WO2004022535A1 - アクリルアミド誘導体 - Google Patents

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WO2004022535A1
WO2004022535A1 PCT/JP2003/010845 JP0310845W WO2004022535A1 WO 2004022535 A1 WO2004022535 A1 WO 2004022535A1 JP 0310845 W JP0310845 W JP 0310845W WO 2004022535 A1 WO2004022535 A1 WO 2004022535A1
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ccr3
methyl
group
added
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PCT/JP2003/010845
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koichiro Morihira
Hirokazu Kubota
Ippei Sato
Kazuhiro Yokoyama
Tatsuaki Morokata
Masaki Yokota
Takayuki Imaoka
Masayuki Kaneko
Miyuki Funahashi
Masanobu Kaneeda
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Toray Industries, Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to medicaments, particularly acrylamide derivatives useful as antagonists of CCR3, a subtype of the CC chemokine receptor.
  • asthma One of the pathological features of many inflammatory diseases such as asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, ulcerative colitis and Crohn's disease is eosinophil infiltration into inflammatory tissues. is there. Among them, asthma releases various injurious proteins, chemical mediators and inflammatory mediators by activating eosinophils and other inflammatory cells that infiltrate into the airways and lungs. Airway hypersensitivity is a reversible inflammatory disease that occurs repeatedly (Pharmacol. Rev. 50 (4): 515-596, 1998, J. Allergy Clin. Immunol. 106 (6): 1033-1042, 2000) .
  • Glucocorticoids such as prednisolone
  • prednisolone a drugs that suppress eosinophil activation.However, they act on a wide range of cells, so long-term use causes adrenal atrophy, glaucoma, osteoporosis, and growth retardation. It is known to be accompanied by such side effects (Am. J. Med. 98 (2): 196-208, 1995).
  • Chemokines are a general term for a group of heparin-binding and basic protein molecules with a molecular weight of around 10 Kd that induce the migration and activation of leukocytes and macula phages.
  • CXC cis Tin
  • CC cis Tin
  • CCR3 a subtype of the CC chemokine receptor, plays an important role (J. Clin. Invest. 99 (2): 178-184, 1997; J. Exp. Med. 190 (2): 267 -280, 1999, J. Clin. Invest. 100 (5): 1137-1143, 1997, Science 277 (5334): 2005-2007, 1997, Pharmacol. Rev.
  • mice lacking the CCR3 gene In allergic asthma and atopic dermatitis models using mice lacking the CCR3 gene, eosinophil infiltration into the lungs and skin and increased airway hyperresponsiveness were suppressed compared to wild-type mice (J. Clin. Invest 109 (5): 621-628, 2002). Based on the fact that CCR3 is selectively present in these eosinophils and other inflammatory cells, and from the results of the above-described genetic model of mice lacking genes, CCR3 antagonists selectively inhibit the activation of these inflammatory cells. However, it is considered to be an allergic disease treatment with few side effects.
  • CCR3 antagonists may be therapeutics for sinusitis and rheumatoid arthritis.
  • HIV is known to enter cells via CCR3.
  • CCR3 By selectively inhibiting the binding of CCR3 to a virus that is a ligand, HIV infection and the like can be prevented. Virus infection may be prevented or treated (Cell 85 (7): 1135-1148, 1996).
  • CCR3 is also expressed on microglial cells in the brain, and CCR3 plays an important role in HIV infection and accompanying encephalitis and dementia (Nature 385 (6617): 645-649, 1997).
  • xanthene derivatives (WO98 / 04554), piperazine, piperidine or pyrrolidine derivatives (EP-903349, WO00 / 29377, WO00 / 31032, WO00 / 31033, WO00 / 35449, WO00 / 35451, WO00 / 35452, WO00 / 35453> WO00 / 35454, WOOO / 35876, WO00 / 35877, WO01 / 10439, WO01 / 14333, WO02 / 18335) and the like. It has a linked structure.
  • WO02 / 18335 discloses the following compound as the above-mentioned pyrididine derivative.
  • Divalent radical consisting ring selected from the heterocyclic ring-tricyclic, Y is - CONR 4 -, -NR 4 CO- , -NR 4 -C0 2 -, -CO-, -R 00 -CONR 4 - , - R 00 - NR 4 CO- , -C 2-6 alkenylene - CONR 4 -, etc.,
  • R ⁇ represents each a C 1-6 alkylene optionally substituted. See the gazette for details. )
  • Patent Document 1 As described above, although various compounds having CCR3 antagonistic activity have been reported, no clinically effective compounds have been reported yet, so that an approach from a compound having a different structure has been awaited. I have. Patent Document 1
  • the present inventors have conducted intensive studies on a compound having a novel structure and capable of orally administering and having an antagonistic effect on CCR3, and as a result, an acrylamide derivative represented by the following general formula that has not been reported as a conventional CCR3 antagonist Was found to be unexpectedly effective, and completed the present invention.
  • the acrylamide derivative of the present invention is a novel compound and differs from a known CCR3 antagonist in that it has a cycloalkylidene acetoamide-like structure.
  • the present invention relates to a novel acrylamide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • a and A 1 the same or different, H, an optionally substituted hydrocarbon ring group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • X and X 1 same or different from each other, a single bond, - R ⁇ -, lower alkenylene, lower alkynylene, -0-, - S -, -SO- , - S0 2 -, - NR 4 -, -CO- , - C0 2 -, -CONR 4 -, -NR 4 CO-, - NR 4 - CO r, -NR 4 -CO-NR 5 -, -NR 4 S0 2 -, - S0 2 NR 4 -, - O -CO-, -0- C0-NR 4 - , - R. .
  • R 00 lower alkylene which may be substituted
  • R 4 and R 5 are the same or different from each other, and may be H or lower alkyl; or R 4 may form a nitrogen-containing saturated heterocycle together with the atom to which they are bonded;
  • R 6 and R 7 same or different from each other, -H, -R Q, halogen, - 0H, -0- lower alk kill, - CN, - CONH 2, -C0 2 H or - C0 2 - lower alkyl; Or R 6 and R — may form a oxo group, or R 6 and R 7 may be taken together to form R 6 and R 7 as lower alkylene which may be interrupted by a heteroatom atom May form a spiro ring, a condensed ring or a bridged ring with the ring to be bonded;
  • R 0 lower alkyl which may be substituted
  • 'R 3 -H, -OH, -O-lower alkyl, fork 2 , -NH-lower alkyl or -N (lower alkyl) 2 ; k: 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • Y lower alkylene optionally substituted with oxo or halogen, or lower alkenylene optionally substituted with oxo or halogen;
  • R 8 H, lower alkyl, lower alkyl or halogen substituted with halogen
  • R 9 H or lower alkyl
  • R 1 and R 2 same or different from each other, -H, -R Q, halogen, - OH, -0- lower alk kill, -CN, -CONH 2, -C0 2 H or - C0 2 - lower alkyl;
  • R 1 and R 2 may combine to form an oxo group, or R 1 and R 2 may be in the form of R 1 and R 2 as lower alkylene which may be interrupted by a hetero atom. May form a spiro ring, a condensed ring or a bridged ring with the ring to be bonded;
  • D an aryl which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted or a cycloalkyl which may be substituted.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the acrylamide derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly a CCR3 antagonist.
  • a pharmaceutically acceptable carrier particularly a CCR3 antagonist.
  • lower alkyl is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched.
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms More preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and still more preferred are methyl, ethyl and isopropyl.
  • “Lower alkylene” may be straight-chain or branched, preferably alkylene having 1 to 6 carbon atoms, more preferably alkylene having 1 to 4 carbon atoms, still more preferably methylene and ethylene. And dimethylmethylene.
  • “Lower alkenylene” may be linear or branched, and preferably has 2 to 6 carbon atoms. More preferred is alkenylene having 2 to 4 carbon atoms.
  • the “lower alkynylene” may be linear or branched, and is preferably an alkynylene having 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, and still more preferably —C ⁇ C—.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • Halogen-substituted lower alkyl is lower alkyl substituted with one or more halogen, preferably C 1-2 alkyl having 1 to 5 F, for example, Trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and trifluoroethyl.
  • Aryl is preferably monocyclic to tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more preferably phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl is preferably cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the “hydrocarbon ring group” is preferably a monocyclic to tricyclic hydrocarbon ring group having 3 to 20 carbon atoms, and includes a saturated ring, an aromatic ring, and a partially hydrogenated ring thereof.
  • aryl and cycloalkyl in addition to the above-mentioned “aryl” and “cycloalkyl”, it includes “bridged cycloalkyl” and “ring-linked group of cycloalkyl and aryl".
  • Bridged cycloalkyl is preferably a saturated bridged hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably norbornyl or adamantyl.
  • Examples of the “condensed group of cycloalkyl and aryl” include indanyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • ⁇ heterocyclic group '' a saturated or unsaturated monocyclic 3- to 8-membered, preferably 5- to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N, or And a bi- to tri-cyclic hetero ring condensed with the hetero rings or with a cycloalkyl ring or a benzene ring.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form an oxoxide-dioxide.
  • the monocyclic and bi- to tricyclic heterocycles are saturated heterocycles, aromatic Including aromatic heterocycles and partially saturated heterocycles, in saturated heterocycles and partially saturated heterocycles, any carbon atom is substituted with an oxo group.
  • a cross-linked ring may be formed.
  • the aromatic heterocyclic group include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazozolyl, and thiazozolyl.
  • Preferred examples of the saturated heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • As the partially saturated hetero ring preferably, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydrobenzoimidazolyl, dihydrobenzoimidazolidinyl, chromanyl, dihydrobenzozoxazolyl, benzodioxolyl and 2 , 3-dihydro-1,4-benzodioxynil and the like.
  • the bridged ring include 3-azabicyclo [3.2.2] nonyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, and the like.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” among the above “heterocyclic groups”, at least one nitrogen atom as a ring atom and one heteroatom selected from 0, S and N It represents a saturated heterocyclic group which may be present.
  • optionally substituted means “unsubstituted” or “having 1 to 5 identical or different substituents”.
  • the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” and the “optionally substituted lower alkylene” is preferably a group represented by the following group G, particularly preferably halogen, OH , C 1-6 alkyl and 0-C 1-6 alkyl.
  • Group G halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by halogen, Shikuroa alkyl, heterocyclic, Ariru, -OH, - 0- C 1-6 alkyl, substituted with -O- halogen and C 1-6 alkyl, -S0 2 - C 1-6 alkyl, -S0 2 - C 1-6 Al killed substituted with halogen, -0-C 1-6 alkylene - 0H, -0- ⁇ Li one , -0-cycloalkyl, -S-cycloalkyl, -0-heterocycle, -S-aryl, -S-heterocycle, -NH-aryl, -NH-cycloalkyl, -NH-hetero Ring, -N (C 1-6 alkyl) aryl, -N (C 1-6 alkyl) cycloalkyl, -N (C 1-6 alkyl) heterocycle, -NH 2 ,
  • the “optionally substituted hydrocarbon ring group” the “optionally substituted heterocyclic group”, the “optionally substituted aryl” and the “optionally substituted cycloalkyl” Is preferably a group represented by the group G, and a lower alkyl optionally substituted with a group selected from the group G.
  • Lower alkylene which may be interrupted by a hetero atom '' means lower alkylene or one or two heteroatoms selected from 0, S and N in the middle or at the end of lower alkylene Represents a group.
  • the S atom may be oxidized (SO or SO 2 ), the N atom may have H or C 1-6 alkyl to form N-oxide.
  • Preferred compounds in the compound (I) of the present invention are the following compounds:
  • B is - Chix 1 - eight 1) -, -NCX ⁇ A 1 ) -, -S- or - O-compounds wherein. More preferably, B has -CH X 1 -A 1 )-or --8 1 )-, even more preferably, (X 1 -A 1 ), and the ring containing B is cyclohexane, pyrrolidine, pyridine A compound which is lysine, homopiperidine, azetidine or 8-azabicyclo [3.2.1] octane, more preferably piperidine, azetidine or 8-azabicyclo [3.2.1] octane, particularly preferably piberidine.
  • preferred substituents in aryl, heterocycle, cycloalkyl and phenyl are Cw alkyl, Cw alkyl substituted with halogen, halogen, OH, -0-C 1-4 alkyl, -0- (substituted with halogen.
  • At least one of X and X 1 is a single bond, - R ⁇ -, - 0- , -S -, -SO-, -S0 2 -, -CO-.
  • At one of X and X 1 is a single bond and the other is - R ⁇ -, - S0 2 -, - CO- or - R ⁇ -C0- compounds wherein.
  • X is preferably a single bond
  • X 1 is preferably a single bond
  • R QQ C 1-3 alkylene, particularly methylene, is preferable.
  • R 4 and R 5 methyl or H is preferable.
  • D is phenyl or naphthyl.
  • the phenyl and naphthyl may be substituted with 1 to 5 substituents, preferably 1 to 2 substituents selected from the following group Q.
  • Q groups halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with halogen, C 1-6 alkyl substituted with OH, phenyl, substituted by halogen the phenylene Le, substituted with OH Phenyl, heterocycle, halogen-substituted heterocycle, OH-substituted heterocycle, -Z-phenyl, -Z- (halogen-substituted phenyl) and -Z- (0H-substituted Huenil).
  • Z is-0-, - S -, - C 1-3 alkylene -, - 0-C 1-3 alkylene - and - C 1-3 alkylene - o-is favored arbitrariness.
  • D is phenyl or naphthyl
  • said phenyl or naphthyl is, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with halogen, C 1-6 alkyl substituted with OH, CN, and halogen
  • the compound (I) of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the type of the substituent, but the present invention includes a separated form of these isomers or a mixture thereof. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one.
  • the compound (I) of the present invention also includes all compounds that are converted into the compound of the present invention or a salt thereof in vivo, so-called prodrugs.
  • Examples of the group that forms the prodrug of the present invention include Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Hirokawa Shoten, 1990), Vol. 7, Molecular Design 163-198. The groups described are mentioned.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • Such salts are pharmaceutically acceptable salts, specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid; inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; and organic acids such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, orditin, etc. Examples thereof include salts with bases and ammonium salts.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates and poly
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, it is effective in production technology to protect the functional group with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, or to replace the functional group with a group that can be easily converted to the functional group. It may be.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, and a propyloxyl group
  • examples of such a protecting group include “: Protective Groups in Organic” by TW Greene and PGM Wuts. Synthesis (3rd edition, 1999, John Wiley & Sons) J.
  • the protecting groups described in J may be used, and these may be appropriately selected and used according to the reaction conditions. After reacting by introducing the compound, the desired compound can be obtained by removing the protecting group or converting it to the desired group, if necessary.
  • the prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or conducting a reaction using the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above-mentioned protective group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • L 1 is halogen, methanesulfonyl O carboxymethyl, a leaving group such as p- toluenesulfonyl O key sheet group
  • L 2 is OH or a halogen, alkoxy force Ruponiruokishi, P- toluenesulfonyl O carboxymethyl
  • L 3 represents (R x O) 2 P (0)-, (R x ) 3 Si-, (Z—) ′ (RP + -, a hydrogen atom or a halogen, x is the same or different and is an alkyl group which may be substituted or an aryl group which may be substituted
  • Z- is a counter anion such as halogen, alkoxy, carboxylate or tetrafluoropolate
  • Y 1 represents a group that becomes Y as —CH 2 —Y 1 — The same applies hereinafter.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting a compound (vm), which is a carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and an amine derivative (IX) to an amidation reaction.
  • a condensing agent ⁇ , ⁇ '-disc-hexylcarposimide (DCC), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarposimide (WSC), ⁇ , ⁇ -potassyldiimidazole (CDI), ⁇ , ⁇ '-disuccinimidyl carbonate (DSC), Bop reagent (Aldrich, USA), 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1,3,3-tetramethylperonium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylperoni Pum tetrafluoroborate (TBTU), bromotrispirolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP (registered trademark): Novabiochem, Germany), diphenylphosphoric azide (DP), ⁇ , ⁇ '-disc-
  • Reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides (ethyl ethyl carbonate, benzyl carbonate, phenyl carbonate), P-toluenesulfonic acid, isovaleric acid Mixed acid anhydrides or symmetrical acid anhydrides obtained by using phenols, phenols, HOBt, phenols which may be substituted with an electron-withdrawing group such as a nitro group or a fluorine atom.
  • acid halides acid chloride, acid bromide, etc.
  • acid anhydrides ethyl ethyl carbonate, benzyl carbonate, phenyl carbonate
  • P-toluenesulfonic acid isovaleric acid Mixed acid anhydrides or symmetrical acid anhydrides obtained by using phenols, phenols, HOBt, phenols which may be substituted with an electron-withdrawing group such as a
  • Esters which can be prepared using HONSu, etc.), lower alkyl esters, acid azides and the like. These reactive derivatives can be produced by a conventional method.
  • the compound (VIII) and the amine derivative (IX) are used in an equivalent amount or one of them in an excess amount, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and dichloromethane such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform are used.
  • Hydrogenated hydrocarbons such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane (DME), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane (DME), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl methacrylate
  • ethyl acetate ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • acetonitrile ethyl acetate
  • bases organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridin, and inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate
  • Pyridine can also serve as a solvent.
  • the compound (I) of the present invention can also be produced by an alkylation reaction by a substitution reaction of an amine compound ( ⁇ ) or a reductive alkylation reaction.
  • the alkylation by the substitution reaction uses an alkylating compound (Va), and aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones (acetone, 2-butanone, etc.), acetonitrile, DMR
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone under cooling to heating. It is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base (such as triethylamine, N-methylmorpholine) or an inorganic base (such as potassium carbonate or sodium hydride) to make the reaction proceed smoothly.
  • an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydride
  • the amine compound ( ⁇ ) and the formyl compound (Vb) are converted into a solvent inert to the reaction in the same manner as in the first process amidation, or methanol,
  • the reaction is carried out in an alcohol solvent such as ethanol, and the resulting Schiff base is isolated, or the Schiff base is reduced as it is without isolation.
  • Formation of the Schiff base is carried out in the presence of a Lewis acid such as titanium (IV) isopropoxide, an acid catalyst such as P-toluenesulfonic acid, acetic acid, or hydrochloric acid, or in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves.
  • a Lewis acid such as titanium (IV) isopropoxide
  • an acid catalyst such as P-toluenesulfonic acid, acetic acid, or hydrochloric acid
  • a dehydrating agent such as molecular sieves.
  • Dean-Stark It may be advantageous to use a trap while removing generated water.
  • the reaction temperature is appropriately set, but is preferably room temperature to reflux.
  • the reduction of the Schiff base can be carried out using a reducing agent such as a metal hydride complex (sodium cyano borohydride, sodium triacetoxy borohydride, sodium borohydride, etc.) under heating reflux at -20 ° C.
  • a metal hydride complex sodium cyano borohydride, sodium triacetoxy borohydride, sodium borohydride, etc.
  • the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting an acetoamide derivative (X) and a carbonyl compound (IV) to an olefin reaction.
  • L 3 is a phosphoryl group [(R x O) 2 P (0)-]
  • the carbonyl compound is treated with a suitable base according to, for example, the usual method of Horner-Wadsworth-Emmons reaction, and then treated with a carbonyl compound (IV ) Can be produced.
  • the base used here is sodium hydride, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide (LDA), sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), potassium hexamethyldisilazide (KHMDS), sodium amide, carbonate Examples include sodium, potassium carbonate, and ammonia.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as ethers, DMR DMSO and, in some cases, liquid ammonia, under cooling to heating, preferably at a temperature of from 20 ° C to room temperature.
  • a solvent inert such as ethers, DMR DMSO and, in some cases, liquid ammonia
  • the base use an equivalent or an excess amount of the acetoamide derivative (X), and use an equivalent amount or an excess amount of the acetoamide derivative (X) and the carbonyl compound (IV).
  • L 3 is a phosphonium group [(Z—) ′ (R X ) 3 P + -], for example, according to a Wittig reaction, etc. F) It can be produced by treating with an appropriate base to prepare phosphorane, and then reacting with a carbonyl compound (IV).
  • the base, solvent and reaction conditions used in this reaction are the same as in the case of the phosphoryl group, but are appropriately selected according to the type of the phosphonium group.
  • L 3 is a phosphoryl group or a phosphonium group
  • a derivative in which L 3 is a halogen according to a conventional method, for example, Comprehensive Organic Synthesis, 1,729 (1991) or Org. React., 14 , 270 (1965).
  • L 3 is a hydrogen atom
  • a base such as LDA, NaHMDS, etc.
  • the carbonyl compound (IV) It can be produced through a dehydration reaction of the adduct.
  • the solvent and reaction conditions for the formation and addition of the enolate the same conditions as in the case of the phosphoryl group or general Aldol reaction conditions can be applied. For example, Comprehensive Organic Synthesis, 2, 301 (1991).
  • the dehydration reaction is carried out at room temperature to reflux under heating in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, P-toluenesulfonic acid and acetic acid.
  • the dehydration reaction converts the hydroxyl group to a leaving group such as P-toluenesulfonic acid ester or methanesulfonic acid ester, and then converts to triethylamine, diisopyrupyrethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndec-7-ene. (DBU), potassium tert-butoxide, LDA and the like can be used for treatment.
  • a dehydrating agent such as molecular sieves or by removing the water produced using a Dean-Stark trap.
  • the dehydration reaction converts the hydroxyl group to a leaving group such as P-toluenesulfonic acid ester or methanesulfonic acid ester, and then converts to triethylamine, diisopyrupyrethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndec-7-ene. (DBU), potassium tert-butoxide, L
  • L 3 is a halogen
  • a Reforaiatsky reaction or a Grignard reaction can be applied. After activation with zinc or magnesium, and then reacting with a carbonyl compound (IV), an adduct obtained as described above is obtained. Can be produced through a dehydration reaction.
  • L 3 is a silyl group [(R x ) 3 Si-], for example, a Peterson reaction (eg, Org. React., 38, 1 (1990)) can be applied. After the silyl-substituted carbanion is generated and then reacted with the carbonyl compound (IV), the resulting adduct is subjected to desilanolation to produce the compound (I) of the present invention.
  • L 3 is a hydrogen atom, a halogen or a silyl group
  • compounds having various side chains or functional groups can be prepared by using the compounds of the present invention or intermediates for producing the same as starting materials, by reactions that are obvious to those skilled in the art or by modifications thereof. Can be easily synthesized. Such examples include introduction and conversion of a group represented by A-X, and for example, the following reaction can be applied.
  • a sulfonamide compound can be produced by using various sulfonic acids or reactive derivatives such as sulfonic acid chloride and sulfonic anhydride in place of the carboxylic acid.
  • the isocyanate compound can be produced by reacting the corresponding isocyanate compound with an alcohol compound or a primary or secondary amine.
  • the reaction can be carried out under substantially the same conditions as in the above-mentioned "first production method: amidation".
  • the isocyanate compound can be produced by the Curtius rearrangement of the corresponding acid azide or the Hofmami rearrangement of the primary amide compound.
  • the acid azide can be produced by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid with an azide salt such as sodium azide, or by reacting a carboxylic acid with DPPA.
  • the compound can be produced using a diphenylene reagent such as diphosgene, triphosgene, CDI, 4-nitrophenyl chloroformate, or phenyl chloroformate.
  • a diphenylene reagent such as diphosgene, triphosgene, CDI, 4-nitrophenyl chloroformate, or phenyl chloroformate.
  • Oxide compounds such as pyridine N-oxide can be produced by oxidizing compounds having a pyridine or amino group.
  • the oxidizing agent use an inorganic oxidizing agent such as hydrogen peroxide, Oxone (trade name, Aldrich), sodium perborate, or an organic oxidizing agent such as peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, dimethyldioxysilane, etc. Can be.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as haegenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, ethyl acetate, DMR acetic acid, and water, or without a solvent, under cooling to heating.
  • an oxidizing agent can be used in an equivalent amount or in excess of the starting compound, and an inorganic acid (preferably, sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid), an organic acid (preferably, acetic acid, trifluoroacetic acid) is used.
  • an inorganic base preferably, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or sodium hydrogen carbonate
  • a sulfinyl or sulfonyl compound can be produced by using a sulfanyl compound and subjecting it to a similar oxidation reaction.
  • the starting compounds (vn), (vm), (ix), (X) and the like can be produced by the methods shown in the above-mentioned reaction formulas, or modifications thereof, or reactions obvious to those skilled in the art.
  • the methods described in the first to fourth production methods can be applied.
  • a protective group described in “Protective Groups in Organic Synthesis” as described above.
  • the type of the protecting group can be appropriately selected according to each reaction, and the introduction and deprotection of the protecting group can be carried out by the methods described in the above-mentioned literatures and other known methods.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate. Salt is subjected to normal salt formation It can be manufactured by doing.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical isomer can also be produced from a suitable optically active starting compound.
  • compositions containing one or more of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient are usually prepared using pharmaceutical carriers, excipients, etc., which are commonly used in the art. It can be prepared according to the method used. Oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections and intramuscular injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, ointments It may be in any form of parenteral administration, such as transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, inhalants and the like.
  • the one or more active substances include at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylidene. It is mixed with pyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricating agent such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as carboxymethylsuccinium sodium, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and include commonly used inert solvents such as purified water and ethanol. Including. This composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a pateria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods.
  • excipients such as lactose and starch, and further, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners, and the like may be appropriately added.
  • Administration can use a suitable inhalation or insufflation device.
  • compounds are used alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known devices such as metered dose inhalation devices or nebulizers. It can be administered.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple doses, and can utilize a dry powder or a powder-containing capsule.
  • a dry powder or a powder-containing capsule may be in the form of a suitable propellant, for example, a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight, which is divided into single doses or 2 to 4 doses.
  • the daily dose is preferably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is to be administered once or more than once a day.
  • As a transmucosal preparation about 0.001 to 10 mg / kg of body weight is administered once or more than once a day.
  • the dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, gender, and the like. This description includes the contents as disclosed in the description of Japanese Patent Application No. 2000-224680 and Japanese Patent Application No. 2003-910109, which are the basis of the priority of the present application. .
  • FP 463.
  • reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in 3 ml of THF, 100 mg of sodium hydrogen carbonate and N- ⁇ (R) -l-[(6-fluoronaphthalen-2-yl) methyl] pipalysine- 129 mg of 3-yl ⁇ -2- (piperidine-4-ylidene) acetoamide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 5 ml of methanol and 3 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Example compounds shown in Tables 1 to 8 described below correspond to the example compounds shown in Tables 9 to 10 in the same manner as in Example 21. It was manufactured using raw materials.
  • Tables 1 to 10 show the structures and physicochemical data of the compounds of the examples.
  • Tables 11 to 17 show the structures of other compounds of the present invention.
  • the numeral before the substituent indicates the substitution position
  • a numeral having a plurality of numbers indicates a plurality of substitutions.
  • 6-Me-2Py indicates 6-methyl-2-pyridyl
  • 3,4-Cl 2 -Ph indicates 3,4-dic-mouth phenyl.

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Abstract

本発明は、シクロアルキリデンアセトアミド様の構造を有する、例えば、2-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イリデン)-N-{1-[(6-フルオロナフタレン-2-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドなどの、少なくとも３個の環基を有するアクリルアミド誘導体又はその塩に関する。本発明化合物は、良好なＣＣＲ３拮抗作用を有し、喘息などのＣＣＲ３の関与する疾患の治療に有効である。

Description

明 細 書 アクリルアミド誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、特に CCケモカイン受容体のサブタイプである CCR3の拮抗 剤として有用なアクリルアミド誘導体に関する。 背景技術
喘息、 アレルギ一性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病などの多くの炎症性疾患等の病理学的特徴の一つは炎症組 織への好酸球浸潤である。 中でも、 喘息は気道及び肺内に浸潤する好酸球等の 炎症性細胞の活性化により、 各種傷害性タンパク、 化学伝達物質及び炎症性メ ディエーターが放出され、 気道上皮の障害により、 気道閉塞及び気道過敏性亢 進が繰り返し起こる可逆性の炎症性疾患である （Pharmacol. Rev. 50 (4): 515-596, 1998、 J. Allergy Clin. Immunol. 106 (6): 1033-1042, 2000) 。
好酸球の活性化を抑制する薬剤としてはプレドニゾロンに代表される糖質コ ルチコイドが使用されているが、 広範囲の細胞に作用するため、 長期使用によ り副腎萎縮、 緑内障、 骨粗鬆症及び成長遅延等の副作用を伴うことが知られて いる （Am. J. Med. 98 (2): 196-208, 1995) 。
ケモカイン （chemokines) は白血球及びマク口ファージの遊走 ·活性化を誘導 する分子量 10 Kd前後のへパリン結合性 ·塩基性タンパク質分子群の総称であ る。 蛋白質の 1次構造から各種ケモカインファミリ一間で保存されているシス ティン （Cys)残基の N末端側の位置関係により CXC、 CC、 C及び CX3Cの 4つ のファミリ一に分類され、それぞれの受容体は CXCR、 CCR、 XCR1及び CX3CR1 と呼ばれている。 このうち、 CCケモカイン受容体（CCR)は、 これまでに CCR1 〜CCR11のサブタイプが知られている。
好酸球、 肥満細胞、 好塩基球及び Th2細胞等の炎症性細胞 （以下、 「炎症性 細胞」 と略記することがある） の遊走、 活性化、 脱顆粒及び種々の炎症性メデ ィエーターの放出には、 CCケモカイン受容体のサブタイプである CCR3が重要 な役割を果たしており (J. Clin. Invest. 99 (2): 178-184, 1997、 J. Exp. Med. 190 (2): 267-280, 1999、 J. Clin. Invest. 100 (5): 1137-1143, 1997、 Science 277 (5334): 2005-2007, 1997、 Pharmacol. Rev. 52 (1): 145-176, 2000) 、 CCR3遺伝子欠損マウ スを用いたアレルギー性喘息及びァトピー性皮膚炎モデルでは、 肺及び皮膚へ の好酸球浸潤、気道過敏性亢進が野生型マウスに比べて抑制されている （J. Clin. Invest. 109 (5): 621-628, 2002) 。 CCR3はこれら好酸球等の炎症性細胞に選択的 に存在すること、 及び前記の遺伝子欠損マウスの病態モデルの結果から、 CCR3 拮抗剤は、 これらの炎症性細胞の活性化を選択的に抑制し、 副作用の少ないァ レルギ一疾患治療薬になると考えられる。
また、 アレルギー性鼻炎及び喘息患者に多く見られる副鼻腔炎の鼻茸組織抽 出 ίί 中には活性化好酸球の浸潤がみとめられ、 CCR3のリガンドであるェォタキ シン (eotaxin)、 ェォタキシン- 2及び MCP-4が有意に増加していることが知られ ている (J. Immunol. 163 (3): 1545-1551, 1999) 。 また、 関節リウマチ患者の末梢 血及び滑液中には CCR3 陽性単核球が健常人に比べ有意に増加している (Arthritis Rheum. 44 (5): 1022-1032, 2001) 。 従って、 CCR3拮抗剤は、 副鼻腔炎 及び関節リウマチの治療薬となり得る。
また、 HIVは CCR3を介して細胞内に進入することが知られており、 CCR3と リガンドであるウィルスの結合を選択的に抑制することにより HIV感染等のゥ ィルス感染を予防又は治療できる可能性がある (Cell 85(7): 1135-1148, 1996) 。 更に、 CCR3は脳内のマイクログリア細胞上にも発現しており、 HIV感染とそれ に伴う脳炎及び痴呆症等において CCR3 は重要な働きをしている （Nature 385 (6617): 645 - 649, 1997) 。
CCR3拮抗活性を有する化合物として、キサンテン誘導体 (WO98/04554)、 ピぺ ラジン、ピペリジン又はピロリジン誘導体 (EP-903349、 WO00/29377、 WO00/31032、 WO00/31033、 WO00/35449、 WO00/35451, WO00/35452, WO00/35453> WO00/35454, WOOO/35876, WO00/35877、 WO01/10439, WO01/14333, WO02/18335)等が報告 されており、 これらは複数の環基が特定のリンカ一で連結された構造を有して いる。 しかしながら、 当該リンカ一と環基からなる部分が、 シクロアルキリデ ンァセトアミド様の構造を有する化合物は報告されていない。 例えば前記ピぺ リジン誘導体として、 WO02/18335には下記化合物が開示されている。
(式中、 Bは 環及び 5〜 6員の単環
Figure imgf000004_0001
〜三環式へテロ環から選択される環からなる二価基、 Yは- CONR4-、 -NR4CO-、 -NR4-C02-、 -CO-、 -R00-CONR4-、 - R00- NR4CO-、 -C2-6アルケニレン- CONR4-等、
R∞は置換されていてもよい C1-6アルキレンをそれぞれ示す。 詳細は当該公報参 照。 ）
前記のように、 CCR3拮抗活性を有する種々の化合物が報告されているものの、 臨床上有効な化合物は未だ報告されていないことから、 異なる構造を有する化 合物からのァプロ一チが待望されている。 特許文献 1
国際公開第 0 2 / 1 8 3 3 5号パンフレツト 発明の開示
本発明者等は、 新たな構造を有し、 経口投与可能な、 CCR3に対して拮抗作用 を有する化合物について鋭意検討した結果、 従来 CCR3拮抗剤として報告のな い下記一般式で示されるアクリルアミド誘導体が予想外にも有効であることを 見出し、 本発明を完成した。 本発明のアクリルアミド誘導体は新規化合物であ り、 シクロアルキリデンァセトアミド様の構造を有する点で、 公知の CCR3拮 抗剤と構造を異にする。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示される新規なアクリルアミド誘導体 又はその塩、 並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
( I )
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
B： -0-、 -S -、 - SO-、 -S02-、 - R^X^A1)-又は- IS X^A1)-；
A及び A1：同一又は互いに異なって、 H、 置換されていてもよい炭化水素環基 又は置換されていてもよいへテロ環基；
X及び X1：同一又は互いに異なって、 単結合、 - R∞-、 低級アルケニレン、 低級 アルキニレン、 -0-、 - S -、 -SO-、 - S02-、 - NR4-、 -CO-、 - C02-、 -CONR4-、 -NR4CO-、 - NR4- COr、 -NR4-CO-NR5-、 -NR4S02-、 - S02NR4-、 - O-CO-、 -0- C0-NR4-、 - R。。- 0-、 -R00-S -、 -R00- SO-、 - R00-SOr、 -低級アルケニレン- S02-、 -R00-NR4-、 -R00-CO-, -低級アルケニレン- CO-、 -R00-O-CO-, C02-、 -R00-CONR4- -低級ァルケ 二レン- C02-、 -低級アルケニレン- CONR4-、 -R -NR4CO-、 - R∞-NR4-C02-、 -R∞-NR4-CO-NR5-、 - R00-NR4SO2-、 -R∞- S02NR4-、 -低級アルケニレン- S02NR4-、 - R00- 0-CO-NR4-、 -O-R00-、 - S- R00-、 -SO - R00-、 -S02-R00-、 - NR4-R00-、 -CO- R00-、 -CONR4- R。°-、 - NR4CO- R。°-、 -NR4-CO-NR5- R。°-、 -NR4S02-R。°-、 -SO2NR4-R00-、 -O-CO- NR4-R00-、 -CO-R00- S -、 - S-R00- CO-、 -NR4-R00-CO-、 -CO-R00-NR4-、 - CO- R00-O-、 - O-R00- CO-又は- C(=N-OR4)-；
R00：置換されていてもよい低級アルキレン；
R4及び R5：同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル；或いは R4と が 一体となってそれらが結合する原子とともに含窒素飽和へテロ環を形成し てもよい；
R6及び R7：同一又は互いに異なって、 -H、 -RQ、 ハロゲン、 - 0H、 -0-低級アル キル、 - CN、 - CONH2、 -C02H又は- C02-低級アルキル；或いは R6及び が —体となってォキソ基を形成してもよく、 或いは R6及び R7が一体となって へテ口原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして R6及び R7が結合 する環とスピロ環、 縮合環又は架橋環を形成してもよい；
R0：置換されていてもよい低級アルキル；
' R3： - H、 -OH、 -O-低級アルキル、福 2、 -NH-低級アルキル又は- N (低級アルキル )2； k： 0、 1又は 2；
m： 0、 1又は 2；
Y :ォキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレン、又はォキ ソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニレン；
R8 : H、 低級アルキル、 ハロゲンで置換された低級アルキル又はハロゲン； R9： H又は低級アルキル；
n： 0、 1又は 2； R1及び R2：同一又は互いに異なって、 -H、 -RQ、 ハロゲン、 - OH、 -0-低級アル キル、 -CN、 -CONH2、 -C02H又は- C02 -低級アルキル；或いは R1及び R2が 一体となってォキソ基を形成してもよく、 或いは R1及び R2がー体となって ヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして R1及び R2が結合 する環とスピロ環、 縮合環又は架橋環を形成してもよい；
D :置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロ環基又は置換 されていてもよいシクロアルキル。
但し、 式 （I ) 中、 を示す。 以下同様。 )
Figure imgf000007_0001
更に、 本発明は、 前記一般式 （I ) で示されるアクリルアミド誘導体又はそ の薬学的に許容される塩と、 薬学的に許容'される担体とからなる医薬組成物、 特に CCR3拮抗剤にも関する。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書中、 「低級アルキル」 は、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基で あり、 直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 t-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられる。 より好ましくは炭素数 1〜4のアル キル基であり、 更に好ましくは、 メチル、 ェチル及びイソプロピルである。 「低 級アルキレン」 は、 直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、 好ましくは炭素数 1 〜6のアルキレンであり、 より好ましくは炭素数 1〜4のアルキレンであり、 更に好ましくはメチレン、 エチレン及びジメチルメチレンである。 「低級アル ケニレン」 は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 2〜6、 より好ましくは炭素数 2 ~ 4のァルケ二レンである。 「低級アルキニレン」は、 直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、 好ましくは炭素数 2〜6、 より好ましく は炭素数 2〜 4のアルキニレンであり、 更に好ましくは- C≡C -である。
「ハロゲン」 は、 F、 C l、 B r及び Iを示す。 「ハロゲンで置換された低 級アルキル」 とは、 1個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、 好 ましくは、 1〜 5個の Fを有する C1-2のアルキルであり、 例えば、 フルォロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチルが挙げら れる。
「ァリ一ル」 は、好ましくは炭素数 6〜 1 4の単環〜三環式ァリールであり、 更に好ましくはフエニル及びナフチルである。 「シクロアルキル」 は、 好まし くは炭素数 3〜 8のシクロアルキルであり、 更に好ましくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルである。 また、 「炭化水素環 基」 とは、 好ましくは炭素数 3〜 2 0の単環〜三環式炭化水素環基であり、 飽 和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含し、前記「ァリ一ル」、 「シクロアルキル」 に加え、 「架橋されたシクロアルキル」 、 「シクロアルキ ルとァリールの縮環した基」 を含む。 「架橋されたシクロアルキル」 は、 好ま しくは炭素数 6〜1 0の飽和の架橋された炭化水素環基であり、 更に好ましく はノルボルニル、 ァダマンチルである。 「シクロアルキルとァリールの縮環し た基」 とは、 例えば、 インダニル、 テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「ヘテロ環基」 としては、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1〜 4個 含有する飽和又は不飽和の単環 3 ~ 8員、好ましくは 5〜 7員へテロ環、或いは、 当該へテロ環同士、若しくはシクロアルキル環やベンゼン環と縮環した二から三 環式へテロ環を含む。 環原子である S又は Nは酸化されォキシドゃジォキシド を形成してもよい。 当該単環及び二から三環式へテロ環は、 飽和へテロ環、 芳 香族へテロ環及びその部分的に飽和されたへテロ環を含み、 飽和へテロ環、 及 び部分的に飽和されたへテロ環においては任意の炭素原子がォキソ基で置換さ れていてもよく、 また、 架橋環を形成していてもよい。 芳香族へテロ環基とし て好ましくは、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 イミダ ゾリル、 ピロリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チェニル、 フリル、 チアゾ リル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チア ジァゾリル、 ォキサジァゾリル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 キノリル、 ィ ソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾチア ジァゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イミダゾピリジル、 ベンゾフリル、 ベンゾ チェニル、 ベンゾチアゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソインドリル、 インドリニル、クロメニル、 1-ォキシドピリジル及び 1-ォキシドキノリル基等が 挙げられる。 飽和へテロ環基として好ましくは、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒ ドロピラニル及びモルホリニル等が挙げられる。 部分的に飽和されたへテロ環 として好ましくは、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 テト ラヒドロべンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾィミダゾリジニル、クロマニル、 ジヒドロべンゾォキサゾリル、ベンゾジォキソリル及び 2,3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾ ジォキシニル等が挙げられる。 また、架橋環として好ましくは、 3-ァザビシクロ [3.2.2]ノニル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクチル等が挙げられる。 「含窒素飽和へ テロ環基」 としては、 前記 「ヘテロ環基」 のうち、 環原子として少なくとも 1 個の窒素原子を有し、 更に 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1個有し てもよい飽和へテロ環基を示す。
「置換されていてもよい」 とは、 「無置換」 あるいは 「同一又は異なる置換 基を 1〜5個有していること」 を示す。 「置換されていてもよい低級アルキル」 及び 「置換されていてもよい低級ァ ルキレン」 における置換基としては、 好ましくは下記 G群に示す基であり、 特 に好-ましくは、 ハロゲン、 OH、 C1-6アルキル及び 0- C1-6アルキルである。
G群：ハロゲン、 C1-6アルキル、 ハロゲンで置換された C1-6アルキル、 シクロア ルキル、 ヘテロ環、 ァリール、 -OH、 - 0- C1-6アルキル、 -0-ハロゲンで置換さ れた C1-6アルキル、 -S02- C1-6アルキル、 -S02-ハロゲンで置換された C1-6アル キル、 -0-C1-6アルキレン- 0H、 -0-ァリ一ル、 -0-シクロアルキル、 -S-シクロ アルキル、 -0-ヘテロ環、 -S-ァリール、 -S-ヘテロ環、 - NH-ァリ一ル、 - NH-シ クロアルキル、 -NH-ヘテロ環、 -N(C1-6アルキル)ァリール、 -N(C1-6アルキル） シクロアルキル、 -N(C1-6アルキル)ヘテロ環、 -NH2、 -NH-C1-6アルキル、 -N(C1-6 アルキル) 2、 -CONH2、 -CO- C1-6アルキル、 -CONH- -6アルキル、 - NHCO- C1-6 アルキル、 - CON(C1-6アルキル )2、 -C02-C1-6アルキル、 - S02NH-C1-6アルキル、 -S02N(C1-6アルキル )2、 -NHS02-C1-6アルキル、 - NHCO- 0-C1-6アルキル、 -0-CONH-C1-6アルキル、 -0- CO- C1-6アルキル、 -C(=N-0-C1-6アルキル)- C1-6 アルキル、 -C02H、 - S03H、 -S02NH2、 - N02、 - CN及びォキソ。 ここに G群 におけるヘテロ環及びァリールは、ハロゲン、 - OH、 -C1-4アルキル及び- O- C1-4 アルキルから選択される 1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素環基」 、 「置換されていてもよいへテロ環 基」 、 「置換されていてもよいァリール」 及び 「置換されていてもよいシクロ アルキル」 における置換基としては、 好ましくは、 前記 G群に示される基、 及 び前記 G群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである。
「ヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレン」 とは、 低級アルキレ ン或いは、 低級アルキレンの途中又は末端に 0、 S及び Nから選択されるへテ 口原子 1個又は 2個が挿入された基を表す。 該 S原子は酸化されていてもよく (SO又は S02) 、 N原子は H又は C1-6アルキルを有し、 N-ォキシドを形成して もよい。例えば、 - C¾CH2-、 -0- CH2C¾-、 -C¾-0- CH2-、 -O- C¾CH2- O-、 -C¾- S-C¾-、 -CH2-SO-CH2-、 -CH2-N(CH3)-CH2-が挙げられ、 好ましくは - CH2C¾-及び - CH2- O- C¾-である。
本発明化合物 （I ) における好ましい化合物は以下の化合物である：
(i) Bが- CHiX1-八1)-、 -NCX^A1)-, -S-又は- O-である化合物。 より好ましくは Bが -CH X1- A1)-又は- -八1)-、 更に好ましくは、 （X1- A1)を有し、 B を含む環が シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 ァゼチジン又 は 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタンであり、 より更に好ましくはピペリジン、 ァゼチジン又は 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン、 特に好ましくは、 ピベリジ ンである化合物。
(ii) A及び A1の一方が Hで、 他方が、 置換されていてもよいァリール、 置換さ れていてもよいへテロ環又は置換されていてもよいシクロアルキルである 化合物。 より好ましくは、 A及び A1の一方が Hで、 他方が置換されていて もよいフエニル又は置換されていてもよいへテロ環である化合物。 ここに、 ァリール、 ヘテロ環、 シクロアルキル及びフエニルにおける好ましい置換基 は、 Cwアルキル、ハロゲンで置換された Cwアルキル、ハロゲン、 OH、 -0-C1-4 アルキル、 -0- (ハロゲンで置換された C1-4アルキル)、 -S02-C1-4アルキル、 -S02- (ハロゲンで置換された Q_4アルキル)、 - NH2、 - CONH2、 -COrCwアル キル、 -N02、 - COOH、 -NHCO-d-4アルキル、 -O- C1-6アルキレン- OH及び- CN から選択される基であり、 当該置換基を 1〜5個、 好ましくは 1〜3個有して もよい。
(iii) X及び X1の少なくとも一方が、単結合、 - R∞-、 - 0-、 -S -、 -SO-、 -S02-、 -CO-.
- CONR4-、 - NR4CO-、 -S02NR4-、 -R00-O- , -RGt)-S -、 -Rw-S02-、 -R∞-CO-、 - R00- CONR4-、 - R00-NR4CO-、 -0-R∞-、 - S- R∞-、 - SO- 0-又は- NR4-R00-である 化合物。より好ましくは、 X及び X1の一方が単結合で、他方が- R∞-、 - S02-、 - CO-又は- R∞-C0-である化合物。 ここに、 Aが Hの場合 Xが単結合、 A1が H の場合 X1が単結合であるのが好ましい。更に、 RQQとしては C1-3アルキレン、 特にメチレンが好ましい。 また、 R4及び R5としては、 メチル又は Hが好ま しい。
(iv) である化合物。
Figure imgf000012_0001
ここに R1及び R2としては共に Η、 ηとしては 0又は 1、特に 0である化合物 が好ましい。
(V) Υが、 C1-6アルキレン又は一 CH2- C(R1Q)=C(RU)—である化合物。 より好まし くは、 — C¾一又は一 CH2-CH=CH—である化合物。 更に好ましくは、 _CH2 —である化合物。 ここに、 R1Q及び R11は同一又は互いに異なって、 H、 メチ ル、 ェチル又はハロゲンを示す。
(vi) Dがフエニル又はナフチルである化合物。 当該フエニル及びナフチルは、 下 記 Q群から選択される 1〜5個の置換基、好ましくは 1〜2個の置換基で置換 されていてもよい。 なお、 D がフエニルのとき、 Y は— CH2—又は一 CH2- CH=CH—が好ましく、 Dがナフチルのとき、 Yは一 C¾一が好ましい。 Q群：ハロゲン、 CN、 C1-6アルキル、 ハロゲンで置換された C1-6アルキル、 OHで置換された C1-6アルキル、 フエニル、 ハロゲンで置換されたフエ二 ル、 OHで置換されたフエニル、 ヘテロ環、 ハロゲンで置換されたへテロ 環、 OHで置換されたへテロ環、 -Z-フエニル、 -Z- (ハロゲンで置換された フエニル)及び- Z-(0Hで置換されたフエ二ル)。ここに、 Zとしては、 - 0 -、 - S -、 - C1-3アルキレン-、 - 0-C1-3アルキレン-及び- C1-3アルキレン- o-が好ま しい。
Dとしてより好ましくはフエニル又はナフチルであり、 当該フエニル又はナ フチルは、 C1-6アルキル、 ハロゲンで置換された C1-6アルキル、 OHで置換さ れた C1-6アルキル、 CN及びハロゲンから選択される置換基を 1又は 2個有す る。 更に好ましくは、 ハロゲンで置換されたフエニル、 又は少なくとも 6位 が前記置換基で置換されたナフチルである化合物、 より更に好ましくは、 6- (ハロゲノ）ナフタレン- 2-ィルである化合物、 特に好ましくは、 6-フルォロ ナフタレン- 2-ィルである化合物。
本発明化合物 （I ) は置換基の種類によっては、 幾何異性体や互変異性体が 存在する場合があるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは 混合物を包含する。 更に本発明化合物は、 不斉炭素原子を有する場合があり、 不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。 本発明はこれら光学異性体の混合 物や単離されたものを包含する。
また、 本発明化合物 （I ) には、 生体内において本発明化合物又はその塩に 変換される化合物、 いわゆるプロドラッグも全て包含される。 本発明のプロド ラッグを形成する基としては、 例えば、 Prog. Med.， 5, 2157- 2161 (1985)や 「医薬 品の開発」 （廣川書店、 1990年） 第 7巻 分子設計 163-198に記載の基が挙げ られる。
また、 本発明化合物 （I ) は、 酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基と の塩を形成する場合もある。 かかる塩としては、 薬学的に許容される塩であり、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機 酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 ェ夕ン スルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリ ゥム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メ チルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機 塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。更に本発明は、本発明化合物（ I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物及びその薬学的に許容される塩は、 その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造すること ができる。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料乃至中間体の 段階で適当な保護基で保護、 又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換え ておくことが製造技術上効果的な場合がある。 このような官能基としては、 例 えばアミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基等であり、 それらの保護基としては、 例えばグリーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、 「： Protective Grou ps in Organic Synthesis (第 3版、 1999年、 John Wiley & Sons) J に記載の保護 基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。 このような方法では、 当該保護基を導入して反応を行った後、 必要に応じて保 護基を除去、 あるいは所望の基に転化することにより、 所望の化合物を得るこ とができる。
また、 本発明化合物のプロドラッグは前記保護基と同様、 原料乃至中間体の 段階で特定の基を導入、 あるいは得られた本発明化合物を用い反応を行うこと で製造できる。 反応は通常のエステル化、 アミド化、 脱水等、 当業者により公 知の方法を適用することにより行うことができる。
以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
Figure imgf000015_0001
(式中、 L1はハロゲン、 メタンスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキ シ基等の脱離基を、 L2は OH又は、 ハロゲン、 アルコキシ力ルポニルォキシ、 P—トルエンスルホニルォキシ、ァリ一ルォキシ基等の脱離基を、 L3は (RxO)2P(0)-、 (Rx)3Si -、 （Z— ) ' (R P+-、 水素原子又はハロゲンを、 Rxは同一又は互いに異なつ て、 置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいァリール基を、 Z-はハロゲン、 アルコキシ、 カルポキシラー卜、 テトラフルォロポラート等の対 陰イオンを、 Y1は- CH2-Y1-として Yとなる基をそれぞれ示す。 以下同様。 ） 第 1製法：アミド化
本発明化合物（I ) は、 カルボン酸又はその反応性誘導体である化合物（vm) とァミン誘導体 （IX) とを、 アミド化反応に付すことにより製造できる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、 縮合剤 (Ν,Ν'-ジシク口へキシルカルポジ イミド (DCC)、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルポジィミド (WSC)、 Ι,Γ-力ルポ二ルジィミダゾール (CDI) 、 Ν,Ν'-ジスクシンィミジルカルポナート (DSC) 、 Bop試薬 (Aldrich,米国)、 2 - (1H-ベンゾトリアゾール -1-ィル) -1,1,3,3- テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロホスファート (HBTU) 、 2 - (1H-ベン ゾトリアゾール - 1-ィル)- 1,1,3,3-テトラメチルゥロニゥム テトラフルォロボラ一 ト (TBTU) 、 ブロモトリスピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスファ ート （PyBroP (登録商標）： Novabiochem、 ドイツ） 、 ジフエニルリン酸アジド (DPPA) 、 ォキシ塩化リン、 三塩化リン、 トリフエニルホスフィン ZN-ブロモ スクシンイミド等） 、 場合によっては、 更に添加剤 (例えば、 N-ヒドロキシス クシンイミド (HONSu) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール (HOBt) 等） を用 いることが好ましい。 また、 これらの試薬と同等の作用を示す官能基を担持し た固相試薬 （例えば PS-カルポジイミド （Argonaut Technologies, 米国） 等） を 使用することも可能である。 カルボン酸の反応性誘導体としては、 酸ハロゲン 化物 （酸クロリド、 酸プロミド等） 、 酸無水物 （クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭 酸ベンジル、 クロ口炭酸フエニル、 P-トルエンスルホン酸、 イソ吉草酸等を用い て得られる混合酸無水物、 或いは対称酸無水物） 、 活性エステル （ニトロ基も しくはフッ素原子などの電子吸引基で置換していてもよいフエノール、 HOBt、 HONSu等を用いて調製できるエステル） 、 低級アルキルエステル、 酸アジド等 が挙げられる。 これらの反応性誘導体は常法により製造することができる。 反応は化合物 （VIII) とァミン誘導体 （IX) とを当量あるいは一方を過剰量用 いて、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハ口ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ジメトキシェタン （DME) 等 のェ一テル類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF) 、 ジメチルスルホキシド
(DMSO)、酢酸ェチル、ァセトニトリル、或いは水等の反応に不活性な溶媒中、 或いはそれらの混合液中で、 冷却下〜加熱下、 好ましくは、 — 20°C〜60でで行 うことができる。 遊離カルボン酸を用いる場合は、 縮合剤をカルボン酸に対し て当量、 或いは過剰量用いて行われる。
反応性誘導体の種類によっては、 塩基 （トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ）ピリジ ン等の有機塩基類、 或いは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等） の存在下に反 応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 ピリジンは溶 媒を兼ねることもできる。
第 2製法：アルキル化
本発明化合物 （I ) は、 ァミン化合物 （νπ) の置換反応によるアルキル化又 は還元的アルキル化反応によっても製造できる。
置換反応によるアルキル化は、 アルキル化剤である化合物 （Va) を用い、 芳 香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 ケトン類 （アセトン、 2-ブ夕ノン等) 、 ァセトニトリル、 DMR ジメチルァセ卜アミド又は N-メチル -2-ピロリドン等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下〜加熱下で反応させることに より行われる。 有機塩基 （トリェチルァミン、 N-メチルモルホリン等） 又は無 機塩基 （炭酸カリウム、 水素化ナトリウム等） の存在下に反応させるのが、 反 応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
還元的アルキル化反応は、 ァミン化合物（νπ) とホルミル化合物（Vb) とを、 前記第 1製法アミド化と同様の、 反応に不活性な溶媒中、 或いはメタノール、 エタノール等のアルコール類溶媒中で反応させ、 生成するシッフ塩基を単離し、 又は単離せずにそのまま、 該シッフ塩基を還元することにより行われる。 シッ フ塩基の生成はチタニウム (IV)イソプロボキシド等のルイス酸、 P-トルエンスル ホン酸、 酢酸、 塩酸等の酸触媒存在下、 或いはモレキュラーシーブス等の脱水 剤の存在下、 又はジーンス夕一ク （Dean- Stark) トラップを用いて生成する水を 除去しながら行うと有利な場合がある。 反応温度は適宜設定されるが、 室温乃 至還流下が好ましい。 シッフ塩基の還元は金属水素化錯体 （ナトリウムシァノ ポロヒドリド、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド、 ナトリウムポロヒド リド等） 等の還元剤を用い、 _20°Cから加熱還流下で行うことができる。 本反 応では、 生成する本発明化合物中の二重結合部が還元されない条件を適宜選択 すれば、 更に日本化学会編 「実験化学講座 （丸善） 」 （第 4版、 20巻、 1992年） 等に記載の方法によっても製造することが可能である。
第 3製法：ォレフィン化
本発明化合物 ( I ) は、 ァセトアミド誘導体 (X) とカルボニル化合物 (IV) とを、 ォレフィン化反応に付すことによつても製造できる。 反応は L3で示す基 に応じて、 以下の方法が用いられる。
(1) L3がホスホリル基 [(RxO)2P(0)-]の場合は、 例えば Horner-Wadsworth- Emmons 反応の常法等に従い、 適切な塩基で処理した後、 カルポニル化合物 （IV) と反 応させることにより製造することができる。 ここで用いる塩基としては、水素 化ナトリウム、 カリウム tert-ブトキシド、 リチウム ジイソプロピルアミド (LDA) 、 ナトリウム へキサメチルジシラジド (NaHMDS) 、 カリウム へキ サメチルジシラジド （KHMDS) 、 ナトリウムアミド、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 アンモニア等が挙げられる。 反応はエーテル類、 DMR DMSO、 場 合により液体アンモニア等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下〜加熱下、好まし くは、 一 20°C〜室温下で行う。 塩基は、 ァセトアミド誘導体 （X) と当量又は 過剰量を用い、 ァセトアミド誘導体 （X) とカルボニル化合物 (IV) は当量又 は一方を過剰量用いる。
(2) L3がホスホニゥム基 [(Z— ) ' (RX)3P+-]の場合は、例えば Wittig反応の常法等に従 レ 適切な塩基で処理してホスホランを調製した後、 カルポニル化合物 （IV) と反応させることにより製造することができる。本反応に用いる塩基、溶媒及 び反応条件としては、 前記ホスホリル基の場合と同様のものが挙げられるが、 ホスホニゥム基の種類に応じて適宜選択される。
L3がホスホリル基又はホスホニゥム基の化合物は、 L3がハロゲンである誘 導体より常法に従つて製造することが可能であり、 例えば Comprehensive Organic Synthesis, 1,729 (1991)や Org. React., 14, 270 (1965)記載の条件等が用い られる。
(3) L3が水素原子の場合は、 例えば Aldol反応の常法等に従い、 LDA、 NaHMDS 等の塩基で処理してエノラートを生成させ、 次いでカルポニル化合物 （IV) と 反応させた後、得られる付加体の脱水反応を経て製造することができる。エノ ラートの生成及び付加における溶媒、反応条件としては、前記ホスホリル基の 場合と同様の条件、 又は一般的な Aldol反応の条件を適用することが可能であ り、 例えば Comprehensive Organic Synthesis, 2, 301 (1991) 記載の方法等が挙 げられる。また、脱水反応は室温〜加熱還流下、塩酸、 P-トルエンスルホン酸、 酢酸等の酸触媒存在下で行われる。モレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下、 又は Dean-Stark トラップを用いて生成する水を除去して行うのが有利なこと がある。或いは、脱水反応は水酸基を P-トルエンスルホン酸エステル又はメタ ンスルホン酸エステル等の脱離基に変換した後、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 1，8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン (DBU) 、 力 リウム tert-ブトキシド、 LDA等の塩基で処理することによつても可能である。
(4) L3がハロゲンの場合は、 例えば Reforaiatsky反応や Grignard反応等が適用で き、 亜鉛やマグネシウム等で活性化し、 次いでカルボニル化合物 （IV) と反応 させた後、前記同様、得られる付加体の脱水反応を経て製造することができる。 (5) L3がシリル基 [(Rx)3Si- ]の場合、例えば Peterson反応（例えば Org. React., 38, 1 (1990))等が適用でき、塩基で処理することによりひ-シリル置換カルバニオン を生成させ、 次いでカルボニル化合物 (IV) と反応させた後、 得られる付加体 の脱シラノール化を経て本発明化合物 （I ) を製造することができる。 なお、 L3が水素原子、 ハロゲン又はシリル基の場合、 が水素原子以外であ るのが好ましく、 必要に応じ前出の 「Protective Groups in Organic Synthesis」 に記 載の保護基を使用するのが好ましい。
第 4製法
本発明化合物 （I ) のうち、 種々の側鎖や官能基を有する化合物は、 本発明 化合物又はその製造中間体を原料として、 当業者にとって自明である反応、 又 はそれらの変法を用いることにより、 容易に合成することができる。 かかる例 としては、 A-Xで示される基の導入や変換が挙げられ、 例えば以下に示す反応 が適用できる。
(1) アミド化、 スルホンアミド化及びエステル化
前記 「第 1製法：アミド化」 の方法や、 「実験化学講座 （丸善） 」 （第 4版、 22巻、 1992年）等に記載の方法が適用できる。 また、カルボン酸の代わりに種々 のスルホン酸、或いはスルホン酸クロリドゃスルホン酸無水物等の反応性誘導体 を用いることで、 スルホンアミド化合物も製造できる。
(2) アルキル化
前記 「第 2製法：アルキル化」 の方法や光延反応、 或いは 「実験化学講座 （丸 善） 」 （第 4版、 20巻、 1992年） 等に記載の方法が適用できる。 また、 0-アル キル化やアミド窒素原子へのアルキル化反応は、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥム、 リチウムジイソプロピルアミド、 ナトリウムメトキシド、 カリウム tert-ブ トキシド等の塩基存在下に、 前記 「置換反応によるアルキル化」 反応を行うのが 好ましい。 .
(3) ゥレイド化及び力ルバマート化
対応するィソシアナ一卜化合物を、アルコ一ル化合物又は一級若しくは二級ァ ミンと反応させることで製造できる。 反応は前記 「第 1製法：アミド化」 とほぼ 同様の条件が適用できる。イソシアナ一卜化合物は、対応する酸アジドの Curtius 転位、 あるいは、 一級アミド化合物の Hofmami転位等により製造できる。 当該 酸アジドは、カルボン酸の反応性誘導体とアジ化ナトリゥム等のアジ化物塩との 反応、 又はカルボン酸と DPPAとの反応により製造できる。 或いは、 Comprehensive Organic Functional Group Transformation, 6: 499, 1995 gd 載の方法により、 ジホスゲン、 トリホスゲン、 CDI、 クロロギ酸 4-ニトロフエ二 ル、 クロロギ酸フエニル等の力ルポニル化試薬を使用しても製造できる。
(4)酸化
ピリジン N -ォキシド等のォキシド化合物はピリジンやアミノ基等を有する 化合物を酸化することにより製造できる。 酸化剤としては、 過酸化水素、 Oxone (商品名、 Aldrich) 、 過ホウ酸ナトリウム等の無機酸化剤や過酢酸、 m-クロ口 過安息香酸、 ジメチルジォキシラン等の有機酸化剤を用いることができる。 反 応はハ口ゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、酢酸ェチル、 DMR 酢酸、水等の反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。 反応に際しては、 原料化合物に対し酸化剤を当量若しくは過剰に用いることが でき、 無機酸 （好ましくは、 硫酸、 硝酸、 塩酸、 臭化水素酸） 、 有機酸 （好ま しくは、 酢酸、 トリフルォロ酢酸） 、 無機塩基 （好ましくは、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム） の存在下に反応させるのが、 反応 を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 また、 スルフィニル又はスルホ二 ル化合物はスルファニル化合物を用い、 同様の酸化反応に付すことにより製造 できる。
原料合成
原料化合物 (vn) 、 (vm) 、 (ix)及び (X)等は、 前記反応式に示す方法、 及びそれらの変法又は当業者にとって自明である反応により製造することがで きる。 反応条件は前記第 1〜第 4製法に記載の方法が適用できる。 また、 各反 応においては、 上述のように「Protective Groups in Organic Synthesis」等に記載の 保護基を使用するのが好ましい場合があり、 例えば、 原料化合物 （Π) のカルボ キシル基 ( が OHの場合) や、 原料化合物 (ΙΠ) のァミノ基が挙げられる。 保護基の種類は各反応に応じて適宜選択することができ、 また保護基の導入や 脱保護は前記文献等に記載の方法、 その他公知の方法により行うことができる。 前記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和 物など各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は通常の造塩処理に付 すことにより製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグ ラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。 例えば、 光学異性体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化又はクロマ卜グ ラフィ一等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料化 合物より製造することもできる。
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分 として含有する医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。 投 与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 点眼剤、 眼軟膏、 経皮用液剤、 軟膏剤、 経皮用 貼付剤、 経粘膜液剤、 経粘膜貼付剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形 態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等 が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物 質が、 少なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ 糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニ ルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤 やカルポキシメチルス夕一チナトリゥム等の崩壊剤、 溶解補助剤を含有してい てもよい。 錠剤又は丸剤は、 必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コ一テ イング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬学的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例え ば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿 潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有して いてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤を含む。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含ま れる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレング リコール、 オリープ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポ リソルべ一ト 80 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 更に等張化剤、 防 腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これ らは例えばパクテリァ保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によ つて無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水 又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、 液体、 半固体状のものが用いられ、 従 来公知の方法に従って製造することができる。 例えば、 乳糖や澱粉のような賦 形剤や、 更に、 pH調整剤、 防腐剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 安定剤や増粘剤等が 適宜添加されていてもよい。 投与は、 適当な吸入又は吹送のためのデバイスを 使用することができる。 例えば、 計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや 噴霧器を使用して、 化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、 もし くは薬学的に許容される担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与するこ とができる。 乾燥粉末吸入器等は、 単回又は複数回の投与用のものであっても よく、 乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。 あるいは、 適 当な噴霧剤、 例えば、 クロ口フルォロアルカン、 ヒドロフルォロアルカン又は 二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であつ てもよい。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.001から 100 mg/kg、 好ましくは 0.1〜10 mg/kgが適当であり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分 けて投与する。 静脈投与される場合は、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.0001 から 10 mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 また、 経粘膜 剤としては、 体重当たり約 0.001から 10 mg/kgを 1日 1回乃至複数回に分けて 投与する。 投与量は症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決 定される。 本明細書は、本願の優先権の基礎である特願 2 0 0 2 - 2 4 8 6 6 0及び特願 2 0 0 3— 9 1 0 0 9の明細書に記載された内容を包含する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明化合物 （I ) の製法を更に詳細に説明する。 本 発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。 また原料 化合物の製法を参考例に示す。 なお、 参考例及び後記表中、 物理化学的性状に 関し以下の略号を使用する； FP： FAB-MS [(M+H)+]、 FN： FAB-MS [(M - ΗΠ、 ESI： ESI-MS [(M+H)+]、 EI： EI- MS (M+)、 EA：元素分析値 (％) (Cal：計算値； Fnd :実測値） 、 NMR1 : NMR (DMSO- d6, TMS内部標準） の代表的なピークの δ値、 NMR2： NMR (CDC13, TMS内部標準） の代表的なピークの δ値、 NMR3： NMR (CD3OD, TMS内部標準） の代表的なピークの δ値。 また、 1- (4-ォキソシ ク口へキシル )-1,3-ジヒドロべンゾィミダゾール -2-オン及び 4-(1Ηィンドール- 3- ィル)シク口へキサノンは、 それぞれ W097/16187及び US6313126に記載の方法 に従い製造した。
参考例 1
tert-ブチル（R)-(ピロリジン- 3-ィル)力ルバマートのァセトニトリル溶液に、 2- ブロモメチル -6-フルォロナフタレン （EP- 0351194号公報記載の方法により 2-フ ルォロ—6—メチルナフタレンより製造）及び炭酸カリウムを加え、室温下 7.5時間 撹拌した。 反応液を後処理して、 tert-ブチル {(R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2- ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィル }力ルバマートを黄色固体として得た。 FP: 345、 NMR1: 1.36(9H, s)。
参考例 2
tert-ブチル {(R)-l- [(6-フルォ口ナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィル} 力ルバマートを酢酸ェチル中、 4 M塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理して、 (R)小 [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィルァミン 2塩酸塩 を無色固体として得た。 FP: 245、 NMR1: 4.56- 4.74(2H, m)。 参考例 3
(R)-l-[(6-フルォ口ナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィルァミン 2塩酸 塩、 クロ口ギ酸ェチル、 トリェチルァミン及びジクロロメタンの混合物を室温 で 7時間撹拌した。 反応液を後処理した後、 ジェチルエーテルと THFの混合溶 媒中で水素化リチウムアルミニウムと共に 8時間加熱還流した。 反応を後処理 し、 （R)- 1- [(6-フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル] -N-メチルピ口リジン -3-ィルァ ミンを淡黄色油状物として得た。 FP: 259、 NMR2: 2.36(3H, s)。
参考例 4
ジェチルホスホノ酢酸、（R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジ ン- 3-ィルァミン 2塩酸塩、 WSC塩酸塩、 HOBt、 トリェチルァミン及び DMF の混合物を室温で 3.5時間撹拌した。反応を後処理し、ジェチル 2- ( I (R) -1- [ (6- フルォロナフタレン- 2-ィル）メチル]ピ口リジン- 3-ィル 1ァミノ） -2-ォキソェ チルホスホナートを褐色油状物として得た。 FP: 423、 NMR1: 4.12- 4.20(lH, m)。 参考例 5及び 6
参考例 4と同様にして、 参考例 5及び 6の化合物を得た。
参考例 5
ジェチル 2-({ 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピぺリジン -4-ィル }ァ 参考例 6
ジェチル 2-({3- exo-8- [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル ]- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-ィル }ァミノ） -2-ォキソェチルホスホナート。 FP: 463。
参考例 7
水素化ナトリウムとジメトキシェタンの混合物に、 ジェチル 2-( i(R)-l-[(6-フ ルォロナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル 1ァミノ )-2-ォキソェチルホ スホナ一トのジメトキシエタン溶液を氷冷下加え、 室温で 30分間攪拌後、 tert - ブチル 4-ォキソピペリジン- 1-カルポキシラートのジメトキシェタン溶液を氷 冷下加え、 室温で 3.5 時間攪拌した。 反応液を後処理し tert-ブチル 4-Γ2- ({(R)-l- [(6-フルォロナフ夕レン- 2-ィル）メチル]ピロリジン- 3-ィル }アミ ノ)- 2-ォキソェチリデン]ピぺリジン- 1-力ルポキシラ一トを無色泡状物として得 た。 FP: 468、 NMRl: 5.70(lH, s)。
参考例 8〜： I 4
参考例 7と同様にして、 参考例 8〜 1 4の化合物を得た。
参考例 8
tert-ブチル 4— [2— ({ 1— [(6-フルォロナフタレン— 2—ィル）メチル]ピペリジ ン一4—イリレ}アミノ）一 2—ォキソェチリデン]ピぺリジン一 1—カルポキシラー 卜。 FP: 482。
参考例 9
tert-ブチル 4-[2-({3- exo-8- [(6-フルォロナフ夕レン- 2-ィル）メチル ]- 8-ァザビシ ク口 [3.2.1]ォクタン -3-ィル}ァミノ）-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン小カルポキ シラート。 FP: 508。
参考例 1 0
tert-ブチル 3-[2-({(R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3- ィル }ァミノ）- 2-ォキソェチリデン]ピロリジン- 1-カルボキシラート。 FP: 454。 参考例 1 1
tert-ブチル 4-[2-( { (R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3 - ィル }アミノ） -2-ォキソェチリデン]ァゼパン- 1-カルボキシラート。 FP: 482 参考例 1 2
tert-ブチル 4-[2- ({(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3- ィル }アミノ）-2-ォキソェチリデン]シクロへキシルカルバマート。 FP: 482ο 参考例 1 3
tert-ブチル 3-[2-({(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン - 3- ィル }ァミノ )-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン小力ルポキシラート。 FP: 468。 参考例 1 4
tert-ブチル 3 - [2-({ (R)小 [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3- ィル }ァミノ）-2-ォキソェチリデン]- 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォク夕ン- 8-力ルポキシ ラート。 FP: 494、 NMRl: 5.78(lH, s)。 参考例 1 5
tert-ブチル 4- [2-({(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン - 3- ィル }ァミノ）-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン- 1 -力ルポキシラート、 トリフルォ 口酢酸及びジクロ口メタンの混合物を 0°Cで 30分間攪拌した。 反応液を後処理 し、 N-KR)- H(6-フルォロナフ夕レン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィルト 2- (ピぺ リジン- 4—イリデン)ァセトアミドを微黄色泡状物として得た。 FP: 368、 NMR1:
5.58(1H, s)。
参考例 1 6〜 2 1
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 6〜 2 1の化合物を得た。
参考例 1 6
N- { 1-[(6-フルォロナフタレン -2-ィル）メチル]ピぺリジン- 4-ィル } -2-(ピぺリジ ン— 4-ィリデン)ァセトアミド。 FP: 382。
参考例 1 7
N- { 3-exo-8-[(6-フルォロナフ夕レン- 2ィル)メチル ]-8-ァザビシク口 [3.2. オク タン- 3-ィル }- 2- (ピペリジン- 4-ィリデン)ァセトアミド。 FP: 408ο
参考例 1 8
Ν- {(R)-l - [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィル }- 2 - (ァゼ パン— 4-ィリデン)ァセトアミド。 FP: 382。
参考例 1 9
2 - (4-ァミノシクロへキシリデン)- N- { (R)小 [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル）メ チル]ピロリジン- 3-ィル }ァセトアミド。 FP: 382。
参考例 2 0
N - {(R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル）メチル]ピロリジン- 3-ィル}-2- (ピぺ リジン- 3-ィリデン)ァセトアミド。 FP: 368。
参考例 2 1
N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル } -2- (8-ァザ ビシクロ [3.2.1]ォク夕ン -3-ィリデン)ァセトアミド。 FP: 394、 N R1: 5.62(1H, s)。 参考例 2 2 (R)- 1- [(6-フル才口ナフタレン- 2-ィル)メチル]- N-メチルピ口リジン- 3-ィルアミ ンから参考例 4、 7及び 1 5に記載した方法と同様にして、 N- {(R)- 1-[(6-フルォ 口ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィリレ}- N-メチル -2- (ピぺリジン -4-ィ リデン)ァセトアミドを淡黄色油状物として得た。 FP: 382, NMR2: 5.74(1H, s)。 参考例 2 3
tert-ブチル 3- [2-({(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル）メチル]ピロリジン- 3 - ィル }ァミノ）- 2-ォキソェチリデン]ピロリジン小カルポキシラートを用い、 参考 例 2と同様にして、 N- {(R)-l- [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン - 3-ィル }-2- (ピロリジン- 3-ィリデン)ァセトアミド 2塩酸塩の E/Z混合物を淡紫 色非晶性固体として得た。 FP: 354。
参考例 2 4
tert-ブチル 4-ォキソピペリジン- 1-カルポキシラート、 トリェチル ホスホノア セタート、 炭酸力リゥム及び DMFの混合物を 70°Cで 22時間撹拌した。 反応液 を後処理し、ェチル 2-(1- tert-ブトキシカルポ二ルビペリジン- 4-イリデン)ァセ夕 ートを無色粉末として得た。 FP: 270、 NMR2: 5.71(1H, s)。
参考例 2 5
ェチル 2- (1- tert-ブトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィリデン)ァセタートのェ 夕ノール溶液に 1M水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を後処理し、 2-(l-tert-ブトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィリデン)酢酸を 微黄色針状晶として得た。 FN: 240、 NMR2: 5·74(1Η， s)。
参考例 2 6
2-(1- tert-ブトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィリデン)酢酸及び (R)-l- [(6-フルォ ロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィルァミン 2塩酸塩を用い、 参考例 4と同様に処理して、 tert-ブチル 4-[2-({(R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メ チル]ピ口リジン -3-ィル }ァミノ )-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン- カルポキシ ラートを微褐色泡状物として得た。 '
参考例 2 7
ェチル 2-ジェチルホスホノプロピオナート、 tert-ブチル 4-ォキソピペリジン -1 -カルボキシラート、炭酸力リゥム及び DMFの混合物を 70°Cで 19時間撹拌し た。 反応液を後処理し、 tert-ブチル 4- (2-エトキシ-卜メチル -2-ォキソェチリデ ン)ピぺリジン小カルポキシラートを微黄色油状物として得た。 FP: 284、 NMR2: 1.88(3H, s)。
参考例 2 8
tert -ブチル 4-(2-エトキシ- 1-メチル -2 -ォキソェチリデン）ピペリジン- 1-カル ポキシラートから参考例 2 5、 2 6及び 1 5に記載した方法と同様にして、 N-{(R)-l- [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル）メチル]ピロリジン- 3-ィルト 2- (ピペリ ジン- 4-イリデン)プロピオンアミドを微黄色固体として得た。 FP: 382、 NMR2: 1.82(3H, s)。
参考例 2 9
ェチル 2-ジェチルホスホノ- 2-フルォロアセタートと tert -ブチル 4-ォキソピ ペリジン- 1-カルポキシラートから参考例 7に記載した方法と同様にして、 tert - ブチル 4- (2-エトキシ-トフルォ口- 2-ォキソェチリデン）ピぺリジン小カルポキ シラートを無色針状晶として得た。 EI: 287、 NMR2: 3.46-3.52(4H, m)。
参考例 3 0
tert -ブチル 4- (2-ェ卜キシ- 1-フルォロ- 2-ォキソェチリデン）ピペリジン- 1-力 ルポキシラート、 1M水酸化ナトリゥム水溶液及びエタノールの混合物を室温で 18時間撹拌した。反応液を後処理し、 2- [l-(tert-ブトキシカルポニル）ピぺリジン -4-イリデン] -2-フルォロ酢酸を微黄色固体として得た。 FN: 258、 NMR1:
Figure imgf000029_0001
参考例 3 1
2-[1- (tert-ブトキシカルポニル)ピペリジン- 4-ィリデン] -2-フルォロ酢酸、 (R)-l- [(6-フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィルァミン 2塩酸塩、 WSC塩酸塩、 HOBt、 トリェチルァミン及び DMFの混合物を室温で 20時間攪 拌した。 反応液を後処理し、 tert-ブチル 4-[1-フルォ口- 2-({(R)-l-[(6-フルォロナ フタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィル}ァミノ )-2-ォキソェチリデン]ピぺリ '-1-カルポキシラートを淡黄色油状物として得た。 FP: 486、 NMR2: 3.76(2H, s)。 参考例 3 2
tert-ブチル 4-[1-フルォロ- 2-({(R)小 [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ 口リジン -3-ィル}ァミノ）-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン小カルポキシラ一ト、 トリフルォロ酢酸及びジクロロメタンの混合物を 0°Cで 4時間攪拌した。反応液 を後処理し、 2-フルォロ- N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リ ジン- 3-ィル卜 2- (ピぺリジン- 4-ィリデン)ァセトアミドを淡黄色油状物として得 た。 FP: 386、 NMR2: 3.76(2H, s)。
参考例 3 3
ァゼチジン- 3-オール塩酸塩、 ピコリン酸、 WSC塩酸塩、 HOBt、 トリェチル ァミン及びジク口ロメ夕ンの混合物を室温で 14時間攪拌した。 反応液を後処理 した後、 エタノールと 1 M水酸化ナトリゥム水溶液の混合溶媒中、 室温で 10時 間撹拌した。 反応液を後処理した後、 ジクロロメタン中、 ピリジニゥムクロ口 クロマートと共に室温で 16時間撹拌した。 反応液を後処理し、 1- (ピリジン- 2- カルボニル)ァゼチジン- 3-オンを微黄色粉末として得た。 FP: 177、 NMR2:
4.98-5.01 (2H, m)。
参考例 3 4
メチル 3-メチル - 1H-ィンドール- 6-カルポキシラート、 水酸化カリウム、 ヨウ 化メチル及び DMSOの混合物を室温で 8時間攪拌した。 反応液を後処理し、 メ チル 1,3-ジメチル -1H-ィンドール- 6-カルポキシラートを無色粉末として得た。 次いで、 メチル 1,3-ジメチル- 1H-インドール- 6-カルポキシラートのメタノール 溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 40°Cで 16時間攪拌した。 反応液を 後処理し、 1,3-ジメチル -1H-ィンドール- 6-カルボン酸を黄色粉末として得た。 FP: 190、 NMR1: 3.79(3H, s)。
参考例 3 5
メチル 1H-ベンズイミダゾール -4-カルボキシラート、 硫酸ジメチル、 トリエ チルァミン及び DMFの混合物を 80°Cで 28時間攪拌した。 反応液を後処理し、 カラムクロマトグラフィーによる精製を行うことにより、 メチル 1-メチル -1H- ベンズイミダゾール- 4-カルボキシラートを淡褐色粉末として得た （FP: 191、 NMR2: 3.90(3H, s)) 。 このものと 1M水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールの 混合物を室温で 23時間撹姅した。 反応液を後処理し、 1-メチル - 1H-ベンズイミ ダゾ一ル— 4-カルボン酸を褐色粉末として得た。 FP: 177、 NMRl : 3.86(3H，s)。 参考例 3 6
メチル 5-メトキシピリジン- 2-カルボキシラートのジクロロメタン溶液に m- クロ口過安息香酸を加え、 室温で 16.5時間攪拌した。 反応液を後処理し、 メチ ル 5-メトキシピリジン- 2-カルポキシラート 1-ォキシドを黄色固体として得た。 次いで、メチル 5-メトキシピリジン- 2 -カルボキシラート 1-ォキシドのメタノー ル溶液に 1M水酸化ナ卜リゥム水溶液を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を 後処理し、 5-メトキシピリジン- 2-カルボン酸 1-ォキシドを無色固体として得た。 FP: 170、 NMR1: 3.98(3H, s)。
参考例 3 7
5-メチルピリジン- 3-オールのジクロロメタン溶液に m -ゥロロ過安息香酸を加 え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液を後処理し、 5-メチルピリジン- 3-オール 1- ォキシドを褐色粉末として得た。 次いで、 5-メチルピリジン- 3-オール 1-ォキシ ド、 トリメチルシリルシアニド及びジクロロメタンの混合物に、 Ν,Ν-ジメチル カルバミン酸ク口リドのジクロロメタン溶液を徐々に加え、 室温で 18時間攪拌 した。 反応液を後処理し、 3-ヒドロキシ -5-メチルピリジン- 2-カルボ二トリルを 淡褐色粉末として得た (FP: 135、 NMR1 : 2.32(3H， s)) 。 得られた化合物に 47% 臭化水素酸水溶液を加え、 還流下 23時間攪拌した。 反応液を後処理後、 3-ヒド ロキシ—5—メチルピリジン- 2-カルボン酸を淡褐色粉末として得た。 FN: 152、 NMR1 : 2.39(3H, s)。
参考例 3 8
3,5-ジメトキシピリジン 1-ォキシド、トリメチルシリルシアニド及びジクロロ メタンの混合物に、 Ν,Ν-ジメチルカルバミン酸クロリドのジクロロメタン溶液 を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を後処理し 3,5-ジメトキシピリジン- 2- 力ルポ二トリルを淡黄色固体として得た。 FP: 165、 NMR2: 6·78(1Η, d, J=2.4Hz)。
3,5-ジメトキシピリジン- 2-カルボ二トリルを用レ 、参考例 3 7と同様に処理し て、 3-ヒドロキシ -5-メトキシピリジン -2-カルボン酸を淡紫色固体として得た。 ESI: 154 [(M-H)-]、 NMR1: 3.89(3H, s)。
参考例 3 9
2- (ベンジロキシ)ェタノ一ル、水素化ナトリゥム及び THFの混合物に、ェチル 2-クロロニコチナ一卜の THF溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を後 処理し、 ェチル 2-[2- (ベンジロキシ)エトキシ]ニコチナートを無色油状物として 得た (FP: 302、 NMR2: 4.61(1H, t, J=5.2Hz)) 。 得られた化合物をエタノール中、 水酸化パラジウム存在下、 水素化分解を行うことによりベンジル基を除去した 後、 エステル基を加水分解することにより、 2-(2-ヒドロキシェ卜キシ)ニコチン 酸を無色固体として得た。 FN: 182、 NMR1: 4.38(1H, t, J=5.2Hz)0
参考例 4 0
1,7-ジメチル- 1H-ベンズィミダゾ一ル、 過マンガン酸力リゥム及び水の混合物 を室温で 13時間、 次いで 100°Cで 3.5時間攪拌した。 反応液を後処理し、 1-メチ ル -1H-ベンズイミダゾ一ル- 7-カルボン酸を微黄色粉末として得た。 FP: 177、 NMR1: 3.97(3H, s)。
参考例 4 1
メチル 4 -メチルアミノ -3-ニトロべンゾエート 664 mgをエタノール 18 mlに 溶解し、 10%パラジウムカーボン 56 mgを加え、 水素雰囲気下室温で一晩攪拌 した。パラジウムカーボンを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をァセトニトリル 6 mlに溶解し、 CDI 665 mgを加え 70°Cで 1時間攪拌した。反応溶液にへキサン 10 mlを加え、 析出した沈殿を濾過して、 メチル メチル -2-ォキソ -2,3-ジヒドロ - 1H-ベンゾィミダゾール- 5-カルボキシラート 469 mgを得た。 ESI: 207、 NMR2: 3.46 (3H,s), 3.91(3H，s), 7.01(lH,d,J=8.5Hz), 7.97(lH,s), 7.84(lH,d,J=8.5Hz),
9.59(lH,s)。
参考例 4 2
2,3-ジヒドロキシ安息香酸ベンジルエステル 573 mgのァセトニトリル 12 ml 溶液に炭酸カリウム 357 mg及びブロモ酢酸メチル 0.24 mlを加え室温で 2時間 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル：へキサン = 1： 3)で精製した後、 メタノール 5 mlに溶解し、 10%パラジ ゥムカ一ボン (30 mg)を加え、 水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。 パラジウム力 一ボンを濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣を無水酢酸 2 mlに溶解し、 濃硫酸を一 滴加え室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に水を加え 2時間攪拌した後、 酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して、 2-ァセトキ シ- 3-メトキシカルポニルメトキシ安息香酸を得た。 ESI: 269、 NMR2: 2.38(3H,s), 3.81(3H,s), 4.67(2H,s), 7.11 - 7.74(3H,m)。
参考例 4 3
P-ァニソイルクロリド 2.5 gをジクロロメタン 40 mlに溶解し、 0°Cでジイソ プロピルェチルァミン 3.4 ml, 1，4-ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン 2.0 gのジ クロロメタン溶液 30 mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に希塩酸を 加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し た。 残渣をメタノール 100 mlに溶解し、 1M塩酸 65 mlを加え、 50°Cでー晚攪 拌した。 炭酸カリウムを加え、 メタノールを留去し、 残渣に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)で精製して、 1-(4 - メトキシベンゾィル)ピペリジン- 4-オン 2.48 gを得た。 ESI: 234、 NMR2: 2.51 (4H,brs), 3.79- 3.92(4H,m), 3.85(3H,s), 6.93- 6.96(2H,m), 7.45-7.48(2H,m)。
参考例 4 4
(R)- 1-ベンジル -3-ァミノピロリジン 4.23 gの DMF 50 ml溶液にトリェチルァ ミン 6.7 mlを加え、 反応溶液を 0°Cまで冷却した後に、 HOBt l.62 g、 WSC塩酸 塩 5.18 gを加えた。反応溶液にジェチルホスホノ酢酸 4,94 gの DMF 25 ml溶液 を滴下し、 室温で一晩攪拌した後 DMFを留去した。 残渣のうち 5 gをメタノー ル 50 mlに溶解し、 10%パラジウムカーボン 500 mg及び酢酸 1 mlを加え、 水 素雰囲気下室温で 3日間攪拌した。 パラジウムカーボンをろ過した後、 ろ液を 濃縮した。残渣にジクロロメタン 20 mlを加え、 0°Cで (Boc)20 2.84 gのジクロ口 メタン 10 ml溶液及びトリェチルァミン 2.47 mlを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応溶液に 5%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル：メタノール =20： 1)で精製して、 tert-ブチル {(R)- 3-[2- (ジェチルホスホ ノ）ァセチルァミノ]ピロリジン- 1-ィル }力ルバマ一ト 3.07 gを得た。 ESI: 365、 NMR2: 1.35 (6H,t,J=7.0Hz), 1.46(9H,s), 1.84-2.20(2H5m), 2.86(2H,d5J=20.8 Hz), 3.15- 3.65(4H,m), 4.09-4.19 (4H,m), 4.43(lH,brs), 7.20(lH,brs)o
参考例 4 5
水素化ナトリウム 244 mgをジメトキシェタン 5 mlに加え、 0°Cに冷却した後、 tert-ブチル {(R)-3- [2- (ジェチルホスホノ）ァセチルァミノ]ピロリジン- 1-ィル }力 ルバマ一ト 2.34 gのジメトキシエタン 15 ml溶液を滴下した。室温で 30分攪拌 した後に、再び 0°Cまで冷却し、 1-(4-メトキシベンゾィル)ピぺリジン- 4-オン 1.50 gのジメトキシェタン 15 ml溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液に飽 和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル：へキサン = 1： 3)で精製した後、 ジクロロメタン 20 mlに溶解し、 0°C でトリフルォロ酢酸 10 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に炭酸力 リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮して、 N-[(R)-ピロリジン- 3-ィル] -2-[1-(4-メトキシベンゾィル） ピぺリジン- 4-ィリデン]ァセトアミド 1.73 gを得た。 ESI: 344、 NMR2:
1.58- 1.66(lH,m)， 2.12-2.21 (lH,m), 2.31(2H,brs), 2.76-3.15(6H,m), 3.66-3.81(4H,m), 3.84(3H,s)， 4.37-4.45(lH,m), 5.59(lH,brs), 5.78(lH,d,J=7.3Hz), 6.90- 6.94(2H，m), 7,39- 7.42(2H,m)。
実施例 1
N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン -2-ィル）メチル]ピ口リジン- 3-ィル } -2- (ピぺ リジン— 4ーィリデン)ァセトアミド 275 mgのジクロロメタン 5 ml溶液に、 ベンゾ イルクロリド 0.090 mlを加え、 氷冷下 5.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 50 mlを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノ—ル /ク口口ホルム =0/l00〜3Z 97) で精製して、 2-(1-ベンゾィルピペリジン-4-イリデン) -N- KR)小 [(6-フルォロ ナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィル }ァセトアミド 210 mgを無色非晶 性固体として得た。
実施例 2
N- {(R)- 1- [(6フルォロナフタレン -2-ィル）メチル]ピ口リジン- 3-ィル } -2-(ピぺリ ジン- 4-ィリデン)ァセトアミド 205 mg、 4-メチルピリジン -2-力ルポン酸塩酸塩 (J. Org. Chem., 55, 738-741 (1990)記載の方法に従い製造） 116 mg及びジク口口 メタン 2 mlの混合物に、氷冷下で WSC塩酸塩 150 mgとトリェチルァミン 0.11 mlを順次加え、室温で 20時間半撹拌した。反応液にクロロホルム 30 mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（メタノール Zクロロホルム Z28%アンモニア水 =2/98Z0.2)で精製して、 Ν- { (R)-l-[(6フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィル } -2- [1-(4-メチ ルピリジン -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィリデン]ァセトアミド 135 mgを淡褐色非晶性 固体として得た。
実施例 3
4-メチルニコチン酸 112 mg、 ォキザリルクロリド 0.067 ml及びジクロロメ夕 ン 2 mlの混合物を、 室温で 2時間撹拌した後、 氷冷下で N-KR)- 1- [(6-フルォロ ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル } -2-(ピぺリジン- 4-ィリデン)ァセ トアミド 200 mg、 トリェチルァミン 0.12 ml及びジクロロメタン 2 mlの混合物 に加え、 室温で 9時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 40 mlを加え、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 30 ml及び飽和食塩水 30 mlで順次洗浄後、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （メタノール Zクロ口ホルム =3/97〜4Z96) で精製して、 N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル）メチル]ピ口リジン- 3-ィル } - 2-[1- (4-メ チルニコチノィル)ピぺリジン— 4-ィリデン]ァセトアミド 118 mgを淡黄色非晶性 固体として得た。 実施例 4
N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン -2-ィル）メチル]ピ口リジン- 3-ィル } - 2-(ピぺ リジン— 4—ィリデン)ァセトアミド 195 mgの THF 4 ml溶液に、フタル酸無水物 79 mgを加え、 室温下 23時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルで洗浄して、 2-({4- [2-({(R)-l-[(6-フルォロナフ夕レン- 2-ィル)メチル]ピロリジ ン -3-ィル}ァミノ）-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン- 1-ィル}力ルポニル)安息香 酸 219 mgを微黄色非晶性固体として得た。
実施例 5
N-{(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル）メチル]ピロリジン- 3-ィル卜 2- (ピぺ リジン- 4-イリデン)ァセトアミド · 2 トリフルォロ酢酸塩 220 mgとジクロロメ タン 2 mlの混合物に、 -30°Cでトリエチルァミン 0.11 ml及び 2-クロ口ベンゼン スルホニルクロリド 78 mgのジクロロメタン 1 ml溶液を順次加え、 0°Cで 4時間 撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml及び飽和食塩水 30 mlで順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (メタノール/クロ口ホルム =2ノ98) で精製することにより、 2-[1- (2-クロ口 ベンゼンスルホニル）ピペリジン -4-ィリデン] -N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン - 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィル }ァセトアミド 175 mgを微黄色非晶性固体と して得た。
実施例 6
N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2 -ィル）メチル]ピ口リジン -3-ィル } -2-(ピぺ リジン— 4-ィリデン)ァセトアミド 300 mgのジクロロメタン 8 ml溶液に、 サリチ ルアルデヒド 100 mg、 酢酸 0.47 ml、 オルトギ酸トリメチル 0.087 ml及びトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 910 mgを順次加え、室温で 20時間撹拌した。 反応液にメタノール 5 ml及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 mlを加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸
で乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
一 （メタノール/クロ口ホルム =5/95) で精製して、 N- {(R)小 [(6-フルォロナ フタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィルト 2-[1- ：ペリ ジン— 4_ィリデン]ァセトアミド 224 mgを無色非晶性固体として得た。
実施例 7
tert-ブチル 4-({4- [2-({(R)-l- [(6-フルォロナフ夕レン- 2-ィル）メチル]ピロリジ ン- 3ィル}ァミノ )-2-ォキソェチリデン]ピぺリジン小ィル}力ルポニル)ベンゾ アート 286 mgのジクロロメタン 4 ml溶液にトリフルォロ酢酸 4 mlを加え、 室 温で 3時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をメ夕ノール 10 mlに溶解後、 1M水酸化ナトリゥム水溶液 0.5 ml及び飽和食塩水 50 mlを加えた。 酢酸ェチル で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去し、 得られた残渣をダイヤイオン （登録商標） HP-20 (水 Zメタノール） で精製して、 4-({4- [2-({(R)-l- [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン -3-ィルァミノ }-2-ォキソェチリデン)ピペリジン- 1-ィル]力ルポニル)安息香酸 31 mgを無色非晶性固体として得た。
実施例 8
水素化ナトリゥム 27 mgとジメトキシェ夕ン 1 mlの混合物に、 氷冷下でジェ チル 2-({ (R)-l- [(6-フルォロナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィル }アミ ノ）- 2-ォキソェチルホスホナート 300 mgのジメトキシェタン 3 ml溶液を加え、 室温で 30分間攪拌後、 氷冷下で 4-フエノキシシクロへキサノン 135 mgのジメ トキシェタン 1 ml溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム 50 mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50 mlで洗浄した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム Z28%アンモニア水 ==2Z98 /0.1) で精製して、 N- {(R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン -3-ィル } -2- (4-フエノキシシクロへキシリデン)ァセトアミド 258 mgを微黄色泡 状物として得た。
実施例 9
ェチル 4 - [2-({(R)-l- [(6-フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィ ル 1ァミノ）- 2-ォキソェチリデン]シクロへキサンカルポキシラート マレイン酸 塩 393 mgを飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で処理し、 酢酸ェチル 50 mlで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 得られた残渣をメタノール 10 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水 溶液 2 mlを加え 40°Cで 3時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をセファ デックス （登録商標） LH- 20カラムクロマトグラフィー （メタノール） で精製す ることにより、 ナトリウム 4-[2-({(R)-l-[(6-フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル] 一ト 298 mgを無色非晶性固体として得た。
実施例 1 0
N- { (R)- 1- [(6-フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル } -2-(ピぺ リジン— 4-ィリデン)ァセトアミド 300 mgの DMF 10 ml溶液に、 HOBt HOmg及 びチォフェン- 2-カルポン酸 105 mgを加え、更に PS-カルポジィミド（1.35 mmol/g) 1.0 gを加えた後、 室温下 1日攪拌した。 反応液に PS-トリスアミン (Argonaut Technologies社製、 4.36mmol/g) 0.5 gを加えた後、 室温下 2時間攪拌した。 反応 液を濾過して得られた溶液の溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム Z28%アンモニア水 =0/100 /0 〜 4/96/0.4) で精製して、 N-{(R)- 1-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチ ル]ピロリジン- 3-ィルト 2- [1- (チォフェン - 2-ィルカルポニル)ピペリジン- 4-ィリデ ン]ァセトアミド 97 mgを無色非晶性固体として得た。
実施例 1 1
3-フルォロピリジン- 2-カルポン酸 161 mg、トリェチルァミン 0.16 ml及び DMF 5 mlの混合物に、 氷冷下で HBTU 433 mgを加え、 室温で 75分間攪拌した。 反 応液に N-{(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィルト 2--. (ピぺリジン- 4-ィリデン)ァセトアミド 300 mgを加え、室温で 16時間攪拌した後、 反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル 50 mlを加え、 7Κ、 飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム/ /28%アンモニア水 = 1/199 ノ 0.1〜2/98/0.2) で精製して、 N-{(R)-l-[(6- ル]ピロリジン- 3-ィル}- 2- [1-(3-フルォロピリジン- 2-カルボニル)ピぺリジン- 4-ィ リデン]ァセトアミド 108 mgを微褐色非晶性固体として得た。
実施例 1 2
N-{(R)- 1-[(6-フルォロナフ夕レン- 2イリレ）メチル]ピロリジン- 3-ィルト 2- (ピぺ リジン- 4-ィリデン)ァセトアミド 500 mg、 3- (メトキシカルポニル)ピリジン- 2-力 ルポン酸 246 mg及びジクロロメタン 3 mlの混合物に、 室温にて PyBroP 634 mg とジィソプロピルェチルァミン 0.47 mlを順次加え、 室温で 3時間半撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 mlを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル エタノ一 ル =80/20〜70ノ30) で精製して、 メチル 2- ({4- [2- ({(R)- 1- [(6-フルォロナフタ レン -2-ィル)メチル] ピ口リジン -3-ィル}ァミノ )-2-ォキソェチリデン]ピぺリジ ン -1ィル }力ルポニル)ニコチナ一ト 567 mgを淡黄色非晶性固体として得た。 実施例 1 3
N- {(R)小 [(6-フルォ口ナフタレン- 2-ィル）メチル]ピ口リジン -3-ィルト 2- (ピぺ リジン- 4-ィリデン)ァセトアミド 240 mg、 5-メトキシピリジン- 2-カルボン酸 110 mg及び DMF 10 mlの混合物に、室温下 TBTU 230 mgと HOBt 17 mgを順次加え、 室温で 15時間半撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 mlを加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（メ 夕ノール クロロホルム = 10Z90) で精製することにより、 N-KR)小 [(6-フルォ 口ナフタレン- 2-ィ レ)メチル] ピ口リジン -3-ィル } -2- { 1-[(5-メトキシピリジノ、 - 1- ィル)力ルポニル]ピペリジン- 4-ィリデン }ァセトアミド 81 mgを淡黄色非晶性固 体として得た。
実施例 1 4
ォロチン酸一水和物 69.6 mgの DMF 2.0 ml溶液に、 Bop試薬 177 mgを加えて 20分撹拌した後、 N- { (R)小 [(6-フルォロナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3- ィルト 2- (ピペリジン- 4イリデン)ァセトアミド 147 mgの DMF 2.0 ml溶液を加え、 続いてジイソプロピルェチルァミン 0.27 mlを加えて室温でー晚攪拌した。反応 液に水及び炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（クロロホルム：メタノ一ル =30: 1〜10： 1)で精製して、 -{(R)-l-[(6- フルォロナフタレンー 2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル } -2- { 1- [(2，6-ジォキソ -1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン -4-ィル)力ルポニル]ピぺリジン- 4-ィリデン）ァ セトアミド 58.8 mgを得た。
実施例 1 5
メチル 1-メチル -2-ォキソ -2,3-ジヒド口- 1H-ベンゾィミダゾール -5-カルポキ シラー卜から前記参考例 2 5及び実施例 1 4と同様にして、 N-KR)小 [(6-フルォ ロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィル }-2-[1- (1-メチル -2-ォキソ -2,3-ジ ヒド口- 1H-ベンゾィミダゾール- 5-力ルポニル)ピぺリジン- 4-ィリデン]ァセトァ ミドを得た。
実施例 1 6
0°Cで、 N- {(R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィ ルト 2- [1-(4-メトキシベンゼンスルホニル)ピペリジン- 4-ィリデン]ァセトアミド 76 mgのジクロロメタン 4 ml溶液に 1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液 0.2 mlを加え、 1時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：エタノール =30 : 1〜10： 1)で精製して、 N-{(R)-1- [(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィ ルト 2-[1- (4-ヒドロキシベンゼンスルホニル)ピぺリジン- 4-イリデン]ァセトアミ ド 58 mgを得た。
実施例 1 7
N- { (R)-l-[(6-フルォ口ナフタレン -2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル卜 2- [1- (4- ヒドロキシベンゾィル)ピぺリジン- 4-イリデン]ァセトアミド 46.1 mgの DMF 2 ml溶液に炭酸カリウム Π mg及びプロモ酢酸メチル 0.012 mlを加え、室温で 1 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をメタノール 3 mlに溶解し水素化ホウ素 ナトリウム 30 mgを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール =30： 1〜5： 1)で 精製して、 N- { (R)-l- [(6-フルォ口ナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィ アミド 27 mgを得た。
実施例 1 8
2-ヒドロキシ -4- (2-ヒドロキシェトキシ)安息香酸 500 mgを無水酢酸 5 mlに 溶解し、 硫酸 (一滴)を加え室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に水 50 mlを加え、 析出した沈殿を濾過した。 このうちの 113 mgをジクロロメタン 2 ml及び DMF (—滴)に溶解し、 ォキザリルク口リド 0.04 mlを加え室温で 2.5時間攪拌し た。反応溶液を濃縮し、残渣を THF 3 mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム 100 mg 及び N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン -3-ィル } -2-(ピ ペリジン- 4-イリデン)ァセトアミド 129 mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反 応溶液にメタノール 5 ml及び 1M水酸化ナトリゥム水溶液 3 mlを加え 1.5時間 攪拌した、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル：メタノール = 10： 1〜5： 1)で精製して、 N-KR)- 1- [(6-フルォロナフタレ ン -2-ィル)メチル]ピロリジン- 3-ィル卜 2-{ 1- [2-ヒドロキシ -4- (2-ヒドロキシエト キシ)ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィリデン }ァセトアミド 104 mgを得た。
実施例 1 9 ·
2 -ァセトキシ -3-メトキシカルポニルメトキシ安息香酸 194 mgをジクロロメ タン 2 mlに溶解し、ォキザリルクロリド 0.08 mlを加え室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を THF 2 mlに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 100 mg及 び N- { (R)-l-[(6-フルォロナフタレン- 2-ィル)メチル]ピ口リジン- 3-ィル } -2-(ピぺ 1 ) 、人 ィ 1 )午'、 ァ トア ド 143 mgを加え室温で 1時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。残渣をメタノール 3 mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム 70 mgをカロ え室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (酢酸ェチル：メタノール =30： 1〜5： 1)で精製して、 N-{(R)-l-[(6-フルォ ジン- 3-ィル }-2-{ 1-[2 -ヒドロキシ -3- (2-ヒド
Figure imgf000042_0001
ジン- 4-ィリデン }ァセトアミド 59 mgを得 た。
実施例 2 0
N-[(R)-ピ口リジン -3-ィル] -2-[1- (4-メトキシベンゾィル)ピぺリジン- 4-ィリデ ン]ァセトアミド 69 mg及び 3,4-ジクロロべンジルクロリド 0.028 mlのァセトニ トリル溶液に炭酸カリウム 41 mgを加えて、 60°Cで一晩攪拌した。 反応溶液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル：メタノール =20： 1)で精製して、 N-[(R)-l-(3,4-ジクロロベンジル）ピ 口リジン- 3-ィル] - 2-[1- (4-メトキシベンゾィル)ピペリジン- 4-ィリデン]ァセトァ ミド 90 mgを得た。
実施例 2 1
実施例 1 0と同様に反応後、 濾過、 溶媒留去して得られた残渣を、 HPLC (力 ラム： Wakosil-n 5C18AR 5 m 30x50mm；溶媒：0.1% HCOOH-H20/MeOH=9/l (0 min)- 9/1 (1 min)-0/10 (4 min)-0/10 (6 min)；流速 30 mVmin)にて分取精製を行い、 2-[1-(4-クロ口べンゾィル）ピペリジン- 4-ィリデント N- {(R)- 1-[(6-フルォロナフ夕 レン- 2-ィル)メチル]ピロリジン- 3ィル }ァセトアミドを得た。 . .
実施例 1〜2 0の方法と同様にして後記表 1〜8に示す実施例化合物を、 実 施例 2 1の方法と同様にして後記表 9〜1 0に示す実施例化合物を、 それぞれ 対応する原料を使用して製造した。 各実施例化合物の構造及び物理化学的デー タを表 1〜1 0にそれぞれ示す。 また、 表 1 1〜1 7に本発明の別の化合物の 構造を示す。 これらは、 前記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとつ て自明である方法、 又はこれらの変法を用いることにより、 容易に合成するこ とができる。
表中、以下に示す略号を用いる。 Me :メチル、 E ェチル、 Pr :プロピル、 iPr： 2 -プロピル、 cPr：シクロプロピル、 Bu：ブチル、 tBu： tert-ブチル、 cPen：シク 口ペンチル、 cHex：シクロへキシル、 Ph：フエニル、 Ac：ァセチル、 2Py： 2- ピリジル、 3Py： 3-ピリジル、 4Py： 4-ピリジル、 Ex：実施例番号、 Cmp：化合物 番号、 Syn :製造法 （数字は同様に製造した実施例番号を示す。 ） 、 Sal :塩 （無 記載：フリー体； Ma :マレイン酸塩；なお、 2Maは 2マレイン酸塩を意味する。 )、 Dat：物理化学的性状 （H： HPLCでの保持時間 （分） （HPLC条件： Wakosil-Π 5C18AR 5 fi 2.0x30 mm、 5 mM TFA-H20/MeOH=9/l (Omin)― 0/10(4min)― 0/10(4.5min) 1.2 ml/min, 254 nm、 35.0^) ) 。 また、 置換基の前の数字は置換位 置を示し、 数字が複数個あるものは複数の置換を示す。 例えば、 6-Me- 2Pyは 6- メチル- 2-ピリジルを、 3，4-Cl2-Phは 3,4-ジク口口フエニルを示す。
Figure imgf000044_0001
(表 1続き）
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
(表 3続き）
Figure imgf000049_0001
(表 3続き）
Figure imgf000050_0001
OS
Figure imgf000051_0001
80蒙 OOZdf/IDd sesz請 ooz OA
Figure imgf000052_0001
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ςς
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拏
Sl780T0/e00Zdf/X3d scszio/i-ooz OAV
Figure imgf000057_0001
表 5
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0004
表 6
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0005
表 7
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
6ζ
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0001
6拏
Sf780l0/C00Zdf X3d SCSZIO/I^OOI OAV 09
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(^ ;6拏)
S^80l0/£00Zdf/X3d SCS 請 00Ζ OAV
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m 0
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表 1 1
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1 2
Figure imgf000067_0001
A X Cmp A X
91 6-OH - 2Py CO 106 5-Me - 2Py CO
92 5-OH - 2Py NHCO 107 2Py NHCO
93 4-OMe-Ph OCH2 108 4-Me-Ph OCH2
94 3-OH - 2Py CO H 109 6- OH- 2Py CO
95 5-OMe-2Py NHCO 110 5 - OH-2Py NHCO
96 4-F-Ph OCH2 111 4-OMe-Ph OCH2 XX
97 5-Me-2Py CO 112 3-OH-2Py CO
Ac-N^
98 2Py NHCO 113 5-OMe- 2Py NHCO
99 4-Me-Ph OCH2 114 4-F-Ph OCH2
100 6-OH-2Py CO 115 5-Me-2Py CO
101 5-OH - 2Py NHCOj i 1 116 2Py NHCO
102 4-OMe-Ph OCH2 117 2-CN-Ph NHCH2
103 3-OH- 2Py CO 1 18 4-OMe-Ph OCH2
104 5-OMe-2Py NHCO
105 4-F-Ph OCH2
13
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
¾14 1 5
Figure imgf000070_0001
(表 1 5続き）
Figure imgf000071_0002
1 6
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1 7
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(表 1 7続き)
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Claims

試験例 ' 本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
1 . ヒト CCR3発現細胞を用いた細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の評価 本発明化合物の in vitro CCR3拮抗作用は、 ヒト CCR3発現細胞を用いて、 CCR3 特異的なァゴニストであるヒト eotaxinによって誘導される細胞内カルシウム濃 度上昇の抑制作用で評価した。 ヒト CCR3をコ一ドする cDNAを正常ヒト末梢血 好酸球よりクローニングし、 発現べク夕一 pEF BOS-neo (Nucleic Acids Research. 18 (17): 5322, 1990) に導入し、 pEF BOS-neo-CCR3を作成した。 次に、 エレクト ロボレ一ション法により、 pEF BOS-neo-CCR3を B300- 19 (マウス pre-B細胞、 Cell. 27(2 part 1): 381-390, 1981) に卜ランスフエクシヨンし、 2 mg/mlの抗生物質 G418 二硫酸塩に耐性な安定株を得た （Blood. 93(1): 34-42, 1999) 。 この細胞株を 1%ゥ シ胎児血清含有 RPMI1640培地（Gibco、 BRL、 メリーランド州、米国） に懸濁し、 5 Mの ftira- 2/AM (同仁化学、 熊本、 日本） を加え、 37°Cで 30分間インキュベー シヨンした。 これを細胞内カルシゥム測定溶液 (0.1 % ゥシ血清アルブミン (BSA), 130 mM NaCl, 5.4 mM KC1, 1 mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2, 5.5 mM glucose, 20 mM HEPES (pH 7.4)) で 3回洗浄し、 同溶液に懸濁した。 細胞懸濁液をスターラ —で撹拌しながら 340 nm及び 380 nmで励起して 500 nmの蛍光を測定し、 細胞内 カルシウム濃度上昇を Grynkiewiczらの方法 （J. Biol. Chem. 260 (6): 3440-3450, 1985) により算出した。 細胞懸濁液に本発明化合物を添加して 1分間前処置した 後、 ヒト eotaxin (Pepro tech Inc. ニュージャージー州、 米国） 50 ng/mlを添加す ることで CCR3受容体を刺激した。 本発明化合物の入っていない溶液を添加した 際の細胞内カルシウム濃度上昇と様々な濃度の本発明化合物を添加した際の細 胞内カルシウム濃度上昇から、 本発明化合物のそれぞれの濃度における.抑制率 を算出し、 これらの値をもとに本発明化合物の IC50値 （ヒト eotaxin刺激による細 胞内カルシウム濃度上昇を 50%抑制する濃度） を算出した。
本発明の実施例 1〜： I 8 9の化合物は、 10 /iMの濃度において 5 0 %以上の阻 害活性を示した。
2 . サルにおける経口吸収性評価 被験薬剤を力二クイザルに投与（静脈内投与： 0.5 mg/kg、経口投与： 1.0 mg/kg) 後、血漿を経時的に採取した。採取した血漿を tert-ブチルメチルエーテルを用い て前処理後、 LC- MS/MSにより血漿中の被験薬剤濃度を測定し、 血漿中濃度時 間曲線下面積 （AU C ) を算出した。 経口投与後の AU Cを静脈内投与後の A U Cで除すことにより、 経口吸収性の指標である生物学的利用率を求めた。 これらの試験の結果、 本発明化合物は良好な CCR3拮抗作用を有し、 また、 幾 つかの化合物では良好な経口吸収性を有することも確認されていることから、 CCR3の関与する疾患の治療剤として有用であることは明らかである。
更に本発明化合物の有用性は、 以下の試験によっても確認される。
3 . ヒ卜末梢血好酸球脱顆粒阻害作用の評価
Eotaxinに代表される CCR3のリガンドは、 CCR3からの刺激により好酸球の 脱顆粒を引き起こす。 脱顆粒した好酸球は major basic protein (MBP)、 eosinophil cationic protein (ECP)、 eosinophil-derived neurotoxin (EDN)、 eosinophil peroxidase (EPO)等の細胞傷害性タンパクを放出し、 気道上皮を傷害し、 喘息の主症状の一 つである気道過敏性を引き起こす。 よって、 より喘息の病態を反映した評価系 として、 ヒ卜 eotaxin刺激によるヒト好酸球の脱顆粒を遊離した EDN量として 検出し、 その阻害作用を検討する。
健常人より提供された全血 50 mlをリン酸緩衝生理食塩水 （PBS) で 2倍希釈 した後、 HISTOPAQUE 1083 (登録商標： Sigma、 ミズーリ州、 米国） 上に重層 して遠心分離し、 密度比重勾配法によって顆粒球分画を得る。 この分画を滅菌 蒸留水で溶血した後、 抗 CD16抗体-マイク口ビーズと磁気細胞分離システム
(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, ドイツ） を用い、 精製好酸球 （好酸球比 率 >95%)を得る。この好酸球を 0.1% BSA含有 RPMI1640培地に懸濁し、 4xl04/well となるように 96穴プレートに分注して実験に用いる。 なお、 各ゥエルは前もつ て 2.5 % BS A含有 PBSにより 37°Cで 2時間処理してブロッキングを行う。 ヒト eotaxin 5 ng/mlを添加後、 C02ィンキュベータ一内に細胞を 4時間静置する。 こ の後、 細胞上清を回収して上清中の EDN量を Pharmacia EPX RIAキット
(Pharmacia Corporation、ニュージャージー、米国）によって測定する。ヒト eotaxin による刺激時に DMSOに溶解した化合物を添加し （最終 DMSO濃度 0.1%) EDN 遊離に対する阻害作用を IC50値 （ヒト eotaxin刺激による EDN遊離を 50%抑制する 濃度） で示す。
4 . 卵白アルブミン誘発マウス喘息モデルにおける肺への好酸球浸潤抑制作用 雌性 BALB/cマウスを 6週齢で購入後、 1週間の予備飼育を経て実験に用いる。 マウスは試験開始 1日目及び 14日目に 20 gの卵白アルブミン (OVA)と 2 mg の水酸化アルミニウムを含む混合液 0.2 mlを腹腔内投与することにより感作す る。 28日目、 29日目及び 30日目の計 3回、 20 /2 g/mlの OVA含有 PBSを添加 した超音波式ネブライザ一 （NE- U12、 オムロン、 京都、 日本） で発生させたェ ァロゾルを 20分間吸入させ、 喘息反応を誘発する （誘発群） 。 非誘発群は PBS のみを 20分間吸入させる （非誘発群） 。 本発明化合物の入っていない溶媒又は 本発明化合物を含む薬液は OVA含有 PBSを吸入する前に投与する。 誘発して から 48時間後、エーテル麻酔下に放血致死させた後、気管力ニューレを挿入し、 0.7 mlの生理食塩水で肺胞腔内を 4回洗浄し、細胞を回収する。 この肺胞腔内洗 浄液をプラスチックチューブに移して遠心分離し、 上清を取り除いた後、 細胞 を 1 mlの Hank^s balanced salt solution (インビトロジェン株式会社、 東京、 日本） に懸濁する。 この細胞懸濁液中に含まれる総白血球数を多項目自動血球計数装 置（トーァメディカル株式会社、 兵庫、 日本） を用いて測定する。 好酸球数は、 Cytospin (登録商標： Shanckm、 ピッツバーグ州、 米国） にて塗抹標本を作製し、 メイ ·ダリユンワルド ·ギムザ染色法で染色した後に光学顕微鏡下で計数した 比率と総細胞数から算出する。 本発明化合物の入っていない溶媒を投与した際 の好酸球数と本発明化合物を投与した際の好酸球数から、 本発明化合物の抑制 率を算出する。 . · 本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性 本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特に CCR3に結合し、 CCR3発現細胞の活性化を抑制する作用 （CCR3拮抗作用） を有するため、 CCR3 の関与する喘息、 アレルギー性鼻炎、 副鼻腔炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピ 一性皮膚炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 関節リウマチ等のアレルギー又は自 己免疫疾患等及び HIV感染とそれに伴う脳炎及び痴呆症等の予防 ·治療薬とし て有用である。
請 求 の 範 囲
1 . 下記式 （I ) で示されるアクリルアミド誘導体又はその薬学的に許容さ れる塩。
Figure imgf000078_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
B： -0-、 - S -、 -SO-、 -S02-、 - QR^X!-A1)-又は- NiXLA1)-；
Α及び A1：同一又は互いに異なって、 H、 置換されていてもよい炭化水素環基 又は置換されていてもよいへテロ環基；
X及び X1：同一又は互いに異なって、 単結合、 - RQQ-、 低級アルケニレン、 低級 アルキニレン、 -0-、 -S -、 -SO-、 - S02-、 -NR4-、 - C0-、 -C02-、 - CONR4-、 -NR4CO-、 - NR4- C02-、 -NR4- CO- NR5-、 - NR4S02-、 -S02NR4-、 -O-CO-、 -O- CO-NR4-、 -R。。- O-、 - R00-S -、 - R∞- SO-、 -R00- S02-、 -低級アルケニレン- S02-、 - R00- NR4-、 - R00- CO-、 -低級アルケニレン- CO-、 -R∞-0-CO -、 - R∞-C02-、 - RQQ-CONR4-、 -低級ァルケ 二レン- C02-、 -低級アルケニレン- CONR4-、 -RG()- NR4CO-、 -R°°- NR4-C02-、
- R00- NR4-CO- NR5-、 - 0- NR4S02-、 - R∞-S02NR4-、 -低級アルケニレン- S02NR4-、 -R00-O- CO- NR4-、 -O- R00-、 - S- R00-、 -SO-R00-、 _S02-R00-、 -NR4-R00-、 -CO- R00-、 - CONR4-R°。-、 - NR4CO-R。。-、 -NR4- CO-NR5- R°°-、 -NR4S02- R。。-、 -S02NR4- R00-、 - O- CO- NR4- R00-、 -CO-R00-S -、 -S- R00-CO-、 -NR4- R00- CO-、 - CO- R00-NR4-、 - CO-R°°-0-、 -0-R°°-CO-又は- C(=N-OR4)-；
R00：置換されていてもよい低級アルキレン；
R4及び R5：同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル；或いは R4と が 一体となってそれらが結合する原子とともに含窒素飽和へテロ環を形成し てもよい；
R6及び R7：同一又は互いに異なって、 - H、 - 、 ハロゲン、 - OH、 -0-低級アル キル、 - CN -CONH2 -C02H又は- C02-低級アルキル；或いは R6及び が 一体となってォキソ基を形成してもよく、 或いは R6及び R7がー体となって へテ口原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして R6及び R7が結合 する環とスピロ環、 縮合環又は架橋環を形成してもよい；
R0：置換されていてもよい低級アルキル；
R3 : - H -OH -O-低級アルキル、 - NH2 - NH-低級ァルキル又は- N (低級アルキル )2； k： 0 1又は 2；
m： 0 1又は 2；
Y：ォキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレン、 又はォキ ソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニレン；
R8： H、 低級アルキル、 八ロゲンで置換された低級アルキル又はハロゲン； R9： H又は低級アルキル；
n： 0 1又は 2；
R1及び R2：同一又は互いに異なって、 - H -RQ、 ハロゲン、 -OH -O-低級アル キル、 -CN - CONH2 -C02H又は- C02-低級アルキル；或いは R1及び が 一体となってォキソ基を形成してもよく、 或いは R1及び R2がー体となって ヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして R1及び R2が結合 する環とスピロ環、 縮合環又は架橋環を形成してもよい；
D：置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロ環基又は置換 されていてもよいシクロアルキル。
但し、 式 （I ) 中、
を示す。
Figure imgf000079_0001
2 . 請求の範囲第 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、 薬学 的に許容される担体とからなる医薬組成物。
3 . 請求の範囲第 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、 薬学 的に許容される担体とからなる CCR3拮抗剤である医薬組成物。
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