ES2823588T3 - Derivados de tetrahidropirano que tienen actividad multimodal contra el dolor - Google Patents

Derivados de tetrahidropirano que tienen actividad multimodal contra el dolor Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en donde R1 es **(Ver fórmula)** m es 1, 2 o 3; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0 o 1; W es nitrógeno o carbono; X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-; en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido 25 o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; Y es -S- u -O-; R1' se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2- 6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; en donde dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R1' si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11''', NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', - S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11'', -SR11, -S(O)R11, S(O)2R11, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR11, - C(O)NR11R11', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11'' y C(CH3)2OR11; adicionalmente, el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático en R1', si están sustituidos, también pueden estar sustituidos con **(Ver fórmula)** u =O; en donde el alquilo, el alquenilo o el alquinilo en R1', si está sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR11,-S(O)R11 y -S(O)2R11; en donde R11, R11' y R11'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; y en donde R11''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; en donde dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo aromático en R2, si están sustituidos, se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12''', NR12C(O)R12', - NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12'' y C(CH3)2OR12; adicionalmente, el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático en R2, si están sustituidos, también pueden estar sustituidos con **(Ver fórmula)** u =O; en donde el alquilo, el alquenilo o el alquinilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR12, -S(O)R12 y - S(O)2R12; en donde R12, R12' y R12'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; y en donde R12''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 35 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, alternativamente, R4 y R4' pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo sustituido o no sustituido; R4'' y R4''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2- 6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, alternativamente, R4'' y R4''' pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido; R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -OR9, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; en donde R9 y R9' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido; y en donde **(Ver fórmula)** se selecciona entre **(Ver fórmula)** en donde Rn se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; el alquilo, el alquenilo o el alquinilo, distintos de los definidos en R1' o R2, si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR13, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR13, -S(O)R13 y -S(O)2R13; en donde R13 y R13' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo distintos de los definidos en R1' o R2, si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14''', NR14C(O)R14', - NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', -NR14C(O)NR14'R14'', -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, - C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -NR14S(O)2NR14'R14'' y C(CH3)2OR14; adicionalmente, en donde el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en R1' o R2, si están sustituidos, también pueden estar sustituidos con **(Ver fórmula)** u =O; en donde R14, R14' y R14'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y en donde R14''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes; se excluye el siguiente compuesto: **(Ver fórmula)** y se excluye el siguiente compuesto: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidropirano que tienen actividad multimodal contra el dolor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que presentan actividad farmacológica dual tanto frente al receptor sigma (a), como el receptor de opioides p (MOR o receptor de opioides mu) y más particularmente a derivados de tetrahidropirano y tiopirano que presentan esta actividad farmacológica, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la invención
El control adecuado del dolor constituye un reto importante, debido a que los tratamientos disponibles en la actualidad en muchos casos proporcionan únicamente mejoras moderadas, lo que hace que muchos pacientes no experimenten alivio [Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. El dolor afecta a una gran proporción de la población con una prevalencia estimada de aproximadamente un 20 % y su incidencia, en particular en el caso del dolor crónico, es cada vez mayor debido al envejecimiento de la población. Además, el dolor está claramente relacionado con enfermedades concomitantes, tales como la depresión, la ansiedad y el insomnio, las cuales producen pérdidas asociadas con la productividad y cargas socioeconómicas importantes [Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. Las terapias contra el dolor existentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agonistas opioides, bloqueadores de los canales de calcio y antidepresivos, pero distan de ser idóneas en lo que respecta a su índice de seguridad. Todas ellas presentan una eficacia limitada y diversos efectos secundarios que imposibilitan su uso, especialmente en los estados crónicos.
Tal como se ha mencionado anteriormente, se dispone de pocas clases de terapias para el tratamiento del dolor y los opioides se encuentran entre los más eficaces, especialmente a la hora de tratar estados de dolor intenso. Actúan a través de tres tipos diferentes de receptores de opioides (mu, kappa y gamma), los cuales son receptores acoplados a proteínas G transmembrana (GPCR, por sus siglas en inglés). No obstante, la principal acción analgésica se atribuye a la activación del receptor de opioides p (MOR). Sin embargo, la administración general de agonistas de MOR está limitada debido a sus importantes efectos secundarios tales como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia, emesis y dependencia física [Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, vol. 25. IASP Press, Seattle, 2003]. Además, los agonistas de MOR no son idóneos para tratar el dolor crónico según indica la efectividad reducida de la morfina contra afecciones de dolor crónico. Esto ha sido demostrado especialmente para las afecciones de dolor crónico de origen neuropático o inflamatorio, en comparación con su elevada potencia frente al dolor agudo. El descubrimiento de que el dolor crónico puede provocar una regulación por disminución de MOR puede ofrecer una base molecular para la relativa carencia de eficacia de la morfina en los casos de tratamiento a largo plazo [Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. Es más, el tratamiento prolongado con morfina puede provocar tolerancia a sus efectos analgésicos, muy probablemente debido a la regulación por disminución de m O r inducida por el tratamiento, su internalización y otros mecanismos reguladores. Como consecuencia de esto, el tratamiento a largo plazo puede generar aumentos sustanciales de la dosis con el fin de mantener un alivio del dolor satisfactorio desde un punto de vista clínico, pero el estrecho margen terapéutico de los agonistas de MOR al final provoca efectos secundarios inaceptables y un cumplimiento bajo por parte del paciente.
El receptor sigma-1 (a-i) se descubrió hace 35 años y al principio se asignó a un subtipo nuevo de la familia de opioides, pero posteriormente y basándose en los estudios de los enantiómeros de S K F -10,047, se estableció su naturaleza independiente. El primer vínculo del receptor a1 con la analgesia fue establecido por Chien y Pasternak [Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosa. Lett. 190, 137-9 (1995)], que lo describieron como un sistema anti-opioide endógeno, basándose en el hallazgo de que los agonistas del receptor a1 contrarrestaban la analgesia mediada por receptores de opioides, mientras que los antagonistas del receptor a1, tales como haloperidol, la potenciaban.
Muchas pruebas preclínicas adicionales han indicado que el receptor a1 desempeña una función clara en el tratamiento del dolor [Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]. El desarrollo de ratones con el receptor a1 desactivado, que no muestran ningún fenotipo obvio y perciben estímulos sensoriales de forma normal, fue un hito clave en esta labor. Se observó que en las afecciones fisiológicas las respuestas de los ratones con el receptor a1 desactivado a estímulos mecánicos y térmicos no se podían diferenciar de las de los ratones genéticamente intactos pero se demostró que presentaban una resistencia mucho mayor a desarrollar comportamientos debidos al dolor que los ratones genéticamente intactos cuando se tenía en cuenta la hipersensibilidad. Por consiguiente, en los ratones con el receptor a1 desactivado la capsaicina no indujo hipersensibilidad mecánica, se redujeron ambas fases del dolor inducido por formalina y se atenuaron fuertemente la hipersensibilidad al frío y mecánica tras la ligadura parcial del nervio ciático o tras el tratamiento con paclitaxel, que son modelos de dolor neuropático. Muchas de estas acciones se confirmaron mediante el uso de antagonistas del receptor ai y propiciaron la promoción de un compuesto, S 1RA, a ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes estados de dolor. El compuesto S 1RA ejerció una reducción sustancial del dolor neuropático y del estado anhedónico tras una lesión nerviosa (es decir, afecciones de dolor neuropático) y, tal como se ha demostrado en un modelo de autoadministración instrumental, los ratones con lesiones nerviosas, pero que no eran ratones sometidos a una intervención simulada, adquirieron la respuesta instrumental para obtenerlo (supuestamente para conseguir aliviar el dolor), lo cual indica que el antagonismo del receptor ai alivia el dolor neuropático y también hace frente a algunas comorbilidades (es decir, la anhedonia, un síntoma fundamental de la depresión) relacionadas con estados de dolor.
El dolor es de naturaleza multimodal, debido a que en casi todos los estados de dolor participan diversos mediadores, rutas de señalización y mecanismos moleculares. Por consiguiente, las terapias monomodales no consiguen proporcionar un alivio completo del dolor. En la actualidad, la combinación de las terapias existentes es una práctica clínica habitual y se están realizando numerosos esfuerzos centrados en evaluar la mejor combinación de fármacos disponibles en estudios clínicos [Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. Por consiguiente, se necesitan con urgencia agentes terapéuticos innovadores para satisfacer esta necesidad médica no cubierta.
Tal como se ha mencionado previamente, los opioides se encuentran entre los analgésicos más potentes pero también son responsables de diversos efectos secundarios, los cuales limitan considerablemente su uso.
Por lo tanto, sigue siendo necesario descubrir compuestos que presenten una actividad farmacológica mejorada o alternativa en el tratamiento del dolor, que sean eficaces y además presenten la selectividad deseada, y que tengan unas propiedades de "accesibilidad farmacológica" satisfactorias, es decir, unas propiedades farmacéuticas satisfactorias relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.
Así pues, el problema técnico puede formularse por lo tanto como el descubrimiento de compuestos que presenten una actividad farmacológica mejorada o alternativa en el tratamiento del dolor.
En vista de los resultados existentes de las terapias y prácticas clínicas disponibles en la actualidad, la presente invención ofrece una solución combinando en un solo compuesto la unión a dos receptores diferentes relevantes para el tratamiento del dolor. Esto se logró principalmente proporcionando los compuestos según la invención que se unen tanto al receptor de opioides p como al receptor a1.
El documento WO2015/092009 desvela derivados de piperazina que tienen actividad multimodal contra el dolor. El documento WO2015/ 091939 desvela derivados de piperidina que tienen actividad multimodal contra el dolor. Sumario de la invención
El objeto principal de la invención se refiere en un aspecto a derivados de tetrahidropirano y tiopirano que presentan una actividad dual uniéndose al receptor a1 y al receptor de opioides ppara su uso en el tratamiento del dolor.
Debido a que esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos duales del receptor a1 y el receptor de opioides p, es una realización muy preferida que el compuesto tenga una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Más particularmente, el aspecto principal de la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000004_0001
en donde Ri, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', X, Y, W, m, n, p y q son tal como se definen a continuación en la descripción detallada.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I-a),
Figure imgf000004_0002
(I-a)
en donde R1, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4"', R5, Rs, X, Y, W, m, n, p y q son tal como se definen a continuación en la descripción detallada.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I-b),
Figure imgf000005_0001
(I-b)
en donde
Figure imgf000005_0002
p y q son tal co descripción detallada.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general (I), (I-a) o (I-b).
Otro objetivo adicional de la invención se refiere al uso de algunos compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), (I-a) o (I-b).
También es un objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (I-a) o (I-b).
Finalmente, es un objetivo de la invención el uso del compuesto como medicamento y más particularmente para el tratamiento del dolor y de afecciones relacionadas con el dolor.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a una familia de derivados de tetrahidropirano y tiopirano estructuralmente distintos que presentan una actividad farmacológica tanto frente al receptor sigma (a) como al receptor de opioides p, solucionando por tanto el problema anterior de identificar tratamientos para el dolor alternativos o mejorados ofreciendo tales compuestos duales.
La invención se refiere a compuestos que tienen una actividad dual uniéndose al receptor a1 y al receptor de opioides ppara su uso en el tratamiento del dolor.
Debido a que esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos duales del receptor ai y el receptor de opioides p, es una realización preferida que el compuesto tenga una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el problema de proporcionar una alternativa nueva y eficaz para tratar el dolor y los trastornos relacionados con el dolor puede solucionarse usando una estrategia analgésica multimodal equilibrada que combina dos actividades sinérgicas en un solo fármaco (es decir, ligandos duales que son bifuncionales y se unen al receptor de opioides p y al receptor a1 ), potenciando de este modo la analgesia a través de la activación de a1 sin aumentar los efectos secundarios no deseados. Esto respalda el valor terapéutico de un compuesto dual MOR/receptor a1, de modo que el componente de unión al receptor a1 actúe como adyuvante intrínseco del componente de unión a MOR.
Esta solución ofrecía la ventaja de que los dos mecanismos se complementan entre sí con el fin de tratar el dolor y el dolor crónico usando dosis necesarias menores y mejor toleradas basándose en la potenciación de la analgesia
pero evitando los acontecimientos adversos de los agonistas del receptor de opioides p.
Un compuesto dual que puede unirse tanto al receptor de opioides p como al receptor ai presenta un potencial terapéutico sumamente valioso ya que proporciona una analgesia excepcional (aumentada en comparación con la potencia del componente de opioide solo) con un perfil de efectos secundarios reducido (un mayor margen de seguridad en comparación con el del componente de opioide solo) frente a las terapias con opioides existentes. Convenientemente, los compuestos duales según la presente invención presentarían además una o más de las siguientes funcionalidades: antagonismo del receptor ai y agonismo del receptor de opioides p. Cabe destacar, sin embargo, que ambas funcionalidades "antagonismo" y "agonismo" también se subdividen según su efecto en subfuncionalidades como agonismo parcial o agonismo inverso. Por consiguiente, las funcionalidades del compuesto dual deben tenerse en cuenta dentro de un margen relativamente amplio.
Un antagonista de uno de los receptores nombrados bloquea o reduce las respuestas mediadas por los agonistas. Las subfuncionalidades conocidas son antagonistas neutros o agonistas inversos.
Un agonista de uno de los receptores nombrados incrementa la actividad del receptor por encima de su nivel basal. Las subfuncionalidades conocidas son agonistas totales o agonistas parciales.
Además, los dos mecanismos se complementan entre sí ya que los agonistas de MOR tan solo son eficaces marginalmente en el tratamiento del dolor neuropático, mientras que los antagonistas del receptor ai presentan efectos excepcionales en modelos preclínicos de dolor neuropático. Así pues, el componente del receptor ai aporta acciones analgésicas únicas en el dolor resistente a opioides. Por último, la estrategia dual presenta ventajas claras frente a los agonistas de MOR en el tratamiento del dolor crónico, ya que se necesitarían dosis menores y mejor toleradas basándose en la potenciación de la analgesia pero no de los acontecimientos adversos de los agonistas de MOR.
Otra ventaja del uso de ligandos múltiples diseñados es que existe un menor riesgo de que se produzcan interacciones entre diferentes fármacos en comparación con los cócteles o fármacos multicomponente, lo que implica que las propiedades farmacocinéticas sean más simples y que se produzca menos variabilidad entre los pacientes. Adicionalmente, esta estrategia puede mejorar el cumplimiento por parte del paciente y ampliar la aplicación terapéutica en lo que respecta a los fármacos monomecanísticos, ya que hace frente a etiologías más complejas. También se contempla como un modo para mejorar el producto de I+D obtenido usando la estrategia de “un fármaco-una diana”, que se ha cuestionado durante los últimos años [Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 1197-1210 (2013)].
En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (l):
Figure imgf000006_0001
en donde
Ri es
Figure imgf000007_0001
m e s 1,2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11'", NRnC(O)Rn', -NRnS(O)2Rn', -S(O)2NRh Rh ', NR11C(O)NR11R11", -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn, -OCH2CH2OH, -NRnS(O)2NR1rR11" y C(CHa)2ORn;
adicionalmente, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000007_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R1', si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR n,-S(O )R n, y-S(O)2Rn;
en donde R11, R11' y R11'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
y en donde R11''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, - NR12R12'", -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', NR12C(O)NR12'R12'' -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, C(O )O Ri2, -C(O )N Ri2R i2', -OCH2CH2OH, -N R i2S(O)2N Ri2'Ri2" y -C (C H 3)2O R i2;
adicionalmente, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000008_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR12,-S(O)R12, y-S(O)2R12;
en donde R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
y en donde R12" se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4' y R4 ', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
y en donde
Figure imgf000008_0002
se selecciona entre
Figure imgf000009_0001
en donde Rn se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en R1' o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR13, halógeno, - CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR13, -S(O)R13, y -S(O)2R13;
en donde R13, y R13' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, y alquinilo C2-6 sin sustituir;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en R1' o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14"', NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', -NR14C(O)NR14'R14", -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, - NR14S(O)2NR14'R14'' y C(CH3)2O R14;
adicionalmente, en donde cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en R1' o R2, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000009_0002
u =O;
en donde R14, R14' y R14'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir, arilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir y heterociclilo sin sustituir;
y en donde R14''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000010_0001
y el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000010_0002
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I-a):
Figure imgf000010_0003
(I-a)
en donde
R1 es
O Re Rfi
Figure imgf000010_0004
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O o -O-;
en donde Rx se selecciona de halógeno, -OR7, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Y es -S - o -O-;
Rr se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, - NR11R11-, NRnC(O)Rn', -NRnS(O)2Rn', -S(O)2NRh Rh ', NRh C(O)NR11'R11", -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CHa)2ORn;
adicionalmente, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000011_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR11, -S(O)Rn y-S(O)2Rn;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
y en donde R11' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
R2 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12-, -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2N R12R12', NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12" y - C(CHa)2OR12;
adicionalmente, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000011_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR12,-S(O)R12 y -S(O)2R12;
en donde R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
y en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido,
alternativamente, R4" y R4 ', pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
Figure imgf000012_0001
se selecciona de
Figure imgf000013_0001
en donde Rn se selecciona de alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en R1' o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR13, halógeno, - CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR13, -S(O)R13, y -S(O)2R13;
en donde R13, y R13' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en R1' o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14"', NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14", -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -N R14S(O)2NR14'R14'' y C(CH3)2O R14;
adicionalmente, en donde cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000013_0002
u =O;
en donde R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir, arilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir y heterociclilo sin sustituir;
y en donde R14 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000013_0003
y el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000014_0001
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I-b):
Figure imgf000014_0002
(I-b)
en donde
R1 es
Figure imgf000014_0003
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O o -O-;
en donde Rx se selecciona de halógeno, -OR7, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Y es -S - o -O-;
Rr se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11'", NRnC(O)R1r, -NRnS(O)2R1r, -S(O)2NRnR1r, NR11C(O)NR11'R11", -SR11 , -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)N R11R11', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CH3)2ORn;
adicionalmente, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000015_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SRn,-S(O )R11 y-S(O)2Rn;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
y en donde Rn -se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
R2 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12"', -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2N R12R12', NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -N R12S(O)2NR12'R12" y - C(CH3)2O R12;
adicionalmente, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000015_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR12,-S(O)R12, y-S(O)2R12;
en donde R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir y alquinilo C2-6 sin sustituir;
y en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
Re y R4 ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido , alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido,
alternativamente, R4" y R4 ', pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CH O R 8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
Figure imgf000016_0001
se selecciona de
Figure imgf000016_0002
en donde Rn se selecciona de alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR13, halógeno, - CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR13, -S(O)R13, y -S(O)2R13;
en donde R13, y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, y alquinilo C2-6 sin sustituir;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14", NR14C(O)R14, -NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14", -SR14 , -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, - NR14S(O)2NR14 R14 ' y C(CH3)2O R14;
adicionalmente, en donde cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, también puede sustituirse con
Figure imgf000017_0001
u =O;
en donde R14, R14', y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir, arilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir y heterociclilo sin sustituir;
y en donde R 14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sin sustituir, alquenilo C2-6 sin sustituir, alquinilo C2-6 sin sustituir y -Boc;
el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000017_0002
y el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000017_0003
Estos compuestos anteriores según la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización, estos compuestos según la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo.
En una realización adicional, se aplica la siguiente condición:
R1 no es -CH2NH2.
En una realización adicional, se aplica la siguiente condición:
R1 no es -CN.
Como se indica anteriormente, se excluye el siguiente compuesto, que se describe en el documento W 02006/100009:
Figure imgf000018_0001
Como se indica anteriormente, el siguiente compuesto, que está registrado en STN ® con el número de registro 2023591- 77-5, también está excluido:
Figure imgf000018_0002
En una realización adicional, W es N o CH.
En una realización adicional, W es N.
En una realización adicional, W es CH.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (I')
Figure imgf000018_0003
en donde, R1, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4"', R5, R5', X, Y, m, n y q son tal como se definen en la descripción.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (I2')
Figure imgf000019_0001
en donde Ri, R2, R4, R4', R4", R4 ', R5, R5', X, Y, m, n y q son tal como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente en los que
Figure imgf000019_0002
los compuestos son por tanto compuestos de fórmula general (I3')
Figure imgf000019_0003
en donde R1, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', X, Y, W, m, n y q son tal como se definen en la descripción; preferentemente, los compuestos de fórmula general (I3) son compuestos de fórmula general (I4)
Figure imgf000020_0001
en donde Ri, R2, R4, R4', R4", R4 ', R5, R5', X, Y, W, m y q son tal como se definen en la descripción. preferentemente, los compuestos de fórmula general (I4') son compuestos de fórmula general (I4b')
Figure imgf000020_0002
en donde R1, R2, R4, R4', R4', R4 ', X, W y m son tal como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente en los que
Figure imgf000020_0003
los compuestos son por tanto compuestos de fórmula general (I5)
Figure imgf000021_0001
(i5').
en donde Ri, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4'", R5, Rs, Rn, X, Y, W, m, n y q son tal como se definen en la descripción; preferentemente, los compuestos de fórmula general (I5') son compuestos de fórmula general (I6')
Figure imgf000021_0002
en donde R1, R2, R4, R4', R4', R4 ', R5, R5', X, Y, W, m y q son tal como se definen en la descripción;
En una realización adicional, para compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente en los que
Figure imgf000022_0001
los compuestos son por tanto compuestos de fórmula general (I7')
Figure imgf000022_0002
en donde R1, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', Rn, X, Y, W, m, n y q son tal como se definen en la descripción, preferentemente, los compuestos de fórmula general (I7) son compuestos de fórmula general (I8)
Figure imgf000022_0003
en donde R1, R2, R4, R4', R4", R4'", R5, R5', Rn, X, Y, W, m y q son tal como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente en los que
Figure imgf000023_0001
(I9');
en donde R1, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', X, Y, W, m, n y q son tal como se definen en la descripción; preferentemente, los compuestos de fórmula general (I9') son compuestos de fórmula general (I10')
Figure imgf000023_0002
en donde Ri, R2, R4, R4', R4", R4 ', R5, R5', X, Y, W, m y q son tal como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente en los que
Figure imgf000024_0001
los compuestos son por tanto compuestos de fórmula general (I11')
Figure imgf000024_0002
(I11');
en donde R1, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4"', R5, R5', X, Y, W, m, n y q son tal como se definen en la descripción; preferentemente, los compuestos de fórmula general (I11) son compuestos de fórmula general (I12)
Figure imgf000025_0001
en donde Ri, R2, R4, R4', R4", R4 ', R5, R5', X, Y, W, m y q son tal como se definen en la descripción.
A efectos de claridad, también se hace referencia a los siguientes enunciados que aparecen más adelante en las definiciones de las sustituciones en alquilo, etc. o arilo etc. en los que se afirma: “en donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn en la fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes”. Este enunciado se refleja en la siguiente fórmula general (I4a') que se deriva y se encuentra dentro de la fórmula general
(I4'), así como de la fórmula (I).
Figure imgf000025_0002
en donde R1, R2, R4, R4', R4", R4 ', R5, R5', X, Y, W y q son tal como se definen en la descrip m' (que es 0 o 1), R5' y R5 '. Tal como se expuso anteriormente, este enunciado se refleja, por tanto, en que R5' y R5 ' son o podrían ser diferentes de R5 y R5' o no y, por consiguiente, que m' sea 0 o 1 es el resultado natural de m (que es 1 o 2 en las fórmulas generales (I) o (I4)).
Lo mismo sería aplicable, cambiando lo que se deba cambiar, para las fórmulas generales como la fórmula general
(I) así como las otras fórmulas generales (í) a (I12) anteriores.
A efectos de claridad, todos los grupos y las definiciones descritos en la descripción y que hacen referencia a compuestos de fórmula general (I), también se aplican a compuestos de fórmula general (I-a), (I-b), (I'), (I2'), (I3'), (I4'),
(I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I9'), (I10'), (I11') o (I12'), (I4a) e (I4b) y a todos los intermediarios de síntesis cuando esos grupos están presentes en las fórmulas de Markush generales mencionadas, puesto que los compuestos de fórmula general
(I-a), (I-b), (I'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I9'), (I10'), (I11'),(I12'), (I4a') o (I4b') están incluidos en la fórmula general (I).
A efectos de claridad, todos compuestos descritos en la descripción y que hacen referencia a compuestos de fórmula general (I), (I'), (I2'), (I3'), (i4'), (I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I9'), (I10'), (I11') o (I12'), y a todos los intermediarios de síntesis que tienen el resto (Q)
Figure imgf000026_0001
también pueden hacer referencia a compuestos que exhiben estereoquímica tal como (Q1) o (Q2)
Figure imgf000026_0002
(Q1) (Q2)
A efectos de claridad, la fórmula de Markush general (I)
Figure imgf000027_0001
es equivalente a
Figure imgf000027_0002
en donde sólo -C(RsR5')- y -C(R3R3')- están incluidos entre corchetes y m o n significan el número de veces que se
repite -C(R5R5')- o -C(R3R3')-, respectivamente. Lo mismo se aplicaría a las fórmulas de Markush generales (I'), (I-a),
(I-b), (I2'), (I3'), (I4'), (I4a'), (I4b'), (I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I9'), (I10'), (I11') o (I12') cuanto corresponda. Así, en general (cuando corresponda), m y n significan en todas las fórmulas Markush
generales (I), (I'), (I-a), (I-b), (I2'), (I3'), (I4'), (I4a'), (I4b'), (I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I9'), (I10'), (I11') o (I12') y todos los
intermediarios de síntesis, cuando corresponda, el número de veces que se repite -C(R5R5')- o -C(R3R3')-,
respectivamente.
Adicionalmente y a efectos de claridad, debe entenderse además que naturalmente si n es 0, R2 está todavía
presente en las fórmulas de Markush generales (I'), (I2'), (I3'), (I4'), (I4a'), (I4b'), (I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I (I12').
Otra realización adicional de la invención se refiere a los compuestos
Figure imgf000028_0001
(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona; Compuesto 206) y
.0.
Figure imgf000028_0002
(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona; Compuesto 207).
Estos Compuestos 206 y 207, de acuerdo con la invención, están opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, de preferencia enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, de preferencia enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una correspondiente sal de dichos compuestos.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilo significa hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Este término abarca, por ejemplo, -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C 1 o C 2, alquilo C1-3 representa alquilo C 1, C 2 o C 3, alquilo C1-4 representa alquilo c 1, C 2 , C 3 o C 4 , alquilo C1-5 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4 o C 5, alquilo C1-6 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4 , C 5 o C 6 , alquilo C1-7 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4 , C 5, C 6 o C 7, alquilo C1-8 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4 , C 5, C 6 , C 7 o C 8, alquilo C1-10 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4 , C 5, C 6 , C 7, C 8, C 9 o C 10, y alquilo C1.18 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C 15, C 16, C 17 o C 18. Los radicales alquilo son preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2 ,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, si está sustituido también CHF2, CF3 o CH2OH, etc. Preferentemente, en el contexto de esta invención se entiende alquilo como alquilo C1-8 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; preferentemente es alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; más preferentemente es alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo o butilo.
Se entiende que alquenilo significa hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces.
Este término abarca grupos como, por ejemplo, -CH=CH-CH3. Los radicales alquenilo son preferentemente vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo). Preferentemente en el contexto de esta invención alquenilo es alquenilo C2-10 o alquenilo C2-8 como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno u octileno; o es alquenilo C2-6 como etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; o es alquenilo C2-4, como etileno, propileno o butilenos.
Se entiende que alquinilo significa hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Abarca grupos tales como, por ejemplo, -C = C -C H (1-propinilo). Preferentemente, en el contexto de esta invención alquinilo es alquinilo C2-10 o alquinilo C2-8 como etino, propino, butino, pentino, hexino, heptino u octino; o es alquinilo C2-6 como etino, propino, butino, pentino o hexino; o es alquinilo C2-4 como etino, propino, butino, pentino o hexino.
En relación con alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo y O-alquilo, a menos que se defina de otro modo, en el contexto de esta invención se entiende que el término sustituido significa el reemplazo de al menos un radical hidrógeno en un átomo de carbono por halógeno (F, Cl, Br, I), -NRcRc-, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -C(O)ORc, -CN, -C(O)NRcRc', haloalquilo, haloalcoxilo u -O-(alquilo C1-6), estando Rc representado por R11, R12, R13, (estando Rc' representado por R11', R12', R13'; estando Rc- representado por Rn-, R12", R13''; estando Rc- representado por R11-, R12-, R13-), estando Rc- representado por R n -, R12-, R13-) en donde R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn son tal como se definen en la descripción y en donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn en la fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Lo más preferentemente en relación con alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo, en el contexto de esta invención se entiende sustituido como cualquier alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo que, si está sustituido, está sustituido con uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I), -ORc, -C n , -SRc,-S(O)Rc, -S(O)2Rc, haloalquilo, haloalcoxilo u -O-(alquiloC1-6), estando Rc representado por R11, R12, R13, (estando Rc' representado por R11', R12', R13'; estando Rc- representado por R-ir, R12", Ri3"; estando Rc- representado por R-i t , Ri2m, Ri3m, estando Rc- representado por R ii- , R12"", Ri3'm), en donde Ri a R14- y Rx, Rx' y Rn son tal como se definen en la descripción y en donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales Ri a R14- y Rx, Rx' y Rn en la fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Es posible que haya más de un reemplazo en la misma molécula y también en el mismo átomo de carbono con sustituyentes idénticos o diferentes. Esto incluye, por ejemplo, que se reemplacen 3 hidrógenos en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3, o en posiciones diferentes de la misma molécula, como en el caso de, por ejemplo, -CH (O H)-CH=CH-CHCh.
En el contexto de esta invención, se entiende que haloalquilo significa un alquilo que está sustituido una o varias veces con un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Este término abarca, por ejemplo, -CH2Cl, -CH2F, -CH Ch, -CHF2, -CCl3, -CF3 y -CH2-CHCI2. En el contexto de esta invención, se entiende preferentemente haloalquilo como alquilo C1-4 sustituido con halógeno que representa alquilo C i, C 2, C 3 o C 4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son, por lo tanto, preferentemente, metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2 y -CF3.
En el contexto de esta invención, se entiende que haloalcoxilo significa un O-alquilo que está sustituido una o varias veces con un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Este término abarca, por ejemplo, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCh, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 y -OCH2-CHCI2. En el contexto de esta invención, se entiende preferentemente haloalquilo como -O(alquilo C1-4) sustituido con halógeno que representa alcoxilo C i, C 2 , C 3 o C 4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son, por lo tanto, preferentemente, O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -OCH2Cl, -0CH2F, -OCHCh, -OCHF2 y -OCF3.
En el contexto de esta invención, se entiende que cicloalquilo significa hidrocarburos cíclicos (sin un heteroátomo en el anillo) saturados e insaturados (pero no aromáticos), que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C 3 o C 4 , cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C 3, C 4 o C 5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C 3, C 4, C 5 o C 6 , cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C 3, C 4 , C 5, C 6 o C 7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C 3, C 4 , C 5, C 6, C 7 o C 8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C 4 o C 5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C 4 , C 5 o C 6 , cicloalquilo C4-7 representa cicloalquilo C 4 , C 5 , C 6 o C 7 , cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C 5 o C 6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C 5, C 6 o C 7. Algunos ejemplos son ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y también adamantilo. Preferentemente, en el contexto de esta invención, cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; o es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo.
Se entiende que arilo significa sistemas de anillos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en uno de los anillos. Algunos ejemplos son los radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo, indanilo, 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Más preferentemente, se entiende en el contexto de esta invención arilo como fenilo, naftilo o antracenilo, preferentemente es fenilo.
Se entiende que un radical o grupo heterociclilo (también denominado heterociclilo en lo sucesivo en el presente documento) significa sistemas de anillos mono o poliheterocíclicos de 5 a 18 miembros con al menos un anillo saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Un grupo heterocíclico también puede estar sustituido una o varias veces.
Los ejemplos incluyen heterociclilos no aromáticos tales como tetrahidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina, así como también heteroarilos tales como furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol y quinazolina. Los subgrupos dentro de los heterociclilos, tal como se entienden en el presente documento, incluyen heteroarilos y heterociclilos no aromáticos.
- el heteroarilo (que es equivalente a radicales heteroaromáticos o heterociclilos aromáticos) es un sistema de anillos heterocíclico mono- o poli-cíclico de 5 a 18 miembros aromático de uno o más anillos, de los cuales al menos un anillo de 5 a 8 miembros aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico mono- o poli-cíclico de 5 a 18 miembros aromático de uno o dos anillos, de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno y bencimidazol;
- el heterociclilo no aromático es un sistema de anillos heterocíclico de 5 a 18 miembros de uno o más anillos, de los cuales al menos un anillo, entonces sin que este o estos anillos sean aromáticos, contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico mono- o poli-cíclico de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos, de los cuales uno o ambos anillos, entonces sin que este anillo o estos dos anillos sean aromáticos, contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, oxetano, especialmente es benzodioxano, morfolina, tetrahidropirano, piperidina, oxopirrolidina, oxetano y pirrolidina.
Preferentemente, en el contexto de esta invención heterociclilo se define como un sistema de anillos heterocíclico mono- o poli-cíclico de 5 a 18 miembros de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente, se trata de un sistema de anillos heterocíclico mono- o poli-cíclico de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo.
Los ejemplos preferidos de heterociclilos incluyen oxetano, oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3-£)]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2 ,3-£)]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepano, oxetano y pirrolidina.
En el contexto de esta invención, se entiende que oxopirrolidina significa pirrolidin-2-ona.
En relación con heterociclilos aromáticos (heteroarilos), heterociclilos no aromáticos, arilos y cicloalquilos, cuando un sistema de anillos se encuentra simultáneamente dentro de dos o más de las definiciones de ciclos anteriores, entonces el sistema de anillos se define primero como un heterociclilo aromático (heteroarilo) si al menos un anillo aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema de anillos se define como un heterociclilo no aromático si al menos un anillo no aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo no aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema de anillos se define como un arilo si contiene al menos un arilo cíclico. Si ningún arilo está presente, entonces el sistema de anillos se define como un cicloalquilo si está presente al menos un hidrocarburo cíclico no aromático.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilarilo significa un grupo arilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de un alquilo C1-6 (véase anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que puede no estar sustituido o estar sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende que alquilarilo significa un grupo arilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de entre 1 y 4 grupos (-CH2-). Lo más preferentemente, alquilarilo se refiere a bencilo (es decir, -CH2-fenilo).
En el contexto de esta invención se entiende que alquilheterociclilo significa un grupo heterociclilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de un alquilo C1-6 (véase anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que no está sustituido o está sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende que alquilheterociclilo significa un grupo heterociclilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de entre 1 y 4 grupos (-CH2-). Lo más preferentemente, alquilheterociclilo es -CH2-piridina.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilcicloalquilo significa un grupo cicloalquilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de un alquilo C1-6 (véase anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que no está sustituido o está sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende que alquilcicloalquilo significa un grupo cicloalquilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de entre 1 y 4 grupos (-CH2-). Lo más preferentemente, alquilcicloalquilo se refiere a -CH2-ciclopropilo.
Preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico. Más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico. Más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático monocíclico. Más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico. Más preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3, 4 , 5, 6 , 7 u 8 miembros. Aún más preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3, 4 , 5 o 6 miembros.
En relación con arilo (incluyendo alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquil-heterociclilo), sustituido se entiende, a menos que se defina de otro modo, que significa sustitución del sistema de anillos del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquil-heterociclilo con uno o más de
Figure imgf000031_0001
C(CH3)ORc; NRcRc ', siendo Rc, Rc', Rc y Rc- independientemente o bien H o bien un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; un -O-(alquilo C1-6) (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; un -S-(alquilo C1-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; un grupo -C(O)-(alquilo C1-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; un grupo -C(O)-O-(alquilo C1-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; un arilo o alquil-arilo no sustituido o sustituido; un cicloalquilo alquil-cicloalquilo no sustituido o sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo no sustituido o sustituido; siendo Rc uno de R11, R12 o R14, (siendo Rc' uno de R11', R12' o R14'; siendo Rc- uno de Rn-, R12" o R14-siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-), en donde R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn son tal como se definen en la descripción y en donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn en la fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Lo más preferentemente en relación con arilo (incluyendo alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquil-heterociclilo), sustituido se entiende en el contexto de esta invención como cualquier arilo, cicloalquilo y heterociclilo que está sustituido (también en un alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) con uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I), -Rc ,-ORc, -CN , -NO2 , -NRcRc- , NRcC(O)Rc', -NRcS(O)2Rc', =O, haloalquilo, haloalcoxilo o C(CH3)ORc; no estando -O-(alquilo C1-4) sustituido o estando sustituido con uno o más de ORc o halógeno (F, Cl, I, Br), -CN, o no estando -alquilo C^sustituido o estando sustituido con uno o más de ORc o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo Rc uno de R11, R12 o R14, (siendo Rc' uno de R11', R12' o R14'; siendo Rc- uno de Rn-, R12" o R14- siendo Rc- uno de Rn-, R12- o R14-; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-), en donde R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn son tal como se definen en la descripción y en donde, cuando están presentes diferentes radicales R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn simultáneamente en la fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Además, en relación con cicloalquilo (incluyendo alquilcicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquilheterociclilo), concretamente, heterociclilo no aromático (incluyendo alquilheterociclilo no aromático), también se entiende que sustituido, a menos que se defina de otro modo, significa la sustitución del sistema de anillos del cicloalquilo o alquilcicloalquilo, heterociclilo no aromático o alquilheterociclilo no aromático con
Figure imgf000031_0002
(dando lugar a una estructura espiro) o con =O.
Además, en relación con cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo), o heterociclilo (incluyendo alquilheterociclilo) concretamente heterociclilo no aromático (incluyendo alquil-heterociclilo no aromático), también se entiende que sustituido, a menos que se defina de otro modo, significa sustitución del sistema de anillos del cicloalquilo o alquilcicloalquilo; heterociclilo no aromático o alquil-heterociclilo no aromático es espirosustituido o sustituido con =O.
Además, en relación con cicloalquilo (incluyendo alquilcicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquilheterociclilo), a saber, heterociclilo no aromático (incluyendo alquilheterociclilo no aromático), también se entiende que sustituido, a menos que se defina de otro modo, significa la sustitución del sistema de anillos del cicloalquilo o alquilcicloalquilo, heterociclilo no aromático o alquilheterociclilo no aromático con =O.
Un sistema de anillos es un sistema que consiste en al menos un anillo de átomos conectados pero que incluye también sistemas en los cuales dos o más anillos de átomos conectados están unidos, en donde “unidos” significa que los respectivos anillos comparten uno (como en una estructura espiro), dos o más átomos que son miembros de ambos anillos unidos.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un fragmento molecular que mantiene un par de electrones en una escisión heterolítica de un enlace. Los grupos salientes pueden ser aniones o moléculas neutras. Los grupos salientes aniónicos comunes son haluros, tales como C l-, B r- y I-, y ésteres de tipo sulfonato, tales como tosilato (TsO -) o mesilato.
Debe entenderse que el término "sal" se refiere a cualquier forma del compuesto activo usada según la invención en la que este adopta una forma iónica o está cargado y está acoplado con un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Este término también incluye complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos a través de interacciones iónicas.
En el contexto de esta invención, la expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a cualquier sal que se tolera fisiológicamente (en la mayoría de los casos quiere decir que no es tóxica, especialmente que la toxicidad no está provocada por el contraión) si se usa de forma adecuada para un tratamiento, especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos o se aplica a estos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el contexto de esta invención, se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención, normalmente un ácido (desprotonado), como anión con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que se tolere fisiológicamente, especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos son particularmente preferidas, y también aquellas con NH4, pero en particular las sales de (mono)- o (di)sodio, (mono)- o (di)potasio, magnesio o calcio.
Las sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención como catión con al menos un anión que se tolere fisiológicamente, especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Esta expresión también incluye en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleren fisiológicamente, especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma cristalina o en forma de compuestos libres como una base o un ácido libre.
Se entiende que cualquier compuesto que sea un solvato de un compuesto según la invención, como un compuesto según la fórmula general I definida anteriormente, también queda cubierto por el alcance de la invención. Los métodos de solvatación por lo general se conocen en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que el término "solvato" según esta invención se refiere a cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto esté unido mediante unión no covalente a otra molécula (muy probablemente un disolvente polar). Los ejemplos especialmente preferidos incluyen hidratos y alcoholatos, como metanolatos o etanolatos.
Se entiende que cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto según la invención, como un compuesto según la fórmula general I definida anteriormente, también está cubierto por el alcance de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados serán obvios para los expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin carácter limitante, los siguientes derivados de los compuestos de la presente: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres fosfato, ésteres sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos muy conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo determinado y estos pueden consultarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Tailor y Francis (abril de 2002).
Se entiende que cualquier compuesto que sea un N-óxido de un compuesto de acuerdo con la invención, tal como un compuesto de acuerdo con la fórmula general I definida anteriormente, también está cubierto por el alcance de la invención.
A menos que se especifique lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos con las estructuras de la presente salvo por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o de un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N quedan contemplados por el alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales o solvatos de los compuestos se encuentran preferentemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable quiere decirse que, entre otros, tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza con la exclusión de los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y vehículos, y sin incluir ningún material que se considere tóxico en niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferentemente superiores a un 50 % , más preferentemente superiores a un 70 % , de la manera más preferida superiores a un 90 % . En una realización preferida, es superior a un 95 % del compuesto de fórmula (I) o de sus sales. Esto también se aplica a sus solvatos o profármacos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000033_0001
en donde
Ri es
Figure imgf000033_0002
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11'", N RnC(O )Rir, -NRnS(O)2Rir, -S(O )2NRiiRir, -NR11C(O)NR1rRn", -SR11 , -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11- y C(CH3)2ORn;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000034_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R1', si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR n,-S(O )R n, y -S(O)2Rn;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde Rn - se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido,
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12'", NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -N R12S(O)2NR12'R12-y -C ( C H 3)2O R12;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000034_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR12, -S(O)R12 y -S(O)2R12;
en donde R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1.6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R12''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4' y R4 ', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
y en donde
Figure imgf000035_0001
se selecciona entre
Figure imgf000035_0002
en donde
Figure imgf000035_0003
alquinilo C2-6 no sustituido;
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR13, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR13, -S(O)R13 y -S(O)2R13;
en donde R13 y R13' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14'", NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14", -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -N R14S(O)2NR14'R14'' y C(CH3)2O R14;
adicionalmente, en donde el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000036_0004
u =O;
en donde R14, R14' y R-m- se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en donde R14 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes;
el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000036_0001
y el siguiente compuesto se excluye:
Figure imgf000036_0002
En una realización adicional, W es N o CH.
En una realización adicional, W es N.
En una realización adicional, W es CH.
En una realización adicional
R1 es
Figure imgf000036_0003
y
Rr' se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R r si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11'", N RnC(O )Rir, -NRnS(O)2Rn', -S(O )2NRiiRir, -NRnC(O)NR1rR11", -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NRnR1r, -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CH3)2ORn;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000037_0001
u =O;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde Rn - se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde m es 1, 2 o 3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde n es 0, 1 o 2 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde p es 0, 1 o 2 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde q es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde W es nitrógeno o carbono;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde W es -nitrógeno;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde W es -carbono;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde X es un enlace;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde X es -C(RxRx')-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde X es C=O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde X es -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R1 es
Figure imgf000038_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional, el compuesto según la invención de fórmula general (I) es un compuesto en donde R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en donde
R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al cual están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en donde
Re y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de la Fórmula general (I) es un compuesto en donde
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R4" y R4"', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -ORg;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R11' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R11' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C26 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R13 y R13' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y en donde R14 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R14 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde Rn se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde Rn es alquilo C1-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde
Figure imgf000043_0001
se selecciona entre
Figure imgf000044_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde
Figure imgf000044_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde
Figure imgf000044_0003
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde
Figure imgf000045_0003
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde
Figure imgf000045_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde
Figure imgf000045_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I), es un compuesto en donde R1 es
Figure imgf000046_0001
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es etilo, metilo o isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno, más preferentemente el alquenilo C2-6 es vinilo;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el heterociclilo es ciclopropilo;
y/o
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido,
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno, más preferentemente el alquenilo C2-6 es 2-metilprop-1-enilo;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopentilo;
y/o
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4' y R4 ', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopentilo;
y/o
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y R11' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y R12' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R13 y R13' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y R14' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
Rn se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde en Rr tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es etilo, metilo o isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno, más preferentemente el alquenilo C2-6 es vinilo;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde en R2tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno, más preferentemente el alquenilo C2-6 es 2-metilprop-1-enilo;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en Ratal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C i-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R4 y R4 tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopentilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R4" y R ^ ta l como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopentilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R5 y R5' tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R6 y Re tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R7tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R8tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en Rg y Rg tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R11, R11' y Rn- tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R11'" tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R12, R12' y R12' tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R12' tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R13 y R13' tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R14, R14' y R14' tal como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en R14- tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en Rn tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo C1-6 es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde en Rx tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en donde en Rx' tal como se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde n es 0, 1 o 2 , preferentemente n es 0;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde m es 1, 2 o 3; preferentemente m es 1 o 2 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde p es 0, 1 o 2 ; preferentemente p es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde q es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde W es nitrógeno o carbono;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde X es un enlace, -C(RxRx)-, C=O u -O-; preferentemente, X es un enlace u -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde Y es -S - u -O-; preferentemente, Y es -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida adicional de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde
X es un enlace, -C(RxRx)-, C=O u -O-; preferentemente X es un enlace u -O-; y/o
m es 1, 2 o 3; preferentemente m es 1 o 2 ; y/o
n es 0, 1 o 2 ; preferentemente n es 0; y/o
p es 0, 1 o 2 ; preferentemente p es 0 o 1; y/o
q es 0 o 1; preferentemente q es 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida adicional de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde
Figure imgf000056_0001
W es nitrógeno o carbono; preferentemente W es nitrógeno;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida adicional de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde
Figure imgf000056_0002
W es nitrógeno o carbono; preferentemente W es nitrógeno, y Rn es alquilo C1-6 no sustituido, preferentemente metilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida adicional de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde
W es nitrógeno o carbono; preferentemente W es nitrógeno, y Rn es alquilo C1-6 no sustituido, preferentemente metilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida adicional de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde
Figure imgf000057_0001
W es nitrógeno o carbono; preferentemente W es nitrógeno;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida adicional de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en donde
Figure imgf000057_0002
W es nitrógeno o carbono; preferentemente W es nitrógeno;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de fórmula (I3')
Figure imgf000058_0001
(I3'),
en donde
Ri es
Figure imgf000058_0002
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11'", NRnC(O)Rn', -NRnS(O)2Rn', -S(O)2NRh Rh ', -NRnC(O)NR11'R11", -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CH3)2ORn;
adicionalmente; el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000059_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR n,-S(O )R n, y -S(O)2Rh ;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde Rn - se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12'", -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -N R12S(O)2NR12'R12''y -C (C H s)2O R12;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000059_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR12, -S(O)R12y -S(O)2R12;
en donde R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4' y R4 ', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto de fórmula (I4'),
Figure imgf000060_0001
en donde
R1 es
Re Rfi
Figure imgf000060_0002
, > L P R Rl.
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx)-, C=O u -O-;
en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11'", NRnC(O)R1r, -NRnS(O)2R1r, -S(O)2NRnR1r, -N R11C(O)NR1rR1r, -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NR11R1r, -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CH3)2ORn;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000061_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SRn,-S(O )R11, y -S(O)2Rn;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R11" se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12'", -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -N R12S(O)2NR12'R12'' y -C (C H 3)2O R12;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000061_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR12, -S(O)R12y -S(O)2R12;
en donde R12, R12 y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C26 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, Re y Re, pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CH O R8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto de fórmula (I4a'),
Figure imgf000062_0001
(I4a'),
en donde
R1 es
Figure imgf000062_0002
m' es 0, 1 o 2 ;
n es 0, 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
en donde Rx se selecciona entre halógeno, -OR7, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11"', NRnC(O)Rn', -NRnS(O)2Rn', -S(O)2NRh Rh ', -N R h C(O)NR11'R11", -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CHa)2ORn;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000063_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR n,-S(O )R n, y -S(O)2Rn;
en donde R11, R11' y R11' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R11' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona entre alquilo C ^ n o sustituido o sustituido, alquenilo C2-6no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12'", -NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -N R12S(O)2NR12'R12''y -C(CHa)2O R12;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000063_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR12, -S(O)R12y -S(O)2R12;
en donde R12, R12 y R12 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en donde R12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4' y R4 ', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R5, R5', R5" y R5 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido o sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización adicional preferida de la invención según la fórmula general (I) el compuesto es un compuesto de fórmula (I4b'),
Figure imgf000064_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida
R1 es un grupo no sustituido o sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo, vinilo, ciclopopilo, fenilo, piridina, bencilo, -CH(oH)-piridina, -C(O)-piridina y -C(O)-fenilo.
En una realización preferida
Rr es un grupo no sustituido o sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo, vinilo, ciclopropilo, fenilo y piridina.
En una realización preferida
R2 es un grupo no sustituido o sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2 -metilprop-1 -enilo, CH 2 C(CH 3 )2OH, CH 2 C(CH s)2 F, fenilo y piridina, más preferentemente un grupo no sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2 -metilprop-1 -enilo, fenilo y piridina.
En otra realización preferida
R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2 -metilprop-1 -enilo, CH 2 C(CH 3 )2OH, CH 2 C(CH 3 )2 F, fenilo, pirazol 1-fenil-1H-pirazol-3-ilo, 1-fenil-1H-pirazol-4-ilo y piridina, con mayor preferencia un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, 2 -metilprop-1 -enilo, fenilo y piridina, incluso con mayor preferencia un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de isopropilo, isobutilo, fenilo y piridina.
En una realización preferida
R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de
Figure imgf000065_0001
preferentemente, R2 es un grupo no sustituido seleccionado de
Figure imgf000065_0002
En una realización preferida
R3 es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido.
En una realización preferida
R3' es hidrógeno.
En una realización preferida
R3 es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, mientras que R3' es hidrógeno.
En una realización preferida
R3 es metilo no sustituido o sustituido, mientras que R3' es hidrógeno.
En una realización preferida
R3 y R3' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R4 es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4 es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4' es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4' es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4 y R4' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R4 y R4' son ambos metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R4 y R4' son ambos metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4 es metilo sustituido o no sustituido, metilo preferentemente no sustituido, mientras que R4' es hidrógeno
En una realización preferida
R4 es hidrógeno, mientras que R4' es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido,
o
pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo C 3-6 no sustituido o sustituido; preferentemente ciclopentilo no sustituido o sustituido
y/o
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido,
En una realización preferida
R4 y R4' son ambos metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4 y R4' son ambos metilo no sustituido. o
R4 y R4' forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclopentilo no sustituido o sustituido, preferentemente un ciclopentilo no sustituido.
En una realización preferida
R4 y R4' son ambos metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4 y R4' son ambos metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4 y R4' forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclopentilo no sustituido o sustituido, preferentemente un ciclopentilo no sustituido.
En una realización preferida
R4" es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4 ' es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4 ' es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4- es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R4'' y R4''' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R4" y R4 ' son ambos metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R4" y R4 ' son ambos metilo no sustituido En una realización preferida
R4" y R4 ' forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclopentilo no sustituido o sustituido, preferentemente ciclopentilo no sustituido.
En una realización preferida
Re es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido, mientras que R4- es hidrógeno.
En una realización preferida
R4" es hidrógeno, mientras que R4- es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido.
En una realización preferida
R5 es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, preferentemente R5 es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R5' es hidrógeno.
En una realización preferida
R5 es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, mientras que R5' es hidrógeno, preferentemente R5 es hidrógeno o metilo no sustituido, mientras que R5' es hidrógeno.
En una realización preferida
R5 es metilo no sustituido o sustituido, mientras que R5' es hidrógeno, preferentemente R5 es metilo no sustituido, mientras que R5' es hidrógeno.
En una realización preferida
R5 y R5' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R6 es hidrógeno u -OH.
En una realización preferida
R6' es hidrógeno.
En una realización preferida
R6 es hidrógeno u -OH, mientras que R6' es hidrógeno.
En una realización preferida
R6 es -OH, mientras que R6' es hidrógeno.
En una realización preferida
R6 y R6' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
Rg es hidrógeno.
En una realización preferida
R 11 es hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido, más preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R 12 es hidrógeno.
En una realización preferida
Rn es metilo no sustituido o sustituido, preferentemente metilo no sustituido.
En una realización preferida
X es un enlace u -O-.
En una realización preferida
Y es -O-.
En una realización preferida
W es nitrógeno o carbono.
En otra realización preferida
n es 0.
En otra realización preferida
m es 1, 2 o 3;
En otra realización preferida
m es 1 o 2 ;
En otra realización preferida
p es 0 o 1.
En otra realización preferida
q es 0 o 1.
En una realización particular
el halógeno es flúor o cloro.
En una realización particular
el haloalquilo es -C F 3.
En una realización adicional preferida, los compuestos de fórmula general (I) se seleccionan entre
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula general (I) se seleccionan de:
Figure imgf000071_0002
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una correspondiente sal de dichos compuestos o un correspondiente solvato de dichos compuestos.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I),
Rr se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 11 , -O R 11 , -NO 2 , -N R 11 R 11 '", NRnC(O)Rn', -N RnS(O )2 Rn', -S(O)2 NRh Rh ', -N RnC(O )N R 1 rR 11 ", -S R 11 , -S(O)Rn, S(O)2 Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -O CH 2 CH 2 OH, -N R 11 S(O)2 NR1 rR 11 " y C(CH3^ORn;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000086_0002
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - 0 R 11 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R ii,-S (O )R ii, y -S(O)2 R ii;
en donde R ii, R ir y R ir se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C i -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en donde R ir- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula general (I),
R2 se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R i2 , -O R i2 , -NO 2 , -N R i2 R i2''', -N R i2 C(O )Ri2', -N R i2 S(O)2 R i2', -S(O)2 N Ri2 R i2', -N R i2 C(O)NRi2'Ri2'', -S R i2 , -S(O )R i2 , -S(O)2 R i2 , -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O )O R i2 , -C(O)NRi2 R i2', -O CH 2 CH 2 OH, -N R i2 S(O)2 N Ri2'Ri2''y -C(CHa)2O R i2 ;
adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2 , si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000087_0001
u =O;
en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R i2 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R i2 , -S(O )R i2 y -S(O)2 R i2 ;
en donde R 12 , R 12 y R 12 " se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en donde R i2m se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula general (I),
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R 13 , -S(O )R i3 y -S(O)2 R i3 ; en donde R 13 y R 13 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula general (I),
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 14 , -O R 14 , -NO 2 , -N R 14 R 14 '", N Ri4C(O )Ri4', -N R i4S(O)2 R i4', -S(O)2 N Ri4R i4', - N Ri4C(O)NRi4'Ri4", -S R 14 , -S(O )R i4, S(O)2 R i4, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORi4, -C(O)NRi4Ri4', -O CH 2 CH 2 OH, -NRi4S(O)2NRi4'Ri4'' y C(CH3)2ORi4;
adicionalmente, en donde el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000088_0001
u =O;
en donde R 14 , R 14' y R i4" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en donde R 14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R r si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 11 , -O R 11 , -NO 2 , -N R 11 R 11 '", NRnC(O)Rn', -N RnS(O )2 R 1 r, -S(O)2 N R nR 1 r, -NRnC(O)NR 11 'R11 ", -S R 11 , -S(O)Rn, S(O)2 Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O )N RnR 1 r, -O CH 2 CH 2OH, -N R 11 S(O)2 NR1 rR 11 " y C(CH3)2ORn;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con -C F 3
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000088_0002
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 11 , halógeno, -C n , haloalquilo, haloalcoxilo, -SR n,-S(O )R n y -S(O)2 Rn;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 12 , -O R 12 , -NO 2 , -N R 12 R 12 ''', -N R 12 C(O)R 12 ', -N R 12 S(O)2 R 12 ', -S(O)2 NR12 R 12 ', -NR12 C(O)NR 12 'R12 '', -S R 12 , -S(O )R 12 , -S(O)2 R 12 , -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O )O R 12 , -C(O)NR 12 R 12 ', -O CH 2 CH 2OH, -NR12S(O)2NR12'R12'' y -C(CH3)2OR12;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, -metoxi, -CN, -C F 3 y -O C F 3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2 , si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000089_0001
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 12 , halógeno, -C n , haloalquilo, haloalcoxilo, SR-i2 ,-S(O)R-i2 y -S(O)2 R 12 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, flúor y -C F 3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con alquilos distintos de los definidos en Rr o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R 13 , -S(O )R 13 y -S(O)2 R«; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en Rr o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 14 , -O R 14 , -NO 2 , -N R 14 R 14"', -N R 14 C(O)R 14', -N R 14 S(O)2 R 14', -S(O)2 NR14 R 14 ', -N R 14 C(O)NR 14 'R14'', -S R 14 , -S(O)R14, -S(O)2 R 14 , -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)O r 14, -C(O)NR14R14', -O CH 2 CH 2 OH, -NR14S(O)2NR14'R14-y-C(CH3)2OR14;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida del compuesto según la invención de fórmula general (I) y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en Rr o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000090_0001
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización del compuesto según la invención de fórmula general (I),
el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo, preferentemente flúor o cloro;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización del compuesto según la invención de fórmula general (I),
el haloalquilo es -C F 3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización del compuesto según la invención de fórmula general (I),
el haloalcoxilo es -O C F 3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.
Debido a que esta invención tiene por objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos duales del receptor 0 y el receptor de opioides p, es una realización muy preferida aquella en la que se seleccionan los compuestos que actúan como ligandos duales del receptor 01 y el receptor de opioides p, y especialmente los compuestos con una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
En lo sucesivo, se usa la frase “compuesto de la invención”. Esto ha de entenderse como cualquier compuesto según la invención tal como se ha descrito anteriormente según la fórmula general (I), (I-a), (I-b), (I'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), (I6'), (I7'), (I8'), (I9'), (I10'), (I11'),(I12'), (I4a') o (I4b').
Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) anteriormente descrita pueden incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los enantiómeros, diastereoisómeros o isómeros individuales y sus mezclas se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
En general, los procedimientos se describen más adelante en la parte experimental. Los materiales de partida pueden adquirirse de proveedores comerciales o pueden prepararse mediante métodos convencionales.
Un aspecto preferido de la invención también es un procedimiento para producir un compuesto según la fórmula (I), siguiendo el esquema 1.
Un aspecto preferido de la invención es un procedimiento para la producción de un compuesto según la fórmula (I), en donde R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4"', R5, R5', R6, R6', m, n, p, q, X, Y y W son tal como se definen en la descripción, siguiendo el esquema 1.
A efectos de claridad, la expresión "un compuesto según la fórmula (I), en donde R 1 , etc. son tal como se definen en la descripción" se referirá (igual que la expresión "un compuesto de fórmula (I) tal como se define, por ejemplo, en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 " que se encuentra en las reivindicaciones) a "un compuesto según la fórmula (I)", en donde se aplican las definiciones de los sustituyentes respectivos R 1 etc. (también de las reivindicaciones citadas). Además, sin embargo esto también significaría (especialmente con respecto a las reivindicaciones) que también serían aplicables una o más exenciones definidas en la descripción (o usadas en cualquiera de las reivindicaciones citadas como por ejemplo reivindicación 1 ) para definir el compuesto respectivo.
Por tanto, también se usaría una exención que se encuentra, por ejemplo, en la reivindicación 1 para definir el compuesto "de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10".
En todos los procedimientos y usos descritos a continuación y en el esquema 1, los valores de R 1 , Rr , R2 , R3 , R3', R4 , R4', R4'', R4 ', R5 , R5', R6 , R&, m, n, p, q, X, Y y W son tal como se definen en la descripción, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, M es
Figure imgf000091_0001
y PG es un grupo protector, tal como bencilo y terc-butoxicarbonilo.
Una realización preferida de la invención es un procedimiento para la producción de un compuesto según la fórmula
(I), en donde
a) cuando R 1 es -C(O )Rr , dicho procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula IIb
Figure imgf000091_0002
IIb (P = M)
con una sal de litio generada a partir de compuestos de fórmula general IIIa
Z -R r Illa
con un reactivo de organolitio, e hidrolizar el compuesto intermedio de imina obtenido para dar un compuesto de cetona de fórmula I en presencia de un ácido inorgánico acuoso,
o
cuando R 1 es -C (R 6R6')pRr, dicho procedimiento comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula general IIb
Figure imgf000091_0003
IIb (P = M)
con reactivos de Grignard de fórmula IIIb
Figure imgf000092_0001
o
c) dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general VII
Figure imgf000092_0002
con un compuesto de fórmula general VIIIa a través de una reacción de alquilación en presencia de una base inorgánica u orgánica
Figure imgf000092_0003
Villa
o con un compuesto de fórmula general VIIIb a través de una reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor
Figure imgf000092_0004
o
con un compuesto de fórmula general VIIIc a través de una reacción de condensación
Figure imgf000092_0005
o
d) cuando W es carbono, dicho procedimiento comprende la alquilación reductora de un cianoderivado de fórmula V
Figure imgf000092_0006
con un compuesto de fórmula VIb
Figure imgf000093_0001
Vlb (P = M)
En presencia de naftalenuro de litio.
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) cuando R 1 es -C(O)Rr,
Figure imgf000093_0002
dicho procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula IIb
Figure imgf000093_0003
llb (P = M)
con una sal de litio generada a partir de compuestos de fórmula general IIIa
Z-R r Illa
con un reactivo de organolitio, e hidrolizar el compuesto intermedio de imina obtenido para dar un compuesto de cetona de fórmula I en presencia de un ácido inorgánico acuoso.
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) cuando R 1 es -C(RaRa')pR1 ',
Figure imgf000094_0001
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula general IIb
Figure imgf000094_0002
llb (P = M)
con reactivos de Grignard de fórmula IIIb
Figure imgf000094_0003
En una realización particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000094_0004
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general VII
Figure imgf000094_0005
con un compuesto de fórmula general Villa a través de una reacción de alquilación en presencia de una base inorgánica u orgánica
Figure imgf000095_0001
Villa
En una realización particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000095_0002
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general VII
Figure imgf000095_0003
con un compuesto de fórmula general VIIIb a través de una reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor
Figure imgf000095_0004
En una realización particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000096_0001
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general VII
Figure imgf000096_0002
con un compuesto de fórmula general VIIIc a través de una reacción de condensación
Figure imgf000096_0003
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) cuando W es carbono,
Figure imgf000096_0004
dicho procedimiento comprende la alquilación reductora de un cianoderivado de fórmula V
Figure imgf000097_0001
con un compuesto de fórmula VIb
Figure imgf000097_0002
VIb (P = M)
En presencia de naftalenuro de litio.
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IV) cuando R 1 es -C(O)Rr,
Figure imgf000097_0003
dicho procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula IIa
Figure imgf000097_0004
lia (P = PG)
con una sal de litio generada a partir de compuestos de fórmula general IIIa
Z-Rr Illa
con alquil-litio, especialmente n-butil-litio (nBuLi) e hidrolizar el compuesto intermedio de imina obtenido para dar un compuesto de cetona de fórmula I en presencia de un ácido inorgánico acuoso.
En una realización particular se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IV) cuando R 1 es -C(RaRa')pR1 ',
Figure imgf000097_0005
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula general IIa
Figure imgf000098_0001
lia (P = PG)
con reactivos de Grignard de fórmula IIIb
Z-Mg-F ^ IIIb
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IV) cuando W es carbono,
Figure imgf000098_0002
dicho procedimiento comprende la alquilación reductora de un cianoderivado de fórmula V
Figure imgf000098_0003
con un compuesto de fórmula VIa
Figure imgf000098_0004
Vía (P = PG)
En presencia de naftalenuro de litio.
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000098_0005
dicho procedimiento comprende la desprotección de un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000099_0001
En una realización particular, se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IIa), preferentemente en donde W es carbono,
Figure imgf000099_0002
lia (P = PG)
dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula V'
Figure imgf000099_0003
con un compuesto de fórmula VIa
Figure imgf000099_0004
p
Via (P = PG)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, en donde M es
Figure imgf000099_0005
R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', R6, Ra', m, n, p, q, X e Y son como se define en las reivindicaciones previas, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, y PG es un grupo protector.
En una realización particular se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IIb), preferentemente en donde W es carbono,
Figure imgf000100_0001
IIb (P = M)
dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula V'
Figure imgf000100_0002
con un compuesto de fórmula VIb
Figure imgf000100_0003
VI b (P = M)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, en donde M es
Figure imgf000100_0004
R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', R6, R6', m, n, p, q, X e Y son como se define en las reivindicaciones previas, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, y PG es un grupo protector.
En una realización particular se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IIa), en donde W es carbono,
Figure imgf000101_0001
lia (P = PG)
dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000101_0002
con un compuesto de fórmula Xa
Figure imgf000101_0003
Xa (P=PG)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, en donde M es
Figure imgf000101_0004
R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', R6, R6', m, n, p, q, X e Y son como se define en las reivindicaciones previas, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, y PG es un grupo protector.
En una realización particular se trata de un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IIb), preferentemente en donde W es carbono,
Figure imgf000101_0005
IIb (P = M)
dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000102_0001
con un compuesto de fórmula Xb
Figure imgf000102_0002
P
Xb (P=M)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, en donde M es
Figure imgf000102_0003
Ri, Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', R6, Ra', m, n, p, q, X e Y son como se define en las reivindicaciones previas, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, y PG es un grupo protector.
En una realización particular se trata de un procedimiento para la preparación de compuesto de fórmula (I), preferentemente en donde W es carbono, y en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIa)
Figure imgf000102_0004
lia (P = PG)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula V'
Figure imgf000102_0005
con un compuesto de fórmula Vía
1 ' ✓ ' 'x
y v
V - A
p
Via (P = PG)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, o en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIb)
Figure imgf000103_0001
llb (P = M)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula V'
Figure imgf000103_0002
con un compuesto de fórmula VIb
Figure imgf000103_0003
P
VIb (P = M)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, o en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIa)
Figure imgf000103_0004
lia (P = PG)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000104_0001
con un compuesto de fórmula Xa
Figure imgf000104_0002
Xa (P=PG),
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, o en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIb)
Figure imgf000104_0003
IIb (P = M)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000104_0004
con un compuesto de fórmula Xb
Figure imgf000104_0005
Xb(P=M )
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, en donde M es Ri, Rr, R2, R3, R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', R6, Ra', m, n, p, q, X e Y son previas, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, y PG es un grupo protector.
Las ventajas de usar los procedimientos mejorados que emplean los intermediarios V' o IX en lugar de V son:
- la síntesis de los intermediarios IIa y IIb se lleva a cabo en una etapa en lugar de cuatro.
- todos los posibles diastereoisómeros se preparan fácilmente.
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb),
Figure imgf000105_0001
lia (P = PG)
IIb (P = M)
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (IIIa),
Z -R 1' IIIa
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (IIIb),
Z-Mg-R1 IIIb
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (IV),
Figure imgf000105_0002
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (V),
Figure imgf000105_0003
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (VIa) o (VIb),
Figure imgf000106_0001
Via (P = PG) Vlb (P = M) para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular se usa un compuesto de fórmula (VII),
Figure imgf000106_0002
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (VIIIa),
Figure imgf000106_0003
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (VIIIb),
Figure imgf000106_0004
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, se usa un compuesto de fórmula (VIIIc),
Figure imgf000106_0005
para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, un compuesto de fórmula (V'),
Figure imgf000107_0001
se usa para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, un compuesto de fórmula (IX),
Figure imgf000107_0002
se usa para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, un compuesto de fórmula (Xa),
Figure imgf000107_0003
Xa (P=PG)
se usa para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización particular, un compuesto de fórmula (Xb),
Figure imgf000107_0004
Xb (P=M)
se usa para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
Los productos de reacción obtenidos pueden purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales, tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención producen mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden prepararse los enantiómeros individuales o bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida de un compuesto de la invención es la forma cristalina, incluida tal forma en una composición farmacéutica. En el caso de las sales y también los solvatos de los compuestos de la invención, los restos de disolvente e iónicos adicionales también deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención abarque todas estas formas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención tal como se ha descrito anteriormente según la fórmula general I, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, por tanto, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, junto con un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral, o bien sólida o bien líquida. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de combinación, carga o formación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de combinación repetidas para distribuir el principio activo por todas aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse por ejemplo mediante granulación en húmedo o en seco y opcionalmente pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes de tamponamiento o tensioactivos.
Se prepararán las formulaciones mencionadas usando métodos habituales tales como aquéllos descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que se han de tratar.
Por lo general, la cantidad eficaz administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que esté tratándose y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y las composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o pueden proporcionarse como una composición independiente que puede administrarse al mismo tiempo o en un momento diferente.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención o uno de sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención tal como se ha descrito anteriormente según la fórmula general I, o uno de sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor. Preferentemente, el dolor es dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. Esto puede incluir alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor.
En una realización preferida, el dolor se selecciona entre dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, también se incluyen preferentemente la alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
La presente invención se ilustra a continuación con ayuda de ejemplos. Estas representaciones se presentan únicamente a modo de ejemplo.
Ejemplos:
Parte experimental general (métodos y equipo para la síntesis y el análisis)
Se describe un procedimiento en el esquema 1 o el esquema 1' para la preparación de compuestos de fórmula general I, en donde R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4 , R4', R r, R4 ', R5 , R5', R6, R&, m, n, p, q, W, X y Y tienen los significados definidos anteriormente.
Figure imgf000109_0001
Cuando L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato y Z es cloro o bromo, M es el grupo indicado en un recuadro en el esquema 1 y PG es un grupo protector, tal como bencilo o terc-butoxicarbonilo.
Se lleva a cabo este procedimiento tal como se describe a continuación:
Etapa 1: Los compuestos de fórmula general IV o I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general IIa o IIb, con un compuesto de fórmula IIIa o IIIb. Dependiendo del significado de R1, se aplicarán diferentes condiciones de reacción:
a) Cuando R 1 es -CO R r, se tratan compuestos de fórmula general IIa o IIb con una sal de litio generada in situ a partir de compuestos de fórmula general IIIa con nBuLi, en un disolvente adecuado, preferentemente en tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente, preferentemente a temperatura ambiente. En una reacción posterior, se hidroliza el compuesto intermedio de imina obtenido para dar compuestos de cetona de fórmula IV o I en presencia de un ácido inorgánico acuoso tal como HCl.
b) Cuando Ri es -C(R6,R6')p-Rr, la reacción de compuestos de fórmula general IIa o IIb con reactivos de Grignard de fórmula IIIb produce un compuesto de fórmula general IV o I. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, preferentemente en tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y la temperatura ambiente.
Adicionalmente, pueden obtenerse compuestos de fórmula IV o I en donde W es carbono mediante alquilación reductora de cianoderivados de fórmula V con compuestos de fórmula VIa o VIb, en presencia de naftalenuro de litio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura adecuada comprendida entre -40 °C y la temperatura ambiente.
Para los compuestos de fórmula general IV, en donde P es un grupo protector, son necesarias dos etapas adicionales para obtener compuestos de fórmula I:
Etapa 2 : Se prepara un compuesto de fórmula VII mediante desprotección de un compuesto de fórmula IV. Si el grupo protector es bencilo, la desprotección se lleva a cabo en condiciones de hidrogenación, con hidrógeno a una presión comprendida entre 1 y 10 bar, en presencia de Pd, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético o clorhídrico a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Condiciones de hidrogenación alternativas implican el tratamiento con formiato de dicloroetilo como fuente de hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como dicloroetano, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo. Si el grupo protector es Boc, la desprotección se lleva a cabo en presencia de un ácido inorgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Etapa 3 : A partir de compuestos de fórmula VII desprotegidos, pueden prepararse compuestos de fórmula general I mediante reacción con reactivos adecuados, tales como aquellos de fórmula VIIIa-c, usando diferentes condiciones, dependiendo de la naturaleza del reactivo.
Por lo tanto:
La reacción de alquilación con un compuesto de fórmula VIIIa se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano, etanol o dimetilformamida, preferentemente en acetonitrilo, en presencia de una base inorgánica tal como K2 CO 3 o C s 2 CO 3 , o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente K2 CO 3 , a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento, o alternativamente, esta reacción puede llevarse a cabo en un reactor de microondas. Además, puede usarse un agente activante tal como NaI o KI.
La aminación reductora con un compuesto de fórmula VIIIb se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, preferentemente metanol, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente en un reactor de microondas.
La reacción de condensación entre un compuesto de fórmula general VII y un compuesto de fórmula VIIIc se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado tal como etanol, isopropanol, n-butanol o 2-metoxietanol, preferentemente etanol, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas.
El procedimiento descrito mediante las etapas 1 a 3 representa la ruta general para la preparación de compuestos de fórmula I. Adicionalmente, los grupos funcionales presentes en cualquiera de las posiciones pueden interconvertirse usando reacciones conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas IIa, IIb, IIIa, IIIb, V, VIa, VIb, VIIIa, VIIIb y VIIIc en donde R1, Rr, R2, R3, R3', R4, R4', R4", Re, R5, R5', R6, R6', m, n, p, q, W, Y y X tienen los significados tal como se definieron anteriormente, están disponibles comercialmente o pueden prepararse métodos convencionales descritos en la bibliografía. Los compuestos IIa o IIb, en donde W es nitrógeno, pueden prepararse mediante la reacción de Strecker de cetonas sustituidas de manera conveniente con aminocompuestos. La preparación de compuestos IIa o IIb en donde W es carbono, implica el tratamiento de un nitrilocompuesto sustituido de manera conveniente con cetonas adecuadas en presencia de una base fuerte tal como LDA, la deshidratación del alcohol terciario resultante y la reducción final del alqueno generado. Además, los compuestos IIa o IIb, en donde W es carbono, se pueden obtener por tratamiento de derivados ciano con iodopiperidinas adecuadas en presencia de una base fuerte, preferentemente diisopropilamida de litio. Pueden prepararse cianocompuestos de fórmula V mediante la reacción de nitrilos sustituidos de manera conveniente con derivados de R 1 -CN adecuados en presencia de una base fuerte.
Ejemplos
Productos intermedios y ejemplos
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
ACN: Acetonitrilo
AcOH: Ácido acético
AcOEt: Acetato de etilo
BINAP: 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Conc.: Concentrado
CH: Ciclohexano
DCM: Diclorometano
DCE: 1,2-Dicloroetano
DIPEA: W,A/-Diisopropiletilamina
DMF: Dimetilformamida
DMPU: W,W-dimetilpropilenurea
DMSO: Dimetilsulfóxido
EDC: 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOH: Etanol
Et2O: Dietil éter
Ej.: Ejemplo
h: Hora/s
HOBt: Hidroxibenzotriazol
HPLC: Cromatografía de líquidos de alta resolución
INT: Producto intermedio
LDA: Diisopropilamiduro de litio
LiHMDS: Bis(trimetilsilil)amiduro de litio
MeOH: Metanol
MS: Espectrometría de masas
Min: Minutos
Cuant.: Cuantitativo
Ret.: Tiempo de retención
T.A.: Temperatura ambiente
Sat.: Saturado
TEA: Trietilamina
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
P: Peso
Xamphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Para obtener los datos de HPLC-MS, se usaron los siguientes métodos:
A: Columna Acquity UPLC BEH C 18 2,1x50 mm, 1,7 pm; caudal 0,61 ml/min; A: NH4HCO 3 10 mM; B: ACN; gradiente: 0,3 min en 98 % de A, 98 % de A a 5 % de A en 2,52 min, 1,02 min en 5 % de A, 5 % de A a 98 % de A en 0,34 min, 0,57 min en 98 % de A
B: Columna: Acquity BEH C 18 2,1x50 mm 1,7 pm; caudal 600 pl/min; A: NH4HCO 3 10 mM; B: ACN; gradiente: 0,3 min en 90 % de A, 90 % de A a 5 % de A en 2,7 min, 0,7 min en 5 % de A, 5 % de A a 90 % de A en 0,1 min, 1,2 min en 90 % de A
C: Columna: Gemini-NX 30 x 4,6 mm, 3 um; caudal: 2,0 ml/min; A: NH4HCO 3 pH 8; B: ACN; gradiente: 0,5 min en 95 % de A, 95 % de A a 0 % de A en 6,5 min, 1 min en 0 % de A; 40 °C; muestra disuelta aprox. 1 mg/ ml en NH4HCO 3 pH 8/ recipiente
D: Columna Acquity UPLC BEH C 18 2,1x50 mm, 1,7 |jm; caudal 0,61 ml/min; A: NH4HCO 3 10 mM; B: ACN; gradiente: 0,3 min en 98 % de A, 98 % de A a 0 % de A en 2,7 min, 2 min en 0 % de A, 0 % de A a 98 % de A en 0,2 min, 0,55 min en 98 % de A
E: Columna Acquity UPLC BEH C 18 2,1x50 mm, 1,7 jm ; caudal 0,5 ml/min; A: NH4HCO 3 10 mM; B: ACN; gradiente: 90 % de A a 5 % de A en 4 min, 1 min en 5 % de A, 5 % de A a 90 % de A en 0,1 min, 1,9 min en 90 % de A
Producto intermedio 1A. 4-(4-Benc¡lp¡perazm-1-M)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡rano-4-carbomtr¡lo.
Figure imgf000112_0001
En un matraz de fondo redondo de 2 l, se disolvió 2,2-dimetildihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (10,4 g, 0,08 mol) en agua (500 ml) junto con metabisulfito de sodio (7,7 g, 0,04 mol). Se permitió que agitase la mezcla a T.A. durante 1,5 h, luego se añadió bencilpiperazina (14,2 g, 0,08 mol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se añadió cianuro de potasio (8,42 g, 0,13 mol) a la mezcla de reacción. Después de agitar a T.A. durante 2 días se filtró el sólido formado y se secó, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15,4 g, rendimiento del 61 %).
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,98 min; ESI+-MS m/z, 314,1 (M+1).
Se usó este método para la preparación de los productos intermedios 1B-O usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000112_0002
(continuación)
Figure imgf000113_0001
(continuación)
Figure imgf000114_0002
Producto intermedio 1P. 4-(1-Benc¡lp¡per¡dm-4-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-carbomtrMo.
Figure imgf000114_0001
a) 4-(4-C¡anotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
A una d¡soluc¡ón de tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-carbon¡tr¡lo (4,85 g, 43,6 mmol) en THF seco (41 ml), enfr¡ada a -78 °C, se le añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de LDA (30,5 ml, 1,5 M en una mezcla de THF/et¡lbenceno/heptano, 45,8 mmol) bajo una atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla a -50 °C durante 45 m¡n y luego se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de 4-oxop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (8,69 g, 43,6 mmol) en THF seco (5,2 ml) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a -78 °C durante 2 h. Luego, se añad¡ó d¡soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, gel de síl¡ce, grad¡ente de DCM a MeOH:DCM (1:9) para dar el compuesto del título (7,11 g, 53 % de rend¡m¡ento).
HPLC-M S (Método C): Ret, 3,18 m¡n; ESI+-MS m/z, 255 (M+H-56).
b) 4-(4-C¡anotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
A una d¡soluc¡ón del producto obten¡do en la etapa a (6,10 g, 19,7 mmol) en tolueno (71 ml), se le añad¡ó sal ¡nterna de h¡dróx¡do de (metox¡carbon¡lsulfamo¡l)tr¡et¡lamon¡o ("react¡vo de Burgess", 7,03 g, 29,5 mmol) y se calentó la mezcla a 90 °C durante la noche bajo una atmósfera de n¡trógeno. Luego se enfr¡ó hasta T.A. y se añad¡eron agua y DCM. Se somet¡ó la fase acuosa a retroextracc¡ón con DCM. Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con d¡luc¡ón saturada de NaHCO3 , se secaron sobre Na2 SO 4, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título (6,14 g de producto en bruto, 5,75 g de peso teór¡co; rend¡m¡ento cuant.).
HPLC-M S (Método C): Ret, 3,91 m¡n; ESI+-MS m/z, 237,1 (M+H-56).
c) 4-(4-C¡anotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
Se ag¡tó una mezcla del producto en bruto obten¡do en la etapa b (6,14 g de producto en bruto, 19,7 mmol) y palad¡o (1,23 g, al 5 % el peso sobre carbón, húmedo) en EtOH (115 ml) a T.A. Con 1 bar de H2 durante la noche. A cont¡nuac¡ón, se separaron los sól¡dos por f¡ltrac¡ón sobre un lecho de cel¡te y se evaporó el d¡solvente hasta sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, gel de síl¡ce, grad¡ente de DCM a MeOH:DCM (1:9) para dar el compuesto del título (4,04 g, 70 % de rend¡m¡ento).
HPLC-M S (Método C): Ret, 3,79 m¡n; ESI+-MS m/z, 239,1 (M+H-56).
d) Tr¡fluoroacetato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-carbon¡tr¡lo.
A una d¡soluc¡ón del producto obten¡do en la etapa c (4,0 g, 13,6 mmol) en DCM (40 ml), se le añad¡ó TFA (10,4 ml, 136 mmol), y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a T.A. durante 1 h. Se evaporó el d¡solvente hasta sequedad para dar el compuesto del título como un producto en bruto (7,18 g, 4,19 g de peso teór¡co, rend¡m¡ento cuant.), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
HPLC-M S (Método C): Ret, 0,98 m¡n (el p¡co corresponde al espectro de TIC, no se detectó n¡ngún p¡co en el detector de UV detector a 210 nm) ESI+-MS m/z, 195,1 (M+H).
e) Compuesto del título.
A una d¡soluc¡ón del producto en bruto obten¡do en la etapa d (7,18 g de producto en bruto, 13,6 mmol) y benzaldehído (1,3 ml, 17,7 mmol) en THF seco (92 ml), se le añad¡ó AcOH (1,73 ml, 30,2 mmol). Se ag¡tó la mezcla a T.A. durante 15 m¡n y luego se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (7,99 g, 40,8 mmol) en porc¡ones. Se ag¡tó la mezcla resultante a T.A. durante la noche. Luego, se añad¡ó NH4OH conc. (50 ml) cu¡dadosamente y se extrajo con EtOAc. Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, gel de síl¡ce, grad¡ente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para dar el compuesto del título (1,75 g, 45 % de rend¡m¡ento).
HPLC-M S (Método C): Ret, 3,83 m¡n; ESI+-MS m/z, 252,2 (M+H).
Se usó este método para la preparac¡ón del INT 1Q usando mater¡ales de part¡da adecuados:
Figure imgf000115_0001
Método alternativo para la obtención del intermediario 1Q. 4-(1-bencNpiperidm-4-M)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
Figure imgf000116_0001
A una solución de 2,2-dimet¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-carbomtnlo (800 mg, 5,7 mmol) en THF seco (15 ml) enfriada a -0 °C, se le agregó una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF, 4,02 ml, 8 mmol) por goteo bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Luego se enfrió nuevamente hasta 0 °C, y se agregó una solución de 1 -bencil-4-iodopiperidina (1,73 g, 5,7 mmol) en THF seco (15 ml) y DMPU (3,1 ml, 25,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se diluyó con agua y AcOEt, se extrajo varias veces y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO 3. El solvente se evaporó, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice, gradiente de DCM a DCM:MeOH(80:20) de 0 a 10 % , para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 45 % de rendimiento).
HPLC-M S (Método B): Retención, 2,05 min.; ESI+-M S m/z, 312,3 (M+H).
Este método se usó para la preparación del intermediario 1R utilizando el derivado tetrahidropirano adecuado como material inicial:
Figure imgf000116_0003
Intermediario 1S. 4-(1-BencNp¡per¡dm-4-M)-2-metNtetrahidro-2H-p¡ran-4-carbomtrMo (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000116_0002
A una solución de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)aceton¡tr¡lo (300 mg, 1,4 mmol) en THF (40 ml), se agregó una solución de LDA (2,8 ml, 4,2 mmol, 1,5 M en THF) por goteo a 0 °C, y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 40 min. Luego, se agregó una solución de 1-iodo-2-(2-iodoetoxi)propano (500 mg, 1,47 mmol) en THF (20 ml) y DMPU (0,6 ml, 3,5 mmol) a 0 °C, y la mezcla se dejó alcanzar lentamente temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El solvente se eliminó al vacío, y el producto en bruto se extrajo con EtOAc, se lavó con NH4Cl y con una solución de NaHCO3. La capa orgánica se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyentes: ciclohexano/EtOAc de 90/10 a 0/100). El compuesto del título (63 mg, rendimiento del 15 % ) se aisló como una mezcla de cuatro diastereómeros (dos picos cromatográficos).
HPLC-M S (Método B): Diastereómeros 1: Ret., 2,07 min.; ESI+-M S m/z, 299 (m +H). Diastereómeros 2: Ret., 2,14 min; ESI+-M S m/z, 299 (M+H).
Los Intermediarios 1T-1Y se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 1A, usando materiales iniciales adecuados.
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Producto intermedio 2A. 2-(2,2-D¡met¡l-4-(p¡per¡dm-4-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)pmdma
Figure imgf000118_0001
a) 2,2-D¡met¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-carbon¡tr¡lo.
A una d¡soluc¡ón de 2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡rano-4-carbon¡tr¡lo (1,82 g, 13,1 mmol) y 2-c¡anop¡r¡d¡na (1,36 g, 13,1 mmol) en THF seco (9 ml), enfr¡ada a -78 °C, se le añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de L¡HMDS (14,4 ml, 1 M en THF, 14,4 mmol) bajo una atmósfera de n¡trógeno. Luego, se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a T.A. durante 2 horas. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa sat. de NH4Cl y se extrajo 3 veces con EtOAc. Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, gel de síl¡ce, grad¡ente de c¡clohexano a EtOAc (9:1) para dar el compuesto del título (2,02 g, 71 % de rend¡m¡ento).
HPLC t¡empo de retenc¡ón (método C): 3 ,11 m¡n; MS: 217 ,1 (M+H).
b) 4-(2,2-D¡met¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-4 ¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo.
A una d¡soluc¡ón del producto obten¡do en la etapa a (0,4 g, 1,85 mmol) en THF seco (18,5 ml), enfr¡ada a -40 °C, se le añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de naftalenuro de l¡t¡o (11,1 ml, 0,5 M en THF, 5,55 mmol; preparado tal como se descr¡be en Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2253) bajo una atmósfera de argón y se ag¡tó a -40 °C durante 40 m¡n. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de 4-yodop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (2,3 g, 7,4 mmol) en THF seco (5 ml) a -40 °C y se ag¡tó la mezcla ad¡c¡onalmente a -40 °C durante 1 h y luego a T.A. durante la noche. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa sat. de NH4Cl y se extrajo 3 veces con DCM. Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secaron sobre Na2 SO 4, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, gel de síl¡ce, grad¡ente de DCM a MeOH:DCM (1:9) y luego se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía ultrarráp¡da, C 18, grad¡ente de NH4HCO 3 acuoso (pH 8) a aceton¡tr¡lo para dar el compuesto del título (190 mg, 27 % de rend¡m¡ento).
HPLC t¡empo de retenc¡ón (método A): 4,57 m¡n; MS: 375,2 (M+H).
c) Compuesto del título.
Se efectuó la desprotecc¡ón de Boc s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en INT 1P, etapa d.
HPLC t¡empo de retenc¡ón (método A): 2,22 m¡n; MS: 275,2 (M+H).
Se usó este método para la preparac¡ón del INT 2B usando mater¡ales de part¡da adecuados:
Figure imgf000118_0003
Ejemplo 1. (4-(4-Benc¡lp¡perazm-1-M)-2,2-d¡metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona.
Figure imgf000118_0002
a) (4-(4-Benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metan¡m¡na.
Se enfrió 2-bromopiridina (4,6 ml, 0,048 mol) en THF, bajo atmósfera de argón, hasta -78 °C y a esta temperatura se añadió n-BuLi (1,6 M, 31 ml, 0,049 mol). Se mantuvo la reacción durante 30 min a esta temperatura y se añadió una disolución de 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (INT 1A, 5 g, 0,016 mol.) en THF. Se permitió que la reacción alcanzara lentamente la T.A. y se agitó durante la noche. Se extinguió la mezcla con NH4Cl y se extrajo con éter. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida después de filtración, para dar el compuesto del título en bruto como un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,97 min; ESI+-M S m/z, 394,3 (M+1).
b): Compuesto del título.
Se disolvió la imina en bruto obtenida en la etapa a (6,3 g, 0,02 mol) en THF (250 ml) y se añadió HCl 3 N (aprox.
124 ml). Se agitó la reacción hasta que se logró la conversión completa en la cetona (análisis mediante HPLC). Se alcalinizó la mezcla con NaOH al 10 % y se extrajo dos veces con éter. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyentes CH:AcOEt, gradiente hasta 80:20 para dar el compuesto del título (4,7 g, rendimiento del 75 % a lo largo de dos etapas).
HPLC-M S (Método A): Ret, 2,29 min; ESI+-MS m/z, 394,3 (M+1).
Ejemplos 2 y 3. (R) y (S) (4-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona.
Se separaron los enantiómeros del ejemplo 1 mediante HPLC preparativa usando la columna Chiralpak AS-H, caudal de 12 ml/min A: n-heptano; B: (IPA 0,33 % de DEA) 98/2 v/v, T.A. para dar:
Figure imgf000119_0001
Ejemplos 4-22.
Se prepararon los ejemplos 4-22 usando el método descrito para la preparación del ejemplo 1 y usando los productos intermedios 1A -1Q correspondientes como materiales de partida:
Figure imgf000119_0002
(continuación)
Figure imgf000120_0001
(continuación)
Figure imgf000121_0001
(continuación)
Figure imgf000122_0001
(continuación)
Figure imgf000123_0002
Ejemplos 27 y 28. (2S,4R) y (2R,4S) 4-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona.
Se separaron los enantiómeros del ejemplo 25 mediante HPLC preparativa usando la columna Chiralpak IC, caudal de 12 ml/min A: n-heptano; B: (EtOH 0,33 % de DEA) 90/10 v/v, T.A. para dar los ejemplos 27 y 28.:
Figure imgf000123_0003
Ejemplo 29. 1-Bencil-4-(9-etil-6-oxaespiro[4,5]decan-9-il)piperazina.
Figure imgf000123_0001
Se enfrió una disolución de 9-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-oxaespiro[4,5]decano-9-carbonitrilo (INT 1D, 70 mg, 0,206 mmol) en THF (3 ml) hasta 0 °C y se le añadió bromuro de etilmagnesio (3 M en etil éter, 206 jl,0,619 mmol). Se permitió que se calentase la mezcla resultante y se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de argón. Se extinguió la reacción mediante la adición de disolución sat. de NH4CL Se extrajo el producto con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera ( 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (70 mg, rendimiento del 96 % )
HPLC-M S (Método A): Ret, 2,72 min; ESI+-MS m/z, 343,3 (M+1).
Se usó este método para la preparación de los ejemplos 30-47 usando los reactivos de magnesio adecuados y los productos intermedios 1 correspondientes como materiales de partida.
Figure imgf000124_0001
(continuación)
Figure imgf000125_0001
(continuación)
Figure imgf000126_0001
Ejemplo 48. 2-(2,2-D¡met¡l-4-(4-fenet¡lp¡perazm-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanol.
Figure imgf000127_0001
Se disolvió 1-(2,2-d¡met¡l-4-vin¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na (Ej. 45, 340 mg, 1,03 mmol) en THF (30 ml) bajo atmósfera de argón en un tubo de Schlenk. Luego, se añadió gota a gota una disolución de 9-BBN (7,76 ml, 3,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a T.A. Se enfrió la reacción hasta 0 °C y se añadió NaOH (al 10 % , 2 ml), seguido por una disolución de H2O2 (al 30 % , 1 ml) y se agitó la reacción a T.A. durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente DCM:MeOH), para dar el compuesto del título (135 mg, rendimiento del 38 %).
HPLC-M S (Método E): Ret, 3,5 min; ESI+-M S m/z, 347,3 (M+1).
Ejemplo 49. 1-(4-(2-Metox¡etM)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)-4-fenet¡lp¡perazma.
Figure imgf000127_0002
A una disolución de 2-(2,2-d¡metil-4-(4-fenet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanol (Ej. 48, 46 mg, 1,13 mmol) en DMF anhidra (1 ml), se le añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 17 mg, 0,4 mmol) y se agitó la suspensión a T.A. durante 20 min. Luego, se añadió Me2 SO 4 (37 pl, 0,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción con agua y disolución acuosa sat. de NaHCO3 se extrajo con EtOAc y se lavó dos veces con disolución acuosa sat. de NaCl. Se secó la fase orgánica sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyentes DCM:MeOH gradiente hasta 90:10), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (4 mg, rendimiento del 8 %).
HPLC-M S (Método D): Ret, 2 ,13 min; ESI+-M S m/z, 361,3 (M+1).
Ejemplo 50. (2,2-D¡met¡l-4-(4-(p¡rídm-2-¡lmetM)p¡perazm-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rídm-2-¡l)metanona.
Figure imgf000127_0003
a) Clorhidrato de (2,2-d¡met¡l-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona.
A una disolución de (4-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona (Ej. 1, 1,05 g, 2,67 mmol) en DCM (75 ml), se le añadió formiato de dicloroetilo (600 pl, 5,561 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta T.A., se eliminaron todos los componentes volátiles a presión reducida. Luego se añadió MeOH y se calentó de nuevo la mezcla de reacción hasta reflujo durante 2 h. Después de enfriar de vuelta a T.A., se eliminó el disolvente y se lavó el sólido marrón así obtenido varias veces con éter y se secó a vacío (712 mg, rendimiento del 73 %).
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,12 min; ESI+-MS m/z, 304,1 (M+1).
b) Compuesto del título.
Se añadió clorhidrato de 2-(bromometil)piridina (97 mg, 0,47 mmol) a una disolución del compuesto obtenido en la etapa a (106 mg, 0,31 mmol) y K2 CO 3 (215 mg, 1,56 mmol) en ACN ( 8 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 65 °C durante la noche y luego se enfrió hasta T.A. Se añadieron AcOEt (10 ml) y disolución acuosa sat. de NaHCO3 (10 ml) y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyentes DCM:MeOH gradiente hasta 80:20), para dar el compuesto del título como un aceite (72 mg, rendimiento del 60 %).
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,82 min; ESI+-M S m/z, 395,2 (M+1).
Se usó este método para la preparación de los ejemplos 51 -111 usando los reactivos de alquilación adecuados y los ejemplos de bencilo correspondientes o INT 2 como materiales de partida.
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0001
(continuación)
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
(continuación)
Figure imgf000132_0001
(continuación)
Figure imgf000133_0001
(continuación)
Figure imgf000134_0001
(continuación)
Figure imgf000135_0001
(continuación)
Figure imgf000136_0001
(continuación)
Figure imgf000137_0004
Figure imgf000137_0001
Se obtuvieron los ejemplos 112 y 113 mediante HPLC quiral preparativa a partir del ejemplo 52. Columna: Chiralpak IA; temperatura: ambiental; flujo: 13 ml/min; fase móvil: n-heptano/(EtOH 0,33 % de DEA) 97/3 v/v.
Ejemplo 112 HPLC-M S (Método D): Ret, 2,39 min; ESI+-M S m/z, 331,3 (M+1).
Ejemplo 113 HPLC-M S (Método D): Ret, 2,39 min; ESI+-M S m/z, 331,3 (M+1).
Ejemplos 114 y
Figure imgf000137_0002
() (4-(1-¡sopent¡lp¡per¡dm-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona.
Figure imgf000137_0003
Se obtuvieron los ejemplos 114 y 115 mediante HPLC quiral preparativa a partir del ejemplo 76. Columna: Chiralpak AD-H; temperatura: ambiental; flujo: 11 ml/min; fase móvil: n-heptano/(EtOH 0,33 % de De a ) 98/2 v/v.
Ejemplo 114 HPLC-M S (Método D): Ret, 2 ,12 min; ESI+-M S m/z, 373,3 (M+1).
Ejemplo 115 HPLC-M S (Método D): Ret, 2 ,12 min; ESI+-M S m/z, 373,3 (M+1).
Ejemplo 116. (4-(4-(2-(2-Fluoro-2-met¡lpropox¡)et¡l)p¡perazm-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona.
Figure imgf000138_0001
Se añadió gota a gota Deoxo-Fluor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre, al 50 % en tolueno, 132 |jl) a 0 °C a una disolución de (4-(4-(2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etil)piperazin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona (ejemplo 70, 65 mg, 0,15 mmol) en tolueno (4 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h a 0 °C y a T.A. durante la noche. Luego, se concentró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre DCM y disolución de NaOH 0,1 N. se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante HPLC preparativa (columna X-Bridge C18, ACN: NH4HCO 3 10 mM desde (2:98 hasta 95-5), flujo de 20 ml/min, T.A.) para dar el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 17 %).
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,99 min; ESI+-M S m/z, 422,2 (M+1).
Se usó este método para la preparación de ejemplo 117 usando el ejemplo 90 como material de partida. También se aisló el ejemplo 118.
Figure imgf000138_0003
Ejemplo 119. 1-(9-Fenil-6-oxaespiro[4,5]decan-9-il)-4-(piridin-3-ilmetil)piperazina.
Figure imgf000138_0002
a) 1-(9-Fenil-6-oxaespiro[4,5]decan-9-il)piperazina.
Se obtuvo el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ej. 50, etapa a, usando 1-bencil-4-(9-fenil-6-oxaespiro[4,5]decan-9-il)piperazina (Ej. 26) como material de partida.
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,51 min; ESI+-MS m/z, 301,2 (M+1).
b) Compuesto del título.
Se introdujo el compuesto obtenido en la etapa a (18 mg, 0,06 mmol) en un vial de procedimiento, bajo atmósfera de argón, y se disolvió en MeOH (2 ml). Se añadieron nicotinaldehído (19 mg, 0,18 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (15 mg, 0,24 mmol) y se selló el vial con un septo. Se sometió la suspensión a condiciones de irradiación de microondas durante 30 min a 120 °C y luego se enfrió. Se evaporó el producto en bruto hasta sequedad y a continuación se suspendió en NaHCO3 acuoso. Se extrajo la mezcla con DCM y se lavó con disolución acuosa sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, gradiente de DCM a DCM:MeOH (70:30), para proporcionar el compuesto del título (3 mg, rendimiento del 10 %).
HPLC-M S (Método A): Ret, 2 ,12 min; ESI+-MS m/z, 392,3 (M+1).
Se usó este método para la preparación de los ejemplos 120-128 usando aldehídos o cetonas adecuados y los ejemplos de bencilo correspondientes o INT 2 como materiales de partida:
Figure imgf000139_0001
continuación
Figure imgf000140_0002
Ejemplo 129. (4-(4-Benc¡lp¡perazm-1-M)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanol.
Figure imgf000140_0001
A una disolución de (4-(4-bencilpiperazin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona (Ej. 1, 161 mg, 0,409 mmol) en EtOH (10 ml), se le añadió tetrahidroborato de sodio (31 mg, 0,818 mmol) a 0 °C. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h, se extinguió con agua y se agitó a T.A. durante 2 días. Luego, se añadió DCM y se separó la fase acuosa y se extrajo varias veces con DCM. Se combinaron las fases orgánicas sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido (140 mg, 86 % de rendimiento).
HPLC-M S (Método B): Ret, 2,19 min; ESI+-MS m/z, 396,2 (M+1).
Se usó este método para la preparación del Ej. 130 -131 usando los ejemplos 21 y 22 correspondientes como materiales de partida:
Figure imgf000140_0003
Ejemplos 132 y 133.
Figure imgf000141_0001
¡l)metanona.
Figure imgf000141_0002
Se obtuvieron los ejemplos 132 y 133 mediante HPLC quiral preparativa a partir del ejemplo 64. Columna: Chiralpak IA; temperatura: ambiental; flujo: 12 ml/min; fase móvil: n-heptano/(EtOH 0,33 % de De A) 90/10 v/v.
Ejemplo 75 HPLC-M S (Método A): Ret, 2,27 min; ESI+-M S m/z, 374,2 (M+1).
Ejemplo 76 HPLC-M S (Método A): Ret, 2,27 min; ESI+-M S m/z, 374,2 (M+1).
Se usó este método para la preparación de los Ej. 134 y 135 usando el ejemplo 65 como material de partida:
Figure imgf000141_0004
Ejemplos 136 y 137. (S) y (R) (4-(4-(2-¡sobutox¡et¡l)p¡perazm-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona.
Figure imgf000141_0003
Se obtuvieron los ejemplos 136 y 137 mediante HPLC quiral preparativa a partir del ejemplo 66. Columna: Chiralpak IC; temperatura: ambiental; flujo: 12 ml/min; fase móvil: n-heptano/(IPA 0,33 % de DEA) 90/10 v/v.
Ejemplo 79 HPLC-M S (Método A): Ret, 2,22 min; ESI+-M S m/z, 404,2 (M+1).
Ejemplo 80 HPLC-M S (Método A): Ret, 2,22 min; ESI+-M S m/z, 404,2 (M+1).
Ejemplo 138. (4-((S)-3-(Benc¡l(met¡l)ammo)p¡rrol¡dm-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona.
Figure imgf000142_0001
a) (S)-3-(Metilsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Se añadió Et3 N (5,58 ml, 40 mmol) a una disolución de (S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 16,02 mmol) en DCM seco (35 ml). Se enfrió la disolución hasta 0 °C, se agitó durante 10 min y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,1 ml, 27,24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C. Después de 1 h, se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta T.A. Y se agitó durante 0,5 h. Se vertió la mezcla en hielo-agua y se diluyó con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo en bruto (4,25 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, C D C 13) 8 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,08 -2 ,21 (m, 1 H) 2,29 (s a, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 3,36 -3 ,64 (m, 3 H) 3,65 - 3,75 (m, 1 H) 5,28 (tt, J=4,23, 2,08 Hz, 1 H))
b) (S)-3-(Bencil(metil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Se agitó una mezcla del compuesto obtenido en la etapa a (4,25 g, 16,02 mmol)) y W-metil-1-fenilmetanamina (6,20 ml, 48,07 mmol) y se calentó a 100 °C durante 3 h, bajo nitrógeno. Se repartió el residuo entre DCM/agua. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (Na2 SO 4), se filtraron y se evaporaron. Se purificó el producto en bruto así obtenido mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, gradiente de CH:AcOEt desde (100:0) hasta (70:30) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (2,93 g, 63 % de rendimiento).
HPLC-M S (Método A): Ret, 2,20 min; ESI+-M S m/z, 291 (M+1).
c) (S) W-Bencil-W-metilpirrolidin-3-amina.
Sobre una suspensión de (el compuesto obtenido en la etapa b (2,5 g, 8,71 mmol) en DCM (20 ml), se añadió TFA (16,7 ml, 218 mmol) y se agitó la mezcla a T.A. durante 1 h. Se eliminó por concentración el disolvente y se diluyó el residuo en bruto con H2O (30 ml), se llevó a pH 12 con disolución acuosa de NaOH al 10 % y se extrajo con DCM (30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite marrón (1,66 g, rendimiento cuant.).
HPLC-M S (Método A): Ret, 1,01 min; ESI+-M S m/z, 191 (M+1).
d) 4-((S)-3-(Bencil(metil)amino)pirrolidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en INT 1, usando el compuesto obtenido en la etapa c como material de partida.
e) Compuesto del título.
Se obtuvo el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ej. 1, usando el compuesto obtenido en la etapa d como material de partida.
HPLC-M S (Método A): Ret, 2,33 min; ESI+-M S m/z, 408,2 (M+1).
Se usó este método para la preparación del ejemplo 139 usando (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo como material de partida.
Figure imgf000142_0002
Ejemplos 140 y 141. ((S)-4-((S)-3-(benc¡l(metM)ammo)p¡rrol¡dm-1-M)-2,2-d¡metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-il)metanona y ((RJ-4-((SJ-3-(bencM(metM)ammo)p¡rrol¡dm-1-M)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-il)metanona.
Se separaron los diastereoisómeros del ejemplo 138 mediante HPLC preparativa usando la columna Chiralpak IC, caudal de 12 ml/min A: n-heptano B: (IPA 0,33 % de DEA) 95/5 v/v, T.A. para dar:
Figure imgf000143_0001
Ejemplos 142 y 143. ((R)-4-((R)-3-(benc¡l(metM)ammo)p¡rroMdm-1-M)-2,2-d¡metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona y ((S)-4-((R)-3-(bencM(metM)ammo)p¡rrol¡dm-1-M)-2,2-d¡metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡dm-2-¡l)metanona.
Se separaron los enantiómeros del ejemplo 139 mediante HPLC preparativa usando la columna Chiralpak IC, caudal de 12 ml/min A: n-heptano; B: (IPA 0,33 % de DEA) 95/5 v/v, T.A. para dar:
Figure imgf000143_0002
Los Ejemplos 144-155 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, usando intermediarios 1 adecuados como materiales iniciales. Los compuestos se obtuvieron como mezclas diastereoméricas o racematos, y se separaron por HPLC preparativa para proporcionar los ejemplos finales. Las condiciones de HPLC fueron las siguientes: columna Chiralpak IC, velocidad de flujo de 10, 11 o 12 ml/min, A: nheptano B: (IPA 0,33 % DEA) 95/5 v/v o A: ACN B: (IPA 5 % DEA) 98/2 v/v o A: n-heptano B: (EtOH 0,33 % DEA) 90/10 v/v a temperatura ambiente. Para los ejemplos 146 y 147, las condiciones fueron: columna Lux C4, velocidad de flujo 21 ml/min, A: ACN B: (IPA 0,1 % Nh 3) 90/10 v/v, a temperatura ambiente.
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0001
Los Ejemplos 156-166 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29, usando intermediarios 1 adecuados como materiales iniciales.
Figure imgf000146_0001
continuación
Figure imgf000147_0002
Ejemplo 167. 1-Benc¡l-4-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡dma
Figure imgf000147_0001
a) 1-(4-(1-Benc¡lp¡per¡dm-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etammma
4-(1-Bencilpiperidin-4-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (INT. 1Q, 375 mg, 1,2 mmol) se disolvió en THF bajo atmósfera de argón y se enfrió hasta 0 °C. A esta temperatura, se agregó metil-litio (1,6 M en éter, 7,5 ml, 12 mmol). La reacción se dejó alcanzar lentamente temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se extinguió con NH4O y los elementos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo en bruto se extrajo con AcOEt, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto en bruto, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (337 mg, 68 % de pureza, rendimiento del 58 %).
HPLC-M S (Método A): Ret. 2,04 min; ESI+-M S m/z, 329 (M+1).
b) 1-(4-(1-Benc¡lp¡per¡dm-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanona
La imina en bruto obtenida en la etapa a (337 mg, 0,7 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se agregó 3 N HCl (aprox.
4 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta lograr la conversión total a cetona (análisis por HPLC). La mezcla se hizo alcalina con 10 % NaOH y se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyentes DCM/ MeOH, de 0 a 35 % MeOH, para proporcionar el compuesto del título (210 mg, rendimiento del 91 %).
HPLC-M S (Método A): Ret., 2,38 min.; ESI+-MS m/z, 330 (M+1).
c) 1-(4-(1-Benc¡lp¡per¡dm-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanol
Una solución de L¡AlH4 (1M en THF, 1,9 ml, 1,9 mmol) se agregó por goteo a 0 ° C a una solución del compuesto obtenido en la etapa b (210 mg, 0,64 mmol) en THF seco ( 6 ml). La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Luego, la solución se extinguió con NaOH (2,5 M, 2 ml) a 0 °C, se filtró y se lavó con más THF (4 x 10 ml). El filtrado se evaporó hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título (203 mg, rendimiento del 96 %).
HPLC-M S (Método A): Ret., 2,08 min.; ESI+-MS m/z, 332 (M+1).
d) 0-(1-(4-(1-Benc¡lp¡per¡dm-4-M)-2,2-d¡metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)1H-¡m¡dazol-1-carbot¡oato
En un tubo kimax, una solución del compuesto obtenido en la etapa c (200 mg, 0,6 mmol), tiocarbonildiimidazolida (323 mg, 1,8 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,18 mmol) en una cantidad mínima de éter se evaporó hasta la sequedad. El sólido resultante se calentó a 50-55 °C durante 2,5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Luego, el residuo se purificó por cromatografía en columna, DCM/ MeOH, de 0 a 10 % para proporcionar el compuesto del título (203 mg, rendimiento del 76 %).
HPLC-M S (Método A): Ret., 2,84 min.; ESI+-MS m/z, 442,6 (M+1).
e) Compuesto del título
A una solución del compuesto obtenido en la etapa d (180 mg, 0,41 mmol) y (E)-3,3'-(diazeno-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (AIBN, 7 mg, 0,04 mmol) en tolueno anhidro (5 ml), se agregó 1,1,1,3,3,3-hexam etil-2-(trimetilsilil)trisilano ((TMS)3SiH, 0,6 ml, 2 mmol). La solución se desgasificó completamente con Ar y se sometió a reflujo durante 4 h. Los elementos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se extrajo en EtOAc (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO 3 , y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna en DCM/MeOH, de 0 a 50 % , para proporcionar el compuesto del título (117 mg, rendimiento del 90 %).
HPLC-M S (Método A): Ret., 2,53 min.; ESI+-MS m/z, 316,2 (M+1).
Los Ejemplos 168-239 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 50, usando los agentes alquilantes adecuados y los correspondientes ejemplos de bencilo como materiales iniciales.
Figure imgf000148_0001
(continuación)
Figure imgf000149_0001
(continuación)
Figure imgf000150_0001
(continuación)
Figure imgf000151_0001
(continuación)
Figure imgf000152_0001
(continuación)
Figure imgf000153_0001
(continuación)
Figure imgf000154_0001
(continuación)
Figure imgf000155_0001
(continuación)
Figure imgf000156_0001
(continuación)
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Ejemplos 240-251
Los enantiómeros de los compuestos racémicos de los ejemplos 26, 74, 77, 168, 172 y 186 se separaron por HPLC preparativa usando una columna Chiralpak IC, velocidades de flujo de 10, 11 o 12 ml/min A: n-heptano B: (IPA 0,33 % DEA) 70/30 o A: n-heptano B: (EtOH 5 % DEA) 95/5 v/v o A: n-heptano B: (EtOH 0,33 % DEA) 95/5 v/v o A: n-heptano B: (EtOH 0,33 % DEA) 90/10 v/v, a temperatura ambiente, para proporcionar:
Figure imgf000158_0002
(continuación)
Figure imgf000159_0001
(continuación)
Figure imgf000160_0001
Tabla de ejemplos con unión al receptor de opioides u y al receptor cti:
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Estudio farmacológico
Ensayo de radioligando del receptor cti humano
Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de prueba al receptor ai humano, se utilizaron membranas de HEK-293 transfectadas y [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056) como radioligando. Se llevó a cabo el ensayo con 7 |jg de una suspensión de las membranas y [3H](+)-pentazocina 5 nM o bien en ausencia o bien en presencia de o bien tampón o bien haloperidol 10 jM para determinar la unión total y no específica, respectivamente. El tampón de unión contenía Tris-HCl 50 mM a pH 8. Se incubaron las placas a 37 °C durante 120 minutos. Después del periodo de incubación, se transfirió entonces la mezcla de reacción a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Se secaron los filtros y se realizó un recuento con una eficacia de aproximadamente el 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) usando un cóctel de centelleo líquido EcoScint.
Ensayo de radioligando del receptor de opioides uhumano
Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de prueba al receptor de opioides phumano, se usaron membranas de células CHO-K1 transfectadas y [3H]-DAMGO (Perkin Elmer, ES-542-C) como radioligando. Se llevó a cabo el ensayo con 20 jg de una suspensión de las membranas y [3H]-DAMGO 1 nM o bien en ausencia o bien en presencia de o bien tampón o bien naloxona 10 jM para determinar la unión total y no específica, respectivamente. El tampón de unión contenía Tris-HCl 50 mM y MgCh 5 mM a un pH de 7,4. Se incubaron las placas a 27 °C durante 60 minutos. Después del periodo de incubación, se transfirió entonces la mezcla de reacción a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Se secaron los filtros y se realizó un recuento con una eficacia de aproximadamente el 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) usando un cóctel de centelleo líquido EcoScint.
Resultados:
Debido a que esta invención tiene por objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos duales del receptor a 1 y el receptor de opioides p, es una realización muy preferida aquella en la que se seleccionan los compuestos que actúan como ligandos duales del receptor a 1 y el receptor de opioides p, y especialmente los compuestos con una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión al receptor a 1 y al receptor de opioides p expresada como Ki:
Tanto K¡-|j como K¡-ai >= 500 nM
+ Una K¡ < 500 nM mientras que la otra K¡ es >=500 nM
++ Tanto K ¡-j como K¡-ai < 500 nM
+++ Tanto K ¡-j como K¡-ai < 100 nM
Todos los compuestos preparados en la presente sol¡c¡tud presentan un¡ón al receptor ai y al receptor de op¡o¡des j , en part¡cular se muestran los s¡gu¡entes resultados de un¡ón:
Figure imgf000161_0001
continuación
Figure imgf000162_0001
continuación
Figure imgf000163_0001
continuación
Figure imgf000164_0001
continuación
Figure imgf000165_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000166_0001
en donde
R 1 es
Figure imgf000166_0002
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1 o 2;
q es 0 o 1;
W es nitrógeno o carbono;
X es un enlace, -C(RxRx')-, C=O u -O-;
en donde Rx se selecciona entre halógeno, -O R 7 , alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
Y es -S - u -O-;
Rr se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 11 , -O R 11 , -NO 2 , -N R 11 R 11 '", NRnC(O)Rn', -N RnS(O )2 Rn', -S(O)2 NRh Rh ', -N R 11 C(O)NR 11 'Rh '', -S R 11 , -S(O)Rn, S(O)2 Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -O CH 2 CH 2 OH, -N R 11 S(O)2 NR1 rR 11 '' y C(CHa)2ORn;
adicionalmente, el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático en Rr, si están sustituidos, también pueden estar sustituidos con
Figure imgf000167_0001
u =O;
en donde el alquilo, el alquenilo o el alquinilo en Rr, si está sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 11 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R ii,-S (O )R n y -S(O)2 R ii; en donde R 11 , R 11 ' y R 1 1 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en donde Rn - se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido;
en donde dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo aromático en R2 , si están sustituidos, se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 12 , -O R 12 , -NO 2 , -N R 12 R 12 "', NR12 C(O)R 12 ', -NR12 S(O)2 R 12 ', -S(O)2 NR12 R 12 ', -N R 12 C(O)NR 12 'R12 '', -S R 12 , -S(O )R 12 , -S(O)2 R 12 , -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O )O R 12 , -C(O)NR 12 R 12 ', -O CH 2 CH 2 OH, -N R 12 S(O)2 NR12 'R12 '' y C(CHa)2O R 12 ;
adicionalmente, el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático en R2 , si están sustituidos, también pueden estar sustituidos con
Figure imgf000167_0002
u =O;
en donde el alquilo, el alquenilo o el alquinilo en R2 , si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 12 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R 12 , -S(O )R 12 y -S(O)2R12;
en donde R 12 , R 12 y R 12 " se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en donde R 12 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 y R4' pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido,
alternativamente, R4 ' y R4 ' pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8;
en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -ORg, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
en donde Rg y Rg' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
y en donde
Figure imgf000168_0001
se selecciona entre
Figure imgf000168_0002
en donde Rn se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
el alquilo, el alquenilo o el alquinilo, distintos de los definidos en Rr o R2 , si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O R 13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -S R 13 , -S(O )R 13 y -S(O)2 R13;
en donde R 13 y R 13 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo distintos de los definidos en Rr o R2 , si están sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R 14 , -O R 14 , -NO 2 , -N R 14 R 14 '", NR14 C(O)R 14 ', -NR14 S(O)2 R 14 ', -S(O)2 NR14 R 14', -N R 14C(O)NR 14'R14", -S R 14 , -S(O )R 14 , S(O)2 R 14 , -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -O CH 2 CH 2OH, -NR14S(O)2NR14'R14'' y C(CH3)2OR14;
adicionalmente, en donde el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2 , si están sustituidos, también pueden estar sustituidos con
Figure imgf000168_0003
u =O;
en donde R 14 , R 14' y R 14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en donde R 14 ' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes;
se excluye el siguiente compuesto:
Figure imgf000169_0001
y se excluye el siguiente compuesto:
Figure imgf000169_0002
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde
Figure imgf000169_0003
y W es nitrógeno o carbono; preferentemente W es nitrógeno.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en donde
X es un enlace u -O-; preferentemente X es un enlace.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
Rr se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; preferentemente Rr se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; más preferentemente Rr es metilo no sustituido o sustituido, etilo no sustituido o sustituido, isopropilo no sustituido o sustituido, vinilo no sustituido o sustituido, ciclopropilo no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido y piridina sustituida o no sustituida.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde
R2 se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; preferentemente R2 se selecciona entre alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; más preferentemente R2 se selecciona entre metilo no sustituido o sustituido, 2-metilprop-1-enilo no sustituido o sustituido, etilo no sustituido o sustituido, isopropilo no sustituido o sustituido, isobutilo no sustituido o sustituido, -CH 2 C(CHa)2 F, -C H 2 C(CH 3)2 OH, fenilo no sustituido o sustituido o piridina sustituida o no sustituida.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido; preferentemente R3 es metilo no sustituido o sustituido.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
y/o
R4" y R4 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido;
preferentemente R4 y R4' son ambos hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido; y/o
preferentemente R4" y R4 ' son ambos hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde
R4 y R4', pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido; preferentemente cicloalquilo C 3-6 no sustituido o sustituido; más preferentemente ciclopentilo no sustituido o sustituido.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido o sustituido, -CHORa y -C(O)ORs; preferentemente se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido; más preferentemente R5 y R5' se seleccionan entre hidrógeno o metilo no sustituido o sustituido.
10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se selecciona entre las siguientes listas:
Figure imgf000170_0001
(continuación)
(2S,4R)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(2R,4S)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
1-benc¡l-4-(9-et¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)p¡peraz¡na
1-bendl-4-(4-femltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-bendl-4-(4-et¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-benc¡l-4-(9-fen¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)p¡peraz¡na
1-¡sobut¡l-4-(9-fen¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)p¡peraz¡na
1-benc¡l-4-(9-benc¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)p¡peraz¡na
1-bendl-4-(2,2-d¡met¡l-4-femltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-benc¡l-4-(2,2,4-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(2-¡sopropox¡et¡l)-4-(2,2,4-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-benc¡l-4-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡na
1-bendl-4-(4-bendl-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(2,2-d¡met¡l-4-prop¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
1-(4-¡soprop¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
1-bendl-4-(4-¡soprop¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(4-ddoprop¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
1-(2,2-d¡met¡l-4-v¡mltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
1-(4-et¡l-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
1-(4-et¡l-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
2-(2,2-d¡met¡l-4-(4-fenet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanol
1-(4-(2-metox¡et¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
(2,2-d¡met¡l-4-(4-(p¡nd¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (9-(4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
1-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
1-fenet¡l-4-(2,2,4-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
(2,2-d¡met¡l-4-(4-fenet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(2-(3-fluorop¡nd¡n-2-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(2-(3-doropmd¡n-2-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(2-(3-dorop¡nd¡n-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (2,2-d¡met¡l-4-(4-(p¡nd¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (2,2-d¡met¡l-4-(4-(p¡nd¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(4-fluorobendl)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(3-fluorobendl)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(2,2-d¡met¡l-4-(4-(1-femlet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(1-(4-fluorofeml)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-¡sopent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(2-¡sobutox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(2,2-d¡met¡l-4-(4-(2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(2-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(3-¡sopropox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona (continuación)
(4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2,6,6-tetrametiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (4-(5-(2-isopropoxietil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-¡l)metanona
(3-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)piperaz¡n-1-¡l)tetrah¡drofuran-3-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
2-(4-(1-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-il)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡d¡na
(4-(1-¡sopent¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2,2-dimet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
1-(4-et¡l-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-¡sopent¡lp¡peraz¡na
1-¡sopentil-4-(2,2,4-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
(2,2-d¡met¡l-4-(4-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)p¡perazin-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
(2,2-d¡met¡l-4-(4-(2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l)p¡perazin-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
1-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-4-(2-(p¡rid¡n-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡na
1-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-4-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)p¡peraz¡na
1-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(2-(3-fluorop¡nd¡n-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡na
(4-(4-(2-(3-fluorop¡nd¡n-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-¡sopent¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
1-(4-et¡l-2,2-d¡met¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(2-(p¡rid¡n-2-¡l)et¡l)p¡peraz¡na
(4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona 1-(2-fluorofenet¡l)-4-(4-¡sopropil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
(4-(4-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona 1-(3-fluorofenet¡l)-4-(4-¡sopropil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(2,5-d¡fluorofenet¡l)-4-(4-¡sopropil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(4-etil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(3-fluorofenet¡l)p¡peraz¡na
1-(4-et¡l-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(2-fluorofenet¡l)p¡peraz¡na
(2R,4S)-4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (2S,4R)-4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(pirid¡n-2-¡l)metanona (2R,4S)-4-(4-¡sopent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(2S,4R)-4-(4-¡sopent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
1-(2,5-d¡fluorofenet¡l)-4-(4-etil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(2,3-d¡fluorofenet¡l)-4-(4-etil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-(2,3-d¡fluorofenet¡l)-4-(4-¡sopropil-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
(4-(1-¡sobut¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-¡sobut¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(3-etox¡prop¡l)p¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(2-etox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(2-¡sobutox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(3-¡sopropox¡prop¡l)p¡perid¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(3-fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2,2-dimet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(4-fluorobenc¡l)p¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(1-(2-fluorobenc¡l)p¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(2-fluorofenet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(S)-1-(4-et¡l-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
(R/)-1-(4-et¡l-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-fenet¡lp¡peraz¡na
(S)-(4-(1-¡sopent¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(R)-(4-(1-¡sopent¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-(2-(2-fluoro-2-met¡lpropox¡)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (continuación)
(4-(4-(3-fluoro-3-met¡lbut¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (2,2-d¡met¡l-4-(4-(3-met¡lbut-3-eml)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
1-(9-fen¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡na
1-(9-fen¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡na
3-((4-(9-fen¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo
1-(9-benc¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡na
1-(9-benc¡l-6-oxaesp¡ro[4,5]decan-9-¡l)-4-¡sobut¡lp¡peraz¡na
2-(4-(1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡nd¡na
2-(4-(1-bendlp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡nd¡na
2-(4-(1-¡sobut¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡nd¡na
(2,2-d¡met¡l-4-(4-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (4-(4-(2-ddoprop¡let¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(pmd¡n-2-¡l)metanona
(4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanol
(4-(1-bendlp¡pend¡n-4-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanol
(4-(1-bendlp¡pend¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanol
(S)-(4-(4-¡sopent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(R)-(4-(4-¡sopent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
(S)-(4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (R)-(4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (S)-(4-(4-(2-¡sobutox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (R)-(4-(4-(2-¡sobutox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (4-((S)-3-(bendl(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (R)-(4-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona ((S)-4-((S)-3-(bendl(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona ((R)-4-((S)-3-(bendl(met¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona (R)-4-((R)-3-(bendl(met¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona (S)-4-((R)-3-(bendl(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
((R)-4-((R)-3-((2-¡sopropox¡et¡l)(met¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2- ¡l)metanona
((S)-4-((R)-3-((2-¡sopropox¡et¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2- ¡l)metanona
((R)-4-((S)-3-((2-¡sopropox¡et¡l)(met¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2- ¡l)metanona
((S)-4-((S)-3-((2-¡sopropox¡et¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2- ¡l)metanona
((S)-4-((R)-3-(¡sopent¡l(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona ((R)-4-((R)-3-(¡sopent¡l(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(pmd¡n-2-¡l)metanona ((R)-4-((S)-3-(¡sopent¡l(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona ((S)-4-((S)-3-(¡sopent¡l(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona 4-(1-bendlp¡pend¡n-4-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
4-(1-bendlp¡pend¡n-4-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
((2R,4R)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡nd¡n-2-¡l)metanona
((2S,4S)-4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)(p¡rid¡n-2-¡l)metanona
1-Benc¡l-4-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡na
1-((2S,4S)-4-et¡l-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡na
(continuación)
Figure imgf000174_0001
(continuación)
(4-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona 4-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona
4-((4-(4-picolinoiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo
(4-(1-isopentilpiperidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona
(4-(1-(2-isopropoxietil)piperidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona
1-(4-fluorobencil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidina
4-((4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo
1-isopentil-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidina
1-(2-isopropoxietil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidina
4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-fluorobencil)piperidina
4-((4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo
4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-isopentilpiperidina
4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-isopropoxietil)piperidina
1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-fenetilpiperazina
1-(3-fluorofenetil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
1-(2-fluorofenetil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
1-(2,5-difluorofenetil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
1-(2,3-difluorofenetil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
3-(2-(4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)etil)benzonitrilo
1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(piridin-4-il)etil)piperazina
1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(piridin-3-il)etil)piperazina
1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazina
1-(2-(3-fluoropiridin-4-il)etil)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-fenetilpiperazina
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(3-fluorofenetil)piperazina
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-fluorofenetil)piperazina
1-(2,5-difluorofenetil)-4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
1-(2,3-difluorofenetil)-4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
3-(2-(4-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)etil)benzonitrilo
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(piridin-4-il)etil)piperazina
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(piridin-3-il)etil)piperazina
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazina
1-(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(2-(3-fluoropiridin-4-il)etil)piperazina
((2R,4R)-2-metil-4-(4-fenetilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona ((2S,4S)-2-metil-4-(4-fenetilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona (R)-(3-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)tetrahidrofuran-3-il)(piridin-2-il)metanona
(S)-(3-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)tetrahidrofuran-3-il)(piridin-2-il)metanona
(S)-(4-(1-(2-isopropoxietil)piperidin-4-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona (R)-(4-(1-(2-isopropoxietil)piperidin-4-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona ((2R,4R)-4-(4-isopentilpiperazin-1-il)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona ((2S,4S)-4-(4-isopentilpiperazin-1-il)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona ((2S,4R)-4-(1-(2-isopropoxietil)piperidin-4-il)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona ((2R,4S)-4-(1-(2-isopropoxietil)piperidin-4-il)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)(piridin-2-il)metanona 4-((4-((2S,4R)-4-etil-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)metil)benzonitrilo
4-((4-((2R,4S)-4-etil-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)metil)benzonitrilo
11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
a) cuando R 1 es -C(O)Rr, dicho procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula IIb
Figure imgf000176_0001
llb (P = M)
con una sal de litio generada a partir de compuestos de fórmula general IIIa
Z -R r IIIa
con nBuLi, e hidrolizar el compuesto intermedio de imina obtenido para dar un compuesto de cetona de fórmula I en presencia de un ácido inorgánico acuoso, o
b) cuando R 1 es -C(RaR6')pRr, dicho procedimiento comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula general IIb
Figure imgf000176_0002
llb (P = M)
con reactivos de Grignard de fórmula IIIb
Z-Mg-R1 IIIb,
o
c) dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general VII
Figure imgf000176_0003
con un compuesto de fórmula general VIIIa a través de una reacción de alquilación en presencia de una base inorgánica u orgánica
Figure imgf000176_0004
Villa
o
con un compuesto de fórmula general VlIIb a través de una reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor
Figure imgf000177_0001
o
con un compuesto de fórmula general VlIIc a través de una reacción de condensación
Figure imgf000177_0002
o
d) cuando W es carbono, dicho procedimiento comprende la alquilación reductora de un cianoderivado de fórmula V
Figure imgf000177_0003
con un compuesto de fórmula VIb
Figure imgf000177_0004
Vlb (P = M)
en presencia de naftalenuro de litio,
en donde R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4"', R5 , R5', R6, Re, m, n, p, q, X, Y y W son tal como se han definido en las reivindicaciones anteriores, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo, M es
Figure imgf000177_0005
y PG es un grupo protector.
12. Uso de uno o más de los compuestos de fórmulas IIa, IIb, IIIa, IIIb, IV, V, VIa, VIb, VII, VIIIa, VIIIb o VIIIc, y
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0001
para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.
15. Compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento del dolor, especialmente dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia.
16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, preferentemente en donde W es carbono, y en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIa)
Figure imgf000178_0002
lia (P = PG)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula V
Figure imgf000179_0001
con un compuesto de fórmula Vía
1 ' ✓ ' 'x
y v
V - A
p
Via (P = PG)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, o en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIb)
Figure imgf000179_0002
llb (P = M)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula V'
Figure imgf000179_0003
con un compuesto de fórmula VIb
Figure imgf000180_0001
P
VI b (P = M)
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, o en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIa)
Figure imgf000180_0002
lia (P = PG)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000180_0003
con un compuesto de fórmula Xa
Figure imgf000180_0004
Xa (P=PG),
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, o en donde dicho compuesto de fórmula (I) se hace a partir del intermediario (IIb)
Figure imgf000180_0005
IIb (P = M)
obtenido de la reacción de un compuesto de fórmula IX
con un compuesto de fórmula Xb
Figure imgf000181_0001
P
Xb(P=M )
en presencia de una base, preferentemente diisopropilamida de litio, en donde M es
Figure imgf000181_0002
R 1 , Rr, R2 , R3 , R3', R4, R4', R4", R4'", R5, R5', R6, R6', m, n, p, q, X y Y son como se define en las reivindicaciones previas, L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Z es cloro o bromo y PG es un grupo protector.
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