TW201908295A - １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物 - Google Patents

１，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物

Info

Publication number
TW201908295A
TW201908295A TW107123736A TW107123736A TW201908295A TW 201908295 A TW201908295 A TW 201908295A TW 107123736 A TW107123736 A TW 107123736A TW 107123736 A TW107123736 A TW 107123736A TW 201908295 A TW201908295 A TW 201908295A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
saturated
unsaturated
mono
Prior art date
Application number
TW107123736A
Other languages
English (en)
Inventor
保爾 拉特克里弗
英葛 柯奈茲奇
尼古拉 西特尼科夫
湯瑪士 寇和
路斯 喬斯托克
Original Assignee
德商歌林達有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商歌林達有限公司 filed Critical 德商歌林達有限公司
Publication of TW201908295A publication Critical patent/TW201908295A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本發明係關於1,3-二氮雜-螺-[3.4]-辛烷衍生物，其製備以及在醫學中，尤其在各種神經病症中之用途，該等神經病症包括但不限於疼痛、神經變性病症、神經炎性病症、神經精神病症、物質濫用/依賴。

Description

1,3-二氮雜-螺-[3.4]-辛烷衍生物
本發明係關於1,3-二氮雜-螺-[3.4]-辛烷衍生物，其製備以及在醫學中，尤其在各種神經病症中之用途，該等神經病症包括但不限於疼痛、神經變性病症、神經炎性病症、神經精神病症、物質濫用/依賴。
類鴉片受體是廣泛分佈在人體中之一組Gi/o蛋白質偶聯受體。類鴉片受體當前細分為四個主要類別，亦即三種傳統類鴉片受體μ-類鴉片(MOP)受體、κ-類鴉片(KOP)受體及δ-類鴉片(DOP)受體以及類鴉片受體樣(ORL-1)受體，該受體最近基於其與該等傳統類鴉片受體之較高同源性而被發現。在1995年識別ORL-1受體之內源性配位體(稱為痛敏肽/孤啡肽FQ)(從組織萃取物中分離的高度鹼性17胺基酸肽)之後，ORL-1受體被重新命名為「痛敏肽類鴉片肽受體」並且縮寫為「NOP-受體」。
傳統類鴉片受體(MOP、KOP及DOP)以及NOP受體廣泛地分佈/表現在人體中，包括大腦、脊髓、周邊感覺神經元及腸道，其中分佈型式在不同受體類別之間有所不同。
痛敏肽在分子及細胞層次上的作用非常類似於類鴉片。然而，其藥理作用有時與類鴉片有所不同，甚至相反。NOP-受體活化轉化為疼痛調節的複雜藥理作用，視投與途徑、疼痛模型及所涉及的物種而定，該藥理作用導致疼痛增加或鎭痛活性。此外，NOP受體系統在慢性疼痛的狀況下上調。在非人靈長類動物急性及炎性疼痛模型中，發現選擇性NOP受體促效劑之全身給藥在 不存在副作用的情況下發揮強有力和有效的鎭痛作用。已經證明NOP受體之活化沒有增強作用，而是抑制齧齒動物及非人靈長類動物中的類鴉片介導之正向強化刺激(綜述：Schroeder等人，Br J Pharmacol 2014；171(16)：3777-3800，及其中之參考文獻)。
除了NOP受體參與傷害感受之外，來自臨床前實驗之結果表明NOP受體促效劑尤其可用於治療神經精神疾病(Witkin等人，Pharmacology & Therapeutics,141(2014)283-299；Jenck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,1997,14854-14858)。值得注意的是，DOP受體亦不僅涉及調節疼痛，而且涉及調節神經精神疾病(Mabrouk等人，2014；Pradhan等人，2011)。
作用於MOP受體位點的強類鴉片廣泛用於治療中度至重度急性及慢性疼痛。然而，強類鴉片的治療窗口受到噁心及嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、呼吸抑制、身體依賴及濫用等嚴重副作用的限制。此外，已知MOP受體促效劑在慢性疼痛及神經性疼痛的情況下僅表現出降低的有效性。
眾所周知，強類鴉片之一些上述副作用是藉由中樞神經系統內的典型類鴉片受體之活化來介導的。此外，在臨床及動物研究中證明，外周類鴉片受體在活化後，可抑制傷害感受信號之傳播(Gupta等人，2001；Kalso等人，2002；Stein等人，2003；Zollner等人，2008)。
因此，為了避免全身給藥後CNS介導之副作用，一種方法是提供外周限制之類阿片受體配位體，該等配位體不容易穿過血腦屏障，因此不充分地分佈到中樞神經系統(參見例如WO 2015/192039)。此等在外周起作用之化合物可以將有效的鎭痛與有限的副作用結合起來。
另一種方法是提供可與NOP受體及MOP受體相互作用的化合物。此等化合物例如在WO 2004/043967、WO 2012/013343及WO 2009/118168中描述。
另一種方法是提供多重類鴉片受體鎭痛藥，其調節一種以上的類鴉片受體亞型以提供相加性或協同性鎭痛作用，且/或減少副作用如濫用傾向或耐受性。
一方面，希望提供選擇性地作用於NOP受體系統，但對典型的類鴉片受體系統，尤其是MOP受體系統的作用不太明顯的鎭痛藥，同時需要區分中樞神經活性與周圍神經活性。另一方面，希望提供作用於NOP受體系統，並且亦在平衡程度上對MOP受體系統起作用的鎭痛藥，同時需要區分中樞神經活性與周圍神經活性。
需要有效治療疼痛並且與先前技術之化合物相比具有優點的藥物。在可能的情況下，此等藥物應含有如此小劑量之活性成分，以確保令人滿意的止痛療法，而不會出現難以忍受的在治療中發生的不良事件。
本發明之目標是提供與先前技術相比具有優點的藥理活性化合物，較佳鎭痛藥。
此目標藉由申請專利範圍之標的物來達成。
本發明之第一態樣係關於根據通式(I)之1,3-二氮雜-螺-[3.4]-辛烷衍生物 其中R 1 及R 2 彼此獨立地意謂 -H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3；3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代；或3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代；或R 1 及R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR A -(CH2)2-，其中R A 意謂-H或-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br及-I；較佳其限制條件是R 1 及R 2 不同時意謂-H；R 3 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； 3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；R4意謂-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該-C1-C6-烷基視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，或-S(=O)2-來連接；3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多 取代；或其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；R 5 意謂-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該-C1-C6-烷基視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，或-S(=O)2-來連接；3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取 代；或其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接；R 6 ，R 7 ，R 8 ，R 9 ，R 10 ，及R 11 彼此獨立地意謂-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或R 6 及R 7 在一起意謂=O；其中「單-或多取代」意謂一或多個氫原子藉由彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基來置換：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-R 12 ，-C(=O)R 12 ，-C(=O)OR 12 ，-C(=O)NR 12 R 13 ，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，=O，-OR 12 ，-OC(=O)R 12 ，-OC(=O)OR 12 ，-OC(=O)NR 12 R 13 ，-NO2，-NR 12 R 13 ，-NR 12 -(CH2)1-6-C(=O)R 13 ，-NR 12 -(CH2)1-6-C(=O)OR 13 ，-NR 14 -(CH2)1-6-C(=O)NR 12 R 13 ，-NR 12 C(=O)R 13 ，-NR 12 C(=O)-OR 13 ，-NR 14 C(=O)NR 12 R 13 ，-NR 12 S(=O)2 R 13 ，-SR 12 ，-S(=O)R 12 ，-S(=O)2 R 12 ，-S(=O)2OR 12 ，及-S(=O)2NR 12 R 13 ；其中R 12 ，R 13 及R 14 彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O，-OH，-NH2，-NH-C1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，-C1-C6-烷基，-O-C1-C6-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NH-C1-C6-烷基，-C(=O)N(C1-C6-烷基)2，-S-C1-C6-烷基，-S(=O)-C1-C6-烷基及-S(=O)2-C1-C6-烷基；3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多-取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽 和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O，-OH，-NH2，-NH-C1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，-C1-C6-烷基，-O-C1-C6-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NH-C1-C6-烷基，-C(=O)N(C1-C6-烷基)2，-S-C1-C6-烷基，-S(=O)-C1-C6-烷基及-S(=O)2-C1-C6-烷基；3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多-取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代--F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O，-OH，-NH2，-NH-C1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，-C1-C6-烷基，-O-C1-C6-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NH-C1-C6-烷基，-C(=O)N(C1-C6-烷基)2，-S-C1-C6-烷基，-S(=O)-C1-C6-烷基及-S(=O)2-C1-C6-烷基；6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O，-OH，-NH2，-NH-C1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，-C1-C6-烷基，-O-C1-C6-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NH-C1-C6-烷基，-C(=O)N(C1-C6-烷基)2，-S-C1-C6-烷基，-S(=O)-C1-C6-烷基及-S(=O)2-C1-C6-烷基；或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O，-OH，-NH2，-NH-C1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，-C1-C6-烷基，-O-C1-C6-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NH-C1-C6- 烷基，-C(=O)N(C1-C6-烷基)2，-S-C1-C6-烷基，-S(=O)-C1-C6-烷基及-S(=O)2-C1-C6-烷基；或-C(=O)NR 12 R 13 ，-OC(=O)NR 12 R 13 ，-NR 12 R 13 ，-NR 14 -(CH2)1-6-C(=O)NR 12 R 13 ，-NR 14 C(=O)-NR 12 R 13 ，或-S(=O)2NR 12 R 13 內的R 12 及R 13 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR B -(CH2)2-，其中R B 意謂-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br及-I；或其生理上可接受之鹽。
較佳地，芳基包括但是不限於苯基及萘基。較佳地，雜芳基包括但是不限於-1,2-苯并間二氧雜環戊烯，-吡嗪基，-噠嗪基，-吡啶基，-嘧啶基，-噻吩基，-咪唑基，-苯并咪唑基，-噻唑基，-1,3,4-噻二唑基，-苯并噻唑基，-噁唑基，-苯并噁唑基，-吡唑基，-喹啉基，-異喹啉基，-喹唑啉基，-吲哚基，-吲哚啉基，-苯并[c][1,2,5]噁二唑基，-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。較佳地，環烷基包括但是不限於-環丙基，-環丁基，-環戊基及-環己基。較佳地，雜環烷基包括但是不限於-氮丙啶基，-氮雜環丁烷基，-吡咯啶基，-哌啶基，-哌嗪基，-嗎啉基，-磺基嗎啉基，-氧丙啶基，-氧雜環丁烷基，-四氫哌喃基，及-哌喃基。
當部分經由不對稱基團諸如-C(=O)O-或-C(=O)O-CH2-來連接時，該不對稱基團可在任一方向上配置。例如，當R 4 經由-C(=O)O-來連接至核心結構時，配置可為R 4 -C(=O)O-核心或核心-C(=O)O-R 4 。
在一個較佳實施例中，R 6 及R 7 在一起意謂=O以使得五員環為乙內醯脲；且/或R 8 ，R 9 ，R 10 ，及R 11 彼此獨立地意謂-H，-F，-OH，或-C1-C6-烷基；較佳-H。
在根據本發明之化合物之優選實施例中，R 6 ，R 7 ，R 8 ，R 9 ，R 10 ，及R 11 彼此獨立地意謂-H，-F，-OH，或-C1-C6-烷基；較佳-H。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 1 意謂-H；並且R 2 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 1 意謂-H並且R 2 意謂-CH3。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 1 意謂-CH3；並且R 2 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 1 意謂-CH3並且R 2 意謂-CH3。
在根據本發明之化合物之另一個較佳實施例中，R 1 及R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH2)3-6-。較佳地，R 1 及R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH2)3-或-(CH2)4-。
在另一個優選實施例中，- R 1 意謂-H或-CH3；並且- R 2 意謂3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代；較佳-環烷基，-環丁基或-環戊基；或R 2 意謂3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代；較佳-氧雜環丁烷基或-四氫呋喃基。
在另一個較佳實施例中，- R 1 意謂-H或-CH3；並且- R 2 意謂3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員環烷基部分經由未取代之-CH2-；較佳-CH2-環烷基，-CH2-環丁基或-CH2-環戊基來連接；或R 2 意謂3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員雜環烷基部分經由未取代之-CH2-；較佳-CH2-氧雜環丁烷基或-CH2-四氫呋喃基來連接。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 3 意謂-C1-C6-烷 基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 3 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經-OCH3單取代。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 3 意謂6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代，視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代。在一個較佳實施例中，R 3 意謂-苯基，其為未取代，單-或多-取代。更佳，R 3 意謂-苯基，其為未取代，經以下各者單-、二-或三取代：-F；-Cl；-Br；-C1-C4-烷基，較佳-CH3；-CF3；-CHF2；-CH2F；-CN；-OH；-OC1-C4-烷基，較佳-OCH3；-OCF3或-OCH2OCH3；較佳-F。較佳地，R 3 意謂未取代之-苯基或經-F單取代之-苯基。在另一較佳實施例中，R 3 意謂-苄基，其未取代，單-或多-取代。更佳，R 3 意謂-苄基，其未取代，經以下各者單-、二-或三取代：-F；-Cl；-Br；-C1-C4-烷基，較佳-CH3；-CF3；-CHF2；-CH2F；-CN；-OH；-OC1-C4-烷基，較佳-OCH3；-OCF3或-OCH2OCH3；較佳-F。
在根據本發明之化合物之另一個較佳實施例中，R 3 意謂5-14-員雜芳基部分，其未取代，單-或多取代。較佳地，R 3 意謂-噻吩基或-吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多-取代。更佳，R 3 意謂-噻吩基，-吡啶基，-咪唑基或苯并咪唑基，在每種情況下未取代，經以下各者單-、二-或三取代：-F；-Cl；-Br；-C1-C4-烷基，較佳-CH3；-CF3；-CHF2；-CH2F；-CN；-OH；-OC1-C4-烷基，較佳-OCH3；-OCF3或-OCH2OCH3；較佳-F。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 4 意謂-H。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 4 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 4 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經選自由以下組成之群的取代基來單取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CF3，-OH，-O-C1-C4-烷基，-OCF3，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-OC(=O)C1-C4-烷基，-C(=O)C1-C4- 烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-CN，-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-O-C1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-S(=O)C1-C4-烷基，及-S(=O)2C1-C4-烷基；或-C(=O)NR 12 R 13 ，其中R 12 及R 13 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH2)3-6-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，或-(CH2)2-NR B -(CH2)2-，其中R B 意謂-H或-C1-C6-烷基；或-C(=O)NH-3-12-員環烷基，其為飽和或不飽和，未取代或經-F，-Cl，-Br，-I，-CN，或-OH來單取代；或-C(=O)NH-3-12-員雜環烷基，其為飽和或不飽和，未取代或經-F，-Cl，-Br，-I，-CN，或-OH來單取代。更佳，R 4 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經-O-C1-C4-烷基或-C(=O)N(C1-C4-烷基)2來單取代。
在根據本發明之化合物之另一個較佳實施例中，R 4 意謂3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中3-12-員環烷基部分經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 4 意謂3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳環丙基或環丁基；其中該3-12-員環烷基部分經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。更佳，R 4 意謂3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12-員環烷基部分經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。較佳地，R 4 意謂環丙基，其視情況經-F或-OH來單取代，並且經由-CH2-來連接，或環丁基，其視情況經-F或-OH來單取代，並且經由-CH2-來連接。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 4 意謂3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷 基部分經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 4 意謂3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。更佳，R 4 意謂-氧雜環丁烷基，-四氫呋喃基或-四氫哌喃基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-氧雜環丁烷基，-四氫呋喃基或-四氫哌喃基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。較佳地，R 4 意謂氧雜環丁烷基，其視情況經-F來單取代，並且經由-CH2-來連接
在根據本發明之化合物之另一個較佳實施例中，R 4 意謂6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 4 意謂-苯基，其為未取代，單-或多取代；其中該-苯基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。更佳，R 4 意謂-苯基，其為未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-苯基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。
在根據本發明之化合物之進一步較佳實施例中，R 4 意謂5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R 4 意謂5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代；其中該-苯基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。更佳，R 4 意謂-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，或-吡唑基，在 每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，或-吡唑基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 5 意謂-H。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 5 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-O-C1-C4-烷基，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基。較佳地，R 5 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經以下各者來單取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-O-C1-C4-烷基，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基或-S(=O)2C1-C4-烷基。較佳地，R 5 選自由以下組成之群：-CH2-C(=O)NH2，-CH2CH2-S(=O)2CH3，-CH2C(CH3)2OCH3，及-CH2CH2CN。
在根據本發明之化合物之尤其較佳實施例中，R 5 意謂-C1-C6-烷基-(C=O)NR 12 R 13 ，-C1-C6-烷基-OC(=O)NR 12 R 13 ，-C1-C6-烷基-NR 12 R 13 ，-C1-C6-烷基-NR 14 -(CH2)1-6-C(=O)NR 12 R 13 ，-C1-C6-烷基-NR 14 C(=O)-NR 12 R 13 ，或-C1-C6-烷基-S(=O)2NR 12 R 13 ；較佳-C1-C6-烷基-(C=O)NR 12 R 13 ；其中在每種情況下該-C1-C6-烷基-為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，及-O-C1-C4-烷基；更佳R 5 意謂-CH2CH2-C(=O)NR 12 R 13 ， -CH2CH(CH3)-C(=O)NR 12 R 13 ，或-CH2C(CH3)2-C(=O)NR 12 R 13 ；並且其中在每種情況下R 12 ，R 13 及R 14 彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，及-O-C1-C6-烷基；3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基；3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基；6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基；或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基；或-C(=O)NR 12 R 13 ，-OC(=O)NR 12 R 13 ，-NR 12 R 13 ，-NR 14 -(CH2)1-6-C(=O)NR 12 R 13 ，-NR 14 C(=O)-NR 12 R 13 ，或-S(=O)2NR 12 R 13 內的R 12 及R 13 與其連接的氮原子一起形 成環並且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR B -(CH2)2-，其中R B 意謂-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br及-I。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 5 意謂-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，經3-12-員雜環烷基部分來單取代，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C=O-來連接。較佳地，R 5 意謂-C1-C6-烷基-(C=O)-3-12-員雜環烷基，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。更佳，R 5 意謂-CH2-(=O)-氧雜環丁烷基，-CH2-(=O)-四氫呋喃基，-CH2-(=O)-四氫哌喃基，-CH2-(=O)-氧雜環丁烷基，-CH2-(=O)-四氫呋喃基，-CH2-(=O)-四氫-哌喃基，-CH2-(=O)-哌啶基，-CH2-(=O)-哌嗪基，-CH2-(=O)-嗎啉基，-CH2-(=O)-硫嗎啉基，-CH2-(=O)-1-側氧基-硫嗎啉基，或-CH2-(=O)-1,1-二氧-硫嗎啉基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基。較佳地，R5意謂氧雜環丁烷基，其視情況經-F或-OH來單取代，並且經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 5 意謂3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C1-C4-烷基-OH，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-C(=O)OH，-C(=O)C1-C4-烷基，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-NH2，-NHC1-C4-烷基，N(C1-C4-烷基)2，-NHC(=O)-C1C4-烷基，-N(C1-C4-烷基)C(=O)C1-C4-烷基， -S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代。較佳地，R 5 意謂環丁基，其視情況經-F或-OH來單取代，並且經由-CH2-來連接。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 5 意謂3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C1-C4-烷基-OH，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-C(=O)OH，-C(=O)C1-C4-烷基，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-NH2，-NHC1-C4-烷基，N(C1-C4-烷基)2，-NHC(=O)-C1C4-烷基，-N(C1-C4-烷基)C(=O)C1-C4-烷基，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代。較佳地，R 5 意謂-氧雜環丁烷基，-四氫呋喃基，-四氫哌喃基，-哌啶基，-哌嗪基，-嗎啉基或-硫嗎啉基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-氧雜環丁烷基，-四氫呋喃基，-四氫哌喃基，-哌啶基，-哌嗪基，-嗎啉基或-硫嗎啉基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。
在根據本發明之化合物之一個較佳實施例中，R 5 意謂-苯基，其為未取代，單-或多-取代；其中該苯基視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該苯基視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接。較佳地，R 5 意謂-苯基，其未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代 基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-C(CH3)2OH；-CF3；-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳-環丙基，飽和，未取代；-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳-吡咯啶基，-哌啶基，-嗎啉基，-哌嗪基，-硫嗎啉基，或-硫嗎啉基二氧化物，在每種情況下飽和，未取代或經-C1-C4-烷基單取代；-6-14-員芳基，未取代，單-或多-取代；較佳-苯基，未取代；-O-C1-C4-烷基；-S-C1-C4-烷基；-C(=O)OH；-C(=O)O-C1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-C(=O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代或經-OH單取代；較佳-C(=O)NH-(CH2)1-3-環丁基，飽和或不飽和，未取代或經-OH單取代；-C(=O)-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳-C(=O)-嗎啉基，飽和，未取代；-S(=O)C1-C4-烷基；-S(=O)2C1-C4-烷基；及-S(=O)2N(C1-C4-烷基)2；在每種情況下視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接。較佳地，R5意謂苯基或苄基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個，或三個取代基來取代：-CH3，-C(CH3)2OH，及-嗎啉基。
在根據本發明之化合物之另一較佳實施例中，R 5 意謂-1,2-苯并間二氧雜環戊烯，-吡嗪基，-噠嗪基，-吡啶基，-嘧啶基，-噻吩基，-咪唑基，-苯并咪唑基，-噻唑基，-1,3,4-噻二唑基，-苯并噻唑基，-噁唑基，-苯并噁唑基，-吡唑基，-喹啉基，-異喹啉基，-喹唑啉基，-吲哚基，-吲哚啉基，-苯并[c][1,2,5]噁二唑基，-咪唑并[1,2-]吡嗪基，或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多取代；較佳-吡嗪基，-噠嗪基，-吡啶基，-嘧啶基，或-噻吩基，在每種情況下未取代，單-或多取代；在每種情況下視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或在每種情況下視情況經由-C(=O)-，-C(=O)O-，-C(=O)O-CH2-，或-S(=O)2-來連接。較佳地， R 5 意謂-吡嗪基，-噠嗪基，-吡啶基，-嘧啶基，或-噻吩基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳-環丙基，飽和，未取代；-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳-吡咯啶基，-哌啶基，-嗎啉基，-哌嗪基，-硫嗎啉基，或-硫嗎啉基二氧化物，在每種情況下飽和，未取代或經-C1-C4-烷基單取代；-6-14-員芳基，未取代，單-或多-取代；較佳-苯基，未取代；-O-C1-C4-烷基；-S-C1-C4-烷基；-C(=O)OH；-C(=O)O-C1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-C(=O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(=O)NH-(CH2)1-3-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代或經-OH單取代；較佳-C(=O)NH-(CH2)1-3-環丁基，飽和或不飽和，未取代或經-OH單取代；-C(=O)-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳-C(=O)-嗎啉基，飽和，未取代；-S(=O)C1-C4-烷基；-S(=O)2C1-C4-烷基；及-S(=O)2N(C1-C4-烷基)2。較佳地，R 5 意謂-吡啶基，-CH2-吡啶基，或-嘧啶基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個，或三個取代基來取代：-CN，-CH3，-CHF2，-C(CH3)2OH，-OCH3，-OCF3，-環丙基，-嗎啉基，-氮環丁烷基，及-吡啶基。
在根據本發明之化合物之另一個較佳實施例中，R 5 意謂雙環9-10-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代。較佳地，R 5 意謂咪唑并[1,2-]吡嗪，未取代或經-C1-C4-烷基來單取代。
在根據本發明之化合物之尤其較佳實施例中R 1 意謂-H或-CH3；R 2 意謂-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和，未取代；-環丙基；或-環丙基亞甲基；或R 1 及R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-氮雜環丁烷或-吡咯啶； R 3 意謂-苯基，-噻吩基或-吡啶基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-CN，-C1-C4-烷基，-CH3，-CH2CH3，-CH2F，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基，-OCH3，-C(=O)NH2，C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHC(=O)CH3，-CH2OH，SOCH3及SO2CH3；或R 4 意謂-H；-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，=O，-S(=O)2-C1-C4-烷基及-O-C1-C4-烷基；3-6-員環烷基，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，及-O-C1-C4-烷基，其中該3-6-員環烷基經由-C1-C6-伸烷基來連接；3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，及-O-C1-C4-烷基；其中該3-12-員雜環烷基視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其未取代或經=O取代；6-14-員芳基，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，及-O-C1-C4-烷基；其中該6-14-員芳基視情況經由-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-來連接；R 5 意謂-H；-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O， -OH，-O-C1-C4-烷基，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-C(=O)OH，-C(=O)C1-C4-烷基，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-(C=O)-雜環烷基，-S(=O)C1-C4-烷基，-S(=O)2C1-C4-烷基，-NH2，-NH-C1-C4-烷基，-N(C1-C4-烷基)2，-NHC(=O)-C1-C4-烷基，-NH-S(=O)2C1-C4-烷基；較佳-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，經3-12-員雜環烷基部分單取代，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C=O-來連接；3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，=O，-OH，-C1-C4-烷基，-NH2，-NH-C1-C4-烷基，-N(C1-C4-烷基)2，-NHC(=O)-C1-C4-烷基，-NHS(=O)2-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-O-(CH2CH2-O)1-30-H，-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)C1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基，-S(=O)2C1-C4-烷基，-苯基，-C(=O)-苯基，-C(=O)-吡啶基，-吡啶基，-嘧啶基，及-噠嗪基；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C=O-或-CH2-C=O-來連接；-1,2-苯并間二氧雜環戊烯，-吡嗪基，-噠嗪基，-吡啶基，-嘧啶基，-噻吩基，-咪唑基，-苯并咪唑基，-噻唑基，-1,3,4-噻二唑基，-苯并噻唑基，-噁唑基，-苯并噁唑基，-吡唑基，-喹啉基，-異喹啉基，-喹唑啉基，-吲哚基，-吲哚啉基，-苯并[c][1,2,5]噁二唑基，-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多取代；且R 6 ，R 7 ，R 8 ，R 9 ，R 10 ，及R 11 意謂-H；或R 6 及R 7 在一起意謂=O並且R 8 ，R 9 ，R 10 ， 及R 11 意謂-H。
在優選實施例中，根據本發明之化合物具有根據任何通式(II-A)至(VI-F)之結構：
其中在每種情況下R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ，及R 5 如以上定義，R C 意謂-H，-OH，-F，-CN或-C1-C4-烷基；較佳-H或-OH；R D 意謂-H或-F；或其生理上可接受之鹽。
在優選實施例中，根據本發明之化合物，較佳根據任何通式(II-A)至(VI-F)之化合物，具有結構其中R 5 意謂-CR I R J -CR G R H -C(=O)-X-R E 其中X意謂-O-，-S-或-NR F -；R E 意謂-H； -C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；若X意謂NR F ，則R F 意謂-H；-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； 6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或若X意謂NR F ，R E 及R F 與其連接的氮原子一起形成3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；R G ，R H ，R I ，R J ，彼此獨立地意謂-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，或-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或R G 及R H 與其連接的碳原子一起形成3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；在優選實施例中，R G 及R H 彼此獨立地意謂-H或-C1-C6-烷基；較佳-H或-CH3；或R G 及R H 與其連接的碳原子一起形成3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳環丙基，環丁基或環戊基，在每種情況下未取代；或3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳氧雜環丁烷基，四氫呋喃基或四氫哌喃基，在每種情況下未取代；及/或R I ，R J ，彼此獨立地意謂-H，-F，-OH，或-C1-C6-烷基；較佳-H。
在一個較佳實施例中，R E 意謂-H。
在另一較佳實施例中，R E 意謂-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R E 意謂-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和，未取代，單-或多取代。更佳，R E 意謂-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和，未取代或經選自由以下組成之群的取代基來單取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH， -O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基。
在另一個較佳實施例中，R E 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代，其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；較佳經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。較佳地，R E 意謂3-6-員環烷基部分，飽和，未取代，單-或多取代，其中該3-12-員環烷基部分經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和，未取代。更佳，R E 意謂-環丁基，未取代或經-F，-OH，-CN或-C1-C4-烷基來單取代，其中該-環丁基經由-CH2-或-CH2CH2-來連接。
在另一個較佳實施例中，R E 意謂3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，其為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R E 意謂4-6-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。更佳，R E 意謂-雜環丁基，未取代。
在進一步較佳實施例中，R E 意謂5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R E 意謂5-6-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代，其中該5-6-員雜芳基部分視情況經由-CH2-來連接。更佳，R E 意謂5-6-員雜芳基部分，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基，其中該5-6-員雜芳基部分視情況經由-CH2-來連接。仍然更佳地，R E 意謂-噁唑基，-吡啶基，-噠嗪基或-嘧啶基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選 自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，Br，-I，-CN，-OH，-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基，其中該-噁唑基，-吡啶基，-噠嗪基或-嘧啶基視情況經由-CH2-來連接。
在一個較佳實施例中，X意謂NR F 並且R E 及R F 與其連接的氮原子一起形成3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，X意謂NR F 並且R E 及R F 與其連接的氮原子一起形成5-6-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。更佳，X意謂NR F 並且R E 及R F 與其連接的氮原子一起形成-吡咯啶基，-嘧啶基，-嗎啉基，-硫嗎啉基，-硫嗎啉基二氧化物，或-哌嗪基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：=O，-OH，及-C(=O)NH2，其中該-吡咯啶基，-嘧啶基，-嗎啉基，-硫嗎啉基，-硫嗎啉基二氧化物，或-哌嗪基視情況與未取代之咪唑部分縮合。
在一個較佳實施例中，R E 意謂-H；-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-O-C1-C4-烷基，-C(=O)OH，-C(=O)OC1-C4-烷基，-C(=O)NH2，-C(=O)NHC1-C4-烷基，-C(=O)N(C1-C4-烷基)2，-OH，-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；-環丁基，未取代或經-OH單取代；其中該-環丁基經由-CH2-來連接；-雜環丁基，未取代；或-噁唑基，-吡啶基，-噠嗪基或-嘧啶基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F，-Cl，Br，-I，-OH， -O-C1-C4-烷基，-CN，及-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-噁唑基，-吡啶基，-噠嗪基或-嘧啶基視情況經由-CH2-來連接；若X意謂NR F ，R F 意謂-H或-CH3；或若X意謂NR F ，R E 及R F 與其連接的氮原子一起形成哌啶部分，吡咯啶部分，嗎啉部分，硫嗎啉部分，硫嗎啉二氧化物部分，或哌嗪部分，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：=O，-OH，及-C(=O)NH2；其中該哌啶部分，吡咯啶部分，嗎啉部分，硫嗎啉部分，硫嗎啉二氧化物部分，或哌嗪部分視情況與未取代之咪唑部分縮合。
在一個較佳實施例中，X意謂NR F 並且R F 意謂-H或-C1-C6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。較佳地，R F 意謂-H或-CH3。更佳，R F 意謂-H。
較佳地，R 5 具有選自由以下組成之群的含義：
根據本發明之較佳化合物選自由以下組成之群：
及其生理上可接受之鹽。
根據本發明，除非另有明確說明，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」 及任何其他烷基殘基可為直鏈或支鏈，飽和或不飽和。直鏈飽和烷基包括甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基及正己基。支鏈飽和烷基之實例包括但不限於異-丙基，第二丁基，及第三丁基。直鏈不飽和烷基之實例包括但不限於乙烯基，丙烯基，烯丙基，及炔丙基。
根據本發明，除非另有明確說明，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」及任何其他烷基殘基可未取代，單-或多取代。取代烷基之實例包括但不限於-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2S(=O)2CH3，-CH2C(=O)NH2，-C(CH3)2C(=O)NH2，-CH2C(CH3)2C(=O)NH2，及-CH2CH2C(=O)N(CH3)2。
根據本發明，除非另有明確說明，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」及任何其他伸烷基殘基可未取代，單-或多取代。飽和伸烷基之實例包括但不限於-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)-CH(CH3)-，-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-，-CH(CH3)C(CH3)2-，-C(CH3)2CH(CH3)-，C(CH3)2C(CH3)2-，-CH2CH2CH2-，及-C(CH3)2CH2CH2-。不飽和伸烷基之實例包括但不限於-CH=CH-，-C≡C-，-C(CH3)=CH-，-CH=C(CH3)-，-C(CH3)=C(CH3)-，-CH2CH=CH-，-CH=CHCH2-，-CH=CH-CH=CH-，及-CH=CH-C≡C-。
根據本發明，除非另有明確說明，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」及任何其他伸烷基殘基可未取代，單-或多取代。取代-C1-C6-伸烷基-之實例包括但不限於-CHF-，-CF2-，-CHOH-及-C(=O)-。
根據本發明，部分可經由-C1-C6-伸烷基-來連接，亦即部分可不直接結合至根據通式(I)之化合物之核心結構，而是可經由-C1-C6-伸烷基-接頭來連接至根據通式(I)之化合物之核心結構或其周邊。
根據本發明，「3-12-員環烷基部分」意謂非芳族，單環，雙環或 三環部分，在環中包含3至12個環碳原子但是沒有雜原子。根據本發明之較佳飽和3-12-員環烷基部分之實例包括但不限於環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷，環庚烷，環辛烷，八氫茚，及十氫萘。根據本發明之較佳不飽和3-12-員環烷基部分部分之實例包括但不限於環丙烯，環丁烯，環戊烯，環戊二烯，環己烯，1,3-環己二烯，及1,4-環己二烯。在其周邊鍵合至根據本發明之化合物的3-12-員環烷基部分可視情況與以下各者縮合：3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；及/或6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；及/或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代。在此等情況下，縮合部分之環原子不包括在3-12-員環烷基部分之3至12個環原子中。與3-12-員雜環烷基部分縮合之3-12-員環烷基部分之實例包括但不限於八氫-1H-吲哚，十氫喹啉，十氫異喹啉，八氫-2H-苯并[b]-[1,4]-噁嗪，及十氫喹噁啉，在每種情況下經由3-12-員環烷基部分來連接。與6-14-員芳基部分縮合之3-12-員環烷基部分之實例包括但不限於2,3-二氫-1H-茚及四氫化萘，在每種情況下經由3-12-員環烷基部分來連接。與5-14-員雜芳基部分縮合之3-12-員環烷基部分之實例包括但不限於5,6,7,8-四氫喹啉及5,6,7,8-四氫喹唑啉，在每種情況下經由3-12-員環烷基部分來連接。
根據本發明，3-12-員環烷基部分可視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，亦即3-12-員環烷基部分可不直接結合至根據通式(I)之化合物，而是可經由-C1-C6-伸烷基-接頭來與其連接。實例包括但不限於-CH2-環丙基，-CH2-環丁基，-CH2-環戊基，-CH2-環己基，-CH2CH2-環丙基，-CH2CH2-環丁基，-CH2CH2-環戊基，及-CH2CH2-環己基。
根據本發明，除非另有明確說明，3-12-員環烷基部分可未取代，單-或多取代。取代3-12-員環烷基部分之實例包括但不限於-CH2-1-羥基-環丁基。
根據本發明，「3-12-員雜環烷基部分」意謂包含3至12個環原子之非芳族，單環，雙環或三環部分，其中每個環彼此獨立地包含彼此獨立地選 自由以下組成之群的1個、2個、3個、4個或更多個雜原子：氮，氧及硫，同時硫可氧化(S(=O)或(S(=O)2)，同時其餘環原子為碳原子，並且同時雙環或三環系統可共享共同雜原子。根據本發明之較佳飽和3-12-員雜環烷基部分之實例包括但不限於氮丙啶，氮雜環丁烷，吡咯啶，咪唑啶，吡唑啶，哌啶，哌嗪，三唑啶，四唑啶，環氧乙烷，氧雜環丁烷，四氫呋喃，四氫哌喃，環硫乙烷，硫雜環丁烷，四-氫噻吩，二氮呯，噁唑啶，異噁唑啶，噻唑啶，異噻唑啶，噻二唑啶，嗎啉，硫嗎啉。根據本發明之較佳不飽和3-12-員雜環烷基部分部分之實例包括但不限於噁唑啉，吡唑啉，咪唑啉，異噁唑啉，噻唑啉，異噻唑啉，及二氫哌喃。在其周邊鍵合至根據本發明之化合物的3-12-員雜環烷基部分可視情況與以下各者縮合：3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；及/或6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多-取代；及/或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代。在此等情況下，縮合部分之環原子不包括在3-12-員雜環烷基部分之3至12個環原子中。與3-12-員環烷基部分縮合之3-12-員雜環烷基部分之實例包括但不限於八氫-1H-吲哚，十氫喹啉，十氫異喹啉，八氫-2H-苯并[b]-[1,4]-噁嗪，及十氫-喹噁啉，在每種情況下經由3-12-員雜環烷基部分來連接。與6-14-員芳基部分縮合之3-12-員雜環烷基部分之實例包括但是不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其經由3-12-員雜環烷基部分來連接。與5-14-員雜芳基部分縮合之3-12-員雜環烷基部分之實例包括但是不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其經由3-12-員雜環烷基部分來連接。
根據本發明，3-12-員雜環烷基部分可視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，亦即3-12-員雜環烷基部分可不直接結合至根據通式(I)之化合物，而是可經由-C1-C6-伸烷基-接頭來與其連接。該接頭可連接至3-12-員雜環烷基部分之碳環原子或雜環原子。實例包括但不限於-CH2-氧雜環丁烷，-CH2-吡咯啶，-CH2-哌啶，-CH2-嗎啉，-CH2CH2-氧雜環丁烷，-CH2CH2-吡咯啶，-CH2CH2-哌啶，及 -CH2CH2-嗎啉。
根據本發明，除非另有明確說明，3-12-員雜環烷基部分可未取代，單-或多取代。取代3-12-員雜環烷基部分之實例包括但不限於2-甲醯胺基-N-吡咯啶基-，3,4-二羥基-N-吡咯啶基，3-羥基-N-嘧啶基，3,4-二羥基-N-嘧啶基，3-側氧基-N-哌嗪基，-四氫-2H-噻喃基二氧化物及硫嗎啉基二氧化物.根據本發明，「6-14-員芳基部分」意謂芳族，單環，雙環或三環部分，在環中包含6至14個環碳原子但是沒有雜原子。根據本發明之較佳6-14-員芳基部分之實例包括但不限於苯，萘，蒽，及菲。在其周邊鍵合至根據本發明之化合物的6-14-員芳基部分可視情況與以下各者縮合：3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；及/或3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多-取代；及/或5-14-員雜芳基部分，其為未取代，單-或多取代。在此等情況下，縮合部分之環原子不包括在6-14-員雜環烷基部分之6至14個環原子中。與3-12-員環烷基部分縮合之6-14-員芳基部分之實例包括但不限於2,3-二氫-1H-茚及四氫化萘，在每種情況下經由6-14-員芳基部分來連接。與3-12-員雜環烷基部分縮合之6-14-員芳基部分之實例包括但是不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其經由6-14-員芳基部分來連接。與5-14-員雜芳基部分縮合之6-14-員芳基部分之實例包括但不限於喹啉，異喹啉，吩嗪及啡噁嗪，在每種情況下經由6-14-員芳基部分來連接。
根據本發明，6-14-員芳基部分可視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，亦即6-14-員芳基部分可不直接結合至根據通式(I)之化合物，而是可經由-C1-C6-伸烷基-接頭來與其連接。該接頭可連接至6-14-員芳基部分之碳環原子或雜環原子。實例包括但不限於-CH2-C6H5，-CH2CH2-C6H5及-CH=CH-C6H5。
根據本發明，除非另有明確說明，6-14-員芳基部分可未取代，單-或多取代。取代6-14-員芳基部分之實例包括但不限於2-氟苯基，3-氟苯基， 2-甲氧基苯基及3-甲氧基苯基。
根據本發明，「5-14-員雜芳基部分」意謂包含6至14個環原子之芳族，單環，雙環或三環部分，其中每個環彼此獨立地包含彼此獨立地選自由以下組成之群的1個、2個、3個、4個或更多個雜原子：氮，氧及硫，同時其餘環原子為碳原子，並且同時雙環或三環系統可共享共同雜原子。根據本發明之較佳5-14-員雜芳基部分之實例包括但不限於吡咯，吡唑，咪唑，三唑，四唑，呋喃，噻吩，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚嗪，9H-喹啶，1,8-萘啶，嘌呤，咪唑并[1,2-a]吡嗪，及蝶啶。在其周邊鍵合至根據本發明之化合物的5-14-員雜芳基部分可視情況與以下各者縮合：3-12-員環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；及/或3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或不飽和，未取代，單-或多-取代；及/或6-14-員芳基部分，其為未取代，單-或多取代。在此等情況下，縮合部分之環原子不包括在6-14-員雜環烷基部分之6至14個環原子中。與3-12-員環烷基部分縮合之5-14-員雜芳基部分之實例包括但不限於5,6,7,8-四氫喹啉及5,6,7,8-四氫喹唑啉，在每種情況下經由5-14-員雜芳基部分來連接。與3-12-員雜環烷基部分縮合之5-14-員雜芳基部分之實例包括但是不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其經由5-14-員雜芳基部分來連接。與6-14-員芳基部分縮合之5-14-員雜芳基部分之實例包括但不限於喹啉，異喹啉，吩嗪及啡噁嗪，在每種情況下經由5-14-員雜芳基部分來連接。
根據本發明，5-14-員雜芳基部分可視情況經由-C1-C6-伸烷基-來連接，亦即5-14-員雜芳基部分可不直接結合至根據通式(I)之化合物，而是可經由-C1-C6-伸烷基-接頭來與其連接。該接頭可連接至5-14-員雜芳基部分之碳環原子或雜環原子。實例包括但不限於-CH2-噁唑，-CH2-異噁唑，-CH2-咪唑，-CH2-吡啶，-CH2-嘧啶，-CH2-噠嗪，-CH2CH2-噁唑，-CH2CH2-異噁唑，-CH2CH2-咪唑，-CH2CH2-吡啶，-CH2CH2-嘧啶，及-CH2CH2-噠嗪。
根據本發明，除非另有明確說明，5-14-員雜芳基部分可未取代，單-或多取代。5-14-員雜芳基部分之實例包括但不限於2-甲氧基-4-吡啶基，2-甲氧基-5-吡啶基，3-甲氧基-4-吡啶基，3-甲氧基-6-吡啶基，4-甲氧基-2-吡啶基，2-甲磺醯基-5-吡啶基，3-甲基-磺醯基-6-吡啶基，3-甲氧基-6-噠嗪基，2-次氮基-5-嘧啶基，4-羥基-2-嘧啶基，4-甲氧基-嘧啶基，4-甲氧基-嘧啶基-2-腈，及2-甲氧基-6-吡嗪基。
較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(I')或(I")之結構
其中R 1 R 11 如以上定義，或其生理上可接受之鹽。
在一個較佳實施例中，如此指定之過量順式異構體為至少50% de，更佳至少75% de，仍更佳至少90% de，最佳至少95% de，尤其至少99% de。
根據本發明之較佳化合物選自由以下組成之群：
及其生理上可接受之鹽。
在一個較佳實施例中，根據本發明之化合物呈游離鹼形式。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈生理上可接受之鹽 形式。
為了描述的目的，「鹽」應理解為其呈現離子形式或帶電荷並且與抗衡離子(陽離子或陰離子)偶聯或處於溶液中的任何形式的化合物。該術語亦被理解為意指化合物與其他分子及離子的複合物，特別是經由離子相互作用來締合的複合物。較佳鹽是生理上可接受的，特別是生理上可接受的與陰離子或酸形成的鹽，或者也是與生理上可接受之酸形成的鹽。
生理上可接受的與陰離子或酸形成的鹽是所述特定化合物與生理上可接受之無機酸或有機酸的鹽，特別是當用於人和/或哺乳動物時。特定酸的生理上可接受之鹽的實例包括但不限於鹽酸鹽、硫酸鹽及乙酸鹽。
本發明還包括根據本發明之化合物的同位素異構體，其中該化合物的至少一個原子被相應原子的同位素取代，該同位素不同於天然主要存在的同位素，以及此類化合物之同位素異構體的任何混合物。較佳同位素為2H(氘)，3H(氚)，13C及14C。
根據本發明之某些化合物可用於調節來自一種或多種類鴉片受體(μ，δ，κ，NOP/ORL-1)的藥效學反應，主要在中樞或外圍，或兩者。藥效學反應可歸因於化合物刺激(促效)或抑制(拮抗)一種或多種受體。根據本發明的某些化合物可以拮抗一種類鴉片受體，同時還可以促效一種或多種其他受體。具有促效活性之根據本發明之化合物可為完全促效劑或部分促效劑。
如本文使用，結合至受體並且模擬內源性配位體之調節作用的化合物定義為「促效劑」。與受體結合但不產生調節作用，而是阻斷配位體與受體結合的化合物被定義為「拮抗劑」。
在某些實施例中，根據本發明之化合物為針對μ類鴉片(MOP)及/或κ類鴉片(KOP)及/或δ類鴉片(DOP)及/或痛敏肽類鴉片(NOP/ORL-1)受體的促效劑。
根據本發明之化合物有效地結合至MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體。
根據本發明之化合物可為對於MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之調節劑，因此可使用/投與根據本發明之化合物來治療，改善，或預防疼痛。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為一或多種類鴉片受體之促效劑。在一些實施例中，根據本發明之化合物為MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之促效劑。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為一或多種類鴉片受體之拮抗劑。在一些實施例中，根據本發明之化合物為MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之拮抗劑。
在一些實施例中，根據本發明之化合物同時具有(i)對於NOP受體之促效活性；及(ii)對於MOP，KOP，及DOP受體中之一或多者之促效活性。
在一些實施例中，根據本發明之化合物同時具有(i)對於NOP受體之促效活性；及(ii)對於MOP，KOP，及DOP受體中之一或多者之拮抗活性。
在一些實施例中，根據本發明之化合物同時具有(i)對於NOP受體之拮抗活性；及(ii)對於MOP，KOP，及DOP受體中之一或多者之促效活性。
在一些實施例中，根據本發明之化合物同時具有(i)對於NOP受體之拮抗活性；及(ii)對於MOP，KOP，及DOP受體中之一或多者之拮抗活性。
在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體之選擇性促效活性。在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性； - 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於DOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體以及對於MOP受體之平衡促效活性。在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之促效活性以及對於MOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之促效活性；- 可視為類鴉片泛促效劑，亦即具有對於NOP受體之促效活性以及對於MOP受體之促效活性以及對於KOP受體之促效活性以及對於DOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性，但是對於DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體以及對於KOP受體之平衡促效活性。在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之促效活性以及對於KOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，但是對於DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體以及對於DOP受體之平衡促效活性。在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之促效活性以及對於DOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之促效活性，以及對於MOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於KOP受體之選擇性促效活性。在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於KOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於KOP受體之促效活性，但是對於NOP受體沒有顯著活性；- 具有對於KOP受體之促效活性，但是對於DOP受體沒有顯著活性；- 具有對於KOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於NOP受體沒有顯著活性；- 具有對於KOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於KOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於NOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於MOP受體之促效活性，對於KOP受體之促效活性，及對於DOP受體之拮抗活性。在一些實施例中，較佳相對於外周神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於MOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之拮抗活性；- 具有對於MOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之拮抗活性；以及對於NOP受體之促效活性；- 具有對於MOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之拮抗活性；以及對於NOP受體之拮抗活性；或- 具有對於MOP受體之促效活性，以及對於KOP受體之促效活性，以及對於DOP受體之拮抗活性，對於NOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於中樞神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體之選擇性促效活性。在一些實施例中，較佳相對於中樞神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於DOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於中樞神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體之選擇性拮抗活性。在一些實施例中，較佳相對於中樞神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之拮抗活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之拮抗活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之拮抗活性，但是對於DOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之拮抗活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之拮抗活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之拮抗活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性，並且對於DOP受體沒有顯著活性。
在一些實施例中，較佳相對於中樞神經系統之受體，根據本發明之化合物具有對於NOP受體之拮抗活性以及對於DOP受體之促效活性。在一些實施例中，較佳相對於中樞神經系統之受體，根據本發明之化合物- 具有對於NOP受體之拮抗活性以及對於DOP受體之促效活性；- 具有對於NOP受體之拮抗活性，以及對於DOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性；- 具有對於NOP受體之拮抗活性，以及對於DOP受體之促效活性，但是對於KOP受體沒有顯著活性；或- 具有對於NOP受體之拮抗活性，以及對於DOP受體之促效活性，但是對於MOP受體沒有顯著活性，並且對於KOP受體沒有顯著活性。
出於本說明書的目的，「無顯著活性」是指給定化合物對於該受體的活性(促效/拮抗)與其對於一種或多種其他類鴉片受體之活性(促效/拮抗)相比降低1000倍或更多。
本發明之另一態樣涉及根據本發明之化合物作為藥物。
本發明之另一態樣涉及用於治療疼痛的根據本發明之化合物。本發明的另一方面涉及一種治療疼痛的方法，其包括向有需要的受試者，優選向人投與疼痛緩解量的根據本發明之化合物。疼痛較佳為急性或慢性疼痛。疼痛較佳是傷害感受性的或神經性的。
本發明的另一態樣涉及用於治療神經變性疾病，神經炎性疾病，神經精神疾病及物質濫用/依賴性的根據本發明之化合物。本發明的另一態樣涉及治療任何一種上述病症、疾病或病狀的方法，包括將治療有效量的本發明化合物給予有需要的受試者，優選給予人。
本發明的另一態樣涉及含有生理上可接受的載體及至少一種根據本發明之化合物的醫藥組合物。
較佳地，根據本發明的組合物是固體、液體或糊狀物；且/或基於組合物的總重量，含有0.001至99wt.%，較佳1.0至70wt.%之量的本發明化合物。
根據本發明的醫藥組合物可視情況地含有合適的添加劑和/或輔助物質及/或視情況地其他活性成分。
合適的生理上可接受的載體、添加劑及/或輔助物質的實例是填料，溶劑，稀釋劑，著色劑及/或黏合劑。此等物質為熟習此項技術者已知的(參見H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
基於醫藥組合物之總重量，根據本發明之醫藥組合物含有較佳0.001至99wt.%，更佳0.1至90wt.%，仍更佳0.5至80wt.%，最佳1.0至70wt.%及尤其2.5至60wt.%之量的根據本發明之化合物。
根據本發明的醫藥組合物較佳用於全身、表面或局部投與，較佳用於經口投與。
本發明的另一態樣涉及含有根據本發明的醫藥組合物的藥物劑型。
在一個較佳實施例中，產生根據本發明之藥物劑型以供每天兩次投與，每天一次投與或比每天一次更不頻繁地投與。投與較佳是全身性的，尤其經口。
根據本發明的藥物劑型可以以例如注射液、滴劑或果汁形式的液體劑型或以顆粒、錠劑、丸劑、貼劑、膠囊、膏藥/噴霧膏藥或氣霧劑形式的半固體劑型來投與。輔助物質等的選擇及其使用量取決於給藥形式是口服、經口、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉內、鼻內、口腔、直腸或局部給藥，例如給藥至皮膚、黏膜或眼睛。
錠劑、糖錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、果汁及糖漿劑形式的藥物劑型適用於口服給藥，並且溶液劑、混懸劑、易於重新配製的幹製劑以及噴霧劑適用於非經腸、局部及吸入給藥。視情況地在添加促進穿透皮膚的藥劑的情況下，呈積存形式、溶解形式或膏藥形式的根據本發明化合物是合適的經皮給藥製劑。
給予患者的根據本發明之化合物的量根據患者的體重，給藥類型，適應症及疾病的嚴重程度而變化。通常，投與0.00005mg/kg至50mg/kg，較佳0.001mg/kg至10mg/kg的至少一種根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣涉及製備根據本發明之化合物的方法。合成根據本發明之化合物的合適方法原則上為熟習此項技術者已知的。
實例
以下實例進一步例示本發明但是不應理解為限制其範圍。
「RT」意謂室溫(23±7℃)，「M」指示以mol/l為單位的濃度，「aq.」意謂水溶液，「sat.」意謂飽和，「sol.」意謂溶液，「conc.」意謂濃縮。
其他縮寫：
鹽水 飽和氯化鈉水溶液
Boc2O 二-第三丁基碳酸氫鈉
Bu 丁基
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMSO 二甲亞碸
DMF N,N-二甲基甲醯胺
Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Et 乙基
醚 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氫磷酸
LDA 二異丙基醯胺鋰
Me 甲基
m/z 質荷比
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
min 分鐘
MS 質譜術
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NIS N-碘琥珀醯亞胺
NEt3 三乙胺
TFA 三氟乙酸
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三噁三磷烷-2,4,6-三氧化物
THF 四氫呋喃
v/v 體積比
w/w 重量比
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽
所製備的化合物的產率未得到優化。所有溫度都是未校正的。
未明確描述的所有起始材料是可購得的(供應商諸如例如Acros、Aldrich、Bachem、Butt park、Enamine、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等之詳細資料可分別例如在Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中發現)或其合成已經精確地在專門文獻中描述(實驗準則可分別例如在Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中發現)或可使用熟習此項技術者已知的習知方法來製備。
用於層析的溶劑或溶離液的混合比以v/v來表示。
所有中間產物及示例性化合物均藉由質譜法分析表徵(MS,m/z用於[M+H]+)。另外，1H-NMR及13C光譜術對於所有示例性化合物及選定中間產物來執行。
製備中間物之合成程序 合成INT-7及INT-8的一般方案
3-(苄氧基)-1-(二甲基胺基)環丁腈(INT-1)
此反應在N2在5 L 3-頸圓底燒瓶中執行。向3-(苄氧基)環丁-1-酮(88g,499mmol)添加MeOH(88mL)，隨後添加Me2NH．HCl(116g,1423mmol)。在RT下攪拌10min之後，添加40% Me2NH水溶液(626mL,4939mmol)，隨後添加NaCN(26.9g,549mmol)。該反應混合物在RT下攪拌隔夜。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(400mL)及水(400mL)來稀釋並且用EtOAc(4x800mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用THF共蒸發兩次，得到呈棕色油之3-(苄氧基)-1-(二甲基胺基)環丁腈(INT-1)(122.9g(80%純),427mmol,85%)，其沒有進一步純化即用於下一個步驟。LCMS：[M+H]+計算值=231.2，實驗值231.1。
3-(苄氧基)-N,N-二甲基-1-苯基環丁基胺(INT-2)
此反應在N2下執行。反應燒瓶在使用之前乾燥(加熱槍)。將Et2O(1.423L,4269mmol)中之3M PhMgBr冷卻至-10℃。在-10℃下，在約70min內，逐滴添加3-(苄氧基)-1-(二甲基胺基)環丁腈(INT-1)(122.9g(80%純),427mmol)於乾燥THF(1.0L)中之溶液並且在完全添加起始材料之後，在-10℃至0℃下持續攪拌3h。在冰浴上冷卻後，反應混合物藉由逐滴添加660g NH4Cl(12.3mol)於H2O(2.6L)中之溶液來小心地淬滅。在完成添加之後，添加EtOAc(1.7L)，將混合物攪拌30min並且將層分離。將EtOAc(1.7L)添加至水相並且混合物攪拌30min並且保持靜置隔夜。將層分離。將EtOAc(1.7L)添加至水相，混合物攪拌30min並且將層分離。將EtOAc(1.7L)添加至水相並且混合物攪拌30min並且將層分離。所有有機層合併並且在減壓下蒸發。產物藉由管柱層析(1.2kg二氧化矽，庚烷/EtOAc，9：1→1：1→1：2→0：1)來純化，給出58.15g(207mmol, 48.4%)3-(苄氧基)-N,N-二甲基-1-苯基環丁基胺(INT-2)。LCMS：[M+H]+計算值=282.2，實驗值282.2。
3-(二甲胺基)-3-苯基環丁醇(INT-3)
此反應在N2下執行。在0℃下，在約45min內，將DCM(349mL,349mmol)中之1M BCl3逐滴添加至3-(苄氧基)-N,N-二甲基-1-苯基環丁基胺(INT-2)(65.39g,232mmol)於DCM(650mL)中之溶液。在0℃下持續攪拌30min。在45min內，逐滴添加DCM(349mL,349mmol)中之更多1M BCl3並且在0℃下持續攪拌1h。在0℃下逐滴添加MeOH(約200mL)並且溶劑在減壓下在30℃下移除。粗產物再次從MeOH濃縮(3x)。粗產物溶解於DCM(200mL)及MeOH(200mL)中。添加二氧化矽(200g)並且溶劑在減壓下移除。產物藉由管柱層析(二氧化矽，DCM/(MeOH中之7M NH3)，1：0→98：2→95：5→93：7→9：1)純化，獲得3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁醇(INT-3)(37.53g,196mmol,84%)。LCMS：[M+H]+計算值=192.1，實驗值192.2。
3-(甲基胺基)-3-苯基環丁醇(INT-4)
向3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁醇(INT-3)(44.44g,232mmol)添加乾燥MeCN(2.25L)並且所得懸浮液攪拌在RT下隔夜以溶解大部分起始材料。在約10min內，分批添加N-碘琥珀醯亞胺(57.5g,256mmol)並且反應混合物在RT下攪拌2h。在約5min內，分批添加更多N-碘琥珀醯亞胺(15.68g,69.7mmol)並且在RT下持續攪拌2.5h。在減壓下去除溶劑。粗產物藉由管柱層析(二氧化 矽，DCM/(MeOH中之7M NH3)，1：0→98：2→95：5→9：1)來純化以給出3-(甲基胺基)-3-苯基環丁醇(INT-4)(8.19g(73%純),33.7mmol,14.5%)之適當較純批料及INT-4(78g(約9%純))之非常不純批料。非常不純批料藉由管柱層析(二氧化矽，DCM/MeOH/Et3N,90：9：1)來進一步純化以給出INT-4(27.7g(23%純),35.9mmol,15.5%)之另一個批料。總產率：30%。LCMS：[M+H]+計算值=178.1，實驗值178.2。
(3-羥基-1-苯基環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-5)
向3-(甲基胺基)-3-苯基環丁醇(INT-4)(8.15g(73%純),33.6mmol)及Et3N(23.39mL,168mmol)於DCM(50mL)中之溶液添加Boc2O(8.06g,36.9mmol)並且反應混合物在RT下攪拌隔夜。添加更多Boc2O(8.06g,36.9mmol)並且在RT下持續攪拌6h。在減壓下去除溶劑。產物藉由管柱層析(1kg二氧化矽，DCM/MeOH,1：0→98：2)來純化，以提供(3-羥基-1-苯基環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-5)(5.89g,21.2mmol,63.3%)之較純批料及INT-5(2.36g(71%純),6.04mmol,18.0%)之不純批料。總產率：81%。LCMS：[M+H- t Bu]+計算值=222.1，實驗值222.1。
甲基(3-側氧基-1-苯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(INT-6)
向(3-羥基-1-苯基環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-5)(5.89g,21.24mmol)於DCM(90mL)中之溶液添加Et3N(17.76mL,127mmol)及DMSO(12.06mL,170mmol)，隨後添加吡啶.SO3(10.14g,63.7mmol)。該反應混 合物在RT下攪拌隔夜。添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)及水(50mL)。將層分離，且用DCM(60mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發。粗產物藉由急速層析(120g二氧化矽，梯度庚烷/EtOAc，95：5→3：2)來純化。所得產物從EtOH濃縮以提供甲基(3-側氧基-1-苯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(INT-6)(4.50g,16.34mmol,77%)。LCMS：[M+H- t Bu]+計算值=220.1，實驗值220.1。
順-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-7)及反-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)-胺基甲酸第三丁酯(INT-8)
此反應在封閉系統(500mL玻璃Parr系統)中執行。向(NH4)2CO3(13.09g,136mmol)及KCN(1.774g,27.2mmol)之混合物添加甲基(3-側氧基-1-苯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(INT-6)(7.5g,27.2mmol)於EtOH(60mL)中之溶液。添加H2O(60mL)並且反應混合物在70℃下攪拌隔夜。允許白色懸浮液冷卻至RT。添加碎冰(~60mL)並且所獲得之混合物經燒結玻璃過濾器(P3)過濾。燒瓶用EtOH/H2O(50mL,1/1,v/v)之混合物沖洗，該混合物亦經過濾。向合併之濾液添加飽和NaHCO3水溶液(300mL)並且混合物用DCM(3x300mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由急速層析(220g二氧化矽，梯度庚烷/EtOAc，3：2→0：1)來純化，隨後使用Et2O(2x30mL)共蒸發以提供反-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-8)(5.53g,16.01mmol,59%)。LCMS：[M-H]-計算值=344.2，實驗值344.2。玻璃濾器上之殘餘物用EtOH/H2O(120mL,1/1,v/v)之混合物來洗滌並且在過濾器上藉由真空 在N2氣流下乾燥以產生順-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-7)(3.05g,8.83mmol,32%)。LCMS：[M-H]-計算值=344.2，實驗值344.2。
合成INT-13的一般方案
順-(7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-2-基)-(甲基)-胺基甲酸第三丁酯(INT-9)
使用乾燥玻璃器皿及氬氣氛。向順-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-7)(0.3g,0.869mmol)及4-甲氧基苄基氯化物(0.124mL,0.912mmol)於無水DMF(15mL)中之懸浮液添加K2CO3(0.126g,0.912mmol)並且混合物在RT下攪拌隔夜。添加額外K2CO3(0.012g,0.087mmol)及4-甲氧基苄基氯化物(0.012mL,0.087mmol)並且混合物在RT下再攪拌4h。隨後，將反應混合物分配在鹽水(200mL)與EtOAc(100mL)之間。將水層用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。真空濃縮給出作為粗產物之無色油。此實驗以相同的方法使用1.62 g(4.68mmol)順-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-7)來重複。將所獲得之粗產物合併以便藉由急速層析(120g二氧化矽，梯度庚烷/EtOAc，20：1→3：7)來純化並且提供順-(7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-9)(2.09g,4.489mmol,81%)。LCMS：[M+H]+計算值=466.5，實驗值466.3。
順-(5-(環丁基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜-螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-10)
使用乾燥玻璃器皿及氬氣氛。向順-(7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-9)(200mg,0.430mmol)於無水DMF(8mL)中之溶液添加礦物油(34.4mg,0.859mmol)中之60% NaH並且混合物在RT下攪拌直到氣體逸出停止為止。然後，添加(溴甲基)環丁烷(0.191mL,1.718mmol)並且在RT下持續攪拌4h。反應混合物在冰浴中冷卻並且使用水(2mL)來小心地淬滅並且使用鹽水(100mL)及EtOAc(20mL)來稀釋。將層分配並且水層用EtOAc(3x20mL)來萃取。合併之有機層用鹽水洗滌並且在Na2SO4上乾燥。過濾隨後真空濾液濃縮給出作為粗產物之無色油。此實驗以相同的方法使用1.81g(3.89mmol)順-(7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-9)來重複。然而，淬滅使用MeOH(1mL)代替水來執行。將所獲得之粗產物合併以便藉由急速層析(120g二氧化矽，梯度庚烷/EtOAc，9：1→1：1)來純化，提供呈白色泡沫狀固體之順-(5-(環丁基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2- 基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-10)(1.92g,3.587mmol,83%)。LCMS：[M+H]+計算值=534.7，實驗值534.4。
順-5-(環丁基甲基)-2-(甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-11)
使用乾燥玻璃器皿及惰性氣氛(Ar(g))。向順-(5-(環丁基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-10)(2.022g,3.79mmol)於額外乾燥茴香醚(60mL)中之溶液添加AlCl3(2.53g,18.94mmol)並且所得無色溶液在75℃下攪拌1.5h。然後在冷卻直至RT之後，添加額外AlCl3(2.53g,18.94mmol)並且在75℃下持續攪拌隔夜。反應混合物冷卻至RT並且藉由將反應混合物添加至飽和Na2CO3水溶液(400mL)來淬滅。添加鹽水(150mL)及EtOAc(400mL)並且將層分離。水相用EtOAc萃取(3x100mL)。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾隨後真空濾液濃縮給出作為粗產物之棕色油。將所獲得之粗產物負載至二氧化矽上並且藉由急速層析(120g二氧化矽，梯度庚烷/EtOAc，3：1→3：7)來純化，提供呈微黃色固體之順-5-(環丁基甲基)-2-(甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-11)(998mg,3.185mmol,84%)。LCMS：[M+H]+計算值=314.4，實驗值314.2. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(bs,1H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.30-7.19(m,3H),3.80(d,J=7.4Hz,2H),3.07(d,J=14.2Hz,2H),2.85(m,1H),2.56(d,J=14.2Hz,2H),2.07(m,5H),1.89(m,4H)。
順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛烷-6,8-二酮(INT-12)
向順-5-(環丁基甲基)-2-(甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-11)(200mg,0.638mmol)於2-丙醇(10mL)中之溶液緩慢添加甲酸(0.240mL,6.38mmol)並且在65℃下，攪拌混合物。在相同溫度下，立刻添加37%甲醛水溶液(0.480mL,6.38mmol)並且在相同溫度下持續攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至RT並且反應使用飽和NaHCO3水溶液來小心地淬滅。然後，混合物用鹽水及DCM稀釋。層使用相分離器來分離並且水相用DCM(2x15mL)萃取。合併之有機層在減壓下濃縮以提供呈淡褐色黏性油之粗產物。粗產物經受藉由急速管柱層析(12g二氧化矽，梯度DCM/MeOH，199：1→97：3)來純化，得到更純產物。隨後，此材料經受藉由製備HPLC(HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1200製備LC；管柱：Waters XSelect CSH(C18,150x25mm,10μ)；流量：43mL/min；管柱溫度：RT；溶析液A：水pH=9.0中之99%乙腈+1% 10mM碳酸氫銨，溶析液B：水pH=9.0中之10mM碳酸氫銨；線性梯度：t=0min 20% A,t=2.5min 20% A,t=11min 60% A,t=13min 100% A,t=17min 100% A；偵測：DAD(210nm))之第二純化，以獲得呈白色固體之順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛烷-6,8-二酮(INT-12)(98mg,0.30mmol,47%)。LCMS：[M+H]+計算值=328.4，實驗值328.2. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,3H),7.28(m,1H),7.05-7.03(m,2H),3.71(d,J=7.4Hz,2H),3.02(d,J=14.0Hz,2H),2.86-2.78(m,1H),2.71(d,J=14.0Hz,2H),2.12-2.06(m,2H),1.94(s,6H),1.94-1.77(m,4H)。
順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-6-酮(INT-13)
使用烘箱乾燥之玻璃器皿及惰性氣氛。向AlCl3(586mg,4.40mmol)於乾燥THF(8mL)中之冰浴冷卻溶液小心地及逐滴地添加THF(1.374mL,3.30mmol)中之2.4M LiAlH4並且反應混合物在RT下攪拌30min。然後，混合物重新冷卻於冰浴中並且逐滴添加順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛烷-6,8-二酮(INT-12)(360mg,1.099mmol)於乾燥THF(14mL)中之溶液。混合物在相同溫度下攪拌1h並且在RT下攪拌3h。反應混合物在冰浴中冷卻並且反應藉由逐滴添加水(20mL)來小心地淬滅。添加1M NaOH水溶液(30mL)及DCM(25mL)並且層使用相分離器來分離。將水層用DCM(4x10mL)萃取。真空濃縮經合併之有機層給出呈白色固體之粗產物。所獲得之粗產物藉由急速層析(40g二氧化矽，梯度DCM/MeOH，199：1→93：7)來純化並且提供順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-6-酮(INT-13)(311mg,0.992mmol,90%)。LCMS：[M+H]+計算值=314.4，實驗值314.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,2H),4.12(s,1H),3.29(d,J=7.3Hz,2H),2.85(d,J=1.2Hz,2H),2.72-2.59(m,3H),2.58-2.49(m,2H),2.03(m,2H),1.94(s,6H),1.90-1.76(m,4H)。
順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)
向順-(6,8-二氧-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-7)(250mg,0.724mmol)於乾燥THF(2.5mL)中之冷卻(0℃)懸浮 液逐滴添加THF(1.206mL,2.90mmol)中之2.4M LiAlH4。在回流下攪拌混合物2d。冷卻至RT之後，混合物用THF(5mL)來稀釋並且使用Na2SO4．10H2O來小心地淬滅。混合物進一步用THF(15mL)來稀釋並且在RT下攪拌約1h。混合物經Na2SO4層來過濾並且用THF(10mL)及DCM(25mL)沖洗。將合併之濾液濃縮至乾。然後將過濾殘餘物在MeOH/THF(1：1,v/v,40mL)中攪拌，過濾並且將濾液與第一批粗產物合併並且濃縮至乾。將產物與熱DMSO一起濕磨。過濾之後，殘餘物用少量Et2O洗滌並且在減壓下用N2流乾燥以給出順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)(94.2mg,0.384mmol,53%)。LCMS：[2M+Na]+計算值=513，實驗值513.3. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.38(m,2H),7.28(m,3H),6.70(s,1H),5.98(s,1H),2.77-2.65(m,4H),2.33(d,J=11.4Hz,2H),1.81(s,6H)。
順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸第三丁酯(INT-15)
在N2氣氛下，向順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)(260mg,1.06mmol)於乾燥DMF(26mL)中之懸浮液，逐滴添加KOtBu之1.65M溶液於THF(0.642mL,1.06mmol)中之溶液。~10min之後，逐滴添加溴乙酸第三丁酯(0.188mL,1.27mmol)於DMF(5mL)中之溶液並且溶液在RT下攪拌30min。添加固體NH4Cl(193mg,3.60mmol)並且~20min之後，過濾懸浮液。殘餘物用MeCN(30mL)沖洗並且將合併之濾液濃縮。使用MeOH/DCM將殘餘物負載在二氧化矽上。藉由急速層析(40g二氧化矽，梯度 DCM/(MeOH中之7M NH3)，99：1至9：1)純化以提供順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸第三丁酯(INT-15)(142mg,0.40mmol,37%)。LCMS：[M+H]+計算值=360.5，實驗值360.3。
順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸(INT-16)
向順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸第三丁酯(INT-15)(141mg,0.392mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加TFA(3.02mL,39.2mmol)並且混合物在RT下攪拌。2h之後，混合物濃縮並且粗產物再次從DCM溶液濃縮(2x，每次10mL)以產生粗順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸(INT-16)(240mg)，其沒有進一步純化即用於下一個步驟。LCMS：[M+H]+計算值=304.2，實驗值304.2。
順-2-(5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺-[3.4]辛-7-基)乙酸第三丁酯(INT-25)
使用烘箱乾燥之玻璃器皿及惰性氣氛Ar(g)。在RT下，向順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-6-酮(INT-13)(20mg,0.064mmol)於乾燥DMF(1mL)/乾燥THF(1mL)之混合物中之溶液添加礦物油(3.32mg,0.083mmol)中之60% NaH。15min之後，氣體逸出停止並且逐滴添加溴乙酸第三丁酯(0.014mL,0.096mmol)於乾燥DMF(1mL)中之溶液並且混合物 在RT下攪拌4h。反應藉由添加鹽水/水(10mL,1/1,v/v)之混合物來小心地淬滅。隨後將混合物用EtOAc(4mL)稀釋。分離各層且水層用EtOAc萃取(3x4mL)。合併之有機層在真空中濃縮(浴溫度40℃)以提供呈無色黏性油之粗產物。此實驗以相同的方法在更大規模上重複：順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]-辛-6-酮(INT-13)(100mg,0.319mmol)。將粗產物合併並且經受急速層析(12g二氧化矽，梯度DCM/MeOH，199：1→193：7)以提供呈白色固體之順-2-(5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺-[3.4]辛-7-基)乙酸第三丁酯(INT-25)(135mg(94%純),0.297mmol,78%)。LCMS：[M+H]+計算值=428.6，實驗值428.3。
合成INT-34的一般方案
1-(3-氟苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷腈(INT-27)
將NaH(110g,4580.1mmol)於DMF(1.6Lit)中之懸浮液冷卻至0℃，然後經2h逐滴添加2-(3-氟苯基)乙腈(206g,1526.7mmol)。使反應混合物達到rt並且攪拌45min。在RT下向此混合物一份式添加1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(200g,763.3mmol)並且在RT下持續攪拌16h，然後在80℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至0℃並且用碎冰水(500mL)淬滅並且用水(2.5L)稀釋，用乙酸乙酯(2x2L)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(3x3L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且將濾液濃縮。粗化合物藉由矽膠管柱層析(100-200篩目)純化，用石油醚中之2-3%乙酸乙酯溶離以提供114g(63%)之呈無色液體之1-(3-氟苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷腈(INT-27)(TLC系統：石油醚中之15%乙酸乙酯；Rf：0.4)。
1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基環丁烷甲醯胺(INT-28)
在40℃下，將30% H2O2溶液(109.9mL,970.2mmol)逐滴添加至K2CO3(20g,145.5mmol)及1-(3-氟苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷腈(INT-27)(114g,485.1mmol)於DMSO(1.14L)中之混合物並且反應混合物在80℃下加熱3h。藉由TLC監測反應完成。反應物質用冰冷水(1L)淬滅並且用乙酸乙酯(3x2L)萃取，用鹽水溶液(3x3L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且將濾液濃縮以提供117g之呈灰白色固體之1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基環丁烷甲醯胺(INT-28)(95%)。(TLC系統：石油醚中之70%乙酸乙酯；Rf：0.6)。LCMS：[M+H]+計算值=254.12，實驗值254.1。
1-(3-氟苯基)-3-側氧環丁烷甲醯胺(INT-29)
在0℃下，向1-(3-氟苯基)-3,3-二甲基環丁烷甲醯胺(INT-28)(1.8g,7.11mmol)於丙酮(18mL)中之溶液添加6N HCl(14mL)並且所得混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監測反應完成。在0-10℃下，反應混合物用多達pH 6之20% NaOH溶液來中和，並且用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並且將濾液濃縮以提供1.4g之呈粉紅色固體之1-(3-氟苯基)-3-側氧環丁烷甲醯胺(INT-29)(95%)。(TLC系統：石油醚中之70%乙酸乙酯；Rf：0.7)。LCMS：[M+H]+計算值=208.08，實驗值207.9。
2-(3-氟苯基)-6,8-二氧-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧醯胺(INT-30)
在室溫下，向1-(3-氟苯基)-3-側氧環丁烷甲醯胺(INT-29)(81g,391.30mmol)於1620mL之EtOH：H2O(1：1 v/v)中之懸浮液添加KCN(35.6g,1533.9mmol)及(NH4)2CO3(172g,1095.6mmol)。在70℃下加熱反應混合物16h。將反應混合物冷卻至RT，用水(810mL)稀釋，用多達pH 6之6N HCl中和並且將由此沉澱之固體過濾並且乾燥以提供52g(47.9%)之呈灰白色固體之2-(3-氟苯基)-6,8-二氧-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧醯胺(INT-30)(立體異構物之3：1混合物)(TLC：二氯甲烷中之10%甲醇；Rf：0.25-0.40)。LCMS：[M+H]+計算值=278.1，實驗值277.9。
2-胺基-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-31)
在RT下，將雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(93g,217.39mmol)添加至2-(3-氟苯基)-6,8-二氧-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧醯胺(INT-30)(50g,181.15 mmol)於乙腈及水(3：1,2.0L)之混合物中之溶液。該反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO3水溶液中和直到pH 6，用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並且將濾液濃縮以提供40g呈灰白色固體之2-胺基-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-31)(88%)(立體異構物之~1：1混合物)。(TLC：二氯甲烷中之10%甲醇；Rf：0.30-035)。LCMS：[M+H]+計算值=250.1，實驗值250.0。
2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-32)
在氬氣下，向2-胺基-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-31)(18g,72.28mmol)於THF(540L)中之溶液添加DIPEA(25mL,144.57mmol)，MeI(18mL,289.15mmol)並且反應混合物在RT下攪拌16h藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物在真空中濃縮並且用水(200mL)濕磨並且將所得固體過濾以提供12g(59%)呈灰白色固體之2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-32)(立體異構物之~3：5混合物)。LCMS：[M+H]+計算值=278.13，實驗值278.0。
順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-33)
2-(二甲胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-32)(12g)藉由對掌性SFC純化以獲得6.2g呈灰白色固體之順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-33)(LC-MS峰-2)。製備 SFC條件：管柱：Chiralpak Ig(30x250mm)，5μ；%共溶劑：30.0%(100%甲醇)；%CO2：70.0%；總流量：90.0g/min；背壓：90.0巴；UV：214nm；疊合時間：10.3min；負載量/注射：103.0mg：注射溶劑：甲醇+乙腈+THF(2：2：1)；注射次數：140；儀器詳細資料：規格/型號：SFC-200-002。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.50(s,1H),8.32(s,1H),7.42-7.33(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.97-6.89(m,2H),2.86(d,2H),2.51(d,2H),1.88(s,6H)。
順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-34)
在0℃下在氬氣下將LiAlH4(THF中之1M)(82mL,82.31mmol)添加至順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-33)(5.7g,20.57mmol)於THF(228mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物16h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和Na2SO4溶液淬滅並且用DCM中之10%甲醇稀釋並且經由矽藻土床過濾。濾液用DCM中之10%甲醇洗滌並且濾液在減壓下濃縮以提供粗化合物。粗化合物用甲醇及乙醚連續地濕磨以獲得6g(LC-MS 82%)所需化合物，進而用乙酸乙酯濕磨以提供5.7g(LC-MS 94%)化合物。再用甲醇濕磨給出5.4g(98%,LC-MS 97%)呈灰白色固體之順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-34)。(TLC系統：DCM中之10% MeOH，Rf：0.28)。1H NMR(DMSO-d 6)：δ 7.44-7.38(m,1H),7.13-7.09(m,3H),6.69(s,1H),5.99(s,1H),2.72-2.69(m,4H),2.32(dd,J=2.4Hz,9.6Hz,2H),1.82(s,6H)。LCMS：[M+H]+計算值=264.15，實驗值264.15。
合成INT-38及INT-39的一般方案
2-(二甲胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-36)
在氬氣下，將Cs2CO3(3.3g,10.37mmol)添加至2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-36)(2.5g,9.02mmol)於乙腈(300mL)中之溶液並且在RT下攪拌15min，然後添加4-甲氧基苄基溴化物(1.42mL,9.92mmol)。在RT下攪拌反應混合物16h。藉由TLC監測反應完成。反應以相同規模來重複並且將來自兩個批次之反應混合物合併並且用飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且將濾液濃縮以給出粗化合物。粗產物藉由中性氧化鋁管柱層析純化，用DCM中之0.5-1.0%甲醇溶離以提供4.3g(60%)呈灰白色固體之2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-36)(立體異構物之~1：1混合物)(TLC系統：二氯甲烷中之10% MeOH，Rf：0.5及0.6)。LCMS：[M+H]+計算值=398.19，實驗值397.9
2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-37)
在0℃下在氬氣下，將AlCl3(5.6g,42.11mmol)溶解於THF(300mL)中，然後添加LiAlH4(THF中之1M)(44mL,44.33mmol)並且將溶液在RT下攪拌1h。在0℃下在氬氣下，經1h向此混合物逐滴添加2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(INT-36)(4.4g,11.08mmol)於THF(100mL)中之溶液。添加之後，在80℃下攪拌反應混合物16h。藉由LC-MS監測反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和NaHCO3水溶液淬滅並且用DCM中之10%甲醇稀釋並且經由矽藻土床過濾。濾液用二氯甲烷中之10%甲醇洗滌並且將濾液在減壓下濃縮以提供粗化合物。粗化合物用正戊烷濕磨以提供4.2g(98%)呈灰白色固體之(2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-37)(立體異構物之~1：1混合物)。LCMS：[M+H]+計算值=384.21，實驗值384.2。
順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-38)及反-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-39)
(2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-37)之非鏡像異構混合物(7.9g)藉由對掌性SFC分離以提供2.2g呈灰白色固體之順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-38)(HPLC峰-1)及2.4g呈灰白色固體之反-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-39)(HPLC峰-2)。製備SFC條件：管柱：Chiralpak AD-H(30x250mm)，5μ；%共溶劑：30.0%(100%甲醇)；%CO2：70.0%；總流量：90.0g/min；背壓：90.0巴；UV： 214nm；疊合時間：6.3min；負載量/注射：74.0mg；注射溶劑：200mL甲醇；注射次數：70；儀器詳細資料：規格/型號：SFC-200-003。
順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-38)：1H NMR(DMSO-d 6)：δ 7.38(br s,1H),7.07(br s,2H),7.01-6.97(m,3H),6.83(d,J=6.8Hz,2H),4.04(s,2H),3.70(s,3H),2.66(br s,4H),2.36(br s,2H),1.82(br s,6H)。
反-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-39)：1H NMR(DMSO-d 6)：δ 7.37-7.34(m,1H),7.16(d,J=6.8Hz,2H),7.08-7.05(m,1H),6.91(d,J=6.8Hz,2H),6.83(d,J=6.4Hz,2H),6.77(s,1H),4.16(s,2H),3.74(s,3H),3.34(s,2H),2.56(d,J=1.0Hz,2H),2.26(d,J=10.0Hz,2H),1.88(s,6H)。
合成INT-43的一般方案
順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-7-(4-甲氧基苄基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-42)
在0℃下，向順-2-二甲基胺基-7-(4-甲氧基-苄基)-2-苯基-5,7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮(INT-40)(3.0g,8.22mmol,1.0eq.)於乾燥DMF(160ml)中之溶液添加60% NaH(657mg,16.438mmol,2eq.)並且所得混合物攪拌30min，隨後在0℃下添加溴甲基-環丙烷(1.9ml,20.54mmol,2.5eq.)。該反應混合物在RT下攪 拌16h。反應混合物用冰冷水(20ml)淬滅且用乙酸乙酯(1L)萃取。有機層用冰冷水(3 x 100ml)，鹽水(250ml)洗滌並且經硫酸鈉乾燥。有機層在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由管柱層析(矽膠；1.5% MeOH/DCM)純化以產生呈無色黏性液體之順-5-環丙基甲基-2-二甲基胺基-7-(4-甲氧基-苄基)-2-苯基-5,7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮(INT-42)。LCMS：[M+H]+計算值=420.4，實驗值420.1。
順-5-環丙基甲基2-二甲基胺基-2-苯基-5,7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮(INT-43)
在0℃下，向順-5-環丙基甲基-2-二甲基胺基-7-(4-甲氧基-苄基)-2-苯基-5,7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮(INT-42)(2.0g)於DCM(12ml)中之攪拌溶液逐滴添加TFA(12ml)。反應混合物在RT下攪拌16h，然後在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由管柱層析(藉由NH3水溶液來中和之矽膠；4% MeOH/DCM)純化以產生呈白色固體之順-5-環丙基甲基-2-二甲基胺基-2-苯基-5,7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮(INT-43)。注意：此步驟使用另外1.0g及2.0g批料來進行。組合產率：60%(2.15g,7.18mmol)。LCMS：[M+H]+計算值=300.3，實驗值300.2。
對於其他中間物，類似於之前描述的方法的合成在下表中給出。結構單元及中間物的合成先前已在本申請案中描述，或者可以類似於本文所述的方法或藉由熟習此項技術者已知的方法進行。此類人士也將知道需要選擇哪些結構單元及中間物用於合成每種示例性化合物。
例示性化合物之合成 順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙醯胺(SC-1)
在N2氣氛下，向粗順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸(INT-16)(120mg，最大0.196mmol)於DCM(3.5mL)中之溶液添加Et3N(0.137mL,0.98mmol)及NH4Cl(41.9mg,0.784mmol)。添加HATU(112mg,0.294mmol)並且混合物在RT下攪拌隔夜。混合物用MeOH(5mL)稀釋且過濾。殘餘物用MeOH(10mL)沖洗並且將合併之濾液濃縮。殘餘物藉由鹼性製備LC(HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1200製備LC；管柱：Waters XSelect CSH(C18,150x25mm,10μ)；流量：43mL/min；管柱溫度：RT；溶析液A：水pH=9.0中之99%乙腈+1% 10mM碳酸氫銨，溶析液B：水pH=9.0中之10mM碳酸氫銨；線性梯度：t=0min 5% A,t=2.5min 5% A,t=11min 50% A,t=13min 100% A,t=17min 100% A；偵測：DAD(210nm))來純化。將含有產物之溶離份濃縮至乾並且與MeCN(2x，每次5mL)及Et2O(2x，每次5mL)共蒸發以產生順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙醯胺(SC-1)(42mg,0.139mmol)。LCMS：[M+H]+計算值=303.2，實驗值303.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.43-7.34(m,2H),7.33-7.17(m,4H),6.98(s,1H),6.89(s,1H),3.45(s,2H),2.85(s,2H),2.75(d,J=11.9Hz,2H),2.36(d,J=11.9Hz,2H),1.81(s,6H)。
順-2-(二甲基胺基)-7-(2-(1,1-二氧化硫嗎啉基)-2-氧乙基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-2)
在N2氣氛下，向順-2-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙酸(INT-16)(120mg，最大0.196mmol)於DCM(3.5mL)中之溶液添加Et3N(0.109mL,0.784mmol)及硫嗎啉1,1-二氧化物(106mg,0.784mmol)。添加HATU(112mg,0.294mmol)並且混合物在RT下攪拌隔夜。混合物用MeOH(5mL)稀釋且過濾。殘餘物用MeOH(10mL)沖洗並且將合併之濾液濃縮。殘餘物藉由鹼性製備LC(HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1200製備LC；管柱：Waters XSelect CSH(C18,150x25mm,10μ)；流量：43mL/min；管柱溫度：RT；溶析液A：水pH=9.0中之99%乙腈+1% 10mM碳酸氫銨，溶析液B：水pH=9.0中之10mM碳酸氫銨；線性梯度：t=0min 5% A,t=2.5min 5% A,t=11min 50% A,t=13min 100% A,t=17min 100% A；偵測：DAD(210nm))來純化。將含有產物之溶離份濃縮至乾並且與MeCN(2x，每次5mL)及Et2O(2x，每次5mL)共蒸發以產生順-2-(二甲基胺基)-7-(2-(1,1-二氧化硫嗎啉基)-2-氧乙基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-2)(52mg,0.124mmol)。LCMS：[M+H]+計算值=421.2，實驗值421.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.32-7.22(m,3H),6.99(s,1H),3.86(s,2H),3.79-3.66(m,4H),3.18(s,2H),3.02(s,2H),2.88(s,2H),2.76(d,J=11.9Hz,2H),2.37(d,J=11.9Hz,2H),1.80(s,6H)。
順-5-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲氧基嘧啶-2-腈(SC-3)
此反應在Ar下執行。順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)(83mg,0.338mmol)，5-溴基-4-甲氧基嘧啶-2-腈(80mg,0.372mmol)，Cs2CO3(331mg,1.015mmol)及XantPhos(9.79mg,0.017mmol)於乾燥1,4-二噁烷(8mL)中之混合物用Ar沖洗5min。添加Pd2(dba)3(31.0mg,0.034mmol)並且反應混合物在110℃下攪拌隔夜。將反應混合物與從另一個實驗獲得的反應混合物合併，該實驗使用所描述程序從順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)(41mg,0.167mmol)開始。添加H2O(10mL)並且水層用DCM(3x10mL)及MeOH中之DCM/7M NH3，9：1(3x10mL)來萃取。將有機層合併，乾燥(Na2SO4)並且在減壓下蒸發。產物經受急速層析(28g二氧化矽，梯度DCM/(MeOH中之7M NH3)，1：0至95：5)。將TLC-不純的溶離份合併並且再次經受急速層析(28g二氧化矽，梯度DCM/(MeOH中之7M NH3)，97：3至95：5)，產生不純產物，將其用MeOH(2x2mL)濕磨。將此批產物與第一急速管柱之TLC-純的批料合併。所得批料用MeOH(約2mL)濕磨。將殘餘物真空乾燥，給出順-5-(2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲氧基嘧啶-2-腈(SC-3)(87mg,0.23mmol,46%)。LCMS：[M+H]+計算值=379.2，實驗值379.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),7.37(t,J=7.3Hz,2H),7.30(t,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=7.2Hz,2H),6.01(s,1H),4.00(s,3H),3.76(s,2H),2.71(d,J=12.4Hz,2H),2.63(d,J=12.4Hz,2H),2.05(s,6H)。
順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-7-(2-(1,1-二氧化硫嗎啉基)-2-氧乙基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-6)
步驟1：2-溴基-1-(1,1-二氧化硫嗎啉基)乙酮
經20min，將硫嗎啉1,1-二氧化物(1.0g,7.40mmol)於DCM(30mL)中之溶液逐滴添加至2-溴乙醯溴(970μL,11.10mmol)及K3PO4(3.93g,18.5mmol)於DCM(20mL)中之冷卻(0℃)及氬氣沖洗之混合物並且混合物在RT下攪拌隔夜。反應混合物用DCM(50mL)稀釋並且用0.5M HCl水溶液(10mL)淬滅。添加水(50mL)及鹽水(50mL)並且將層分離。水層用DCM(50mL)萃取並且合併之有機層用10% KHCO3水溶液(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並且濃縮至乾。殘餘物用Et2O(50mL)濕磨30min。將固體材料過濾，用一些Et2O洗滌並且在減壓下乾燥以提供2-溴基-1-(1,1-二氧化硫嗎啉基)乙酮(1.20g,4.69mmol,63%)。LCMS：[M+H]+計算值=256.1/258.1，實驗值256.0/258.0。
步驟2：順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-7-(2-(1,1-二氧化硫嗎啉基)-2-氧乙基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-6)
使用烘箱乾燥之玻璃器皿及惰性氣氛(Ar(g))。向順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-13)(40mg,0.128mmol)於乾燥DMF(2mL)及乾燥THF(2mL)之混合物中之溶液添加礦物油(10.21mg,0.255mmol)中之60% NaH並且將混合物在RT下攪拌。15min之後，氣體逸出停止並且逐滴添加2-溴基-1-(1,1-二氧化硫嗎啉基)乙酮(49.0mg,0.191mmol)於乾燥DMF(2mL)中之溶液。混合物在RT下攪拌1h。小心地添加鹽水/ 水(10mL,1/1,v/v)之混合物並且混合物用DCM(10mL)稀釋。層使用相分離器來分離。將水層用DCM(4x5mL)萃取。將有機層合併並且在真空中濃縮(浴溫度55℃)。由此將殘餘物從甲苯、EtOAc及DCM中之溶液濃縮以獲得無色黏性油。所獲得之粗產物藉由急速層析(4g二氧化矽，梯度DCM/MeOH，199：1至95：5)純化，提供呈白色固體之順-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-7-(2-(1,1-二氧化硫嗎啉基)-2-氧乙基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-6)(47mg,0.096mmol,75%)。LCMS：[M+H]+計算值=489.6，實驗值489.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(t,J=7.4Hz,2H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=7.2Hz,2H),3.98(寬d,4H),3.89(s,2H),3.32(d,J=7.3Hz,2H),2.99(寬s,4H),2.93(s,2H),2.70-2.53(m,5H),2.04(m,2H),1.92(s,6H),1.81(m,4H)。
反-2-(5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙醯胺(SC-9)
在氬氣氛下，向反-5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-21)(378mg,1.21mmol)於乾燥DMF(10mL)中之冰浴冷卻懸浮液添加乾燥THF(10mL)以給出清透溶液。添加礦物油(72.4mg,1.81mmol)中之60% NaH並且混合物在RT下攪拌。~20min之後，逐滴添加2-氯乙醯胺(201μL,1.81mmol)於乾燥THF(10mL)中之溶液並且混合物在RT下攪拌隔夜。添加礦物油(193mg,4.82mmol)中之更多60% NaH並且混合物在RT下攪拌1h，然後添加2-氯乙醯胺(201μL,1.81mmol)。混合物在RT下攪拌3h，用水(50mL)淬滅並且用EtOAc(2x75mL)萃取。用鹽水(2x100mL)洗滌合併之有機層， 經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。粗物質藉由製備LC(HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1200製備LC；管柱：Waters XSelect CSH(C18,150x25mm,10μ)；流量：43mL/min；管柱溫度：RT；溶析液A：水pH=9.0中之99%乙腈+1% 10mM碳酸氫銨，溶析液B：水pH=9.0中之10mM碳酸氫銨；線性梯度：t=0min 20% A,t=2.5min 20% A,t=11min 60% A,t=13min 100% A,t=17min 100% A；偵測：DAD(210nm))純化。將含有產物之溶離份彙集，濃縮至乾。所得產物再次從Et2O(2x5mL)中之溶液濃縮以提供反-2-(5-(環丁基甲基)-2-(二甲基胺基)-6-側氧基-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)乙醯胺(SC-9)(89mg,0.241mmol,20%)。LCMS：[M+H]+計算值=371.50，實驗值：371.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(t,J=7.5Hz,2H),7.31(s,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),6.99(s,1H),3.65(s,2H),3.59(s,2H),2.88(d,J=7.2Hz,2H),2.58-2.46(m,2H),2.41(d,J=12.8Hz,2H),2.32(dq,J=14.9,7.4Hz,1H),1.92(s,6H),1.86-1.76(m,2H),1.68(tt,J=19.5,10.3Hz,2H),1.51(p,J=8.4Hz,2H)。
順-2-(二甲胺基)-7-(4-甲基-2-嗎啉基嘧啶-5-基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-12)
在RT下在氬氣氛下，將K2CO3(338mg,2.448mmol)添加至順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)(200mg,0.816mmol)及4-(5-溴基-4-甲基嘧啶-2-基)嗎啉(314mg,1.224mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液。向此反應混合物，添加N,N-二甲基乙二胺(71.8mg,0.816mmol)，隨 後添加CuI(155mg,0.816mmol)並且用氬除氣15分鐘。所得反應混合物然後保持在120℃下16h。反應進展藉由LC-MS來檢查。
遵循上述條件，另外200mg之(2s,4s)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮用4-(5-溴基-4-甲基嘧啶-2-基)嗎啉處理。將此等批料同時混合，用水(30mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。粗產物藉由製備-HPLC純化以提供37mg(5%)呈灰白色固體之順-2-(二甲基胺基)-7-(4-甲基-2-嗎啉基嘧啶-5-基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-12)(TLC系統：二氯甲烷中之10% MeOH；Rf：0.5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.04(s,1H),7.38-7.26(m,6H),3.65-3.60(m,8H),3.10(s,2H),2.86-2.82(m,2H),2.46-2.41(m,2H),2.10(s,3H),1.83(s,6H)。質量：m/z 423.2(M+H)存在之離子。
順-7-(6-(氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-13)
步驟1：2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-溴基-4-甲基吡啶
在RT下，將Cs2CO3(3.4g,10.526mmol)添加至2,5-二溴-4-甲基吡啶(1.0g,5.263mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.5g,5.263mmol)於DMSO(10mL)中之攪拌溶液。所得反應混合物加熱至90℃並且保持在攪拌下20h。藉由TLC監測反應完成向反應混合物，添加水(30mL)與用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並且在減壓下濃縮以提供0.8g(66%)呈淡黃色固 體之2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-溴基-4-甲基吡啶。(TLC系統：石油醚中之30%乙酸乙酯；Rf：0.7)。
步驟2：順-7-(6-(氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-13)
類似於對於SC-12所描述之方法，順-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-14)(200mg,0.816mmol)與2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-溴基-4-甲基吡啶(278mg,1.224mmol)反應以轉化成順-7-(6-(氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-13)(35mg,11%)。1H NMR(400MHz,zDMSO-d 6)：δ 7.69(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.14(s,1H),6.14(s,1H),3.86-3.81(m,4H),3.05(s,2H),2.86-2.82(m,2H),2.45-2.41(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.98(s,3H),1.83(s,6H)。質量：m/z 392.2(M+H)存在之離子。
順-5-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基氰基吡啶(SC-15)
步驟1：順-5-(2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基氰基吡啶(SC-14)
類似於對於SC-3所描述之方法，順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-34)(120mg,0.456mmol)與5-溴基-4-甲基-吡啶-2-腈(197mg,0.592mmol)反應以轉化成順-5-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基氰基吡啶 (SC-14)(133mg,77%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ 8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.41(td,J=7.8,6.0Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),2.92-2.86(m,2H),2.51-2.45(m,2H),2.19(s,3H),1.86(s,6H)。質量：m/z 380.2(M+H)存在之離子。
步驟2：順-5-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基氰基吡啶(SC-15)
在氮氣氛下，向順-5-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基氰基吡啶(SC-14)(60mg,0.158mmol)於乾燥DMF(1.2mL)中之溶液添加礦物油(9.5mg,0.237mmol)中之60% NaH並且混合物在RT下攪拌。~5min之後，添加溴甲基環丙烷(23μL,0.237mmol)之溶液。反應混合物在RT下攪拌1.5h，用飽和NH4Cl水溶液(5mL)淬滅並且用DCM(2x10mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮至乾。粗物質(75mg)藉由急速層析矽膠(溶析液DCM/MeOH梯度0%至6%甲醇)純化以產生40mg(58%)呈白色固體之順-5-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基氰基吡啶(SC-15)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ 8.47(s,1H),7.90(s,1H),7.42(td,J=8.8,8.3,6.3Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),3.43(s,2H),3.23(d,J=6.6Hz,2H),2.85-2.79(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.18(s,3H),1.88(s,6H),1.13-1.03(m,1H),0.56-0.47(m,2H),0.39-0.31(m,2H)。質量：m/z 434.2(M+H)存在之離子。
順-7-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-22)
步驟1：5-溴基-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶
在-78℃下在氮氣氛下，向5-溴基-4-甲基-吡啶-2-甲醛(200mg,1,00mmol)於DCM(7.7mL)中之溶液添加(二乙基胺基)三氟化硫(242mg,0.198mL,1.50mmol)。允許反應混合物經4h升溫至RT並且在RT下攪拌隔夜。反應混合物用2M NaOH水溶液淬滅並且用DCM(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在100毫巴下濃縮。所得粗產物(220mg)直接用於下一步驟中。
步驟2：順-7-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-22)
類似於對於SC-3所描述之方法，順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-34)(200mg,0.760mmol)與5-溴基-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶(219mg,0.987mmol)反應以轉化成順-7-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-22)(110mg,36%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.41(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.23-7.03(m,3H),6.85(t,J=55.0Hz,1H),3.34(s,2H),2.99-2.80(m,2H),2.57-2.39(m,2H),2.20(s,3H),1.86(s,6H)。質量：m/z 405.2(M+H)存在之離子。
順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(2-(甲磺醯基)乙基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-31)
向順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-45)(80mg,0.252mmol)於THF(2.1mL)中之溶液添加THF(0.378mL,0.378mmol)中之1M第三丁醇鉀。所得混合物在RT下攪拌0.5h，冷卻至0℃並且逐滴添加1-溴基-2-甲磺醯基-乙烷(71mg,0.378mmol)於THF(1mL)中之溶液。反應混合物攪拌1h，用水淬滅並且用乙酸乙酯(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮至乾。粗產物(108mg)藉由矽膠管柱層析(梯度DCM中之0至5% EtOH)進一步純化以產生53mg半純產物，其藉由反相HPLC進一步純化以產生28mg(26%)呈白色固體之順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(2-(甲磺醯基)乙基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-31)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.45(td,J=8.0,6.2Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),3.39(s,2H),3.19(t,J=6.9Hz,2H),3.10(d,J=6.6Hz,2H),2.94(s,2H),2.91(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.85(s,6H),1.06-0.93(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.34-0.26(m,2H)。質量：m/z 424.2(M+H)存在之離子。
順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-37)
在氮氣氛下，將無水NaOH粉末(50.4mg,1.26mmol)懸浮在無水DMSO(5.25mL)中並且所得混合物在RT下攪拌40min。添加順-5-(環丙基甲 基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-45)(100mg,0.315mmol)及1-溴基-2-甲氧基-2-甲基丙烷(79mg,0.473mmol)。所得混合物在90℃下攪拌22h並且添加新的一份1-溴基-2-甲氧基-2-甲基丙烷(26.3mg,0.158mmol)。反應混合物攪拌4h，用鹽水(30mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3x)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。粗產物(152mg)純化藉由矽膠管柱層析(梯度DCM中之1至5% EtOH)以產生78mg(61%)順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-37)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ 7.48-7.41(m,1H),7.17-7.11(m,3H),3.08(d,J=6.5Hz,2H),2.93(s,2H),2.91(s,2H),2.90(s,3H),2.64-2.59(m,2H),2.56-2.50(m,3H),1.86(s,6H),1.04-0.97(m,1H),0.96(s,6H),0.49-0.42(m,2H),0.31-0.24(m,2H)。質量：m/z 404.3(M+H)存在之離子。
順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-嗎啉代苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-41)
向順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-34)(100mg,0.380mmol)於二噁烷(15.2mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(93.8mg,0.836mmol)並且所得混合物在RT下攪拌10min。添加4-[4-(氯甲基)苯基]嗎啉鹽酸鹽(104mg,0.418mmol)並且反應混合物在RT下攪拌3h。添加新的一份第三丁醇鉀(42.6mg,0.380mmol)。反應混合物在RT下進一步攪拌19h並且濃縮至乾。固體殘餘物溶解於水(10mL)/乙酸乙酯(20mL)中，將有機相分離並且水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮至乾。粗產物(158mg)藉由矽膠管柱層析(梯度DCM中之0至7%(MeOH中之 0.5M NH3))進一步純化以產生46mg半純產物，其藉由反相HPLC進一步純化以產生27mg(16%)呈白色固體之順-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-7-(4-嗎啉代苄基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(SC-41)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ 7.38(td,J=7.6,5.9Hz,1H),7.12-7.03(m,3H),6.95(d,J=8.3Hz,3H),6.87-6.81(m,2H),4.02(s,2H),3.74-3.69(m,4H),3.08-3.03(m,4H),2.70-2.65(m,4H),2.39-2.33(m,2H),1.81(s,6H)。質量：m/z 439.3(M+H)存在之離子。
順-3-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)丙腈(SC-44)
在RT下在氮氣氛下，向順-5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(INT-45)(130mg,0.410mmol)於DMSO(1.7mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(68.9mg,0.614mmol)。所得混合物在RT下攪拌15min。逐滴添加3-溴丙腈(51μL,0.614mmol)DMSO(1.7mL)並且反應混合物在RT下攪拌18h。添加新的一份3-溴丙腈(17μL,0.205mmol)。反應混合物在RT下再攪拌6h，用鹽水(30mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3x)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。粗產物(208mg)藉由矽膠管柱層析(梯度DCM中之2至5%EtOH)進一步純化以產生105mg(87%)呈白色固體之順-3-(5-(環丙基甲基)-2-(二甲基胺基)-2-(3-氟苯基)-6-側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)丙腈(SC-44)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6+TFA)：δ 7.68-7.54(m,3H),7.41(td,J=8.5,2.5Hz,1H),3.24(d,J=6.7Hz,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2H),3.07-3.02(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.85(s,2H),2.56-2.52(m,8H),1.12-0.99(m,1H),0.47-0.39(m,2H),0.38-0.30(m,2H)。質量：m/z 371.2(M+H)存在之離子。
類似地並且藉由組合先前描述的方法來製備以下化合物：
例示化合物之名稱及結構：
藥理研究
對於人類μ-類鴉片受體(hMOP)，人類κ-類鴉片受體(hKOP)，人類δ-類鴉片受體(hDOP)及人類痛敏肽/孤啡肽FQ肽受體(hNOP)的功能研究
人類μ-類鴉片肽(hMOP)受體結合檢定
使用補充有0.052mg/ml牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Co..St.Louis.MO)之檢定緩衝液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)，hMOP受體結合檢定作為均相SPA-檢定(閃爍接近性檢定)來執行。最終檢定體積(250μl/孔)包括1nM[N-烯丙基-2.3-3H]那若松作為配位體(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)及稀釋系列之測試化合物或用於判定非特異性結合之25μM未示蹤那若松。測試化合物用H2O中之25% DMSO稀釋以產生最終0.5% DMSO濃度，其亦充當相應媒劑對照。檢定藉由添加小麥胚芽凝集素塗佈SPA珠粒(GE Healthcare UK Ltd.Buckinghamshire.UK)來開始，其以hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)來預負載。在RT下孵育90分鐘並且在500rpm下離心20分鐘之後，信號速率藉助於1450 Microbeta Triluxß-計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)來量測。反映[3H]那若松特異性受體結合之50%位移的半最 大抑制濃度(IC50)值藉由非線性迴歸分析來計算並且Ki值藉由使用Cheng-Prusoff方程來計算。(Cheng and Prusoff.1973)。
人類κ-類鴉片肽(hKOP)受體結合檢定
使用補充有0.076mg BSA/ml之檢定緩衝液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)，hKOP受體結合檢定作為均相SPA-檢定(閃爍接近性檢定)來運行。每個孔250μl之最終檢定體積包括2nM之[3H]U69,593作為配位體，及稀釋系列之測試化合物或用於判定非特異性結合之100μM未示蹤那若松。測試化合物用H2O中之25% DMSO稀釋以產生最終0.5% DMSO濃度，其亦充當相應媒劑對照。檢定藉由添加小麥胚芽凝集素塗佈SPA珠粒(1mg SPA珠粒/250μl最終檢定體積/孔)來開始，其在室溫下以hKOP受體膜(14.8μg/250μl最終檢定體積/孔)來預負載15分鐘。在微型振盪器上短暫混合後，將微量滴定板蓋上蓋子，並將檢定板在室溫下孵育90分鐘。此孵育之後，微量滴定板用頂部密封件來密封並且在500rpm下離心20分鐘。在5分鐘之短暫延遲之後藉助於1450 Microbeta Trilux ß-計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)來量測信號速率。反映[3H]U69.593-特異性受體結合之50%位移的半最大抑制濃度(IC50)值藉由非線性迴歸分析來計算並且Ki值藉由使用Cheng-Prusoff方程來計算，(Cheng and Prusoff,1973)。
人類δ-類鴉片肽(hDOP)受體結合檢定
使用檢定緩衝液50mM TRIS-HCl，5mM MgCl2(pH 7.4)，hDOP受體結合檢定作為均相SPA-檢定來執行。最終檢定體積(250μl/孔)包括1nM之[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-δ啡肽II作為配位體，及稀釋系列之 測試化合物或用於判定非特異性結合之10μM未示蹤那若松。測試化合物用H2O中之25% DMSO稀釋以產生最終0.5% DMSO濃度，其亦充當相應媒劑對照。檢定藉由添加小麥胚芽凝集素塗佈SPA珠粒(1mgSPA珠粒/250μl最終檢定體積/孔)來開始，其在室溫下以hDOP受體膜(15.2μg/250μl最終檢定體積/孔)預負載15分鐘。在微型振盪器上短暫混合後，將微量滴定板蓋上蓋子，並將檢定板在室溫下孵育120分鐘並在500rpm下離心20分鐘。信號速率藉助於1450 Microbeta Trilux ß-計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)來量測。反映50%位移[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-δ啡肽II-特異性受體結合之半最大抑制濃度(IC50)值藉由非線性迴歸分析來計算並且Ki值藉由使用Cheng-Prusoff方程來計算，(Cheng and Prusoff,1973)。
人類痛敏肽/孤啡肽FQ肽(hNOP)受體結合檢定
使用檢定緩衝液50mM TRIS-HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA(pH 7.4)，hNOP受體結合檢定作為均相SPA-檢定(閃爍接近性檢定)來執行。最終檢定體積(250μl/孔)包括0.5nM之[白胺醯基-3H]痛敏肽作為配位體(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)及稀釋系列之測試化合物或用於判定非特異性結合之1μM未示蹤痛敏肽。測試化合物用H2O中之25% DMSO稀釋以產生最終0.5% DMSO濃度，其亦充當相應媒劑對照。檢定藉由添加小麥胚芽凝集素塗佈SPA珠粒(GE Healthcare UK Ltd..Buckinghamshire.UK)來開始，其以hNOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)來預負載。在RT下孵育60分鐘並且在500rpm下離心20分鐘之後，信號速率藉助於1450 Microbeta Triluxß-計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)來量測。反映[3H]痛敏肽特異性受體結合之50%位移的半最大抑制濃度(IC50)值藉由非線性迴歸分析來計算並且Ki值藉由使用Cheng-Prusoff方程來計算。(Cheng and Prusoff.1973)。
[ 35 S]GTPγS功能NOP/MOP/KOP/DOP檢定之方案
用人類MOP受體(貨號RBHOMM)或人類DOP受體(貨號RBHODM)轉染之CHO-K1細胞，及用人類NOP受體(貨號RBHORLM)或人類KOP受體(貨號6110558)轉染之HEK293細胞之細胞膜製劑可從PerkinElmer(Waltham,MA)獲得。亦使用來自用人類痛敏肽/孤啡肽FQ肽(hNOP)受體(貨號93-0264C2，DiscoveRx Corporation,Freemont,CA)轉染之CHO-K1細胞之膜。[35S]GTPγS(貨號NEG030H；批號#0112，#0913，#1113，相對於46.25TBq/mmol來校準)可從PerkinElmer(Waltham,MA)獲得。
[35S]GTPγS檢定基本上如Gillen等人(2000)所描述來執行。其作為微量滴定螢光板中之均相閃爍接近性(SPA)檢定來運行，其中每個孔含有1.5mg之WGA-塗佈SPA-珠粒。為了檢驗測試化合物對於來自CHO-K1或HEK293細胞之重組hNOP、hMOP、hDOP及hKOP受體表現細胞膜的促效活性，在含有20mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇、1.28mM NaN3及10μM GDP之緩衝液中，將每次檢定10或5μg膜蛋白質與0.4nM[35S]GTPγS及系列濃度之受體特異性促效劑一起在室溫下孵育45min。然後，微量滴定板在830g下離心10min以使SPA珠粒沉積。將微量滴定板密封並且結合放射性[cpm]在延遲15min之後藉助於1450 Microbeta Trilux(PerkinElmer,Waltham,MA)來判定。
未刺激基礎結合活性(UBSobs[cpm])從12個未刺激孵育物來判定並且設定為100%基礎結合。為了判定效力及功效，藉由受體特異性促 效劑(亦即N/OFQ、SNC80、DAMGO或U69,593)來刺激之所有孵育物(重複試驗)之所觀察到的總[35S]GTPγS結合(TBobs[cpm])之算術平均值轉化成相對於基礎結合活性(亦即100%結合)之總結合%(TBobs[%])。相應促效劑之效力(EC50)及其超過其計算基礎結合(UBScalc[%])之最大可達成總[35S]GTPγS結合(TBcalc[%])藉助於使用XLfit針對每個個別濃度系列之非線性迴歸分析來從其轉化資料(TBobs[%])判定。然後，判定所計算的未刺激[35S]GTPγS結合(UBScalc[%])與每個測試促效劑之最大可達成總[35S]GTPγS結合(TBcalc[%])之間之差異(亦即B1calc[%])。作為藉由給定促效劑之[35S]GTPγS結合之最大可達成增強之量度的此差異(B1calc[%])用於計算相較於藉由受體特異性完全促效劑，例如N/OFQ(B1calc-N/OFQ[%])之最大可達成增強的測試化合物之相對功效，此最大可達成增強設定為對於hNOP受體之100%相對功效。同樣地，測試化合物對於hDOP、hMOP或hKOP受體之功效百分比相較於藉由完全促效劑SNC80(B1calc-SNC80[%])、DAMGO(B1calc-DAMGO[%])及U69,593(B1calc-U69,593[%])之[35S]GTPγS結合之所計算最大增強來判定，其分別設定為對於每個受體之100%相對功效。

Claims (59)

  1. 一種根據通式(I)之化合物 其中 R 1 及 R 2 彼此獨立地意謂-H；-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH 3、-CN及-CO 2CH 3；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH 3、-CN及-CO 2CH 3；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代；或3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH 3、-CN及-CO 2CH 3；其中該3-12-員雜環烷基部分視情 況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代；或 R 1 及 R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH 2) 3-6-；-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-；或-(CH 2) 2-N R A -(CH 2) 2-，其中 R A 意謂-H或-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br及-I； R 3 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； R 4 意謂 -H；-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該-C 1-C 6-烷基視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-，或-S(=O) 2-來連接；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接；6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接； R 5 意謂-H； -C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該-C 1-C 6-烷基視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-，或-S(=O) 2-來連接；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接；6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該6-14-員芳基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接； R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 ，及 R 11 彼此獨立地意謂-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH，或-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； 或 R 6 及 R 7 在一起意謂=O；其中「單-或多取代」意謂一或多個氫原子藉由彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基來置換：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、- R 12 、-C(=O) R 12 、-C(=O)O R 12 、-C(=O)N R 12 R 13 、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、=O、-O R 12 、-OC(=O) R 12 、-OC(=O)O R 12 、-OC(=O)N R 12 R 13 、-NO 2、-N R 12 R 13 、-N R 12 -(CH 2) 1-6-C(=O) R 13 、-N R 12 -(CH 2) 1-6-C(=O)O R 13 、-N R 14 -(CH 2) 1-6-C(=O)N R 12 R 13 、-N R 12 C(=O) R 13 、-N R 12 C(=O)-O R 13 、-N R 14 C(=O)N R 12 R 13 、-N R 12 S(=O) 2 R 13 、-S R 12 、-S(=O) R 12 、-S(=O) 2 R 12 、-S(=O) 2O R 12 ，及-S(=O) 2N R 12 R 13 ；其中 R 12 、R 13 及 R 14 彼此獨立地意謂-H；-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-NH 2、-NH-C 1-C 6-烷基、-N(C 1-C 6-烷基) 2、-C 1-C 6-烷基、-O-C 1-C 6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-C 6-烷基、-C(=O)N(C 1-C 6-烷基) 2、-S-C 1-C 6-烷基、-S(=O)-C 1-C 6-烷基及-S(=O) 2-C 1-C 6-烷基；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多-取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支 鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-NH 2、-NH-C 1-C 6-烷基、-N(C 1-C 6-烷基) 2、-C 1-C 6-烷基、-O-C 1-C 6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-C 6-烷基、-C(=O)N(C 1-C 6-烷基) 2、-S-C 1-C 6-烷基、-S(=O)-C 1-C 6-烷基及-S(=O) 2-C 1-C 6-烷基；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多-取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-NH 2、-NH-C 1-C 6-烷基、-N(C 1-C 6-烷基) 2、-C 1-C 6-烷基、-O-C 1-C 6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-C 6-烷基、-C(=O)N(C 1-C 6-烷基) 2、-S-C 1-C 6-烷基、-S(=O)-C 1-C 6-烷基及-S(=O) 2-C 1-C 6-烷基；6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-NH 2、-NH-C 1-C 6-烷基、-N(C 1-C 6-烷基) 2、-C 1-C 6-烷基、-O-C 1-C 6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-C 6-烷基、-C(=O)N(C 1-C 6-烷基) 2、-S-C 1-C 6-烷基、-S(=O)-C 1-C 6-烷基及-S(=O) 2-C 1-C 6-烷基；或 5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-NH 2、-NH-C 1-C 6-烷基、-N(C 1-C 6-烷基) 2、-C 1-C 6-烷基、-O-C 1-C 6-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-C 6-烷基、-C(=O)N(C 1-C 6-烷基) 2、-S-C 1-C 6-烷基、-S(=O)-C 1-C 6-烷基及-S(=O) 2-C 1-C 6-烷基；或-C(=O)N R 12 R 13 、-OC(=O)N R 12 R 13 、-N R 12 R 13 、-N R 14 -(CH 2) 1-6-C(=O)N R 12 R 13 、-N R 14 C(=O)-N R 12 R 13 ，或-S(=O) 2N R 12 R 13 內的 R 12 及 R 13 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH 2) 3-6-；-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-；或-(CH 2) 2-N R B -(CH 2) 2-，其中 R B 意謂-H或-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br及-I；或其生理上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 ，及 R 11 彼此獨立地意謂-H、-F、-OH，或-C 1-C 6-烷基；或 R 6 及 R 7 在一起意謂=O。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R 1 意謂-H；並且 R 2 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； R 1 意謂-CH 3；並且 R 2 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； R 1 意謂-H或-CH 3；並且 R 2 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代； R 1 意謂-H或-CH 3；並且 R 2 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員環烷基部分經由以下來連接：-CH 2-，未取代；或 R 1 及 R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH 2) 3-6-。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經-OCH 3單取代。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代，視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-苯基未取代，單-或多-取代。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-苯基未取代，經以下單-、二-或三取代：-F；-Cl；-Br；-C 1-C 4-烷基，-CF 3；-CHF 2；-CH 2F；-CN；-OH；-OC 1-C 4-烷基，-OCF 3或-OCH 2OCH 3。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-苄基未取代，單-或多-取代。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中其中 R 3 意謂-苄基未取代，經以下單-、二-或三取代：-F；-Cl；-Br；-C 1-C 4-烷基，-CF 3；-CHF 2； -CH 2F；-CN；-OH；-OC 1-C 4-烷基，-OCF 3或-OCH 2OCH 3。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-噻吩基或-吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多-取代。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-噻吩基、-吡啶基、-咪唑基或苯并咪唑基，在每種情況下未取代，經以下單-、二-或三取代：-F；-Cl；-Br；-C 1-C 4-烷基，-CF 3；-CHF 2；-CH 2F；-CN；-OH；-OC 1-C 4-烷基，-OCF 3或-OCH 2OCH 3。
  14. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 3 意謂-苯基，未取代，經以下單-、二-或三取代：-F、-Cl、-Br、-C 1-C 4-烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CN、-OH、-OC 1-C 4-烷基、-OCF 3或-OCH 2OCH 3；或-吡啶基或噻吩基，在每種情況下未取代，經以下單-、二-或三取代：-F、-Cl、-Br、-C 1-C 4-烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CN、-OH、-OC 1-C 4-烷基、-OCF 3或-OCH 2OCH 3。
  15. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  16. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經選自由以下組成之群的取代基單取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF 3、-OH、-O-C 1-C 4-烷基、-OCF 3、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-OC(=O)C 1-C 4-烷基、 -C(=O)C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)NHC 1-C 4-伸烷基-CN、-C(=O)NHC 1-C 4-伸烷基-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2；-S(=O)C 1-C 4-烷基，及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；或-C(=O)N R 12 R 13 ，其中 R 12 及 R 13 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH 2) 3-6-、-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，或-(CH 2) 2-N R B -(CH 2) 2-，其中 R B 意謂-H或-C 1-C 6-烷基；或-C(=O)NH-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代或經-F、-Cl、-Br、-I、-CN，或-OH單取代；或-C(=O)NH-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代或經-F、-Cl、-Br、-I、-CN，或-OH單取代。
  17. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經-O-C 1-C 4-烷基或-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2單取代。
  18. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中3-12-員環烷基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  19. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  20. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4- 烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該3-12-員環烷基部分經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  21. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  22. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  23. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃基經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  24. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  25. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-苯基，未取代， 單-或多取代；其中該-苯基經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  26. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-苯基，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該-苯基經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  27. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  28. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該-苯基經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  29. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基，或-吡唑基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基，或-吡唑基經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  30. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-H。
  31. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代； 3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員環烷基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  32. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 意謂6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  33. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中， R 5 意謂-H。
  34. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C 1-C 4-烷基、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基
  35. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經以下單取代：-F、-Cl、-Br、-I、 -CN、-OH、-O-C 1-C 4-烷基、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基或-S(=O) 2C 1-C 4-烷基。
  36. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基-(C=O)N R 12 R 13 、-C 1-C 6-烷基-OC(=O)N R 12 R 13 、-C 1-C 6-烷基-N R 12 R 13 、-C 1-C 6-烷基-N R 14 -(CH 2) 1-6-C(=O)N R 12 R 13 、-C 1-C 6-烷基-N R 14 C(=O)-N R 12 R 13 ，或-C 1-C 6-烷基-S(=O) 2N R 12 R 13 ；其中在每種情況下該-C 1-C 6-烷基-為直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH，及-O-C 1-C 4-烷基。
  37. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-CH 2CH 2-C(=O)N R 12 R 13 、-CH 2CH(CH 3)-C(=O)N R 12 R 13 ，或-CH 2C(CH 3) 2-C(=O)N R 12 R 13 ；並且其中在每種情況下 R 12 、R 13 及 R 14 彼此獨立地意謂-H；-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH 2，及-O-C 1-C 6-烷基；3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個 或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH 2、-C 1-C 6-烷基及-O-C 1-C 6-烷基；3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH 2、-C 1-C 6-烷基及-O-C 1-C 6-烷基；6-14-員芳基部分，未取代，單-或多-取代；其中該6-14-員芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH 2、-C 1-C 6-烷基及-O-C 1-C 6-烷基；或5-14-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH 2、-C 1-C 6-烷基及-O-C 1-C 6-烷基；或-C(=O)N R 12 R 13 、-OC(=O)N R 12 R 13 、-N R 12 R 13 、-N R 14 -(CH 2) 1-6-C(=O)N R 12 R 13 、-N R 14 C(=O)-N R 12 R 13 ，或-S(=O) 2N R 12 R 13 內的 R 12 及 R 13 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-(CH 2) 3-6-；-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-；或-(CH 2) 2-N R B -(CH 2) 2-，其中 R B 意謂-H或-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組 成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br及-I。
  38. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，經以下單取代：3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C=O-來連接。
  39. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基-(C=O)-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代。
  40. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-CH 2-(=O)-氧雜環丁烷基、-CH 2-(=O)-四氫呋喃基、-CH 2-(=O)-四氫哌喃基、-CH 2-(=O)-氧雜環丁烷基、-CH 2-(=O)-四氫呋喃基、-CH 2-(=O)-四氫-哌喃基、-CH 2-(=O)-哌啶基、-CH 2-(=O)-哌嗪基、-CH 2-(=O)-嗎啉基、-CH 2-(=O)-硫嗎啉基、-CH 2-(=O)-1-側氧基-硫嗎啉基，或-CH 2-(=O)-1,1-二氧-硫嗎啉基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基。
  41. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂3-12-員環烷基部分，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C 1-C 4-烷基-OH、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)C 1-C 4-烷基、-C(=O)OC 1-C 4- 烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 4-烷基、N(C 1-C 4-烷基) 2、-NHC(=O)-C 1C 4-烷基、-N(C 1-C 4-烷基)C(=O)C 1-C 4-烷基、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該3-12-員環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代。
  42. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C 1-C 4-烷基-OH、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)C 1-C 4-烷基、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 4-烷基、N(C 1-C 4-烷基) 2、-NHC(=O)-C 1C 4-烷基、-N(C 1-C 4-烷基)C(=O)C 1-C 4-烷基、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代。
  43. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基、-四氫哌喃基、-哌啶基、-哌嗪基、-嗎啉基或-硫嗎啉基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；其中該-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基、-四氫哌喃基、 -哌啶基、-哌嗪基、-嗎啉基或-硫嗎啉基經由-CH 2-或-CH 2CH 2-來連接。
  44. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-苯基，未取代，單-或多-取代；其中該苯基視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；或其中該苯基視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接。
  45. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-苯基未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C 1-C 4-烷基；-CF 3；-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；-O-C 1-C 4-烷基；-S-C 1-C 4-烷基；-C(=O)OH；-C(=O)O-C 1-C 4-烷基；-C(=O)NH 2；-C(=O)NHC 1-C 4-烷基；-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2；-C(=O)N(C 1-C 4-烷基)(C 1-C 4-烷基-OH)；-C(=O)NH-(CH 2) 1-3-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代或經-OH單取代；-S(=O)C 1-C 4-烷基；-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；及-S(=O) 2N(C 1-C 4-烷基) 2；在每種情況下視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接。
  46. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-1,2-苯并間二氧雜環戊烯、-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-異喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多取代；在每種情況下視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未 取代，單-或多取代；或在每種情況下視情況經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH 2-，或-S(=O) 2-來連接。
  47. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基，或-噻吩基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C 1-C 4-烷基；-CF 3；-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；-6-14-員芳基，未取代，單-或多-取代；-O-C 1-C 4-烷基；-S-C 1-C 4-烷基；-C(=O)OH；-C(=O)O-C 1-C 4-烷基；-C(=O)NH 2；-C(=O)NHC 1-C 4-烷基；-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2；-C(=O)N(C 1-C 4-烷基)(C 1-C 4-烷基-OH)；-C(=O)NH-(CH 2) 1-3-3-12-員環烷基，飽和或不飽和，未取代或經-OH單取代；-C(=O)-3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；-S(=O)C 1-C 4-烷基；-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；及-S(=O) 2N(C 1-C 4-烷基) 2。
  48. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂雙環9-10-員雜芳基部分，未取代，單-或多取代。
  49. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂咪唑并[1,2-a]吡嗪，未取代或經-C 1-C 4-烷基單取代。
  50. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C 1-C 4-烷基、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、 -C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基及-S(=O) 2C 1-C 4-烷基。
  51. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，經以下單取代：3-12-員雜環烷基部分，飽和或不飽和，未取代，單-或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C=O-來連接。
  52. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 意謂-1,2-苯并間二氧雜環戊烯、-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-異喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多取代。
  53. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 5 具有選自由以下組成之群的含義：
  54. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 1 意謂-H或-CH 3； R 2 意謂-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和，未取代；-環丙基；或-環丙基亞甲基；或 R 1 及 R 2 與其連接的氮原子一起形成環並且意謂-氮雜環丁烷或-吡咯啶； R 3 意謂-苯基、-噻吩基或-吡啶基，在每種情況下未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-C 1-C 4-烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OH、-O-C 1-C 4-烷基、-OCH 3、-C(=O)NH 2、C(=O)NHCH 3、-C(=O)N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-CH 2OH、SOCH 3及SO 2CH 3；或 R 4 意謂-H；-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、=O、-S(=O) 2-C 1-C 4-烷基及-O-C 1-C 4-烷基；3-6-員環烷基，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH，及-O-C 1-C 4-烷基，其中該3-6-員環烷基經由-C 1-C 6-伸烷基來連接；3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH，及-O-C 1-C 4-烷基；其中該3-12-員雜環烷基視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，未取代或經=O取代；6-14-員芳基，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH，及-O-C 1-C 4-烷基；其中該6-14-員芳基視情況經由-C 1-C 6-伸烷基-或-S(=O) 2-來連接； R 5 意謂 -H；-C 1-C 6-烷基，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-O-C 1-C 4-烷基、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)C 1-C 4-烷基、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-(C=O)-雜環烷基、-S(=O)C 1-C 4-烷基、-S(=O) 2C 1-C 4-烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4-烷基、-N(C 1-C 4-烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-C 4-烷基、-NH-S(=O) 2C 1-C 4-烷基；3-12-員雜環烷基，飽和或不飽和，未取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的一個、兩個、三個或四個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-C 1-C 4-烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4-烷基、-N(C 1-C 4-烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-C 4-烷基、-NHS(=O) 2-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-H、-O-(CH 2CH 2-O) 1-30-CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 4-烷基、-C(=O)C 1-C 4-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 4-烷基、-C(=O)N(C 1-C 4-烷基) 2、-S(=O)C 1-C 4-烷基，-S(=O) 2C 1-C 4-烷基、-苯基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡啶基、-吡啶基、-嘧啶基，及-噠嗪基；其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由以下來連接：-C 1-C 6-伸烷基-，直鏈或支鏈，飽和或不飽和，未取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分視情況經由-C=O-或-CH 2-C=O-來連接；-1,2-苯并間二氧雜環戊烯、-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-異喹啉基、-喹唑啉基、 -吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每種情況下未取代，單-或多取代；且 R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 ，及 R 11 意謂-H；或 R 6 及 R 7 在一起意謂=O並且 R 8 、R 9 、R 10 ，及 R 11 意謂-H。
  55. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其具有根據通式(I')之結構 其中 R 1 至 R 11 如前述申請專利範圍中任一項中定義，或其生理上可接受之鹽。
  56. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其具有根據通式(I")之結構 其中 R 1 至 R 11 如前述申請專利範圍中任一項中定義，或其生理上可接受之鹽。
  57. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其選自由以下組成之群 及其生理上可接受之鹽。
  58. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其用於治療疼痛。
  59. 一種藥物，其包含如申請專利範圍第1至58項中任一項之化合物。
TW107123736A 2017-07-12 2018-07-09 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物 TW201908295A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??17020299.8 2017-07-12
EP17020299 2017-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201908295A true TW201908295A (zh) 2019-03-01

Family

ID=59350603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107123736A TW201908295A (zh) 2017-07-12 2018-07-09 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物

Country Status (4)

Country Link
US (3) US20190016685A1 (zh)
EP (1) EP3652157B1 (zh)
TW (1) TW201908295A (zh)
WO (1) WO2019012037A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024017178A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Avitar Biosciences, Inc. Substituted hydantoin compounds, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039084A1 (es) * 2002-03-13 2005-02-09 Schering Corp Antagonistas nk1
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP2518052B1 (de) 2008-03-27 2017-12-20 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
TWI582092B (zh) * 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
TW201615643A (zh) * 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
MA40170A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
EP3652157A1 (en) 2020-05-20
US10738015B2 (en) 2020-08-11
US20190016685A1 (en) 2019-01-17
US20200331864A1 (en) 2020-10-22
WO2019012037A1 (en) 2019-01-17
US20190382355A1 (en) 2019-12-19
EP3652157B1 (en) 2021-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6775645B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
US10421720B2 (en) Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
CN111936499B (zh) Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN105814047B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑衍生物
US20180298012A1 (en) Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
KR102187811B1 (ko) Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
JP2019515931A (ja) イソキノリン−３イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
AU2005303893A1 (en) Pyrimidine compounds as histamine modulators
EP2205599B1 (de) Cgrp-antagonisten
PT2252611E (pt) (di-hidro)pirrolo[2,1-a]isoquinolinas
JP2013523642A (ja) グルカゴン受容体拮抗薬としての新規なスピロイミダゾロン誘導体、組成物およびそれらの使用方法
CN108699005B (zh) 3-(羧基乙基)-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
TW201731822A (zh) ３－（（雜－）芳基）－烷基－８－胺基－２－側氧－１，３－二氮雜－螺－［４．５］－癸烷衍生物
WO2022111526A1 (zh) 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用
JP6582056B2 (ja) Ｃｘｃｒ７受容体調節剤
TW201730156A (zh) ３－（（雜－）芳基）－８－胺基－２－側氧－１，３－二氮雜－螺－［４．５］－癸烷衍生物
TW201908295A (zh) １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
JP2020520375A (ja) 化合物
CN109983015A (zh) 6-吡唑-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020114519A1 (zh) 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
US20230203032A1 (en) Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder
WO2024002284A1 (zh) 五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用
WO2024041609A1 (zh) 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
CN116981667A (zh) 用于癌症治疗的egfr和/或her2的杂环抑制剂
CN115707712A (zh) 肽酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用