KR20110009064A - 신규의 크로멘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents

신규의 크로멘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 Download PDF

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안네 데케인
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00028

여기서, R1 및 R2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성한다:
Figure pat00029

여기서:
▶ R3는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
▶ R4는, 수소 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3,4-디옥소싸이클로부텐일, 알킬카보닐; 싸이클로알킬카보닐, 헤테로싸이클로알킬카보닐, 벤조일, 아릴설폰일 또는 헤테로아릴설폰일기를 나타내고, 각각의 이들 기들은 치환되거나 비치환되며,
▶ R3 및 R4는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이에 의해 형성된 고리는 치환되거나 비치환된다.

Description

신규의 크로멘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물{NEW CHROMENE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규의 크로멘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
변연계 및 전두 피질에 나타나는 도파민 경로는 기분의 조절, 보상 현상, 운동 기능 및 인지에서 중요한 역할을 하는 것으로 인정된다. D3 도파민 수용체는 이들 피질 및 변연계 예컨대 측중격핵, 담창구, 시상 및 전두 피질에서 높은 농도로 존재하며, 한편으로 이들의 농도는 선조에서 상대적으로 낮다. 결론적으로, 이들은 향정신성 약제에 대한 선택의 표적이다(Psychopharmacology, 1998, 135, 1-16; CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2006, 5, 25-43).
D2 수용체를 차단하는 것은 양성 증상의 개선을 달성할 뿐 아니라 강경증, 인지 기능의 감소 및 우울증을 유도할 수 있는 효과와도 관련이 있다(CNS Drug Discov., 2006, 1, 271-88; Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25). 그러나, D3 수용체를 차단하는 것은, 비록 이의 양성 증상에 미치는 영향이 정확히 밝혀지지는 않았지만, 기분에 긍정적인 영향을 가지며, 인지 기능 및 카운터 강경증(counters catalepsy)을 개선한다(Therapie 2008, 63, 187-229).
이들 관찰들은 D3 수용체에 관한 우선적인 길항제 활성 및 D2 수용체에 관한 적절한 길항제 활성으로서 최적의 프로파일을 갖는 화합물이, 각각의 도파민 수용체의 고도의 선택적 차단과 관련된 추체외로계 부작용(강경증) 및 다른 단점들로부터 자유로워지면서도, 정신 분열증의 모든 증후군의 최적의 조절을 위한 이상적인 "치료창(therapeutic window)" 이내에 위치할 수 있다는 점을 제시한다(Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25; Therapie 2008, 63, 187-229).
이들 관찰들 및 문헌에 제시된 다양한 결과들을 기초로 하여 D2 수용체를 넘는 D3 수용체에 관한 선호가, 정신 분열증 및 다른 정신병(Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25; Neurosci. Behav. Rev., 2001, 25, 427-43), 및 "상습적 범행"을 포함하는 약물의 남용(Brain Res. Rev., 2005, 49, 77-105; J. Med. Chem., 2005, 48, 3664-79): 예를 들어, 정신자극제 코카인 및 암페타민(Int. J. Neuropsychopharmacol., 2007, 10, 167-81; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 573-82), 니코틴(Neuropsychopharmacol., 2003, 28, 1272-80; Int. J. Neuropsychopharmacol., 2006, 9, 585-602), 아편제(Synapse, 2003, 48, 154-6; Psychopharmacology, 2004, 175, 127-33) 및 에탄올(Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 81, 190-7; FASEB J., 2007, 20, 2223-33)의 치료에 약제로서 사용하기에 중요한 가치를 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다는 점이 이해될 것이다. 본 발명의 생성물은 또한 스트레스 예컨대 불안 상태 및 독물광에 의해 야기된 장애의 치료(Psychopharmacology, 2004, 176, 57-65; Frog. Neurobiol., 2003, 70, 83-244), 단극성 및 양극성 우울 상태의 치료(Eur. Neuropsychopharmacol., 2008, 18, 271-7; Mol. Intern., 2008, 8, 230-41), 충동적인 행동 예컨대 강박 반응성 장애의 치료(Psychiatry Res., 2003, 119, 1-10; Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2006, 141B, 409-13), 및 공격성(J. Neural. Transm., 2003, 110, 561-72), 독자적이거나 도파민 작용제 또는 L-DOPA와 관련하여 투여되는 경우, 파킨슨병의 치료(Neurobiol. Dis., 2009, in press; Exp. Neurol., 2004, 188, 128-38), 본태성 떨림의 치료(PNAS, 2006, 103, 10753-8; Brain, 2007, 130, 1456-64), 정신 및 신경 질환 예컨대 치매 및 알츠하이머병과 관련된 기억 장애 및 다른 인지 장애의 치료(Psychopharmacology, 2005, 179, 567-75; J. Neurochem., 2007, 100, 1047-61), 아이 및 청소년에서의 발달 장애 예컨대 자폐증 스펙트럼 장애 및 주의-결핍 과다 장애의 치료(Biol. Psychiatry, 2008, 65, 625-30), 예를 들어 아편제와 관련된 고통의 치료(Psychopharmacology, 1999, 144, 239-47; Prog. Neurobiol., 2002, 66, 355-474), 또는 예를 들어, 세포살상제 및 도파민 작용제에 의해 야기된 오심의 치료(J. Neural Transm., 1999, 105, 1045-61; Eur. J. Pharmacol., 1996, 301, 143-9)에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 조루의 치료(J. Sex. Med. 2009, 6, 980-8; Br. J. Pharmacol. 2008, 154, 1150-9) 및 예를 들어 당뇨 또는 대사-방해 항정신성 약물로 치료되는 만성 치료와 관련된 신장 보호(Lab. Investigation, 2006, 86, 262-74; Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2005, 371, 420-7)에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 신규한 것 이외에도, D3 도파민 수용체에 강력하게 우선적으로 결합하는 특히 유용한 특성을 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 위치 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pat00001
여기서, R1 및 R2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성한다:
Figure pat00002
여기서:
▶ R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
▶ R4는,
- 수소 원자,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 3,4-디옥소싸이클로부텐일기(각각의 이 기들은, 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카보닐; 카복시; 하이드록시; 시아노; 나이트로; 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노카보닐; 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기들에 의해 치환되거나 비치환된다),
- 기 -COR5, 또는
- 기 -S02R5를 나타내고,
▶ R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C8)싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 이 기들은, 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카보닐; 카복시; 하이드록시; 시아노; 나이트로; 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노카보닐; 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기들에 의해 치환되거나 비치환되며,
▶ 또한, R3 및 R4는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기 고리는, 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 하이드록시; 옥소; 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기들에 의해 치환되거나 비치환된다.
약제학적으로 허용가능한 산들 중에서는, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 말론산, 숙신산, 글루탐산, 푸말산, 말레산, 시트르산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염기들 중에서는, 제한되는 것은 아니지만, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸아민, tert-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
아릴기는 페닐 또는 나프틸기가 되는 것으로 이해된다.
헤테로아릴기는 단일 고리 또는 이중 고리기이고, 하나 이상의 고리가 5 내지 11개의 고리 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족인 것으로 이해된다.
용어 헤테로싸이클로알킬은 4 내지 11개의 고리 원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 단일- 또는 이중-고리, 비방향족기를 나타낸다.
바람직한 아릴기는 페닐기이다.
바람직한 헤테로아릴기는 피리딜 및 피리미디닐기이다.
바람직한 헤테로싸이클로알킬기는 아제티딘기이다.
화학식(I)의 화합물에서, R3는 바람직하게 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은, R4가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 여기서, R4가 -COR5기를 나타내는 것들이며, 여기서 R5는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은, 여기서, R4가 -SO2R5기를 나타내는 것들이며, 여기서 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
R5기는 바람직하게 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)싸이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
보다 구체적으로, 화학식(I)의 바람직한 화합물은 R4가 -COR5를 나타내는 화합물이며, 여기서 R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
또다른 바람직하게 가능한 화학식(I)의 화합물은 -COR5를 나타내는 R4를 포함하며, 여기서 R5는 치환되거나 비치환된(C3-C8)싸이클로알킬기이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 바람직하게 R4가 -COR5를 나타내는 화합물이며, 여기서, R5는 치환되거나 비치환된 아릴기이다.
보다 구체적으로, 화학식(I)의 화합물은 R4가 -SO2R5를 나타내는 화합물이며, 여기서, R5는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
또다른 바람직한 가능한 것들은 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하는 R3 및 R4를 포함하며, 이에 의해 형성된 고리는 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 아래와 같다:
(3aS,9bR)-2-[2-(트랜스-4-아미노싸이클로헥실)에틸]-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴;
(3aS,9bR)-2-(2-[트랜스-4-(메틸아미노)싸이클로헥실]에틸}-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴;
(3aS,9bR)-2-{2-[트랜스-4-(디메틸아미노)싸이클로헥실]에틸}-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)아세트아미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)싸이클로부탄카복사미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)싸이클로프로판카복사미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-3,3-디플루오로싸이클로부탄카복사미드;
시스-N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-3-하이드록시싸이클로부탄카복사미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-N-메틸싸이클로부탄카복사미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)벤즈아미드;
4-클로로-N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)벤즈아미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일)에틸]싸이클로헥실)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일)에틸]싸이클로헥실)-3-피리딘설폰아미드;
4-클로로-N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)벤젠설폰아미드;
(3aS,9bR)-2-{2-[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-l-일)싸이클로헥실]에틸}-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴.
약제학적으로 허용가능한 산 및 염기를 갖는 본 발명의 바람직한 화합물의 부가염은 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에 화학식(III)의 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 얻고,
후에 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에, 아민 관능기를 탈보호화 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(I/a)의 화합물을 얻고,
요망되는 경우, 화학식(I/a)의 화합물을,
- 화학식(V)의 화합물의 존재하에 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 환원성 아민화 반응시키거나,
- 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(I/b)의 화합물을 얻거나,
일단 화학식(I/a)의 화합물과 커플링하는 단계가 수행되면, 이후 화학식(VI)의 화합물의 치환체를 변형하기 위한 일반적인 화학 반응을 포함하는 화학식(I/b)의 화합물의 제조에서의 이형체를 얻거나,
이후 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물이, 일반적인 분리 기술에 따라 분리될 수 있고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염으로 변환될 수 있으며, 존재하는 경우, 일반적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로, 적절한 곳에서 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pat00003
Figure pat00004
여기서, R'1 및 R'2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성하고,
Figure pat00005
여기서, R3는 이전에 정의한 바와 같고 R은 아민 관능기에 대한 보호기 예컨대, 예를 들어, tert-부틸옥시카보닐기를 나타내고,
Figure pat00006
여기서, R'1 및 R'2는 이전에 정의한 바와 같고,
Figure pat00007
여기서, R"1 및 R"2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성하고,
Figure pat00008
여기서, R3는 이전에 정의한 바와 같고,
Figure pat00009
여기서, R'은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기를 나타내고,
Figure pat00010
여기서, Y는 할로겐 원자 또는 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알콕시기를 나타내고, R"은 아릴, 헤테로아릴, 3,4-디옥소싸이클로부텐일, -COR5 또는 -SO2R5기(여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)를 나타내고,
Figure pat00011
여기서, R"'1 및 R"'2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성하고,
Figure pat00012
여기서, R3는 이전에 정의한 바와 같고, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3,4-디옥소싸이클로부텐일, -COR5 또는 -SO2R5기(여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
화학식(II), (III), (V) 및 (VI)의 화합물은 구매가능하거나 일반적인 화학 반응 또는 문헌에 기재된 화학 반응을 이용하여 당업자가 쉽게 접근할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 자체 또는 이와 하나 이상의 비활성, 비독성 부형제 또는 캐리어와의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비강 투여, 정제 또는 당의정, 설하정, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 주사용 조제 및 음용 가능한 현탁액에 적합한 보다 구체적인 것들이 언급될 수 있다.
유용한 복용량은 환자의 나이 및 몸무게, 질병의 종류 및 정도, 비강, 직장, 비경구 또는 경구가 될 수 있는 투여 경로에 따라 다양하다. 일반적으로, 단위 복용량은 치료를 위한 1 내지 3회 투여에서 24시간 당 1 내지 500 mg의 범위이다.
아래의 실시예들은 본 발명을 설명하며 어느 경우에도 본 발명을 제한하지 않는다. 기재된 화합물의 구조는 일반적인 분광학적 기술로 확인되었다.
아래에 기재된 제조 방법에 의해 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질을 얻었다.
제조 1: 메틸 트랜스-(4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 싸이클로헥실 }아세테이트
60 ml의 디클로로메탄 중 바이싸이클로[2.2.2]옥테-5-엔-2-카보니트릴을 출발 물질로 하여 7 단계를 거쳐 얻어진, 3.03 g의 에틸 트랜스-(4-아미노-싸이클로헥실)아세테이트(17.7 mmol) 및 4.25 g의 디-tert-부틸 디카보네이트(19.54 mmol)의 혼합물에 6.2 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 50 ml의 포화된 소듐 비카보네이트 용액을 첨가하였다. 용액을 3 × 20 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 흰색 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 78℃
제조 2: 트랜스-{4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 싸이클로헥실 }아세트알데히드
-78℃에서 35 ml의 톨루엔 중 1.78 g의 제조 1의 화합물(6.6 mmol)의 용액에 11 ml의 헥산 중 1N DIBAL-H 용액을 방울로 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 후 2 ml의 톨루엔 중 1.08 ml의 메탄올(방울로 적가)로 처리하였다. 주변 온도까지 돌아가게 두고 47 ml 포화된 수용액의 포타슘 소듐 더블 타트레이트(Seignette's salt)를 빠르게 방울로 적가하였다. 1시간 동안 교반 후, 용액을 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 흰색 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 61-63℃
제조 3: 메틸 트랜스-{4-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로헥실 }-아세테이트
45 ml의 DMF 중 4.28 g의 제조 1의 화합물(15.8 mmol)의 용액에 1.38 ml의 메틸 아이오다이드를 첨가한 다음 884 mg의 소듐 하이드라이드를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에테르 및 물로 희석한 다음 0.1N HC1 용액을 pH = 3이 될 때까지 첨가하였다. 용액을 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 다음 증발시켰다. 용리액으로 싸이클로헥산/에틸 아세테이트(90/10)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
제조 4: 트랜스-{4-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로헥실 }-아세트알데히드
표제 화합물을, 제조 3에 기재된 생성물을 출발물질로서 사용하여 제조 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
제조 5: tert -부틸(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바메이트
30 ml의 디클로로메탄에 1.08 g의 (3aS,9bR)-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2059-2064)]에 따라 합성된)(5.42 mmol), 1.58 g의 제조 2의 화합물(6.5 mmol) 및 1.61 g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(7.59 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새도록 교반하였다. 후에 용액을 1N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척한 다음 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(99/1/0.1)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
제조 6: tert -부틸(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 메틸카바메이트
표제 화합물을, 제조 2에 기재된 생성물 대신에 제조 4에 기재된 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조 5에 기재된 방법에 따라 얻었다.
제조 7: 프탈산 모노메틸 에스테르
주변 온도에서 60 ml의 에탄올 중 디메틸 프탈레이트(15.73 mmol)를 15.73 ml의 1N 소듐 하이드록사이드 용액과 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 40℃에서 증발시키고 반응 혼합물은 다음에 pH를 3으로 하기 전에 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: (3 aS ,9 bR )-2-[2-(트랜스-4- 아미노싸이클로헥실 )에틸]-1,2,3,3a,4,9b-헥 사하이드로크로메 노[3,4-c]피롤-8- 카보니트릴 디하이드로클로 라이드
30 ml의 디클로로메탄 중 1.5 g의 제조 5의 화합물(3.5 mmol)의 용액에 2.9 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 주변 온도에서 혼합물을 4.5시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 소듐 카보네이트 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(K2CO3) 증발시키고, 2 당량의 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 흰색 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 60.30 7.34 10.55 17.80
실험적 % 60.16 7.04 10.65 17.62
실시예 2: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸{ 싸이클로헥실 ) 아세트아미드 하이드로클로 라이드
주변 온도에서, 15 ml의 디클로로메탄 중 699 mg(2.1 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액에 354 μl의 트리에틸아민(1.2 eq.)을 첨가한 다음 164 μl의 아세틸 클로라이드(1.1 eq.)를 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시킨 후 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(97/3/0.3)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 정제하고 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 흰색 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 293℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 65.41 7.49 10.40 8.78
실험적 % 65.00 7.30 10.46 8.83
실시예 3: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸) 싸이클로헥실 ) 싸이클로부탄카복사미드 하 이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 싸이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 291℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 67.63 7.72 9.46 7.98
실험적 % 66.95 7.72 9.20 7.90
실시예 4: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 싸이클로프로판카복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 싸이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 284℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 67.04 7.50 9.77 8.25
실험적 % 66.32 7.38 9.49 8.24
실시예 5: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 284℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 69.59 6.92 9.02 7.61
실험적 % 69.53 6.91 9.09 7.47
실시예 6: 4- 클로로 -N-(트랜스-4-(2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 288℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 64.80 6.24 8.40 14.17
실험적 % 64.66 5.96 8.41 13.96
실시예 7: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 )-2,2- 디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 피발로일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 314-317℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 67.32 8.13 9.42 7.95
실험적 % 67.04 8.13 9.25 7.82
실시예 8: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 싸이클로펜탄카복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 싸이클로펜탄카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 288℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 68.18 7.92 9.17 7.74
실험적 % 68.20 7.69 9.23 7.31
실시예 9: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드 로크로메노[ 3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 )-3- 피리딘설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 피리딘-3-설폰일 클로라이드(문헌[J. Org. Chem. 1989, 54, 389-393]에 따라 합성된)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 272℃
원소 미세분석:
C H N S Cl
이론적 % 59.69 6.21 11.14 6.37 7.05
실험적 % 59.06 6.02 10.93 5.48 7.06
실시예 10: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 )-4- 플루오로벤젠 설폰아미 드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 300℃
원소 미세분석:
C H N S Cl
이론적 % 60.05 6.01 8.08 6.17 6.82
실험적 % 59.28 5.90 7.90 5.68 6.49
실시예 11: 4- 클로로 -N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 )벤젠- 설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 285℃
원소 미세분석:
C H N S Cl
이론적 % 58.21 5.82 7.83 5.98 13.22
실험적 % 58.53 5.70 7.70 5.68 12.75
실시예 12: 4-[(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이 드로크로메노[ 3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ]벤조산 하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 4-[(트랜스-4-(2-[(3 aS , 9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ] 벤조에이트
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 메틸 4-클로로카바모일벤조에이트를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
단계 B: 4-[(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ]벤조산 하이드로클로라이드
0.737 g의 상기 단계에서 얻은 생성물(1.68 mmol)을 15 ml의 에탄올에 용해시키고 1.79 ml의 1N 소듐 하이드록사이드 용액과 함께 가열하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 후에 에탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 물에 넣은 후, 0℃에서 3.6 ml의 1N 염산을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하고 데시케이터에서 건조시켰다.
녹는점: 298℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 65.94 6.32 8.24 6.95
실험적 % 66.22 5.83 8.19 6.28
실시예 13: 2-[(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노 -[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ]벤조산 하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 4-[(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ] 벤조에이트
주변 온도에서 80 ml의 디클로로메탄 중 1.21 g의 실시예 1의 화합물(염기의 형태에서)(3.72 mmol), 0.8 g의 제조 7의 화합물(1.2 eq.), 0.78 g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(1.1 eq.) 및 50 mg의 하이드록시벤조트리아졸의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 37 ml의 포화된 소듐 비카보네이트 수용액을 첨가하였고, 후에 혼합물을 15분간 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 건조시키고(MgSO4) 증발시키고, 잔여물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(97/3/0.3)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 정제하여 오일 형태의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 2-[(트랜스-4-{2-(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로 크로메노[ 3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ]벤조산 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 단계 A에서 얻어진 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 12의 단계 B에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 303℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 65.94 6.32 8.24 6.95
실험적 % 65.57 6.25 8.15 6.52
실시예 14: 3-[(트랜스-4-2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노 -[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ]벤조산 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 제조 7 대신에 구매 가능한 모노메틸 이소프탈레이트를 사용하여 실시예 13에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 257℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 65.94 6.32 8.24 6.95
실험적 % 65.33 6.15 8.03 6.55
실시예 15: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드 로크로메노 [3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 아제티딘 -3- 카복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 3-[(트랜스-4-(2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트 라하이드로크로메노[ 3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 카바모일 ] 아제티딘 -1-카 복실레이 트
표제 화합물을, 제조 7 대신에 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(문헌[Biochemistry, 2001, 40, 5226-5232]에 따라 합성된)를 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 방법에 따라 얻었다.
단계 B: N-(트랜스-4-(2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 아제티딘 -3- 카복사미드 디하이드로클로라이드
주변 온도에서 56 ml의 디클로로메탄 및 5.6 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물 중 2.82 g의 상기 단계에서 얻은 생성물(5.56 mmol)을 3시간 동안 교반하였다. 후에 용매를 증발시킨 다음; 농축된 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가한 다음 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 소듐 하이드록사이드 용액 및 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 283℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 59.87 7.12 11.64 14.73
실험적 % 59.67 6.84 11.42 14.56
실시예 16: 1-아세틸-N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 ) 아제티딘 -3- 카복 사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 15의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 251℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 64.12 7.24 11.50 7.28
실험적 % 63.88 7.16 11.29 7.27
실시예 17: N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 )-3,3- 디플루오로싸이클로부 탄 카복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 제조 7 대신에 3,3-디플루오로싸이클로부탄카복실산(문헌[Synthetic Communications, 2005, 35, 657-662]에 따라 합성된)를 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 288℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 62.56 6.72 8.75 7.39
실험적 % 63.17 6.60 8.73 7.35
실시예 18: 시스 -N-(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노 -[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸} 싸이클로헥실 )-3- 하이드록시싸이 클로부탄- 카복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 제조 7 대신에 3-시스-하이드록시싸이클로부탄카복실산(특허 명세서[US 200510020645]에 따라 합성된)를 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 269℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 65.28 7.45 9.13 7.71
실험적 % 65.28 7.26 9.07 7.65
실시예 19: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 싸이클로헥실 ]에틸)-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -8- 카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 A: 4- 클로로 -N-(트랜스-4-(2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸) 싸이클로헥실 ) 부탄아미드
표제 화합물을, 아세틸 클로라이드 대신에 4-클로로부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
단계 B: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 싸이클로헥실 ]에틸)-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -8- 카보니트릴 하이드로클로라이드
1.77 g의 상기 단계에서 얻은 생성물(4.12 mmol)을 3 ml의 THF에 165 mg의 소듐 하이드라이드와 함께 현탁시킨 후, 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 후에 냉각된 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액에 부었다. 얻어진 침전물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(98/2/0.2)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 260-262℃
실시예 20: 소듐 2-[(트랜스-4-{2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸) 싸이클로헥실 )아미노]-3,4- 디옥소싸이클로부텐 -1- 올레이트
단계 A: (3 aS ,9 bR )-2-(2-{트랜스-4-[(2- 에톡시 -3,4- 디옥소싸이클로부텐 -1-일)아미노] 싸이클로헥실 )에틸)-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -8- 카보니트릴
주변 온도에서 2 g의 실시예 1의 화합물(6.15 mmol) 및 0.9 ml의 디에틸 스쿼레이트를 15 ml의 에탄올에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 얻어진 결정을 여과하고 데시케이터에서 건조시켜 데시케이터에서 흰색 파우더의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 소듐 2-(트랜스-4-(2-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라 하이드로크로메노[ 3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸) 싸이클로헥실 )아미노]-3,4- 디옥소싸이클로부텐 -1- 올레이트
90℃에서 1.3 g의 상기 단계에서 얻은 생성물을 29 ml의 물 및 6 ml의 에탄올의 용액에 289 mg의 소듐 하이드록사이드 펠렛과 함께 현탁시켰다. 아세톤을 냉각된 용액에 첨가하고, 표제화합물에 상응하는 침전물을 여과하였다.
질량 분석: [M+H] + = 421
실시예 21: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-[(2-아미노-3,4- 디옥소싸이클로부텐 -1-일)아미노] 싸이클로헥실 ]에틸)-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노 [3,4-c]피롤-8- 카보니트릴 하이드로클로라이드
13 ml의 에탄올 중 1.17 g의 실시예 20의 단계 A에서 얻은 화합물(2.61 mmol)의 용액을 13 ml의 아세토니트릴 중 암모니아의 포화된 용액으로 16시간 동안 처리하였다. 얻은 고체를 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 최종적으로 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 325℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 63.08 6.40 12.26 7.76
실험적 % 62.60 6.28 11.95 7.76
실시예 22: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-( 메틸아미노 ) 싸이클로헥실 ]에틸)-1,2,3,3a,4,9b-헥 사하이드로크로메 노[3,4-c]피롤-8- 카보니트릴 디하이드로클로라이드
표제 화합물을, 제조 4에서 얻은 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 320℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 61.16 7.58 10.19 17.19
실험적 % 60.96 7.30 10.09 17.28
실시예 23: N-(트랜스-4-12-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸) 싸이클로헥실 )-N- 메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 22의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 248℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 66.09 7.72 10.05 8.48
실험적 % 65.06 7.18 9.82 8.89
실시예 24: N-(트랜스-4-12-[(3 aS ,9 bR )-8- 시아노 -1,3a,4,9b- 테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -2(3H)-일]에틸) 싸이클로헥실 )-N- 메틸싸이클로부탄 - 카복 사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 22의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 얻었다.
녹는점: 244℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 68.18 7.92 9.17 7.74
실험적 % 67.55 7.23 9.06 7.69
실시예 25: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-(디메틸아미노) 싸이클로헥실 ]에틸)-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -8- 카보니트릴 디하이드로클로라이드
0℃에서 18 ml의 메탄올 중 0.685 g의 실시예 1의 화합물(1.95 mmol)의 용액에 0.245 g의 소듐 시아노보로하이드라이드, 0.56 ml의 아세트산을 첨가한 다음, 0.4 ml의 37 % 포름알데히드 수용액을 방울로 적가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 2 ml의 포화된 포타슘 카보네이트 수용액을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(80/20/2)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 305℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 61.97 7.80 9.85 16.63
실험적 % 61.98 7.52 9.43 16.42
실시예 26: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-(피리딘-2- 일아미노 ) 싸이클로헥실 ]에틸}-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -8- 카보니트릴 디하이드로클로라이드
5 ml의 2-플루오로피리딘 중 0.482 g의 실시예 1의 화합물(1.48 mmol) 및 0.245 ml의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(97/3/0.3)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 305℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 63.15 6.78 11.78 14.91
실험적 % 63.11 6.57 11.09 14.52
실시예 27: (3 aS ,9 bR )-2-{2-[트랜스-4-(피리미딘-2- 일아미노 ) 싸이클로헥실 ]에틸)-1,2,3,3a,4,9b- 헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 -8- 카보니트릴 디하이드로클로라이드
45 ml의 에탄올 중 0.715 g의 실시예 1의 화합물(2.2 mmol), 0.303 mg의 2-클로로피리미딘 및 0.47 g의 소듐 카보네이트의 현탁액을 가열하여 72시간 동안 환류시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출 후 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 얻은 오일을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드(98/2/0.2)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 따뜻한 상태의 에탄올에서 1N 에테르성 HCl을 사용하여 염으로 변환시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 234℃
원소 미세분석:
C H N Cl
이론적 % 60.05 6.56 14.70 14.88
실험적 % 60.75 6.26 14.58 14.24
약리학적 연구
실시예 A: CHO 세포에서 발현된 안정한 인간 D 3 , D 2S 및 D 2L 수용체에 대한 친화성의 결정
인간 D3, D2S 및 D2L 도파민 수용체에 대한 화합물의 친화성은 이들 수용체의 3 서브-타입을 안정적으로 발현하는 CHO 세포막 상에 삼중수소 스피페론([3H]-스피페론)을 사용하는 경쟁 실험에 의해 평가된다. 다양한 셀 라인이 배양되어 융합된 후 상기 셀을 유리시키고 5 mM MgC12를 함유한 Tris-HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에서 폴리트론(Polytron)을 사용하여 균질화하였다. 다음에 세포 조직파편을 원심분리하고(4℃에서 15분) 침전물을 적당한 부피의 150 mM NaCl을 함유한 HEPES 버퍼(20 mM)에 넣고 -80℃에서 동결시켰다. 실험 날에, 막을 50 mM Tris(pH 7.4), 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2 mM CaC12 및 5 mM MgC12를 함유한 배양 버퍼에 넣었다. 다음에 막을 0.5 nM [3H]-스피페론의 존재하에, 연구할 화합물과 함께 30℃에서 1시간 동안 배양하였다. 10 μM 라클로프라이드를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 배양 주기가 끝날 무렵, 샘플을 PEI(0.1%)로 전처리된 유니필터 GF/B 타입 필터를 통해 여과하고 120 mM NaCl을 함유한 Tris-HCl 여과 버퍼(50 mM, pH 7.4)로 수회 세척하였다. 신틸레이션 액체를 첨가한 후, 필터 상에 보유된 방사능을 신틸레이션 카운터의 도움을 받아 카운트하였다. 얻어진 등온선(isotherms)을 비선형 회귀에 의해 분석하여 IC50 값을 결정하였고, 이는 쳉-프루소프 식을 사용하여 pKi로 변환된다:
Ki = IC50/0 + L/Kd)
여기서, L은 방사성 리간드의 농도를 나타내며 Kd는 D3, D2S 및 D2L 도파민 수용체 상의 [3H]-스피페론의 해리상수이다(각각 0.26, 0.14 및 0.156). 결과를 pKi = - log K의 면에서 표현하였다.
Figure pat00013
실시예 B: 도파민 작용제 PD128 ,907에 의해 유발된 저체온증 유도의 억제
윈스터 스트레인의 수컷 랫트에서, 기준선(직장) 온도를 측정한 다음 시험할 화합물 또는 비히클을 경구로 투여하였다. 60분 경과 후, D3/D2 도파민 작용제인 PD128,907(0.63 mg/kg, s.c.)을 주사하였다. 30분 경과 후, 신체 온도를 재측정하고 기준선과의 차이(Δ)를 계산하였다.
Figure pat00014
ID50 = 억제 용량50
§ "Vehicle + Vehicle"(Student's t test, P < 0.05)에 비한 현저한 차이
* "Vehicle + PD128,907" (Dunnett's test after ANOVA, P < 0.05)에 비한 현저한 차이.
비히클의 존재하에, PD128,907은 저체온증을 유발하고 이는 D3/D2 수용체 길항제 활성을 나타내는 실시예 3의 화합물에 의해 용량 의존적으로 억제된다.
실시예 C: 약제학적 조성물
10 mg의 N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸)싸이클로헥실)싸이클로부탄카복사미드 하이드로클로라이드(실시예 3)를 각각 함유한 1000개의 정제의 제조를 위한 처방:
N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸)싸이클로헥실)싸이클로부탄카복사미드 하이드로클로라이드(실시예 3)...................................................10 g
하이드록시프로필셀룰로오스....................................2 g
밀 녹말......................................................10 g
락토스......................................................100 g
마그네슘 스테아레이트.........................................3 g
탈크..........................................................3 g

Claims (16)

  1. 화학식(I)의 화합물, 이의 위치 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure pat00015

    여기서, R1 및 R2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성한다:
    Figure pat00016

    여기서:
    ▶ R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ▶ R4는,
    - 수소 원자,
    - 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 3,4-디옥소싸이클로부텐일기(각각의 이 기들은, 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카보닐; 카복시; 하이드록시; 시아노; 나이트로; 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노카보닐; 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기들에 의해 치환되거나 비치환된다),
    - 기 -COR5, 또는
    - 기 -S02R5를 나타내고,
    ▶ R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C8)싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 이 기들은, 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카보닐; 카복시; 하이드록시; 시아노; 나이트로; 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노카보닐; 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기들에 의해 치환되거나 비치환되며,
    ▶ 또한, R3 및 R4는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기 고리는, 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 하이드록시; 옥소; 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기들에 의해 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 기 -COR5를 나타내고, 여기서 R5가 제1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 기 -SO2R5를 나타내고, 여기서 R5가 제1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되거나 비치환된 (C3-C8)싸이클로알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  8. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  9. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 이에 의해 형성된 고리가 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  11. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물:
    (3aS,9bR)-2-[2-(트랜스-4-아미노싸이클로헥실)에틸]-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴;
    (3aS,9bR)-2-(2-[트랜스-4-(메틸아미노)싸이클로헥실]에틸}-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴;
    (3aS,9bR)-2-{2-[트랜스-4-(디메틸아미노)싸이클로헥실]에틸}-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)아세트아미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)싸이클로부탄카복사미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)싸이클로프로판카복사미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-3,3-디플루오로싸이클로부탄카복사미드;
    시스-N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-3-하이드록시싸이클로부탄카복사미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)-N-메틸싸이클로부탄카복사미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)벤즈아미드;
    4-클로로-N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)벤즈아미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일)에틸]싸이클로헥실)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일]에틸}싸이클로헥실)벤젠설폰아미드;
    N-(트랜스-4-{2-[(3aS,9bR)-8-시아노-1,3a,4,9b-테트라하이드로크로메노[3,4-c]피롤-2(3H)-일)에틸]싸이클로헥실)-3-피리딘설폰아미드; 또는
    (3aS,9bR)-2-{2-[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-l-일)싸이클로헥실]에틸}-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤-8-카보니트릴.
  12. 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에 화학식(III)의 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 얻고,
    후에 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에, 아민 관능기를 탈보호화 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(I/a)의 화합물을 얻고,
    요망되는 경우, 화학식(I/a)의 화합물을,
    - 화학식(V)의 화합물의 존재하에 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 환원성 아민화 반응시키거나,
    - 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(I/b)의 화합물을 얻거나,
    일단 화학식(I/a)의 화합물과 커플링하는 단계가 수행되면, 이후 화학식(VI)의 화합물의 치환체를 변형하기 위한 일반적인 화학 반응을 포함하는 화학식(I/b)의 화합물의 제조에서의 이형체를 얻거나,
    이후 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물이, 일반적인 분리 기술에 따라 분리될 수 있고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염으로 변환될 수 있으며, 존재하는 경우, 일반적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로, 적절한 곳에서 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pat00017

    Figure pat00018

    Figure pat00019

    여기서, R'1 및 R'2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성하고,
    Figure pat00020

    여기서, R3는 이전에 정의한 바와 같고 R은 아민 관능기에 대한 보호기 예컨대, 예를 들어, tert-부틸옥시카보닐기를 나타내고,
    Figure pat00021

    여기서, R'1 및 R'2는 이전에 정의한 바와 같고,
    Figure pat00022

    여기서, R"1 및 R"2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성하고,
    Figure pat00023

    여기서, R3는 이전에 정의한 바와 같고,
    Figure pat00024

    여기서, R'은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기를 나타내고,
    Figure pat00025

    여기서, Y는 할로겐 원자 또는 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알콕시기를 나타내고, R"은 아릴, 헤테로아릴, 3,4-디옥소싸이클로부텐일, -COR5 또는 -SO2R5기(여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)를 나타내고,
    Figure pat00026

    여기서, R"'1 및 R"'2는 함께 아래의 탄소-함유 사슬을 형성하고,
    Figure pat00027

    여기서, R3는 이전에 정의한 바와 같고, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3,4-디옥소싸이클로부텐일, -COR5 또는 -SO2R5기(여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
  13. 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 자체 또는 이와 하나 이상의 비활성, 비독성 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어와의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 정신 분열증 및 다른 정신병, 약물의 남용, 스트레스 예컨대 불안 상태 및 독물광에 의해 야기된 장애, 단극성 및 양극성 우울 상태, 충동적인 행동 예컨대 강박 반응성 장애 및 공격성, 파킨슨병, 본태성 떨림, 정신 및 신경 질환 예컨대 치매 및 알츠하이머병과 관련된 기억 장애 및 다른 인지 장애의 치료, 아이 및 청소년에서의 발달 장애, 고통, 오심 또는 조루를 치료 또는 예방하고 신장을 보호하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 정신 분열증 및 다른 정신병, 약물의 남용, 스트레스 예컨대 불안 상태 및 독물광에 의해 야기된 장애, 단극성 및 양극성 우울 상태, 충동적인 행동 예컨대 강박 반응성 장애 및 공격성, 파킨슨병, 본태성 떨림, 정신 및 신경 질환 예컨대 치매 및 알츠하이머병과 관련된 기억 장애 및 다른 인지 장애의 치료, 아이 및 청소년에서의 발달 장애, 고통, 오심 또는 조루를 치료 또는 예방하고 신장을 보호하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
  16. 정신 분열증 및 다른 정신병, 약물의 남용, 스트레스 예컨대 불안 상태 및 독물광에 의해 야기된 장애, 단극성 및 양극성 우울 상태, 충동적인 행동 예컨대 강박 반응성 장애 및 공격성, 파킨슨병, 본태성 떨림, 정신 및 신경 질환 예컨대 치매 및 알츠하이머병과 관련된 기억 장애 및 다른 인지 장애의 치료, 아이 및 청소년에서의 발달 장애, 고통, 오심 또는 조루를 치료 또는 예방하고 신장을 보호하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물.
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