI+：631
147 3   ESI+：633NMR1：1.00-1.90(7H，m)，2.06-2.23(1H，m)，2.92(3H，s)，3.25-3.45(1H，m)，3.60(1H，s)，4.12(1H，brs)，4.90-5.06(2H，m)，5.21(1H，s)，6.39(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.20(2H，m)，7.27-7.69(6H，m)，7.87-7.97(1H，m)，8.29(1H，d，J＝6.4Hz)，11.64(1H，brs)
  9   9   FAB+：517
  148   11   FAB+：580
  149   11   FAB+：580
  11   11   FAB+：581
  150   1   ESI-：635
  151   1   FAB+：550
  152   1   FAB+：589
  153   1   FAB+：582
  154   1   FAB+：561
表279
  155   1   FAB+：561
  156   1   FAB+：563
157 1   FAB+：563NMR1：1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，3.10-3.40(2H，m)，3.54(1H，s)，3.99-4.12(1H，m)，4.34(1H，brs)，4.46-4.58(1H，m)，4.80(2H，brs)，4.90(1H，brs)，5.75(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99-7.08(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.51(6H，m)，7.61(1H，s)，7.96-8.09(1H，m)，11.63(1H，brs)
  158   1   FAB+：523
  159   1   FAB+：498
  160   1   FAB+：498
  161   1   FAB+：555
  162   1   FAB+：551
  163   1   FAB+：552
  164   1   FAB+：538
  165   1   FAB+：636
  166   1   FAB+：579
  167   1   FAB+：482
  168   1   FAB+：536
  169   1   FAB+：510
  170   1   FAB+：540
  171   1   FAB+：553
  172   1   FAB+：578
  173   1   FAB+：552
  174   1   FAB+：583
  175   1   FAB+：565
  176   1   FAB+：579
  177   1   FAB+：549
  178   1   FAB+：538
  34   34   FAB+：647
  179   1   FAB+：551
  180   1   FAB+：664
  181   1   FAB+：555
  182   1   FAB+：539
  183   1   FAB+：555
  184   1   FAB+：540
  185   1   FAB+：668
  186   1   FAB+：668
  187   1   FAB+：547
  188   1   FAB+：540
  189   1   FAB+：505
表280
  190   1   FAB+：505
  191   1   FAB+：499
  192   1   FAB+：499
  193   1   FAB+：533
  194   1   FAB+：528
  195   1   ESI+：528
  196   1   ESI+：561
  197   1   ESI+：559
  198   1   FAB+：505
  199   1   FAB+：505
  200   1   FAB+：594
  201   1   FAB+：594
  202   1   FAB+：597
  203   1   FAB+：527
  204   1   ESI+：534
  205   1   FAB+：626
  206   1   FAB+：610
  207   1   FAB+：610
  208   1   FAB+：682
  209   1   FAB+：682
  210   1   FAB+：539
  211   1   ESI+：515
  212   1   ESI+：515
  213   1   FAB+：533
  214   1   ESI-：541
215 1   ESI-：541NMR1：1.16(3H，d，J＝6.0Hz)，2.54-2.64(2H，m)，3.09-3.38(4H，m)，3.77(1H，s)，3.99-4.11(1H，m)，4.27-4.37(1H，m)，4.52(1H，brs)，5.13(1H，d，J＝4.4Hz)，5.70(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.24(2H，m)，7.36-7.49(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95-8.08(1H，m)，8.35-8.50(1H，m)，9.17(1H，s)
  216   1   FAB+：632
  217   1   FAB+：533
  218   1   FAB+：538
219 1   FAB+：538NMR1：1.54-1.71(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.96-2.21(2H，m)，3.01-3.24(2H，m)，3.27-3.40(1H，m)，3.55(1H，brs)，3.70(1H，s)，4.70-4.80(2H，m)，5.25(1H，s)，7.10-7.18(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.30-7.47(7H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82-7.90(1H，m)，11.34(1H，s)
表281
  220   1   FAB+：610
  221   1   FAB+：573
  222   1   FAB+：529
  223   1   ESI-：527
  224   1   ESI+：541
  225   1   FAB+：561
  226   1   FAB+：616
  227   1   FAB+：549
  228   1   FAB+：664
  229   1   FAB+：679
  230   1   FAB+：679
  231   1   FAB+：602
  232   1   ESI+：680
  233   1   ESI+：694
  234   1   FAB+：678
  235   1   ESI+：674
  236   1   FAB+：614
  237   1   FAB+：614
  238   1   FAB+：693
  239   1   FAB+：659
  240   1   FAB+：587
  241   1   FAB+：694
  242   1   FAB+：587
  243   1   ESI+：675
  244   1   FAB+：670
  245   1   ESI+：602
  246   1   ESI+：607
  247   1   ESI+：672
  248   R381   ESI+：574
  249   R381   FAB+：573
  250   1   FAB+：567
  251   1   FAB+：566
  252   1   ESI+：658
  253   1   ESI+：658
  254   1   FAB+：632
  255   1   FAB+：585
  256   1   FAB+：584
  257   1   FAB+：674
  258   1   ESI+：658
表282
  259   1   FAB+：630
  260   1   FAB+：639
  261   1   ESI+：603
  262   1   FAB+：600
  263   1   FAB+：607
  264   1   FAB+：628
  265   1   FAB+：616
  266   1   FAB+：616
  267   1   ESI+：603
  268   1   ESI+：631
  269   1   FAB+：629
  270   1   FAB+：617
  271   1   FAB+：577
  272   1   FAB+：554
  273   1   ESI+：601
  274   1   FAB+：601
  275   1   FAB+：577
  276   1   ESI+：602
  277   1   ESI+：539
  278   1   ESI+：539
  279   1   FAB+：601
  280   1   ESI+：554
  281   1   FAB+：624
  282   1   ESI-：626
  283   1   FAB+：582
  284   1   ESI+：593
  285   1   ESI+：593
  286   1   FAB+：592
  287   1   FAB+：592
  288   1   FAB+：498
  289   1   FAB+：530
  290   1   FAB+：530
  291   1   FAB+：704
  292   1   FAB+：502
  293   1   FAB+：529
  294   1   ESI-：527
  295   1   FAB+：638
  296   1   FAB+：630
  297   1   FAB+：633
  298   1   FAB+：744
  299   1   FAB+：746
表283
  300   1   ESI+：718
  301   1   FAB+：730
  302   1   FAB+：647
  303   1   ESI+：633
  304   1   FAB+：751
  305   1   ESI+：688
  306   1   ESI+：647
  307   1   ESI+：723
  308   1   FAB+：730
  309   1   FAB+：652
  310   1   FAB+：638
  311   1   FAB+：710
  312   1   ESI+：849
  313   1   ESI+：660
  314   1   ESI+：673
  315   1   FAB+：647
  316   1   FAB+：647
  317   1   ESI+：730
  318   1   ESI+：656
  319   1   FAB+：730
  320   1   ESI+：728
  321   1   ESI+：618
  322   1   FAB+：688
  323   1   FAB+：692
  324   1   FAB+：704
  325   1   FAB+：704
  326   1   FAB+：634
  327   1   FAB+：702
  328   1   FAB+：617
  329   1   ESI+：674
  330   1   FAB+：680
  331   1   FAB+：635
  332   1   FAB+：608
  333   1   ESI+：688
  334   1   FAB+：622
  335   1   ESI+：631
  336   1   FAB+：617
  337   1   FAB+：617
  338   1   ESI+：660
  339   1   FAB+：635
  340   1   ESI+：622
表284
  341   1   FAB+：647
  342   1   FAB+：563
  343   1   FAB+：563
  344   1   FAB+：635
  345   1   ESI+：660
  346   1   FAB+：631
  347   1   ESI+：622
  348   1   ESI+：647
  349   1   ESI+：673
  350   1   ESI+：606
  351   1   FAB+：620
  352   1   ESI+：632
  353   1   FAB+：619
  354   1   ESI-：568
  355   1   FAB+：620
  356   1   FAB+：642
  357   1   FAB+：622
  358   1   ESI+：631
  359   1   ESI+：680
  360   1   ESI+：565
  361   1   FAB+：607
  362   1   ESI+：591
  363   1   ESI+：642
  364   1   FAB+：613
  365   1   ESI+：651
  366   1   FAB+：657
  367   1   FAB+：637
  368   1   FAB+：631
  369   1   ESI+：637
  370   1   FAB+：623
  371   1   FAB+：631
  372   1   ESI+：618
  373   1   ESI+：688
  374   1   FAB+：631
  375   1   FAB+：601
  376   1   FAB+：702
  377   1   FAB+：601
  378   1   ESI+：647
  379   1   ESI+：643
  380   1   FAB+：654
  381   1   ESI+：602
表285
  382   1   FAB+：630
  383   1   FAB+：657
  384   1   FAB+：587
  385   1   FAB+：587
  386   1   FAB+：630
  387   1   FAB+：630
  388   1   FAB+：631
  389   1   FAB+：671
  390   1   ESI+：679
  391   1   FAB+：640
  392   1   ESI+：647
  393   1   FAB+：608
  394   1   ESI+：643
  395   1   FAB+：660
  396   1   ESI+：602
  397   1   ESI+：602
  398   1   ESI+：640
  399   1   ESI+：641
  400   1   FAB+：538
401 1   FAB+：538NMR1：1.54-1.71(1H，m)，1.75-1.89(1H，m)，1.97-2.21(2H，m)，2.99-3.25(2H，m)，3.26-3.41(1H，m)，3.55(1H，brs)，3.70(1H，s)，4.67-4.82(2H，m)，5.25(1H，s)，7.10-7.18(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.27-7.40(7H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80-7.90(1H，m)，11.34(1H，s)
  402   1   ESI+：528
  403   1   FAB+：547
  404   1   ESI+：528
  405   1   FAB+：569
  406   1   FAB+：582
  407   1   FAB+：529
  408   1   FAB+：529
  409   1   FAB+：527
  410   1   FAB+：539
  411   1   FAB+：539
  412   1   ESI-：593
  413   1   FAB+：540
  414   1   FAB+：668
  415   1   FAB+：540
  416   1   FAB+：592
  417   1   FAB+：592
表286
  418   1   FAB+：592
  419   1   FAB+：592
  420   1   FAB+：537
  421   1   FAB+：537
  422   1   FAB+：551
  423   1   FAB+：540
  424   1   FAB+：539
  425   1   FAB+：587
  426   1   FAB+：575
  427   1   FAB+：566
  428   1   FAB+：551
  429   1   FAB+：530
  430   1   FAB+：510
  431   1   FAB+：538
  432   1   FAB+：508
  433   1   FAB+：608
  434   1   FAB+：538
  435   1   FAB+：601
  436   1   FAB+：587
  437   1   FAB+：613
  438   1   FAB+：674
  439   1   FAB+：539
  440   1   FAB+：593
  441   1   FAB+：500
  442   1   FAB+：499
  443   1   FAB+：530
  444   1   FAB+：540
  445   1   FAB+：530
  446   1   FAB+：530
  447   1   FAB+：530
  448   1   FAB+：530
  449   1   FAB+：596
  450   1   FAB+：540
  451   1   ESI+：515
  452   1   FAB+：540
  453   1   FAB+：596
  454   1   ESI+：595
  455   1   ESI+：595
  456   1   ESI+：595
  457   1   ESI+：595
  458   1   FAB+：571
表287
  459   1   FAB+：571
  460   1   FAB+：538
  461   1   FAB+：605
  462   1   ESI+：618
  463   1   ESI+：606
  464   1   ESI+：746
  465   1   ESI+：690
  466   1   ESI+：703
  467   1   ESI+：692
  468   1   ESI+：746
  469   1   ESI+：732
  470   1   ESI+：718
  471   1   ESI+：692
  472   1   ESI+：692
  473   1   FAB+：642
  474   1   ESI+：732
  475   1   ESI+：606
  476   1   ESI+：746
  477   1   FAB+：618
  478   1   ESI+：638
  479   1   ESI+：692
  480   1   ESI+：605
  481   1   FAB+：543
  482   1   ESI+：557
  483   1   FAB+：571
  484   1   FAB+：674
  485   1   ESI+：674
  486   1   FAB+：597
  487   1   FAB+：553
  488   1   FAB+：597
  489   1   FAB+：589
  490   1   FAB+：576
  491   1   FAB+：567
  492   1   FAB+：545
  493   1   FAB+：546
  494   1   ESI-：567
  495   1   FAB+：567
  496   1   FAB+：567
  497   1   FAB+：607
  498   1   FAB+：553
  499   1   ESI+：573
表288
  500   1   FAB+：573
  501   1   ESI+：592
  502   1   FAB+：603
  503   1   ESI+：565
  504   1   FAB+：565
  505   1   FAB+：573
  506   1   FAB+：505
  507   1   ESI+：557
  32   32   FAB+：623
  508   32   FAB+：595
  509   32   ESI+：659
  510   32   FAB+：610
  511   32   ESI+：582
  512   32   ESI+：596
  513   32   FAB+：610
  514   32   FAB+：582
  515   32   FAB+：596
  33   33   FAB+：496
  516   34   FAB+：581
  517   34   FAB+：567
  518   34   FAB+：595
  519   34   FAB+：595
  520   34   FAB+：611
  521   34   FAB+：637
  522   34   FAB+：638
  523   34   FAB+：650
  524   34   FAB+：596
  525   34   FAB+：609
  526   34   ESI-：627
  35   35   FAB+：596
  527   35   FAB+：623
  528   4   ESI+：674
529 4   ESI-：571NMR1：1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，3.12-3.48(2H，m)，3.55(1H，s)，4.01-4.13(1H，m)，4.28-4.38(1H，m)，4.47-4.60(1H，m)，4.80-4.97(3H，m)，5.73(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.09(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.39-7.69(5H，m)，7.91-8.08(3H，m)，11.67(1H，s)，13.04(1H，brs)
  530   4   ESI+：661
  531   4   ESI-：571
  532   4   FAB+：644
表289
  533   4   ESI+：666
  534   4   ESI+：666
  535   4   ESI+：665
  536   4   ESI+：645
  537   4   FAB+：688
  538   4   ESI+：688
  539   4   ESI+：690
  540   4   ESI+：674
541 4   ESI+：674NMR1：1.00-2.30(8H，m)，2.94(3H，s)，3.58(3H，s)，4.07(1H，brs)，4.74(1H，d，J＝11.0Hz)，4.77(1H，d，J＝11.0Hz)，5.18(1H，s)，6.36(1H，d，J＝6.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)7.93-7.96(1H，m)，11.42(1H，s)，12.34(1H，brs)
542 4   FAB+：710NMR1：0.48-0.71(1H，m)，1.01-1.37(4H，m)，1.40-1.65(2H，m)，2.46-2.59(1H，m)，2.78(3H，s)，3.15-3.50(2H，m)，4.66-4.84(3H，m)，5.17(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02-7.09(1H，m)，7.12-7.20(3H，m)，7.27-7.40(2H，m)，7.46(1H，d，J＝0.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.57(1H，brs)
  543   4   ESI+：718
  544   4   ESI+：702
  545   4   ESI-：702
  546   4   FAB+：638
  547   4   FAB+：624
  548   4   ESI+：702
  549   4   ESI+：676
  550   4   ESI+：674
  551   4   ESI+：640
  552   4   ESI+：678
  553   4   ESI-：688
  554   4   ESI+：690
  555   4   FAB+：660
  556   4   ESI+：660
  557   4   ESI+：666
  558   4   FAB+：620
  559   4   ESI+：596
  560   4   ESI+：660
  561   4   FAB+：583
  562   4   ESI+：583
表290
  563   4   ESI+：660
  564   4   ESI+：660
  565   4   ESI+：678
  566   4   FAB+：678
  567   4   ESI+：690
  568   4   FAB+：718
  569   4   ESI+：647
  570   4   ESI+：678
  571   4   FAB+：678
  572   38   FAB+：592
  573   39   ESI+：569
  574   39   ESI+：582
  575   39   ESI+：602
  576   39   FAB+：565
  577   39   FAB+：636
  578   39   FAB+：573
  16   16   FAB+：579
  15   15   ESI-：579
  22   22   ESI+：716
  43   43   FAB+：680
  29   29   ESI+：666
  23   23   ESI+：700
  41   41   FAB+：624
  579   23   ESI+：830
  13   13   FAB+：617
  580   13   FAB+：609
  581   13   FAB+：577
  582   13   FAB+：577
  583   13   FAB+：618
  14   14   FAB+：645
  584   12   FAB+：576
  12   12   FAB+：616
  585   12   FAB+：617
  586   12   ESI+：617
  587   12   FAB+：608
  588   12   FAB+：678
  589   12   ESI+：617
  590   12   FAB+：615
  591   12   FAB+：562
  592   12   FAB+：630
  593   12   FAB+：616
表291
  594   12   FAB+：608
  595   12   FAB+：580
  596   12   FAB+：610
  18   18   ESI+：684
  597   18   FAB+：592
  598   18   ESI+：606
  599   18   ESI+：606
  600   18   ESI+：608
  21   21   ESI+：598
  601   21   ESI+：674
  20   20   ESI+：737
  27   27   FAB+：593
  40   40   ESI-：568
  602   40   FAB+：569
  8   8   FAB+：577
  603   6   FAB+：566
  604   6   FAB+：540
  605   6   FAB+：540
  606   6   FAB+：524
  6   6   FAB+：564
  607   6   FAB+：524
  42   42   ESI+：648
  31   31   FAB+：638
  608   5   ESI+：526
  609   5   ESI+：484
  610   5   FAB+：538
  611   5   FAB+：582
  612   5   ESI+：510
  613   5   ESI+：510
  614   5   ESI+：510
  615   5   ESI+：510
  616   5   FAB+：582
  617   5   FAB+：508
  618   5   FAB+：508
  619   5   FAB+：536
  620   5   FAB+：536
  5   5   FAB+：482
  621   5   FAB+：538
  30   30   FAB+：632
  622   30   ESI+：648
  623   28   FAB+：568
表292
  28   28   FAB+：568
  624   28   FAB+：568
  24   24   ESI+：607
  625   19   ESI+：632
  626   19   FAB+：674
  627   19   ESI+：672
  628   19   ESI+：688
  629   19   FAB+：654
  630   19   FAB+：674
  631   19   ESI+：690
  632   19   ESI+：584
  633   19   ESI+：613
  19   19   ESI+：690
  634   19   ESI+：647
  635   19   ESI+：632
  636   19   FAB+：690
  25   25   ESI+：633
  637   25   FAB+：690
  26   26   FAB+：526
  17-2   17   FAB+：568
  17-1   17   FAB+：550
  638   1   ESI+：724
  639   1   ESI+：780
  640   53   ESI+：650
  53   53   ESI+：664
  641   30   ESI+：648
  642   1   ESI+：662
  45   45   ESI+：632
  643   4   ESI+：676
  644   1   ESI+：623
  645   1   ESI+：748
  646   1   ESI+：704
  647   1   ESI+：688
648   14 FAB+：676
649   14 ESI+：690
  650   4   FAB+：718
  651   3   FAB+：767
  52   52   ESI+：663
表293
  652   19   ESI+：648
653   119 FAB+：611
  654   4   ESI+：674
655   14 ESI+：674
  656   1   FAB+：615
  657   1   FAB+：615
  51   51   ESI+：598
  658   1   FAB+：665
  659   3   ESI+：631
  660   1   ESI+：695
  661   43   ESI+：624
  662   41   ESI+：680
  663   55   ESI+：638
  664   20   ESI+：767
665   612 ESI+：703
  666   4   ESI+：651
  667   3   ESI+：631
  668   39   ESI+：675
  46   46   FAB+：660
  669   1   FAB+：673
  670   1   ESI+：721
  47   47   ESI+：624
  671   1   ESI+：704
  672   1   FAB+：672
  673   1   ESI+：731
674   119 ESI+：710
  675   19   ESI+：648
  676   19   FAB+：675
  677   1   ESI+：695
  678   1   ESI+：735
679   119 ESI+：710
680   119 ESI+：688
681   P8P91 ESI-：675
表294
  682   1   FAB+：658
  683   4   ESI+：663
  684   1   FAB+：611
  49   49   FAB+：689
  685   3   FAB+：705
  686   4   FAB+：597
  687   1   FAB+：633
  688   1   ESI+：731
  55   55   FAB+：663
  689   1   FAB+：703
  690   20   FAB+：674
  691   19   ESI+：675
  692   1   ESI+：744
  693   19   ESI+：688
  54   54   ESI+：663
  694   3   FAB+：719
  695   1   FAB+：752
696   P381 ESI+：714
  697   54   FAB+：679
  698   52   ESI+：648
  699   4   FAB+：700
700 1   ESI+：735NMR1：0.99-1.85(8H，m)，2.10-2.24(1H，m)，2.69-2.83(2H，m)，2.92(3H，s)，3.25-3.45(5H，m)，3.73(1H，s)，3.95(1H，brs)，5.21(1H，s)，6.41-6.51(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.35-7.48(4H，m)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73-7.81(2H，m)，7.88-7.96(1H，m)，8.07(1H，brs)，12.08(1H，brs)
701 19   ESI+：672NMR1：0.99-1.87(8H，m)，2.11-2.26(1H，m)，2.59-2.74(2H，m)，2.91(3H，s)，3.18-3.40(2H，m)，3.51(2H，s)，3.75(1H，s)，3.93(1H，brs)，5.24(1H，s)，6.41-6.54(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.23(6H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89-7.98(1H，m)，8.08(1H，brs)，12.28(1H，brs)
  702   19   FAB+：595
  703   4   FAB+：589
  704   1   ESI+：669
  705   1   FAB+：555
  706   1   ESI+：746
  707   1   FAB+：531
  708   1   ESI+：678
表295
  44   44   ESI-：650
709 4   FAB+：718NMR1：1.09(2H，t，J＝6.9Hz)，1.00-2.00(5H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.94(3H，s)，3.18-3.50(3H，m)，3.57(1H，s)，3.98(1H，t，J＝6.3Hz)，4.73(1H，d，J＝11.3Hz)，4.78(1H，d J＝11.3Hz)，5.16(1H，s)，6.32-6.38(1H，m)，6.85-6.95(3H，m)，7.05-7.50(3H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89-7.98(1H，m)，11.39(1H，brs)
  710   1   ESI+：751
  711   19   ESI+：708
712 19   ESI+：708NMR1：0.99-1.87(8H，m)，2.11-2.26(1H，m)，2.59-2.74(2H，m)，2.91(3H，s)，3.18-3.40(2H，m)，3.51(2H，s)，3.75(1H，s)，3.93(1H，brs)，5.24(1H，s)，6.41-6.54(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.23(6H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89-7.98(1H，m)，8.08(1H，brs)，12.28(1H，brs)
  713   19   ESI+：631
  714   19   ESI+：633
  715   3   ESI+：767
  57   57   ESI+：701
  716   4   FAB+：650
  717   32   ESI+：596
  718   52   ESI+：663
  719   1   FAB+：596
  720   1   ESI+：572
  721   4   ESI+：641
  722   32   FAB+：610
  723   21   ESI+：596
  724   21   FAB+：596
  725   1   FAB+：751
  726   1   ESI+：639
  727   1   ESI+：639
728   P9P401 ESI+：617
  729   41   ESI+：622
  730   52   ESI+：647
  731   3   FAB+：767
  732   52   FAB+：663
  733   41   ESI+：622
  734   18   ESI+：682
  735   18   ESI+：682
表296
  736   21   ESI+：672
  737   41   ESI+：698
  738   21   ESI+：672
  739   4   ESI+：589
  740   44   ESI-：650
  741   1   ESI+：782
  742   1   ESI+：538
  743   1   ESI+：538
  744   3   ESI+：554
  745   44   ESI-：573
  746   1   ESI+：555
  747   1   ESI+：563
  748   21   ESI+：596
  59   59   ESI+：681
  749   3   ESI+：554
  750   41   ESI+：622
  751   19   ESI-：623
  752   19   FAB+：710
  753   19   ESI+：633
  754   19   ESI+：708
  755   19   ESI+：631
  756   1   ESI+：645
  757   1   ESI+：645
  758   1   ESI+：644
  50   50   ESI+：687
  759   1   ESI+：731
  760   1   ESI+：706
  761   19   ESI-：609
  762   19   FAB+：675
  763   19   ESI+：650
  764   1   ESI+：709
  765   1   ESI-：656
  766   1   ESI+：678
  767   44   ESI+：667
  768   4   FAB+：664
  769   44   ESI+：650
  770   1   ESI+：720
  771   1   ESI+：643
  772   19   ESI+：587
  773   19   ESI+：664
  774   1   ESI+：779
表297
  775   1   ESI+：706
776   P8P91 ESI+：633
  777   35   ESI+：597
  48   48   ESI+：689
  778   19   ESI+：650
  779   1   FAB+：633
  780   1   ESI+：661
  781   4   ESI+：619
  782   1   ESI-：577
  783   1   ESI+：631
  784   1   ESI+：631
  785   48   ESI+：601
  786   48   ESI+：601
787   119 ESI+：672
  788   21   ESI+：612
  789   3   ESI+：613
  790   4   ESI+：647
  791   19   ESI+：617
  792   19   ESI+：617
793   P91 ESI+：678
  794   1   ESI+：714
  795   19   ESI+：658
  796   19   ESI+：658
  797   41   ESI+：638
  798   1   ESI+：562
  799   1   ESI+：562
  800   1   FAB+：744
  801   19   ESI+：688
  802   1   ESI+：667
  803   19   ESI+：611
  804   44   ESI-：634
  805   3   ESI+：703
  56   56   ESI：661
  806   4   ESI+：650
  807   44   ESI+：636
  808   19   ESI+：658
  809   19   ESI+：581
表298
  810   1   ESI+：671
  811   1   ESI+：671
  812   1   ESI-：718
813   P231 ESI-：641
  814   1   ESI+：687
  815   1   ESI+：687
  816   19   ESI+：587
  817   19   ESI+：664
818   P231 ESI+：744
  819   1   ESI+：667
  820   19   ESI+：611
  821   19   ESI+：688
822   P914 ESI+：681
823   144 FAB+：666
  824   1   ESI+：655
  825   4   ESI+：641
  826   1   ESI+：513
  827   36   ESI+：599
  828   1   ESI+：792
  829   1   ESI+：715
  58   58   ESI+：672
  830   1   ESI+：526
  831   1   ESI+：526
  832   19   ESI+：702
  833   19   ESI+：702
  834   1   ESI+：556
835   P331 ESI-：601
  836   1   ESI+：644
  837   1   ESI+：567
  838   58   ESI+：595
  839   11   ESI+：580
  840   35   ESI+：596
  841   1   ESI-：680
  842   1   FAB+：605
  843   1   ESI+：721
表299
  844   1   ESI+：643
  845   19   ESI+：664
  846   19   ESI+：587
847   P331 FAB+：541
  848   1   FAB+：587
  849   1   FAB+：587
  850   1   FAB+：587
  851   1   FAB+：587
  852   1   ESI+：701
  853   58   ESI+：581
  854   1   FAB+：591
  855   1   FAB+：591
856 4   ESI+：674NMR1：1.00-2.30(8H，m)，2.94(3H，s)，3.58(3H，s)，4.07(1H，brs)，4.74(1H，d，J＝11.0Hz)，4.77(1H，d，J＝11.0Hz)，5.18(1H，s)，6.36(1H，d，J＝6.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)7.93-7.96(1H，m)，11.42(1H，s)，12.34(1H，brs)
  857   1   FAB+：616
  858   1   ESI+：627
  859   19   ESI+：571
  860   1   ESI+：540
  861   1   ESI+：513
  862   1   ESI+：545
  863   1   ESI+：564
  864   1   ESI+：589
  865   1   ESI+：537
  866   1   ESI+：532
  867   1   ESI+：505
  868   1   ESI+：616
  869   1   ESI+：548
  870   1   ESI+：574
  871   1   FAB+：564
  872   1   FAB+：532
  873   1   ESI+：542
  874   1   ESI+：573
  875   1   ESI+：608
  876   21   ESI+：598
  877   1   FAB+：728
表300
  878   1   FAB+：651
  879   1   FAB+：603
  880   1   FAB+：764
  881   1   FAB+：687
  882   1   FAB+：764
  883   1   FAB+：689
  884   1   ESI+：766
  885   1   ESI+：689
  886   1   ESI+：764
  887   1   ESI+：687
  888   1   ESI-：665
  889   1   FAB+：601
  890   1   ESI+：691
  891   1   ESI+：691
892   P91 ESI+：678
  893   1   ESI+：714
  894   1   FAB+：637
  895   1   FAB+：758
  896   1   ESI+：758
  897   1   FAB+：636
898   P331 ESI+：622
899   P331 APCI+：435
表301
Figure G2008800139534D03661
表302
Figure G2008800139534D03671
产业上的利用可能性
如上所述，本发明化合物(I)具有优良的BB2受体拮抗活性，并且对排便异常显示出优良的有效性，因此，作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS的治疗剂有用。

Claims (12)

1.由式(I)表示的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其制药学上容许的盐，
式中的符号表示如下含义，
R1：低级亚烷基-OH、低级亚烷基-N(R0)(R6)、低级亚烷基-CO2R0、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、-(由-OR0取代的低级亚烷基)-芳基或低级亚烷基-杂环基，
其中，R1中的低级亚烷基、环烷基、环烯基、芳基及杂环基各自可被取代，
R0：相同或相互不同，-H或低级烷基，
R6：R0、-C(O)-R0、-CO2-低级烷基或-S(O)2-低级烷基，
R2：低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、低级亚烷基-N(R0)CO-芳基、低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-芳基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-芳基、芳基或杂环基，
其中，R2中的芳基及杂环基各自可被取代，
R3：-H或低级烷基，
或者，R2及R3可以成为一体而形成C2-6亚烷基，
R4：-N(R7)(R8)、-N(R0)-OH、-N(R10)-OR7、-N(R0)-N(R0)(R7)、-N(R0)-S(O)2-芳基或-N(R0)-S(O)2-R7，
其中，R4中的芳基可被取代，
R7：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、低级亚烷基-C(O)N(R0)N(R0)2、低级亚烷基-C(＝NH)NH2、低级亚烷基-C(＝NOH)NH2、杂芳基、低级亚烷基-X-芳基或低级亚烷基-X-杂环基，
其中，R7中的低级亚烷基、芳基、杂芳基及杂环基各自可被取代，
X：单键、-O-、-C(O)-、-N(R0)-、-S(O)p-或*-C(O)N(R0)-，其中，X中的*表示与低级亚烷基连接的键，
m：0～3的整数，
p：0～2的整数，
R8：-H或低级烷基，
或者，R7及R8可以成为一体而形成低级亚烷基-N(R9)-低级亚烷基、低级亚烷基-CH(R9)-低级亚烷基、低级亚烷基-亚芳基-低级亚烷基或低级亚烷基-亚芳基-C(O)-，
R9：各自可被取代的芳基及杂芳基，
R10：-H、低级烷基或-C(O)R0，
R5：低级烷基、卤代低级烷基、卤素、硝基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-O-低级亚烷基-CO2R0或-O-低级亚烷基-芳基，
其中，R5中的芳基可被取代，
其中，R4为-N(R7)(R8)的情况下，不包括
(1)R1为无取代的环戊基，R2为无取代的2-噻吩基的化合物；
(2)R1为无取代的环己基，R2为4-甲氧基苯基的化合物；
(3)R1为4-甲氧基苯基，R2为4-甲氧基苯基的化合物；
(4)R1为(吗啉-4-基)乙基，R2为4-乙氧基苯基的化合物；
其中，不包括
2，3-双(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯、
N-苄基-3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、及
(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酸。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R3为-H。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R2为可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R4为-N(R0)-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)或-N(R0)-O-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R1为(可被选自由可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚烷基)-OH，或者被选自由-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)S(O)2-低级烷基及杂环基构成的组中的基团取代的环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其选自由(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲氧基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
3-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸、
(4-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯基)乙酸、
(3-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸、
{3-[2-({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}(二氟)乙酸、
(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-N-(2-{3-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]苯基}乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、
{4-[2-({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}乙酸、及
4-(3-{[({[(3R，4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)丁酸
构成的组。
7.一种医药组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。
8.如权利要求7所述的医药组合物，其为BB2受体拮抗剂。
9.如权利要求7所述的医药组合物，其为肠易激综合征治疗剂。
10.如权利要求7所述的医药组合物，其为癌症治疗剂。
11.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂。
12.一种肠易激综合征或癌症的治疗方法，其中，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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