KR101830566B1 - 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염 Download PDF

Info

Publication number
KR101830566B1
KR101830566B1 KR1020167033484A KR20167033484A KR101830566B1 KR 101830566 B1 KR101830566 B1 KR 101830566B1 KR 1020167033484 A KR1020167033484 A KR 1020167033484A KR 20167033484 A KR20167033484 A KR 20167033484A KR 101830566 B1 KR101830566 B1 KR 101830566B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
added
mixture
oxo
solution
amino
Prior art date
Application number
KR1020167033484A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160139067A (ko
Inventor
히로유끼 히사미찌
이쯔로 시마다
츠까사 이시하라
도모후미 다꾸와
다까후미 시미즈
노리꼬 이시까와
교이찌 마에노
노리오 세끼
Original Assignee
셀다 파마 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40075016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101830566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 셀다 파마 인크. filed Critical 셀다 파마 인크.
Publication of KR20160139067A publication Critical patent/KR20160139067A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101830566B1 publication Critical patent/KR101830566B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 의약, 특히 과민성 장 증후군(IBS) 치료제로서 이용할 수 있는 화합물의 제공에 관한 것이다. 4위치에 아미드기를 갖는 것을 특징으로 하는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이, 우수한 봄베신2(BB2) 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견하였다. 또한, 이들 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체는 변통 이상에 대하여 우수한 유효성을 나타내는 것을 발견하였다. 이상의 점에서, 본 발명의 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체는 BB2 수용체가 관여하는 질환, 특히 IBS 치료약으로서 유용하다.

Description

테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염{TETRAHYDROISOQUINOLIN-1-ONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 과민성 장 증후군의 치료약으로서 유용한 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome(IBS))은 염증, 종양 등의 기질적 질환이 없음에도 불구하고, 대장을 중심으로 한 하부 소화관의 기능 이상에 의해, 복통, 복부 팽만감 등의 만성 증상이나 설사, 변비 등의 변통 이상, 배변 곤란, 배변 핍박 등을 초래하는 증후군이고, 변통의 양태로부터 설사형, 변비형, 및 설사와 변비를 교대로 반복하는 교체형으로 분류된다. IBS는 외래 진찰을 받는 장 질환 환자의 20-50％를 차지하는 비교적 빈도가 높은 질환으로, 남녀비는 인종을 막론하고 1:2로 여성이 우위에 있고, 청년자에게서 유병율이 높다. 그 병의 용태로는 심리적 스트레스가 강하게 관련되기 때문에, 대표적인 스트레스성 신체병이 되어, 증상 개선에는 스트레스 관리가 중요하다. 실제로, IBS 환자에게 정동(情動) 스트레스를 부하하면 이상 소화관 운동이 현저하게 항진하여, 증상이 악화되는 것이 알려져 있다. 또한, 증상이 계속된다는 점에서 환자의 불안이 격화되고, 또한 증상이 악화된다는 악순환을 형성하기 쉽다.
IBS의 약물 요법으로서는 복통에는 항콜린약이, 소화관의 동통 임계치 저하의 개선에는 삼환계 항우울약이, 변통 이상의 개선에는 설사에 대하여 지사약, 정장약 등이, 변비에 대해서는 염류하제 등이 이용되지만 대증요법에 지나지 않고, 효과도 명백하지 않다. 설사에도 변비에도 효과를 기대할 수 있는 약제로서 폴리카르보필칼슘이 있고, 장관내에서 겔상이 변의 경도를 조정하지만, 투여 초기에 복부 팽만감이 있는 이상, 효과 발현에 시간이 걸려 매우 한정된 효과밖에 발휘하지 않는다. 항불안약이나 항우울약은 스트레스에 의해 불안이나 긴장이 극도로 증가한 경우에 사용되지만, 정신과 영역에서의 사용량보다도 저용량이 투약되기 때문에 정신 증상이 개선되지 않는 경우나, 개선되더라도 변통 이상에는 효과를 나타내지 않는 경우가 있다. 항불안약은 일반적으로 IBS의 증상 중, 설사ㆍ복통에는 유효한 경우가 있지만, 변비에는 효과가 나타나기 어려운 경향이 있다.
최근 주목받고 있는 약제로서, 5-HT3 수용체 길항제인 알로세트론 및 5-HT4 수용체 작동약인 테가세로드가 있고, 각각 설사형 및 변비형에 사용된다. 이들 약제는 장관의 운동을 조절함으로써 변통을 개선하고, 그의 효과 발현은 빠르다. 그러나, 알로세트론은 복부 증상과 설사에 대하여 40-60％의 비교적 높은 개선율을 나타내지만, 30-35％의 환자에서 변비가 출현하고, 심각한 부작용으로서 허혈성 대장염(사망예 포함함)을 일으키는 점에서 사용에 제한이 있다(비특허 문헌 1). 또한, 테가세로드 변비형으로의 효과는 충분하다고는 할 수 없고, 속성 내성 (tachyphylaxis)시(약물을 단시간내에 반복 투여하여 내성이 생기는 현상)의 염려가 있다.
그런데, 생체는 스트레스를 받으면 시상 하부에서 스트레스 관련 물질을 분비하고, 하수체 전엽에 작용함으로써 부신피질 자극 호르몬(ACTH)을 유리하여, 혈중에 유리된 ACTH가 부신피질로부터 콜티코스테론을 분비한다는 시상하부-하수체-부신피질계(HPA계) 반응을 일으키고, 혈압 상승 등의 다양한 스트레스 응답을 나타낸다. 스트레스 관련 물질로서는 콜티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 봄베신(bombesin, BB)/가스트린 방출 펩티드(GRP), 바소프레신, 뉴로펩티드 Y, 서브스탠스 P, 뉴로텐신 등이 알려져 있다. 이들 물질은 동물에게 스트레스를 제공하면 시상 하부에서의 분비가 촉진된다. 특히 CRH에 관해서는 IBS 환자에게 투여하면 ACTH 방출과 대장 운동 항진이 증강하는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 2).
스트레스 관련 물질의 하나인 봄베신/GRP는 뇌장 펩티드이고, 봄베신 수용체를 통해 다양한 생리 작용을 발현한다. 봄베신 수용체는 BB1, BB2, BB3/BRS3(봄베신 수용체 서브 타입-3)의 3개의 서브 타입으로 분류되고, BB1 및 BB2 수용체에 대한 포유류의 내재성 리간드로서, 각각 뉴로메진 B 및 GRP가 동정되어 있다. GRP 및 BB2 수용체는 뇌, 소화관 등에 유비키터스로 존재하지만, 동물에게 스트레스를 제공하면 편도체나 시상 하부에서 GRP가 현저히 상승되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 3). 또한, 구속 스트레스를 제공한 래트에 있어서, 뇌실내 투여한 BB2 수용체 길항제가 ACTH 상승을 억제하는 것도 보고되어 있다(비특허 문헌 4).
소화관 기능에 있어서의 GRP/BB2 수용체의 역할로서는 인간 및 토끼 적출 회장 종주근 표본에서 수축 촉진(비특허 문헌 5 및 6), 몰모트에 있어서는 혈관활성 장 펩티드(VIP)와 공존하에서 수분 분비 촉진에 기능하는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 7). 또한, 펩티드성의 BB2 수용체 길항제인 RC-3095를 비롯한 BB2 수용체 길항제가 스트레스변 배출 모델로 변통 이상에 유효한 것, 또한 RC-3095가 배근 수축 반응을 지표로 한 대장 확장 자극에 의한 복통 모델로 복부 증상에 유효하다는 점에서, BB2 수용체 길항제가 복부 증상 및 변통 이상의 양쪽에 대하여 우수한 유효성을 나타내는 것이 보고되어 있다(특허 문헌 1).
이상의 점에서, BB2 수용체 길항제가 복부 증상 및 변통 이상의 양쪽에 대하여 우수한 유효성을 나타내는 IBS 치료약이 되는 것이 기대된다.
또한, 봄베신/GRP는 세포 증식 인자로서의 작용도 갖고 있고, 폐암, 전립선암 등의 각종 암 세포에서 GRP/BB2 수용체의 발현이 상승하고 있는 점에서, RC-3095에 대해서는 다수의 항종양 시험에서 유효성이 보고되어 있다(비특허 문헌 8 내지 10). 이 점에서, BB2 수용체 길항제는 각종 암에 유효한 것도 기대할 수 있다.
테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체로서는 특허 문헌 2 내지 4가 보고되어 있다.
특허 문헌 2에는 하기 화학식 A로 표시되는 3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 유도체가 카스파제 활성화 작용, 아포토시스 유도 작용을 갖고, 암, 자기 면역 질환, 관절 류마티스, 염증성 장 질환, 건선 등에 유효한 것이 기재되어 있다. 그러나, 봄베신 2형 수용체에 대한 길항 작용, 및 IBS에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
[화학식 A]
Figure 112016117007580-pat00001
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 3에는 하기 화학식 B로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체가 HDM2 단백의 리간드이고, 아포토시스 유도 활성, 증식 저해 활성을 갖고, 암에 유효한 것이 기재되어 있다. 그러나, 봄베신 2형 수용체에 대한 길항 작용, 및 IBS에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
[화학식 B]
Figure 112016117007580-pat00002
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 4에는 하기 화학식 C로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체가 뉴로텐신-2(NT-2) 수용체 길항제이고, 동통에 유효한 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 R1에 상당하는 R5에는 본 발명의 R1의 기의 기재는 없다. 또한, 봄베신 2형 수용체에 대한 길항 작용, 및 IBS에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
[화학식 C]
Figure 112016117007580-pat00003
(식 중의 R5는 트리플루오로메틸, 할로겐, 포화 또는 부분적으로 불포화의 (C3-C8)시클로알킬, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되는 기에 의해서, 원한다면 치환되어 있는 (C1-C8)알킬을 의미하고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
하기 표 1 내지 11에 기재된 화합물이 카탈로그 화합물로서 보고되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 봄베신 2형 수용체에 대한 길항 작용, 및 IBS에 대한 유효성에 관한 보고는 없다. 또한, 후기 표 중에서 이하의 약호를 이용한다. Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, nBu: 노르말부틸, Ph: 페닐.
Figure 112016117007580-pat00004
Figure 112016117007580-pat00005
Figure 112016117007580-pat00006
Figure 112016117007580-pat00007
Figure 112016117007580-pat00008
Figure 112016117007580-pat00009
Figure 112016117007580-pat00010
Figure 112016117007580-pat00011
Figure 112016117007580-pat00012
Figure 112016117007580-pat00013
Figure 112016117007580-pat00014
Figure 112016117007580-pat00015
Figure 112016117007580-pat00016
Figure 112016117007580-pat00017
Figure 112016117007580-pat00018
비특허 문헌 1: 「아메리칸ㆍ저널ㆍ오브ㆍ가스트로엔테롤로지(American Journal of Gastroenterology)」, (미국), 2003년, 제98권, p.750-758
비특허 문헌 2: 「가트(Gut)」, (영국), 1998년, 제42권, p.845-849
비특허 문헌 3: 「더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(The Journal of Neuroscience)」, (미국), 1998년, 제18권, p.4758-4766
비특허 문헌 4: 「라이프ㆍ사이언스(Life Sciences)」, (네덜란드), 2002년, 제70권, p.2953-2966
비특허 문헌 5: 「가스트로엔테롤로지(Gastroenterology)」, (미국), 1991년, 제100권, p.980-985
비특허 문헌 6: 「뉴로가스트로엔테롤로지ㆍ앤드ㆍ모틸리티(Neurogastroenterology and Motility)」, (영국), 1997년, 제9권, p.265-270
비특허 문헌 7: 「애널스ㆍ오브ㆍ더ㆍ뉴욕ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언스(Annals of the New York Academy of Science)」, (미국), 2000년, 제921권, p.420-424
비특허 문헌 8: 「캔서(Cancer)」, (미국), 1998년, 제83권, p.1335-1343
비특허 문헌 9: 「브리티시ㆍ저널ㆍ오브ㆍ캔서(British Journal of Cancer)」, 2000년, 제83권, p.906-913,
비특허 문헌 10: 「캔서(Cancer)」, (미국), 2000년, 제88권, p.1384-1392
특허 문헌 1: 국제 공개 제2006/115135호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제2004/04727호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제2006/97323호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제03/29221호 공보
본 발명의 과제는 신규한 BB2 수용체 길항 작용을 갖는 의약, 특히 IBS 치료약으로서 유용한 신규 화합물의 제공이다.
본 발명자 등은 BB2 수용체 길항제에 대하여 예의 검토한 결과, 4위치가 아미드기로 치환되어 있는 신규 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체가 우수한 BB2 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016117007580-pat00019
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1은 저급 알킬렌-OH, 저급 알킬렌-N(R0)(R6), 저급 알킬렌-CO2R0, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로환기, -(-OR0으로 치환되어 있는 저급 알킬렌)-아릴 또는 저급 알킬렌-헤테로환기이며, 단, R1에 있어서의 저급 알킬렌, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
R0은 동일하거나 서로 다르며, -H 또는 저급 알킬이고,
R6은 R0, -C(O)-R0, -CO2-저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬이고,
R2는 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환기, 저급 알킬렌-N(R0)CO-아릴, 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-아릴, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)-아릴, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-아릴, 아릴 또는 헤테로환기이며, 단, R2에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
R3은 -H 또는 저급 알킬이고,
또는, R2 및 R3은 일체로 되어 C2-6 알킬렌을 형성하고 있을 수도 있고,
R4는 -N(R7)(R8), -N(R0)-OH, -N(R10)-OR7, -N(R0)-N(R0)(R7), -N(R0)-S(O)2-아릴 또는 -N(R0)-S(O)2-R7이며, 단, R4에 있어서의 아릴은 치환될 수도 있고,
R7은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-CN, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, 저급 알킬렌-C(O)N(R0)N(R0)2, 저급 알킬렌-C(=NH)NH2, 저급 알킬렌-C(=NOH)NH2, 헤테로아릴, 저급 알킬렌-X-아릴 또는 저급 알킬렌-X-헤테로환기이며, 단, R7에 있어서의 저급 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
X는 단결합, -O-, -C(O)-, -N(R0)-, -S(O)p- 또는 *-C(O)N(R0)-이고, 단, X에서의 *는 저급 알킬렌으로의 결합을 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
p는 0 내지 2의 정수이고,
R8은 -H 또는 저급 알킬이고,
또는, R7 및 R8은 일체로 되어, 저급 알킬렌-N(R9)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-CH(R9)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-아릴렌-저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-아릴렌-C(O)-를 형성하고 있을 수도 있고,
R9는 각각 치환될 수도 있는 아릴 및 헤테로아릴이고,
R10은 -H, 저급 알킬 또는 -C(O)R0이고,
R5는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, 니트로, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -O-저급 알킬렌-CO2R0 또는 -O-저급 알킬렌-아릴이며, 단, R5에 있어서의 아릴은 치환될 수도 있고,
단, R4가 -N(R7)(R8)인 경우,
(1) R1이 비치환 시클로펜틸이고, R2가 비치환 2-티에닐인 화합물;
(2) R1이 비치환 시클로헥실이고, R2가 4-메톡시페닐인 화합물;
(3) R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 4-메톡시페닐인 화합물;
(4) R1이 (모르폴린-4-일)에틸이고, R2가 4-에톡시페닐인 화합물
을 제외하며,
단,
2,3-비스(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-(4-클로로벤질)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-시클로프로필-N-(2-푸릴메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-시클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-{[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}프로판산에틸,
N-벤질-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(2-메톡시에틸)-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-푸릴메틸)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(2-푸릴메틸)-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드, 및
(4-클로로페닐)[3-(4-클로로페닐)-4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]아세트산을 제외한다.
이하 동일]
또한, 본원은 화학식 I로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약, 특히 BB2 수용체 길항제, 과민성 장 증후군 치료약 또는 암 치료약에 관한 것이다.
또한, 본원은 BB2 수용체 길항제, 과민성 장 증후군 치료약 또는 암 치료약의 제조를 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도, 및 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 장 증후군 또는 암의 치료 방법에도 관한 것이다.
즉, (1) 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(2) BB2 수용체 길항제인 (1)에 기재된 의약 조성물.
(3) 과민성 장 증후군 치료약인 (1)에 기재된 의약 조성물.
(4) 암 치료약인 (1)에 기재된 의약 조성물.
(5) BB2 수용체 길항제, 과민성 장 증후군 치료약 또는 암 치료약의 제조를 위한, 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(6) 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 증후군 또는 암의 치료 방법.
본 발명 화합물은 BB2 수용체에 우수한 길항 작용을 갖는 점에서 IBS 치료약으로서 유용하다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 이하와 같다.
「저급 알킬」로서 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의, 탄소수가 1 내지 6(이후, C1-6이라고 생략함)의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 보다 바람직하게는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이다.
「저급 알킬렌」으로서 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의, C1-6 알킬렌, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등이다. 바람직하게는 C1-4 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
「할로게노 저급 알킬렌」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 디플루오로메틸렌, 디플루오로에틸렌이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸기 등이다. 바람직하게는 C3-8 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 C3-6 시클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
「시클로알케닐」은 C3-15 시클로알케닐이고, 가교를 가질 수도 있고, 이중 결합 부위에서 벤젠환과 축합한 환기를 포함한다. 구체적으로는 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 1-테트라히드로나프틸, 1-인데닐, 9-플루오레닐기 등이다. 바람직하게는 C5-10 시클로알케닐이고, 보다 바람직하게는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 보다 바람직하게는 페닐이다.
「아릴렌」이란, 아릴로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가 기이고, 바람직하게는 페닐렌이고, 보다 바람직하게는 오르토페닐렌이다.
「헤테로아릴」이란, i) O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 단환 헤테로아릴, ii) 해당 단환 헤테로아릴과, 단환 헤테로아릴 및 벤젠환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 환이 축환하여 형성되는 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이환식 8 내지 10원 헤테로환 및 삼환식 11 내지 14원 헤테로환으로 이루어지는 환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.
「헤테로아릴」로서 바람직하게는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴이고, 보다 바람직하게는 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴이다.
「헤테로환기」란, i) O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원(바람직하게는 5 내지 7원) 헤테로환, ii) 해당 단환 헤테로환과, 단환 헤테로환, 벤젠환, C5-8 시클로알칸 및 C5-8 시클로알켄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 환이 축환하여 형성되는 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이환식 8 내지 14원(바람직하게는 9 내지 11원) 헤테로환 및 삼환식 11 내지 20원(바람직하게는 12 내지 15원) 헤테로환을 포함하는 환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있고, 또한 가교하고 있을 수도 있다.
「헤테로환기」로서 바람직하게는 아지리디닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로벤조옥사디닐, 테트라히드로나프틸리디닐, 카르바졸릴, 퀴누클리디닐이고, 보다 바람직하게는 피롤리딜, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴이다.
「치환될 수도 있다」란, 「비치환」 또는 「동일 또는 다른 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것」을 나타낸다. 「치환되어 있다」란, 「동일 또는 다른 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것」을 나타낸다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1에 있어서의 치환될 수도 있는 「저급 알킬렌」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 G1군에서 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 -OH 또는 페닐이다.
G1군: 할로겐, -OR0, -N(R0)(R6) 및 아릴.
단, G1군에 있어서의 「아릴」은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
R1에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」 및 「헤테로환기」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 G2군에서 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 -OR0, -CO2R0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-저급 알킬렌-OR0 또는 -N(R0)S(O)2-저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 -OR0, -N(R0)C(O)R0 또는 -N(R0)S(O)2-저급 알킬이다.
G2군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -N(R0)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)-저급 알킬렌-CO2R0, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)C(O)-아릴, -N(R0)C(O)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)C(O)-저급 알킬렌-N(R0)2, -N(R0)C(O)N(R0)2, -N(R0)C(=NR0)-저급 알킬, -N(R0)S(O)2-저급 알킬, -N(저급 알킬렌-OR0)-S(O)2-저급 알킬, -N(저급 알킬렌-CO2R0)-S(O)2-저급 알킬, -N(R0)S(O)2-저급 알킬렌-CO2R0, -N(R0)S(O)2-저급 알킬렌-S(O)2-저급 알킬, -N(R0)S(O)2-아릴, -N(R0)S(O)2N(R0)2, -S(O)2-저급 알킬, -CO2R0, -CO2-저급 알킬렌-Si(저급 알킬)3, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-N(R0)2, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-CO2R0, -C(O)N(R0)-O-저급 알킬렌-헤테로환기, 헤테로환기, -C(O)R0, -C(O)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)-저급 알킬렌-N(R0)2, -C(O)-헤테로환기 및 옥소.
단, G2군에 있어서의 「아릴」 및 「헤테로환기」는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있다.
R1에 있어서의 치환될 수도 있는 「아릴」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 G3군에서 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 -OR0 또는 저급 알킬렌-OR0이다.
G3군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0 및 -CO2R0.
R2에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 「아릴」 및 「헤테로환기」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 G4군에서 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0이고, 더욱 보다 바람직하게는 할로겐이다.
G4군: 할로겐, -CN, 니트로, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -N(R0)2, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -OS(O)2-저급 알킬 및 옥소.
R7에 있어서의 치환될 수도 있는 「저급 알킬렌」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 G5군에서 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 할로겐이다.
G5군: 할로겐, -OR0, -N(R0)2 및 아릴.
단, G5군에 있어서의 「아릴」은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
R7에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 「아릴」 및 「헤테로환기」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 G6군에서 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 할로겐, -OR0, 저급 알킬렌-OR0, -CO2R0, 저급 알킬렌-CO2R0, -O-저급 알킬렌-CO2R0 또는 옥소이다.
G6군: 할로겐, -OR0으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, -OR0으로 치환될 수도 있는 할로게노 저급 알킬, -OR0, -CN, -N(R0)2, -CO2R0, -CO2-저급 알킬렌-아릴, -C(O)N(R0)2, 저급 알킬렌-OC(O)R0, 저급 알킬렌-OC(O)아릴, 저급 알킬렌-CO2R0, 할로게노 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-CO2-저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, 할로게노 저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -O-저급 알킬렌-CO2R0, -O-저급 알킬렌-CO2-저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -O-할로게노 저급 알킬렌-CO2R0, -O-할로게노 저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2-저급 알킬, 저급 알킬렌-C(O)N(R0)S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2N(R0)2, 헤테로환기, -C(=NH)NH2, -C(-NH)=NO-C(O)O-C1-10 알킬, -C(=NOH)NH2, -C(O)N=C(N(R0)2)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)S(O)2-저급 알킬, -C(아릴)3 및 옥소.
단, G6군에 있어서의 「아릴」 및 「헤테로환기」는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 옥소 및 티옥소(=S)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있다.
R4에 있어서의 치환될 수도 있는 「아릴」 및 R7에 있어서의 치환될 수도 있는 「헤테로아릴」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
R9에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 「아릴」 및 「헤테로아릴」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
R5에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 「아릴」에 있어서의 치환기로서, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
본 발명에 있어서 바람직한 양태를 이하에 나타내었다.
(a) R1로서 바람직하게는 -(치환될 수도 있는 저급 알킬렌)-OH, 또는 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기이다. 보다 바람직하게는 (치환될 수도 있는 저급 알킬렌)-OH, 또는 각각 치환될 수도 있는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피롤리딜 또는 피페리딜이다. 더욱 바람직하게는 (할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환될 수도 있는 페닐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌)-OH, 또는 -OR0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)S(O)2-저급 알킬 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있는 시클로알킬이다. 더욱 보다 바람직하게는 (할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환될 수도 있는 페닐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌)-OH, 또는 -OR0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)S(O)2-저급 알킬 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 특히 바람직하게는 -OR0, -N(R0)C(O)R0, 및 -N(R0)S(O)2-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있는 시클로헥실이다.
(b) R2로서 바람직하게는 치환될 수도 있는 아릴이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환될 수도 있는 페닐이고, 더욱 보다 바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
(c) R3으로서 바람직하게는 -H이다.
(d) R4로서 바람직하게는 -N(R0)-저급 알킬렌-(각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴), 또는 -N(R0)-O-저급 알킬렌-(각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴)이다. 보다 바람직하게는 -NH-저급 알킬렌-(각각 치환될 수도 있는 페닐, 피리딜, N-옥시도피리딜, 티에닐 또는 티아졸릴) 또는 -NH-O-저급 알킬렌-(각각 치환될 수도 있는 페닐, 피리딜, N-옥시도피리딜, 티에닐 또는 티아졸릴)이다. 더욱 바람직하게는 -NH-저급 알킬렌-(할로겐, -OR0, 저급 알킬렌-OR0, -CO2R0, 저급 알킬렌-CO2R0 및 -O-저급 알킬렌-CO2R0으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있는 페닐, 피리딜, N-옥시도피리딜, 티에닐 또는 티아졸릴) 또는 -NH-O-저급 알킬렌-(할로겐, -OR0, 저급 알킬렌-OR0, -CO2R0, 저급 알킬렌-CO2R0 및 -O-저급 알킬렌-CO2R0으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있는 페닐, 피리딜, N-옥시도피리딜, 티에닐 또는 티아졸릴)이다. 더욱 보다 바람직하게는 -NH-저급 알킬렌-(할로겐, -OR0, 저급 알킬렌-OR0, -CO2R0, 저급 알킬렌-CO2R0 및 -O-저급 알킬렌-CO2R0으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐) 또는 -NH-O-저급 알킬렌-(할로겐, -OR0, 저급 알킬렌-OR0, -CO2R0, 저급 알킬렌-CO2R0 및 -O-저급 알킬렌-CO2R0으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐)이다.
(e) R5로서 바람직하게는 할로겐 또는 -OR0이다.
(f) m으로서 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0이다.
별도의 바람직한 양태로서는 상기 (a) 내지 (f)에 기재된 각 바람직한 기의 조합을 포함하는 화합물이 바람직하다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서의 별도의 바람직한 양태를 이하에 나타내었다.
(1) R3이 -H인 화학식 I에 기재된 화합물.
(2) R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환될 수도 있는 페닐인 (1)에 기재된 화합물.
(3) R4가 -N(R0)-저급 알킬렌-(각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴), 또는 -N(R0)-O-저급 알킬렌-(각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴)인 (2)에 기재된 화합물.
(4) R1이 (할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환될 수도 있는 페닐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌)-OH; 또는 -OR0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)S(O)2-저급 알킬 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있는 시클로알킬인 (3)에 기재된 화합물.
(5) (3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메톡시]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}벤조산,
(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}페닐)아세트산,
(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}페녹시)아세트산,
{3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)에틸]페닐}(디플루오로)아세트산,
(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-N-(2-{3-[(메틸술포닐)카르바모일]페닐}에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드,
{4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)에틸]페닐}아세트산, 및
4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}페녹시)부탄산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 명세서에 있어서, 「과민성 장 증후군」(이하 IBS라 함)이란 설사형 IBS, 변비형 IBS, 교체형 IBS를 포함한다. 본 발명의 치료제의 적응증으로서 바람직하게는 설사형 IBS 또는 교체형 IBS이고, 특히 바람직하게는 설사형 IBS이다.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 명세서 중, 이들 이성체의 일 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물도 포함한다.
또한, 화합물 (I)은 부제 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 (R)체, (S)체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다.
또한, 본 발명에는 화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 아미노기, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나 「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인것에 있어서 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산 또는 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형태의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
본 발명 화합물 및 그의 제약학적으로 허용될 수 있는 염은 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 대체하여 놓은 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로서는 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용할 수 있다. 이러한 방법으로서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (I)의 프로드러그는 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화합물 (I)을 이용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.
(제조 방법 1)
Figure 112016117007580-pat00020
본 제조 방법은 카르복실산 화합물 (1)과 아민 화합물 (2)를 아미드화하여, 본 발명 화합물 (I)을 얻는 방법이다.
반응은 카르복실산 화합물 (1)과 아민 화합물 (2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에 있어서, 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에, 용매로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리딘-2-온(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 또는 이들 혼합물을 들 수 있다. 축합제로서는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드, 옥시염화인 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 카르복실산 화합물 (1)을 반응성 유도체로 유도한 후에 아민 화합물 (2)와 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 여기에 카르복실산의 반응성 유도체로서는 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 아민 화합물 (2)와의 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.
제조 방법 2: 그 밖의 제조 방법
또한, 화학식 I로 표시되는 몇개의 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명 화합물로부터 공지된 아미드화, 가수분해, N-옥시드화, 환원적 아미노화, 술포닐화, 산화, 환원, N-알킬화, O-알킬화 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다. 예를 들면 이하의 반응, 후술하는 실시예에 기재된 방법, 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
2-1: 아미드화
카르복실산 화합물과 아민 화합물을 아미드화함으로써, 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
아미드화는 제조 방법 1과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
2-2: 가수분해
에스테르기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써, 카르복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
반응은 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 알코올류, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등의 용매 중, 황산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산, 포름산, 아세트산 등의 유기산 등의 산 존재하; 또는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 암모니아 등의 염기 존재하, 냉각하 내지 가열하에서 행할 수 있다.
2-3: N-옥시드화
피리딘 등의 질소 원자를 갖는 헤테로환의 질소 원자를 다양한 산화제로 산화함으로써, N-옥시드 화합물을 제조할 수 있다.
반응은 m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소수 등을 산화제로서 등량 내지 과잉량 이용하여, 할로겐화탄화수소류, 아세트산, 물 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.
2-4: 환원적 아미노화
1급 또는 2급 아민 화합물과 카르보닐 화합물에 의해 조정되는 이민 화합물을 환원함으로써, 아민 화합물을 알킬화할 수 있다.
반응은 아민 화합물과 카르보닐 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 환원제의 존재하, 할로겐화탄화수소류, 알코올류, 에테르류 등의 용매 중 행할 수 있다. 환원제로서는 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 사용할 수 있다. 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다.
2-5: 술포닐화
아민 화합물을 술포닐화함으로써, 술폰아미드 화합물을 얻을 수 있다.
반응은, 예를 들면 아민 화합물과 술폰산할로겐화물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 피리딘 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(원료 화합물의 제조 방법)
본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112016117007580-pat00021
제1 공정:
화합물 (3)과 화합물 (4)를 반응시킴으로써, 화합물 (5)를 얻을 수 있다.
반응은 화합물 (3)과 화합물 (4)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류 등의 용매 중, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.
제2 공정:
R3이 -H의 경우, 화합물 (5)를 이성화함으로써, 3, 4위치의 치환기가 트랜스인 화합물 (6)을 얻을 수 있다.
반응은 할로겐화탄화수소류, 알코올류, 물 등의 용매 중, 실온하 내지 가열하에 있어서, 화합물 (5)를 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기로 처리함으로써 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112016117007580-pat00022
화합물 (7)과 화합물 (8)을 탈수 축합함으로써, 화합물 (3)을 얻을 수 있다.
반응은 화합물 (7)과 화합물 (8)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류 등의 용매 중, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다. 무수 황산나트륨, 무수 황산마그네슘, 분자체 등의 탈수제를 이용하는 것이 반응의 원활한 진행에 유리한 경우가 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112016117007580-pat00023
제1 공정:
화합물 (9)를 아질산에스테르를 반응시킴으로써, 화합물 (10)을 얻을 수 있다.
반응은 아질산에틸, 아질산부틸, 아질산이소아밀 등의 아질산에스테르 존재하, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 알코올류 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, 염산 등의 산, 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재하에 행하는 것이 반응의 진행에 유리한 경우가 있다.
제2 공정:
화합물 (10)을 전위시킨 후, 가수분해함으로써, 화합물 (11)을 얻을 수 있다.
전위 반응은 화합물 (10)을 냉각하, 염화티오닐 등으로 처리함으로써 행할 수 있다.
가수분해 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 이용하여, 알코올류, 물 등의 용매 중, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.
제3 공정:
화합물 (11)을 탈수함으로써, 화합물 (4)를 얻을 수 있다.
탈수 반응은 아세틸클로라이드 등을 탈수제로서 이용하여, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.
본 발명 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형태의 물질로서 단리되어 정제된다. 본 발명 화합물 (I)의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 제조 반응에 가함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해, 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물에 의해 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: BB2 수용체 길항 활성
BB2 수용체 결합 실험은 인간 전립선암 유래 PC-3 세포로부터 제조한 막 표품을 이용하여 실시하였다. PC-3 세포를 5％ 소태자 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 이용하여 배양 후, 이하의 방법으로 막 표품을 제조하였다. 트립신 처리에 의해서 박리한 세포에 50 mM 트리스-염산 버퍼(pH7.4, 0.2 mg/ml 트립신 인히비터 및 0.2 mg/ml 벤자미딘을 포함함)를 가하여, 폴리트론으로 동질화하였다. 세포 현탁액을 1,500 rpm에서 10분간 원심 분리하여, 얻어진 상청을 37,000 rpm에서 1시간 초원심하였다. 침전을 상기 버퍼로 0.4 mg 단백/ml가 되도록 현탁하여, -80 ℃로 보존하였다.
BB2 수용체 결합 실험을 이하의 방법으로 실시하고, 피검 화합물의 수용체 길항 활성을 산출하였다. 96구멍 엇세이 플레이트에 막 표품 50 μl, 엇세이 버퍼(20 mM HEPES-HBSS, 0.1％ 소혈청 알부민 및 0.1 mg/ml 바시트라신을 포함하는 pH7.4) 50 μl, 125I[Tyr4]봄베신(0.075 nM) 및 디메틸술폭시드에 용해한 피검 화합물 2 μl를 첨가하고, 실온에서 2시간 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 1 μM의 봄베신을 이용하여 측정하였다. 인큐베이션 종료 후, 0.5％ 폴리에틸렌이민에 침지하여 놓은 왓트만 GF/B 필터 상에 반응액을 여과하였다. 필터 상의 방사능 활성은 마이크로 플레이트 섬광 계수기(톱카운트, 페르킨 엘마사)를 이용하여 측정하였다. 대표적인 실시예 화합물의 50％ 결합 저해 농도를 표 12에 나타내었다. 또한, Ex는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.
Figure 112016117007580-pat00024
시험예 2: 구속 스트레스 변 배출 모델
본 시험에 있어서의 피검 화합물은 20％ 프로필렌글리콜+20％ 트윈(Tween) 80을 포함하는 주사용수 또는 0.5％ MC(메틸셀룰로오스) 수용액에 용해하여 사용하였다.
비절식하의 웅성 위스타(Wistar)계 래트에 피검 화합물을 경구 투여한 15분 후에, 동물을 구속 스트레스 케이지(상품명: KN-468, 나쓰메 세이사꾸쇼)안에 삽입하였다. 구속 개시로부터 1시간 후까지 배설한 변의 개수를 측정하였다. 정상군은 개별 케이지에 넣고, 동일하게 1시간으로 배설한 변의 개수를 측정하였다.
대표적인 실시예 화합물의 1 mg/kg 경구 투여시의 억제율(％)을 표 13에 나타내었다. 그 결과, 본 발명 화합물은 우수한 변통 증상 개선 작용을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
Figure 112016117007580-pat00025
상기한 각 시험의 결과, 본 발명 화합물은 BB2 수용체 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이 점에서, BB2 수용체가 관여하는 질환, 특히 IBS, 암, 기능성 디스펩시아, 당뇨병성 위 마비, 역류성 식도염, 소화성 궤양 등의 질환의 치료제로서 유용한 것은 분명하다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 해당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 쪽의 형태일 수도 있다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라서 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수용성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가 되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 흡송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 분무 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2내지 4회에 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
본 발명 화합물은 상술한 본 발명 화합물이 유효하다고 생각되는 질환의 다양한 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제이거나 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여 본 발명 화합물 (I)의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다.
또한, 실시예, 제조예 및 후술 표 중 이하의 약호를 이용한다.
PEx: 제조예, Ex: 실시예, No: 화합물 번호, Data: 물리 화학 데이터(EI+:EI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M)+), FAB+:FAB-MS(양이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M+H)+), FAB-: FAB-MS(음이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한(M-H)-), ESI+:ESI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M+H)+), ESI-:ESI-MS(음이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M-H)-), CI+:CI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M+H)+), APCI+:APCI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M+H)+), APCI-:APCI-MS(음이온)에 있어서의 m/z값(특별히 언급되지 않는 한 (M+H)+), NMR1:DMSO-d6 중의 1H-NMR에서의 δ(ppm)에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm)), Structure: 구조식(구조식 중에 HCl, HBr, fum, TFA가 기재되어 있는 경우, 그의 화합물이 각각 염산염, 브롬화수소산염, 푸마르산염, 트리플루오로아세트산염인 것을 나타내고, 염 성분의 앞에 숫자가 있는 경우에는 그 숫자는 화합물과 염 성분과의 몰비를 의미하고, 예를 들면 2HCl이 기재되어 있는 경우에는 그의 화합물이 이염산염인 것을 의미하고, 또한, 구조식 중에 H2O가 기재되어 있는 경우, 그의 화합물이 각각 수화물인 것을 나타냄), Syn: 제조 방법(숫자는 그의 번호를 실시예 번호로서 갖는 화합물과 같이, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타내고, 숫자 앞에 P가 있는 경우에는 그 번호를 제조예 번호로서 갖는 화합물과 같이, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타내고, 숫자가 복수 있는 경우에는 앞의 숫자로부터 순서대로 대응하는 원료를 사용하여 동일하게 제조한 것을 나타냄). Note: 비고(racemic mixture는 라세미 혼합물을, diastereo mixture는 디아스테레오 혼합물인 것을, chiral compound는 입체가 일부 불명한 키랄 화합물을 의미하고, 또한, less polar 및 more polar는 대응하는 디아스테레오머와 비교하여 박층 크로마토그래피에 있어서 각각 저극성 생성물, 고극성 생성물인 것을 의미하고, 또한, 3,4-트랜스, 1',2'-시스 등은 치환기의 상대 배치를 의미하되, 단, 대쉬가 붙어 있지 않은 숫자는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온환에 있어서의 치환 위치를, 대쉬가 붙어 있는 숫자는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온환의 2위치의 치환기에 있어서의 치환 위치를 의미하고, 예를 들면, 3,4-트랜스는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온환의 3위치와 4위치의 치환기가 트랜스인 것을 의미함), Boc:tert-부톡시카르보닐기, DBU:1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔.
또한,
Figure 112016117007580-pat00026
는 이중 결합이 시스 또는 트랜스, 또는 이들의 혼합물인 것을 나타낸다.
제조예 1
5-(벤질옥시)-1H-인덴-1,2(3H)-디온2-옥심 10 g을 염화티오닐 20 ml에 0 ℃에서 가하고, 동 조건하 20분간 교반하였다. 실온으로 승온 후, 염화티오닐을 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 40％ 수산화칼륨 수용액 20 ml를 가하여 밤새 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 농염산을 가하여 중화하고, 석출한 고체를 여과 분리하여, 4-(벤질옥시)-2-(카르복시메틸)벤조산 9.9 g을 다갈색 분말로서 얻었다.
제조예 2
디에틸[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]마로네이트 2.01 g, 염화칼슘 2.89 g 및 에탄올 50 m의 혼합물에 빙냉하 수소화붕소나트륨 2.47 g을 가하여 동 온도에서 2시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 실온에서 반응액에 물 10 ml를 가하여 30분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별하고, 여액을 감압하 농축하여 2-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로판-1,3-디올 0.76 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 3
2-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로판-1,3-디일디아세테이트 1.83 g와 83％ 아세트산 수용액 60 ml의 혼합물을 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 2-(3-포르밀페닐)프로판-1,3-디일 디아세테이트 1.59 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 4
(6-메틸피리딘-3-일)메탄올 958 mg, 트리에틸아민 1.3 ml 및 DMAP 95 mg의 디클로로메탄 40 ml 용액에 벤조일클로라이드 1.08 ml를 적하하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, (6-메틸피리딘-3-일)메틸 벤조에이트 1767 mg을 얻었다.
제조예 5
(6-메틸피리딘-3-일)메틸 벤조에이트 1767 mg의 클로로포름 26.5 ml 용액에 빙냉하 m-클로로과벤조산 2440 mg을 가하여 1시간 교반하였다. 탄산칼륨 수용액을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여, (6-메틸-1-옥시도피리딘-3-일)메틸 벤조에이트를 1891 mg 얻었다.
제조예 6
(6-메틸-1-옥시도피리딘-3-일)메틸 벤조에이트 1891 mg의 DMF 38 ml 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 11 ml를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물을 감압 증류 제거한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제하여, [6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸 벤조에이트를 3.675 g 얻었다.
제조예 7
피라진-2,5-디일비스(메틸렌)디아세테이트 858 mg의 메탄올 8.6 ml 용액에 제올라이트를 600 mg 가하여, 4일간 가열 환류하였다. 제올라이트를 여과 후, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제하여, [5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸아세테이트 209 mg을 얻었다.
제조예 8
6-(히드록시메틸)니코틴아미드 313 mg, 트리페닐포스핀 540 mg, N-히드록시프탈이미드 503 mg 및 THF 4.7 ml의 혼합물에 디이소프로필아조디카르복실레이트 0.53 ml를 적하하여, 철야 교반하였다. 농축 후 생긴 고체를 물에 현탁시킨 후, 아세트산에틸을 가하였다. 30분간 교반한 후 여과 분리하여, 6-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}니코틴아미드 292 mg을 얻었다.
제조예 9
6-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}니코틴아미드 292 mg의 메탄올 4.4 ml 현탁액에 40％ 메틸아민/메탄올 용액 0.2 ml를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 아세트산에틸을 가하여 석출한 결정을 여과 분별 후, 감압 농축하여, 6-[(아미노옥시)메틸]니코틴아미드 146 mg을 얻었다.
제조예 10
6-클로로니코틴산 3.0 g과 THF 111 ml의 혼합물에 tert-부톡시칼륨 6.4 g을 가하여 1일간 가열 환류하였다. 반응액을 물에 부어, 시트르산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 6-tert-부톡시니코틴산 2.16 g을 얻었다.
제조예 11
6-tert-부톡시니코틴산 2163 mg과 아세톤 32 ml의 혼합액에 탄산칼륨 2297 mg 및 요오드화메틸 0.97 ml를 가하여 35 ℃에서 철야 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 6-tert-부톡시니코틴산메틸 1.191 g을 얻었다.
제조예 12
6-tert-부톡시니코틴산메틸 1191 mg과 에탄올 35.7 ml의 혼합액에 수소화붕소나트륨 2153 mg을 천천히 가하여, 50 ℃에서 18시간 교반하였다. 메탄올을 가한 후, 물과 아세트산에틸을 가하여 추출 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, (6-tert-부톡시피리딘-3-일)메탄올 0.949 g을 얻었다.
제조예 13
(6-tert-부톡시피리딘-3-일)메탄올과 N-히드록시프탈이미드를 제조예 8에 준하여 반응시킨 후, 제조예 9에 준하여 탈프탈이미드화함으로써 제조한 5-[(아미노옥시)메틸]-2-tert-부톡시피리딘 1020 mg과 아세트산에틸 20 ml의 혼합액에 빙냉하 농염산 1.3 ml를 가하여, 30분간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 분별 후, 여과액에 추가로 농염산을 가하고 석출한 고체를 여과 취득하여, 5-[(아미노옥시)메틸]피리딘-2(1H)-온 염산염 351 mg을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 14
1-(클로로메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 659 mg과 DMSO 10 ml의 혼합물에 N-히드록시프탈이미드 525 mg과 탄산칼륨 445 mg을 가하여, 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 물을 가하고 석출한 결정을 여과 취득하여, 2-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 685 mg을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 15
tert-부틸[4-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트 5.08 g와 트리에틸아민 4.6 ml의 디클로로메탄 30 ml 용액에 빙냉하 메탄술포닐클로라이드 1.98 ml를 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 DMF 40 ml 용액에 아지드화나트륨 4.26 g을 가하여 60 ℃에서 15시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:아세트산에틸-헥산)로 정제하여, tert-부틸[3-(아지드메틸)페녹시]아세테이트 5.16 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 16
5-포르밀티오펜-3-카르복실산메틸 5.00 g과 THF 50 ml의 혼합액에 빙냉하, 수소화붕소나트륨 0.67 g을 가하였다. 그의 반응액에 메탄올 5 ml를 적하하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 5-(히드록시메틸)티오펜-3-카르복실산메틸 4.86 g을 엷은 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 17
5-(히드록시메틸)티오펜-3-카르복실산메틸 4.86 g과 디클로로메탄 50 ml의 혼합액에 빙냉하, 염화티오닐 4.12 ml를 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 아세트산에틸을 가한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 5-(클로로메틸)티오펜-3-카르복실산메틸 4.90 g을 엷은 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 18
아르곤하 0 ℃에서 디-tert-부틸이미드디카르보네이트 3.69 g의 DMF 54 ml 용액에 tert-부톡시칼륨 1.91 g을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 메틸5-(클로로메틸)티오펜-3-카르복실레이트 2.7 g의 DMF 8.1 ml 용액을 천천히 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하여 추출 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 메틸5-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}티오펜-3-카르복실레이트를 4.394 g을 얻었다.
제조예 19
디플루오로(3-메틸페닐)아세트산에틸 400 mg 및 사염화탄소 10 ml의 혼합액에 N-브로모숙신이미드 349 mg 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 15 mg을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 불용물을 여과 분별하여, 여과액을 농축하였다. 잔사에 헥산을 가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 무색 유상물로서 [3-(브로모메틸)페닐](디플루오로)아세트산에틸 458 mg을 얻었다.
제조예 20
2-메틸-2-(3-메틸페닐)프로피온산에틸 2.89 g과 사염화탄소 90 ml의 혼합액에 N-브로모숙신이미드 4.98 g 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 115 mg을 가하고 80 ℃에서 2시간 교반한 후, 추가로 N-브로모숙신이미드 4.98 g 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 115 mg을 가하여 80 ℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 불용물을 여과 분별하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 가한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 엷은 황색 유상물 6.0 g을 얻었다. 얻어진 유상물을 THF 30 ml에 용해한 후, 빙냉하, 아인산디에틸 21.7 ml 및 디이소프로필에틸아민 29.3 ml를 가하여, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어, 헥산으로 추출하였다. 유기층을 1M 염산 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-[3-(디브로모메틸)페닐]-2-메틸프로피온산에틸 2.95 g을 엷은 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 21
2-[3-(디브로모메틸)페닐]-2-메틸프로피온산에틸 2.95 g과 아세트산 30 ml의 혼합액에 아세트산칼륨 4.77 g을 가하여, 100 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 6M 염산 10 ml를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 헥산으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물로서 2-(3-포르밀페닐)-2-메틸프로피온산에틸 1.74 g을 얻었다.
제조예 22
피페리딘-4-일카르밤산tert-부틸 1.00 g과 피리딘 20 ml의 혼합액에 메탄술포닐클로라이드 0.77 ml를 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 감압하, 피리딘을 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 가하여, 5％ 시트르산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여, 백색 고체로서 [1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]카르밤산t-부틸 1.19 g을 얻었다.
제조예 23
tert-부틸[3-(시아노메틸)페녹시]아세테이트 1 g의 THF 20 mlㆍ메탄올 10 ml 용액에 염화코발트 1.31 g과 물 20 ml의 현탁액을 적하한 후, 실온에서 수소화붕소나트륨 459 mg을 조금씩 가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 불용물을 셀라이트로 여과 분별하여, 메탄올로 세정한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올-포화암모니아수)로 정제하여, tert-부틸[3-(2-아미노에틸)페녹시]아세테이트 632 mg을 엷은 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 24
[3-(아지드메틸)페녹시]아세트산t-부틸 5.16 g과 THF 50 ml의 혼합액에 트리페닐포스핀 6.17 g 및 물 1.04 ml를 가하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 디이소프로필에테르를 가하였다. 석출한 고체를 여과 분별하고, 다시 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올-포화암모니아수)로 정제하여 엷은 황색 유상물로서 [3-(아미노메틸)페녹시]아세트산t-부틸 4.10 g을 얻었다.
제조예 25
(1RS,2SR)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 2.00 g과 디클로로메탄 40 ml의 혼합액에 2-(트리메틸실릴)에탄올 1.41 ml, DMAP 0.40 g 및 WSC 2.21 g을 순차 가하고, 실온에서 60시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 가하여, 물, 5％ 시트르산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, (1RS,2SR)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 2-(트리메틸실릴)에틸 2.82 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 26
(1RS,2SR)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 2-(트리메틸실릴)에틸 2.82 g의 아세트산에틸 10 ml 용액에 빙냉하, 4M 염화수소/아세트산에틸 20 ml를 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 증류 제거하여, 무색 비정질로서 (1RS,2SR)-2-아미노시클로헥산카르복실산 2-(트리메틸실릴)에틸 2.30 g을 얻었다.
제조예 27
N-[(벤질옥시)카르보닐]-3-[(메틸술포닐)아미노]-D-알라닌메틸에스테르 4.40 g, THF 100 ml 및 에탄올 50 ml의 혼합액에 염화리튬 1.13 g을 가한 후, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 1.01 g을 가하였다. 반응액을 실온에서 14시간 교반한 후, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 물 150 ml 가한 후, pH가 2 내지 3이 될 때까지, 농염산을 가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여, 백색 고체로서 [(1R)-2-히드록시-1-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}에틸]카르밤산벤질 3.10 g을 얻었다.
제조예 28
[(1R)-2-히드록시-1-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}에틸]카르밤산벤질 3.10 g과 에탄올 50 ml의 혼합액에 5％ 팔라듐탄소 500 mg을 가하여, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 팔라듐탄소를 여과 분별한 후, 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물로서 N-[(2R)-2-아미노-3-히드록시프로필]메탄술폰아미드 1.72 g을 얻었다.
제조예 29
2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸아민 700 mg에 47％ 브롬화수소수 용액 10 ml를 가하여, 80 ℃에서 60시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 엷은 갈색 고체로서 6-(2-아미노에틸)피리딘-2(1H)-온 브롬화수소염 1.21 g을 얻었다.
제조예 30
2-[2-(1H-테트라졸-1-일)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 3980 mg, 하이드라진 일수화물 0.90 g 및 에탄올 80 ml의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 불용물을 여과 취득하였다. 여과물을 디옥산에 현탁하고, 디-tert-부틸디카르보네이트 3.57 g을 실온에서 가하여, 12시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸[2-(1H-테트라졸-1-일)에틸]카르바메이트 2210 mg을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 31
tert-부틸 1H-피롤-3-카르복실레이트 2.62 g와 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 7.96 g의 DMF(100 ml) 용액에 실온에서 탄산세슘 10.2 g을 가하여, 12시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/클로로포름을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 디에틸에테르로 세정하여 tert-부틸1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복실레이트 670 mg을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 32
tert-부틸 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복실레이트 660 mg, 하이드라진 일수화물 194 mg 및 에탄올 19 ml의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 감압하 농축하여, tert-부틸 1-(2-아미노에틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 430 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 33
2,4-디클로로벤즈알데히드 8.75 g의 클로로포름 100 ml 용액에 시클로펜틸아민 5.11 g 및 분자체 4A 5 g을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 분자체 4A를 여과 제거한 후, 호모프탈산 무수물 6.48 g을 가하여, 실온에서 밤새 교반 후, 5시간 환류하였다. 감압 농축 후, 아세트산에틸과 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 분액 조작을 행하였다. 수층에 1M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름-이소프로필알코올(3:1)로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 에테르를 가하고 여과 분리하여, 3,4-시스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산(제조예 33-1)을 무색 결정으로서 4.48 g 얻었다. 모액을 농축하여, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산(제조예 33-2)을 무색 비정질로서 6.46 g 얻었다.
제조예 34
2,4-디클로로벤즈알데히드의 클로로포름-메탄올 혼합 용액에 실온에서 트랜스-2-아미노시클로헥산올, 트리에틸아민 및 무수 황산나트륨을 가하고, 반응액을 50 ℃에서 밤새 교반한 후, 실온에서 호모프탈산 무수물을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 클로로포름과 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 분액 조작을 행하고, 수층을 실온에서 2시간 교반하였다. 1M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 결정을 여과 분리하여, 무색 결정으로서 3RS,4RS-3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1SR,2SR-2-히드록시시클로헥실)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산(제조예 34-1) 7655 mg을 얻었다. 모액을 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름:메탄올)로 정제하여, 무색 결정으로서 3SR,4SR-3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1RS,2RS-2-히드록시시클로헥실)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산(제조예 34-2) 6600 mg을 얻었다.
제조예 35
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 4.33 g에 에탄올 50 ml 및 농황산 2 ml를 가하여 밤새 가열 환류하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 거품상 물로서 에틸(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 2.3 g을 얻었다.
제조예 36
에틸(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 2.25 g의 아세토니트릴 30 ml 용액에 메탄술포닐클로라이드 0.75 ml, 디이소프로필에틸아민 1.6 ml를 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 결정화하고, 여과 취득하여 에틸(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 무색 결정으로서 2.02 g 얻었다.
제조예 37
에틸(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 1.4 g의 DMF 20 ml 용액에 빙냉하 수소화나트륨 229 mg을 가하고, 동온에서 10분간 교반한 후, 요오드화메틸 0.17 ml를 가하여 빙냉하 30분간 교반하였다. 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 에틸(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 무색 비정질로서 545 mg 얻었다.
제조예 38
에틸(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 2.0 g, 메탄올 10 ml 및 THF 10 ml의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 10 ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 1M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 담황색 결정으로서 1.9 g 얻었다.
제조예 39
4-(벤질옥시)-2-(카르복시메틸)벤조산 8 g과 아세틸클로라이드 30 ml의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 에테르를 가하고 여과 취득하여, 6-(벤질옥시)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온 7.50 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
제조예 40
2-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메톡시-1H-이소인돌-1,3(2H)ㆍ디온을 제조예 9에 준하여 탈프탈이미드화함으로써 제조한 6-[(아미노옥시)메틸]피리딘-2(1H)-온 612 mg에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 1.6 ml를 가하고, 석출한 고체를 여과 취득하여, 6-[(아미노옥시)메틸]피리딘-2(1H)-온염산염 263 mg을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 41
(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 염산염 2.04 g에 아세토니트릴 20 ml를 가하고, 빙냉하 트리에틸아민 2.1 ml, 디-tert-부틸디카르보네이트 3.14 g, DMAP 0.17 g을 가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 제조예 14에 준하여, N-히드록시프탈이미드와 반응시킨 후, 제조예 9에 준하여, 메틸아민과 반응시키고, 이어서 제조예 26에 준하여, Boc기의 탈보호를 행하여, 5-[(아미노옥시)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸 2염산염 0.53 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 42
(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 529 mg과 트리에틸아민 0.64 ml의 디클로로메탄 8 ml 용액에 빙냉하 메탄술포닐클로라이드 0.35 ml를 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 제조예 14에 준하여, N-히드록시프탈이미드와 반응시켜, 백색 고체로서 2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 522 mg을 얻었다.
제조예 43
4-(히드록시메틸)페놀 2.97 g, 브로모아세트산tert-부틸 4.90 g 및 DMF 25 ml의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨 4.96 g을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:아세트산에틸-헥산)로 정제하여, 엷은 황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 제조예 15에 준하여, 메탄술포닐화 후, 아지드화나트륨과 반응시켜, tert-부틸[4-(아지드메틸)페녹시]아세테이트 4.03 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 44
에틸(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 1.63 g의 THF 20 ml 용액에 수소화나트륨 142 mg을 가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 에틸(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로헥실]-1-옥소-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 466 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
제조예 45
4-브로모티오펜-2-카르발데히드 5.0 g, 비닐트리부틸주석 11.4 ml 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 3.6 g의 톨루엔 100 ml 용액을 봉관 조건하, 110 ℃에서 4시간 과열하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하여, 물로 세정하였다. 추가로 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 4-비닐티오펜-2-카르발데히드 3.4 g을 갈색 액체로서 얻었다.
제조예 46
메틸1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 5 g 및 파라포름알데히드 22.5 g의 메탄올 50 ml 용액을 봉관 조건하, 140 ℃에서 60시간 과열하였다. 침전물을 여과 제거하여, 용액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 메틸2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 4 g을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 47
옥시 염화인 7.4 ml를 0 ℃에서 DMF 8.1 ml에 적하하였다. 실온으로 승온하였다. 그 용액에 3-푸란산에틸을 가하여 126 ℃로 승온하여, 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 얼음물에 담갔다. 유기층을 디에틸에테르로 추출하여 포화탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 추가로 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 5-포르밀-3-푸란산에틸 850 mg을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 48
시안화칼륨 1.51 g과 아세토니트릴 70 ml의 혼합액에 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 6.12 g을 가하고, 2시간 교반한 후, 3-(클로로메틸)벤조산 tert-부틸에스테르 5.00 g의 아세토니트릴 30 ml 용액을 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 디에틸에테르-헥산(1:1)으로 희석하여, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 3-(시아노메틸)벤조산 tert-부틸에스테르 3.86 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 49
(벤질옥시)아세트산 2 g의 DMF 30 ml 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1-(4-아미노페닐)에타논 2.44 g, DMAP 294 mg, WSCㆍ염산염 3.73 g을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸-1M 염산으로 분액하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 N-(4-아세틸페닐)-2-(벤질옥시)아세트아미드를 3.12 g 얻었다.
제조예 50
에틸2-(히드록시메틸)이소니코티네이트 1.64 g의 디클로로메탄 32.8 ml 용액에 디히드로피란 1.24 ml 및 피리디늄p-톨루엔술포네이트 2.32 g을 가하여 철야 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고, 포화염화암모늄 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 에틸2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]이소니코티네이트를 2.4 g 얻었다.
제조예 51
1-[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]에타논 옥심 1.8 g의 메탄올 36 ml 용액에 아르곤 분위기하 10％ 팔라듐-탄소(50％ 습윤) 500 mg을 가하여, 수소 기류하에서 7시간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과 후, 여과액을 감압 증류 제거하여 [6-(1-아미노에틸)피리딘-2-일]메탄올을 1.5 g 얻었다.
제조예 52
3-아미노-4-히드록시벤조산 2.06 g의 THF 20.6 ml 용액에 CDI 4.81 g을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 별도로 준비한 0 ℃로 냉각한 수소화붕소나트륨 3.06 g의 THF 20.6 ml 및 물 8.26 ml의 혼합액에 적하하여 가하고 철야 교반하였다. 1M 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 5-(히드록시메틸)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온을 1.2 g 얻었다.
제조예 53
디에틸피리딘-2,4-디카르복실레이트 5 g에 에탄올 50 ml와 디클로로에탄 50 ml를 가하여 빙냉하였다. 수소화붕소나트륨 932 mg을 조금씩 가하여, 빙냉에서 1시간, 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 6M 염산을 5 ml 가하여 5분간 교반한 후, 농축하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름-이소프로판올(10:1)로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 에틸4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트(제조예 53-1) 0.7 g과 에틸2-(히드록시메틸)이소니코티네이트(제조예 53-2) 1.6 g을 각각 얻었다.
제조예 54
1-(6-메톡시피리딘-2-일)에탄아민 1.6 g에 47％ 브롬화수소산 수용액 23.7 ml를 가하고, 80 ℃에서 60시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 엷은 갈색 고체로서 6-(1-아미노에틸)피리딘-2(1H)-온 브롬화수소산염을 2.95 g 얻었다.
제조예 55
tert-부틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 2.31 g과 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 6.98 g의 DMF(65 mL) 용액에 실온에서 탄산세슘 8.95 g을 가하고, 12시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-헥산)으로 정제하여, tert-부틸1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 1.51 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 56
(2-히드록시페닐)아세토니트릴 2.92 g, 브로모아세트산tert-부틸 4.71 g 및 DMF 110 mL의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨 6.06 g을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [2-(시아노메틸)페녹시]아세트산tert-부틸 5.29 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 57
6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온 1.38 g, 브로모아세트산tert-부틸 2.15 g, 산화은 3.07 g 및 DMF 33 mL의 혼합물을 실온에서 12시간 이어서 60 ℃에서 12시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하여, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, {[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]옥시}아세트산tert-부틸 1.92 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 58
3-히드록시벤즈알데히드 1.00 g, (R)-락트산tert-부틸 1.80 g, 트리페닐포스핀 2.58 g 및 THF 40 mL의 혼합물에 실온에서 아조디카르복실산디에틸 1.71 g을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 5％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸(2S)-2-(3-포르밀페녹시)프로파네이트 1.49 g을 무색 유상물로서 얻었다.
tert-부틸(2S)-2-(3-포르밀페녹시)프로파네이트 1.48 g의 메탄올(30 mL) 용액에, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 0.48 g을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 물을 가한 후, 1M 염산으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하여 tert-부틸(2S)-2-[3-(히드록시메틸)페녹시]프로파네이트 1.38 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 59
1,3-페닐렌2아세트산 2.90 g, 4-메톡시벤질브로마이드 3.00 g 및 탄산수소칼륨 2.99 g의 DMF 15 mL 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 1M 염산으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축하여 무색 유상물 4.72 g을 얻었다. 얻어진 무색 유상물(4.72 g), HOBt 2.42 g, WSC 염산염 2.78 g, 염화암모늄 3.99 g, 트리에틸아민 7.55 g 및 DMF 18 mL의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, [3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]아세트산4-메톡시벤질을 무색 고체로서 얻었다.
[3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]아세트산4-메톡시벤질 1.31 g의 피리딘(20 mL) 용액에, 빙냉하 염화메탄술포닐 718 mg을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 5％ 시트르산수, 5％ 포화탄산수소나트륨 수용액 이어서 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, [3-(시아노메틸)페닐]아세트산4-메톡시벤질 1.25 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 60
5-메틸-2-푸란카르복실산 5.05 g과 CDI 7.14 g 및 DMF 40 mL의 혼합물을 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온에서 반응액에 DBU 6.71 g 및 2-메틸-2-프로판올 6.53 g을 가하여, 50 ℃에서 48시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 희석하고, 5％ 염화암모늄 수용액, 5％ 포화탄산수소나트륨 수용액 이어서 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 5-메틸-2-푸란카르복실산tert-부틸 2.82 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 61
1-[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]에타논 1643 mg 의 에탄올 25 ml 용액에 50％ 히드록실아민 수용액 0.72 ml를 가하여, 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 1-[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]에타논옥심 1806 mg을 비정질로서 얻었다.
제조예 62
({6-[(히드록시메틸)피리딘-2-일]옥시}아세트산tert-부틸 2.06 g, 트리페닐포스핀 2.60 g, 프탈이미드 2.70 g 및 THF 40 mL의 혼합물에 실온에서 아조디카르복실산디에틸 1.73 g을 가하여 36시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가한 후, 5％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, ({6-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]피리딘-2-일}옥시)아세트산 2.33 g을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 63
벤조산{2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일}메틸 1266 mg과 메탄올 25 ml의 혼합물에 p-톨루엔술폰산피리디늄 1166 mg을 가하여, 2시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하여, 벤조산[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]메틸 941 mg을 비정질로서 얻었다.
상기 제조예 1 내지 63의 방법 및 후술 실시예의 방법과 동일하게 하여, 제조예 화합물 64 내지 371을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 14 내지 69에 제조예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
실시예 1
3,4-시스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 808 mg, 페닐에틸아민 0.3 ml 및 HOBt 405 mg의 디클로로메탄(20 ml) 용액에 WSC 염산염 576 mg을 실온에서 가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 가하고, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름)로 정제하여, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 902 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 2
3,4-시스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 202 mg과 디클로로메탄 5 ml의 혼합물에 빙냉하 염화옥살릴 0.055 ml 및 DMF 1적을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 THF 5 ml에 용해하고, 페닐에틸아민 0.13 ml 및 트리에틸아민 0.07 ml를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 아세트산에틸을 가하여, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름)로 정제 후, 얻어진 조제 생물을 디에틸에테르를 이용하여 여과 분리하고, 3,4-시스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 127 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 3
3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 254 mg과 디클로로메탄 5 ml의 혼합물에 빙냉하 m-클로로과벤조산 173 mg을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 가하고, 10％ 아황산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제 후, 에탄올에 의해 재결정하여, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-N-[2-(1-옥시도피리딘-2-일)에틸]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 138 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 4
N-{[(3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}-β-알라닌 에틸에스테르 654 mg에 실온에서 THF 5 ml, 메탄올 2 ml 및 1M 수산화나트륨 수용액 5 ml를 가하여 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 1M 염산을 가하여 중화한 후, 아세트산에틸을 가하여 추출하였다. 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 아세트산에틸에 의해 재결정하여, N-{[(3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}-β-알라닌 294 mg을 무색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 5
tert-부틸{2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}카르바메이트 410 mg에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 4 ml를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 클로로포름과 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산에 의해 재결정하여, 2-(2-아미노에틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 192 mg을 무색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 6
3,4-트랜스-2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 537 mg의 디클로로메탄 10 ml 용액에 포르말린 수용액 0.33 ml 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 893 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 백색 고체를 아세트산에틸에 의해 재결정하여, 3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 82 mg 얻었다.
실시예 7
3,4-트랜스-2-시클로펜틸-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 2.03 g의 THF 20 ml 용액에 CDI 810 mg을 가하여, 50 ℃에서 1시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후 수소화붕소나트륨 200 mg과 물 10 ml의 혼합물을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하고 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름)로 정제하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸에 의해 재결정하여, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 255 mg 얻었다.
실시예 8
(3RS,4RS)-N-(벤질옥시)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 304 mg에 아세트산 10 ml 및 환원철 560 mg을 가하여, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 메탄올을 가하여 셀라이트 여과하고, 모액을 농축 후, 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름:메탄올)로 정제하였다. 얻어진 고체를 4M 염화수소/아세트산에틸 용액에 의해 염산염으로 한 후, 이소프로필알코올에 의해 재결정하여, (3RS,4RS)-3-(3-아미노-4-메틸페닐)-N-(벤질옥시)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 염산염 180 mg을 담황색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 9
3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 393 mg에 THF 10 ml 및 수소화나트륨 44 mg을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로벤질브로마이드 161 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름)로 정제하여, 얻어진 고체를 에테르-헥산에 의해 결정화하고, 여과 취득하여 3,4-트랜스-3-{[(4-클로로벤질)옥시]메틸}-2-시클로펜틸-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 134 mg을 무색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 10
(3RS,4RS)-N-(2-클로로에틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 573 mg의 DMF 10 ml 용액에 요오드화나트륨 150 mg 및 1H-피라졸 340 mg을 가하여, 100 ℃에서 24시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 무색 결정을 얻었다. 에탄올에 의해 재결정하여 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 176 mg을 무색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 11
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 270 mg과 피리딘 5 ml의 혼합물에 무수 아세트산 0.11 ml를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨수, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 무색 결정을 얻었다. 얻어진 결정에 디에틸에테르를 가하여 여과 분리함으로써, (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아세트아미드시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 55 mg을 무색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 12
(3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실}-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 538 mg과 피리딘 2.5 ml의 혼합물에 메탄술포닐클로라이드 0.15 ml를 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하고 분액 조작을 행하여, 유기층을 1M 염산 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름)로 정제한 후, 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 (3RS,4RS)-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 206 mg을 무색 분말상 결정으로서 얻었다.
실시예 13
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 200 mg과 디메톡시에탄 40 ml의 혼합액에 술파미드 357 mg을 가하여, 80 ℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 클로로포름을 가하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제한 후, 아세트산에틸로 결정화하고, 여과 분리함으로써 (3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-[(아미노술포닐)아미노]시클로헥실}-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 62 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 14
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 269 mg과 클로로포름 5 ml의 혼합액에 디메틸술파모일클로라이드 0.21 ml를 가하여, 실온에서 15시간, 추가로 60 ℃에서 24시간 교반하였다. 추가로 탄산나트륨 500 mg 가하여, 60 ℃에서 5시간 교반하였다. 추가로 디메틸술파모일클로라이드 0.21 ml를 가하여, 60 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물과 클로로포름에 의해 분액 조작을 행하였다. 유기층을 1M 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 무색 비정질을 얻었다. 얻어진 비정질을 아세트산에틸로 결정화하여, (3RS,4RS)-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(디메틸아미노)술포닐아미노]아미노}시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 99 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 15
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 269 mg과 에탄올 20 ml의 혼합액에 니트로우레아 53 mg을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제한 후, 아세토니트릴로 결정화하고, 여과 분리함으로써 (3RS,4RS)-N-(벤질옥시)-2-[(1SR,2SR)-2-(카르바모일아미노)시클로헥실]-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 155 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 16
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 269 mg과 DMF 5 ml의 혼합액에 탄산나트륨 58 mg 및 메틸에탄이미드티오에이트 염산염 119 mg을 가하여, 60 ℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 60 ℃에서 교반하면서, 1시간마다 탄산나트륨 233 mg 및 메틸에탄이미드티오에이트 염산염 478 mg을 4회에 나누어 가하였다. 반응액을 냉각 후, 물을 가하여, 클로로포름-이소프로필알코올(5:1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에 의해 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제 후, 아세트산에틸로 결정화하여, (3RS,4RS)-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-(에탄이미드일아미노)시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 113 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 17
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-히드록시시클로헥실]-N-[2-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)에틸]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 644 mg과 피리딘염산염 1.92 g을 혼합하여, 실온으로부터 200 ℃까지 15분 걸쳐 승온하였다. 용융한 혼합물을 방냉한 후, 물과 아세트산에틸로 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여 저극성 생성물 480 mg과 고극성 생성물 146 mg을 얻었다. 저극성 생성물을 아세트산에틸로 결정화하여, (3RS,4RS)-2-[(1SR)-시클로헥사-2-엔-1-일]-3-(2,4-디클로로페닐)-N-[2-(6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)에틸]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드(실시예 17-1) 277 mg을 백색 결정으로서 얻었다. 고극성 생성물을 아세트산에틸-에탄올로 재결정하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-히드록시시클로헥실]-N-[2-(6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)에틸]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드(실시예 17-2) 85 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 18
(3RS,4RS)-N-[(3-시아노벤질)옥시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 456 mg과 DMF 15 ml의 혼합액에 실온에서 아지드화나트륨 139 mg 계속해서 염화암모늄 114 mg을 가하고, 100 ℃로 승온하여 12시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 에탄올-물로 재결정하여 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-{[3-(2H-테트라졸-5-일)벤질옥시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 171 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 19
(3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}페녹시)아세트산tert-부틸 730 mg, 디클로로에탄 5 ml 및 트리플루오로아세트산 5 ml의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 아세트산에틸에 의해 재결정하여, (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}페녹시)아세트산 184 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 20
3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}벤조산 330 mg의 DMF 5 ml 용액에 CDI 122 mg을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 메탄술폰아미드 71 mg 및 DBU 0.11 ml를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가한 후, 1M 염산 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 생성하여 조 정제물을 얻었다. 이것을 아세토니트릴-물로 재결정하여 백색 결정으로서 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-N-({3-[(메틸술포닐)카르바모일]벤질}옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 273 mg을 얻었다.
실시예 21
(3RS,4RS)-N-(시아노메톡시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 128 mg의 메탄올 1.92 ml 용액에 실온에서 히드록실아민 용액 0.018 ml를 가하고, 40 ℃로 승온하여 철야 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 석출한 결정을 여과 분리하여, (3RS,4RS)-N-[2-아미노-2-(히드록시이미노)에톡시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 26 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 22
(3RS,4RS)-N-({3-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 300 mg과 아세토니트릴 30 ml의 혼합액에 빙냉하, 1,1'-카르보노티오일비스(1H-이미다졸) 132 mg과 DBU 0.27 ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 물 50 ml를 가하여, 1M 염산을 pH가 4 내지 5가 될 때까지 가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물에 아세트산에틸을 가하고 여과 분리함으로써 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-{[3-(5-티오퀴노-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]옥시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 61 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 23
(3RS,4RS)-N-({3-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 280 mg과 DMF 10 ml의 혼합액에 빙냉하, 피리딘 0.037 ml 계속해서 클로로포름산 2-에틸헥실 0.084 ml를 가하여, 빙냉하에서 30분 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 백색 비정질로서 (3RS,4RS)-N-[(3-{아미노[({[(2-에틸헥실)옥시]카르보닐}옥시)이미노]메틸}벤질)옥시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 305 mg을 얻었다. 본 화합물 290 mg에 NMP 6 ml를 가하여 140 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 물 50 ml를 가하고 교반하여, 석출한 고체를 여과 취득하였다. 이 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제한 후, 아세토니트릴-물로 결정화하고, 여과 분리함으로써 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-{[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]옥시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 101 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 24
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-[(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 500 mg의 메탄올 7.5 ml 용액에 빙냉하 농염산 0.25 ml를 적하하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하고, 아세트산에틸에 의해 재결정을 행하여 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 282 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 25
(3RS,4RS)-6-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 400 mg과 펜타메틸벤젠 245 mg의 트리플루오로아세트산 15 ml 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하 증류 제거하고 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-이소프로필알코올에서 고체로 하고, 여과 취득함으로써 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-6-히드록시-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 350 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 26
(3RS,4RS)-N-[(4-tert-부톡시벤질)옥시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 644 mg의 디클로로메탄 8.4 ml 용액에 빙냉하 트리플루오로아세트산 0.94 ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 농축 후, 아세트산에틸에 의해 재결정하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-히드록시-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 363 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 27
1,2-시스-2-[3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]시클로헥산카르복실산에틸 350 mg과 THF 25 ml와 에탄올 25 ml의 혼합액에 1M 수산화나트륨 수용액 1 ml를 가하고, 실온에서 60시간, 추가로 60 ℃에서 8시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 1M 염산과 클로로포름에 의해 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르-아세트산에틸에 의해 세정하여, 1,2-트랜스-2-[3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]시클로헥산카르복실산에틸 144 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 28
1,2-시스-2-[3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(피리딘-2-일메톡시)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]시클로헥산카르복실산 2-(트리메틸실릴에틸) 334 mg과 THF 5 ml의 혼합액에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 0.60 ml를 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 DMF 20 ml를 가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하 THF를 증류 제거하고, 다시 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 60 ℃로 승온하여, 2시간 교반한 후, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 0.30 ml를 추가로 가하고, 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 감압하, 용매를 증류 제거한 후, 1M 염산을 가하여, pH가 2가 될 때까지 1M 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 아세트산에틸 및 클로로포름에 의해 추출하여, 무수 황산마그네슘에 의해 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제한 후, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 1,2-시스-2-[3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(피리딘-2-일메톡시)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]시클로헥산카르복실산 156 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 29
(3RS,4RS)-N-[2-아미노-2-(히드록시이미노)에톡시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 1000 mg의 디클로로에탄 26 ml 용액에 피리딘 0.4 ml를 적하 후, 빙냉하, 메틸클로로(옥소)아세테이트 0.23 ml를 적하하고 가하여, 0 ℃에서 10분간, 실온에서 20분간, 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 0.1M 염산, 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, 메틸3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 670 mg을 백색 비정질로서 얻었다.
실시예 30
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 400 mg에 DMF 8 ml, O-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)벤질]히드록실아민 243 mg, HOBt 159 mg 및 WSC 243 mg을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올을 가하고, 빙냉하 농염산을 적하하여, 빙냉하 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 분리하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-[(3-히드록시벤질)옥시]-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 275 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 31
(3-{[({[(3RS,4RS-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸아세테이트 323 mg의 메탄올 6.5 ml 용액에 탄산칼륨 66 mg을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제 후, 아세트산에틸에 의해 재결정을 행하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[5-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 157 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 32
실시예 1에 따라서, 4-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)부탄산과 에틸아민을 WSC 및 HOBt를 이용하여 축합함으로써, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(에틸아미노)-4-옥소부틸]-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 33
실시예 1에 따라서, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산과 벤질아민을 WSC 및 HOBt를 이용하여 축합함으로써, 3,4-트랜스-3-벤질카르바모일-2-시클로펜틸-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 34
실시예 1에 따라서, 시스-4-[3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]시클로헥산카르복실산과 1-메틸피페라진을 WSC 및 HOBt를 이용하여 축합함으로써, 3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{시스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실}-1-옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 35
실시예 1에 따라서, (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-아미노시클로헥실]-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드와 히드록시아세트산을 WSC 및 HOBt를 이용하여 축합함으로써, (3RS,4RS)-N-(벤질옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-(글리코모일아미노시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 36
실시예 3에 따라서, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(3-피리디닐)-1-옥소-N-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 m-클로로과벤조산으로 처리함으로써, 3,4-트랜스-2-시클로펜틸-3-(1-옥시도피리딘-3-일)-1-옥소-N-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 37
실시예 3에 따라서, 3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-페닐에틸-2-[2-(3-피리디닐)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 m-클로로과벤조산으로 처리함으로써, 3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-N-페닐에틸-2-[2-(1-옥시도피리딘-3-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 38
실시예 4에 따라서, 메틸4-{3,4-트랜스-2-시클로펜틸-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일}벤조에이트를 1M 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써, 4-{3,4-트랜스-2-시클로펜틸-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일}벤조산을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 39
실시예 4에 따라서, 에틸4-{3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}프로파노에이트를 1M 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써, 4-{3,4-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}프로판산을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 40
실시예 7에 따라서, 4-{[({[(3RS,4RS)-트랜스-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-트랜스-2-히드록시시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}벤조산을 CDI, 이어서 수소화붕소나트륨으로 처리함으로써 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-1,2-트랜스-2-히드록시시클로헥실]-N-{[4-(히드록시메틸)벤질]옥시}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 41
(3RS,4RS)-N-[2-아미노-2-(히드록시이미노)에톡시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 400 mg과 아세토니트릴 40 ml의 혼합액에 빙냉하, CDI 108 mg과 DBU 0.4 ml를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 가하여 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제 후, 아세트산에틸로부터 재결정하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 40 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 42
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 300 mg 및 DMF 6 ml의 혼합물에 {5-[(아미녹시)메틸]피라진-2-일}메틸아세테이트 2염산염, 트리에틸아민 0.16 ml, HOBt 119 mg 및 WSC 200 mg을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올 4.5 ml 및 1M 수산화나트륨 수용액 2.4 ml를 가하여 0 ℃에서 2시간 교반 후, 1M 염산을 가하여 중화하였다. 클로로포름을 가하고 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제 후, 아세트산에틸로부터 재결정하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메톡시}-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 73 mg의 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 43
(3RS,4RS)-N-[2-아미노-2-(히드록시이미노)에톡시]-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 350 mg의 디클로로에탄 9.2 ml 용액에 피리딘 0.15 ml를 적하하였다. 반응액에 빙냉하 2-클로로-2-옥소에틸아세테이트 0.095 ml를 적하하고 가하여, 0 ℃에서 10분간, 실온에서 20분간, 그 후 8시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각하여, 아세트산에틸을 가하고, 0.1M 염산 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, (3-{[({[(3RS,4RS-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메실)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸아세테이트 323 mg을 얻었다.
실시예 44
메틸5-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}티오펜-3-카르복실레이트 600 mg의 THF 40 mL 용액에 -78 ℃에서 수소화리튬알루미늄 45 mg을 가하였다. 0 ℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 가하여, 1시간 교반하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거한 후, 유기층에 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[4-(히드록시메틸)-2-티에닐]메톡시}-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 162 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 45
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-6-니트로-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 500 mg의 메탄올-디옥산(1:1) 10 ml 용액에 라니-니켈 500 mg을 가하여 수소 분위기하 30분 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 농축하여 (3RS,4RS)-6-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 300 mg을 흑색 고체로서 얻었다.
실시예 46
(3RS,4RS)-6-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 300 mg, 포름알데히드 213 mg 및 황산 11 mg의 THF 5 ml 용액에 수소화붕소나트륨 125 mg을 0 ℃에서 가하여 2시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 담가, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:아세토니트릴-물)로 정제하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-6-(디메틸아미노)-2-{(1R,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 10 mg을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 47
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-히드라지노-2-옥소에톡시)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 343 mg의 THF 6.9 ml 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 116 mg 및 트리에틸아민 0.12 ml를 가하여, 0 ℃에서 2시간 교반 후, 실온에서 철야 교반하였다. 0.1M 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 아세트산에틸로부터 재결정하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-N-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 221 mg을 백색 분말 결정으로서 얻었다.
실시예 48
({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)에틸]피리딘-2-일}옥시)아세트산벤질에스테르 420 mg과 DMF 5 ml와 에탄올 5 ml의 혼합액에 5％ 팔라듐탄소 84 mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 15분간 교반하였다. 팔라듐탄소를 여과 분별한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, ({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)에틸]피리딘-2-일}옥시)아세트산 78 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 49
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메톡시}-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 480 mg의 디클로로메탄 4.8 ml 용액을 0 ℃로 냉각하여, DMAP 4.5 mg 및 피리딘 0.13 ml를 가한 후, 무수 아세트산 0.7 ml를 적하하고 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, (6-{[(아세틸{[3-(2,4-디클로로페닐)-2-{2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸아세테이트를 얻었다.
실시예 50
(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{1-[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 714 mg의 클로로포름 14.3 ml 용액을 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 0.23 ml, 무수 아세트산 0.16 ml 및 DMAP 6.8 mg을 순차 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 아세트산에틸-물을 가하고 분액하여, 포화탄산수소나트륨수 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 {6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)에틸]피리딘-2-일}메틸아세테이트를 얻었다.
실시예 51
[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]아세트산 591 mg에 DMF 8 ml, tert-부틸하이드라진카르복실레이트 200 mg, HOBt 205 mg 및 WSC 염산염 388 mg을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하고 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄 7.7 ml를 가하여 0 ℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 1.2 ml를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하고, 아세트산에틸로부터 재결정하여, 백색 분말 결정으로서 (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-히드라지노-2-옥소에톡시)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 417 mg 얻었다.
실시예 52
(6-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}-1-옥시도피리딘-3-일)메틸벤조산에스테르 153 mg의 에탄올 3 ml 용액을 0 ℃로 냉각하고, 수산화나트륨 32 mg을 가하여 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 1M 염산으로 중화하고, 포화탄산수소나트륨수 및 클로로포름을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, (3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[5-(히드록시메틸)-1-옥시도피리딘-2-일]메톡시}-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드를 24 mg 얻었다.
실시예 53
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 700 mg, 1-페닐메탄술폰아미드 351 mg, DMAP 334 mg의 DMF 10.5 ml 용액에 WSCㆍ염산염 525 mg을 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 0.1M 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제 후, 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 아세트산에틸과 디이소프로필에테르를 가하고, 석출한 고체를 여과 취득하여 (3RS,4RS)-N-(벤질술포닐)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 33 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 54
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-[(2,2-디메틸-4H-[1,3]디옥시노[5,4-b]피리딘-6-일)메톡시]-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 566 mg의 THF 11.3 ml 용액에 1M 염산 3.2 ml를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 1M 염산을 추가로 1.6 ml 가하여 2일간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수로 중화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하고, 아세트산에틸에 의해 재결정을 행하여 rel-(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[5-히드록시-6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메톡시}-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 196 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 55
(6-{[(아세틸{[3-(2,4-디클로로페닐)-2-{2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}-1-옥시도피리딘-2-일)메틸아세테이트 433 mg의 메탄올 8.7 ml 용액에 탄산칼륨 160 mg을 가하여 교반하였다. 1M 염산을 가한 후, 포화탄산수소나트륨수를 가하여, 아세트산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 아세트산에틸, 에탄올 및 디이소프로필에테르를 가하고 고화하여, 3-(2,4-디클로로페닐)-N-{[6-(히드록시메틸)-1-옥시도피리딘-2-일]메톡시}-2-{2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 164 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 56
{6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)에틸]-1-옥시도피리딘-2-일}메틸아세테이트 777 mg의 메탄올액 17 ml에 하이드라진 1수화물 0.21 ml를 가하여 1주간 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고, 잠시 교반한 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르로 분말화하여, (3R,4R)-3-(2,4-디클로로페닐)-N-{1-[6-(히드록시메틸)-1-옥시도피리딘-2-일]에틸}-2-{(1S,2S)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 501 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 57
3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}벤조산 590 mg과 CDI 217 mg 및 DMF 9 ml의 혼합물을 50 ℃에서 1시간 교반한 후, 탄산구아니딘 241 mg을 가하여 동 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하여, 5％ 포화탄산수소나트륨 수용액 이어서 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하고, 아세토니트릴에 의해 재결정하여 (3RS,4RS)-N-({3-[(디아미노메틸렌)카르바모일]벤질}옥시)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-{(1SR,2SR)-2-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 348 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 58
4-메톡시벤질(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-히드록시시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세테이트 990 mg과 에틸렌클로라이드 10 ml의 혼합물에 실온에서 트리플루오로아세트산 10 ml를 가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사를 메탄올 20 mL에 용해하고, 실온에서 5％ 포화탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 가하여 30분간 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 희석하여, 1M 염산으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, (3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-히드록시시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산 339 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 59
(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-히드록시시클로헥실]-N-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르복사미드 980 mg, 트리페닐포스핀 1160 mg, tert-부틸(2R)-2-히드록시프로파네이트 1080 mg 및 THF 30 mL의 혼합물에 실온에서 아조디카르복실산디에틸 770 mg을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 5％ 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-메탄올)로 정제하여, tert-부틸(2S)-2-(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1SR,2SR)-2-히드록시시클로헥실]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]에틸}페녹시)프로파네이트 1460 mg을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 1 내지 59의 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 실시예 60 내지 899의 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조를 표 70 내지 275에, 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 표 276 내지 300에 나타내었다.
또한, 표 301 내지 302에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타내었다. 이들은 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로써, 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112016117007580-pat00027
Figure 112016117007580-pat00028
Figure 112016117007580-pat00029
Figure 112016117007580-pat00030
Figure 112016117007580-pat00031
Figure 112016117007580-pat00032
Figure 112016117007580-pat00033
Figure 112016117007580-pat00034
Figure 112016117007580-pat00035
Figure 112016117007580-pat00036
Figure 112016117007580-pat00037
Figure 112016117007580-pat00038
Figure 112016117007580-pat00039
Figure 112016117007580-pat00040
Figure 112016117007580-pat00041
Figure 112016117007580-pat00042
Figure 112016117007580-pat00043
Figure 112016117007580-pat00044
Figure 112016117007580-pat00045
Figure 112016117007580-pat00046
Figure 112016117007580-pat00047
Figure 112016117007580-pat00048
Figure 112016117007580-pat00049
Figure 112016117007580-pat00050
Figure 112016117007580-pat00051
Figure 112016117007580-pat00052
Figure 112016117007580-pat00053
Figure 112016117007580-pat00054
Figure 112016117007580-pat00055
Figure 112016117007580-pat00056
Figure 112016117007580-pat00057
Figure 112016117007580-pat00058
Figure 112016117007580-pat00059
Figure 112016117007580-pat00060
Figure 112016117007580-pat00061
Figure 112016117007580-pat00062
Figure 112016117007580-pat00063
Figure 112016117007580-pat00064
Figure 112016117007580-pat00065
Figure 112016117007580-pat00066
Figure 112016117007580-pat00067
Figure 112016117007580-pat00068
Figure 112016117007580-pat00069
Figure 112016117007580-pat00070
Figure 112016117007580-pat00071
Figure 112016117007580-pat00072
Figure 112016117007580-pat00073
Figure 112016117007580-pat00074
Figure 112016117007580-pat00075
Figure 112016117007580-pat00076
Figure 112016117007580-pat00077
Figure 112016117007580-pat00078
Figure 112016117007580-pat00079
Figure 112016117007580-pat00080
Figure 112016117007580-pat00081
Figure 112016117007580-pat00082
Figure 112016117007580-pat00083
Figure 112016117007580-pat00084
Figure 112016117007580-pat00085
Figure 112016117007580-pat00086
Figure 112016117007580-pat00087
Figure 112016117007580-pat00088
Figure 112016117007580-pat00089
Figure 112016117007580-pat00090
Figure 112016117007580-pat00091
Figure 112016117007580-pat00092
Figure 112016117007580-pat00093
Figure 112016117007580-pat00094
Figure 112016117007580-pat00095
Figure 112016117007580-pat00096
Figure 112016117007580-pat00097
Figure 112016117007580-pat00098
Figure 112016117007580-pat00099
Figure 112016117007580-pat00100
Figure 112016117007580-pat00101
Figure 112016117007580-pat00102
Figure 112016117007580-pat00103
Figure 112016117007580-pat00104
Figure 112016117007580-pat00105
Figure 112016117007580-pat00106
Figure 112016117007580-pat00107
Figure 112016117007580-pat00108
Figure 112016117007580-pat00109
Figure 112016117007580-pat00110
Figure 112016117007580-pat00111
Figure 112016117007580-pat00112
Figure 112016117007580-pat00113
Figure 112016117007580-pat00114
Figure 112016117007580-pat00115
Figure 112016117007580-pat00116
Figure 112016117007580-pat00117
Figure 112016117007580-pat00118
Figure 112016117007580-pat00119
Figure 112016117007580-pat00120
Figure 112016117007580-pat00121
Figure 112016117007580-pat00122
Figure 112016117007580-pat00123
Figure 112016117007580-pat00124
Figure 112016117007580-pat00125
Figure 112016117007580-pat00126
Figure 112016117007580-pat00127
Figure 112016117007580-pat00128
Figure 112016117007580-pat00129
Figure 112016117007580-pat00130
Figure 112016117007580-pat00131
Figure 112016117007580-pat00132
Figure 112016117007580-pat00133
Figure 112016117007580-pat00134
Figure 112016117007580-pat00135
Figure 112016117007580-pat00136
Figure 112016117007580-pat00137
Figure 112016117007580-pat00138
Figure 112016117007580-pat00139
Figure 112016117007580-pat00140
Figure 112016117007580-pat00141
Figure 112016117007580-pat00142
Figure 112016117007580-pat00143
Figure 112016117007580-pat00144
Figure 112016117007580-pat00145
Figure 112016117007580-pat00146
Figure 112016117007580-pat00147
Figure 112016117007580-pat00148
Figure 112016117007580-pat00149
Figure 112016117007580-pat00150
Figure 112016117007580-pat00151
Figure 112016117007580-pat00152
Figure 112016117007580-pat00153
Figure 112016117007580-pat00154
Figure 112016117007580-pat00155
Figure 112016117007580-pat00156
Figure 112016117007580-pat00157
Figure 112016117007580-pat00158
Figure 112016117007580-pat00159
Figure 112016117007580-pat00160
Figure 112016117007580-pat00161
Figure 112016117007580-pat00162
Figure 112016117007580-pat00163
Figure 112016117007580-pat00164
Figure 112016117007580-pat00165
Figure 112016117007580-pat00166
Figure 112016117007580-pat00167
Figure 112016117007580-pat00168
Figure 112016117007580-pat00169
Figure 112016117007580-pat00170
Figure 112016117007580-pat00171
Figure 112016117007580-pat00172
Figure 112016117007580-pat00173
Figure 112016117007580-pat00174
Figure 112016117007580-pat00175
Figure 112016117007580-pat00176
Figure 112016117007580-pat00177
Figure 112016117007580-pat00178
Figure 112016117007580-pat00179
Figure 112016117007580-pat00180
Figure 112016117007580-pat00181
Figure 112016117007580-pat00182
Figure 112016117007580-pat00183
Figure 112016117007580-pat00184
Figure 112016117007580-pat00185
Figure 112016117007580-pat00186
Figure 112016117007580-pat00187
Figure 112016117007580-pat00188
Figure 112016117007580-pat00189
Figure 112016117007580-pat00190
Figure 112016117007580-pat00191
Figure 112016117007580-pat00192
Figure 112016117007580-pat00193
Figure 112016117007580-pat00194
Figure 112016117007580-pat00195
Figure 112016117007580-pat00196
Figure 112016117007580-pat00197
Figure 112016117007580-pat00198
Figure 112016117007580-pat00199
Figure 112016117007580-pat00200
Figure 112016117007580-pat00201
Figure 112016117007580-pat00202
Figure 112016117007580-pat00203
Figure 112016117007580-pat00204
Figure 112016117007580-pat00205
Figure 112016117007580-pat00206
Figure 112016117007580-pat00207
Figure 112016117007580-pat00208
Figure 112016117007580-pat00209
Figure 112016117007580-pat00210
Figure 112016117007580-pat00211
Figure 112016117007580-pat00212
Figure 112016117007580-pat00213
Figure 112016117007580-pat00214
Figure 112016117007580-pat00215
Figure 112016117007580-pat00216
Figure 112016117007580-pat00217
Figure 112016117007580-pat00218
Figure 112016117007580-pat00219
Figure 112016117007580-pat00220
Figure 112016117007580-pat00221
Figure 112016117007580-pat00222
Figure 112016117007580-pat00223
Figure 112016117007580-pat00224
Figure 112016117007580-pat00225
Figure 112016117007580-pat00226
Figure 112016117007580-pat00227
Figure 112016117007580-pat00228
Figure 112016117007580-pat00229
Figure 112016117007580-pat00230
Figure 112016117007580-pat00231
Figure 112016117007580-pat00232
Figure 112016117007580-pat00233
Figure 112016117007580-pat00234
Figure 112016117007580-pat00235
Figure 112016117007580-pat00236
Figure 112016117007580-pat00237
Figure 112016117007580-pat00238
Figure 112016117007580-pat00239
Figure 112016117007580-pat00240
Figure 112016117007580-pat00241
Figure 112016117007580-pat00242
Figure 112016117007580-pat00243
Figure 112016117007580-pat00244
Figure 112016117007580-pat00245
Figure 112016117007580-pat00246
Figure 112016117007580-pat00247
Figure 112016117007580-pat00248
Figure 112016117007580-pat00249
Figure 112016117007580-pat00250
Figure 112016117007580-pat00251
Figure 112016117007580-pat00252
Figure 112016117007580-pat00253
Figure 112016117007580-pat00254
Figure 112016117007580-pat00255
Figure 112016117007580-pat00256
Figure 112016117007580-pat00257
Figure 112016117007580-pat00258
Figure 112016117007580-pat00259
Figure 112016117007580-pat00260
Figure 112016117007580-pat00261
Figure 112016117007580-pat00262
Figure 112016117007580-pat00263
Figure 112016117007580-pat00264
Figure 112016117007580-pat00265
Figure 112016117007580-pat00266
Figure 112016117007580-pat00267
Figure 112016117007580-pat00268
Figure 112016117007580-pat00269
Figure 112016117007580-pat00270
Figure 112016117007580-pat00271
Figure 112016117007580-pat00272
Figure 112016117007580-pat00273
Figure 112016117007580-pat00274
Figure 112016117007580-pat00275
Figure 112016117007580-pat00276
Figure 112016117007580-pat00277
Figure 112016117007580-pat00278
Figure 112016117007580-pat00279
Figure 112016117007580-pat00280
Figure 112016117007580-pat00281
Figure 112016117007580-pat00282
Figure 112016117007580-pat00283
Figure 112016117007580-pat00284
Figure 112016117007580-pat00285
Figure 112016117007580-pat00286
Figure 112016117007580-pat00287
Figure 112016117007580-pat00288
Figure 112016117007580-pat00289
Figure 112016117007580-pat00290
Figure 112016117007580-pat00291
Figure 112016117007580-pat00292
Figure 112016117007580-pat00293
Figure 112016117007580-pat00294
Figure 112016117007580-pat00295
Figure 112016117007580-pat00296
Figure 112016117007580-pat00297
Figure 112016117007580-pat00298
Figure 112016117007580-pat00299
Figure 112016117007580-pat00300
Figure 112016117007580-pat00301
Figure 112016117007580-pat00302
Figure 112016117007580-pat00303
Figure 112016117007580-pat00304
Figure 112016117007580-pat00305
Figure 112016117007580-pat00306
Figure 112016117007580-pat00307
Figure 112016117007580-pat00308
Figure 112016117007580-pat00309
Figure 112016117007580-pat00310
Figure 112016117007580-pat00311
Figure 112016117007580-pat00313
Figure 112016117007580-pat00314
Figure 112016117007580-pat00315
상술한 바와 같이 본 발명 화합물 (I)이 우수한 BB2 수용체 길항 활성을 갖는다는 점, 또한 변통 이상에 대하여 우수한 유효성을 나타내는 점에서, BB2 수용체가 관여하는 질환, 특히 IBS의 치료약으로서 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체의 수화물 또는 하기 화학식으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체의 제약학적으로 허용되는 염의 수화물.
    Figure 112017061718476-pat00316

    Figure 112017061718476-pat00317
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체의 수화물.
    Figure 112017061718476-pat00318
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체의 수화물.
    Figure 112017061718476-pat00319


KR1020167033484A 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염 KR101830566B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007140097 2007-05-28
JPJP-P-2007-140097 2007-05-28
PCT/JP2008/059621 WO2008146774A1 (ja) 2007-05-28 2008-05-26 テトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体またはその塩

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157019531A Division KR101682638B1 (ko) 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160139067A KR20160139067A (ko) 2016-12-06
KR101830566B1 true KR101830566B1 (ko) 2018-02-20

Family

ID=40075016

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097027024A KR101580298B1 (ko) 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염
KR1020157019531A KR101682638B1 (ko) 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염
KR1020167033484A KR101830566B1 (ko) 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097027024A KR101580298B1 (ko) 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염
KR1020157019531A KR101682638B1 (ko) 2007-05-28 2008-05-26 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염

Country Status (23)

Country Link
US (5) US8486970B2 (ko)
EP (1) EP2149561B1 (ko)
JP (1) JP5336359B2 (ko)
KR (3) KR101580298B1 (ko)
CN (1) CN101668747B (ko)
AU (1) AU2008255815B2 (ko)
BR (1) BRPI0812359A2 (ko)
CA (1) CA2688326C (ko)
CY (1) CY1117004T1 (ko)
DK (1) DK2149561T3 (ko)
ES (1) ES2558677T3 (ko)
HR (1) HRP20151336T1 (ko)
HU (1) HUE026316T2 (ko)
IL (1) IL202301A (ko)
MX (1) MX2009012779A (ko)
PL (1) PL2149561T3 (ko)
PT (1) PT2149561E (ko)
RS (1) RS54429B1 (ko)
RU (1) RU2479578C2 (ko)
SI (1) SI2149561T1 (ko)
TW (1) TWI425945B (ko)
WO (1) WO2008146774A1 (ko)
ZA (1) ZA200908220B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201111379A (en) 2009-09-09 2011-04-01 Vifor Int Ag Novel thiazole-and oxazole-hepcidine-antagonists
EP3180465B1 (en) * 2014-09-16 2020-04-08 SRI International Libraries of non-natural, dihydroisoquinolinone-based polymers for high-throughput drug screening through fiber-optic array scanning technology
MX2018009870A (es) * 2016-02-15 2018-11-29 Cemm Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh Inhibidores de taf1 para la terapia del cancer.
US10875834B2 (en) 2016-07-22 2020-12-29 Virginia Commonwealth University Prodrug and protected forms of 5-hydroxymethylfurfuranal (5-HMF) and its derivatives
WO2019182886A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxo-tetrahydro-isoquinoline carboxylic acids as sting inhibitors
CN110563687B (zh) * 2019-07-23 2022-09-30 上海合全医药有限公司 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
EP4322949A1 (en) 2021-04-15 2024-02-21 RDP Pharma AG Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents
EP4074314A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-19 Valdospan GmbH Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents
CN113603625B (zh) * 2021-08-12 2023-03-10 南京卓康医药科技有限公司 一种酮咯酸中间体的合成方法
WO2024083802A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Valdospan Gmbh Isoquinoline derivatives as protein degraders, e7 degraders, antivirals, tumor therapeutics and immune suppressives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004727A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
WO2000050406A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Lion Bioscience Ag Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
MXPA02006474A (es) * 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
CA2426942C (en) * 2000-10-31 2014-06-03 Mark P. Wentland 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines
AR035513A1 (es) * 2000-12-23 2004-06-02 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidropiridina, proceso para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
BRPI0407616A (pt) * 2003-03-07 2006-02-14 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, método para bloquear uma combinação de receptor de mu, capa, delta (heterodìmero) deste em mamìferos, método para tratar ou prevenir obesidade e doenças relacionadas, uso de um composto, e método de suprimir o apetite em um paciente em necessidade deste"
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7056930B2 (en) * 2003-04-14 2006-06-06 Pfizer Inc. 2-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AU2004278414B2 (en) * 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
ES2257168B1 (es) * 2004-08-18 2007-06-01 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Ligandos del receptor 5-ht7.
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
JPWO2006115135A1 (ja) * 2005-04-21 2008-12-18 アステラス製薬株式会社 過敏性腸症候群治療剤
RU2302417C1 (ru) * 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
RU2303597C1 (ru) * 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
WO2008034039A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Nexuspharma Inc. Novel tetrahydro-isoquinolines
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
KR101352709B1 (ko) * 2007-05-22 2014-01-16 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004727A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20151336T1 (hr) 2016-01-15
KR101682638B1 (ko) 2016-12-05
KR20150090262A (ko) 2015-08-05
AU2008255815B2 (en) 2012-02-02
EP2149561A4 (en) 2011-09-07
BRPI0812359A2 (pt) 2015-01-27
TWI425945B (zh) 2014-02-11
RS54429B1 (en) 2016-04-28
KR20100020982A (ko) 2010-02-23
ZA200908220B (en) 2011-02-23
MX2009012779A (es) 2010-02-17
US20170189390A1 (en) 2017-07-06
DK2149561T3 (en) 2015-12-21
SI2149561T1 (sl) 2016-02-29
TW200911251A (en) 2009-03-16
RU2009148507A (ru) 2011-07-10
CA2688326C (en) 2016-07-05
US9150541B2 (en) 2015-10-06
PT2149561E (pt) 2016-01-07
ES2558677T3 (es) 2016-02-08
US10016410B2 (en) 2018-07-10
US20190000832A1 (en) 2019-01-03
HUE026316T2 (en) 2016-06-28
US8486970B2 (en) 2013-07-16
CN101668747A (zh) 2010-03-10
RU2479578C2 (ru) 2013-04-20
CA2688326A1 (en) 2008-12-04
JP5336359B2 (ja) 2013-11-06
US10532048B2 (en) 2020-01-14
IL202301A0 (en) 2010-06-30
CY1117004T1 (el) 2017-04-05
EP2149561B1 (en) 2015-09-09
KR20160139067A (ko) 2016-12-06
US20100227866A1 (en) 2010-09-09
IL202301A (en) 2017-07-31
KR101580298B1 (ko) 2016-01-08
WO2008146774A1 (ja) 2008-12-04
EP2149561A1 (en) 2010-02-03
US9526719B2 (en) 2016-12-27
JPWO2008146774A1 (ja) 2010-08-19
AU2008255815A1 (en) 2008-12-04
US20140058100A1 (en) 2014-02-27
CN101668747B (zh) 2012-02-01
PL2149561T3 (pl) 2016-05-31
US20150359787A1 (en) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101830566B1 (ko) 테트라히드로이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 그의 염
US8106190B2 (en) 2-aminobenzamide derivatives
KR101721716B1 (ko) 선택적인 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절자 및 카이랄 합성 방법
JP5564947B2 (ja) キノロン誘導体
JPWO2010058846A1 (ja) ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
TW201302730A (zh) 吡唑化合物
JP5494482B2 (ja) トリアゾール誘導体またはその塩
US20220380335A1 (en) 1h-indazole carboxamides as receptor-interacting protein kinase 1 inhibitors (ripk1)
JP2014518281A (ja) 電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬
WO2004022535A1 (ja) アクリルアミド誘導体
JPWO2009154190A1 (ja) ピリドン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant