JP5336359B2 - テトラヒドロイソキノリン−１−オン誘導体またはその塩 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬、殊に過敏性腸症候群の治療薬として有用なテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体またはその塩に関する。
過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome（IBS））は、炎症、腫瘍などの器質的疾患がないにもかかわらず、大腸を中心とした下部消化管の機能異常により、腹痛、腹部膨満感などの慢性症状や下痢、便秘などの便通異常、排便困難、排便逼迫などをきたす症候群であり、便通の様子から下痢型、便秘型、および下痢と便秘を交互に繰り返す交替型に分類される。IBSは外来を受診する腸疾患患者の20-50%を占める比較的頻度の高い疾患で、男女比は人種を問わず1:2と女性に優位であり、若年者に有病率が高い。その病態には心理的ストレスが強く関連するため、代表的なストレス性身体病とされ、症状改善にはストレスマネージメントが重要であると言われている。実際に、IBS患者に情動ストレスを負荷すると異常な消化管運動が顕著に亢進し、症状が悪化することが知られている。また、症状が続くことから患者の不安がつのり、さらに症状が悪化するという悪循環を形成しやすい。
IBSの薬物療法としては、腹痛には抗コリン薬が、消化管の疼痛閾値低下の改善には三環系抗うつ薬が、便通異常の改善には下痢に対して止寫薬、整腸薬などが、便秘に対しては塩類下剤などが用いられるが対症療法に過ぎず、効果も明白ではない。下痢にも便秘にも効果の期待できる薬剤としてポリカルボフィルカルシウムがあり、腸管内でゲル状になって便の硬さを調整するが、投与初期に腹部膨満感がある上、効果発現に時間がかかり、非常に限られた効果しか発揮しない。抗不安薬や抗うつ薬はストレスにより不安や緊張が極度に増した場合に使用されるが、精神科領域での使用量よりも低用量が投薬されるため、精神症状が改善されない場合や、改善しても便通異常には効果を示さない場合がある。抗不安薬は一般的にIBSの症状のうち、下痢・腹痛には有効である場合があるが、便秘には効果が現れにくい傾向がある。
近年注目されている薬剤として、5-HT3受容体拮抗剤であるアロセトロンおよび5-HT4受容体作動薬であるテガセロッドがあり、それぞれ下痢型および便秘型に使用される。これらの薬剤は腸管の運動を調節することで便通を改善し、その効果発現は早い。しかし、アロセトロンは腹部症状と下痢に対して40-60%の比較的高い改善率を示すものの、30-35%の患者で便秘が出現し、重篤な副作用として虚血性大腸炎（死亡例含む）を起こすことから使用に制限が設けられている（非特許文献１）。また、テガセロッドの便秘型への効果は十分とはいえず、タキフィラキシー（薬物を短時間内に反復投与して耐性が生じる現象）の懸念がある。
ところで、生体はストレスを受けると視床下部からストレス関連物質を分泌し、下垂体前葉に作用することによって副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone(ACTH))を遊離し、血中に遊離されたACTHが副腎皮質からコルチコステロンを分泌するという視床下部―下垂体―副腎皮質系(hypothalamic-pituitary-adrenal系（HPA系）)反応をおこし、血圧上昇などの様々なストレス応答を示す。ストレス関連物質としてはコルチコトロピン放出ホルモン（corticotropin releasing hormone(CRH)）、ボンベシン(bombesin (BB))/ガストリン放出ペプチド(gastrin releasing peptide(GRP))、バソプレッシン、ニューロペプチドY、サブスタンスP、ニューロテンシンなどが知られている。これらの物質は、動物にストレスを与えると視床下部での分泌が促進される。特にCRHに関しては、IBS患者に投与するとACTH放出と大腸運動亢進を増強することが報告されている(非特許文献２)。
ストレス関連物質の1つであるボンベシン/GRPは脳腸ペプチドであり、ボンベシン受容体を介して様々な生理作用を発現する。ボンベシン受容体はBB1、BB2、BB3/BRS3（bombesin receptor subtype-3）の3つのサブタイプに分類され、BB1およびBB2受容体に対する哺乳類の内在性リガンドとして、それぞれニューロメジンBおよびGRPが同定されている。GRPおよびBB2受容体は脳、消化管などにユビキタスに存在するが、動物にストレスを与えると扁桃体や視床下部でGRPが顕著に上昇することが報告されている（非特許文献３）。さらに、拘束ストレスを与えたラットにおいて、脳室内投与したBB2受容体拮抗剤がACTH上昇を抑制することも報告されている（非特許文献４）。
消化管機能におけるGRP/BB2受容体の役割としては、ヒトおよびウサギ摘出回腸縦走筋標本で収縮促進（非特許文献５及び６）、モルモットにおいてはバソアクティブインテスティナルペプチド(vasoactive intestinal peptide（VIP）)と共存下で水分分泌促進に働くことが報告されている（非特許文献７）。また、ペプチド性のBB2受容体拮抗剤であるRC-3095をはじめとするBB2受容体拮抗剤がストレス便排出モデルで便通異常に有効であること、また、RC-3095が腹筋収縮反応を指標とした大腸拡張刺激による腹痛モデルで腹部症状に有効であることから、BB2受容体拮抗剤が腹部症状及び便通異常の両方に対して優れた有効性を示すことが報告されている（特許文献１）。
以上のことから、BB2受容体拮抗剤が腹部症状及び便通異常の両方に対して優れた有効性を示すIBS治療薬となることが期待される。
また、ボンベシン/GRPは細胞増殖因子としての作用も有しており、肺癌、前立腺癌などの各種癌細胞でGRP/BB2受容体の発現が上昇していることから、RC-3095については多数の抗腫瘍試験で有効性が報告されている(非特許文献８乃至１０)。このことから、BB2受容体拮抗剤は各種の癌に有効であることも期待できる。
テトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体としては、特許文献２〜４が報告されている。
特許文献２には、下記式（Ａ）で示される3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン誘導体がカスパーゼ活性化作用、アポトーシス誘導作用を有し、癌、自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬等に有効であることが記載されている。しかしながら、ボンベシン2型受容体に対する拮抗作用、及びＩＢＳに対する有効性に関する記載はない。
Figure 0005336359
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献３には、下記式（Ｂ）で示されるテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体がＨＤＭ２蛋白のリガンドであり、アポトーシス誘導活性、増殖阻害活性を有し、癌に有効であることが記載されている。しかしながら、ボンベシン2型受容体に対する拮抗作用、及びＩＢＳに対する有効性に関する記載はない。
Figure 0005336359
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献４には、下記式（Ｃ）で示されるテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体がニューロテンシン-2(NT-２)受容体拮抗剤であり、疼痛に有効であることが記載されている。しかしながら、本発明のR1に相当するR5には、本発明のR1の基の記載はない。また、ボンベシン2型受容体に対する拮抗作用、及びＩＢＳに対する有効性に関する記載はない。
Figure 0005336359
 （式中のR5はトリフルオロメチル、ハロゲン、飽和若しくは部分的に不飽和の(C3-C8)シクロアルキル、及び、(C6-C10)アリールから選択される基によって、所望により置換されている(C1-C8)アルキルを意味する。他の記号は当該公報参照。）
下記表1〜１１に記載の化合物が、カタログ化合物として報告されている。しかしながら、これらの化合物のボンベシン2型受容体に対する拮抗作用、及びＩＢＳに対する有効性に関する報告はない。尚、後記表中で以下の略号を用いる。Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、ｎBu：ノルマルブチル、Ph：フェニル。
Figure 0005336359
Figure 0005336359
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Figure 0005336359
Figure 0005336359
「アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー(American Journal of Gastroenterology)」、（米国）、2003年、第98巻、p.750-758 「ガット(Gut)」、(英国）、1998年、第42巻、p.845-849 「ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(The Journal of Neuroscience)」、（米国）、1998年、第18巻、p.4758-4766 「ライフ・サイエンス（Life Sciences）」、（オランダ）、2002年、第70巻、p.2953-2966 「ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)」、(米国)、1991年、第100巻、p.980-985 「ニューロガストロエンテロロジー・アンド・モティリティ(Neurogastroenterology and Motility)」、(英国）、1997年、第9巻、p.265-270 「アナルス・オブ・ザ・ニュー・ヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス(Annals of the New York Academy of Science)」、（米国）、2000年、第921巻、p.420-424 「キャンサー(Cancer)」、（米国）、1998年、第83巻、p.1335-1343 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）」、2000年、第83巻、p.906-913, 「キャンサー(Cancer)」、（米国）、2000年、第88巻、p.1384-1392 国際公開第２００６／１１５１３５号パンフレット 国際公開第２００４／０４７２７号パンフレット 国際公開第２００６／９７３２３号パンフレット 国際公開第０３／２９２２１号パンフレット
本発明の課題は、新規なBB2受容体拮抗作用を有する医薬、特にIBS治療薬として有用な、新規な化合物の提供である。
本発明者等は、ＢＢ２受容体拮抗剤につき、鋭意検討した結果4位がアミド基で置換されている新規なテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体が優れたＢＢ２受容体拮抗作用を有することを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（I）で示されるテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0005336359
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
R1：低級アルキレン-OH、低級アルキレン-N(R0)(R6)、低級アルキレン-CO2Ro、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環基、-(-OR0で置換されている低級アルキレン)-アリール又は低級アルキレン-へテロ環基。
ただし、R1における低級アルキレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

R0: 同一または互いに異なって、-H又は低級アルキル。
R6：R0、-C(O)-R0、-CO2-低級アルキル又は-S(O)2-低級アルキル。

R2：低級アルキル、低級アルキレン-ORo、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環基、低級アルキレン-N(R0)CO-アリール、低級アルキレン-O-低級アルキレン-アリール、-CO2Ro、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-アリール、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-アリール、アリールまたはヘテロ環基。
ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

R3：-Hまたは低級アルキル。
或いは、R2及びR3は一体となってC2-6アルキレンを形成していてもよい。

R4：-N(R7)(R8)、-N(R0)-OH、-N(R10)-OR7、-N(R0)-N(R0)(R7)、-N(R0)-S(O)2-アリール又は-N(R0)-S(O)2-R7。
ただし、R4におけるアリールは置換されていてもよい。

R7：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-CN、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)N(R0)2、低級アルキレン-C(O)N(R0)N(R0)2、低級アルキレン-C(=NH)NH2、低級アルキレン-C(=NOH)NH2、ヘテロアリール、低級アルキレン-X-アリール又は低級アルキレン-X-へテロ環基。
ただし、R7における低級アルキレン、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

X：単結合、-O-、-C(O)-、-N(R0)-、-S(O)p-又は*-C(O)N(R0)-。ただし、Xにおける*は低級アルキレンへの結合を示す。
ｍ：０乃至３の整数。
ｐ：０乃至２の整数。

R8：-H又は低級アルキル。

或いは、R7及びR8は一体となって、低級アルキレン-N(R9)-低級アルキレン、低級アルキレン-CH(R9)-低級アルキレン、低級アルキレン-アリーレン-低級アルキレン又は低級アルキレン-アリーレン-C(O)-を形成していてもよい。

R9：それぞれ置換されていてもよいアリール及びヘテロアリール。

R10：-H、低級アルキル又は-C(O)R0。

R5：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2Ro又は-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、R5におけるアリールは置換されていてもよい。

ただし、R4が-N(R7)(R8)の場合、
（１） R1が無置換シクロペンチルであり、R2が無置換の2-チエニルである化合物；
（２） R1が無置換シクロヘキシルであり、R2が4-メトキシフェニルである化合物；
（３） R1が4-メトキシフェニルであり、R2が4-メトキシフェニルである化合物；
（４） R1が（モルホリン-4-イル）エチルであり、R2が4-エトキシフェニルである化合物；
を除く。

更に、
2,3-ビス(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-(4-クロロベンジル)-2-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-シクロプロピル-N-(2-フリルメチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{[2-(4-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}プロパン酸エチル、
N-ベンジル-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-オキソ-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-フリルメチル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-フリルメチル)-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、及び、
(4-クロロフェニル)[3-(4-クロロフェニル)-4-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]酢酸、
を除く。
以下同様。]
また、本願は、一般式(Ｉ)で示されるテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬、殊にBB2受容体拮抗剤、過敏性腸症候群治療薬又は癌治療薬に関する。
更に、本願は、BB2受容体拮抗剤、過敏性腸症候群治療薬又は癌治療薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、過敏性腸症候群又は癌の治療方法にも関する。
即ち、（１）一般式（I）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）BB2受容体拮抗剤である（１）記載の医薬組成物。
（３）過敏性腸症候群治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（４）癌治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）BB2受容体拮抗剤、過敏性腸症候群治療薬又は癌治療薬の製造のための、一般式（I）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）一般式（I）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、過敏性腸症候群又は癌の治療方法。
本発明化合物は、ＢＢ２受容体に優れた拮抗作用を有することからＩＢＳ治療薬として有用である。
本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。好ましくはC1-4アルキレンであり、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。好ましくは１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチルである。
「ハロゲノ低級アルキレン」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキレンである。好ましくは１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキレンであり、より好ましくは、ジフルオロメチレン、ジフルオロエチレンである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはC3-6シクロアルキルであり、さらに好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「シクロアルケニル」はC3-15シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル基等である。好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、より好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフェニル又はナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
「アリーレン」とは、アリールから任意の水素原子を除去してなる二価基であり、好ましくはフェニレンであり、より好ましくはオルトフェニレンである。
「ヘテロアリール」とは、、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の単環ヘテロアリール、ii）当該単環ヘテロアリールと、単環ヘテロアリール及びベンゼン環からなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１０員ヘテロ環及び三環式１１〜１４員ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「ヘテロアリール」として好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリルであり、より好ましくは、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリルである。
「ヘテロ環基」とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員（好ましくは５〜７員）ヘテロ環、ii）当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１４員（好ましくは９〜１１員）ヘテロ環及び三環式１１〜２０員（好ましくは１２〜１５員）ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、また、架橋していてもよい。
「ヘテロ環基」として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロナフチリジニル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリルである。
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
R1における置換されていてもよい「低級アルキレン」における置換基として、好ましくは、G1群から選択される基であり、より好ましくは、-OH又はフェニルである。
G1群：ハロゲン、-OR0、-N(R0)(R6)、及び、アリール。
ただし、G1群における「アリール」はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい。
R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、G2群から選択される基であり、より好ましくは、-OR0、-CO2Ro、-N(R0)2、-N(R0)C(O)Ro、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-OR0又は-N(R0)S(O)2-低級アルキルであり、さらに好ましくは-ORo、-N(Ro)C（O）Ro又は-N(Ro)S（O）2-低級アルキルである。
G2群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-N(R0)-低級アルキレン-OR0、-N(R0)-低級アルキレン-CO2Ro、-N(R0)C(O)Ro、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)-アリール、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-ORo、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)C(O)N(R0)2、-N(R0)C(=NR0)-低級アルキル、-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-N(低級アルキレン-OR0)-S(O)2-低級アルキル、-N(低級アルキレン-CO2Ro)-S(O)2-低級アルキル、-N(R0)S(O)2-低級アルキレン-CO2Ro、-N(R0)S(O)2-低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、-N(R0)S(O)2-アリール、-N(R0)S(O)2N(R0)2、-S(O)2-低級アルキル、-CO2Ro、-CO2-低級アルキレン-Si(低級アルキル)3、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-ORo、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-CO2Ro、-C(O)N(R0)-O-低級アルキレン-へテロ環基、ヘテロ環基、-C(O)R0、-C(O)-低級アルキレン-OR0、-C(O)-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)-へテロ環基、及び、オキソ。
ただし、G2群における「アリール」及びは「ヘテロ環基」は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル及びオキソからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい。
R1における置換されていてもよい「アリール」における置換基として、好ましくは、G3群から選択される基であり、より好ましくは、-OR0又は低級アルキレン-OR0である。
G3群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、及び、-CO2Ro。
R2におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、G4群から選択される基であり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル又は-OR0であり、さらにより好ましくはハロゲンである。
G4群：ハロゲン、-CN、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-OS(O)2-低級アルキル、及び、オキソ。
R7における置換されていてもよい「低級アルキレン」における置換基として、好ましくは、G5群から選択される基であり、より好ましくは、ハロゲンである。
G5群：ハロゲン、-OR0、-N(R0)2、及び、アリール。
ただし、G5群における「アリール」はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい。
R7におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、G6群から選択される基であり、より好ましくは、ハロゲン、-OR0、低級アルキレン-OR0、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0又はオキソである。
G6群：ハロゲン、-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、-OR0で置換されていてもよいハロゲノ低級アルキル、-OR0、-CN、-N(R0)2、-CO2R0、-CO2-低級アルキレン-アリール、-C(O)N(R0)2、低級アルキレン-OC(O)R0、低級アルキレン-OC(O)アリール、低級アルキレン-CO2R0、ハロゲノ低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2-低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-C(O)N(R0)2、ハロゲノ低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-O-ハロゲノ低級アルキレン-CO2R0、-O-ハロゲノ低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、低級アルキレン-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2N(R0)2、ヘテロ環基、-C(=NH)NH2、-C(-NH)=NO-C(O)O-C1-10アルキル、-C(=NOH)NH2、-C(O)N=C(N(R0)2)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-OR0、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(アリール)3及び、オキソ。
ただし、G6群における「アリール」及び「ヘテロ環基」は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、及び、チオキソ（=S）からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい。
R4における置換されていてもよい「アリール」；及びR7における置換されていてもよい「ヘテロアリール」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基である。
R9におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロアリール」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基である。
R5におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基である。
本発明において好ましい態様を以下に示す。
（ａ）R1として好ましくは、-(置換されていてもよい低級アルキレン)-OH、又は、それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル、アリール若しくはヘテロ環基である。より好ましくは（置換されていてもよい低級アルキレン）-OH、又は、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジル若しくはピペリジルである。さらに好ましくは（ハロゲン、低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいフェニル及び-OHからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキレン）-OH、又は、-ORo、-N(Ro)2、-N(Ro)C（O）Ro、-N(Ro)C(O)-低級アルキレン-ORo、-N(Ro)S（O）2-低級アルキル及びヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されているシクロアルキルである。さらにより好ましくは（ハロゲン、低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいフェニル及び-OHからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキレン）-OH、又は、-ORo、-N(Ro)2、-N(Ro)C（O）Ro、-N(Ro)C(O)-低級アルキレン-ORo、-N(Ro)S（O）2-低級アルキル及びヘテロ環基からなる群より選択される基でそれぞれ置換されているシクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。特に好ましくは、-ORo、-N(Ro)C（O）Ro、及び-N(Ro)S（O）2-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているシクロヘキシルである。
（ｂ）R2として好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル若しくは-OR0で置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲンで置換されたフェニルである。
（ｃ）R3として好ましくは、-Hである。
（ｄ）R4として好ましくは、-N(R0)-低級アルキレン-（それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール）、又は、-N(R0)-O-低級アルキレン-（それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール）である。より好ましくは、-NH-低級アルキレン-（それぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル若しくはチアゾリル）又は-NH-O-低級アルキレン-（それぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル若しくはチアゾリル）である。さらに好ましくは、-NH-低級アルキレン-（ハロゲン、-OR0、低級アルキレン-OR0、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0及び-O-低級アルキレン-CO2R0からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル若しくはチアゾリル）又は-NH-O-低級アルキレン-（ハロゲン、-OR0、低級アルキレン-OR0、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0及び-O-低級アルキレン-CO2R0からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル若しくはチアゾリル）である。さらにより好ましくは、-NH-低級アルキレン-（ハロゲン、-OR0、低級アルキレン-OR0、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0及び-O-低級アルキレン-CO2R0からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル）又は-NH-O-低級アルキレン-（ハロゲン、-OR0、低級アルキレン-OR0、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0及び-O-低級アルキレン-CO2R0からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル）である。
（ｅ）R5として好ましくは、ハロゲン又は-OR0である。
（ｆ）mとして好ましくは、０又は１であり、より好ましくは０である。
別の好ましい態様としては、上記（ａ）〜（ｆ）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
（１）R3が-Hである一般式（I）記載の化合物。
（２）R2がハロゲン、低級アルキル、又は-OR0で置換されていてもよいフェニルである（１）記載の化合物。
（３）R4が-N(R0)-低級アルキレン-(それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール）、又は、-N(R0)-O-低級アルキレン-(それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール）である（２）記載の化合物。
（４）R1が（ハロゲン、低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいフェニル及び-OHからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキレン）-OH；又は、-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)-低級アルキレン-OR0、-N(R0)S(O)2-低級アルキル及びヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されているシクロアルキルである（３）記載の化合物。
（５）(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-N-[(1-オキシドピリジン-2-イル)メトキシ]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}安息香酸、
(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェニル)酢酸、
(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェノキシ)酢酸、
{3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]フェニル}(ジフルオロ)酢酸、
(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-N-(2-{3-[(メチルスルホニル)カルバモイル]フェニル}エチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
{4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]フェニル}酢酸、及び、
4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェノキシ)ブタン酸
からなる群より選択される一般式（I）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
また、本明細書において、「過敏性腸症候群」（以下ＩＢＳという）とは下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、交替型ＩＢＳを包含する。本発明の治療剤の適応症として好ましくは下痢型ＩＢＳまたは交替型ＩＢＳであり、特に好ましくは下痢型ＩＢＳである。
本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。
また、化合物（Ｉ）は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)体、(S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、本発明化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（製法１）
Figure 0005336359
 本製法は、カルボン酸化合物（１）とアミン化合物（２）とをアミド化して、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
反応は、カルボン酸化合物（１）とアミン化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリジン-2-オン(NMP)、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、或いはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（WSC）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸化合物（１）を反応性誘導体へ導いた後にアミン化合物（２）と反応させる方法も用いることができる。ここにカルボン酸の反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
製法２：その他の製法
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアミド化、加水分解、N-オキシド化、還元的アミノ化、スルホニル化、酸化、還元、N-アルキル化、O-アルキル化等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば以下の反応、後述の実施例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
２−１：アミド化
カルボン酸化合物とアミン化合物をアミド化することにより、アミド化合物を得ることができる。
アミド化は製法１と同様の方法で行なうことができる。
２−２：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。
反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等の溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。
２−３：N-オキシド化
ピリジン等の窒素原子を有するヘテロ環の窒素原子を、種々の酸化剤で酸化することにより、N-オキシド化合物を製造することができる。
反応は、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等を酸化剤として等量乃至過剰量用いて、ハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。
２−４：還元的アミノ化
一級又は二級アミン化合物とカルボニル化合物より調整されるイミン化合物を還元することにより、アミン化合物をアルキル化することができる。
反応は、アミン化合物とカルボニル化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類等の溶媒中行うことができる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。
２−５：スルホニル化
アミン化合物をスルホニル化することにより、スルホンアミド化合物を得ることができる。
反応は、例えば、アミン化合物とスルホン酸ハロゲン化物を等量若しくは一方を過剰量用い、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行なうことができる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
(原料化合物の製法)
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
(原料合成１)
Figure 0005336359
 第一工程：
化合物（３）と化合物（４）を反応させることにより、化合物（５）を得ることができる。
反応は、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことが出来る。
第二工程：
R3が-Hの場合、化合物（５）を異性化することにより、3,4位の置換基がトランスである化合物（６）を得ることができる。
反応は、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、水等の溶媒中、室温下乃至加熱下において、化合物（５）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基で処理することにより行うことができる。
(原料合成２)
Figure 0005336359
 化合物（７）と化合物（８）を脱水縮合することにより、化合物（３）を得ることができる。
反応は、化合物（７）と化合物（８）を等量又は一方を過剰量用いて、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いることが、反応の円滑な進行に有利な場合がある。
(原料合成３)
Figure 0005336359
 第一工程：
化合物（９）を亜硝酸エステルを反応させることにより、化合物（１０）を得ることができる。
反応は、亜硝酸エチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル存在下、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行なうことができる。化合物によっては、酢酸、塩酸等の酸、又は、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の塩基の存在下に行うのが、反応の進行に有利な場合がある。
第二工程
化合物（１０）を転位させた後、加水分解することにより、化合物（１１）を得ることができる。
転位反応は、化合物（１０）を冷却下、塩化チオニル等で処理することにより行なうことができる。
加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて、アルコール類、水等の溶媒中、室温下乃至加熱下で行うことができる。
第三工程
化合物（１１）を脱水することにより、化合物（４）を得ることができる。
脱水反応は、アセチルクロリド等を脱水剤として用いて、室温下乃至加熱下に行なうことができる。
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例１：BB2受容体拮抗活性
BB2受容体結合実験は、ヒト前立腺癌由来PC-3細胞から調製した膜標品を用いて実施した。PC-3細胞を5%ウシ胎仔血清を含むRPMI-1640培地を用いて培養後、以下の方法で膜標品を調製した。トリプシン処理によってはがした細胞に50 mMトリス-塩酸バッファー（pH 7.4、0.2 mg/mlトリプシンインヒビターおよび0.2 mg/mlベンザミジンを含む）を加え、ポリトロンでホモジナイズした。細胞懸濁液を1,500 rpmで10分間遠心分離し、得られた上清を37,000 rpmで1時間超遠心した。沈殿を上記バッファーで0.4 mg蛋白/mlになるように懸濁し、-80℃で保存した。
BB2受容体結合実験を以下の方法で実施し、被験化合物の受容体拮抗活性を算出した。96穴アッセイプレートに膜標品50 μl、アッセイバッファー（20 mM HEPES-HBSS、0.1% ウシ血清アルブミンおよび0.1 mg/mlバシトラシンを含む、pH 7.4）50 μl、125I[Tyr4]ボンベシン（0.075 nM）およびジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物2 μlを添加し、室温で2時間インキュベーションした。非特異的結合は1 μMのボンベシンを用いて測定した。インキュベーション終了後、0.5%ポリエチレンイミンに浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上に反応液をフィルトレーションした。フィルター上の放射能活性はマイクロプレートシンチレーションカウンター（トップカウント、パーキンエルマー社）を用いて測定した。代表的な実施例化合物の50%結合阻害濃度を表１２に示す。尚、Exは実施例化合物番号を示す。
Figure 0005336359
試験例２：拘束ストレス便排出モデル
本試験における被験化合物は20%プロピレングリコール+20% Tween 80を含む注射用水又は0.5% MC（メチルセルロース）水溶液に溶解して使用した。
非絶食下の雄性Wistar系ラットに被験化合物を経口投与した15分後に、動物を拘束ストレスケージ（商品名：KN-468、夏目製作所）内に挿入した。拘束開始から1時間後までに排泄した便の個数を測定した。正常群は個別ケージに入れ、同様に1時間で排泄した便の個数を測定した。
代表的な実施例化合物の1mg/kg経口投与時の抑制率(%)を表１３に示す。その結果、本発明化合物は優れた便通症状改善作用を示すことが確認できた。
Figure 0005336359
上記の各試験の結果、本発明化合物はBB2受容体阻害作用を有することが確認された。このことから、BB2受容体が関与する疾患、殊に、IBS、癌、機能性ディスペプシア、糖尿病性胃麻痺、逆流性食道炎、消化性潰瘍などの疾患の治療剤として有用であることは明らかである。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明化合物は、前述の本発明化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。
また、実施例、製造例及び後記表中以下の略号を用いる。
PEx：製造例、Ex:実施例、No：化合物番号、Data：物理化学データ（EI+:EI-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M)+。）、FAB+：FAB-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、FAB-：FAB-MS（陰イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M-H)-。）、ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M-H)-。）、CI+:CI-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、APCI+:APCI-MS（陽イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、APCI-:APCI-MS（陰イオン）におけるm/z値（特に断らない限り(M+H)+。）、NMR1：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ(ppm)における特徴的なピークのδ(ppm)）、Structure：構造式（構造式中にHCl、HBr、fum、TFAが記載されている場合、その化合物がそれぞれ塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩であることを示す。塩成分の前に数字がある場合は、その数字は化合物と塩成分とのモル比を意味する。例えば２HClが記載されている場合はその化合物が二塩酸塩であることを意味する。また、構造式中にH2Oが記載されている場合、その化合物がそれぞれ水和物であることを示す。）、Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にPがある場合はその番号を製造例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字が複数ある場合は前の数字から順番に対応する原料を使用して同様に製造したことを示す。）。Note：備考（racemic mixtureはラセミ混合物を、diastereo mixtureはジアステレオ混合物であることを、chiral compoundは立体が一部不明であるキラル化合物を意味する。また、less polar及びmore polarは対応するジアステレオマーと比較して薄層クロマトグラフィーにおいてそれぞれ低極性生成物、高極性生成物であることを意味する。また、3,4-trans、1',2'-cis等は置換基の相対配置を意味する。ただし、ダッシュの付いていない数字は、テトラヒドロイソキノリン-1-オン環における置換位置を、ダッシュの付いている数字はテトラヒドロイソキノリン-1-オン環の２位の置換基における置換位置を意味する。例えば、3,4-transはテトラヒドロイソキノリン-1-オン環の3位と4位の置換基がtransであることを意味する。）、Boc：tert-ブトキシカルボニル基、DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン。
また、
Figure 0005336359
 は二重結合がシス又はトランス、或いはそれらの混合物であることを示す。
製造例１
5-(ベンジロキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン 2-オキシム 10 gを塩化チオニル 20 mlに0℃にて加え、同条件下20分間攪拌した。室温に昇温後、塩化チオニルを減圧下留去した。残渣に40%水酸化カリウム水溶液20 mlを加えて一晩加熱還流した。室温に冷却後、濃塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾取し、4-(ベンジロキシ)-2-(カルボキシメチル)安息香酸 9.9gを茶褐色粉末として得た。
製造例２
ジエチル [3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]マロナート 2.01 g、塩化カルシウム 2.89 gおよびエタノール50 mの混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.47 gを加え同温度にて2時間、室温にて4時間攪拌した。室温にて反応液に水10 mlを加え30分間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮して2-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン-1,3-ジオール0.76 gを無色油状物として得た。
製造例３
2-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン-1,3-ジイル ジアセタート1.83 gと83%酢酸水溶液 60 mlの混合物を50℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、2-(3-ホルミルフェニル)プロパン-1,3-ジイル ジアセタート1.59 gを無色油状物として得た。
製造例４
(6-メチルピリジン-3-イル)メタノール 958 mg、トリエチルアミン 1.3 ml及びDMAP 95 mgのジクロロメタン40 ml溶液にベンゾイルクロリド 1.08 mlを滴下し室温で攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、(6-メチルピリジン-3-イル)メチル ベンゾアート 1767 mgを得た。
製造例５
(6-メチルピリジン-3-イル)メチル ベンゾアート 1767 mgのクロロホルム 26.5 ml溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸2440 mgを加え１時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液を加え分液操作をおこない、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、(6-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル ベンゾアートを1891 mg得た。
製造例６
(6-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル ベンゾアート 1891 mgのDMF 38 ml溶液にトリフルオロ酢酸無水物 11 mlを加え室温で終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物を減圧留去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：クロロホルム-メタノール)にて精製し、[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]メチル ベンゾアートを3.675ｇ得た。
製造例７
ピラジン-2,5-ジイルビス(メチレン) ジアセタート 858 mgのメタノール 8.6 ml溶液 にゼオライトを600 mg加え、4日間加熱還流した。ゼオライトを濾去後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール)にて精製し、[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル アセタート 209 mgを得た。
製造例８
6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド 313 mg、トリフェニルホスフィン 540 mg、N-ヒドロキシフタルイミド 503 mg及びTHF 4.7 mlの混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.53 mlを滴下し、終夜攪拌した。濃縮後生じた固体を水に懸濁させた後、酢酸エチルを加えた。30分間攪拌した後濾取し、6-{[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]メチル}ニコチンアミド 292 mgを得た。
製造例９
6-{[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]メチル}ニコチンアミド 292 mgのメタノール 4.4 ml懸濁液に、40%メチルアミン／メタノール溶液 0.2 mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し酢酸エチルを加え析出した結晶を濾別後、減圧濃縮し、6-[(アミノオキシ)メチル]ニコチンアミド 146 mgを得た。
製造例１０
6-クロロニコチン酸 3.0 gとTHF 111 mlの混合物にtert-ブトキシカリウム 6.4 gを加え1日間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クエン酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、6-tert-ブトキシニコチン酸 2.16 gを得た。
製造例１１
6-tert-ブトキシニコチン酸2163 mgとアセトン 32 mlの混合液に炭酸カリウム 2297 mg及びヨウ化メチル 0.97 mlを加え35℃にて終夜攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6-tert-ブトキシニコチン酸メチル1.191 gを得た。
製造例１２
6-tert-ブトキシニコチン酸メチル 1191 mgとエタノール 35.7 mlの混合液に水素化ホウ素ナトリウム2153 mgをゆっくり加え、50℃にて18時間攪拌した。メタノールを加えた後、水と酢酸エチルを加えて抽出操作をおこなった。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、(6-tert-ブトキシピリジン-3-イル)メタノール 0.949 gを得た。
製造例１３
(6-tert-ブトキシピリジン-3-イル)メタノールとN-ヒドロキシフタルイミドを製造例８に準じて反応させた後、製造例9に準じて脱フタルイミド化することにより製造した5-[(アミノオキシ)メチル]-2-tert-ブトキシピリジン 1020 mgと酢酸エチル 20 mlの混合液に氷冷下濃塩酸 1.3 mlを加え、30分間攪拌した。生じた固体を濾別後、濾液にさらに濃塩酸を加え、析出した固体を濾取し、5-[(アミノオキシ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩 351 mgを無色固体として得た。
製造例１４
1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 659mgとDMSO 10mlの混合物に、N-ヒドロキシフタルイミド 525mgと炭酸カリウム 445mgを加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、水を加え、析出した結晶をろ取し、2-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 685mgを白色固体として得た。
製造例１５
tert-ブチル [4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート 5.08 gとトリエチルアミン4.6 mlのジクロロメタン30 ml溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド 1.98 mlを加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF 40 ml 溶液にアジ化ナトリウム 4.26 gを加え60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert-ブチル [3-(アジドメチル)フェノキシ]アセタート 5.16 gを淡黄色油状物として得た。
製造例１６
5-ホルミルチオフェン-3-カルボン酸メチル 5.00 gとTHF 50 mlの混合液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 0.67 gを加えた。その反応液にメタノール 5 mlを滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に１M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル 4.86gを薄い黄色油状物として得た。
製造例１７
5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル 4.86 gとジクロロメタン 50 mlの混合液に氷冷下、塩化チオニル 4.12 mlを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、5-(クロロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル 4.90gを薄い黄色油状物として得た。
製造例１８
アルゴン下0℃でジ-tert-ブチルイミドジカーボナート 3.69 gの DMF 54ml溶液にtert-ブトキシカリウム 1.91 gを加え、室温で1時間攪拌した。メチル 5-(クロロメチル)チオフェン-3-カルボキシラート 2.7 gのDMF 8.1 ml溶液をゆっくりと加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出操作をおこない、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、メチル 5-{[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボキシラートを4.394 gを得た。
製造例１９
ジフルオロ(3-メチルフェニル)酢酸エチル 400mg及び四塩化炭素 10mlの混合液に、N-ブロモスクシンイミド349mg及び2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）15mgを加え2時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）で精製し、無色油状物として [3-(ブロモメチル)フェニル](ジフルオロ)酢酸エチル 458mgを得た。
製造例２０
2-メチル-2-(3-メチルフェニル)プロピオン酸エチル 2.89 gと四塩化炭素 90 mlの混合液にN-ブロモスクシンイミド4.98 g及び2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）115 mgを加え80℃で2時間攪拌した後、更にN-ブロモスクシンイミド4.98g及び2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）115 mgを加え80℃で14時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、薄い黄色油状物 6.0gを得た。得られた油状物をTHF 30mlに溶解した後、氷冷下、亜リン酸ジエチル 21.7ml及びジイソプロピルエチルアミン 29.3mlを加え、室温で13時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を１M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）で精製し、2-[3-(ジブロモメチル)フェニル]-2-メチルプロピオン酸エチル 2.95gを薄い黄色油状物として得た。
製造例２１
2-[3-(ジブロモメチル)フェニル]-2-メチルプロピオン酸エチル 2.95gと酢酸 30mlの混合液に酢酸カリウム 4.77gを加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を冷却後、６M塩酸 10mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、無色油状物として2-(3-ホルミルフェニル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.74gを得た。
製造例２２
ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル 1.00gとピリジン 20mlの混合液にメタンスルホニルクロリド 0.77mlを加え、室温で18時間攪拌した。減圧下、ピリジンを留去した後、酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸t-ブチル 1.19gを得た。
製造例２３
tert-ブチル [3-(シアノメチル)フェノキシ]アセタート 1gのTHF 20 ml・メタノール 10 ml溶液に、塩化コバルト1.31gと水 20mlの懸濁液を滴下した後、室温で水素化ホウ素ナトリウム459 mgを少しずつ加えた。室温で10分間攪拌した後、不溶物をセライトで濾別し、メタノールで洗浄した後、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール-飽和アンモニア水)で精製し、tert-ブチル [3-(2-アミノエチル)フェノキシ]アセタート 632 mgを薄い黄色油状物として得た。
製造例２４
[3-(アジドメチル)フェノキシ]酢酸t-ブチル 5.16gとTHF 50mlの混合液にトリフェニルホスフィン 6.17g及び水 1.04mlを加え、室温で4日間攪拌した。溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ別し、再び溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール-飽和アンモニア水)で精製し薄い黄色油状物として[3-(アミノメチル)フェノキシ]酢酸t-ブチル 4.10gを得た。
製造例２５
(1RS,2SR)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 2.00 gとジクロロメタン 40 mlの混合液に、2-(トリメチルシリル)エタノール 1.41 ml、DMAP 0.40 g及びWSC 2.21 gを順次加え、室温で60時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、(1RS,2SR)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 2-(トリメチルシリル)エチル 2.82gを無色油状物として得た。
製造例２６
(1RS,2SR)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 2-(トリメチルシリル)エチル 2.82gの酢酸エチル 10ml溶液に、氷冷下、４M塩化水素／酢酸エチル 20mlを加え、室温で6時間攪拌した。反応液を留去し、無色アモルファスとして (1RS,2SR)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸 2-(トリメチルシリル)エチル 2.30gを得た。
製造例２７
N-[(ベンジロキシ)カルボニル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-アラニンメチルエステル 4.40g、THF 100ml及びエタノール 50mlの混合液に、塩化リチウム 1.13gを加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 1.01gを加えた。反応液を、室温で14時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去した。水 150ml加えた後、ｐHが２〜３となるまで、濃塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として[(1R)-2-ヒドロキシ-1-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}エチル]カルバミン酸ベンジル 3.10gを得た。
製造例２８
[(1R)-2-ヒドロキシ-1-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}エチル]カルバミン酸ベンジル 3.10gとエタノール 50mlの混合液液に5％パラジウム炭素 500mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別した後、溶媒を留去し、無色油状物としてN-[(2R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル]メタンスルホンアミド 1.72gを得た。
製造例２９
2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチルアミン 700mgに47%臭化水素水溶液 10mlを加え、80℃で60時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、薄い茶色固体として6-(2-アミノエチル)ピリジン-2(1H)-オン 臭化水素塩 1.21gを得た。
製造例３０
2-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン3980 mg、ヒドラジン一水和物0.90 gおよびエタノール80 mlの混合物を70℃にて12時間攪拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾取した。濾物をジオキサンに懸濁し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート3.57 gを室温にて加え、12時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル [2-(1H-テトラゾール-1-イル) エチル]カルバマート2210 mgを無色固体として得た。
製造例３１
tert-ブチル 1H-ピロール-3-カルボキシラート 2.62 gとN-(2-ブロモエチル)フタルイミド7.96 gのDMF(100 ml)溶液に室温にて炭酸セシウム10.2 gを加え、12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン/クロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、ジエチルエーテルで洗浄しtert-ブチル 1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシラート 670 mgを無色固体として得た。
製造例３２
tert-ブチル 1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシラート660 mg、ヒドラジン一水和物194 mgおよびエタノール19 mlの混合物を70℃にて12時間攪拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、tert-ブチル 1-(2-アミノエチル)-1H-ピロール-3-カルボキシラート430 mgを黄色油状物として得た。
製造例３３
2,4-ジクロロベンズアルデヒド 8.75 gのクロロホルム 100 ml溶液にシクロペンチルアミン5.11 g及びモレキュラーシーブズ4A 5 gを加え、室温で一晩攪拌した。モレキュラーシーブズ4Aを濾去した後、ホモフタル酸無水物 6.48 gを加え、室温で一晩攪拌後、5時間還流した。減圧濃縮後、酢酸エチルと1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液操作をおこなった。水層に1M 塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルム-イソプロピルアルコール（3:1）にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエーテルを加えて濾取し、3,4-cis-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸（製造例３３−１）を無色結晶として4.48g得た。母液を濃縮し、3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸（製造例３３−２）を無色アモルファスとして6.46 g得た。
製造例３４
2,4-ジクロロベンズアルデヒドのクロロホルム−メタノール混合溶液に、室温でtrans-2-アミノシクロヘキサノール、トリエチルアミン及び無水硫酸ナトリウムを加え、反応液を50℃で一晩攪拌した後、室温でホモフタル酸無水物を加え、室温で一晩攪拌した。硫酸ナトリウムを濾去した後、クロロホルムと１M 水酸化ナトリウム水溶液を加え分液操作を行い、水層を室温で2時間攪拌した。１M 塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、無色結晶として3RS,4RS-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1SR,2SR-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸（製造例３４−１）7655mgを得た。母液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：メタノール）にて精製し、無色結晶として3SR,4SR-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1RS,2RS-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸（製造例３４−２）6600mgを得た。
製造例３５
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸 4.33 gにエタノール 50 ml及び濃硫酸 2 mlを加え一晩加熱還流した。酢酸エチルと水を加え分液操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、黄色泡状物としてエチル (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート 2.3 gを得た。
製造例３６
エチル (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート 2.25gのアセトニトリル30 ml溶液にメタンスルホニルクロリド0.75 ml、ジイソプロピルエチルアミン1.6 mlを加え室温で一晩攪拌した。酢酸エチルと水を加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化し、濾取してエチル (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラートを無色結晶として2.02 g得た。
製造例３７
エチル (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート 1.4 gのDMF 20 ml溶液に氷冷下水素化ナトリウム229mgを加え、同温で10分間攪拌した後、ヨウ化メチル0.17 mlを加えて氷冷下30分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、エチル (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラートを無色アモルファスとして545 mg得た。
製造例３８
エチル (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート 2.0 g、メタノール 10 ml及びTHF 10 mlの混合物に１M 水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを加え、室温で1時間攪拌した。１M 塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸を淡黄色結晶として1.9 g得た。
製造例３９
4-(ベンジロキシ)-2-(カルボキシメチル)安息香酸8 gとアセチルクロリド 30 ml の混合物を3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、エーテルを加えて濾取し、 6-(ベンジロキシ)-1H-イソクロメン-1,3(4H)-ジオン 7.50 g を茶褐色固体として得た。
製造例４０
2-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)メトキシ-1H-イソインドール-1,3(2H)・ジオンを製造例９に準じて脱フタルイミド化することにより製造した6-[(アミノオキシ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン 612 mgに４M塩化水素/酢酸エチル溶液1.6 mlを加え、析出した固体を濾取し、6-[(アミノオキシ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩 263 mgを無色固体として得た。
製造例４１
(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール 塩酸塩 2.04 gにアセトニトリル 20mlを加え、氷冷下トリエチルアミン 2.1 ml、ジ-tert-ブチルジカルボネート3.14 g、DMAP 0.17 gを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を製造例14に準じ、N-ヒドロキシフタルイミドと反応させた後、製造例9に準じ、メチルアミンと反応させ、次いで、製造例26に準じ、Boc基の脱保護をおこない、5-[(アミノオキシ)メチル]-4-メチル-1H-イミダゾール 2塩酸塩 0.53 gを無色固体として得た。
製造例４２
(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール 529 mgとトリエチルアミン0.64 mlのジクロロメタン8 ml溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド 0.35 mlを加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を製造例14に準じて、N-ヒドロキシフタルイミドと反応させ、白色固体として2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 522 mgを得た
製造例４３
4-(ヒドロキシメチル)フェノール 2.97 g、ブロモ酢酸tert-ブチル4.90 gおよびDMF 25 mlの混合物に、室温にて炭酸カリウム 4.96 gを加え12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣を残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、薄い黄色油状物を得た。この油状物を製造例15に準じて、メタンスルホニル化後、アジ化ナトリウムと反応させ、tert-ブチル [4-(アジドメチル)フェノキシ]アセタート 4.03 gを淡黄色油状物として得た。
製造例４４
エチル(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(3-クロロプロピル)スルホニル]アミノ}シクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート 1.63 gのTHF 20 ml溶液に水素化ナトリウム 142mgを加え、50℃で一晩攪拌した。酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、エチル (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1-オキソ-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート 466mgを無色結晶として得た。
製造例４５
4-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド5.0g、ビニルトリブチルスズ11.4ml及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム3.6gのトルエン100ml溶液を封管条件下、110℃で4時間過熱した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。さらに有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-ビニルチオフェン-2-カルバルデヒド3.4gを茶色液体として得た。
製造例４６
メチル 1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート5g及びパラホルムアルデヒド22.5gのメタノール50ml溶液を封管条件下、140℃で60時間過熱した。沈殿物を濾去し、溶液を塩圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、メチル 2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート4gを白色固体として得た。
製造例４７
オキシ塩化リン7.4mlを0℃でDMF8.1mlに滴下した。室温に昇温した。その溶液に3-フラン酸エチルを加えて126℃に昇温し、1時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を氷水にあけた。有機層をジエチルエーテルで抽出し飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。さらに有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、5-ホルミル-3-フラン酸エチル850mgを黄色固体として得た。
製造例４８
シアン化カリウム 1.51 gとアセトニトリル 70 mlの混合液に1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン 6.12 gを加え、2時間攪拌した後、3-(クロロメチル)安息香酸 tert-ブチルエステル 5.00 gのアセトニトリル30 ml溶液を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテル-へキサン(1:1)で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(シアノメチル)安息香酸 tert-ブチルエステル 3.86 gを無色油状物として得た。
製造例４９
(ベンジルオキシ)酢酸2gのDMF 30ml溶液を0℃に冷却し、1-(4-アミノフェニル)エタノン2.44g、DMAP294mg、WSC・塩酸塩3.73gを加え室温で3時間攪拌した。酢酸エチル-１M 塩酸にて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮しN-(4-アセチルフェニル)-2-(ベンジルオキシ)アセタミドを3.12g得た。
製造例５０
エチル 2-(ヒドロキシメチル)イソニコチネイト1.64ｇのジクロロメタン32.8ml溶液にジヒドロピラン1.24ml及びピリジニウム p-トルエンスルホナート2.32gを加え終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮しエチル 2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]イソニコチネイトを2.4g得た。
製造例５１
1-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エタノン オキシム1.8g のメタノール36ml溶液にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム-炭素(50% wet)500ｍｇを加え、水素気流下で7時間攪拌した。セライトを用いてろ過後、ろ液を減圧留去し[6-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル]メタノールを1.5g得た。
製造例５２
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸2.06gのTHF 20.6ml溶液にCDI 4.81gを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を別途に用意した、0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム3.06gのTHF20.6ml及び水8.26mlの混合液に滴下して加え終夜攪拌した。１M 塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、5-(ヒドロキシメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを1.2g得た。
製造例５３
ジエチル ピリジン-2,4-ジカルボキシラート5gにエタノール50ｍｌとジクロロエタン50mlを加え氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム932mgを少しずつ加え、氷冷で1時間、更に室温で15時間攪拌した。反応液を氷冷後、６M 塩酸を5ml加え5分間攪拌した後、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-イソプロパノール(10:1)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、エチル 4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシラート（製造例５３−１）0.7gとエチル 2-(ヒドロキシメチル)イソニコチネイト（製造例５３−２）1.6gをそれぞれ得た。
製造例５４
1-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタンアミン1.6gに47%臭化水素酸水溶液23.7mlを加え、80℃で60時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、薄い茶色固体として6-(1-アミノエチル)ピリジン-2(1H)-オン 臭化水素酸塩を2.95g得た。
製造例５５
tert-ブチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシラート 2.31 gとN-(2-ブロモエチル)フタルイミド 6.98 gのDMF (65 mL)溶液に室温にて炭酸セシウム 8.95 gを加え、12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-ヘキサン）にて精製し、tert-ブチル 1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート 1.51 gを無色固体として得た。
製造例５６
(2-ヒドロキシフェニル)アセトニトリル 2.92 g、ブロモ酢酸tert-ブチル4.71 gおよびDMF 110 mLの混合物に、室温にて炭酸カリウム 6.06 gを加え12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、[2-(シアノメチル)フェノキシ]酢酸tert-ブチル 5.29 gを黄色油状物として得た。
製造例５７
6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン 1.38 g、ブロモ酢酸tert-ブチル2.15 g、酸化銀 3.07 gおよびDMF 33 mLの混合物を、室温にて12時間次いで60℃にて12時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}酢酸tert-ブチル 1.92 gを黄色油状物として得た。
製造例５８
3-ヒドロキシベンズアルデヒド1.00 g、(R)-乳酸tert-ブチル 1.80 g、トリフェニルホスフィン 2.58 gおよびTHF 40 mLの混合物に、室温にてアゾジカルボン酸ジエチル1.71 gを加え12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル (2S)-2-(3-ホルミルフェノキシ)プロパナート 1.49 gを無色油状物として得た。
tert-ブチル (2S)-2-(3-ホルミルフェノキシ)プロパナート 1.48 gのメタノール(30 mL)溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム0.48 gを加え1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水を加えた後、１M 塩酸にて中和し酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮してtert-ブチル (2S)-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロパナート 1.38 gを無色油状物として得た。
製造例５９
1,3-フェニレン二酢酸 2.90 g、4-メトキシベンジルブロミド 3.00 g及び炭酸水素カリウム 2.99 gのDMF 15 mL溶液を室温にて36時間間撹拌した。反応液に水を加え、1M塩酸で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮して無色油状物4.72 gを得た。得られた無色油状物 (4.72 g)、HOBt 2.42 g、WSC塩酸塩 2.78 g、塩化アンモニウム3.99 g、トリエチルアミン 7.55 gおよびDMF 18 mLの混合物を室温にて12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、[3-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル]酢酸4-メトキシベンジルを無色固体として得た。
[3-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル]酢酸4-メトキシベンジル 1.31 gのピリジン (20 mL)溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル 718 mgを加え2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水、5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、[3-(シアノメチル)フェニル]酢酸4-メトキシベンジル 1.25 gを黄色油状物として得た。
製造例６０
5-メチル-2-フランカルボン酸 5.05 gとCDI 7.14 gおよびDMF 40 mLの混合物を50℃にて2時間攪拌した。室温にて反応液にDBU 6.71 gおよび2-メチル-2-プロパノール 6.53 gを加え、50℃にて48時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで希釈し、5%塩化アンモニウム水溶液、5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、5-メチル-2-フランカルボン酸tert-ブチル 2.82 gを黄色油状物として得た。
製造例６１
1-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エタノン 1643 mg の エタノール 25 ml溶液に50% ヒドロキシルアミン水溶液 0.72 mlを加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エタノンオキシム 1806 mgをアモルファスとして得た。
製造例６２
({6-[(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}酢酸tert-ブチル 2.06 g、トリフェニルホスフィン 2.60 g、フタルイミド 2.70 gおよびTHF 40 mLの混合物に、室温にてアゾジカルボン酸ジエチル 1.73 gを加え36時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、({6-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピリジン-2-イル}オキシ)酢酸 2.33 gを無色固体として得た。
製造例６３
安息香酸{2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン-4-イル}メチル 1266 mgとメタノール 25mlの混合物にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム 1166 mgを加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、安息香酸[2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル]メチル941 mgをアモルファスとして得た。
上記製造例１〜６３の方法及び後記実施例の方法と同様にして、製造例化合物６４〜３７１をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表１４〜６９に製造例化合物の構造及び物理化学的データを示す。
実施例１
3,4-cis-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸808 mg、フェニルエチルアミン0.3 ml及びHOBt 405mgのジクロロメタン(20 ml)溶液にWSC塩酸塩576 mgを室温で加え2時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム）で精製し、3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-フェニルエチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド902 mgを無色結晶として得た。
実施例２
3,4-cis-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸202 mgとジクロロメタン 5 mlの混合物に氷冷下塩化オキザリル 0.055 ml及びDMF1滴を加え、室温にて30分攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をTHF 5 mlに溶解し、フェニルエチルアミン 0.13 ml及びトリエチルアミン0.07 mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム）で精製後、得られた粗製生物をジエチルエーテルを用いて濾取し、3,4-cis-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-フェニルエチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド127 mgを無色結晶として得た。
実施例３
3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 254 mgとジクロロメタン 5 mlの混合物に氷冷下m-クロロ過安息香酸 173 mgを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム-メタノール）で精製後、エタノールより再結晶し、3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(1-オキシドピリジン-2-イル)エチル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド138 mgを無色結晶として得た。
実施例４
N-{[(3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}-β-アラニン エチルエステル 654 mgに室温でTHF 5 ml、メタノール 2 ml及び１M 水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加え50℃で3時間攪拌した。1M 塩酸を加え中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去した。得られた白色固体を酢酸エチルより再結晶し、N-{[(3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}-β-アラニン294 mgを無色粉末状結晶として得た。
実施例５
tert-ブチル {2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]エチル}カルバマート 410 mgに４M塩化水素／酢酸エチル溶液 4 mlを加え室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルムと１M 水酸化ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、2-(2-アミノエチル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 192mgを無色粉末状結晶として得た。
実施例６
3,4-trans-2-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 537 mgのジクロロメタン10 ml溶液に、ホルマリン水溶液 0.33 ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 893mgを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）により精製し、得られた白色固体を酢酸エチルより再結晶し、3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[trans-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として82mg得た。
実施例７
3,4-trans-2-シクロペンチル-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 2.03 gのTHF 20 ml溶液にCDI 810 mgを加え、50℃で1時間加熱攪拌した。室温まで冷却後水素化ホウ素ナトリウム 200mgと水 10 mlの混合物を加え、室温で4時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液操作をおこない、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて精製し、得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(ヒドロキシメチル)-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として255mg得た。
実施例８
(3RS,4RS)-N-(ベンジロキシ)-3-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 304mgに酢酸10 ml及び還元鉄 560mgを加え、50℃で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加えてセライト濾過し、母液を濃縮後、酢酸エチルと水を加え分液操作をおこなった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール）にて精製した。得られた固体を4M 塩化水素／酢酸エチル溶液により塩酸塩とした後、イソプロピルアルコールより再結晶し、(3RS,4RS)-3-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-N-(ベンジロキシ)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 塩酸塩180mgを淡黄色粉末状結晶として得た。
実施例９
3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(ヒドロキシメチル)-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 393mgにTHF 10 ml及び水素化ナトリウム44mgを加え室温で30分攪拌した。反応混合物に4-クロロベンジルブロミド 161 mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム）にて精製し、得られた固体をエーテル-ヘキサンより結晶化し、濾取して3,4-trans-3-{[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル}-2-シクロペンチル-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド134mgを無色粉末状結晶として得た。
実施例１０
(3RS,4RS)-N-(2-クロロエチル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 573mgのDMF 10 ml溶液にヨウ化ナトリウム 150 mg及び1H-ピラゾール340mgを加え、100℃で24時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、無色結晶を得た。エタノールより再結晶して(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド176mgを無色粉末状結晶として得た。
実施例１１
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 270 mgとピリジン 5 mlの混合物に無水酢酸 0.11 mlを加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、無色結晶を得た。得られた結晶にジエチルエーテルを加え濾取することにより、(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アセタミドシクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを55mgを無色粉末状結晶として得た。
実施例１２
(3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル}-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 538 mgとピリジン 2.5 mlの混合物に、メタンスルホニルクロリド 0.15 mlを加え室温で6時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液操作を行い、有機層を１M塩酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム）)にて精製した後、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して(3RS,4RS)-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド206mgを無色粉末状結晶として得た。
実施例１３
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 200 mgとジメトキシエタン40 mlの混合液に、スルファミド 357 mgを加え、80℃で2日間攪拌した。反応液を濃縮した後、クロロホルムを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した後、酢酸エチルで結晶化し、濾取することにより、(3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-[(アミノスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド62 mgを白色結晶として得た。
実施例１４
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 269 mgとクロロホルム 5 mlの混合液にジメチルスルファモイルクロリド 0.21 mlを加え、室温で15時間、更に60℃で24時間攪拌した。更に炭酸ナトリウム 500 mg加え、60℃で5時間攪拌した。更にジメチルスルファモイルクロリド 0.21 mlを加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を冷却後、水とクロロホルムにより分液操作を行った。有機層を１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製し、無色アモルファスを得た。得られたアモルファスを酢酸エチルで結晶化し、 (3RS,4RS)-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]アミノ}シクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド99 mgを白色結晶として得た。
実施例１５
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 269 mgとエタノール 20 mlの混合液にニトロウレア 53 mgを加え、1時間加熱還流した。反応液を冷却後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した後、アセトニトリルで結晶化し、濾取することにより、(3RS,4RS)-N-(ベンジロキシ)-2-[(1SR,2SR)-2-(カルバモイルアミノ)シクロヘキシル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 155 mgを白色結晶として得た。
実施例１６
(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 269mgとDMF 5mlの混合液に炭酸ナトリウム 58mg及びメチル エタンイミドチオエート 塩酸塩 119mgを加え、60℃で1時間攪拌した。その後、60℃で攪拌しながら、1時間ごとに炭酸ナトリウム 233mg及びメチル エタンイミドチオエート 塩酸塩 478mgを4回に分けて加えた。反応液を冷却後、水を加え、クロロホルム-イソプロピルアルコール（5:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール-アンモニア水）で精製後、酢酸エチルで結晶化し、(3RS,4RS)-N-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 113mgを白色結晶として得た。
実施例１７
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-N-[2-(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 644 mgとピリジン塩酸塩 1.92 gを混合し、室温から200℃まで15分かけて昇温した。溶融した混合物を放冷した後、水と酢酸エチルで分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製し低極性生成物 480 mgと高極性生成物 146 mgを得た。低極性生成物を酢酸エチルで結晶化し、(3RS,4RS)-2-[(1SR)-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)エチル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド（実施例17-1）277 mgを白色結晶として得た。高極性生成物を酢酸エチル-エタノールで再結晶し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-N-[2-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)エチル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド（実施例17-2） 85 mgを白色結晶として得た。
実施例１８
(3RS,4RS)-N-[(3-シアノベンジル)オキシ]-3-(2,4ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 456 mgとDMF 15 mlの混合液に、室温でアジ化ナトリウム 139 mg続いて塩化アンモニウム 114mgを加え、100℃に昇温し12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した。得られた粗精製物をエタノール-水で再結晶し (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジロキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 171 mgを白色結晶として得た。
実施例１９
(3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェノキシ)酢酸tert-ブチル730 mg、ジクロロエタン5 mlおよびトリフルオロ酢酸5 mlの混合物を室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルより再結晶し、(3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェノキシ)酢酸184 mgを無色結晶として得た。
実施例２０
3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}安息香酸 330 mgのDMF 5 ml溶液にCDI 122 mgを加え、室温で30分攪拌した。反応液にメタンスルホンアミド 71mg及びDBU 0.11 mlを加え室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、１M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で生成し粗精製物を得た。これをアセトニトリル-水で再結晶し白色結晶として(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-N-({3-[(メチルスルホニル)カルバモイル]ベンジル}オキシ)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 273 mgを得た。
実施例２１
(3RS,4RS)-N-(シアノメトキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 128 mg のメタノール1.92 ml溶液に、室温でヒドロキシルアミン溶液 0.018 mlを加え、40℃に昇温し終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、 (3RS,4RS)-N-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エトキシ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを26mgを白色結晶として得た。
実施例２２
(3RS,4RS)-N-({3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}オキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 300 mgとアセトニトリル 30 mlの混合液に、氷冷下、1,1'-カルボノチオイルビス(1H-イミダゾール) 132 mgとDBU 0.27 mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水 50 mlを加え、１M塩酸をｐHが4〜5になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した。得られた粗精製物に酢酸エチルを加え濾取することにより、 (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-{[3-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 61 mgを白色固体として得た。
実施例２３
(3RS,4RS)-N-({3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}オキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 280 mgとDMF 10 mlの混合液に、氷冷下、ピリジン 0.037 ml続いてクロロギ酸 2-エチルヘキシル 0.084 mlを加え、氷冷下で30分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製し、白色アモルファスとして(3RS,4RS)-N-[(3-{アミノ[({[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)イミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 305 mgを得た。本化合物 290 mgにNMP 6mlを加え140℃で3時間攪拌した。反応液を冷却した後、水 50 mlを加えて攪拌し、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した後、アセトニトリル-水で結晶化し、濾取することにより、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-{[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 101 mgを白色結晶として得た。
実施例２４
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-[(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 500 mg のメタノール 7.5 ml溶液に、氷冷下濃塩酸 0.25 mlを滴下し、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、酢酸エチルより再結晶を行い (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメトキシ) -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 282 mgを無色結晶として得た。
実施例２５
(3RS,4RS)-6-(ベンジロキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 400 mgとペンタメチルベンゼン245 mgのトリフルオロ酢酸15 ml溶液を室温で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去し酢酸エチルと水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣を酢酸エチル-イソプロピルアルコールにて固体とし、濾取することにより(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 350 mgを白色固体として得た。
実施例２６
(3RS,4RS)-N-[(4-tert-ブトキシベンジル)オキシ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 644 mgの ジクロロメタン8.4 ml溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸0.94 mlを加え、室温にて１時間撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルより再結晶し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 363 mgを無色結晶として得た。
実施例２７
1,2-cis-2-[3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル 350 mgとTHF 25 mlとエタノール 25 mlの混合液に１M 水酸化ナトリウム水溶液 1mlを加え、室温で60時間、更に60℃で8時間攪拌した。溶媒を留去した後、１M塩酸とクロロホルムにより分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルにより洗浄し、1,2-trans-2-[3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル144 mgを白色固体として得た。
実施例２８
1,2-cis-2-[3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(ピリジン-2-イルメトキシ)カルボモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]シクロヘキサンカルボン酸 2-(トリメチルシリルエチル) 334 mgとTHF 5 mlの混合液に１M テトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液 0.60 mlを加え、室温で4時間攪拌した。反応液にDMF 20 mlを加え、室温で2時間攪拌した後、減圧下THFを留去し、再び室温で20時間攪拌した。反応液を60℃に昇温し、2時間攪拌した後、１M テトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液 0.30 mlを更に加え、60℃で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、１M塩酸を加え、pHが2になるまで１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチル及びクロロホルムにより抽出し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）で精製した後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、1,2-cis-2-[3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(ピリジン-2-イルメトキシ)カルボモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]シクロヘキサンカルボン酸 156 mgを白色固体として得た。
実施例２９
(3RS,4RS)-N-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エトキシ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 1000 mgのジクロロエタン26 ml溶液にピリジン 0.4 mlを滴下後、氷冷下、メチル クロロ(オキソ)アセタート 0.23 mlを滴下して加え、0℃で10分間、室温で20分間、80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、0.1M 塩酸、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、メチル 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート670 mgを白色アモルファスとして得た。
実施例３０
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸 400 mgにDMF 8 ml、O-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンジル]ヒドロキルアミン 243 mg、HOBt 159 mg及びWSC 243 mgを加え室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にメタノールを加え、氷冷下濃塩酸を滴下し、氷冷下1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 275 mgを白色結晶として得た。
実施例３１
(3-{[({[(3RS,4RS-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート323 mgのメタノール 6.5 ml溶液に炭酸カリウム 66 mgを加え室温にて3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製後、酢酸エチルより再結晶を行い、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メトキシ}-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 157 mgを白色結晶として得た。
実施例３２
実施例１に順じ、4-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸とエチルアミンをWSC及びHOBtを用いて縮合することにより、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[4-(エチルアミノ)-4-オキソブチル]-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た。
実施例３３
実施例１に順じ、3,4-trans-2-シクロペンチル-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸とベンジルアミンをWSC及びHOBtを用いて縮合することにより、3,4-trans-3-ベンジルカルバモイル-2-シクロペンチル-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た。
実施例３４
実施例１に順じ、cis-4-[3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]シクロヘキサンカルボン酸と1-メチルピペラジンをWSC及びHOBtを用いて縮合することにより、3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{cis-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た
実施例３５
実施例１に順じ、(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-アミノシクロヘキシル]-N-(ベンジルオキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドとヒドロキシ酢酸をWSC及びHOBtを用いて縮合することにより、(3RS,4RS)-N-(ベンジルオキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-(グリコロイルアミノ)シクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た。
実施例３６
実施例３に順じ、3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(3-ピリジニル)-1-オキソ-N-フェニルエチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドをm-クロロ過安息香酸で処理することにより、3,4-trans-2-シクロペンチル-3-(1-オキシドピリジン-3-イル)-1-オキソ-N-フェニルエチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た。
実施例３７
実施例３に順じ、3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-フェニルエチル-2-[2-(3-ピリジニル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドをm-クロロ過安息香酸で処理することにより、3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-N-フェニルエチル-2-[2-(1-オキシドピリジン-3-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た。
実施例３８
実施例４に順じ、メチル 4-{3,4-trans-2-シクロペンチル-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル}ベンゾアートを１M 水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、4-{3,4-trans-2-シクロペンチル-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル}安息香酸を無色結晶として得た。
実施例３９
実施例４に順じ、エチル 4-{3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}プロパノアートを１M 水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、4-{3,4-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-4-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}プロパン酸を無色結晶として得た。
実施例４０
実施例７に順じ、4-{[({[(3RS,4RS)-trans-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}安息香酸をCDI、次いで水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-1,2-trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-N-{[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを無色結晶として得た。
実施例４１
(3RS,4RS)-N-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エトキシ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 400 mgとアセトニトリル 40 mlの混合液に、氷冷下、CDI 108 mgとDBU 0.4 mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム-メタノール)で精製後、酢酸エチルから再結晶し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド40 mgを無色結晶として得た。
実施例４２
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸 300 mg及びDMF 6 mlの混合物に、{5-[(アミノキシ)メチル]ピラジン-2-イル}メチル アセタート 2塩酸塩、トリエチルアミン 0.16 ml、HOBt 119 mg及びWSC 200 mgを加え室温で3時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にメタノール 4.5 ml及び1M水酸化ナトリウム水溶液 2.4 mlを加え0℃で2時間攪拌後、１M塩酸を加えて中和した。クロロホルムを加え抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製後、酢酸エチルから再結晶し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 73mgの無色結晶として得た。
実施例４３
(3RS,4RS)-N-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エトキシ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 350 mgのジクロロエタン9.2 ml溶液にピリジン 0.15 mlを滴下した。反応液に氷冷下2-クロロ-2-オキソエチルアセタート 0.095 mlを滴下して加え、0℃で10分間、室温で20分間、その後8時間加熱還流した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、0.1M 塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、(3-{[({[(3RS,4RS-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メシル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート323 mgを得た。
実施例４４
メチル 5-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}チオフェン-3-カルボキシラート600mgのTHF 40mL溶液に‐７８℃で水素化リチウムアルミニウム45mgを加えた。０℃に昇温し３時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を加え、１時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、 (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]メトキシ}-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド162mgを白色固体として得た。
実施例４５
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-6-ニトロ-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド500mgのメタノール-ジオキサン(1:1)10ml溶液にラネーニッケル500mgを加えて水素雰囲気下30分攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮して(3RS,4RS)-6-アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド300mgを黒色固体として得た。
実施例４６
(3RS,4RS)-6-アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルフォニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド300mg、ホルムアルデヒド213mg及び硫酸11mgのTHF 5ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム125mgを０℃で加えて２時間攪拌した。反応溶液を氷水にあけ、有機層を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：アセトニトリル-水）にて精製し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ジメチルアミノ)-2-{(1R,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド10mgを黄色固体として得た。
実施例４７
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-(2-ヒドラジノ-2-オキソエトキシ)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 343mgのTHF 6.9ml溶液を0℃に冷却し、1,1'‐カルボニルジイミダゾール116mg及びトリエチルアミン0.12mlを加え、0℃で2時間攪拌後、室温にて終夜攪拌した。0.1M 塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。酢酸エチルから再結晶し、 (3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド221mgを白色粉末結晶として得た。
実施例４８
({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジン-2-イル}オキシ)酢酸 ベンジルエステル 420 mgとDMF 5 mlとエタノール 5 mlの混合液に5% パラジウム炭素 84 mgを加え、水素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。パラジウム炭素をろ別した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、 ({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジン-2-イル}オキシ)酢酸78mgを白色固体として得た。
実施例４９
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 480mgのジクロロメタン4.8ml溶液を0℃に冷却し、DMAP 4.5mg及びピリジン0.13mlを加えた後、無水酢酸0.7mlを滴下して加え室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、 (6-{[(アセチル{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)メチル アセタートを得た。
実施例５０
(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{1-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 714mgのクロロホルム14.3ml溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン0.23ml、無水酢酸0.16ml及びDMAP 6.8mgを順次加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル-水を加え分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、{6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジン-2-イル}メチル アセタートを得た。
実施例５１
[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]酢酸591mgにDMF 8ml、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート200mg、HOBt205mg及びWSC塩酸塩388mgを加え室温で3時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧留去した。ジクロロメタン7.7ｍｌを加え0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸1.2mlを加え室温にて5時間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末結晶として(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-(2-ヒドラジノ-2-オキソエトキシ)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを417mg得た。
実施例５２
(6-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル 安息香酸エステル153mg のエタノール3ｍｌ溶液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム32mgを加え0℃で２時間攪拌した。１M 塩酸にて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水及びクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[5-(ヒドロキシメチル)-1-オキシドピリジン-2-イル]メトキシ}-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミドを24mg得た。
実施例５３
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボン酸700mg、1-フェニルメタンスルホンアミド351mg、DMAP 334mgのDMF10.5ml溶液にWSC・塩酸塩525mgを加え室温で終夜撹拌した。0.1M 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、(3RS,4RS)-N-(ベンジルスルホニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド33mgを無色固体として得た。
実施例５４
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-[(2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ]-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド566mgのTHF 11.3ml溶液に１M 塩酸3.2mlを加え室温にて2時間攪拌した。１M 塩酸をさらに1.6ml加え2日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、酢酸エチルより再結晶を行いrel-(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド196mgを白色結晶として得た。
実施例５５
(6-{[(アセチル{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}-1-オキシドピリジン-2-イル)メチル アセタート433mgのメタノール8.7ｍｌ溶液に炭酸カリウム160mgを加え攪拌した。１M 塩酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製した。酢酸エチル、エタノール及びジイソプロピルエーテルを加えて固化し、3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{[6-(ヒドロキシメチル)-1-オキシドピリジン-2-イル]メトキシ}-2-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド164mgを無色固体として得た。
実施例５６
{6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]-1-オキシドピリジン-2-イル}メチル アセタート777mgのメタノール液17mlに、ヒドラジン１水和物0.21mlを加え１週間攪拌した。酢酸エチルを加え、しばらく攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製した。酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルにて粉末化し、(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-N-{1-[6-(ヒドロキシメチル)-1-オキシドピリジン-2-イル]エチル}-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド501mgを無色固体として得た。
実施例５７
3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}安息香酸 590 mgとCDI 217 mgおよびDMF 9mlの混合物を50℃にて1時間攪拌した後、炭酸グアニジン 241 mgを加え同温度で3時間攪拌した。反応液を放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、アセトニトリルより再結晶し(3RS,4RS)-N-({3-[(ジアミノメチレン)カルバモイル]ベンジル}オキシ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1SR,2SR)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 348 mgを無色固体として得た。
実施例５８
4-メトキシベンジル (3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)アセタート 990 mgとエチレンクロリド 10 mlの混合物に、室温にてトリフルオロ酢酸 10 mlを加え4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール 20 mLに溶解し、室温にて5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 mLを加えて30分間攪拌した。有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで希釈し、１M 塩酸にて中和した。生成物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、 (3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)酢酸 339 mgを無色固体として得た。
実施例５９
(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-N-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド 980 mg、トリフェニルホスフィン 1160 mg、tert-ブチル (2R)-2-ヒドロキシプロパナート 1080 mgおよびTHF 30 mLの混合物に、室温にてアゾジカルボン酸ジエチル770 mgを加え12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール）にて精製し、tert-ブチル (2S)-2-(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-[(1SR,2SR)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロパナート 1460 mgを黄色固体として得た。
実施例１〜５９の方法と同様にして、後記表に示す実施例６０〜８９９の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造を表７０〜２７５に、製法及び物理化学的データを表２７６〜３００に示す。
また、表３０１〜３０２に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
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上述のように本発明化合物（Ｉ）が優れたBB2受容体拮抗活性を有すること、また便通異常に対して優れた有効性を示すことから、BB2受容体の関与する疾患、殊にＩＢＳの治療薬として有用である。

Claims (11)

  1. 式（I）で示されるテトラヒドロイソキノリン-1-オン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005336359
     ［式中の記号は以下の意味を示す。
    R1：低級アルキレン-OH、または、シクロアルキル（ここで、低級アルキレンは、ハロゲン、低級アルキル又は-OR 0 で置換されていてもよいフェニル、及び、-OHからなる群より選択される基で置換されていてもよく、または、シクロアルキルは、-OR 0 、-N(R 0 ) 2 、-N(R 0 )C(O)R 0 、-N(R 0 )-低級アルキレン-OR 0 、-N(R 0 )S(O) 2 -低級アルキル及びヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されている。）。
    R0: 同一または互いに異なって、-H又は低級アルキル。
    R 2：ハロゲン、低級アルキル、又は-OR 0 で置換されていてもよいフェニル。
    R3：-H。
    R4 ：-N(R0)-低級アルキレン-(それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール）、又は、-N(R 0 )-O-低級アルキレン-(それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール）。
    m：０乃至３の整数。
    R 5：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2R0又は-O-低級アルキレン-アリール（ただし、R5におけるアリールは置換されていてもよい。）。]
  2. R 1 が、-OR 0 、-N(R 0 )C(O)R 0 、及び-N(R 0 )S(O) 2 -低級アルキルからなる群より選択される基で置換されたシクロヘキシルであり、
    ｍが０または１であり、並びに
    R 5 がハロゲン又は-OR 0 、
    である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. R 4 が、-NH-低級アルキレン-(フェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル、または チアゾリル)、或いは-NH-O-低級アルキレン-(フェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル、またはチアゾリル)であり、
    ここで、フェニル、ピリジル、N-オキシドピリジル、チエニル、またはチアゾリルはそれぞれ、ハロゲン、-OR 0 、低級アルキレン-OR 0 、-CO 2 R 0 、低級アルキレン-CO 2 R 0 、及び-O-低級アルキレン-CO 2 R 0 からなる群より選択される基で置換されていてもよい、
    請求項２記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. R2がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項３記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. ｍが0である、請求項４に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. R 4 が、-NH-低級アルキレン-フェニル、または、-NH-O-低級アルキレン-フェニルであり、
    ここで、フェニルは、ハロゲン、-OR 0 、低級アルキレン-OR 0 、-CO 2 R 0 、低級アルキレン-CO 2 R 0 、及び-O-低級アルキレン-CO 2 R 0 からなる基より選択される基で置換されていてもよい、
    請求項５記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. (3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
    (3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-N-[(1-オキシドピリジン-2-イル)メトキシ]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
    3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}安息香酸、
    (4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェニル)酢酸、
    (3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェノキシ)酢酸、
    {3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]フェニル}(ジフルオロ)酢酸、
    (3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-N-(2-{3-[(メチルスルホニル)カルバモイル]フェニル}エチル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボキサミド、
    {4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)エチル]フェニル}酢酸、及び、
    4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェノキシ)ブタン酸
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. (4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-{(1S,2S)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}フェニル)酢酸、その水和物、またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  10. BB2受容体拮抗剤である、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 過敏性腸症候群治療薬である、請求項９記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017535517A (ja) * 2014-09-16 2017-11-30 エスアールアイ インターナショナルＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 光ファイバーアレイ走査技術による親和性試薬および触媒の発見 本発明は、Ｓｐａｃｅ ａｎｄ Ｎａｖａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｍａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｅｎｔｅｒ Ｐａｃｉｆｉｃから授与された契約番号Ｎ６６００１−１４−Ｃ−４０５９に基づく国庫補助でなされたものである。政府は、本発明に関してある権利を有する。

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201111379A (en) 2009-09-09 2011-04-01 Vifor Int Ag Novel thiazole-and oxazole-hepcidine-antagonists
MX2018009870A (es) * 2016-02-15 2018-11-29 Cemm Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh Inhibidores de taf1 para la terapia del cancer.
US10875834B2 (en) 2016-07-22 2020-12-29 Virginia Commonwealth University Prodrug and protected forms of 5-hydroxymethylfurfuranal (5-HMF) and its derivatives
US11311528B2 (en) 2018-03-20 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxo-tetrahydro-isoquinoline carboxylic acids as STING inhibitors
CN110563687B (zh) * 2019-07-23 2022-09-30 上海合全医药有限公司 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
EP4074314A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-19 Valdospan GmbH Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents
CA3214899A1 (en) 2021-04-15 2022-10-20 Lutz Weber Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents
CN113603625B (zh) * 2021-08-12 2023-03-10 南京卓康医药科技有限公司 一种酮咯酸中间体的合成方法
WO2024083802A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Valdospan Gmbh Isoquinoline derivatives as protein degraders, e7 degraders, antivirals, tumor therapeutics and immune suppressives

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050406A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Lion Bioscience Ag Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
WO2004004727A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
JP2004522706A (ja) * 2000-10-31 2004-07-29 レンセラール ポリテクニック インスティチュート ８−カルボキサミド−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン
WO2004080968A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Eli Lilly And Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
JP2005510475A (ja) * 2001-09-24 2005-04-21 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、および麻酔薬としてのそれらの使用
WO2006018309A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-ht7 receptor antagonists
WO2006097323A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2006522797A (ja) * 2003-04-14 2006-10-05 ファイザー・プロダクツ・インク オピオイド受容体拮抗薬としての２‐アザビシクロ（３．３．１）ノナン誘導体
WO2006115135A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群治療剤
JP2007507532A (ja) * 2003-10-01 2007-03-29 アドラー コーポレーション スピロ環複素環誘導体及びそれらを使用する方法
WO2007105989A2 (fr) * 2006-03-14 2007-09-20 Ivashchenko, Andrey Alexandrovich 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroisoxynolines, procédés de production associés, bibliothèque combinatoire et bibliothèque ciblée
WO2007133108A1 (fr) * 2006-05-12 2007-11-22 Chemdiv, Ink. Composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'application
WO2008112715A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
WO2008143263A1 (ja) * 2007-05-22 2008-11-27 Astellas Pharma Inc. １位置換テトラヒドロイソキノリン化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
NZ519380A (en) * 1999-12-28 2004-10-29 Eisai Co Ltd Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
AR035513A1 (es) * 2000-12-23 2004-06-02 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidropiridina, proceso para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1838296B1 (en) 2004-10-20 2012-08-08 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8367699B2 (en) * 2006-09-15 2013-02-05 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolines
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050406A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Lion Bioscience Ag Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
JP2004522706A (ja) * 2000-10-31 2004-07-29 レンセラール ポリテクニック インスティチュート ８−カルボキサミド−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン
JP2005510475A (ja) * 2001-09-24 2005-04-21 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、および麻酔薬としてのそれらの使用
WO2004004727A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
WO2004080968A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Eli Lilly And Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
JP2006522797A (ja) * 2003-04-14 2006-10-05 ファイザー・プロダクツ・インク オピオイド受容体拮抗薬としての２‐アザビシクロ（３．３．１）ノナン誘導体
JP2007507532A (ja) * 2003-10-01 2007-03-29 アドラー コーポレーション スピロ環複素環誘導体及びそれらを使用する方法
WO2006018309A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-ht7 receptor antagonists
WO2006097323A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2006115135A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群治療剤
WO2007105989A2 (fr) * 2006-03-14 2007-09-20 Ivashchenko, Andrey Alexandrovich 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroisoxynolines, procédés de production associés, bibliothèque combinatoire et bibliothèque ciblée
WO2007133108A1 (fr) * 2006-05-12 2007-11-22 Chemdiv, Ink. Composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'application
WO2008112715A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
WO2008143263A1 (ja) * 2007-05-22 2008-11-27 Astellas Pharma Inc. １位置換テトラヒドロイソキノリン化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017535517A (ja) * 2014-09-16 2017-11-30 エスアールアイ インターナショナルＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 光ファイバーアレイ走査技術による親和性試薬および触媒の発見 本発明は、Ｓｐａｃｅ ａｎｄ Ｎａｖａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｍａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｅｎｔｅｒ Ｐａｃｉｆｉｃから授与された契約番号Ｎ６６００１−１４−Ｃ−４０５９に基づく国庫補助でなされたものである。政府は、本発明に関してある権利を有する。

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