ES2334570T3 - Derivados de 2-azabiciclo-3.3.1-nonano como antagonistas de receptores opioideos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que Ra es H o un grupo 24; en la que X es H, halógeno, -CN, -C≡C-R3a o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; Q es -C(=O)NH2 o -NHS(=O)2R8; R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo R10; los grupos R10 se seleccionan independientemente entre R11, H, halógeno, -OR11, -NO2, -CN, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -C(R3)R10aR10b, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3, -(CH2)vNR11R12, -NR11C(=O)R12, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)R11, -C(=O)OR11, C(=O)R11, -NR11C(=O)OR12, -NR11C(=O)NR12R13, -NR12S(=O)2R11, -NR11S(=O)2NR12R13, y -S(=O)2R11; R3 es H, -alquilo C1-C4, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C1-C4), -alquil (C1-C4)OH, -(CH2)n-NR10aR10b, -(CH2)n-NHC(=O) alquilo (C1-C4), -(CH2)n-NO2, -(CH2)n-C=N, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C(=O)NH(alquilo (C1-C4)) o -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b; R3a es H o alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos; cada R4, R4a, R9, y R8a es independientemente H, -alquilo C1-C4, u -O- alquilo C1-C4, cada R8, R11, R1 y R13 se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, -(alquil C2-C4)-O-(alquilo C1-C4), arilo, -(CH2)m-NR14R15, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R11, R12 y R13 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, estando dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C4; cada R10a y R10b se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1-C4; o independientemente en cada caso de -C(R3)R10aR10b, R10a y R10b están conectados formando un anillo carbocíclico C3-C7 o un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones o en cada caso de -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b, R10a y R10b están unidos formando un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones; R14 y R15 son independientemente H, alquilo C1-C6 o juntos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 7 miembros; m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor; n es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5; v es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que a) cuando Ra es **(Ver fórmula)** y n es 0, y cuando el carbono al que R1, R2 y R3 están unidos presenta hibridación sp3, entonces ninguno de R1, R2 y R3 puede ser un heteroátomo o contener un heteroátomo que este unido directamente al carbono de dicho grupo 26; b) R11 no puede ser H cuando es parte de un grupo -NR12S(=O)2R11 y -S(=O)2R11; y c) v de -(CH2)v- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S.

Description

Derivados de 2-azabiciclo-[3.3.1]-nonano como antagonistas de receptores opioideos.

Campo de la invención

La invención sujeto se refiere a derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y procedimientos de uso de tales derivados para tratar estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por receptores opioideos. También la invención sujeto se refiere de forma particular al uso de tales derivados para tratar ciertos trastornos y afecciones, por ejemplo, síndrome del intestino irritable, adicción a drogas, que incluye adicción a alcohol, depresión, ansiedad, esquizofrenia y trastornos de alimentación, entre otros, como se describirá en más detalle en esta memoria descriptiva.

Antecedentes de la invención

El compuesto de la invención sujeto se une a receptores opioideos (por ejemplo, receptores opioideos mu, kappa, y delta). Los compuestos que se unen a tales receptores son probablemente útiles en el tratamiento de enfermedades moduladas por receptores opioideos, por ejemplo síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; y dermatosis pruríticas, tal como dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos. Los compuestos que se unen a receptores opioideos también se han indicado en el tratamiento de trastornos de alimentación, sobredosis de opioides, depresión, ansiedad, esquizofrenia, adicción a alcohol, incluyendo abuso y dependencia de alcohol, disfunción sexual, choque, accidente cerebrovascular, daño vertebral y traumatismo craneoencefálico.

Ciertos compuestos basados en 4-arilpiperidinas se describen en las solicitudes de patente europea EP 287339, EP 506468 y EP 506478 como agentes de unión a receptores opioideos. Además, la solicitud de patente internacional WO 95/15327 describe derivados de azabicicloalcano útiles como agentes neurolépticos. Los derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como agentes receptores opioideos también se describen en el documento WO 00/39089.

El documento US 2002/143145 y Thomas J B y col., J. Med. Chem., vol. 41, nº 21, 1998, páginas 4143-4149 describe derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonato, útiles como antagonistas de receptores opioideos.

Resumen de la invención

La invención sujeto se refiere a compuestos de fórmula I:

1

en la que R^{a} es H o un grupo 2;

en la que X es H, halógeno, -CN, -C\equivC-R^{3a} o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;

Q es -C(=O)NH_{2} o -NHS(=O)_{2}R^{8};

R^{1} y R^{2} tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo R^{10};

los grupos R^{10} se seleccionan independientemente entre R^{11}, H, halógeno, -OR^{11}, -NO_{2}, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6},
-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -C(R^{3})R^{10a}R^{10b}, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R^{3}, -(CH_{2})_{v}NR^{11}R^{12}, -NR^{11}C(=O)R^{12}, -C(=O)NR^{11}R^{12}, -OC(=O)R^{11}, -C(=O)OR^{11}, C(=O)R^{11}, -NR^{11}C(=O)OR^{12}, -NR^{11}C(=O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}S(=O)_{2}R^{11}, -NR^{11}S(=O)_{2}NR^{12}R^{13} y -S(=O)_{2}R^{11};

R^{3} es H, -alquilo C_{1}-C_{4}, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C_{1}-C_{4})-alquil(C_{1}-C_{4})OH, -(CH_{2})_{n}-NR^{10a}R^{10b}, -(CH_{2})_{n}-NHC(=O) alquilo (C_{1}-C_{4})-(CH_{2})_{n}-NO_{2}, -(CH_{2})_{n}-C=N, -(CH_{2})_{n} C(=O)NH_{2}, -(CH_{2})_{n}-C(alquilo=_{4}) o -(CH_{2})_{r}-C(=O)NR^{10a}R^{10b};

R^{3a} es H o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos;

cada R^{4}, R^{4a}, R^{9}, y R^{9a} es independientemente H, -alquilo C_{1}-C_{4}, u -O- alquilo C_{1}-C_{4},

cada R^{8}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona independientemente entre H, -alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, -(alquil C_{2}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, -(CH_{2})_{m}-NR^{14}R^{15}, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, estando dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C_{1}-C_{4};

cada R^{10a} y R^{10b} se selecciona independientemente entre H, -alquilo C_{1}-C_{4}; o independientemente en cada caso de -C(R^{3})R^{10a}R^{10b}, R^{10a} y R^{10b} están conectados formando un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} o un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones o en cada caso de -(CH_{2})_{v}-C(=O)NR^{10a}R^{10b}, R^{10a} y R^{10b} están unidos formando un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{8} o juntos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 7 miembros;

m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor;

n es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;

v es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

con la condición de que

a)

cuando R^{a} es 3 y n es 0, y cuando el carbono al que R^{1}, R^{2} y R^{3} están unidos presenta hibridación sp^{3}, entonces ninguno de R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser un heteroátomo o contener un heteroátomo que este unido directamente al carbono de dicho grupo 4;

b)

R^{11} no puede ser H cuando es parte de un grupo -NR^{12}S(=O)_{2}R^{11} y -S(=O)_{2}R^{11}; y

c)

v de -(CH_{2})_{v}- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S.

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Las realizaciones preferidas de la invención sujeto incluyen compuestos según la fórmula I, anteriormente, Q es -NHSO_{2}R^{8}. Preferiblemente X se selecciona entre H o F.

\newpage

En otras realizaciones preferidas de la invención sujeto, que incluye las realizaciones preferidas descritas anteriormente, R^{a} es

5

n es 1-3, más preferiblemente 1.

En todavía otras realizaciones preferidas, R^{3} es H, OH, -NH(=O)-CH_{3}, -C(=O)NH_{2}, -CH_{2}OH o OCH_{3}, más preferiblemente OH.

En todavía otras realizaciones preferidas de la invención sujeto, cada R^{4} y R^{8} es independientemente H o -alquilo C_{1}-C_{4} más preferiblemente H o metilo. Incluso más preferiblemente, R^{4} o R^{9} son ambos metilo.

En realizaciones más preferidas de la invención sujeto, en la fórmula I anterior, Q es -C(=O)NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3} o -NHSO_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3} y X es H.

Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos, y procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, en los que R^{a} es un grupo

6

y R^{1} y R^{2} tomados junto con el carbono al que están unidos forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo que puede estar no sustituido o sustituido con grupos R^{10} como se ha descrito anteriormente. En tales realizaciones, R^{3} es más preferiblemente H, -OH, -NH(=O)-CH_{3}, -C(=O)NH_{2}, -CH_{2}OH o
-OCH_{3}. Más preferiblemente en tales realizaciones R^{3} es OH. En las realizaciones preferidas descritas anteriormente, n es preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1.

En la invención sujeto, los siguientes compuestos de fórmula I son también preferidos:

3-[2-(1-Hidroxi-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(1-Hidroximetil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(3-Ciclopentil-propil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(3-Ciclohexilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida

3-{2-[3-(1-Hidroxi-ciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}benzamida;

3-(2-Indan-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida;

3-{2-[3-(1-Hidroxi-ciclohexil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}benzamida;

3-{2-[3-(1-Hidroximetil-ciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}benzamida;

3-[2-(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(3-Fenil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(2-Hidroxi-indan-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(3-Indan-2-ilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(2-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-[2-(1-Hidroxi-3-fenil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida;

3-{2-[3-(2-Hidroxi-indan-2-il)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}benzamida;

N-{3-[2-(1-Hidroxi-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida;

N-{3-[2-(1-Hidroximetil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(3-Ciclopentil-propil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(3-Ciclohexil-propil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-(3-{2-[3-(1-Hidroxi-ciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)-metanosulfonamida;

N-[3-(2-Indan-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]-metanosulfonamida;

N-(3-{2-[3-(1-Hidroxi)-ciclohexil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)-metanosulfonamida;

N-(3-{2-[3-(1-Hidroximetil-ciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(3-Fenilciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(2-Hidroxi-indan-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(3-Indan-2-ilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(2-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

N-{3-[2-(1-Hidroxi-3-fenil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}-metanosulfonamida;

{3-[2-(1-Hidroxi-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(1-Hidroximetil)-2-ciclobutilmetil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(3-Ciclopentil-propil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(3-Ciclohexil-propil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

(3-{2-[3-(1-Hidroxi-ciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

[3-(2-Indan-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

(3-{2-[3-(1-Hidroxi-ciclohexil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

(3-{2-[3-(1-Hidroximetil-ciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(3-Fenil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(2-Hidroxi-indan-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(3-Indan-2-ilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(2-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

{3-[2-(1-Hidroxi-3-fenil-ciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

(3-{2-[3-(2-Hidroxi-indan-2-il)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

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Los compuestos de la presente invención se pueden usar para unirse a y modular (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) un receptor o receptores opioideos en un mamífero, incluyendo un ser humano. Los presentes compuestos muestran actividad farmacológica consistente con tal unión. Los compuestos según la presente invención también se pueden usar como materiales de referencia, patrones de referencia, que incluyen patrones de calibración y como intermedios de síntesis.

La invención sujeto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la invención como por lo demás se describe en esta memoria descriptiva, opcionalmente en combinación con un aditivo, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma un estado patológico, trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioideos, dicha composición comprende una cantidad de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en la modulación de un receptor o receptores opioideos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma un trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioideos, dicha composición comprende una cantidad de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo farm

La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma un trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; y dermatosis pruríticas, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína o adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio, o heroína; una sobredosis de opioides; una disfunción sexual, por ejemplo, disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; traumatismo craneoencefálico; lesión cerebral traumática; daño vertebral; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicha composición comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en la modulación de receptor o receptores opioideos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma, un trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; dermatosis pruríticas, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de la alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína o adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio o heroína; una sobredosis de opiode; una disfunción sexual, por ejemplo disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; traumatismo craneoencefálico; lesión traumática del cerebro; daño vertebral; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicha composición comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento en un mamífero, incluyendo en un ser humano, que lo necesite, un trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioideos cuyo procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en la modulación de un receptor o receptores opioideos.

Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo, un estado de enfermedad, trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; dermatosis pruríticass, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de la alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, y obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína o adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio o heroína; una sobredosis de opiode; una disfunción sexual, por ejemplo disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; traumatismo craneoencefálico; lesión traumática del cerebro; daño vertebral; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicho procedimiento comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito anteriormente eficaz para modular un receptor o receptores opioideos en dicho mamífero.

También se considera un procedimiento para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo, un estado de enfermedad, trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; dermatosis pruríticass, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de la alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína y adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio o heroína; una sobredosis de opiode; una disfunción sexual, por ejemplo disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; traumatismo craneoencefálico; lesión traumática del cerebro; daño vertebral; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito anteriormente eficaz en tratar dicho estado patológico, trastorno o afección en dicho mamífero.

De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos. Estos compuestos pueden también encontrar uso como patrones en ensayos analíticos o como intermedios en la síntesis de compuestos finales que exhiben actividad farmacológica.

Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo un trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioideos, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

En los procedimientos terapéuticos como se han descrito anteriormente, el estado patológico, trastorno o afección que se está tratando es preferiblemente síndrome del intestino irritable, adicción a drogas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, o un trastorno de alimentación.

Los procedimientos para sintetizar compuestos de acuerdo con la presente invención e intermedios clave que pueden estar en tales procedimientos son aspectos adicionales de la presente invención. Estos procedimientos se describen en mayor detalle en esta memoria descriptiva más adelante.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes términos se usarán para describir la invención sujeto.

El término "compuesto", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en el presente documento. Usado en este contexto, el término generalmente se refiere a un compuesto aislado, pero en ciertos ejemplos se puede referir también a estereoisómeros y/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas), así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de los compuestos descritos.

El término "eficaz" se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, para describir una cantidad de un compuesto que, en el contexto, se usa para producir o efectuar un resultado deseado, tanto si ese resultado se refiere al tratamiento de un estado patológico, trastorno o afección, o, alternativamente, si se usa para producir otro compuesto, agente o composición.

Los términos "tratamiento", "tratar", y similares, se refieren a revertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o afección a los cuales se aplican tales términos, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. Tal como se usan en el presente documento, estos términos también abarcan, dependiendo de la afección del paciente, prevenir la aparición de un trastorno o afección, o de síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con ella antes de padecer ese trastorno o afección. De este modo, "tratamiento", como se usa en el presente documento, puede referirse a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto que en el momento de la administración no sufre el trastorno o afección. De este modo "tratar" también abarca prevenir la recurrencia de un trastorno o afección o de síntomas asociados a ellos.

El término "adicción", como se usa en el presente documento, por ejemplo en "adicción a drogas" y la "adicción a alcohol", a menos que se indique lo contrario, se refiere a un uso inadaptado de una sustancia, el cual puede ser o bien con o bien sin dependencia fisiológica. El término "adicción" incluye de este modo tanto abuso de sustancia (por ejemplo, abuso de alcohol, anfetamina, cocaína o un opioide, por ejemplo morfina, opio, o heroína) y dependencia de sustancia (por ejemplo, dependencia de alcohol, anfetamina, cocaína o un opioide, por ejemplo morfina, opio, o heroína). El patrón inadaptado de uso de una sustancia puede manifestarse por sí mismo en las consecuencias recurrentes y significativamente adversas relativas al uso repetido de la sustancia. El uso recurrente de la sustancia puede dar como resultado un fallo en cumplir las principales obligaciones del papel de cada uno en el trabajo, el colegio, o el hogar. El uso inadaptado de una sustancia puede implicar uso continuo de una sustancia a pesar de los problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados o exacerbados por los efectos de la sustancia (por ejemplo, discusiones con el cónyuge, peleas físicas). El patrón inadaptado del uso de sustancia puede implicar alteración o insuficiencia clínicamente significativa, manifestado por ejemplo por tolerancia a la sustancia, síntomas de síndrome de abstinencia, comportamiento autolesivo, esfuerzos sin éxito para dejar o controlar el uso de la sustancia, y/o toma de cantidades mayores de la sustancia y/o toma de cantidades de la sustancia durante un periodo más largo que el que se deseaba. Las sustancias a las cuales se puede formar una adicción incluyen, pero no se limitan a, las drogas enumeradas anteriormente en este documento (incluyendo alcohol), así como otras, por ejemplo benzodiazepinas tales como Valium®.

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El término "mamífero", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, significa cualquier mamífero. El término "mamífero" incluye, por ejemplo, sin ninguna limitación, perros, gatos, y humanos. El término "paciente" o "sujeto" puede usarse alternativamente para describir tal mamífero, incluyendo un ser humano, a quien se proporciona el tratamiento o uso con los compuestos o composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento o uso con/o de esos estados patológicos, afecciones o estados patológicos los cuales son específicos de un animal específico (especialmente, por ejemplo, un sujeto o paciente humano), el término paciente o sujeto se refiere a ese animal en particular.

Las referencias en el presente documento a estados patológicos, trastornos y afecciones "mediados por un receptor o receptores opioideos" indican trastornos o afecciones cuyo tratamiento puede facilitarse mediante modulación (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) de un receptor o receptores opioideos. Los ejemplos de trastornos y afecciones cuyo tratamiento se facilita por modulación de un receptor o receptores opioideos incluyen, pero no se limitan a, síndrome de intestino irritable, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, depresión, ansiedad, esquizofrenia y drogadicciones, así como los otros trastornos y afecciones específicos enumerados en el presente documento.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo y t-butilo. Dentro del contexto, el uso del término "alquilo" puede también incorporar el uso o la referencia a grupos alquileno, es decir, un radical hidrocarburo derivado de grupos alquilo los cuales son birradicales, más que monorradicales.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye los restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.

El término "carbocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo cíclico en el cual todos los átomos del anillo son átomos de carbono. Grupos carbocíclicos representativos incluyen grupos cicloalquilo como se describe anteriormente en este documento. El término carbocíclico incluye el término arilo dentro de él.

El término "heterocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo cíclico en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo (es decir, O, S, o N). El término heterocíclico incluye el término heteroarilo dentro de él. Así, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluye a un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros dentro de él.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo, y fluorenilo.

El término "aminación reductora", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier procedimiento por el cual la combinación de un aldehído o una cetona, o equivalente de aldehído o cetona, tal como un complejo de adición bisulfito de un aldehído, se combina con, en referencia a la presente invención, una amina primaria, amina secundaria o amoníaco, o fuente de amoníaco, de tal forma tal que los compuestos se condensan para generar un intermedio imina o ión iminio que puede someterse a reducción por medio de hidrogenación, tal como mediado por una especie metálica tal como paladio o platino en muchas formas útiles para la reducción y una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, o cualquier precursor del gas hidrógeno, incluyendo pero no limitado a derivados formiato o ciclohexadieno, u otras fuentes hidruro por las cuales el transporte del hidruro desde su fuente ocurre por mecanismos comúnmente comprendidos y empleados. Esto incluye reactivos hidruro tales como las fuentes de hidruro de boro o aluminio, por ejemplo hidruros de boro, tales como [(X)_{n}BH_{4-n}]^{-} (n = 0, 1, 2, 3) o hidruros de aluminio tales como
[(X)_{n}AlH_{4-n}]^{-} (n = 0, 1, 2, 3) (en los que X puede ser cualquiera de los ligandos comúnmente citados para transformaciones tales como una aminación reductora incluyendo pero no limitados a acetoxi, trifluoroacetoxi, alcoxi, o alquilo inferior para boro o alcoxi o alquilo inferior para aluminio). Otros hidruros pueden ser igualmente convenientes para estas transformaciones (por ejemplo silanos o estannanos).

El término "reducir" o "condiciones reductoras", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier procedimiento en el cual la deshidrohalogenación, hidrogenólisis, hidrogenación, o reducción de enlaces insaturados ocurre como se desea.

El término "grupo saliente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo adecuado en la conversión de una amina primaria, amina secundaria o amoníaco o fuente de amoníaco que se marcha con efectividad en un caso de formación de enlace de un átomo de carbono de interés, tal como en una reacción de alquilación. Los grupos adecuados incluyen haluros (yoduro, bromuro o cloruro), sulfonatos (tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o, arilsulfonatos tales como grupos tosilo o nosilo), epóxidos o aziridinas o cualquier variación que conocen bien los expertos en la técnica. Además, los procedimientos que implican grupos salientes se pueden emplear en la formación de otros enlaces C-X donde el nucleófilo X es fundamentalmente oxígeno, azufre, o carbono.

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El término "grupo protector de carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo que puede resistir la química realizada sobre otras porciones de la molécula sin estar comprometido sustancial y estructuralmente. Tales grupos deben resistir reducción, química de aminación reductora y alquilación como se ha definido. Estos grupos pueden incluir grupos alcoxi tal como dimetoxi, dietoxi, otros dialcoxi C_{1}-C_{6}, difenoxi, o cetales cíclicos tales como grupos dialcoxi cíclicos tales como dioxolanos, 1,3-dioxanos o catecoles, entre otros.

Las sales farmacéuticas de compuestos de acuerdo a la presente invención son un aspecto importante. Las sales farmacéuticas de los compuestos de fórmula I se pueden obtener formando sales con un grupo ácido o básico presente en un compuesto de fórmula I. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di-p-toluoiltartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico, ácido mandélico, sodio, potasio, magnesio, calcio, y litio. Las sales mesilato y/o citrato pueden preferirse particularmente en la invención sujeto.

Como se ha destacado anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas y otras configuraciones estereoisoméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diestereómeros, y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras de los mismos.

Los procedimientos de síntesis descritos más adelante en la sección "Descripción detallada" y en los ejemplos producen principalmente compuestos de fórmula I que tienen la estereoquímica relativa ilustrada por los compuestos de la fórmula I a continuación:

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en la que R^{a} es H o un grupo 8;

Hay que destacar que los dos dibujos de la fórmula I anterior son estructuras químicas equivalentes (idénticas).

El aislamiento y purificación de los productos se lleva a cabo mediante procedimientos estándar que conoce un químico experto en la técnica. Además, siguiendo la química descrita más genéricamente y/o por analogía, los expertos en la técnica pueden fácilmente proporcionar todos los compuestos según la invención sujeto.

Los esquemas I-XI ilustran procedimientos para la preparación de los compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que Q = NH_{2}, HSO_{2}R^{3}, CONH_{2}, R^{6} y R^{9} = H o alquilo, y j, m, n, v, R^{1}, R^{2} y R^{15} son como se han descrito anteriormente. Otros compuestos según la presente invención se pueden sintetizar fácilmente por analogía siguiendo los procedimientos específicos descritos en detalle en esta memoria descriptiva y siguiendo los procedimientos de síntesis bien conocidos en la técnica.

Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente inerte de reacción" se refiere a un sistema disolvente en el que los componentes no interactúan con los materiales de partida, reactivos, o intermedios de productos de una manera que afecte adversamente la producción del producto deseado.

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Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley & Sons, 1999.

La estereoquímica de los compuestos de fórmula I sintetizados según los procedimientos descritos anteriormente se puede determinar usando procedimientos espectroscópicos convencionales. El aislamiento del diastereómero deseado de un compuesto de fórmula I a partir de una mezcla diastereomérica se puede realizar usando procedimientos convencionales de separación conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, procedimientos de cristalización o cromatográficos.

Los esquemas I a IV se dan sólo a título ilustrativo, ya que se refieren a la síntesis de compuestos que ya no son de acuerdo con la invención.

Esquema I

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Con relación al esquema I anterior, se conocen ciertos compuestos de fórmula I en los que Q = OH y R^{3} = H y se describen en la bibliografía (véase Werner, J. A.; Cerbone, L. R.; Frank, S. A.; Ward, J. A.; Labib, P.; Tharp-Taylor, R. W.; Ryan, C. W. J. Org Chem. 1996, 61, 587-597 y el documento WO 2002060445A1). En estas preparaciones conocidas se han descrito ciertos intermedios tales como 1 como se muestra anteriormente en el esquema I. Estas citas también incluyen procedimientos de la preparación de materiales ópticamente enriquecidos y ópticamente puros. Estos materiales se pueden preparar como se ha descrito en este documento o mediante procedimientos adaptados, como por ejemplo en el esquema I en el que el intermedio de cetona 2 se reduce en condiciones de Wolff-Kishner proporcionando 3. Otros procedimientos de reducción de cetonas a grupos metileno son igualmente aplicables. La retirada del radical de nitrógeno mediante procedimientos convencionales como conocen los expertos en la técnica y descritos en los artículos anteriores produce el intermedio 4. Este compuesto se puede convertir en un material de nitrógeno protegido adecuado para elaboración posterior. A tales materiales se puede acceder mediante procedimientos conocidos tales como alquilación, alquilación reductora o acilación, y reducción con hidruros. Tales procedimientos se describen más completamente en el esquema IX, X y XI en la sección de ejemplos. Para los propósitos de esta descripción la conversión en un radical N-bencilo es conveniente y suficiente. Como se muestra en el esquema I tal conversión se muestra a partir del intermedio 4 que, después de desalquilación convencional del fenilalquiléter, como por ejemplo, HBr en ácido acético a una temperatura de temperatura ambiente a 100ºC, proporciona 5. Para propósitos de ilustración este esquema demuestra una aproximación a compuestos de la invención en los que el radical R^{4} es metilo, como se ha descrito anteriormente.

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Esquema II

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Con relación al esquema II anterior y en un planteamiento paralelo, se han descrito procedimientos que preparan el intermedio 6 en el que el radical R^{9} es metilo como se ha definido anteriormente (Thomas, J. B.; Zheng, X.; Mascarella, S. W.; Rothman, R. B.; Dersch, C. M. Partilla, J. S.; Flippen-Anderson, J. L.; George, C. F.; Cantrell, B. E.; Zimmerman, D. M.; Carrol, F. I. J. Med. Chem. 1998, 41, 4143-4149). Como se muestra en el esquema II y como se describe para el esquema I, la conversión de este intermedio 6 proporciona el intermedio 7 N-protegido, en el que para propósitos de ilustración, el N-radical es bencilo.

Esquema III

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Con relación al esquema III anterior se muestran procedimientos para la preparación de compuestos en los que tanto el radical R^{4} como R^{9} son hidrógeno y la N-protección es otra vez un grupo bencilo introducido mediante procedimientos descritos más adelante en el esquema IX, X y XI. Se han descrito procedimientos para preparar el intermedio 8, (Bertha, C. M.; Mattson, M. V.; Flippen-Anderson, J. L.; Rothman, R. B.; Xu, H.; J. Med. Chem. 1994, 37, 3163-3170) y se muestra la conversión a una versión N-protegida compatible con transformaciones químicas posteriores, mediante el intermedio 9, para preparar el intermedio 10.

Esquema IV

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El esquema IV muestra un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I en la que Q = NH_{2} (R^{a} = Bn, R^{4} o R^{9} son como se ha descrito anteriormente). Estos compuestos se pueden derivar de los precursores relacionados en los que Q = OH. Con relación al esquema IV, el tratamiento de un compuesto de fórmula 11 (5, 7 y 10 siendo ejemplos de los mismos) con C_{6}H_{5}N(SO_{2}CF_{3})_{2} en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina en un disolvente tal como cloruro de metileno, producirá el trifluorometanosulfonato (triflato) de fórmula 12. El tratamiento de un triflato de fórmula 12 con benzofenona imina con un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (II), un ligando de fosfina adecuado tal como BINAP, y una base adecuada, tal como t-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado tal como tolueno, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, produce una imina intermedia, que después se trata con ácido acuoso a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y reflujo, preferiblemente a 80-100ºC, produciendo la anilina de fórmula 13.

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Esquema V

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Con relación al esquema V, el tratamiento de una anilina de fórmula 14 con un anhídrido o cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 2-metoxietanosulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un disolvente tal como cloruro de metileno, a temperaturas que varían entre 0ºC a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, produce la sulfonamida deseada de fórmula 15.

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Esquema VI

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Con relación al esquema VI anterior, el tratamiento de un triflato de fórmula 12 con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (0), en disolventes tales como dimetilformamida, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 85ºC, produce el correspondiente nitrilo de fórmula 16. La conversión de un nitrilo de fórmula 16 por la acción de, por ejemplo, peróxido de hidrógeno diluido, en presencia de una base de metal alcalino adecuada, tal como carbonato de potasio, en disolventes tales como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a temperaturas que varían entre 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, produce la correspondiente amida de fórmula 17.

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Esquema VII

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Con relación al esquema VII anterior, los compuestos de fórmula I (R^{a} = H) se pueden preparar mediante la reducción o hidrogenólisis de los compuestos de fórmula 15 ó 17 con gas hidrógeno (a presiones que varían entre presión atmosférica y 50 psi (344,74 kPa)) en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, en disolventes alcohólicos tales como metanol, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y reflujo, preferiblemente a aproximadamente 60ºC. Como alternativa, los compuestos de fórmula I (R^{3} = H) se pueden preparar mediante tratamiento de compuestos de fórmula 15 ó 17 con sales de amonio de ácido fórmico, tal como formiato amónico, o más preferiblemente, la formada poniendo en contacto piperidina y ácido fórmico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en disolventes alcohólicos, tal como metanol o etanol, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo. Estos procedimientos son útiles para la conversión de cualquier compuesto en el que Q o X como se ha descrito previamente es estable a las condiciones descritas en este documento como pueden determinar los expertos en la técnica.

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Esquema VIII

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Como se ha mostrado anteriormente en el esquema VIII, los compuestos de fórmula I (R^{a} = H, 18) se pueden convertir en derivados que permiten purificación y aislamiento fácil. A menudo es suficiente retirar los grupos R^{a }protectores como se ha descrito en el esquema VII y purificar estos productos mediante procedimientos habituales tales como cristalización o cromatografía. En ocasiones es conveniente preparar intermedios protegidos que se purifican fácilmente mediante procedimientos habituales tales como cristalización o cromatografía, y que se vuelven a convertir fácilmente en compuestos en los que R^{a} = H. En tal planteamiento, el grupo protector t-butiloxicarbonilo se puede introducir o cualquier otro grupo protector conveniente, mediante procedimientos habituales, tales como poniendo en contacto di-t-butildicarbonato con compuestos de fórmula I en la que R^{a} es H, 18. Esto se puede hacer en cualquier disolvente que permita que la conversión se produzca, tal como un disolvente clorado como diclorometano o dicloroetano, un disolvente etéreo tal como THF o dioxano o agua. La base puede o puede no ser necesaria, por ejemplo carbonatos o bicarbonatos alcalinos o similares. Un procedimiento eficaz exige añadir di-t-butildicarbonato a los compuestos de fórmula I en la que R^{a} es H (18) en diclorometano o THF en presencia de soluciones de bicarbonato o carbonato sódico acuoso. Los materiales del producto 19 se separan después fácilmente de subproductos de la reacción de hidrogenólisis de transferencia en el esquema VII, si todavía están presentes, por ejemplo éster terc-butílico del ácido t-piperidina-1-carboxílico, mediante procedimientos cromatográficos. La separación de este grupo se realiza fácilmente mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica, tal como en la conversión a las sales de HCl o trifluoroacetato de los compuestos de fórmula I (R^{a} = H, 18) mediante exposición de 19 al ácido en medio no acuoso.

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Esquema IX

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Con relación al esquema IX, el tratamiento de un compuesto de fórmula I (R^{a} = H, 18) con un aldehído sustituido adecuadamente de fórmula 20 (o el compuesto de adición de bisulfito de metal alcalino correspondiente de dicho aldehído) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, en la presencia de ácido acético, en disolventes tales como disolventes clorados, tales como diclorometano o dicloroetano o un alcohol, tal como metanol, o un disolvente etéreo tal como THF, o cualquier combinación de estos disolventes, a temperaturas que varían entre 0ºC y aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, producen los compuestos correspondientes de fórmula I. Los precursores a esta etapa se pueden preparar usando procedimientos que conocen los expertos en la técnica. Igualmente es útil en esta etapa el uso de cetonas de fórmula 20a de tal forma que se pueden preparar los compuestos en los que n = 0.

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Esquema X

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Con relación al esquema X anterior, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula I (R^{a} = H, 18) con un reactivo de fórmula 21 en la que R^{16} es oxígeno o -NH o -NSO_{2}R o -NCOOR, o un compuesto de fórmula 22 en la que LG (grupo saliente) es un sulfonato adecuado, tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o arilsulfonato, o un haluro tal como cloruro, bromuro o yoduro. Esta reacción se debe llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, en disolventes alcohólicos tal como etanol o isopropanol a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo para producir el compuesto deseado de fórmula I.

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Esquema XI

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Como alternativa, con relación al esquema XI los compuestos de fórmula I también se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula I (R^{a} = H, 18) con un cloruro de ácido apropiadamente sustituido de fórmula 23. La reacción se debe llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como ion hidróxido, Et_{3}N o piridina, en disolventes tales como agua, tetrahidrofurano o cloruro de metileno, a temperatura que varía entre 0ºC y temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Cualquiera de los procedimientos adecuados para preparar amidas conocidos por los expertos en la técnica es apropiado para uso en esta transformación. Los productos amida de esta reacción (no mostrada) se reducen después con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio Dibal-H o borano en disolventes tales como etiléter o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, que producen los productos deseados de fórmula I. Cualquiera de los procedimientos adecuados para reducir amidas conocidos por los expertos en la técnica que no afectarán a otras funcionalidades presentes en el compuesto diana son apropiados para uso en esta transformación. En referencia a los esquemas X y XI los reactivos 21, 22 y 23 se pueden preparar usando procedimientos que conocen fácilmente los expertos en la técnica.

La invención sujeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos enumerados en la fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo, y cloro, tal como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la invención sujeto y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención presente, por ejemplo aquellos dentro de los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en PET (abreviatura en inglés de tomografía por emisión de positrones) y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (abreviatura en inglés de tomografía computarizada por emisión de fotón único), todos útiles en la elaboración de una imagen del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida incrementada in vivo o requerimientos reducidos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I isotópicamente marcados de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos enteriores en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isótopicamente por un reactivo marcado isótopicamente fácilmente disponible.

De acuerdo con esto, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I en el que uno o más átomos del mismo tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente hallado en la naturaleza, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. La presente invención también proporciona un procedimiento para obtener una imagen de receptores opioideos en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto marcado isotópicamente de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en reproducir la imagen de los receptores opioideos en dicho sujeto.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I o II se pueden preparar de una manera convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Se pueden empear técnicas convencionales de concentración o cristalización para aislar las sales. Ácidos ilustrativos adecuados son acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos tales como metanosulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, y ácidos relacionados. Las bases ilustrativas son sodio, potasio, y calcio.

Un compuesto de esta invención se puede administrar sólo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien en monodosis o bien en multidosis. Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden entonces administrar fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, disoluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para los propósitos de la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo útiles para los propósitos de elaborar un comprimido. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas o elixires se desean para la administración oral, el ingrediente activo esencial en ellos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, juntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral se pueden emplear soluciones que contienen un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en disolución acuosa estéril. Tales disoluciones acuosas se deben tamponar convenientemente si es necesario y el diluyente líquido primero se debe volver isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar por vía oral, transdérmica (por ejemplo, a través del uso de un parche), parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa), rectal, tópica o por inhalación. En general, la dosis diaria para tratar un trastorno o afección como se describe en el presente documento usando un compuesto de fórmula I será de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100 mg por kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por kg, del peso corporal del animal a tratar. Como un ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar para el tratamiento de un humano adulto de peso medio (70 kg) en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 10 g por día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g por día, en partes únicas o divididas (es decir, múltiples). Pueden hacerse las variaciones basadas en los intervalos de dosificación mencionados por un médico clínico experto habitual teniendo en cuenta factores conocidos tales como el peso, edad y afección del animal que se está tratando, la gravedad del achaque, y la ruta de administración elegida en particular.

Actividad biológica

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I de la presente invención muestran actividad en ensayos de unión a receptores opioideos selectivos para receptores opioideos mu, kappa y delta. Los ensayos de unión a receptores opioideos mu, kappa y delta se pueden llevar a cabo de acuerdo con los siguientes procedimientos.

La afinidad de un compuesto por el receptor opioide delta se puede valorar usando la unión del ligando del receptor opioideo delta [^{3}H]-naltrindol a las células del neuroblastoma-glioma NG108-15 de acuerdo a la modificación del protocolo descrito en Law et al. (Law, P.Y., Koehler, J.E. y Loh, H.H., "Comparison of Opioid Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)). Law et al. se incorpora en su totalidad en el presente documento mediante referencia. La afinidad de un compuesto por el receptor opioideo kappa puede evaluarse usando la unión de [^{3}H]-bremazocina a los receptores kappa como se describe en Robson, L.E., et al., "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience (Oxford), 12 (2): 621-627 (1984). Robson et al., se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia. Para la valoración en un compuesto de su actividad de receptor opioideo mu, se usa el ligando del receptor mu [^{3}H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.; actividad específica 55 Ci/mmol, 1,5 nM) con tejido prosencefálico de rata. Brevemente, la unión se inicia con la adición de una preparación bruta de membrana del tejido prosencefálico de rata a placas de polipropileno de 96 pocillos que contienen el radioligando [^{3}H]-DAMGO y el compuesto prueba, y se incuban durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 25ºC. El ensayo se termina mediante filtración rápida con Tris HCl 50 mM pH 7,4 sobre filtros Wallac Filtermat B y se cuenta en un lector Betaplate (Wallac).

Los datos generados se pueden analizar usando software de análisis de CI_{50} en Graphpad Prism. Los valores Ki se pueden calcular usando Graphpad Prism de acuerdo a la siguiente fórmula:

Ki = CI_{50}/1 + [^{3}H \ ligando]/K_{D}

donde CI_{50} es la concentración a la cual el 50% del ligando ^{3}H es desplazado por el compuesto prueba y K_{D} es la constante de disociación para el ligando ^{3}H en el sitio receptor.

Se determinaron los valores Ki de ciertos compuestos de la fórmula I de los ejemplos, como se describen infra, en un ensayo de unión a receptor opioide mu al tejido cerebral tal como se ha descrito anteriormente. Se encontró que todos estos compuestos ensayados de esta manera tienen valores de Ki de aproximadamente 800 nM o menos para el receptor opioideo mu.

Se determinó la inhibición (%) de unión a [^{3}H]-DAMGO por ciertos compuestos de fórmula I de los ejemplos, como se ha descrito, infra, en un ensayo de unión a receptor opioideo mu al tejido cerebral tal como se ha descrito anteriormente. Se encontró que la mayoría de los compuestos ensayados a 100 nM inhibían la unión a [^{3}H]-DAMGO en el receptor opioideo mu en un intervalo 10-100%.

Otros ensayos que se pueden usar para determinar la unión de los compuestos de acuerdo con la presente invención a los receptores opioideos se conocen bien en la técnica. Estos ensayos se pueden usar para valorar la capacidad de un compuesto para modular (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) un receptor o receptores opioideos determinando la actividad agonista o antagonista de un compuesto en el ensayo in vitro o in vivo. Estos ensayos incluyen, por ejemplo, el ensayo de unión del GTP gamma S como se describe en Martin, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 301, 661-671 (2003) y Zaki, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 298, 1015-1020 (2002), igual que otros ensayos de unión, tal como el ensayo de unión al receptor e íleón de cobaya aislado como se describe en, por ejemplo, Takayama, y col., J. Med. Chem., 45, 1949-1956 (2002) y el ensayo de unión a cerebro de cobaya como se describe por Wentland, et al., J. Med. Chem., 46, 838-849 (2003). El uso de tejido de cerebro de ratón para determinar la actividad funcional de los compuestos de interés es otro ensayo de unión el cual puede usarse para caracterizar la modulación de los presentes compuestos en los receptores opioideos, como se describió por Martin, et al., Idem. Otros ensayos de unión incluyen el ensayo de coletazos en ratones o la prueba hiperalgésica en ratones de retirada de pata por calor radiante, como se describe por Hosohata, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 304, 683-688 (2003), entre otros. Estos ensayos o variaciones de estos ensayos son bien conocidos para aquellos expertos habituales en la técnica.

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Ejemplos

Preparación 1

3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)-fenol

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,31 (d a, J = 14,5 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,70 (m, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, sal HCl, DMSO_{d6}) \delta \Box 157,9, 151,8, 131,8, 130,9, 129,9, 129,9, 129,5, 129,4, 115,8, 113,6, 112,3, 56,9, 53,7, 49,6, 37,4, 35,1, 34,2, 34,0, 21,9, 21,2; EM IQPA m/z 308,3 (M + 1)^{+}.

Éster 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenílico del ácido trifluorometanosulfónico

Se disolvió 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenol (31,51 g, 102 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) con trietilamina (20 ml, 143 mmoles) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (43,94 g, 123 mmoles). La reacción se juzgó completa por TLC después de 18 horas, después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml). El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se lavó con agua (200 ml), solución acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta un aceite. Esto se filtró a través de un lecho corto de sílice (6 x 6 pulgadas (15,24 x 15,24 cm)), eluido con EtOAc al 15-20%/hexanos y se concentró hasta un semisólido (37,4 g, 83%). (TLC EtOAc al 25%/hexanos R_{f} 0,30); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,90 (AB c, \DeltaAB = 14,8, J = 13,3 Hz, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,81 (d a, J = 12,9 Hz, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,44 (m, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta \Box 154,4, 149,9, 130,2, 129,7, 129,0, 128,8, 128,0, 125,2, 125,1, 128,3, 118,2, 59,5, 52,4, 49,3, 38,1, 37,7, 36,5, 35,2, 24,2, 22,4; EM IQPA m/z 440,1 (M + 1)^{+}.

3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenilamina

Se destiló azeoptrópicamente el éster 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (13,33 g, 30,33 mmoles) con THF (2 x 50 ml) después se disolvió en THF anhidro (150 ml) con benzofenona imina (6,3 ml, 17,61 mmoles), carbonato de cesio (14,23 g, 43,67 mmoles) y BINAP (racémico, 1,89 g, 3,03 mmoles). El recipiente de reacción se desgasificó (evac./purga de N_{2} 3 x) antes de cargar con acetato de paladio (II) (410 mg, 1,82 mmoles). La reacción se calentó hasta 80ºC durante 18 horas, tiempo en el que se juzgó incompleta por EM IQPA. Después de enfriar se introdujeron BINAP (racémico, 1,89 g, 3,03 mmoles) y acetato de paladio (II) (410 mg, 1,82 mmoles) adicionales y la reacción se calentó hasta 80ºC durante 60 h, tiempo en el que se juzgó completa por EM IQPA. La reacción se enfrió y se filtró a través de celita, se enjuagó con THF y se concentró. El aceite resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró proporcionando el producto bruto. A esto se añadió THF recién preparado (150 ml) seguido de HCl 2 N (150 ml) y esta solución agitada se calentó hasta 65ºC durante 60 minutos después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con hexanos (150 ml). El sólido naranja resultante se filtró. (En ocasiones se separa una goma de color naranja y se separa mediante decantación o filtración). El filtrado bifásico se separó y se desechó la fase de hexano. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (150 ml) y se desechó la fase Et_{2}O. Después se neutralizó la fase acuosa con solución acuosa al 25% de NaCl logrando un pH 9 y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 40 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (1 x 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando el producto bruto. La cromatografía ultra-rápida proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo espeso (3,36 g, 36%) (TLC EtOAc al 50%/hexanos R_{f} 0,30); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (d a, J = 14,2 Hz, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,79 (d a, J = 12,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,38 (m, 1H); EM IQPA m/z 307,1 (M + 1)^{+}.

[3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico

Se agitó 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenilamina (2,71 g, 8,84 mmoles) en piridina (25 ml) a 0ºC se cargó gota a gota con cloruro de 2-metoxietanosulfonilo (2,1 g, 13,26 mmoles) provocando un cambio de color de amarillo a naranja brillante. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente gradualmente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y la fase orgánica se concentró hasta un aceite. Esto se disolvió en EtOAc lo que provocó que se separara un aceite. Se separó la fase de EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un líquido naranja bruto (3,77 g, aproximadamente 100%) (TLC EtOAc al 75%/hexanos R_{f} 0,48);

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 6H), 7,14 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 5,3, 4,6 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 5,3, 4,6 Hz, 2H), 2,30 - 1,45 (m, 10H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 145,0, 137,0, 129,3, 129,1, 128,5, 127,1, 122,4, 119,5, 119,2, 67,0, 60,1, 59,4, 52,3, 50,0, 49,4, 38,8, 38,7, 37,4, 35,3, 25,0, 23,0.

Éster terc-butílico de ácido 5-[3-(2-metoxietanosulfonilamino)fenil]-2-azabiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico

Se disolvió la [3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico (3,41 g, 7,96 mmoles) en EtOAc (20 ml), se cargó con HCl 2,5 N/EtOAc (6 ml), se destiló a vacío después se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 ml) produciendo la sal de HCl. Esta sal se disolvió en MeOH (30 ml). En un recipiente separado, se agitaron MeOH (10 ml) y piperidina (3,9 ml, 39,8 mmoles) a 0ºC y se trató con ácido fórmico (0,92 ml, 23,88 mmoles) gota a gota. Esta solución se añadió a la mezcla en el primer recipiente. A la mezcla combinada se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (680 mg) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo a 65ºC durante 18 horas. La reacción no estaba completa (TLC) en este momento. Se continuó el calentamiento durante 60 horas adicionales tiempo en el que se consideró completa mediante análisis de TLC. La reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró produciendo el producto bruto que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y solución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Éste se trató con t-Boc_{2}O (di-terc-butildicarbonato, 2,08 g, 9,55 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) gota a gota y la mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución diluida de HCl para lograr un pH de 9 y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta un aceite rojo. Éste se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 a 30%/hexanos proporcionando producto en forma de un aceite transparente (2,44 g, 70%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos R_{f} 0,42); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,12 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d a, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,35 (s, NH), 4,31 (m, 1H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 3H), 1,44 (s, 9H); EM IQPA m/z 424,1 (M - 14)^{+}.

[3-(2-Azabiciclo[3.3.1]non-5-il)amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico

Se cargó éster terc-butílico de ácido 5-[3-(2-metoxietanosulfonilamino)fenil]-2-azabiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico (2,42 g, 5,52 mmoles) en EtOAc (30 ml) con HCl 2,5 N/EtOAc (30 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se destiló a vacío dando la sal de HCl en forma de una espuma blanca (1,56 g, 83%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, sal de HCl) \delta 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 3.87 (s a, 1H), 3,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (m, 5H), 1,98 - 1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 1H); RMN ^{13}C (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 151,1, 138,4, 129,4, 120,7, 118,6, 117,1, 66,3, 57,9, 50,4, 48,9, 40,5, 36,9, 34,1, 33,8, 33,6, 25,6, 20,7.

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Preparación 2

N-[3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida

Se cargó 3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenilamina (3,37 g, 9,24 mmoles) en piridina (30 ml) a 0ºC con cloruro de metanosulfonilo (1,3 ml, 16,5 mmoles) gota a gota, provocando un cambio de color de amarillo a naranja brillante. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se juzgó completa por TLC después de 3 horas. La mezcla se diluyó con tolueno y se destiló dos veces. Después de inactivar con agua (20 ml), el producto se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (6 x 30 ml) y con solución acuosa saturada de NaCl (3 x 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un líquido naranja bruto. La cromatografía ultra-rápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2 a 5%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite naranja (3,59 g, 85%) (TLC MeOH al 5%/ CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,24); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 - 7,19 (m, 7H), 7,11 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 7,9, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 3,73 (AB c, \DeltaAB 59,9, J = 13,3 Hz, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,09 (s a, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,82 (d a, J = 12,0 Hz, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,17 (m, 1H); ^{13}C 154,2, 137,1, 132,3, 129,5, 129,4, 129,1, 128,6, 128,4, 127,1, 122,0, 118,3, 117,9, 60,1, 52,3, 49,4, 39,3, 38,9, 38,7, 37,4, 35,8, 24,9, 23,0; EM IQPA m/z 385,1 (M + 1)^{+}.

Éster terc-butílico del ácido 5-(3-metanosulfonilaminofenil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico

Se disolvió N-[3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida (3,32 g, 8,63 mmoles) (3,41 g, 7,96 mmoles) en EtOAc (20 ml), se cargó con HCl 2,5 N/EtOAc (6 ml), se destiló a vacío después se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 ml) produciendo la sal de HCl. Esta sal se disolvió en MeOH (30 ml). En otro recipiente, se agitaron MeOH (10 ml) y piperidina (4,3 ml, 43,15 mmoles) a 0ºC y se trataron con ácido fórmico (0,99 ml, 25,89 mmoles) gota a gota. Esta solución se añadió a la mezcla en el primer recipiente. A la mezcla combinada se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (660 mg) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo a 65ºC durante 60 horas tiempo en el que se consideró completa mediante análisis de TLC. La reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró produciendo el producto bruto que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y solución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Éste se trató con t-Boc_{2}O (di-terc-butildicarbonato, 2,26 g, 10,36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) gota a gota y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se consideró incompleta en este momento y se trató con con t-Boc_{2}O (di-terc-butildicarbonato, 950 mg, 4,32 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) gota a gota y la mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas. Se añadió solución diluida de HCl para lograr un pH de 9 y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta un aceite. Éste se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 5 a 25%/hexanos proporcionando producto en forma de un aceite transparente (1,18 g, 35%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos R_{f} 0,39); EM IQPA m/z 336,2 (M - 57)^{+}; 380,2 (M - 14)^{+}.

N-[3-(2-Azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida

Se cargó éster terc-butílico del ácido 5-(3-metanosulfonilaminofenil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico
(1,07 g, 2,71 mmoles) en EtOAc (10 ml) con HCl 2,5 N/EtOAc (10 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se destiló a vacío y se recristalizó con MeOH/Et_{2}O produciendo la sal de HCl (0,64 g, 71%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, sal de HCl) \delta 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 7,9, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 7,9, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,18 (m, 5H), 1,91 (m, 3H), 1,67 (m, 1H); EM IQPA 295,2 (M + 1)^{+}.

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Preparación 3

3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzonitrilo

Se combinaron éster 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (5,00 g, 11,4 mmoles) y cianuro de cinc (1,47 g, 12,5 mmoles) en DMF (110 ml), se desgasificó (evac./purga de N_{2} 3 x) después se cargó con tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (1,8 g, 1,60 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 85ºC en un baño de aceite durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se enjuagó con EtOAc (200 ml). El filtrado se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl (1 x 200 ml cada uno), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos proporcionando un aceite (1,95 g, 54%) (TLC EtOAc al 50%/hexanos R_{f} 0,28); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 3H), 7,35 - 7.39 (m, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,00 - 7,02 (m, 1H), 3,98 (ABc, \BoxAB = 48,9 Hz, J = 13,0 Hz, 2H), 3,31 - 3,33 (m, 1H), 3,16 - 3,21 (m, 2H), 2,21 - 2,25 (m, 2H), 1,95 - 2,07 (m, 4H), 1,76 - 1,80 (m, 2H), 1,41 - 1,59 (m, 2H); EM IQPA m/z
317,2 (M + 1)^{+}.

3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida

Se cargó 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzonitrilo (1,95 g, 6,16 mmoles) en DMSO (55 ml) con carbonato potásico (120 mg, 0,86 mmoles) después peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (3,2 ml, 30,8 mmoles). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 23 horas tiempo en el que se determinó que no había procedido. Se introdujeron carbonato potásico (850 mg, 6,16 mmoles) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (6,4 ml, 61,6 mmoles) adicionales y se agitaron durante 5,5 horas. Después de inactivar con agua (50 ml), el producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con solución acuosa saturada al 50% de NaCl (5 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un sólido blanco que se trituró con hexanos y se recogió (1,0 g, 49%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos R_{f} 0,08); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,83 - 7,85 (m, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 1H), 7.40 - 7,47 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 6,10 (s a, 1H), 5,63 (s a, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,06 - 3,15 (m, 2H), 2,86 - 2,96 (m, 1H), 2,16 - 2,16 (m, 2H), 1,96 - 2,08 (m, 4H), 1,84 - 1,89 (m, 1H), 1,68 - 1,74 (m, 1H), 1,59 - 1,65 (m, 1H), 1,34 - 1,42 (m, 1H); EM IQPA m/z 335,1 (M + 1)^{+}.

3-(2-Azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida

Se disolvió 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida (920 mg, 2,61 mmoles) en EtOAc (20 ml), se cargó con HCl 2,5 N/EtOAc (6 ml), después se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 ml) produciendo la sal de HCl. Esta sal se disolvió en MeOH (20 ml) en una botella Parr de 500 ml. A esto se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (catalizador de Pearlman, 180 mg) y la mezcla se agitó a 45 psi (310,34 kPa) de H_{2} durante 4 horas o hasta que se juzgó completa por TLC. La reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró hasta un sólido amarillo (1,0 g, > 100%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, sal de HCl) \delta 7,86 - 7,88 (m, 1H), 7,72 - 7,74 (m, 1H), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 3,87 (s a, 1H), 3,71 - 3,73 (m, 1H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 2,35 - 2,37 (m, 1H), 2,13 - 2,25 (m, 5H), 1,81 - 1,96 (m, 4H); EM IQPA 245,1 (M + 1)^{+}.

Procedimientos generales

20

Procedimiento general para la alquilación reductora de los compuestos de fórmula I R^{a} = H

Un compuesto de la fórmula general I donde R^{a} = H en diclorometano o dicloroetano (0,2 M) a temperatura ambiente se trató con un aldehído apropiado de fórmula (1,2 equivalentes), ácido acético glacial (catalítico aproximadamente 2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 equivalentes) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. La mezcla se concentró a vacío y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultra-rápida dando las aminas terciarias deseadas en 40-95%.

Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, comenzando con la amina de partida apropiada y el reactivo aldehído correspondiente apropiado.

Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados más adelante se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1,0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metil etil cetona, diclorometano/metanol (1:1) o metanol (0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico (1,0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida proporcionó las sales deseadas.

Ejemplo 1

(Referencia)

N-[3-(2-Ciclopropilmetil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, sal de HCl) \delta 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 13,3, 8,2 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,40 - 1,62 (m, 10H), 1,84 (m, 1H), 0,74 (m, 2H), 0,45 (m, 2H); EM IQPA m/z 349,2 (M + 1)^{+}.

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Ejemplo 2 N-(3-{2-[3-(1-Hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)metanosulfonamida

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, sal citrato) \delta 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 3,84 (s a, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,76 (AB c, AB \Delta = 27,9, J = 15,8 Hz, 4H), 2,31 - 2,00 (m, 5H), 1,82 (m, 3H), 1,70 - 1,23 (m, 8H).

21

Procedimiento general para la alquilación de los compuestos de fórmula I en la que R^{a} = H

Un compuesto de la fórmula general I en la que R^{a} = H en etanol (0,1 M) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (3,0 equivalentes) y el reactivo de alquilación apropiado (1,2 equivalentes). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 1-5 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultra-rápida produciendo las aminas terciarias deseadas en 50-90% de rendimiento.

Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, partiendo de la amina de partida apropiada y el reactivo de alquilación apropiado.

Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados más adelante se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1,0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metiletilcetona, diclorometano/metanol (1:1) o metanol (0,1 M) a temperatura ambiente se añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico (1,0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida proporcionó las sales deseadas.

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Ejemplo 3 N-{3-[2-(2-Hidroxiindan-2-ilmetil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, sal 27,9) \delta 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,26 - 7,07 (m, 6H), 3,88 (s a, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 3H), 3,18 (AB, d, J = 16,2 Hz, 2H), 3,08 (AB, dd, J = 16,2, 4,1 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,70 (AB c, \DeltaAB = 27,9, J = 15,4 Hz, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,14 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,71 (m, 1H); EM IQPA m/z 441,2 (M + 1)^{+}.

Procedimiento general (a) para la alquilación reductora de las sales de los compuestos de fórmula I

(R^{a} = H)

Un aldehído apropiado (2,0 equivalentes) en dicloroetano (0,1 M) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (4,0 equivalentes) y una amina de fórmula I R^{a} = H (1 equivalente) como la sal de HCl. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó brevemente mezclando estos materiales. El recipiente se abrió después y se introdujo triacetoxiborohidruro de sodio (aproximadamente 2,0 o más equivalentes). El recipiente de reacción se cerró herméticamente otra vez y se agitó en un aparato vortex brevemente. El recipiente de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. La mezcla después se inactivó con la adición de NaOH 1 N (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 2,45 ml). Cada extracto secuencial se cargó en cartuchos de SPE que contenían 1 g de adsorbente SCX preacondicionado. (El adsorbente SCX, "sílice modificado de intercambio catiónico fuerte", se preacondicionó pre-eluyendo con metanol (1 x 5 ml) después diclorometano (2 x 5 ml). Después las soluciones extraídas se pasaron a través del adsorbente, el adsorbente se lavó con metanol (5 ml). Estos filtrados se desecharon eventualmente. Después el producto bruto se eluyó en recipientes de recogida tarados distintos con trietilamina 1 N en metanol (5 ml). El material se concentró en una corriente de nitrógeno y se pesó. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa dando las aminas terciarias deseadas.

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Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, partiendo de la amina de partida apropiada de fórmula I (R^{a} =H) y el reactivo aldehído apropiado.

Procedimiento general (b) para la alquilación reductora de las sales de los compuestos de fórmula I

(R^{a} = H)

Un aldehído apropiado (2,0 equivalentes) a temperatura ambiente se trató con una suspensión de una amina de fórmula I R^{a} = H (1 equivalente) como la sal de HCl en diclroetano:metanol 9:1. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó brevemente mezclando estos materiales. El recipiente se abrió después y se introdujo triacetoxiborohidruro de sodio (aproximadamente 5,0 o más equivalentes). El recipiente de reacción se agitó a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. Después las mezclas se inactivaron mediante la adición de agua (0,75 ml) y se extrajeron con diclorometano (3 x 2,45 ml). Cada extracto secuencial se cargó en cartuchos de SPE que contenían 1 g de absorbente SCX preacondicionado. (El absorbente SCX, "sílice modificada de intercambio catiónico fuerte", se preacondicionó pre-eluyendo con MeOH (1 x 5 ml) después diclorometano (2 x 5 ml). Después las soluciones extraídas se pasaron a través del adsorbente, el adsorbente se lavó con diclorometano (5 ml) y después metanol (5 ml). Estos filtrados se desecharon eventualmente. Después el producto bruto se eluyó en recipientes de recogida tarados distintos con trietilamina 1 N en metanol (5 ml). El material se concentró en una corriente de nitrógeno y se pesó. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa dando las aminas terciarias deseadas.

Se prepararon una serie de compuestos según la presente invención usando el procedimiento anterior, partiendo de la amina de partida apropiada de fórmula I R^{a} =H y el reactivo aldehído apropiado.

Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados anteriormente se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1,0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metiletilcetona, diclorometano/metanol (1:1) o metanol (0,1 M) a temperatura ambiente se añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico (1,0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida proporcionó las sales deseadas.

22

Procedimiento general alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula I

A una solución en agitación de 1,0 equivalente de un compuesto de fórmula I en la que R^{a} = H en THF anhidro (0,1 M) a temperatura ambiente, se añadió Et_{3}N (5,0 equivalentes) o piridina (5,0 equivalentes) y un cloruro de ácido apropiadamente sustituido (2,0 equivalentes). Después de agitar hasta 24 horas, la reacción se inactivó mediante la adición de agua y se diluyó con cloruro de metileno. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultra-rápida, después se llevó a la siguiente etapa.

A una solución en agitación de 1,0 equivalente de la amida preparada anteriormente en THF (0,2 M) a temperatura ambiente se añadió hidruro de litio y aluminio (4,0 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se juzgó completa mediante TLC. La reacción se enfrió hasta 0ºC después se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (1,0 equivalentes por masa relativa a LAH), NaOH al 10% (1,0 equivalentes por masa relativa a LAH) después agua (3,0 equivalentes por masa relativa a LAH). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 16 horas. La suspensión se filtró y se lavó con THF. La solución resultante se concentró dando material bruto que se purificó mediante cromatografía ultra-rápida proporcionando las aminas terciarias deseadas de fórmula I.

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Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, partiendo de la amina de partida apropiada de fórmula I y el reactivo cloruro de ácido apropiado.

Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados más adelante se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1,0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metiletilcetona, cloruro de metileno/metanol (1:1) o metanol (0,1 M) a temperatura ambiente se añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico (1,0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida proporcionó las sales deseadas.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I:

23

en la que R^{a} es H o un grupo 24;

en la que X es H, halógeno, -CN, -C\equivC-R^{3a} o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;

Q es -C(=O)NH_{2} o -NHS(=O)_{2}R^{8};

R^{1} y R^{2}, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo R^{10};

los grupos R^{10} se seleccionan independientemente entre R^{11}, H, halógeno, -OR^{11}, -NO_{2}, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6},
-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -C(R^{3})R^{10a}R^{10b}, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R^{3}, -(CH_{2})_{v}NR^{11}R^{12}, -NR^{11}C(=O)R^{12}, -C(=O)NR^{11}R^{12}, -OC(=O)R^{11}, -C(=O)OR^{11}, C(=O)R^{11}, -NR^{11}C(=O)OR^{12}, -NR^{11}C(=O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}S(=O)_{2}R^{11}, -NR^{11}S(=O)_{2}NR^{12}R^{13}, y -S(=O)_{2}R^{11};

R^{3} es H, -alquilo C_{1}-C_{4}, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquil (C_{1}-C_{4})OH, -(CH_{2})_{n}-NR^{10a}R^{10b}, -(CH_{2})_{n}-NHC(=O) alquilo (C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{n}-NO_{2}, -(CH_{2})_{n}-C=N, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NH_{2}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NH(alquilo (C_{1}-C_{4})) o -(CH_{2})_{v}-C(=O)NR^{10a}R^{10b};

R^{3a} es H o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos;

cada R^{4}, R^{4a}, R^{9}, y R^{8a} es independientemente H, -alquilo C_{1}-C_{4}, u -O- alquilo C_{1}-C_{4},

cada R^{8}, R^{11}, R^{1} y R^{13} se selecciona independientemente entre H, -alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, -(alquil C_{2}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, -(CH_{2})_{m}-NR^{14}R^{15}, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, estando dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C_{1}-C_{4};

cada R^{10a} y R^{10b} se selecciona independientemente entre H, -alquilo C_{1}-C_{4}; o independientemente en cada caso de -C(R^{3})R^{10a}R^{10b}, R^{10a} y R^{10b} están conectados formando un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} o un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones o en cada caso de -(CH_{2})_{v}-C(=O)NR^{10a}R^{10b}, R^{10a} y R^{10b} están unidos formando un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o juntos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 7 miembros;

m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor;

n es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;

v es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

con la condición de que

a)

cuando R^{a} es 25 y n es 0, y cuando el carbono al que R^{1}, R^{2} y R^{3} están unidos presenta hibridación sp^{3}, entonces ninguno de R^{1}, R^{2} y R^{3} puede ser un heteroátomo o contener un heteroátomo que este unido directamente al carbono de dicho grupo 26;

b)

R^{11} no puede ser H cuando es parte de un grupo -NR^{12}S(=O)_{2}R^{11} y -S(=O)_{2}R^{11}; y

c)

v de -(CH_{2})_{v}- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{a} es un grupo

27

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es -NHSO_{2}R^{8}.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X es H o F.

5. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que n es 1, 2 ó 3.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{4} y R^{9} son independientemente H o un -alquilo C_{1}-C_{4}.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{4} y R^{9} son independientemente H o CH_{3}.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{4} y R^{9} son ambos CH_{3}.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{8} es CH_{3}, -(CH_{2})_{2}-O-CH_{3} o -4-(1-metilimidazol).

10. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es -C(=O)NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3} o -NHSO_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3} y X es H.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un medicamento.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con un vehículo, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 eficaz en la inhibición de un receptor o receptores opiodeos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico, trastorno o afección, mediado por un receptor o receptores opiodeos.