MX2010007799A - Nuevos derivados cromenicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados cromenicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MX2010007799A
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Guillaume De Nanteuil
Mark Millan
Bernard Cimetiere
Anne Dekeyne
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Abstract

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula I) en la que R1 y R2 forman juntos la cadena carbonada siguiente: (Ver fórmula) en la que: R3 presenta un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, 3,4-dioxociclobutenilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, benzoilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, estando cada uno de estos grupos opcionalmente, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo que contiene de 5 a 8 eslabones, pudiendo estar el ciclo así formado sustituido opcionalmente.

Description

NUEVOS DERIVADOS CROMÉNICOS. SU PROCEDIMIENT REPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Q CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados cr rocedimiento de preparación, y a las composiciones farmacéuti enen.
Está bien establecido que las vías dopaminérgic ectan sobre las estructuras límbicas y la corteza frontal jue >rtantes en el control del humor, en los fenómenos de recomp ión y en la cognición. Los receptores dopaminérgicos D3 es ;entración alta en estas estructuras corticales y límbicas com jmbens, el globus pallidus, el tálamo y la corteza frontal, mien idad es relativamente baja en el estriato. Consecuentemente, so rente para los medicamentos psicotropos (Psychopharmacology, ; CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2006, 5, 25-43).
El bloqueo de los receptores D2 provoca una mejora de l actividad antagonista adecuada para los receptores D2, podría «ventana terapéutica» ideal para un control óptimo del conj mas de la esquizofrenia liberándose de los efectos ipiramidales (catalepsia) y otros inconvenientes ligados a un bl tivo de cada uno de los receptores dopaminérgicos (Drug Dis i, 10, 917-25; Thérapie 2008, 63, 187-229).
A partir de estas observaciones y de diversos imentados en la bibliografía, se puede comprender que una prefe eceptores D3 frente a D2 confiere a los productos de la invenció )rtante para una utilización como medicamento en el tratami izofrenia y de otras psicosis (Drug Discov. Today, 2005, 1 osci. Behav. Rev. , 2001 , 25, 427-43), del abuso de drogas, cidivismo» (Brain Res. Rev., 2005, 49, 77-105; J. Med. Chem. -79); por ejemplo con los psicoestimulantes, cocaína y anfeta opsychopharmacol., 2007, 10, 167-81 ; J. Pharmacol. Exp. Ther., 82), nicotina (Neuropsychopharmacol., 2003, 28, 1272-8 HJISÍVOS (Psychiatry Res., 2003, 119, 1-10; Am. J. Med. opsychiatr. Genet. , 2006, 141 B, 409-13), y la agresividad sm., 2003, 110, 561 -72), el tratamiento de la enfermedad de Pa inistración única o en asociación con agonistas dopaminérgicos robiol. Dis., 2009, en prensa; Exp. Neurol., 2004, 188, 128-38), el mblor esencial (PNAS, 2006, 103, 10753-8; Brain, 2007, 130, 1 astornos de la memoria y de otros trastornos cognitivos asoci medades psiquiátricas y neurologicas, como las demencias y la e zheimer (Psychopharmacology, 2005, 179, 567-75; J. Neuroch 1047-61 ), de los trastornos del desarrollo en el niño o en el a el trastorno del espectro autístico y el trastorno deficitario de l iperactividad (Biol. Psychiatry, 2008, 65, 625-30), el tratamiento jemplo en asociación con opiáceos (Psychopharmacology, 999 rog. Neurobiol., 2002, 66, 355-474), o también de las náuseas p jemplo, por citotóxicos y agonistas dopaminérgicos (J. Neura , 105, 1045-61 ; Eur. J. Pharmacol., 1996, 301 , 143-9). Los compu Duestos de fórmula (I): en la que Ri y R2 forman juntos la cadena carbonada sig que: R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-icado, R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, heteroa ciclobutenilo, estando cada uno de estos grupos sustituido opc no o varios ru os idénticos o diferentes ele idos entre haló e tuido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferente halógeno; alquilo (?-?T) lineal o ramificado; alquilcarbonilo (Ci- icado; carboxi, hidroxi, ciano, aminocarbonilo no sustituido o su o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, amino no tuido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o bien, R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al s un ciclo que contiene de 5 a 8 eslabones, pudiendo estar ido sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o dos entre halógeno; alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; hidroxi, ox uido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ram sus isómeros de posición, sus enantióme reoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a céuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pue no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúric roacético, láctico, malónico, succínico, glutámico, fumárico, male ß iromático, que contiene de 4 a 11 eslabones y que posee átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos arilo preferidos son el grupo fenilo.
Los grupos heteroarilo preferidos son los grupos idinilo.
Los grupos heterocicloalquilo preferidos son el grupo azet En los compuestos de fórmula (I), R3 representa prefer omo de hidrógeno o un grupo metilo.
De manera ventajosa, los compuestos de fórmula (I uestos para los que R4 representa un átomo de hidrógeno o o (C1-C6) lineal o ramificado.
Los compuestos preferidos de la invención son aquello 4 representa el grupo -CORs, en el que Rs define tal como anterio compuestos preferidos de la invención son aquellos para l senta el grupo-S02R4, en el que Rs se define tal como anteriorme El grupo R5 representa preferentemente el grupo alqu Duestos para los que R4 representa -COR5 en el que R5 es un tuido opcionalmente.
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I uestos para los que R4 representa -SO2R5 en el que R5 es un g oarilo, sustituido opcionalmente.
Otra posibilidad ventajosa consiste en que R3 y R4 pue con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo de 5 ndo estar el ciclo así formado sustituido opcionalmente. ompuestos preferidos de la invención son: 3,4-c]pirroI-8-carbonitrilo ; romeno[3,4-c]pirrol-8-carbonitrilo ; 3aS,9b 2)-2-{2-[/r w-4-(dimetíIamino)c^^ exahidrocromeno[3,4-í:]pirrol-8-carbonitrilo ; -(^^-4-{2-[(3a5,59b ?)-8-ciano- 1 ,3as459b-tetrahidrocromeno[354-c]p il]etil} ciclohexil)-3s3-difluorociclobutanocarboxamida ; cis~N-(trans-4- {2-[(3aS,9bi?)-8-ciano- 1 ,3a,4>9b-tetrahidrocromeno[3 2(3/¾-il]etil}ciclohexil)-3-lüdroxiciclobutanocarboxainida ; iljetil } ciclohex^-iV-metilciclobutaiiocarboxamida ; N-(transA- {2-[(3aS'39bi?)-8-ciano- 153aA9b-tetrahidrocromeno[3,4-c il]etil}ciclohexil)ben2amida ; 4-cloro-7V-(r ^-4-{2-[(3aiS59b7?)-8-ciano- 153a,459b-tetrahidrocromen pLrrol-2(3jH)-il]etil}cicIohexil)benzariiida ; N'(trans - {2-[(3aS,9W¾-8-ciand- 1 ^a^^b-tetrahidrocromeno^^-^ iljetil} ciclohexil)-4-fluorobencenosu!fonamida ; il]etil}ciclohexil)-3-piridinasuIfonamida ; 4-cloro-N-(transA- {2-[(3aS,)9b/2)-8-ciano-l ,3a,4s9b-tetrahidrocromen pirroI-2(3 /)-il]etil}ciclohexil)bencenosulfonamid ; hexahidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carbonitrilo. que experimenta una reacción de aminación reductora e n agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro o cianoboro , y de un compuesto de fórmula (III): en la que R'i y R'2 forman juntos la cadena carbonada sig en la que R'i y R'2 son tales como se han definido ant e somete a una reacción de desprotección de la función amino, p esencia de ácido trifluoroacético, para dar lugar al compuesto caso particular de los compuestos de fórmula (I): en la que RMi y R"2 forman juntos la cadena carbonada si que R3 es tal como se ha definido anteriormente, uestos de fórmula (l/a) que se somete, si es necesario: bien a una reacción de aminación reductora con un agente r triacetoxiborohidruro o cianoborohidruro de sodio, en presen jciclobutenilo, -CORs, -S02R5, en los que Rs es tal como se riormente, para dar lugar al compuesto de fórmula (l/b), caso parti Duestos de fórmula (I): en la que R"'i y R'"2 forman juntos la cadena carbonada s en la que R3 es tal como se ha definido anteriorme senta un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, heter ) o a una base farmacéuticamente aceptable y de los que nalmente los isómeros, si existen, según una técnica clásica de s Los compuestos de fórmula (II), (III), (V) y (VI) son co iente accesibles para el experto en la técnica por reacciones as o descritas en la bibliografía.
La invención engloba igualmente las composiciones far ontienen como principio activo al menos un compuesto de formul mbinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tó Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, más particularmente las que convienen para la administr teral (intravenosa o sub-cutánea), nasal, los comprimidos ados, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorio das, geles dérmicos, preparaciones inyectables, y suspensiones La posología útil varía según la edad y el peso del p aleza y la gravedad de la afección así como la vía de administr e ser nasal, rectal, parenteral u oral. De una manera general, la Preparación 1: frans-{4-[(terc-butoxicarbonil) amino] ito de metilo A una mezcla de 3.03g de írans-{4-amino-ciclohexil) acet mmoles), obtenido en 7 etapas a partir de biciclo [2.2.2] itrilo, y de 4.25g de dicarbonato de di-terc-butilo (19.54 mmoles lorometano, se añaden 6.2 mi de trietilamina. La mezcla se agita ratura ambiente. Se añaden 50 mi de una disolución sa onato de sodio. La disolución se extrae con 3 x 20 mi de dicloro on disolución salina concentrada, se seca (MgSCU) y se evapor al producto de título en la forma de polvo blanco. dejusión: 78°C Preparación 2: frans-{4-[(terc-butoxicarbonil) amino] ldehído A una disolución de 1.78g del compuesto de la Prepara s) en 35 mi de tolueno, se añaden, a -78°C, gota a gota, 11 ción de DIBAL-H 1 en hexano. La mezcla se agita 10 minutos A una disolución de 4.28g del compuesto de la Preparac les) en 45 ml de DMFf se añaden 1.38 ml de yoduro de metilo y ro de sodio. Después de 18 horas de agitación, la mezcla se dilu ua y se añade una disolución de HCI 0.1 N hasta pH=3. La di e con éter, se lava con agua, se seca (MgSCU) y se eva cación por cromatografía en columna de sílice con como el ía ciclohexano/acetato de etilo (90/10) da lugar al producto d de un aceite incoloro.
Preparación 4: frans-{4-[(terc-butoxicarbonil) (meti hexil} acetaldehído El producto del título se obtiene según el procedimiento eparación 2 tomando como producto de partida el producto de aración 3.
Preparación 5: (írans-4-{2-[(3aS, 9b ?)-8-ciano-1 , hidrocromeno [3,4-c] -pirrol-2 (3H)-il] etil} ciclohexil) carbama Preparación 6: (frans-4-{2-[(3aS, 9b ?)-8-ciano-1 , hidrocromeno [3,4-c] -pirrol-2 (3W)-il] etil} ciclohexil) metilcar butilo El producto de título se obtiene según el procedimiento paración 5 tomando como producto de partida el compuesto de aración 4 en lugar del producto descrito en la Preparación 2.
Preparación 7: Ester monometílico del ácido ftálico El ftalato de dimetilo (15.73 mmoles) se agita 24 eratura ambiente en 60 mi de etanol con 15.73 mi de una disoluci El disolvente se evapora bajo presión reducida a 40°C y la ión se diluye en agua de llevar el pH a 3. El medio se extrae con se seca (MgSÜ4) y se evapora para dar lugar al producto del títul aceite.
EJEMPLO 1 : Dihidrocloruro de (3aS,9bR)-2-[ ociclohexil)etil]-1 ,2,3,3a,4,9b-hexahidrocromeno[3,4-c]pirrol-8 nitrilo C H N Cl ríco 60.30 7.34 10.55 17.80 perimental 60.16 7.04 10.65 17.62 EJEMPLO 2: Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9b/ 4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3 Y)-il]etil}ciclohexil)ace A una disolución de 699 mg (2.1 mmoles) del com plo 1 en 15 mi de diclorometano, se añaden, a temperatura ambie etilamina (1.2 eq) y 164 µ? de cloruro de acetilo (1.1 eq). Después gitación a temperatura ambiente, el medio se lava con agua 04). La evaporación del disolventes seguida de una purificación ílice con como eluyente una mezcla diclorometano/metano /0.3) proporciona, después de salificar en etanol en calient ídrico 1 N, el producto del título en forma de un polvo blanco. feJusjón; 293°C análisis elemental: C H N Cl C H N Cl rico 67.63 7.72 9.46 7.98 erimental 66.95 7.72 9.20 7.90 EJEMPLO 4: Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9b ,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}cicIohexil)- ropanocarboxamida El producto del título se obtiene según el procedimiento d mplo 2 utilizando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de . deJusión:_284°C nájisjs ejemental: C H N Cl ico 67.04 7.50 9.77 8.25 erimental 66.32 7.38 9.49 8.24 EJEMPLO 5: Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9bR o-1,3a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-l}ciclohexil)benzamida El producto del título se obtiene según el protocolo de plo 2 utilizando cloruro de 4-clorobenzoilo en lugar de cloruro de a deJusjón:J88°C OMLsis ejementah C H N Cl rico 64.80 6.24 8.40 14.17 perimental 64.66 5.96 8.41 13.96 EJEMPLO 7: Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9b 4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclohexil)-2,2 tilpropanamida El producto del título se obtiene según el protocolo de plo 2 utilizando cloruro de pivaloilo en lugar de cloruro de acetilo. deJu ni_314-317°C p $?$ e/ementa/; eJusjón:_288°C dnálisis elementaJl C H N Cl ríco 68.18 7.92 9.17 7.74 erimental 68.20 7.69 9.23 7.31 EJEMPLO 9: Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9b ,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclohexil)-3-nasulfonamida El producto del título se obtiene según el protocolo des ió 2 utilizando cloruro de piridina-3-sulfonilo (sintetizado segú . 1989, 54, 389-393) en lugar de cloruro de acetilo. deJusión_272°C enálisis elemeniaj- C H N S Cl rico 59.69 6.21 11.14 6.37 7.74 erimental 59.06 6.02 10.93 5.48 7.06 C H N S Cl órico 60.05 6.01 8.08 6.17 6.82 perimental 59.28 5.90 7.90 5.68 6.49 EJEMPLO 11 : Hidrocloruro de 4-cloro-N-(frans-4-{2-[ no-1 ,3a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)- l}ciclohexil)bencenosulfonamida El producto del título se obtiene según el protocolo de plo 2 utilizando cloruro de 4-clorobencenosulfonilo en lugar de lo. deJus ón¿_285°C C H N S Cf rico 58.21 5.82 7.83 5.98 13.22 erimental 58.53 5.70 7.70 5.68 12.75 EJEMPLO 12: Hidrocloruro del ácido 4-(frans-4-{2-[(3 -1 ,3a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)- 5 mmoles) en 15 mi de etanol y se lleva a reflujo con 1.79 ución de sosa 1 N durante 1.5 horas. El etanol se evapora, el ión se recoge en agua y se añaden 3.6 mi de ácido clorhídrico 1 obtenido se filtra y se seca en desecador. tQ ejusjóni_298°C .3? ?/?. eJementaJl C H N Cl rico 65.94 6.32 8.24 6.95 perimental 66.22 5.83 8.19 6.28 EJEMPLO 13: Hidrocloruro del ácido 2-[(fra/7s-4-{2«[ no-1 ,3a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-}c¡clohexil)carbamoil]-benzoico A: 4-[(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1 ,3a, 4, 9b-tetrahidrocr ol-2(3H)-il]etil}cidohexil)carbamoil]benzoato de metilo Una disolución de 1.21g del compuesto del Ejemplo 1 (3.72 mmoles), de 0.8 g del compuesto de la Preparación 7 (1 idrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il-etil}cfá^ El producto del título se obtiene según el procedimiento apa B del Ejemplo 12, tomando como producto de partida el ido en la Etapa A anterior. deJusjón^303°C an ?/5.e/emenía/.; C H N Cl rico 65.94 6.32 8.24 6.95 erimental 65.57 6.25 8.15 6.52 EJEMPLO 14: Hidrocloruro del ácido 3-[(frans-4-{2-[( o-1 ,3a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-}ciclohexil)carbamoil]-benzoico El producto del título se obtiene según eí procedimiento emplo 13 utilizando isoftalato de monometilo comercial en lu ración 7. deJusjón¿_257°C El producto del título se obtiene según el procedimiento pa A del Ejemplo 13 utilizando ácido l-(terc-butoxicarbonil) a xílico (sintetizado según Biochemistry, 2001 , 40, 5226-5232) en l ración 7. 5: Dihidrocloruro de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano idrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]eti itan 2.82 g del producto obtenido en la Etapa anterior (5.56 ratura ambiente en una mezcla 56 mi de diclorometano y 5.6 m roacético durante 3 horas. Los disolventes se evaporan, se a ntrada y la disolución se extrae con acetato de etilo, se lav ción de sosa 1 N, con disolución salina concentrada, se seca (Mg ra. Después de salificar en etanol en caliente con éter clorhídr eto del título se obtiene en la forma de un polvo. deJusjón^283°C análisis elementad C H N Cl C H N Cl rico 64.12 7.24 11.50 7.28 perimental 63.88 7.16 11.29 7.27 EJEMPLO 17; Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9b 4,9b etrahidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3A/)-il]etil}ciclohexil)-3,3 orociclobutanocarboxamida El producto del título se obtiene según el procedimiento tapa A del Ejemplo 13 utilizando ácido 3,3-diflorocicíobutano tizado según Synthetic Communications, 2005, 35, 657-662) en aración 7. deJusión: 288°C anáj/sis eJementaJl C H N Cl rico 62.56 6.72 8.75 7.39 perimental 63.17 6.60 8.73 7.35 C H N Cl rico 65.28 7.45 9.13 7.71 perimental 65.28 7.26 9.07 7.65 EJEMPLO 19: Hidrocloruro de (3aS,9bR)-2-{2-[ irrolidin-l-i -ciclohexilleti -l^^^a^^b-hexahidrocrornenot ??-8-carbonitrilo 4-cloro-N-trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano idrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]et^ El producto del título se obtiene según el procedimiento mplo 2 utilizando cloruro de 4-clorobutirilo en lugar de cloruro de B: Hidrocloruro de (3aS,9bR)~2-{2-[trans-4-(2-oxopir exiljetil}-- 1, 2, 3, 3a, 4} 9b-hexah¡drocromeno[3, 4-c]pirrol-8-carbonitril Se ponen en suspensión 1.77 g del producto obtenido ior (4.12 mmoles) en 3ml de THF con 165mg de hidruro de ta a reflujo 18 horas. La mezcla enfriada se vierte sobre una a saturada de cloruro de amonio. El precipitado obtenido se purifi Se agitan 2g del compuesto del Ejemplo 1 (6.15 mmole scuarato de dietilo a temperatura ambiente durante 2 horas e ol. Después de añadir agua, los cristales obtenidos se filtran y s cador para dar lugar al producto del título en forma de un polvo bl a B: 2-[(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1 ,3a, 4, 9b-tetrahidroc ol-2(3H)-il]etil}ciclohexil)amino]-3, 4-dioxociclobuten-1-olato de sod Se ponen en suspensión 1.3g del producto obtenido e ior en una disolución de 29 mi de agua y 6 mi de etanol con llas de sosa a 90°C. Se añade a la disolución enfriada acetona y pitado obtenido correspondiente al producto del título.
EJEMPLO 21 : Hidrocloruro de (3aS,9b/?)-2-{2-[f o-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il)amino]ciclohexil]etil}-1 ,2,3,3a,4,9b hidrocromenot3,4-c]pirrol-8-carbonitrilo Una disolución de 1.17 g del compuesto obtenido en la plo 20 (2.61 mmoles) en 13 mi de etanol se trata con 13 ilamino)ciclohexil]-etil-1,2,3,3a;4,9b-hexahidrocrorneno[3,4-c] onitrilo El producto del título se obtiene según el procedimiento emplo 1 tomando como producto de partida el compuesto obte aración 4. deJusión 320°C C H N Cl rico 61.16 7.58 10.19 17.19 perimental 60.96 7.30 10.09 17.28 EJEMPLO 23: Hidrocloruro de N-(frans-4-{2-[(3aS,9b/ ,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pirroi-2(3H)-il]etil}ciclohexil)-N- acetamida El producto del título se obtiene según el procedimiento mplo 2 tomando como producto de partida el compuesto del Ejer del compuesto del Ejemplo 1. mplo 3 tomando como producto de partida el compuesto del eje del compuesto del Ejemplo 1.
Q deJusión¿_244°C C H N Cl rico 68.18 7.92 9.17 7.74 perimental 67.55 7.23 9.06 7.69 EJEMPLO 25: Dihidrocloruro de (3aS,9b/?)-2-{ tilamino)ciclo-hexil]etil}-1 ,2,3,3a,4,9b-hexahidrocromeno[3,4- nitrilo A una disolución de 0.685 g del compuesto del Ejem les) en 18 mi de metanol, se añaden a 0°C 0.245 g de cianobor , 0.56 mi de ácido acético y, gota a gota, 0.4 mi de una dis ldehido 37% en agua. Después de 4 horas de agitación, se añad isolución acuosa saturada de carbonato de potasio. Después d isolventes y de diluir en agua, el medio se extrae con acetato EJEMPLO 26: Dihidrocloruro de (3aS,9b/?)-2-{2-[frans ino)-ciclohexil]etil}-1 ,2,3,3a74,9b-hexahidrocromeno[3,4-c]pir nitrilo Una mezcla de 0.482 g del compuesto del Ejemplo 1 (1.4 0.245 mi de diisopropiletilamina en 5 mi de 2-fluoropiridina se lle ras. Después de evaporar los disolventes y de diluir en agua, e e con acetato de etilo, se seca (MgSCM) y se evapora. El resto o a por cromatografía en columna de sílice con como eluyente u ometano/metanol/amoniaco (97/3/0.3) para dar lugar, después nol en caliente con éter clorhídrico 1 N, al producto del título. deJu$ióni_305°C análisis elementad C H N Cl rico 63. 15 6.78 11.78 14.91 erimental 63.11 6.57 11.09 14.52 EJEMPLO 27: Dihidrocloruro de (3aS,9bR)-2-{ ducto del título. d Jusión:J34°C C H N Cl rico 60.50 6.56 14.70 14.88 perimental 60.75 6.26 14.58 14.24 ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Determinación de la afinidad para los 2S y Ü2L humanos expresados de manera estable en células C La afinidad de los compuestos para los receptores dopa 2s y D2L humanos se evalúa por experimentos de comp erona tritiada ([3H]-espiperona) en membranas de células san 3 subtipos de receptores de manera estable. Las difere res se ponen en cultivo hasta la confluencia, las células se des geneízan con polytron en un tampón Tris-HCI (50 mM, pH 7.4) qu de MgCte. El triturado celular se centrifuga (15 minutos a 3L M de NaCI. La radiactividad retenida sobre los filtros se cuenta d lición de líquido de centelleo mediante un contador de cen mas obtenidas se analizan por regresión no lineal con el fin de lores CIso que se convierten en pK¡ según la ecuación de Cheng- en la que L representa la concentración de radioligando ante de disociación de la [3H]-espiperona sobre los minérgicos D3, D2s y D21 (0.26, 0.14 y 0.156, respectivam ados se expresan en pK¡= -log K¡.
Afinidad (pKi) lo 2 8.70±0.05 7.0+0.04 6.93±0.04 lo 3 8.7310.11 7.3010.05 7.2510.1 1 EJEMPLO B: Inhibición de la inducción de la h ida por el agonista dopaminérgico PD128, 907. amiento Dosis Tratamiento Dosis ? (°0) 0 min (mg/kg, p.o.) T0 (mg/kg, s.c.) ± S.E.M.s (mg/ ulo 0 Vehículo 0 + 0.36 ±0.12 lo 0 PD128,907 0.63 -1.63 ± 0.25§ lo2 0.04 PD128,907 0.63 -1.73 ± 0.26 0.16 PD128,907 0.63 -1.33 + 0.1 0.63 PD128,907 0.63 -0.97 ± 0.28 2.5 PD128,907 0.63 -0.4 ± 0.13* 10.0 PD128,907 0.63 +0.1 ± 0.33* ulo 0 Vehículo 0 +0.68 ± 0.10 ulo 0 PD128, 907 0.63 -1.60 ± 0.22§ lo 3 0.04 PD128, 907 0.63 -1.65 ± 0.09 0.16 PD128, 907 0.63 -1.62 ± 0.07 0.63 PD128, 907 0.63 -0.83 ± 0.20* 2.5 PD128, 907 0.63 -0.33 ± 0.16* 10.0 PD128. 907 0.63 +0.35 ± 0.18* osis Inhibidora50 enda significativa frente a "Vehículo + Vehículo" (ensayo de la t de Student, P<0.05) ncía significativa frente a "Vehículo + PD128, 907" (ensayo de Dunnett después ANOV En presencia del vehículo, PD128, 907 provoca una hipo oquea de forma dependiente de la dosis por el compuesto de Strando una actividad antagonista de los receptores D3/D2.
EJEMPLO C: Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con un g de hidrocloruro de N-(trans-4-{2-[(3aS, 9bft)-8-ciano-1 ,

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de fórmula (I): en la que Ri y R2 forman juntos la cadena carbonada sig que: R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-icado, R4 representa: · un átomo de hidrógeno, · un grupo alquilo (C ificado, arilo, heteroarilo o 3,4-d.ioxociclobutenilo, estando ca grupos sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, i ntes, elegidos entre halógeno; alquilo (C1-C6) lineal o icado, carboxi, hidroxi, ciano, nitro, aminocarbonilo no sustituido no o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, amino no S uido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o bien , R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al S un ciclo que contiene de 5 a 8 eslabones, pudiendo estar ido sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o os entre halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, oxo uido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o sómeros de posición, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, ales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente acept 2. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindi terizados porque el grupo R3 representa un átomo de hidrógeno . 3. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicaci terizados porque el grupo R4 representa un átomo de hidrógeno o (C1-C6) lineal o ramificado. - 7. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 terizados porque el grupo Rs representa un grupo cicloalqui uido opcionalmente. 8. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 terizados porque el grupo Rs representa un grupo arilo, nalmente. 9. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 terizados porque el grupo Rs representa un grupo heteroarilo, nalmente. 10. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindi terizados porque R3 y R4 forman junto con el átomo de nitróg unidos un ciclo de 5 eslabones, pudiendo estar el ciclo a uido opcionalmente. 11. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 ,4-c]pirrol-8-carbonitrilo ; -(^w-4-{2-[(3aS,9b/2^ etil}ciclohexil)-A^-metilacetamida. -(^n5-4-{2-[(3aiS,9b72)-8-ciano-lJ3a,4?9b etrahidrocro etil } ciclohexil)ciclobutanocarboxamida ; -{trans - {2-[(3 a.S,9b7? )-8-ciano 1 ,3 a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pir etil } ciclohexil)ciclopropanocarboxamida ; -(trans-4' { 2-[(3 aS,9Wí)-8-ciano- 1 ,3 a,4,9b-tetrahidrocromeno[3,4-c]pir ]etil}ciclohexil)-3,3-difluorociclobutanocarboxamida ; 3fl)-il]etil}ciclohexil)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida, -(ira^-4-{2^(3a5,9b ?)-8-ciano-1 59b-tetrahidro etil } ciclohexil)-A^metilciclobutanocarboxamida, etil}ciclohexil)benzamida ; ,4-c]pirrol-2(37-/)-il]etil}ciclohexiI)benzamida. -(íra«í -{2-[(3aiSJ9b/?)-8-ciano-1 a,4,9b-tetrah rocromeno[3,4 etiI) icIobexil)-4-fluorobencenosulfon _... cloTO-N-(tran$-4- {2-[(3a5}9b7?)-8-ciano- 1 ,3a?4,9b-tetrahidrocromeno[3 que experimenta una reacción de aminación reductora en n agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro o cianoboro , y de un compuesto de fórmula (III): en la que R'i y R*2 forman junto la cadena carbonada sigui en la que R3 es tal como se ha definido en la reivindica enta un grupo protector de la función amino, como por ejempl utiloxicarbonilo, para dar lugar al compuesto de fórmula (IV): en la que R"i y R"2 forman juntos la cadena carbonada si en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente, rmula (l/a) que se somete, si es necesario: ¦ bien a una re ción reductora con un agente reductor, tal como triacetoxibor borohidruro de sodio, en presencia de un compuesto de fórmula ( R'— CHO (V) en la que R' representa un átomo de hidrógeno o un gr 5) lineal o ramificado; ¦ bien la acción de un compuesto de fórmula " en la que Rmi y Rm2 forman juntos la cadena carbonada s en la que R3 es tal como se ha definido anteriorm senta un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, hetero ciclobutenilo, -COR5 o -SÜ2R5, Rs es tal como se ha definido ant istiendo una variante en la preparación del compuesto de fórmul ealizada la etapa de acoplamiento sobre el compuesto de fórmula ción de reacciones clásicas de química con el fin de modificar, e , los sustituyentes del compuesto de fórmula (VI), los compuestos (l/b), que constituyen el conjunto de los compuestos de fórmula arse según una técnica clásica de separación, que se transfor , en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacé able y de los que se separan opcionalmente los isómeros, si exis cnica clásica de se aración. lares, de los comportamientos impulsivos tales como los trastorno ulsivos y la agresividad, el tratamiento de la enfermedad de Par lor esencial, de los trastornos de la memoria y de otros trastorno iados a las enfermedades psiquiátricas y neurológicas como las d fermedad de Alzheimer, de los trastornos de desarrollo en el scente, el tratamiento del dolor, de las náuseas, de la eyacula omo para la protección renal. 15.- Utilización de los compuestos de fórmula (I) s uiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de me para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia y de otr buso de drogas, de los trastornos provocados por el estrés como l SOS y la toxicomanía, el tratamiento de los estados depresivos, u res, de los comportamientos impulsivos tales como los trastornos ulsivos y la agresividad, el tratamiento de la enfermedad de Par lor esencial, de los trastornos de la memoria y de otros cognitivos enfermedades psiquiátricas y neurológicas como las deme ividad, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, del tembl s trastornos de la memoria y de otros trastornos cognitivos asoci medades psiquiátricas y neurológicas como las demencias y la e zheimer, de los trastornos del desarrollo en el niño o el adol iento del dolor, de las náuseas, de la eyaculados precoz así co cción renal.
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