ES2784250T3 - Derivados de alquilo y arilo de compuestos de 1-oxa-4,9-diazaespiro undecano que tienen actividad multimodal contra el dolor - Google Patents

Derivados de alquilo y arilo de compuestos de 1-oxa-4,9-diazaespiro undecano que tienen actividad multimodal contra el dolor Download PDF

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Abstract

Compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Y es **(Ver fórmula)** Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-; m es 0 o 1; n es 1, 2 o 3; q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-R1'; r es 0, 1 o 2; W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR5'-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CH3)2O-; R1' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5; en donde el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo en R1 o R1', si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5''', - C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5', - NR5S(O)2NR5'R5'', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5; X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R4')-; R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en donde el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5''', -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5', - NR5S(O)2R5', =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5', -NR5S(O)2NR5'R5'', haloalquilo, haloalcoxi, - SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5; R3 y R3' se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido y alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; en donde el arilo, el cicloalquilo y el heterocicliclo, como se han definido en R3, también en alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5; R4 es H, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5', -NR5COR5', -NR5R5''' o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el arilo, el cicloalquilo y el heterocicliclo, como se han definido en R4, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o - S(O)2R5; R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; R5, R5' y R5'' se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido; R5''' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc; R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido; R8 y R8' se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; R9 se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; y en donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo, como se han definido en R1, R1', R2, R3, R3', R4, R4', R6, R6', R7, R7', R8, R8' y R9, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R5'; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes, con la condición de que cuando W es un enlace, entonces R1' no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; con los siguientes compuestos estando excluidos de la Fórmula I general **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de alquilo y arilo de compuestos de 1-oxa-4,9-diazaespiro undecano que tienen actividad multimodal contra el dolor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos con actividad farmacológica dual contra tanto el receptor sigma (a) como el receptor opioide p (MOR u opioide mu) y, más particularmente, a derivados de diazaespiro-undecano que presentan esta actividad farmacológica, a procesos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia, en particular, para el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la invención
El control adecuado del dolor constituye un reto importante, debido a que los tratamientos disponibles en la actualidad en muchos casos proporcionan únicamente mejoras moderadas, lo que hace que muchos pacientes no experimenten alivio [Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. El dolor afecta a una gran proporción de la población con una prevalencia estimada de aproximadamente un 20 % y su incidencia, en particular, en el caso de dolor crónico, es cada vez mayor debido al envejecimiento de la población. Además, el dolor está claramente relacionado con enfermedades concomitantes, tales como la depresión, ansiedad e insomnio, las cuales producen pérdidas asociadas con la productividad y cargas socioeconómicas importantes [Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. Las terapias contra el dolor existentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), agonistas opioides, bloqueadores de los canales de calcio y antidepresivos, pero distan de ser idóneos en lo que respecta a su índice de seguridad. Todos ellos presentan una eficacia limitada y diversos efectos secundarios que imposibilitan su uso, especialmente en los estados crónicos.
Como se ha mencionado anteriormente, se dispone de pocas clases de terapias para el tratamiento del dolor y los opioides se encuentran entre los más eficaces, especialmente a la hora de tratar estados de dolor intenso. Actúan a través de tres tipos diferentes de receptores opioides (mu, kappa y gamma) los cuales son receptores acoplados a proteínas G transmembrana (GPCR, por sus siglas en inglés). No obstante, la principal acción analgésica se atribuye a la activación del receptor opioide p (MOR). Sin embargo, la administración general de agonistas de MOR está limitada debido a sus importantes efectos secundarios, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia, emesis y dependencia física [Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]. Además, los agonistas de MOR no son idóneos para tratar el dolor crónico según indica la efectividad reducida de la morfina contra afecciones de dolor crónico. Esto ha sido demostrado especialmente para las afecciones de dolor crónico de origen neuropático o inflamatorio, en comparación con su elevada potencia contra el dolor agudo. El descubrimiento de que el dolor crónico puede provocar una reducción de MOR puede ofrecer una base molecular para la relativa carencia de eficacia de la morfina en los casos de tratamiento a largo plazo [Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. Es más, el tratamiento prolongado con morfina puede provocar tolerancia a sus efectos analgésicos, muy probablemente debido a la reducción de MOR inducida por el tratamiento, la internalización y otros mecanismos reguladores. Como consecuencia de esto, el tratamiento a largo plazo puede generar incrementos sustanciales de la dosis con el fin de mantener un alivio del dolor satisfactorio desde un punto de vista clínico, pero el estrecho margen terapéutico de los agonistas de MOR al final provoca efectos secundarios inaceptables y un cumplimiento bajo por parte del paciente.
El receptor sigma-1 (a-i) se descubrió hace 35 años y al principio se asignó a un subtipo nuevo de la familia de opioides, pero posteriormente y sobre la base de los estudios de los enantiómeros de SKF-10,047, se estableció su naturaleza independiente. El primer vínculo del receptor a1 con la analgesia fue establecido por Chien y Pasternak [Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)], que lo describieron como un sistema antiopioide endógeno, basándose en el descubrimiento de que los agonistas del receptor a1 contrarrestaban la analgesia mediada por el receptor opioide, mientras que los antagonistas del receptor a1, tales como el haloperidol, la fomentaban.
Muchas pruebas preclínicas adicionales han indicado que el receptor a1 desempeña una función clara en el tratamiento del dolor [Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]. El desarrollo de ratones con el receptor a1 desactivado, los cuales no muestran ningún fenotipo obvio y perciben estímulos sensoriales de forma normal, fue un hito clave en esta labor. Se comprobó que, en las afecciones fisiológicas, las respuestas de los ratones con el receptor a1 desactivado a estímulos mecánicos y térmicos no se podía diferenciar de las de los ratones genéticamente intactos, pero se demostró que presentaban una resistencia mucho mayor a desarrollar comportamientos debidos al dolor que los ratones genéticamente intactos cuando se tenía en cuenta la hipersensibilidad. Por consiguiente, en los ratones con el receptor a1 desactivado, la capsaicina no indujo hipersensibilidad mecánica, se redujeron ambas fases del dolor inducido por formalina y se atenuaron fuertemente la hipersensibilidad al frío y mecánica tras la ligadura parcial del nervio ciático o tras el tratamiento con paclitaxel, que son modelos de dolor neuropático. Muchas de estas acciones se confirmaron utilizando antagonistas del receptor ai y propiciaron la promoción de un compuesto, S1RA, a ensayos clínicos para el tratamiento de estados de dolor diferentes. El compuesto S1RA ejerció una reducción sustancial del dolor neuropático y del estado anhedónico tras una lesión nerviosa (es decir, afecciones de dolor neuropático) y, como se ha demostrado en un modelo de autoadministración instrumental, los ratones con lesiones nerviosas, pero que no eran ratones sometidos a una intervención simulada, adquirieron la respuesta instrumental para obtenerlo (supuestamente para conseguir aliviar el dolor), lo que indica que el antagonismo del receptor ai alivia el dolor neuropático y también hace frente a algunas enfermedades concomitantes (es decir, la anhedonia, un síntoma fundamental de la depresión) relacionadas con estados de dolor.
El dolor es multimodal en naturaleza, debido a que en casi todos los estados de dolor participan diversos mediadores, vías de señalización y mecanismos moleculares. Por consiguiente, las terapias monomodales no consiguen proporcionar un alivio completo del dolor. En la actualidad, la combinación de terapias existentes es una práctica clínica habitual y se están realizando numerosos esfuerzos centrados en evaluar la mejor combinación de fármacos disponibles en ensayos clínicos [Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. Por ende, se necesitan con urgencia agentes terapéuticos innovadores para satisfacer esta necesidad médica no cubierta.
Como se ha mencionado previamente, los opioides se encuentran entre los analgésicos más potentes, pero también son responsables de diversos efectos secundarios los cuales limitan considerablemente su uso.
Por lo tanto, se sigue necesitando descubrir compuestos que presenten una actividad farmacológica mejorada o alternativa en el tratamiento del dolor, que sean eficaces y, además, presenten la selectividad deseada y que tengan unas propiedades de "accesibilidad farmacológica" buenas, es decir, unas buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
Así pues, el problema técnico se puede formular, por lo tanto, como el descubrimiento de compuestos que presenten una actividad farmacológica mejorada o alternativa en el tratamiento del dolor.
En vista de los resultados existentes de las terapias y prácticas clínicas disponibles en la actualidad, la presente invención ofrece una solución al combinar en un solo compuesto la unión a dos receptores diferentes relevantes para el tratamiento del dolor. Esto se consigue principalmente proporcionando los compuestos de acuerdo con la invención que se unen tanto al receptor opioide p como al receptor a1.
El documento de la técnica anterior DE 102005 030051 A1 describe compuestos que son inhibidores del receptor opioide p y difieren de los compuestos de la presente invención en la naturaleza del núcleo bicíclico.
El documento WO 2008/155132 A1 describe compuestos que son inhibidores del receptor a y difieren de los compuestos de la presente invención en la naturaleza del núcleo bicíclico.
El documento WO 2012/125613 A1 describe compuestos que son moduladores de los canales iónicos y difieren de los compuestos de la presente invención en la presencia invariable de un grupo carboxi en el átomo de nitrógeno de la piperidina.
Sumario de la invención
En la presente invención, se identificó una familia de derivados de diazaespiro-undecano estructuralmente diferentes que presentan una actividad farmacológica dual frente tanto al receptor sigma (a) como al receptor opioide p y, por lo tanto, se resuelve el problema anterior de identificación de tratamientos del dolor mejorados o alternativos proporcionando tales compuestos duales.
La invención se refiere, en un aspecto, a un compuesto con actividad dual que se une al receptor a1 y al receptor opioide p para su uso en el tratamiento del dolor.
Debido a que la presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúen como ligandos duales del receptor a1 y el receptor opioide p, es una realización muy preferida que el compuesto tenga una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1.000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
La invención se refiere, en un aspecto principal, a un compuesto de Fórmula (I) general,
Figure imgf000004_0001
en donde
Y es
Figure imgf000004_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-;
m es 0 o 1;
n es 1, 2 o 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2;
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR&-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o R-r , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5" -C(O)OR5, NR5C(O)R& , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR& R5 , -S(O)2NR5R5' , -NRaS(O)2NR5'R5", haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R4' )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)R5' , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5 R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido y alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, cicloalquilo y heterocicliclo, como se han definido en R3, también en alquiladlo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5’, -NR5COR5’, -NR5R5" o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el arilo, cicloalquilo y heterocicliclo, como se han definido en R4, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5; R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5’ y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5-es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6’, R7 y R7’ se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, Rr , R2, R3, R3’, R4, R4', R6, Re?, R7, R7, Rs, Rs y Rg, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5Rs ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces R1’ no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general
Figure imgf000006_0001
La invención se refiere a una familia de derivados de diazaespiro-undecano estructuralmente diferentes que presentan una actividad farmacológica dual frente tanto al receptor sigma (a) como al receptor opioide p y, por lo tanto, se resuelve el problema anterior de identificación de tratamientos del dolor mejorados o alternativos proporcionando tales compuestos duales.
La invención se refiere, en un aspecto, a un compuesto con actividad dual que se une al receptor cti y al receptor opioide p para su uso en el tratamiento del dolor.
Debido a que la presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúen como ligandos duales del receptor cti y el receptor opioide p, es una realización preferida que el compuesto tenga una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1.000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el problema en el que se basa la presente invención se puede resolver utilizando un método analgésico equilibrado multimodal en el que se combinan dos actividades sinérgicas diferentes en un único fármaco (es decir, ligandos duales que son bifuncionales y se unen al receptor opioide p y al receptor CT1), de este modo se incrementa la analgesia opioide a través de la activación de CT1 sin incrementar los efectos secundarios no deseables. Esto respalda el valor terapéutico de un compuesto dual MOR/receptor CT1, de modo que el componente de unión al receptor CT1 actúe como adyuvante intrínseco del componente de unión a MOR.
Esta solución ofrecía la ventaja de que los dos mecanismos se complementen el uno al otro con el fin de tratar el dolor y el dolor crónico utilizando dosis necesarias menores y mejor toleradas basándose en el fomento de la analgesia, pero evitando los eventos adversos de los agonistas del receptor opioide p.
Un compuesto dual que es capaz de unirse tanto al receptor opioide p como el receptor CT1 presenta un potencial terapéutico muy valioso, ya que se obtiene una analgesia excepcional (incrementada en comparación con la potencia del componente opioide solo) con un perfil de efectos secundarios reducido (un mayor margen de seguridad en comparación con el del componente opioide solo) frente a las terapias opioides existentes.
Convenientemente, los componentes duales de acuerdo con la presente invención presentarían, además, una o más de las siguientes funcionalidades: antagonismo del receptor ct1 y agonismo del receptor opioide p. Cabe destacar, sin embargo, que ambas funcionalidades "antagonismo" y "agonismo" también se subdividen según su efecto en subfuncionalidades como agonismo parcial o agonismo inverso. Por consiguiente, lasfuncionalidades del compuesto dual se deben tener en cuenta dentro de un margen relativamente amplio.
Un antagonista de uno de los receptores nombrados bloquea o reduce las respuestas mediadas por los agonistas. Las subfuncionalidades conocidas son antagonistas neutros o agonistas inversos.
Un agonista de uno de los receptores nombrados incrementa la actividad del receptor por encima de su nivel basal. Las subfuncionalidades conocidas son agonistas totales o agonistas parciales.
Además, los dos mecanismos se complementan el uno al otro, ya que los agonistas de MOR solamente son marginalmente eficaces en el tratamiento del dolor neuropático, mientras que los antagonistas del receptor ai presentan efectos excepcionales en modelos de dolor neuropático preclínicos. Así pues, el componente del receptor ai aporta acciones analgésicas excepcionales en el dolor resistente a opioides. Por último, el método dual presenta ventajas claras frente a los agonistas de MOR en el tratamiento del dolor crónico, ya que se necesitarían dosis menores y mejor toleradas basándose en el fomento de la analgesia, pero no de los eventos adversos de los agonistas de MOR.
Otra ventaja del uso de ligandos múltiples diseñados es un menor riesgo de que se produzcan interacciones farmacológicas en comparación con los cócteles o fármacos multicomponente, lo que supone que las propiedades farmacocinéticas sean más simples y que se produzca menos variabilidad entre los pacientes. Además, este método puede mejorar el cumplimiento por parte del paciente y aumentar la aplicación terapéutica en lo que respecta a los fármacos monomecanísticos al hacer frente a etiologías más complejas. También se contempla como un modo para mejorar el producto de I+D obtenido utilizando el método de “un fármaco-una diana”, que ha sido cuestionado durante los últimos años [Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 1197­ 1210 (2013)].
En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) general:
Figure imgf000007_0001
en donde
Y es
Figure imgf000007_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-m es 0 o 1
n es 1, 2 o 3
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)rW-Rr ;
r es 0, 1 o 2;
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR&-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rv es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarlo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5" -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'R5' ■, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R^ )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)Rs , -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5 , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5 , -NR5S(O)2NR5'R5'', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5, -NR5COR5, -NR5R5"’ o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, Rr , R2, R3, R3', R4, R4, R6, Re?, están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R?;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rv no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000009_0001
Se debe tener en cuenta que "o una de sus sales correspondientes" también significa "o una de sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes". Esto también aplica a todas las realizaciones que se describen debajo y a los usos de la "sal" que es, de esta forma, equivalente a una "sal farmacéuticamente aceptable".
En otra realización de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, se excluyen uno o más, preferentemente todos, de los siguientes compuestos:
Figure imgf000009_0002
y/o
Figure imgf000010_0001
y/o
Figure imgf000010_0002
y/o
Figure imgf000010_0003
y/o
Figure imgf000010_0004
En otra realización de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, la siguiente condición aplica:
, si -[CH2]n-X-R2 es
Figure imgf000011_0001
Y es
Figure imgf000011_0002
y Z es
Figure imgf000011_0003
entonces Ri puede no ser piridina o pirazina sustituida con -CN o -SO2CH3.
En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que el término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Este término abarca, por ejemplo, -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1 o C2, alquilo C1-3 representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo C1, C2, C3 o c4, alquilo C1-5 representa alquilo C1, C2, C3, C4, o C5, alquilo C1-6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C1-18 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los radicales alquilo son preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si están sustituidos también CHF2, CF3 o CH2OH, etc. Preferentemente, se sobreentiende que en el contexto de la presente invención el término "alquilo" se refiere a alquilo C1-8 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; preferentemente se refiere a alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; más preferentemente se refiere a alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo o butilo.
Se sobreentiende que el término "alquenilo" se refiere a hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Este término abarca grupos como, por ejemplo, -CH=CH-CH3. Los radicales alquenilo son preferentemente vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo). Preferentemente, en el contexto de la presente invención, el término "alquenilo" se refiere a alquenilo C2-10 o alquenilo C2-8 como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno u octileno; o se refiere a alquenilo C2-6 como etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; o se refiere a alquenilo C2-4 como etileno, propileno o butilenos.
Se sobreentiende que el término "alquinilo" se refiere a hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Abarca grupos, tales como, por ejemplo, -C=C-CH3 (1 -propinilo). Preferentemente, en el contexto de la presente invención, el término "alquinilo" se refiere a alquinilo C2-10 o alquinilo C2-8 como etino, propino, butino, pentino, hexino, heptino u octino; o se refiere a alquinilo C2-6 como etino, propino, butino, pentino o hexino; o se refiere a alquinilo C2-4 como etino, propino, butino, pentino o hexino.
En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que el término "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos (sin un heteroátomo en el anillo) saturados e insaturados (pero no aromáticos), que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C4-7 representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C5, C6 o C7. Algunos ejemplos son ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y también adamantilo. Preferentemente, en el contexto de la presente invención el término "cicloalquilo" se refiere a cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o se refiere a cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; o es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo.
En relación con alquilo, alquenilo, alquinilo y O-alquilo, a menos que se defina de otro modo, se sobreentiende que en el contexto de la presente invención el término "sustituido" se refiere al reemplazo de al menos un radical de hidrógeno en un átomo de carbono por halógeno (F, Cl, Br, I), NR5R5 ’, SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, OR5, -C(O)OR5, -CN, C(O)NR5R5’, haloalquilo, haloalcoxi u -O-alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con uno o más de OR5 o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo R4, R4, R5, Rs , R5" y R5 ’, como se han definido anteriormente, y en donde cuando los radicales Ri a R8' diferentes estén presentes simultáneamente en las Fórmulas I a I' ' ', estos pueden ser iguales o diferentes. Es posible que haya más de un reemplazo en la misma molécula y también en el mismo átomo de carbono con sustituyentes idénticos o diferentes. Esto incluye, por ejemplo, que se reemplacen tres hidrógenos en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3, o en posiciones diferentes de la misma molécula, como en el caso de, por ejemplo, -CH(OH)-CH=CH-CHCh. Cuando están presentes simultáneamente diferentes radiales Ri a Rg en la Fórmula I, I’, I’’ o I’’’, pueden ser idénticos o diferentes.
Lo más preferentemente, en relación con alquilo, alquenilo, alquinilo u O-alquilo, sustituido se entiende en el contexto de la presente invención en que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo u O-alquilo que está sustituido se sustituye por uno o más halógenos (F, Cl, Br, I), -NR5R5 ’, -SR5, -OR5, -C(O)OR5, -CN, C(O)NR5R5’, haloalquilo, haloalcoxi u -O-alquilo C1-4 está no sustituido o sustituido por uno o más de OR5 o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo R4, R4’ , R5, R5’, R5’ y R5’ ’ según se definió anteriormente y en donde cuando los diferentes radicales Ri a Rg estén simultáneamente presentes en las Fórmulas I a I' ' ', estos pueden ser idénticos o diferentes.
Más de un reemplazo en la misma molécula y también en el mismo átomo de carbono es posible con los mismos sustituyentes o con sustituyentes diferentes. Esto incluye por ejemplo 3 hidrógenos reemplazados en el mismo átomo C, como en el caso de CF3, o en lugares diferentes de la misma molécula, como en el caso de, por ejemplo, -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que haloalquilo significa un alquilo que está sustituido una o varias veces por un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Este término abarca, por ejemplo -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CCl3, -CF3 y -CH2-CHCI2. En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que haloalquilo significa preferentemente alquilo C1-4 sustituido con halógeno que representa alquilo C1, C2, C3 o C4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son por tanto, preferentemente, metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, y -CF3.
En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que haloalcoxi significa un -O-alquilo que está sustituido una o varias veces por un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Este término abarca, por ejemplo, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 y -OCH2-CHCI2. En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que haloalquilo significa preferentemente -O-alquilo C1-4 sustituido con halógeno que representa alcoxi C1, C2, C3 o C4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son, por tanto, preferentemente, O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, y -OCF3.
Se sobreentiende que el término "arilo" se refiere a sistemas anulares con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos incluso en solamente uno de los anillos. Algunos ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular, los radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Lo más preferentemente, se sobreentiende en el contexto de la presente invención que el término "arilo" se refiere a fenilo, naftilo o antracenilo, preferentemente se refiere a fenilo.
En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que el término "alquil-arilo" se refiere a un grupo arilo (véase lo anterior) que está conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH2-). Lo más preferentemente, alquil-arilo se refiere a bencilo (es decir: -CH2-fenilo).
En el contexto de la presente invención, alquilheterociclilo se sobreentiende que se refiere a un grupo heterociclilo (véase debajo) conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH2-). Lo más preferentemente, alquilheterociclilo es -CH2-piridina.
En el contexto de la presente invención, alquilcicloalquilo se sobreentiende que se refiere a un grupo cicloalquilo (véase lo anterior) conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH2-). Lo más preferentemente, alquilcicloalquilo es -CH2-ciclopropilo.
En una definición general, se sobreentiende que un radical o grupo heterociclilo se refiere a sistemas anulares heterocíclicos, con al menos un anillo saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Un grupo heterocíclico también puede estar sustituido una o varias veces. Los ejemplos incluyen heteroarilos, tales como furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina. Preferentemente, en el contexto de la presente invención, el término "heterocidilo" se define como un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente, se trata de un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Los ejemplos preferidos incluyen imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolino, indolino, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazino, pirrolo[2,3b]piridina, quinolino, isoquinolino, ftalazino, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolino, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, pirazol, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina.
En una definición más específica, un radical o grupo heterociclilo (también denominado de aquí en adelante heterociclilo) se sobreentiende que hace referencia a sistemas anulares heterocíclicos, con al menos un anillo saturado o no saturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Un grupo heterocíclico puede también sustituirse una o varias veces.
Los ejemplos incluyen heterociclilos no aromáticos tal como tetrahidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina como también heteroarilos tales como furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol y quinazolina. Los subgrupos dentro de los heterociclilos según se entiende en la presente incluyen heteroarilos y heterociclilos no aromáticos.
- El heteroarilo (es equivalente a los radicales heteroaromáticos o heterociclilos aromáticos) es un sistema anular heterocíclico aromático de uno o más anillos de los que al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico aromático de uno o dos anillos de los que al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona a partir de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno y bencimidazol;
- el heterociclilo no aromático es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos de los que al menos un anillo, en donde este anillo o estos anillos no es o no son aromáticos, contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos de los que uno o ambos anillos, en donde este anillo o dos anillos no es o no son aromáticos, contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; más preferentemente se selecciona a partir de oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, especialmente es benzodioxano, morfolina, tetrahidropirano, piperidina, oxopirrolidina y pirrolidina.
Preferentemente, en el contexto de la presente invención, heterociclilo se define como un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o no saturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o no saturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que está formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo.
Ejemplos preferidos de heterociclilos incluyen oxazepan, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepan y pirrolidina.
En el contexto de la presente invención, se sobreentiende que el término oxopirrolidina significa pirrolidin-2-ona. En conexión con los heterociclilos aromáticos (heteroarilos), heterociclilos no aromáticos, arilos y cicloalquilos, cuando un sistema anular entra dentro de dos o más de las definiciones de ciclos anteriores en forma simultánea, entonces el sistema anular se define primero como un heterociclilo aromático (heteroarilo) si al menos un anillo aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema anular se define como un heterociclilo no aromático si al menos un anillo no aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo no aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema anular se define como un arilo si contiene al menos un ciclo arilo. Si no hay arilo presente, entonces el sistema anular se define como un cicloalquilo si al menos un hidrocarburo cíclico no aromático está presente.
Preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico.
Preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico.
Preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático monocíclico.
Preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico.
En relación con arilo (incluido alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo
alquil-heterociclilo), se sobreentiende que el término "sustituido", a menos que se defina de otro modo, se refiere a la sustitución del sistema anular del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquil-heterociclilo
con halógeno (F, Cl, Br, I), -R5, -OR5, -CN, -NO2, -NR5R5 ' -C(O)OR5, NR5C(O)Rs , -C(O)NR5Rs , -NR5S(O)2R&, OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR& R5 , -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR& R5 ', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente bien H o bien un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -O­ alquilo C1-6-(alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -S-alquilo C1-6- saturado
o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquil C1-6- saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquil C1-6- saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido
o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido, siendo R4, R4 , R5, R5', R5" y R5" ' como
se han definido anteriormente, y en donde cuando los radicales R1 a Rg diferentes estén presentes simultáneamente
en las Fórmulas I a I' ' ', estos pueden ser iguales o diferentes.
Lo más preferentemente en relación con arilo (incluido alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquil-heterociclilo), se sobreentiende en el contexto de la presente invención que el término sustituido se refiere a que cualquier arilo, cicloalquilo y heterociclilo que está sustituido (también en alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) está sustituido por uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I), -R5, -OR5, -CN, -NO2, -NR5R5' '', -C(O)OR5, NR5C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(0)NRsR5", -S(O)2NR5Rs , -NR5S(O)2NR5'R5' ■, haloalquilo, -O-alquilo C1-4 que está no sustituido o sustituido por uno o más de OR5 o halógeno
(F, Cl, I, Br), -CN, o -alquilo C1-4 estando no sustituido o sustituido por uno o más de OR5 o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo R4, R4', R5, R5', R5" y R5" ' como se han definido anteriormente, y en donde cuando los radicales R1 a Rg diferentes estén presentes simultáneamente en las Fórmulas I a I' ' ', estos pueden ser iguales o diferentes.
Lo más preferentemente en relación con arilo (incluido alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquil-heterociclilo), se sobreentiende en el contexto de la presente invención que el término sustituido se refiere a que cualquier arilo, cicloalquilo y heterociclilo que está sustituido (también en alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) está sustituido por uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I), -R5, -OR5, -CN, -NO2, -NR5R5- , -NR5C(O)R5, -C(O)NR5Rs , -NR5S(O)2R5', -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5', -NR5S(O)2NR5'R5", haloalquilo, -O-alquilo C1-4 que está no sustituido o sustituido por uno o más de OR5 o halógeno
(F, Cl, I, Br), -CN, o -alquilo C1-4 estando no sustituido o sustituido por uno o más de OR5 o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo R4, R4', R5, R5', R5" y R5" ' como se han definido anteriormente, y en donde cuando los radicales R1 a Rg diferentes estén presentes simultáneamente en las Fórmulas I a I' ' ', estos pueden ser iguales o diferentes.
Además de las sustituciones antemencionadas, en conexión con cicloalquilo, o heterociclilo, específicamente heterociclilo no aromático, sustituido también se entiende, a menos que se indique lo contario, como que hace referencia a la sustitución del sistema anular del cicloalquilo o heterociclilo no aromático con
Figure imgf000014_0001
o =O.
El término "grupo de partida" hace referencia a un fragmento molecular que se aparta de un par de electrones en el clivaje de enlace heterolítico. Los grupos de partida puede ser aniones o moléculas neutras. Los grupos de partida aniónicos comunes son haluros, tales como Cl-, Br- y I- y ésteres de sulfonato, tales como tosilato (TsO-) o mesilato.
Se debe sobreentender que el término "sal" se refiere a cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo
con la invención en la que asume una forma iónica o está cargado y está acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en solución. Este término también incluye complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos a través de interacciones iónicas.
En el contexto de la presente invención, la expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a cualquier sal que
es tolerada fisiológicamente (en la mayoría de los casos quiere decir que no es tóxica, especialmente no provocada
por el contraión) si se utiliza de forma adecuada para un tratamiento, especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos o se aplica a estos.
Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y, en el contexto de la presente invención, se sobreentiende que se refieren a sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención, normalmente un ácido (desprotonado), como un anión con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que sea tolerado fisiológicamente, especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos son particularmente preferidas y también aquellas con NH4, pero, en particular, las sales de (mono)- o (di)sodio, (mono)- o (di)potasio, magnesio o calcio.
Las sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos y, en el contexto de la presente invención, se sobreentiende que se refieren a sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención como catión con al menos un anión que sea tolerado fisiológicamente, especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos. Esta expresión incluye, en particular, en el contexto de la presente invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que sean tolerados fisiológicamente, especialmente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma cristalina o en forma de compuestos libres como una base o ácido libre.
Se sobreentiende que cualquier compuesto que sea un solvato de un compuesto de acuerdo con la invención, como un compuesto de acuerdo con la Fórmula I general definida anteriormente, también queda contemplado por el alcance de la invención. Los métodos de solvatación, por lo general, son conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Se debe sobreentender que el término "solvato" de acuerdo con la presente invención se refiere a cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto esté unido mediante un enlace no covalente a otra molécula (muy probablemente, un disolvente polar). Los ejemplos especialmente preferidos incluyen hidratos y alcoholatos, como metanolatos o etanolatos. Se sobreentiende que cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de acuerdo con la invención, como un compuesto de acuerdo con la Fórmula I general definida anteriormente, también queda contemplado por el alcance de la divulgación. El término "profármacos" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos Derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales Derivados serán obvios para los expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin carácter limitante, los siguientes Derivados de los compuestos de la presente: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres fosfato, ésteres sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con ejemplos de métodos muy conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo determinado y estos se pueden consultar, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen y col. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril de 2002).
A menos que se especifique lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos con las estructuras de la presente, salvo por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o de un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N, quedan contemplados por el alcance de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I), así como sus sales o solvatos de los compuestos, se encuentran preferentemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. La expresión "forma farmacéuticamente aceptable" quiere decir que, inter alia, tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, con la exclusión de los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y portadores, y sin incluir ningún material considerado tóxico en niveles posológicos normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacéutica son preferentemente superiores a un 50 %, más preferentemente superiores a un 70 %, lo más preferentemente superiores a un 90 %. En una realización preferida, es superior a un 95 % del compuesto de Fórmula (I), o de sus sales. Esto también se aplica a sus solvatos o profármacos.
En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general es un compuesto en donde
Y es
Figure imgf000015_0001
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHRgm es 0 o 1
n es 1, 2 o 3
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6
Ri es -(CH2)r-W-Rr
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR&-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
R1' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en Rv , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)Rs , -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NRsR5", -S(O)2NR5Rs , -NR5S(O)2NR5 R5'', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R4' )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)R5' , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y Ra se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5, -NR5COR5’ , -NR5R5"’ o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, R1', R2, R3, R3', R4, R4, R6, están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5Re ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000017_0001
En una realización muy preferida de esta realización, r es 1 o 2 cuando W es un enlace.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I general, se trata de un compuesto
en donde
Y es
Figure imgf000017_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-m es 0 o 1
n es 1, 2 o 3
q es 1, 2, 3, 4 , 5 o 6
Ri es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiladlo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido;
en donde el arilo o heterociclilo en Rr, si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)Rs, -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5'', -S(O)2NR5Rs, -NR5S(O)2NR5'R5, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R4' )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)R5' , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5, -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'R5, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4;
en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5, -NR5COR5’ , -NR5R5"’ o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en Ri, Rr , R2, R3, R3', R4, R4, R6, están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R& ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000019_0001
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general es un compuesto en donde
Y es
Figure imgf000019_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHRgm es 0 o 1
n es 1, 2 o 3
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6
Ri es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)rW-Rr ;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR5-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Ri' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5' -C(O)OR5, NR5C(O)R5 , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 Rs' , -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'R5', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)Rs;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo;
X es un enlace;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5' -C(O)ORs, NRsC(O)Rs', -C(O)NRsRs', -NR5S(O)2R5', =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5', -NR5S(O)2NR5'R5'', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo Cr-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5', -NR5COR5', -NR5R5''' o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R5, R5' y Rs- se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
Rs'-es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y R8' se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en Ri , Rr , R2, R3, R3', R4, R4', R6, Rs, R7, Ry, R8, Rs y Rg, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)Rs, -S(O)2R5, C(O)ORs o C(O)NRsRs';
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000021_0001
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general es un compuesto en donde
Y es
Figure imgf000021_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-;
m es 0 o 1;
n es 1,2 o 3;
q es 1,2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)i-W-Rr ;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NRs-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHs)2O-;
R1' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en Ri o Rr, si están sustituidos, también en alquiladlo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5' -C(O)OR5, NRsC(O)Rs' , -C(O)NRsRs' , -N R s S ^R s , =O, -OCH2CH2OH, -NRsC(O)NRs' R5, -S(O)2NR5R5' , ' -NR5S(O)2NR5'R5", haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo;
X es -C(R4R4' )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5' , -C(O)OR5, NRsC(O)Rs- , -C(O)NRsRs- , -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 Rs', -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'Rs-, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4;
en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)Rs o -S(O)2Rs;
R4 es H, -OR5, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5', -NR5COR5' , -NR5R5' o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y Rs- se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
Rs'-es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y R8- se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en Ri, Rr, R2, R3, R3', R4, R4', R6, Rs, están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)Rs, -S(O)2Rs, C(O)ORs o C(O)NRsR5';
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
En otra realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general es un compuesto
en donde
Y es
Figure imgf000023_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHRg-;
m es 0 o 1;
n es 1, 2 o 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr ;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR5-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CH3)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R-i o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5 - -C(O)OR5, NR5C(O)R5’, -C(O)NR5R5’, -NR5S(O)2R5’, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5”, -S(O)2NR5R5’, -NR5S(O)2NR5 R5’’, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es -C(O)O-, -C(O)NRa-, -C(O)- o -O-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5- -C(O)OR5, NR5C(O)R5’, -C(O)NR5R5’, -NR5S(O)2R5 , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5’ , -NR5S(O)2NR5’R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5’, -NR5COR5’ , -NR5R5’’’ o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4’ es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5’ y R5’’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5-es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6’ , R7 y R7’ se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Re se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, Rr , R2, R3, R3’ , R4, R4, R6, están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5Re ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general, se trata de un compuesto
en donde
Y es
Figure imgf000024_0001
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHRg-;
m es 0 o 1;
n es 1, 2 o 3;
Ri es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarlo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NRs-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en Ri o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5 ' -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5' ,' -NR5S(O)2NR5'R5' ■, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R^ )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5' -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5 , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5 , -NR5S(O)2NR5'R5'', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo Ci -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5, -NR5COR5' , -NR5R5' o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5-es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo Ci -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en Ri , Rr , R2, R3, R3 , R4, R4', Rs, Rs' y Rg, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R5 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000026_0001
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general, se trata de un compuesto
en donde
Y es
Figure imgf000026_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHRg-;
m es 0 o 1;
n es 1,2 o 3;
Ri es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr ;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR&-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Ri' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5' -C(O)OR5, NR5C(O)R5 , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5', -S(O)2NR5R5' ,' -NR5S(O)2NR5'R5', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R4')-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5', -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5', -NR5S(O)2NR5'R5'', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo Ci -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5', -NR5COR5', -NR5R5' o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y R5' se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y R8' se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en Ri , Rr , R2, R4, R4, R6, R6', R8, R8' y Rg, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R&;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general, se trata de un compuesto
en donde
Y es
Figure imgf000028_0001
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-;
me s Oo l ;
n es 1, 2 o 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr ;
r es O, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NRs-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
R1' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5" -C(O)OR5, NR5C(O)R5 , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5' ,' -NR5S(O)2NR5'R5' ■, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4R4' )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5" -C(O)OR5, NR5C(O)R5' , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 es H, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5, -CONR5R5, -NR5COR5’ , -NR5R5" o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
R4 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5, R5' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R7, y R7 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R9 se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en Ri , Rr , R2, R4, R4', R7, R7', R8, R8' y R9, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R5';
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I general es un compuesto de Fórmula I'
Figure imgf000029_0001
en donde
Y es
Figure imgf000029_0002
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR&-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5', -C(O)OR5, NR5C(O)R&, -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5', -S(O)2NR5R&, -NR5S(O)2NR5'R5', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5' -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5' R5', -S(O)2NR5R& , -NR5S(O)2NR5'R5', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R5, R5’ y R5’’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5''' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6’, R7 y R7’ se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y R8’ se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, Rr , R2, R3, R3’, R6, Re, R7, R7’, R8 y R8’, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R5’;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de Fórmula I general:
Figure imgf000030_0001
En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general es un compuesto de Fórmula I"
Figure imgf000031_0001
en donde
Y es
Figure imgf000031_0002
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NRs-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5" -C(O)OR5, NR5C(O)R& , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR& R5 , -S(O)2NR5R5' , -NRaS(O)2NR5'R5' ■, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -CN, -NO2, -NR5R5"’ -C(O)OR5, NR5C(O)R5' , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2R5' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5' , -NR5S(O)2NR5'R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2R4; en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3, si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R5, R5' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y R8' se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, Rr , R2, R3, R3, R6, R6', R7, R7', R8 y Rs, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R&;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula I general es un compuesto de Fórmula I"'
Figure imgf000032_0001
en donde
Y es
Figure imgf000032_0002
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2)r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NRS-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CH3)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, aril(-) sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R1 o Rr , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5, -OR5, halógeno, -NO2, -NR5R5 ' -C(O)OR5, NR5C(O)R&, -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5', -S(O)2NR5R5', -NR5S(O)2NR5'R5', haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, heterociclilo o cicloalquilo en R2 , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5 , -OR5 , halógeno, -CN, -NO2 , -NR5 R5- -C(O)OR5, NR5C(O)R5 ’, -C(O)NR5 R5 ’, -NR5S(O)2 R5 , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5 R5 , -NR5S(O)2NR5'R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -s (O)R5 o -s (O)2R5;
R3 y R3 ’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y -CH2 R4 ;
en donde el cicloalquilo, como se ha definido en R3 , si está sustituido, está sustituido con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5 o -S(O)2 R5 ;
R5 , R5 ’ y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6’, R7 y R7 ’ se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5 , alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5 , halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, alquenilo y alquinilo, como se han definido en R1, Rr , R2 , R3 , R3 , R6, R6’ , R7 , R7 ’ , Rs y Rs , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R5 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
Y es
Figure imgf000033_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I" generales, el compuesto es un compuesto, en donde
Y es
Figure imgf000033_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I" generales, el compuesto es un compuesto, en donde
Y es
Figure imgf000034_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
Y es
Figure imgf000034_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2 )r-W-Rr;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR&-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4 R4 ')-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R3 y R3 ’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y-CH 2 R4 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R3 y R3 ’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido y alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I general, el compuesto es un compuesto, en donde
R4 es H, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5 , -CONR5 R5 , -NR5COR5 , -NR5 R5 " o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I general, el compuesto es un compuesto, en donde
R4 es H, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5 , -CONR5 R5 , -NR5COR5 , -NR5 R5"’ o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I general, el compuesto es un compuesto, en donde
R4 ' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I' , I", o I" ' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R5 , Rs y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R6, R6’, R7 y R7 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R8 y R8’ se seleccionan independientemente entre H, -OR5 , halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
Rg es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general I, el compuesto es un compuesto en donde
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHRg-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
m es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I general, el compuesto es un compuesto, en donde
n es 1, 2 o 3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
r es 0, 1 o 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2 )r-W-Rr;
en donde
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol,
y/o
el alquilo es alquilo C1 -6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, más preferentemente el alquilo es metilo, y/o
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5 ; en donde
en donde
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es morfolina o tetrahidropirano,
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en donde
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina, piperidina, tiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo, isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;
y/o
R3 y R3 ’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y-CH 2 R4 ; en donde el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, el alquilo C ^ e s preferentemente metilo, etilo, isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
R4 (para la Fórmula I) es H, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5 , -CONR5 R5’, -NR5COR5 ’, -NR5 R5 " o heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido;
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo C1-6 es metilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; preferentemente, es tetrahidropirano;
y/o
R4 ' (para la Fórmula I) es H, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en donde
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo C ^ e s metilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
R5 , R5 y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
en donde
el alquilo es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, más preferentemente el alquilo es metilo o etilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, más preferentemente, el alquilo C ^ e s metilo, etilo o isopropilo;
y/o
el alquenilo C2 - 6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; preferentemente fenilo y/o
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc, en donde el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
R6, R6’, R7 y R7 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido; en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo o etilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es tetrahidropirano, y/o
R8 y R8’ se seleccionan independientemente entre H, -OR5 , halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido,
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
Rg es H, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en donde
en donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2metilpropilo, preferentemente el alquilo Ci-6es metilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
Z (para la Fórmula I) es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-;
y/o
m es 0 o 1, preferentemente m es 1;
y/o
n es 1, 2 o 3, preferentemente n es 2;
y/o
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, preferentemente q es 1;
y/o
r es 0, 1 o 2;
y/o
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NRS-, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
y/o
X (para la Fórmula I) es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4 R4')-; preferentemente X es un enlace o -C(R4R4)-;
y/o
Figure imgf000040_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I" ' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R1 , como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol,
y/o
el alquilo es alquilo C1-6 , tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, más preferentemente el alquilo es metilo,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en Rr, como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es morfolina o tetrahidropirano,
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R2 , como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina, piperidina, tiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo, isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R3 o R3 , como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, el alquilo es preferentemente metilo o etilo,
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, el alquilo C ^ e s preferentemente metilo, etilo, isopropilo;
el alquenilo C2 -6 , se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula I general, el compuesto es un compuesto, en donde
en R4 , como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo C1-6 es metilo,
y/o
el alquenilo C2 - 6 se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; preferentemente, es tetrahidropirano;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula I general, el compuesto es un compuesto, en donde
en R4 , como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo C ^ e s metilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R5 , R5 ’ o R5", como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, más preferentemente el alquilo es metilo o etilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo, etilo o isopropilo;
y/o
el alquenilo C2 - 6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; preferentemente fenilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R5 ', como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R6, R6’, R7 o R7 , como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, más preferentemente el alquilo C ^ e s metilo o etilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de entre los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es tetrahidropirano, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en R8 o R8', como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I"' generales, el compuesto es un compuesto, en donde
en Rg, como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente a partir de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, o 2-metilpropilo, preferentemente el alquilo Ci-6es metilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente a partir de etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente a partir de etino, propino, butino, pentino o hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes.
En una realización preferida
Ri es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre fenilo, bencilo, piridina, metilpiridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, metiltiazol, benzotiazol, morfolino-2-oxoetilo, tetrahidro-2H-pirano-2il-oxietilo, metiltetrahidropirano, pirazol, metilpirazol, imidazol, metilimidazol, hidroxietilo, metil-3-propanoato, hidroxipropilo, N-metil-3-propanamida, 3-metoxipripilo, 3-propanonitrilo y N,N-dimetil-3-propanamida.
En otra realización preferida
Ri es fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida o metilpiridina sustituida o no sustituida.
En una realización muy preferida
Ri es fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido o piridina sustituida o no sustituida.
En una realización preferida
Rr es preferentemente H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido o R5.
En otra realización preferida
R i es H, -CN, morfolino sustituido o no sustituido, tetrahidropirano sustituido o no sustituido o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R2 es fenilo sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, tiazol sustituido o no sustituido, metilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido, O-isopropilo sustituido o no sustituido, morfolino sustituido o no sustituido, piperidina sustituida o no sustituida.
En una realización preferida
R2 es fenilo sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, tiazol sustituido o no sustituido, metilo sustituido o no sustituido, metilo no sustituido, isopropilo no sustituido, O-isopropilo no sustituido, morfolino sustituido o no sustituido, piperidina sustituida o no sustituida.
En otra realización preferida
R2 es fenilo sustituido o no sustituido o piridina sustituida o no sustituida.
En una realización preferida
R3 es preferentemente H, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido, metoximetilo sustituido o no sustituido, metilacetato, etanol, -CH2COOH, N,N-dimetilacetamida, benciloximetilo, -CH2OH, metiltetrahidropirano sustituido o no sustituido, 4-metoxipropilo o hidroxipropilo.
En una realización preferida
R3 es preferentemente H, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isopropilo no sustituido, metoximetilo no sustituido, metilacetato, etanol, -CH2COOH, N,N-dimetilacetamida, benciloximetilo, -CH2OH, metiltetrahidropirano sustituido o no sustituido, 4-metoxipropilo o hidroxipropilo.
En otra realización preferida
R3 ’ es preferentemente H o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido.
En una realización particularmente preferida
Raes H o metilo, mientras que R3 ’ es H o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido. En otra realización particularmente preferida
R3 es metilo sustituido o no sustituido, mientras que R3 ’ es hidrógeno, preferentemente R3 es metilo no sustituido, mientras que R3 ’ es hidrógeno.
En una realización muy preferida
R3 y R3 son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R4 es hidroxilo, metilo sustituido o no sustituido, tetrahidropirano sustituido o no sustituido. R4 es preferentemente hidroxilo o metilo no sustituido.
En otra realización preferida
R4 ' es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización particularmente preferida
R4 ' es hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida
R4 es hidroxilo, mientras que R4 ' es hidrógeno.
En una realización muy preferida
R4 y R4 son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R5 es H, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isopropilo no sustituido o fenilo no sustituido.
En otra realización preferida
R5 ' es H o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R6, Re1, R7 y R7 ' se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o heterociclilo no sustituido.
En otra realización preferida
R6 es H, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido o tetrahidropirano no sustituido, mientras que Re' es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido.
En una realización particularmente preferida
R6 y Re son ambos hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida
R6 y Re son ambos metilo sustituido o no sustituido.
En otra realización más particularmente preferida
R6 es etilo sustituido o no sustituido y R6 es hidrógeno.
En una realización preferida
R7 y R7 son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R8 y Re son preferentemente ambos hidrógeno.
En otra realización preferida
Rg es metilo sustituido o no sustituido.
En una realización preferida
Y es
Figure imgf000045_0001
En otra realización preferida
m es 1.
En una realización particular
n es 2.
En una realización preferida
q es 1.
En otra realización preferida
X es un enlace.
En una realización particular
X es -C(R4 R4 ')-.
En una realización particular
el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo.
En una realización particular
el halógeno es flúor o cloro.
En una realización particular
Z es -CH2-.
En una realización particular
Z es -CHRg-.
En una realización particular
Z es -CH(CHa)-.
En una realización particular
Z es -C(O)-.
En una realización adicionalmente preferida, los compuestos de Fórmula I general se seleccionan entre
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
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Figure imgf000047_0007
Figure imgf000047_0008
Figure imgf000047_0009
Figure imgf000047_0010
Figure imgf000047_0011
Figure imgf000047_0012
Figure imgf000047_0013
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización adicionalmente preferida, los compuestos de Fórmula I general se seleccionan entre
Figure imgf000052_0002
continuación
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
continuación
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización muy preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I' general, el compuesto se selecciona entre los ejemplos 1, 4, 5, 8 a 15, 17 a 70, 73 a 77, 79 a 81, 83 a 86, 88 a 96, 98, 101 a 121, 123, 126 a 127b, 130 a 137, 139 a 143, 146 a 149, 152 a 187, 189 a 268, 270 a 276, 279 a 284, 286, 288 a 298 y 300 a 314 y 315;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización muy preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I' general, el compuesto se selecciona a partir de los ejemplos 1, 4, 5, 8 a 15, 17 a 70, 73 a 77, 79 a 81, 83 a 86, 88 a 96, 98, 101 a 121, 123, 126 a 127b, 130 a 137, 139 a 143, 146 a 149, 152 a 187, 189 a 268, 270 a 276, 279 a 284, 286, 288 a 298, 300 a 315, 341 a 343, 346 y 348;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I" general, el compuesto se selecciona entre los ejemplos 87, 138, 299, 316, 317 y 319 a 339;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I'' general, el compuesto se selecciona a partir de los ejemplos 87, 138, 299, 316, 317, 319 a 339, 344, 345 y 347;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la Fórmula I'" general, el compuesto es el compuesto del ejemplo 340;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En una realización de la invención, en el compuesto de las Fórmulas I, I', I" y I"' generales
el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En una realización muy preferida de la invención, en el compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, I', I" y I"' generales el halógeno es flúor o cloro
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En una realización de la invención, en el compuesto de las Fórmulas I, I', I" y I"' generales
el haloalquilo es -CF3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
En otra realización de la invención, en el compuesto de las Fórmulas I, I', I" y I"' generales
el haloalcoxi es -OCF3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
Debido a que la presente invención tiene por objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos duales del receptor o y el receptor opioide p, es una realización muy preferida aquella en la que se seleccionan compuestos que actúen como ligandos duales del receptor o y el receptor opioide p, y especialmente los compuestos con una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1.000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
A continuación, se utiliza la frase “compuesto de la invención”. Esta frase se debe sobreentender como cualquier compuesto de acuerdo con la invención según se ha descrito anteriormente de acuerdo con las Fórmulas I, I', I", o I'" generales.
Los compuestos de la invención representados por la Fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales, o isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los enantiómeros, diastereoisómeros o isómeros independientes y sus mezclas quedan contemplados por el alcance de la presente invención.
En general, los procesos se describen a continuación en la parte experimental. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales.
Un aspecto preferido de la invención también es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I,
Figure imgf000060_0002
en donde R1 , R2 , R8, R8’, X, Y, Z, m y n son como ya se han definido anteriormente en la descripción,
en donde un compuesto de Fórmula (VIIIH') o su sal adecuada, como el clorhidrato
Figure imgf000060_0001
en donde R1 , R8, R8’, Y, Z y m son como ya se han definido anteriormente en la descripción, se hace reaccionar con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas IX, X o XI,
Figure imgf000060_0003
en donde R2 , X y n son como ya se han definido anteriormente en la descripción, y en donde LG es un grupo saliente, para obtener un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
Una realización particular es un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula la general
Figure imgf000061_0001
en donde
Rí, R2 , R3 , R3 , R8, R», X, m, n y Z son como ya se han definido anteriormente en la descripción;
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Va
Figure imgf000061_0002
con un compuesto de Fórmula VI
Figure imgf000061_0003
en donde LG es un grupo saliente, R3 , R3 y Z son como ya se han definido anteriormente en la descripción; para obtener un compuesto de Fórmula Vlla
Figure imgf000061_0004
y
(b) llevar a cabo una ciclación del compuesto resultante en un disolvente adecuado, en presencia de una base fuerte y a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura de reflujo;
en donde el hidrógeno, el agente bloqueante o el grupo -(CH2 )n-X-R2 definido como A en las Fórmulas Iax', Vax' y VIIax' generales de Markush anteriores se puede introducir en cualquier etapa del proceso.
Otra realización particular de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula Icx general
Figure imgf000062_0001
en donde
R1 , R2 , R6, Ra', R8, R8', X, m, n y Z son como se han definido en las reivindicaciones anteriores;
que comprende la deshidratación de un compuesto de Fórmula XIXx
Figure imgf000062_0002
Una realización adicional de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula Ifx general
Figure imgf000062_0003
en donde
Ri, R2 , R8, R8', m, n, X y Z son como ya se han definido anteriormente en la descripción y R7 y R7 son hidrógeno; que comprende la ciclopropanación de un compuesto de Fórmula Icx
Figure imgf000063_0001
en donde
Ri, R2 , R8, R&, m, n, X y Z ya se han definido anteriormente en la descripción;
R6 y Re son hidrógeno.
Una realización adicional de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula Iox general
Figure imgf000063_0002
en donde
R1 , R2 , R8, R&, m, n, q , X y Z y a se han definido anteriormente en la descripción;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ikx
Figure imgf000063_0003
en donde
R1 , R2 , R8, R&, m, n, X y Z ya se han definido anteriormente en la descripción;
con un compuesto de Fórmula XXXIV
Figure imgf000064_0001
en donde
R7 , R7 ’ y q ya se han definido anteriormente en la descripción, X’ y X’’ representan, de manera independiente, un grupo saliente.
Preparación de la sal de hidrocloruro: a una solución de la base libre en un disolvente adecuado, preferentemente en dietil éter anhídrido, se agregó HCl y la mezcla se agitó, preferentemente a t.a y preferentemente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y secaron, preferentemente bajo vacío para proporcionar la sal de HCl correspondiente.
Los productos de reacción obtenidos se pueden purificar, si se desea, mediante métodos convencionales, tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención producen mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos se pueden preparar en forma racémica o se pueden preparar los enantiómeros individuales, ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida de un compuesto de la invención es la forma cristalina, incluida dicha forma en una composición farmacéutica. En el caso de las sales y también los solvatos de los compuestos de la invención, los restos de disolvente e iónicos adicionales también deben ser atóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención contemple todas estas formas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención según se ha descrito anteriormente de acuerdo con las Fórmulas I, I', I" o I'" generales, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, por tanto, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica, tales como aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de compresión, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden utilizar operaciones de mezcla reiteradas para distribuir el principio activo por todas aquellas composiciones que empleen grandes cantidades de rellenos. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, mediante granulación húmeda o en seco y, opcionalmente, se pueden recubrir de acuerdo con métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular, con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden adaptar para la administración parenteral, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma farmacéutica unitaria adecuada. Se pueden utilizar excipientes adecuados, tales como agentes espesantes, tamponantes o surfactantes.
Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando métodos estándar, tales como aquellos descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas españolas y estadounidenses, y en textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o las composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparados orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que se han de tratar.
Por lo general, la cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que se desee tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos normalmente se administrarán una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces al día, estando las dosis diarias totales típicas comprendidas en el intervalo de 0 , 1 a 1 . 0 0 0 mg/kg/día.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden utilizar con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o se pueden proporcionar como una composición independiente que se puede administrar al mismo tiempo o en un momento diferente.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención o una de sus sales o isómeros farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención según se ha descrito anteriormente de acuerdo con las Fórmulas I, I', I" o I'" generales, o una de sus sales o isómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor. Preferentemente, el dolor es dolor de medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. Esto puede incluir alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor.
En una realización preferida, el dolor se selecciona entre dolor de medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, también se incluyen preferentemente la alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
En el presente documento, se desvela un método para tratar o prevenir el dolor, en donde dicho método comprende administrar a un paciente que necesite este tipo de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se ha definido anteriormente o una de sus composiciones farmacéuticas. Entre los síndromes de dolor que se pueden tratar, se encuentra el dolor de medio a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, considerando que esto podría incluir también la alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
La presente invención se ilustra a continuación con ayuda de ejemplos.
Ejemplos
Parte experimental general (métodos y equipo para la síntesis y el análisis)
Esquema 1
Se describe un proceso en cuatro etapas para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general, en donde Y es CR3 R3 ’ (compuestos de Fórmula Ia) partiendo de una cetona de Fórmula II, como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000066_0001
en donde Ri, R2 , R3 , R3 ’, R8 , R8’, X, Z, m y n tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de Fórmula (I), p representa 0, 1 o 2, LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la condición de que si Z = CO, solo puede ser cloro o bromo, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y R1a representa un grupo R1 que se puede utilizar como un grupo protector (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo).
El proceso en cuatro etapas se lleva a cabo como se describe a continuación:
Etapa 1: si R8 =H, se prepara un compuesto de Fórmula III por tratamiento de un compuesto de Fórmula II con un reactivo de transferencia de metilo adecuado, tal como yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio, en un disolvente aprótico adecuado, tal como dimetil sulfóxido, y en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de potasio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre temperatura ambiente y 60 °C. Los compuestos de Fórmula III, en donde R8 ^H se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula II en un proceso en dos etapas, que comprende una olefinación según condiciones de reacción de Wittig típicas, seguida de una epoxidación con un agente oxidante adecuado, tal como un perácido (como, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico) o peróxido de hidrógeno (opcionalmente, en presencia de un catalizador metálico).
Etapa 2: un compuesto de Fórmula Va se prepara por reacción de un compuesto de Fórmula III con una amina de Fórmula IVa, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, preferentemente mezclas etanol-agua, a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Etapa 3: un compuesto de Fórmula VIIa se prepara por reacción de un compuesto de Fórmula Va con un compuesto de Fórmula VI. Dependiendo del significado de Z, el compuesto de Fórmula VI puede ser de naturaleza diferente y se aplicarán condiciones de reacción diferentes:
a) cuando Z representa CO, VI es un agente acilante. La reacción de acilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o mezclas acetato de etilo-agua; en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o diisopropilamina, o una base inorgánica, tal como K2CO3 ; y a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente.
b) Cuando Z representa CH2 o CHRg, VI es un agente alquilante. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o dimetilformamida; en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3 , Cs2CO3 o NaH, o una base orgánica, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El grupo OH presente puede necesitar protección antes de realizar la reacción de alquilación.
Etapa 4: la ciclación intramolecular de un compuesto de Fórmula VIIa proporciona un compuesto de Fórmula la. La reacción de ciclación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte, tal como ferc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, y a una temperatura adecuada comprendida entre -78 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente con enfriamiento.
Como alternativa, el grupo (CH2 )nXR2 se puede incorporar en la última etapa de la síntesis mediante reacción de un compuesto de Fórmula VIIIH con un compuesto de Fórmula IX, X o XI, como se muestra en el Esquema 1. Un compuesto de Fórmula VIIIH se obtiene por desprotección de un compuesto de Fórmula VIIIP, en donde P representa un grupo protector adecuado, preferentemente Boc (ferc-butoxicarbonilo). Cuando el grupo protector es Boc, la desprotección se puede llevar a cabo por adición de una disolución de un ácido fuerte, tal como HCl, en un disolvente adecuado, tal como dietil éter, 1,4-dioxano o metanol, o con ácido trifluoroacético en diclorometano. Un compuesto de Fórmula VIIIP se prepara a partir de un compuesto de Fórmula IIP siguiendo la misma secuencia descrita para la síntesis de los compuestos de Fórmula Ia.
La reacción de alquilación entre un compuesto de Fórmula VIIIH (o una sal adecuada tal como trifluoroacetato o clorhidrato) y un compuesto de Fórmula IX se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida, preferentemente en acetonitrilo; en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3 o Cs2CO3 , o una base orgánica, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente K2CO3 ; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, las reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas. Adicionalmente, se puede utilizar un agente de activación, tal como NaI.
La reacción de aminación reductiva entre un compuesto de Fórmula VIIIH y un compuesto de Fórmula X se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente aprótico, preferentemente tetrahidrofurano o dicloroetano, opcionalmente en presencia de un ácido, preferentemente ácido acético.
La reacción de condensación entre un compuesto de Fórmula VIIIH general y un compuesto de Fórmula IX se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, tal como isopropanol, n-butanol o 2-metoxietanol, opcionalmente en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, las reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas.
En otra solución alternativa, el sustituyente R1 se puede incorporar posteriormente en la secuencia mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XIV con un compuesto de Fórmula XV. Dependiendo del significado de R1 y Z, V puede ser de naturaleza diferente y se aplicarán condiciones de reacción diferentes:
a) cuando Z es CH2 y Ri no es arilo o heterociclilo, el compuesto XV es un agente alquilante y V representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. La reacción de alquilación se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de Fórmula VIIIH y un compuesto de Fórmula IX.
Como alternativa, cuando Z es CH2 , el compuesto XV puede ser un aldehido, en donde V representa un grupo C(O)-H. La reacción de aminación reductiva se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de Fórmula VIIIH y un compuesto de Fórmula X.
b) Cuando Z es C(O) y R1 no es arilo o heterociclilo, el compuesto XV es un agente alquilante y V representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. Esta reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente aprótico, preferentemente dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica, tal como NaH, a una temperatura adecuada, preferentemente entre temperatura ambiente y 60 °C.
c) Cuando R1 es arilo o heterociclilo, el compuesto XV es un agente arilante y V representa halógeno (preferentemente bromo o yodo) o triflato. Esta reacción de arilación se lleva a cabo en condiciones catalíticas usando un catalizador de paladio o de cobre, en presencia de un ligando adecuado y una base adecuada, en un disolvente adecuado, y a una temperatura adecuada, preferentemente con calentamiento a la temperatura de reflujo o en un horno de microondas. Cuando se utilizan catalizadores de cobre, tales como yoduro de cobre (I), frans-í^-ciclohexanodiamina es el ligando preferido, se utiliza fosfato de potasio preferentemente como la base y 1,4-dioxano es el disolvente de elección. Cuando se utilizan catalizadores de paladio, tales como tris^ibencilidenoacetona^ipaladio^) o diacetato de paladio, 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (Xantphos) o BINAP son los ligandos preferidos, se utiliza preferentemente carbonato de cesio o ferc-butóxido de sodio como la base, y 1,4-dioxano o tolueno son los disolventes de elección.
Un compuesto de Fórmula XIV se sintetiza siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de los compuestos de Fórmula Ia, pero realizando dos etapas usando amoniaco en lugar de amina. Como alternativa, se puede preparar un compuesto de Fórmula XIV mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XIVH (preparado a partir de un compuesto de Fórmula XIVP, en donde P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de Fórmula IX, X o XI, como se ha descrito anteriormente.
Adicionalmente, se puede preparar un compuesto de Fórmula XIV a partir de un compuesto de Fórmula Ib, en donde Ría representa un grupo R1 que se puede utilizar como grupo protector. Cuando Z es C(O), Ría es preferentemente un grupo 4-metoxibencilo y la reacción de desprotección se lleva a cabo con nitrato de amonio y cerio en un disolvente adecuado, tal como mezclas de acetonitrilo-agua, o mediante calentamiento en ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Cuando Z es -CH2- o CHRg-, Ría es preferentemente un grupo 4-metoxibencilo o un grupo bencilo y la reacción de desprotección se lleva a cabo preferentemente mediante hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno y con catalizadores metálicos, preferentemente mediante el uso de paladio sobre carbono como catalizador en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico.
Un compuesto de Fórmula Ib se sintetiza a partir de un compuesto de Fórmula III siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de los compuestos de Fórmula Ia.
Como alternativa, se puede preparar un compuesto de Fórmula Ib mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XVIH (preparado a partir de un compuesto de Fórmula XVIP, en donde P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de Fórmula IX, X o XI, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de Fórmula II, IIP, IVa, IVb, VI, IX, X, XI y XV general, en donde Rí, Ría, R2 , R3 , R3 ’, R8’, LG, P, V, X, Z, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.
ESQUEMA 2
En el siguiente esquema, se describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) general, en donde Y es
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en donde Ri, R2 , R6, Re, R7 , R7 , R8, Re, X, m, n y q tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de Fórmula (I), p representa 0, 1 o 2, LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc), R1a representa un grupo R1 que se puede utilizar como un grupo protector (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo), T representa cloro, bromo o yodo y Q representa metilo o bencilo.
Los compuestos de Fórmula Ic se pueden preparar en un proceso en tres etapas a partir de un compuesto de Fórmula Va:
Etapa 1: un compuesto de Fórmula XVII se prepara tratando un compuesto de Fórmula Va con cloruro de oxalilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0°C y temperatura ambiente. Adicionalmente, se puede utilizar un agente de activación, tal como 4-dimetilaminopiridina.
Etapa 2: un compuesto de Fórmula XIX se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVII con un reactivo de Grignard de Fórmula XVIII en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura ambiente.
Etapa 3: un compuesto de Fórmula Ic se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XIX con un agente de deshidratación, tal como trifluoruro de boro eterato de dietilo, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura ambiente.
Como alternativa, un compuesto de Fórmula Ic, en donde R6=R6=H se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula Id, en donde Q representa metilo o bencilo. La reacción de eliminación se lleva a cabo en presencia de una base, tal como ferc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de Fórmula Ie se pueden preparar a partir de compuesto de Fórmula Ic. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno y con catalizadores metálicos, preferentemente mediante el uso de paladio sobre carbono como catalizador en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico.
Los compuestos de Fórmula If se pueden preparar a partir de compuesto de Fórmula Ic, en donde R6=R6=H. La reacción de ciclopropanación se lleva a cabo con un reactivo de transferencia de metilo adecuado, tal como yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio, en un disolvente aprótico adecuado, tal como dimetilsulfóxido, y en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre temperatura ambiente y 60 °C. Como alternativa, se pueden utilizar condiciones típicas de la reacción de Simmons-Smith, que comprenden el tratamiento de un compuesto de Fórmula Ic con diyodometano, una fuente de cinc, tal como cinc-cobre, yoduro de cinc o dietil cinc, en un disolvente aprótico adecuado, tal como dietil éter.
Como alternativa, un compuesto de Fórmula If se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula Ig, en donde R7=R7 =H y q=1 por tratamiento con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o ferc-butóxido de potasio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente con enfriamiento a 0 °C. Y análogamente, los compuestos de Fórmula Ih se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula Ig en las mismas condiciones de reacción.
En otro enfoque alternativo, el sustituyente R1 se puede incorporar posteriormente en la síntesis. De esta forma, los compuestos de Fórmula If y Ih se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula Ii y Ij, respectivamente, en las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de los compuestos de Fórmula Ia a partir de los compuestos de Fórmula Ib.
Además, el grupo (CH2)nXR2 se puede incorporar en la última etapa de la síntesis para preparar los compuestos de Fórmula Ic, Id, Ie, If, Ih, Ii y Ij a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección, seguida de reacción con un compuesto de Fórmula IX, X o XI, como se describe en el Esquema 1 para la preparación de los compuestos de Fórmula Ia.
Los compuestos de Fórmula Id y Ig general se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando los materiales de partida adecuados. Los compuestos de Fórmula Ii y Ij general se pueden preparar a partir de un compuesto de Fórmula Vb según los procedimientos descritos en los Esquemas 1 y 2.
Los compuestos de Fórmula IX, X, XI, XV y XVIII general, en donde R1 , R2 , R6, R6’, LG, T, V, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.
ESQUEMA 3 y ESQUEMA 4
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar partiendo de otros compuestos de Fórmula (I), como se describe en los Esquemas 3 y 4 siguientes.
Los compuestos de Fórmula Im, In e Io se pueden preparar a partir de un compuesto de Fórmula Ik, como se muestra en el Esquema 3:
Figure imgf000071_0001
en donde Ri, R2 , R3 , R3 , R7 , R7 , R8, R&, X, m, n y q tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de Fórmula (I), p representa 0, 1 o 2, LG, X’ y X’’ representan independientemente un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, y P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc).
Un compuesto de Fórmula Im se puede preparar tratando un compuesto de Fórmula Ik con un agente alquilante de Fórmula XXXIa en presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o ferc-butóxido de potasio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente. Se puede llevar a cabo una segunda alquilación en las mismas condiciones de reacción para preparar un compuesto de Fórmula In. Se puede utilizar un proceso análogo de doble alquilación para preparar un compuesto de Fórmula Io, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula Ik con un agente alquilante de Fórmula XXXIV.
Además, el grupo (CH2)nXR2 se puede incorporar en la última etapa de la síntesis para preparar los compuestos de Fórmula Im, In y Io a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección, seguida de reacción con un compuesto de Fórmula IX, X o XI, en las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de los compuestos de Fórmula Ia.
Los compuestos de Fórmula Ik y Im general se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando los materiales de partida adecuados.
El Esquema 4 muestra la preparación de compuestos de Fórmula (I), en donde Z es CH2 a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula (I), en donde Z es C(O):
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en donde Ri, R2 , R8, R8, R8', X, Y, m y n tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de Fórmula (I), p representa 0, 1 o 2, LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y R1a representa un grupo R1 que se puede utilizar como un grupo protector (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo).
La reacción de reducción de un compuesto de Fórmula Ir para dar un compuesto de Fórmula Is se puede llevar a cabo mediante el uso de un agente reductor adecuado, tal como hidruro de aluminio y litio, complejo boranotetrahidrofurano o complejo borano-sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento.
Los compuestos de Fórmula Ir general se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 y el Esquema 2 usando los materiales de partida adecuados, o bien se pueden preparar a partir de un compuesto de Fórmula Ip o XXXVII. La desprotección de un compuesto de Fórmula Ip proporciona un compuesto de Fórmula XXXVII y la posterior reacción con un compuesto de Fórmula XV para dar un compuesto de Fórmula Ir se lleva a cabo siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Los compuestos de Fórmula Ip y XXXVII general se pueden preparar según los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando los materiales de partida adecuados.
La reacción de reducción también se puede llevar a cabo con un precursor adecuado (compuestos de fórmula Ip o XXXVII) o un derivado protegido en donde A=P. Cuando P representa Boc, borano es el agente reductor preferido. De acuerdo con ello, los compuestos de fórmula general Is se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula Iq o XL siguiendo un procedimiento análogo al descrito anteriormente.
Además, el grupo (CH2)nXR2 se puede incorporar en diferentes pasos de la síntesis para preparar los compuestos de Fórmula Is a partir de precursores adecuados y compuestos de Fórmula IX, X o X i, en condiciones de reacción similares a las descritas en el Esquema 1, para la preparación de los compuestos de Fórmula la.
Los compuestos de Fórmula IX, X, XI, XV, XXXIa, XXXIb y XXXIV general, en donde R1, R2 , R3 , R3 ’, R7 , Ry, LG, X, X’, X” , n, p y q tienen los significados definidos anteriormente, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.
Además, determinados compuestos de la presente invención también se pueden obtener partiendo de otros compuestos de Fórmula (I) mediante las reacciones de conversión adecuadas de grupos funcionales, en una o varias etapas, usando reacciones bien conocidas en química orgánica en condiciones experimentales convencionales. A modo de ejemplo, algunas de estas conversiones incluye la desmetilación de un grupo metoxi para dar un grupo hidroxi, la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino, la acilación o sulfonilación de un grupo amino para dar un grupo acilamino o sulfonilamino, la conversión de un grupo amino en un grupo ureido o grupo sulfamido, la hidrólisis de un éster para dar un ácido carboxílico, la conversión de un éster o un ácido en una amida y la reducción de una cetona o un éster para dar el correspondiente compuesto de hidroxilo.
Además, un compuesto de Fórmula I que muestra quiralidad puede también obtenerse por resolución de un compuesto racémico de Fórmula I, ya sea por HPLC preparativa quiral o por cristalización de una sal diastereomérica o co-cristal. Como alternativa, la etapa de resolución puede llevarse a cabo en una etapa previa, con cualquier producto intermedio adecuado.
Ejemplos
Todos los disolventes utilizados para la síntesis fueros de calidad a. p.
En los ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: acetonitrilo
AcOH: ácido acético
Boc: ferc-butoxicarbonilo
CAN: nitrato de cerio y amonio
DCM: diclorometano
DEA: dietilamina
DIPEA: diisopropiletilamina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Eq: equivalente
EtOH: etanol
EJ.: ejemplo
h: hora/s
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
IPA: isopropanol
PROD. INT.: producto intermedio
LDA: diisopropilamida de litio
MeOH: metanol
MS: espectrometría de masas
Min: minutos
cuant: cuantitativo
Ret.: retención
t.a.: temperatura ambiente
Sat: saturado
s.m.: material de partida
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Wt: peso
Se utilizó el siguiente método para determinar los espectros HPLC-MS:
Columna: Xbridge C18 XP 30 x 4,6 mm, 2,5 um
Temperatura: 40 °C
Caudal: 2,0 ml/min
Gradiente: NH4 HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5 min—(95:5)—6,5 min--(0:100)--1 min---(0:100)
Muestra disuelta en aprox. 1 mg/ml en NH4 HCO3 pH 8/a Cn
Como alternativa, en algunos casos, se utilizaron los métodos B o C:
Método B:
Columna: Xbridge C18 XP 30 x 4,6 mm, 2,5 um
Temperatura: 25 °C
Caudal: 2,0 ml/min
Gradiente: NH4 HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---7 min—(0:100)—3 min---(0:100)
Muestra disuelta en aprox. 1 mg/ml en MeOH
Método C:
Columna: Gemini-NX 30 x 4,6 mm, 3 um
Temperatura: 40 °C
Caudal: 2,0 ml/min
Gradiente: NH4 HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5 min—(95:5)—6,5 min—(0:100)— 1 min---(0:100)
Muestra disuelta en aprox. 1 mg/ml en NH4 HCO3 pH 8/a Cn
Síntesis de los productos intermedios
Producto intermedio 1A: 1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000074_0001
Boc
A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (24,3 g, 110 mmol) y NaH (4,4 g, 60 % en peso en aceite mineral, 110 mmol) en DMSO (140 ml), se añadió gota a gota una disolución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (20,0 g, 100 mmol) en DMSO (140 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 50 °C durante 1 h. Tras enfriar a t.a., se añadió hielo lentamente, y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto de título (17,6 g, rendimiento del 82 %) como un sólido blanco. HPLC, tiempo de retención: 3,31 min; MS: 158 (M+H -56).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 1B-1D con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000075_0003
Producto intermedio 2A: 4-hidroxi-4-((fenilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000075_0001
A una disolución del Producto intermedio 1A (5,0 g, 23,4 mmol) en una mezcla de etanol-agua 9:1 (103 ml) se añadió anilina (2,14 ml, 23,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante toda la noche en un reactor autoclave. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (4,90 g, 68 % de rendimiento) como un aceite. HPLC, tiempo de retención: 4,14 min; MS: 251 (M+H-56).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 2B-2L con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000075_0002
continuación
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0002
Producto intermedio 2M: 4-(aminometil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000077_0001
Boc
Una mezcla del Producto intermedio 1A (10,0 g, 46,9 mmol) y disolución de amoniaco (201 ml, disolución 7 M en metanol, 1,4 mol) se agitó a t.a. durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (7,4 g, 69% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC, tiempo de retención: 2,15 min; MS: 131 (M+H-100).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 2N-2O con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000078_0003
Producto intermedio 2P: 4-hidroxi-4-(((4-metoxibencil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000078_0001
Boc
A una disolución del Producto intermedio 1A (9,1 g, 42,5 mmol) en una mezcla de etanol-agua 9:1 (205 ml) se añadió 4-metoxibencilamina (5,8 g, 42,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante toda la noche en un tubo cerrado. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (9,3 g, 63 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,80 min; MS: 351 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 2Q-2R con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000078_0004
Producto intermedio 3A: 2-metil-3-oxo-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000078_0002
Etapa 1. 4-((2-cloro-N-fenilpropanamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo: a una disolución del Producto intermedio 2A (4,90 g, 16,0 mmol) y trietilamina (5,3 ml, 38,4 mmol) en diclorometano (180 ml), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloropropionilo (2,3 ml, 24,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. A continuación, se añadió diclorometano, y la fase orgánica se lavó con dis. sat. de NaHCO3 , se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto del título (6,6 g). HPLC, tiempo de retención: 4,37 min; MS: 297 (M+H-100).
Etapa 2. Compuesto del título: una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 en THF (280 ml) se enfrió a -78 °C usando un baño de hielo seco/acetona. Tras adición de disolución de fere-butóxido de potasio (25 ml, 1 M en THF, 25 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y, a continuación, 4h a -30 °C. A continuación, se añadió dis. sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (4,56 g, 79 % de rendimiento para las dos etapas). HPLC, tiempo de retención: 4,23 min; MS: 361 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 3B-3F con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000079_0002
Producto intermedio 3G: 3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000079_0001
Etapa 1. 4-((2-cloroacetamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo: a una disolución del Producto intermedio 2M (1,0 g, 4,34 mmol) en acetato de etilo (9 ml), se añadió una disolución de K2CO3 (1,67 g, 12,11 mmol) en agua (7 ml). Tras enfriar a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,47 ml, 5,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (1,1 g). HPLC, tiempo de retención: 2,90 min; MS: 207 (M+H-100).
Etapa 2. Compuesto del título: a una disolución de tere-butóxido de potasio (7,16 ml, 1 M en THF, 7,16 mmol) en una mezcla de THF:tere-butanol 2,3:1 (25 ml) calentada a temperatura de reflujo se añadió gota a gota una disolución del producto bruto obtenido en el Etapa 1 en THF (20 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío, se añadió agua al residuo, y la mezcla así obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto de título (0,87 g, rendimiento del 74 % para las dos etapas). HPLC, tiempo de retención: 2,88 min; MS: 215 (M+H-56).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 3H-3K con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000080_0003
Producto intermedio 3L: 3-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000080_0001
A una disolución del Producto intermedio 2Q (0,5 g, 1,56 mmol) y trietilamina (0,65 ml, 4,67 mmol) en diclorometano (44 ml), se añadió gota a gota una disolución de cloruro de cloroacetilo (0,19 g, 1,71 mmol) en diclorometano (9 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 2 h. Se añadió dis. sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en ferc-butanol (24 ml) y se calentó a 50 °C. Se añadió KOH en polvo (3,02 g, 34,7 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se capturó en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (306 mg, 52% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,43 min; MS: 362 (M+H).
Producto intermedio 3M: 3-oxo-4-((5-(trifluorometN)piridm-2-N)metM)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000080_0002
A una disolución del Producto intermedio 3G (0,97 g, 3,59 mmol) en DMF seco (5 ml) se añadió NaH (362 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 8,98 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y, a continuación, se añadió una disolución de clorhidrato de 2-(clorometil)-5-(trifluorometil)piridina (0,92 g, 3,95 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. A continuación, se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (561 mg, 36 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,22 min; m S: 374 (M+H-56).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 3N-3Q con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000081_0003
Producto intermedio 3R: 2-metil-3-oxo-4-(tiazol-4-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0001
Una mezcla del Producto intermedio 3H (500 mg, 1,76 mmol), K3 PO4 (747 mg, 3,52 mmol), CuI (33 mg, 0,176 mmol), frans-1,2-ciclohexanodiamina (0,042 ml, 0,352 mmol) y 4-bromotiazol (0,19 ml, 2,11 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) se calentó en atmósfera de argón a 110 °C durante toda la noche. Se enfrió el crudo de reacción, y se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (270 mg, 41 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,16 min; MS: 312 (M+H-56).
Producto intermedio 3S: 2-metil-3-oxo-4-(4-(trifluorometM)piridm-3-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0002
Una mezcla del Producto intermedio 3H (1,00 g, 3,52 mmol), Cs2CO3 (1,49 g, 7,74 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (161 mg, 0,176 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (173 mg, 0,299 mmol) y 3-bromo-4-(trifluorometil)piridina (0,954 g, 4,22 mmol) en 1,4-dioxano seco (28 ml) se calentó en atmósfera de argón a 110 °C durante toda la noche. Tras enfriar, los sólidos se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se añadió una cantidad adicional de Cs2CÜ3 (1,49 g, 7,74 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (161 mg, 0,176 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (173 mg, 0,299 mmol) y 3-bromo-4-(trifluorometil)piridina (0,397 g, 1,76 mmol) y 1,4-dioxano seco (28 ml).
Tras agitar un día más a 110 °C en atmósfera de argón, los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se evaporó a sequedad. De nuevo, se añadió una cantidad adicional de Cs2CÜ3 (1,49 g, 7,74 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (161 mg, 0,176 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (173 mg, 0,299 mmol) y 3-bromo-4-(trifluorometil)piridina (0,410 g, 1,81 mmol) y 1,4-dioxano seco (28 ml). La mezcla se agitó a 110 °C durante toda la noche. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (627 mg, 41 % de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 4,25 min; MS: 374 (M+H-56).
Este método se utilizó para la preparación del Producto intermedio 3T utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000082_0003
Producto intermedio 3U: 9-(2-fluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: trifluoroacetato de 2-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona. A una disolución del Producto intermedio 3H (0,80 g, 2,8 mmol) en diclorometano ( 8 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2,2 ml, 28,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. El disolvente se evaporó a sequedad para obtener el compuesto del título como un producto bruto (1,54 g, 54% en peso, rendimiento cuant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 0,30 min; MS: 185 (M+H).
Etapa 2: una mezcla del producto bruto obtenido en la Etapa 1 (1,54 g, 54 % en peso, 2,78 mmol), metanosulfonato de 2-fluorofenetilo (preparado como se describe en el documento WO2008105497 Ej. 88-Etapa1) (1,03 g, 4,74 mmol) y K2CO3 (1,93 g, 13,9 mmol) en acetonitrilo (23 ml) se calentó a 80 °C en un tubo sellado durante toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (513 mg, 60 % de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 3,22 min; MS: 307 (M+H).
Producto intermedio 4: 4-(2-fluorofenil)-2,3-dioxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000082_0002
A una disolución del Producto intermedio 2G (2,0 g, 6,16 mmol) y 4-dimetilpiridina (0,038 g, 0,308 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (3,18 ml, 22,8 mmol). Tras agitar durante 10 min a 0 °C, una disolución de cloruro de oxalilo (0,783 ml, 9,25 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota durante 3 h. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y, a continuación, se añadió hielo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un producto bruto (2,5 g, rendimiento cuant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 3,94 min; MS: 323 (M+H-56).
Producto intermedio 5A: 4-(2-fluorofenil)-2-(propan-2-ilideno)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000083_0001
Etapa 1. 4-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-isopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona: a una disolución del Producto intermedio 4 (1,0 g, 2,64 mmol) en tetrahidrofurano seco ( l0 ml) se añadió gota a gota una disolución de cloruro de isopropilmagnesio (2,1 ml, 2 M en THF, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 40 min, a continuación, se añadió una disolución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (0,918 g, rendimiento del 82 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 4,62 min; MS: 405 (M+H-OH).
Etapa 2. Compuesto del título: a una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 en DCM (18 ml) se añadió trifluoruro de boro eterato de dietilo (2,40 ml, 22,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió hielo, y la mezcla resultante se basificó hasta pH 9 con una disolución acuosa de NaOH 1 M y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título como un producto bruto (0,666 g, rendimiento cuant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 2,69 min; MS: 305 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Productos intermedios 5B-5C utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000083_0003
Producto intermedio 6: acetato de 4-(2-fluorofenil)-2-isopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000083_0002
Una mezcla del Producto intermedio 5A (0,350 g, 1,15 mmol), AcOH (0,13 ml, 2,30 mmol) y paladio (55 mg, 10 % en peso sobre carbón activo) en metanol (11,5 ml) se calentó a 50 °C a 400 kPa (4 bares) de H2 durante 3 días. A continuación, se añadió más cantidad de paladio (100 mg, 10% en peso sobre carbón activo) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C a 450 kPa (4,5 bares) de H2. Después de dos días, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título como un producto bruto (0,438 g, rendimiento cuant.), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 2,79 min; MS: 307 (M+H).
Producto intermedio 7: 2-metileno-3-oxo-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0001
Una disolución del Producto intermedio 3C (1,278 g, 2,74 mmol, en THF (46 ml) se enfrió a -78 °C usando un baño de hielo seco/acetona. Tras adición de disolución de ferc-butóxido de potasio (3,0 ml, 1 M en THF, 3,0 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 30 min. Se añadió una disolución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,577 g, 59% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,41 min; MS: 359 (M+H).
Producto intermedio 8A: 13-oxo-12-fenil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0002
A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,645 g, 2,93 mmol) y NaH (0,117 g, 60% en peso en aceite mineral, 2,93 mmol) en DMSO (3 ml), se añadió gota a gota una disolución del Producto intermedio 7 (0,700 g, 1,95 mmol) en DMSO (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 50 °C durante 2 h. Tras enfriar a t.a., se añadió hielo lentamente, y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 , y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,191 g, 26% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,39 min; MS: 373 (M+H).
Método alternativo para la preparación del Producto intermedio 8A:
Una mezcla del Producto intermedio 8E (200 mg, 0,67 mmol), K3 PO4 (286 mg, 1,35 mmol), CuI (33 mg, 0,67 mmol), frans-1,2-ciclohexanodiamina (0,081 ml, 0,67 mmol) y yodobenceno (0,09 ml, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano seco (4 ml) se calentó en atmósfera de argón a 110 °C durante toda la noche. Se enfrió el crudo de reacción, y se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (185 mg, 73 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,42 min; MS: 373 (M+H).
Producto intermedio 8B: 12-(4-metoxibencil)-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0003
Etapa 1. 4-((2-bromo-4-cloro-N-(4-metoxibencil)butanamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo: a una disolución del Producto intermedio 2P (9,94 g, 28,4 mmol) y trietilamina (9,5 ml, 68,1 mmol) en diclorometano (500 ml), se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoílo (preparado como se describe en el documento US6114541A1 (2000) Ej. 1) (9,35 g, 20,2 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. Se añadieron diclorometano y disolución saturada acuosa de NaHCO3 y las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (17,6 g, producto bruto). HPLC, tiempo de retención: 4,82 min; MS: 435 (M+H-100).
Etapa 2. Compuesto del título: una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 (14,8 g, 27,7 mmol) en THF (185 ml) se enfrió con nitrógeno a 0 °C. Tras adición de disolución de ferc-butóxido de potasio (111 ml, 1 M en THF, 111 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. A continuación, se añadió una disolución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (5,51 g, 48 % de rendimiento para las dos etapas). HPLC, tiempo de retención: 4,46 min; MS: 417 (M+H).
Producto intermedio 8C: 8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000085_0001
Una mezcla del Ejemplo 109 (base libre) (0,170 g, 0,404 mmol) y CAN (0,568 g, 1,21 mmol) en una mezcla de acetonitrilo-agua 1:1 (5 ml) se agitó a t.a. durante 7 h. Se añadió disolución saturada de Na2CO3 a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante elución a través de un cartucho de resina ácida de intercambio iónico (SCX), para obtener el compuesto del título (106 mg, 88% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,31 min; Ms : 301 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Producto intermedio 8D con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000085_0003
Producto intermedio 8E: 13-oxo-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000085_0002
Etapa 1. Trifluoroacetato de 4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona: una disolución del Producto intermedio 8B (1,78 g, 4,26 mmol) en TFA (20 ml) se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se añadió agua al residuo. La fase acuosa acidificada se lavó con etil éter, que se descartó. La capa acuosa se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,17 g, 88% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 0,33 min; MS: 197 (M+H).
Etapa 2. Compuesto del título: una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 y dicarbonato de di-fercbutilo (1,40 g, 6,40 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (40 ml) y disolución acuosa de NaOH 1 M (10 ml) se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,872 g, 78 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,29 min; MS: 297 (M+H).
Producto intermedio 8F: 13-oxo-12-((5-(trifluorometM)piridm-2-N)metM)-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000086_0001
A una disolución del Producto intermedio 8E (0,400 g, 1,35 mmol) en DMF seco (3 ml) se añadió NaH (135 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 3,37 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y, a continuación, se añadió gota a gota una disolución de clorhidrato de 2-(clorometil)-5-(trifluorometil)piridina (0,344 g, 1,485 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió más cantidad de NaH y agente alquilante y la reacción se agitó a t.a. durante toda la noche para conseguir que la reacción se completara. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde ciclohexano hasta acetato de etilo:ciclohexano (1:1) para obtener el compuesto del título (290 mg, 47% de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 4,66 min; MS: 456 (M+H).
Producto intermedio 8G: 8-(2,5-difluorofenetil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000086_0002
El Producto intermedio 8G se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Producto intermedio 3U, con el Producto intermedio 8E como material de partida. HPLD, tiempo de retención: 4,51 min; MS: 337 (M+H).
Producto intermedio 8H: 12-(bencil)-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000086_0003
El Producto intermedio 8H se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Producto intermedio 8B, con el Producto intermedio 2R como material de partida. HPLD, tiempo de retención: 4,69 min; MS: 387 (M+H).
Producto intermedio 9A: 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000086_0004
Boc
A una disolución del Producto intermedio 3G (1,50 g, 5,55 mmol) en THF (19 ml) se añadió gota a gota complejo borano-sulfuro de dimetilo (1,67 ml, 16,6 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 2 h, después se enfrió a t.a. Se añadió MeOH gota a gota y el disolvente se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en metanol (20 ml), se añadió W,W-dimetiletilendiamina (3,0 ml, 28,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Tras enfriar a t.a., los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,928 g, 65 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 2,91 min; MS: 257 (M+H).
Producto intermedio 9B: 9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano
Figure imgf000087_0001
A una disolución del Producto intermedio 3I (1,25 g, 4,56 mmol) en THF (25 ml), se añadió gota a gota una disolución de hidruro de aluminio y litio (18,2 ml, 1 M en THF, 18,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante toda la noche. A continuación, se añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (1,10 g, 84 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 2,67 min; MS: 261 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Producto intermedio 9C con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000087_0004
Producto intermedio 9D: 12-bencil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000087_0002
El Producto intermedio 9D se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Producto intermedio 9A, con el Producto intermedio 8 H como material de partida. HPLD, tiempo de retención: 5,80 min; MS: 373 (M+H).
Producto intermedio 10: 4-bencil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000087_0003
A una disolución del Producto intermedio 9A (0,311 g, 1,21 mmol) y benzaldehído (0,15 ml, 1,45 mmol) en THF ( 8 ml), se añadió ácido acético (0,15 ml, 2,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,77 g, 3,63 mmol) en tres porciones durante un periodo de 30 min. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió agua, el pH de la mezcla se ajustó a 9 por adición de NH3 concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (350 mg, 83 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 5,36 min; MS: 347 (M+H).
Producto intermedio 11: 3-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000088_0001
Etapa 1. 3-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-2-eno-9-carboxilato de ferc-butilo: a una disolución del Producto intermedio 3B (0,150 g, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,5 ml) enfriado a -10 °C se añadió tetracloruro de circonio (0,100 g, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a -10 °C durante 30 min con una atmósfera N2. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de bromuro de metilmagnesio (0,72 ml, 3 M en dietil éter, 2,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6h, a continuación, se añadió una disolución acuosa de NaOH 2 M y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (0,107 g, rendimiento del 72 %), utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 5,58 min; MS: 345 (M+H).
Etapa 2. Compuesto del título: una mezcla del producto bruto obtenido en la Etapa 1 (0,107 g, 0,31 mmol) y paladio (11 mg, 10 % en peso en carbón activo) en etanol (2 ml) se agitó a t.a. a 300 kPa (3 bares) de H2 durante toda la noche. Se añadió más cantidad de paladio (11 mg, 10% en peso sobre carbón activo) y la mezcla de reacción se agitó de nuevo a t.a. a 300 kPa (3 bares) de H2 durante toda la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título como un producto bruto (78 mg, 72 % de rendimiento), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 5,30 min; MS: 347 (M+H).
Síntesis de los ejemplos
Ejemplo 1: clorhidrato de 4-(4-metoxifenil)-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000088_0002
Etapa 1. 2-cloro-W-((4-hidroxi-1-fenetilpiperidin-4-il)metil)-A/-(4-metoxifenil) propanamida: a una disolución del Producto intermedio 2E (0,266 g, 0,78 mmol) y trietilamina (0,26 ml, 1,88 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloropropionilo (0,11 ml, 1,17 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, se añadió disolución sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (0,296 g, rendimiento del 88 %). HPLC, tiempo de retención: 4,05 min; MS: 431,1 (M+H).
Etapa 2. Compuesto del título: una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 (296 mg, 0,69 mmol) en THF (12 ml) se enfrió a -78 °C usando un baño de hielo seco/acetona. Tras adición de disolución de ferc-butóxido de potasio (1,03 ml, 1 M en THF, 1,03 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 2 h. A continuación, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (251 mg, 93 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,10 min; MS: 395,2 (M+H).
Etapa 3. Preparación de la sal de clorhidrato: a una disolución de la base libre (50 mg, 0,13 mmol) en dietil éter anhidro (1 ml), se añadió HCl (disolución 2 M en dietil éter, 0,063 ml, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Los sólidos se eliminaron por filtración y se secaron al vacío para dar la correspondiente sal de HCl (37 mg, 68 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,08 min; MS: 395,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 2-22 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000089_0001
continuación
Figure imgf000090_0001
continuación
Figure imgf000091_0002
Ejemplo 23: 2-metil-9-(2-(5-nitropiridin-2-il)etil)-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: Trifluoroacetato de 2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona. A una disolución del Producto intermedio 3A (3,57 g, 9,90 mmol) en diclorometano (35 ml), se añadió ácido trifluoroacético (7,8 ml, 99,0 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó a sequedad para obtener el producto del título como un producto bruto (7,1 g, 53 % en peso, rendimiento cuant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 1,94 min; MS: 261 (M+H).
Etapa 2: 2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona. El producto bruto obtenido en la Etapa 1 (0,519 g, 53 % en peso, 0,72 mmol) se disolvió en diclorometano y se lavó tres veces con disolución acuosa de NaOH 1 M. Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título como un producto bruto (0,207 g, rendimiento cuant.). HPLC, tiempo de retención: 1,91 min; MS: 261 (M+H).
Etapa 3: Compuesto del título: una disolución del compuesto obtenido en la Etapa 2 (0,095 g, 0,365 mmol) y 3-nitro-6-vinilpiridina (preparada de forma análoga a la descrita en el documento WO2009/32667 Ej. 40.C) (0,071 g, 0,474 mmol) en isopropanol (1 ml) se calentó a 140 °C con irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (90 mg, 60 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,51 min; MS: 411,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 24-32 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000092_0001
continuación
Figure imgf000093_0002
Ejemplo 33: clorhidrato de 2-metN-4-feml-9-(2-(3-(trifluorometN)piridm-2-N)etN)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000093_0001
Una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 23 (0,060 g, 0,231 mmol) y 3-trifluorometil-2-vinilpiridina (preparada de forma análoga a la descrita en Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, nb 37, pág. 9755) (0,068 g, 0,393 mmol) en 2-metoxietanol (1,1 ml) se calentó a 120 °C en un tubo sellado con argón durante 1 día. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (41 mg, 41 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,92 min; MS: 434,0 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 34-50 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000093_0003
continuación
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 51: clorhidrato de 9-(2-fluorofenetil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000095_0001
Una mezcla del producto bruto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 23 (0,326 g, 61 % en peso, 0,534 mmol), 1-(2-bromoetil)-2-fluorobenceno (0,075 ml, 0,534 mmol), yoduro de sodio (0,048 g, 0,321 mmol) y K2CO3 (0,369 g, 2,671 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calentó a 80 °C en un tubo sellado durante toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título como su base libre (148 mg, 72 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 4,32 min; MS: 383,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 52-148 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000096_0001
continuación
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0001
continuación
Figure imgf000104_0001
continuación
Figure imgf000105_0001
continuación
Figure imgf000106_0002
Ejemplo 149: clorhidrato de 2-fenetil-9-fenil-6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-8-ona
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: 9-fenil-6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-8-ona: una mezcla del Ejemplo 7 (0,124 g, 0,385 mmol), y paladio (12 mg, 10 % en peso sobre carbón activo) en metanol (10 ml) se agitó a t.a. a 300 kPa (3 bares) de H2 durante 3 días. Los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a un segundo ciclo de hidrogenación, usando catalizador nuevo y una gota de AcOH, agitando la mezcla a t.a. a 300 kPa (3 bares) de H2 durante toda la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título como un producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (96 mg). HPLC, tiempo de retención: 1,16 min; MS: 233,2 (M+H).
Etapa 2: Compuesto del título: una mezcla del producto bruto obtenido en la Etapa 1 (95 mg, 0,385 mmol), (2-bromoetil)benceno (0,056 ml, 0,41 mmol), y DIPEA (0,184 ml, 1,06 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 95 °C en un tubo sellado durante toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (23 mg, 18 % de rendimiento para las 2 etapas).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,90 min; MS: 337,1 (M+H).
Ejemplo 150: 9-(2-hidroxi-2-feniletil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000107_0001
Una mezcla del producto bruto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 23 (0,200 g, 0,768 mmol), 2-feniloxirano (0,088 ml, 0,768 mmol) y montmorillonita K (0,020 g) se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió etil éter (0,4 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió más cantidad de dietil éter, y los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con diclorometano. El filtrado se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (75 mg, 25 % de rendimiento) como mezcla de los cuatro diastereómeros. Hp LC, tiempo de retención: 3,73 min; MS: 381,2 (M+H).
Ejemplos 151a, 151b, 151c, 151d:
Figure imgf000107_0002
El Ejemplo 150 se purificó mediante HPLC preparativa quiral y los cuatro diastereómeros se separaron, obteniendo (R)-9-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (Ejemplo 151a), (R)-9-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (Ejemplo 151b), (S)-9-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (Ejemplo 151c) y (S)-9-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (Ejemplo 151d).
Condiciones de la HPLC quiral:
Columna: Chiralcel ODH
Temperatura: ambiente
Caudal: 0,4 ml/min
Fase móvil: n-Heptano/IPA 50/50 v/v
Ejemplo 152: clorhidrato de 4-bencil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000108_0001
A una disolución del Producto intermedio 3J (0,250 g, 0,867 mmol) en DMF seco (6 ml) se añadió NaH (69 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 1,734 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, a continuación, se añadió bromuro de bencilo (0,103 ml, 0,867 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 4 h y, finalmente, 5 h a 50 °C. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título como su base libre (186 mg, 56 % de rendimiento). El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 4,33 min; MS: 379,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 153-187 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000108_0002
continuación
Figure imgf000109_0001
continuación
Figure imgf000110_0001
continuación
Figure imgf000111_0001
continuación
Figure imgf000112_0002
Ejemplo 188: clorhidrato de 9-bencil-4-(4-fluorofenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000112_0001
Una mezcla del Producto intermedio 3K (112 mg, 0,430 mmol), K3 PO4 (152 mg, 0,717 mmol), CuI (0,7 mg, 0,004 mmol), frans-1,2-ciclohexanodiamina (0,004 ml, 0,036 mmol) y 1-fluoro-4-yodobenceno (0,41 ml, 0,359 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se calentó en atmósfera de argón a 110 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se añadió diclorometano disolución acuosa de NaOH 1 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (68 mg, 53 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,82 min; MS: 355,1 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 189-217 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000112_0003
continuación
Figure imgf000113_0001
continuación
Figure imgf000114_0001
continuación
Figure imgf000115_0001
Ejemplo 218: 2-metil-9-fenetil-4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000116_0001
Una mezcla del Producto intermedio 3J (0,070 g, 0,243 mmol), CS2CO3 (0,103 g, 0,534 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (11 mg, 0,012 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (12 mg, 0,021 mmol) y 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina (0,066 g, 0,291 mmol) en 1,4-dioxano seco (4 ml) se calentó en atmósfera de argón a 110 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., los sólidos se separaron por filtración y se concentró a sequedad. Se añadió más cantidad de reactivos y disolvente y el ciclo de reacción se repitió para conseguir que la reacción se completara. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (33 mg, 33 % de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 4,19 min; MS: 434,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 219-223 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000116_0002
Ejemplo 224: 12-(2-fluorofenil)-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000117_0001
A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,054 g, 0,426 mmol) y NaH (0,017 g, 60% en peso en aceite mineral, 0,426 mmol) en DMSO (1 ml), se añadió gota a gota una disolución del Ejemplo 22 (0,054 g, 0,142 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y se calentó a 50 °C durante 2 h. Tras enfriar a t.a., se añadió hielo lentamente, y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 , y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,021 g, 37 % de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 4,47 min; MS: 395,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Ejemplo 225 con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000117_0003
Ejemplo 226: 9-(3-aminofenetil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000117_0002
Una mezcla del Ejemplo 67 (0,248 g, 0,606 mmol), y paladio (26 mg, 10 % en peso sobre carbón activo) en metanol (5 ml) se agitó a t.a. a 400 kPa (4 bares) de H2 durante toda la noche. A continuación, los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,160 g, 70 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,33 min; m S: 3 8 0 , 2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 227-240 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000117_0004
continuación
Figure imgf000118_0001
continuación
Figure imgf000119_0002
Ejemplo 241: clorhidrato de W-(4-(2-(2-metil-3-oxo-4-femM-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)feml)acetamida
Figure imgf000119_0001
A una disolución del Ejemplo 228 (0,070 g, 0,184 mmol) y trietilamina (0,039 ml, 0,277 mmol) en diclorometano (1,5 ml), se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,014 ml, 0,203 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió dis. sat. de NaHCÜ3 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSÜ4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (27 mg, 35 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,20 min; MS: 422,2 (M+H).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,82 min; MS: 355,1 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 242-255 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000120_0001
continuación
Figure imgf000121_0002
Ejemplo 256: W-(3-(2-(2-metil-3-oxo-4-femM-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)feml)metanosulfonamida
Figure imgf000121_0001
A una disolución del Ejemplo 226 (0,091 g, 0,240 mmol) y trietilamina (0,050 ml, 0,360 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,020 ml, 0,264 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió dis. sat. acuosa de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (18 mg, 16 % de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 3,47 min; MS: 458,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 257-260 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000122_0003
Ejemplo 261: clorhidrato de W-(3-(2-(2-metil-3-oxo-4-femM-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)feml)propano-2-sulfonamida
Figure imgf000122_0001
A una disolución de cloruro de 2-propanosulfonilo (0,024 ml, 0,217 mmol) en diclorometano (0,15 ml) se añadieron, en secuencia, LiBr (19 mg, 0,217 mmol), piridina (0,088 ml, 1,09 mmol) y el Ejemplo 226 (0,075 g, 0,198 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió una cantidad adicional de reactivos, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. de nuevo durante toda la noche para conseguir que la reacción se completara. A continuación, se evaporó a sequedad, se añadió agua al residuo y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (21 mg, 22 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,81 min; MS: 486,2 (M+H).
Ejemplo 262: 1-(3-(2-(2-metil-3-oxo-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenil)urea
Figure imgf000122_0002
A una disolución del Ejemplo 226 (0,100 g, 0,263 mmol) en una mezcla de ácido acético:agua 1:1,5 (3 ml), se añadió cianato de potasio (0,032 g, 0,395 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió dis. sat. acuosa de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,046 g, 53 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,08 min; MS: 423,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Ejemplo 263 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000123_0003
Ejemplo 264: 1-(6-(2-(2-metil-3-oxo-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)piridin-2-il)urea
Figure imgf000123_0001
A una disolución del Ejemplo 29 (0,050 g, 0,131 mmol) en diclorometano (1,1 ml), se añadió isocianato de benzoílo (0,290 g, 0,197 mmol) con atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en etanol (8,3 ml). Se añadió K2CO3 (0,027 g, 0,197 mmol) y, tras agitación a 80 °C durante 1 h, el disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, C18 , gradiente de NH4 HCO3 acuoso pH 8 hasta acetonitrilo, para obtener el compuesto del título (22 mg, 40 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 2,96 min; MS: 424,1 (M+H).
Ejemplo 265: N-[3-(2-{2-metil-3-oxo-4-feml-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il}etil)feml]ammosulfonamida
Figure imgf000123_0002
A una disolución de isocianato de clorosulfonilo (0,22 ml, 1,48 mmol) en acetonitrilo (15 ml) enfriada a 0 °C, se añadió agua (0,042 ml, 2,32 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. 1,9 ml de la disolución resultante se enfriaron a 0°C, a continuación, se añadieron piridina (0,034 ml, 0,422 mmol) y una disolución del Ejemplo 226 (0,080 g, 0,211 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (9 mg, 9 % de rendimiento ). HPLC, tiempo de retención: 3,23 min; MS: 459,0 (M+H).
Ejemplo 266: 3-(2-(2-metil-3-oxo-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)benzamida
Figure imgf000124_0001
A una disolución del Ejemplo 75 (0,149 g, 0,383 mmol) en diclorometano (0,5 ml) enfriado con un baño de hielo/agua, se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,28 ml, 5,28 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche, tras lo que se enfrió a 0 °C. Se añadió agua gota a gota, la mezcla se diluyó con diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano, se basificó con amoniaco acuoso hasta pH 10 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,034 g, 22% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,07 min; MS: 408,2 (M+H).
Ejemplo 267: ácido 4-(2-(2-metil-3-oxo-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)benzoico
Figure imgf000124_0002
A una disolución del Ejemplo 70 (0,066 g, 0,151 mmol) en una mezcla de THF/metanol 1:1 (3,4 ml) se añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,33 ml, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío, se ajustó el pH a 5 mediante la adición de una disolución acuosa de HCl 1 M y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (0,048 g, 77 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 2,42 min; MS: 409,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 268-270 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000124_0003
continuación
Figure imgf000125_0002
Ejemplo 271: clorhidrato de W,W-dimetil-3-(2-metil-3-oxo-9-fenetiM-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)benzamida
Figure imgf000125_0001
A una disolución del Ejemplo 268 (0,047 g, 0,115 mmol) en diclorometano (4 ml), se añadieron una disolución de dimetilamina (0,173 ml, 2 M en THF, 0,345 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,127 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,022 g, 0,115 mmol) y trietilamina (0,053, 0,380 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche y, a continuación, se añadió una disolución adicional de dimetilamina (0,173 ml, 2M en THF, 0,345 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,127 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,022 g, 0,115 mmol) y trietilamina (0,053, 0,380 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante un día más. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título como su base libre (25 mg, 46 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,73 min; MS: 436,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 272-274 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000125_0003
Ejemplo 275: clorhidrato de W-metil-3-[13-oxo-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-12- il]propanamida
Figure imgf000126_0001
A una disolución del Ejemplo 186 (0,052 g, 0,135 mmol) en metanol (1,3 ml) se añadió una disolución de metilamina (0,33 ml, 33 % en etanol, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche en un tubo cerrado. El residuo obtenido después de concentración a sequedad se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (0,040 g, 77 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,31 min; MS: 386,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Ejemplo 276 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000126_0003
Ejemplo 277: 8-(2-hidroxi-2-feniletil)-12-fenil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000126_0002
A una disolución del Ejemplo 97 (0,050 g, 0,128 mmol) en metanol (0,2 ml) enfriado a 0 °C se añadió NaBH4 (10 mg, 0,256 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y, a continuación, el disolvente se evaporó. Se añadió dis. sat. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) y, a continuación, el producto se purificó de nuevo mediante cromatografía ultrarrápida, C-is, con un gradiente desde NH4 HCO3 (pH 8) hasta acetonitrilo para obtener el compuesto del título (0,014 g, 28% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,94 min; MS: 393,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Ejemplo 278 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000127_0003
Ejemplo 279: clorhidrato de 12-(3-hidroxipropil)-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000127_0001
A una disolución del Ejemplo 186 (0,052 g, 0,128 mmol) en metanol (0,2 ml) enfriado a 0 °C se añadió LÍBH4 (10 mg, 0,256 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche y, a continuación, el disolvente se evaporó. Se añadió dis. sat. acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (0,023 g, 48 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,43 min; MS: 359,2 (M+H).
Ejemplo 280: 9-(2-(6-aminopiridin-3-il)etil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000127_0002
Etapa 1: 9-(2-(6-((difenilmetileno)amino)piridin-3-il)etil)-2-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona. Una mezcla del Ejemplo 113 (0,117 g, 0,284 mmol), ferc-butóxido de sodio (0,038 g, 0,398 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (3 mg, 0,011 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (14 mg, 0,023 mmol) y benzofenona imina (0,062 g, 0,341 mmol) en tolueno seco (3 ml) se calentó en un tubo sellado con una atmósfera de argón a 100 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadió disolución acuosa sat. NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título como un producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 4,74 min; MS: 545 (M+H).
Etapa 2: Compuesto del título. Una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 en una mezcla 2:1 de THF/disolución acuosa de HCl al 10 % (6 ml) se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M hasta pH > 10 y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título (0,049 g, 45 % de rendimiento para las dos etapas). HPLC, tiempo de retención: 2,89 min; MS: 381,2 (M+H).
Ejemplo 281: 4-(2-fluorofenil)-9-(2-(2-hidroxietoxi)fenetil)-2-isopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000128_0001
Una disolución del Ejemplo 297 (0,065 g, 0,152 mmol), carbonato de etileno (0,015 ml, 0,229 mmol) y K2CO3 (0,042 g, 0,305 mmol) en DMF (0,8 ml) se agitó a 110 °C en un tubo sellado durante toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (39 mg, 55 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,45 min; MS: 471,3 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación del Ejemplo 282 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000128_0004
Ejemplo 283: 2-(hidroximetil)-9-fenetil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000128_0002
Una mezcla del Ejemplo 19 (base libre) (1,53 g, 3,26 mmol), e hidróxido de paladio (306 mg, 20 % en peso sobre carbón activo) en una mezcla de THF/AcOH 9:1 (15 ml) se calentó a 50 °C a 300 kPa (3 bares) de H2 durante toda la noche. Los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se evaporó a sequedad. Este ciclo de hidrogenación se repitió 3 veces añadiendo catalizador nuevo cada vez hasta finalización de la reacción. Finalmente, los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título (0,657 g, 53 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,44 min; MS: 381,2 (M+H).
Ejemplo 284: clorhidrato de 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000128_0003
Una mezcla del Ejemplo 168 (base libre) (0,051 g, 0,115 mmol), paladio (10 mg, 10 % en peso sobre carbón activo) y algunas gotas de AcOH en MeOH (2 ml) se calentó a 65 °C a 500 kPa (5 bares) de H2 durante toda la noche. Este ciclo de hidrogenación se repitió 3 veces añadiendo cada vez catalizador nuevo y algunas gotas de AcOH y con calentamiento a 65°C a 300 kPa (3 bares) de H2 hasta finalización de la reacción. Finalmente, los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (0,012 g, 30 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 2,90 min; MS: 355,2 (M+H).
Ejemplo 285: 9-bencil-4-(2-hidroxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000129_0001
A una disolución del Ejemplo 2 (0,119 g, 0,325 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro (0,97 ml, 1 M en diclorometano, 0,97 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -40 °C durante 2 h. A continuación, se añadió una disolución acuosa de NaOH 8 M hasta pH 12 y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título (0,040 g, 35 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención (método B): 3,43 min; MS: 353,1 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 286-302 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000129_0002
continuación
Figure imgf000130_0001
continuación
Figure imgf000131_0002
Ejemplo 303: 9-(2-(2-aminotiazol-4-il)etil)-4-(2-fluorofenil)-2-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000131_0001
A una disolución del Ejemplo 140 (0,067 g, 0,13 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche y, a continuación, se concentró a sequedad. El residuo se capturó en agua y diclorometano, y el pH se ajustó hasta basicidad con una disolución acuosa de NaOH 1 M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (0,028 g, 54 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,03 min; MS: 405,1 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 304-309 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000131_0003
continuación
Figure imgf000132_0002
Ejemplo 310: clorhidrato de 12-(2-hidroxietil)-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazaespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000132_0001
Se agitó una disolución del Ejemplo 185 (0,105 g, 0,155 mmol) en una mezcla de THF/disolución acuosa de HCl 1 M 1:1 (2 ml) a t.a. durante 2 h. A continuación, se añadió una disolución sat. de NaHCO3 hasta pH 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (0,036 g, 100 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,30 min; MS: 345,2 (M+H).
Ejemplo 311: clorhidrato de 4-(2-fluorofeml)-9-fenetN-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
Figure imgf000133_0001
Una mezcla del Ejemplo 80 (0,054 g, 0,116 mmol), y paladio (16 mg, 10 % en peso sobre carbón activo) en acetato de etilo (2 ml) se calentó a 30 °C a 300 kPa (3 bares) de H2 durante toda la noche. A continuación, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título como la base libre (0,049 g, 91 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 4,53 min; MS: 467,3 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 312-314 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000133_0003
Ejemplo 315: clorhidrato de W-metM-2-(2-metN-3-oxo-4-femM-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-M)-W-fenilacetamida
Figure imgf000133_0002
A una disolución del Ejemplo 71 (24 mg, 0,170 mmol) en THF seco (2 ml) se añadió NaH (10 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 0,069 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, a continuación, se añadió yodometano (0,067 ml, 0,170 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió diclorometano a la mezcla de reacción y la fase orgánica se lavó con disolución sat. de NaHCO3 y, a continuación, con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título como su base libre (32 mg, 46 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 3,64 min; MS: 408,2 (M+H).
Ejemplo 316: 3-(9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)fenol
Figure imgf000134_0001
A una disolución del Ejemplo 288 (0,055 g, 0,150 mmol) en THF (3,2 ml) se añadió gota a gota una disolución de LiAlH4 (0,60 ml, 1 M en THF, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. A continuación, se añadieron agua y disolución acuosa de NaOH 1 M. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de celita, se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (0,5:9,5) para obtener el compuesto del título (0,037 g, 70% de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 3,89 min; MS: 353,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 317-331 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000134_0002
continuación
Figure imgf000135_0001
continuación
Figure imgf000136_0003
Ejemplo 332: 9-(4-metoxifenetil)-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano
Figure imgf000136_0001
A una disolución del Ejemplo 52 (0,150 g, 0,394 mmol) en THF (6,5 ml) se añadió gota a gota una disolución de LÍAIH4 (1,58 ml, 1 M en THF, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. A continuación, se añadieron agua y disolución acuosa de NaOH 1 M. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de celita, se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en etanol (1,7 ml) y se añadió paladio (13 mg, 10 % en peso en carbón activo). La mezcla resultante se agitó a t.a. a 300 kPa (3 bares) de H2 durante toda la noche. A continuación, los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título (0,079 g, 55 % de rendimiento). HPLC, tiempo de retención: 4,56 min; MS: 367,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 333-334 partiendo de los correspondientes ejemplos descritos anteriormente:
Figure imgf000136_0002
Las sales de clorhidrato se prepararon como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 335: diclorhidrato de 4-bencil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano
Figure imgf000137_0001
A una disolución del Producto intermedio 9C (0,142 g, 0,518 mmol) y benzaldehído (0,105, 1,035 mmol) en THF (5 ml), se añadió ácido acético (0,064 ml, 1,138 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,219 g, 1,035 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió agua, el pH de la mezcla se ajustó a 9 por adición de una disolución acuosa de NaOH 1 M y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:9) para obtener el compuesto del título como su base libre (114 mg, 60 % de rendimiento).
El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 5,36 min; MS: 365,2 (M+H).
Este método se utilizó para la preparación de los Ejemplos 336-339 con materiales de partida y etapas de protección y desprotección:
Figure imgf000137_0003
Ejemplo 340: clorhidrato de 3-metil-9-fenetil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano
Figure imgf000137_0002
Etapa 1: Trifluoroacetato de 3-metil-4-fenil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano. A una disolución del Producto intermedio 11 (0,078 g, 0,225 mmol) en diclorometano (0,8 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,16 ml, 9,1 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó a sequedad para obtener el compuesto del título como un producto bruto (0,156 g, rendimiento cuant., 52% en peso) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, tiempo de retención: 2,79 min; MS: 247 (M+H).
Etapa 2: Compuesto del título: A una disolución del producto bruto obtenido en la Etapa 1 (0,156 g, 52 % en peso, 0,22 mmol) y fenilacetaldehído (0,054 g, 0,45 mmol) en THF (2 ml), se añadió ácido acético (0,028 ml, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min y, a continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,095 g, 0,45 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. Se añadió agua, el pH de la mezcla se ajustó a 9 por adición de una disolución acuosa de NaOH 1 M y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente desde diclorometano hasta metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título como su base libre (10 mg, 13 % de rendimiento). El compuesto anterior se convirtió en su sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1.
HPLC, tiempo de retención: 5,04 min; MS: 351,2 (M+H).
Los Ejemplos 341 a 343 se prepararon de acuerdo con con el procedimiento descrito en el Ejemplo 218, con materiales de partida adecuados:
Figure imgf000138_0003
Ejemplo 344: 12-bencil-8-(2-(3-fluoropiridin-2-il)etil)-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano (EST0073850)
Figure imgf000138_0001
El Ejemplo 344 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, con los materiales de partida adecuados y sometiendo a reflujo etanol como el disolvente. HPLD, tiempo de retención (método C): 4,72 min; MS: 396,2 (M+H).
Ejemplo 345: 8-(2-(3-fluoropiridin-2-il)etil)-12-(3-metilpiridin-2-il)-4-oxa-8,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano (EST0074067.A)
Figure imgf000138_0002
El Ejemplo 345 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 316, usando el Ejemplo 220 como material de partida. HPLC, tiempo de retención (método C): 5,00 min; MS: 396,2 (M+H).
Los Ejemplos 346 a 348 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, con los materiales de partida adecuados.
Figure imgf000139_0002
Ejemplos 349 y 350: (R)-2-bencil-9-fenil-6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-8-ona (EST0074477.A) y (S)-2-bencil-9-fenil-6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-8-ona (EST0074478.A)
Figure imgf000139_0001
Comenzando desde el Ejemplo 7, se llevo a cabo una separación por HPLC preparativa quiral, (columna: Chiralpak IA; temperatura: ambiente; caudal: 55 ml/min; eluyente: n-Heptano/(EtOH 96/04 v/v 0,1 % DEA) y se obtuvieron los los Ejemplos 349 y 350.
HPLC, tiempo de retención (método C): 3,84 min; MS: 323,1 (M+H)
Tabla de los Ejemplos con unión al receptor opioide u y al receptor cti:
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Estudio farmacológico
Ensayo de un radioligando del receptor 01 humano
Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de ensayo al receptor 01 humano, se utilizaron membranas HEK-293 transfectadas y [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056) como radioligando. El ensayo se llevó a cabo con 7 |jg de una suspensión de las membranas y [3H](+)-pentazocina 5 nM en ausencia o presencia de tampón o de Haloperidol 10 jM para la unión total y no específica, respectivamente. El tampón de unión contenía Tris-HCl 50 mM a un pH de 8. Las placas se incubaron a 37 °C durante 120 minutos. Después del periodo de incubación, la mezcla de reacción se transfirió, a continuación, a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH de 7,4). Los filtros se secaron y se llevó a cabo el recuento con una eficacia de aproximadamente un 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) utilizando un cóctel líquido de cintilación EcoScint.
Ensayo de un radioligando del receptor opioide u-humano
Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de ensayo al receptor opioide u-humano, se utilizaron membranas de células CHO-K1 transfectadas y [3H]-DAMGO (Perkin Elmer, ES-542-C) como radioligando. El ensayo se llevó a cabo con 20 jg de una suspensión de las membranas y [3H]-DAMGO 1 nM en ausencia o presencia de tampón o de Naloxona 10 pM para la unión total y no específica, respectivamente. El tampón de unión contenía Tris-HCl 50 mM y MgCh 5 mM a un pH de 7,4. Las placas se incubaron a 27 °C durante 60 minutos. Después del periodo de incubación, la mezcla de reacción se transfirió, a continuación, a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH de 7,4). Los filtros se secaron y se llevó a cabo el recuento con una eficacia de aproximadamente un 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) utilizando un cóctel líquido de cintilación EcoScint.
Resultados:
Debido a que la presente invención tiene por objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos duales del receptor ai y el receptor opioide |j, es una realización muy preferida aquella en la que se seleccionan compuestos que actúen como ligandos duales del receptor ai y el receptor opioide j y, especialmente, los compuestos con una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1.000 nM para ambos receptores, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión al receptor a1 y al receptor opioide j expresada como K:
Ambas K i-j y Ki.a1 >= 500 nM
+ Una Ki <500 nM, mientras que la otra Ki es >=500 nM
++ Ambas K i-j y Ki-a1 < 500 nM
+++ Ambas K i-j y Ki-a1 < 100 nM
Todos los compuestos preparados en la presente solicitud muestran unión al receptor a1 y el receptor opioide j , en particular, se muestran los siguientes resultados de unión:
Figure imgf000140_0001
continuación
Figure imgf000141_0001
continuación
Figure imgf000142_0001
continuación
Figure imgf000143_0001
continuación
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0001
continuación
Figure imgf000146_0001

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de Fórmula I
Figure imgf000147_0001
en donde
Y es
Figure imgf000147_0002
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-;
m es 0 o 1;
n es 1, 2 o 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2 )r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2;
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR5 -, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5 ;
en donde el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo en R1 o R-r, si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5 , -OR5 , halógeno, -NO2 , -NR5 R5 ", -C(O)OR5, NR5C(O)R5 , -C(O)NR5R5' , -NR5S(O)2Rs, =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5R5' , ' -NRaS(O)2 NR5 'R5", haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 o -S(O)R5 ;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4 R4 ' )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo en R2 , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5 , -OR5 , halógeno, -CN, -NO2 , -NR5 R5"’ , -C(O)OR5, NR5C(O)R5 ' , -C(O)NR5 R5 ' , -NR5S(O)2 R5 ' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5 R5 ' , -NR5S(O)2NR5'R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y Ra se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido y alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, el cicloalquilo y el heterocicliclo, como se han definido en R3 , también en alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5 o -S(O)2 R5 ;
R4 es H, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5 , -CONR5 R5 , -NR5COR5 ’ , -NR5 R5 " o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el arilo, el cicloalquilo y el heterocicliclo, como se han definido en R4 , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 ' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5 , R5 ' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7 ' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R9 se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, el alquenilo y el alquinilo, como se han definido en R1 , Rr, R2 , R3 , R3 ', R4 , R4 ', R9 , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(o )n R5R5 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes,
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces Rr no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
con los siguientes compuestos estando excluidos de la Fórmula I general
Figure imgf000148_0001
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R1 es -(CH 2)r-W-Rr
o, en donde
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido.
3. Compuesto de acuerdo con la Fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde
X es un enlace;
o en donde
X es -C(R4 R4 ')-;
o en donde
X es -C(O)O-, -C(O)NRa-, -C(O)-, -O-.
4. Compuesto de acuerdo con la Fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
en donde Y es
Figure imgf000149_0001
o en donde
Y es
Figure imgf000149_0002
o en donde
Y es
Figure imgf000149_0003
5. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde
Z es -CH2-, -C(O)- o -CH(CHa)-,
m es 1,y
n es 2.
6. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en donde
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2 )r-W-Rr, en donde
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol,
y/o
el alquilo es alquilo C1 -6, preferentemente, el alquilo es metilo.
7. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
Ri' es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5 ; en donde
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es morfolina o tetrahidropirano,
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 ; preferentemente es cicloalquilo C3-7; más preferentemente es cicloalquilo C3 -6.
8. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en donde
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente, el heterociclo es piridina, piperidina, tiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, preferentemente, el alquilo C ^ e s metilo, isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona entre etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona entre etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 ; preferentemente es cicloalquilo C3-7; más preferentemente es cicloalquilo C3 -6 ; lo más preferentemente, el cicloalquilo es ciclopropilo.
9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde
R3 y R3 ' se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido y alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde
el alquilo es alquilo C1 -6, preferentemente, el alquilo es metilo o etilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, más preferentemente, el alquilo C ^ e s metilo;
y/o
el alquenilo C2 - 6 se selecciona entre etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 ; preferentemente es cicloalquilo C3-7; más preferentemente es cicloalquilo C3 -6 ; y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.
10. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde
R4 es H, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5 , -CONR5 R5 ’, -NR5COR5 , -NR5R5’’’ o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
R4 ' es H, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en donde
el alquilo C1-6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, preferentemente, el alquilo C ^ e s metilo,
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona entre etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona entre etino, propino, butino, pentino o hexino;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 ; preferentemente es cicloalquilo C3-7; más preferentemente es cicloalquilo C3 -6 ; y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzooxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, preferentemente es tetrahidropirano.
11. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
R5 , R5’ y R5 ’ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 ' es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc, en donde el alquilo es alquilo C1 -6, preferentemente el alquilo es metilo o etilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, preferentemente, el alquilo C ^ e s metilo, etilo o isopropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona entre etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno;
y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona entre etino, propino, butino, pentino o hexino;
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; preferentemente fenilo.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto de acuerdo con la Fórmula I se selecciona entre:
Figure imgf000151_0001
continuación
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
continuación
Figure imgf000154_0001
continuación
Figure imgf000155_0001
continuación
Figure imgf000156_0001
continuación
Figure imgf000157_0001
continuación
Figure imgf000158_0004
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
13. 3-(2-metil-3-oxo-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)benzonitrilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.
14. Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula general Ia
Figure imgf000158_0001
en donde R1 , R2 , R3 R3 , R8 , Rs-, X, Z, m y n son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 ;
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Va
Figure imgf000158_0002
con un compuesto de Fórmula VI
Figure imgf000158_0003
en donde LG es un grupo saliente, R3 , R3 ’ y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 ;
para obtener un compuesto de Fórmula VIIa
Figure imgf000159_0001
y
(b) llevar a cabo una ciclación del compuesto resultante en un disolvente adecuado, en presencia de una base fuerte y a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura de reflujo.
15. Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula general Ifx
Figure imgf000159_0002
en donde
R1 , R2 , R8 , Rff, m, n, X y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y R7 y R7 son hidrógeno;
que comprende (a) la deshidratación de un compuesto de Fórmula XIXx
Figure imgf000159_0003
en donde
R1 , R2 , R8, Rff, X, m, n y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y R6y R6’ son hidrógeno;
seguida de (b) la ciclopropanación de un compuesto de Fórmula Icx
Figure imgf000160_0001
en donde Ri, R2 , R8, R8’, X, m, n y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y R6y R6’ son hidrógeno.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento.
18. Compuesto de Fórmula I
Figure imgf000160_0002
en donde
Y es
Figure imgf000160_0003
Z es -CH2-, -C(O)- o -CHR9-;
m es 0 o 1;
n es 1, 2 o 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido o -(CH2 )r-W-Rr;
r es 0, 1 o 2;
W es un enlace, -CH2O-, -CH2C(O)NR5 -, -CH2C(O)O-, -CH2C(O)- o -C(CHa)2O-;
Rr es H, -CN, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o R5 ;
en donde el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo en R1 o R1 , si están sustituidos, también en alquilarilo o alquilheterociclilo, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5 , -OR5 , halógeno, -CN, -NO2 , NR5 R5 ', -C(O)OR5, NR5C(O)R5', -C(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5'R5'', -S(O)2NR5R5', -NR5S(0)2NRsR5", haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5 o -S(O)2 R5 ;
X es un enlace, -C(O)O-, -C(O)NR5-, -C(O)-, -O- o -C(R4 R^ )-;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, el heterociclilo o el cicloalquilo en R2 , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -R5 , -OR5 , halógeno, -CN, -NO2 , -NR5 R5 ' , -C(O)OR5, NR5C(O)R5 ' , -C(O)NR5 R5 ' , -NR5S(O)2 R5 ' , =O, -OCH2CH2OH, -NR5C(O)NR5 R5 , -S(O)2NR5 R5 ' , -NR5S(O)2NR5'R5 , haloalquilo, haloalcoxi, -SR5, -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R3 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, alquilheterociclilo sustituido o no sustituido y alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido;
en donde el arilo, el cicloalquilo y el heterocicliclo, como se han definido en R3 , también en alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5 o -S(O)2 R5 ;
R4 es H, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -COOR5 , -CONR5 R5 , -NR5COR5 ' , -NR5 R5 ' o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el arilo, el cicloalquilo y el heterocicliclo, como se han definido en R4 , si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5 o -S(O)2R5;
R4 ' es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R5 , R5 ' y R5" se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido o alquilarilo no sustituido;
R5 -es H, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido o -Boc;
R6, R6', R7 y R7 ' se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -OR5 , alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido;
R8 y Rs se seleccionan independientemente entre H, -OR5 , halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona entre H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido o alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
y en donde
el alquilo, el alquenilo y el alquinilo, como se han definido en R1 , Rr , R2 , R3 , R3 ', R4 , R4 ', R6, R6', R7 , R7 ', Rs, Rs' y Rg, si están sustituidos, están sustituidos con sustituyentes seleccionados entre -OR5 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, C(O)OR5 o C(O)NR5R& ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes,
para su uso en el tratamiento del dolor, en especial, del dolor medio a severo, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia,
con la condición de que cuando W es un enlace, entonces R1' no puede ser H, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el compuesto de Fórmula I es un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
TW201615642A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
ES2794801T3 (es) * 2015-10-23 2020-11-19 Esteve Pharmaceuticals Sa Compuestos oxaazaespíricos con actividad contra el dolor
JP6884973B2 (ja) * 2015-10-23 2021-06-09 エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物
LT3377500T (lt) 2015-11-16 2022-12-12 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Oksadiazaspiro junginiai, skirti piktnaudžiavimo narkotikais arba priklausomybės nuo jų gydymui
CN107216335B (zh) * 2017-06-29 2019-04-30 上海药明康德新药开发有限公司 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
TW201908295A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 德商歌林達有限公司 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
US11236110B2 (en) * 2017-10-17 2022-02-01 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Salts of (R)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
WO2019180188A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Aminopropoxyphenyl and benzyl 1-oxa-4,9-diazaspiroundecane derivatives having multimodal activity against pain
WO2021018824A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Use of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one for the treatment of nociceptive pain, neuropathic pain, osteoarthritis pain and cancer pain, while having reduced side effects compared to opioids
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3481942A (en) 1968-09-06 1969-12-02 Smithkline Corp Oxa-diazaspiro(4.5)decane compounds
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
WO1993013101A1 (en) 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
US6114541A (en) 1997-03-10 2000-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives
KR20100008799A (ko) * 2001-12-28 2010-01-26 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 모노아민 수용체 조정자로서의 스피로아자사이클릭 화합물
US7548852B2 (en) * 2003-06-30 2009-06-16 Koninklijke Philips Electronics N.V. Quality of decoded audio by adding noise
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
DE102005030051A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2407115T3 (es) * 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
AU2008219980B2 (en) 2007-03-01 2012-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
EP1982714A1 (en) 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EP2020414A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-04 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis
JP2010538003A (ja) 2007-08-29 2010-12-09 グラクソスミスクライン エルエルシー チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害薬
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
JP4861305B2 (ja) 2007-12-28 2012-01-25 マブチモーター株式会社 有ブラシｄｃモータのケース蓋組立体
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
MX347982B (es) 2011-03-14 2017-05-22 Vertex Pharma Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos.
US9084794B2 (en) * 2011-08-19 2015-07-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
WO2015017305A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
TW201615642A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
MX2017006513A (es) 2014-11-21 2018-04-11 Esteve Labor Dr Compuestos de tipo 1,9-diazaespiroundecano con actividad multimodal contra el dolor.
JP6884973B2 (ja) 2015-10-23 2021-06-09 エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物

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