JP2017535517A - 光ファイバーアレイ走査技術による親和性試薬および触媒の発見 本発明は、Space and Naval Warfare Systems Command Systems Center Pacificから授与された契約番号N66001−14−C−4059に基づく国庫補助でなされたものである。政府は、本発明に関してある権利を有する。 - Google Patents
光ファイバーアレイ走査技術による親和性試薬および触媒の発見 本発明は、Space and Naval Warfare Systems Command Systems Center Pacificから授与された契約番号N66001−14−C−4059に基づく国庫補助でなされたものである。政府は、本発明に関してある権利を有する。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ポリマーが、ポリアミド、ビニル性ポリマー、ビニル性ポリアミド、またはエステルであり;
ポリマーが、ウルツ反応、グレーサーカップリング、ウルマン反応、ゴンベルグ−バックマン反応、カディオ−ホトキェヴィチ(Cadiot−Chodkiewicz)カップリング、ピナコールカップリング反応、カストロ−ステファンズカップリング、ギルマン試薬カップリング、カサール(Cassar)反応、熊田カップリング、ヘック反応、薗頭カップリング、根岸カップリング、スティルクロスカップリング、鈴木反応、檜山カップリング、ブッフバルト−ハートウィッグ(Buchwald−Hartwig)反応、福山カップリング、およびリエベスキンド−スログル(Liebeskind−Srogl)カップリングから選択されるカップリング反応で重合されており;
ポリマーまたは重合が、スルホンアミド、還元的アミノ化、ペプトイド結合、鈴木カップリング、ホスポアミジットカップリング、およびラジカルクロスカップリングから選択され;
モノマーが、ジヒドロイソキノリンオンであり;
重合が、アミド結合カップリング法を、化学的に直交性の銅触媒環化付加(クリック反応)を使用して導入されたペプチドトリアゾール(peptidotriazole)分岐点と組み合わせ;および/または
ポリマーが、内因的に組み込まれたアイソトープでコード化された質量分析タグまたはバーコードにより内因的に自己読取り可能な分子を含む。
アレイを生物活性(親和性または触媒作用)マーカーで標識して、標的モノマーを含む標的ビーズに蛍光標識を生成すること、および
スキャナを用いてアレイを蛍光画像化することを含み、好ましくは、標識が、複数の蛍光波長を提供し、画像化が、光学フィルタリングを含み、バックグラウンドシグナルおよび偽陽性が低減される方法を提供する。
ライブラリを蛍光アッセイして、対応するモノマーの生物活性に基づいて候補ビーズを検出すること;
アッセイされたライブラリから候補ビーズを単離すること;
単離された候補ビーズからポリマーを切断すること;および
切断されたポリマーを構造的に分析することを含む方法を提供する。
ポリマーが、ポリアミド、ビニル性ポリマー、ビニル性ポリアミド、またはエステルであり;
ポリマーが、ウルツ反応、グレーサーカップリング、ウルマン反応、ゴンベルグ−バックマン反応、カディオ−ホトキェヴィチカップリング、ピナコールカップリング反応、カストロ−ステファンズカップリング、ギルマン試薬カップリング、カサール反応、熊田カップリング、ヘック反応、薗頭カップリング、根岸カップリング、スティルクロスカップリング、鈴木反応、檜山カップリング、ブッフバルト−ハートウィッグ反応、福山カップリング、およびリエベスキンド−スログルカップリングから選択されるカップリング反応で重合されており;
ポリマーまたは重合が、スルホンアミド、還元的アミノ化、ペプトイド結合、鈴木カップリング、ホスポアミジットカップリング、およびラジカルクロスカップリングから選択され;
モノマーが、ジヒドロイソキノリンオンであり;
重合が、アミド結合カップリング法を、化学的に直交性の銅触媒環化付加(クリック反応)を使用して導入されたペプチドトリアゾール分岐点と組み合わせ;および/または
ポリマーが、内因的に組み込まれたアイソトープでコード化された質量分析タグまたはバーコードにより内因的に自己読取り可能な分子を含む。
スライドを含む試料を支持するための平坦表面を有する画像化装置試料台;
2つの光ファイバー束であって、各束が、画像化装置試料台上の試料を観察するための入力開口部を画定するように配置されている第1の端部、および画像化装置試料台から遠ざかるように配置されている出力開口部を画定するように配置されている遠位束端部を有する光ファイバー束を有する二分岐光路;
画像化装置試料台上の試料に対して垂直であり、二分岐光路の両束に緊密に隣接する経路に沿ってビームを走査するように配置されている走査源であって、走査源により画像化装置試料台に提供される照明の実質的に円形なスポットが、光シグナルを提供し、少なくともその一部が、各束の入力開口部により受信され、二分岐光路を介して出力開口部へと伝達される走査源;
遠位端部で光シグナルを検出するように配置されている光検出器;および
光検出器により検出された光シグナルを処理するプロセッサを含むスキャナを提供する。
試料に対して垂直な放射の実質的に円形なビームを適用すること;
試料の走査経路に沿って掃引する間、放射ビームの垂直方向を維持すること;
試料とのビーム相互作用により生成される少なくともある程度の光を、試料から遠ざかる方向に反射させること;
光ファイバー第1端部のアレイの少なくとも1つの近接要素で、試料とのビーム相互作用により生成される光を収集すること;
収集した光を選択出力領域で検出すること;および
掃引、移動、および検出を協調させて、試料の少なくとも一部を表す画素のアレイを生成することを含む方法を提供する。
ビーズをスキャナで蛍光画像化すること、および好ましくは:
ビーズをスキャナで蛍光画像化して、候補ビーズを検出すること;
候補ビーズをビーズから単離すること;および
候補ビーズの機能または構造を分析することを含む方法を提供する。
構造単位に対して量子力学(QM)計算を行って、正確な電荷、結合距離、および角度を導き出すこと;
モノマーの二量体および三量体に対してQM計算を行って、二面角優先性を導き出すこと。
可能な場合、類似構造単位を有する擬似ペプチドのデータセットをタンパク質構造データバンク(PDB)から抽出すること;
(1)のパラメータを用いて、初期ヒットのデータセットおよび構造データ(NMR、X線)に対してツールの関連モジュールを実行すること;
新規生物活性ポリマーの設計に応用すること;
折り畳まれて、新規で多様な様式の結合機能性または触媒機能性を示す可能性がより高い配列を有するバイアスライブラリを設計すること。
ビーズは、細胞と同じサイズであってもよく、固相スクリーニング用のビーズは、直径が5〜500ミクロンと様々である。FASTプラットフォームでスクリーニングされる白血球細胞は、典型的には8〜30ミクロンの範囲である。オンビーズスクリーニングでは、より大きなビーズに化合物を合成して化合物収率を最大化する傾向があるが、本発明者らは、(i)親和性または触媒活性を示し、(ii)予備ヒットとしていったん選択されたポリマー分子構造を特定するのに十分なポリマーしか必要としない。より小さなビーズ(直径が約10〜20ミクロンの範囲)にライブラリを合成することにより、本発明者らは、250〜500mgと少量のレジンに100,000,000個メンバーのライブラリを合成することができる。
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本発明の追加説明
一態様では、本発明は、以下のものを含む:
特別な機能を有する非天然ポリマー(NNP)へと構築される機能的に豊な分子フレームワークに基づく薬物様モノマー;および/または
光ファイバーアレイ走査技術(FAST)は、<5、<10、または<30分間で108−10個メンバーのライブラリの蛍光に基づくスクリーニングを実施する。
新規生物活性NNPの構造分析は、分子認識のモダリティを明らかにする。
特殊モノマー、二次構造制約(SSC)を使用して、NNPへの三次構造を誘導する。また、SSCは、MSに基づくNNPの配列決定を容易にするために切断可能に設計されていてもよい。
無ウエルプレートを使用したビーズ上のライブラリのFASTスクリーニングでは、化合物が、ウエルにではなくビーズに結合されており、アッセイ/プレートの数は、ビーズサイズ(例えば、直径)によって決定され、例えば、50〜100umの場合は1×105−6個;10umビーズの場合は25×106個である。
示差走査型蛍光定量法(DSF)、動的光散乱(DLS)、分析サイズ排除クロマトグラフィー(anSEC)
折り畳み、複合体形成、溶解性、安定性
1標的当たり最大3個のヒットのX線構造決定
NNPのMS同定
Claims (20)
- ハイスループット薬物スクリーニング用に構成されているビーズのライブラリであって、各ビーズが、分岐および三次構造への折り畳みが事前に規定されている配列を有する特徴的な生物活性モノマーの結合非天然ポリマーを含むライブラリ。
- 前記ポリマーの各々に組み込まれている、ターンを強制することにより前記三次構造を誘導する二次構造制約(SSC)モノマーを更に含み、前記SSCモノマーが、質量分析に基づく前記ポリマーの配列決定を容易にするために酸切断可能である、請求項1に記載のライブラリ。
- 前記ポリマーまたは重合が、スルホンアミド、還元的アミノ化、ペプトイド結合、鈴木カップリング、ホスポアミジットカップリング、またはラジカルクロスカップリングを含み、
前記モノマーが、ジヒドロイソキノリンオンであり、および/または
前記重合が、アミド結合カップリング法を、化学的に直交性の銅触媒環化付加(クリック反応)を使用して導入されたペプチドトリアゾール分岐点と組み合わせる、請求項1に記載のライブラリ。 - 前記ポリマーが、内因的に組み込まれたアイソトープでコード化された質量分析タグまたはバーコードにより内因的に自己読取り可能な分子を含む、請求項1に記載のライブラリ。
- スライドにアレイ状に構成されている、請求項1に記載のライブラリ。
- 光ファイバースキャナに取り付けられているスライドにアレイ状に構成されている、請求項1に記載のライブラリ。
- 前記ポリマーを前記ビーズに結合させること、または連続モノマーカップリングにより前記ビーズに前記ポリマーを構築することを含む、請求項1に記載のライブラリを製作するための方法。
- 請求項1に記載のライブラリの配列アレイを含むスライドを取り付けた光ファイバースキャナを使用するための方法であって、
前記アレイを生物活性(親和性または触媒作用)マーカーで標識して、標的モノマーを含む標的ビーズに蛍光標識を生成することと、
前記アレイを前記スキャナで蛍光画像化することとを含む方法。 - 請求項1に記載のライブラリの配列アレイを含むスライドを取り付けた光ファイバースキャナを使用するための方法であって、
前記アレイを生物活性(親和性または触媒作用)マーカーで標識して、標的モノマーを含む標的ビーズに蛍光標識を生成すること、
前記アレイを前記スキャナで蛍光画像化することとを含み、
前記標識が、複数の蛍光波長を提供し、前記画像化が、光学フィルタリングを含み、バックグラウンドシグナルおよび偽陽性が低減される方法。 - 請求項1に記載のライブラリを使用するための方法であって、
前記ライブラリを蛍光アッセイして、前記対応するモノマーの生物活性に基づいて候補ビーズを検出すること、
前記アッセイされたライブラリから前記候補ビーズを単離することと、
前記単離された候補ビーズからポリマーを切断することと、
前記切断されたポリマーを構造的に分析することとを含む方法。 - 分岐および三次構造への折り畳みが事前に規定されている配列を有する特徴的な生物活性モノマーの非天然ポリマー。
- 中に組み込まれている、ターンを強制することにより前記三次構造を誘導する二次構造制約(SSC)モノマーを更に含み、前記SSCモノマーが、質量分析に基づく前記ポリマーの配列決定を容易にするために酸切断可能である、請求項11に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、ポリアミド、ビニル性ポリマー、ビニル性ポリアミド、またはエステルであり、
前記ポリマーが、ウルツ反応、グレーサーカップリング、ウルマン反応、ゴンベルグ−バックマン反応、カディオ−ホトキェヴィチカップリング、ピナコールカップリング反応、カストロ−ステファンズカップリング、ギルマン試薬カップリング、カサール反応、熊田カップリング、ヘック反応、薗頭カップリング、根岸カップリング、スティルクロスカップリング、鈴木反応、檜山カップリング、ブッフバルト−ハートウィッグ反応、福山カップリング、およびリエベスキンド−スログルカップリングから選択されるカップリング反応で重合されており、
前記ポリマーまたは重合が、スルホンアミド、還元的アミノ化、ペプトイド結合、鈴木カップリング、ホスポアミジットカップリング、およびラジカルクロスカップリングから選択され、
前記モノマーが、ジヒドロイソキノリンオンであり、ならびに/または
前記重合が、アミド結合カップリング法を、化学的に直交性の銅触媒環化付加(クリック反応)を使用して導入されたペプチドトリアゾール分岐点と組み合わせる、請求項11に記載のポリマー。 - 内因的に組み込まれたアイソトープでコード化された質量分析タグまたはバーコードにより内因的に自己読取り可能な分子を含む、請求項11に記載のポリマー。
- ハイスループット薬物スクリーニング用のビーズのライブラリであって、前記ビーズのそれぞれが、請求項11に記載の結合非天然ポリマーを含むライブラリ。
- 蛍光ビーズを担持するスライドを取り付けた光ファイバースキャナ。
- 前記スライドを含む試料を支持するための平坦表面を有する画像化装置試料台と、
2つの光ファイバー束であって、各束が、前記画像化装置試料台上の前記試料を観察するための入力開口部を画定するように配置されている第1の端部、および前記画像化装置試料台から遠ざかるように配置されている出力開口部を画定するように配置されている遠位束端部を有する光ファイバー束を有する二分岐光路と、
前記画像化装置試料台上の前記試料に対して垂直であり、前記二分岐光路の両束に緊密に隣接する経路に沿ってビームを走査するように配置されている走査源であって、前記走査源により前記画像化装置試料台に提供される照明の実質的に円形なスポットが、光シグナルを提供し、少なくともその一部が、各束の前記入力開口部により受信され、前記二分岐光路を介して前記出力開口部へと伝達される走査源と、
前記遠位端部で前記光シグナルを検出するように配置されている光検出器と、
前記光検出器により検出された前記光シグナルを処理するプロセッサとを含む、請求項16に記載のスキャナ。 - 請求項15に記載の蛍光ビーズを担持する前記スライドを含む試料を画像化するための方法であって、
前記試料に対して垂直な放射の実質的に円形なビームを供給することと、
前記試料の走査経路に沿って掃引する間、前記放射ビームの前記垂直方向を維持することと、
前記試料とのビーム相互作用により生成される少なくともある程度の光を、前記試料から遠ざかる方向に反射させることと、
光ファイバー第1端部のアレイの少なくとも1つの近接要素で、前記試料とのビーム相互作用により生成される光を収集することと、
収集した光を選択された出力領域で検出することと、
掃引、移動、および検出を協調させて、前記試料の少なくとも一部を表す画素のアレイを生成することとを含む方法。 - 請求項15に記載の蛍光ビーズを担持するスライドを取り付けた前記光ファイバースキャナを使用するための方法であって、
前記ビーズを前記スキャナで蛍光画像化するステップを含む方法。 - 請求項15に記載の蛍光ビーズを担持するスライドを取り付けた前記光ファイバースキャナを使用するための方法であって、
前記ビーズを前記スキャナで蛍光画像化して、候補ビーズを検出するステップと、
前記候補ビーズを前記ビーズから単離するステップと、
前記候補ビーズの機能または構造を分析するステップとを含む方法。
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