JP2006522797A - オピオイド受容体拮抗薬としての２‐アザビシクロ（３．３．１）ノナン誘導体 - Google Patents

オピオイド受容体拮抗薬としての２‐アザビシクロ（３．３．１）ノナン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノナン誘導体、このような誘導体を含む医薬組成物、およびそのような誘導体を用いてオピオイド受容体が媒介する疾患の様相、障害、および状態を治療する方法に関する。本発明はまた、具体的にはそのような誘導体を、本明細書中により完全に記述されているように、とりわけある種の障害および状態、例えば過敏性腸症候群、アルコール嗜癖を含めた薬物嗜癖、鬱病、不安、精神分裂病、および摂食障害を治療するためにこのような誘導体を用いることに関する。

Description

本発明の分野
本発明は、2‐アザビシクロ(3. 3. 1)ノナン誘導体、このような誘導体を含む医薬組成物、およびこのような誘導体を用いてオピオイド受容体が媒介する疾患の様相、障害、および状態を治療する方法に関する。本発明はまた、具体的にはそのような誘導体を、本明細書中により完全に記述されているように、とりわけある種の障害および状態、例えば過敏性腸症候群、アルコール嗜癖を含めた薬物嗜癖、鬱病、不安、精神分裂病、および摂食障害を治療するためにこのような誘導体を用いることに関する。
本発明の背景
本発明の化合物は、オピオイド受容体（例えばμ、κ、およびδオピオイド受容体）と結合する。このような受容体と結合する化合物は、オピオイド受容体が媒介する疾患、例えば動物やヒトの過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、およびアレルギー性皮膚炎やアトピーなどの掻痒性皮膚病の治療に多分役立つであろう。オピオイド受容体と結合する化合物はまた、摂食障害、オピオイド過量、鬱病、不安、精神分裂病、アルコール過量および依存症を含めたアルコール嗜癖、性機能障害、ショック、発作、脊髄損傷、および頭部損傷の治療においても必要とされている。
幾つかの4‐アリールピペリジン系化合物が、オピオイド受容体結合剤として欧州特許出願第287339号、第506468号、および第506478号中に開示されている。さらに国際特許出願第WO95/15327号は、神経弛緩剤として有用なアザビシクロアルカン誘導体を開示している。オピオイド受容体薬として有用な3‐アザビシクロ(3. 3. 1)ヘキサン誘導体がまた、国際特許出願第WO00/39089号中に開示されている。
本発明の要約
本発明は、式I：
Figure 2006522797
 の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を対象とする。
上式で、RaはHまたは
Figure 2006522797
 基であり、
Xは、H、ハロゲン、‐CN、‐C≡C‐R3a、または任意選択で1個から3個のハロゲン原子で置換される‐C1〜C4アルキル基であり、
Qは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、‐CN、‐NH2、‐NH(C1〜C4アルキル)、‐N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、‐C(＝O)NH2、‐C(＝O)NH(C1〜C4アルキル)、‐C(＝O)N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、‐NHC(＝O)H、‐NHC(＝O)R8、またはNHS(＝O)2R8であり、
R1およびR2は、独立にH、C1〜C6アルキル、‐(CH2)j‐アリール、‐(CH2)j‐ヘテロアリール（ただし、上記のアルキル、‐(CH2)j‐アリール、または‐(CH2)j‐ヘテロアリール基は、任意選択で1個または複数個のR10基で置換されるか、またはR1およびR2が付着する炭素で置換される）であり、R1およびR2はC3〜C7炭素環または4から7員へテロ環基を形成（ただし、上記へテロ環基はO、S、およびNからなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を含み、また上記炭素環またはヘテロ環基は、任意選択で‐C(＝O)基を含有するかまたは任意選択で1個または複数個の二重結合を含有し、また任意選択でC6〜C14アリールまたは5〜14員ヘテロアリール基と縮合またはそれにより置換され、R1およびR2により形成される上記C3〜C7炭素環または4から7員へテロ環基は任意選択で1個から3個のR10基で置換されてもよく、また上記任意選択で縮合または置換されたアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ任意選択で独立に1個から6個のR10基で置換されてもよい）し、
R10基は、独立にR11、H、ハロゲン、‐OR11、‐NO2、‐CN、‐C1〜C6アルキル、‐C3〜C6シクロアルキル、‐C(R3)R10aR10b、任意選択で1個から3個のR3基で置換されるアリール、‐(CH2)vNR11R12、‐NR11C(＝O)R12、‐C(＝O)NR11R12、‐OC(＝O)R11、‐C(＝O)OR11、‐C(＝O)R11、‐NR11C(＝O)OR12、‐NR11C(＝O)NR12R13、‐NR12S(＝O)2R11、‐NR11S(＝O)2NR12R13、および‐S(＝O)2R11から選択され、
R3は、存在しないか、あるいはH、任意選択で1個または2個の不飽和結合を含有する‐C1〜C4アルキル、‐OH、‐O(C1〜C4)アルキル、‐(C1〜C4)アルキルOH、‐(CH2)n‐NR10aR10b、‐(CH2)n‐NHC(＝O)(C1〜C4アルキル)、‐(CH2)n‐NO2、‐(CH2)n‐C≡N、‐(CH2)n‐C(＝O)NH2、‐(CH2)n‐C(＝O)NH(C1〜C4アルキル)、または‐(CH2)v‐C(＝O)NR10aR10bであり、
R3aは、H、または任意選択で1個または複数個のハロゲン基で置換されてもよいC1〜C6アルキルであり、
R4、R4a、R9、およびR9aはそれぞれ独立に、H、‐C1〜C4アルキル、または‐O‐C1〜C4アルキルであり、
R8、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立に、H、‐C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、‐(C2〜C4アルキル)‐O‐(C1〜C4アルキル)、アリール、‐(CH2)m‐NR14R15、または4から7員へテロ環基から選択されるか、あるいはその場合R11、R12、およびR13から選択される任意の2種類の基はそれらが付着する原子とヘテロ環を形成することができ、上記ヘテロ環基または上記ヘテロ環は任意選択で少なくとも1個のC1〜C4アルキル基で置換され、
R10aおよびR10bはそれぞれ独立にH、‐C1〜C4アルキルから選択されるか、あるいは独立に‐C(R3)R10aR10bのそれぞれの場合、R10aとR10bが結合してC3〜C7炭素環または4〜7員へテロ環を形成するか、もしくは‐(CH2)v‐C(＝O)NR10aR10bのそれぞれの場合、R10aとR10bが結合して4〜7員へテロ環を形成し、
R14およびR15は、独立にH、C1〜C6アルキルであるか、あるいは一緒に4から7員炭素環またはヘテロ環を形成することができ、
jはそれぞれの場合に独立に0から5までの整数であり、
mは0か、または独立に変えられる2以上の整数であり、
nはそれぞれの場合に独立に0から5までの整数であり、
vはそれぞれの場合に独立に0から5までの整数であり、
ただし、a）Raが
Figure 2006522797
 であり、かつnが0である場合、またR1、R2、およびR4の結合する炭素がsp3で混成（すなわち「飽和」）している場合、R1、R2、およびR4のどれもヘテロ原子であることができないか、または上記
Figure 2006522797
 基の炭素と直接連結するヘテロ原子を含有することができず、また
b）R8は‐NHS(＝O)2R8基の一部の場合にはHであることはできず、R11は‐NR12S(＝O)2R11および‐S(＝O)2R11の一部の場合にはHであることはできず、また
c）‐(CH2)v‐のvは上記メチレン単位がN、O、またはSと結合している場合には1であることができない。
本発明の好ましい実施形態には、Qが‐C(＝O)NH2または‐NHS(＝O2)R8、より好ましくは‐NHS(＝O2)R8（ただしR8はCH3、‐(CH2)2‐O‐CH3、または‐4‐(1‐メチルイミダゾール)）である上記式Iによる化合物が含まれる。好ましくはXはHまたはFから選択される。
上記好ましい実施形態を含めた本発明の他の好ましい実施形態において、Raは
Figure 2006522797
 であり、nは1〜3、より好ましくは1である。
本発明の更なる態様において、R1とR2が付着している炭素と併せて考えたR1およびR2は好ましくはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン‐2‐イル、1, 2, 3, 4‐テトラヒドロナフト‐2‐イル（ただし以前に述べたようにR10基でそれぞれ置換されてもよい）から選択される。
さらに他の好ましい実施形態においてR3は、H、OH、‐NH(＝O)‐CH3、‐C(＝O)NH2、‐CH2OH、またはOCH3、より好ましくはOHである。
本発明のさらに好ましい実施形態においてR4およびR9それぞれは独立にHまたは‐C1〜C4アルキル、より好ましくはHまたはメチルである。さらに一層好ましくはR4またはR9は両方ともメチルである。
本発明のより好ましい実施形態においては、上記式IでQは‐C(＝O)NH2、‐NHSO2CH3、またはNHSO2CH2CH2OCH3であり、またXはHである。
本発明の好ましい実施形態にはまた、Raが
Figure 2006522797
 基であり、かつR1とR2が付着している炭素と併せて考えたR1およびR2がシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン‐2‐イル、または1, 2, 3, 4‐テトラヒドロナフト‐2‐イル（ただしこれらは非置換でも、前述のようにR10基で置換されてもよい）を形成する化合物、そのような化合物を含む治療方法および薬用組成物が含まれる。このような実施形態においてR3はより好ましくはH、OH、‐NH(＝O)‐CH3、‐C(＝O)NH2、‐CH2OH、またはOCH3である。最も好ましくはそのような実施形態においてR3がOHである。上記の好ましい実施形態においてnは好ましくは1〜3、より好ましくは1である。
本発明では式Iの下記化合物もまた好ましい。すなわち、
3‐(2‐エチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐シクロプロピルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐イソブチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐メチル‐ブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐(2‐ペンチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1H‐ピロール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1H‐イミダゾール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1‐ヒドロキシ‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐(2‐ヘキシル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(2‐エチル‐ブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐(2‐チオフェン‐3‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐チアゾール‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐(2‐ヘプチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐フェネチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐シクロペンチル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(2‐エチル‐ヘキシル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐(2‐オクチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐フェニル‐プロポ‐2‐イニル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐フェニル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(4‐メトキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐シクロヘキシル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロペンチル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐(2‐ベンゾフラン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐インダン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐ナフタレン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐ナフタレン‐1‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐ベンズアミド、
3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロペンチル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐ベンズアミド、
3‐(2‐キノリン‐4‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐(2‐キノリン‐3‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1‐メチル‐1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1, 2, 3, 4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐フェニル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(2‐フェネチルオキシ‐エチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(4‐ヒドロキシ‐ナフタレン‐1‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐インダン‐2‐イル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(4‐ピロリジン‐1‐イル‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐1, 2, 3, 4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(1‐ヒドロキシ‐3‐フェニル‐シクロメチルブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐メチル‐ベンゾ[b]チオフェン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐｛2‐[2‐(4‐クロロ‐フェニル)‐2‐シアノ‐エチル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐ベンズアミド、
3‐(2‐ビフェニル‐4‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐｛2‐[3‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐ベンズアミド、
3‐[2‐(9H‐フルオレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(3‐フェノキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
3‐[2‐(4‐ジメチルアミノ‐ナフタレン‐1‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐ベンズアミド、
N‐[3‐(2‐エチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐シクロプロピルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐イソブチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐メチル‐ブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ペンチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1H‐ピロール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1H‐イミダゾール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1‐ヒドロキシ‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ヘキシル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(2‐エチル‐ブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐チオフェン‐3‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐チアゾール‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ヘプチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐フェネチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐シクロペンチル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(2‐エチル‐ヘキシル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐オクチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐フェニル‐プロポ‐2‐イニル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐フェニル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(4‐メトキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐シクロヘキシル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロペンチル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ベンゾフラン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐インダン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ナフタレン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ナフタレン‐1‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロへキシル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐メタンスルホンアミド、
N‐(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロペンチル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐キノリン‐4‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐キノリン‐3‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1‐メチル‐1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1, 2, 3, 4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐フェニル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(2‐フェネチルオキシ‐エチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(4‐ヒドロキシ‐ナフタレン‐1‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐インダン‐2‐イル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(4‐ピロリジン‐1‐イル‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐1, 2, 3, 4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(1‐ヒドロキシ‐3‐フェニル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐メチル‐ベンゾ[b]チオフェン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐(3‐｛2‐[2‐(4‐クロロ‐フェニル)‐2‐シアノ‐エチル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐メタンスルホンアミド、
N‐[3‐(2‐ビフェニル‐4‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐(3‐｛2‐[3‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(9H‐フルオレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(3‐フェノキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
N‐｛3‐[2‐(4‐ジメチルアミノ‐ナフタレン‐1‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐エチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐シクロプロピルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐イソブチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐メチル‐ブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐フェニル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1H‐ピロール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1H‐イミダゾール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1‐ヒドロキシ‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ヘキシル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(2‐エチル‐ブチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐チオフェン‐3‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐チアゾール‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ヘプチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐フェネチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐シクロペンチル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(2‐エチル‐ヘキシル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐オクチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐フェニル‐プロポ‐2‐イニル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐フェニル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(4‐メトキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐シクロヘキシル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロペンチル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ベンゾフラン‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐インダン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ナフタレン‐2‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ナフタレン‐1‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロへキシル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロペンチル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐キノリン‐4‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐キノリン‐3‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1‐メチル‐1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1, 2, 3, 4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐フェニル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(2‐フェネチルオキシ‐エチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(4‐ヒドロキシ‐ナフタレン‐1‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐インダン‐2‐イル‐プロピル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(4‐ピロリジン‐1‐イル‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐1, 2, 3, 4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(1‐ヒドロキシ‐3‐フェニル‐シクロブチルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐メチル‐ベンゾ[b]チオフェン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸(3‐｛2‐[2‐(4‐クロロ‐フェニル)‐2‐シアノ‐エチル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ビフェニル‐4‐イルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸(3‐｛2‐[3‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(9H‐フルオレン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(3‐フェノキシ‐ベンジル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸｛3‐[2‐(4‐ジメチルアミノ‐ナフタレン‐1‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐アミド、および上記化合物の薬学的に許容できる塩。
本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物中でオピオイド受容体または受容体群と結合し、それらを調節（すなわち阻害、部分的に阻害、活性化、または部分的に活性化）するために使用することができる。これら化合物はこのような結合に見合った薬学的活性を示す。本発明によるこれら化合物はまた、検量基準を含めた基準物質、対照基準として、また合成中間体として使用することもできる。
本発明はまた、本明細書中で別に述べるように本発明による1種または複数種の化合物の有効量を、任意選択で薬学的に許容できる添加剤、輸送担体、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を対象とする。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物においてオピオイド受容体または受容体群が媒介する疾患の様相、障害または状態の治療が必要な場合に治療用の薬用組成物を提供し、この組成物は、オピオイド受容体または受容体群を調節するのに有効な量の式Iによる化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる輸送担体とを含む。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物においてオピオイド受容体または受容体群が媒介する障害または状態の治療が必要な場合に治療用の薬用組成物を提供し、この組成物は、上記障害または状態を治療するのに有効な量の式Iによる化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる輸送担体とを含む。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚病（例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎）、乾癬、湿疹、昆虫刺傷、摂食障害（例えば食欲不振、過食症、または肥満症）、鬱病、不安、精神分裂病、薬物嗜癖（例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、またはオピオイドに関する嗜癖、例えばモルヒネ、アヘン、またはヘロインの常用癖）、オピオイド過量、性機能障害（例えば勃起機能障害または陰萎）、発作、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、年齢が関係する認知的低下、ならびに注意欠陥障害および機能亢進障害から選択される障害または状態の治療が必要な場合にそのための薬用組成物を提供し、この組成物は、オピオイド受容体または受容体群を調節するのに有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる輸送担体とを含む。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚病（例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎）、乾癬、湿疹、昆虫刺傷、摂食障害（例えば食欲不振、過食症、または肥満症）、鬱病、不安、精神分裂病、薬物嗜癖（例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、あるいはオピオイドに関する嗜癖、例えばモルヒネ、アヘン、またはヘロインの常用癖）、オピオイド過量、性機能障害（例えば勃起機能障害または陰萎）、発作、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、年齢が関係する認知的低下、ならびに注意欠陥障害および機能亢進障害から選択される障害または状態の治療が必要な場合にそのための薬用組成物を提供し、この組成物は、上記障害または状態を治療するのに有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる輸送担体とを含む。
本発明の別の態様は、ヒトを含めた哺乳動物においてオピオイド受容体または受容体群が媒介する疾患の様相、障害または状態の治療が必要な場合のその治療を対象とし、この方法は、オピオイド受容体または受容体群を調節するのに有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を上記哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚病（例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎）、乾癬、湿疹、昆虫刺傷、摂食障害（例えば食欲不振、過食症、または肥満症）、鬱病、不安、精神分裂病、薬物嗜癖（例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、あるいはオピオイドに関する嗜癖、例えばモルヒネ、アヘン、またはヘロインの常用癖）、オピオイド過量、性機能障害（例えば勃起機能障害または陰萎）、発作、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、年齢が関係する認知的低下、ならびに注意欠陥障害および機能亢進障害から選択される疾患の様相、障害または状態の治療が必要な場合にそのための方法を提供し、この方法は、上記哺乳動物中のオピオイド受容体または受容体群を調節するのに有効な量の前述の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を上記哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚病（例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎）、乾癬、湿疹、昆虫刺傷、摂食障害（例えば食欲不振、過食症、または肥満症）、鬱病、不安、精神分裂病、薬物嗜癖（例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、あるいはオピオイドに関する嗜癖、例えばモルヒネ、アヘン、またはヘロインの常用癖）、オピオイド過量、性機能障害（例えば勃起機能障害または陰萎）、発作、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、年齢が関係する認知的低下、ならびに注意欠陥障害および機能亢進障害から選択される疾患の様相、障害または状態の治療が必要な場合にそのための方法を提供し、この方法は、上記哺乳動物における上記疾患の様相、障害または状態の治療に有効な量の前述の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を上記哺乳動物に投与することを含む。
したがって本発明の化合物は、それらが動物、特にヒトを含めた哺乳動物中で薬学的活性を有するので有益である。これらの化合物はまた、分析検定における基準としての利用法、または薬学的活性を示す最終化合物の合成における中間体としての利用法を見つけることができる。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物においてオピオイド受容体または受容体群が媒介する障害または状態の治療が必要な場合にそのための方法を提供し、この方法は、上記障害または状態を治療するのに有効な量の式Iによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を上記哺乳動物に投与することを含む。
上記のような本発明の治療方法では治療される疾患の様相、障害または状態は、好ましくは過敏性腸症候群、薬物嗜癖、鬱病、不安、精神分裂病、または摂食障害である。
本発明により化合物を合成する方法、およびこのような方法において存在しうる基本的な中間体は、本発明の付加的な態様である。これらの方法を本明細書中で以下でより詳細に述べる。
本発明の詳細な説明
本発明を記述するために下記の用語を使用することにする。
本明細書中で用いられる用語「化合物」は、別段の指示がない限り本明細書中で開示する任意の特定の化合物を指す。その文脈中での使用の範囲内では、この用語は通常は単一の化合物を指すが、幾つかの事例では開示した化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮した混合物だけでなく、立体異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含めた）を指す場合もある。
用語「有効な」は、本明細書中では別段の指示がない限り、その結果が疾患の様相、障害または状態の治療と関係があろうが、あるいは別の化合物、薬品、または組成物を生成するために使用されようが、文脈中で意図する結果を生むまたは果たすために使用される化合物の量を記述するために用いられる。
用語「治療」、「治療する」などは、このような用語が適用される障害または状態の進行、あるいはこのような障害または状態の1または複数の症状を逆転、緩和、または抑制させることを指す。本明細書中で用いられるこれらの用語はまた、患者の状態に応じて、障害または状態で苦しむ前にそれらと関連する上記障害または状態または症状の重症度を軽減することを含めて上記障害または状態、あるいは上記障害または状態と関連した症状のはじまりを防止することを包含する。したがって本明細書中で用いられる「治療」は、投与の時点ではその障害または状態に苦しんでいない被験体への本発明の化合物の投与を指す場合がある。したがって「治療する」はまた、障害または状態、あるいはそれと関連する症状の再発を防止することも包含する。
本明細書中、例えば「薬物嗜癖（中毒（addiction））」および「アルコール嗜癖」で用いられる用語「嗜癖」は、別段の指示がない限り薬物の不適応使用を指し、それは生理的依存である場合、そうでない場合のいずれであってもよい。したがって用語「嗜癖」には、薬物濫用（例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはオピオイド（例えば、モルヒネ、アヘン、またはヘロイン）の濫用）と、薬物依存症（例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはオピオイド（例えば、モルヒネ、アヘン、またはヘロイン）依存症）の両方が含まれる。薬物使用のこの不適応パターンは、その薬物の繰返し使用に関係した再発性の重大な不都合な結果となって現れる可能性がある。再発性の薬物使用は、結果的に仕事、学校、または家庭での大切な役割義務を果たせなくなる場合がある。薬物の不適応使用は、その薬物の影響によって持続または再発する社会的または個人間の問題（例えば配偶者との言い争い、肉体的な取っ組み合い）が引き起こされまたは激化するにもかかわらずその薬物を継続して使用することを意味する。この薬物使用の不適応パターンは、例えばその薬物に対する耐性、退薬症状、自己損傷行動、その薬物使用の減少または調節の不首尾に終わる努力、および／またはその薬物の大量の服用および／または意図したよりも長期間にわたる多量の薬物の服用によって現れる臨床的に重大な障害または困難を伴う場合がある。嗜癖が形成される恐れのある薬物には、上記で列挙した薬物（アルコールを含めた）ならびに他の薬物、例えばValium（登録商法）などのベンゾジアゼピン類が含まれるがこれらには限定されない。
本明細書中で用いられる用語「哺乳動物」は、別段の指定がない限り任意の哺乳動物を意味する。用語「哺乳動物」には、例えば無制限にイヌ、ネコ、およびヒトが含まれる。用語「患者」または「被検体」は、本発明による化合物または組成物による治療または使用が施されるヒトを含めたそのような哺乳動物を記述するために代わりに用いることがある。これら疾患の様相、状態、または特定の動物に特有の疾患の様相（特に、例えばヒトの被検体または患者）を含めた治療または使用の場合／あるいはその治療または使用の場合、この患者または被検体という用語はその特定の動物を指す。
「オピオイド受容体または受容体群が媒介する」疾患の様相、障害、または状態についての本明細書中の言及は、オピオイド受容体または受容体群を調節（すなわち阻害、部分的阻害、活性化、部分的活性化）することによってその治療を促進することができる障害または状態を指す。オピオイド受容体または受容体群の調節によってその治療が促進される障害または状態の例には、これらには限定されないが過敏性腸症候群、摂食障害、性機能障害、鬱病、不安、精神分裂病、および薬物嗜癖、ならびに本明細書中で列挙したその他の特定の障害および状態が含まれる。
本明細書中で用いられる用語「アルキル」には、別段の指定がない限り線状部分、環状部分、または分枝部分を有する飽和した一価の炭化水素ラジカルが含まれる。アルキル基の例には、これらには限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec‐ブチル、およびt‐ブチルが挙げられる。文脈内での用語「アルキル」の使用はまた、アルキレン基、すなわちモノラジカルではなくジラジカルであるアルキル基から誘導される炭化水素ラジカルの使用を包含、またはそれを指す場合がある。
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、別段の指定がない限り、アルキルが上記で定義される非芳香族の飽和環状アルキル部分を含む。シクロアルキルの例には、これらには限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「炭素環式」は、別段の指定がない限りその環のすべての原子が炭素原子である環状基を指す。代表的な炭素環式基には上記のシクロアルキルがある。用語炭素環式は、その中に用語アリールを包含する。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環式」は、別段の指定がない限り、その環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（すなわちO、S、またはN）である環状基を指す。用語ヘテロ環式は、その中に用語ヘテロアリールを包含する。したがって5から7員ヘテロ環式基は、その中に5から7員ヘテロアリール基を包含する。
本明細書中で用いられる用語「アリール」には、別段の指定がない限り、1個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導されるフェニル、ナフチル、インデニル、およびフルオレニルなどの有機ラジカルが含まれる。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、1個または複数個のヘテロ原子（O、S、またはN）、好ましくは1個から4個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。1個または複数個のヘテロ原子を含有し、その基の少なくとも1個の環が芳香族である多環式基が、「ヘテロアリール」である。本発明のヘテロアリール基はまた、1個または複数個のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。上記で列挙した化合物から誘導される前述の基は、そのようなことが可能な場合、C付着型でもN付着型でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール‐1‐イル（N付着型）、ピロール‐2‐イル、またはピロール‐3‐イル（C付着型）であることができる。基を指す用語はまた、すべてのあり得る互変異性体を包含する。
本明細書中で用いられる用語「フェニル縮合型」また「ヘテロアリール縮合型」とは、ヘテロ環式基または炭素環式基の2個の原子（炭素および／またはヘテロ原子）をフェニルまたはヘテロアリール基の2個の原子に付着または結合させることによって環を形成するヘテロ環式基または炭素環式基を意味する。
本明細書中で用いられる用語「還元的アミノ化」とは、それによってアルデヒドまたはケトン、あるいはアルデヒドまたはアルデヒドの重亜硫酸付加錯体などのケトン等価物の結合体を、本発明に関して第一アミン、第二アミン、アンモニア、またはアンモニア供給源と結合させる任意の方法を指し、この方法はそれら化合物を縮合して、水素化によって還元を受けることができる中間体のイミンまたはイミニウムイオンを発生させるようなものである。この水素化は、還元に役立つ多くの形態のパラジウムまたは白金などの金属種と、水素ガスや、下記には限定されないがギ酸塩誘導体またはシクロヘキサジエンを含めた水素ガスの任意の前駆体や、それによって水素化物供給源からの水素化物の送達が一般に知られまた採用されている機構により行われる他の水素化物供給源などの水素発生源とが媒介するような手段である。これら水素化物供給源には、ホウ素またはアルミニウムの水素化物供給源などの水素化物試薬、例えば[(X)nBH4-n] -（n=0、1、2、3）などの水素化ホウ素、または[(X)nALH4-n] -（n=0、1、2、3）などの水素化アルミニウムが挙げられる（ただしXは、これらには限定されないがホウ素についてはアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、アルコキシ、または低級アルキル、あるいはアルミニウムについてはアルコキシまたは低級アルキルを含めて、還元的アミノ化のような成分置換のために一般に例に挙げられるリガンドのいずれかであることができる）。同様に他の水素化物がこれら成分置換に適している場合もある（例えばシラン類またはスタンナン類）。
本明細書中で用いられる用語「還元する」または「還元的条件」とは、それによって望みどおりに脱ハロゲン化水素、水素化分解、水素化、または不飽和結合の還元が起こる任意のプロセスを指す。
本明細書中で用いられる用語「脱離基」とは、アルキル化反応などの結合形成事象において当該炭素原子から効果的に離れる、第一アミン、第二アミン、またはアンモニア供給源の転化に適した任意の基を指す。好適な基には、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物、または塩化物）、スルホン酸エステル（スルホン酸メタン、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、あるいはトシルまたはノシル基などのスルホン酸アリール）、エポキシドまたはアジリジン、あるいは当業者によく知られている任意の変種が挙げられる。さらに脱離基が関与するこれらプロセスは、他のC‐X結合（ただし求核基Xは、酸素、イオウ、または炭素が中心にある）の形成で用いることができる。
本明細書中で用いられる用語「カルボニル保護基」は、実質上構造的な欠陥を生じさせることなく、分子の他の部分で行われる化学反応に耐えることができる任意の基を指す。このような基は、望みどおりに還元、還元的アミノ化、およびアルキル化の化学反応に耐えなければならない。これらの基には、ジメトキシ、ジエトキシ、他のC1〜C6ジアルコキシ、ジフェノキシ、または環状ジアルコキシ基などの環状ケタール（なかでも、例えばジオキソラン類、1, 3‐ジオキサン類、またはカテコール類）を含めることができる。
本発明による化合物の薬用の塩は重要な態様である。式Iの化合物の薬用の塩は、式Iの化合物上に存在する任意の酸性または塩基性の基を用いて塩を形成することにより得ることができる。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩の例は、塩酸、p‐トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ‐p‐トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびリチウムの塩である。本発明においてはメシル酸および／またはクエン酸の塩が特に好ましい。
上記のように式Iの化合物は光心を有することができ、したがって様々な鏡像異性および他の立体異性配置が存在することができる。本発明には、式Iのこのような化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体、ならびにラセミ体およびそれらの他の混合物が含まれる。
下記および実施例中で述べる合成方法は、次式Iの化合物により例示される相対的な立体化学的性質を有する式Iの化合物を主として生成する。
Figure 2006522797
 式中、RaはHまたは
Figure 2006522797
 基である。
上記式Iの2つの作図は、同義（同一）の化学構造であることに留意されたい。
生成物の単離および精製は、当業界の普通の化学者に知られている標準的な手順により行われる。さらに普通の化学者ならば、より一般的な開示の化学反応に従って、および／または類推して本発明によるすべての化合物を容易に得ることができる。
スキームI〜XIは、Q＝NH2、NHSO2R8、CONH2であり、R6およびR9＝Hまたはアルキルであり、またj、m、n、v、R1、R2、およびR15は上記と同様である式Iの基本構造を有する化合物の調製方法を図示する。本発明による他の化合物は、本明細書中で詳細に述べた特定の方法に従って、また当業界でよく知られている合成方法に従って類推して容易に合成することができる。
本明細書中で用いられる表現「反応無関係溶媒」とは、それら化合物が所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすように出発原料、試薬、または生成物の中間体と相互に作用しない溶媒系を指す。
下記合成順序のいずれかの間ずっと、その関係している分子のいずれか上の敏感または反応性の基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts共著、Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に記載されているものなどの通常の保護基によって達成することができる。
前述の方法により合成される式Iの化合物の立体化学的性質は、標準的な分光学的方法を用いて測定することができる。ジアステレオマー混合物からの式Iの化合物の所望のジアステレオマーの単離は、当業技術者に知られている標準的な分離方法、例えば結晶化またはクロマトグラフによる方法を用いて達成することができる。
Figure 2006522797
上記スキームIを参照するとQ＝OH、Ra＝Hである式Iの幾つかの化合物が知られており、また文献中にも記載されている（Werner, J. A., Cerbone, L. R., Frank, S. A., Ward, J. A., Labib, P., Tharp-Taylor, R. W.、およびRyan, C. W.の論文、J. Org. Chem. 1996, 61, 587-597、ならびに国際公開第20002060445A1号参照）。これら周知の調製法には上記スキームIに示す1のような幾つかの中間体が記載されている。これらの引用文献にはまた、光学的濃縮物質および光学的純粋物質の調製方法が含まれている。これら物質は、例えばスキームIの場合と同様に、それら引用文献中に記載されているように、または適合させた方法によって調製し、それによってケトン中間体2をウォルフ‐キッシュナー条件下で還元して3を得ることができる。ケトンをメチレン基に還元する他の方法も同様に適用できる。当業者に周知の、また上記論文中に記載の標準的な方法により窒素ラジカルを除去して中間体4が得られる。この強制的拘留によりさらに手のこんだものにするのに適した、窒素の保護された物質に転化することができる。このような物質は、アルキル化、還元的アルキル化、またはアシル化と、水素化物の還元とによるなどの周知の方法によって評価することができる。このような方法は、スキームIX、X、XI、および実施例の項でより完全に記述される。この説明にはN‐ベンジルラジカルへの転化が便利かつ十分である。スキームIに示すようにこのような転化は中間体4以降に示され、例えば室温から100℃の温度における酢酸中でのHBrによる場合のようにフェニルアルキルエーテルの標準的な脱アルキル化の後、5が得られる。例示のため、このスキームは本発明の化合物（以前に述べたと同様にR4ラジカルはメチルである）に対するアプローチを具体的に説明する。
Figure 2006522797
 上記スキームIIを参照しかつ同様のアプローチで、上記で定義したR9ラジカルがメチルである中間体6を調製する方法について述べた（Thomas, J. B., Zheng, X., Mascarella, S. W., Rothman, R. B., Dersch, C. M., Partilla, J. S., Flippen Andson, J. L. , George, C. F., Cantrell, B. E., Zimmerman, D. M.、およびCarrol, F. I.の論文、J. Med. Chem. 1998, 41, 4143-4149）。スキームIIに示しまたスキームIについて述べたように、この中間体6の転化はN‐保護型中間体7（そこでは例示のため、N‐ラジカルはベンジルである）を与える。
Figure 2006522797
 上記スキームIIIを参照して、R4とR9ラジカルの両方が水素であり、かつそのN‐保護基がまたスキームIX、X、XIで次に述べる方法により導入されるベンジル基である化合物の調製方法を示す。これらの方法は、中間体8を調製するために記載されており（Bertha, C. M., Mattson, M. V., Flippen-Anderson, J. L., Rothman, R. B.、およびXu, H.の論文、J. Med. Chem. 1994, 37, 3163-3170）、中間体9を経由して中間体10を調製する後続の化学的成分置換に適合するN‐保護の一つの型への転化を示す。
Figure 2006522797
 スキームIVは、Q＝NH2（Ra＝Bn、R4またはR9は上記と同様である）の式Iの化合物の調製方法を示す。これらの化合物は、Q＝OHの同類の前駆体から誘導することができる。スキームIVを参照すると、式11（5、7、および10はこれらの例である）の化合物を、塩化メチレンなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下においてC6H5N(SO2CF3)2で処理すると式12のトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフル酸塩）を生成するはずである。式12のトリフル酸塩を、トルエンなどの適切な溶媒中で室温から還流温度付近までの範囲の温度において酢酸パラジウム（II）などの適切な触媒、BINAPなどの適切なホスフィンリガンド、およびナトリウムt‐ブトキシドなどの適切な塩基と一緒にベンゾフェノンイミンで処理して中間体アミンを生成し、次いでこれを室温から還流温度までの範囲の温度、好ましくは80〜100℃において水性酸で処理し、式13のアニリンを生成する。
Figure 2006522797
 スキームVを参照して式14のアニリンを、塩化メチレンなどの溶媒中で0℃から室温までの範囲の温度、好ましくは室温付近でピリジンなどの適切な塩基の存在下において、適切なやり方で置換された塩化スルホニルまたは酸無水物（塩化メタンスルホニルまたは塩化2‐メトキシ‐エタンスルホニルなど）で処理して所望の式15のスルホンアミドを生成する。
Figure 2006522797
 上記スキームVIを参照すると、式12のトリフル酸塩を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で室温から還流温度付近までの範囲の温度、好ましくは約85℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）などの適切な触媒の存在下においてシアン化亜鉛で処理して対応する式16のニトリルを生成する。式16のニトリルを、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの適切なアルカリ金属の塩基の存在下において0℃から室温付近の範囲の温度で、例えば希釈過酸化水素の作用により転化して対応する式17のアミドを生成する。
Figure 2006522797
 上記スキームVIを参照すると、式I（Ra＝H）の化合物は、メタノールなどのアルコール溶媒中で炭素担持パラジウムなどの適切な触媒の存在下における室温から還流までの範囲の温度、好ましくは約60℃での水素ガス（大気圧から50 psiの範囲の圧力）による式15または17の化合物の還元または水素化分解によって調製することができる。別法では式I（Ra＝H）の化合物は、式15または17の化合物を、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中で炭素担持パラジウムなどの適切な触媒の存在下において室温から還流温度付近までの範囲の温度、好ましくは還流温度付近で、ギ酸アンモニウムなどのギ酸のアンモニウム塩、またはより好ましくはピペリジンとギ酸の接触により形成される塩で処理することによって調製することができる。これらの方法は、以前に述べたQまたはXが当業技術者により決めることができるようなここで述べた条件に対して安定な任意の化合物の転化に役立つ。
Figure 2006522797
 上記スキームVIIIに示すように式Iの化合物（Ra＝H、18）は、容易に精製および単離されることを念頭に置いた誘導体に転化することができる。スキームVIIで述べたように保護用Ra基を除去し、これら生成物を結晶化またはクロマトグラフィなどの標準的な方法により精製すれば十分な場合が多い。時には結晶化またはクロマトグラフィなどの標準的な方法により容易に精製され、次いで元の状態のRa＝Hの化合物へ容易に転化される保護型中間体を調製するのが好都合なこともある。このようなアプローチではジ炭酸ジ‐t‐ブチルを式Iの化合物（RaはH、18）と接触させるなどの標準的な方法によりt‐ブチロキシ‐カルボニル保護基、または任意の他の好都合な保護基を導入することができる。これは、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような塩素化溶媒、THFまたはジオキサンなどのエーテル溶媒、または水などの転化が起こることが可能な任意の溶媒中で行うことができる。塩基、例えばアルカリ炭酸塩または重炭酸塩などが必要な場合も必要でない場合もある。ある効果的な方法は、炭酸または重炭酸ナトリウム水溶液の存在下でジクロロメタンまたはTHFに溶かしたRaがHの式Iの化合物（18）にジ炭酸ジ‐t‐ブチルを加えることを必要とする。次いで、まだ存在する場合はスキームVIIにおける連鎖水素化分解反応の副生物、例えばt‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルから生成物19はクロマトグラフによる方法によって容易に分離される。この基の除去は、19を非水性媒体中でHClまたはトリフルオロ酢酸に曝すことにより式Iの化合物（Ra＝H、18）をその酸塩へ転化する場合など、当業者に周知の方法のいずれかにより容易に達成される。
Figure 2006522797
 スキームIXを参照すると、式Iの化合物（Ra＝H、18）を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの塩素化溶剤、あるいはメタノールなどのアルコール、あるいはTHFなどのエーテル溶媒、あるいはこれら溶媒の任意の組合せなどの溶媒中で0℃から室温付近の範囲の温度、好ましくは室温付近で酢酸の存在下において、適切なやり方で置換した式20のアルデヒド（または上記アルデヒドの対応する重亜硫酸アルカリ金属塩付加化合物）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤とにより処理して対応する式Iの化合物を生成する。このステップの前駆体は、当業技術者には周知の方法を用いて調製することができる。n＝0の化合物を調製することができるような式20aのケトンの使用もこのステップで同様に役立つ。
Figure 2006522797
 上記スキームXを参照すると式Iの化合物は、式Iの化合物（Ra＝H、18）を、R16が酸素、‐NH、‐NSO2R、またはNCOORである式21の試薬、あるいはLG（脱離基）がメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはアリールスルホン酸などの適切なスルホン酸、もしくは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲンである式22の化合物で処理することにより調製することができる。この反応は、所望の式Iの化合物を生成するためには、第三アミン、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中において室温から還流温度付近の範囲の温度、好ましくは還流温度付近で行うべきである。
Figure 2006522797
 別法ではスキームXIを参照すると式Iの化合物はまた、式Iの化合物（Ra＝H、18）を、適切なやり方で置換した式23の酸塩化物で処理することにより調製することができる。この反応は、水酸化イオン、Et3N、またはピリジンなどの適切な塩基の存在下において水、テトラヒドロフラン、または塩化メチレンなどの溶媒中で、0℃から室温までの範囲の温度、好ましくは室温付近で行うべきである。当業者に周知のアミドを調製するための適切な方法のいずれもこの成分置換に使用するのに適している。次いでこの反応（図示されない）から得られるアミド生成物を、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、室温から還流温度付近の範囲の温度、好ましくは還流温度付近で水素化リチウムアルミニウムDibal-Hまたはボランなどの適切な還元剤で還元し、所望の式Iの生成物を生成する。目的の化合物中に存在する他の官能基に影響を及ぼさないはずの当業者に知られているアミドを還元するための適切な方法のいずれもこの成分置換に使用するのに適している。スキームXおよびXIを参照すると試薬21、22、および23は、当業者に容易に知られる方法を用いて調製することができる。
本発明にはまた、同位体で標識した化合物が含まれ、それらは自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって1種または複数種の原子が置き換えられることを除いて式Iで列挙したものと同一である。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、3H、11C、14C、18F、123I、および125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および上記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体で標識した化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布検定に有用である。トリチウム化すなわち3H同位体および炭素‐14すなわち14C同位体は、それらの調製しやすさおよび検出能のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET（陽電子発光コンピュータ断層装置）に特に有用であり、また125I同位体はSPECT（シングルフォトン発光断層撮影）に特に有用であり、これらはすべて脳の画像化に役立つ。さらに、ジュウテリウムすなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加または用量要求条件の減少によりもたらされる幾つかの治療上の利点を与える可能性があり、したがってある種の情況では好ましい場合がある。本発明の式Iの同位体で標識した化合物は、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより一般にスキーム中および／または実施例中で開示した手順を行うことによって調製することができる。
したがって本発明はまた、その原子の1種または複数種が自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する式Iの化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩を提供する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物の被検体中のオピオイド受容体の画像を得るための方法を提供し、その方法は上記被検体中のオピオイド受容体を画像化するのに有効な量の式Iの同位体で標識した化合物またはその薬学的に許容できる塩を上記被検体に投与することを含む。
式IまたはIIの化合物の薬学的に許容できる塩は、対応する遊離の塩基または酸の溶液または懸濁液を、薬学的に許容できる酸または塩基で処理することにより通常のやり方で調製することができる。通常の濃縮または結晶化の技術を使用してそれら塩を単離することができる。好適な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、および同類の酸である。塩基の例は、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムである。
本発明の化合物は、単独または薬学的に許容できる担体と組み合わせて、1回分または多数回分のいずれかで投与することができる。好適な薬学的担体には、不活性の固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶剤がある。次いで式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を組み合わせることにより形成される薬用組成物を、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射液などの様々な剤形で容易に投与することができる。これら薬用組成物は、望むなら着香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有することができる。したがって経口投与のためにはクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アラビアゴムなどの結着剤と一緒に使用することができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤が錠剤化の目的に役立つことが多い。似たタイプの固形組成物もまた、柔らかくまた固く充填されるゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。このための好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールがある。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合、その中の必須の活性成分を様々な甘味剤や着香料、着色料や染料、および望むなら乳化剤や懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの組合せなどの希釈剤と混ぜ合わせることができる。
非経口投与のためには、セサミ油やラッカセイ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中に本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、その液状希釈剤は最初に十分な塩類液またはグルコースで等浸透圧にされる。これらの特殊な水溶液は、静脈内、筋内、皮下、および腹膜内投与に特に適している。これら使用する滅菌水性媒体はすべて、当業者に周知の標準的な技術により容易に入手可能である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、経口的に、経皮的に（例えばパッチの使用を介して）、非経口的に（例えば静脈を通して）、直腸に、局所に、または吸入により投与することができる。一般に式Iの化合物を用いて本明細書中で記述した障害または状態を治療するための1日当たりの用量は、治療すべき動物の体重1 kg当たり約0.01から約100 mg、好ましくは1 kg当たり約0.1から約10 mgであるはずである。一例として式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、平均体重（約70 kg）のヒトの成人に対して治療のために1日当たり約0.5 mgから約10 gまで、好ましくは1日当たり約1 mgから約1 gまでの範囲の用量で、単一回分または分割分（すなわち多数回分）で投与することができる。上記用量範囲に対する変量は、治療される動物の体重、年齢、および状態などの既知の考慮事項、苦痛の重症度、および選択される特定の投与経路を勘案して通常の技量の医師により行うことができる。
生物活性
本発明の式Iの化合物は、μ、κ、およびδオピオイド受容体に対して選択的なオピオイド受容体結合検定で活性を示すことが分かった。μ、κ、およびδオピオイド受容体結合の検定は、次の手順に従って行うことができる。
δオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、Law等の論文（Law, P. Y., Koehler. J. E.、およびLoh, H. H.、「Comparison of Opioid Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines」, Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)）に記載の実験計画案の改良案により、δオピオイド受容体リガンド[3H]‐ナルトリンドールとNG108-15神経芽細胞腫−グリオーマの細胞の結合を用いて評価することができる。Law等の論文は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。κオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、Robson, L. E.等の著書、「Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum」, Neuroscience (Oxford), 12 (2): 621-627 (1984)に記載のように、κ受容体と[3H]‐ブレマゾシンの結合を用いて評価することができる。Robson等の著書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。μオピオイド受容体活性に対する化合物の評価については、μ受容体リガンド[3H]‐DAMGO（Perkin Elmer Life Science, Boston, Mass.:比活性55Ci/mmol、1.5nM）をラットの前脳組織とともに使用する。手短に言えばこの結合は、ラットの前脳組織の天然のままの膜試料を、放射性リガンド[3H]‐DAMGOと試験化合物を含有する96ウェルのプロピレンプレートに加えることにより開始され、約25℃で約90分間インキュベートする。この検定は、Wallac Filtermat B上への50 mMトリスHCl（pH 7.4）による迅速濾過によって終結し、Betaplate読取装置（Wallac）上で数えられる。
得られたデータは、Graphpad Prism中のIC50分析ソフトウェアを用いて分析することができる。Ki値は、次の式によりGraphpad Prismを用いて計算することができる。
Ki = IC50／1 + [3Hリガンド]／KD
式中、IC50は3Hリガンドの50％が試験化合物で置き換わる濃度であり、またKDは受容体サイトでの3Hリガンドの解離定数である。
上記で述べたものなどの脳組織に対するμオピオイド受容体の結合検定で以下に述べる実施例の式Iの幾つかの化合物のKi値を測定した。この方法で試験されるすべての化合物は、μオピオイド受容体についてはすべて約800 nM以下のKi値を有することが分かった。
上記で述べたものなどの脳組織に対するμオピオイド受容体の結合検定で以下に述べる実施例の式Iの幾つかの化合物による[3H]‐DAMGO結合の阻害（％）を求めた。100 nMで試験された化合物の大部分が、10〜100％の範囲でμオピオイド受容体での[3H]‐DAMGOの結合を阻害することが分かった。
本発明による化合物とオピオイド受容体の結合を測定するために用いることができる他の検定法が当業界で知られている。これらの検定法を用いて、in vitroまたはin vivo検定における化合物の作用薬活性または拮抗薬活性を測定することによって、化合物のオピオイド受容体または受容体類調節（すなわち阻害、部分的阻害、活性化、または部分的活性化）能力を評価することができる。これらの検定法には、例えばMartin等の論文、J. Pharm. Exp. Ther., 301, 661-671 (2003)およびZaki等の論文、J. Pharm. Exp. Ther., 298, 1015-1020 (2002)に記載のGTPγS結合検定、ならびに例えばTakayama等の論文、J. Med. Chem., 45, 1949-1956 (2002)により開示された単離したモルモットの回腸と受容体の結合検定、およびWentland等の論文、J. Med. Chem., 46, 838-849 (2003) に記述されているモルモットの脳の結合検定などの他の結合検定法が挙げられる。マウスの脳組織を使用して当該化合物の機能活性を測定することは、Martin等の論文（同上）により開示されているようにオピオイド受容体での本発明の化合物の調節を特徴づけるために用いることができる別の結合検定法である。他の結合検定には、なかんずくHosohata等の論文、J. Pharm. Exp. Ther., 304, 683-688 (2003) に記述されているマウスにおけるtail-flick検定や、マウスにおけるpaw-withdrawal試験（radiant heat paw-withdrawal hyperalgesic testing）が挙げられる。これらの検定法またはこれらの検定法の変形は当業界の一般の技術者によく知られている。
調製１
3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェノール：
Figure 2006522797
トリフルオロ‐メタンスルホン酸3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニルエステル
3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェノール（31.51 g、102 mmol）を、トリエチルアミン（20 mL、143 mmol）およびN‐フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（43.94 g、123 mmol）とともにCH2Cl2（250 mL）中に溶解した。18時間後にこの反応物はTLCによって完全であると判定され、次いでNaHCO3飽和水溶液（100 mL）で失活した。この生成物をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出し、水（200 mL）、NaCl飽和水溶液（200 mL）で洗浄し、綿プラグを通して乾燥し、油になるまで濃縮した。これをシリカパッド（6×6インチ）を通して濾過し、15〜20％EtOAc／ヘキサンで溶離し、半固体（37.4 g、83％）になるまで濃縮した（TLC、25％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.30）。
Figure 2006522797
3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニルアミン
トリフルオロ‐メタンスルホン酸3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニルエステル（13.33 g、30.33 mmol）をTHF（2×50 mL）とともに共沸させ、次いでベンゾフェノンイミン（6.3 mL、17.61 mmol）、炭酸セシウム（14.23 g、43.67 mmol）、およびBINAP（ラセミ体、1.89 g、3.03 mmol）とともに無水THF（150 mL）中に溶解した。反応容器を脱ガス（真空排気／N2パージ3×）してから酢酸パラジウム（II）（410 mg、1.82 mmol）を装入した。反応物を80℃まで18時間温め、その時点でAPCI MSによりそれが不完全であると判定された。冷却した後、追加のBINAP（ラセミ体、1.89 g、3.03 mmol）および酢酸パラジウム（II）（410 mg、1.82 mmol）を導入し、この反応物を80℃まで60時間温め、その時点でAPCI MSによりそれが完全であると判定された。この反応物を冷却し、Celiteを通して濾過し、THF で洗い落とし、濃縮した。得られた油をCH2Cl2（200 mL）中に溶解し、水（100 mL）およびNaCl飽和水溶液（100 mL）で洗浄し、綿プラグを通して乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。これに新鮮なTHF（150 mL）続いて2N HCl（150 mL）を加え、この攪拌溶液を65℃まで60時間、次いで室温で18時間温めた。この反応混合物をヘキサン（150 mL）で処理した。得られたオレンジ色の固体を濾過した（時にはオレンジ色の粘性ゴムが分離し、デカンテーションまたは濾過により分離される）。その二相性濾液を分離し、ヘキサン層を捨てた。水性層をEt2O（150 mL）で抽出し、そのEt2O層を捨てた。次いで水性層を25％NaOH水溶液で中和してpH 9とし、生成物をCH2Cl2（5×40 mL）で抽出し、NaCl飽和水溶液（1×30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィにより濃い黄色の油（3.36 g、36％）として標題の化合物を得た（TLC、50％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.30）。
Figure 2006522797
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸[3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド
0℃でピリジン（25 mL）中で攪拌した3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニルアミン（2.71 g、8.84 mmol）に、2‐メトキシ‐エタンスルホニルクロリド（2.1 g、13.26 mmol）を1滴ずつ加えた結果、黄色からあざやかなオレンジ色への色の変化が起きた。この反応物を室温まで徐々に温め、18時間攪拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、真空中で濃縮した。残留分をCH2Cl2中に溶解し、NaHCO3飽和水溶液（100 mL）で洗浄した。水性層をCH2Cl2（2×50 mL）で抽出し、その有機層を油になるまで濃縮した。これをEtOAc中に溶解して油を分離させた。このEtOAc層を分離し、NaHCO3飽和水溶液（100 mL）で洗浄した。その水性層をEtOAc（2×50 mL）で抽出し、一緒にした有機層をNaCl飽和水溶液（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、未精製のオレンジ色の液体（3.77 g、〜100％）になるまで濃縮した（TLC、75％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.48）。
Figure 2006522797
5‐[3‐(2‐メトキシ‐エタンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノナン‐2‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸 [3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド（3.41 g、7.96 mmol）をEtOAc（20 mL）中に溶解し、2.5N HCl／EtOAc（6 mL）を加え、真空中でストリッピングし、次いでMeOH（2×50 mL）とともに共沸してHCl塩を得た。この塩をMeOH（30 mL）中に溶解した。独立した容器中でMeOH（10 mL）およびピペリジン（3.9 mL、39.8 mmol）を0℃で攪拌し、ギ酸（0.92 mL、23.88 mmol）を1滴ずつ加えて処理した。この溶液を最初の容器中の混合物に加えた。この一緒にした混合物に20％Pd (OH) 2／C（680 mg）を加え、得られた混合物を攪拌し、65℃の還流下で18時間加熱した。この反応物はこの時点で完全（TLC）ではなかった。さらに60時間加熱を継続し、この時点でそれはTLC分析により完全であると思われた。この反応物をCeliteパッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをCH2Cl2（40 mL）およびNa2CO3飽和水溶液（40 mL）中に溶解し、0℃まで冷却した。これを、CH2Cl2（10 mL）に溶かしたt‐Boc2O（ジ炭酸ジ‐tert‐ブチル、2.08 g、9.55 mmol）を1滴ずつ加えて処理し、この混合物を周囲温度で18時間激しく攪拌した。HCl希釈溶液を加えてpH 9にし、この混合物をCH2Cl2（3×40 mL）で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液（50 mL）で洗浄し、綿プラグを通して乾燥し、赤色の油になるまで濃縮した。これを、10〜30％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフで分離して、透明な油（2.44 g、70％）として生成物を得た（TLC、50％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.42）。
Figure 2006522797
2‐メトキシ‐エタンスルホン酸 [3‐(2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐アミド
EtOAc（30 mL）に溶かした5‐[3‐(2‐メトキシ‐エタンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノナン‐2‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（2.42 g、5.52 mmol）に2.5N HCl／EtOAc（30 mL）を加え、得られた混合物を還流下で18時間加熱した。この混合物を真空中でストリッピングして、白色の泡沫（1.56 g、83％）としてHCl塩を得た。
Figure 2006522797
調製２
N‐[3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド
0℃でピリジン（30 mL）に溶かした3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニルアミン（3.37 g、9.24 mmol）にメタンスルホニルクロリド（1.3 mL、16.5 mmol）を1滴ずつ加えた結果、色は黄色からあざやかなオレンジ色に変わった。この反応物を室温まで温め、3時間後にTLCにより完全であると判定された。この混合物をトルエンで希釈し、2回ストリッピングした。水による失活（20 mL）の後、生成物をEtOAc（4×30 mL）で抽出し、NaHCO3飽和水溶液（6×30 mL）およびNaCl飽和水溶液（3×30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、未精製のオレンジ色の液体になるまで濃縮した。2〜5％MeOH／CH2Cl2で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィによりオレンジ色の油（3.59 g、85％）として標題の化合物を得た（TLC、5％MeOH／CH2Cl2、Rf 0.24）。
Figure 2006522797
5‐(3‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノナン‐2‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
N‐[3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド（3.32 g、8.63 mmol）（3.41 g、7.96 mmol）をEtOAc（20 mL）中に溶解し、2.5N HCl／EtOAc（6 mL）を加え、真空中でストリッピングし、次いでMeOH（2×50 mL）とともに共沸してHCl塩を得た。この塩をMeOH（30 mL）中に溶解した。独立した容器中でMeOH（10 mL）およびピペリジン（4.3 mL、43.15 mmol）を0℃で攪拌し、ギ酸（0.99 mL、25.89 mmol）を1滴ずつ加えて処理した。この溶液を最初の容器中の混合物に加えた。この一緒にした混合物に20％Pd (OH) 2／C（660 mg）を加え、得られた混合物を攪拌し、65℃の還流下で60時間加熱し、この時点でそれはTLC分析により完全であると思われた。この反応物をCeliteパッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをCH2Cl2（40 mL）およびNa2CO3飽和水溶液（40 mL）中に溶解し、0℃まで冷却した。これを、CH2Cl2（10 mL）に溶かしたt‐Boc2O（ジ炭酸ジ‐tert‐ブチル、2.26 g、10.36 mmol）を1滴ずつ加えて処理し、この混合物を周囲温度で2時間激しく攪拌した。反応物はこの時点で不完全であると思われ、CH2Cl2（10 mL）に溶かしたt‐Boc2O（ジ炭酸ジ‐tert‐ブチル、950 mg、4.32 mmol）を1滴ずつ加えて処理し、この混合物を18時間激しく攪拌した。HCl希釈溶液を加えてpH 9にし、この混合物をCH2Cl2（3×40 mL）で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液（50 mL）で洗浄し、綿プラグを通して乾燥し、油になるまで濃縮した。これを、5から25％EtOAc／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフで分離して、透明な油（1.18 g、35％）として生成物を得た（TLC、50％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.39）。APCI MS m/z 336.2 (M−57)+; 380.2 (M−14) +。
N‐[3‐(2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド
EtOAc（10 mL）に溶かした5‐(3‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノナン‐2‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（1.07 g、2.71 mmol）に2.5N HCl／EtOAc（10 mL）を加え、得られた混合物を還流下で18時間加熱した。この混合物を真空中でストリッピングし、MeOH／Et2Oから再結晶化してそのHCl 塩（0.64 g、71％）を得た。
Figure 2006522797
調製３
3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンゾニトリル
トリフルオロ‐メタンスルホン酸3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニルエステル（5.00 g、11.4 mmol）およびシアン化亜鉛（1.47 g、12.5 mmol）をDMF（110 mL）中で混ぜ合わせ、脱ガス（真空排気／N2パージ3×）し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（1.8 g、1.60 mmol）を加えた。得られた反応混合物を油浴中で85℃まで6時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、EtOAc（200 mL）で洗い落とした。この濾液を水およびNaCl飽和水溶液（それぞれ1×200 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、50％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフで分離して油（1.95 g、54％）を得た（TLC、50％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.28）。
Figure 2006522797
3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド
DMSO（55 mL）に溶かした3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンゾニトリル（1.95 g、6.16 mmol）に炭酸カリウム（120 mg、0.86 mmol）、次いで30％過酸化水素水溶液（3.2 mL、30.8 mmol）を加えた。この反応混合物を室温で23時間攪拌するにまかせ、この時点でそれは進行していないと判定された。追加の炭酸カリウム（850 mg、6.16 mmol）および30％過酸化水素水溶液（6.4 mL、61.6 mmol）を導入し、5.5時間攪拌した。水による失活（50 mL）後、生成物をEtOAc（3×50 mL）で抽出し、50％飽和NaCl水溶液（5×50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、白色の固体になるまで濃縮し、これをヘキサンで粉砕し回収した（1.0 g、49％）（TLC、50％EtOAc／ヘキサン、Rf 0.08）。
Figure 2006522797
3‐(2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド
3‐(2‐ベンジル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐ベンズアミド（920 mg、2.61 mmol）をEtOAc（20 mL）中に溶解し、2.5N HCl／EtOAc（6 mL）を加え、次いでMeOH（2×50 mL）とともに共沸してそのHCl塩を得た。この塩を500 mL Parr型ボトル中でMeOH（20 mL）中に溶解した。これに20％Pd (OH) 2／C（パールマン触媒、180 mg）を加え、混合物を45 psiのH2中で4時間、またはTLC により完全であると判定されるまで振とうした。この反応物をCeliteパッドを通して濾過し、黄色固体になるまで濃縮した（1.0 g、＞100％）。
Figure 2006522797
Figure 2006522797
 式Iの化合物（R a ＝H）の還元的アルキル化の一般手順
室温でジクロロメタンまたはジクロロエタン（0.2 M）に溶かした一般式Iの化合物（ただしRa＝H）を、式の適切なアルデヒド（1.2当量）、氷酢酸（触媒、〜2滴）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.5当量）で処理した。この反応混合物を室温で最長24時間まで攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィにより精製して所望の第三アミンを40〜95％で得た。
下記の化合物を、適切な開始アミンおよび適切な対応するアルデヒド試薬で始まる上記手順を用いて作製した。
さらに、下記に列挙する化合物の薬学的に許容できる塩は、次のように調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（1 : 1）、またはメタノールなどの適切な溶媒（0.1 M）に溶かした一般式Iの化合物（前述と同様に調製、1.0当量）の攪拌溶液に、クエン酸、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸などの適切な酸（1.0当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で最長18時間まで攪拌するとその間に沈殿が形成された。その固体を濾過し、減圧下で乾燥して所望の塩を得た。
実施例１
N‐[3‐(2‐シクロプロピルメチル‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル)‐フェニル]‐メタンスルホンアミド
Figure 2006522797
実施例２
N‐(3‐｛2‐[3‐(1‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル)‐プロピル]‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル｝‐フェニル)‐メタンスルホンアミド
Figure 2006522797
 式Iの化合物（R a ＝H）のアルキル化の一般手順
室温でエタノール（0.1 M）に溶かした一般式Iの化合物（ただしRa＝H）を、トリエチルアミン（3.0当量）および適切なアルキル化試薬（1.2当量）で処理した。得られた混合物を80℃まで1〜5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィにより精製して所望の第三アミンを収率50〜90％で得た。
下記の化合物を、適切な開始アミンおよび適切なアルキル化試薬で始まる上記手順を用いて作製した。
さらに、下記に列挙する化合物の薬学的に許容できる塩は、次のように調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（1 : 1）、またはメタノールなどの適切な溶媒（0.1 M）に溶かした一般式Iの化合物（前述と同様に調製、1.0当量）の攪拌溶液に、クエン酸、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸などの適切な酸（1.0当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で最長18時間まで攪拌するとその間に沈殿が形成された。その固体を濾過し、減圧下で乾燥して所望の塩を得た。
実施例３
N‐｛3‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐インダン‐2‐イルメチル)‐2‐アザ‐ビシクロ[3. 3. 1]ノン‐5‐イル]‐フェニル｝‐メタンスルホンアミド
Figure 2006522797
 式Iの化合物（R a ＝H）の塩の還元的アルキル化の一般手順（a）
室温でジクロロエタン（0.1 M）に溶かした適切なアルデヒド（2.0当量）を、トリエチルアミン（4.0当量）およびHCl塩としての式I（Ra＝H）のアミン（1当量）で処理した。反応容器を密封し、しばらく振とうしてこれら材料を混合した。次いでこの容器を開封し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（約2.0当量以上）を導入した。この反応容器を再度密封し、次いでしばらく渦流混合にかけた。次いでこの反応容器を室温で最長24時間まで振とうした。次いで混合物を1N NaOH（2.0 mL）の添加により失活し、ジクロロメタン（3×2.45 mL）で抽出した。連続して得られる各抽出物を、前調整したSCX吸着剤を1 g含有するSPEカートリッジに詰め込んだ（このSCX吸着剤、「強陽イオン交換変性シリカ」はメタノール（1×5 mL）、次いでジクロロメタン（2×5 mL）で予備溶出することによって前調整した）。これら抽出溶液が吸着剤を通過した後、この吸着剤をメタノール（5 mL）で洗浄した。最終的にはこれら濾液は捨てられた。次いで粗生成物を、メタノール（5 mL）に溶かした1Nトリエチルアミンで風袋を差し引いた別々の回収容器中に溶出した。この材料を窒素流中で濃縮し計量した。得られた粗材料を逆相HPLCにより精製して所望の第三アミンを得た。
下記の化合物を、式I（Ra＝H）の適切な開始アミンおよび適切なアルデヒド試薬で始まる上記手順を用いて作製した。
式Iの化合物（R a ＝H）の塩の還元的アルキル化の一般手順（b）
室温で、適切なアルデヒド（2.0当量）を、ジクロロエタン：メタノール9 : 1に溶かしたHCl塩としての式I（Ra＝H）のアミン（1当量）のスラリーで処理した。反応容器を密封し、しばらく振とうしてこれら材料を混合した。次いでこの容器を開封し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（約5.0当量以上）を導入した。この反応容器を室温で最長24時間まで振とうした。次いで混合物を水（0.75 mL）の添加により失活し、ジクロロメタン（3×2.45 mL）で抽出した。連続して得られる各抽出物を、前調整したSCX吸着剤を1 g含有するSPEカートリッジに詰め込んだ（このSCX吸着剤、「強陽イオン交換変性シリカ」はMeOH（1×5 mL）、次いでジクロロメタン（2×5 mL）で予備溶出することによって前調整した）。これら抽出溶液が吸着剤を通過した後、吸着剤をジクロロメタンメタノール（5 mL）、次いでメタノール（5 mL）で洗浄した。最終的にはこれら濾液は捨てられた。次いで粗生成物を、メタノール（5 mL）に溶かした1Nトリエチルアミンで風袋を差し引いた別々の回収容器中に溶出した。この材料を窒素流中で濃縮し計量した。得られた粗材料を逆相HPLCにより精製して所望の第三アミンを得た。
本発明による複数の化合物を、式I（Ra＝H）の適切な開始アミンおよび適切なアルデヒド試薬で始まる上記手順を用いて作製した。
さらに、上記化合物の薬学的に許容できる塩は、次のように調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（1 : 1）、またはメタノールなどの適切な溶媒（0.1 M）に溶かした一般式Iの化合物（前述と同様に調製、1.0当量）の攪拌溶液に、クエン酸、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸などの適切な酸（1.0当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で最長18時間まで攪拌するとその間に沈殿が形成された。その固体を濾過し、減圧下で乾燥して所望の塩を得た。
Figure 2006522797
 式Iの化合物を調製するための別の一般手順
無水THF（0.1 M）に溶かした式I（Ra＝H）の化合物の1.0当量の攪拌溶液に、Et3N（5.0当量）またはピリジン（5.0当量）と、適切に置換された酸塩化物（2.0当量）とを加えた。最長24時間まで攪拌した後、反応物を水の添加により失活し、塩化メチレンで希釈した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4上で乾燥し濃縮した。得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、次いで次のステップに運んだ。
室温でTHF（0.2 M）に溶かした1.0当量の上記で調製したアミドの攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（4.0当量）を加えた。得られた混合物を、TLCにより完全であると判定されるまで室温で攪拌した。この反応物を0℃まで冷却し、次に水（LAHに対して質量で1.0当量）、10％NaOH（LAHに対して質量で1.0当量）、次いで水（LAHに対して質量で3.0当量）をゆっくり加えることにより慎重に失活した。この得られたスラリーを最長16時間まで室温で攪拌した。このスラリーを濾過し、THF で洗浄した。得られた溶液を濃縮して粗材料を得た。これをフラッシュクロマトグラフィにより精製して所望の式Iの第三アミンを得た。
下記の化合物を、式Iの適切な開始アミンおよび適切な酸塩化物試薬で始まる上記手順を用いて作製した。
さらに、下記に列挙した化合物の薬学的に許容できる塩は、次のように調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（1 : 1）、またはメタノールなどの適切な溶媒（0.1 M）に溶かした一般式Iの化合物（前述と同様に調製、1.0当量）の攪拌溶液に、クエン酸、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸などの適切な酸（1.0当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で最長18時間まで攪拌するとその間に沈殿が形成された。その固体を濾過し、減圧下で乾燥して所望の塩を得た。

Claims (17)

  1. 以下の式I：
    Figure 2006522797
     ｛式中、RaはHまたは
    Figure 2006522797
     基であり、
    Xは、H、ハロゲン、‐CN、‐C≡C‐R3a、または任意選択で1個から3個のハロゲン原子で置換される‐C1〜C4アルキル基であり、
    Qは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、‐CN、‐NH2、‐NH(C1〜C4アルキル)、‐N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、‐C(＝O)NH2、‐C(＝O)NH(C1〜C4アルキル)、‐C(＝O)N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、‐NHC(＝O)H、‐NHC(＝O)R8、またはNHS(＝O)2R8であり、
    R1およびR2は、独立にH、C1〜C6アルキル、‐(CH2)j‐アリール、‐(CH2)j‐ヘテロアリール（ただし、前記アルキル、‐(CH2)j‐アリール、または‐(CH2)j‐ヘテロアリール基は、任意選択で1個または複数個のR10基で置換されるか、またはR1およびR2が付着する炭素で置換される）であり、R1およびR2はC3〜C7炭素環または4から7員へテロ環基を形成（ただし、前記へテロ環基はO、S、およびNからなる群から選択される1個から3個のヘテロ原子を含み、また前記炭素環またはヘテロ環基は、任意選択で‐C(＝O)基を含有するかまたは任意選択で1個または複数個の二重結合を含有し、任意選択でC6〜C14アリールまたは5〜14員ヘテロアリール基と縮合またはそれで置換され、R1およびR2により形成される前記C3〜C7炭素環または4から7員へテロ環基は任意選択で1個から3個のR10基で置換されてもよく、また前記任意選択で縮合または置換されたアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ任意選択で独立に1個から6個のR10基で置換されてもよい）し、
    R10基は、独立にR11、H、ハロゲン、‐OR11、‐NO2、‐CN、‐C1〜C6アルキル、‐C3〜C6シクロアルキル、‐C(R3)R10aR10b、任意選択で1個から3個のR3基で置換されるアリール、‐(CH2)vNR11R12、‐NR11C(＝O)R12、‐C(＝O)NR11R12、‐OC(＝O)R11、‐C(＝O)OR11、‐C(＝O)R11、‐NR11C(＝O)OR12、‐NR11C(＝O)NR12R13、‐NR12S(＝O)2R11、‐NR11S(＝O)2NR12R13、および‐S(＝O)2R11から選択され、
    R3は、存在しないか、またはH、任意選択で1個または2個の不飽和結合を含有する‐C1〜C4アルキル、‐OH、‐O(C1〜C4)アルキル、‐(C1〜C4)アルキルOH、‐(CH2)n‐NR10aR10b、‐(CH2)n‐NHC(＝O)(C1〜C4アルキル)、‐(CH2)n‐NO2、‐(CH2)n‐C≡N、‐(CH2)n‐C(＝O)NH2、‐(CH2)n‐C(＝O)NH(C1〜C4アルキル)、または‐(CH2)v‐C(＝O)NR10aR10bであり、
    R3aは、H、または任意選択で1個または複数個のハロゲン基で置換されてもよいC1〜C6アルキルであり、
    R4、R4a、R9、およびR9aはそれぞれ独立に、H、‐C1〜C4アルキル、または‐O‐C1〜C4アルキルであり、
    R8、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立に、H、‐C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、‐(C2〜C4アルキル)‐O‐(C1〜C4アルキル)、アリール、‐(CH2)m‐NR14R15、または4から7員へテロ環基から選択されるか、あるいはその場合R11、R12、およびR13から選択される任意の2種類の基はそれらが付着する原子とヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環基または前記ヘテロ環は任意選択で少なくとも1個のC1〜C4アルキル基で置換され、
    R10aおよびR10bはそれぞれ独立にH、‐C1〜C4アルキルから選択されるか、あるいは独立に‐C(R3)R10aR10bのそれぞれの場合、R10aとR10bが結合してC3〜C7炭素環または4〜7員へテロ環を形成するか、もしくは‐(CH2)v‐C(＝O)NR10aR10bのそれぞれの場合、R10aとR10bが結合して4〜7員へテロ環を形成し、
    R14およびR15は、独立にH、C1〜C6アルキルであるか、あるいは一緒に4から7員炭素環またはヘテロ環を形成することができ、
    jはそれぞれの場合に独立に0から5までの整数であり、
    mは0か、または独立に変えられる2以上の整数であり、
    nはそれぞれの場合に独立に0から5までの整数であり、
    vはそれぞれの場合に独立に0から5までの整数であり、
    ただし、a）Raが
    Figure 2006522797
     であり、かつnが0である場合、およびR1、R2、およびR4の結合する炭素がsp3で混成（すなわち「飽和」）している場合、R1、R2、およびR4のどれもヘテロ原子であることができないか、または前記
    Figure 2006522797
     基の炭素と直接連結するヘテロ原子を含有することができず、また
    b）R8は‐NHS(＝O)2R8基の一部の場合にはHであることはできず、R11は‐NR12S(＝O)2R11および‐S(＝O)2R11の一部の場合にはHであることはできず、また
    c）‐(CH2)v‐のvは上記メチレン単位がN、O、またはSと結合している場合には1であることができない。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
  2. Raが
    Figure 2006522797
     基である、請求項1に記載の化合物。
  3. Qが‐C(＝O)NH2または‐NHSO2R8である、請求項1に記載の化合物。
  4. Qが‐NHSO2R8である、請求項1に記載の化合物。
  5. R8が
    Figure 2006522797
     基である、請求項3に記載の化合物。
  6. XがHまたはFである、請求項1または2に記載の化合物。
  7. Qが‐C(＝O)NH2または‐NHSO2R8である、請求項6に記載の化合物。
  8. R1とR2が付着する炭素と併せて考えたR1およびR2が、置換されなくてもまたはR10基で置換されてもよい、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン‐2‐イル、または1, 2, 3, 4‐テトラヒドロナフト‐2‐イルを形成する、請求項1に記載の化合物。
  9. Qが‐C(＝O)NH2または‐NHSO2R8であり、Raが
    Figure 2006522797
     基であり、かつR1とR2が付着する炭素と併せて考えたR1およびR2が、置換されなくてもまたはR10基で置換されてもよい、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン‐2‐イル、または1, 2, 3, 4‐テトラヒドロナフト‐2‐イルを形成する、請求項1に記載の化合物。
  10. nが1、2、または3である、請求項2に記載の化合物。
  11. R4およびR9が独立にHまたは‐C1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  12. R4およびR9が独立にHまたはCH3である、請求項1に記載の化合物。
  13. R4およびR9が両方ともCH3である、請求項1に記載の化合物。
  14. Qが‐C(＝O)NH2または‐NHSO2R8であり、R8がCH3、‐(CH2)2‐O‐CH3、または‐4‐(1‐メチルイミダゾール)である、請求項1に記載の化合物。
  15. Qが‐C(＝O)NH2、‐NHSO2R8、または‐NHSO2CH2CH2OCH3であり、かつXがHである、請求項1に記載の化合物。
  16. 薬学的に許容できる輸送担体、賦形剤、または添加剤と組み合わせた、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
  17. オピオイド受容体または受容体群が媒介する疾患の様相、障害、および状態の治療を必要とする哺乳動物の治療方法であって、オピオイド受容体または受容体群を阻害するのに有効な量の請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
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