BRPI1002409A2 - compostos cromeno, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

compostos cromeno, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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BRPI1002409A2
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Bernard Cimetiere
Anne Dekeyne
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Abstract

COMPOSTOS CROMENO, UM PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I): em que R1 e R2 juntos formam a cadeia contendo carbono a seguir: em que: R~3~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, R~4~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, arila, heteroarila, 3,4-dioxociclobutenila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterocicloalquilcarbonila, benzoila, arilsulfonila ou heteroarilsuífonila, sendo cada um desses grupos opcionalmente substituído, ou R~3~ e R~4~ junto como átomo de nitrogênio que os carrega formam um anel de 5 a 8 membros, o anel assim formado sendo opcionalmente substituído.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS CROMÉNO, UM PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E COMPO- SIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se a novos compostos cromeno, a um processo para sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.
Está bem estabelecido que as vias dopaminérgicas, que se pro- jetam para as estruturas límbicas e para o córtex frontal, desempenham pa- péis importantes no controle do humor, nos fenômenos da recompensa, na função motora e na cognição. Receptores dopaminérgicos D3 estão presen- tes em concentrações elevadas nessas estruturas corticais e límbicas, tais como o núclo accumbens, o globo pálido, o tálamo e o córtex frontal, en- quanto a sua densidade é relativamente baixa no estriado. Como conse- qüência, eles são um alvo de escolha dos medicamentos psicotrópicos (Psy- chopharmacology, 1998, 135, 1-16; CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2006, 5,25-43).
O bloqueio dos receptores D2 produz uma melhoria nos sintomas positivos, mas também está associado à catalepsia, com uma redução da função cognitiva e com efeitos que podem induzir depressão (CNS Drug Discov. 2006, 1, 271-88; Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25). O bloqueio dos receptores D3, no entanto, embora seu impacto positivo sobre os sinto- s mas ainda não tenha sido definitivamente demonstrado, tem uma influência favorável sobre o humor, melhora a função cognitiva e os contadores de,ca- talepsia (Thérapie 2008, 63, 187-229).
Estas observações sugerem que üm composto tendo um perfil otimizado, por meio da atividade antagonistá preferencial em relação aos receptores D3 e atividade antagonista adequada em relação aos receptores D2, pode ser situado dentro de uma "janela terapêutica" ideal para um ótimo controle de todos os sintomas da esquizofrenia enquanto liberando-o dos efeitos colaterais extrapiramidais (catalepsia) e outras desvantagens associ- adas ao bloqueio altamente seletivo de cada um dos receptores dopaminér- gicos (Drug Discov. Hoje, 2005, 10, 917-25; Thérapie 2008, 63, 187-229). Com base nessas observações e em vários resultados docu- mentados na literatura, será entendido que a preferência por D3 sobre os receptores D2 provê os compostos da invenção com màior valor em uso co- mo medicamentos no tratamento da esquizofrenia e outras psicoses (Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25; Neurosci. Behav. Rev., 2001, 25, 427-43), e abuso de drogas, incluindo "a reincidência" (Brain Res. Rev., 2005, 49, 77- 105; J. Med. Chem. 2005, 48, 3664-79): por exemplo, com os psicoestimu- lántes da cocaína e anfetamina (Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007, 10, 167-81; J. Pharmacol. Exp. There. 2007, 321 e 573-82), nicotina (Neuropsy- chopharmacol., 2003, 28, 1272-1280; Int. J. Neuropsychopharmacol. 2006, 9, 585-602), opiáceos (Synapse, 2003, 48, 154-6; Psychopharmacology, 2004, 175, 127-33) e etanol (Pharmacol. Biochem. Behav. 2005, 81, 190-7; FASEB J:, 2007, 20, 2223-33). Os produtos da invenção também são capa- zes de ser utilizados no tratamento de doenças causadas pelo estresse, tais como estados de ansiedade e toxicomania (Psychopharmacology, 2004, 176, 57-65; Prog. Neurobiol. 2003, 70, 83-244), o tratamento de estados de- pressivos unipolares e bipolares (Eur. NeuropsychopbarmacoL 2008, 18, 271-7; MoL Interv., 2008, 8, 230-41), o tratamento de comportamentos im- pulsivos, tais como transtorno obsessivo-compulsivo (Psychiatry Res. 2003, 119, 10-10; Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2006, 141B, 409- 13) e agressividade (J. Neuraí. Transm. 2003, 110, 561-72 ), o tratamento dá mal de Parkinson, quando administrada isoladamente ou em associação com agonistas dopaminérgicos ou L-DOPA (Neurobiol. Dis. 2009, no prelo; Exp. Neurol. 2004, 188, 1,28-38), o tratamento do tremor essencial (PNAS, 2006, 103, 10.753-8; Brain, 2007, 130, 1456-1464), distúrbios de memória e outros distúrbios cognitivos associados a doenças psiquiátricas e neurológi- cas, tais como demências e mal de Alzheimer (Psychopharmacology, 2005, 179, 567-75; J. Neurochem. 2007, 100, 1047-1061), transtornos do desen- volvimento em crianças ou adolescentes, tais como transtorno do espectro autista e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (Biol. Psiquiatria, 2008, 65, 625-30), o tratamento da dor, por exemplo, em associação com opiáceos (Psychopharmacology, 1999, 144, 239-47; Prog. Neurobiol. 2002, 66, 355-474), ou também de náuseas causadas, por exemplo, por agentes citotóxicos e agonistas dopaminérgicos (J. Neural Transm., 1999, 105, 1045- 1061; Eur. J. Pharmacol., 1996, 301, 143-9). Os compostos da invenção também são úteis no tratamento da ejaculação precoce (Sex J.. Med.. 2009, 6, 980-8; Br. J. Pharmacol. 2008, 154, 1150-9) e também na proteção renal, por exemplo, associada a diabetes ou a tratamento crônico com um agente antipsicótico de desregulação de metabolismo (Lab. de Investigação, 2006, 86, 262-74; Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2005, 371, 420-7).
Os compostos desta invenção, além de serem novos, têm pro- priedades especialmente valiosas, na medida em que se ligam fortemente e, preferencialmente, aos receptores dopaminérgicos D3.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se aòs com- postos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 e R2 juntos formam a seguinte cadeia contendo carbono:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
> R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado,
> R4 representa:
• um átomo de hidrogênio,
• um grupo (C1-C6)alquila liriear ou ramificado, arila, heteroa- rila ou 3,4-dioxociclobutenila, cada um desses grupos, opcionalmente, sendo substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de halogênio, (C1-C6)alquila linear ou ramificada, (C1-C6)alquilcarbonila linear ou ramificada; carbóxi, hidróxi, ciano, nitro;. aminocarbonila que é não substituí- da ou substituída por um ou mais grupos (C1-C6)alquila lineares ou ramifica- dos; e amino que é não substituído ou substituído por um ou dois grupos (C1-C6)alquila lineares ou ramificados,
• um grupo -COR5,
• um grupo -SO2R5,
> R5 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, (C3-C8)cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada um desses grupos, opcionalmente, sendo substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de halogênio, (C1-C6)alquila linear ou ramificada, (C1-C6)alquilcarbonila linear ou ramificada; carbóxi, hidróxi, dano, nitro; ami- nocarbonila que é não substituída ou substituída por um ou mais grupos (C1- C6)alquila lineares ou ramificados; e amino que é não substituído ou substi- tuído por um ou dois grupos (C1-C6)alquila lineares ou ramificados,
ou R3 e R4, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel de 5 a 8 membros, o anel desse modo definido opcional- mente sendo substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes, se- lecionados de halogênio, (C1-C6) alquila linear ou ramificada, hidróxi, oxo e amino que é não substituído ou substituído por um ou dois grupos (C1-C6) alquila lineares ou ramificados,
para seus isômeros posicionais, para seus enantiômeros, para seus diastereoisômeros, e também para sais de adição dos mesmos com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, pode ser mencio- nado,, sem implicar qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido brómídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido lático, ácido malô- nico, ácido succínico, ácido glutâmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, áci- do canfórico, etc.
Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser men- cionadas, sem que tal implique qualquer limitação, hidróxido de sódio, hidró- xido de potássio, trietilamina, terc-butilamina, etc. Um grupo arila é entendido como sendo um grupo fenila ou nafti- la.
Um grupo heteroarila é entendido como sendo um grupo mono- cíclico ou bicíclico em que pelo menos um anel é aromático, contendo de 5 a 11 membros de anel e tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O termo Keterocicloalquila refere-se a um grupo mono- ou bicí- clico, não aromático contendo 4-11 membros de anel e tendo 1r4 átomos de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um grupo arila preferido é um grupo fenila. Grupos heteroarila preferidos são grupos piridila e pirimidinila. Um grupo heterocicloalquila preferido é um grupo azetidina.
Nos compostos da fórmula (I), R3 preferivelmente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
Os compostos da fórmula (I) são vantajosamente compostos em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila rami- ficado ou linear.
Compostos preferidos da invenção são aqueles em que R4 re- presenta o,grupo -COR5, em que R5 é como acima previamente definido.
Outros compostos preferidos da invenção são aqueles em que R4 representa o grupo -SO2R5, em que R5 é como acima previamente defini- do.
O grupo R5 preferivelmente representa um grupo (C1-C6) alquilá ramificado ou linear, um grupo (C1-C6) cicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila.
Mais especificamente, compostos preferidos da fórmula (I) são compostos, em que R4 representa -COR5, em que R5 é um grupo (C1-C6) alquila ramificado ou linear.
Outra possibilidade preferida para os compostos da fórmula (I) consiste em R4 representar -COR5 em que R5 é um grupo (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituído.
Os compostos da fórmula (I), preferivelmente são compostos em que R4 representa -COR5 em que R5 é um grupo arila opcionalmente substi- tuído.
Mais especificamente, os compostos da fórmula (I) são compos- tos em que R4 representa -SO2Rs1 em que R5 é um grupo arila opcionalmen- te substituído ou heteroarila.
Outra possibilidade vantajosa consiste em R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formando üm anel de 5 mem- bros, o anel assim formado, opcionalmente, sendo substituído.
Compostos preferidos da invènção são:
• (3aS,9bR)-2-[2-(trans-4-aminociclo-hexil)etil]-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno [3,4-c]pirrol-8-carbonitrila;
• (3ãS,9bR)-2-{2-[trans-4-(metilamino)ciclo-hexil]etil}-1 ,2,3,3a,4,9b-hexa- hidrocromeno [3,4-c] pirrol-8-carbonitrila;
• (3aS,9bR)-trans-4-(dimetilamino)ciclo-hexil]etil}-1 ,2,3,3a,4,9b-he- xa-hidrocromeno [3,4-c] pirrol-8-carbonitrila;
• N-(trans-4-{2-[((3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil) acetamida;
• N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3I4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-2,2-dimetilpropanamida; -
• N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilacetamida;
• N-(trans-4-{2-[(3àS,9bR)-8-ciáno-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclobutanocarboxamida;
• N-(trans-4-{2-[(3àS,9bR)-8-ciáno-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclopropanocarboxamida;
• N-(trans-4-{2-[(3àS,9bR)-8-ciáno-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3,3-difluorociclobutanocarboxamida;
• cis-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4l9b-tetraidrocromeno[3,4-c] pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida;
• N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilciclobutanocarboxamida;
• N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzamida;
• 4-cloro-N(trans-4-{2-[(3aS,96R)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno [3,4-c] pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzamida; • N-(írans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciafio-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- < rol-2(3H)-il)etil]ciclo-hexil)-4-fluorobenzenossulfonamida;
• N-(frans-4-{2-[(3aS,9bf?)-8-ciano-1l3a,4,9b-tetraidroeromeno[3>4-c]pir- rol-2(3H)-il)etil]ciclo-hexil)-3-piridinassulfonamida;
4-cloro-N-(frans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1 ,3a,4,9b-tetraidrocromeno [3,4-c] pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzenossulfonamida;
• (3aS,9bR-2-{2-[trans-4-oxopirrolidina-1-il)ciclo-hexil]etil}-1,2,3,4a, 4,9b-hexa-hidroeromeno [3,4-c] pirrol-8-carbonitrila.
Os sais de adição de compostos preferidos da invenção com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável formam uma parte integrante da invenção.
A invenção refere-se também a um processo para a preparação de compostos da fórmula (I), caracterizado em que é utilizado como material de partida um composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 8</formula>
que é submetido a uma reação redutiva de aminação na presençá de um agente redutor, tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio e um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1 e R2 juntos formam a seguinte cadeia contendo carbono:
em que R3 é como aqui definido anteriormente e R representa um grupo de proteção para a função amina tal como, por exemplo, um grupo terc-butilo- xicarbonila,
para render o composta da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 9</formula>
em que R11 e R2 são como aqui definidos anteriormente, que é então submetido a uma reação desprotegendo a função amina, por exemplo, na presença de ácidò trifluoroacético, para render o composto da fórmula (I / a), um caso particular dos compostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R'i e R 2 juntos formam a seguinte cadeia contendo carbono:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R3 é como aqui definido anteriormente, cujo composto da fórmula (I / a) é, então, sé necessário, submetido a:
■ ou a uma reaçãp de aminação redutiva com um agente redutor, como triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, na presença de um composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila linear ou ramificado;
■ ou a uma ação de um composto, da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 9</formula>
erri que Y representa um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi ou (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, e R" representa um grupo arila, heteroarila, 3,4- dioxociclobutenila, -COR5 ou -SO2R5, em que R5 é como aqui definido ante- riormente;
para render um composto da fórmula (I / b), um caso particular dos compostos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 10</formula>
em que R'"i e R'"2 juntos formam a cadeia a seguir contendo carbono:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R3 é como aqui definido anteriormente e R14 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, arila, heteroarila, 3,4-dioxoci- clobutenila, -COR5 ou -SO2R5, em que R5 é como aqui definido anteriormen- te,
uma variante na preparação do composto da fórmula (I / b) con- sistindo no uso de reações químicas habituais, umà vez que a etapa de liga- ção com o composto da fórmula (I/a) foi realizada, para posteriormente alte- rar os substituintes do composto da fórmula (VI), e depois, sendo possível para os compostos da fórmulas (I / a) e (I / b), que constituem a totalidade dos compostos da fórmula (I), serem purificados de acordo com uma técnica de separação habitual, convertidos, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou base farmacèuticamente aceitá- veis e separados, onde apropriado, em seus isômeros, se existirem, de a- cordo com uma técnica de separação habitual.
Os compostos das fórmulas (II), (III), (V) e (VI) estão,disponíveis comercialmente ou facilmente acessíveis para uma pessoa versada na téc- nica por meio de reações químicas usuais ou reações químicas descritas na literatura.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo, pelo menos, um composto da fór- mula (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionadas em especial aquelas que são adequadas para a administração oral, parenterál (por via intravenosa ou subcutânea) ou nasal,, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas, pasti- lhas, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos, preparáções injetáveis e suspensões para beber.
A dosagem útil varia de acordo com a idade e o peso do pacien- te, a natureza e a gravidade da doença e a via de administração, que pode ser nasal, retal, parenteral ou oral. Geralmente, a dose unitária varia de 1 a 500 mg por 24 horas para o tratamento em 1 a 3 administrações.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção e não a limitam de maneira alguma. As èstruturas dos compostos descritos foram confirmadas pelas técnicas espectroscópicas habituais.
As preparações descritas aqui abaixo rendem materiais de parti- da que são utilizados na síntese dos compostos da invenção.
Preparação 1: írans-{4-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}acetato de metila
Para uma mistura de 3,03 g de trans-(4-amino-ciclo-hexil) aceta- to de etila (17,7 mrnols), obtida em 7 etapas a partir de biciclo[2.2.2] oct-5- eno-2-carbonitrila, e 4,25 g de dicarbonato de di-ferc-butila (19,54 mmols) em 60 ml de diclorometano são adicionados 6,2 ml de trietilamina. A mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente. 50 ml de solução de bi- carbonato de sódio saturada são adicionados. A solução é extraída com 3 χ 20 ml de diclorometano, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada para render o prpduto do título na forma de um pó branco.
Ponto de fusao: 78°C
Preparação 2: írans-{4-[(ferc-Butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}acetaldeído
Para uma solução de 1,78 g do composto da Preparação 1 (6,6 mmols) em 35 ml de tolueno, são adicionados em gotas, a -78°C, 11 ml de solução DIBAL-H a 1N em hexano. A mistura é agitada durante 10 minutos a -78°C e é tratada com 1,08 ml de metanol em 2 ml de toluèno (em gotas). É deixado voltar à temperatura ambiente e são rapidamente adicionados, em gotas, 47 ml de uma solução aquosa saturada de tartarato duplo de sódio e potássio (sal de Seignette). Após a agitação por uma hora, a solução é ex- traída com éter, lavada com água, seca (MgSO4) e evaporada para produzir o produto do título, sob a forma dè Um sólido branco. Ponto de fusao: 61-63°C
Preparação 3: trans-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclo-hexil}ace- tato de metila
Para uma solução de 4,28 g do composto da Preparação 1 (15,8 mmols) em 45 ml de DMF são adicionados 1,38 ml de iodeto de metila e, em seguida, 884 mg de hidreto de sódio. Após agitação por 18 horas, a mistura é diluída com éter e água, e depois 0,1 N de solução de HCI é adicionado até o pH = 3. A solução é extraída com éter, lavada com água, seca (MgSO4) e, em seguida, evaporada. Purificação por cromatografia em uma coluna de sílica usando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etila (90/10) como e- luente rende o produto do título na forma de um óleo incolor. Preparação 4: trans-{4-[(terc-Butoxicarbonil)(metil)amino]ciclo-hexil}- acetaldeído
O produto do título è obtido de acordo com o procedimento des- crito na Preparação 2, usando o produto descrito na Preparação 3 como ma- terial de partida.
Preparação 5: (trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)carbamatos de terc-butila
Para 30 ml de diclorometano são sucessivamente adicionados 1,08 g de (3aS, 9bR)-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno [3,4-c] pirról-8-carbo- nitrila (sintetizado de acordo com Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2059- 2064) (5,42 mmols), 1,58 g do composto da Preparação 2 (6,5 mmols) e 1,61 g de triacètoxiboroidreto de sódio (7,59 mmols). A mistura de reação é agitada durante a noite à terhperatura ambiente. A solução depois é lavada com 1N de solução de hidróxido de sódio e depois com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada. Purificação em coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano / metanol / hidróxido de amônio (99 /1 / 0,1) como eluente rendendo o produto do título na forma de um pó branco.
Preparação 6: (fra/is-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b.tetraidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)metilcarbamato de íerc-butila
O produto do título é obtido dé acordo com o procedimento des- crito na Preparação 5, usando como material de partida o composto descrito na Preparação 4 ao invés do produto descrito na Preparação 2. Preparação 7: Éster monometílico de ácido ftálico
Ftalato de dimetila (15,73 mmols) é agitado por 24 horas à tem- peratura ambiente em 60 ml de etanol com 15,73 ml de solução de hidróxido de sódio a 1 Ν. O solvente é evaporado sob pressão reduzida a 40 ° C e a mistura de reação é então diluída com água antes de trazer o pH para 3. A mistura é extraída com acetato de etila, seca (MgSC>4) e evaporada para render o produto do título na fôrma de um óleo.
EXEMPLO 1: Dicloridrato de (3aS,9bR)-2-[2-(frans-4-aminociclo-hexil) etil]-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carbonitríla
A uma solução de 1,5 g do composto da Preparação 5 (3,5 mmols) em 30 ml de diclorometano são adicionados 2,9 ml de ácido trifluo- roacético. A mistura é agitada por 4,5 horas à temperatura ambiente, ó sol- vente é evaporado. O resíduo é particiohado entre a solução aquosa de car- bonato de sódio e diclorometano. A solução é extraída com diclorometano, lavada com água, seca (K2CO3) e evaporada para produzir, após a conver- são para um sal com 2 equivalentes de HCI a 1N etéreo, o produto do título na forma de um pó branco.
Miçroanálise elementar:
<table>table see original document page 13</column></row><table>
20 EXEMPLO 2: cloridrato de N-(trans-4-{2-[(ZaS,9bR)-B-ciano^ ,SaASb-te- traidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)acetamida
A uma solução de 699 mg (2,1 mmols) do composto do exemplo 1, em 15 ml de diclorometano são adicionados, à temperatura ambiente, 354 μl de trietilamina (1,2 eq.) e, depois; 164 μl de cloreto de acetila (1,1 eq.). Após agitação por 2 horas à temperatura ambiente', a mistura é lavada com água e seca (MgS04). Evaporando o solventè seguido de purificação em uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol/hidróxi: do de amónio (97 /31 0,3) como eluente rende, após a conversão para um sal em etanol no estado quente usando HCI etéreo a 1N, o produto do título <table>table see original document page 14</column></row><table>
EXEMPLO 3: Cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclobutanocarbo- xamida
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 2, usando cloreto de ciclobutanocarbonila ao invés de clo- reto de acetila.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
EXEMPLO 4: cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclopropanocarbo- xamida
O produto do título é obtido dè acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 2 usando cloreto de ciclopropanocarbonila ao invés de clo- reto de acetila.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
EXEMPLO 5: cloridrato de W-(írans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1>3a,4,9b- tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzamida
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando cloreto de benzoíla ao invés de cloreto de acetila. Ponto de fusão: 284°C Miçroanálise elementar:
C H N Cl % teórico 69,59 6,92 9,02 7,61 % experimental 69,53 6,91 9,09 7,47
EXEMPLO 6: Cloridrato de 4-Cloro-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano- 1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzami- da
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando cloreto de 4-clorobenzoíla ao invés de cloreto de aceti- la.
Ponto de fusão: 288°C
Miçroanalise elementar:
C H N Cl % teórico 64,80 6,24 8,40 14,17 % experimental 64,66 5,96 8,41 13,96
EXEMPLO 7: Cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR) tetraidrocromeno[3,4-]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-2,2-dimetilpropa- namida
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando cloreto de pivaloíla ào invés de cloreto de acetila.
Ponto de fusão: 314-317°C
Miçroanalise elementar:
C H N Cl % teórico 67,32 8,13. 9,42 7,95 % experimental 67,04 8,13 , 9,25 7,82
EXAMPLO 8: cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS)9bR)-8-ciano-1)3a,4,9b- tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclopentanocarbo- xamida
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando cloreto de ciclopentanocarbonila ao invés de cloreto de acetila.
Ponto de fusão: 288°C
Miçroanalise elementar: C H N Cl
% teórico 68,18 7,92 9,17 7,74
% experimental 68,20 7,69 9,23 7,31
EXEMPLO 9: Cloridratõ de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-te- traidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3-piridinassulfona- mida
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando cloreto de ,piridina-3-sulfonila (sintetizado de acordo com J. Org. Chem. 1989, 54, 389-393) ao invés de cloreto de acetila.
Ponto de fusao: 272°C Microanalise Elementar:
C H N S Cl
% teórico 59,69 6,21 11,14 6,37 7,05
% experimental 59,06 6,02 10,93 5,48 7,06 -
EXEMPLO 10: cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-4-fluorobenzeno sulfonamida
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila ao invés de clore- to de acetila.
Ponto de fusao: 300°C Microanalise Elementar:
C H N S Cl % teórico 60,05 6,01 8,08 6,17 6,82
% experimental 59,28 5,90 7,90 5,68 6,49
EXEMPLO 11: cloridrato de 4-cloro-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano- 1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-ç]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzeno- ssulfonamida
O produto do títulò é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 com cloreto de 4-clorobenzenossulfonila ao invés de cloreto de acetila.
Ponto de fusao: 285°C Microanalise Elementar: <table>table see original document page 17</column></row><table>
EXEMPLO 12: Cloridrato de ácido 4-[(frans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1>3a> 4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)carbamoil] benzoico
Etapa A: 4-f(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c] pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)carbamoil]benzoatode metila
O produto do título é obtido de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2 usando o 4-clorocarbamoilbenzoato de metila ao invés de clo- reto de acetila.
Etapa B: cloridrato de ácido 4-[(Xrans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-te- traidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)carbamoil]benzoico 0,737 g do produto obtido na etapa anterior (1,68 mmol) é dis- solvido em 15 ml de etanol e aquecido em refluxo com 1,79 ml de solução de hidróxido de sódio a 1N por 1,5 hora. Ό etanol é, depois, evaporado, a mistu- ra de reação é absorvida em água, e, depois, 3,6 ml de ácido clorídrico a 1N são adicionados a 0°C. O sólido obtido é filtrado e seco em dessecador.
Ponto de fusao: 298°C
Miçroanálise Elementar:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
EXEMPLO 13: cloridrato de ácido 2-[(trans-4-{2-[(3aSJ9bR)-8-ciano- 1,3a,4,9b-tetraidroçromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}-ciclo- hexil)carbamoil]behzoico
Etapa A: 4-[(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c] pirrol-2(3H)ril]etil}ciclo-hexil)carbamoiljbenzoato de metila
Uma solução de 1,21 g do composto do Exemplo 1 (sob a forma de base) (3,72 mmols), 0,8 g do composto da Preparação 7 (1,2 eq.), 0,78 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (1,1 éq.) e 50 mg de hidroxibénzotriazol em 80 ml de diclorometano é agitada por 18 horas à temperatura ambiente. 37 mkJe solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa são adicionados, e a mistura é depois agitada por 15 minutos. Após a extração com diclorometano, secagem (MgSO4) e evaporação, o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica usando uma mistura de di- clorometano/metanol/hidróxido de amônio (97 / 3 / 0,3) como eluente para render o produto do título na forma de um óleo.
Etapa B: clorídrato de ácido 2-[(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1,3a, 4,9b-te- traidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)carbamoil]benzoico
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito na Etapa B do Exemplo 12, usando a mistura obtida na etapa A acima como material de partida.
Ponto.dejusão: 303°Ç
Miçroanálise Elementar:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
EXEMPLO 14: clorídrato de ácido 3-[trans-4-{2-[(3aS.SbR)-8-ciano-1,3a, 4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)carbamoil] benzoico
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 13 usando monometila comercialmente disponível,4 ao invés de isoftalato da Preparação 7.
Ponto de fusão: 257°C
Miçroanálise. Elementar: , -
<table>table see original document page 18</column></row><table>
EXEMPLO 15: dicloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexij)azetidfna-3-carbo- xamida
Etapa A: 3-[(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a, 4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c] pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)catàamoilfa de terc-butila
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito na Etapa A do Exemplo 13 com ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3- carboxílico (sintetizado de acordo com Biochemistry1 2001, 40, 5226-5232) ao invés da Preparação 7.
Etapa B: dicloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1,3a, 4,9b-tetraidro- cromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)azetidina-3-carboxamida 2,82 g do produto obtido na Etapa acima (5,56 mmols) são agi- tados à temperatura ambiente em uma mistura de 56 ml de diclorometano e 5,6 ml de ácido trifluoroacético por 3 horas. Os solventes são depois evapo- rados; solução de hidróxido de sódio concentrado é então adicionada e a solução é, depois, extraída com acetato de etila, lavada com solução de hi- dróxido de sódio a 1N e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada. Após a con- versão para um sal em etanol no estado quente usando HCI etéreo a 1N, o produto do título é obtido sob a forma de um pó.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
EXEMPLO 16: clorjdrato de 1-Acetil-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano- 1,38,4, Sb-tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)azetidina- 3-carboxamida
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 2, usando como material de partida o composto do Exem- plo 15 ao invés do composto do Exemplo 1. PpnJp_deJusão:251°C
<table>table see original document page 19</column></row><table>
EXEMPLO 17: cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3,3-difluorociclo- butanocarboxamida
Ό produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito ha Etapa A do Exemplo 13 usando ácido 3,3-difluorociclobutanocarbo- xílico (sintetizado de acordo com Synthetic Communications, 2005, 35, 657- 662) ao invés de Preparação 7.
PoAto-déJus_ão: 288°C Miçroaná]ise_EJementar:
C H N Cl
% teórico 62,56 6,72 8,75 7,39
» % experimental 63,17 6,60 8,73 7,35
5 EXEMPLO 18: cloridrato de c/s-/V-(frans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1)3a, 4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3-hidroxici- clobutanocarboxamida
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito na Etapa A do Exemplo 13 usando ácido 3-cis-hidroxiciclobutanocar- 10 boxílico (sintetizado de acordo com o relatório descritivo da patente U. S.2005/ 0020645) ao invés de Preparação 7. Ppnjg_deju_sã_q: 269°C WçroanáJise_ Elementar:
C H N Cl % teórico 65,28 7,45 9,13 7,71
% experimental 65,28 7,26 9,07 7,65
EXEMPLO 19: cloridrato de (3aS,9bR)-2-{2-[frans-4-(2-oxopirrolidin-1-il) 15 . ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carboni- trila
Etapa A: 4-Cloro-N-(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-cianò-1,3a,4,9b-tetraidrócrome- no [3,4-c}pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)butanamicJa >
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- 20 crito no Exemplo 2 com cloreto de 4- clorobutirila ao invés de cloreto dè ace- tila.
Etapa B: cloridrato de (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-(2-Oxopirmlidin-1-il) ciclo- hexil]etil}-1,2,3,3a, 4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carbonitrila
1,77 g do produto obtido na Etapa acima (4,12 mmols) é sus- 25 penso em 3 ml de tHF com 165 mg de hidreto de sódio, e é depois aquecido em refluxo por 18 horas. A mistura resfriada é então despejada em solução saturada de cloreto de amônio aquoso. Ò precipitado obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano / metanol/hidróxido de amônio (98 / 2 / 0,2), como eluente para render, depois de converter para um sal em etanol lio estado quente usando HCI etéreo a 1 Ν, o produto do título.
Ponto de fusão: 260-262°C
EXEMPLO 20: 2-[(írans-4-{2-[(3aS,9bf?)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocro- meno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)amino]-3,4-dioxociclobuten-1 - olato de sódio
Etapa A: (3aS, 9bR)-2-(2-{trans-4-[(2-Eóòxi-3,4-dioxociclobuteno-1-il)amino] ci- cjo-hexil}etil)-1,2,3,3a, 4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carbônitrila 12 g do composto do Exemplo 1 (6,15 mmols) e 0,9 ml de esquara- to de dietila são agitados à temperatura ambiente por duas horas em 15 ml de etanol. Após a adição de água, os cristais obtidos são filtrados e secos em dessecador para produzir o produto do título, sob a forma de um pó branco. Etapa B: 2-[(\rans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno [3,4-cJ pirrol-2(3H)-il] ètil} ciclo-hexil)amino]-3,4-dioxoçiclobuteh-1-olato de sódio 1,3 g do produto obtido na Etapa acima é suspenso em uma so- lução de 29 ml de água e 6 ml de etanol com 289 mg de péletes de hidróxido de sódio a 90°C. Acetona é adicionada à solução refrigerada, e o precipitado obtido, correspondente'ao produto do título, é filtrado.
Espectrometna de massa: [M+Hf = 421
EXEMPLO 21: cloridrato de (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-[(2-Amino-3,4-dioxo- ciclobuteno-1-il)amino]ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b- hexa-hidrocromeno [3,4-c]pirrol-8-carbõnitrila
Uma solução de 1,17 g do composto obtido ná Etapa A do E- xemplo 20 (2,61 mmols) em 13 ml de etanol é tratada cpm 13 ml de uma solução saturada de amoníaco em acetonitrila por 16 horas. O sólido obtido é filtrado è depois lavado com acetato de etila para finalmente render, após a conversão para um sal em etanol no estado quente usando HCI etéreo a 1N, o produto do título.
Porto_dejusão: 325°C
Microanalise Elementar <table>table see original document page 22</column></row><table>
EXEMPLO 22: dicloridrato de (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-(Metilamino) ciclo- hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno [3,4-c]pirrol- 8-carbonitrila
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des-' crito no Exemplo 1, usando o composto obtido na Preparação 4 como mate- rial de partida.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
EXEMPLO 23: cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3áS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno [3,4-c] pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilacetamida
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 2, usando como material de partida o composto do Exem- plo 22 ao invés do composto do Exemplo 1.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
EXEMPLO 24: cloridrato de W-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b- tetraidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilciclobuta- no carboxamida
O produto do título é obtido de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 3, usando como material de partida o composto do Exem- plo 22 ao invés do composto do Exemplo 1.
<table>table see original document page 22</column></row><table> EXEMPLO 25: dicloridrato de (3aS,9bR)-2-{2-[tráns-4-(Dimetilamino) ci- clo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3;4-c]pirrol-8-carbonitri-
A uma solução de 0,685 g do composto do Exemplo 1 (1,95 mmol) em 18 ml de metanol são adicionados, a 0°C, 0,245 g de cianoboroi- dreto de sódio, 0,56 ml de ácido acético e, em seguida, em gotas, 0,4 ml de solução de formaldeído 37% em água. Depois de agitar durante 4 horas, 2 ml de solução aquosa saturada de carbonato de potássio são adicionados. Após a evaporação dos solventes, e depois diluindo com água, a mistura é extraída com acetato de etila, seca (MgSO4) e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio (80 / 20 / 2) como eluente para render, depois de converter para um sal de etanol no estado quente usando HCI etéreo a 1N, o produto do título.
Ponto de fusao: 305°C Microanalise Elementar:
C H N Cl % teórico 61,97 7,80 9,85 16,63
% experimental 61,98 7,52 9,43 16,42
EXEMPLO 26: dicloroidrato de (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-(Piridin-2- ilamino) ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8- carbonitrila
Uma mistura de 0,482 g do composto do Exemplo 1 (1,48 mmol) e 0,24.5 ml de di-isopropiletilamina>m 5 ml de 2- fluoropiridina é aquecida em refluxo por 24 horas. Após a evaporação dos splventes, e depois diluindo com água, a mistura é extraída com acetato de etila, seca (MgSO4) e evapo- rada. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica usando mistura de diclorometano/rnetanol/hidróxido de amônio (97/3/ 0,3) como eluente para render, após a conversão em um. sal em etanol no estado quente usando HCI etéreo a 1N, o produto do título.
Ponto de fusao: 305°C Microanalise Elementar:
C H N Cl roarila opcionalmente substituído.
10.Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 junto com o átomo, de nitrogênio que os carrega formam um anel de 5 membros, o anel dessa forma formado op- cionalmente sendo substituído.
11.Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, os quais são:
. (3aS,9bR)-2-[2-(trans-4-aminociclo-hexil)etil]-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno [3,4-c]pirrol-8-carbonitrila;
. (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-(metílamino)ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-hexa- hidrocromeno [3,4-c]pirrol-8-carbonitrila;
. (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-(dimetilamino)ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-he- xa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carbonitrila;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol- 2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)acetamida;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrpcromeno[3,4-c]pir- rol- 2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-2,2-dimetilpropanamida;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilacetamida;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclobutanocarboxamida;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclò-hexil)ciclopropanocarboxamida;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3,3-difluorociclóbutanocarboxamida;
. cis-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3-hidròxiciclobutanocarbo
. N-(trans-4-{2-[(3aS, 9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- ról-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilciclobutanocarboxamida;
. N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol- 2(3H)-il]etil}ciclo-hexíl)benzamida;
. 4-cloro-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno pão de incubação contendo 50 mM de Tris (pH 7,4), 120 mM de NaCI1 5 mM de KCl, 2 mM de CaCI2 e 5 mM de MgCI2. As membranas são, então, incu- badas por 1 hora a 30°C com o composto em estudo, ria presença de 0,5 nM de [3H]-espiperona. A ligação não-específica é determinada por meio de 10 mM de racloprida. No final do período de incubação, as amostras são filtra- das através de filtros do tipo UNIFILTER GF / B pré-tratados com PEI (0,1%) e lavados várias vezes com tampão de filtragem Tris-HCI (50 mM, pH 7,4) contendo 120 mMde NaCI. A radioatividade retida nos filtros è contada após a adição de líquido de cintilação, com o auxílio de um contador de cintilação.
Os isotermos obtidos são analisados por regressão não-linear para determi- nar os valores de IC50, quê são convertidos em pKi usando a equação de Cheng-Prusoff:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que L representa a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação de [3H]-espiperonâ em receptores dopaminérgicos D3, D2S e D2L (0,26, 0,14 e 0,156, respectivamente). Os resultados são expressos em ter- mos de pKj =-log Ki.
<table>table see original document page 25</column></row><table>
EXEMPLO B: Inibição de indução de hipotermia induzida poragonista dopaminérgico PD128.907.
Em ratos machos da cepa Wistar, é medida a temperatura basal (retal) e depois o composto de teste ou o veículo é administrado por via oral. Sessenta minutos depois, PD128.907(0,63 mg / Kg, sc), um agonista dopa- minérgico D3 / D2 é injetado. Trinta minutos mais tarde, a temperatura do corpo é redeterminada e à diferença (Δ) a partir da temperatura de referên- - cia é calculada. <table>table see original document page 26</column></row><table>
ID50 = Dose Inibiteria50
§ Diferença significativa versus" Veículo + Veículo" (teste t Student1 P < 0,05) * Diferença significativa versus "Veículo + PD128.907' {teste Dunnett após ANOVA1 P < .0,05).
Na presença do veículo, PD 128 907 ocasiona a hipotermia, que é bloqueada de forma dependente da dose de um composto do Exemplo 3, demonstrando atividade antagonista dos receptores D3 / D2.
EXEMPLO C: Composição farmacêutica
Fórmula para a Preparação de 1000 comprimidos, cada um con- . tendo 10 mg de cloridrato de N-(trans-4-{2-[(3aS)9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-te- traidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciçlo-hexil) ciclobutanocarboxamida
<table>table see original document page 26</column></row><table>

Claims (16)

1. compostos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1,e R2 juntos formam a cadeia contendo o carbono a seguir: <formula>formula see original document page 27</formula> em que: > R3 representa um átomo dé hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila linear ou ramificado, > R4 representa: • um átomo de hidrogênio, • um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, anla, heteroari- la ou 3,4-dioxociclobutenila, cada um desses grupos sendo opcionalmente substituido por um ou mais grupos identicos ou diferentes selecionados de halogenio; (C1-C6) alquila linear ou ramificada, (C1-C6)aiquilcarbonila linear ou da ou substituida por um ou mais grupos (C1-C6)alquila lineares ou ramifica- (C1-C6) alquila lineares ou ramificados, • um grupo -COR5, • Umgrupo-SO2R5, > R5 representa um grupo (C1-C6) alquila- linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada um desses grupos sendo opcionalmente substituido por um ou mais grupos identicos ou diferentes selecionados de halogenio; (C1-C6) alquila linear ou ramificada; (C1-C6) alquilcarbonila lineares ou ramificados; e amino o qual e nao substituido ou substituido por um mais grupos (C1-C6) alquila lineares ou ramificados, > ou R3 e R4, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, forma um anel de 5 a 8 membros, o anel dessa forma definido sendo opcio- nalmente substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes se,ace- nados de hatogênio; (C1-C6)alquila linear ou ramificada; hidroxi; oxo; e amino o qual é não substituído ou substituído por um ou doisgrupos (C1-C6)alquila lineares ou ramificados, seus isômeros posicionais, seus enentiómeros, seus diastereo,- sômeros, e também sais de adição dos mesmos com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável.
2. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicaçao 1, caracterizadO pelo fato de que o grupo R, represa um átomo de hidrogê- nio ou um grupo metila.
3. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicaçao 1 ou -2, car.ctenz.do pelo feto de que o grupo R4 represente Um átomo de hidro- gênio, ou um grupo (C1-C6) a,qui,a linear ou ramificado.
4. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicaçao 1 ou -2, caracterizado pelo teto de que o grupo R4 represente um grupo -COR5, em que R5 é como definido na reivindicação 1.
5. Compostos da fórmula (I) de acordo cóm a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pe,o fato de que o grupo R4 representa um grupo.-SO2R5-, em que R5vé como definido na reivindicação 1.
6. Compostos da fórmula (!) de acordo com a reivindicação 1. 2, -4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o grupo, R5 representa um grupo (C1- C6) alquila linear ou ramificado.
7. Compostos da fórmula (,) de acordo com a reivindioaçao 1, 2, -4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o grupo R5 representa um grupo (C3- C8) cicloalquila opcionalmente substituído.
8. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, 2, -4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o grupo R5 representa um grupo anla opcionalmente substituído.
9. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,2, -4 óu 5, caracterizado pelo fato de que o grupo R5 Apresenta um grupo hete- roarila opcionalmente substituído.
10. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 junto com o átomo, de nitrogênio que os carrega formam um anel de 5 membros, o anel dessa forma formado op- cionalmente sendo substituído.
11.Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, os quais são: • (3aS,9bR)-2-[2-(trans-4-aminociclo-hexil)etil]-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro- crome.no [3,4-c]pirrol-8-carbonitrila; • (3aS,9bR)-2-{2-[trans-4-(metílamino)ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-hexa- hidrocromeno [3,4-c]pirrol-8-carbonitrila; • (3aS,9bR)-2-{2-[frans-4-(dimetilamino)ciclo-hexil]etil}-1,2,3,3a,4,9b-he- xa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol-8-carbonitrila; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a A9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol- 2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)acetamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol- 2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-2,2-dimetilpropanamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilacetamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraid;ocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)ciclobutanocarboxamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclò-hexil)ciclopropanocarboxamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3,3-difluorociclóbutanocarboxamida; • cis-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno pifrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3-hidròxiciclobutanocarbo • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- ról-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-N-metilciclobutanocarboxamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS)9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexíl)benzamida; • 4-cloro-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzamida; • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-4-fluorobenzenossulfonamida; • 4-cloro-N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno [3,4-c]pirrol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)benzenossulfonamida; · • N-(trans-4-{2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidrocromeno[3,4-c]pir- rol-2(3H)-il]etil}ciclo-hexil)-3-piridinassulfonámida; • (3aS)9bR)-2{2-[trans-4-(2,oxopirrolidin-1-il)ciclo-hexil]-1,2,3a, -4,9b- hexa-hidrocromeno[3,4-c] pirrol-8-carbonitrila.
12. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, caracterizado peio fato de que é utilizado como material de partida um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 30</formula> que é submetido a unVa reação de aminação redutiva na presença de um agente redutor, tal como o triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, e um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 30</formula> em que R\ e R12 juntos formam a cadeia contendo carbono a seguir: <formula>formula see original document page 30</formula> em que R3 é como definido na reivindicação 1, e R representa um grupo de proteção para a função amina-tal como, por exemplo, um grupo,tercbutilo- xicarbonila, para render um composto da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 30</formula> em que R'1 e R'2 sâo conforme aqui definidos anteriormente, que é então submetido a uma reação desprotegendo a função amina, por exempio, na presença de ácido trifluoroacético, para produz, o composto da fórmula (I / a), um caso particulardos compostos da fórmula (I): , <formula>formula see original document page 31</formula> em que R"1 e R"2 juntos formam a cadeia contendo o carbono a seguir: <formula>formula see original document page 31</formula> em que R3 é conforme aqui definido anteriormente, cujo composto da fórmula (I /a) é então submetido, se necessário: ■ ou a uma reação de aminâção redutiva com um agente re- dutor, tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, na presença de um composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 31</formula> em que R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5) alquila linear ou ramificado; ■ ou à ação de um composto da fórmula (VI): R" - Y (VI), em que Y representa um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi ou (C1-C6), alcóxi linear ou ramificado, e R" representa um grupo arila, heteroarila, 3,4- dioxociclobutenila, -COR5 du -SO2R5, em que R5 é como definido na reivind,- cação 1, para render o composto da fórmula (I / b), um caso particular dos compostos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 31</formula> em que R"'1 e R'"2 juntos formam a cadeiá contendo o carbono a seguir: <formula>formula see original document page 32</formula> em que R3 com aqui definido aneriormente e R'4 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, arila, heteroarila, 3,4-dioxociclobuteni- la, -COR5 ou -SO2R5, em que R5 e como aqui definido anteriormente, uma variante da preparacao do composto da formula (I/b) con- siste em usar as reacoes quimicas habituais, uma vez que a etapa de liga- cao com o composto da formula (I/a) tenha sido realizada, para posterior- mente alterar os substituintes do composto da formula (VI), depois, sendo possivel para os compostos da formulas (I/a)) e (I/b), queconstituem a totalidade dos compostos da formula (I),serem purifi- cados de acordo com uma tecnica de separacao habitual, convertidos, se desejado, em seus sais de adicao com um acido ou uma base farmaceuti- cemente aceitaveis e separados, onde apropriado, em seus isomeros, se eles existrem, de acordo com uma tecnica de separacao habitual.
13. Composicoes farmaceuticas compreendendo como ingredi- enteativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicacoes -1 a 11, sozinhas ou em combinacao com um ou mais excipientes ou veiculos inertes, nao-toxicos e farmaceuticamente acetaveis.
14. Composicoes farmaceuticas de acordo com a reivindicacao -13, para uso no tratamento ou na prevencao da esquizofrenia e outras psi- coses, abuso de farmacos, distturbios causados por estresse tais como es- tados de ansiedade e toxicomania, o tratamento de estados depressivos u- nipolares e bipolares, comportamentos impulsivos, tais como transtornos obsessivo-compulsivos e agressividade, o tratamento do mal de Parkinson, tremor essencial, transtornos de memoria e outros disturbios cognitivo as- sociados a doencas psiquiatricas e neurologicas, tais como demencias e mal de Alzheimer, disturbios do desenvolvimento em criancas ou adoslescentes, tratamento da dor, nausea, ejaculacao precoce e tambem para a protecao renal.
15. Uso de compostos da formula (I) como definidos em qual- quer uma das reivindicacoes 1 and 11, na fabricao de medicamnetos para uso de no tratamento ou na prevencao da esquizofrenia outras psicoses abu so de farmacos, disturbios causados por estresse, tais como estados de an- siedade e toxicomania, o tratamento de estados depressivos unipolares e bipolares, comportamentos impulsivos, tais como transtornos obsessivo compulsivos e agreesividade, o tratamento do mal de Parkinson, tremor essencial, disturbios de memoria e outros disturbios cognitivos associados a doencas psquiatricas e nerologicas, tais como demencias e mal de Al- zheimer da dor ,nausea, ejaculacao precoce e tamben para a protecao renal.
16. Compostos da fórmula (I) de acordo com quaiquer uma das reivindicacoes 1 a 11, para uso no tratamento ou na prevenção da esquizo- frenia e outras psocose, abuso de fârmacos, distúrbios causados por estres- se, tais como estados de an ansiedade e toxicomania, o tratamento de estados de depressão unipolar e bipolar, comportamentos impulsivos, tais como transtornos obsessivo-compulsivos e agressividade, o tratamento do mal de Parkinson, tremor essencial, diturbios de memoria e outros disturbios cogni- tivos associados a doencas psiquitricas e neurologicas, tais como demen- cia e mal de Azheimer, disturbios do desenvolvimento em criancas ou ado lescentes, o tratamento da do , nausea, ejaculacao precoce e tamben para a proteção renal.
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