CN116981667A - 用于癌症治疗的egfr和/或her2的杂环抑制剂 - Google Patents

Abstract

本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本公开还提供了包含该化学实体的组合物及其使用和制造方法。

Description

用于癌症治疗的EGFR和/或HER2的杂环抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年10月9日提交的系列号为63/089,965的美国临时申请以及2021年2月19日提交的系列号为63/151,468的美国临时申请的权益，它们各自通过参引的方式全文纳入本文。

技术领域

本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本公开还提供了包含该化学实体的组合物及其使用和制造方法。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)是调节与肿瘤生长有关的细胞过程(包括增殖和分化)的蛋白质家族的成员。一些研究人员已经证明了EGFR和HER2在发育和癌症中的作用(见述于Salomon等人的Crit.Rev.Oncol.Hematol.(1995)19:183-232，Klapper等人的Adv.Cancer Res.(2000)77,25-79以及Hynes和Stern的Biochim.Biophys.Acta(1994)1198:165-184)。在至少70％的人类癌症，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神经胶质瘤和前列腺癌中，存在EGFR过表达。在约30％的所有乳癌中发生HER2过表达。其还与其他人类癌症有关，包括结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肺癌、子宫癌和前列腺癌。HER2过表达还与人类癌症的不良预后相关，包括转移和早期复发。

因此，EGFR和HER2被广泛认为是设计和开发可以特异性结合和抑制酪氨酸激酶活性及其在癌细胞中的信号转导通路的疗法的靶点，因此可以用作诊断或治疗剂。例如，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床疗法。然而，绝大多数患者在使用EGFR TKI成功治疗后出现疾病进展。常见的耐药机制包括获得性二次突变T790M、C797S和EGFR外显子20插入突变。例如，NSCLC肿瘤可具有EGFR外显子20插入突变，这些突变本质上对当前的EGFR TKI具有耐药性。

另一种蛋白质BUB1(苯并咪唑出芽抑制解除，BUB1)激酶的过表达通常与增殖细胞相关，包括癌细胞和组织(Bolanos-Garcia VM和Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010)。这种蛋白质是形成有丝分裂检查点的复杂蛋白质网络的重要组成部分。未满足的有丝分裂检查点的主要功能是使后期促进复合体/细胞周期体(APC/C)保持在非活动状态。一旦检查点得到满足，APC/C泛素连接酶就会以细胞周期蛋白B和分离酶抑制蛋白为靶标进行蛋白水解降解，从而导致配对染色体分离并退出有丝分裂。

不完整的有丝分裂检查点功能与非整倍性和肿瘤发生有关(参见Weaver BA和Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008)。相比之下，有丝分裂检查点的完全抑制已被认为会导致严重的染色体错误分离和诱导肿瘤细胞凋亡(参见Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M和MedemaRH，Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M和Bastians H，Drug Res.Updates 10,162,2007)。因此，通过抑制BUB1激酶来抑制有丝分裂检查点代表了一种治疗增殖性障碍的方法，增殖性障碍包括与不受控制的细胞增殖相关的实体瘤，如癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤或其他障碍。

发明内容

本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本公开还提供了包含该化学实体的组合物及其使用和制造方法。

在一个方面中，本公开的特征在于式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环C选自下组：

·其中：

ο每个X^b独立地为X¹、R^c或H；并且

ο每个X^a独立地选自下组：H；卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

·2-吡啶基或3-吡啶基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代；

·2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代，其中环氮原子任选地被R^d取代；

·包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，它们各自任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；以及

·C_6-10芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

X¹是–X²)_m-L¹-R⁵，其中：m是0或1；

X²选自下组：

·-O-、-N(R^N)-或–S(O)_0-2；

·

·任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基；

·-C(＝O)O-*、-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*；

·-OC(＝O)-*、-N(R^N)C(＝O)-*或–N(R^N)S(O)_1-2-*；和

·-OC(＝O)N(R^N)-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*或–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*，

其中星号代表连接到L¹的点；

L¹选自下组：键和任选被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基；

R⁵选自下组：

·H；

·卤素；

·-OH；

·-NR^eR^f；

·-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，其各自任选地被1-6个R^a取代；

·-R^g；

·-L⁵-R^g；

·-R^g2-R^W或-R^g2-R^Y；和

·-L⁵-R^g2-R^W或–L⁵-R^g2-R^Y；

条件是：

当L¹是键时，则R⁵选自下组：H、-R^g、-R^g2-R^W和-R^g2-R^Y；并且

X¹不为H、-OH或NH₂；

L⁵选自下组：–O-、-S(O)_0-2、-NH和-N(R^d)-；

R^W是–L^W-W，

其中，L^W是C(＝O)、S(O)_1-2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR^dC(＝O)*、NHS(O)_1-2*或NR^dS(O)_1-2*，其中星号代表连接到W的点，并且

W选自下组：

·C_2-6烯基；C_2-6炔基；或C_3-10累积二烯基，其各自任选地被1-3个R^a取代以及进一步任选地被R^g取代，其中W通过sp²或sp杂化碳原子连接到L^W，由此提供α,β-不饱和体系；和

·任选地被1-2个R^c取代的双环[x.y.0]环烷基，其中x是1或2；并且y是1至6的整数；

R^Y选自下组：-R^g和-(L^g)_g-R^g；

R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地选自下组：H；卤素；-OH；-C(O)OH或–C(O)NH₂；-CN；-R^b；-L^b-R^b；-NR^eR^f；-R^g；-(L^g)_g-R^g；和-C_1-6烷氧基或-C_1-6硫代烷氧基，其各自任选地被1-6个R^a取代；条件是R^1c不为卤素、–CN或–C(O)OH；或者

或者变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的二者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子(当–N(R^1c)-形成稠合饱和或不饱和环的部分时，除–N(R^1c)-之外的0-2个环原子)，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W；

环A是R^g；

R⁴和R⁷独立地为H或R^d；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-卤素；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^b独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其各自任选地被1-6个R^a取代；

每次出现的L^b独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)_1-2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR^d*；S(O)_{1- 2}NH*；或S(O)_1-2N(R^d)*，其中星号代表连接到R^b的点；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

每次出现的R^d独立地选自下组：任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^g独立地选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基；

每次出现的L^g独立地选自下组：-O-、NH-、-NR^d、-S(O)_0-2、C(O)和任选被1-3个R^a取代的C_1-3亚烷基；

每个g独立地为1、2或3；

每个R^g2是二价R^g基团；

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；和C_1-4烷基；并且

每次出现的R^N独立地为H、C_1-3烷基或C_3-6环烷基。

在一些实施方式中，规定下述一项或多项适用：

·当R^2a和R^2b是H或甲基；R^3a和R^3b是H；环C是并且X^b是H、甲基、NH₂、NHC(＝O)Me、NHC(＝O)iPr、NHC(＝O)NHEt、/>时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为并且X^a为甲基或F时,则环A不为未取代的苯基；

·当R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为时，则环A不为4-氟苯基；并且

·所述化合物不为：

在一个方面中，本公开的特征在于式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环C选自下组：

·其中：

_○每个X^b独立地为X¹、R^c或H；并且

_○每个X^a独立地选自下组：H；卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

·2-吡啶基或3-吡啶基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代；

·2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代，其中环氮原子任选地被R^d取代；

·包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

·C_6-10芳基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：m是0或1；

X²选自下组：

·-O-、-N(R^N)-或–S(O)_0-2；

·

·-任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基；

·-C(＝O)O-*、-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*；

·-OC(＝O)-*、-N(R^N)C(＝O)-*或–N(R^N)S(O)_1-2-*；和

·-OC(＝O)N(R^N)-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*或–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*，

其中星号代表连接到L¹的点；

L¹选自下组：键和任选被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基；

R⁵选自下组：

·H；

·卤素；

·-OH；

·-NR^eR^f；

·-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，其各自任选地被1-6个R^a取代；

·-R^g；

·-L⁵-R^g；

·-R^g2-R^W或-R^g2-R^Y；和

·-L⁵-R^g2-R^W或–L⁵-R^g2-R^Y；

条件是：

当L¹是键时，则R⁵选自下组：H、-R^g、-R^g2-R^W和-R^g2-R^Y；并且

X¹不为H、-OH或NH₂；

L⁵选自下组：–O-、-S(O)_0-2、-NH-和-N(R^d)-；

R^W是–L^W-W,

其中，L^W是C(＝O)、S(O)_1-2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR^dC(＝O)*、NHS(O)_1-2*或NR^dS(O)_1-2*，其中星号代表连接到W的点，并且

W选自下组：

·C_2-6烯基；C_2-6炔基；或C_3-10累积二烯基，其各自任选地被1-3个R^a取代以及进一步任选地被R^g取代，其中W通过sp²或sp杂化碳原子连接到L^W，由此提供α,β-不饱和体系；和

·任选地被1-2个R^c取代的双环[x.y.0]环烷基，,其中x是1或2；并且y是1至6的整数；

R^Y选自下组：-R^g和-(L^g)_g-R^g；

R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地选自下组：H；卤素；-OH；-C(O)OH或–C(O)NH₂；-CN；-R^b；-L^b-R^b；-NR^eR^f；-R^g；-(L^g)_g-R^g；-(L^g)_g-R^W；-(L^g)_g-R^g2-R^W；和-C_1-6烷氧基或-C_1-6硫代烷氧基，其各自任选地被1-6个R^a取代；条件是R^1c不为卤素、–CN或–C(O)OH；或者

变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的二者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子(当–N(R^1c)-形成稠合饱和或不饱和环的部分时，除–N(R^1c)-之外的0-2个环原子)，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W；或者

R^2a和R^2b中的一者与R^3a和R^3b中的一者组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；

环A是R^g；

R⁴和R⁷独立地为H或R^d；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-卤素；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^b独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，或各自任选地被1-6个R^a取代；

每次出现的L^b独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)_1-2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR^d*；S(O)_{1- 2}NH*；或S(O)_1-2N(R^d)*，其中星号代表连接到R^b的点；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

每次出现的R^d独立地选自下组：任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^g独立地选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基；

每次出现的L^g独立地选自下组：-O-、NH-、-NR^d、-S(O)_0-2、C(O)和任选被1-3个R^a取代的C_1-3亚烷基；

每个g独立地为1、2或3；

每个R^g2是二价R^g基团；

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；和C_1-4烷基；并且

每次出现的R^N独立地为H、C_1-3烷基或C_3-6环烷基，

条件是下述一项或多项适用：

·当R^2a和R^2b是H或甲基；R^3a和R^3b是H；环C是并且X^b是H、甲基、NH₂、NHC(＝O)Me、NHC(＝O)iPr、NHC(＝O)NHEt、/>时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为并且X^a为甲基或F时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为时，则环A不为4-氟苯基；以及

·所述化合物不为：

本文还提供了一种药物组合物，其包括式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本文提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文还提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：(a)确定癌症与EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常相关；以及(b)向所述对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文提供了治疗对象的EGFR相关疾病或障碍的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有EGFR相关疾病或障碍的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了治疗对象的EGFR相关疾病或障碍的方法，所述方法包括：确定对象的癌症与EGFR相关疾病或障碍相关；以及向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。本文进一步提供了治疗对象的EGFR相关癌症的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了治疗对象的EGFR相关癌症的方法，所述方法包括：确定对象的癌症是EGFR相关癌症；以及向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向临床记录表明对象患有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文提供的药物组合物。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)在一段时间内向对象给予一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂；

(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加；和

(c)如果对象被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加，则向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一种抗癌剂给予；或者

(d)如果对象未被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加，则向对象给予额外剂量的步骤(a)的第一EGFR抑制剂。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症或者先前给予了一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)如果对象被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加，则向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一种抗癌剂给予；或者

(c)如果所述对象未被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予所述对象的第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加，则向所述对象给予额外剂量的第一EGFR抑制剂。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症或者先前给予了一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)向所述对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一抗癌剂给予。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症或者先前给予了一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞不具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)向对象给予额外剂量的第一EGFR抑制剂。

本公开还提供了用于抑制哺乳动物细胞中的EGFR的方法，所述方法包括：使哺乳动物细胞与有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐接触。

本文还提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：(a)确定癌症与在HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常相关；以及(b)向所述对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文进一步提供了治疗对象的HER2相关癌症的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了治疗对象的HER2相关癌症的方法，所述方法包括：确定对象的癌症与HER2相关癌症相关；以及向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文还提供了对患有癌症的对象进行治疗的方法，所述方法包括：向临床记录表明对象患有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文提供的药物组合物。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)在一段时间内向所述对象给予一个或多个剂量的第一HER2抑制剂；

(b)在(a)之后，确定从所述对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个HER2抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一HER2抑制剂治疗的抗性增加；和

(c)如果对象被确定为癌细胞具有至少一个HER2抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一HER2抑制剂治疗的抗性增加，则向所述对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一种抗癌剂给予；或者

(d)如果所述对象未被确定为癌细胞具有至少一个HER2抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一HER2抑制剂治疗的抗性增加，则向所述对象给予额外剂量的步骤(a)的第一HER2抑制剂。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症且先前给予了一个或多个剂量的第一HER2抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个HER2抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予所述对象的第一HER2抑制剂治疗的抗性增加；以及

(b)如果对象被确定为癌细胞具有至少一个HER2抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一HER2抑制剂治疗的抗性增加，则向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一种抗癌剂给予；或者

(c)如果所述对象未被确定为癌细胞具有至少一个HER2抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予所述对象的第一HER2抑制剂治疗的抗性增加，则向所述对象给予额外剂量的第一HER2抑制剂。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症且先前给予了一个或多个剂量的第一HER2抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞具有一个或多个HER2抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予所述对象的第一HER2抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)向所述对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一抗癌剂给予。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症且先前给予了一个或多个剂量的第一HER2抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞不具有一个或多个HER2抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一HER2抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)向所述对象给予额外剂量的第一HER2抑制剂。

本公开还提供了用于抑制哺乳动物细胞中的HER2的方法，所述方法包括：使哺乳动物细胞与有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐接触。

本文还提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：(a)确定癌症与EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常相关，以及癌症与HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常相关；以及(b)向所述对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文进一步提供了治疗对象的EGFR相关和HER2相关癌症的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有EGFR相关和HER2相关癌症的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了治疗对象的EGFR相关和HER2相关癌症的方法，所述方法包括：确定对象的癌症是EGFR相关和HER2相关的癌症；以及向对象提供给予有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文所提供的药物组合物。

本文提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向临床记录表明对象患有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常以及HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或者如本文提供的药物组合物。

本公开还提供了用于抑制哺乳动物细胞中的EGFR和HER2的方法，所述方法包括：使哺乳动物细胞与有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐接触。

除上述之外，本文还提供了一种抑制BUB(苯并咪唑出芽抑制解除，BUB1-3)激酶的方法。在一些实施方式中，本文提供的方法包括用于抑制BUB11的方法。例如，一种用于抑制哺乳动物细胞中的BUB1的方法，所述方法包括：使哺乳动物细胞与有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐接触。

其他实施方式包括具体实施方式和/或权利要求书中记载的那些。

额外的定义

为了便于理解本文阐述的公开内容，下面定义了许多额外的术语。通常，本文所用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序均为本领域熟知和常用的。除非另有说明，本文所用的所有科技术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。本说明书和附录中引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物都通过引用全文纳入本文。

如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对接受治疗的对象的总体健康没有持久的有害影响。

“API”是指活性药物成分。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指给予的化学实体的量足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。该结果包括疾病迹象、症状或病因的减少和/或缓解，或生物系统的任何所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状的临床显著减轻所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何独立的情况中，适当的“有效”量使用任何合适的技术来确定，例如剂量递增研究。

术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意为药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应，免疫原性或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)，第21版，Lippincott Williams&Wilkins出版社，宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第6版，Rowe等编，药物出版社和美国药学协会(The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association):2009；和《药物添加剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Additives)，第3版，Ash和Ash编写，Gower出版公司:2007；《药物预配制和配制》(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第2版，Gibson编，CRC出版有限公司:佛罗里达州博卡拉顿，2009。

术语“药学上可接受的盐”是指不会对被给予的生物体造成显著刺激的化合物制剂并且不会消除化合物的生物活性和性质。在某些情况中，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与酸反应获得，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。在一些情况中，药学上可接受的盐通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐来获得，所述盐例如铵盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，有机碱的盐(例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺的盐)，以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)反应的盐，或通过其他先前确定的方法获得。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药剂即可。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括如下：与无机碱的盐，例如，钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铝盐；与有机碱的盐，例如，甲胺盐、乙胺盐和乙醇胺盐；与碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，具体可举出与以下物质形成的酸加成盐：无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸。

术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。药物组合物可以促进将化合物给予生物体。本领域存在多种给予化合物的技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部给予。

术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在例如涉及哺乳动物对象(例如人)时，在本文中可互换使用。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“氧代”是指二价双键键合的氧原子(即，“＝O”)。如本文所用，氧代基团连接到碳原子而形成羰基。

术语“烷基”是指饱和无环烃基，其可以是直链或支链，包含指定数目的碳原子。例如，C_1-10指示基团中可以具有1至10(含)个碳原子。烷基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。非限制性实例包括：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。在该上下文使用的术语“饱和”是指在组成的碳原子与被氢和/或本文定义的其他取代基占据的其他有效价之间仅存在单键。

术语“卤代烷基”是指其中的一个或多个氢原子被独立选择的卤素替代的烷基。

术语“烷氧基”指-O-烷基(例如，-OCH₃)。

术语“亚烷基”指二价烷基(例如-CH₂-)。类似地，诸如“亚环烷基”和“亚杂环基”之类的术语分别指二价环烷基和杂环基。为避免疑义，在“亚环烷基”和“亚杂环基”中，两个(根)基可以在同个环碳原子上(例如，偕二基，例如，)或不同的环原子上[例如，环碳和/或氮原子(例如，邻近的环碳和/或氮原子)](例如，/>

术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的无环烃链，其可以是直链或支链。烯基部分包含所指示的碳原子数。例如，C_2-6指示基团中可以具有2至6(含)个碳原子。烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的无环烃链，其可以是直链或支链。炔基部分包含所指示的碳原子数。例如，C_2-6指示基团中可以具有2至6(含)个碳原子。炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

术语“芳基”是指6-20个碳的单环、双环、三环或多环基团，其中体系中的至少一个环是芳族的(例如，6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳环体系)；并且其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基基团的实例包括苯基、萘基、四氢萘基等。

本文所用的术语“环烷基”是指具有例如3至20个环碳，优选3至16个环碳，更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的环状饱和烃基团，其中环烷基可以任选地被取代。环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以包括多个稠合和/或桥连环。稠合/桥连环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如，两个环仅通过一个原子连接的螺环双环)。螺环环烷基的非限制实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。在本上下文中使用的术语“饱和”意为在构成的碳原子之间仅存在单键。

本文所用的术语“环烯基”是指具有例如3至20个环碳，优选3至16个环碳，更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的部分不饱和环烃基团，其中环烯基可以任选地被取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。作为部分不饱和的环烃基团，环烯基可以具有任何不饱和度，条件是环中存在一个或多个双键，环体系中的环均不是芳族的，并且环烯基总体上不完全饱和。环烯基可以包括多个稠合和/或桥连和/或螺环的环。

本文所用的术语“杂芳基”意为具有5至20个环原子，或者5、6、9、10或14个环原子的单环、双环、三环或多环基团；其中，体系中的至少一个环包含独立选自N、O和S的一个或多个杂原子，并且体系中的至少一个环是芳族的(但是不必是包含杂原子的环，例如，四氢异喹啉基，例如，四氢喹啉基)。杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。杂芳基的示例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)、异吲哚等。在一些实施方式中，杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。为了清楚起见，杂芳基还包括芳族内酰胺、芳族环脲或其插烯类似物，其中与羰基相邻的每个环氮都是叔氮(即，所有三价都被非氢取代基占据)，例如下述中的一种或多种：吡啶酮(例如嘧啶酮(例如/>)，哒嗪酮(例如/>)，吡嗪酮(例如/>)和咪唑酮(例如)，其中，与羰基(即，氧代基团(即，“＝O”)，此处是杂芳基环的构成部分)相邻的每个环氮是叔氮。

术语“杂环基”是指具有3-16个环原子的单、双、三或多环饱和环体系(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环体系)，如果是单环其具有1-3个杂原子，如果是双环其具有1-6个杂原子，或者如果是三环或多环其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，具有碳原子和1-3个(如果为单环)、1-6个(如果为双环)或1-9个(如果为三环)N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环基可以包括多个稠合和桥连环。稠合/桥连的杂环基的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊烷[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环烷基还包括螺环(例如，两个环仅通过一个原子连接的螺环双环)。螺环杂环基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。.在该上下文中使用的术语“饱和”是指在组成的环原子与被氢和/或本文定义的其他取代基占据的其他有效价之间仅存在单键。

如本文所用的术语“杂环烯基”是指具有3-16个环原子的部分不饱和环状环体系(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环体系)，如果是单环其具有1-3个杂原子，如果是双环其具有1-6个杂原子，或者如果是三环或多环其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，具有碳原子和1-3个(如果为单环)、1-6个(如果为双环)或1-9个(如果为三环)N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环烯基的实例包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)。作为部分不饱和的环基团，杂环烯基可以具有任何不饱和度，条件是环中存在一个或多个双键，环体系中的环均不是芳族的，并且杂环烯基总体上不完全饱和。杂环烯基可以包括多个稠合和/或桥连和/或螺环的环。

如本文所使用的，芳族环的实例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。

如本文所使用的，当环被描述为“部分不饱和”时，其意为所述环具有一个或多个额外的不饱和度(除了归属于环本身的不饱和度之外；例如，在构成的环原子之间的一个或多个双键或三键)，条件是该环不是芳族的。此类环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。

为避免疑义，除非另有规定，对于含有足够数目的环原子以形成双环或更高级环体系(例如，三环、多环的环体系)的环和环基团(例如，本文所述的芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烯基、环烷基等)，应理解此类环和环基团包括具有稠合环的那些，包括其中稠合点位于下述位置上的那些：(i)相邻环原子上(例如，[x.x.0]环体系，其中0代表零个原子桥(例如))；(ii)单个环原子上(螺-稠合环体系)(例如/> )或(iii)连续数组的环原子上(例如，所有桥长>0的桥环体系)(例如)。

此外，构成本实施方式化合物的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。如本文所使用的同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

此外，本文一般或具体公开的化合物旨在包括所有互变异构形式。因此，例如，包含部分的化合物涵盖了包含/>部分的互变异构形式。.类似地，被描述成任选被羟基取代的吡啶基或嘧啶基部分涵盖了吡啶酮或嘧啶酮互变异构形式。

本文提供的化合物可以包含各种立体化学形式。化合物还包括非对映异构体以及旋光异构体，例如，对映异构体的混合物，包括外消旋混合物，以及由于某些化合物的结构不对称性而产生的单独的对映异构体和非对映异构体。除非另有说明，否则当所公开的化合物通过结构命名或描述但没有规定立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。

本发明的一个或多个方面的详细内容在附图和以下描述中有所阐述。根据该描述和附图以及根据权利要求书，将易于了解本发明的其他特征和优点。

具体实施方式

本公开提供了抑制表皮生长因子受体(EGFR、ERBB1)和/或人表皮生长因子受体2(HER2、ERBB2)的化学实体(例如，化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。这些化学实体例如用于治疗某种病症、疾病或障碍，在该病症、疾病或障碍中，增加的(例如过量的)EGFR和/或HER2活性促成了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。在一些实施方式中，本文提供的化学实体可抑制具有外显子20突变(例如，本文所述的任何外显子20突变)的EGFR激酶和/或HER2。外显子20突变可使EGFR和/或HER2抑制剂具有内在抗性，目前仅有有限的靶向疗法被批准用于具有这些突变的对象。本公开还提供了包含本文提供的化学实体的组合物及其使用和制造方法。

式(I)的化合物

在一个方面中，本公开的特征在于式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环C选自下组：

·其中：

ο每个X^b独立地为X¹、R^c或H；并且

ο每个X^a独立地选自下组：H、卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

·2-吡啶基或3-吡啶基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代；

·2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代，其中环氮原子任选地被R^d取代；

·包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d),并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

·C_6-10芳基，任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：m是0或1；

X²选自下组：

·-O-、-N(R^N)-或–S(O)_0-2；

·

·任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基；

·-C(＝O)O-*、-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*；

·-OC(＝O)-*、-N(R^N)C(＝O)-*或–N(R^N)S(O)_1-2-*；和

·-OC(＝O)N(R^N)-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*或–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*，

其中星号代表连接到L¹的点；

L¹选自下组：键和任选被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基；

R⁵选自下组：

·H；

·卤素；

·-OH；

·-NR^eR^f；

·-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，或各自任选地被1-6个R^a取代；

·-R^g；

·-L⁵-R^g；

·-R^g2-R^W或-R^g2-R^Y；和

·-L⁵-R^g2-R^W或–L⁵-R^g2-R^Y；

条件是：

当L¹是键时，则R⁵选自下组：H、-R^g、-R^g2-R^W和-R^g2-R^Y；并且

X¹不为H、-OH或NH₂；

L⁵选自下组：–O-、-S(O)_0-2、-NH和-N(R^d)-；

R^W是–L^W-W,

其中L^W是C(＝O)、S(O)_1-2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR^dC(＝O)*、NHS(O)_1-2*或NR^dS(O)_1-2*，其中星号代表连接到W的点，并且

W选自下组：

·C_2-6烯基；C_2-6炔基；或C_3-10累积二烯基，其各自任选地被1-3个R^a取代以及进一步任选地被R^g取代，其中W通过sp²或sp杂化碳原子连接到L^W，由此提供α,β-不饱和体系；和

·任选地被1-2个R^c取代的双环[x.y.0]环烷基，其中x是1或2；并且y是1至6的整数；

R^Y选自下组：-R^g和-(L^g)_g-R^g；

R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地选自下组：H；卤素；-OH；-C(O)OH或–C(O)NH₂；-CN；-R^b；-L^b-R^b；-NR^eR^f；-R^g；-(L^g)_g-R^g；和-C_1-6烷氧基或-C_1-6硫代烷氧基，其各自任选地被1-6个R^a取代；条件是R^1c不为卤素、–CN或–C(O)OH；或者

或变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的二者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子(当–N(R^1c)-形成稠合饱和或不饱和环的部分时，除–N(R^1c)-之外的0-2个环原子)，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W；

环A是R^g；

R⁴和R⁷独立地为H或R^d；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-卤素；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^b独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其各自任选地被1-6个R^a取代；

每次出现的L^b独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)_1-2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR^d*；S(O)_{1- 2}NH*；或S(O)_1-2N(R^d)*,其中星号代表连接到R^b的点；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

每次出现的R^d独立地选自下组：任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^g独立地选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基；

每次出现的L^g独立地选自下组：-O-、NH-、-NR^d、-S(O)_0-2、C(O)和任选被1-3个R^a取代的C_1-3亚烷基；

每个g独立地为1、2或3；

每个R^g2是二价R^g基团；

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH和C_1-4烷基；并且

每次出现的R^N独立地为H、C_1-3烷基或C_3-6环烷基。

在一个方面中，本公开的特征在于式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环C选自下组：

·其中：

o每个X^b独立地为X¹、R^c或H；并且

o每个X^a独立地选自下组：H；卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

·2-吡啶基或3-吡啶基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代；

·2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代，其中环氮原子任选地被R^d取代；

·包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

·C_6-10芳基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：m是0或1；

X²选自下组：

·-O-、-N(R^N)-或–S(O)_0-2；

·

·任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基；

·-C(＝O)O-*、-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*；

·-OC(＝O)-*、-N(R^N)C(＝O)-*或–N(R^N)S(O)_1-2-*；和

·-OC(＝O)N(R^N)-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*或–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*，

其中星号代表连接到L¹的点；

L¹选自下组：键和任选被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基；

R⁵选自下组：

·H；

·卤素；

·-OH；

·-NR^eR^f；

·-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，其各自任选地被1-6个R^a取代；

·-R^g；

·-L⁵-R^g；

·-R^g2-R^W或-R^g2-R^Y；和

·-L⁵-R^g2-R^W或–L⁵-R^g2-R^Y；

条件是：

当L¹是键时，则R⁵选自下组：H、-R^g、-R^g2-R^W和-R^g2-R^Y；并且

X¹不为H、-OH或NH₂；

L⁵选自下组：–O-、-S(O)_0-2、-NH和-N(R^d)-；

R^W是–L^W-W,

其中L^W是C(＝O)、S(O)_1-2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR^dC(＝O)*、NHS(O)_1-2*或NR^dS(O)_1-2*，其中星号代表连接到W的点，并且

W是C_2-6烯基；C_2-6炔基；或C_3-10累积二烯基，其各自任选地被1-3个R^a取代以及进一步任选地被R^g取代，其中W通过sp²或sp杂化碳原子连接到L^W，由此提供α,β-不饱和体系；并且

R^Y选自下组：-R^g和-(L^g)_g-R^g；

R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地选自下组：H；卤素；-OH；-C(O)OH或–C(O)NH₂；-CN；-R^b；-L^b-R^b；-NR^eR^f；-R^g；-(L^g)_g-R^g；和-C_1-6烷氧基或-C_1-6硫代烷氧基，其各自任选地被1-6个R^a取代；条件是R^1c不为卤素、–CN或–C(O)OH；或者

或变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的二者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子(当–N(R^1c)-形成稠合饱和或不饱和环的部分时，除–N(R^1c)-之外的0-2个环原子)，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W；

环A是R^g；

R⁴和R⁷独立地为H或R^d；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-卤素；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^b独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其各自任选地被1-6个R^a取代；

每次出现的L^b独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)_1-2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR^d*；S(O)_{1- 2}NH*；或S(O)_1-2N(R^d)*，其中星号代表连接到R^b的点；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

每次出现的R^d独立地选自下组：任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^g独立地选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基；

每次出现的L^g独立地选自下组：-O-、NH-、-NR^d、-S(O)_0-2、C(O)和任选被1-3个R^a取代的C_1-3亚烷基；

每个g独立地为1、2或3；

每个R^g2是二价R^g基团；

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；和C_1-4烷基；并且

每次出现的R^N独立地为H、C_1-3烷基或C_3-6环烷基。

在一些实施方式中，规定下述一项或多项适用：

·当R^2a和R^2b是H或甲基；R^3a和R^3b是H；环C是并且X^b是H、甲基、NH₂、NHC(＝O)Me、NHC(＝O)iPr、NHC(＝O)NHEt、/>时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为并且X^a为甲基或F时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为时，则环A不为4-氟苯基；以及

·所述化合物不为：

在一个方面中，本公开的特征在于式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环C选自下组：

·其中：

o每个X^b独立地为X¹、R^c或H；并且

o每个X^a独立地选自下组：H；卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

·2-吡啶基或3-吡啶基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代；

·2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代，其中环氮原子任选地被R^d取代；

·包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

·C_6-10芳基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：m是0或1；

X²选自下组：

·-O-、-N(R^N)-或–S(O)_0-2；

·

·-任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基；

·-C(＝O)O-*、-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*；

·-OC(＝O)-*、-N(R^N)C(＝O)-*或–N(R^N)S(O)_1-2-*；和

·-OC(＝O)N(R^N)-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*或–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*，

其中星号代表连接到L¹的点；

L¹选自下组：键和任选被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基；

R⁵选自下组：

·H；

·卤素；

·-OH；

·-NR^eR^f；

·-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，其各自任选地被1-6个R^a取代；

·-R^g；

·-L⁵-R^g；

·-R^g2-R^W或-R^g2-R^Y；和

·-L⁵-R^g2-R^W或–L⁵-R^g2-R^Y；

条件是：

当L¹是键时，则R⁵选自下组：H、-R^g、-R^g2-R^W和-R^g2-R^Y；并且

X¹不为H、-OH或NH₂；

L⁵选自下组：–O-、-S(O)_0-2、-NH-和-N(R^d)-；

R^W是–L^W-W,

其中L^W是C(＝O)、S(O)_1-2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR^dC(＝O)*、NHS(O)_1-2*或NR^dS(O)_1-2*，其中星号代表连接到W的点，并且

W选自下组：

·C_2-6烯基；C_2-6炔基；或C_3-10累积二烯基，其各自任选地被1-3个R^a取代以及进一步任选地被R^g取代，其中W通过sp²或sp杂化碳原子连接到L^W，由此提供α,β-不饱和体系；和

·任选地被1-2个R^c取代的双环[x.y.0]环烷基，其中x是1或2；并且y是1至6的整数；

R^Y选自下组：-R^g和-(L^g)_g-R^g；

R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地选自下组：H；卤素；-OH；-C(O)OH或–C(O)NH₂；-CN；-R^b；-L^b-R^b；-NR^eR^f；-R^g；-(L^g)_g-R^g；-(L^g)_g-R^W；-(L^g)_g-R^g2-R^W；和-C_1-6烷氧基或-C_1-6硫代烷氧基，其各自任选地被1-6个R^a取代；条件是R^1c不为卤素、–CN或–C(O)OH；或者

变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的两者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子(当–N(R^1c)-形成稠合饱和或不饱和环的部分时，除–N(R^1c)-之外的0-2个环原子)，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W；或者

R^2a和R^2b中的一者与R^3a和R^3b中的一者组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；

环A是R^g；

R⁴和R⁷独立地为H或R^d；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-卤素；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^b独立地为C_1-6烷基,C_2-6烯基或C_2-6炔基，其各自任选地被1-6个R^a取代；

每次出现的L^b独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)_1-2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR^d*；S(O)_{1- 2}NH*；或S(O)_1-2N(R^d)*,其中星号代表连接到R^b的点；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

每次出现的R^d独立地选自下组：任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^g独立地选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基；

每次出现的L^g独立地选自下组：-O-、NH-、-NR^d、-S(O)_0-2、C(O)和任选被1-3个R^a取代的C_1-3亚烷基；

每个g独立地为1、2或3；

每个R^g2是二价R^g基团；

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；和C_1-4烷基；并且

每次出现的R^N独立地为H、C_1-3烷基或C_3-6环烷基，

条件是下述一项或多项适用：

·当R^2a和R^2b是H或甲基；R^3a和R^3b是H；环C是且X^b是H、甲基、NH₂、NHC(＝O)Me、NHC(＝O)iPr、NHC(＝O)NHEt、/>时，则环A不为未取代的苯基；/>

·当R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为且X^a为甲基或F时，则环A不为未取代的苯基；

·当当R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为时，则则环A不为4-氟苯基；以及

·所述化合物不为：

变量环C

在一些实施方式中，环C为包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C为包括6个环原子的杂芳基，其中2-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-3个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为任选被1-3个R^cA取代的嘧啶基，例如被1-2个R^cA取代的嘧啶基，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，环C为其中每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以是例如/>(例如/>)。

在某些前述实施方式中，n是0并且R^cA是任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基，例如任选被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

作为非限制性实例，环C可以是

作为另一个非限制性实例，环C可以是例如/>(例如)。

作为另一个非限制性实例，环C可以是

在某些实施方式中，环C是任选被1-2个R^cA取代的三嗪基，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是例如/>(例如/>)。

在某些实施方式中，环C是包括6个环原子的杂芳基，其中2-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C是被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代的嘧啶基，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为其中每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以是

在某些实施方式中，环C为其中n是0、1或2；并且每个R^cA是独立选择的R^c。作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以是/>(例如/>(例如))。

在一些实施方式中，环C为包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C通过六元环连接到

在某些实施方式中，环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n是0、1或2；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组：/>其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是/>

作为前述实施方式的非限制性实例，环C选自下组：

其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为其中R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为 其中每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素、NR^eR^f、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-3烷基、被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基、被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基、和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷氧基，并且其中每次出现的R^cA独立地选自下组：C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

在某些实施方式中(当环C为时)，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： (例如/>)、/>(例如/>)、/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是/> (例如/>)、/>(例如/>)、/>

作为另一个非限制性实例，环C可以是

在某些实施方式中，环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n2是0或1；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： (例如/>)、/>其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是/> (例如/>)、/>

在某些实施方式中(当环C为时)，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： 其各自任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，环C选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中(当环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c时),环C通过五元环连接到/>

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂原子被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n是0、1或2；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是/>

作为前述实施方式的非限制性实例，环C为 其各自进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为其中R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中(当环C为时)，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。/>

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是/>

在某些实施方式中，环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n2是0或1；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组：和其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。/>

在某些实施方式中(当环C为时，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在一些实施方式中，环C为包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C选自下组：吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和噻二唑基，其各自任选地被1-2个R^cA取代，其中环氮原子任选地被R^d取代，并且每个R^cA是独立选择的R^c。

作为前述实施方式的非限制性实例，环C可以选自下组： (例如/>)、/>

在某些实施方式中，环C为包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，环C选自下组：吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和噻二唑基，其各自被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中环氮原子任选地被R^d取代，并且每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是

在一些实施方式中，环C为2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中环氮原子任选地被R^d取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为2-吡啶酮基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中环氮原子任选地被R^d取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C为2-吡啶酮基，其任选地被1-4个R^cA取代，其中环氮原子任选地被R^d取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是

在一些实施方式中，环C为

在某些前述实施方式中，环C为

在这些实施方式的某些实施方式中，每个X^a选自下组：H；卤素；和任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基。

在这些实施方式的某些实施方式中，1-2次出现，例如1次出现的X^a是不为H的独立取代基。

在这些实施方式的某些实施方式中，一次出现的X^a是卤素，例如–F或–Cl。例如，一次出现的X^a是–F。

在这些实施方式的某些实施方式中，一次出现的X^a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-3烷基。例如，一次出现的X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如–CF₃或–CHF₂。

在这些实施方式的某些实施方式中，各个X^a是–H。

在某些前述实施方式中，其中环C为其中X^a选自下组：-F、-Cl、-H和任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基。

在某些前述实施方式中，X^a是–F。

在某些前述实施方式中，X^a是–Cl。

在某些前述实施方式中，X^a是–H。

在某些前述实施方式中，X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如-CF₃或-CHF₂。

在某些前述实施方式中，环C为例如，环C可以是/>

在某些实施方式中，环C为其中R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是/>

在某些前述实施方式中，各个X^a选自下组：H；卤素；和任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基。

在某些前述实施方式中，1-2次出现，例如1次出现的X^a是不为H的独立取代基。

在某些前述实施方式中，一次出现的X^a是卤素，例如–F或–Cl。

在某些前述实施方式中，一次出现的X^a是–F。

在某些前述实施方式中，一次出现的X^a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-3烷基。

在某些前述实施方式中，一次出现的X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，所述卤素例如但不限于：

–CF₃或–CHF₂。

在某些前述实施方式中，各个X^a是–H。

在一些实施方式中，环C为C_6-10芳基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，环C为任选被1-4个R^cA取代的苯基，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是(例如/>)。

在一些实施方式中，环C为包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^cA，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，环C为包括4-8个、例如5-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^cA，其中每个R^cA是独立选择的R^c。例如，环C可以是

变量m、X²、L¹和R⁵

在某些实施方式中，m是1。在一些实施方式中，m是0。

在某些实施方式中，X²选自下组：-O-、-N(R^N)-和–S(O)_0-2。在这些实施方式的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-。例如，X²可以是–N(H)-。作为另一个非限制性实例，X²可以是–O-。

在某些实施方式中，X²选自下组：-OC(＝O)-*、-N(R^N)C(＝O)-*和–N(R^N)S(O)_1-2-*。在这些实施方式的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)-*。例如，X²可以是–N(H)C(＝O)-*。在某些实施方式中，X²是–N(R^N)S(O)₂-*。例如，X²可以是–NHS(O)₂-。

在某些实施方式中，X²选自下组：-OC(＝O)N(R^N)-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*和–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*。在这些实施方式的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)O-*。例如，X²可以是–N(H)C(＝O)O-*。X²是-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*，例如–N(H)C(＝O)N(H)-*。

在某些实施方式中，X²是-C(＝O)O-*、-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*。在这些实施方式的某些实施方式中，X²是–C(＝O)N(R^N)-*。例如，X²可以是–C(＝O)N(H)-*。

在某些实施方式中，X²是

在某些实施方式中，X²是任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基。例如，X²可以是

在某些实施方式中，L¹是键。

在某些实施方式中，L¹是任选地被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基.

在这些实施方式的某些实施方式中，L¹是任选地被1-6个R^a取代的C_1-3亚烷基。在某些前述实施方式中，L¹是未取代的C_1-3亚烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，L¹可以是–CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CF₂-或–CH(Me)-。例如，L¹可以是–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-。

在某些实施方式中，L¹是任选地被1-6个R^a取代的支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是其中aa是连接到R⁵的点。

在某些实施方式中，R⁵是-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，其各自任选地被1-6个R^a取代。在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是任选地被1-6个R^a取代的–C_1-6烷氧基。作为前述实施方式的非限制性实例，R⁵可以是–C_1-3烷氧基。例如，R⁵可以是甲氧基。

在某些实施方式中，R⁵是H或卤素。作为前述实施方式的非限制性实例，R⁵可以是H或-F。例如，R⁵可以是H。

在某些实施方式中，R⁵是–OH或-NR^eR^f。例如，R⁵可以是–OH。

在某些实施方式中，R⁵是-R^g。

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵选自下组：

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基。

在某些前述实施方式中，R⁵任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基。在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基。作为前述实施方式的非限制性实例，R⁵可以是任选被1-2个独立选择的卤素取代的苯基，所述卤素例如–F。

在某些实施方式中，R⁵是包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。

在某些前述实施方式中，R⁵是包括5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。例如，R⁵可以是/>

在某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。例如，R⁵可以是

在某些实施方式中，R⁵选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；和

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些前述实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的C_3-10环烷基(例如C_3-6环烷基)，例如其中R⁵是环丙基。

在某些实施方式中，R⁵是包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是(例如/>)。

在某些实施方式中，R⁵选自下组：-R^g2-R^W和–R^g2-R^Y。在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是–R^g2-R^Y。

在某些实施方式中，R⁵中存在的–R^g2基团是任选被1-4个R^c取代的C_6-10亚芳基。

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵中存在的–R^g2基团是任选被1-4个R^c取代的亚苯基。

在某些前述实施方式中，R⁵中存在的–R^g2基团是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其各自任选地被1-4个R^c取代。作为前述实施方式的非限制性实例，–R^g2可以是 其中bb是连接到R^Y的点。

在某些实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是–R^g.

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c.

在某些前述实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R^Y是

在某些实施方式中，R⁵是–L⁵-R^g。

在这些实施方式的某些实施方式中，R⁵是–O-R^g。

在某些实施方式中，R⁵是–O-(C_6-10芳基)，其中所述C_6-10芳基任选地被1-4个R^c取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，R⁵可以是–O-苯基，其中所述苯基任选地被1-2个R^c取代。例如，R⁵可以是

m、X²、L¹和R⁵的非限制性组合

[AA]:

在某些实施方式中，X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是–N(R^N)-或-O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

在[AA]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素取代的苯基，所述卤素例如–F。

在[AA]的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[AA]的某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[AA]的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

在[AA]的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是例如/>

在[AA]的某些实施方式中，m是0。

在[AA]的某些实施方式中，m是1。

在[AA]的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-(例如N(H))。

在[AA]的某些实施方式中，X²是–O-。

在[AA]的某些实施方式中，L¹是键。

在[AA]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-、或–CH(Me)-)。

在[AA]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[BB]:

在某些实施方式中，X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)C(＝O)-*、-N(R^N)S(O)₂-*、-N(R^N)C(＝O)O-*、或N(R^N)C(＝O)N(R^N)*；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

在[BB]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素取代的苯基，所述卤素例如–F。

在[BB]的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[BB]的某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[BB]的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

在[BB]的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是例如/>

在[BB]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)-*(例如–N(H)C(＝O)-*)。

在[BB]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)S(O)₂-、例如–N(H)S(O)₂-*。

在[BB]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)O-*、或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*(例如–N(H)C(＝O)O-*；例如–N(H)C(＝O)N(H)-*)。

在[BB]的某些实施方式中，L¹是键。

在[BB]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-、或–CH(Me)-)。

在[BB]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[CC]:

在某些实施方式中，X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

在[CC]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素取代的苯基，所述卤素例如–F。

在[CC]的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[CC]的某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[CC]的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

在[CC]的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是例如/>

在[CC]的一些实施方式中，X²是

在[CC]的一些实施方式中，X²是

在[CC]的某些实施方式中，L¹是键。

在[CC]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-、或–CH(Me)-)。

在[CC]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[DD]:

在某些实施方式中，X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是-N(R^N)-或–O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g2-R^Y。

在[DD]的某些实施方式中，R⁵中存在的–R^g2基团是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其各自任选地被1-4个R^c取代，例如其中–R^g2是 其中bb是连接到R^Y的点。

在[DD]的某些实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是–R^g。

在[DD]的某些实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R^Y可以是

在[DD]的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-(例如N(H))。

在[DD]的某些实施方式中，X²是–O-。

在[DD]的某些实施方式中，L¹是键。

在[DD]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-、或–CH(Me)-)。

在[DD]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[EE]:

在某些实施方式中，X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)-、–O-、-N(R^N)C(＝O)-*、-N(R^N)S(O)₂-、-N(R^N)C(＝O)O-*、或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*；

·L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是H、卤素、任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基、或–OH。

在[EE]的某些实施方式中，R⁵是H。

在[EE]的某些实施方式中，R⁵是卤素(例如–F)。

在[EE]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基，例如其中R⁵是C_1-3烷氧基，例如甲氧基。

在[EE]的某些实施方式中，R⁵是–OH。

在[EE]的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-(例如N(H))。

在[EE]的某些实施方式中，X²是–O-。

在[EE]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)-*(例如–N(H)C(＝O)-*)。

在[EE]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)S(O)₂-、例如–N(H)S(O)₂-*。

在[EE]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)O-*、或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*(例如–N(H)C(＝O)O-*；例如–N(H)C(＝O)N(H)-*)。

在[EE]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-、或–CH(Me)-)。

在[EE]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[FF]:

在某些实施方式中，X¹是–L¹-R⁵，其中L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且R⁵是–L⁵-R^g。

在[FF]的某些实施方式中，R⁵是–O-R^g。

在[FF]的某些实施方式中，R⁵是–O-(苯基)，其中，所述苯基任选地被1-2个R^c取代。

在[FF]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-、或–CH(Me)-)。

变量R^cA

在某些实施方式中，每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NR^eR^f。

在这些实施方式的某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NH₂。

在某些前述实施方式中，一次出现的R^cA是–NH(C_1-6烷基)，其中所述C_1-6烷基是任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自下组：NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素。例如，一次出现的R^cA可以是–NHMe、-NHCH₂CF₃、-NHCH₂CH₂OH或–NHiPr。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NHC(＝O)C_1-4烷基，例如NHC(＝O)CH_3。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是N(C_1-3烷基)₂，例如NMe₂。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基。例如，R^cA可以是OMe或OCH₂CH₂OMe。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是C_1-4卤代烷氧基(例如–OCH₂CF₃)。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是C_1-4硫代烷氧基(例如–SCH₃)。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是C_1-6烷基，例如甲基；或者其中一次出现的R^cA是任选被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-6烷基。例如，一次出现的R^cA可以是–CF₃。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是被R^a取代的C_1-6烷基，例如，被C_1-3烷氧基或C(＝O)NR’R”取代的C_1-6烷基。例如，一次出现的R^cA可以是

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是卤素(例如–F)。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是–OH。

在某些实施方式中，一次出现的R^cA是C(＝O)NR’R”(例如C(＝O)NHMe)。

变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b

在一些实施方式中，R^1c是H。

在一些实施方式中，R^2a和R^2b均是H。

在一些实施方式中，R^2a和R^2b中的1-2者(例如1或2者)是不为H的独立选择的取代基。

在这些实施方式的某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)是不为H的取代基。

在某些前述实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)是R^b。在这些实施方式的某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)是C_1-6烷基，其任选地被1-6个R^a取代。在这些实施方式的某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)是C_1-3烷基，例如甲基或乙基。在某些实施方式中(当R^2a和R^2b中的一者如上文所定义)，则R^2a和R^2b中的另一者(例如R^2b)是H。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b均是H。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的1-2者(例如1或2者)是不为H的独立选择的取代基。

在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)是不为H的取代基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)是R^b。在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)是任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基。例如，R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)可以是C_1-3烷基，例如甲基或乙基。在某些实施方式中(当R^3a和R^3b中的一者如上文所定义时)，R^3a和R^3b中的另一者(例如R^3b)是H。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是任选被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₃、-CH₂CH₃、–CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CHF₂或-CH₂CH₂F。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂OMe、-CH₂CH₂OMe、-CH(Me)CH₂OMe、-CH₂CH(Me)OMe、-CH₂OEt、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂NR^eR^f(例如-CH₂N(CF₃)Me)或–CH₂CH₂NR^eR^f(例如-CH₂CH₂NMe₂)。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂OMe、-CH₂CH₂OMe、-CH(Me)CH₂OMe、-CH₂CH(Me)OMe或-CH₂OEt，例如–CH₂OMe。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂OMe、-CH₂CH₂OMe、-CH(Me)CH₂OMe、-CH₂CH(Me)OMe或-CH₂OEt，例如–CH₂OMe；例如-CH₂CH₂OMe；任选地，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3b，其是H。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代且进一步被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基取代并且进一步被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。例如，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，可以是(例如/> )或/>

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的C_3-6烷基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的支化C_3-6烷基。在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基取代的支化C_3-6烷基。例如，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，可以是

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是R^g或–(L^g)_g-R^g。

在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，选自下组：

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，选自下组：环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基的环氮任选地被R^d取代。

在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–(C_1-3亚烷基)-R^g或-(C_1-3亚烷基)-O-R^g，并且任选地，R^3a或R^3b中的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂-R^g、–CH₂CH₂R^g或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团选自下组：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，或

包括4-6个环原子的杂环基(例如氧杂环丁基、氮杂环丁基)，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c(例如C_1-3烷基、卤素)。

在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂-R^g、–CH₂CH₂R^g或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团选自下组：

环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，其各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基的环氮任选地被R^d取代。

在某些前述实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂-R^g、–CH₂CH₂R^g或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团选自下组：

环丙基、环丁基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己基和氮杂环丁基，其各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基的环氮任选地被R^d取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，可以选自下组：例如/>例如/> 例如/>

作为前述实施方式的另外非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，可以选自下组：

例如/> 例如/>例如/>例如/>

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，其是-(L^g)_g-R^W。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–(C_1-3亚烷基)-R^W；任选地R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂–R^W或–CH₂CH₂–R^W。

在某些实施方式中，R^3a或R^3b中的R^W基团是：C(＝O)-CH＝CH₂或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

作为非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，可以是例如

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是-(L^g)_g-R^g2-R^W。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是-(C_1-3亚烷基)-R^g2-R^W，并且任选地，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是-CH₂-R^g2-R^W或-CH₂CH₂-R^g2-R^W。

在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a或R^3b中的R^g2基团是例如其中波浪线代表连接到L^g(例如-CH₂-或-CH₂CH₂-)的点并且星号代表连接到R^W的点；并且其中R^3a或R^3b中的R^W基团是C(＝O)-CH＝CH₂或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是-CH₂-R^g2-R^W，并且其中R^3a或R^3b中的R^g2基团是例如/> 其中波浪线代表连接到L^g(例如-CH₂-或-CH₂CH₂-)的点并且星号代表连接到R^W的点；并且其中R^3a或R^3b中的R^W基团是C(＝O)-CH＝CH₂或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

作为非限制性实例，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是例如/>/>

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是–H。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是C_1-3烷基，例如甲基。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是卤素，例如-F。

在某些实施方式中(当R^3a和R^3b中的一者如上文任何地方所定义时)，R^3a和R^3b中的另一者选自下组：-H；C_1-3烷基(例如甲基)；和–F。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W。

在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-8个环原子的稠合饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自氧代、R^c和R^W。

在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-6个环原子的稠合饱和环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成

在某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成：其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，其中：

p1和p2独立地为0、1或2；

R^Z是H、R^d、C(＝O)-W或S(O)₂W；并且

cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成其中R^Z是H、R^d、C(＝O)-W或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成选自下组的稠合环：(例如/>)；/>(例如/>)；/>例如(例如/>)；/>(例如/>)；/>(例如/>)；/>(例如/>)；和/>例如/>(例如/>)，其中R^Z是H、R^d、C(＝O)-W或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

在某些实施方式中，R^Z是H。

在某些实施方式中，R^Z是R^d。在这些实施方式的某些实施方式中，R^Z是任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基。

在某些实施方式中，R^Z是C(＝O)-W或S(O)₂W。在某些实施方式中，W是C_2-4烯基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^Z可以是C(＝O)-CH₂＝CH₂。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6环烷基，其中所述稠合C_3-6环烷基任选地被1-2个R^c取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成

在这些前述实施方式的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其中该稠合环烷基的环任选地被1-2个R^c取代。

在某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中所述3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些前述实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-8个环原子的稠合饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中所述3-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在这些前述实施方式的某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成任选被1-2个R^c取代的稠合C_3-6环烷基。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成例如稠合环丁基或环丙基环。

例如/>

在一些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是R^g或–(L^g)_g-R^g。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是–(L^g)_g-R^g。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是–(C_1-3亚烷基)-R^g或-(C_1-3亚烷基)-O-R^g，并且任选地，所述R^3a或R^3b中的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3a，是–CH₂-R^g、–CH₂CH₂R^g或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3a，是–CH₂-R^g、–CH₂CH₂R^g或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团选自下组：

环丙基、环丁基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己基和氮杂环丁基，其各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基的环氮任选地被R^d取代。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3a，选自下组：例如例如例如/>例如/>

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H，并且R^3a和R^3b是独立选择的C_1-3烷基。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3a和R^3b中的另一者是H，任选地，R^3a或R^3b中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是任选被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；任选地，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是-CH₂CH₂-OMe；并且R^3a和R^3b中的另一者是H。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3a和R^3b中的另一者是-F，任选地，R^3a或R^3b中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3a和R^3b中的另一者是C_1-3烷基(例如甲基)，任选地，R^3a或R^3b中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是任选被1-3个R^a取代的C_3-6(例如C₄)烷基；并且R^3a和R^3b中的另一者是H、-F或C_1-3烷基(例如甲基)，任选地，R^3a或R^3b中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H，并且R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–R^g、–(C_1-3亚烷基)-R^g或–(C_1-3亚烷基)-O-R^g，任选地，其中R^3a或R^3b中的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；并且

R^3a和R^3b中的另一者是H。

在一些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中，1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，所述4-6个环原子的稠合饱和环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其中该稠合环烷基的环任选地被1-2个R^c取代。

在某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b是独立选择的C_1-3烷基。

在一些实施方式中，R^1c是H，并且R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成任选被1-2个R^c取代的稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基；R^2a和R^2b中的另一者和R^3a和R^3b中的另一者各自是H。

在一些实施方式中，R^2a和R^2b中的另一者和R^3a和R^3b中的另一者各自是H。

在一些实施方式中，R^3a和R^3b中的另一者是C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b中的另一者是–CH₃、-CH₂CH₃。

在一些实施方式中，R^1c是H；R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成任选被1-2个R^c取代的稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基；并且R^2a和R^2b中的另一者和R^3a和R^3b中的另一者各自是H。

在一些实施方式中，R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自是H。

在某些实施方式中，部分是/>

在某些实施方式中，部分是/>

变量R⁴、R⁷和环A

在一些实施方式中，R⁴是氢。

在一些实施方式中，R⁷是氢。

在某些实施方式中，R⁴是氢；并且R⁴是氢。

在一些实施方式中，环A是其中各个R^cB是独立选择的R^c；并且m1是0、1、2、3或4。

在这些实施方式的某些实施方式中，m1是1、2或3。例如，m1可以是1或2(例如2)。

在某些实施方式中，环A是(例如/>)，其中各个R^cB是独立选择的R^c。

作为非限制性实例，环A可以是

在某些实施方式中，环A选自下组： 其中各个R^cB是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，各个R^cB独立地选自下组：-卤素，例如-Cl和-F；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

在某些实施方式中，环A是其中R^cB1是R^c；并且R^cB2是H或R^c，任选地，其中R^cB1和R^cB2各自独立地选自下组：-卤素，例如-Cl和-F；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

在某些实施方式中(当环A是时)，R^cB1是卤素，例如–F或–Cl，例如–F。

在某些实施方式中，R^cB1是C_1-3烷基或被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。例如，R^cB1可以是甲基、–CHF₂或–CF₃。

在某些实施方式中，R^cB2选自下组：卤素；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^cB2是C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^cB2选自下组：氰基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。例如，R^cB2可以是氰基、甲基、乙基、-CHF₂、-CF₃、或-CH₂CHF₂。

在一些实施方式中，环A是包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自：R^c和氧代。

在这些实施方式的某些实施方式中，环A是包括9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自：R^c和氧代。

在某些实施方式中，环A选自下组： 其各自进一步任选地被R^c取代。

非限制性组合

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-a)的化合物：

或其药学上可接受的盐、

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

在式(I-a)的某些实施方式中，是/>例如/>

在这些前述实施方式的某些实施方式中，n是0；并且R^cA是任选被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

作为非限制性实例，可以是/>

在式(I-a)的某些实施方式中，是/>例如/>

在式(I-a)的某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；任选地，其中，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3b是H。

在式(I-a)的某些实施方式中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是–CH₂OMe、-CH₂CH₂OMe、-CH(Me)CH₂OMe、-CH₂CH(Me)OMe或-CH₂OEt；任选地，其中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a，是-CH₂CH₂OMe。

在某些实施方式中，所述化合物是(I-b)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，所述化合物是(I-c)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：R^cA是独立选择的R^c。

在式(I-c)的某些实施方式中，是/>

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-d)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在式(I-d)的某些实施方式中，X^a选自H、-F、-Cl、C_1-6烷基和被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。例如，X^a是-F。在式(I-d)的某些实施方式中，X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3。作为式(I-d)的这些前述实施方式的非限制性实例，X^a是–CF₂H或–CF₃。

在某些实施方式中，所述化合物是(I-e)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；

n是0、1或2；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在式(I-e)的某些实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：

其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，是/>其中R^cA是独立选择的R^c。/>

在某些前述实施方式中，是/>其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中，选自下组：

其中：

每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基；被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷氧基；

例如其中，每次出现的R^cA独立地选自下组：C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

在式(I-e)的某些实施方式中，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组： (例如/>)、/>(例如/>)、 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。/>

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：/> (例如/>)、/>(例如/>)、/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-f)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；

n是0或1；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在式(I-f)的某些实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：/> (例如/>)、/>其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在式(I-f)的某些实施方式中，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：/> 其各自任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-g)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

在式(I-g)的某些实施方式中，是/>

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-h)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

在式(I-h)的某些实施方式中，是/>例如/>

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-i)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在式(I-i)的某些实施方式中，各个X^a是H。

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-j)的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中，n是0、1或2；

每个R^cA是独立选择的R^c；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在式(I-j)的某些实施方式中,环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。/>

在某些前述实施方式中,选自下组：/> 其各自进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些前述实施方式中,选自下组：/>

在式(I-j)的某些实施方式中，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，选自下组：/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，所述化合物是式(I-k)的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中n是0或1；

每个R^cA是独立选择的R^c；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在这些实施方式的某些实施方式中，环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在式(I-k)的某些实施方式中，选自下组：/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

在式(I-k)的某些实施方式中，环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NR^eR^f。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NH₂。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NH(C_1-6烷基)，其中C_1-6烷基任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自下组：NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素。例如，一次出现的R^cA可以是–NHMe、-NHCH₂CF₃、-NHCH₂CH₂OH或–NHiPr。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是–NHC(＝O)C_1-4烷基，例如NHC(＝O)CH₃；或者其中，一次出现的R^cA是N(C_1-3烷基)₂，例如NMe₂。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基。例如，一次出现的R^cA可以是OMe或OCH₂CH₂OMe。作为另一个非限制性实例，R^cA可以是C_1-4卤代烷氧基，例如–OCH₂CF₃。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是C_1-4硫代烷氧基(例如SCH₃)。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是C_1-6烷基，例如甲基；或者其中，一次出现的R^cA是任选被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-6烷基(例如R^cA可以是–CF₃)。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是被R^a取代的C_1-6烷基，例如被C_1-3烷氧基或C(＝O)NR’R”取代的C_1-6烷基。例如，一次出现的R^cA可以是

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是卤素(例如–F)。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是–OH。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，一次出现的R^cA是C(＝O)NR’R”，例如C(＝O)NHMe。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)中，X¹可以如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，X¹可以如下文[AA1]、[BB1]、[CC1]、[DD1]、[EE1]或[FF1]中所定义：

[AA1]:

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是–N(R^N)-或-O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

在[AA1]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素(例如–F)取代的苯基。

在[AA1]的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[AA1]的某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[AA1]的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

在[AA1]的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是例如/>

在[AA1]的某些实施方式中，m是0。

在[AA1]的某些实施方式中，m是1。

在[AA1]的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-(例如N(H))。

在[AA1]的某些实施方式中，X²是–O-。

在[AA1]的某些实施方式中，L¹是键。

在[AA1]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-)。

在[AA1]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[BB1]：

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)C(＝O)-*、-N(R^N)S(O)₂-*、-N(R^N)C(＝O)O-*或N(R^N)C(＝O)N(R^N)*；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

在[BB1]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素(例如–F)取代的苯基。

在[BB1]的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[BB1]的某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[BB1]的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

在[BB1]的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是例如/>

在[BB1]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)-*(例如–N(H)C(＝O)-*)。

在[BB1]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)S(O)₂-，例如–N(H)S(O)₂-*。

在[BB1]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)O-*或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*(例如–N(H)C(＝O)O-*；例如–N(H)C(＝O)N(H)-*)。

在[BB1]的某些实施方式中，L¹是键。

在[BB1]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-)。

在[BB1]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[CC1]:

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

在[CC1]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素取代的苯基，例如–F。

在[CC1]的某些实施方式中，R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[CC1]的某些实施方式中，R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

在[CC1]的某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

在[CC1]的某些实施方式中，R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。例如，R⁵可以是例如/>

在[CC1]的一些实施方式中，X²是

在[CC1]的一些实施方式中，X²是

在[CC1]的某些实施方式中，L¹是键。

在[CC1]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-)。

在[CC1]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[DD1]:

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是-N(R^N)-或–O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g2-R^Y。

在[DD1]的某些实施方式中，R⁵中存在的–R^g2基团是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其各自任选地被1-4个R^c取代，例如其中–R^g2是 其中bb是连接到R^Y的点。

在[DD1]的某些实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是–R^g。

在[DD1]的某些实施方式中，R⁵中存在的R^Y基团是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

例如，R^Y可以是

在[DD1]的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-(例如N(H))。

在[DD1]的某些实施方式中，X²是–O-。

在[DD1]的某些实施方式中，L¹是键。

在[DD1]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-)。

在[DD1]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[EE1]:

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)-、–O-、-N(R^N)C(＝O)-*、-N(R^N)S(O)₂-、-N(R^N)C(＝O)O-*或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*；

·L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是H、卤素、任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基或–OH。

在[EE1]的某些实施方式中，R⁵是H。

在[EE1]的某些实施方式中，R⁵是卤素(例如–F)。

在[EE1]的某些实施方式中，R⁵是任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基，例如其中R⁵是C_1-3烷氧基，例如甲氧基。

在[EE1]的某些实施方式中，R⁵是–OH。

在[EE1]的某些实施方式中，X²是–N(R^N)-(例如N(H))。

在[EE1]的某些实施方式中，X²是–O-。

在[EE1]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)-*(例如–N(H)C(＝O)-*)。

在[EE1]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)S(O)₂-，例如–N(H)S(O)₂-*。

在[EE1]的某些实施方式中，X²是-N(R^N)C(＝O)O-*或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*(例如–N(H)C(＝O)O-*；例如–N(H)C(＝O)N(H)-*)。

在[EE1]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-)。

在[EE1]的某些实施方式中，L¹是支化C_3-6亚烷基。例如，L¹可以是 其中aa是连接到R⁵的点。

[FF1]:

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，X¹是–L¹-R⁵，其中L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且R⁵是–L⁵-R^g。

在[FF1]的某些实施方式中，R⁵是–O-R^g。

在[FF1]的某些实施方式中，R⁵是–O-(苯基)，其中所述苯基任选地被1-2个R^c取代。

在[FF1]的某些实施方式中，L¹是C_1-3亚烷基(例如–CH₂-、-CH₂CH₂-或–CH(Me)-)。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^2a和R^2b均是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^2a是不为H的取代基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^2a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基，例如其中R^2a是C_1-3烷基，例如甲基或乙基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^2b是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a和R^3b均是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是不为H的取代基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基，例如其中R^3a是C_1-3烷基，例如甲基或乙基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些前述实施方式中，R^3a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a是–CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CHF₂或-CH₂CH₂F。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的C_1-3烷基。这些实施方式中的R^3a的非限制性实例包括–CH₂OMe、-CH₂CH₂OMe、-CH(Me)CH₂OMe、-CH₂CH(Me)OMe、-CH₂OEt、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂NR^eR^f(例如-CH₂N(CF₃)Me)或–CH₂CH₂NR^eR^f(例如-CH₂CH₂NMe₂)。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代及被1-3个独立选择的卤素进一步取代的C_1-3烷基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a是被C_1-4烷氧基取代并且进一步被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。在这些实施方式中的R^3a的非限制性实例包括：(例如/>)或/>

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的C_3-6烷基。在这些实施方式的某些实施方式中，R^3a是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的支化C_3-6烷基。在某些前述实施方式中，R^3a是被C_1-4烷氧基取代的支化C_3-6烷基。例如，R^3a可以是

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些前述实施方式中，R^3a选自下组：

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些前述实施方式中，R^3a是–(C_1-3亚烷基)-R^g或-(C_1-3亚烷基)-O-R^g，并且任选地，R^3a的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是–CH₂-R^g或–CH₂CH₂R^g，其中R^g是1,4-二氧杂环己基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是-(L^g)_g-R^W。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是-CH₂CH₂-R^W，其中R^W基团是C(＝O)-CH＝CH₂或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

作为式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式的非限制性实例，R^3a是例如/>

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是-(L^g)_g-R^g2-R^W。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a是-CH₂-R^g2-R^W，其中R^g2基团是例如 其中波浪线代表连接到-CH₂-的点并且星号代表连接到R^W的点；并且任选地，R^W基团是C(＝O)-CH＝CH₂。

作为式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式的非限制性实例，R^3a可以是例如

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3b是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3b是C_1-3烷基。作为前述实施方式的非限制性实例，R^3b是甲基、乙基或丙基。例如，R^3b是甲基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3b是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3b是卤素。例如，R^3b可以是–F。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-8个环原子的稠合饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，所述4-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自氧代、R^c和R^W。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些前述实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中，1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，所述4-6个环原子的稠合饱和环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6环烷基，其中所述稠合C_3-6环烷基任选地被1-2个R^c取代。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成：其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，其中：

p1和p2独立地为0、1或2；

R^Z是H、R^d、C(＝O)-W或S(O)₂W；并且

cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成其中R^Z是H、R^d、C(＝O)-W或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成选自下组的稠合环：例如/>例如/>例如/>(例如/>)；/>例如/>例如/> 例如/>例如/>(例如/>)，其中，R^Z是H、R^d、C(＝O)-W或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

在某些实施方式中，R^Z是H。在某些实施方式中，R^Z是任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^Z是C(＝O)-W或S(O)₂W，任选地，其中，W是C_2-4烯基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其中该稠合环烷基的环任选地被1-2个R^c取代。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中，1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，所述4-6个环原子的稠合饱和环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中，0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，所述3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在某些前述实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-8个环原子的稠合饱和环；

·其中，0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，所述3-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在这些前述实施方式的某些实施方式中，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成任选被1-2个R^c取代的稠合C_3-6环烷基。

作为前述实施方式的非限制性实例，R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合的环丙基或环丁基环，例如，

例如/>

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c是H；R^2a和R^3a组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；并且R^2b是H；且R^3b是–(L^g)_g-R^g。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c是H；R^2a和R^3a组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；并且R^2b是H；且R^3b是例如/>

在这些前述实施方式的某些实施方式中，R^1c是H，并且R^2b和R^3b各自是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^2b和R^3b各自是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H，并且R^3a是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3b是H，任选地，R^3a中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b是独立选择的C_1-3烷基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c是H；R^2a和R^3a与它们各自连接的环B的环原子一起形成任选被1-2个R^c取代的稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基；并且R^2b和R^3b各自是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自是H。

在这些前述实施方式的某些实施方式中，R^3b是H，R^3a中的每个任选存在的R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^3b是-F，并且R^3a中的每个任选存在的R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在某些实施方式中，R^3b是C_1-3烷基(例如甲基)，并且R^3a中的每个任选存在的R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a是–R^g、–(C_1-3亚烷基)-R^g或–(C_1-3亚烷基)-O-R^g，

任选地，其中，R^3a的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；并且

R^3b是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3b是H，任选地，R^3a中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H，并且R^3a是–R^g、–(C_1-3亚烷基)-R^g或–(C_1-3亚烷基)-O-R^g，

任选地，其中，R^3a的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；并且

R^3b是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H、并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其中该稠合环烷基的环任选地被1-2个R^c取代。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a和R^2b各自是H，并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中，1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中，4-6个环原子的稠合饱和环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c是H，并且R^2a和R^3a与它们各自连接的环B的环原子一起形成任选被1-2个R^c取代的稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，并且R^2b和R^3b各自是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，R⁴是H。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，环A是其中每个R^cB是独立选择的R^c；并且m1是0、1、2、3或4。在这些实施方式的某些实施方式中，m1是1、2或3，例如1或2。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，环A是(例如/>)，其中每个R^cB是独立选择的R^c。

作为式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式的非限制性实例，环A可以是

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，环A选自下组：/>其中每个R^cB是独立选择的R^c。

在某些实施方式中，每个R^cB独立地选自下组：-卤素，例如-Cl和-F；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，环A是包括9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自：R^c和氧代，例如，其中：环A选自下组： 其各自进一步任选地被R^c取代。

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，部分是/>

在式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k)的某些实施方式中，部分是/>

非限制性示例化合物

在某些实施方式中，所述化合物选自表C1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。

表C1

对于某些化合物，手性中心处的符号*表示该手性中心已经得到拆分(即，是单个差向异构体)，而该中心的绝对立体化学未确定。

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药物组合物和给药

概述

在一些实施方式中，化学实体(例如，抑制EGFR和/或HER2的化合物或其药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶，和/或其药物组合)作为药物组合物给予，所述药物组合物包括化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选的一种或多种如本文所述的额外的治疗剂。

在一些实施方式中，化学实体可以与一种或多种常规药物赋形剂联合给予。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂如吐温、泊洛沙姆或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精或其他溶解的衍生物也可用于增强本文所述化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述的化学实体且余量由非毒性赋形剂补足的剂型或组合物。预期的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化学实体，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在另外的实施方式中为20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。

给予途径和组合物组分

在一些实施方式中，可通过任何可接受的给予途径向有需要的对象给予本文所述的化学实体或其药物组合物。可接受的给予途径包括但不限于经口腔、皮肤、宫颈内、窦道内、气管内、肠内、硬膜外(epidural)、间质、腹腔内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、龈内、回肠内、淋巴内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻腔、鼻胃、口服、肠胃外、经皮、硬膜外(peridural)、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、跨粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道给予。在某些实施方式中，优选的给予途径是肠胃外(例如，肿瘤内)。

组合物可以配制用于肠胃外给予，例如，配制用于通过静脉内、肌内、皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，此类组合物可以制备成可注射剂，其可以是液体溶液或悬液；也可以制备成适合用于在注射前加入液体来制备溶液或悬液的固体形式；并且该制剂也可以是乳化的。本领域技术人员根据本公开内容将知晓此类制剂的制备。

适于注射用途的药物形式可包括无菌水性溶液或者分散体；包括芝麻油、花生油或水性丙二醇的制剂；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式需无菌，并且需有一定的流动性使得其易被注射。其还必须在制造和储存条件下稳定，并且需在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。

载体还可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物以及植物油。可通过使用包衣如卵磷脂、如果是分散体则保持所需粒度以及使用表面活性剂，来维持合适的流动性。可通过各种抗细菌和抗真菌试剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物作用。在许多情况下，优选包含等张剂，例如糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。

可将所需量的活性化合物和根据需要的上述列举的各种其他组分加到适当的溶剂中，随后过滤灭菌，来制备无菌可注射溶液。通常，通过将不同的无菌活性成分加入到含有碱性分散介质和上述列举成分中的其他所需成分的无菌载剂中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到的粉末具有活性成分以及来自之前无菌过滤的溶液的任何额外的期望成分。

肿瘤内注射的论述例如见于Lammers等人的“Effect of IntratumoralInjection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMACopolymer-Based Drug Delivery Systems”(肿瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响),Neoplasia.2006,10,788–795。

可作为凝胶、霜剂、灌肠剂或直肠栓剂用于直肠给予组合物的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于下述中的任何一种或多种：可可脂甘油酯，合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮，PEG(如PEG软膏)，甘油，甘油化明胶，氢化植物油，泊洛沙姆，各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物如凡士林，无水羊毛脂，鲨鱼肝油，糖精钠，薄荷醇，甜杏仁油，山梨糖醇，苯甲酸钠，Anoxid SBN，香草香精油，气雾剂，苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯，甲基对羟基苯甲酸钠，对羟基苯甲酸丙酯钠，二乙胺，卡波姆，卡波普，甲氧基苯甲酸酯，聚乙二醇鲸蜡硬脂醚，椰油基辛基癸酸酯，异丙醇，丙二醇，液体石蜡，黄原胶，羧基-偏亚硫酸氢盐，依地酸钠，苯甲酸钠，偏亚硫酸氢钾，柚子籽提取物，甲基磺酰甲烷(MSM)，乳酸，甘氨酸，维生素(例如维生素A和E)和乙酸钾。

在某些实施方式中，栓剂可以通过将本文所述的化学实体与合适的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因而在直肠中融化并释放活性化合物。在另一些实施方式中，用于直肠给予的组合物是灌肠剂的形式。

在另一些实施方式中，本文所述的化合物或其药物组合物适于通过口服给予的方式局部递送至消化道或胃肠(GI)道(例如，固体或液体剂型)。

用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，化学实体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉，海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可含有缓冲剂。在使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中，类似类型的固体组合物也可用作填充剂。

在一个实施方式中，组合物将采取单剂型形式，例如丸剂或片剂，因此，组合物除本文提供的化学实体外，还可以包含：稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙等；润滑剂，例如硬脂酸镁等；以及粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，将粉末、丸、溶液或悬液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在胶囊(明胶或纤维素基胶囊)中。还考虑了将本文提供的一种或多种化学实体或额外的活性剂物理分离的剂型，例如，具有各种药品颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。还考虑了肠溶包衣或缓释口服剂型。

其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，防腐剂特别适用于防止微生物的生长或作用。各种防腐剂是公知的并且例如包括苯酚和抗坏血酸。

在某些实施方式中，赋形剂是无菌的，通常不含不期望的物质。这些组合物可以通过常规公知灭菌技术进行灭菌处理。对于各种口服剂型，赋形剂(例如片剂和胶囊)不需要无菌。USP/NF标准通常足矣。

在某些实施方式中，固体口服剂型还可以包括一种或多种组分，这些组分在化学上和/或结构上使组合物易于将化学实体递送至胃或下消化道；例如，升结肠和/或横结肠结肠和/或远端结肠和/或小肠。示例性的配制技术例如描述于Filipski,K.J.等人的Current Topics in Medicinal Chemistry(药物化学当前主题),2013,13,776-802，其通过引用全文纳入本文。

实例包括上消化道靶向技术，例如Accordion Pill(Intec Pharma公司)、漂浮胶囊和能够粘附于粘膜壁的材料。

其他实例包括下消化道靶向技术。为了以肠道的不同区域为靶向，可以使用几种肠溶/pH响应包衣和赋形剂。这些材料通常是被设计成在特定pH范围内溶解或侵蚀的聚合物，其基于所需药物释放的胃肠道区域选择。这些材料还用于保护酸不稳定药品免受胃液影响，或者万一活性成分可能刺激上消化道，则限制暴露(例如，羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯系列、Coateric(聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、Eudragit(尤特奇)系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和MARCOAT。其他技术包括对胃肠道局部菌群有反应的剂型、压力控制的结肠递送胶囊和Pulsincap(脉冲塞囊)。

眼用组合物可包括但不限于任何下述中的一种或多种：粘性物质(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，Pluronic(普兰尼克)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))，Purite(稳定的氧氯络合物；爱力根公司(Allergan,Inc.))。

局部用组合物可包括软膏和霜剂。软膏是半固体制剂，通常基于矿脂或其他石油衍生物。含有所选活性剂的霜剂通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水。霜剂基质通常是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相有时也称为“内”相，其一般包含矿脂和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)；水相的体积通常(但不一定)超过油相，并且一般含有润湿剂。霜剂制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。与其他载体或赋形剂一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性和非致敏性的。

在前述任一实施方式中，本文所述的药物组合物可包括下述中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]基或聚酸酐基纳米颗粒或微颗粒，以及纳米多孔颗粒支撑的脂质双层。

剂量

剂量可以根据患者的需要，治疗的病症的严重性和使用的具体化合物而变化。本领域技术人员可根据具体情况确定适当的剂量。每日总剂量可在一天中分成几部分给予或通过提供连续递送的方式给予。

在一些实施方式中，本文所述的化合物以下述剂量给予：约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。

方案

前述剂量可基于每日给予(例如，作为单剂量或作为两次或更多次分剂量给予)或者基于非每日给予(例如，每隔一天、每隔两天、每隔三天、一周一次、一周两次、两周一次、一月一次)。

在一些实施方式中，本文所述的化合物的给予时间为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1 1天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在另一实施方式中，停止给予的时间为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在一个实施方式中，向个体给予治疗化合物一段时间，然后是单独的一段时间。在另一个实施方式中，在第一段时间及第一段时间后的第二段时间给予治疗化合物，并且在第二段时间期间停止给予，随后是第三段时间，在该第三段时间中开始给予治疗化合物，接着在第三段时间中的给予停止后是第四时间段。在本实施方式的一方面中，在确定或不确定的时间段内重复给予治疗化合物的时间和随后停止给予的时间。在另一实施方式中，给予的时间为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在另一实施方式中，停止给予的时间为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。

治疗方法

适应症

本文提供了用于抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)和/或人表皮生长因子受体2(HER2)的方法。例如，本文提供了EGFR抑制剂，其可用于治疗或预防与EGFR基因、EGFR激酶或它们中任何一种的表达或活性或水平调节异常相关的疾病或障碍(即，EGFR相关疾病或障碍)，例如中枢神经系统疾病、肺部疾病、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃肠道疾病、病毒或细菌感染、炎症和/或自身免疫性疾病或癌症(例如，EGFR相关癌症)。在一些实施方式中，本文提供了HER2抑制剂，其可用于治疗或预防与HER2基因、HER2激酶或它们中任何一种的表达或活性或水平调节异常相关的疾病或障碍，例如癌症(例如，HER2相关癌症)。在一些实施方式中，本文提供了EGFR和HER2的抑制剂。

如本文所用的“EGFR抑制剂”包括表现出EGFR失活活性(例如，抑制或减少)的任何化合物。在一些实施方式中，EGFR抑制剂可以对具有一个或多个突变的EGFR激酶具有选择性。例如，EGFR抑制剂可以结合到酪氨酸激酶结构域中的三磷酸腺苷(ATP)结合位点。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是变构抑制剂。

本文提供的化合物可抑制EGFR。在一些实施方式中，化合物可结合到酪氨酸激酶结构域中的EGFR三磷酸腺苷(ATP)结合位点。

通过本领域已知的测定，可证明测试化合物作为EGFR抑制剂的能力。可以在体外、体内或细胞系中测定本文提供的化合物和组合物作为EGFR抑制剂的活性。体外测定包括确定激酶和/或ATP酶活性抑制的测定。替代性的体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量，其可以通过在结合前对化合物进行放射性标记，分离化合物/激酶复合物，并确定所结合的放射性标记量来测量，或者通过进行竞争实验来测量，在竞争实验中，新化合物与结合有已知放射性配体的激酶一起孵育。在一些情况中，EGFR抑制剂可以通过其对EGFR酪氨酸激酶催化的肽磷酸化初始速度的影响来评估(例如，Yun等人的Cancer Cell.2007；11(3):217–227)。在一些实施方式中，可使用荧光动力学来确定EGFR抑制剂的结合常数(例如，Yun等人的Cancer Cell.2007；11(3):217–227)。表面等离子体共振(SPR)结合测定的实例包括Li,Shiqing等人的Cancer cell 7.4(2005):301-311中公开的那些。另外的EGFR抑制剂测定例如可在WO 2019/246541和WO 2019/165358中找到，上述两篇文献都通过引用全文纳入本文。

测定可以包括，例如，增殖抑制测定，例如测量细胞生长抑制的那些，例如MTS测定，或通过Cell Titer Glo发光细胞活力测定为进行此类测定，将细胞接种在细胞培养板上并使其生长，然后再暴露于测试化合物不同的持续时间。接着评估暴露后的细胞活力。将数据相对于未处理的细胞进行归一化处理，并可以图形方式显示。可以使用具有西格摩德(sigmoidal)形剂量响应的非线性回归模型来拟合生长曲线。又例如，可使用Western印迹分析。在此类测定中，将细胞接种在培养板上并使其生长，然后在第二天用测试化合物处理不同的持续时间。细胞用PBS洗涤并裂解。使用SDS-PAGE凝胶分离裂解液，其被转移到硝酸纤维素膜上，用适当的抗体(例如，磷酸化-EGFR(Tyrl 068)(3777)、总EGFR(2232),p-Akt(Ser473)(4060)、总Akt(9272)、p-ERK(Thr202/Tyr204)(4370)、总ERK(9102)和HSP90(SC-7947))探测。

另外的测定例如可包括基于ALPHALISA的测定(例如，参见普洛麦格(Promega)公司的/>EGF/EGFR结合试剂盒)。此类测定使用发光氧通道化学来检测感兴趣的分子，例如缓冲液、细胞培养基、血清和血浆。例如，生物素化的EGF与链霉亲和素包被的Alpha供体珠结合，并通过抗人IgG Fc特异性AlphaLISA受体珠捕获EGFR-Fc。当EGF与EGFR结合时，供体珠和受体珠非常接近，供体珠的激发引起单线态氧分子的释放，从而触发受体珠中的一连串能量转移。这导致在615nm处有尖锐的光发射峰。这种测定例如可用于竞争性结合实验中。

测定的其他实例可以包括基于Sox技术的测定(例如，参见来自的基于/>Sox的均质、动力学或端点/红色荧光测定)。此类测定利用螯合增强荧光(CHEF)，使用肽或蛋白质底物中的亚磺酰氨基-喔星(Sox)发色团来建立磷酸化的实时传感器。参见例如，美国专利号8,586,570和6,906,194。

如本文提供的EGFR抑制剂的效力可通过EC₅₀值来确定。相对于EC₅₀值较高的化合物，在基本相似的条件下确定的EC₅₀值较低的化合物是更有力的抑制剂。在一些实施方式中，基本相似的条件包括在体外或体内确定EGFR依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型EGFR、突变的EGFR或其任何片段的肿瘤细胞、A431细胞、Ba/F3细胞或3T3细胞中)。

如本文提供的EGFR抑制剂的效力也可通过IC₅₀值来确定。相对于IC₅₀值较高的化合物，在基本相似的条件下确定的IC₅₀值较低的化合物是更有力的抑制剂。在一些实施方式中，基本相似的条件包括在体外或体内确定EGFR依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型EGFR、突变的EGFR或其任何片段的肿瘤细胞、A431细胞、Ba/F3细胞或3T3细胞中)。

野生型EGFR和包含本文所述的一个或多个突变的EGFR之间的选择性也可以使用细胞增殖测定来测量，其中细胞增殖依赖于激酶活性。例如，可以使用用合适版本的野生型EGFR(如VIII；含有野生型EGFR激酶结构域)转染的鼠Ba/F3细胞，或者用L858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、外显子19缺失/T790M或外显子20插入(例如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX(例如，A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH或P772_H773insPNP))转染的Ba/F3细胞。在一定的抑制剂浓度范围(例如，10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)下进行增殖测定，并且计算EC₅₀。

测量对EGFR活性影响的一种替代性方法是测定EGFR磷酸化。可将野生型或突变的L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R或L858R/T790M/L718Q)EGFR转染到一般不表达内源性EGFR的细胞中，并且可以测定抑制剂(例如，采用上述浓度)抑制EGFR磷酸化的能力。将细胞暴露于增加的抑制剂浓度并用EGF刺激。使用磷酸特异性EGFR抗体，通过Western印迹来测定对EGFR磷酸化的影响。

在一些实施方式中，本文提供的化合物可展现对EGFR具有有效且有选择性的抑制。例如，本文提供的化合物可结合到酪氨酸激酶结构域中的EGFR三磷酸腺苷(ATP)结合位点。在一些实施方式中，本文提供的化合物可表现出对包括激活性突变或EGFR抑制剂抗性突变的EGFR激酶有纳摩尔效力，抗性突变包括，例如，表2a和表2b中的抗性突变(例如，L747S、D761Y、T790M和T854A)，并且对相关激酶(例如,野生型EGFR)的活性最小。抑制野生型EGFR可造成不期望的副作用(例如，腹泻和皮疹)，这可影响生活品质和依从性。在一些情况下，抑制野生型EGFR可导致剂量限制性毒性。例如参见Morphy.J.Med.Chem.2010,53,4,1413–1437和Peters.J.Med.Chem.2013,56,22,8955–8971。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可选择性地以EGFR激酶为靶标。例如，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可选择性地以EGFR激酶为靶标而不以另一激酶或非激酶为靶标。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可表现出：相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变(例如，如表1a和1b中所述的一个或多个突变)的EGFR有更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有高达1000倍更大的抑制作用。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对具有本文所述的突变的组合的EGFR有高达10000倍更大的抑制作用。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可表现出：相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约2倍至约10倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约10倍至约100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约100倍至约1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约1000倍至约10000倍更大的抑制。

在另一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出：相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变(例如，如表1a和1b中所述的一个或多个突变)的EGFR有更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有高达1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对具有如本文所述的突变的组合的EGFR有高达10000倍更大的抑制。

在另一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出：相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约2倍至约10倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约10倍至约100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约100倍至约1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂组合可表现出，相对于抑制野生型EGFR，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR有约1000倍至约10000倍更大的抑制。

式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗可以通过EGFR抑制剂来治疗的疾病和障碍，例如，EGFR相关疾病和障碍，例如，中枢神经系统疾病(例如，神经退行性疾病)、肺部疾病、心血管疾病、局部缺血、肝脏疾病、胃肠道疾病、病毒或细菌感染、炎症和/或自身免疫性疾病(例如，银屑病和特应性皮炎)以及增殖性障碍，例如癌症，包括血液癌和实体瘤(例如，晚期实体瘤)。

如本文所用的“HER2抑制剂”包括表现出HER2失活活性(例如，抑制或减少)的任何化合物。在一些实施方式中，HER2抑制剂可对具有一个或多个突变的HER2激酶有选择性。在一些实施方式中，HER2抑制剂可结合到酪氨酸激酶结构域中的HER2三磷酸腺苷(ATP)结合位点。

本文提供的化合物可抑制HER2。例如，化合物可结合到酪氨酸激酶结构域中的HER2三磷酸腺苷(ATP)结合位点。在一些实施方式中，本文提供的化合物可抑制野生型HER2。在一些实施方式中，本文提供的化合物可抑制具有本文所述的一个或多个突变的HER2。

通过本领域已知的测定，可证明测试化合物作为HER2抑制剂的能力。可以在体外、体内或细胞系中测定本文提供的化合物或组合物作为HER2抑制剂的活性。体外测定包括确定激酶和/或ATP酶活性抑制的测定。替代性的体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量，其可以通过在结合前对化合物进行放射性标记，分离化合物/激酶复合物，并确定所结合的放射性标记量来测量，或者通过进行竞争实验来测量，在竞争实验中，新化合物与结合有已知放射性配体的激酶一起孵育。在一些情况中，HER2抑制剂可以通过其对HER2酪氨酸激酶催化的肽磷酸化初始速度的影响来评估(例如，Yun等人的Cancer Cell.2007；11(3):217–227)。例如，可以利用间接测量由HER2激酶反应形成的ADP的测定(参见，例如，ATP/NADH偶联测定系统和发光激酶测定，例如Promega公司的ADP-GLO^TM激酶测定)。参见，例如Hanker等人的Cancer Discov.2017年6月；7(6):575-585；Robichaux等人的NatMed.2018年5月；24(5):638–646；和Yun等人的Proc Natl Acad Sci U S A.2008年2月12日；105(6):2070-5。在一些实施方式中，可以使用利用标记的抗磷酸酪氨酸抗体来检测底物磷酸化的测定(参见，例如，Rabindran等人的Cancer Res.2004年6月1日；64(11):3958-65)。在一些实施方式中，可使用荧光动力学来确定HER2抑制剂的结合常数(例如，Yun等人的Cancer Cell.2007；11(3):217–227)。SPR结合测定的实例包括Li,Shiqing等人的Cancercell 7.4(2005):301-311中公开的那些。在一些实施方式中，可使用质谱分析法来检测HER2抑制剂对HER2的共价结合，例如，Irie等人的Mol Cancer Ther.2019年4月；18(4):733-742。另外的HER2抑制剂测定例如可在第9,920,060号美国专利、WO 2019/241715和第2017/0166598号美国公开中找到，这些文献各自通过引用全文纳入本文。

如本文提供的HER2抑制剂的效力可通过EC₅₀值来确定。相对于EC₅₀值较高的化合物，在基本相似的条件下确定的EC₅₀值较低的化合物是更有力的抑制剂。在一些实施方式中，基本相似的条件包括在体外或体内确定HER2依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型HER2、突变的HER2或其任何片段的肿瘤细胞或Ba/F3细胞中)。

如本文提供的HER2抑制剂的效力也可通过IC₅₀值来确定。相对于IC₅₀值较高的化合物，在基本相似的条件下确定的IC₅₀值较低的化合物是更有力的抑制剂。在一些实施方式中，基本相似的条件包括在体外或体内确定HER2依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型HER2、突变的HER2或其任何片段的肿瘤细胞或Ba/F3细胞中)。

测定可以包括，例如，增殖抑制测定，例如测量细胞生长抑制的那些，例如MTS测定，或通过Cell Titer Glo发光细胞活力测定为进行此类测定，将细胞接种在细胞培养板上并使其生长，然后再暴露于测试化合物不同的持续时间。接着评估暴露后的细胞活力。将数据相对于未处理的细胞进行归一化处理，并可以图形方式显示。可以使用具有西格摩德(sigmoidal)形剂量响应的非线性回归模型来拟合生长曲线。又例如，可使用Western印迹分析。在此类测定中，将细胞接种在培养板上并使其生长，然后在第二天用测试化合物处理不同的持续时间。细胞用PBS洗涤并裂解。使用SDS-PAGE凝胶分离裂解液，其被转移到硝酸纤维素膜上，用适当的抗体(例如，磷酸化-HER2(Tyr1248)(2247)、磷酸化-EGFR-Tyr1173磷酸化-HER2-Tyr877、磷酸化-HER2-Tyr1221、总HER2、磷酸化-AKT-Thr308、磷酸化-AKT-Ser374、总AKT、磷酸化-p44/42MAPK-Thr202/Tyr204和p44/42MAPK)探测。

野生型HER2和包含本文所述的一个或多个突变的HER2之间的选择性也可以使用细胞增殖测定来测量，其中细胞增殖依赖于激酶活性。例如，可以使用：用合适版本的野生型HER2转染的鼠Ba/F3细胞，或者用具有一个或多个突变的HER2转染的Ba/F3细胞，所述一个或多个突变例如：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP。在一定的抑制剂浓度范围(例如，10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)下进行增殖测定，并且计算EC₅₀。

测量对HER2活性影响的一种替代性方法是测定HER2磷酸化。可将野生型或突变的(S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774delinsWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776CV777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP)HER2转染到一般不表达内源性HER2的细胞中，并且可以测定抑制剂(例如，采用上述浓度)抑制HER2磷酸化的能力。将细胞暴露于增加的抑制剂浓度并用EGF刺激。使用磷酸特异性HER2抗体，通过Western印迹来测定对HER2磷酸化的影响。

在一些实施方式中，本文提供的化合物可展现对HER2具有有效且有选择性的抑制。例如，本文提供的化合物可结合到酪氨酸激酶结构域中的HER2三磷酸腺苷(ATP)结合位点。在一些实施方式中，本文提供的化合物可表现出对包括激活性突变或EGFR抑制剂抗性突变的HER2激酶有纳摩尔效力，所述突变包括，例如，外显子20插入和/或表5中的抗性突变(例如，L755S、L755P、T798I和T798M)，并且对相关激酶(例如，野生型EGFR)的活性最小。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可选择性地以HER2激酶为靶标。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可选择性地以HER2激酶而非另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶为靶标。由于不期望的副作用(例如，腹泻和皮疹)可能影响生活品质和依从性，因此期望选择性地以HER2激酶为靶标而不是野生型EGFR激酶为靶标。参见，例如Morphy.J.Med.Chem.2010,53,4,1413–1437和Peters.J.Med.Chem.2013,56,22,8955–8971。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变(例如，如表3中所述的一个或多个突变)的HER2有更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有高达1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的突变组合的HER2有高达10000倍更大的抑制。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约2倍至约10倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约10倍至约100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约100倍至约1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约1000倍至约10000倍更大的抑制。

在另一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR抑制剂的组合可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变(例如，如表3中所述的一个或多个突变)的HER2有更大的抑制作用。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有高达1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的突变组合的HER2有高达10000倍更大的抑制。

在另一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐与第二HER2抑制剂的组合可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约2倍至约10倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二HER2抑制剂组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约10倍至约100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二HER2抑制剂组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约100倍至约1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二HER2抑制剂组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约1000倍至约10000倍更大的抑制。

式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗可以通过HER2抑制剂来治疗的疾病和障碍，例如，HER2相关疾病和障碍，例如，增殖性障碍，例如癌症(例如，HER2相关癌症)，包括血液癌和实体瘤(例如，晚期实体瘤)。

在一些实施方式中，本文提供的化合物还可抑制EGFR和HER2，如本文所述。

在一些实施方式中，本文提供的化合物可展现对EGFR和HER2具有有效且有选择性的抑制。在一些实施方式中，本文提供的化合物可表现出对具有一个或多个突变(包括例如表1a、1b、2a和2b中的一个或多个突变)的EGFR激酶和具有一个或多个突变(包括，例如，表3中的突变)的HER2激酶有纳摩尔效力，并且对相关激酶(例如,野生型EGFR)的活性最小。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可选择性地以EGFRtHER2激酶为靶标。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可选择性地以EGFR激酶和HER2激酶而非另一激酶或非激酶为靶标。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR以及野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变(例如，如表3-5中所述的一个或多个突变)的HER2有更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有高达1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有高达10000倍更大的抑制。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR以及野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约2倍至约10倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约10倍至约100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约100倍至约1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约1000倍至约10000倍更大的抑制。

在另一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR以及野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变(例如，如表3中所述的一个或多个突变)的HER2有更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有高达1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和野生型HER2或包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有高达10000倍更大的抑制。

在另一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出：相对于抑制另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR以及包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约2倍至约10倍更大的抑制作用。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约10倍至约100倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约100倍至约1000倍更大的抑制。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二EGFR和/或第二HER2抑制剂的组合可表现出，相对于抑制另一激酶(例如野生型EGFR)或非激酶靶标，对包含如本文所述的一个或多个突变的EGFR和包含如本文所述的一个或多个突变的HER2有约1000倍至约10000倍更大的抑制。

本文还提供了抑制BUB(苯并咪唑出芽抑制解除，BUB1-3)激酶的方法。例如，本文提供了BUB1激酶的抑制剂，其可用于治疗或预防与增强的不受控制的增殖性细胞过程相关的疾病或障碍，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌疾病。参见，例如，WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014/202590、WO 2014/202588、WO 2014/202584、WO 2014/202583、WO 2015/063003、WO2015/193339、WO 2016/202755和WO 2017/021348。在一些实施方式中，所述疾病或障碍是癌症。

如本文所用的“BUB1抑制剂”包括表现出BUB1失活活性(例如，抑制或减少)的任何化合物。在一些实施方式中，BUB1抑制剂相对于其他激酶(例如，野生型EGFR)，可对BUB1有选择性。

本文提供的化合物可抑制Bub激酶。在一些实施方式中，本文提供的化合物可抑制BUB1激酶。

通过本领域已知的测定，可证明测试化合物作为BUB1抑制剂的能力。可以在体外、体内或细胞系中测定本文提供的化合物和组合物作为BUB1抑制剂的活性。体外测定包括确定激酶抑制的测定。例如，本文提供的化合物的BUB1抑制作用可使用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定来确定，该测定测量合成肽(例如，生物素-AHX-VLLPKKSFAEPG(酰胺形式的C端)被人BUB1(氨基酸704-1085)的(重组)催化结构域磷酸化，在具有N端His6标签的Hi5昆虫细胞中表达，并通过亲和层析(Ni-NTA)和尺寸排阻层析纯化。参见，例如，WO 2017/021348。此外，BUB1活性可在高ATP浓度下，使用BUB1TR-FRET高ATP激酶测定，利用如上所述的类似方法来确定。参见，例如，WO 2019/081486。

在一些实施方式中，本文提供的化合物抑制中枢神经系统(CNS)外显性。例如，此类化合物能够穿过血脑屏障(BBB)并抑制大脑和/或其他CNS结构中的EGFR和/或HER2激酶。在一些实施方式中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，治疗癌症患者(例如，患有EGFR相关癌症或HER2相关癌症，例如EGFR或HER2相关脑癌或CNS癌症或转移至脑或CNS的EGFR相关或HER2相关癌症)可包括向患者给予(例如，口服给予)化合物。

本文所述的化合物穿过BBB的能力可以通过本领域已知的测定来证明。此类测定包括BBB模型，例如transwell系统、中空纤维(动态体外BBB)模型、其他微流体BBB系统、BBB球体平台和其他基于细胞聚集体的BBB模型。参见例如Cho等人,Nat Commun.2017；8:15623；Bagchi等人，Drug Des Devel Ther.2019；13:3591–3605；Gastfriend等人，CurrOpin Biomed Eng.2018年3月；5:6–12；和Wang等人，Biotechnol Bioeng.2017年1月；114(1):184–194。在一些实施方式中，本文所述的化合物被荧光标记，并且可以使用显微镜(例如，共聚焦显微镜)检测荧光标记。在一些这样的实施方式中，化合物穿透模型的表面屏障的能力可以由在表面下的给定深度处的荧光强度来表示。在一些测定中，例如基于钙黄绿素-AM的测定，荧光标记在渗透到活细胞并被细胞内酯酶水解产生荧光化合物之前是非荧光的，所述荧光化合物被保留在细胞中并可以用分光光度计定量。可用于本文所述测定的荧光标记的非限制性实例包括Cy5、罗丹明、红外CW-800(LICOR#929-71012)、远红外650(LICOR#929-70020)、钠荧光素(Na-F)、荧光黄(LY)、5'羧基荧光素和钙黄绿素-乙酰氧基甲酯(钙黄绿素-AM)。在一些实施方式中，可以对BBB模型(例如，组织或细胞聚集体)进行切片，并且可以使用质谱法(例如，MALDI-MSI分析)在一个或多个切片中检测本文所述的化合物。在一些实施方式中，本文所述的化合物通过跨细胞转运系统(例如受体介导转运(RMT)、载体介导转运(CMT)或主动外排转运(AET))穿过血脑屏障的能力可以通过本领域已知的测定来证明。参见，例如Wang等人，Drug Deliv.2019；26(1):551–565。在一些实施方式中，确定化合物是否可以被P-糖蛋白(Pgp)外排的测定包括单层外排测定，其中通过测量地高辛(一种模型Pgp底物)的运动来量化化合物通过Pgp的运动(参见，例如，Doan等人2002.J Pharmacol Exp Ther.303(3):1029-1037)。用于识别通过血脑屏障的化合物的替代性体内测定包括基于噬菌体的系统(参见，例如，Peng等人,2019.ChemRxiv.Preprintdoi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1)。在一些实施方式中，对本文所述的化合物与脑组织的结合进行量化。例如，可以使用平衡透析进行脑结合测定，并且可使用LC-MS/MS来检测未与脑组织结合的本文所述的化合物的分数(Cyprotex:Brain Tissue Binding Assay(脑组织结合测定)，www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/)。/>

式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗可用EGFR抑制剂、HER2抑制剂、EGFR和HER2双重抑制剂和/或BUB1抑制剂来治疗的疾病和障碍，例如本文所述的那些，例如癌症。因此，本文提供了一种治疗有需要的对象的疾病或障碍的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，所述疾病或障碍是癌症。

本文所用术语“治疗”或“治疗的”是指有疗效的或缓和措施。有益或所需的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的完全或部分缓解与疾病或障碍或病症相关的症状，减轻疾病程度、疾病状态稳定(即，不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)和缓解(部分或完全)。“治疗”也可表示相对于不接受治疗的预期存活期而言的存活期延长。

如本文所用，术语“对象”、“个体”或“患者”可互换使用，其指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方式中，对象是人。在一些实施方式中，对象已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。

在一些实施方式中，所述对象已被鉴定或诊断为具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们中任何者的表达或活性或水平调节异常的癌症(例如，EGFR相关癌症)(例如，如使用监管机构批准的(例如FDA批准的)测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方式中，对象具有对EGFR基因、EGFR蛋白或它们中任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性的肿瘤(如使用监管机构批准的测定或试剂盒所确定)。例如，对象患有对表1a和表1b中所述的突变呈阳性的肿瘤。对象可以是患有肿瘤的对象，所述肿瘤对EGFR基因、EGFR蛋白或它们中任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性(例如，使用监管机构批准的(例如FDA批准的)测定或试剂盒确定为阳性)。对象可以是其肿瘤具有EGFR基因、EGFR蛋白，或其表达或活性或水平调节异常的对象(例如，其中使用监管机构批准的(例如FDA批准的)试剂盒或测定鉴定所述肿瘤是如此)。在一些实施方式中，所述对象疑似患有EGFR相关癌症。在一些实施方式中，所述对象的临床记录指示对象患有肿瘤，并且该肿瘤具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何者的表达或活性或水平调节异常(并且任选地，临床记录指示对象应当用本文提供的任何组合物治疗)。

在一些实施方式中，所述对象已被鉴定或诊断为患有HER2基因、HER2蛋白或它们中任何者的表达或活性或水平调节异常的癌症(例如，HER2相关癌症)(例如，如使用监管机构批准的(例如FDA批准的)测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方式中，对象患有对HER2基因、HER2蛋白或其任何种的表达或活性或水平调节异常呈阳性的肿瘤(如使用监管机构批准的测定或试剂盒所确定)。例如，对象患有对表3中所述的突变呈阳性的肿瘤。对象可以是患有肿瘤的对象，所述肿瘤对HER2基因、HER2蛋白或它们中任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性(例如，使用监管机构批准的(例如FDA批准的)测定或试剂盒确定为阳性)。对象可以是其肿瘤具有HER2基因、HER2蛋白或它们的表达或活性或水平调节异常的对象(例如，其中使用监管机构批准的(例如FDA批准的)测定或试剂盒鉴定所述肿瘤是如此)。在一些实施方式中，所述对象疑似患有HER2相关癌症。在一些实施方式中，所述对象的临床记录指示对象患有肿瘤，并且该肿瘤具有HER2基因、HER2蛋白或它们中的任何者的表达或活性或水平调节异常(并且任选地，临床记录指示对象应当用本文提供的任何组合物治疗)。

在一些实施方式中，对象是儿科对象。

如本文使用的术语“儿科对象”是指在诊断或治疗时年龄不满21岁的对象。术语“儿科”可进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到出生的第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(两岁至12岁)和青少年(12岁至21岁(但不包括22岁生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics(《尼尔森儿科学》),第15版，费城：W.B.Saunders公司,1996；Rudolph AM等人，Rudolph’s Pediatrics(《鲁道夫儿科学》),第21版，纽约：McGraw-Hill公司,2002；和Avery MD,First LR(第一LR).Pediatric Medicine(儿科医学),第2版，巴尔的摩:Williams&Wilkins公司；1994。在一些实施方式中，儿科对象是从出生到出生的前28天；从第29天龄到小于2岁，从两岁到小于12岁，或者12岁到21岁(一直到，但是不包括22岁生日)。在一些实施方式中，儿科对象从出生到出生后的前28天，从29天龄到不满1岁，从一月龄到不满四月龄，从三月龄到不满七月龄，从六月龄到不满1岁，从1岁到不满2岁，从2岁到不满3岁，从2岁到不满7岁，从3岁到不满5岁，从5岁到不满10岁，从6岁到不满13岁，从10岁到不满15岁或从15岁到不满22岁。

在某些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于预防如本文限定的疾病或障碍(例如，自身免疫性疾病、炎性疾病、肺部疾病、心血管疾病、局部缺血、肝脏疾病、胃肠道疾病、病毒或细菌感染、中枢神经系统疾病(例如，神经退行性疾病)和癌症)。如本文所用的术语“预防”意为完全或部分延迟如本文所述的疾病或病症或者其症状的发作、复发或传播。

本文使用的术语“EGFR相关疾病或障碍”是指与EGFR基因、EGFR激酶(在本文中也称为EGFR激酶蛋白)或其中任何(例如一种或多种)的表达或活性或水平的调节异常(例如，本文所述的EGFR基因、EGFR激酶、EGFR激酶结构域或其中任何的表达或活性或水平的任何类型的调节异常)相关的疾病或病症。EGFR相关疾病或病症的非限制性实例包括，例如，癌症、中枢神经系统疾病、肺部疾病、心血管疾病、局部缺血、肝脏疾病、胃肠道障碍、病毒或细菌感染，以及炎症和/或自身免疫性疾病(例如，银屑病、湿疹、特应性皮炎和动脉粥样硬化)。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，炎症和/或自身免疫性疾病选自关节炎、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化和皮肤相关障碍，例如银屑病、湿疹和特应性皮炎。参见，例如Wang等人，Am J Transl Res.2019；11(2):520–528；Starosyla等人，World JPharmacol.2014年12月9日；3(4):162-173；Choi等人，Biomed Res Int.2018年5月15日；2018:9439182；和Wang等人，Sci Rep.2017；7:45917。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，中枢神经系统疾病是神经退行性疾病。在一些实施方式中，中枢神经系统疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤、周围神经病变、脑缺血和精神障碍如精神分裂症。参见，例如Iwakura和Nawa.Front Cell Neurosci..2013年2月13日；7:4；和Chen等人，SciRep.2019年2月21日；9(1):2516。

本文使用的术语“EGFR相关癌症”是指与EGFR基因、EGFR激酶(在本文中也称为EGFR激酶蛋白)或它们中的任何者的表达或活性或水平调节异常相关或具有该调节异常的癌症。本文描述了EGFR相关癌症的非限制性实例。

短语“EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何者的表达或活性或水平调节异常”是指基因突变(例如，导致EGFR蛋白的表达相比于野生型EGFR蛋白包括至少一个氨基酸缺失的EGFR基因突变，导致EGFR蛋白质的表达相比于野生型EGFR蛋白具有一个或多个点突变的EGFR基因突变，导致EGFR蛋白的表达相比于野生型EGFR蛋白具有至少一个插入氨基酸的EGFR基因突变，导致细胞中EGFR蛋白水平升高的基因复制，或导致细胞中EGFR蛋白的水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致EGFR蛋白相比于野生型EGFR蛋白具有至少一个氨基酸缺失的EGFR mRNA的可变剪接形式，或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)，哺乳动物细胞中的野生型EGFR激酶的增加的表达(例如水平增加)。作为另一个示例，EGFR基因、EGFR蛋白或其任何者的表达或活性或水平调节异常可以是编码EGFR蛋白的EGFR基因中的突变，所述EGFR蛋白与不包含该突变的EGFR基因编码的蛋白质相比，具有组成性活性或具有增加的活性。表1a和表1b中描述了EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例。EGFR激酶蛋白突变(例如，点突变)的其他实例是EGFR抑制剂抗性突变(例如，EGFR抑制剂突变)。表2a和表2b中描述了EGFR抑制剂抗性突变的非限制性实例。例如，所述一个或多个EGFR抑制剂抗性突变可包括在氨基酸位置718、747、761、790、797或854处的取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S或T854A)。这种突变和过度表达与多种癌症的发生有关(Shan等人，Cell2012,149(4)860-870)。

在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可由EGFR基因中的激活突变引起。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可由导致EGFR激酶表达的基因突变引起,其对EGFR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和/或多激酶抑制剂(MKI)的抗性增加，例如，与野生型EGFR激酶相比(参见，例如，表2a和表2b中的氨基酸取代)。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可由编码改变的EGFR蛋白(例如，具有突变(例如，初级突变)的EGFR蛋白)的核酸突变引起，其导致改变的EGFR蛋白的表达对EGFR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制抗性增加，例如，与野生型EGFR激酶相比(参见，例如，表2a和表2b中的氨基酸取代)。表1a、1b、2a和2b中所示的示例性EGFR激酶点突变、插入和缺失可由激活突变引起和/或可导致对EGFR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和/或多激酶抑制剂(MKI)的抗性增加的EGFR激酶表达。

在一些实施方式中，个体具有两个或更多个EGFR抑制剂抗性突变，其增加了癌症对第一EGFR抑制剂的抗性。例如，个体可具有两个EGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方式中，这两个突变出现在相同的EGFR蛋白中。在一些实施方式中，这两个突变出现在不同的EGFR蛋白中。在一些实施方式中，个体可具有三个EGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方式中，这三个突变出现在相同的EGFR蛋白中。在一些实施方式中，这三个突变出现在不同的EGFR蛋白中。例如，个体具有选自下述的两个或更多个EGFR抑制剂抗性突变：Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S和L858R/T790M/I941R，或其任何组合；例如，前述EGFR抑制剂抗性突变中的任何两个。

关于EGFR的术语“激活突变”描述了EGFR基因中的突变，该突变导致EGFR激酶的表达具有增加的激酶活性，例如，与野生型EGFR激酶相比，例如，当在相同条件下进行测定时。例如，激活突变可以是EGFR基因中的突变，其导致EGFR激酶的表达具有一个或多个(例如，二、三、四、五、六、七、八、九或十)个氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)，导致例如相比于野生型EGFR激酶具有增加的激酶活性，例如，当在相同条件下测定时。在另一实例中，激活突变可以是EGFR基因中的突变，其导致EGFR激酶的表达例如相比于野生型EGFR激酶具有一个或多个(例如，二、三、四、五、六、七、八、九或十)个氨基酸缺失，例如，当在相同条件下测定时。在另一实例中，激活突变可以是EGFR基因中的突变，其导致EGFR激酶的表达相比于野生型EGFR激酶(例如本文所述的示例性野生型EGFR激酶)具有至少一个(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)氨基酸插入，例如，当在相同的条件下测定时。激活突变的另外的实例在本领域中是已知的。

术语“野生型”或“野生型的”描述了通常在没有与参比核酸或蛋白相关的疾病或障碍的对象中发现的核酸(例如，EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白(例如，EGFR蛋白)序列。

术语“野生型EGFR”或“野生型的EGFR”描述了在没有EGFR相关疾病(例如EGFR相关癌症)(并且任选地也没有增加发展为EGFR相关疾病的风险和/或不被怀疑患有EGFR相关疾病)的对象中发现的或者在不具有EGFR相关疾病(例如EGFR相关癌症)(并且任选地也没有增加发展为EGFR相关疾病的风险和/或不被怀疑患有EGFR相关疾病)的对象的细胞或组织中发现的EGFR核酸(例如，EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白质(例如，EGFR蛋白)。

本文提供了一种在需要这种治疗的对象中治疗癌症(例如，EGFR相关癌症)的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。例如，本文提供了一种在需要这种治疗的对象中治疗EGFR相关癌症的方法，所述方法包括：a)在来自对象的样品中检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；和b)给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一种或多种EGFR激酶蛋白点突变/插入。表1a和表1b中描述了EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自下组：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外显子19缺失(例如，L747_A750del)、和外显子20插入(例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX)。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自下组：L858R、外显子19缺失(例如，L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M和T854A。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白插入是外显子20插入。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。例如，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH和P772_H773insPNP；或它们的任何组合；例如，任何两个或更多个独立选择的外显子20插入；例如，任何两个独立选择的外显子20插入(例如，V769_D770insASV和D770_N771insSVD)。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，癌症(例如，EGFR相关癌症)选自：血液癌症(例如，急性淋巴细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和白血病，例如急性-骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性早幼粒细胞白血病和急性淋巴细胞性白血病(ALL))、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌癌、包括多种神经内分泌I型和II型肿瘤,李法美尼(Li-Fraumeni)肿瘤，肺泡横纹肌肉瘤、骨癌、脑癌、乳癌、肛门癌、肛管癌或肛门直肠癌、眼癌、肝内胆管癌、关节癌、颈癌、胆囊癌或胸膜癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、呼吸道癌、泌尿生殖系统癌、外阴癌、结肠癌、食道癌、气管癌、宫颈癌、胃肠道类癌肿瘤、下咽癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(nasopharynx cancer)、卵巢癌、胰腺癌包括胰岛细胞癌、腹膜癌、大网膜癌和肠系膜癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))、小肠癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺肿瘤、输尿管癌、胆道癌和膀胱癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌、胰腺癌、胃肠道癌、胃癌、乳癌、子宫内膜癌和结直肠癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肺癌，例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌。在一些实施方式中，所述癌症为胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情况中，癌症是黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病或乳腺癌。

在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，所述化合物可用于治疗一种或多种神经胶质瘤，例如胶质母细胞瘤(也称为多形性胶质母细胞瘤)、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤、神经节胶质瘤、神经鞘瘤(神经鞘瘤)和颅咽管瘤(参见，例如，Liu等人J ExpClin Cancer Res.2019年5月23日；38(1):219)；和Ding等人Cancer Res.2003年3月1日；63(5):1106-13)。在一些实施方式中，脑肿瘤是原发性脑肿瘤。在一些实施方式中，脑肿瘤是转移性脑肿瘤，例如，转移自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌或未分化癌的转移性脑肿瘤。在一些实施方式中，脑肿瘤是来自肺癌(例如，非小细胞肺癌)的转移性脑肿瘤。在一些实施方式中，本文提供的化合物表现出大脑和/或中枢神经系统(CNS)外显性。在一些实施方式中，患者之前曾接受过另一种抗癌剂的治疗，例如，另一种EGFR和/或HER2抑制剂(例如，不是式I化合物的化合物)或多激酶抑制剂。

在一些实施方式中，所述癌症是B细胞来源的癌症。在一些实施方式中，所述癌症是谱系依赖性癌症。在一些实施方式中，所述癌症是谱系依赖性癌症，其中EGFR或者EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常对癌症的发生和/或发展起到作用。

在一些实施方式中，所述癌症是EGFR相关癌症。因此，本文还提供了一种对诊断或鉴定为患有EGFR相关癌症的对象进行治疗的方法，所述EGFR相关癌症例如本文公开的任何示例性EGFR相关癌症，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的其药学组合物。

在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR激酶中的一个或多个缺失(例如，位置4处的氨基酸缺失)、插入或点突变。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因中的至少一个缺失、插入或点突变，其导致产生的EGFR激酶具有表1a和表1b中的氨基酸取代、插入或缺失中的一种或多种。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR激酶的一个或多个残基的缺失，导致EGFR激酶结构域的组成性活性。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因中的至少一个点突变，导致产生的EGFR激酶相比于野生型EGFR激酶具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失(参见，例如，表1a和表1b中所列的点突变)。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因中的至少一个点突变，其导致产生的EGFR激酶具有表1a和表1b中的氨基酸取代、插入或缺失中的一种或多种。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因的外显子20中的一个或多个残基的插入(例如，表1a和1b中所述的任何外显子20插入)。EGFR的外显子20具有两个主区域，c螺旋(残基762-766)和c螺旋后的环(残基767-774)。研究表明，对于一些外显子20插入(例如，残基764之后的插入)，稳定的脊状活性构象诱导了对第一代EGFR抑制剂的抗性。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括选自下组的外显子20中的一个或多个残基的插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。例如，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH、和P772_H773insPNP H773insPNP；或它们的任何组合；例如，任何两个10或更多个独立选择的外显子20插入；例如，任何两个独立选择的外显子20插入(例如，V769_D770insASV和D770_N771insSVD)。

表1a：EGFR蛋白氨基酸取代/插入/缺失^A

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^A所显示的EGFR突变可以是激活突变和/或使EGFR对EGFR抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抗性增加，例如，与野生型EGFR相比。

^B潜在致癌变异。参见，例如，Kohsaka,Shinji,等人，Science translationalmedicine(《科学转化医学》)9.416(2017):eaan6566。

¹PCT专利申请公开号WO2019/246541。

²Grosse A,Grosse C,Rechsteiner M,Soltermann A.Diagn Pathol.2019；14(1):18.2019年2月11日公开。doi:10.1186/s13000-019-0789-1。

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¹¹Kohsaka,Shinji,等人，Science translational medicine 9.416(2017):eaan6566。

¹²Vyse和Huang等人，Signal Transduct Target Ther.2019年3月8日；4:5.doi:10.1038/s41392-019-0038-9。

¹³PCT专利申请公开号WO2019/046775。

¹⁴PCT专利申请公开号WO 2018/094225。

表1b：EGFR蛋白氨基酸取代/插入/缺失^A

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^A所显示的EGFR突变可以是激活突变和/或使EGFR对EGFR抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抗性增加，例如，与野生型EGFR相比。

^B潜在致癌变异。参见，例如，Kohsaka,Shinji,等人，Science translationalmedicine9.416(2017):eaan6566。

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²Grosse A,Grosse C,Rechsteiner M,Soltermann A.Diagn Pathol.2019；14(1):18.2019年2月11日公开.doi:10.1186/s13000-019-0789-1。

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⁷Shah,Riyaz和Jason F.Lester.Clinical Lung Cancer(2019)。

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¹⁵Mondal,Gourish,等人，Acta Neuropathol.2020；139(6):1071-1088

¹⁶Udager,Aaron M.,等人，Cancer Res,2015；75(13):2600-2606

在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR mRNA的剪接变化，其导致表达的蛋白是EGFR的可变剪接异构体，缺失至少一个残基(与野生型EGFR激酶相比)，导致EGFR激酶结构域的组成性活性。

在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因中的至少一个点突变，其导致产生的EGFR激酶在EGFR基因中具有一个或多个氨基酸取代或插入或缺失，导致产生的EGFR激酶相比于野生型EGFR激酶插入或移除了一个或多个氨基酸。在一些情况中，相比于野生型EGFR激酶或不包含相同突变的EGFR激酶，所得到的EGFR激酶对一种或多种第一EGFR抑制剂的抑制(例如，抑制其信号传导活性)有更大的抗性。任选地，所述突变不降低具有EGFR激酶的癌细胞或肿瘤对用式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐治疗的敏感性(例如，与不包括特定EGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。

在另一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因中的至少一个点突变，其导致产生的EGFR激酶相比于野生型EGFR激酶具有一个或多个氨基酸取代，并且相比于野生型EGFR激酶或不包含相同突变的EGFR激酶，其对式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的抗性增加。在这些实施方式中，EGFR抑制剂抗性突变可导致相比于在存在相同的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐时的野生型EGFR激酶或不含相同突变的EGFR激酶，所得到的EGFR激酶在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在下具有增加的V_最大、减小的K_m和减小的K_D中的一项或多项。

示例性的成年人EGFR蛋白序列(UniProtKB条目P00533)(SEQ ID NO:1)

在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括EGFR基因中的至少一个EGFR抑制剂抗性突变，其导致产生的EGFR激酶具有表2a和表2b中的氨基酸取代、插入或缺失中的一种或多种。在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂化物可用于对患有癌症并且该癌症具有EGFR抑制剂抗性突变的对象进行治疗(例如，所述EGFR抑制剂抗性突变导致对第一EGFR抑制剂的抗性增加，例如，氨基酸位置718,747,761,790,797或854处的取代(例如，L718Q,L747S,D761Y,T790M,C797S,T854A)和/或表2a和2b中所列的一个或多个EGFR抑制剂抗性突变)，所述治疗通过联合给药或者作为现有药物治疗(例如，其他EGFR抑制剂；例如，第一和/或第二EGFR抑制剂)的后续或附加(例如，后续)疗法进行。

表2a：EGFR蛋白氨基酸抗性突变

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¹PCT专利申请公开号WO2019/246541

²Stewart EL,Tan SZ,Liu G,Tsao MS.Transl Lung Cancer Res.2015；4(1):67–81.doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06

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⁸Masood,Ashiq,Rama Krishna Kancha,和Janakiraman Subramanian.Seminarsin oncology.WB Saunders,2019.doi:10.1053/j.seminoncol.2019.08.004。

表2b：EGFR蛋白氨基酸抗性突变

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¹PCT专利申请公开号WO2019/246541

²Stewart EL,Tan SZ,Liu G,Tsao MS.Transl Lung Cancer Res.2015；4(1):67–81.doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06

³Yasuda,Hiroyuki,Susumu Kobayashi,和Daniel B.Costa.The LancetOncology 13.1(2012):e23-e31。

⁴Kim EY,Cho EN,Park HS,等人，Cancer Biol Ther.2016；17(3):237–245.doi:10.1080/15384047.2016.1139235

⁵Shah,Riyaz,和Jason F.Lester.Clinical Lung Cancer(2019)。

⁶Aran,Veronica,和Jasminka Omerovic.International journal of molecularsciences20.22(2019):5701.doi:10.3390/ijms20225701。

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⁹Papadimitrakopoulou,V.A.,等人，Annals of Oncology(肿瘤学年鉴)2018；29增补8VIII741。

在一些实施方式中，EGFR蛋白质的氨基酸取代/插入/缺失包括表1a、1b和/或表2a、2b中描述的EGFR蛋白的氨基酸取代/插入/缺失中的任何一种或多种或者任何两种或更多种(例如，任何两种)；例如，以下独立选择的EGFR蛋白的氨基酸取代/插入/缺失中的任何一种或多种或者任何两种或多种(例如，任何两种)：V769L；V769M；M766delinsMASVx2；A767_V769dupASV；A767delinsASVDx3；A767delinsASVG；S768_V769insX；V769_D770insX；V769_D770insASV；D770delinsDN；D770delinsDNPH；D770_N771insSV；N771delinsNPH；N771_H773dup；L858R/C797S(或C797G)；或Del_19和C797S(或C797G)；或者它们的任何组合。

如本文所用的“EGFR的第一抑制剂”或者“第一EGFR抑制剂”是如本文定义的EGFR抑制剂，但是其不包括如本文定义的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用的“EGFR的第二抑制剂”或者“第二EGFR抑制剂”是如本文定义的EGFR抑制剂，但是其不包括如本文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。当在本文提供的方法中同时存在EGFR的第一抑制剂和第二抑制剂时，EGFR的第一抑制剂和第二抑制剂不同。在一些实施方式中，EGFR的第一和/或第二抑制剂结合在与式(I)的化合物不同的位置中。例如，在一些实施方式中，EGFR的第一和/或第二抑制剂可抑制EGFR的二聚，而式(I)的化合物可抑制活性位点。在一些实施方式中，第一和/或第二EGFR抑制剂可以是EGFR的变构抑制剂，而式(I)的化合物可抑制EGFR活性位点。

在本文中描述了EGFR的示例性第一和第二抑制剂。在一些实施方式中，EGFR的第一或第二抑制剂可选自下组：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗经鉴定具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的癌症(所述EGFR抑制剂抗性突变导致对EGFR的第一或第二抑制剂的抗性增加，例如，表2a和2b中所述的取代，包括在氨基酸位置747、761、790、797或854处的取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A))。在一些实施方式中，所述一个或多个EGFR抑制剂抗性突变发生在编码突变EGFR蛋白(例如，具有表2a和表2b中描述的任何突变的突变EGFR蛋白)的核酸序列中，其导致得到表现出EGFR抑制剂抗性的突变EGFR蛋白。

表皮生长因子受体(EGFR)属于受体酪氨酸激酶(RTK)的ErbB家族，其在上皮细胞生理学中提供至关重要的功能(Schlessinger J(2014)Cold Spring Harb Perspect Biol6(冷泉港生物学展望),a008912)。它在不同类型的人类癌症中经常发生突变和/或过表达，并且是目前临床实践中采用的多种癌症疗法的靶标(Yarden Y and Pines G(2012)NatRev Cancer 12,553–563)。

因此，本文提供了对诊断为(或鉴定为)患有癌症的对象进行治疗的方法，所述方法包括：向对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供了对鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症的对象进行治疗的方法，所述方法包括：向对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方式中，通过使用经监管机构批准的例如FDA批准的测试或测定以鉴定对象中或来自对象的活组织检查样品中EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，对象被鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症。在一些实施方式中，所述测试或测定以试剂盒来提供。在一些实施方式中，所述癌症是EGFR相关癌症。例如，EGFR相关癌症可以是包括一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的癌症。

术语“监管机构”是指批准药物试剂在该国家进行医疗用途的国家机构。例如，监管机构的一个非限制性实例是美国食品药品监督管理局(FDA)。

还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：(a)在对象中检测EGFR相关癌症；和(b)向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方式还包括：向对象给予另一抗癌剂(例如，第二EGFR抑制剂，式(I)的第二化合物或其药学上可接受的盐，或免疫疗法)。在一些实施方式中，对象先前用第一EGFR抑制剂治疗过，或者先前用另一抗癌治疗法治疗过，例如，至少部分切除肿瘤或放射疗法。在一些实施方式中，通过使用经监管机构批准的例如FDA批准的测试或测定以鉴定对象中或来自对象的活组织检查样品中EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，对象被确定为患有EGFR相关癌症。在一些实施方式中，所述测试或测定以试剂盒来提供。在一些实施方式中，所述癌症是EGFR相关癌症。例如，EGFR相关癌症可以是包括一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的癌症。

还提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：对从对象获得的样品进行测定以确定该对象是否具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；以及向确定为具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的对象给予(例如特定或选择性给予)治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方式还包括：向对象给予另一抗癌剂(例如，第二EGFR抑制剂，式(I)的第二化合物或其药学上可接受的盐，或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方式中，对象先前用第一EGFR抑制剂治疗过，或者先前用另一抗癌治疗法治疗过，例如，至少部分切除肿瘤或放射疗法。在一些实施方案中，对象是疑似患有EGFR相关癌症的患者，具有EGFR相关癌症的一种或多种症状的患者，或者发展为EGFR相关癌症的风险高的患者。在一些实施方式中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或Break Apart FISH分析。在一些实施方式中，所述测定是监管机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施方式中，所述测定是液体活组织检查。另外，本文描述了可以用于这些方法的非限制性测定。另外的测定在本领域中是已知的。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一个或多个EGFR抑制剂抗性突变。

还提供了式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于在鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症的对象中治疗EGFR相关癌症，这通过下述步骤鉴定或诊断：对从对象获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定该对象是否具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，其中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的存在表明该对象患有EGFR相关癌症。还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗对象的EGFR相关癌症的药剂中的用途，所述对象被鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症，这通过下述步骤鉴定或诊断：对从对象获得的样品进行测定以确定该对象是否具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，其中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的存在表明该对象患有EGFR相关癌症。本文所述的任何方法或用途的一些实施方式还包括：在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录：通过进行测定，该对象被确定为具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，并且应给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方式中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH(Break Apart FISH)分析。在一些实施方式中，所述测定是监管机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施方式中，所述测定是液体活组织检查。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一个或多个EGFR抑制剂抗性突变。

本文还提供了式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的对象的癌症或者对鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症的对象进行治疗。本文还提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症的对象的癌症的药物的用途。在一些实施方式中，所述癌症是EGFR相关癌症，例如，具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的EGFR相关癌症。在一些实施方式中，通过使用经管理机构批准的例如FDA批准的用于鉴定对象或来自对象的活组织检查样品中EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的试剂盒，从而鉴定或诊对象患有EGFR相关癌症。如本文中所提供的，EGFR相关癌症包括本文描述的以及本领域已知的癌症。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象已经被鉴定或诊断为患有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象患有对EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性的肿瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象可以是患有肿瘤的对象，该肿瘤对EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象可以是其肿瘤具有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的对象。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象疑似患有EGFR相关癌症(例如，具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的癌症)。在一些实施方式中，本文提供了一种在需要治疗EGFR相关癌症的对象中治疗EGFR相关癌症的方法，所述方法包括：a)在来自对象的样品中检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；和b)给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一个或多个EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失。表1a和表1b中描述了EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自下组：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外显子19缺失(例如，L747_A750del)和外显子20插入。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自下组：L858R、外显子19缺失(例如，L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M和T854A。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一个或多个EGFR抑制剂抗性突变。表2a和表2b中描述了EGFR抑制剂抗性突变的非限制性实例。在一些实施方式中，EGFR抑制剂抗性突变是在氨基酸位置718、747、761、790、797或854处的取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S和T854A)。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括外显子20中的一个或多个点突变/插入/缺失。表1a、1b和2a、2b中描述了EGFR外显子20突变的非限制性实例。在一些实施方式中，EGFR外显子20突变是外显子20插入，例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。例如，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH和P772_H773insPNP。在一些实施方式中，使用监管机构批准例如FDA批准的测定或试剂盒确定具有对EGFR基因、EGFR激酶或其表达或活性或水平调节异常的癌症。在一些实施方式中，对EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常呈阳性的肿瘤是对一个或多个EGFR抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方式中，使用监管机构批准例如FDA批准的测定或试剂盒确定具有对EGFR基因、EGFR激酶或其表达或活性或水平调节异常的肿瘤。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象的临床记录表明，对象患有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的肿瘤(例如，具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的肿瘤)。本文还提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向临床记录表明对象患有EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供的方法包括：对从对象获得的样品进行测定，以确定该对象是否具有EGFR基因、EGFR蛋白或其任何者的表达或水平的调节异常。在一些这样的实施方式中，所述方法还包括：向确定为EGFR基因、EGFR蛋白或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述方法包括：通过对从对象获得的样品进行测定，确定该对象具有EGFR基因、EGFR蛋白或其任何者的表达或水平调节异常。在这样的实施方式中，所述方法还包括：向对象给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是EGFR基因中的一个或多个点突变(例如，本文所述的一个或多个EGFR点突变中的任何点突变)。EGFR基因中的所述一个或多个点突变例如可导致EGFR蛋白的翻译具有以下氨基酸取代、缺失和插入中的一种或多种：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外显子19缺失(例如，L747_A750del)和外显子20插入(例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX)。EGFR基因中的所述一个或多个点突变例如可导致EGFR蛋白的翻译具有以下氨基酸取代或缺失：L858R、外显子19缺失(例如，L747_A750del)、L747S,D761Y、T790M和T854A。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是一个或多个EGFR抑制剂抗性突变(例如，本文所述的一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的任何组合)。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是一个或多个EGFR外显子20插入(例如，本文所述的任何的外显子20插入)。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。在一些实施方式中，EGFR激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH和P772_H773insPNP。这些方法的一些实施方式还包括：向对象给予另一抗癌剂(例如，第二EGFR抑制剂，式(I)的第二化合物或其药学上可接受的盐，或免疫疗法)。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，用于使用来自对象的样品来确定对象是否具有EGFR基因或EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的测定可包括例如下一代测序，免疫组织化学，荧光显微技术，Break Apart FISH分析，Southern印迹，Western印迹，FACS分析，Northern印迹和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域所熟知的，通常例如用至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。测定可利用本领域已知的其他检测方法来检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常(参见例如本文引用的参考文献)。在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一种或多种EGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方式中，样品是来自对象的生物样品或活组织检查样品(例如，石蜡包埋的活组织检查样品)。在一些实施方式中，对象是疑似患有EGFR相关癌症的对象，具有EGFR相关癌症的一种或多种症状的对象，和/或患上EGFR相关癌症的风险高的对象。

在一些实施方式中，EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可使用液体活组织检查(不一而足地称为流体活组织检查或流体相活组织检查)来鉴定。参见例如Karachialiou等人的,“Real-time liquid biopsies become a reality incancer treatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活组织检查方法可用于检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常和/或总肿瘤负荷。液体活组织检查可在相对较容易地从对象中获得(例如，通过简单的抽血)的生物样品，并且相比于用于检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常和/或总肿瘤负荷的传统方法，一般侵入性更小。在一些实施方式中，液体活组织检查方法可用于在比传统方法更早的阶段检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常存在。在一些实施方式中，用于液体活组织检查的生物样本可以包括血液、血浆、尿、脑脊液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊液、粪便、腹水和它们的组合。在一些实施方式中，液体活组织检查可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方式中，液体活组织检查可用于检测细胞游离DNA。在一些实施方式中，使用液体活组织检查检测到的细胞游离DNA是来自肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA分析(例如，使用灵敏的检测技术，例如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴定EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常。

本文使用的术语“HER2相关疾病或障碍”是指与HER2基因、HER2激酶或其任何者(例如一种或多种)的表达或活性或水平的调节异常(例如，本文所述的HER2基因、HER2激酶、HER2激酶结构域或其任何者的表达或活性或水平的任何类型的调节异常)相关的疾病或障碍。HER2相关疾病或障碍的非限制性实例包括例如癌症。

本文使用的术语“HER2相关癌症”是指与HER2基因、HER2激酶(在本文中也称为HER2激酶蛋白)或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常相关或具有该调节异常的癌症。本文描述了HER2相关癌症的非限制性实例。

在一些实施方式中，EGFR相关癌症也是HER2相关癌症。例如，EGFR相关癌症可具有HER2基因、HER2激酶或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常。

短语“HER2基因、HER2激酶或它们中的任何者的表达或活性或水平调节异常”是指基因突变(例如，导致HER2蛋白的表达相比于野生型HER2蛋白包括至少一个氨基酸缺失的HER2基因突变，导致HER2蛋白质的表达相比于野生型HER2蛋白具有一个或多个点突变的HER2基因突变，导致HER2蛋白的表达相比于野生型HER2蛋白具有至少一个插入氨基酸的HER2基因突变，导致细胞中HER2蛋白水平升高的基因复制，或导致细胞中HER2蛋白的水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致HER2蛋白相比于野生型HER2蛋白具有至少一个氨基酸缺失的HER2mRNA的可变剪接形式，或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)，哺乳动物细胞中的野生型HER2激酶的增加的表达(例如水平增加)。作为另一个示例，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常可以是编码HER2蛋白的HER2基因中的突变，所述HER2蛋白与不包含该突变的HER2基因编码的蛋白质相比，具有组成性活性或具有增加的活性。表3-5中描述了HER2激酶蛋白融合和点突变/插入/缺失的非限制性实例。这种突变和过度表达与多种癌症的发生有关(Moasser.Oncogene.2007年10月4日；26(45):6469–6487)。

式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗诸如HER2相关疾病和障碍的疾病和障碍，例如，增殖性障碍，例如癌症，包括血液癌和实体瘤(例如，晚期实体瘤)。

在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可由HER2基因中的激活突变引起。表3-5所示的示例性HER2激酶融合或点突变、插入和缺失可由激活突变引起。

关于HER2的术语“激活突变”描述了HER2基因中的突变，该突变导致HER2激酶的表达例如与野生型HER2激酶相比具有增加的激酶活性，例如，当在相同条件下进行测定时。例如，激活突变可以是HER2基因中的突变(其导致HER2激酶的表达具有一个或多个(例如，二、三、四、五、六、七、八、九或十个)氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)，导致例如相比于野生型HER2激酶具有增加的激酶活性，例如，当在相同条件下测定时。在另一实例中，激活突变可以是HER2基因中的突变，其导致HER2激酶的表达例如相比于野生型HER2激酶具有一个或多个(例如，二、三、四、五、六、七、八、九或十个)氨基酸缺失，例如，当在相同条件下测定时。在另一实例中，激活突变可以是HER2基因中的突变，其导致HER2激酶的表达相比于野生型HER2激酶具有至少一个(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)氨基酸插入，例如，当在相同的条件下测定时。激活突变的另外的实例在本领域中是已知的。

术语野生型“HER2”或“野生型的HER2激酶”描述了在没有HER2相关疾病，例如HER2相关癌症(并且任选地也没有增加发展为HER2相关疾病的风险和/或不被怀疑患有HER2相关疾病)的对象中发现的或者在不具有HER2相关疾病，例如HER相关癌症(并且任选地也没有增加发展为HER2相关疾病的风险和/或不被怀疑患有HER2相关疾病)的对象的细胞或组织中发现的HER2核酸(例如，HER2基因或HER2mRNA)或蛋白质(例如，HER2蛋白)。

本文提供了一种在需要这种治疗的对象中治疗HER2相关癌症的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。例如，本文提供了一种在需要治疗HER2相关癌症的对象中治疗HER2相关癌症的方法，所述方法包括：a)在来自对象的样品中检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；和b)给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一种或多种HER2激酶蛋白点突变/插入。表3-5中描述了HER2激酶蛋白融合和点突变/插入/缺失的非限制性实例。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白点突变/插入/缺失选自下组：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP和P780_Y781insGSP。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白点突变/插入/缺失是选自下组的外显子20点突变/插入/缺失：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L、S783P、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776CV777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG和P780_Y781insGSP。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白点突变/插入/缺失是选自下组的外显子20点突变/插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP和P780_Y781insGSP。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，癌症(例如，HER2相关癌症)选自：血液癌症(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和白血病，例如急性髓性白血病(AML))，慢性粒细胞白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病(ALL))，肺泡横纹肌肉瘤，中枢或周围神经系统组织癌，内分泌或神经内分泌癌，包括多种神经内分泌I型和II型肿瘤，李法美尼(Li-Fraumeni)肿瘤、肺泡横纹肌肉瘤、骨癌、脑癌、乳癌、肛门癌、肛管癌或肛门直肠癌、眼癌、肝内胆管癌、关节癌、颈部癌、胆囊癌或胸膜癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、气管癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖系统癌、外阴癌、结肠癌、食道癌、宫颈癌、胃肠道类癌、下咽癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌包括胰岛细胞癌、腹膜癌、大网膜癌和肠系膜癌，咽癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))、小肠癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺肿瘤、输尿管癌、胆道癌和膀胱癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌、胰腺癌、胃肠道癌、胃癌、乳癌、子宫内膜癌和结直肠癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肺癌，例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌。在一些实施方式中，所述癌症为胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情况中，癌症是黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病或乳腺癌。

在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，所述化合物可用于治疗一种或多种神经胶质瘤，例如胶质母细胞瘤(也称为多形性胶质母细胞瘤)、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤、神经节胶质瘤、神经鞘瘤(神经鞘瘤)和颅咽管瘤(参见，例如，Liu等人J ExpClin Cancer Res.2019年5月23日；38(1):219)；和Ding等人Cancer Res.2003年3月1日；63(5):1106-13)。在一些实施方式中，脑肿瘤是原发性脑肿瘤。在一些实施方式中，脑肿瘤是转移性脑肿瘤，例如，转移自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌或未分化癌的转移性脑肿瘤。在一些实施方式中，脑肿瘤是来自肺癌(例如，非小细胞肺癌)的转移性脑肿瘤。在一些实施方式中，本文提供的化合物表现出大脑和/或中枢神经系统(CNS)外显性。在一些实施方式中，患者之前曾接受过另一种抗癌剂的治疗，例如，另一种EGFR和/或HER2抑制剂(例如，不是式I化合物的化合物)或多激酶抑制剂。

在一些实施方式中，所述癌症是B细胞来源的癌症。在一些实施方式中，所述癌症是谱系依赖性癌症。在一些实施方式中，所述癌症是谱系依赖性癌症，其中HER2或者HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常对癌症的发生和/或发展起到作用。

本文还提供了一种对诊断或鉴定为患有HER2相关癌症的对象进行治疗的方法，所述HER2相关癌症例如本文公开的任何示例性HER2相关癌症，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的其的药学组合物。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2激酶中的一个或多个缺失(例如，位置12处的氨基酸缺失)、插入或点突变。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2激酶的一个或多个残基的缺失，这导致HER2激酶的信号传导活性增加。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2基因中的至少一个点突变，导致产生的HER2激酶相比于野生型HER2激酶具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失(参见，例如，表3中所列的点突变)。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2基因中的至少一个点突变，其导致产生的HER2激酶具有表3中的氨基酸取代、插入或缺失中的一种或多种。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2基因的外显子20中的一个或多个残基的插入(例如，表1a和1b中所述的任何外显子20插入)。HER2的外显子20具有两个主区域，c螺旋(残基770-774)和c螺旋后的环(残基775-783)。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括选自下组的外显子20中的一个或多个残基的插入：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP和P780_Y781insGSP。

表3：HER2蛋白氨基酸取代/插入/缺失^A

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^A所显示的HER2突变可以是激活突变和/或使HER2对HER2抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抗性增加，例如，与野生型HER2相比。

¹Li等人，J Thorac Oncol.2016年3月；11(3):414-9。

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在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2mRNA的剪接变化，其导致表达的蛋白是HER2的可变剪接异构体，缺失至少一个残基(与野生型HER2激酶相比)，导致HER2激酶结构域的组成性活性。在一些实施方式中，HER2的剪接异构体是Δ16HER-3或p95HER-2。参见，例如Sun等人的J Cell Mol Med.2015年12月；19(12):2691–2701。

在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可由HER2mRNA的剪接变化造成，其导致得到改变的HER2蛋白表达，该改变的HER2蛋白对HER2抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制的抗性增加，例如，与野生型HER2激酶相比(例如，本文所述的HER2异构体)。参见，例如Rexer和Arteaga.Crit Rev Oncog.2012；17(1):1–16。

在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一个或多个染色体易位或倒位，其分别导致HER2基因融合。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是基因易位的结果，其中表达的蛋白是含有来自非HER2伴侣蛋白和HER2的残基的融合蛋白，并且分别包括最少的功能性HER2激酶结构域。

表4：示例性HER2融合蛋白和癌症

非限制示例性HER2融合	非限制示例性HER2相关癌症
		ZNF207_ex2/HER2_ex181	胃癌
MDK_ex4/HER2_ex111	胃癌
		NOS2_ex2/HER2_ex21	胃癌

¹Yu等人，J Transl Med.2015；13:116。

在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2基因中的至少一个点突变，其导致产生的HER2激酶在HER2基因中具有一个或多个氨基酸取代或插入或缺失，导致产生的HER2激酶相比于野生型HER2激酶插入或移除了一个或多个氨基酸。

在另一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2基因中的至少一个点突变，其导致产生的HER2激酶相比于野生型HER2激酶具有一个或多个氨基酸取代，并且相比于野生型HER2激酶或不包含相同突变的HER2激酶，其对式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐的抗性增加。

示例性的成年人HER2蛋白序列(UniProtKB条目P04626)(SEQ ID NO:2)

在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括HER2基因中的至少一个HER2抑制剂抗性突变，其导致产生的HER2激酶具有表5中所述的氨基酸取代、插入或缺失中的一种或多种。在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐及溶剂化物可用于对患有癌症并且该癌症具有HER2抑制剂抗性突变的对象进行治疗(例如，所述HER2抑制剂抗性突变导致对第一HER2抑制剂的抗性增加，例如，氨基酸位置755或798处的取代(例如，L755S、L755P、T798I和T798M)和/或表5中所列的一个或多个HER2抑制剂抗性突变)，所述治疗通过联合给药或者作为现有药物治疗(例如，其他HER2抑制剂；例如，第一和/或第二HER2抑制剂)的后续或附加(例如，后续)疗法进行。

表5：HER2蛋白氨基酸抗性突变

¹Hanker等人，Cancer Discov.2017年6月；7(6):575-585。

²Sun等人，J Cell Mol Med.2015年12月；19(12):2691–2701。

如本文所用的“HER2的第一抑制剂”或者“第一HER2抑制剂”是如本文定义的HER2抑制剂，但是其不包括如本文定义的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用的“HER2的第二抑制剂”或者“第二HER2抑制剂”是如本文定义的HER2抑制剂，但是其不包括如本文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。当在本文提供的方法中同时存在HER2的第一抑制剂和第二抑制剂时，HER2的第一抑制剂和第二抑制剂是不同的。在一些实施方式中，HER2的第一和/或第二抑制剂结合在与式(I)的化合物不同的位置中。例如，在一些实施方式中，HER2的第一和/或第二抑制剂可抑制HER2的二聚，而式(I)的化合物可抑制活性位点。在一些实施方式中，第一和/或第二HER2抑制剂可以是HER2的变构抑制剂，而式(I)的化合物可抑制HER2活性位点。

在本文中描述了HER2的示例性第一和第二抑制剂。在一些实施方式中，HER2的第一或第二抑制剂可选自下组：曲妥珠单抗(例如，TRAZIMERA^TM,)，帕妥珠单抗(例如，/>)，恩美曲妥珠单抗(T-DM1或ado-恩美曲妥珠单抗，例如，/>)，拉帕替尼，KU004，来那替尼(例如，/>)，达克替尼(例如，/>)，阿法替尼图卡替尼(例如，TUKYSA^TM)，厄洛替尼(例如，/>)，吡咯替尼，波齐替尼，CP-724714，CUDC-101，沙普替尼(AZD8931)，坦螺旋霉素(17-AAG)，IPI-504，PF299，培利替尼，S-22261 1和AEE-788。

在一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗经鉴定具有一个或多个HER2抑制剂抗性突变的癌症(所述HER2抑制剂抗性突变导致对HER2的第一或第二抑制剂的抗性增加，例如，表5中所述的取代，包括在氨基酸位置755或798处的取代(例如，L755S、L755P、T798I和T798M))。在一些实施方式中，所述一个或多个HER2抑制剂抗性突变发生在编码突变HER2蛋白(例如，具有表3中描述的任何突变的突变HER2蛋白)的核酸序列中，其导致得到表现出HER2抑制剂抗性的突变HER2蛋白。

与EGFR一样，表皮生长因子受体2(HER2)属于受体酪氨酸激酶(RTK)的ErbB家族，其在上皮细胞生理学中提供至关重要的功能(Schlessinger J(2014)Cold Spring HarbPerspect Biol 6,a008912；和Moasser.Oncogene.2007年10月4日；26(45):6469–6487)。它在不同类型的人类癌症中经常发生突变和/或过表达，并且是目前临床实践中采用的多种癌症疗法的靶标(Moasser.Oncogene.2007年10月4日；26(45):6469–6487)。

因此，本文还提供了对鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的对象进行治疗的方法，所述方法包括：向对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方式中，通过使用经管理机构批准的例如FDA批准的测试或测定以鉴定对象中或来自对象的活组织检查样品中HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，对象被鉴定或诊断为患有HER2相关癌症。在一些实施方式中，所述测试或测定以试剂盒来提供。在一些实施方式中，所述癌症是HER2相关癌症。还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：(a)在对象中检测HER2相关癌症；和(b)向对象给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方式还包括：向对象给予另一抗癌剂(例如，第二HER2抑制剂，式(I)的第二化合物或其药学上可接受的盐，或免疫疗法)。在一些实施方式中，对象先前用第一HER2抑制剂治疗过，或者先前用另一抗癌治疗法治疗过，例如，至少部分切除肿瘤或放射疗法。在一些实施方式中，通过使用经管理机构批准的例如FDA批准的测试或测定以鉴定对象中或来自对象的活组织检查样品中HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，对象被确定为患有HER2相关癌症。在一些实施方式中，所述测试或测定以试剂盒来提供。在一些实施方式中，所述癌症是HER2相关癌症。

还提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：对从对象获得的样品进行测定以确定该对象是否具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；以及向确定为具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的对象给予(例如特定或选择性给予)治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方式还包括：向对象给予另一抗癌剂(例如，第二HER2抑制剂，式(I)的第二化合物或其药学上可接受的盐，或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方式中，对象先前用第一HER2抑制剂治疗过，或者先前用另一抗癌治疗法治疗过，例如，至少部分切除肿瘤或放射疗法。在一些实施方案中，对象是疑似患有HER2相关癌症的患者，具有HER2相关癌症的一种或多种症状的患者，或者发展为HER2相关癌症的风险高的患者。在一些实施方式中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH(BreakApart FISH)分析。在一些实施方式中，所述测定是监管机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施方式中，所述测定是液体活组织检查。另外，本文描述了可以用于这些方法的非限制性测定。另外的测定在本领域中是已知的。

如本文所用的“HER2的第一抑制剂”或者“第一HER2抑制剂”是如本文定义的HER2抑制剂，其不包括如本文定义的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用的“HER2的第二抑制剂”或者“第二HER2抑制剂”是如本文定义的HER2抑制剂，但是其不包括如本文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。当在本文提供的方法中同时存在第一和第二HER2抑制剂时，该第一和第二HER2抑制剂不同。

还提供了式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于在鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的对象中治疗HER2相关癌症，这通过下述步骤鉴定或诊断：对从对象获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定该对象是否具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，其中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的存在表明该对象患有HER2相关癌症。还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗对象的HER2相关癌症的药剂中的用途，所述对象被鉴定或诊断为患有HER2相关癌症，这通过下述步骤鉴定或诊断：对从对象获得的样品进行测定以确定该对象是否具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，其中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的存在表明该对象患有HER2相关癌症。本文所述的任何方法或用途的一些实施方式还包括：在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录：通过进行测定，该对象被确定为具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常，并且应给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方式中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH(Break Apart FISH)分析。在一些实施方式中，所述测定是监管机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施方式中，所述测定是液体活组织检查。

本文还提供了式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的对象的癌症或者对鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的对象进行治疗。本文还提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的对象的癌症的药物的用途。在一些实施方式中，通过使用经管理机构批准的例如FDA批准的用于鉴定对象或来自对象的活组织检查样品中HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的试剂盒，从而鉴定或诊断对象患有HER2相关癌症。如本文中所提供的，HER2相关癌症包括本文描述的以及本领域已知的癌症。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象已经被鉴定或诊断为患有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象患有对HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性的肿瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象可以是患有肿瘤的对象，该肿瘤对HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常呈阳性。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象可以是其肿瘤具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的对象。在一些实施方式中，所述对象被怀疑患有HER2相关癌症。在一些实施方式中，本文提供了一种在需要治疗HER2相关癌症的对象中治疗HER2相关癌症的方法，所述方法包括：a)在来自对象的样品中检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；和b)给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常包括一种或多种HER2激酶蛋白点突变/插入/缺失。表3-5中描述了HER2激酶蛋白融合和点突变/插入/缺失的非限制性实例。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白点突变/插入/缺失选自下组：氨基酸位置310、678、755、767、773、777或842处的点突变(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L和V842I)，和/或氨基酸位置772、775、776、777和780处的插入或缺失(例如，Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP和P780_Y781insGSP)。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白点突变/插入/缺失是外显子20点突变/插入/缺失。在一些实施方式中，HER2外显子点突变/插入/缺失是氨基酸位置773、776、777、779、780和783(例如，V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L和S783P)处的点突变，和/或外显子20插入/缺失，例如氨基酸位置774、775、776、777、778和780处的插入/缺失。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白插入是选自下组的外显子20插入：A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG和P780_Y781insGSP。在一些实施方式中，HER2激酶蛋白突变/插入/缺失是选自下组的外显子20插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP或P780_Y781insGSP。在一些实施方式中，使用监管机构批准例如FDA批准的测定或试剂盒确定具有对HER2基因、HER2激酶或其表达或活性或水平调节异常的癌症。在一些实施方式中，对HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常呈阳性的肿瘤是对一个或多个HER2抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方式中，使用监管机构批准例如FDA批准的测定或试剂盒确定具有对HER2基因、HER2激酶或其表达或活性或水平调节异常的肿瘤。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，对象的临床记录表明，对象患有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的肿瘤。本文还提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向临床记录表明对象患有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供的方法包括：对从对象获得的样品进行测定，以确定该对象是否具有HER2基因、HER2蛋白或其任何者的表达或水平的调节异常。在一些这样的实施方式中，所述方法还包括：向确定为HER2基因、HER2蛋白或其任何者的表达或活性或水平调节异常的对象提供治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述方法包括：通过对从对象获得的样品进行测定，确定该对象具有HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或水平调节异常。在这样的实施方式中，所述方法还包括：向对象给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是HER2基因中的一个或多个点突变(例如，本文所述的一个或多个HER2点突变中的任何点突变)。HER2基因中的所述一个或多个插入例如可导致HER2蛋白的翻译具有一个或多个下述氨基酸取代：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L和V842I。HER2基因中的所述一个或多个插入例如可导致HER2蛋白的翻译具有一个或多个下述外显子20氨基酸取代：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L和S783P。在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是HER2基因中的一个或多个插入(例如，本文所述的一个或多个HER2插入中的任何HER2插入)。HER2基因中的所述一个或多个插入例如可导致HER2蛋白的翻译具有一个或多个下述外显子20插入：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insVG776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776CV777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG和P780_Y781insGSP。在一些实施方式中，HER2基因中的所述一个或多个插入例如可导致HER2蛋白的翻译具有一个或多个下述外显子20插入：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP和P780_Y781insGSP。这些方法的一些实施方式还包括：向对象给予另一抗癌剂(例如，第二HER2抑制剂，式(I)的第二化合物或其药学上可接受的盐，或免疫疗法)。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方式中，用于使用来自对象的样品来确定对象是否具有HER2基因或HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常的测定可包括例如下一代测序，免疫组织化学，荧光显微技术，Break Apart FISH分析，Southern印迹，Western印迹，FACS分析，Northern印迹和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域所熟知的，通常例如用至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。测定可利用本领域已知的其他检测方法来检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常(参见例如本文引用的参考文献)。在一些实施方式中，样品是来自对象的生物样品或活组织检查样品(例如，石蜡包埋的活组织检查样品)。在一些实施方式中，对象是疑似患有HER2相关癌症的对象，具有HER2相关癌症的一种或多种症状的对象，和/或患上HER2相关癌症的风险高的对象。

在一些实施方式中，HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常可使用液体活组织检查(不一而足地称为流体活组织检查或流体相活组织检查)来鉴定。参见例如Karachialiou等人的,“Real-time liquid biopsies become a reality incancer treatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活组织检查方法可用于检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常和/或总肿瘤负荷。液体活组织检查可在相对较容易地从对象中获得(例如，通过简单的抽血)的生物样品，并且相比于用于检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常和/或总肿瘤负荷的传统方法，一般侵入性更小。在一些实施方式中，液体活组织检查方法可用于在比传统方法更早的阶段检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常存在。在一些实施方式中，用于液体活组织检查的生物样本可以包括血液、血浆、尿、脑脊液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊液、粪便、腹水和它们的组合。在一些实施方式中，液体活组织检查可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方式中，液体活组织检查可用于检测细胞游离DNA。在一些实施方式中，使用液体活组织检查检测到的细胞游离DNA是来自肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA分析(例如，使用灵敏的检测技术，例如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于识别HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常。

还提供了用于抑制细胞中的EGFR活性的方法，所述方法包括：使细胞与式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐接触。还提供了用于抑制细胞中的HER2活性的方法，所述方法包括使细胞与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。本文进一步提供了用于抑制细胞中的EGFR和HER2活性的方法，所述方法包括使细胞与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方式中，所述接触是体外的。在一些实施方式中，所述接触是体内的。在一些实施方式中，所述接触是体内的，其中，所述方法包括：向对象给予有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述对象的细胞具有异常的EGFR活性和/或HER2活性。在一些实施方式中，所述细胞是癌细胞。在一些实施方式中，所述癌细胞是本文所述的任何癌症的细胞。在一些实施方式中，所述癌细胞是EGFR相关癌症的细胞。在一些实施方式中，所述癌细胞是HER2相关癌症的细胞。如本文所用的术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指示的部分集合在一起。例如，使EGFR激酶与本文提供的化合物“接触”包括向具有EGFR激酶的个体或对象(例如人)给予本文提供的化合物，以及例如，将本文提供的化合物引入到含有细胞或纯化制剂且该细胞或纯化制剂含有EGFR激酶的样品中。

还提供了在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括：使细胞与有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物接触。

本文进一步提供了在体外或体内增加细胞死亡的方法，所述方法包括：使细胞与有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物接触。本文还提供了增加对象中的肿瘤细胞死亡的方法。所述方法包括：以有效增加肿瘤细胞死亡的量向对象给予有效的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

短语“治疗有效量”是指当向需要治疗的对象给予一定量的化合物时，该量足以(i)治疗EGFR激酶相关疾病或障碍或HER2激酶相关疾病或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文描述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对应于这种量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐的量将根据一些因素而变化，例如，具体的化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的对象的身份(例如重量)，但是其通常可由本领域技术人员确定。

当用作药物时，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物，包括其药学上可接受的盐或溶剂化物可以本文所述的药物组合物的形式给予。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症或者先前给予了一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多处EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)向对象给予治疗有效量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一抗癌剂给予。

本文还提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，其中，所述方法包括：

(a)确定从患有癌症或者先前给予了一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞不具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)向对象给予额外剂量的第一EGFR抑制剂。

联用

在医学肿瘤学领域，通常的做法是使用不同形式的治疗组合来治疗每个患有癌症的对象。在医学肿瘤学中，除了本文提供的组合物之外，此类联合治疗或疗法的其他构成部分可以是，例如，手术、放疗和化学治疗剂，例如其他激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放手术或微创手术。式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物因此也可用作癌症治疗的佐剂，即，它们可以与一种或多种另外的疗法或治疗剂组合使用，例如，通过相同或不同的作用机制起作用的化学治疗剂。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在给予另外的治疗剂或另外的疗法之前使用。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在给予另外的治疗剂或另外的疗法之前使用。例如，可以在一段时间内向有需要的对象给予一个或多个剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，然后经历至少部分切除肿瘤。在一些实施方式中，用一个或多个剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗在至少部分切除肿瘤之前减小了肿瘤尺寸(例如，肿瘤负荷)。在一些实施，可以在一段时间内并且在一轮或多轮放射疗法下向有需要的对象给予一个或多个剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，用一个或多个剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗在所述一轮或多轮放射疗法之前减小了肿瘤尺寸(例如，肿瘤负荷)。

在一些实施方式中，对象患有标准疗法难治或对标准疗法不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)(所述标准疗法例如，给予化学治疗剂，例如第一EGFR抑制剂、第一HER2抑制剂或多激酶抑制剂，免疫疗法或辐射(例如，放射性碘))。在一些实施方式中，对象患有先前疗法难治或先前准疗法不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)(所述标准疗法例如，给予化学治疗剂，例如第一EGFR抑制剂、第一HER2抑制剂或多激酶抑制剂，免疫疗法或辐射(例如，放射性碘))。在一些实施方式中，对象患有不具有标准疗法的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方式中，对象未使用过EGFR抑制剂。例如，对象未接受过用选择性EGFR抑制剂的治疗。在一些实施方式中，对象并非未使用过EGFR抑制剂。在一些实施方式中，对象未使用过HER2抑制剂。例如，对象未接受过用选择性HER2抑制剂的治疗。在一些实施方式中，对象并非未使用过HER2抑制剂。在一些实施方式中，对象经历过先前的疗法。例如，用多激酶抑制剂(MKI)、EGFR酷氨酸激酶抑制剂(TKI)、奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002治疗。

在本文所述的任何方法的一些实施方式中，式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物(或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的至少一种另外的治疗剂联合给予，所述至少一种另外的治疗剂选自一种或多种另外的疗法或治疗(例如，化学治疗)剂。

另外的治疗剂的非限制性实例包括：其他EGFR靶向治疗剂(即，第一或第二EGFR抑制剂)，其他HER2靶向治疗剂(即，第一或第二HER2抑制剂)，RAS通路靶向治疗剂，PARP抑制剂，其他激酶抑制剂(例如，受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如，Trk抑制剂或多激酶抑制剂))，法尼基转移酶抑制剂，信号转导通路抑制剂，检查点抑制剂，细胞凋亡通路调节剂(例如，奥巴克拉(obataclax))，细胞毒性化学治疗剂，血管生成靶向疗法，免疫靶向剂，包括免疫疗法和放射疗法。

在一些实施方式中，所述其他EGFR靶向治疗剂是表现出EGFR抑制活性的多激酶抑制剂。在一些实施方式中，其他EGFR靶向治疗抑制剂对EGFR激酶有选择性。

EGFR靶向治疗剂(例如，第一EGFR抑制剂或第二EGFR抑制剂)的非限制性实例包括EGFR选择性抑制剂、panHER抑制剂和抗EGFR抗体。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是共价抑制剂。在一些实施方式中，EGFR靶向治疗剂是奥希替尼(AZD9291、美乐替尼、TAGRISSOTM)，厄洛替尼吉非替尼/>西妥昔单抗/>耐昔妥珠单抗(PORTRAZZATM,IMC-11F8),来那替尼(HKI-272、/>)，拉帕替尼/>帕尼单抗(ABX-EGF、/>)，凡德他尼/>罗西替尼(CO-1686)，奥穆替尼(OLITATM、HM61713、BI-1482694)，纳库替尼(naquotinib)(ASP8273)，那扎替尼(EGF816、NVS-816)，PF-06747775，埃克替尼(BPI-2009H)，阿法替尼(BIBW 2992、/>)，达克替尼(PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804)，艾维替尼(AC0010)，AC0010MA EAI045，马妥珠单抗(EMD-7200),尼妥珠单抗(h-R3、BIOMAb/>)，扎鲁图单抗，MDX447，迪妥昔珠单抗(人源化mAb 806、ABT-806)，玛汀-迪妥昔珠单抗(ABT-414)，ABT-806，mAb 806，卡纽替尼(canertinib)(CI-1033)，紫草素，紫草素衍生物(例如，脱氧紫草素、异丁酰紫草素、乙酰紫草素、β,β-二甲基丙烯酰基紫草素和乙酰基紫草素)，波奇替尼(NOV120101、HM781-36B)，AV-412，依鲁替尼，WZ4002、布加替尼(AP26113、/>)，培利替尼(EKB-569)，塔洛替尼(tarloxotinib)(TH-4000、PR610)，BPI-15086、Hemay022(合美022)、ZN-e4，泰色瓦替尼(tesevatinib)(KD019、XL647)，YH25448，依吡替尼(HMPL-813)，CK-101，MM-151，AZD3759，ZD6474，PF-06459988，瓦林替尼(varlintinib)(ASLAN001、ARRY-334543)，AP32788，HLX07,D-0316,AEE788,HS-10296,艾维替尼,GW572016,吡咯替尼(SHR1258),SCT200,CPGJ602,Sym004,MAb-425,扎妥昔单抗(TAB-H49),伏妥昔单抗(992DS),扎鲁木单抗,KL-140,RO5083945,IMGN289,JNJ-61186372,LY3164530,Sym013,AMG 595,BDTX-189,阿伐替尼(avatinib),干扰素(Disruptin),CL-387785,EGFRBi-武装自体T细胞，和EGFR CAR-T疗法。在一些实施方式中，EGFR靶向治疗剂选自：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。

另外的EGFR靶向治疗剂(例如，第一EGFR抑制剂或第二EGFR抑制剂)包括在WO2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；和US 9,029,502中公开的那些，所述文献各自通过引用全文纳入。在一些实施方式中，其他HER2靶向治疗剂是表现出HER2抑制活性的多激酶抑制剂。在一些实施方式中，其他HER2靶向治疗抑制剂对HER2激酶有选择性。

HER2靶向治疗剂(例如，第一HER2抑制剂或第二HER2抑制剂)的非限制性实例包括HER2选择性抑制剂、panHER抑制剂和抗HER2抗体。示例性的HER2靶向治疗剂包括曲妥珠单抗(例如，TRAZIMERA^TM,)，帕妥珠单抗(例如，/>)，恩美曲妥珠单抗(T-DM1或ado-恩美曲妥珠单抗，例如，/>)，拉帕替尼，KU004，来那替尼(例如，)，达克替尼(例如，/>阿法替尼/>图卡替尼(例如，TUKYSA^TM)，厄洛替尼(例如，/>吡咯替尼，波齐替尼，CP-724714，CUDC-101，沙普替尼(AZD8931)，坦螺旋霉素(17-AAG)，IPI-504，PF299，培利替尼，S-22261 1和AEE-788。

另外的HER2靶向治疗剂(例如，第一HER2抑制剂或第二HER2抑制剂)包括在WO2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；和US 9,029,502中公开的那些，所述文献各自通过引用全文纳入。

如本文所用的“RAS通路靶向治疗剂”包括表现出RAS通路中的任何蛋白的失活活性(例如，激酶抑制、变构抑制、二聚化抑制和降解诱导)的任何化合物。RAS通路中的蛋白质的非限制性实例包括RAS-RAF-MAPK通路或PI3K/AKT通路中的任何一种蛋白质，例如RAS(例如，KRAS、HRAS和NRAS)、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT和mTOR。在一些实施方式中，RAS通路调节剂可以对RAS通路中的蛋白质具有选择性，例如，RAS通路调节剂可以对RAS具有选择性(也称为RAS调节剂)。在一些实施方式中，RAS调节剂是共价抑制剂。在一些实施方式中，RAS通路靶向治疗剂是“KRAS通路调节剂”。KRAS通路调节剂包括表现出KRAS通路中的任何蛋白质的失活活性(例如，激酶抑制、变构抑制、二聚化抑制和降解诱导)的任何化合物。KRAS通路中的蛋白质的非限制性实例包括KRAS-RAF-MAPK通路或PI3K/AKT通路中的任何一种蛋白质，例如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT和mTOR。在一些实施方式中，KRAS通路调节剂可以对RAS通路中的蛋白质具有选择性，例如，KRAS通路调节剂可以对KRAS具有选择性(也称为KRAS调节剂)。在一些实施方式中，KRAS调节剂是共价抑制剂。KRAS靶向治疗剂(例如KRAS抑制剂)的非限制性实例包括BI 1701963、AMG 510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12和MRTX-849。

RAS靶向治疗剂的另外的非限制性实例包括BRAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。在一些实施方式中，BRAF抑制剂是维莫非尼达拉非尼/>和康奈非尼(BRAFTOVI^TM)、BMS-908662(XL281)、索拉非尼、LGX818、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或它们的组合。

在一些实施方式中，MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)、考比替尼比美替尼(/>MEK162)、司美替尼(AZD6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040(PD184352)、寄端霉素或其组合。

在一些实施方式中，ERK抑制剂是FRI-20(ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE(B3CD,溴乙酰氧基骨化二醇)、FR-180204、AEZ-131(AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353(SCH900353)、SCH772984、优立替尼(BVD-523)、CC-90003、GDC-0994(RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7-Oxozeaenol(5,7-奥克唑在诺)、5-iodotubercidin(5-碘结核菌素)、GDC0994、ONC201或其组合。

在一些实施方式中，PI3K抑制剂选自：布帕尼西(BKM120)、阿培利司(BYL719)、WX-037、库潘尼西(ALIQOPATM、BAY80-6946)、达克立司(NVP-BEZ235、BEZ-235)、taselisib(他色利司)(GDC-0032、RG7604)、索诺利司(PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、pictilisib(皮克利司)(GDC-0941)、pilaralisib(皮拉利司)(XL147、SAR245408)、吉达利塞(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-587)、serabelisib(塞拉贝利司)(TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226(NVP-BGT226)、PF-04691502、apitolisib(阿匹特利司)(GDC-0980)、奥帕利司(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、沃塔利司(voxtalisib)(XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084(RG7666)、VS-5584(SB2343)、PKI-402、渥曼青霉素(wortmannin)、LY294002、PI-103、瑞格色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193(AZD-6428)、GS-9820、AMG319、GSK2636771或其组合。

在一些实施方式中，AKT抑制剂选自：米替福新渥曼青霉素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替(GDC-0068、RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、优普色替、阿氟色替、DC120、2-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹喔啉、MK-2206、依地福新、米替福新、哌立福新、瓢儿菜基磷酸胆碱(erucylphophocholine)、艾路福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西瑞宾(曲西瑞宾磷酸盐一水合物)、API-1、N-(4-(5-(3-乙酰胺苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺、ARQ092、BAY1125976、3-氧代-甘遂酸(tirucallic acid)、乳醌霉素、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新(D-21266)、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201或其组合。

在一些实施方式中，mTOR抑制剂选自：MLN0128、AZD-2014、CC-223、AZD2014、CC-115、依维莫司(RAD001)、替西罗莫司(CCI-779)、地磷莫司(ridaforolimus)(AP-23573)、西罗莫司(雷帕霉素)或其组合。

法尼基转移酶抑制剂的非限制性实例包括洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832和FTI-277。

在一些实施方式中，化学治疗剂包括蒽环类、环磷酰胺类、紫杉烷类、基于铂的制剂、丝裂霉素、吉西他滨、艾日布林(HALAVEN^TM)或其组合。

紫杉烷的非限制性实例包括紫杉醇、多西他赛、亚伯杉(abraxane)和紫杉特尔。

在一些实施方式中，蒽环类选自柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星及其组合。

在一些实施方式中，基于铂的制剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂及其组合。

PARP抑制剂的非限制性实例包括奥拉帕尼他拉唑帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼、BGB-290(帕米帕利)、CEP 9722、E7016、依尼帕尼(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436(AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001和JPI-289。

免疫疗法的非限制性实例包括免疫检查点疗法、阿替利珠单抗白蛋白结合紫杉醇。免疫检查点疗法的非限制性实例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO及其组合的抑制剂。在一些实施方式中，CTLA-4抑制剂是伊匹单抗(ipilimumab)/>在一些实施方式中，PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)/>纳武单抗(nivolumab)/>西米普利单抗(cemiplimab)/>或其组合。在一些实施方式中，PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗阿维鲁单抗/>度伐利尤单抗/>或其组合。在一些实施方式中，LAG-3抑制剂是IMP701(LAG525)。在一些实施方式中，A2AR抑制剂是CPI-444。在一些实施方式中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方式中，B7-H3抑制剂是依诺妥珠单抗。在一些实施方式中，VISTA抑制剂是JNJ-61610588。在一些实施方式中，IDO抑制剂是吲哚莫德。参见，例如，Marin-Acevedo等人，J Hematol Oncol.11:39(2018)。/>

在一些实施方式中，另外的疗法或治疗剂是阿替利珠单抗和白蛋白结合紫杉醇(nab-paclitaxel)的组合。

因此，本文还提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向需要的对象给予用于治疗癌症的药物组合，其包括(a)式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，以同时、分开或序贯用于治疗癌症，其中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量，以及另外的治疗剂的量一起对治疗癌症有效。

在一些实施方式中，另外的治疗剂包括作为癌症护理标准的上文所列的疗法或治疗剂中的任一种，其中，所述癌症具有EGFR基因、EGFR蛋白或其任何者的表达或水平的调节异常。

在一些实施方式中，另外的治疗剂包括作为癌症护理标准的上文所列的疗法或治疗剂中的任一种，其中，所述癌症具有HER2基因、HER2蛋白或其任何者的表达或水平的调节异常。

这些另外的治疗剂可以与一个或多个剂量的式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐一起给予，作为同一剂型的部分或单独的剂型给予，通过相同或不同的给予途径给予，和/或根据本领域技术人员已知的标准药物实践按照相同或不同的给予时间表给予。

本文还提供了(i)用于在需要的对象中治疗癌症的药物组合，其包括(a)式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，(b)至少一种另外的治疗剂(例如，本领域已知或本文所述的任何示例性另外的治疗剂)，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，以同时、分开或序贯用于治疗癌症，其中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量，以及另外的治疗剂的量一起对治疗癌症有效；(ii)包含所述组合的药物组合物；(iii)所述组合制备用于治疗癌症的药剂的用途；和(iv)作为组合制剂的包含所述组合的商业包装或产品，其用于同时、分开或序贯用途；以及在有需要的对象中治疗癌症的方法。在一些实施方式中，所述癌症是EGFR相关癌症，例如，具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的EGFR相关癌症。在一些实施方式中，所述癌症是HER2相关癌症，例如，具有一个或多个HER2抑制剂抗性突变的HER2相关癌症。

如本文所用，术语“药物组合”是指由不止一种活性成分的混合或组合产生的药物疗法，其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意为式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)以单个组合物或剂量的形式同时给予对象。术语“非固定组合”意为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)以作为分开的组合物或剂量配制，使得它们可以同时、同步或序贯地给予对象，并且具有可变的干预时间，其中，这种给予在对象体内提供了有效水平的两种或更多种化合物。这些也适用于鸡尾酒疗法，例如，两种或更多种活性成分的给予。

因此，本文还提供了对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向需要的对象给予用于治疗癌症的药物组合，其包括(a)式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂，其中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起对治疗癌症有效。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的治疗剂作为分开的剂型同时给予。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的治疗剂作为分开的剂型，以结合治疗有效量，例如以每日剂量或间歇剂量，以任何顺序序贯给予。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的治疗剂作为合并的剂型同时给予。在一些实施方式中，所述癌症是EGFR相关癌症，例如，具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的EGFR相关癌症。在一些实施方式中，所述癌症是HER2相关癌症，例如，具有一个或多个HER2抑制剂抗性突变的HER2相关癌症。

在一些实施方式中，肿瘤中的一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的存在造成肿瘤对用第一EGFR抑制剂的治疗更具抗性。当EGFR抑制剂抗性突变导致肿瘤对用第一EGFR抑制剂的治疗更具抗性时，可用的方法描述如下。例如，本文提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，所述方法包括：鉴定对象的癌细胞具有一个或多个EGFR抑制剂突变；以及向所鉴定的对象给予式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第一EGFR抑制剂组合给予。还提供了对对象进行治疗的方法，所述对象被鉴定为具有癌细胞并且癌细胞具有一个或多个EGFR抑制剂突变，所述方法包括：向对象给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第一EGFR抑制剂组合给予。在一些实施方式中，所述一个或多个EGFR抑制剂抗性突变使癌细胞或肿瘤对用第一EGFR抑制剂的治疗有增加的抗性。在一些实施方式中，所述一个或多个EGFR抑制剂抗性突变包括表2a和表2b中所列的一种或多种EGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一个或多个EGFR抑制剂抗性突变可包括在氨基酸位置718、747、761、790、797和854处的取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S和T854A)。

例如，本文提供了一种在需要治疗的对象中治疗EGFR相关癌症的方法，所述方法包括：a)在来自对象的样品中检测EGFR基因、EGFR激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常；和b)向对象给予治疗有效量的第一EGFR抑制剂，其中，第一EGFR抑制剂选自下组：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。在一些实施方式中，所述方法还包括：(在(b)之后)，(c)确定从对象中获得的样品的癌细胞是否具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果对象确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变，则向对象给予式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或结合另一抗癌剂给予；或者(e)如果对象未被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变，则向对象给予额外剂量的步骤(b)的第一EGFR抑制剂。

本文描述了当肿瘤中存在HER2激活突变时可以使用的方法。例如，本文提供了治疗癌症的对象的方法，所述方法包括：鉴定对象的癌细胞具有一个或多个HER2激活突变；以及向所鉴定的对象给予式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了对对象进行治疗的方法，所述对象被鉴定为具有癌细胞并且癌细胞具有一个或多个HER2激活突变，所述方法包括：向对象给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述一个或多个HER2激活突变包括表3-5中所列的一个或多个HER2激活突变。

本文描述了当对象的肿瘤中存在激活突变(例如HER2激活突变时)可以使用的方法。例如，本文提供了一种对患有癌症的对象进行治疗的方法，所述方法包括：鉴定对象的癌细胞具有一个或多个HER2激活突变；以及向所鉴定的对象给予式(I)(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)或(I-k))的化合物或其药学上可接受的盐。

化合物制备

本文公开的化合物可使用商购的起始材料，文献中已知的化合物或者来自容易制备的中间体的化合物，通过使用本领域技术人员已知或根据本文的教导的标准合成方法，以各种方式制备。本文公开的化合物的合成一般可通过下述方案1实现，并对具体期望的取代基进行修改。

用于有机分子制备和官能团转化与操控的标准合成方法和过程可获自相关科学文献或获自本领域的标准教材。尽管不限于任何一种或多种来源，但是可以下述是本领域技术人员已知的有用且公认的有机合成参考教科书：R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH出版社(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis,约翰·威利父子出版公司(1994)；Smith,M.B.,March,J.,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,约翰·威利父子出版公司:纽约,2001；和Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第3版,约翰·威利父子出版公司：纽约,1999。以下合成方法描述旨在例示但非限制用于制备本公开化合物的一般过程。

本文公开的合成过程可容许各种各样的官能团；因此，可使用各种取代的起始材料。所述过程一般在整个过程结束或接近结束时提供最终的化合物，但是在某些情况中，可能期望将该化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。

实施例1：合成2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物148)

在极性质子溶剂例如MeOH中，在氢气和催化剂例如雷尼(Raney)Ni的存在下，使氰基嘧啶Int1A氢化得到Int1B。在改良Schotten–Baumann(肖顿-鲍曼)条件(例如在水/DCM的存在下的NaHCO₃)下，Int1C与硫光气反应以得到对应的硫代异氰酸酯Int1D。在强碱的存在下，例如在极性非质子溶剂(例如ACN)中的DBU的存在下，用Int1E处理Int1D得到Int1F。Int1F与Int1B在加热的情况下缩合，例如在120℃下，在脱水剂(例如分子筛)的存在下，在极性非质子溶剂(例如DMA)中，由此提供Int1G。在极性质子溶剂(例如MeOH)中，在温和氧化剂(例如H₂O₂)的存在下，通过加热(例如50℃)氧化环合得到标题化合物。

实施例2：合成3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物149)

/>

在极性非质子溶剂(例如DMF)中，用溴化试剂(例如PBr₃)处理Int2A以提供对应的溴化物，该溴化物通过在铜催化的氰化条件下(例如用CuCN)，在极性非质子溶剂(例如DMF)中加热(例如在130℃下)转化成对应的氰基加合物Int2B。在氢气和催化剂(例如雷尼Ni)的存在下，在带有乙酸的极性质子溶剂(例如MeOH)中氢化Int2B得到Int2C。在极性非质子溶剂(例如DMA)中，在脱水剂(例如分子筛)的存在下，通过加热(例如120℃)使Int2C与Int1F(来自实施例1)缩合提供Int2D。在TFA、温和氧化剂(例如H₂O₂)的存在下，在极性质子溶剂(例如MeOH)中通过加热(例如40℃)氧化环合得到标题化合物。

实施例3：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物150)

在极性非质子溶剂(例如DMSO)中，在SPTS的存在下，通过加热(例如130℃)，用氰化物源(例如KCN)将Int3A转化成对应的氰基加合物Int3B。在极性质子溶剂例如MeOH中，在氢气和催化剂(例如Pd/C)的存在下，Int3B被氢化得到Int3C。Int3D与硫光气在改良Schotten–Baumann条件下(例如NaHCO₃，在水/DCM的存在下)反应得到对应的硫代异氰酸酯Int3E。在极性非质子溶剂(例如ACN)中，在强碱(例如DBU)的存在下用Int3F处理Int3E得到Int3G。在酰胺偶联条件下，例如PyBOP、DIEA在极性非质子溶剂(例如DMF)中，Int3G与Int3C缩合得到Int3H。在室温下，在极性质子溶剂(例如MeOH)中，在TFA、温和氧化剂(例如H₂O₂)的存在下，氧化环合Int3H得到标题化合物。

实施例4：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物151)

在极性非质子溶剂(例如DMA)中通过Pd催化氰化，例如Zn(CN)₂,Zn,Pd₂(dba)₃,Pd(dppf)Cl₂，Int4A转化成对应的氰基加合物Int4B。用催化剂例如雷尼Ni和氢气在极性质子溶剂例如MeOH中氢化Int4B得到Int4C。在0℃下，在酰胺偶联条件下,例如PyBOP,DIEA在极性非质子溶剂(例如DMF)中，Int4C与Int3G(来自实施例3)缩合得到Int4D。在极性溶剂(例如DMSO)中，在温和氧化剂(例如H₂O₂)的存在下，通过加热(例如100℃)氧化环合得到标题化合物。

实施例5：合成3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-(甲氨基)-1,5-萘啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物152)

在Suzuki(铃木)交叉偶联条件,例如Pd(dppf)Cl₂和弱碱(例如TEA)在极性溶剂混合物例如DME/水中，用Int5B处理Int5A得到Int5C。用甲基胺替代Int5C的氟得到Int5D，其接着用NIS在极性非质子溶剂(例如DMF)中碘化以得到Int5E。在升高的温度(例如100℃)下，在Buchwald条件下，例如Ephos,Ephos Pd G4，在碱例如Cs₂CO₃的存在下，在极性非质子溶剂例如1,4-二氧杂环己烷中，Int5E与Int5F偶联得到标题化合物。

实施例6：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物153)

在升高的温度例如在120℃下，在极性非质子溶剂(例如DMA)中通过Pd催化氰化例如Zn(CN)₂,Pd(PPh₃)₄，Int6A转化成对应的氰基加合物Int6B。室温下，在极性非质子溶剂例如THF中，用强还原剂例如LAH还原Int6B得到Int6C。在极性非质子溶剂(例如DMA)中，在脱水剂(例如分子筛)的存在下通过加热(120℃)使Int6C与Int3G(来自实施例3)缩合提供Int6D。在极性质子溶剂例如MeOH中，在温和氧化剂例如H₂O₂的存在下加热(例如50℃)发生氧化环合得到标题化合物。

实施例7：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物154)

在Suzuki交叉偶联条件下，例如Pd(PPh₃)₄,K₂CO₃，在极性溶剂混合物例如二氧杂环己烷/水中，用Int5B处理Int7得到Int7B，其在极性非质子溶剂例如DMF中用NIS碘化以得到Int7C。在升高的温度(例如50℃)下，在Buchwald条件下，例如Ephos,Ephos Pd G4，在碱例如Cs₂CO₃的存在下，在1,4-二氧杂环己烷中，Int7C与Int5F偶联得到标题化合物。

实施例8：合成4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(化合物155)

在升高的温度例如在120℃下，在极性非质子溶剂例如DMF中，通过Pd催化氰化例如Zn(CN)₂,Pd(PPh₃)₄，Int8A转化成对应的氰基加合物Int8B。室温下，在NH₃/MeOH中，在氢气的存在下(例如5atm(5个大气压))，用催化剂例如雷尼Ni还原Int8B得到Int8C。在0℃下，在极性非质子溶剂例如DMF中，在酰胺偶联条件下,例如PyBOP,DIEA,Int8C与Int3G(来自实施例3)缩合得到Int8D。在质子溶剂中，在温和氧化剂例如H₂O₂的存在下氧化环合Int8D得到标题化合物。

实施例9：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(异噻唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物156)

在Suzuki交叉偶联条件下，例如Pd(dppf)Cl₂，在弱碱例如K₂CO₃存在下，在极性溶剂混合物例如1,4-二氧杂环己烷/水中，用Int5B处理Int9A得到Int9B，其在极性非质子溶剂例如DMF中用NIS碘化以得到Int9C。在升高的温度(例如100℃)下，在Buchwald条件下，例如E-phos Pd G4，在强碱例如LiHMDS的存在下，在1,4-二氧杂环己烷中，Int9C与Int5F偶联得到标题化合物。

实施例10：合成2-(苯并[c]异噻唑-3-基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物157)

在Suzuki交叉偶联条件下，例如Pd(dppf)Cl₂，在弱碱例如K₂CO₃存在下，在极性溶剂混合物例如1,4-二氧杂环己烷/水中，用Int5B处理Int10A得到Int10B，其在极性非质子溶剂例如DMF中用NIS碘化以得到Int10C。在升高的温度(例如100℃)下，在Buchwald条件下，例如E-phos Pd G4，在碱例如Cs₂CO₃的存在下，在极性非质子溶剂例如1,4-二氧杂环己烷中，Int10C与Int5F偶联得到标题化合物。

实施例11：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物158)

在Mitsunobu条件，例如PPh₃/DIAD，在极性非质子溶剂例如THF中，用对甲氧基苄醇处理Int11A进行PMB保护以得到Int11B，接着在升高的温度例如60℃下，在极性非质子溶剂例如DMF中，通过SNAr用氰化物源例如KCN氰化Int11B。在极性质子溶剂例如MeOH中，在氢气氛下，在催化Pd例如Pd/C的存在下氢化Int11C得到Int11D。在极性非质子溶剂例如DMF中，在酰胺偶联条件下,例如PyBOP,DIEA,Int11D与Int3G(来自实施例3)在室温下缩合得到Int11E。在极性非质子溶剂例如DMSO中，在温和氧化剂例如H₂O₂的存在下加热(例如100℃)氧化环合Int11E以得到标题化合物。

实施例12：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-苯基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物159)

在Suzuki交叉偶联条件下，例如Pd(dppf)Cl₂，在弱碱例如K₂CO₃存在下，在极性溶剂混合物例如1,4-二氧杂环己烷/水中，用Int5B处理Int12A得到Int12B，其在极性非质子溶剂例如DMF中用NIS碘化以得到Int12C。在升高的温度(例如100℃)下，在Buchwald条件下，例如E-phos Pd G4，在碱例如Cs₂CO₃的存在下，在极性非质子溶剂例如1,4-二氧杂环己烷中，Int12C与Int5F偶联得到标题化合物。

实施例13：合成1-丙烯酰-3'-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(化合物160)

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在升高的温度(例如78℃)下，在极性质子溶剂例如EtOH中，在原甲酸酯例如原甲酸三乙酯的存在下，使商购的Int13A与Meldrum酸(麦氏酸)Int13B缩合得到Int13C。在升高的温度下，在高沸点溶剂例如Dowtherm中，在220℃下，使Int13C环合，随后用三氟甲环酸酐处理所得到的酚以得到Int13D。在极性非质子溶剂例如DMF,DMA中，在Heck条件下，例如Pd(OAc)₂和dpp，在弱碱例如TEA存在下，通过加热例如在80℃下，Int13D与Int13E偶联得到Int13F。在降低的温度例如0℃下，在卤代溶剂例如DCM中，用溴化剂例如NBS溴化Int13F以提供Int13G。在室温下，在极性质子溶剂例如EtOH中，在NH₄OAc的存在下，用Int13H处理Int13G，由此发生级联烷基化/环合以得到吡咯Int13I。在卤代溶剂例如DCM中，用溴化剂例如NBS溴化Int13I以提供Int13J，在升高的温度例如110℃下，在Buchwald条件下，例如Pd₃(dba)₂,Xphos，在碱例如Cs₂CO₃存在下，在高沸点非质子溶剂例如甲苯中，Int13J与Int5F偶联以提供Int13K。用强酸例如TFA或HCl使Int13K脱保护，随后用丙烯酸酐处理得到标题化合物。

实施例14：合成1-丙烯酰-2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-5',6'-二氢螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(化合物162)

在Stille条件下，例如Pd(dppf)Cl₂，在极性非质子溶剂例如DMF中，通过温和加热使商购的Int14A与商购的Int14B偶联以得到Int14C。在极性质子溶剂混合物例如THF-水中用溴化剂处理Int14C以提供Int14D。在室温下，在极性质子溶剂例如EtOH中，在NH₄OAc的存在下，用Int13H处理Int14D，由此发生级联烷基化/环合以得到吡咯Int14E。在降低的温度例如0℃下，在卤代溶剂例如DCM中，用溴化剂例如NBS处理Int14E以提供Int14F，在升高的温度例如110℃下，在Buchwald条件下，例如Pd₃(dba)₂,Xphos，在碱例如Cs₂CO₃存在下，在高沸点非质子溶剂例如甲苯中，Int14F与Int5F偶联以提供Int14G。用强酸例如TFA或HCl使Int14G脱保护，随后用丙烯酸酐处理得到标题化合物。

实施例15：合成1-丙烯酰-2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-5',6'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(化合物163)

在降低的温度例如-78℃下，在强碱例如LiHMDS的存在下，在极性非质子溶剂例如THF中，Int15A和Int15B反应，随后在降低的温度例如0℃-室温下，在极性非质子溶剂例如DMF中，在弱碱例如Cs₂CO₃的存在下用MeI甲基化得到Int15C。在室温下，在极性质子溶剂例如EtOH中，在氢气氛下，在催化剂例如Pearlman催化剂Pd(OH)₂的存在下，Int15C氢化得到Int15D。通过以下方式发生用PMB基团保护胺：用Int15E(4-甲氧基苯甲醛)处理Int15D，随后在升高的温度例如45℃下，在极性质子溶剂例如EtOH中，通过弱还原剂例如NaCNBH₃处理几小时，以得到Int15F。在降低的温度例如0℃下，在标准酰化条件下，例如吡啶、DMAP，在极性非质子溶剂例如DCM中，用Int15G处理Int15F得到Int15H。在升高的温度例如60℃下，在甲醇中NaOMe使Int15H发生Dieckmann环合几小时，随后脱羧得到Int15I。在室温下，在极性质子溶剂例如EtOH中，在NH₄OAc的存在下，用Int14D处理Int15I，由此发生级联烷基化/环合以得到吡咯Int15J。在降低的温度例如0℃下，在卤代溶剂例如DCM中，用溴化剂例如NBS处理Int15J以提供Int15K，在升高的温度例如110℃下，在Buchwald条件下，例如Pd₃(dba)₂,Xphos，在碱例如Cs₂CO₃存在下，在高沸点非质子溶剂例如甲苯中，Int15J与Int5F偶联以提供Int15L。通过在高沸点溶剂例如1,3-二甲苯中，在微波下升温加热例如在140℃，使BOC和PMB保护基热解，由此Int15L脱保护，随后在改良Schotten–Baumann条件下，例如TEA，在水/THF的存在下，在降低的温度例如0℃下用丙烯酸酐处理以得到标题化合物。

实施例16：(S)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物744)

在0℃氮气氛下，向6-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(2.0g,11.4mmol,1.0当量)在DMF(39.0mL,504mmol,44.4当量)中的搅拌混合物分批加入PBr₃(1.1mL,11.6mmol,1.0当量)。在45℃下再搅拌所得的混合物1h。将所得的混合物冷却到室温。过滤出沉淀并用乙醚(100mL)洗涤。向滤饼加入水(50mL)和NaOH(100mL,1M)，然后用DCM(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x70mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtO/AcPE(5％至60％)洗脱以提供8-溴-2-甲氧基-1,5-萘啶(1.5g,46.0％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：239.0。

在环境温度下，在经氮气惰性气氮吹扫并维持该惰性气氛的250mL圆底烧瓶中，放置8-溴-2-甲氧基-1,5-萘啶(5.0g,20.9mmol,1.0当量),DMF(60mL),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(9.06g,25.1mmol,1.2当量)和Pd(PPh₃)₄(2.42g,2.09mmol,0.10当量)。在100℃下搅拌所得的混合物16h。通过LCMS监测反应进展。将反应冷却到室温然后加入EA(300mL)稀释。所得的溶液用盐水洗涤(3x 200mL)并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干燥。将残余物加到硅胶柱色谱上并采用乙酸乙酯/石油醚(0-8％)。这得到了8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-1,5-萘啶(4.3g,93.9％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：231.1。

在环境温度下，在8mL小瓶中，放置8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-1,5-萘啶(1.0g,4.34mmol,1.0当量),THF(15mL),水(1.5mL)和NBS(0.77g,4.34mmol,1.0当量)。室温搅拌所得的混合物20分钟。通过LCMS监测反应进展。然后通过加入DCM(80mL)稀释反应。用NaHCO₃的水溶液(pH＝8)(3x 50mL)洗涤所得的溶液并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干燥。这得到了(1.0g,粗品)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：281.0。

在环境温度下，在250mL圆底烧瓶中，放置5-(2-氟乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,6.28mmol,1.0当量),EtOH(40mL),2-溴-1-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙酮(1.77g,6.30mmol,1.0当量)和NH₄OAc(4.84g,62.8mmol,10.0当量)。室温搅拌所得的混合物2h，然后在50℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应进展。LCM显示有62％期望产物。然后通过加入EA(300mL)稀释反应。用盐水(2x 80mL)萃取所得的溶液并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干燥。将残余物加到硅胶柱色谱上并采用二氯甲烷/甲醇(10/1)。这得到了7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(390mg,18.2％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：341.1。

在环境温度下，在50mL圆底烧瓶中，放置7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,1.09mmol,1.0当量),DMF(10mL)和NIS(318mg,1.41mmol,1.30当量)。室温搅拌所得的混合物16h。通过LCMS监测反应进展。LCMS显示有80％期望产物。然后通过加入EA(150mL)稀释反应。所得的溶液用盐水洗涤(3x70mL)并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干燥。将残余物加到硅胶柱色谱上并采用二氯甲烷/甲醇(10/1)。这得到了7-(2-氟乙基)-3-碘-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(254mg,50.1％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

在环境温度下，在经氮气惰性气氮吹扫并维持该惰性气氛的8mL小瓶中，放置7-(2-氟乙基)-3-碘-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(239mg,0.513mmol,1.0当量),DMF(10mL),3-氯-2-甲氧基苯胺(88.9mg,0.564mmol,1.1当量),Ephos Pd G4(188.3mg,0.205mmol,0.4当量),Ephos(109.7mg,0.205mmol,0.4当量)和Cs₂CO₃(501mg,1.54mmol,3.0当量)。在50℃下搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应进展。然后通过加入EA(150mL)稀释反应。所得的溶液用盐水洗涤(3x 80mL)并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干燥。将残余物加到硅胶柱色谱上并采用二氯甲烷/甲醇(10/1)。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(240mg,94.4％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：496.1。

通过手性制备HPLC纯化240mg的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。合并所收集的部分并真空浓缩。冻干残余物以得到(S)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(假定)(57.9mg,0.038mmol,48.3％收率)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：496.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)12.17(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.76-6.61(m,2H),6.17(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),4.79-4.43(m,2H),4.18(s,3H),3.89(s,3H),3.69-3.51(m,1H),3.29-3.18(m,2H),2.24-1.96(m,2H)。

实施例17：(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物745)

通过手性制备HPLC纯化240mg的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。合并所收集的部分并真空浓缩。冻干残余物以得到(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(假定)(65.0mg,54.2％收率)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：496.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.17(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.76-6.61(m,2H),6.17(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),4.79-4.62(m,1H),4.62-4.43(m,1H),4.18(s,3H),3.88(s,3H),3.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.33-3.14(m,2H),2.24-1.96(m,2H)。

实施例18:3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-5',6'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物777)

在0℃下，向环丙醇(767.46mg,13.213mmol,1.5当量)的THF(10mL)溶液加入NaH(704.67mg,17.618mmol,2当量,60％)。搅拌混合物15min。加入8-溴-2-氟-1,5-萘啶(2g,8.809mmol,1.00当量)使混合物升至室温并搅拌2h。用水淬灭反应混合物并用DCM萃取(3*25mL)。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供8-溴-2-环丙氧基-1,5-萘啶(1.7g,72.79％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：282。

在室温、氮气氛下，向8-溴-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶(1g,3.557mmol,1.00当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.54g,4.268mmol,1.2当量)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)搅拌溶液分批加入Pd(PPh₃)₄(0.62g,0.534mmol,0.15当量)。在90℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱以提供8-(1-乙氧基乙烯基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶(780mg,80.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：273。

在室温、氮气氛下，向8-(1-乙氧基乙烯基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶(765mg,2.809mmol,1.00当量)的DMF(10mL)搅拌溶液分批加入NBS(500.02mg,2.809mmol,1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。减压浓缩所得的混合物以提供2-溴-1-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]乙酮(720mg,79.31％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：324。

在室温、氮气氛下，向5-氮杂螺[2.5]辛烷-6,8-二酮(10mg,0.072mmol,1.00当量)和AcONH₄(33.24mg,0.432mmol,6当量)的EtOH(1mL)搅拌溶液滴加2-溴-1-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]乙酮(34.83mg,0.108mmol,1.5当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱以提供2'-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-5',6'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.2g,42.67％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：363。

在室温、氮气氛下，向2'-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-5',6'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(900mg,2.484mmol,1.00当量)的DMF(15mL)搅拌溶液滴加NIS(558.75mg,2.484mmol,1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。减压浓缩所得的混合物以提供3'-碘-2'-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-5',6'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(870mg,71.74％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：489。

在室温、氮气氛下，向3'-碘-2'-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-5',6'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(50mg,0.102mmol,1当量)和Cs₂CO₃(66.73mg,0.204mmol,2当量)在DMF(10mL)中的搅拌混合物分批加入3-氯-2-甲氧基苯胺(19.37mg,0.122mmol,1.2当量)和EPhos(10.95mg,0.020mmol,0.2当量)和EPhos PdG4(9.41mg,0.010mmol,0.1当量)。在50℃氮气氛下搅拌所得的混合物3h。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-5',6'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(6.1mg,11.50％)，其为黄色固体，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV254nm。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.57(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(t,J＝7.9Hz,1H),6.12(d,J＝7.5Hz,1H),5.88(s,1H),5.67(s,1H),5.11(s,2H),4.94(s,2H),4.14(s,3H),3.55(s,2H),1.38(s,4H),1.28(s,1H)。

实施例19：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物778)

在氮气下，向冷却到-20℃的2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(40g,187.588mmol,1.00当量)在干燥THF(600mL)中的溶液滴加LiHMDS(188.33g,1125.528mmol,6当量)(0.47mL的1M THF溶液)。搅拌20min后，加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(174.02g,750.352mmol,4当量)并在-20℃下搅拌溶液5小时。用5％ KHSO₄水溶液将混合物中和到pH7。水层用DCM萃取(5x1000mL)。收集的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供3,5-二氧代-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯(5g,9.41％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：284。

在80℃下搅拌3,5-二氧代-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯(1.2g,4.235mmol,1.00当量)和氯乙醛(0.83g,4.235mmol,1当量),NH₄OAc(8.16g,105.875mmol,25当量)在EtOH(12mL,206.562mmol,48.77当量)中的溶液24h。水层用EA(3x200mL)萃取。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV254nm，以提供5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(600mg,68.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：207。

向5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(285mg,1.382mmol,1.00当量)和双(频那醇合)二硼(701.81mg,2.764mmol,2当量)在二氧杂环己烷(5mL,59.020mmol,42.71当量)中的溶液加入4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶基(22.25mg,0.083mmol,0.06当量)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(27.48mg,0.041mmol,0.03当量)。在50℃、氮气氛下搅拌过夜后，减压浓缩所得的混合物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：333。

向2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.1g,3.311mmol,1.00当量)和3-氟-4-碘吡啶(0.81g,3.642mmol,1.1当量)在二氧杂环己烷(15mL,177.061mmol,53.47当量)中的溶液加入K₂CO₃(1.37g,9.933mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.24g,0.331mmol,0.1当量)。在80℃、氮气氛下搅拌3h后，减压浓缩所得的混合物。水层用EA(8x100mL)萃取。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV 254nm，以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(280mg,28.06％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：302。

室温搅拌2'-(3-羟基吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(220mg,0.735mmol,1.00当量)和(碘氨基)硫烷基(127.13mg,0.735mmol,1当量)在DMF(5mL,64.609mmol,87.91当量)中的溶液1h。水层用EA(8x100mL)萃取。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(310mg,98.73％)，其为棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：428。

向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,0.468mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(88.54mg,0.562mmol,1.2当量)在DMF(8mL,103.374mmol,220.82当量)中的溶液加入Cs₂CO₃(305.06mg,0.936mmol,2当量),EPhos(50.07mg,0.094mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(43.00mg,0.047mmol,0.1当量)。在50℃、氮气氛下搅拌2h后，减压浓缩所得的混合物。水层用EA(5x50mL)萃取。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV 254nm，以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环己烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(24.4mg,11.32％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：457。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.34(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.48(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.68–6.57(m,2H),6.09(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),3.84(s,5H),3.61–3.47(m,4H),2.13(td,J＝13.0,4.8Hz,2H),1.63(d,J＝13.3Hz,2H)。

实施例20.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物748)

在0℃氮气氛下，向3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-羧酸甲基酯盐酸盐(4g,22.024mmol,1当量)和Et3N(6.68g,66.072mmol,3当量)在DCM(50mL)中的搅拌混合物滴加3-氯-3-氧代丙酸甲基酯(3g,22.024mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用CH₂Cl₂(2x 250mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供3-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-羧酸甲酯(5g,92.58％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：246。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-羧酸甲酯(5g,20.389mmol,1当量)在MeOH(20mL)甲苯(30mL)中的搅拌混合物分批加入MeONa(2.20g,40.778mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。将混合物酸化到pH7。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供7,9-二氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸甲酯(2g,46.01％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：214。

在90℃氮气氛下，搅拌7,9-二氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸甲酯(2g,9.381mmol,1当量)和H₂O(2mL)在MeCN(20mL)中的混合物。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物以提供2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(1.4g,96.18％)，其为黄色固体。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺测试156。

在室温、氮气氛下，向2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(1.4g,9.023mmol,1当量)和2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1.97g,9.023mmol,1当量)在EtOH(15mL)中的搅拌混合物分批加入EtOAc(3.18g,36.092mmol,4当量)。50℃氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用EtOAc(2x 150mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm，以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150mg,6.08％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：274。

在0℃氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150mg,0.549mmol,1.00当量)在DMF(3mL)中的搅拌混合物缓慢加入NIS(123.50mg,0.549mmol,1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物1h。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm，以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(65mg,29.67％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：400。

室温下，在2mL封管中加入2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(60mg,0.150mmol,1.00当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(28.43mg,0.180mmol,1.2当量),Ephos Pd G4(20.71mg,0.022mmol,0.15当量),EPhos(24.12mg,0.045mmol,0.3当量),Cs₂CO₃(97.95mg,0.300mmol,2当量)和DMF(2mL)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中,10％至60％梯度，在15内，以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(11.1mg,17.03％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.75(d,2H),3.83(s,3H),4.51(d,2H),4.96(d,2H),6.11(dd,1H),6.55–6.70(m,2H),7.38(s,1H),7.49–7.59(m,2H),8.38(dd,1H),8.51(d,1H),12.12(s,1H)。

实施例21：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(化合物490)

在0℃氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,0.735mmol,1.00当量)和TEA(222.98mg,2.205mmol,3当量)在DCM(5mL)中的搅拌混合物滴加氯甲酸甲酯(83.29mg,0.882mmol,1.2当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过在0℃下加入水淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至30％梯度，在30min内；检测器,UV 220nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(120mg,49.46％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：331。

在室温、氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(140mg,0.424mmol,1.00当量)和NIS(104.89mg,0.466mmol,1.1当量)在DMF(3mL)中的混合物过夜。用水洗涤所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(66mg,34.13％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：457。

在50℃氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(60mg,0.132mmol,1.00当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(31.09mg,0.198mmol,1.5当量),EPhos Pd G4(12.08mg,0.013mmol,0.1当量),EPhos(14.07mg,0.026mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(128.55mg,0.396mmol,3当量)在DMF(2mL)中的混合物1h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲基酯(27mg,42.25％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：486。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.74(d,J＝6.9Hz,1H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.62(t,J＝8.1Hz,1H),6.16(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.65(s,1H),4.27(d,J＝8.9Hz,2H),4.06(d,J＝19.8Hz,5H),3.74(d,J＝16.8Hz,5H)。

实施例22：(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(化合物500)

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1g,3.493mmol,1当量)和N-甲基氨基甲酰氯(0.33g,3.493mmol,1当量)在DCM(20mL)中的搅拌混合物分批加入TEA(2.43mL,17.465mmol,5当量)。室温搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(500mg,41.69％)，其为黄色固体。

室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(400mg,1.165mmol,1当量)在DCM(10mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(262.10mg,1.165mmol,1当量)。室温搅拌所得的混合物2h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(260mg,47.56％)，其为淡黄色固体。

在室温、氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(100mg,0.213mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(33.58mg,0.213mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入Cs₂CO₃(138.87mg,0.426mmol,2当量),EPhos(22.79mg,0.043mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(78.30mg,0.085mmol,0.4当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,0％至100％梯度，在20min内；检测器,UV 254nm。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH₃-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；梯度:30％ B到30％ B，17min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.27；RT2(min):13.92；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:1mL；运行数:8)以提供(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(39.1mg,33.35％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：499。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.49–8.40(m,1H),8.18(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.33(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),6.77(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.64(t,J＝8.1Hz,1H),6.18(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),5.47(s,1H),4.34(d,J＝4.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.71(d,J＝10.6Hz,1H),3.68–3.47(m,4H),3.47–3.33(m,1H),2.89–2.80(m,3H),2.42–2.31(m,1H),2.26(ddd,J＝12.9,7.8,5.0Hz,1H),1.25(s,1H)。

实施例23：(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(化合物499)

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1g,3.493mmol,1当量)和N-甲基氨基甲酰氯(0.33g,3.493mmol,1当量)在DCM(20mL)中的搅拌混合物分批加入TEA(2.43mL,17.465mmol,5当量)。室温搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(500mg,41.69％)，其为黄色固体。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(400mg,1.165mmol,1当量)在DCM(10mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(262.10mg,1.165mmol,1当量)。室温搅拌所得的混合物2h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(260mg,47.56％)，其为淡黄色固体。

在室温、氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(100mg,0.213mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(33.58mg,0.213mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入Cs₂CO₃(138.87mg,0.426mmol,2当量),EPhos(22.79mg,0.043mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(78.30mg,0.085mmol,0.4当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,0％至100％梯度，在20min内；检测器,UV 254nm。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；梯度:30％ B到30％ B，17min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.27；RT2(min):13.92；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:1mL；运行数:8)，以提供(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酰胺(24.8mg,23.11％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：499。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.46(d,J＝3.9Hz,1H),8.18(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.33(dd,J＝7.1,5.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.18(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.44(s,1H),4.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.72(d,J＝10.6Hz,1H),3.68–3.49(m,4H),3.42(dd,J＝12.3,3.1Hz,1H),2.86(d,J＝4.6Hz,3H),2.42–2.31(m,1H),2.26(ddd,J＝13.0,7.9,4.9Hz,1H),1.25(s,1H)。

实施例24：(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(化合物498)

向8,10-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(3g,11.181mmol,1当量)和2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.44g,11.181mmol,1当量)在EtOH(20mL)中的搅拌混合物加入NH₄OAc(3.45g,44.724mmol,4当量)。在50度下搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(3.4g,78.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：387.2。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(3g,7.763mmol,1当量)的搅拌混合物分批加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(50mL)。搅拌最终的反应混合物2h。减压浓缩所得的混合物。残余物用水(2x10mL)洗涤。所得的混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(2.5g,112.47％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：273.1。

在0℃氮气氛下，用TEA(530.14mg,5.238mmol,3当量)处理2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500mg,1.746mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液30min，随后在室温下分批加入氯甲酸甲酯(165.01mg,1.746mmol,1当量)。搅拌最终的反应混合物1h。真空浓缩所得的混合物。水层用DCM萃取(3x20mL)。真空浓缩合并的有机相以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(360mg,59.87％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：345.1。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(350mg,1.016mmol,1.00当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(274.41mg,1.219mmol,1.2当量)。室温搅拌最终的反应混合物3h。所得的混合物用EA(3x 10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(335mg,70.09％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:M+H实际：471.0。

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(310mg,0.659mmol,1.00当量),EPhos Pd G4(60.55mg,0.066mmol,0.1当量)和EPhos(70.51mg,0.132mmol,0.2当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(429.58mg,1.318mmol,2当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(124.67mg,0.791mmol,1.2当量)。在50度下搅拌最终的反应混合物5h。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3x1mL)洗涤。粗产物通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，23min内；波长:220/254nm；RT1(min):12.71；RT2(min):19.13；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:0.8mL；运行数:6)以提供(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(25.1mg,7.57％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)实际：500.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.35–8.28(m,1H),7.62(s,1H),7.52–7.44(m,1H),7.38(s,1H),6.69–6.54(m,2H),6.11(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.62(s,3H),3.57(d,J＝11.5Hz,3H),3.44(dd,J＝7.0,5.1Hz,3H),2.40(s,1H),2.08(s,1H)。

实施例25：(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(化合物497)

向8,10-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(3g,11.181mmol,1当量)和2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.44g,11.181mmol,1当量)在EtOH(20mL)中的搅拌混合物加入NH₄OAc(3.45g,44.724mmol,4当量)。在50℃下搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(3.4g,78.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：387.2。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(3g,7.763mmol,1当量)的搅拌混合物分批加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(50mL)。搅拌最终的反应混合物2h。减压浓缩所得的混合物。残余物用水(2x10mL)洗涤。所得的混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(2.5g,112.47％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：273.1。

在0℃氮气氛下，用TEA(530.14mg,5.238mmol,3当量)处理2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500mg,1.746mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液30min，随后在室温下分批加入氯甲酸甲酯(165.01mg,1.746mmol,1当量)。搅拌反应混合物1h，然后真空浓缩。水层用DCM萃取(3x20mL)。真空浓缩合并的有机相以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(360mg,59.87％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：345.1。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(350mg,1.016mmol,1.00当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(274.41mg,1.219mmol,1.2当量)。室温搅拌最终的反应混合物3h。所得的混合物用EA(3x 10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(335mg,70.09％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:M+H实际：471.0。

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(310mg,0.659mmol,1.00当量),EPhos Pd G4(60.55mg,0.066mmol,0.1当量)和EPhos(70.51mg,0.132mmol,0.2当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(429.58mg,1.318mmol,2当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(124.67mg,0.791mmol,1.2当量)。在50度下搅拌最终的反应混合物5h。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3x1mL)洗涤。粗产物通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，23min内；波长:220/254nm；RT1(min):12.71；RT2(min):19.13；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:0.8mL；运行数:6)以提供(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸甲酯(25.7mg,7.74％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：500.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(t,J＝5.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.68–6.57(m,2H),6.11(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.62(s,3H),3.57(d,J＝11.6Hz,3H),3.44(dd,J＝7.0,5.1Hz,3H),2.40(s,1H),2.08(s,1H)。

实施例26：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(2,2-二氟乙基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物519)

在50℃氮气氛下，搅拌7,9-二氧代-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(500mg,1.966mmol,1.00当量)和NH₄OAc(606.27mg,7.864mmol,4当量)在EtOH(10mL)中的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。用水稀释所得的混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(470mg,64.19％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：373。

在室温、氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.806mmol,1.00当量)和NIS(199.37mg,0.887mmol,1.1当量)在DMF(6mL)中的混合物过夜。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,74.73％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：499。

在50℃氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.602mmol,1.00当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(142.32mg,0.903mmol,1.5当量),EPhos Pd G4(55.30mg,0.060mmol,0.1当量),EPhos(64.39mg,0.120mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(588.48mg,1.806mmol,3当量)在DMF(6mL)中的混合物1h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,94.38％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：528。

在室温、空气气氛下，搅拌3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.568mmol,1.00当量)和HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃(水溶液))将混合物碱化到pH 8。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。粗产物/所得的混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。这得到了3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,82.27％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：428。

在室温、氮气氛下，搅拌3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,0.467mmol,1当量),1,1-二氟-2-碘乙烷(107.67mg,0.560mmol,1.2当量)和DIEA(181.24mg,1.401mmol,3当量)在MeCN(4mL)中的混合物过夜。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(2,2-二氟乙基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(50mg,21.64％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：492。

¹H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝3.2Hz,1H),8.24(dd,J＝5.3,0.9Hz,1H),7.54(dd,J＝6.7,5.2Hz,1H),6.73–6.48(m,2H),6.27–5.77(m,2H),4.03–3.79(m,9H),3.36(d,J＝3.7Hz,1H),3.26(d,J＝3.7Hz,1H)。

实施例27：(6S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物508)

在室温、氮气氛下，向三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(12.04g,33.326mmol,2.0当量)和8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(4g,16.663mmol,1.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的搅拌溶液分批加入PPh₃(2.19g,8.332mmol,0.5当量)。在90℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(3.2g,83.05％)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：232。

在室温、空气气氛下，向8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(3g,12.973mmol,1.00当量)在THF(25mL)和H₂O(5mL)中的搅拌溶液分批加入NBS(2.31g,12.973mmol,1.0当量)。在50℃、空气气氛下搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(7:1)洗脱以提供2-溴-1-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}乙酮(2.6g,71.05％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：282。

在室温、氮气氛下，向2-溴-1-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}乙酮(1g,3.545mmol,1.0当量)和6-(三氟甲基)哌啶-2,4-二酮(0.71g,3.900mmol,1.1当量)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液分批加入NH₄OAc(1.37g,17.725mmol,5.0当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物6h。用水稀释所得的混合物。水层用EtOAc(3x30mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱以提供2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(850mg,66.00％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：364。

在室温、空气气氛下，向2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.376mmol,1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(340.60mg,1.514mmol,1.1当量)。在50℃、空气气氛下搅拌所得的混合物2h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(40:1)洗脱以提供3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(450mg,66.84％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：490。

在氮气氛、室温下，向3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg,0.082mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(25.77mg,0.164mmol,2.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos(21.86mg,0.041mmol,0.5当量),EPhos Pd G4(37.55mg,0.041mmol,0.5当量)和Cs₂CO₃(79.92mg,0.246mmol,3.0当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂(3x 20mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(6S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.1mg,18.98％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：520。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.51(s,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝4.3Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),6.75–6.62(m,2H),6.15(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),4.46(s,1H),4.21(s,3H),3.86(s,3H),3.34(s,1H),3.24(s,1H)。

实施例28：(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物507)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg,0.082mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(25.77mg,0.164mmol,2.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos(21.86mg,0.041mmol,0.5当量),EPhos Pd G4(37.55mg,0.041mmol,0.5当量)和Cs₂CO₃(79.92mg,0.246mmol,3.0当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂(3x 20mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.6mg,25.44％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：520。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.51(s,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝4.3Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),6.75–6.62(m,2H),6.15(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),4.46(s,1H),4.21(s,3H),3.86(s,3H),3.34(s,1H),3.24(s,1H)。

实施例29：3'-[(3-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物561)

/>

在50℃、N₂气氛下，向2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(5g,22.933mmol,1当量)和3,5-二氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(6.47g,22.933mmol,1当量)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液分批加入NH₄OAc(10.61g,137.598mmol,6当量)。搅拌最终的反应混合物2h。真空浓缩所得的混合物。水层用EA(3x20mL)萃取以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(7g,76.22％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：401.4。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸异丙酯(5g,12.939mmol,1当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(3.49g,15.527mmol,1.2当量)。搅拌最终的反应混合物2h。所得的混合物用EA(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x150mL)，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(6g,88.10％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：527.1。

在室温、N₂气氛下，向在反应容器中的2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(5g,1当量)的搅拌溶液分批加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(50mL)。搅拌最终的反应混合物2h。真空浓缩所得的混合物。用NaHCO₃将残余物酸化到pH＝7。过滤所得的混合物，用MeOH(3x 25mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶](3g,75.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：426.9。

在0℃氮气氛下，用TEA(1.14g,11.262mmol,3当量)处理2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.6g,3.754mmol,1当量)在DCM(20mL)中的溶液30min，随后在室温下分批加入丙烯酰氯(509.64mg,5.631mmol,1.5当量)。搅拌最终的反应混合物1h。在室温下用异丙醇淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:EtOH(10:1)洗脱以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.63g,90.56％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：481.2。

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1g,2.082mmol,1当量)和3-溴-2-甲氧基苯胺(546.90mg,2.707mmol,1.3当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(382.50mg,0.416mmol,0.2当量),EPhos(222.70mg,0.416mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(1.36g,4.164mmol,2当量)。在50度下搅拌最终的反应混合物2h。过滤所得的混合物，用EA(3x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝12:1)以提供粗产物。粗产物(130mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO3+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:24％ B到54％B，8min内,54％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.17)以提供3'-[(3-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(24.4mg,2.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)实际：554.3。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.44(dd,J＝6.7,5.1Hz,1H),7.34(s,1H),6.93–6.74(m,2H),6.55(t,J＝8.1Hz,1H),6.20–6.08(m,2H),5.71(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.52(s,2H),3.32-3.25(m,1H),2.85(t,J＝12.6Hz,1H),1.97(s,2H),1.76(s,2H)。

实施例30：3'-{[3-氟-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基}-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物560)

向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500mg,1.041mmol,1当量)和3-氟-2-(甲基硫烷基)苯胺(196.40mg,1.249mmol,1.2当量)在DMF(10mL)中的溶液加入Cs₂CO₃(678.39mg,2.082mmol,2当量)和EPhos Pd G4(191.25mg,0.208mmol,0.2当量)和EPhos(111.35mg,0.208mmol,0.2当量)。在50℃、氮气氛下搅拌3h后，减压浓缩所得的混合物。水层用EA(6x100mL)萃取。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱，硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV254nm，以提供3'-{[3-氟-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基}-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(8.3mg,1.56％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：510。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.43(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.34(s,1H),6.93–6.80(m,2H),6.50–6.42(m,1H),6.15(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),6.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.43(d,J＝13.3Hz,1H),4.14–4.02(m,1H),3.53(s,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.87(dd,J＝23.4,10.3Hz,1H),2.34(s,3H),1.98(q,J＝12.6Hz,2H),1.76(t,J＝12.1Hz,2H)。

实施例31：3'-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物559)

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500mg,1.041mmol,1当量)和3-氯-5-氟-2-甲氧基苯胺(219.36mg,1.249mmol,1.2当量)在DMF(6mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(191.25mg,0.208mmol,0.2当量),EPhos(111.35mg,0.208mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(678.39mg,2.082mmol,2当量)。在50度下搅拌最终的反应混合物2h。过滤所得的混合物，用EA(3x 5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供粗产物。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:24％ B到54％ B，8min内,54％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.32)以提供3'-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(21.9mg,3.95％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)实际：528.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.37(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝6.6,5.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.87(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.56–6.47(m,1H),6.15(dd,J＝16.6,2.5Hz,1H),5.81(dd,J＝11.1,3.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.05(d,J＝13.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.53(s,2H),3.32–3.25(m,1H),2.85(t,J＝12.7Hz,1H),1.95(s,2H),1.77(s,2H)。

实施例32：3'-[(3-氯-2-乙基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物558)

向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1当量)和3-氯-2-乙基苯胺(116.65mg,0.750mmol,1.2当量)在DMF(10mL)中的溶液加入Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2当量)和EPhos Pd G4(114.75mg,0.125mmol,0.2当量),EPhos(66.81mg,0.125mmol,0.2当量)。在50℃、氮气氛下搅拌5h后，减压浓缩所得的混合物。水层用EA(6x50mL)萃取。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV 254nm，以提供3'-[(3-氯-2-乙基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(10.8mg,3.32％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：508。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.40–7.31(m,2H),6.88(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.74–6.63(m,2H),6.18(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),3.54(t,J＝2.7Hz,4H),2.82(q,J＝7.4Hz,2H),1.98(d,J＝12.6Hz,2H),1.81–1.71(m,2H),1.21(q,J＝7.9Hz,3H)。

实施例33：3'-[(2-乙基-3-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物557)

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100mg,0.208mmol,1当量)和2-乙基-3-氟苯胺(34.77mg,0.250mmol,1.2当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(38.25mg,0.042mmol,0.2当量),EPhos(22.27mg,0.042mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(135.68mg,0.416mmol,2当量)。在50度下搅拌最终的反应混合物2h。过滤所得的混合物，用MeOH洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：(MeCN:H₂O＝47:53)，以提供3'-[(2-乙基-3-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(8.7mg,8.08％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)实际：492.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.41(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.35(dd,J＝6.8,4.7Hz,2H),6.94–6.82(m,1H),6.66(q,J＝7.8Hz,1H),6.42(t,J＝8.9Hz,1H),6.14(dd,J＝16.7,2.6Hz,1H),6.04(d,J＝8.2Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),4.05(d,J＝14.2Hz,1H),3.53(s,2H),3.32–3.25(m,1H),2.85(t,J＝12.9Hz,1H),2.67(d,J＝8.0Hz,2H),2.01(d,J＝19.0Hz,2H),1.76(s,2H),1.18(q,J＝7.2Hz,3H)。

实施例34：1-(丁-2-炔酰基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物555)

在室温下，在5mL圆底烧瓶中加入2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(4.9g,9.309mmol,1当量)和HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(6.12mL,201.540mmol,21.65当量)。室温搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(3.9g,98.29％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：427。

室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,0.469mmol,1当量)和2-丁炔酸(43.39mg,0.516mmol,1.1当量)在吡啶(4mL)中的搅拌溶液加入HOBT(76.08mg,0.563mmol,1.2当量)和EDC*HCl(107.94mg,0.563mmol,1.2当量)。室温搅拌所得的混合物2h。用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)以提供1-(丁-2-炔酰基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(160mg,69.27％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：493。

/>

在室温、氮气氛下，向1-(丁-2-炔酰基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150mg,0.305mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(144.06mg,0.915mmol,3当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(55.98mg,0.061mmol,0.2当量)和EPhos(32.59mg,0.061mmol,0.2当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用下述条件以提供1-(丁-2-炔酰基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：522。

¹H NMR 11.42(s,1H),8.48(d,1H),8.32(d,1H),7.69(s,1H),7.43-7.47(dd,1H,J1＝5.4Hz,J2＝6.6Hz),7.35(s,1H),6.58-6.67(m,2H),6.07-6.10(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.5Hz),4.18-4.32(m,2H),3.84(s,3H),3.51(s,2H),2.84-2.92(t,1H,J＝18H),2.04(s,3H),1.76-1.82(m,3H),1.24(s,1H),0.83-0.85(d,1H,J＝6H)。

实施例35.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-[4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物522)

室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,0.469mmol,1当量)和(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(66.67mg,0.516mmol,1.1当量)在DMF(5mL,64.609mmol,137.69当量)中的搅拌溶液加入HATU(214.10mg,0.563mmol,1.2当量)和DIEA(90.97mg,0.704mmol,1.5当量)。室温搅拌所得的混合物2h。用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供1-[(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(210mg,83.28％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：538。

在室温、氮气氛下，向1-[4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200mg,0.372mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(175.97mg,1.116mmol,3当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(68.37mg,0.074mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(363.79mg,1.116mmol,3当量)。在0℃氮气氛下搅拌所得的混合物2h。用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到45％ B，8min内,45％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.82)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-[4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(15.9mg,8.95％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：567。

¹H NMR 11.43(s,1H),8.48(d,1H,J＝2.4Hz),8.32(d,1H,J＝4.8Hz),7.69(s,1H),7.42-7.46(dd,1H,J1＝5.1Hz,J2＝6.6Hz),7.34(s,1H),6.60-6.66(m,4H),6.07-6.10(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),4.42(d,1H,J＝2.4Hz),4.03(d,1H,J＝1.8Hz),3.84(s,3H),3.52(s,2H),3.21-3.30(m,1H),3.03-3.04(m,2H),2.79-2.87(m,1H),2.15(s,6H),1.92-1.97(m,2H),1.70-1.77(m,2H)。

实施例36：3'-[(3,4-二氯苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物590)

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1当量)和3,4-二氯苯胺(121.44mg,0.750mmol,1.2当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(114.75mg,0.125mmol,0.2当量),EPhos(66.81mg,0.125mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2当量)。在50度下搅拌最终的反应混合物2h。所得的混合物用EA(3x 10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x50mL)，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(90mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到50％ B，8min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.43)以提供3'-[(3,4-二氯苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(12.5mg,3.86％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)实际：514.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.42(dd,J＝6.6,5.1Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),6.87(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.66(d,J＝2.7Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.15(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.79–5.67(m,1H),4.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),3.51(s,2H),3.32–3.25(m,1H),2.84(t,J＝13.0Hz,1H),2.04–1.89(m,2H),1.76(t,J＝12.3Hz)。

实施例37：3'-[(2,3-二氯苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物589)

在室温、氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1.0当量)和2,3-二氯苯胺(202.39mg,1.250mmol,2.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2.0当量),EPhos(66.81mg,0.125mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(114.75mg,0.125mmol,0.2当量)。在50℃氮气氛下搅拌所得的混合物3h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂(3x 100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(200mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus TriartC18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:37％ B到48％ B，8min内,48％ B；波长:254；220nm；RT1(min):8.05)以提供3'-[(2,3-二氯苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(46.4mg,14.39％)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：514。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.36–8.28(m,1H),7.75(s,1H),7.47–7.32(m,2H),6.94–6.80(m,3H),6.30–6.21(m,1H),6.15(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),4.42(d,J＝12.6Hz,1H),4.05(d,J＝13.1Hz,1H),3.53(s,2H),2.88–2.78(m,1H),1.96(s,2H),1.77(s,2H)。

实施例38：3'-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物588)

在室温、氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1.0当量)和4-氯-3-氟苯胺(181.84mg,1.250mmol,2.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2.0当量),EPhos(66.81mg,0.125mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(114.75mg,0.125mmol,0.2当量)。在50℃氮气氛下搅拌所得的混合物3h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂(3x 100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(200mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus TriartC18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到47％ B，8min内,47％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.7)以提供3'-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(51.1mg,16.41％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：498。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.37–8.31(m,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.88(dd,J＝16.6,10.5Hz,1H),6.78–6.68(m,2H),6.30–6.21(m,1H),6.15(dd,J＝16.6,2.5Hz,1H),5.72(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.1Hz,1H),3.52(s,2H),3.27(d,J＝13.3Hz,1H),2.85(t,J＝12.9Hz,1H),1.98(d,J＝13.5Hz,2H),1.76(t,J＝11.9Hz,2H)。

实施例39：3'-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物587)

在N₂气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1当量)和3-氯-4-氟苯胺(109.11mg,0.750mmol,1.2当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(114.75mg,0.125mmol,0.2当量),EPhos(66.81mg,0.125mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2当量)。在50度下用微波辐射照射最终的混合物2h。过滤所得的混合物，用EA(3x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。所得的混合物用EA(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到45％ B，8min内,45％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.45)以提供3'-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(28.0mg,8.98％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)实际：498.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.41(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.01(t,J＝9.1Hz,1H),6.88(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.60(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),6.52–6.47(m,1H),6.15(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),3.51(t,J＝2.9Hz,2H),3.24(s,1H),2.85(t,J＝13.0Hz,1H),1.97(q,J＝11.8Hz,2H),1.76(t,J＝12.1Hz,2H)。

实施例40：3'-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物586)

在室温、氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1当量)和3-氯-2-氟苯胺(181.84mg,1.250mmol,2当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入EPhos Pd G4(86.06mg,0.094mmol,0.15当量),EPhos(100.22mg,0.188mmol,0.3当量)和Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。以提供3'-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100mg),接着粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到45％ B，8min内,45％ B；波长:254；220nm；RT1(min):6.57)以提供3'-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(19.1mg,6.09％)，其为米白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(t,2H),1.91–2.03(q,2H),2.85(t,1H),3.28(t,1H),3.49–3.55(m,2H),4.05(d,1H),4.42(d,1H),5.71(dd,1H),6.15(dd,1H),6.19–6.30(m,1H),6.67–6.77(m,2H),6.87(dd,1H),7.33(d,1H),7.46(dd,1H),7.62(d,1H),8.33(dd,1H),8.50(d,1H),11.49(s,1H)。

实施例41：3'-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物585)

在室温、氮气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.625mmol,1当量)和2,3-二氟苯胺(161.29mg,1.250mmol,2当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入EPhos Pd G4(86.06mg,0.094mmol,0.15当量),EPhos(100.22mg,0.188mmol,0.3当量)和Cs₂CO₃(407.04mg,1.250mmol,2当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm，以提供3'-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100mg)。半纯产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到45％ B，8min内,45％ B；波长:254；220nm；RT1(min):6.57)以提供3'-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(41.6mg,13.75％)，其为米白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(t,2H),1.90–2.03(m,2H),2.85(t,1H),3.28(t,1H),3.52(t,2H),4.05(d,1H),4.42(d,1H),5.71(dd,1H),6.07–6.15(m,1H),6.11–6.19(m,1H),6.52–6.63(m,1H),6.64–6.74(m,1H),6.87(dd,1H),7.33(t,1H),7.46(dd,1H),7.62(d,1H),8.33(dd,1H),8.49(d,1H),11.48(s,1H)。

实施例42.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物595)

在室温、氮气氛下，向2-溴-1-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}乙酮(1g,3.545mmol,1.0当量)和6-(三氟甲基)哌啶-2,4-二酮(0.71g,3.900mmol,1.1当量)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液分批加入NH₄OAc(1.37g,17.725mmol,5.0当量)。在50℃氮气氛下搅拌所得的混合物6h。水层用EtOAc(3x30mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱以提供2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(850mg,66.00％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：364。

在40℃下搅拌2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.826mmol,1.00当量)和NIS(222.94mg,0.991mmol,1.2当量)在DMF(5mL)中的溶液1h。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV 254nm，以提供3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,22.28％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：490。

向3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.143mmol,1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(40.39mg,0.286mmol,2当量)在DMF(2mL)中溶液的加入Cs₂CO₃(139.87mg,0.429mmol,3当量)和EPhosPd G4(26.29mg,0.029mmol,0.2当量),EPhos(15.30mg,0.029mmol,0.2当量)。在50℃、氮气氛下搅拌3h后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中；检测器,UV 254nm，以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg,6.27％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：503。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ14.26(s,1H),13.48(d,J＝4.8Hz,1H),12.69(d,J＝4.3Hz,1H),12.50(s,1H),12.43(s,1H),12.42(s,1H),11.40–11.35(m,1H),11.27(dd,J＝10.7,1.7Hz,1H),10.76(d,J＝8.2Hz,1H),9.22(s,1H),8.97(s,3H),8.63(d,J＝0.9Hz,3H),5.99(s,2H)。

实施例43：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物473)

在室温、氮气氛下，向7-(2-氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.992mmol,1当量),Cs₂CO₃(646.51mg,1.984mmol,2当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(234.54mg,1.488mmol,1.5当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入EPhos Pd G4(91.13mg,0.099mmol,0.1当量)和EPhos(106.12mg,0.198mmol,0.2当量)。在50℃氮气氛下搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至100％梯度，在20min内；检测器,UV 254nm，以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.6mg,39.04％)，其为米白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89–2.05(m,1H),2.09–2.26(m,1H),3.15(dq,1H),3.23–3.32(m,1H),3.54–3.61(m,1H),3.86(s,3H),4.55(t,1H),4.67(t,1H),6.13(dd,1H),6.61–6.70(m,2H),7.21(t,1H),7.46(dd,1H),7.60(s,1H),8.31(dd,1H),8.51(d,1H),11.61(s,1H)。

实施例44：2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物556)

在室温、氮气氛下，向1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮(8.3g,60.521mmol,1当量)和水中的HBr(2.45g,30.261mmol,0.5当量)在HOAc(50mL)中的搅拌混合物滴加Br₂(9.67g,60.521mmol,1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。用EtOAc稀释所得的混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用EtOAc洗涤。这得到了1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-溴乙酮(12.3g,94.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：216。

在60℃氮气氛下，搅拌1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-溴乙酮(1g,4.629mmol,1当量)和NH₄OAc(1.43g,18.516mmol,4当量)在EtOH(20mL)中的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。用水稀释所得的混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH洗涤。这得到了2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.2g,65.06％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：399。

在50℃氮气氛下，搅拌2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(850mg,2.133mmol,1当量)和NIS(527.92mg,2.346mmol,1.1当量)在DMF(20mL)中的混合物2h。用水稀释所得的混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。这得到了2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.1g,98.34％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：525。

在室温、空气气氛下，搅拌2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(2g,3.814mmol,1当量)和DMAP(46.60mg,0.381mmol,0.1当量)在THF(20mL)中的混合物过夜。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供1,1',5'-三叔丁基2'-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3'-碘-4'-氧代-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三羧酸酯(2g,63.58％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：825。

在50℃氮气氛下，搅拌1,1',5'-三叔丁基2'-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3'-碘-4'-氧代-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三羧酸酯(380mg,0.461mmol,1当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(217.85mg,1.383mmol,3当量),EPhos Pd G4(42.32mg,0.046mmol,0.1当量),EPhos(49.28mg,0.092mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(450.38mg,1.383mmol,3当量)在DMF(9mL)中的混合物2h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供1,1',5'-三叔丁基2'-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4'-氧代-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三羧酸酯(160mg,40.64％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：854。

在室温、空气气氛下，搅拌1,1',5'-三叔丁基2'-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4'-氧代-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三羧酸酯(160mg,0.187mmol,1当量)在HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物/残余物酸化/碱化/中和到pH 8。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。这得到了2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(70mg,82.35％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：454。

在0℃氮气氛下，向2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(60mg,0.132mmol,1当量)和TEA(40.13mg,0.396mmol,3当量)在DCM(2mL)中的搅拌混合物滴加丙烯酰氯(14.36mg,0.158mmol,1.2当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过在0℃下加入水/冰淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃*H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％B到42％ B，8min内,42％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.58)以提供2'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(9.3mg,13.85％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：508。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.31(s,1H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.94–6.68(m,3H),6.56(d,J＝5.3Hz,1H),6.38(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.24(s,2H),6.16(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.79–5.66(m,1H),4.45(d,J＝13.3Hz,1H),4.05(d,J＝13.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.50(d,J＝3.0Hz,2H),3.28–3.13(m,1H),2.81(t,J＝13.0Hz,1H),2.12(s,2H),1.69(d,J＝13.2Hz,2H)。

实施例45：1-(丁-2-炔酰基)-3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物609)

在室温、氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.950mmol,1当量)在HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。这得到了2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(350mg,86.44％)，其为棕色固体。

LC-MS:M+H实际：427。

在室温、氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.704mmol,1当量)和EDC*HCl(202.39mg,1.056mmol,1.5当量)在吡啶(6mL)中的混合物过夜。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)以提供1-(丁-2-炔酰基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,86.58％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：493。

在50℃氮气氛下，搅拌1-(丁-2-炔酰基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(280mg,0.569mmol,1当量),3-氟-2-甲氧基苯胺(240.84mg,1.707mmol,3当量),EPhos Pd G4(52.24mg,0.057mmol,0.1当量),EPhos(60.83mg,0.114mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(555.95mg,1.707mmol,3当量)在DMF(6mL)中的混合物2h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用下述条件以提供1-(丁-2-炔酰基)-3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(120mg,41.74％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：506。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.32(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.45(dd,J＝6.7,5.1Hz,1H),7.36(d,J＝2.7Hz,1H),6.57(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.46(ddd,J＝10.8,8.3,1.5Hz,1H),5.94(dt,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.29(d,J＝13.3Hz,1H),4.22(d,J＝13.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(t,J＝2.6Hz,2H),2.94–2.83(m,1H),2.12–2.00(m,1H),2.05(s,3H),1.92(td,J＝13.2,4.7Hz,1H),1.80(d,J＝13.3Hz,1H),1.74(d,J＝13.3Hz,1H)。

实施例46：3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(丙-2-烯酰基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物611)

在50℃氮气氛下，搅拌2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(1.7g,6.880mmol,1当量),3,5-二氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(2.14g,7.568mmol,1.1当量)和NH₄OAc(2.12g,27.520mmol,4当量)在EtOH(50mL)中的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。用水稀释所得的混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用乙腈洗涤。粗产物混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：430。

在50℃氮气氛下，搅拌2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(6.3g,14.667mmol,1当量)和NIS(3.63g,16.134mmol,1.1当量)在DMF(100mL)中的混合物2h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱以提供3'-碘-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(7.8g,95.75％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：556。

在50℃氮气氛下，搅拌3'-碘-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.5g,2.701mmol,1当量)和Cs₂CO₃(2.64g,8.103mmol,3当量)在DMF(30mL)中的混合物2h。用水稀释所得的混合物。所得的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱以提供3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.1g,71.63％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：569。

在80℃氮气氛下，搅拌3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(800mg,1.407mmol,1当量)和雷尼镍(180.79mg,2.111mmol,1.5当量)在EtOH(16mL)中的混合物2h。过滤所得的混合物，用EtOAc洗涤滤饼。减压浓缩滤液。减压浓缩所得的混合物。粗产物混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。这得到了3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4'-氧代-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(670mg,91.14％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：523。

在室温、空气气氛下，搅拌3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4'-氧代-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(800mg,1.531mmol,1当量)和TFA(1.75g,15.310mmol,10当量)在DCM(16mL)中的混合物2h。减压浓缩所得的混合物，用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化到pH 8。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500mg,77.31％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：423。

在0℃氮气氛下，向3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300mg,0.710mmol,1当量)和TEA(215.57mg,2.130mmol,3当量)在DCM(6mL)中的搅拌混合物滴加丙烯酰氯(70.70mg,0.781mmol,1.1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。在0℃下用水/冰淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件以提供3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(丙-2-烯酰基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110mg,32.51％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：477。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.36(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(dd,J＝5.6,1.4Hz,1H),6.87(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.77(td,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.60(ddd,J＝11.0,8.3,1.4Hz,1H),6.22(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.16(dd,J＝16.7,2.6Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.1Hz,1H),3.95(d,J＝0.9Hz,3H),3.52(d,J＝2.9Hz,2H),3.26(t,J＝13.3Hz,1H),2.81(t,J＝13.1Hz,1H),2.14(d,J＝8.4Hz,2H),1.71(d,J＝13.2Hz,2H)。

实施例47：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物676)

在室温、N₂气氛下，向嘧啶-5-醇(2.00g,20.814mmol,1.00当量)和2-溴乙基甲基醚(3.47g,0.025mmol,1.2当量)在DMF(15.00mL)中的搅拌混合物加入K₂CO₃(5.75g,0.042mmol,2.0当量)。然后，在60℃下搅拌溶液3h。所得的混合物用水(50mL)稀释并用6x60mL的EA萃取。减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在DCM中,0％至5％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(0.848g,26.4％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：155.1。

在室温N₂气氛下，向5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(848.00mg,5.500mmol,1.00当量)在CHCl₃(8.00mL)中的搅拌溶液加入m-CPBA(1423.74mg,8.251mmol,1.5当量)。首先室温搅拌溶液1h，然后在60℃下搅拌1.5h。用饱和NaHCO₃(30mL)稀释所得的混合物并用3x20mL的EA萃取。减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在DCM中,0％至10％梯度在10CV内；检测器,UV 254nm，以提供5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-1-鎓-1-醇盐(400mg,43.2％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：171.0。

在室温下，向5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-1-鎓-1-醇盐(1.26g,7.404mmol,1.00当量)和Et3N(1.51g,0.015mmol,2.00当量)在ACN(6.00mL)中的搅拌溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.73g,7.404mmol,1.00当量)。室温搅拌溶液16h。减压浓缩溶液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在DCM中0％至10％梯度在10CV内；检测器,UV 254nm以提供剩余物5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-腈(523mg,39.42％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：180.15。

在室温下，在100mL立式烧瓶中加入5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-腈(523.00mg,2.919mmol,1.00当量),雷尼Ni(55.00mg,0.642mmol,0.22当量)和NH₃(g)在MeOH(15.00mL)中。接着，用氢气再填充所得的溶液。室温搅拌溶液16h。过滤所得的混合物，减压浓缩滤液以提供1-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲胺(534mg,100％)，其为蓝色油状物。

LC-MS:M+H实际：171.05。

在室温、N₂气氛下，向1-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲胺(534.00mg,2.915mmol,1.00当量)和N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-5,6-二氢-1H-吡啶-3-硫代甲酰胺(863.68mg,2.915mmol,1.0当量)在DMA(15.00mL)中的搅拌溶液加入4A分子筛(640.00mg)。然后，在120℃下搅拌溶液2h。所得的混合物用水(50mL)稀释并用EA(4x50mL)洗涤。然后，减压浓缩有机层。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在DCM中,0％至10％梯度在10CV内；检测器,UV 254nm，以提供N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-([[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]氨基)-2-氧代-5,6-二氢-1H-吡啶-3-硫代甲酰胺(299mg,22.2％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：462.15。

在室温、N₂气氛下，向N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-([[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]氨基)-2-氧代-5,6-二氢-1H-吡啶-3-硫代甲酰胺(220.00mg,0.477mmol,1.00当量)和H₂O₂(30％)(81.10mg,2.384mmol,5.00当量)在DMSO(13.00mL)中的搅拌溶液加入TFA(59.80mg,0.524mmol,1.10当量)。接着，在80℃下搅拌溶液2h。所得的混合物用水(60mL)稀释并用4x60mL的EA萃取。减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％ B到35％ B，8min内；波长:254nm；RT1(min):6；以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.0mg,9.04％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：428.15。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.12(s,1H),8.70(s,1H),8.51(s,1H),7.16(s,1H),6.73(td,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.55(ddd,J＝11.1,8.3,1.5Hz,1H),6.41–6.32(m,1H),4.33–4.24(m,2H),3.94(d,J＝1.0Hz,3H),3.84–3.69(m,2H),3.45(q,J＝4.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例48：(7R)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物726)

在-20℃、N₂气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g,23.449mmol,1.00当量)和2-溴乙基甲基醚(8.15g,58.623mmol,2.50当量)在THF(20.00mL)中的搅拌溶液加入LiHMDS(70.00mL,418.345mmol,17.84当量)。接着，在-20℃下搅拌溶液1h。用水(50ml)稀释混合物并加入2M HCl将pH调节到4，然后用3×40mL的EA萃取。减压浓缩滤液以提供粗品5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(6.0g,149.47％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M-57实际：216.2。

在0℃N₂气氛下，向5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00mg,0.011mmol,1.00当量)在DCM(15.00mL)中的搅拌溶液加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(15.00mg,0.219mmol,19.80当量)。接着，室温搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物以提供约3.2g的粗产物，其为黄色油状物。LC-MS:M+CH₃实际：186.1。

在室温、N₂气氛下，向5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.90mg,0.011mmol,1.00当量)和NH₄OAc(5.13mg,0.066mmol,6.00当量)在EtOH(15.00mL)中的搅拌溶液加入N-[4-(2-溴乙酰基)嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(4.62mg,0.011mmol,1.00当量)。接着，在50℃下搅拌溶液2h。所得的混合物用水(50ml)稀释，通过过滤得到一些固体以提供粗产物约2.6g，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：488.15。

在室温、N₂气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-[7-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1500.00mg,3.077mmol,1.00当量)在DMF(30.00mL)中的搅拌溶液加入NIS(969.05mg,4.307mmol,1.40当量)。室温搅拌溶液16h。所得的混合物用水(80ml)稀释并用2×70mL的EA萃取。减压浓缩合并的有机层。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在DCM中,0％至7％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-[3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(650mg,34.44％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：614.05。

在室温、N₂气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-[3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(650.00mg,1.060mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(250.48mg,1.589mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(20.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(690.46mg,2.119mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(145.99mg,0.159mmol,0.15当量)。接着，在50℃下搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(184mg,27.00％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M-53实际：589.1。

在室温、N₂气氛下，向4-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-([[3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基]甲基]氨基)-5-氧代-2,6-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(100.00mg,0.165mmol,1.00当量)和H₂O₂(11.24mg,0.330mmol,2.00当量)在EtOH(2.5.mL)中的搅拌溶液加入TFA(20.73mg,0.182mmol,1.10当量)。接着，在80℃下搅拌溶液2h。所得的混合物用水(20ml)稀释并用EA(3x20ml)萃取。接着，减压浓缩有机层。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件柱:CHIRAL ART Cellulose-SC,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH),流动相B:IPA；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，14min内；波长:220/254nm；RT1(min):8.26；RT2(min):11.54；以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1H,5H,7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(22.7mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：443.2。

将2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(213.00mg)分成(7R)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(44.5mg,20.89％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：443.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.12(s,1H),6.88–6.72(m,2H),6.50(d,J＝5.3Hz,1H),6.36(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.21(s,2H),3.90(s,3H),3.50(d,J＝5.7Hz,3H),3.35(s,3H),3.23(m,1H),3.07(M,1H),2.04–1.93(m,1H),1.77(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H)。

实施例49：(7S)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物727)

分离2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(213.00mg)(HPLC条件：柱:CHIRAL ARTCellulose-SC,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH),流动相B:IPA；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，14min内；波长:220/254nm；RT1(min):8.26；RT2(min):11.54成为(7S)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(34.4mg,16.15％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：443.2。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.12(s,1H),6.88–6.72(m,2H),6.50(d,J＝5.3Hz,1H),6.36(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.21(s,2H),3.90(s,3H),3.50(d,J＝5.7Hz,3H),3.35(s,3H),3.23(m,1H),3.07(M,1H),2.04–1.93(m,1H),1.77(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H)。

实施例50：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物765)

室温下，向5-(甲氧基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g,3.887mmol,1.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(5.00mL)。室温搅拌溶液约2h。减压浓缩所得的混合物以获得5-(甲氧基甲基)哌啶-2,4-二酮(1.04g,170.25％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：158.10。

室温下，向5-(甲氧基甲基)哌啶-2,4-二酮(611.00mg,3.888mmol,1.00当量)和2-溴-1-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)乙酮(1046.03mg,3.888mmol,1.00当量)在EtOH(10.00mL)中的搅拌溶液加入NH₄OAc(1498.30mg,19.438mmol,5.00当量)。然后在50℃下搅拌溶液约16h。所得的混合物用水(200mL)稀释并过滤，用50mL的EA洗涤滤饼。过滤后，减压浓缩滤液以获得22-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(474.7mg,37.42％)，其为红色固体。

LC-MS:M+H实际：327.05。

室温下，向2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(348.40mg,1.068mmol,1.00当量)在DMF(12.00mL)中的搅拌溶液加入NIS(360.30mg,1.601mmol,1.50当量)。室温搅拌溶液约16h。所得的混合物用水(100mL)稀释并过滤。减压浓缩滤液以获得2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(392.6mg,81.32％)，其为红色固体。

LC-MS:M+H实际：453.05。

室温下，向2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.221mmol,1.00当量)和二氧杂环己烷(6.00mL,70.825mmol,320.29当量)中的3-氯-2-甲氧基苯胺(52.27mg,0.332mmol,1.50当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(144.10mg,0.442mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(40.62mg,0.044mmol,0.20当量)。在50℃下搅拌溶液约16h。所得的混合物用水(50mL)稀释并用2x40mL的EA洗涤。用饱和盐溶液洗涤合并的有机层(2x40mL)，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(MeOH:DCM＝30:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(85mg,79.76％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：482.15。

室温下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.166mmol,1.00当量)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液加入MeONa(10.76mg,0.199mmol,1.20当量)。在80℃、N₂气氛下搅拌溶液约1h。所得的混合物用水(50mL)稀释并用3x40mL的EA洗涤。用饱和盐溶液(2x40mL)洗涤合并的有机层,经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液以获得3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(58.8mg,71.71％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：494.2。

将3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,0.061mmol,1.00当量)分离成(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.8mg,36.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H测量：494.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.77–6.62(m,2H),6.17(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.20(s,3H),3.89(s,3H),3.62(d,J＝6.5Hz,2H),3.56–3.49(m,1H),3.38(d,J＝10.1Hz,2H),2.68(s,3H)。

实施例51：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物764)

将3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,0.061mmol,1当量)分离成(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.8mg,26.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H测量：494.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.77–6.62(m,2H),6.17(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.20(s,3H),3.89(s,3H),3.62(d,J＝6.5Hz,2H),3.56–3.49(m,1H),3.38(d,J＝10.1Hz,2H),2.68(s,3H)。

实施例52：(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物769)

在0℃、氮气氛下，用NaH(82.64mg,3.444mmol,2当量)处理3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700.24mg,1.550mmol,0.9当量)在DMF(1.5mL)中的溶液30min。随后在室温下分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700.24mg,1.550mmol,0.9当量)，持续2h。反应完成。水层用EA(3x10ml)萃取。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：490。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(58.00mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):EtOH＝50:50；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)，将含有期望化合物的部分蒸发至干以提供作为黄色固体的(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1mg)以及作为黄色固体的(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1mg)。

LC-MS:M+H实际：490。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.79–6.67(m,2H),6.18(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),4.68–4.59(m,1H),3.92(s,3H),3.57–3.49(m,1H),3.28–3.01(m,2H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),0.98–0.86(m,4H)。

实施例53：(S)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物770)

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(58.00mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):EtOH＝50:50；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)，将含有期望化合物的部分蒸发至干以提供作为黄色固体的(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1mg)和作为黄色固体的(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1mg)。

LC-MS:M+H实际：490。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),6.79–6.67(m,2H),6.18(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),4.68–4.59(m,1H),3.92(s,3H),3.57–3.48(m,1H),3.25–3.09(m,2H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),0.97–0.88(m,4H)。

实施例54：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物772)

/>

在100℃、N₂气氛下，搅拌6-甲氧基-1H-1,7-萘啶-4-酮(400mg,2.270mmol,1.00当量)和三氯氧磷(4mL,26.089mmol,11.49当量)的混合物2小时。在0℃下用H2O淬灭反应。水层用EA和H2O 3x1 150mL)萃取。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝18:1)以提供4-氯-6-甲氧基-1,7-萘啶(420mg,95.05％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：194.8。

室温下，向4-氯-6-甲氧基-1,7-萘啶(60mg,0.308mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(105.05mg,0.400mmol,1.3当量)在二氧杂环己烷(1.2mL,14.165mmol,45.95当量)和H₂O(0.3mL,16.653mmol,54.02当量)中的搅拌混合物分批加入XPhos Pd G3(26.10mg,0.031mmol,0.1当量)和K₂CO₃(85.22mg,0.616mmol,2当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用EA(10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 10:1)以提供2-(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(88mg,96.99％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：295.0。

室温下，向2-(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.340mmol,1.00当量)在DMF(1mL,12.922mmol,38.03当量)中的搅拌溶液分批加入NIS(91.73mg,0.408mmol,1.2当量)。室温搅拌所得的混合物1小时。所得的混合物用EA(3x10mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 15:1)以提供3-碘-2-(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(96mg,67.24％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：420.95。

在室温、N₂气氛下，向3-碘-2-(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20.00mg,0.048mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(22.50mg,0.143mmol,3当量)在二氧杂环己烷(0.50mL)中的搅拌混合物分批加入Cs2CO3(46.52mg,0.143mmol,3当量)和EPhos Pd G4(8.74mg,0.010mmol,0.2当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物16小时。过滤所得的混合物，然后用EA(1x1 10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 25:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.8mg,8.11％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：449.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.08(s,1H),8.82(d,J＝4.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.25(d,J＝14.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.05(d,J＝8.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.49(s,2H),2.92(d,J＝7.4Hz,2H)。

实施例55：作为黄色固体的(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23mg)，以及(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物774)

在0℃、氮气氛下，用NaH(66.56mg,2.774mmol,2当量)处理3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02mg,1.248mmol,0.9当量)在DMF中的溶液30min，随后在室温下滴加/分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02mg,1.248mmol,0.9当量)，持续2h。反应完成。水层用EA(3x10ml)萃取。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,7.15％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：504。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):EtOH＝50:50；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)，将含有期望化合物的部分蒸发至干以提供作为黄色固体的(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23mg)和作为黄色固体的(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23mg)。

LC-MS:M+H实际：504。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),6.79–6.67(m,2H),6.20(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.64(dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),3.17(ddt,J＝15.9,12.1,4.1Hz,2H),2.08(s,1H),1.79(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H),1.20(dp,J＝18.0,6.3,5.6Hz,2H),0.96(q,J＝4.8Hz,2H)。

实施例56：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物775)

在0℃、氮气氛下，用NaH(66.56mg,2.774mmol,2当量)处理3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02mg,1.248mmol,0.9当量)在DMF中的溶液，持续30min，随后在室温下滴加/分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02mg,1.248mmol,0.9当量)，持续2h。反应完成。水层用EA(3x10ml)萃取。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,7.15％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：504。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):EtOH＝50:50；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)，将含有期望化合物的部分蒸发至干以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23mg)，其为黄色固体，和(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23mg)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：504。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),6.79–6.67(m,2H),6.20(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.64(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.17(ddt,J＝15.9,12.2,4.1Hz,2H),2.08(s,1H),1.79(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H),1.20(tt,J＝10.5,5.6Hz,2H),0.96(q,J＝4.9Hz,2H)。

实施例57：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物780)

室温下，向5-(2-甲氧基乙基)-5-甲基哌啶-2,4-二酮(705mg,3.806mmol,1.00当量)和2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(829.85mg,3.806mmol,1当量)在EtOH(10mL,172.135mmol,45.22当量)中的搅拌溶液分批加入NH4OAc(1466.97mg,19.030mmol,5当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物10小时。使混合物冷却到室温。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物粗品不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：304.25。

室温下，向双(2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)(1000mg,1.648mmol,1.00当量)在DMF(10mL,129.218mmol,78.39当量)中的搅拌溶液分批加入NIS(556.27mg,2.472mmol,1.5当量)。室温搅拌所得的混合物1小时。所得的混合物用EA(3x 10mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH 15:1)以提供双(2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)(960mg,67.84％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：430.15。

在室温、N₂气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(480mg,1.118mmol,1.00当量)和EPhos Pd G4(205.44mg,0.224mmol,0.2当量)和Cs2CO3(1093.06mg,3.354mmol,3当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入3-氯-2-甲氧基苯胺(528.72mg,3.354mmol,3当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用EA(1x1 10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 20:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(275mg,53.59％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：459.15。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00mg,0.654mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(117mg,38.81％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：459.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),6.70–6.59(m,2H),6.11(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.43(td,J＝6.7,2.8Hz,2H),3.29–3.24(m,4H),3.17(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),1.99(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.84(dt,J＝13.6,6.5Hz,1H),1.33(s,3H)。

实施例58：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物779)

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00mg,0.654mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(111.5mg,36.98％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：459.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),8.32(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.28(t,J＝2.7Hz,1H),6.70–6.59(m,2H),6.11(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.43(dt,J＝6.8,3.3Hz,2H),3.31–3.24(m,4H),3.17(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),1.99(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.84(dt,J＝13.6,6.5Hz,1H),1.33(s,3H)。

实施例59：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.9mg)，其为白色固体，以及(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物797)

向5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5g,8.762mmol,1当量)在EtOH(2mL)中的混合物加入乙酸铵(1350.79mg,17.524mmol,2当量)和2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(2113.61mg,10.514mmol,1.2当量)，在50℃下搅拌反应混合物16h，LCMS显示完成。真空浓缩反应混合物。残余物通过快速色谱法纯化(9％MeoH在DCM中)以得到7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(750mg,31.43％)，其为红色固体。

LC-MS:M+H实际：273。

向7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(750mg,2.754mmol,1当量)在DMF(7mL)中的混合物加入碘(硫烷基)胺(575.02mg,3.305mmol,1.2当量),在50℃下搅拌反应混合物2h。LCMS显示完成。将反应混合物加入到饱和中并用DCM萃取。真空浓缩有机相。残余物通过快速色谱法纯化(9％ MeOH在DCM中)以得到3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,63.83％)，其为红色固体。

LC-MS:M+H实际：399。

在20-mL封管中，放置在DMF(7mL)中的3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(750mg,1.883mmol,1当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(890.50mg,5.649mmol,3当量)，EPhos Pd G4(692.02mg,0.753mmol,0.4当量)和Cs2CO3(1227.33mg,3.766mmol,2当量)。在50℃下搅拌所得的溶液2h。将反应混合物加入到冰水中并用EA萃取。真空浓缩有机相。残余物通过快速制备HPLC纯化并采用以下条件(9％MeOH在DCM中)。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,19.85％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：428

将反应混合物加入到饱和中并用DCM萃取。真空浓缩有机相。残余物通过快速色谱法纯化(9％ MeOH在DCM中)以得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,30.26％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：428。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm 3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)，将含有期望化合物的部分蒸发至干以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.9mg)，其为白色固体和(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.9mg)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：442。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,2H),6.13(dd,J＝6.1,3.2Hz,1H),3.88(d,J＝6.2Hz,6H),3.55–3.35(m,4H),3.28(s,3H),3.18(s,1H),1.88–1.71(m,2H)。

实施例60：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮化合物796)

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm 3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)，将含有期望化合物的部分蒸发至干以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.9mg)，其为白色固体，以及(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.9mg)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：442。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.72–6.64(m,2H),6.13(dd,J＝6.7,3.3Hz,1H),3.88(d,J＝6.2Hz,6H),3.54–3.37(m,4H),3.28(s,3H),3.18(s,1H),1.83-1.74(m,2H)。

实施例61：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物820)

在室温、N₂气氛下，向嘧啶-5-醇(2.00g,20.814mmol,1.00当量)和2-溴乙基甲基醚(3.47g,0.025mmol,1.2当量)在DMF(15.00mL,193.826mmol,9.31当量)中的搅拌混合物加入K2CO3(5.75g,0.042mmol,2.0当量)。接着，在60℃下搅拌溶液3h。TLC:DCM:MeOH＝15:1。所得的混合物用水(50mL)稀释并用6x60mL的EA洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在DCM中,0％至5％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(0.848g)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：221.95。

室温下，向5-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g,3.787mmol,1.00当量)在DCM(7.5mL,117.975mmol,31.15当量)中的搅拌溶液滴加HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(2.5mL,82.280mmol,21.73当量)。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物粗品不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：178.1。

室温下，向5-(2,2-二氟乙基)哌啶-2,4-二酮(800mg,4.516mmol,1.00当量)和NH4OAc(1740.49mg,22.580mmol,5当量)在EtOH(8mL,137.708mmol,30.49当量)中的搅拌溶液滴加2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1181.50mg,5.419mmol,1.2当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物16小时。水层用EA和H2O(3x150mL)萃取。浓缩合并的有机相以提供7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(825mg,61.87％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：296.2。

在室温下，向7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800mg,2.709mmol,1.00当量)在DMF(8mL,103.374mmol,38.15当量)中的搅拌溶液分批加入NIS(914.37mg,4.064mmol,1.5当量)。室温搅拌所得的混合物1小时。所得的混合物用EA(3x 10mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH25:1)以提供7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(358mg,31.37％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：243.05。

在室温、N₂气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.204mmol,1.00当量)和EPhos(128.80mg,0.241mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(221.23mg,0.241mmol,0.2当量)和Cs2CO3(1177.07mg,3.612mmol,3当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入3-氟-2-甲氧基苯胺(509.91mg,3.612mmol,3当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用EA(1x1 10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH20:1)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(410mg,79.47％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：450.95。

室温下，向3-氟吡啶-4-羧酸(6g,42.523mmol,1.00当量)和N,O-二甲基羟基胺(3.90g,63.785mmol,1.5当量)和EDCI(8.97g,46.775mmol,1.1当量)和HOBT(6.32g,46.775mmol,1.1当量)在DCM(150mL,2359.507mmol,55.49当量)中的搅拌混合物滴加TEA(17.21g,170.092mmol,4当量)。在室温、N₂气氛下，搅拌所得的混合物16小时。水层用DCM和H2O(1x1 500mL)萃取。粗产物通过制备HPLC纯化以提供3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲酰胺(4.37g,55.80％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：185.1。

在0℃、N₂气氛下，向3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲酰胺；(甲基)溴化镁(3.87g,12.755mmol,1.00当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液滴加(甲基)溴化镁(2.28g,19.133mmol,1.5当量)。在室温、N₂气氛下，搅拌所得的混合物0.5小时。在0℃下用NH4Cl淬灭反应。水层用EA和H2O(1x1 300mL)萃取，以提供1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.5g,91.57％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：140.05。

室温下，向1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(3g,21.563mmol,1.00当量)和溴化氢(3mL,37.077mmol,1.72当量)在HAc(11mL,191.967mmol,8.90当量)中的搅拌溶液滴加Br2(1.13mL,22.054mmol,1.02当量)。在60℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2.5小时。期望的产物可通过LCMS来检测。使混合物冷却到室温。产物通过加入EA进行沉淀。通过过滤收集沉淀的固体以提供2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(4.4g,93.59％)，其为淡黄色固体。LC-MS:M+H实际：450.95。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.222mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IA-3,4.6*50mm 3um；流动相A:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝90:10；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(33.4mg,33.30％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：450.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.73–6.59(m,2H),6.29(t,J＝4.5Hz,1H),6.12(td,J＝8.0,7.6,3.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.58(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(q,J＝17.8,17.0Hz,2H)。

实施例62：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物819)

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.222mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IA-3,4.6*50mm 3um；流动相A:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝90:10；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.4mg,35.29％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：450.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.72–6.59(m,2H),6.50–6.06(m,2H),3.86(s,3H),3.59(d,J＝9.4Hz,1H),2.37–2.03(m,2H)。

实施例63：(7R)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物470)

在室温、N₂气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.723mmol,1.00当量)和EPhos(77.28mg,0.145mmol,0.2当量)和EPhos Pd G4(132.74mg,0.145mmol,0.2当量)和Cs2CO3(706.24mg,2.169mmol,3当量)在DMF(3mL)中的搅拌混合物分批加入2-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(383.94mg,2.169mmol,3当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用EA(1x1 10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 20:1)以提供3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(263mg,78.38％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：464.95。

粗产物3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.215mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:25％ B到25％B，11min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.57；RT2(min):9.68；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:0.8mL；运行数:5)以提供(7R)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(28.9mg,27.66％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：464.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.35–6.96(m,2H),6.86–6.79(m,1H),6.58(ddd,J＝9.9,8.3,1.4Hz,1H),6.13(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),3.56–3.43(m,3H),3.31(s,3H),3.26–3.20(m,1H),3.09(dt,J＝8.3,5.4Hz,1H),2.00(dp,J＝17.5,6.2,5.6Hz,1H),1.78(ddt,J＝13.9,8.3,5.6Hz,1H)。

实施例64：(7S)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物471)

粗产物3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.215mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:25％B到25％ B，11min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.57；RT2(min):9.68；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:0.8mL；运行数:5)以提供(7S)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38.2mg,37.93％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：464.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.36–6.97(m,2H),6.84(td,J＝8.4,6.0Hz,1H),6.58(ddd,J＝9.9,8.3,1.4Hz,1H),6.12(dt,J＝8.5,1.4Hz,1H),3.55–3.43(m,3H),3.24(ddd,J＝12.4,5.9,3.1Hz,1H),3.08(dq,J＝11.2,5.5Hz,1H),2.01(dq,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.84–1.71(m,1H)。

实施例65：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物483)

室温下，向1,4-二氧杂环己-2-基甲醇(1400mg,11.851mmol,1.00当量)在甲苯(70.0mL)中的搅拌溶液加入1H-咪唑(1678.13mg,24.650mmol,2.08当量)和I₂(3158.32mg,12.444mmol,1.05当量)。在N₂气氛下室温搅拌溶液1h后，加入THF(35.00mL)。接着，在N₂气氛下，室温搅拌溶液2h。室温下用NaS2O3淬灭反应并用3x20mL的乙醚萃取。萃取物用盐水洗涤(1×30ml),经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，采用PE:EA＝6:1洗脱以提供2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1150mg,42.55％)，其为白色油状物。

LC-MS:M-56实际：228.85。

在-80℃、N₂气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg,2.814mmol,1.00当量)在THF(18.00mL)中的搅拌溶液加入LDA(904.28mg,8.442mmol,3当量)。接着，在-80℃、N₂气氛下，向溶液2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(769.96mg,3.377mmol,1.2当量)。室温搅拌溶液16h。用HCl将混合物酸化到pH 3-4。残余物用EA(3x40ml)洗涤。萃取物经减压浓缩并通过制备TLC纯化(PE:EA＝1:1)3次以提供5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg,26.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:M-56实际：257.95。

在室温、N₂气氛下，向5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(690mg,2.202mmol,1.00当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(7.89mL,259.528mmol,117.86当量)。接着，室温搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物以提供粗品5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470mg,100.10％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+41实际：254.2。

在室温、N₂气氛下，向5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470mg,2.204mmol,1.00当量)和NH4OAc(849.51mg,11.020mmol,5.0当量)在EtOH(13mL)中的搅拌溶液加入2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(480.56mg,2.204mmol,1.0当量)。接着，在50℃下搅拌溶液16h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝12:1)以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(620mg,84.89％)，其为粉色固体。

LC-MS:M+H实际：332.1。

在室温、N₂气氛下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(375mg,1.132mmol,1.00当量)在DMF(14mL)中的搅拌溶液加入NIS(305.55mg,1.358mmol,1.2当量)。接着，室温搅拌溶液1h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(485mg,93.72％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：458.0。

在室温、N₂气氛下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,0.241mmol,1.00当量)和Cs2CO3(36.63mg,0.482mmol,2.0当量)在DMF(4.40mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(44.20mg,0.048mmol,0.2当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(113.74mg,0.723mmol,3.0当量)。接着，在50℃下搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(68mg,58.05％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：487.1。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(103mg,0.212mmol,1.00当量)通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％ B到45％B，10min内,45％ B；波长:254/220nm；RT1(min):10.05以提供(R)-7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.4mg,25.63％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：487.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.70–6.60(m,2H),6.13(dd,J＝7.1,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),3.73–3.53(m,5H),3.53–3.42(m,1H),3.28(q,J＝4.3Hz,1H),3.26–3.15(m,1H),3.10(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),1.76(dt,J＝14.1,5.0Hz,1H),1.60(dt,J＝14.6,8.0Hz,1H)。

实施例66：(S)-7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物482)

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(103mg,0.212mmol,1.00当量)通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱:YMC-Actus Triart C8,20*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％ B到45％B，10min内,45％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.56以提供(S)-7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.1mg,22.43％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：487.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.50(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.18(d,J＝3.2Hz,1H),6.72–6.61(m,2H),6.13(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),3.84–3.74(m,2H),3.68(ddt,J＝18.8,11.3,5.6Hz,4H),3.50(t,J＝10.5Hz,2H),3.33(s,1H),3.29–3.19(m,3H),3.18(d,J＝5.0Hz,1H),1.79(ddd,J＝14.1,9.5,4.9Hz,1H),1.59(ddd,J＝13.9,8.6,3.0Hz,1H)。

实施例67：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物481)

将I₂(6.78g,26.713mmol,1.05当量),Ph₃P(7.02g,26.765mmol,1.05当量)和咪唑(3.54g,52.000mmol,2.06当量)加入到1,4-二氧杂环己-2-基甲醇(3g,25.4mmol,1.00当量)在甲苯(120mL)中的溶液中。室温搅拌10min后，加入THF(60mL)，并且搅拌溶液10h。用饱和硫代硫酸钠溶液(120mL)淬灭所得的溶液并用乙醚(3x120mL)萃取。萃取物用盐水洗涤(180mL),经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物用醚-己烷(18ml:120mL)萃取以去除固体三苯基氧化膦。浓缩萃取物并通过柱色谱法纯化(PE:EA＝6:1)，以得到透明液体2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(2.8g,48.27.％)，其为白色油状物。

GC-MS:M+H实际：228。

当温度达到-70℃时，在氮气氛下，处理2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg,3.752mmol,1.00当量)的THF(24mL)溶液，随后在-70℃下滴加LDA(5.6mL,41.298mmol)并且保持该温度约30min,然后加入(2R)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1026.61mg,4.502mmol,1.20当量)，最后在室温下搅拌混合物约16h。通过在室温下加入H2O(5mL)淬灭反应。用HCl将混合物酸化到pH 3。所得的混合物用EA(3x15mL)萃取。用饱和盐溶液洗涤合并的有机层(3x15mL),经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE:EA＝1:1)以提供5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(306mg,26.03％)，其为黄色固体。

LC-MS:2M+Na实际：649.5。

室温下，向5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(306mg,0.977mmol,1.00当量)在DCM(3.6mL)中的搅拌溶液加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(1.8mL,59.241mmol,60.66当量)。然后室温搅拌溶液约2h。减压浓缩所得的混合物并得到5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(200mg,96.05％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：214.2。

室温下，向5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(306mg,1.435mmol,1.00当量)和2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(375.45mg,1.722mmol,1.2当量)在EtOH(5.98mL)中的搅拌溶液加入NH4OAc(553.09mg,7.175mmol,5.00当量)。然后在50℃搅拌溶液约16h。残余物通过制备TLC纯化(MeOH:DCM＝20:1)以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(340mg,71.50％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：332.0。

室温下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(270mg,0.815mmol,1.00当量)在DMF(5.40mL)中的搅拌溶液加入(碘氨基)硫烷基(211.42mg,1.222mmol,1.5当量)，然后室温搅拌溶液约2h。减压浓缩所得的混合物，然后通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(230mg,61.73％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：457.9。

室温下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(235mg,0.514mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(242.99mg,1.542mmol,3当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液加入Cs2CO3(334.91mg,1.028mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(94.42mg,0.103mmol,0.2当量)，然后在50℃、N₂气氛下搅拌溶液约3h。所得的混合物用EA(3x20mL)萃取。用饱和盐溶液洗涤合并的有机层(3x20mL),经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,51.95％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：487.3。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,0.288mmol,1.00当量)通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到55％B，8min内,55％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.10/8.48以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.2mg,7.94％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：486.9。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.49–7.41(m,1H),7.18(s,1H),6.72–6.62(m,2H),6.13(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),3.81–3.66(m,3H),3.66–3.33(m,7H),3.30–3.09(m,3H),1.77(dd,J＝14.2,5.3Hz,1H),1.60(dt,J＝15.0,8.1Hz,1H)。

实施例68：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物480)

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,0.288mmol,1.00当量)通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到55％B，8min内,55％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.10/8.48，以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1mg,8.46％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：486.9。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.49–7.41(m,1H),7.18(s,1H),6.72–6.62(m,2H),6.13(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),3.81–3.66(m,3H),3.66–3.33(m,7H),3.30–3.09(m,3H),1.77(dd,J＝14.2,5.3Hz,1H),1.60(dt,J＝15.0,8.1Hz,1H)。

实施例69：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔甲酯(化合物479)

室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.950mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(449.13mg,2.850mmol,3当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液加入Cs2CO3(619.02mg,1.900mmol,2当量)和EPhos Pd G4(174.51mg,0.190mmol,0.2当量)，然后在50℃、N₂气氛下搅拌溶液约2h。所得的混合物用EA(3x 20mL)萃取。用饱和盐溶液(3x20mL)洗涤合并的有机层,经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(332mg,62.85％)，其为黄色固体。

GC-MS:M+H实际：556.1。

当温度达到-70℃时，在氮气氛下处理2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg,3.752mmol,1.00当量)在THF(24mL)中的溶液，随后在-70℃下滴加LDA(5.6mL,41.298mmol)并且保持该温度约30min,然后加入(2R)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1026.61mg,4.502mmol,1.20当量),最后在室温下搅拌混合物约16h。通过在室温下加入H2O(5mL)淬灭反应。用HCl将混合物酸化到pH 3。所得的混合物用EA(3x15mL)萃取。用饱和盐溶液(3x15mL)洗涤合并的有机层,经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE:EA＝1:1)以提供5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(306mg,26.03％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：455.9。

室温下，向3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(400mg,0.877mmol,1.00当量)和Et3N(177.56mg,1.754mmol,2当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液加入氯甲酸甲酯(99.48mg,1.052mmol,1.2当量)，然后室温搅拌溶液约2h。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供粗产物，其为黄色固体。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到56％ B，8min内,56％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.25；运行数:以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔甲酯(53.7mg,11.85％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：514.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.32(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.73–6.52(m,2H),6.09(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),3.84(s,5H),3.62(s,3H),3.48(d,J＝2.8Hz,2H),3.02(s,2H),1.98(s,2H),1.70(d,J＝13.3Hz,2H)。

实施例70：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(丙-2-烯酰基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物478)

向1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(1000mg,5.945mmol,1.00当量)在AcOH/HBr(0.6mL；0.5:0.1)中的搅拌溶液/混合物加入在AcOH(0.1mL)中的Br2(950.05mg,5.945mmol,1.00当量)。在60℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2.5H。用EA洗涤所得的混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用EA(3x5mL)洗涤，以提供2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(1100mg,74.88％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：247。

制备2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(1.1g,4.451mmol,1当量),3,5-二氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(1256.82mg,4.451mmol,1当量)和AcONH4(1715.65mg,22.255mmol,5当量)在EtOH(11mL)中的搅拌溶液/混合物。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物16h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用MeOH(10mL)稀释。过滤所得的混合物；用MeOH(2x5ml)洗涤滤饼。收集滤饼以提供2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.1g,57.53％)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：430。

在40-mL小瓶中，放置在DMF(10mL)中的2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.1g,2.561mmol,1当量)和NIS(864.24mg,3.841mmol,1.5当量)。在50℃下搅拌所得的溶液2H。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用H2O(60mL)稀释。过滤所得的混合物；用H2O(2x5ml)洗涤滤饼。收集滤饼。粗产物通过制备快速色谱纯化(DCM/MEOH；20:1)以提供3'-碘-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.1g,77.33％)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：556。

在8mL小瓶中，放置在DMF(0.5mL)中的3'-碘-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.1g,1.980mmol,1当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(936.34mg,5.940mmol,3当量),EPhos Pd G4(545.73mg,0.594mmol,0.3当量)和EPhos(635.47mg,1.188mmol,0.6当量))。在50℃下搅拌所得的溶液2H。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用H2O(60mL)稀释。过滤所得的混合物；用H2O(2x5ml)洗涤滤饼。收集滤饼。粗产物通过制备快速色谱纯化(DCM/MEOH；20:1)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(1.0g)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：585。

在8mL小瓶中，放置在EtOH(1mL)中的3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(350mg,0.598mmol,1当量)和雷尼Ni(2562.40mg,29.900mmol,50当量)。在90℃下搅拌所得的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用MeOH(10mL)稀释。过滤所得的混合物；用MeOH(2x5ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物通过制备快速色谱纯化(DCM/MeOH:20:1)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4'-氧代-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(160mg,49.62％)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：539。

在8mL小瓶中，放置在DCM(4mL)中的3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4'-氧代-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.278mmol,1当量),然后滴加TFA(1mL)。室温搅拌所得的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。用NaHCO3(水溶液)将混合物中和到pH 7～8。水层用EA(3x10mL)萃取。减压浓缩所得的混合物。粗产物/所得的混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：439。

在0℃下，在8mL圆底烧瓶中加入在THF/NaHCO3(水溶液)(4ml；1：1)中的3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150mg,0.342mmol,1当量)，在0℃下，在1min内向上述混合物滴加/分批加入丙烯酰氯(46.40mg,0.513mmol,1.5当量)。在0℃下再搅拌所得的混合物15min。反应完成。水层用EA(3x10mL)萃取。减压浓缩溶液。粗产物/所得的混合物得到3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1-(丙-2-烯酰基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100mg,59.36％)

LC-MS:M+H实际：493。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.38–7.27(m,2H),6.93–6.73(m,3H),6.37(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),6.16(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.72(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.45(d,J＝13.1Hz,1H),4.06(d,J＝13.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.52(d,J＝2.9Hz,2H),3.26(t,J＝13.4Hz,1H),2.81(t,J＝13.1Hz,1H),2.14(d,J＝12.9Hz,2H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H)。

实施例71：(7S)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物531)

在室温、N₂气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1250mg,3.421mmol,1.00当量)在THF(15mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液加入NBS(730.58mg,4.105mmol,1.2当量)。接着，室温搅拌溶液2h。所得的混合物用水(30ml)稀释并用3x40ml的EA萃取。减压浓缩萃取物以提供粗品N-[4-(2-溴乙酰基)嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(1300mg,91.30％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+35实际：450.0。

在室温、N₂气氛下，向5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(690mg,2.202mmol,1.00当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(7.89mL,259.528mmol,117.86当量)。接着，室温搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物以提供粗品5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470mg,100.10％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+15实际：228.1。

在室温、N₂气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(680.5mg,3.191mmol,1.00当量)和NH4OAc(1475.98mg,19.146mmol,6.0当量)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液加入N-[4-(2-溴乙酰基)嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(1328.47mg,3.191mmol,1.00当量)。接着，在50℃下搅拌溶液16h。减压浓缩所得的混合物并通过硅胶柱色谱法纯化,用DCM:MeOH＝15:1洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-{4-[7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(520mg,30.77％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：530.0。

在室温、N₂气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-{4-[7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(520mg,0.982mmol,1.00当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液加入NIS(287.18mg,1.277mmol,1.30当量)。接着，室温搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-{4-[7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(530mg,82.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：656.2。

在室温、N₂气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-{7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.610mmol,1当量)和Cs2CO3(397.65mg,1.220mmol,2.00当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液加入3-氯-2-甲氧基苯胺(384.69mg,2.441mmol,4.00当量)和EPhos Pd G4(112.11mg,0.122mmol,0.20当量)。在50℃下搅拌溶液16h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,83.71％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：685.25。

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在室温、N₂气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.131mmol,1当量)在DCM(0.5mL)中的搅拌溶液加入TFA(0.75mL,10.070mmol,76.87当量)。接着，室温搅拌溶液30min。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,94.19％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：485.15。

粗产物2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.619mmol,1当量)通过制备HPLC根据下述纯化：柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％ B到50％ B，11min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.25/10.2以提供(7S)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(57.6mg,19.20％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H测量：485.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.14(s,1H),6.87–6.72(m,2H),6.49(d,J＝5.3Hz,1H),6.33(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.24(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝12.2Hz,1H),3.65(q,J＝10.8,9.9Hz,5H),3.48(d,J＝11.8Hz,2H),3.21(dd,J＝11.2,9.7Hz,2H),3.08(s,1H),1.76(d,J＝14.4Hz,1H),1.59(dt,J＝14.7,7.8Hz,1H)。

实施例72：提供(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物530)

在室温、N₂气氛下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.400mmol,1当量)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液分批加入雷尼Ni(51.45mg,0.600mmol,1.5当量)。在90℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。使混合物冷却到室温。过滤所得的混合物，然后用滤饼MeOH(3*10mL)洗涤。减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSH Prep C18OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:24％ B到44％ B，9min内,44％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.58/8.72)以提供(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(47.4mg,26.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：454.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.20(dd,J＝5.6,1.4Hz,2H),6.77(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.67–6.54(m,1H),6.18(d,J＝8.2Hz,1H),3.95(d,J＝0.9Hz,3H),3.80(d,J＝12.3Hz,2H),3.66(t,J＝10.0Hz,3H),3.51(d,J＝11.0Hz,2H),3.20(d,J＝9.7Hz,3H),1.86–1.75(m,1H),1.59(t,J＝10.2Hz,1H)。

实施例73：(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物527)

在室温、N₂气氛下，向雷尼镍(99.62mg,1.162mmol,2当量)在EtOH(3mL)中的搅拌混合物分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.581mmol,1当量)。在90℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，用MeOH洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物(200mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSHFluoro Phenyl,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到40％ B，10min内,40％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.65/8.83)以提供(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(113.6mg,41.21％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：470.4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.99(d,J＝1.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.17(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.82–6.71(m,2H),6.29(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(ddd,J＝18.8,11.0,2.0Hz,2H),3.68–3.54(m,3H),3.45(ddd,J＝12.8,9.3,3.6Hz,2H),3.22–3.12(m,3H),1.79(ddd,J＝14.3,9.2,5.4Hz,1H),1.61–1.50(m,1H)。

实施例74：(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.3mg,22.83％)(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物525)

室温下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,1.312mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(555.64mg,3.936mmol,3.00当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液加入Cs2CO3(855.09mg,2.624mmol,2.0当量)和EPhos Pd G4(241.07mg,0.262mmol,0.2当量)和EPhos(140.35mg,0.262mmol,0.20当量)，然后在50℃、N₂气氛下，搅拌溶液约3h。所得的混合物用EA(3x20mL)萃取。用饱和盐溶液(3x20mL)洗涤合并的有机层,经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供粗产物7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,25.92％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：471.0。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,0.329mmol,1.00当量)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:X Bridge Prep Phenyl OBD柱,19 250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:25mL/min；梯度:60％B到74％ B，10min内,74％ B；波长:254；220nm)以提供(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.3mg,22.83％)(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.3mg,22.83％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：471.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.50(d,J＝3.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.46–7.40(m,1H),7.16(s,1H),6.65–6.55(m,1H),6.52–6.44(m,1H),5.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.81–3.73(m,1H),3.69–3.58(m,4H),3.56–3.40(m,2H),3.17(dd,J＝25.1,14.8Hz,3H),1.81–1.70(m,1H),1.66–1.53(m,1H)。

实施例75：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物551)

在室温、N₂气氛下，向4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(250mg,1.522mmol,1.00当量)在THF(3mL,30.851mmol,20.27当量)中的搅拌溶液加入NBS(325.17mg,1.826mmol,1.2当量)。接着，室温搅拌溶液2h。所得的混合物用水(100ml)稀释并用EA(3x100ml)萃取。萃取物经减压浓缩以提供2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮(283mg,86.44％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M-18实际：232.95。

在室温、N₂气氛下，向5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(690mg,2.202mmol,1.00当量)在DCM(14.79mL,232.575mmol,105.62当量)中的搅拌溶液加入HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(7.89mL,259.528mmol,117.86当量)。接着，室温搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物以提供粗品5-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470mg,100.10％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+1实际：214.25。

在室温、N₂气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(272mg,1.276mmol,1.00当量)和NH4OAc(589.96mg,7.656mmol,6.0当量)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液加入2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮(274.32mg,1.276mmol,1.0当量)。接着，在50℃下搅拌溶液16h。减压浓缩所得的混合物并通过硅胶柱色谱法纯化,用DCM:MeOH＝7％洗脱以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,33.42％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：329.0。

在室温、N₂气氛下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,0.426mmol,1.00当量)在DMF(3mg)中的搅拌溶液加入NIS(124.70mg,0.554mmol,1.3当量)。接着，室温搅拌溶液2h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,67.12％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：454.85。

在室温、N₂气氛下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.286mmol,1当量)和Cs2CO3(186.48mg,0.572mmol,2.0当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液加入3-氯-2-甲氧基苯胺(180.40mg,1.144mmol,4.0当量)和EPhos Pd G4(52.57mg,0.057mmol,0.2当量)。在50℃下搅拌溶液16h。减压浓缩所得的混合物并通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,50.54％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：484.0。

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.145mmol,1当量)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:25mL/min；梯度:68％B到78％ B，8min内,78％ B；波长:254；220nm；RT1(min):6.42，7.18)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.2mg,20.29％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M测量：484.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.19(s,1H),7.07(d,J＝5.6Hz,1H),6.87–6.74(m,2H),6.33(dd,J＝6.8,2.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.82–3.70(m,2H),3.66(d,J＝11.1Hz,4H),3.49(dd,J＝12.5,3.8Hz,2H),3.19(d,J＝10.0Hz,1H),3.09(s,1H),2.60(s,3H),1.75(d,J＝13.8Hz,1H),1.65(t,J＝7.8Hz,1H)。

实施例76：(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物575)

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,0.329mmol,1.00当量)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:25mL/min；梯度:60％B到74％ B，10min内,74％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.18，8.9)以提供(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.6mg,17.21％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：471.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.31–8.26(m,1H),7.57(s,1H),7.44(dd,J＝6.9,5.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.68–6.59(m,1H),6.56–6.46(m,1H),6.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.92–3.89(m,3H),3.83–3.66(m,5H),3.51(t,J＝10.0Hz,2H),3.26–3.17(m,3H),1.80(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),1.68–1.54(m,1H)。

实施例77：(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物574)

在0℃、N₂气氛下，向1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(3g,17.835mmol,1当量)在HB/AcOH(40％)(3mL,102.704mmol,5.76当量)和HAc(10mL)中的搅拌溶液滴加Br2(1.13mL,22.054mmol,1.24当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2.5小时。使混合物冷却到室温。从EA 200mL中重结晶所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体以提供2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(4g,90.76％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：246.95。

室温下，向5-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g,12.765mmol,1当量)在DCM(40mL)中的搅拌溶液滴加TFA(20mL,269.261mmol,21.09当量)。室温搅拌所得的混合物1.5小时。水层用DCM和H2O(3x1 150mL)萃取，以提供5-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.6g,95.52％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M-H实际：212.05。

室温下，向2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(2.4g,9.712mmol,1当量)和5-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.07g,9.712mmol,1当量)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液分批加入NH4OAc(3.74g,48.560mmol,5当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物20小时。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EA和水(3x 150mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM和MeOH(95:5)洗脱以提供7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.15g,32.85％)，其为黄色固体。

室温下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.4g,3.884mmol,1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(1.31g,5.826mmol,1.5当量)。室温搅拌所得的混合物1小时。所得的混合物用EA(3x 50mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH15:1)以提供7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65g,87.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:M-H实际：487.0。

在室温、N₂气氛下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1g,2.056mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(0.97g,6.168mmol,3当量)在DMF(10mL)中的搅拌混合物分批加入Cs2CO3(2.01g,6.168mmol,3当量)和EPhos Pd G4(0.19g,0.206mmol,0.1当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用EA(1x1 100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 20:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.04g,98.02％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：516.1。

在室温、N₂气氛下，向雷尼镍(99.62mg,1.162mmol,2当量)在EtOH(3mL)中的搅拌混合物分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.581mmol,1当量)。在90℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用MeOH洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物(200mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSHFluoro Phenyl,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到40％ B，10min内,40％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.65/8.83)以提供(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(109.8mg,39.34％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：470.4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.99(d,J＝1.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.17(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.82–6.71(m,2H),6.29(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(ddd,J＝18.8,11.0,2.0Hz,2H),3.68–3.54(m,3H),3.45(ddd,J＝12.8,9.3,3.6Hz,2H),3.22–3.12(m,3H),1.79(ddd,J＝14.3,9.2,5.4Hz,1H),1.61–1.50(m,1H)。

实施例78：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物573)

粗产物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.145mmol,1当量)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:25mL/min；梯度:68％B到78％ B，8min内,78％ B；波长:254；220nm；RT1(min):6.42，7.18)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.3mg,24.71％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：484.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J＝5.5Hz,1H),6.87–6.74(m,2H),6.36(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(d,J＝11.7Hz,2H),3.70(q,J＝11.7Hz,4H),3.53(d,J＝11.3Hz,1H),3.46(s,1H),3.22(d,J＝6.1Hz,2H),2.58(s,3H),1.77(s,1H),1.59(s,1H)。

实施例79：(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物572)

在室温、N₂气氛下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.822mmol,1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(348.27mg,2.466mmol,3当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入Cs2CO3(803.95mg,2.466mmol,3当量)和EPhos Pd G4(75.55mg,0.082mmol,0.1当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。过滤所得的混合物，然后用EA(1x1 30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM和MeOH 20:1)以提供7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(363mg,88.35％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：500.45。

在室温、N₂气氛下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.400mmol,1当量)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液分批加入雷尼Ni(51.45mg,0.600mmol,1.5当量)。在90℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2小时。使混合物冷却到室温。过滤所得的混合物，然后用MeOH(3*10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSH Prep C18OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:24％ B到44％ B，9min内,44％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.58/8.72)以提供(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42.9mg,23.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：454.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.20(dd,J＝5.6,1.4Hz,2H),6.77(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.67–6.54(m,1H),6.18(d,J＝8.2Hz,1H),3.95(d,J＝0.9Hz,3H),3.80(d,J＝12.3Hz,2H),3.66(t,J＝10.0Hz,3H),3.51(d,J＝11.0Hz,2H),3.20(d,J＝9.7Hz,3H),1.86–1.75(m,1H),1.59(t,J＝10.2Hz,1H)。

实施例80：(7R)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物571)

粗产物2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.619mmol,1当量)通过制备HPLC根据下述纯化：柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％ B到50％ B，11min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.25/10.2；以提供(7R)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(54.0mg,18.00％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M测量：485.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.15(s,1H),6.87–6.69(m,2H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),6.35(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.24(s,2H),3.90(s,4H),3.78–3.38(m,6H),3.20(d,J＝13.5Hz,3H),1.72(d,J＝10.6Hz,1H),1.56(t,J＝7.8Hz,1H)。

实施例81：(7R)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物606)

室温下，向5-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(1g,4.690mmol,1当量)和2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮(1.21g,5.628mmol,1.2当量)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液加入NH4OAc(1.81g,23.450mmol,5当量)，然后在50℃下搅拌溶液约16h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH:DCM＝15:1洗脱以提供7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,25.97％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：329.2。

室温下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,1.218mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入NIS(356.28mg,1.583mmol,1.3当量)，然后室温搅拌溶液约2h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过柱色谱法纯化并采用以下条件(MeOH:DCM＝15:1)以提供7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,72.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：455.0。

室温下，向7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.881mmol,1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(149.14mg,1.057mmol,1.2当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(80.88mg,0.088mmol,0.1当量)和EPhos(94.18mg,0.176mmol,0.2当量)。然后在50℃、N₂气氛下搅拌溶液2h。所得的混合物用EA(3x 20mL)萃取。用饱和盐溶液(3x20mL)洗涤合并的有机层,经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350mg,85.02％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：468.4。

残余物7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.856mmol,1当量)通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:65％ B到77％ B，10min内,77％ B；波长:254；220nm；RT1(min):8.4,9.43(min),以提供(7R)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(71.1mg,17.74％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：468.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),7.06(d,J＝5.5Hz,1H),6.76(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),6.59(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),6.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.81–3.69(m,2H),3.69–3.63(m,3H),3.63–3.50(m,2H),3.50–3.42(m,1H),3.21(t,J＝10.6Hz,1H),3.14–3.07(m,1H),2.60(s,3H),1.75(dt,J＝14.2,4.7Hz,1H),1.62(dt,J＝14.7,8.0Hz,1H)。

实施例82：(7S)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物603)

残余物7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.856mmol,1当量)通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:65％ B到77％ B，10min内,77％ B；波长:254；220nm；RT1(min):8.4,9.43(min)；以提供(7S)-7-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(85.5mg,21.31％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：468.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),7.06(d,J＝5.5Hz,1H),6.76(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),6.59(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),6.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.81–3.69(m,2H),3.69–3.63(m,3H),3.63–3.50(m,2H),3.50–3.42(m,1H),3.21(t,J＝10.6Hz,1H),3.14–3.07(m,1H),2.60(s,3H),1.75(dt,J＝14.2,4.7Hz,1H),1.62(dt,J＝14.7,8.0Hz,1H)。

实施例83：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物747)

在-70℃、N₂气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g,23.449mmol,1.00当量)和2-溴乙基甲基醚(6.52g,46.898mmol,2.00当量)在THF(50mL,234.490mmol)中的搅拌溶液滴加LiHMDS(9.81g,58.623mmol,2.50当量)。在-70℃～-10℃下搅拌混合物1.5h。然后将混合物溶液调整到pH＝5。所得的混合物用EA(3x 50ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x100ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.7g,73.88％)，其为黄色油状物。

LC-MS:2M+Na实际：565.15。

在0℃下，向5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,5.529mmol,1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液滴加HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(7mL,230.389mmol,41.67当量)。减压浓缩所得的混合物以提供5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5g,158.48％),其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：172.01。

在50℃下，搅拌5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5g,8.762mmol,1.00当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.10g,9.632mmol,1.10当量)和NH4OAc(4.73g,61.334mmol,7当量)在EtOH(20mL)中的溶液16h。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(15:1)洗脱以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.6g,63.12％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：290.05。

室温下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1000mg,3.456mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(1166.49mg,5.184mmol,1.50当量)。通过LCMS监测反应。当反应完成时，所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x 40ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.1g,76.65％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：416.10。

在50℃氮气氛下，用Cs2CO3(984.31mg,3.021mmol,3当量)和EPhos Pd G4(185.00mg,0.201mmol,0.2当量)处理3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,1.007mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(317.41mg,2.014mmol,2当量)在DMF(4mL)中的混合物3h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EA(3x10ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg)。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱:YMC-Actus TriartC18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到60％ B，8min内,60％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.48以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg,27.91％)。

LC-MS:M+H实际：445.10。

粗产物(170mg,0.383mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm 3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(47.8mg,28.1％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H测量：445.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),6.73–6.57(m,2H),6.13(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.59–3.40(m,3H),3.30(s,3H),3.24(ddd,J＝12.5,6.0,3.1Hz,1H),3.09(dt,J＝8.4,5.4Hz,1H),2.09–1.95(m,1H),1.78(ddt,J＝13.8,8.1,5.5Hz,1H)。

实施例84：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物746)

粗产物(170mg,0.383mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm 3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(55.1mg,32.4％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H测量：445.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.18(t,J＝2.7Hz,1H),6.73–6.60(m,2H),6.13(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.57–3.41(m,3H),3.30(s,3H),3.24(ddd,J＝12.5,6.1,3.1Hz,1H),3.09(dq,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.07–1.95(m,1H),1.78(td,J＝13.9,5.6Hz,1H)。

实施例85：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物447a)

在-70℃、N₂气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g,23.449mmol,1.00当量)和2-溴乙基甲基醚(6.52g,46.898mmol,2.00当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液滴加LiHMDS(9.81g,58.623mmol,2.50当量)。在-70℃～-10℃下搅拌混合物1.5h。然后将混合物溶液调整到pH＝5。所得的混合物用EA(3x 50ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x100ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.7g,73.88％)，其为黄色油状物。

LC-MS:2M+Na实际：565.15。

在0℃下，向5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,5.529mmol,1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液滴加HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(7mL,230.389mmol,41.67当量)。减压浓缩所得的混合物以提供5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5g,158.48％),其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：172.01。

在50℃下搅拌5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1000mg,5.841mmol,1当量),2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(1291.65mg,6.425mmol,1.1当量)和NH4OAc(3151.83mg,40.887mmol,7当量)在EtOH(10mL)中的溶液16h。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(15:1)洗脱以提供7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(520mg,32.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：290.05。

在室温下，向7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(520mg,1.910mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(644.45mg,2.865mmol,1.5当量)。通过LCMS监测反应。当反应完成时，所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x 40ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(530mg,69.70％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：398.85。

在50℃氮气氛下，用Cs2CO3(490.93mg,1.506mmol,3当量)和EPhos Pd G4(92.27mg,0.100mmol,0.2当量)处理3-碘-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.502mmol,1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(141.78mg,1.004mmol,2当量)在DMF(2.5mL)中的溶液3h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EA(3x10ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供粗产物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱:XBridge Prep Amide OBD柱,19*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:98％ B到50％ B，7min内,50％ B；RT1(min):3.82以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35mg,16.94％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：412.30。

产物5(35mg,0.079mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IC-3,4.6*50mm 3um；流动相A:Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.9mg,25.4％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：412.30。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.20(d,J＝5.9Hz,2H),6.89–6.70(m,1H),6.67–6.47(m,1H),6.29–6.03(m,1H),3.96(s,3H),3.48(d,J＝21.4Hz,3H),3.33–3.16(m,4H),3.08(s,1H),2.13–1.88(m,1H),1.88–1.66(m,1H)。

实施例86：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物447b)

产物5(35mg,0.079mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IC-3,4.6*50mm 3um；流动相A:Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.4mg,24.0％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H测量：412.30。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.05(s,1H),8.56(s,1H),8.01(s,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,2H),6.88–6.70(m,1H),6.62(ddd,J＝10.0,8.4,1.5Hz,1H),6.18(dt,J＝8.2,1.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.48(d,J＝5.8Hz,3H),3.25(s,4H),3.09(d,J＝7.9Hz,1H),2.02(dt,J＝12.8,6.8Hz,1H),1.85–1.69(m,1H)。

实施例87：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物489)

在-70℃、N₂气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2500mg,11.724mmol,1.00当量)在THF(30ml)中的搅拌溶液滴加LDA(3767.82mg,35.172mmol,3当量)。另外搅拌30min后，加入2-溴乙酸甲酯(2690.28mg,17.586mmol,1.5当量)并且在-70℃下继续反应2h。然后将混合物溶液调整到pH＝5。所得的混合物用EA(3x 100ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x150ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(820mg,24.52％)，其为黄色油状物。

LC-MS:2M+Na实际：593.45。

在0℃下，向5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(820mg,2.874mmol,1当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液滴加HCl(气体)/1,4-二氧杂环己烷(4mL,109.709mmol,38.17当量)。减压浓缩所得的混合物以提供2-(4,6-二氧代哌啶-3-基)乙酸甲酯(850mg,159.70％),其不经纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：186.15。

在50℃下，搅拌2-(4,6-二氧代哌啶-3-基)乙酸甲酯(850mg,4.590mmol,1当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1200.92mg,5.508mmol,1.2当量)和NH4OAc(2476.76mg,32.130mmol,7当量)在EtOH(10mL)中的溶液16h。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(15:1)洗脱以提供2-[2-(2-氟苯基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(350mg,25.22％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：304.00。

室温下，向2-[2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(410mg,1.352mmol,1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(456.21mg,2.028mmol,1.5当量)。通过LCMS监测反应。当反应完成时，所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x 40ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供2-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(420mg,72.39％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：430.15。

在50℃氮气氛下，用Cs2CO3(958.73mg,2.943mmol,3当量)和EPhos Pd G4(180.20mg,0.196mmol,0.2当量)处理2-[2-(2-氟苯基)-3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(420mg,0.981mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(309.16mg,1.962mmol,2当量)在DMF(4mL)中的溶液3h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EA(3x 10ml)萃取。用饱和NaCl溶液(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(99:1～15:1)洗脱以提供2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酸甲酯(400mg,88.87％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：459.00。

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在室温下，搅拌2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酸甲酯(190mg,0.414mmol,1当量)在NH3(g)/MeOH(0.2mL,7.046mmol,17.02当量)的溶液3h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到42％B，10min内,42％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.56以提供2-[(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酰胺(50mg,27.21％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H测量：443.95。

产物6(50mg,0.113mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.9mg,39.8％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：443.90。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.70–7.38(m,3H),7.19(s,1H),7.08(s,1H),6.74–6.58(m,2H),6.14(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.55–3.36(m,2H),3.24–3.13(m,1H),2.46–2.38(m,2H)。

实施例88：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物488)

在50℃下，搅拌2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酸甲酯(170mg,0.370mmol,1当量)和二甲基胺(2M水溶液)(0.1mL,1.508mmol,4.07当量)在MeOH(1mL)中的溶液3h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到52％ B，8min内,52％ B；波长:254；220nm；RT1(min):7.17，以提供2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酰胺(50mg,30.41％)。

LC-MS:M+H测量：472.10。

产物6(50mg,0.106mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IC-3,4.6*50mm 3um；流动相A:Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.7mg,19.4％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H测量：472.10。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,2H),6.24–6.05(m,1H),3.87(s,3H),3.64–3.52(m,1H),3.43(s,1H),3.20(d,J＝13.1Hz,1H),2.98(s,3H),2.88(s,3H),2.71(d,J＝6.9Hz,2H)。

实施例89：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物487)

产物6(50mg,0.106mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IC-3,4.6*50mm 3um；流动相A:Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.7mg,19.4％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H测量：472.15。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(t,J＝6.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,2H),6.15(d,J＝7.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(d,J＝12.6Hz,1H),3.43(s,1H),3.22(s,1H),2.98(s,3H),2.88(s,3H),2.71(d,J＝6.9Hz,2H)。

实施例90：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物474)

产物6(50mg,0.113mmol,1.00当量)通过手性制备HPLC纯化(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝80:20；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.7mg,39.4％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：443.90。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.44(dd,J＝6.9,5.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(s,1H),6.75–6.59(m,2H),6.14(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.54–3.37(m,2H),3.18(dt,J＝11.9,4.5Hz,1H),2.45–2.31(m,2H)。

实施例91：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(化合物831)

在50℃、N₂气氛下，搅拌3,5-二氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(20mg,0.071mmol,1当量)和乙酸铵(18.82mg,0.319mmol,4.5当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(23.17mg,0.106mmol,1.5当量)在EtOH(3mL)中的溶液6h。所得的混合物用EA(3x35ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x 20ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(15mg,53.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：401.95。

在室温下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.249mmol,1.0当量)在DMF(2.3mL)中的溶液分批加入NIS(337.09mg,1.499mmol,1.2当量)，在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用水(20mL)稀释,用EA(3x 30ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1x30ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(406mg,61.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M-H)^-实际：526.95。

向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.057mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(17.97mg,0.114mmol,2当量)和Cs2CO3(46.43mg,0.143mmol,2.5当量)在DMF(1mL)中的混合物加入EPhos Pd G4(10.47mg,0.011mmol,0.2当量)和EPhos(6.10mg,0.011mmol,0.2当量),在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物3h。所得的混合物用水(20mL)稀释,用EA(3x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1x120ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(17mg,54.55％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：556.20。

在25℃下，搅拌3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.540mmol,1当量)在氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(50.00mL,4M)中的溶液1h。真空浓缩所得的混合物。用NaHCO₃将残余物碱化到pH＝8。所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮)(206mg,84.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：412.90。

在0℃下，向3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(70mg,0.154mmol,1.00当量)在THF(3.5mL)/NaHCO3水溶液(3.5mL)的搅拌溶液中滴加丙-2-烯酰溴(12.43mg,0.092mmol,0.60当量)，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液,粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到60％ B，10min内,60％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.47)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(5.5mg,6.93％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：509.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.42(d,J＝49.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.41(d,J＝28.5Hz,1H),6.88(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.73–6.54(m,2H),6.20–6.03(m,2H),5.71(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.43(d,J＝12.2Hz,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.53(s,2H),2.85(s,1H),1.95(s,2H),1.77(s,2H)。

实施例92：3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4，4'-吡咯并[2，3-c]吡啶]-7'-酮(化合物830)

在50℃、N₂气氛下搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.097mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(17.97mg,0.194mmol,2当量)和Cs₂CO₃(88.43mg,0.243mmol,2.5当量),EPhos Pd G4(10.47mg,0.011mmol,0.2当量)和EPhos(6.10mg,0.011mmol,0.2当量)在DMF(1mL)中的混合物2h。所得的混合物用EA(3x 30)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x20ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(25mg,49.55％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：541.32。

在25℃下搅拌3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-氧代-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.540mmol,1当量)在氯化氢/二氧杂环己烷(5.00mL)中的溶液2h。真空浓缩所得的混合物。用NaHCO₃将残余物碱化到pH 8。所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液，以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮)(210.0mg,87.55％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：440.10。

在0℃、N₂气氛下，向3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(90mg,0.174mmol,1.00当量)在THF(3.5mL)/NaHCO3(水溶液,3.5mL)中的搅拌溶液滴加丙-2-烯酰溴(12.43mg,0.092mmol,0.60当量)。所得的混合物用EA(3x 20ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液,粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到60％ B，10min内,60％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.47)以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯酰基)-5',6'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(19.1mg,21.23％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：509.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.42(d,J＝49.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.41(d,J＝28.5Hz,1H),6.88(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.73–6.54(m,2H),6.20–6.03(m,2H),5.71(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.43(d,J＝12.2Hz,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.53(s,2H),2.85(s,1H),1.95(s,2H),1.77(s,2H)。

实施例93：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物751)

室温搅拌3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(8g,32.356mmol,1当量),DMAP(5929.50mg,48.534mmol,1.5当量),EDCI(9304.06mg,48.534mmol,1.5当量)和米氏酸(meldrum's acid)(4663.39mg,32.356mmol,1.0当量)在DCM(80mL)中的溶液3h并用KHSO4溶液(1M,200mL X 2洗涤)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于EA(200mL)并加热到回流，持续5小时。冷却到室温后,用1N KHSO4溶液(100mL)和盐水(10mL)洗涤混合物,经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以得到粗产物,将其混于EA和PE(100mL,10％V/V)中以得到1-叔丁基2-甲基4,6-二氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(4g,45.57％)。

LC-MS:M+H实际：216。

室温下，用在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)处理1-叔丁基2-甲基4,6-二氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(4g,14.746mmol,1当量)在DCM(10mL)中的溶液2h。减压浓缩所得的混合物。粗产物直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：171。

在50℃下搅拌4,6-二氧代哌啶-2-羧酸甲酯(2.5g,14.607mmol,1当量),N-[4-(2-溴乙酰基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5541.65mg,17.528mmol,1.2当量)和NH4OAc(5629.72mg,73.035mmol,5.00当量)在EtOH(25mL)中的溶液16h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(2.0g,35.34％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：488。

向2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(2g,5.163mmol,1当量)在DMF(20mL)中的混合物加入NIS(1742.29mg,7.745mmol,1.5当量),在50℃下搅拌反应混合物2h。用饱和Na₂S₂O₃淬灭反应,然后用DCM萃取。真空浓缩有机相。残余物通过快速色谱法纯化(9％ MeOH在DCM中)以得到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1.7g,64.15％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：514。

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在20-mL封管中，放置在二氧杂环己烷(17mL)中的2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1.7g,3.312mmol,1.0当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(0.57g,3.643mmol,1.1当量)，EPhos(0.89g,1.656mmol,0.5当量)，EPhos Pd G4(1.52g,1.656mmol,0.5当量)和Cs₂CO₃(2.16g,6.624mmol,2当量)。在50℃下搅拌所得的溶液2h。将反应混合物加入到冰水中并用EA萃取。真空浓缩有机相,残余物通过快速制备HPLC纯化并采用以下条件(9％ MeOH在DCM中)。这得到了2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1.4g,77.85％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：543。

使2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(900mg,1.658mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液处于-50℃氮气氛下，随后在50℃下滴加二异丁基氢化铝(1.2M,9当量,10.44mL)。在室温、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。用饱和NH4Cl和10％NaOH(水溶液)淬灭反应。水层用EA(3x10mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MEOH(5:1)洗脱以提供N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,35.15％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：515。

在8mL封管中，放置N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(25.00mg)在CH₂Cl₂(1.00mL)中,然后加入TFA(0.30mL)。室温搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Shield RP18OBD柱,19*250mm,流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:25mL/min；梯度:47％ B到72％ B，7min内,72％ B；波长:254￡＞＞220nm；RT1(min):6.4)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.3mg)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：415。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(s,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(t,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝5.4Hz,1H),6.36(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.18(s,2H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.69–3.56(m,1H),3.55–3.36(m,2H),2.95(dd,J＝16.6,5.7Hz,1H),2.81(dd,J＝16.6,8.3Hz,1H)。

实施例94：3'-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(化合物760)

在0℃下，向1-(氨基甲基)环丁烷-1-羧酸乙酯(9.00g,57.3mmol,1.00当量)和Et3N(7.00g,68.7mmol,1.20当量)在DCM(90.00mL)中的混合物滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(7.85g,57.3mmol,1.00当量)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱以提供1-((3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基)环丁烷-1-羧酸乙酯(7.0g,50％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：258.0。

在110℃下搅拌1-((3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基)环丁烷-1-羧酸乙酯(7.00g,27.1mmol,1.00当量)和MeONa(1.46g,27.1mmol,1.00当量)在PhMe(70.00mL)中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。用浓HCl将混合物酸化到pH 5。所得的混合物用EtOAc萃取(3x30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化(并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,0％至10％梯度，15min内；检测器,UV 220nm)以提供7,9-二氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸甲酯4g(69.4％)，其为油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：212。

在80℃下，搅拌7,9-二氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸甲酯(4.00g,18.8mmol,1.00当量)在MeCN(40.00mL)和水(4.00mL)中的混合物过夜。在室温下用水淬灭反应并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化(采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,0％至20％梯度，15min内；检测器,UV 220nm)以提供6-氮杂螺[3.5]壬烷-7,9-二酮2g(68.9％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：154。

在50℃下搅拌6-氮杂螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(300mg,1.94mmol,1.00当量),2-溴-1-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙-1-酮(656mg,2.33mmol,1.20当量)和NH₄OAc(900mg,11.64mmol,6.00当量)在EtOH(15.00mL)中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(10:1))以提供2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(360mg,55％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：335。

在0℃下，向2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(360mg,1.07mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物加入NIS(186mg,1.07mmol,1.00当量)。室温搅拌混合物2h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(20:1))以提供3'-碘-2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(200mg,40％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：461。

在室温、氮气氛下，向3'-碘-2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(200.00mg,0.433mmol,1.00当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(89.1mg,0.563mmol,1.3当量)和Cs₂CO₃(282mg,0.867mmol,2.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(5.00mL)中的搅拌溶液加入EPhos(48.8mg,0.086mmol,0.20当量)和EPhos Pd G4(41.12mg,0.043mmol,0.10当量)。在50℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x 50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备HPLC纯化(柱:XBridge ShieldRP18OBD柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:58％ B到65％ B，10min内,65％ B；波长:220/254nm；RT1(min):9.30；)以提供3'-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2'-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-5',6'-二氢螺[环丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮100mg粗品，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：490。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.14–12.02(m,1H),8.64–8.59(m,1H),8.40–8.27(m,1H),7.86–7.77(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.42–7.26(m,2H),6.72–6.60(m,2H),6.20–6.09(m,1H),4.28–4.18(m,3H),3.92–3.82(m,3H),3.56–3.47(m,2H),2.72–2.63(m,1H),2.39–2.27(m,1H),2.14–2.02(m,3H),1.99–1.90(m,1H)。

实施例95：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物786)

在-20℃氮气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.59g,16.836mmol,1.00当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液滴加LiHMDS(42.09mL,42.090mmol,2.5当量)。在-20℃下，向上述混合物滴加2-(碘甲基)氧杂环丁烷(5.00g,25.254mmol,1.5当量)。在-20℃下，再搅拌所得的混合物3h。用5％ KHSO4(水溶液)将混合物酸化到pH 5。所得的混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x 100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱以提供5-(氧杂环丁-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,52.41％)，其为淡黄色固体。

LC-MS(M+H)⁺实际：284。

在室温、氮气氛下，用2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1.85g,8.471mmol,1.2当量)处理5-(氧杂环丁-2-基甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,7.059mmol,1.00当量)在EtOH(30mL)中的溶液2min。随后在60℃下分批加入NH4OAc(3.26g,42.354mmol,6当量)。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 220nm。这得到了2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1g,35.29％)，其为黄色油状物。

LC-MS(M+H)⁺实际：402。

在0℃、氮气氛下，用NIS(0.56g,2.491mmol,1当量)处理2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1g,2.491mmol,1.00当量)在DMF(15mL)中的溶液30min。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物3h。所得的混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(900mg,68.51％)，其为黄色固体。

LC-MS(M+H)⁺实际：528。

在0℃氮气氛下，用TFA(3mL)处理2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(900mg,1.707mmol,1.00当量)在DCM(7mL)中的溶液2min。随后在0℃下滴加TFA(3mL)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(580mg,79.55％)，其为黄色固体。

LC-MS(M+H)⁺实际：428。

在室温、氮气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(500mg,0.948mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(373.58mg,2.370mmol,2.50当量)在二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(87.09mg,0.095mmol,0.10当量)和Ephos(101.41mg,0.190mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(617.86mg,1.896mmol,2当量)。在50℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(300mg,56.80％)，其为黄色固体。

LC-MS(M+H)⁺实际：457。

产物通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:30％ B到30％ B，18min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.112；RT2(min):13.349；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:1.5mL；运行数:4)。这得到了(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.6mg)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：457.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.52(d,J＝3.1Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),6.74–6.63(m,2H),6.14(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),5.02–4.91(m,1H),4.62(td,J＝7.9,5.8Hz,1H),4.52(dt,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.48–3.39(m,1H),3.27–3.07(m,2H),2.81–2.70(m,1H),2.44–2.33(m,1H),2.23(m,1H),1.91(m,1H)。

实施例96：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H，5H，6H，7H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(化合物785)

产物通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:30％B到30％B，18min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.112；RT2(min):13.349；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:1.5mL；运行数:4)。这得到了(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.7mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：457.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.30(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.22(s,1H),6.72–6.61(m,2H),6.13(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),4.93(p,J＝6.8Hz,1H),4.55(td,J＝8.0,5.7Hz,1H),4.42(dt,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.50(m,1H),3.30–3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.16–1.97(m,2H)。

实施例97：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物784)

产物通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:30％B到30％B，18min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.112；RT2(min):13.349；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:1.5mL；运行数:4)。产物通过手性分离来分离。这得到了(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20.7mg)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：457.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.7Hz,1H),6.72–6.61(m,2H),6.13(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),4.93(p,J＝6.7Hz,1H),4.55(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),4.42(dt,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.50(ddd,J＝12.7,5.3,1.9Hz,1H),3.25(ddd,J＝12.6,5.6,3.5Hz,1H),3.05(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),2.68–2.58(m,1H),2.30(dd,J＝13.5,6.2Hz,1H),2.07(ddt,J＝26.5,13.9,6.4Hz,2H)。

实施例98：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物783)

产物通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:30％B到30％B，18min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.112；RT2(min):13.349；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:1.5mL；运行数:4)。这得到了(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.1mg)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：457.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(dd,J＝6.9,5.1Hz,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),6.74–6.63(m,2H),6.14(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),4.96(m,1H),4.62(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),4.52(dt,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.44(m,1H),3.27–3.07(m,2H),2.81–2.69(m,1H),2.44–2.33(m,1H),2.23(m,1H),1.91(m,1H)。

实施例99：(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物422a)

在室温、氮气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(500mg,0.948mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(330.38mg,2.340mmol,2当量)在二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(87.09mg,0.095mmol,0.10当量)和Ephos(101.41mg,0.190mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(617.86mg,1.896mmol,2当量)。在50℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,58.20％)，其为黄色固体。

LC-MS(M+H)⁺实际：441。

3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg)通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IA-3,4.6*50mm,3um；流动相A:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)。这得到了(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.3mg)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：440.95。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.45(s,1H),8.44(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(t,J＝6.4Hz,1H),6.71–6.49(m,2H),6.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(s,1H),5.20–5.08(m,1H),5.00–4.78(m,2H),4.13(d,J＝1.4Hz,3H),3.49–3.39(m,2H),3.27(q,J＝9.7Hz,1H),2.97(s,1H),2.53(s,1H),2.37(m,1H),1.83(d,J＝14.4Hz,1H)。

实施例100：(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物422d)

3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg)通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IA-3,4.6*50mm,3um；流动相A:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)。这得到了(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：440.95。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.97(s,1H),8.45(d,J＝4.3Hz,1H),8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.49–7.38(m,1H),6.72–6.49(m,2H),6.10(d,J＝8.1Hz,1H),5.33–5.20(m,2H),4.89(q,J＝7.7Hz,1H),4.61(m,1H),4.14(d,J＝1.4Hz,3H),3.75–3.40(m,3H),2.85–2.61(m,2H),2.23(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。

实施例101：(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物422b)

3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg)通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IA-3,4.6*50mm,3um；流动相A:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)。这得到了(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.4mg)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：440.95。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.44(s,1H),8.44(d,J＝4.3Hz,1H),8.13(d,J＝5.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.44(t,J＝6.4Hz,1H),6.71–6.58(m,1H),6.55(t,J＝9.6Hz,1H),6.09(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(s,1H),5.23–5.11(m,1H),5.00–4.78(m,2H),4.13(d,J＝1.4Hz,3H),3.44(d,J＝10.6Hz,2H),3.35–3.23(m,1H),2.97(s,1H),2.58–2.46(m,1H),2.36(dt,J＝14.8,10.6Hz,1H),1.83(d,J＝14.5Hz,1H)。

实施例102：(7S)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物532)

在室温、氮气氛下，向1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(20g,118.899mmol,1当量)和HBr(20.00mL,684.858mmol,5.76当量)在AcOH(60mL)中的搅拌混合物加入Br2(24.70g,154.569mmol,1.3当量)。在60℃下搅拌所得的混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。通过过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。这得到了2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(28g,71.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：246.95。

在室温、氮气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2g,15.007mmol,1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液加入2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(5.91g,18.008mmol,1.2当量)和NH₄OAc(11.57g,150.070mmol,10当量)。在60℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用CH₂Cl₂(3x100mL)萃取。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,36.98％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：361.30。

在0℃、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,5.549mmol,1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液加入NIS(1.50g,6.659mmol,1.2当量)。室温搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc萃取(3x20mL)。所得的混合物用2x50mL的水洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65g,61.14％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：487.15。

在室温、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5g,3.084mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(1.46g,9.252mmol,3当量)在DMF(20mL)中的搅拌混合物加入Cs₂CO₃(3.01g,9.252mmol,3当量)和Ephos Pd G4(0.28g,0.308mmol,0.1当量)。在50℃下搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,40％至60％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1g,62.83％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：516.30。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350mg,0.678mmol,1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液加入m-CPBA(234.10mg,1.356mmol,2当量)。室温搅拌所得的混合物10min。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。所得的混合物用3x10mL的饱和NaHCO₃洗涤。减压浓缩所得的混合物。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,92.28％)，其为微红色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：532.45。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.626mmol,1当量,90％)在ACN(4mL)中的搅拌溶液加入NH3.H2O(2mL,15.408mmol,24.62当量,30％)。在80℃下搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。这得到了150mg粗产物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：485.2。

粗产物(150mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％B到35％ B，10min内,35％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.92以提供(7S)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.6mg,12.81％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：485.2。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.17(s,1H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),7.65(s,1H),6.87–6.67(m,2H),6.49–6.32(m,2H),5.35(d,J＝12.7Hz,3H),4.05(s,3H),3.97–3.54(m,7H),3.45–3.24(m,3H),2.00(s,1H),1.69(ddd,J＝13.8,8.9,4.8Hz,1H)。

实施例103：(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物529)

在室温、氮气氛下，向1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(20g,118.899mmol,1当量)和HBr(20.00mL,684.858mmol,5.76当量)在AcOH(60mL)中的搅拌混合物加入Br2(24.70g,154.569mmol,1.3当量)。在60℃下搅拌所得的混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。通过过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。这得到了2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(28g,71.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：246.95。

/>

在室温、氮气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2g,15.007mmol,1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液加入2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(5.91g,18.008mmol,1.2当量)和NH₄OAc(11.57g,150.070mmol,10当量)。在60℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用CH₂Cl₂(3x100mL)萃取。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,36.98％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：361.30。

在0℃、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,5.549mmol,1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液加入NIS(1.50g,6.659mmol,1.2当量)。室温搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc(3x20mL)萃取。所得的混合物用2x50mL的水洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65g,61.14％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：487.15。

在室温、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.1g,2.262mmol,1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(0.96g,6.786mmol,3当量)在DMF(15mL)中的搅拌混合物加入Cs₂CO₃(2.21g,6.786mmol,3当量)和Ephos Pd G4(0.21g,0.226mmol,0.1当量)。在50℃下搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,45％至70％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(810mg,71.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：500.10。

在室温、氮气氛下，向(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮,1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液加入雷尼Ni(2.78g,32.420mmol,20当量)。在90℃下搅拌所得的混合物24h。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用EtOH(3x30mL洗涤滤饼)。减压浓缩滤液。这得到了7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,81.59％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：454.15。

粗产物(600mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％B到37％ B，10min内,37％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7 10)以提供(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(92.4mg,15.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：454.10。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.75(d,J＝177.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.02(s,1H),6.71(d,J＝7.1Hz,1H),6.61–6.45(m,1H),6.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.52(s,1H),4.10(d,J＝1.3Hz,3H),4.03(d,J＝11.2Hz,1H),3.74(ddt,J＝44.3,34.9,10.1Hz,6H),3.49–3.14(m,3H),1.98(t,J＝12.0Hz,1H),1.74–1.64(m,1H)。

实施例104：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物528)

在室温下，向1-(嘧啶-4-基)乙酮(1g,8.188mmol,1.00当量)和HBr(1.45mL,49.640mmol,6.06当量)在AcOH(3mL)中的搅拌溶液滴加Br2(1g,6.258mmol,0.76当量)。然后在60度下搅拌混合物3h。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物。搅拌溶液过夜。过滤固体并干燥以得到2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(1.3g,78.98％)棕色固体作为产物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：200.95。

在室温、氮气氛下，用5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.27g,10.641mmol,1当量)处理2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮氢溴酸盐(3g,10.641mmol,1当量)在EtOH(50mL)中的溶液2min，随后在室温下分批加入NH4OAc(8.20g,106.410mmol,10当量)。在60℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc(8x 100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5g,44.84％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：315.10。

在-5℃、氮气氛下，用发烟硝酸(140.32mg,2.227mmol,1当量)处理7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,2.227mmol,1当量)在H₂SO₄(10mL)中的溶液2min。在0℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用水(40mL)稀释。用NaOH(水溶液)将混合物碱化到pH 9。所得的混合物用CH₂Cl₂(5x 50mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800mg,99.97％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：360.25。

在室温、氮气氛下，用Zn(728.10mg,11.130mmol,5当量)处理7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800mg,2.226mmol,1当量)在HOAc(10mL)中的溶液1h。所得的混合物用水(30mL)稀释。用NaOH(水溶液)将混合物碱化到pH 8。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(5x 300mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了3-氨基-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,68.19％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：330.30。

在0℃、氮气氛下，用吡啶(240.16mg,3.036mmol,2当量)和TEA(307.23mg,3.036mmol,2当量)处理3-氨基-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.518mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯基硼酸(565.95mg,3.036mmol,2当量)在DCM(10mL)中的溶液2min，随后在室温下分批加入Cu(OAc)2(275.74mg,1.518mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x 50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件:柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到50％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5。这得到了(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.6mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：470.35。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.20(m,2H),6.86–6.76(m,2H),6.31(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.83–3.39(m,8H),3.19(dd,J＝11.3,9.7Hz,1H),3.09(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),1.78(dt,J＝14.1,4.7Hz,1H),1.67–1.55(m,1H)。

实施例105：(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物526)

室温下，向(R)-(1,4-二氧杂环己-2-基)甲醇(100.00g,0.847mol,1.00当量)在甲苯(1000mL)和THF(500mL)中的悬浮液加入咪唑(115.2g,1.69mol,2.00当量),PPh3(214.4g,0.847mol,1.00当量)，在0度下加入I₂(214.4g,0.847mol,1.00当量)。在室温、氮气氛下搅拌混合物3h。反应通过GCMS监测，期望的产物可通过GCMS检测。所得的溶液用500mL的Na₂S₂O₃饱和溶液淬灭。水层用EtOAc萃取(3x 250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物经硅胶纯化(EtOAc/PE＝1:6)以提供130g(67％)的标题化合物，其为白色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：229。

在-60度下，向(S)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(104.00g,0.457mol,1.40当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.00g,0.327mol,1.00当量)在THF(1000mL)中的悬浮液滴加LiHMDS(1.37L,1.37mol,3.00当量)。在0度、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应通过LCMS监测,期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的HCl(5％)在0度下淬灭。水层用EtOAc萃取(3x 250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物经硅胶纯化(0-80％ PE/EtOAc)以提供45g(46％)的标题化合物，其为带棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：314。

在0℃氮气氛下，向5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(45.00g)在DCM(300mL)中的搅拌混合物滴加HCl(150mL)。在0℃下搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物以提供30g粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：214。

在室温、氮气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(1.5g,7.035mmol,1.00当量)和2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1.69g,7.739mmol,1.1当量)在EtOH(40mL)中的搅拌混合物分批加入NH4OAc(5.42g,70.350mmol,10.00当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。水层用EtOAc萃取(5x30mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.02g,43.76％)，其为白色固体。

LCMS:[M+H]⁺实际：332。

在室温、氮气氛下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(970mg,2.927mmol,1.00当量)在DMF(20mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(790.36mg,3.512mmol,1.2当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物4h。水层用EtOAc萃取(5x30mL)。这得到了7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1g,74.71％)，其为黄色油状物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LCMS:[M+H]⁺实际：458。

在室温、氮气氛下，向7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.17g,2.559mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(1.08g,7.677mmol,3当量)在DMF(15mL)中的搅拌混合物分批加入Cs₂CO₃(1.67g,5.118mmol,2当量)和Ephos Pd G4(0.47g,0.512mmol,0.2当量)。在60℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。水层用EtOAc萃取(5x50mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0:1)洗脱以提供7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.07g,88.88％)，其为黄色固体。这得到了7-(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.07g,88.88％)，其为黄色固体。

LCMS:[M+H]⁺实际：471。

粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到60％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(137.6mg,NaN)，其为白色固体。

LCMS:[M+H]⁺实际：471。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.41(s,1H),8.46(d,J＝4.9Hz,1H),8.12(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.47–7.35(m,1H),6.76–6.49(m,2H),6.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(s,1H),4.12–3.97(m,3H),3.95–3.44(m,8H),3.35(d,J＝8.4Hz,2H),2.13–2.01(m,1H),1.74–1.66(m,1H)。

实施例106：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物552)

室温下，向(R)-(1,4-二氧杂环己-2-基)甲醇(100.00g,0.847mol,1.00当量)在甲苯(1000mL)和THF(500mL)中的悬浮液加入咪唑(115.2g,1.69mol,2.00当量),PPh₃(214.4g,0.847mol,1.00当量)，在0℃下加入I₂(214.4g,0.847mol,1.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的Na₂S₂O₃饱和溶液淬灭。水层用EtOAc萃取(3x 250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物经硅胶纯化(EtOAc/PE＝1:6)以提供130g(67％)的标题化合物，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺229。

在-60℃下，向(S)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(104.00g,0.457mol,1.40当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.00g,0.327mol,1.00当量)在THF(1000mL)中的悬浮液滴加LiHMDS(1.37L,1.37mol,3.00当量)。在0度、氮气氛下，搅拌混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的HCl(5％)在0度下淬灭。水层用EtOAc萃取(3x250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc,1:1)以提供45g(46％)的标题化合物其为浅棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：314。

在0℃氮气氛下，向5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(45.00g)在DCM(300mL)中的搅拌混合物滴加HCl(150mL)。在0℃下搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物以提供30g粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：214。

在100℃下，搅拌4-氯-2-甲基嘧啶(20.00g,156.2mmol,1.00当量),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(45.82g,468mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(8.86g,15.6mmol,0.10当量)在DMF(200.00mL)中的混合物12h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱以提供4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶17g(66％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：165.0。

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在室温下，搅拌4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00g,103.0mmol,1.00当量),NBS(30.13g,133.9mmol,1.30当量)和H₂O(15mL)在THF(150mL)中的混合物1h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮18g粗品，其为棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺测量：215。

在50℃，搅拌5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g,83mmol,1.0当量),2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g,107mmol,1.3当量)和NH₄OAc(50.3g,830mmol,10当量)在EtOH(150.0mL)中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(10:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g,57％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：329。

在0℃下，向7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g,51.6mmol,1.00当量)在DMF(150mL)中的搅拌混合物加入NIS(15.1g,67.8mmol,1.3当量)。室温搅拌混合物2h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(20:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16g,53％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455。

在60℃、氮气氛下，搅拌7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35g,77.047mmol,1当量),Cs₂CO₃(50.21g,154mmol,2当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(14.57g,92.456mmol,1.2当量)和EPhos PdG4(10.62g,11.557mmol,0.15当量)在DMF中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用水(2x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(5g)通过制备SFC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IB N-3,4.6*100mm,3μm；流动相B:MeOH(0.1％DEA；流速:2mL/min；梯度:等度10％ B；波长:220nm)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.3716g,9.04％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：484。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.30–11.26(m,1H),8.40–8.29(m,1H),760–7.55(m,1H),6.85–6.68(m,3H),6.50–6.29(m,1H),5.70–5.52(m,1H),4.25–4.14(m,1H),4.13–4.05(m,3H),4.05–3.73(m,5H),3.41–3.35(m,4H),2.81–2.66(m,3H),1.91–1.77(m,1H),1.66–1.52(m,1H)。

实施例107：(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.7mg,6.75％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物565)

在0℃、氮气氛下，向苄醇(1g,9.247mmol,1当量)和(-)-表氯醇(0.94g,10.172mmol,1.1当量)在DCE(20mL,252.653mmol,27.32当量)中的搅拌溶液/混合物滴加BF₃*Et₂O(0.13g,0.925mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物过夜。通过在0℃下加入水(20mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：(ACN/H2O＝3/7)以提供(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(800mg,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：201。

在0℃、氮气氛下，向(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(72g,358.816mmol,1当量)和(2R)-环氧乙-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(24.57g,107.645mmol,0.3当量)在DCE(1.5L)中的搅拌溶液滴加BF₃*Et₂O(4.55mL,35.882mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(2x1L)洗涤。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,40％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,22.09％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：429。

在室温、氮气氛下，搅拌(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,79.269mmol,1当量)在NaOH(130mL,1.5N)中的溶液过夜。然后加热到90℃在氮气氛下搅拌4h。在这之后，使反应冷却到室温并搅拌过夜。混合物接着再加热到90℃并持续约2h，最后冷却到室温。用1N HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 6。所得的混合物用EtOAc萃取(3x mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,50％至60％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(6.1g,32.29％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：239。

在室温、氮气氛下，向[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(1g,4.197mmol,1当量)和咪唑(0.57g,8.394mmol,2当量)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液分批加入PPh3(1.10g,4.197mmol,1当量)和碘(1.07g,4.197mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。在室温下向上述混合物滴加THF(4mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。通过在室温下加入饱和硫代硫酸钠(水溶液)(5mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1.3g,88.97％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：349。

在-20℃、氮气氛下，向(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1g,2.872mmol,1当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g,3.446mmol,1.2当量)在THF(20mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(1.44g,8.616mmol,3当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。用HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 5。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,28.11％)，其为浅绿色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434。

室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.307mmol,1当量),在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)和DCM(20mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，使混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650mg,84.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：334。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500mg,1.500mmol,1当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48mg,2.250mmol,1.5当量),NH4OAc(1156.07mg,15.000mmol,10当量)和EtOH(10mL)。在50℃、氮气氛下，搅拌混合物5h。反应后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,59.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：452。

在-35℃、氮气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.107mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(298.98mg,1.328mmol,1.2当量)。室温搅拌反应溶液1h，所得的混合物用EtOAc萃取(4x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420mg,65.68％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：578。

在室温、氩气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.693mmol,1当量)和Cs₂CO₃(451.43mg,1.386mmol,2当量)在DMF(10mL)中的溶液加入EPhosPd G4(63.64mg,0.069mmol,0.1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02mg,0.832mmol,1.2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物4h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320mg,76.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：607。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.165mmol,1当量)和在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,93.95％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：517。

在室温下，在50mL圆底烧瓶中加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.193mmol,1当量),Dess-Martin试剂(90.25mg,0.212mmol,1.1当量)和DCM(10mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩以提供(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(95mg,95.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：515。

在-20℃、氮气氛下，向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(50mg,0.097mmol,1当量)和二甲基胺(5.25mg,0.116mmol,1.2当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物滴加NaBH(OAc)3(20.58mg,0.097mmol,1当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:3)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,56.79％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg,0.074mmol,1当量)用于手性分离(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，19min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.92；RT2(min):9.81；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:0.8mL；运行数:4)并从材料分出2个峰,前峰是产物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.7mg,6.75％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.7mg,6.75％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝3.5Hz,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(dd,J＝6.9,5.3Hz,1H),6.74–6.61(m,2H),6.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),3.83–3.72(m,3H),3.71(d,J＝5.1Hz,1H),3.68–3.56(m,1H),3.49–3.37(m,2H),3.26(td,J＝7.2,3.5Hz,1H),2.59–2.50(m,1H),2.50–2.43(m,1H),2.41(s,6H),1.87(ddd,J＝14.3,7.6,3.5Hz,1H),1.75(ddd,J＝14.6,8.5,6.7Hz,1H)。

实施例108：(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg,12.50％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物564)

在0℃、氮气氛下，向苄醇(1g,9.247mmol,1当量)和(-)-表氯醇(0.94g,10.172mmol,1.1当量)在DCE(20mL,252.653mmol,27.32当量)中的搅拌溶液/混合物滴加BF₃*Et₂O(0.13g,0.925mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物过夜。通过在0℃下加入水(20mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层经无水干燥Na₂SO₄。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：(ACN/H2O＝3/7)以提供(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(800mg,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：201。

在0℃、氮气氛下，向(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(72g,358.816mmol,1当量)和(2R)-环氧乙-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(24.57g,107.645mmol,0.3当量)在DCE(1.5L)中的搅拌溶液滴加BF₃*Et₂O(4.55mL,35.882mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(2x1L)洗涤。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,40％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,22.09％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：429。

在室温、氮气氛下，搅拌(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,79.269mmol,1当量)在NaOH(130mL,1.5N)中的溶液过夜。然后在氮气氛下加热到90℃，搅拌4h。在这之后，使反应冷却到室温并搅拌过夜。混合物接着再加热到90℃，持续2h并最后冷却到室温。用1N HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 6。所得的混合物用EtOAc萃取(3x mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,50％至60％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(6.1g,32.29％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：239。

在室温、氮气氛下，向[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(1g,4.197mmol,1当量)和咪唑(0.57g,8.394mmol,2当量)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液分批加入PPh3(1.10g,4.197mmol,1当量)和碘(1.07g,4.197mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。在室温下向上述混合物滴加THF(4mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。通过在室温下加入饱和硫代硫酸钠(水溶液)(5mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1.3g,88.97％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：349。

在-20℃、氮气氛下，向(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1g,2.872mmol,1当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g,3.446mmol,1.2当量)在THF(20mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(1.44g,8.616mmol,3当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。用HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 5。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,28.11％)，其为浅绿色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.307mmol,1当量),在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)和DCM(20mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650mg,84.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：334。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500mg,1.500mmol,1当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48mg,2.250mmol,1.5当量),NH4OAc(1156.07mg,15.000mmol,10当量)和EtOH(10mL)。在50℃、氮气氛下，搅拌混合物5h。反应后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,59.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：452。

在-35℃、氮气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.107mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(298.98mg,1.328mmol,1.2当量)。室温搅拌反应溶液1h，所得的混合物用EtOAc萃取(4x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420mg,65.68％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：578。

在室温、氩气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.693mmol,1当量)和Cs₂CO₃(451.43mg,1.386mmol,2当量)在DMF(10mL)中的溶液加入EPhosPd G4(63.64mg,0.069mmol,0.1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02mg,0.832mmol,1.2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物4h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320mg,76.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：607。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.165mmol,1当量)和在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,93.95％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：517。

在室温下，在50mL圆底烧瓶中加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.193mmol,1当量),Dess-Martin试剂(90.25mg,0.212mmol,1.1当量)和DCM(10mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩以提供(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(95mg,95.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：515。

在-20℃、氮气氛下，向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(50mg,0.097mmol,1当量)和二甲基胺(5.25mg,0.116mmol,1.2当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物滴加NaBH(OAc)3(20.58mg,0.097mmol,1当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:3)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,56.79％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg,0.074mmol,1当量)用于手性分离(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，19min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.92；RT2(min):9.81；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:0.8mL；运行数:4)并从材料分出2个峰,后峰是产物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg,12.50％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg,12.50％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝3.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H),6.73(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.04–3.96(m,1H),3.99(s,3H),3.86(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.79(td,J＝8.5,7.0,4.3Hz,2H),3.62–3.54(m,1H),3.52–3.44(m,2H),3.46–3.34(m,2H),2.48–2.34(m,2H),2.32(s,6H),1.83–1.67(m,2H)。

实施例109：(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2mg,4.35％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物563)

在0℃、氮气氛下，向苄醇(1g,9.247mmol,1当量)和(-)-表氯醇(0.94g,10.172mmol,1.1当量)在DCE(20mL,252.653mmol,27.32当量)中的搅拌溶液/混合物滴加BF₃*Et₂O(0.13g,0.925mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物过夜。通过在0℃下加入水(20mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层经无水干燥Na₂SO₄。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：(ACN/H2O＝3/7)以提供(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(800mg,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：201。

在0℃、氮气氛下，向(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(72g,358.816mmol,1当量)和(2R)-环氧乙-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(24.57g,107.645mmol,0.3当量)在DCE(1.5L)中的搅拌溶液滴加BF₃*Et₂O(4.55mL,35.882mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(2x1L)洗涤。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,40％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,22.09％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：429。

在室温、氮气氛下，搅拌(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,79.269mmol,1当量)在NaOH(130mL,1.5N)中的溶液过夜。然后在氮气氛下加热到90℃，搅拌4h。在这之后，使反应冷却到室温并搅拌过夜。混合物接着再加热到90℃持续约2h，最后冷却到室温。用1N HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 6。所得的混合物用EtOAc萃取(3x mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,50％至60％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(6.1g,32.29％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：239。

室温、氮气氛下，向[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(1g,4.197mmol,1当量)和咪唑(0.57g,8.394mmol,2当量)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液分批加入PPh3(1.10g,4.197mmol,1当量)和碘(1.07g,4.197mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。在室温下向上述混合物滴加THF(4mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。通过在室温下饱和硫代硫酸钠(水溶液)(5mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1.3g,88.97％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：349。

在-20℃、氮气氛下，向(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1g,2.872mmol,1当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g,3.446mmol,1.2当量)在THF(20mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(1.44g,8.616mmol,3当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。用HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 5。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,28.11％)，其为浅绿色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.307mmol,1当量),在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)和DCM(20mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650mg,84.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：334。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500mg,1.500mmol,1当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48mg,2.250mmol,1.5当量),NH4OAc(1156.07mg,15.000mmol,10当量)和EtOH(10mL)。在50℃、氮气氛下，搅拌混合物5h。反应后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,59.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：452。

在-35℃、氮气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.107mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(298.98mg,1.328mmol,1.2当量)。室温搅拌反应溶液1h，所得的混合物用EtOAc萃取(4x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420mg,65.68％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：578。

在室温、氩气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.693mmol,1当量)和Cs₂CO₃(451.43mg,1.386mmol,2当量)在DMF(10mL)中的溶液加入EPhosPd G4(63.64mg,0.069mmol,0.1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02mg,0.832mmol,1.2当量)。在50℃、氩气氛下搅拌所得的混合物4h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320mg,76.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：607。

在室温下，向100mL圆底烧瓶中加入7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.165mmol,1当量)和在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,93.95％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：517。

在室温下，在50mL圆底烧瓶中加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.193mmol,1当量),Dess-Martin试剂(90.25mg,0.212mmol,1.1当量)和DCM(10mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩以提供(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(95mg,95.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：515。

在-20℃、氮气氛下，向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(50mg,0.097mmol,1当量)和二甲基胺(5.25mg,0.116mmol,1.2当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物滴加NaBH(OAc)3(20.58mg,0.097mmol,1当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:3)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,56.79％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

(2R,5R)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(200mg,0.388mmol,1当量)用于手性分离(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，19min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.92；RT2(min):9.81；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:0.8mL；运行数:4)并从材料分出2个峰,前峰是产物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2mg,4.35％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2mg,4.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝3.5Hz,1H),8.18(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),7.52(dd,J＝6.9,5.2Hz,1H),6.71(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.65(t,J＝8.0Hz,1H),6.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.91(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.82–3.68(m,3H),3.61(t,J＝9.2Hz,1H),3.49–3.37(m,3H),3.30–3.21(m,1H),2.43(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.35(d,J＝3.7Hz,1H),2.32(s,6H),1.87(ddd,J＝14.3,7.6,3.6Hz,1H),1.75(ddd,J＝14.6,8.4,6.7Hz,1H)。

实施例110：(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9mg,7.05％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物562)

在0℃、氮气氛下，向苄醇(1g,9.247mmol,1当量)和(-)-表氯醇(0.94g,10.172mmol,1.1当量)在DCE(20mL,252.653mmol,27.32当量)中的搅拌溶液/混合物滴加BF₃*Et₂O(0.13g,0.925mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物过夜。通过在0℃下加入水(20mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层经无水干燥Na₂SO₄。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：(ACN/H2O＝3/7)以提供(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(800mg,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：201。

在0℃、氮气氛下，向(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(72g,358.816mmol,1当量)和(2R)-环氧乙-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(24.57g,107.645mmol,0.3当量)在DCE(1.5L)中的搅拌溶液滴加BF₃*Et₂O(4.55mL,35.882mmol,0.1当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(2x1L)洗涤。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,40％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,22.09％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：429。

在室温、氮气氛下，搅拌(2R)-1-{[(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(34g,79.269mmol,1当量)在NaOH(130mL,1.5N)中的溶液过夜。然后在氮气氛下加热到90℃，搅拌4h。在这之后，使反应冷却到室温并搅拌过夜。混合物接着再加热到90℃持续约2h并最后冷却到室温。用1N HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 6。所得的混合物用EtOAc萃取(3x mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,50％至60％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(6.1g,32.29％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：239。

在室温、氮气氛下，向[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲醇(1g,4.197mmol,1当量)和咪唑(0.57g,8.394mmol,2当量)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液分批加入PPh3(1.10g,4.197mmol,1当量)和碘(1.07g,4.197mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。在室温下向上述混合物滴加THF(4mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。通过在室温下饱和硫代硫酸钠(水溶液)(5mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x2mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1.3g,88.97％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：349。

在-20℃、氮气氛下，向(2R,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(1g,2.872mmol,1当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g,3.446mmol,1.2当量)在THF(20mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(1.44g,8.616mmol,3当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。用HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 5。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,28.11％)，其为浅绿色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.307mmol,1当量),在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)和DCM(20mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱以提供5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650mg,84.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：334。

在室温下，在100mL圆底烧瓶中加入5-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500mg,1.500mmol,1当量),2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48mg,2.250mmol,1.5当量),NH4OAc(1156.07mg,15.000mmol,10当量)和EtOH(10mL)。在50℃、氮气氛下，搅拌混合物5h。反应后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,59.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：452。

在-35℃、氮气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.107mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(298.98mg,1.328mmol,1.2当量)。室温搅拌反应溶液1h，所得的混合物用EtOAc萃取(4x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420mg,65.68％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：578。

在室温、氩气氛下，向7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,0.693mmol,1当量)和Cs₂CO₃(451.43mg,1.386mmol,2当量)在DMF(10mL)中的溶液加入EPhosPd G4(63.64mg,0.069mmol,0.1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02mg,0.832mmol,1.2当量)。在50℃、氩气氛下搅拌所得的混合物4h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320mg,76.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：607。

室温下，在100mL圆底烧瓶中加入7-{[(2S,5R)-5-[(苄氧基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.165mmol,1当量)和在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的HCl(气体)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:4)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,93.95％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：517。

在室温下，在50mL圆底烧瓶中加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羟基甲基)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.193mmol,1当量),Dess-Martin试剂(90.25mg,0.212mmol,1.1当量)和DCM(10mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应后，混合物减压浓缩以提供(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(95mg,95.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：515。

在-20℃、氮气氛下，向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(50mg,0.097mmol,1当量)和二甲基胺(5.25mg,0.116mmol,1.2当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物滴加NaBH(OAc)3(20.58mg,0.097mmol,1当量)。在-20℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:3)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,56.79％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

(2R,5R)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲醛(200mg,0.388mmol,1当量)用于手性分离(柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20％ B到20％ B，19min内；波长:220/254nm；RT1(min):7.92；RT2(min):9.81；样品溶剂:ETOH:DCM＝1:1；注射体积:0.8mL；运行数:4)并从材料分出2个峰,后峰是产物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9mg,7.05％)。这得到了(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲氨基)甲基]-1,4-二氧杂环己-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9mg,7.05％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),7.52(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),6.73(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.67(t,J＝8.0Hz,1H),6.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.04–3.96(m,1H),3.99(s,3H),3.90–3.75(m,2H),3.80(s,1H),3.64–3.54(m,1H),3.52–3.33(m,3H),3.31(s,1H),2.47(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.43–2.36(m,1H),2.35(s,6H),1.75(s,1H),1.76–1.67(m,1H)。

实施例111：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物570)

在室温下，向(R)-(1,4-二氧杂环己-2-基)甲醇(100.00g,0.847mol,1.00当量)在甲苯(1000mL)和THF(500mL)中的悬浮液加入咪唑(115.2g,1.69mol,2.00当量),PPh₃(214.4g,0.847mol,1.00当量)，在0℃下加入I₂(214.4g,0.847mol,1.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的Na₂S₂O₃饱和溶液淬灭。水层用EtOAc萃取(3x 250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物经硅胶纯化(EtOAc/PE＝1:6)以提供130g(67％)的标题化合物，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：229。

在-60℃下，向(S)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(104.00g,0.457mol,1.40当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.00g,0.327mol,1.00当量)在THF(1000mL)中的悬浮液滴加LiHMDS(1.37L,1.37mol,3.00当量)。在0度、氮气氛下，搅拌混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的HCl(5％)在0度下淬灭。水层用EtOAc萃取(3x250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc,1:1)以提供45g(46％)的标题化合物其为浅棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：314。

在0℃氮气氛下，向5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(45.00g)在DCM(300mL)中的搅拌混合物滴加HCl(150mL)。在0℃下搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物以提供30g粗产物,其不经进一步纯化而用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：214。

在100℃下搅拌4-氯-2-甲基嘧啶(20.00g,156.2mmol,1.00当量),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(45.82g,468mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(8.86g,15.6mmol,0.10当量)在DMF(200.00mL)中的混合物12h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱以提供4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶17g(66％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：165.0。

在室温下搅拌4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00g,103.0mmol,1.00当量),NBS(30.13g,133.9mmol,1.30当量)和H₂O(15mL)在THF(150mL)中的混合物1h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮的18g粗品，其为棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：215。

在50℃下搅拌5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g,83mmol,1.0当量),2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g,107mmol,1.3当量)和NH₄OAc(50.3g,830mmol,10当量)在EtOH(150.0mL)中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(10:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g,57％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：329。

在0℃下，向7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g,51.6mmol,1.00当量)在DMF(150mL)中的搅拌混合物加入NIS(15.1g,67.8mmol,1.3当量)。室温搅拌混合物2h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(20:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16g,53％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455。

在60℃、氮气氛下，搅拌7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7g,15.409mmol,1当量),Cs₂CO₃(10.04g,30.818mmol,2当量)，3-氯-2-甲氧基苯胺(3.16g,20.032mmol,1.3当量)和EPhosPd G4(2.12g,2.311mmol,0.15当量)在DMF中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用水洗涤(2x200mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(5g)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge PrepOBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:MeOH-----制备；流速:60mL/min；梯度:30％ B到60％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5；)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(峰2,1.5814g,21.21％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：484。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.41–11.26(m,1H),8.40–8.29(m,1H),7.62–7.55(m,1H),6.85–6.68(m,3H),6.37–6.29(m,1H),5.61–5.52(m,1H),4.25–4.14(m,1H),4.12–4.05(m,3H),4.05–3.73(m,5H),3.50–3.35(m,4H),2.78–2.66(m,3H),1.90–1.77(m,1H),1.63–1.52(m,1H)。

实施例112：(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物569)

在室温、氮气氛下，向1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(20g,118.899mmol,1当量)和HBr(20.00mL,684.858mmol,5.76当量)在AcOH(60mL)中的搅拌混合物加入Br2(24.70g,154.569mmol,1.3当量)。在60℃下搅拌所得的混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。通过过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。这得到了2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(28g,71.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：246.95。

在室温、氮气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2g,15.007mmol,1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液加入2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(5.91g,18.008mmol,1.2当量)和NH₄OAc(11.57g,150.070mmol,10当量)。在60℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用CH₂Cl₂萃取(3x100mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,36.98％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：361.30。

在0℃、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,5.549mmol,1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液加入NIS(1.50g,6.659mmol,1.2当量)。室温搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc萃取(3x20mL)。所得的混合物用2x50mL的水洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65g,61.14％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：487.15。

在室温、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.1g,2.262mmol,1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(0.96g,6.786mmol,3当量)在DMF(15mL)中的搅拌混合物加入Cs₂CO₃(2.21g,6.786mmol,3当量)和Ephos Pd G4(0.21g,0.226mmol,0.1当量)。在50℃下搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,45％至70％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(810mg,71.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：500.10

在室温、氮气氛下，向(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮,1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液加入雷尼Ni(2.78g,32.420mmol,20当量)。在90℃下搅拌所得的混合物24h。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用EtOH(3x30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这得到了7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,81.59％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：454.15。

粗产物(600mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％B到37％ B，10min内,37％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7 10)以提供(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(169.8mg,26.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：454.10。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.29(s,1H),8.72(d,J＝179.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.14–6.92(m,1H),6.68(q,J＝7.5Hz,1H),6.61–6.43(m,1H),6.17(d,J＝8.0Hz,1H),5.58(s,1H),4.12(d,J＝12.4Hz,4H),4.01–3.73(m,5H),3.50–3.25(m,4H),1.83–1.77(m,1H),1.54(d,J＝14.7Hz,1H)。

实施例113：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物568)

在室温下，向1-(嘧啶-4-基)乙酮(1g,8.188mmol,1.00当量)和HBr(1.45mL,49.640mmol,6.06当量)在AcOH(3mL)中的搅拌溶液滴加Br2(1g,6.258mmol,0.76当量)。然后在60度下搅拌混合物3h。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物。搅拌溶液过夜。过滤固体并干燥以得到2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(1.3g,78.98％)棕色固体作为产物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：200.95。

在室温、氮气氛下，用5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.27g,10.641mmol,1当量)处理2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮氢溴酸盐(3g,10.641mmol,1当量)在EtOH(50mL)中的溶液2min，随后在室温下分批加入NH4OAc(8.20g,106.410mmol,10当量)。在60℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用EtOAc萃取(8x 100mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5g,44.84％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：315.10。

在-5℃、氮气氛下，用发烟硝酸(140.32mg,2.227mmol,1当量)处理7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,2.227mmol,1当量)在H₂SO₄(10mL)中的溶液2min。在0℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用水(40mL)稀释。用NaOH(aq.)将混合物碱化到pH 9。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(5x 50mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800mg,99.97％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：360.25。

在室温、氮气氛下，用Zn(728.10mg,11.130mmol,5当量)处理7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800mg,2.226mmol,1当量)在HOAc(10mL)中的溶液1h。所得的混合物用水(30mL)稀释。用NaOH(aq.)将混合物碱化到pH 8。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(5x 300mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了3-氨基-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,68.19％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)+实际：330.30。

在0℃、氮气氛下，用吡啶(240.16mg,3.036mmol,2当量)和TEA(307.23mg,3.036mmol,2当量)处理3-氨基-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.518mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯基硼酸(565.95mg,3.036mmol,2当量)在DCM(10mL)中的溶液2min。随后在室温下分批加入Cu(OAc)2(275.74mg,1.518mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x 50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件:柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到50％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5。这得到了(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.8mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：470.35。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.04(d,J＝1.4Hz,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.26–7.16(m,2H),6.87–6.76(m,2H),6.34(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.86–3.56(m,5H),3.50(td,J＝10.6,10.1,3.6Hz,2H),3.29–3.14(m,3H),1.84(ddd,J＝14.3,9.2,5.3Hz,1H),1.65–1.54(m,1H)。

实施例114：(7R)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物567)

在室温、氮气氛下，向1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(20g,118.899mmol,1当量)和HBr(20.00mL,684.858mmol,5.76当量)在AcOH(60mL)中的搅拌混合物加入Br2(24.70g,154.569mmol,1.3当量)。在60℃下搅拌所得的混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。通过过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。这得到了2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(28g,71.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：246.95。

在室温、氮气氛下，向5-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2g,15.007mmol,1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液加入2-溴-1-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮氢溴酸盐(5.91g,18.008mmol,1.2当量)和NH₄OAc(11.57g,150.070mmol,10当量)。在60℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用CH₂Cl₂萃取(3x100mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,36.98％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：361.30。

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在0℃、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2g,5.549mmol,1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液加入NIS(1.50g,6.659mmol,1.2当量)。室温搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc萃取(3x20mL)。所得的混合物用2x50mL的水洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65g,61.14％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：487.15。

在室温、氮气氛下，向7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5g,3.084mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(1.46g,9.252mmol,3当量)在DMF(20mL)中的搅拌混合物加入Cs₂CO₃(3.01g,9.252mmol,3当量)和Ephos Pd G4(0.28g,0.308mmol,0.1当量)。在50℃下搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,40％至60％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1g,62.83％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：516.30。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350mg,0.678mmol,1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液加入m-CPBA(234.10mg,1.356mmol,2当量)。室温搅拌所得的混合物10min。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用EtOAc萃取(3x10mL)。所得的混合物用3x10mL的饱和NaHCO₃洗涤。减压浓缩所得的混合物。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,92.28％)，其为微红色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：532.45。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.626mmol,1当量,90％)在ACN(4mL)中的搅拌溶液加入NH3.H2O(2mL,15.408mmol,24.62当量,30％)。在80℃下搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。这得到了150mg粗产物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：485.2。

粗产物(150mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％B到35％ B，10min内,35％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.92)以提供(7R)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(27.9mg,18.40％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：485.2

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.97(s,1H),7.95–7.77(m,2H),6.87–6.68(m,2H),6.40(t,J＝6.3Hz,2H),5.77(s,2H),5.33(s,1H),4.05(s,3H),4.03–3.67(m,6H),3.42(dt,J＝20.4,8.6Hz,4H),1.57(d,J＝14.7Hz,1H),1.26(s,1H)。

实施例115：(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物566)

粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到60％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(257.2mg)，其为白色固体。

LCMS:[M+H]⁺实际：471。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.06(s,1H),8.44(d,J＝4.7Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.48–7.37(m,1H),6.69–6.48(m,2H),6.11–6.03(m,1H),5.30(s,1H),4.11(d,J＝1.5Hz,4H),3.95–3.69(m,5H),3.51–3.21(m,4H),1.83–1.72(m,1H),1.52(d,J＝14.8Hz,1H)。

实施例116：(R)-7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物605)

在室温下，向(R)-(1,4-二氧杂环己-2-基)甲醇(100.00g,0.847mol,1.00当量)在甲苯(1000mL)和THF(500mL)中的悬浮液加入咪唑(115.2g,1.69mol,2.00当量),PPh₃(214.4g,0.847mol,1.00当量)，在0℃下加入I₂(214.4g,0.847mol,1.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的Na₂S₂O₃饱和溶液淬灭。水层用EtOAc萃取(3x 250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物经硅胶纯化(EtOAc/PE＝1:6)以提供130g(67％)的标题化合物，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：229。

在-60℃下，向(S)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(104.00g,0.457mol,1.40当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.00g,0.327mol,1.00当量)在THF(1000mL)中的悬浮液滴加LiHMDS(1.37L,1.37mol,3.00当量)。在0度、氮气氛下，搅拌混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的HCl(5％)在0度下淬灭。水层用EtOAc萃取(3x250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc,1:1)以提供45g(46％)的标题化合物其为浅棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：314。

在0℃氮气氛下，向5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(45.00g)在DCM(300mL)中的搅拌混合物滴加HCl(150mL)。在0℃下搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物以提供30g粗产物,其不经进一步纯化而用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：214。

在100℃下搅拌4-氯-2-甲基嘧啶(20.00g,156.2mmol,1.00当量),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(45.82g,468mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(8.86g,15.6mmol,0.10当量)在DMF(200.00mL)中的混合物12h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱以提供4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶17g(66％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：165.0。

在室温下搅拌4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00g,103.0mmol,1.00当量),NBS(30.13g,133.9mmol,1.30当量)和H₂O(15mL)在THF(150mL)中的混合物1h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮18g粗品，其为棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：215。

在50℃下搅拌5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g,83mmol,1.0当量),2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g,107mmol,1.3当量)和NH₄OAc(50.3g,830mmol,10当量)在EtOH(150.0mL)中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(10:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g,57％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：329。

在0℃下，向7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g,51.6mmol,1.00当量)在DMF(150mL)中的搅拌混合物加入NIS(15.1g,67.8mmol,1.3当量)。室温搅拌混合物2h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(20:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16g,53％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455。

在60℃、氮气氛下，搅拌7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10g,22.013mmol,1当量),Cs₂CO₃(10.04g,30.818mmol,2当量)，3-氟-2-甲氧基苯胺(4.04g,28.617mmol,1.3当量)和EPhosPd G4(2.02g,2.201mmol,0.1当量)在DMF中的混合物过夜。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用水(2x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(9g)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge ShieldRP18OBD柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到53％ B，8min内,53％ B；波长:220/254nm；RT1(min):8.02)以提供(R)-7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.2586g,11.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：468。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.42–11.20(m,1H),8.43–8.25(m,1H),7.69–7.56(m,1H),6.93–6.81(m,1H),6.78–6.68(m,1H),6.61–6.54(m,1H),6.26–6.16(m,1H),5.51–5.37(m,1H),4.22–3.78(m,9H),3.50–3.34(m,4H),2.78–2.68(m,3H),1.89–1.78(m,1H),1.63–1.53(m,1H)。

实施例117：(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物604)

在室温下，向(R)-(1,4-二氧杂环己-2-基)甲醇(100.00g,0.847mol,1.00当量)在甲苯(1000mL)和THF(500mL)中的悬浮液加入咪唑(115.2g,1.69mol,2.00当量),PPh₃(214.4g,0.847mol,1.00当量)，在0℃下加入I₂(214.4g,0.847mol,1.00当量)。在室温、氮气氛下搅拌混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的Na₂S₂O₃饱和溶液淬灭。水层用EtOAc萃取(3x 250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物经硅胶纯化(EtOAc/PE＝1:6)以提供130g(67％)的标题化合物，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：229。

在-60℃下，向(S)-2-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷(104.00g,0.457mol,1.40当量)和2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.00g,0.327mol,1.00当量)在THF(1000mL)中的悬浮液滴加LiHMDS(1.37L,1.37mol,3.00当量)。在0度、氮气氛下，搅拌混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液用500mL的HCl(5％)在0度下淬灭。水层用EtOAc萃取(3x250mL),干燥(Na₂SO₄)和浓缩。所得的残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc,1:1)以提供45g(46％)的标题化合物，其为浅棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：314。

在0℃氮气氛下，向5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(45.00g)在DCM(300mL)中的搅拌混合物滴加HCl(150mL)。在0℃下搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物以提供30g粗产物,其不经进一步纯化而用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：214。

在100℃下，搅拌4-氯-2-甲基嘧啶(20.00g,156.2mmol,1.00当量),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(45.82g,468mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(8.86g,15.6mmol,0.10当量)在DMF(200.00mL)中的混合物12h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱以提供4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶17g(66％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：165.0。

在室温下搅拌4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00g,103.0mmol,1.00当量),NBS(30.13g,133.9mmol,1.30当量)和H₂O(15mL)在THF(150mL)中的混合物1h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮18g粗品，其为棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：215。

在50℃下搅拌5-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g,83mmol,1.0当量),2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g,107mmol,1.3当量)和NH₄OAc(50.3g,830mmol,10当量)在EtOH(150.0mL)中的混合物3h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(10:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g,57％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：329。

在0℃下，向7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g,51.6mmol,1.00当量)在DMF(150mL)中的搅拌混合物加入NIS(15.1g,67.8mmol,1.3当量)。室温搅拌混合物2h。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH(20:1))以提供7-(((R)-1,4-二氧杂环己-2-基)甲基)-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16g,53％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455。

在60℃、氮气氛下，搅拌7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-碘-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10g,22.013mmol,1当量),Cs₂CO₃(10.04g,30.818mmol,2当量),3-氟-2-甲氧基苯胺(4.04g,28.617mmol,1.3当量)和EPhosPd G4(2.02g,2.201mmol,0.1当量)在DMF中的混合物过夜。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用水(2x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(9g)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge ShieldRP18OBD柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到53％ B，8min内,53％ B；波长:220/254nm；RT1(min):8.02)以提供(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5675g,15.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：468。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.42–11.20(m,1H),8.43–8.25(m,1H),7.69–7.56(m,1H),6.93–6.81(m,1H),6.78–6.68(m,1H),6.61–6.54(m,1H),6.26–6.16(m,1H),5.51–5.37(m,1H),4.22–3.78(m,9H),3.50–3.34(m,4H),2.78–2.68(m,3H),1.89–1.78(m,1H),1.63–1.53(m,1H)。

实施例118：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物496)

在室温、氮气氛下，用3-氯-2-甲氧基苯胺(225.16mg,1.429mmol,1.1当量)和Cs₂CO₃(1269.50mg,3.897mmol,3当量)处理3-溴-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(460mg,1.299mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的溶液2min，随后在室温下分批加入EPhos(104.19mg,0.195mmol,0.15当量)和EPhos Pd G4(178.95mg,0.195mmol,0.15当量)。在120℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(170mg,30.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：431.30。

在0℃氮气氛下，用Dess-Martin试剂(826.90mg,1.950mmol,1.2当量)处理3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,1.625mmol,1当量)在DCM(10mL)中的溶液2min。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 50mL)。用NaHCO₃(水溶液)(2x 10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙醛(400mg,57.41％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：429.00。

在-5℃、氮气氛下，用MeMgBr(222.44mg,1.866mmol,2当量)处理2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙醛(400mg,0.933mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液2h。所得的混合物用EtOAc(10mL)稀释。通过在0℃下加入饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/PE(1:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(170mg,40.97％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：444.95。

在0℃、氮气氛下，用Dess-Martin试剂(51.46mg,0.432mmol,1.2当量)处理3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,0.360mmol,1当量)在DCM(4mL)中的溶液10min。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用DCM(10mL)稀释。用饱和NaHCO3(水溶液)在0℃下淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 30mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：442.95。

在-5℃、氮气氛下，用MeMgBr(75.39mg,0.632mmol,2当量)处理3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-氧代丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,0.316mmol,1当量)在THF(5mL)中的溶液2h。所得的混合物用EtOAc(10mL)稀释。通过在0℃下加入饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件()以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,19.65％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：459.05。

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粗产物(30mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.3mg)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：459.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.52(d,J＝3.3Hz,1H),8.25(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),7.28(d,J＝3.4Hz,1H),6.77–6.60(m,2H),6.16(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),5.42(s,1H),3.89(s,3H),3.44–3.34(m,1H),3.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.81(dd,J＝14.3,6.0Hz,1H),1.68–1.56(m,1H),1.26(d,J＝9.7Hz,6H)。

实施例119：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物495)

粗产物(30mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.7mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：459.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.61–8.54(m,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.42(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),7.34–7.22(m,1H),6.78–6.64(m,2H),6.17(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),5.42(s,1H),3.89(s,3H),3.39(s,1H),3.24(d,J＝6.6Hz,2H),1.81(dd,J＝14.4,6.1Hz,1H),1.69–1.57(m,1H),1.26(d,J＝9.7Hz,6H)。

实施例120：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物655)

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150mg,0.310mmol,1当量)在二氧杂环己烷(3.75mL,0.084mmol,0.27当量)中的搅拌溶液分批加入DDQ(105.54mg,0.465mmol,1.5当量)。在100℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B到47％ B，10min内,47％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.17)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(31.8mg,20.80％)，其为黄色固体。

LCMS:[M+H]⁺实际：482。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.17(s,1H),10.05(s,1H),8.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.02–6.83(m,3H),6.84–6.71(m,1H),6.39–6.32(m,1H),4.10(s,4H),3.94–3.73(m,5H),3.49–3.40(m,1H),2.81(s,4H),2.67(d,J＝15.6Hz,1H)。

实施例121：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1,3-苯并噻唑-4-基氨基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物718)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(100.00mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(117.00mg,0.36mmol,2.00当量)和EPhos PdG4(33.00mg,0.03mmol,0.20当量)。在室温下分批向上述混合物加入1,3-苯并噻唑-4-胺(32.00mg,0.21mmol,1.20当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CHCl₃/MeOH 10:1)以提供N-[4-[3-(1,3-苯并噻唑-4-基氨基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(90.00mg,86.53％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：578.3。

在室温、氮气氛下，向N-[4-[3-(1,3-苯并噻唑-4-基氨基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(90.00mg,0.15mmol,1.00当量)在DCM(1mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(60.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Shield RP18OBD柱,19*250mm,10um；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:MeOH-----制备；流速:25mL/min；梯度:37％ B到49％ B，7min内,49％ B；波长:254nm；RT1(min):5.93)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1,3-苯并噻唑-4-基氨基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(48.5mg,63.34％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：378.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.10(s,1H),9.62(s,1H),9.35(s,1H),8.02(d,J＝6.7Hz,1H),7.56-7.36(m,4H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),3.45-3.41(m,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例122：(S)-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物719)

向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(270.00mg,0.63mmol,1.00当量)在IPA(1.50mL)和MeCN(1.50mL)中的搅拌溶液加入1-(氧杂环丁-2-基)甲胺(796.00mg,9.16mmol,15.00当量)。在80℃下再搅拌所得的混合物1h。反应通过TLC和LCMS监测。通过过滤收集沉淀的固体，通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:柱尺寸:4.6*50mm,3um,流动相:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％ DEA):IPA＝70:30流速:1mL/min温度:25度:波长1:254nm)以提供(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51.70mg,18.20％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455.1。

粗产物(51.70mg)通过手性HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK ID-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30，流速:1.0/min；254m；20nm)得到(S)-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.10mg,4.10％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.49(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.57(m,3H),6.38(d,J＝5.3Hz,1H),6.26(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),4.70(m,1H),4.34(m,2H),3.76(s,3H),3.60-3.49(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.29(td,J＝6.7,2.5Hz,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.52-2.44(m,1H),2.29-2.24(m,1H)。

实施例123：(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物720)

向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(270.00mg,0.63mmol,1.00当量)在IPA(1.50mL)和MeCN(1.50mL)中的搅拌溶液加入1-(氧杂环丁-2-基)甲胺(796.00mg,9.16mmol,15.00当量)。在80℃下再搅拌所得的混合物1h。反应通过TLC和LCMS监测。通过过滤收集沉淀的固体并通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:柱尺寸:4.6*50mm,3um,流动相:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30流速:1mL/min温度:25度:波长1:254nm)以提供(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51.70mg,18.20％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：455.1。

粗产物(51.70mg)通过手性HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK ID-3,4.6*50mm,3um；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30，流速:1.0/min；254m；20nm)以得到(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.40mg,3.50％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：455.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.61(s,1H),8.07(t,J＝4.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.13(s,1H),6.75-6.85(m,3H),6.50(t,J＝4.7Hz,1H),6.36-6.39(m,1H),4.87-4.76(m,1H),4.40-4.51(m,2H),3.88(s,3H),3.64-3.70(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.07-3.41(m,2H),2.87(m,2H),2.64-2.57(m,1H),2.43-2.34(m,1H)。

实施例124：(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物721)

在氮气氛下，向在MeOH/ACN(1:1,2mL)中的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6-H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.19mmol,1.00当量)搅拌混合物分批加入1-[(2R)-氧杂环戊-2-基]甲胺(234.00mg,2.32mmol,10.0当量)。在110℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Atlantis HILIC OBD柱,19*150mm*5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:11％ B到35％ B，7min内,35％ B；波长:254nm；RT1(min):6.32)以提供(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30.00mg,34.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：469.3。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.63(s,1H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.15(s,1H),6.87-6.72(m,3H),6.51(d,J＝5.3Hz,1H),6.42-6.35(m,1H),3.96(t,J＝6.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.82-3.72(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.45-3.38(m,4H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),1.95-1.73(m,3H),1.45-1.63(m,1H)。

实施例125：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(2S)-氧杂环戊-2-基甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物722)

向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00mg,0.30mmol,1.00当量)在IPA(1.00mL)和MeCN(1.00mL)中的搅拌溶液加入1-[(2S)-氧杂环戊-2-基]甲胺(456.00mg,4.52mmol,15.00当量)。在80℃下搅拌所得的混合物过夜。使混合物冷却到室温。反应直接通过制备HPLC纯化并采用以下条件((2#SHIMADZU(HPLC-01)):柱,Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,254nm；流动相,水(0.1％FA)和ACN(11％ ACN高至35％，8min内)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(2S)-氧杂环戊-2-基甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(32.80mg,23.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：469.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.63(s,1H),8.19(s,1H),8.14-7.87(m,2H),7.16(t,J＝2.6Hz,1H),7.05-6.61(m,3H),6.51(d,J＝5.3Hz,1H),6.38(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.88(s,3H),3.81-3.73(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.49-3.30(m,4H),2.87(t,J＝6.7Hz,2H),1.96-1.71(m,3H),1.63-1.50(m,1H)。

实施例126：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物723)

在室温、空气气氛下，在8mL压力罐式反应器中加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.23mmol,1.00当量),1-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲胺(406.86mg,3.47mmol,15.00当量)和IPA(1mL),ACN(1mL)。在110℃、空气气氛下，搅拌所得的混合物30h。期望的产物可通过LCMS来检测。真空浓缩所得的混合物。粗产物(100.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10％ B到32％ B，8min内,32％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.72)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.70mg,13.98％)，其为黄色固体。LC-MS:(M+H)⁺实际：485.3。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.61(s,1H),8.19-8.04(m,1H),7.89(s,1H),7.16(d,J＝2.7Hz,1H),6.88-6.72(m,2H),6.50(d,J＝5.3Hz,1H),6.37(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.79-3.55(m,4H),3.54-3.35(m,5H),3.26(dd,J＝11.4,9.7Hz,2H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例127：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物724)

向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.23mmol,1.00当量)在IPA(1.00mL)和MeCN(1.00mL)中的搅拌溶液分批加入1-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基]甲胺(271.00mg,2.31mmol,10.00当量)。在80℃下搅拌所得的混合物过夜。使混合物冷却到室温。反应通过手性制备HPLC直接纯化并采用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):柱,Xselect CSH F-苯基OBD柱,19*250mm,5μm；流动相,水(0.1％ FA)和ACN(13％ ACN高至29％，7min内)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(1,4-二氧杂环己-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.80mg,9.60％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：485.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.59(s,1H),8.05(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.13(t,J＝2.5Hz,1H),6.85-6.71(m,3H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),6.34(m,1H),3.86(s,3H),3.76-3.67(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.55-3.45(m,2H),3.44-3.41(m,1H),3.38-3.30(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.86(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例128：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物725)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg,0.18mmol,1.00当量)和2-甲基-3-氯苯胺(25.00mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(33.00mg,0.03mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(117.00mg,0.36mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50.00mg,48.80％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：569.1。

在0℃氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50.00mg,0.08mmol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.00mL)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。粗产物(30.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm5um,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10％ B到35％B，8min内,35％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.63)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(13.20mg,31.11％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：369.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.97(s,1H),8.90(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,2H),7.11(s,1H),7.00-6.98(m,2H),6.77(s,2H),3.38-3.35(m,2H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H)。

实施例129：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物675)

在室温、氮气氛下，分批加入以制备1-(嘧啶-4-基)甲胺(1.20g,11.00mmol,1.00当量)和3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基]-4-羟基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.54g,11.00mmol,1.00当量)和PyBOP(8.58g,16.49mmol,1.50当量)和DIEA(4.26g,33.00mmol,3.00当量)在DMF(40mL)中的搅拌混合物。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件(柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基]-2-氧代-4-[(嘧啶-4-基甲基)氨基]-5,6-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(830.00mg,14.98％)，其为红色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：504.0。

在室温、氮气氛下，分批加入以制备3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基]-2-氧代-4-[(嘧啶-4-基甲基)氨基]-5,6-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(410.00mg,0.81mmol,1.00当量)和TFA(139.10mg,1.22mmol,1.50当量)和H₂O₂(55.30mg,1.63mmol,2.00当量)在MeOH(8mL)中的搅拌混合物。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物(70.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Shield RP18OBD柱,30*150mm,5um；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:18％ B到40％ B，10min内,40％ B；波长:220/254nm；RT1(min):10.72)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(31.60mg,10.28％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：370.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.13(s,1H),9.04(d,J＝1.4Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.34-7.11(m,2H),6.94-6.74(m,2H),6.33(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.41(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例130：3-[(3-乙酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物728)

在N₂下，对3-溴-2-甲氧基苯胺(1.00g,4.95mmol,1.00当量),Pd(PPh₃)₂Cl₂(347.39mg,0.50mmol,0.10当量)和CuI(377.03mg,1.98mmol,0.40当量)的溶液鼓泡超过10分钟。然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(2430.57mg,24.75mmol,5.00当量)和DIPA(1.54mL)，并且在105℃下搅拌反应过夜。反应完成后,减压浓缩所得的混合物。用EA(10mL)稀释混合物并用NH₄OH/NH₄Cl(1:1,10ml),NH₄Cl(10ml)和盐水(20ml)洗涤。浓缩有机相。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20:1)洗脱以提供2-甲氧基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺(930.00mg,85.66％)，其为棕色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：220.2。

在室温、氩气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg,0.36mmol,1.00当量)和2-甲氧基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺(118.49mg,0.54mmol,1.50当量)在1,4-二氧杂环己烷中的搅拌溶液一次性加入Cs₂CO₃(234.67mg,0.72mmol,2.00当量)和Ephos Pd G4(66.16mg,0.07mmol,0.20当量)。50℃、氩气氛下搅拌所得的混合物2.5h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH:20:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-[3-([2-甲氧基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基]氨基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(118.00mg,50.66％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：647.1。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-[3-([2-甲氧基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基]氨基)-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(108.00mg,0.17mol,1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液加入K₂CO₃(69.23mg,0.50mmol,3.00当量)。1h后，期望的产物可通过LC-MS检测。将反应与上一批(E10346-076)一起后处理。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TTLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH:20:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(99.00mg,103.18％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：575.1。

在室温下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(113.00mg,1.00当量)在DCM中的搅拌溶液滴加TFA(4.00mL)。室温搅拌混合物2h。起始材料消耗后，真空浓缩所得的混合物。粗产物(80.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(NH₄HCO₃)以提供3-[(3-乙酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.70mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：393.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.65(s,1H),8.05(t,2H),7.15(s,1H),6.96-6.88(m,2H),6.61-6.59(m,1H),6.46(d,1H),6.19(s,2H),3.90(s,3H),3.41(t,2H),2.85(t,2H),2.57(s,3H)。

实施例131：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物730)

在室温、氮气氛下，向2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(5.00g,26.52mmol,1.00当量)在甲醇(80mL)中的搅拌溶液分批加入甲醇钠(2.29g,42.42mmol,1.60当量)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用洗涤滤饼MeOH(1x20mL)。这得到了2,3-二甲氧基-5-硝基吡啶(4.63g,94.82％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：184.9。

在室温、氮气氛下，向在EA(5mL)中的2,3-二甲氧基-5-硝基吡啶(400.00mg,2.17mmol,1.00当量)的搅拌混合物分批加入Pd/C(231.16mg,0.22mmol,0.10当量,10％)。在氢气氛下室温搅拌所得的混合物过夜。过滤所得的混合物，用MeOH(3x30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(1:1)洗脱以得到5,6-二甲氧基吡啶-3-胺(318.00mg,94.96％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：155.2。

在110℃、空气气氛下，搅拌5,6-二甲氧基吡啶-3-胺(300.00mg,1.95mmol,1.00当量)和米氏酸(280.46mg,1.95mmol,1.00当量)在原甲酸三甲酯(3mL)中的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物以提供5-[[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(495.00mg,82.51％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：309.1。

在250℃、氩气氛下，搅拌5-{[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(200.00mg,0.65mmol,1.00当量)在苯醚(5mL)中的溶液1h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用Et₂O(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用Et₂O(2x100mL)洗涤。这得到了6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(80.00mg,59.80％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：207.1。

在0℃氮气氛下，向6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(80.00mg,0.39mmol,1.00当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液/混合物分批加入PBr₃(136.52mg,0.50mmol,1.30当量)。在室温下再搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。使混合物冷却到0℃。用冰/盐在0℃下淬灭反应。水层用EtOAc萃取(3x200mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱以提供8-溴-2,3-二甲氧基-1,5-萘啶(60.00mg,57.47％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：269.0。

在室温、氩气氛下，向8-溴-2,3-二甲氧基-1,5-萘啶(630.00mg,2.34mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1227.33mg,4.68mmol,2.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和H₂O(4mL)中的搅拌混合物分批加入Na₂CO₃(744.41mg,7.02mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(270.53mg,0.23mmol,0.10当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(570.00mg,75.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：325.1。

在室温、氮气氛下，搅拌2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00mg,0.62mmol,1.00当量)和NIS(208.10mg,0.35mmol,1.50当量)在DMF(2mL)中的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱以提供2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(190.00mg,68.44％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：450.9。

在室温、氩气氛下，向2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160.00mg,0.36mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(168.02mg,1.07mmol,3.00当量)在二氧杂环己烷(2mL)和DMF(2mL)中的搅拌混合物分批加入Cs₂CO₃(231.57mg,0.71mmol,2.00当量)和Ephos Pd G4(65.28mg,0.07mmol,0.20当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％ B到39％ B，8min内,39％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.9)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.80mg,5.71％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：480.3。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.92(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.64-6.55(m,2H),6.14-6.09(m,1H),4.12(s,3H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.43(s,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例132：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物732)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00mg,0.16mmol,1.00当量)和氧杂环丁-3-醇(59.21mg,0.80mmol,5.00当量)在THF(1.60mL)中的溶液加入t-BuOK(53.80mg,0.48mmol,3.00当量)并搅拌0.5h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:29％ B到59％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(27.20mg,34.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：492.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.71(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.66(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(t,J＝2.6Hz,1H),6.72-6.55(m,2H),6.13(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.09-5.95(m,1H),5.03-4.86(m,2H),4.72(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.50(td,J＝6.9,2.6Hz,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例133：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(2,2-二氟乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物733)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg,0.11mmol,1.00当量)在THF(1.00mL)中的溶液滴加2,2-二氟乙醇(47.00mg,0.57mmol,5.00当量)和t-BuOK(38.00mg,0.34mmol,3.00当量)。室温搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:36％ B到66％ B，7min内,66％ B；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(2,2-二氟乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(29.60mg,59.36％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：500.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.80(s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.69-6.55(m,3H),6.17-6.15(m,1H),4.94-4.86(m,2H),3.88(s,3H),3.48-3.46(m,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例134.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(化合物736)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.18mmol,1.00当量)和二甲氨基乙醇(81.00mg,0.91mmol,5.00当量)在THF(4mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(62.00mg,0.55mmol,3.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。通过在0℃下加入水(1mL)淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:11％ B到24％ B，8min内,24％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.18)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(24.80mg,24.05％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：507.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.04(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(t,J＝2.6Hz,1H),6.72-6.61(m,2H),6.21-6.15(m,1H),4.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.50-3.44(m,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,6H)。

实施例135：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物737)

在0℃、氩气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.23mmol,1.00当量)在THF(3.00mL)中的搅拌溶液分批加入氧杂环丁-3-基甲醇(100.61mg,1.14mmol,5.00当量)和t-BuOK(76.88mg,0.69mmol,3.00当量)。在室温、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。粗产物(100.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,19*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到48％ B，10min内,48％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.28)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(29.70mg,25.19％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：506.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.07(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.22(s,1H),6.75-6.60(m,2H),6.15-6.13(m,1H),4.87-4.73(m,4H),4.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.62-3.43(m,3H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例136：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物738)

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40.00mg,0.09mmol,1.00当量)和(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲醇(92.00mg,0.91mmol,10.00当量)在THF(1.00mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(31.00mg,0.27mmol,3.00当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(100.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:11％ B到25％ B，8min内,25％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.37)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.90mg,33.54％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：519.1。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.08(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.35-8.18(m,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),6.75-6.54(m,2H),6.17(m,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.73(d,J＝7.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.48(m,J＝6.4,3.3Hz,2H),3.35(s,2H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(m,J＝12.4,6.7Hz,3H),2.26(s,3H)。

实施例137：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物739)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00mg,0.18mmol,1.00当量)在THF(1.50mL)中的溶液滴加(3S)-氧杂环戊-3-醇(60.00mg,0.90mmol,5.00当量)和t-BuOK(46.00mg,0.41mmol,3.00当量)。室温搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:33％ B到63％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.40mg,22.06％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：447.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.96(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(s,1H),6.69-6.61(m,2H),6.17-6.14(m,1H),5.84-5.83(m,1H),4.04-3.93(m,3H),3.91(s,3H),3.88-3.81(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.29(m,1H),2.28-2.17(m,1H)。

实施例138：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(氧杂环己-4-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物740)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.23mmol,1.00当量)和氧杂环己-4-醇(116.63mg,1.14mmol,5.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液滴加t-BuOK(28.19mg,0.25mmol,1.10当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物3h。混合物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到45％ B，8min内,45％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.58)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(氧杂环己-4-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.40mg,14.72％)，其为红色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：520.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.90(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),6.75-6.56(m,2H),6.13(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.60-5.44(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.90(s,3H),3.62-3.43(m,4H),3.02-2.91(m,2H),2.24-2.13(m,2H),1.87-1.69(m,2H)。

实施例139：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3S)-氧杂环己-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(化合物741)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00mg,0.16mmol,1.00当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(35.88mg,0.32mmol,2.00当量)，持续0.5h。粗产物(100.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:18％ B到48％ B，10min内,48％ B；波长:220/254nm；RT1(min):9.35)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3S)-氧杂环己-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(13.50mg,14.17％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：520.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.97(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.7Hz,1H),6.72-6.61(m,2H),6.15(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.31(tt,J＝7.1,3.6Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.89(s,3H),3.69(ddd,J＝14.5,11.1,5.1Hz,2H),3.59(ddd,J＝11.0,7.5,3.3Hz,1H),3.47(td,J＝6.9,2.5Hz,1H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.21(td,J＝8.1,2.6Hz,1H),1.98–1.81(m,2H),1.64-1.60(m,1H)。

实施例140：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3R)-氧杂环己-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(化合物742)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg,0.11mmol,1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液滴加(3R)-氧杂环己-3-醇(58.00mg,0.55mmol,5.00当量)和t-BuOK(38.00mg,0.33mmol,3.00当量)。室温搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到46％ B，8min内,46％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.8)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3R)-氧杂环己-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(10.00mg,15.22％)，其为黄色固体。LC-MS:(M+H)⁺实际：566.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.97(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.30-8.25(m,2H),7.69(s,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.70-6.62(m,2H),6.16-6.13(m,1H),5.31-5.30(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.89(s,3H),3.69-3.60(m,2H),3.59-3.57(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.21-2.18(m,1H),2.08(s,1H),1.93-1.85(m,2H),1.67-1.56(m,1H)。

实施例141：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物743)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.23mmol,1.00当量)和(3R)-氧杂环戊-3-醇(20.12mg,0.23mmol,1.00当量)在THF(3mL)中的搅拌溶液滴加t-BuOK(76.88mg,0.69mmol,3.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌溶液3h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。残余物通过硅胶柱纯化并采用以下条件(柱,硅胶；流动相,DCM在MeOH中,0％至10％梯度，10min内；检测器,UV 254nm)以提供粗产物(100.00mg)。然后粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到56％ B，7min内,56％ B；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.80mg,4.10％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：506.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.96(s,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.72-6.49(m,2H),6.29-6.08(m,1H),5.85(s,1H),4.00-3.83(m,7H),3.47(q,J＝6.2,5.6Hz,2H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.39-2.07(m,2H)。

实施例142：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物749)

在氮气氛下，使6-甲基-1,5-萘啶-4-醇(300.00mg,1.00当量)在POCl₃(5.00mL)中的搅拌溶液搅拌1h以进行回流。期望的产物可通过LCMS来检测。真空浓缩所得的混合物并用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化以得到8-氯-2-甲基-1,5-萘啶(170.00mg)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：179.0。

在室温、氩气氛下，向8-氯-2-甲基-1,5-萘啶(170.00mg,1.68mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(660.36mg,2.52mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(0.50mL)和H₂O(0.10mg)中的搅拌溶液/混合物分批加入Na₂CO₃(356.02mg,3.36mmol,2.00当量)和XPhos-PdCl-2nd G(255.21mg,0.34mmol,0.20当量)。在60℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。真空浓缩所得的混合物。所得的混合物用水(5mL)稀释并搅拌20min。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x3mL)洗涤。固体用DCM(10mL)洗涤并过滤以得到2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00mg,68.46％)，其为棕色固体，该固体直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：279.0。

在室温、空气下，向2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00g,0.47mmol,1.00当量)在DMF中的搅拌溶液分两批加入NIS(126.00mg,0.56mmol,1.20当量)。在室温、空气下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可在LC-MS中得到检测。在室温下用Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应。过滤所得的混合物，用水(3x10mL)和DCM(5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以得到3-碘-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140.00mg,74.05％)。

LC-MS:(M+H)⁺实际：405.0。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.25mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(58.48mg,0.37mmol,1.50当量)在1,4-二氧杂环己烷中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(45.45mg,0.05mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(161.21mg,0.50mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物4h。期望的产物可通过LC-MS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)和HPLC(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:34％B到64％B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.20mg,14.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434.0。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.54(d,1H),8.26(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),6.71(d,1H),6.65(d,1H),6.23(m,1H),4.01(s,3H),3.34(t,2H),3.29(t,2H),2.90(s,3H)。

实施例143：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[呋喃[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物750)

使7-氯呋喃[3,2-b]吡啶(400.00mg,2.60mmol,1.00当量),2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.02g,3.91mmol,1.50当量)和Na₂CO₃(323.00mg,3.05mmol,2.00当量)在二氧杂环己烷(15mL)和水(3mL)中的混合物处于室温、氮气氛下。氮气氛下，向上述混合物加入第2代XPhos预催化剂(232.00mg,0.31mmol,0.20当量)。在50℃下，再搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x300mL)。用水(3x50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供2-[呋喃[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(430.00mg,76.66％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：254.0。

在室温、氮气氛下，向2-[呋喃[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150.00mg,0.59mmol,1.00当量)在DMF(6.00mL)中的搅拌混合物分三次加入NIS(160.00mg,0.71mmol,1.20当量)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。过滤所得的混合物，用水(3x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这得到了2-[呋喃[3,2-b]吡啶-7-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220.00mg,91.31％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：380.0。

使2-[呋喃[3,2-b]吡啶-7-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.26mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物处于氩气氛下。向上述混合物加入3-氯-2-甲氧基苯胺(42.00mg,0.26mmol,1.00当量),Ephos Pd G4(48.00mg,0.05mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(172.00mg,0.53mmol,2.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用3x50mL的CH₂Cl₂/MeOH＝10/1洗涤。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供产物。粗产物(80.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到35％ B，12min内,35％ B；波长:254/220nm；RT1(min):11.65)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[呋喃[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.60mg,46.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：409.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.64(s,1H),8.39-8.27(m,2H),7.58(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.70-6.57(m,2H),6.14(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.44(td,J＝6.8,2.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例144：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1S)-1-乙氧基乙基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物754)

在40-mL小瓶中，放置8-氯-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(1.10g,3.52mmol,1.00当量),DMF(11.00mL),LiCl(462.00mg,10.91mmol,3.10当量),Pd(PPh₃)₂Cl₂(247.00mg,0.35mmol,0.10当量),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.14g,3.17mmol,0.90当量)。在60℃下搅拌所得的溶液过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。用饱和KF(水溶液)在室温下淬灭反应。所得的混合物用稀释水(100mL)。水层用EtOAc萃取(3x100mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)以提供8-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-萘啶(600.00mg,71.21％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：235.0。

在40-mL小瓶中，放置8-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-萘啶(600.00mg,2.56mmol,1.00当量),二氧杂环己烷(10mL),H₂O(2mL),2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.01g,3.84mmol,1.50当量),Na₂CO₃(542.00mg,5.11mmol,2.00当量),XPhos钯(II)联苯-2-胺氯化物(402.00mg,0.51mmol,0.20当量)。在60℃下搅拌所得的溶液2h。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x10mL)洗涤以提供2-[6-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(550.00mg,55.97％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：335.0。

在室温、氮气氛下，向2-[6-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00mg,0.90mmol,1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的搅拌混合物分批加入Pd/C(477.39mg,0.45mmol,0.50当量)。在室温、氢气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220.00mg,62.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：337.0。

在40-mL小瓶中，放置2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(360.00mg,1.07mmol,1.00当量),DMF(10mL),NIS(289.00mg,1.28mmol,1.20当量)。室温搅拌所得的溶液1h。反应通过LCMS监测。通过加入饱和Na₂SO₃(水溶液)(15mL)在0℃下淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x50mL)洗涤以提供2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-萘啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400.00mg,78.43％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：463.0。

在40-mL小瓶中，放置2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-萘啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400.00mg,0.87mmol,1.00当量),DMF(9mL),3-氯-2-甲氧基苯胺(136.00mg,0.87mmol,1.00当量),Ephos Pd G4(79.00mg,0.09mmol,0.10当量),Cs₂CO₃(564.00mg,1.73mmol,2.00当量)。在50℃下搅拌所得的溶液3h。通过LCMS监测反应。所得的混合物用水(100mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x100mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00mg)，其为红色固体。粗产物(300.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:21％ B到51％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00mg,27.91％)，其为红色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：492.0。

粗产物(120.00mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IH,3*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:10％ B到10％ B，19.5min内；波长:220/254nm；RT1(min):20.524；RT2(min):24.81；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:1.5mL；运行数:17)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1S)-1-乙氧基乙基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(37.80mg,25.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：492.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.84(s,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.28(t,J＝2.5Hz,1H),6.81-6.66(m,2H),6.20(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),4.96(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.60(dq,J＝9.2,7.0Hz,1H),3.53-3.36(m,3H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例145：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物753)

粗产物(120.00mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IH,3*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:10％ B到10％ B，19.5min内；波长:220/254nm；RT1(min):20.524；RT2(min):24.81；样品溶剂:EtOH--HPLC；注射体积:1.5mL；运行数:17)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(41.70mg,28.04％)，其为红色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：492.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.85(s,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝16.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.73(t,J＝8.0Hz,1H),6.21(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),4.97(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.61(dq,J＝9.1,6.9Hz,1H),3.47(dtd,J＝13.7,6.9,2.3Hz,3H),3.02(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例146：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物752)

在500-mL圆底烧瓶中，放置5-氨基-2-甲氧基吡啶(10.00g,80.55mmol,1.00当量),乙醇(100mL),米氏酸(11.61g,80.55mmol,1.00当量),原甲酸三乙酯(11.94g,80.55mmol,1.00当量)。在85℃下搅拌所得的溶液4h。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体并用EtOH(3x30mL)洗涤以提供5-[[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(19.00g,84.77％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：279.0。

在500-mL三颈圆底烧瓶中放置苯醚(110.25mL),联苯(39.75mL)。随后在250℃下加入5-[[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(12.00g,43.13mmol,1.00当量)。在250℃下搅拌所得的溶液15min。期望的产物可通过LCMS来检测。使混合物冷却到室温。所得的混合物用乙醚(100mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用己烷(2x100mL)洗涤以提供6-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(6.00g,72.66％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：177.0。

在40-mL小瓶中，放置6-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(5.00g,28.38mmol,1.00当量),三氯氧磷(50mL)。在100℃下搅拌所得的溶液1h。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物。用NaOH将混合物中和到pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x50mL)洗涤以提供8-氯-2-甲氧基-1,5-萘啶(5.00g,84.19％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：195.0。

在100-mL圆底烧瓶中，放置8-氯-2-甲氧基-1,5-萘啶(2.00g,10.28mmol,1.00当量),在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的HCl(气体)。在100℃下搅拌所得的溶液24h。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体并用DCM(2x3mL)洗涤以提供8-氯-1,5-萘啶-2-醇(1.40g,73.93％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：181.0。

在50mL圆底烧瓶中放置8-氯-1,5-萘啶-2-醇(1.40g,7.75mmol,1.00当量),DMF(20mL),K₂CO₃(3.75g,27.13mmol,3.50当量),1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(2.91g,8.14mmol,1.05当量)。室温搅拌所得的溶液4h。通过LCMS监测反应。过滤所得的混合物，用DMF(2x3mL)洗涤滤饼。所得的混合物用水(50mL)稀释。水层用EtOEt(3x50mL)萃取。减压浓缩所得的混合物以提供8-氯-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(1.60g,63.37％)，其为棕黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：313.0。

在40-mL小瓶中，放置8-氯-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(500.00mg,1.60mmol,1.00当量),甲苯(10mL),环丙基硼酸(144.00mg,1.68mmol,1.05当量),K₃PO₄(1.02g,4.80mmol,3.00当量),Sphos试剂(328.00mg,0.80mmol,0.50当量),Pd₂(dba)₃(293.00mg,0.32mmol,0.20当量)。在40℃下搅拌所得的溶液过夜。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物以提供8-氯-2-环丙基-1,5-萘啶(300.00mg,49.50％)，其为黄色固体。残余物不进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：205.0。

在40-mL小瓶中，放置8-氯-2-环丙基-1,5-萘啶(300.00mg,1.47mmol,1.00当量),甲苯(10mL),2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(576.00mg,2.20mmol,1.50当量),K₃PO₄(933.00mg,4.40mmol,3.00当量),Sphos试剂(301.00mg,0.73mmol,0.50当量),Pd₂(dba)₃(268.00mg,0.29mmol,0.20当量)。在60℃下搅拌所得的溶液5h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。所得的混合物用MeOH(3mL)稀释。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件(柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm)以提供2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00mg,25.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：305.0。

在20-mL小瓶中，放置2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00mg,0.39mmol,1.00当量),DMF(5mL),NIS(106.00mg,0.47mmol,1.20当量)。在室温下搅拌所得的溶液3h。反应通过LCMS监测。在0℃用饱和Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x6mL)洗涤以提供2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90.00mg,36.61％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：431.0。

在20-mL小瓶中，放置2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90.00mg,0.21mmol,1.00当量),DMF(4mL),3-氯-2-甲氧基苯胺(33.00mg,0.21mmol,1.00当量),Ephos Pd G4(38.00mg,0.04mmol,0.20当量),Cs₂CO₃(136.00mg,0.42mmol,2.00当量).在50℃下搅拌所得的溶液3h。通过LCMS监测反应。所得的混合物用水(50mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x50mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45.00mg)，其为黄色固体。粗产物(45.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:36％B到66％ B，7min内,66％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.32)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20.80mg,21.55％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：460.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.62(s,1H),8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),6.78-6.64(m,2H),6.19(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.47(td,J＝6.7,2.5Hz,2H),2.98(t,J＝6.7Hz,2H),2.64-2.52(m,1H),1.32-1.13(m,4H)。

实施例147：8-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(化合物729)

4-溴吡啶-2,3-二胺(3.00g,16.04mmol,1.00当量)溶于草酸二乙酯(10mL)。在130℃搅拌所得的混合物16h。反应通过TLC和LCMS监测。通过过滤收集沉淀的固体并用石油醚(3x20mL)洗涤。这得到了8-溴-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(3.80g,77.69％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：242.0。

将8-溴-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(3.00g,0.20mmol,1.00当量)溶于POCl₃(20.0mL)。在130℃下搅拌所得的混合物过夜并冷却到室温。将混合物倒入冰水(100mL)中。通过过滤收集沉淀的固体并用石油醚(3x20mL)洗涤以提供2,3,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(1.50g,51.72％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：234.0。

将2,3,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(1.50g,6.44mmol,1.00当量)溶解在THF(20.0mL)和H₂O(8mL)中。然后加入LiOH(309.00mg,12.88mmol,2.00当量)。在50℃下搅拌所得的混合物3h。通过过滤收集沉淀的固体并用石油醚(3x20mL)洗涤以提供2,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(1.10g,79.71％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：216.0。

将2,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(1.00g,4.65mmol,1.00当量)溶于MeOH(10.0mL)。然后加入NaOMe(502.20mg,9.30mmol,2.00当量)。在50℃下搅拌所得的混合物过夜并冷却到室温。将混合物倒到NH₄Cl水溶液(30mL)中。通过过滤收集沉淀的固体并用石油醚(3x10mL)洗涤。这得到了8-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(500.00mg,51.0％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：212.0。

将8-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(250.00mg,1.18mmol,1.00当量)溶于二氧杂环己烷(5.0mL)和H₂O(0.2mL)。然后加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(463.70mg,1.77mmol,1.50当量),XPhos Pd G 2(94.30mg,0.12mmol,0.10当量)和Na₂CO₃(375.20mg,3.54mmol,3.00当量)。在80℃、N₂下搅拌所得的混合物2h并冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体并用二氧杂环己烷(3x5mL)洗涤以提供2-甲氧基-8-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(260.00mg,70.7％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：312.0。

将2-甲氧基-8-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(260.00mg,0.84mmol,1.00当量)溶解在DMF(3.0mL)中。然后加入NIS(378.00mg,1.68mmol,2.00当量)。室温搅拌所得的混合物过夜。将混合物倒到Na₂SO₃水溶液(0.5mL)中。通过过滤收集沉淀的固体并用石油醚(3x3mL)洗涤以提供8-(3-碘-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(160.00mg,43.8％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.0。

将8-(3-碘-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(100.00mg,0.23mmol,1.00当量)溶解在DMF(2mL)中。然后加入3-氯-2-甲氧基苯胺(35.90mg,0.23mmol,1.00当量),EPhos Pd G 4(21.01mg,0.02mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(149.05mg,0.46mmol,2.00当量)。在50℃、N₂下，搅拌所得的混合物3h并冷却到室温。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件((2#SHIMADZU HPLC-01):柱,XBridgePrep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相,水(10mmol/L NH₄HCO₃)和CAN(18％ B相高至48％，7min内)；检测器,UV 254/210nm)以提供8-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(24.00mg,22.47％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ12.44(s,1H),11.62(s,1H),8.12(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.69-6.64(m,2H),6.20(dd,J＝5.7,3.9Hz,1H),4.13(s,3H),3.87(s,3H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.90(m,2H)。

实施例148：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物758)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45.00mg,0.10mmol,1.00当量)和[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇(72.00mg,0.51mmol,5.00当量)在THF(1mL)中的搅拌溶液滴加t-BuOK(35.00mg,0.31mmol,3.00当量)。室温搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:41％ B到63％ B，8min内,63％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.70mg,25.15％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：558.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.88(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.69-6.58(m,2H),6.15-6.12(m,1H),4.78(s,2H)3.88(s,3H),3.48-3.46(m,2H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H),1.17-1.10(m,4H)。

实施例149：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物734)

在室温、Ar气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45.00mg,0.11mmol,1.00当量)和(2R)-氧杂环丁-2-基甲醇(9.44mg,0.11mmol,1.00当量)在THF(3mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(36.08mg,0.32mmol,3.00当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。残余物通过硅胶柱纯化并采用以下条件(柱,硅胶；流动相,DCM在MeOH中,0％至10％梯度，10min内；检测器,UV 254nm)以提供粗产物(45.00mg)。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到56％ B，7min内,56％ B；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(2R)-氧杂环丁-2-基甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.20mg,16.73％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：506.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(t,J＝2.4Hz,1H),6.73-6.62(m,2H),6.18(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.20(q,J＝6.6,5.3Hz,1H),4.94-4.25(m,4H),3.90(s,3H),3.32(s,2H),2.95(d,J＝1.7Hz,2H),2.51(p,J＝1.9Hz,2H)。

实施例150：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-异丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物762)

使3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40.00mg,0.09mmol,1.00当量)和Cs₂CO₃(89.29mg,0.27mmol,3.00当量)在异丙醇(0.50mL)中的搅拌溶液处于0℃氮气氛下。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。真空浓缩所得的混合物。粗产物(60.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:47％ B到72％ B，9min内,72％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-异丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.10mg,23.13％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：478.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.18(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),6.71-6.67(t,J＝7.9Hz,2H),6.18(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),5.45-5.51(m,J＝6.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.47(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),1.47(d,J＝6.2Hz,6H)。

实施例151：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-乙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物761)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg,0.11mmol,1.00当量)在EtOH(1.10mL)中的混合物加入EtONa(23.31mg,0.33mmol,3.00当量)并搅拌1h。减压浓缩所得的混合物并通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:43％ B到60％ B，8min内,60％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-乙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.00mg,26.14％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：464.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.13(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),6.79-6.58(m,2H),6.19(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),4.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.47(td,J＝6.8,2.4Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例152：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物735)

/>

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(65.00mg,0.15mmol,1.00当量)和(2S)-氧杂环丁-2-基甲醇(65.40mg,0.75mmol,5.00当量)在THF(1.50mL)中的溶液加入Cs₂CO₃(145.10mg,0.44mmol,3.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:33％ B到63％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.40mg)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：506.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.06(s,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(t,J＝2.6Hz,1H),6.83-6.55(m,2H),6.18(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.26-5.13(m,1H),4.90-4.40(m,4H),3.89(s,3H),3.50(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),3.06-2.88(m,2H),2.84-2.59(m,2H)。

实施例153：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物757)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg,0.11mmol,1.00当量)和(3,3-二氟环丁基)甲醇(69.72mg,0.57mmol,5.00当量)在THF(1mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(38.44mg,0.34mmol,3.00当量)。在炉中减压干燥所得的固体。粗产物(50.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:41％ B到54％ B，7min内,54％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.37)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.90mg,19.98％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：416.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.03(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.77(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),6.77-6.62(m,2H),6.17-6.15(m,1H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.47(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.79-2.77(m,3H),2.64-2.49(m,1H)。

实施例154：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物763)

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(44.00mg,0.10mmol,1.00当量)在THF(2mL)中的溶液滴加三氟乙醇(50.00mg,0.50mmol,5.00当量)和t-BuOK(34.00mg,0.30mmol,3.00当量)。室温搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:40％ B到70％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.70mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：518.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.76(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(d,J＝6.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.23(s,1H),6.69-6.57(m,2H),6.13(d,J＝6.9Hz,1H),5.37-6.28(m,2H),3.90(s,3H),3.49-3.45(m,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H)。

实施例155：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(环丙基甲氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物755)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00mg,0.14mmol,1.00当量)和环丙基甲醇(49.40mg,0.69mmol,5.00当量)在DMF(1.50mL)中的溶液滴加t-BuOK(16.91mg,0.15mmol,1.10当量)。在0℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。混合物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:43％ B到68％ B，7min内,68％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.32)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(环丙基甲氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.30mg,24.04％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：490.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.14(s,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),6.84-6.56(m,2H),6.16(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),4.43(d,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.47(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),1.48-1.30(m,1H),0.73-0.56(m,2H),0.49-0.33(m,2H)。

实施例156：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1-氟环丙基)甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物759)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00mg,0.16mmol,1.00当量)和(1-氟环丙基)甲醇(72.02mg,0.80mmol,5.00当量)在DMF(2mL)中的溶液滴加t-BuOK(19.73mg,0.18mmol,1.10当量)。在0℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。混合物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:37％ B到57％ B，10min内,57％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1-氟环丙基)甲氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.70mg,20.50％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：508.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.94(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),6.80-6.51(m,2H),6.15(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),4.93(d,J＝23.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.47(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),1.29-1.11(m,2H),1.03-0.88(m,2H)。

实施例157：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(环丁基甲氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物756)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.18mmol,1.00当量)和环丁基甲醇(78.69mg,0.91mmol,5.00当量)在DMF(1.80mL)中的溶液滴加t-BuOK(22.55mg,0.20mmol,1.10当量)。在0℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。混合物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:40％ B到60％ B，10min内,60％ B；波长:254/220nm；RT1(min):10.38)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(环丁基甲氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.20mg,19.95％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：504.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.18(s,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.77-6.58(m,2H),6.17(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),4.57(d,J＝6.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.48(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),3.04-2.78(m,3H),2.23-2.07(m,2H),2.02-1.81(m,4H)。

实施例158：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丁氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物768)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.00mg,0.02mmol,1.00当量)和环丁醇(8.23mg,0.11mmol,5.00当量)在DMF(0.50mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(2.82mg,0.03mmol,1.10当量)。粗产物(60.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBDC18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:46％ B到76％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丁氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.90mg,17.59％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：490.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.31(s,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.75-6.65(m,2H),6.17-6.15(m,1H),5.53(p,J＝7.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),2.51(p,J＝1.8Hz,2H),2.35-2.13(m,2H),1.99-1.68(m,2H)。

实施例159：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物767)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.18mmol,1.00当量)和1-甲基环丙-1-醇(131.74mg,1.83mmol,10.00当量)在DMF(1.2mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(24.60mg,0.22mmol,1.20当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物3h。粗产物(80.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:45％ B到75％B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(1-甲基环丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.00mg,16.54％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：490.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.87-6.63(m,2H),6.21-6.19(m,1H),3.97(s,3H),3.48(td,J＝6.7,2.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.80(s,3H),1.26-1.15(m,2H),1.07-0.95(m,2H)。

实施例160：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物766)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.18mmol,1.00当量)和3,3-二氟环丁-1-醇(197.48mg,1.83mmol,10.00当量)在DMF(1.20mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(22.55mg,0.20mmol,1.10当量)。粗产物(80.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:37％ B到57％ B，8min内,57％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.60mg,13.62％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：526.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.90(s,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),6.72-6.59(m,2H),6.14-6.12(m,1H),5.58(d,J＝6.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.49(td,J＝6.9,2.6Hz,2H),3.22-3.04(m,2H),3.01-2.80(m,4H)。

实施例161：3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物810)

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲基-苯胺(29mg,0.23mmol,1.2当量)在DMF中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(128.97mg,0.396mmol,2当量)和EPhos Pd G4(36mg,0.04mmol,0.2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。期望的产物可通过LCMS来检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(DCM/MeOH 10:1)以得到粗产物。然后粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％B到50％ B，9min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(28.4mg,35.24％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：402.30。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.62(d,1H),8.61(d,1H),8.30(d,1H),7.72(t,2H),7.44(d,1H),7.27(s,1H),6.76(m,1H),6.51(t,1H),6.11(d,1H),3.48(t,2H),3.00(t,2H),2.86(s,3H),2.23(s,3H)。

实施例162：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物809)

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(33mg,0.23mmol,1.2当量)在DMF中的搅拌溶液/混合物分批加入Cs₂CO₃(128mg,0.39mmol,2当量)和EPhos Pd G4(36mg,0.04mmol,0.2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)和HPLC(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到50％ B，10min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.28)纯化以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(37.0mg,44.16％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：418.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.48(d,1H),8.68(d,1H),8.32(d,1H),8.05(s,1H),7.75(d,1H),7.53(s,1H),7.21(s,1H),6.65(m,1H),6.52(m,1H),6.08(d,1H),3.85(s,3H),3.46(t,2H),2.99(t,2H),2.67(s,3H)。

实施例163：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-环丙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物771)

在室温、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)-5-硝基嘧啶(5g,29.21mmol,1.00当量)在EtOH中的(200mL)搅拌溶液分批加入AcOH(120mL)和Fe(17g,292.11mmol,10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：142。减压浓缩所得的混合物。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。饱和NaCl(3x100mL)洗涤合并的有机层用，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.5g,84.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：142.0。

使2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.2g,22.66mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.06g,27.18mmol,1.20当量)在DMF(80.00mL)中的搅拌溶液处于室温、N₂气氛下。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。向所得的混合物加入MeOH(50mL)。过滤所得的混合物，用MeOH(3x20mL)洗涤滤饼。滤饼减压浓缩以提供2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.4g,80.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：296.0。

使2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基}甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.3g,17.95mmol,1.00当量)在苯醚(360mL)中的搅拌溶液处于室温、N₂气氛下。在230℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：194。室温下向反应中加入己烷(700ml)。过滤所得的混合物；用己烷(3x200ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。

LC-MS:(M+H)⁺实际：194.0。

在0℃、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8g,14.49mmol,1.00当量)在DMF(80mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(4.3g,15.94mmol,1.1当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：256。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用NaCl水溶液(3x 100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以提供8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6g,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：256.0。

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700mg,2.73mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075mg,4.10mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(10mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入Na₂CO₃(869mg,8.19mmol,3.00当量)和XPhos Pd G2(215mg,0.27mmol,0.10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝24:1洗脱以提供2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：312.0。

使2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,1.93mmol,1.00当量)和NIS(650mg,2.89mmol,1.50当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液处于室温、N₂气氛下。在30℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：438。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃(20mL)水溶液淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O(20mLx3)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱以提供3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650mg,77.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.0。

在室温、Ar气氛下，向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.85mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(134mg,0.85mmol,1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(78mg,0.08mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(827mg,2.54mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。期望的产物可通过LCMS来检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220mg,55.68％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM中(2mL,31.46mmol,293.80当量)的搅拌溶液滴加/分批加入MCPBA(29mg,0.12mmol,1.1当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：483。所得的混合物用DCM萃取(3x 4mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：483.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.20mmol,1.00当量)和Cs₂CO₃(162mg,0.49mmol,2.4当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液滴加环丙醇(14mg,0.25mmol,1.2当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用DCM:MeOH＝10:1(3x5mL)萃取。用NaCl水溶液(3x10ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液并溶解在DMF中。粗产物(50mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridgeShield RP18OBD柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:42％ B到47％ B，10min内,47％ B；波长:220/254nm；RT1(min):9.13)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-环丙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.6mg,8.71％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：477.25。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.48(s,1H),9.51(s,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),6.79(m,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H),6.17(m,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.69–4.60(m,1H),3.95(s,3H),3.54–3.42(m,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.00–0.94(m,4H)。

实施例164：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物773)

在室温、氮气氛下，向4-溴-6-甲氧基喹啉(250mg,1.05mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(412mg,1.57mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷中的搅拌混合物分批加入Na₂CO₃(333mg,3.15mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(121mg,0.10mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加H₂O(1.5mL,83.26mmol,79.29当量)。在室温下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250mg,81.17％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：294.1。

在0℃氮气氛下，向2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250mg,0.85mmol,1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液分批加入N-碘琥珀酰亚胺(210mg,0.93mmol,1.10当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-碘-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220mg,61.57％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：419.95。

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.23mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(155mg,0.47mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(43mg,0.04mmol,0.20当量)。在室温下，向上述混合物加入3-氯-2-甲氧基苯胺(37mg,0.23mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供产物60mg(粗品)。粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*250mm,流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:24％ B到44％ B，10min内,44％ B；波长:254/220nm；RT1(min):10.85)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(39.7mg,37.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：449。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.19(s,1H),6.48-6.45(m,1H),6.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.07-6.07(m,1H),3.76(s,6H),3.49-3.45(m,2H),2.88(t,J＝8Hz,2H)。

实施例165：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物776)

在室温、氩气氛下，向2-环丙基嘧啶-5-胺(1.5g,11.09mmol,1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液滴加5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(2.27g,12.20mmol,1.10当量)。在80℃、空气气氛下，搅拌所得的混合物2h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用MeOH(20mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3x 10mL)洗涤。减压浓缩所得的混合物以获得5-[(1E)-[(2-环丙基嘧啶-5-基)亚氨基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3g,93.45％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：289.90

在220℃、氩气氛下，搅拌苯醚的溶液(50mL)。在220℃下，在10min内，向上述溶液滴加5-[(1E)-[(2-环丙基嘧啶-5-基)亚氨基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3g,10.37mmol,1.00当量)。在220℃下再搅拌所得的混合物5min。使混合物冷却到室温。所得的混合物用己烷(200mL)在0℃下稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用己烷(3x20mL)洗涤。减压浓缩所得的混合物以获得2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(1.7g,粗品)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：290.00。

在0℃、氩气氛下，向2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(800mg,4.27mmol,1.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(1.73g,6.41mmol,1.50当量)。在0℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。在0℃下，用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x 30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱以提供8-溴-2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(650mg,60.82％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：252.0

在氩气氛下，向8-溴-2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(300mg,1.20mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(377mg,1.44mmol,1.20当量)在1,4-二氧杂环己烷(2.00mL)和H₂O(0.20mL)中的搅拌混合物加入Pd(PPh₃)₄(277mg,0.24mmol,0.20当量)和Na₂CO₃(381mg,3.60mmol,3.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并在50℃下搅拌过夜。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫过滤所得的混合物并且用DCM(2x 10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-{2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,30.03％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：306。

在0℃、氩气氛下，向2-{2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,0.36mmol,1.00当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液滴加NIS(97mg,0.43mmol,1.20当量)。在0℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃(水溶液)(2.00mL)淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取/MeOH(3x 10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x 30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化以获得2-{2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,32.18％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：431.85。

在氩气氛下向2-{2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.23mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(36mg,0.23mmol,1.00当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(21mg,0.023mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(226.66mg,0.69mmol,3.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x 10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.3mg,14.49％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：461.25。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.36(s,1H),9.47(d,1H),8.74(d,1H),7.99(s,1H),7.56(d,1H),7.27(s,1H),6.78-6.66(m,2H),6.20-6.16(m,1H),4.00(s,3H),3.51-3.42(m,2H),3.02(t,2H),2.79-2.69(m,1H),1.25(d,4H)。

实施例166：(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物782)

在45℃、氮气氛下，搅拌氧杂环戊烷-3-碳酰氯(10g,74.32mmol,1.00当量)和SOCl₂(9.28g,78.03mmol,1.05当量)和吡啶(118mg,1.48mmol,0.02当量)在DCM(100mL)中的溶液3h。混合物通过TLC监测。真空浓缩所得的混合物。这得到了氧杂环戊烷-3-碳酰氯(11.5g,115.00％)，其为黄色油状物。反应通过TLC得到证实。

在45℃氮气氛下，搅拌1,3,5-三苄基-1,3,5-三嗪烷(10.3g,28.81mmol,1.00当量)和BF3.Et2O(12.27g,86.43mmol,3.00当量)在DCM(100mL)中的溶液3h。真空浓缩所得的混合物。这得到了苄基(亚甲基)胺(11.5g,334.95％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：119。

在-78℃氮气氛下，向氧杂环戊烷-3-碳酰氯(11.5g,85.46mmol,1.00当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液滴加NEt3(34.59g,341.86mmol,4.00当量)。在-78℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物30min。在-55℃下，在20分钟内向上述混合物滴加在DCM(20ml)中的苄基(亚甲基)胺(11.20g,94.01mmol,1.1当量)。在-45℃下再搅拌所得的混合物1h。在-45℃下，向上述混合物加入H₂O(40ml)。室温搅拌所得的混合物过夜。在0℃下用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(2x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中(NH4HCO3,5％),20％至60％梯度，在30min内；检测器,UV220nm。这得到了2-苄基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(14.7g,79.17％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：218。

在45℃、氮气氛下，搅拌2-苄基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(14.7g,67.66mmol,1.00当量)和MeONa(4.02g,74.42mmol,1.10当量)在MeOH(150mL)中的溶液过夜。使混合物冷却到室温。通过在室温下加入饱和NH4Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至80％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-[(苄基氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(12.7g,75.29％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：250。

在0℃、氮气氛下，向3-[(苄基氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(14.7g,58.96mmol,1.00当量)在DCM(150mL)中的搅拌溶液加入DIEA(8.00g,61.91mmol,1.05当量)。在0℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物30min。在0℃下，在30分钟内向上述混合物滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(8.05g,58.96mmol,1当量)。在0℃下再搅拌所得的混合物1h。通过在0℃下加入水/冰(100mL)淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(2x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至80％梯度，在30min内；检测器,UV 210nm。这得到了3-[(N-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(18.2g,88.35％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：350。

在85℃、氮气氛下，搅拌3-[(N-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(16.7g,47.80mmol,1.00当量)和甲醇钠(3.87g,71.70mmol,1.50当量)在甲苯(160mL)和MeOH(25mL)中的溶液/混合物6h。使混合物冷却到室温。通过在0℃下加入水/冰(100mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了7-苄基-8,10-二氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸甲酯(16.5g,108.78％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：318。

在85℃、氮气氛下，搅拌7-苄基-8,10-二氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸甲酯(16.5g,52.00mmol,1.00当量)在MeCN(100mL)和H₂O(100mL)中的溶液2h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物从乙醚(50mL)重结晶以提供7-苄基-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(10.5g,77.88％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：260。

在50℃氮气氛下，搅拌7-苄基-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(1.5g,5.79mmol,1当量)和2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮(1.503g,.8.59mmol,1.50当量)和NH₄OAc(2.67g,34.75mmol,6.00当量)在EtOH(5mL)中的溶液过夜。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至70％梯度，在30min内；检测器,UV 220nm以提供5'-苄基-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4,5,5',6'-四氢-2H-螺[呋喃-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(1g)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：378。

在室温、氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110mg,0.38mmol,1.00当量)和NIS(86mg,0.38mmol,1当量)在DMF(4mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm，以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(130mg,82.17％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：414。

在氩气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110mg,0.26mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(42mg,0.26mmol,1.00当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌混合物加入Ephos Pd G4(24mg,0.03mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(173mg,0.53mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(95mg,80.57％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：443.0。

产物(95mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(28.8mg,30.10％)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.62(s,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(m,1H),7.63(s,1H),7.49(m,1H),7.37(m,1H),6.70–6.55(m,2H),6.11(m,1H),3.95(m,2H),3.85(d,J＝7.0Hz,4H),3.60(d,J＝8.6Hz,1H),3.32(s,1H),3.27(m,1H),2.49(m,1H),2.04–1.91(m,1H)。

LC-MS:(M+H)⁺实际：443。

实施例167：(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(化合物781)

在45℃氮气氛下，搅拌氧杂环戊烷-3-碳酰氯(10g,74.32mmol,1.00当量)和SOCl₂(9.28g,78.03mmol,1.05当量)和吡啶(118mg,1.48mmol,0.02当量)在DCM(100mL)中的溶液3h。混合物通过TLC监测。真空浓缩所得的混合物。这得到了氧杂环戊烷-3-碳酰氯(11.5g,115.00％)，其为黄色油状物。反应通过TLC得到证实。

在45℃氮气氛下，搅拌1,3,5-三苄基-1,3,5-三嗪烷(10.3g,28.81mmol,1.00当量)和BF₃.Et₂O(12.27g,86.43mmol,3.00当量)在DCM(100mL)中的溶液3h。真空浓缩所得的混合物。这得到了苄基(亚甲基)胺(11.5g,334.95％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：119。

在-78℃氮气氛下，向氧杂环戊烷-3-碳酰氯(11.5g,85.46mmol,1.00当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液滴加NEt₃(34.59g,341.86mmol,4.00当量)。在-78℃氮气氛下，搅拌所得的混合物30min。在-55℃下，在20min内向上述混合物滴加在DCM(20ml)中的苄基(亚甲基)胺(11.20g,94.01mmol,1.1当量)。在-45℃下，再搅拌所得的混合物1h。在-45℃下，向上述混合物加入H₂O(40ml)。室温搅拌所得的混合物过夜。在0℃下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(2x 3mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至60％梯度，在30min内；检测器,UV220nm。这得到了2-苄基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(14.7g,79.17％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：218。

在45℃氮气氛下，搅拌2-苄基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(14.7g,67.66mmol,1.00当量)和MeONa(4.02g,74.42mmol,1.10当量)在MeOH(150mL)中的溶液过夜。使混合物冷却到室温。通过在室温下加入饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至80％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-[(苄基氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(12.7g,75.29％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：250。

在0℃氮气氛下，向3-[(苄基氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(14.7g,58.96mmol,1.00当量)在DCM(150mL)中的搅拌溶液加入DIEA(8.00g,61.91mmol,1.05当量)。在0℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物30min。在0℃下，在30min内向上述混合物滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(8.05g,58.96mmol,1当量)。在0℃下再搅拌所得的混合物1h。通过在0℃下加入水/冰(100mL)淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(2x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100ml)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeOH在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至80％梯度，在30min内；检测器,UV 210nm。这得到了3-[(N-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(18.2g,88.35％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：350。

在85℃氮气氛下，搅拌3-[(N-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-羧酸甲酯(16.7g,47.80mmol,1.00当量)和甲醇钠(3.87g,71.70mmol,1.50当量)在甲苯(160mL)和MeOH(25mL)中的溶液/混合物6h。使混合物冷却到室温。通过在0℃下加入水/冰(100mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。这得到了7-苄基-8,10-二氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸甲酯(16.5g,108.78％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：318。

在85℃氮气氛下，搅拌7-苄基-8,10-二氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸甲酯(16.5g,52.00mmol,1.00当量)在MeCN(100mL)和H₂O(100mL)中的溶液2h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物从乙醚(50mL)重结晶以提供7-苄基-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(10.5g,77.88％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：260。

在50℃氮气氛下，搅拌7-苄基-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(1.5g,5.79mmol,1当量)和2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮(1.50g,.8.59mmol,1.50当量)和NH₄OAc(2.67g,34.75mmol,6.00当量)在EtOH(5mL)中的溶液过夜。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中(NH₄HCO₃,5％),20％至70％梯度，在30min内；检测器,UV 220nm以提供5'-苄基-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4,5,5',6'-四氢-2H-螺[呋喃-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(1g)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：378。

在室温、氮气氛下，搅拌2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110mg,0.38mmol,1.00当量)和NIS(86mg,0.38mmol,1当量)在DMF(4mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(130mg,82.17％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：414。

在氩气氛下，向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110mg,0.26mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(42mg,0.26mmol,1.00当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌混合物加入Ephos Pd G4(24mg,0.03mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(173mg,0.53mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm，以提供3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(95mg,80.57％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：443.0。

产物(95mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):IPA＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氢-1'H-螺[氧杂环戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(29.5mg,30.87％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：443。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.62(s,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(m,1H),7.63(s,1H),7.49(m,1H),7.37(m,1H),6.70-6.55(m,2H),6.11(m,1H),3.95(m,2H),3.85(d,J＝7.0Hz,4H),3.60(d,J＝8.6Hz,1H),3.32(s,1H),3.27(m,1H),2.49(m,1H),2.04-1.91(m,1H)。

实施例168：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物788)

在室温、氮气氛下，向2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(530mg,1.29mmol,1.00当量)在DMF(13.00mL,171.15mmol,131.86当量)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(846mg,2.59mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(119mg,0.13mmol,0.10当量)。室温下，向上述混合物滴加3-氟-2-甲氧基苯胺(201mg,1.42mmol,1.10当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320mg,58.48％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：422.1。

在室温、氮气氛下，向2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg,0.28mmol,1.00当量)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液滴加3-甲基氧杂环丁-3-醇(75mg,0.85mmol,3.00当量)。在0℃下，向上述混合物滴加t-BuOK(35mg,0.31mmol,1.10当量)。室温下再搅拌所得的混合物24h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。过滤所得的混合物，减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:24％ B到42％ B，8min内,42％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.33)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.1mg,11.55％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：490.3。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.36–7.32(m,2H),7.15(s,1H),6.53–6.36(m,2H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝8.0Hz,2H),4.48(d,J＝4.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.46-3.45(m,2H),2.89(t,J＝8.0Hz,2H),1.86(s,3H)。

实施例169：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物787)

在0℃、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.18mmol,1.00当量)和3-甲基氧杂环丁-3-醇(80mg,0.91mmol,5.00当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液滴加t-BuOK(1M在THF中)(0.20mL,0.20mmol,1.10当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到47％B，8min内,47％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.43)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.0mg,12.66％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：506.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.47(s,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.46-7.30(m,2H),7.17(t,J＝2.6Hz,1H),6.65-6.48(m,2H),6.18-6.09(m,1H),4.96(d,J＝7.0Hz,2H),4.50(d,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.52-3.42(m,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.87(s,3H)。

实施例170：3-{[2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯基]氨基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物795)

在室温、氮气氛下，向1-氟-2-甲基-3-硝基苯(10.00g,64.463mmol,1.00当量)和DMSO(100.00mL)的搅拌混合物分批加入t-BuOK(1.16g,10.314mmol,0.16当量)和甲氧基甲醇胺(2.84g,64.463mmol,1.00当量)。在70℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。反应通过TLC监测。使混合物冷却到室温。用HCl(水溶液)将混合物酸化到pH 7。所得的混合物用水(200mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x200mL)。所得的混合物用3x200mL的盐水洗涤。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醇(8.3g,69.54％)，其为黄色油状物。H-NMR分析指示为期望产物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.45-7.25(m,2H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),3.22(td,J＝6.6,2.2Hz,2H)。

在室温、氮气氛下，向2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醇(8.30g,44.828mmol,1.00当量)在DCM(88.00mL)中的搅拌混合物分批加入Dess-Martin试剂(19.96g,47.069mmol,1.05当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。反应通过TLC监测。用Na₂CO₃(水溶液)在0℃下淬灭反应。水层用CH₂Cl₂萃取(3x100mL)。所得的混合物用3x100mL的盐水洗涤。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醛(5.10g,62.12％)，其为黄色油状物。H-NMR分析指示为期望产物。

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,J＝1.1Hz,1H),7.97(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.81-7.47(m,2H),4.20(d,J＝1.5Hz,2H)。

在-30℃、氮气氛下，向2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醛(3.00g,16.381mmol,1.00当量)和DCM(40.00mL)的搅拌混合物分批加入DAST(6.60g,40.953mmol,2.50当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。反应通过TLC监测。使混合物冷却到-30℃。通过加入MeOH(30mL)淬灭反应。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物中和到pH 8。所得的混合物用水(200mL)稀释。所得的混合物用EtOAc萃取(3x200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x200mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供2-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-硝基苯(300mg,8.93％)，其为黄色油状物。H-NMR分析指示为期望产物。

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.80-7.58(m,2H),6.65-6.05(m,1H),3.56(tdd,J＝17.7,4.0,2.0Hz,2H)。

在室温、氮气氛下，向2-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-硝基苯(300.00mg,1.462mmol,1.00当量)在MeOH(20.00mL)中的搅拌混合物分批加入Pd/C(311.27mg,0.292mmol,0.20当量,10％)。在室温、氢气氛下，搅拌所得的混合物5h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯胺(180.00mg,59.59％)，其为黄色油状物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：176.0。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.190mmol,1.00当量)和2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯胺(49.90mg,0.285mmol,1.50当量)在DMF(2.00ml)中的搅拌混合物分批加入EPhos PdG4(34.89mg,0.038mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(123.77mg,0.380mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-{[2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯基]氨基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg)，其为黄色固体。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSH Fluoro Phenyl,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:33％ B到49％ B，8min内,49％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.85)以提供3-{[2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯基]氨基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.4mg,13.74％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：469.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.05(s,1H),9.49(s,1H),8.65(d,J＝4.7Hz,1H),7.69(d,J＝4.7Hz,2H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(q,J＝7.8Hz,1H),6.76-6.38(m,2H),6.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.21(s,3H),3.52-3.40(m,4H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例171：3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物794)

在室温、氮气氛下，向8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg,2.08mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(655mg,2.50mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(15.00mL,177.06mmol,85.01当量)中的搅拌混合物分批加入Na₂CO₃(662mg,6.24mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(240mg,0.20mmol,0.10当量)。在室温下向上述混合物加入H₂O(3.00mL)。在50℃下再搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(410mg,66.66％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：295.95。

在0℃氮气氛下，向2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(720mg,2.43mmol,1.00当量)在DMF(25.00mL)中的搅拌溶液分批加入N-碘琥珀酰亚胺(603mg,2.68mmol,1.10当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂C₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1g,97.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：421.95。

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(174mg,0.19mmol,0.10当量)。在室温下向上述混合物加入3-氟-2-甲基-苯胺(71mg,0.57mmol,3.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到50％ B，9min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.5mg,22.11％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：419.25。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.47(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.76-6.74(m,1H),6.51(t,J＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,3H),3.48-3.44(m,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.23(s,3H)。

实施例172：3-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物793)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下向上述混合物滴加2-甲基-3-氯苯胺(26mg,0.19mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:31％ B到56％ B，9min内,56％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.53)以提供3-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.3mg,3.98％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.47(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.79–6.73(m,2H),6.22-6.20(m,1H),4.21(s,3H),3.46(s,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.32(m,3H)。

实施例173：3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物792)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氯-5-氟-2-甲氧基苯胺(33mg,0.19mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:31％B到61％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.7mg,18.75％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：468.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.52(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.7(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.60-6.57(m,1H),5.93-5.89(m,1H),4.19(s,3H),3.80(s,3H),3.48-3.44(m,2H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例174：3-[(2-乙基-3-氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物791)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加2-乙基-3-氟苯胺(79mg,0.57mmol,3.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％B到62％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(2-乙基-3-氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.7mg,10.59％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：433。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.47(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.77-6.72(1H),6.54-6.49(m,1H),6.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.49-3.45(m,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.75–2.67(m,2H),1.26(s,3H)。

实施例175：3-[(3-氯-2-乙基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物789)

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.13mmol,1.00当量)和MeI(19mg,0.13mmol,1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液加入K₂CO₃(37mg,0.27mmol,2当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用己烷(20mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x 10mL)。粗产物(30.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm5um,n；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％B到38％ B，9.4min内,38％ B；波长:220/254nm；RT1(min):9.40；)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.3mg,19.72％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：385.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,2H),6.55(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.39(ddd,J＝10.8,8.3,1.5Hz,1H),5.96(dt,J＝8.3,1.3Hz,1H),3.80(d,J＝0.7Hz,3H),3.46(dd,J＝6.5,2.1Hz,5H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例176：3-[(3-氯-2-乙基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物800)

在室温、氩气氛下，分批加入在DMF(1.90mL)中的3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.190mmol,1.00当量)和3-氯-2-乙基苯胺(29mg,0.19mmol,1.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.019mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2当量)的搅拌混合物。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:36％ B到55％ B，10min内,55％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氯-2-乙基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2mg,10.67％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：449。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.48(s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),6.89–6.63(m,2H),6.25(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.22(s,3H),3.48(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),2.91(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例177：3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物799)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氯-2-氟苯胺(27mg,0.19mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:36％ B到37％ B，10min内,37％ B；波长:254/220nm；RT1(min):10)以提供3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.8mg,17.45％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.50(s,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.78–6.76(m,2H),6.32–6.27(m,1H),4.19(s,3H),3.45(t,J＝8.0Hz,2H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例178：3-[(3-氯苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物798)

在室温、氩气氛下，在DMF(1.90mL)中分批加入3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和3-氯苯胺(24mg,0.19mmol,1.00当量)和Ephos Pd g4(17mg,0.019mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:14％ B到44％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.8mg,14.72％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：421。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),9.49(s,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.21(t,J＝2.6Hz,1H),7.02(t,J＝8.3Hz,1H),6.68–6.58(m,2H),6.56–6.51(m,1H),4.20(s,3H),3.46(td,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H)

实施例179：3-[(2,6-二氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物806)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加2,6-二氟苯胺(73mg,0.57mmol,3.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:14％ B到38％ B，10min内,38％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以提供3-[(2,6-二氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.4mg,12.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：422.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),9.43(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.06(s,1H),6.80–6.75(m,2H),6.69–6.67(m,1H),4.14(s,3H),3.44-3.32(m,2H),2.91(t,J＝4.0Hz,2H)。

实施例180：3-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物805)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物加入2,3-二氟苯胺(73mg,0.57mmol,3.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到47％ B，9min内,47％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(2,3-二氟苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.8mg,14.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：423。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.49(s,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.71–6.63(m,2H),6.20–6.14(m,1H),4.18(s,3H),3.47-3.43(m,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例181：3-[(2-氟-3-甲基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物804)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加2-氟-3-甲基苯胺(71mg,0.57mmol,3.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到58％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(2-氟-3-甲基苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.9mg,13.55％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：419。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),9.48(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.59–6.54(m,2H),6.14-6.12(m,1H),4.20(s,3H),3.48-3.44(m,2H),2.96(t,J＝4.0Hz,2H),2.22(d,J＝4.0Hz,3H)。

实施例182：3-[(2,3-二氯苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物803)

在室温、氮气氛下，向2-甲氧基嘧啶-5-胺(2.00g,15.983mmol,1.00当量)在DMF(16.00mL)中的搅拌溶液加入5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.27g,17.582mmol,1.1当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。所得的混合物用MeOH(50ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3x50mL)洗涤。这得到了5-[(1E)-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)亚氨基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.9g,87.38％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：280。

在230℃氮气氛下，搅拌5-[(1E)-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)亚氨基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(2.00g,7.162mmol,1.00当量)在苯醚(70.00mL)中的溶液1h。通过LCMS监测反应。所得的混合物用己烷(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用己烷(3x20mL)洗涤。粗产物(1.26g)不进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：178。

在0℃氮气氛下，向2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(1.26g,7.112mmol,1.00当量)在DMF(18.00mL)中的搅拌溶液滴加三溴化磷(2.31g,8.535mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物碱化到pH 7。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 150mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x250mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(40mg,2.34％)，其为米白色固体。

LC-MS:M+H实际：240。

在室温、氮气氛下，向8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(110mg,0.45mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(3.50mL)中的搅拌溶液分批加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(240mg,0.91mmol,2.00当量)和Na₂CO₃(145mg,1.37mmol,3.00当量)和Pd(PPh3)4(52mg,0.046mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加H2O(0.70mL)。在50℃下再搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg,88.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：296。

在室温、氮气氛下，向2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg,0.40mmol,1.00当量)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液分批加入N-碘琥珀酰亚胺(109mg,0.48mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物24h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。通过在室温下加入饱和Na2SO3(水溶液)(5mL)淬灭反应。在室温、氮气氛下，搅拌混合物10min。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物碱化到pH 7。所得的混合物用CH₂Cl₂:MeOH(10:1)3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,0％至100％梯度，40min内；检测器,UV 254nm。真空浓缩所得的混合物以提供3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,58.42％)，其为橙色固体。

LC-MS:M+H实际：422。

在Ar气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和2,3-二氯苯胺(30mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液加入EPhos Pd G4(17mg,0.019mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物2hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridgePrep C18OBD柱,30*100mm,5um；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到50％ B，9min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以提供3-[(2,3-二氯苯基)氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.3mg,9.30％)，其为橙色固体。

LC-MS:M+H实际：454.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.50(s,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.93–6.83(m,2H),6.32(t,J＝4.8Hz,1H),4.20(s,3H),3.52–3.43(m,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例183：3-[[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物802)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(123mg,0.38mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(17mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(40mg,0.19mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％B到55％ B，9min内,55％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.4mg,2.48％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：504.95。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.64–8.50(m,1H),7.68(s,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,2H),6.52–6.40(m,1H),4.27(s,3H),3.62-3.59(m,3H),3.12-3.06(m,2H),1.18(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例184：3-{[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物801)

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.14mmol,1.00当量)在2ml DMF中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(92mg,0.28mmol,2.00当量)和EPhos Pd G4(13mg,0.01mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氯-2-(三氟甲基)苯胺(27mg,0.14mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到52％ B，8min内,52％ B；波长:220/254nm；RT1(min):7.97)以提供3-{[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.3mg,3.27％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：488.9。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.50(s,1H),8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.47(d,J＝8.0Hz,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例185：2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(化合物808)

在50℃、氩气氛下，向2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,0.20mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲基-苯胺(125mg,1.0mmol,5当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(18mg,0.02mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(130mg,0.40mmol,2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供粗产物，其为淡黄色固体。粗产物(50mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到50％B，9min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.98)以提供2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.3mg,25.50％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：448.25。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.50(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(q,J＝7.9Hz,1H),6.48(t,J＝8.8Hz,1H),6.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.21(s,3H),3.99(s,3H),3.46(d,J＝2.5Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(d,J＝1.7Hz,3H)。

实施例186：2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物807)

在50℃、氩气氛下，向2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.22mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(157mg,1.1mmol,5.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(20mg,0.02mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(145mg,0.44mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供粗产物，其为淡黄色固体。粗产物(50mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridgePrep C18OBD柱,30*100mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到45％ B，10min内,45％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以提供2-(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.4mg,18.68％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：464.25。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),6.61(m,J＝6.1Hz,1H),6.48(m,J＝1.5Hz,1H),6.05(m,J＝1.4Hz,1H),4.20(s,3H),4.00(s,3H),3.86(d,J＝1.0Hz,3H),3.46(m,J＝4.0Hz,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例187：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物683)

在室温、Ar气氛下，向4-溴-1,5-萘啶(500mg,1.22mmol,1.00当量)和K₂CO₃(956mg,6.80mmol,5.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(5.00mL)中的搅拌溶液分批加入2-(二羟基甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(426mg,1.58mmol,1.20当量)。在80℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物4h。反应通过TLC和LCMS监测。使混合物冷却到室温。残余物通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)以提供2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250mg,69.0％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：265.05。

在0℃、N₂气氛下，向2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.75mmol,1.00当量)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(170mg,0.75mmol,1.00当量)。室温搅拌所得的混合物2h。通过过滤收集沉淀的固体并用CH₂Cl₂(2x 8mL)洗涤。粗产物(450mg)通过硅胶柱色谱法纯化并采用以下条件(DCM/MeOH＝10/1)以提供3-碘-2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180mg,61.0％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：390.90。

在Ar气氛下，向3-碘-2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.03mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(40mg,0.03mmol,1.00当量)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(45mg,3.00当量)和Ephos Pd G4(9mg,0.15当量)。在80℃下搅拌所得的混合物2h。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH洗涤。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件((2#SHIMADZU(HPLC-01):柱,XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相,水(10mmol/L NH₄HCO₃)和ACN(30％ ACN高至60％，7min内),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:40B到55B，8min内；220nm；RT:6)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.0mg,6.5％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：420.20。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.61(s,1H),9.11(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.56(d,J＝4.7Hz,1H),7.25(s,1H),6.77–6.67(m,2H),6.22(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.46(td,J＝6.8,2.8Hz,2H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例188：2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物825)

在二甲基甲酰胺(80mL)中，室温加入5-氟吡啶-3-胺(10g,89.2mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(19.9g,107.04mmol,1.20当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。反应通过TLC监测。所得的混合物用MeOH(160.00mL)洗涤。过滤所得的混合物，用MeOH(10.00mL)洗涤滤饼。滤饼经减压浓缩以得到5-{[(5-氟吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(23g,87.17％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：266.90。

在230℃下，在苯醚(200mL)中加入5-{[(5-氟吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5g,18.78mmol,1.00当量)。在230℃下搅拌所得的混合物10min。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到50℃。所得的混合物用n-己烷(400mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用n-己烷(10mL)洗涤以得到7-氟-1,5-萘啶-4-醇(3g,87.59％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：165。

在0℃下，在DMF(36.00mL)中，加入7-氟-1,5-萘啶-4-醇(3.6g,21.93mmol,1.00当量)和PBr₃(6.53g,24.13mmol,1.10当量)。在室温、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。在0℃下用NaHCO₃溶液(50.00mL)淬灭反应。所得的混合物用EA(3x 100.00mL)萃取。用NaCl溶液(3x 150mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0到100％)洗脱以提供8-溴-3-氟-1,5-萘啶(3.5g,63.26％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：165。

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在室温、N₂气氛下，向8-溴-3-氟-1,5-萘啶(1g,4.40mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.73g,6.60mmol,1.5当量)在二氧杂环己烷(20.00mL)和H₂O(4.00mL)中的搅拌溶液滴加Pd(PPh₃)₄(0.51g,0.44mmol,0.10当量)和Na₂CO₃(1.40g,13.21mmol,3.00当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0至10％)洗脱以提供2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,22.92％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：283。

室温下，在DMF(3.00mL)中放置2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150mg,0.53mmol,1.00当量)和NIS(119mg,0.53mmol,1.00当量)。室温搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(3％)洗脱以提供2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,70.08％)，其为黄色固体。

LC-MS:MH(C15H10FIN4O)＝408；应为408。

LC-MS:(M+H)⁺实际：283。

在室温、Ar气氛下，向2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(83mg,0.59mmol,3.00当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液滴加Ephos Pd G4(18mg,0.02mmol,0.10当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到46％ B，8min内,46％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.8)以提供2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(43.7mg,52.22％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：422.20。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.33–8.31(m,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.66–6.10(m,1H),6.56(t,J＝8.8Hz,1H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.50–3.42(m,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H)。

实施例189：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-乙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物827)

在室温、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)-5-硝基嘧啶(5g,29.211mmol,1.00当量)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液分批加入AcOH(120mL)和Fe(17g,292.11mmol,10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：142。减压浓缩所得的混合物。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用饱和NaCl(3x100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.5g,84.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：142.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.2g,22.66mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.06g,27.18mmol,1.20当量)在DMF(80.00mL)中的搅拌溶液。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：296。向所得的混合物加入MeOH(50mL)。过滤所得的混合物，用MeOH(3x20mL)洗涤滤饼。滤饼经减压浓缩以提供2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.4g,80.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：296.0。

在室温、N₂气氛下，制备2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基}甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.3g,17.95mmol,1.00当量)在苯醚(360mL)中的搅拌溶液。在230℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：194。室温下向反应中加入己烷(700ml)。过滤所得的混合物；用己烷(3x200ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。

LC-MS:(M+H)⁺实际：194.0。

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在0℃、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8g,14.49mmol,1.00当量)在DMF(80mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(4.31g,15.94mmol,1.1当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：256。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层(3x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以提供8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6g,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：256.0。

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700mg,2.73mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075mg,4.10mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(10mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入Na₂CO₃(869.03mg,8.199mmol,3.00当量)和XPhos Pd G2(215mg,0.27mmol,0.10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：312。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝24:1洗脱以提供2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：312.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,1.93mmol,1.00当量)和NIS(650mg,2.89mmol,1.50当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。在30℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：438。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O(20mLx3)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱以提供3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650mg,77.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.0。

在室温、Ar气氛下，向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.85mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(134mg,0.85mmol,1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(78mg,0.08mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(827mg,2.54mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：467。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220mg,55.68％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM(2mL,31.46mmol,293.80当量)中的搅拌溶液滴加/分批加入MCPBA(29mg,0.12mmol,1.1当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：483。所得的混合物用DCM萃取(3x 4mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：483.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,0.19mmol,1.00当量)在CH₃CH₂OH(2.00mL)中的搅拌溶液滴加EtONa(211.36mg,0.558mmol,3当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(50mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:33％ B到63％B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-乙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.7mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：465.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.00(s,1H),9.50(s,1H),8.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H),6.73(m,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.68(t,J＝8.0Hz,1H),6.17(m,J＝7.8,1.8Hz,1H),4.65(m,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.47(m,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例190：(S)-4-(7-烯丙基-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶1-氧化物(化合物828)

在0℃、氮气氛下，向(7S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(丙-2-烯-1-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,1.11mmol,1.00当量)在H₂O(10mL)中的搅拌溶液/混合物分批加入NaHCO₃(743mg,8.85mmol,8当量)和过氧硫酸氢钾(oxone)(680mg,1.11mmol,1.00当量)。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x 20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供(S)-4-(7-烯丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶1-氧化物(28mg,8.81％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：287.95。

在0℃氮气氛下，向(S)-4-(7-烯丙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶1-氧化物(28mg,0.097mmol,1.00当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(24mg,0.11mmol,1.10当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供(S)-4-(7-烯丙基-3-碘-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶1-氧化物(26mg,64.56％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：413.85。

氩气氛下，向(S)-4-(7-烯丙基-3-碘-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶1-氧化物(40mg,0.10mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(15mg,0.097mmol,1.00当量)在DMF(1mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(44mg,0.05mmol,0.50当量)和Cs₂CO₃(65mg,0.19mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供(S)-4-(7-烯丙基-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶1-氧化物(6.1mg,14.23％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：443.00

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.50-8.18(m,2H),7.51-7.30(m,2H),7.16(t,J＝2.6Hz,1H),6.92-6.62(m,2H),6.27-6.09(m,1H),5.97-5.78(m,1H),5.23-4.96(m,2H),3.90(s,3H),3.52-3.41(m,1H),3.24-3.14(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.40-2.26(m,1H)。

实施例191：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物829)

在室温、氮气氛下，向8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5-萘啶(200mg,0.78mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(306mg,1.167mmol,1.5当量)在二氧杂环己烷(5mL)和H₂O(0.5mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入第2代XPhos预催化剂/X-Phos氨基联苯钯氯化物预催化剂(62mg,0.08mmol,0.1当量)和Na₂CO₃(247mg,2.33mmol,3当量)。在80℃氮气氛下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：313。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,41.16％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：313.0。

在50℃、N₂气氛下，向2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,0.29mmol,1.00当量)在DMF(4.5mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(130mg,0.58mmol,2当量)。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：439。所得的混合物用DCM:MeOH＝10:1(3x 20ml)萃取。用NaCl(3x 100ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝40:1洗脱以提供2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,55.43％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.85。

在室温、Ar气氛下，向2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.14mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(22mg,0.14mmol,1当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(12mg,0.014mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(133mg,0.41mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％ B到62％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.4mg,30.28％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.85。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.58(s,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.46(t,J＝8.1Hz,1H),6.14(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.67(s,3H),3.48(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例192：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物472)

在-78℃、氮气氛下，搅拌4-氯嘧啶-2-甲醛(100mg,0.702mmol,1当量)和DAST(226.17mg,1.404mmol,2当量)在DCM(7mL)中的混合物2h。期望的产物可通过TLC检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(8:1)洗脱以提供4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶(110mg,95.29％)，其为黄色油状物。

在室温、氩气氛下，向4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶(500mg,3.039mmol,1当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(955.83mg,3.647mmol,1.2当量)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)和水(3mL)中的搅拌混合物分批加入Na₂CO₃(644.15mg,6.078mmol,2当量)和XPhos钯(II)联苯-2-胺氯化物(239.09mg,0.304mmol,0.1当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(550mg,68.50％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：264.95。

在室温、空气气氛下，搅拌2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(133mg,0.50mmol,1当量)和NIS(135mg,0.60mmol,1.2当量)在DMF(2mL)中的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。通过在室温下加入饱和亚硫酸钠(水溶液)(0.5mL)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱以提供2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,45.83％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：390.85。

在室温、氩气氛下，向2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.20mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(29mg,0.184mmol,0.9当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物分批加入EPhos Pd G4(18mg,0.021mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(133mg,0.410mmol,2.0当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:38％ B到54％ B，8min内,54％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(24.4mg,27.63％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：420.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),6.82(t,J＝3.6Hz,3H),6.34(t,J＝4.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.44–3.40(m,2H),2.91(t,J＝6.6Hz,2H)。

实施例193：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物476)

室温下，向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(345mg,1.31mmol,2.00当量)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(120mg,0.66mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(3.60mL)和H₂O(0.36mL)中的搅拌混合物滴加XPhosPd G2(52mg,0.07mmol,0.10当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160mg,86.23％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：282.90。

在0℃下，向2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(170mg,0.60mmol,1.00当量)在DMF(3mL)中的搅拌混合物滴加NIS(271mg,1.2mmol,2.00当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。在0℃下，用饱和Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供3-碘-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,81.36％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：408.85。

在氩气氛下，向3-碘-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.25mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(39mg,0.25mmol,1.00当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(45mg,0.05mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(160mg,0.49mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(64.8mg,60.41％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.20。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.34(d,J＝5.9Hz,2H),6.88-6.78(m,2H),6.35(m,1H),3.91(s,3H),3.44(m,2H),2.92(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例194：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物477)

在氮气氛下，向2,3-二氟-5-硝基吡啶(2.5g,15.62mmol,1.00当量)在MeOH(160mL)中的溶液加入Pd/C(10％,300mg)。使用氢气球，在氢气氛下，室温氢化混合物2.5h,通过赛力特(Celite)垫过滤并减压浓缩。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：131。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供5,6-二氟吡啶-3-胺(2g,98.44％)，其为棕色固体。

LC-MS:M+H实际：131.0。

在室温、N₂气氛下，制备5,6-二氟吡啶-3-胺(1.93g,14.84mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.31g,17.80mmol,1.2当量)在DMF(40mL)中的搅拌溶液。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M-H实际：283。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3x100ml)洗涤以提供5-[(1E)-[(5,6-二氟吡啶-3-基)亚氨基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.3g,78.27％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：283.0。

在N₂气氛下，使搅拌的苯醚(210mL)处于室温至230℃。在230℃下，向上述溶液分批加入5-[(1E)-[(5,6-二氟吡啶-3-基)亚氨基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3g,10.55mmol,1.00当量)。在230℃下再搅拌所得的混合物5min。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：183。将上述混合物滴加到15ml n-己烷中，通过过滤收集沉淀的固体并用n-己烷(3x100ml)洗涤以提供6,7-二氟-1,5-萘啶-4-醇(1.6g,83.23％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：183.0。

在0℃、N₂气氛下，向6,7-二氟-1,5-萘啶-4-醇(1.66g,9.11mmol,1.00当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(3.70g,13.67mmol,1.5当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：245。所得的混合物用Na₂CO₃水溶液(30ml)稀释。所得的混合物用EA(3x 80mL)萃取。用NaCl(3x100ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(3:2)洗脱以提供8-溴-2,3-二氟-1,5-萘啶(2.1g,94.03％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：245.0。

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2,3-二氟-1,5-萘啶(500mg,2.04mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(641.86mg,2.449mmol,1.2当量)在二氧杂环己烷(10mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入第2代XPhos预催化剂(161mg,0.20mmol,0.1当量)和Na₂CO₃(649mg,6.12mmol,3当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：301。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(95:5)洗脱以提供2-(6,7-二氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180mg,29.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：301.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-(6,7-二氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180mg,0.60mmol,1.00当量)和NIS(202mg,0.90mmol,1.5当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液/混合物。在室温、N₂气氛下，搅拌所得的混合物3H。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：427。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供2-(6,7-二氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180mg,70.46％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：427.0。

0℃、N₂气氛下，向2-(6,7-二氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,0.258mmol,1.00当量)在MeOH(2.5mL,61.747mmol)中的搅拌溶液滴加NaOMe(27.89mg,0.516mmol,2当量)。在室温、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：439。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,61.89％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：439.0。

在室温、Ar气氛下，向2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(65mg,0.15mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(24mg,0.15mmol,1当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液分批加入Ephos Pd G4(14mg,0.01mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(145mg,0.44mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。减压浓缩所得的混合物。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:44％ B到53％ B，10min内,53％ B；波长:220/254nm；RT1(min):8.23)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.4mg,20.75％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：468.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.87(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝10.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.64(t,J＝8.0Hz,1H),6.16(m,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.27(s,3H),3.87(s,3H),3.47(m,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例195：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物486)

在-20℃、氩气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,93.794mmol,1.00当量)和[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70g,375.192mmol,4.00当量)在THF(600mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(235.00mL,235.000mmol,2.51当量)。在-20℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。在-20℃下，用水淬灭反应。用5％ KHSO4溶液将混合物酸化到pH＝5。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱以提供5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,52.17％)，其为绿色油状物。

LC-MS:M+H实际：348。

/>

室温下，在圆底烧瓶中加入5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,28.78mmol,1.00当量),7.0M的氨的甲醇溶液,SpcSeal(可抽取密封)(10mL),NH₄OAc(11.09g,143.92mmol,5.0当量),EtOH(100mL)和氯乙醛(2.71g,34.54mmol,1.2当量)。在50℃氮气氛下搅拌所得的混合物1h。减压浓缩溶剂。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x300mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.45g,13.60％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：371。

在-50℃氮气氛下，向7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.05g,2.83mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入DBDMH(0.39g,1.36mmol,0.48当量)。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。所得的混合物用水(10mL)稀释。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x10mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1200mg,83.86％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：449.0。

在室温、氮气氛下，搅拌7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(500mg,1.11mmol,1.00当量)和(Boc)₂O(267mg,1.224mmol,1.1当量)和TEA(135mg,1.34mmol,1.2当量)在DCM(5.00mL)中的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(PE/EA 5:1)以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(590mg,92.64％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：549.0。

在50℃氮气氛下，搅拌1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(6.5g,11.83mmol,1.00当量)和3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50g,17.74mmol,1.5当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(964mg,1.18mmol,0.1当量)和K₃PO₄(7.53g,35.49mmol,3当量)在二氧杂环己烷(100mL)和H2O(20mL)中的溶液1h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。水层用EtOAc萃取(4x50mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(5.6g,82.02％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：566.0。

氮气氛下，在500mL圆底烧瓶中，向1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(4g,7.072mmol,1.00当量)在140mL MeOH中的溶液加入干燥Pd/C(10％,1.6g)。使用氢气球，在氢气氛下，室温氢化混合物2天，通过赛力特垫过滤并减压浓缩。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(2.27g,57.38％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：476.0。

在0℃氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(500mg,1.05mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液分批加入Dess-Martin试剂(535mg,1.26mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(235mg,37.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：474.0。

在室温、氮气氛下，用过氧化二乙酰；乙酰氧基硼氢化钠(91mg,0.43mmol,1.20当量)处理1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(170mg,0.36mmol,1.00当量)在DCM(4mL)中的溶液30min。随后在室温下滴加二甲胺(19mg,0.43mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。反应通过LCMS监测。期望的产物可通过LCMS检测。所得的混合物用水(10mL)稀释。水层用CH₂Cl₂萃取(2x10mL)。减压浓缩所得的混合物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：503.0。

在室温、氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(170mg,0.34mmol,1.00当量)在DCM(6mL)中的搅拌混合物加入TFA(2mL)。搅拌所得的混合物1h并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,97.78％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：303。

/>

在室温、氮气氛下，搅拌7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.430mmol,1.00当量)和NIS(96.73mg,0.430mmol,1当量)在DMF(4mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,70.60％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：429.0。

在氩气氛下，向7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,0.26mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(40mg,0.26mmol,1.00当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(24mg,0.026mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(167mg,0.51mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,59.51％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：458.0。

粗产物(80mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:Hex(0.1％ DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.5mg,22.22％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.59(t,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(m,1H),7.38(s,1H),7.13(t,J＝2.7Hz,1H),6.80–6.63(m,2H),6.16(m,1H),3.89(s,3H),3.48(m,1H),3.20(m,1H),3.09–2.96(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.32(m,1H),2.23(s,6H),1.97(m,1H),1.73–1.55(m,1H)。

LCMS测量：458。

实施例196：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物485)

在-20℃、氩气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,93.794mmol,1.00当量)和[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70g,375.192mmol,4.00当量)在THF(600mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(235.00mL,235.000mmol,2.51当量)。-20℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。在-20℃下用水淬灭反应。用5％ KHSO4溶液将混合物酸化到pH＝5。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱以提供5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,52.17％)，其为绿色油状物。

LC-MS:M+H实际：348。

在室温下，在圆底烧瓶中加入5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,28.78mmol,1.00当量),7.0M的氨的甲醇溶液,SpcSeal(10mL),NH₄OAc(11.09g,143.92mmol,5.0当量),EtOH(100mL)和氯乙醛(2.71g,34.54mmol,1.2当量)。在50℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩溶剂。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x300mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.45g,13.60％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：371。

在-50℃氮气氛下，向7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.05g,2.83mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入DBDMH(0.39g,1.36mmol,0.48当量)。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。所得的混合物用水(10mL)稀释。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x10mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1200mg,83.86％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：449.0。

在室温、氮气氛下，搅拌7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(500mg,1.11mmol,1.00当量)和(Boc)₂O(267mg,1.224mmol,1.1当量)和TEA(135mg,1.34mmol,1.2当量)在DCM(5.00mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(PE/EA 5:1)以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(590mg,92.64％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：549.0。

在50℃氮气氛下，搅拌1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(6.5g,11.83mmol,1.00当量)和3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50g,17.74mmol,1.5当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(964mg,1.18mmol,0.1当量)和K₃PO₄(7.53g,35.49mmol,3当量)在二氧杂环己烷(100mL)和H2O(20mL)中的溶液1h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。水层用EtOAc萃取(4x50mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(5.6g,82.02％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：566.0。

氮气氛下，在500mL圆底烧瓶中，向1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(4g,7.072mmol,1.00当量)在140mL MeOH中的溶液加入干燥Pd/C(10％,1.6g)。使用氢气球，在氢气氛下，室温氢化混合物2天，通过赛力特垫过滤并减压浓缩。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(2.27g,57.38％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：476.0。

在0℃、氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(500mg,1.05mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液分批加入Dess-Martin试剂(535mg,1.26mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(235mg,37.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：474.0。

在室温、氮气氛下，用过氧化二乙酰；乙酰氧基硼氢化钠(150mg,0.71mmol,1.20当量)处理1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(280mg,0.59mmol,1.00当量)在DCM(7.00mL)中的溶液30min。随后在室温下滴加吗啉(62mg,0.71mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。在0℃下用水淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x5mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：545.0。

/>

在室温、氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(280mg,0.514mmol,1.00当量)在DCM(7.5mL)中的搅拌混合物加入TFA(2.5mL)。搅拌所得的混合物1h并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,77.49％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：345。

在室温、氮气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.38mmol,1.00当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(85mg,0.38mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(167mg,94.07％)，其为黄色固体。期望的产物可通过LCMS检测。

LC-MS:M+H实际：471.0。

在氩气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.17mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(26.81mg,0.17mmol,1当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(16mg,0.017mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(110mg,0.34mmol,2当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42mg,49.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：500.0。

产物(42mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3μm；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝90:10；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.2mg,37.34％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：500。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.65(s,1H),8.62(t,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(m,1H),7.38(s,1H),7.14(t,J＝2.6Hz,1H),6.81–6.65(m,2H),6.15(m,1H),3.89(s,3H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),3.51(m,1H),3.22(m,1H),3.03(dq,J＝10.4,5.4Hz,1H),2.40(m,6H),2.13–2.00(m,1H),1.67(m,1H)。

实施例197：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物484)

在-20℃、氩气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,93.794mmol,1.00当量)和[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70g,375.192mmol,4.00当量)在THF(600mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(235.00mL,235.000mmol,2.51当量)。在-20℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。在-20℃下用水淬灭反应。用5％ KHSO4溶液将混合物酸化到pH＝5。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱以提供5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,52.17％)，其为绿色油状物。

LC-MS:M+H实际：348。

室温下，在圆底烧瓶中加入5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,28.78mmol,1.00当量),7.0M的氨的甲醇溶液,SpcSeal(10mL),NH₄OAc(11.09g,143.92mmol,5.0当量),EtOH(100mL)和氯乙醛(2.71g,34.54mmol,1.2当量)。50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩溶剂。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x300mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.45g,13.60％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：371。

在-50℃氮气氛下，向7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.05g,2.83mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入DBDMH(0.39g,1.36mmol,0.48当量)。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。所得的混合物用水(10mL)稀释。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x10mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1200mg,83.86％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：449.0。

在室温、氮气氛下，搅拌7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(500mg,1.11mmol,1.00当量)和(Boc)₂O(267mg,1.224mmol,1.1当量)和TEA(135mg,1.34mmol,1.2当量)在DCM(5.00mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(PE/EA 5:1)以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(590mg,92.64％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：549.0。

在50℃氮气氛下，搅拌1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(6.5g,11.83mmol,1.00当量)和3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50g,17.74mmol,1.5当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(964mg,1.18mmol,0.1当量)和K₃PO₄(7.53g,35.49mmol,3当量)在二氧杂环己烷(100mL)和H₂O(20mL)中的溶液1h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。水层用EtOAc萃取(4x50mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(5.6g,82.02％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：566.0。

在氮气氛下，在500mL圆底烧瓶中，向1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(4g,7.072mmol,1.00当量)在140mL MeOH中的溶液加入干燥Pd/C(10％,1.6g)。使用氢气球，在氢气氛下，室温氢化混合物2天，通过赛力特垫过滤并减压浓缩。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(2.27g,57.38％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：476.0。

在0℃、氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(500mg,1.05mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液分批加入Dess-Martin试剂(535mg,1.26mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(235mg,37.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：474.0。

在室温、氮气氛下，用过氧化二乙酰；乙酰氧基硼氢化钠(150mg,0.71mmol,1.20当量)处理1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(280mg,0.59mmol,1.00当量)在DCM(7.00mL)中的溶液30min。随后在室温下滴加吗啉(62mg,0.71mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。在0℃下用水淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x5mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：545.0。

在室温、氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(280mg,0.514mmol,1.00当量)在DCM(7.5mL)中的搅拌混合物加入TFA(2.5mL)。搅拌所得的混合物1h并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140mg,77.49％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：345。

在室温、氮气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.38mmol,1.00当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(85mg,0.38mmol,1当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm，以提供2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(167mg,94.07％)，其为黄色固体。期望的产物可通过LCMS检测。

LC-MS:M+H实际：471.0。

在氩气氛下，向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.17mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(26.81mg,0.17mmol,1当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(16mg,0.017mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(110mg,0.34mmol,2当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42mg,49.38％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：500.0。

产物(42mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3μm；流动相A:(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝90:10；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.6mg,32.19％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：500。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.64(s,1H),8.62(t,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(m,1H),7.38(s,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.77–6.64(m,2H),6.15(m,1H),3.89(s,3H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),3.51m,1H),3.22m,1H),3.03(d,J＝4.9Hz,1H),2.48–2.26(m,6H),2.14–1.99(m,1H),1.67(m,1H)。

实施例198：(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物475)

在-20℃、氩气氛下，向2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,93.794mmol,1.00当量)和[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70g,375.192mmol,4.00当量)在THF(600mL)中的搅拌混合物滴加LiHMDS(235.00mL,235.000mmol,2.51当量)。在-20℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。在-20℃下用水淬灭反应。用5％ KHSO4溶液将混合物酸化到pH＝5。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱以提供5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,52.17％)，其为绿色油状物。

LC-MS:M+H实际：348。

室温下，在圆底烧瓶中加入5-[2-(苄氧基)乙基]-2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,28.78mmol,1.00当量),7.0M的氨的甲醇溶液,SpcSeal(10mL),NH₄OAc(11.09g,143.92mmol,5.0当量),EtOH(100mL)和氯乙醛(2.71g,34.54mmol,1.2当量)。50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩溶剂。在室温下用水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x300mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.45g,13.60％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：371。

在-50℃氮气氛下，向7-[2-(苄氧基)乙基]-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.05g,2.83mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入DBDMH(0.39g,1.36mmol,0.48当量)。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。所得的混合物用水(10mL)稀释。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x10mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1200mg,83.86％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：449.0。

在室温、氮气氛下，搅拌7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(500mg,1.11mmol,1.00当量)和(Boc)₂O(267mg,1.224mmol,1.1当量)和TEA(135mg,1.34mmol,1.2当量)在DCM(5.00mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(PE/EA 5:1)以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(590mg,92.64％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：549.0。

在50℃、氮气氛下，搅拌1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(6.5g,11.83mmol,1.00当量)和3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50g,17.74mmol,1.5当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(964mg,1.18mmol,0.1当量)和K₃PO₄(7.53g,35.49mmol,3当量)在二氧杂环己烷(100mL)和H2O(20mL)中的溶液1h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。水层用EtOAc萃取(4x50mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(5.6g,82.02％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：566.0。

氮气氛下，在500mL圆底烧瓶中，向1,5-二叔丁基7-[2-(苄氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(4g,7.072mmol,1.00当量)在140mL MeOH中的溶液加入干燥Pd/C(10％,1.6g)。使用氢气球，在氢气氛下，室温氢化混合物2天，通过赛力特垫过滤并减压浓缩。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。过滤所得的混合物，用MeOH(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(2.27g,57.38％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：476.0。

在0℃氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羟基乙基)-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(500mg,1.05mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液分批加入Dess-Martin试剂(535mg,1.26mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(235mg,37.29％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：474.0。

在室温、氮气氛下，用过氧化二乙酰；乙酰氧基硼氢化钠(91mg,0.43mmol,1.20当量)处理1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-7-(2-氧代乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(170mg,0.36mmol,1.00当量)在DCM(4mL)中的溶液30min。随后在室温下滴加二甲胺(19mg,0.43mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。所得的混合物用水(10mL)稀释。水层用CH₂Cl₂萃取(2x10mL)。减压浓缩所得的混合物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:M+H实际：503.0。

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在室温、氮气氛下，向1,5-二叔丁基2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(170mg,0.34mmol,1.00当量)在DCM(6mL)中的搅拌混合物加入TFA(2mL)。搅拌所得的混合物1h并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,97.78％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：303。

在室温、氮气氛下，搅拌7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.430mmol,1.00当量)和NIS(96.73mg,0.430mmol,1当量)在DMF(4mL)中的溶液2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS检测。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,70.60％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：429.0。

在氩气氛下，向7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,0.26mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(40mg,0.26mmol,1.00当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(24mg,0.026mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(167mg,0.51mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过反相快速色谱法纯化，其中采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,ACN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,59.51％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：458.0。

粗产物(80mg)通过手性制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um；流动相A:Hex(0.1％ DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)以提供(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.6mg,22.39％)，其为白色固体。

LCMS(M+H)⁺实际：458。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.59(t,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(m,1H),7.38(s,1H),7.13(t,J＝2.7Hz,1H),6.80–6.63(m,2H),6.16(m,1H),3.89(s,3H),3.48(m,1H),3.20(m,1H),3.09–2.96(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.32(m,1H),2.23(s,6H),1.97(m,1H),1.73–1.55(m,1H)。

实施例199：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物502)

在室温、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)-5-硝基嘧啶(5g,29.211mmol,1.00当量)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液分批加入AcOH(120mL)和Fe(17g,292.11mmol,10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：142。减压浓缩所得的混合物。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用饱和NaCl(3x100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.5g,84.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：142.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.2g,22.66mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.06g,27.18mmol,1.20当量)在DMF(80.00mL)中的搅拌溶液。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：296。向所得的混合物加入MeOH(50mL)。过滤所得的混合物，用MeOH(3x20mL)洗涤滤饼。滤饼减压浓缩以提供2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.4g,80.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：296.0。

在室温、N₂气氛下，制备2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基}甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.3g,17.95mmol,1.00当量)在苯醚(360mL)中的搅拌溶液。在230℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：194。室温下向反应中加入己烷(700ml)。过滤所得的混合物；用己烷(3x200ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。

LC-MS:(M+H)⁺实际：194.0。

在0℃、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8g,14.49mmol,1.00当量)在DMF(80mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(4.31g,15.94mmol,1.1当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：256。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用NaCl水溶液(3x100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以提供8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6g,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：256.0。

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700mg,2.73mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075mg,4.10mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(10mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入Na₂CO₃(869.03mg,8.199mmol,3.00当量)和XPhos Pd G2(215mg,0.27mmol,0.10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：312。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝24:1洗脱以提供2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：312.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,1.93mmol,1.00当量)和NIS(650.33mg,2.891mmol,1.50当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。在30℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：438。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O(20mLx3)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱以提供3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650mg,77.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.0。

在室温、Ar气氛下，向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.85mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(134mg,0.85mmol,1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(78mg,0.08mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(827mg,2.54mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：467。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220mg,55.68％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM(2mL,31.46mmol,293.80当量)中的搅拌溶液滴加/分批加入MCPBA(29mg,0.12mmol,1.1当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：483。所得的混合物用DCM萃取(3x 4mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：483.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(145mg,0.30mmol,1.00当量)和Cs₂CO₃(235mg,0.72mmol,2.4当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液滴加二甲氨基乙醇(33mg,0.36mmol,1.2当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到42％ B，11min内,42％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.1mg,4.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：508.30。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.95(s,1H),9.50(s,1H),8.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(m,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.66(t,J＝8.0Hz,1H),6.16(m,J＝8.0,1.7Hz,1H),4.70(t,J＝5.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.43–3.51(m,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.80(s,2H),2.29(s,6H)。

实施例200：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物679)

在室温、氩气氛下，向8-氯-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(100mg,0.32mmol,1.00当量)和三丁基(甲氧基甲基)锡烷(108mg,0.32mmol,1当量)在DMF(3mL)中的搅拌混合物分批加入ZnCl2(44mg,0.32mmol,1当量)和Pd2(dba)3CHCl₃(33mg,0.03mmol,0.1当量)和PPh3(8mg,0.03mmol,0.1当量)。在90℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过在0℃下加入饱和KF(水溶液)(5mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x5mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EA3:1)以提供8-氯-2-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶(40mg,59.94％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：209。

在60℃、氩气氛下，向8-氯-2-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶(30mg,0.144mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45mg,0.17mmol,1.2当量)在二氧杂环己烷(1mL)和H₂O(0.2mL)中的搅拌混合物分批加入XPhos Pd G2(23mg,0.02mmol,0.2当量)和Na₂CO₃(30mg,0.29mmol,2当量)。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x10mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg,90.22％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：309。

在室温、氮气氛下，搅拌2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,0.10mmol,1.00当量)和NIS(26mg,0.12mmol,1.2当量)在DMF(1mL)中的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x5mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供3-碘-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg,94.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：435。

在50℃、氩气氛下，向3-碘-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg,0.07mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(12mg,0.08mmol,1.10当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(6mg,0.01mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(45mg,0.14mmol,2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30mg)，其为淡黄色固体。粗产物(30mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSH Prep C18OBD柱,19*250mm,流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:55％ B到57％ B，9min内,57％ B；波长:254nm；RT1(min):6.00)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.6mg,33.07％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：464.05。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),6.73(m,J＝1.8Hz,1H),6.69(t,J＝8.0Hz,1H),6.20(m,J＝1.8Hz,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),3.55–3.43(m,5H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例201：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物678)

在0℃下，向8-溴-2-氟-1,5-萘啶(500mg,2.202mmol,1当量)和2-甲氧基乙醇(837.92mg,11.010mmol,5当量)在THF(22mL)中的溶液分批加入t-BuOK(741.38mg,6.606mmol,3当量)，然后在0℃下搅拌反应1hr。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱以提供8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶(640mg,98.54％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：283.0。

在室温、氩气氛下，向8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶(600mg,2.119mmol,1当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(833.23mg,3.179mmol,1.5当量)在DME(20mL)H₂O(0.5mL,27.755mmol,13.10当量)中的搅拌混合物加入Pd(dppf)Cl2(155.06mg,0.212mmol,0.1当量),TEA(536.12mg,5.298mmol,2.5当量)。在80℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。用水(1x50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(620mg,83.00％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：339.0。

在室温、氩气氛下，向2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350mg,1.034mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(279.26mg,1.241mmol,1.2当量)。通过LCMS监测反应。在室温、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过在室温下加入饱和亚硫酸钠(水溶液)(50mL)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x50mL)洗涤以提供3-碘-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,78.71％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：464.85。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00mg,0.430mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(4.30mL)中的搅拌混合物加入3-氯-2-甲氧基苯胺(68.00mg,0.430mmol,1.00当量),Ephos Pd G4(79.00mg,0.086mmol,0.20当量)和碳酸铯(caesio methaneperoxoate caesium)(281.00mg,0.859mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)。所得的混合物用3x10mL的水洗涤。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件((柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:34％ B到64％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5；)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(33mg)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：494.05。

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.23(t,J＝2.5Hz,1H),6.79–6.57(m,2H),6.18(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),4.82–4.66(m,2H),3.88(s,3H),3.84–3.75(m,2H),3.47(td,J＝6.8,2.4Hz,2H),3.35(s,3H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例202：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物677)

在0℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00mg,0.457mmol,1.00当量)和环丙醇(132.65mg,2.284mmol,5.00当量)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液滴加t-BuOK(56.38mg,0.502mmol,1.1 0当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至70％梯度，30min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(44.1mg,19.44％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：476.25。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.51-8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.26-8.23(d,J＝9.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.44-7.43(d,J＝4.9Hz,1H),7.28-7.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.71–6.64(m,2H),6.12-6.10(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.52-4.50(dt,J＝6.0,3.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.73-3.40(dt,J＝7.0,3.6Hz,2H),2.81-2.97(t,J＝6.8Hz,2H),0.82-0.90(ddd,J＝15.2,6.0,3.8Hz,4H)。

实施例203：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物681)

在氩气氛下，向3-碘-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.14mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(25mg,0.17mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(2.5mL)中的搅拌混合物加入Cs₂CO₃(93mg,0.28mmol,2.00当量),EPhos(8mg,0.01mmol,0.10当量)和EPhos Pd G4(53mg,0.06mmol,0.40当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并在50℃下搅拌过夜。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物溶解在DMF(0.5mL)中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge PrepOBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:50mL/min；梯度:35％ B到60％ B，7min内,60％ B；波长:254nm；RT1(min):6.2)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.1mg,8.24％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：434.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.12(s,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(t,J＝2.4Hz,1H),6.62(m,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.50(m,J＝11.0,8.3,1.5Hz,1H),6.06(m,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.18(s,3H),3.87(d,J＝0.9Hz,3H),3.46(m,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例204：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物682)

在室温、氮气氛下，制备6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(1.00g,7.237mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(1.62g,8.685mmol,1.20当量)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液。在80℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。残余物通过用MeOH(10mL)研磨纯化。这得到了5-[[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(1.50g,70.91％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：293.10。

在240℃、空气气氛下，制备5-[[(6-甲氧基-5-甲基-2,3-二氢吡啶-3-基)氨基]亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(1.00g)在苯醚(15.00mL)中的搅拌溶液。在240℃、空气气氛下，搅拌所得的混合物1h。残余物通过用己烷(10mL)研磨纯化。通过过滤收集沉淀的固体。这得到了6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-醇(800.00mg)，其为棕色固体。

LC-MS:M+H实际：191.20。

在0℃氮气氛下，向6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-醇(800.00mg,4.206mmol,1.00当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液滴加PBr3(1366.22mg,0.000mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用冰水(15mL)稀释。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物碱化到pH 8。通过过滤收集沉淀的固体。这得到了8-溴-2-甲氧基-3-甲基-1,5-萘啶(750.00mg)，其为棕色固体。

LC-MS:M+H实际：253.00。

在室温、氮气氛下，向8-溴-2-甲氧基-3-甲基-1,5-萘啶(500.00mg,1.976mmol,1.00当量),Cs₂CO₃(1930.98mg,5.928mmol,3.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(569.60mg,0.000mmol,1.10当量)在二氧杂环己烷(4.00mL)和H2O(1.00mL)中的搅拌溶液加入Pd(dppf)Cl2(144.55mg,0.198mmol,0.10当量)。在95℃氮气氛下，搅拌所得的混合物12h。所得的混合物用水(20mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x30mL)。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)以提供2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00mg,32.83％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：309.10。

在室温、氮气氛下，向2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00mg,1.297mmol,1.00当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(291.86mg,1.297mmol,1.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。在0℃下，用饱和Na2O3S(水溶液)3mL淬灭反应。产物通过加入水而沉淀。通过过滤收集沉淀的固体。这得到了3-碘-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,29.81％)，其为棕色固体。

LC-MS:M+H实际：435.0。

在室温、氮气氛下，向3-碘-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.184mmol,1.00当量),Cs₂CO₃(120.05mg,0.368mmol,2.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(28.60mg,0.000mmol,1.10当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液加入BrettPhos Pd G3(33.40mg,0.037mmol,0.20当量)。70℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％ B到60％ B，8min内；波长:254nm；RT1(min):6；)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.40mg)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：448.10。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.15(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.62–6.60(m,1H),6.51–6.49(m,1H),6.06(d,J＝8.1Hz,1H),4.21(s,3H),3.85(s,3H)3.44-3.48(m,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(d,J＝1.1Hz,3H)。

实施例205：3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物684)

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2-甲氧基-1,5-萘啶(273mg,1.14mmol,1.00当量)和2-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-醇(302mg,1.14mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.5mL)和H₂O(0.5mL)中的搅拌溶液分批加入Na₂CO₃(363mg,3.43mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(264mg,0.23mmol,0.20当量)。在50℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EA(3x 10ml)萃取。用饱和NaCl水溶液(3x20ml)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝10:1洗脱以提供2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,20.83％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：295.05。

在室温、N₂气氛下，制备2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.20mmol,1.00当量)和NIS(46mg,0.21mmol,1.00当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液。期望的产物可通过LCMS来检测。通过加入水,通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O(3x20mL)洗涤以提供3-碘-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,58.37％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：420.9。

在氩气氛下，向3-碘-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.14mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲基-苯胺(21mg,0.17mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(2.5mL)中的搅拌混合物加入Cs₂CO₃(93mg,0.28mmol,2.00当量),EPhos(8mg,0.01mmol,0.10当量)和EPhos Pd G4(53mg,0.06mmol,0.40当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并在50℃下搅拌过夜。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物溶解在DMF(0.5mL)中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge PrepOBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmoL/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:50mL/min；梯度:40％ B到60％ B，7min内,60％ B；波长:254nm；RT1(min):5.82)以提供3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.8mg,9.73％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：418.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.19(s,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.75(q,J＝7.8Hz,1H),6.49(t,J＝8.8Hz,1H),6.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.18(s,3H),3.47(d,J＝2.5Hz,2H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.24(d,J＝1.7Hz,3H)。

实施例206：2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物687)

在室温、氮气氛下，向2,3-二氟-4-碘吡啶(4.60g,19.08mmol,1.00当量)在DMSO(45.00mL)中的搅拌溶液滴加乙脒(2.19g,22.90mmol,1.20当量)和NaOH(1.91g,47.722mmol,2.50当量)。在室温下，向上述混合物滴加H₂O(1.72g,95.47mmol,5.00当量)。在130℃下再搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。所得的混合物用EtOAc萃取(3x150mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x200mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供3-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.725g,37.97％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：238.85。

在室温、氮气氛下，向3-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.70g,7.14mmol,1.00当量)在DMF(35.00mL)中的搅拌溶液滴加DMAP(0.13g,1.07mmol,0.15当量)。在室温下，向上述混合物分批加入二碳酸二叔丁酯(4.68g,21.42mmol,3.00当量)。在室温下再搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 150mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x200mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 3:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.38g,76.03％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.95。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.28mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.20g,4.57mmol,2.00当量)在二氧杂环己烷(20.00mL)中的搅拌溶液分批加入Na₂CO₃(725mg,6.84mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(264mg,0.22mmol,0.10当量)。在50℃下，向上述混合物滴加H₂O(4.00mL)。在50℃下，再搅拌所得的混合物过夜。通过过滤收集沉淀的固体并用EtOAc(3x100mL)洗涤。以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg)，其为灰色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：447。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(690mg,1.54mmol,1.00当量)在DMF(15.00mL)中的搅拌溶液滴加N-碘琥珀酰亚胺(382mg,1.70mmol,1.10当量)。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。通过在室温下加入Na₂SO₃(10mL)淬灭反应。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和到pH 7。所得的混合物用CH₂Cl₂:MeOH(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x300mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(317mg,35.84％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：573.1。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(270.00mg,0.472mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(199.74mg,1.416mmol,3.00当量)在二氧杂环己烷(2mL,0.047mmol,0.10当量)中的搅拌混合物中加入EPhos Pd G4(86.66mg,0.094mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(307.39mg,0.944mmol,2.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。

减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,94.12％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：486.15。

在0℃、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.41mmol,1.00当量)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液滴加TEA(2.00mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。真空浓缩所得的混合物。粗产物(150mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5um；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B到45％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5；)以提供2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(96.5mg,61.10％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：386.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.09(s,1H),6.65–6.58(m,2H),6.48-6.45(m,1H),6.09–6.03(m,3H),3.88(s,3H),3.42-3.38(m,2H),2.83(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例207：2-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物688)

在氩气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.35mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(74mg,0.52mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌混合物加入EphosPd G4(64mg,0.07mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(227mg,0.70mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(87mg,42.52％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：587.0。

在室温、氮气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(87mg,0.15mmol,1.00当量)在DCM(1.2mL)和TFA(0.4mL)中的搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:19％ B到30％ B，8min内,30％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.07)，以提供2-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.7mg,23.67％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：387.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.57(s,1H),8.13(d,J＝3.4Hz,1H),7.17(d,J＝3.3Hz,1H),6.74(m,1H),6.54(m,1H),6.38–6.21(m,3H),3.90(s,3H),3.42(m,2H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例208：2-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物689)

在氩气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.35mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲基-苯胺(65mg,0.52mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌混合物加入EphosPd G4(64mg,0.07mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(227.3mg,0.70mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,47.73％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：571.0。

在室温、氮气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,1.00当量)在DCM(1.2mL)和TFA(0.4mL)中的搅拌混合物1h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:19％ B到30％ B，8min内,30％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.13)以提供2-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.7mg,23.67％)2-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.8mg,28.52％)，其为橙色固体。

LC-MS:M+H实际：371.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.45(s,1H),8.13(d,J＝3.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.9Hz,1H),6.87(q,J＝7.8Hz,1H),6.54(t,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),6.37(s,2H),3.40(d,J＝2.7Hz,2H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.20(d,J＝1.8Hz,3H)。

实施例209：3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-[2-(甲氨基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物690)

在室温、氮气氛下，向4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺(2.00g,13.93mmol,1.00当量)和Boc2O(7.60g,34.83mmol,2.5当量)在DMF(40.00mL)中的搅拌混合物分批加入TEA(3.52g,34.83mmol,2.50当量)和DMAP(0.51g,4.18mmol,0.3当量)。在50℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱以提供N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3g,88.37％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：244。

在室温、氩气氛下，向N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.80g,11.49mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.02g,22.98mmol,2.00当量)在二氧杂环己烷(100.00mL)和H₂O(20.00mL)中的搅拌混合物分批加入Pd(PPh₃)₄(1.33g,1.15mmol,0.1当量)和Na₂CO₃(2.44g,23.0mmol,2当量)。在60℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用EtOAc萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-甲基-N-(4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g,96.95％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：344。

在室温、氮气氛下，搅拌N-甲基-N-(4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,5.82mmol,1.00当量)和NIS(1.57g,6.98mmol,1.20当量)在DMF(20.00mL)中的混合物2h。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应。所得的混合物用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(1x5mL)洗涤以提供N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2g,73.17％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：470。

在50℃、氩气氛下，向N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.64mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲基-苯胺(240mg,1.92mmol,3当量)在二氧杂环己烷(6.00mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(117mg,0.13mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(417mg,1.28mmol,2当量)。50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。过滤所得的混合物，用EtOAc(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供N-(4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg,50.30％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467。

在室温、氮气氛下，搅拌N-(4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.30mmol,1.00当量)在TFA(2.00mL)和DCM(2.00mL)中的混合物3h。减压浓缩所得的混合物。粗产物(140mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到57％ B，8min内；波长:254/220nm；RT1(min):7.68；)以提供3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-2-[2-(甲氨基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(53.7mg,47.81％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：367.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.88(m,J＝7.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝5.0Hz,1H),6.29(d,J＝8.2Hz,1H),3.40(d,J＝2.6Hz,2H),2.85(d,J＝5.8Hz,5H),2.20(d,J＝1.7Hz,3H)。

实施例210：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲氨基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物691)

在室温、氮气氛下，向4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺(2.00g,13.93mmol,1.00当量)和Boc₂O(7.60g,34.83mmol,2.5当量)在DMF(40.00mL)中的搅拌混合物分批加入TEA(3.52g,34.83mmol,2.50当量)和DMAP(0.51g,4.18mmol,0.3当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱以提供N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3g,88.37％)，其为黄色油状物。

LC-MS:M+H实际：244。

在室温、氩气氛下，向N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.80g,11.490mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.02g,22.98mmol,2.00当量)在二氧杂环己烷(100.00mL)和H₂O(20.00mL)中的搅拌混合物分批加入Pd(PPh₃)₄(1.33g,1.15mmol,0.1当量)和Na₂CO₃(2.44g,22.98mmol,2当量)。在60℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-甲基-N-(4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g,96.95％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：344。

在室温、氮气氛下，搅拌N-甲基-N-(4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,5.82mmol,1.00当量)和NIS(1.57g,6.98mmol,1.20当量)在DMF(20.00mL)中的混合物2h。在0℃下通过加入饱和Na₂SO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应。所得的混合物用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(1x5mL)洗涤以提供N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2g,73.17％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：470。

在50℃、氩气氛下，向N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.64mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(271mg,1.98mmol,3.00当量)在二氧杂环己烷(6.00mL)中的搅拌混合物分批加入EphosPd G4(117mg,0.13mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(417mg,1.28mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。过滤所得的混合物，用EtOAc(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(170mg,55.11％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：483。

在室温、氮气氛下，搅拌N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.33mmol,1.00当量)在TFA(2.00mL)和DCM(2.00mL)中的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。粗产物(170mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Shield RP18OBD柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到40％ B，8min内；波长:254；220nm；RT1(min):6.35)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲氨基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.1mg,39.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：383.15。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.13(t,J＝2.7Hz,1H),6.76(m,J＝6.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.57(m,J＝1.5Hz,1H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),6.24(m,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.40(d,J＝2.6Hz,2H),2.86(d,J＝5.7Hz,5H)。

实施例211：2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物692)

在氩气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg,0.472mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲基-苯胺(177mg,1.42mmol,3.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(5.00mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(87mg,0.09mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(308mg,0.94mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,92.94％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：570.35。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.39mmol,1.00当量)在DCM(2mL)中的搅拌混合物加入TFA(1mL)。搅拌所得的混合物1h并减压浓缩。粗产物(150mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:17％B到47％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(69.4mg,48.21％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：570.35。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(d,J＝20.1Hz,2H),6.81–6.73(m,1H),6.55(t,J＝5.1Hz,1H),6.43(t,J＝9.0Hz,1H),6.10(d,J＝9.6Hz,3H),3.42–3.38(m,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.15(s,3H)。

实施例212：2-氨基-4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-5-腈(化合物693)

在室温、氮气氛下，向2-氨基-4-氯嘧啶-5-腈(500mg,3.23mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.69g,6.47mmol,2.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(10.00mL)和H₂O(2.00mL)中的搅拌溶液滴加K₂CO₃(894mg,6.47mmol,2.00当量)和Pd(PPh₃)₄(747mg,0.64mmol,0.20当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。通过过滤收集沉淀的固体并用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3x 10mL)洗涤。真空干燥所得的固体以得到2-氨基-4-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-腈(600mg,粗品)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：255.20。

在0℃、氩气氛下，向2-氨基-4-{4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-5-腈(500mg,1.96mmol,1.00当量)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液滴加NIS(663mg,2.95mmol,1.5当量)。在0℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃(水溶液)(2mL)淬灭反应。过滤所得的混合物，用乙酸乙酯(3x10mL)洗涤滤饼。真空干燥所得的固体以得到2-氨基-4-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-5-腈(230mg,粗品)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：380.10。

在室温、氩气氛下，向2-氨基-4-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-5-腈(220mg,0.57mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液滴加(Boc)₂O(315mg,1.45mmol,2.5当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(3x 30mL)萃取。用饱和盐水(3x 30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氰基-4-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,65.50％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：581.00。

在室温、氩气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-氰基-4-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液滴加Cs₂CO₃(336mg,1.03mmol,3.00当量),Cs₂CO₃(336mg,1.03mmol,3.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3x 10mL)萃取。用饱和盐水(1x 20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-5-氰基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,42.81％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：610.10。

在0℃氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-5-氰基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.14mmol,1.00当量)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液加入TFA(1.00mL)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:MeOH-----制备；流速:25mL/min；梯度:25％ B到38％ B，10min内,38％ B；波长:254nm；RT1(min):8.67)，以提供2-氨基-4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-5-腈(7.2mg,11.31％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：410.00。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₄)δ9.17(s,9H),7.65-7.56(m,1H),7.31-7.19(m,2H),3.72(s,3H),3.47-3.38(m,2H),2.98-2.88(m,2H)。

实施例213：2-[6-(叔丁氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物694)

在100℃、氮气氛下，分批加入8-溴-2-氟-1,5-萘啶(500.00mg,2.202mmol,1.00当量)和t-BuOH(4897.13mg,66.069mmol,30.00当量)在叔丁基胺硼烷(5.00mL)中的搅拌溶液。真空干燥所得的固体以提供8-溴-N-叔丁基-1,5-萘啶-2-胺(650mg,94.81％)，其为白色固体。

LC-MS:M+H实际：280.0。

在80℃氮气氛下，向8-溴-N-叔丁基-1,5-萘啶-2-胺(600.00mg,2.142mmol,1.00当量)和TEA(541.76mg,5.354mmol,2.50当量)在DME(14.30mL)和H2O(0.70mL)中的搅拌溶液分批加入Pd(dppf)Cl2(156.70mg,0.214mmol,0.10当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(842.02mg,3.212mmol,1.50当量)。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供2-[6-(叔丁基氨基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(230mg,27.54％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：336.0。

在室温、氮气氛下，搅拌2-[6-(异丙基氨基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00mg,0.373mmol,1.00当量)和NIS(168.01mg,0.747mmol,2.00当量)在DMF(2.50mL)中的溶液2h。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供2-[6-(叔丁基氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,37.62％)，其为棕色固体。

LC-MS:M+H实际：462.0。

在50℃、氮气氛下，向2-[6-(叔丁基氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg,0.108mmol,1.00当量)和Cs₂CO₃(70.63mg,0.217mmol,2.00当量)在二氧杂环己烷(1.00mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(19.91mg,0.022mmol,0.20当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(19.89mg,0.141mmol,1.30当量)。在50℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供2-[6-(叔丁基氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,68.05％)，其为黄色固体。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到45％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供2-[6-(叔丁基氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,68.05％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：475.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),8.40(d,J＝5.9Hz,1H),8.15–7.75(m,3H),7.39(dd,J＝19.5,12.4Hz,3H),6.81–6.51(m,2H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.49(d,J＝8.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.58(s,9H)。

实施例214：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(化合物695)

在0℃氮气氛下，向8-溴-2-氟-1,5-萘啶(400mg,1.762mmol,1.00当量)和1-甲基环丙-1-胺(626.53mg,8.810mmol,5当量)在t-BuOH(5mL)中的搅拌溶液加入K2CO3(1217.48mg,8.810mmol,5当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物5h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用水(15mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x15mL)。减压浓缩所得的混合物。这得到了8-溴-N-(1-甲基环丙基)-1,5-萘啶-2-胺(500mg,102.03％)，其为白色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：278.05。

向8-溴-N-(1-甲基环丙基)-1,5-萘啶-2-胺(300mg,1.079mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(424.06mg,1.619mmol,1.5当量)在二氧杂环己烷(3mL)和水(0.6mL)中的溶液加入Na₂CO₃(228.63mg,2.158mmol,2当量)和Pd(PPh3)4(124.63mg,0.108mmol,0.1当量)。在50℃、氮气氛下搅拌过夜后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱以提供2-[6-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420mg,116.80％)，其为浅棕色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：334.00。

在室温、氮气氛下，搅拌2-{6-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg,0.900mmol,1.00当量)和NIS(222.69mg,0.990mmol,1.1当量)在DMF(3mL)中的溶液过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的溶液通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：(10mmol/L NH₄HCO₃,40％ACN至65％ACN，在20min内)以提供3-碘-2-{6-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350mg,84.69％)，其为浅棕色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：459.95。

在50℃、氩气氛下，搅拌3-碘-2-[6-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110.00mg,0.239mmol,1.00当量),3-氟-2-甲氧基苯胺(101.41mg,0.718mmol,3.00当量),Ephos Pd G4(44.00mg,0.048mmol,0.20当量),Ephos(25.62mg,0.048mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(156.07mg,0.479mmol,2.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(1.00mL)和DMF(1.00mL)中的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:17％ B到33％B，9min内,33％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.48)，以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(30.8mg,24.48％)，其为橙色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：473.10。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.07(s,1H),8.27(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝15.3Hz,2H),7.99(d,J＝15.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),6.72-6.69(m,1H),6.62-6.56(m,1H),6.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.00-2.92(m,2H),1.62(s,3H),0.89(s,4H)。

实施例215：2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物696)

在0℃、氩气氛下，向8-溴-2-氟-1,5-萘啶(300mg,1.32mmol,1当量)和环丙醇(383.73mg,6.60mmol,5当量)在THF(13mL)中的搅拌溶液分批加入t-BuOK(444.83mg,3.96mmol,3当量)。在室温、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱以提供8-溴-2-环丙氧基-1,5-萘啶(360mg,99.89％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：266.8。

在室温、氩气氛下，向8-溴-2-环丙氧基-1,5-萘啶(670mg,2.527mmol,1当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(794.93mg,3.032mmol,1.2当量)在DME(4mL)H₂O(0.1mL)中的搅拌混合物加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(205.88mg,0.253mmol,0.1当量)和TEA(639.35mg,6.318mmol,2.5当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到室温。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)。水(3x10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,77.86％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：321.1。

在室温、氩气氛下，向2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,1.12mmol,1当量)在DMF(11mL,142.14mmol,126.48当量)中的搅拌混合物分批加入NIS(303.40mg,1.35mmol,1.2当量)。在室温、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。反应通过LCMS监测。室温下，用饱和亚硫酸钠(水溶液)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x10mL)洗涤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：446.85。

在室温、氩气氛下，向2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.45mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(75.91mg,0.54mmol,1.2当量)在二氧杂环己烷(5.00mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(41.17mg,0.045mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(438.08mg,1.34mmol,3.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物。粗产物(300mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm5μm,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到40％ B，8min内,40％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.2)以提供2-(6-环丙氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(56.3mg,21.68％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：460.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.65(d,J＝5.5Hz,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.52–7.43(m,2H),7.40(s,1H),6.73(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.65(ddd,J＝10.1,8.4,1.5Hz,1H),6.07(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),4.70–4.58(m,1H),3.98(s,3H),3.48(td,J＝6.8,2.3Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),0.99(td,J＝5.2,4.4,2.5Hz,2H),0.93(dq,J＝7.8,3.5Hz,2H)。

实施例216：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物699)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg,0.180mmol,1.00当量)和2-乙氧基-3-氟苯胺(33.53mg,0.216mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(1.80mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(33.08mg,0.036mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(117.33mg,0.360mmol,2.00当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用MeOH(3x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(66mg)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：583.15。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(66.00mg,0.113mmol,1.00当量)在DCM(1.13mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.13mL)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:12％ B到30％ B，8min内,30％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(34.8mg,61.88％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：383.05。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.04(d,J＝6.7Hz,1H),7.62(s,2H),7.31(s,1H),7.00-6.05(m,4H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(td,J＝6.7,2.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。

¹⁹F NMR(282MHz,DMSO)δ-73.98,-131.81。

实施例217：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物700)

在氩气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg,0.180mmol,1.00当量)和3-氯-2-乙氧基苯胺(30.90mg,0.180mmol,1当量)在1,4-二氧杂环己烷(1.80mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(33.08mg,0.036mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(234.67mg,0.720mmol,4当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,64.89％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：599.15。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(53.00mg,0.088mmol,1.00当量)在DCM(2mL)中的搅拌混合物加入TFA(1mL)。搅拌所得的混合物1h并减压浓缩。粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B到34％ B，8min内；波长:254/220nm；RT1(min):7.5；)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(25.2mg,55.15％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：399.30。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.46(s,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(s,1H),6.91–6.84(m,2H),6.62–6.53(m,2H),6.11–6.06(m,2H),3.42–3.39(m,2H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.38(t,J＝3.5Hz,3H)。

实施例218：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物701)

在8-mL封管中，放置3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00mg,0.301mmol,1.00当量),2-丁醇(3.00mL),2,2,2-三氟乙基胺(178.89mg,1.806mmol,6.00当量),TFA(68.64mg,0.602mmol,2.00当量)。在80℃下搅拌所得的溶液过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(130mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH F-苯基OBD柱,19*250mm,流动相A:水(0.05％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:25％ B到35％ B，10min内,35％ B；波长:254nm；RT1(min):8.83)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(55.6mg,38.62％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.05。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.14(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.28(s,1H),6.91-6.78(m,2H),6.62(d,J＝5.8Hz,1H),6.37(dd,J＝6.5,3.1Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.43(dt,J＝6.3,3.8Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例219：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(2,2-二氟乙基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物702)

在8-mL封管中，放置3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150.00mg,0.347mmol,1.00当量),2-丁醇(3.50mL),2,2-二氟乙胺(281.54mg,0.000mmol,10.00当量),TFA(118.80mg,1.041mmol,3.00当量)。在80℃下搅拌所得的溶液过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(150mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到33％ B，8min内；波长:254/220nm；RT1(min):7.9；)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(2,2-二氟乙基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.9mg,14.89％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：449.05。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.17-8.07(m,1H),7.76(s,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,2H),6.88-6.73(m,2H),6.53(d,J＝5.3Hz,1H),6.37-6.22(m,1H),6.07(t,J＝4.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.76(dq,J＝15.2,5.0Hz,2H),3.42(td,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例220：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物703)

在室温、空气下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg,)在DCM(3mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.5mL)。室温搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。真空浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃(水溶液)碱化残余物。所得的混合物用CH₂Cl₂:MeOH(3x 20mL)萃取以得到2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(69mg)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：356.05。

向2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00mg,0.113mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(1.00mL)和DMF(1.00mL)中的溶液依次加入2-甲氧基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺(37.06mg,0.169mmol,1.5当量),EphosPd G4(31.04mg,0.034mmol,0.30当量),Cs₂CO₃(73.40mg,0.225mmol,2当量)。3小时后可通过LC-MS检测期望的产物。真空浓缩反应混合物并通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)。粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B到45％ B，7min内,45％ B；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.2mg,7.21％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：375.10。

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,1H),6.81(m,2H),6.51(m,2H),4.10(s,3H),3.55(t,2H),2.97(t,2H)。

实施例221：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物704)

在被氩气惰性气氛吹扫和维持的8-mL小瓶中，放置3-溴-2-甲氧基苯胺(250.00mg,1.237mmol,1.00当量),DMSO(2.50mL),Pd(PPh₃)₂Cl₂(86.85mg,0.124mmol,0.1当量),DPPB(121.37mg,0.285mmol,0.23当量),2-丁炔酸(104.03mg,1.237mmol,1当量),TBAF(647.02mg,2.475mmol,2当量)。在110℃下搅拌所得的溶液2小时。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用EtOAc(50mL)稀释。所得的混合物用50mL的饱和NH₄Cl(水溶液)洗涤。所得的混合物用50mL的水洗涤。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 4:1)以提供2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯胺(170mg,68.18％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：162。

在被氩气惰性气氛吹扫和维持的8-mL小瓶中，放置N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg,0.180mmol,1.00当量),二氧杂环己烷(1.50mL),2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯胺(43.54mg,0.270mmol,1.5当量),Ephos Pd G4(33.08mg,0.036mmol,0.20当量),Cs₂CO₃(117.33mg,0.360mmol,2.00当量)。在50℃下搅拌所得的溶液4小时。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用MeOH(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 30:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(70mg,62.74％)，其为红色油状物。

LC-MS(M+H)⁺实际：589。

在50mL圆底烧瓶中，放置N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(70.00mg,0.119mmol,1.00当量),DCM(2.50mL),TFA(2.50mL)。室温搅拌所得的溶液2小时。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10MMOL/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:18％ B到48％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5；)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.6mg,55.86％)，其为白色固体。

LC-MS(M+H)⁺实际：389。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.61(s,1H),8.05-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.15(s,1H),7.29(s,1H),6.78-6.69(d,2H),6.44-6.36(d,2H),6.18(s,2H),3.95(s,3H),3.39-3.37(d,2H),2.86-2.82(t,2H),2.09(s,3H)。

实施例222：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物705)

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(117mg,0.36mmol,2当量),Ephos Pd G4(33mg,0.036mmol,0.2当量)和3-甲氧基-2-甲基苯胺(30mg,0.22mmol,1.20当量)。在50℃氮气氛下，搅拌混合物2h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(59mg,58.03％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：565.20。

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入TFA(1.00mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。通过LCMS监测反应。真空浓缩所得的混合物。粗产物(mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:MeOH；流速:60mL/min；梯度:23％B到49％ B，8min内；波长:254/220nm；RT1(min):8；)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(31.5mg,60.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：365.10。

¹H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ7.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.60–3.54(m,2H),3.01–2.97(m,2H),2.23(s,3H)。

实施例223：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物706)

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(118mg,0.36mmol,2.00当量),Ephos Pd G4(33mg,0.04mmol,0.20当量)和3-氯-2-氟苯胺(26mg,0.18mmol,1.00当量)。在50℃氮气氛下，搅拌混合物2h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,63.00％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：573.15。

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入TFA(1.00mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH F-苯基OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:MeOH--制备；流速:25mL/min；梯度:56％ B到68％ B，7min内,68％ B；波长:254nm；RT1(min):6.42)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.9mg,17.75％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：373.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.89–6.82(m,2H),6.63(d,J＝5.4Hz,1H),6.57–6.52(m,1H),6.29(s,2H),3.41–3.34(m,2H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例224：2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物686)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.28mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.20g,4.56mmol,2.00当量)在二氧杂环己烷(20.00mL)中的搅拌溶液分批加入Na₂CO₃(725mg,6.84mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(263mg,0.22mmol,0.10当量)。在室温下，向上述混合物滴加H₂O(4.00mL)。在50℃下再搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(890mg,87.36％)，其为灰色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：477.20。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(690mg,1.54mmol,1.00当量)在DMF(15.00mL)中的搅拌溶液滴加N-碘琥珀酰亚胺(382mg,1.70mmol,1.10当量)。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。通过在室温下加入Na₂SO₃(10mL)淬灭反应。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物中和到pH 7。所得的混合物用CH₂Cl₂:MeOH(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2x300mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(317mg,35.84％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：573.1。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(1.80mL)中的搅拌溶液分批加入Cs₂CO₃(113mg,0.34mmol,2.00当量)和EPhosPd G4(32mg,0.03mmol,0.20当量)。在室温下，向上述混合物分批加入3-氯-2-甲氧基苯胺(27mg,0.17mmol,1.00当量)。在50℃下，再搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,47.53％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：602.05。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.00mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。粗产物(33mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:13％ B到30％ B，8min内；波长:254/220nm；RT1(min):7.42；)以提供2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(14.8mg,34.55％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：402。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),7.71–7.62(m,4H),7.26(s,1H),6.79–6.72(m,3H),6.23-6.20(m,1H),3.87(s,3H),3.43-3.39(m,2H),2.87(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例225：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物714)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(33mg,0.03mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(117mg,0.36mmol,2.00当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氯-5-氟-2-甲氧基苯胺(31mg,0.18mmol,1.00当量)。在50℃下，再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。真空浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(96mg,88.41％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：603.05。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.09mmol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.00mL)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。粗产物(55mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％ B到30％ B，8min内,30％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.43)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(37.7mg,73.31％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：403。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.54(s,1H),8.10(d,J＝4Hz,1H),7.43–7.27(m,3H),6.81–6.78(m,2H),6.30-6.26(m,1H),3.83(s,3H),3.43-3.39(m,2H),2.89(t,J＝4Hz,2H)。

实施例226：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[3-氯-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物715)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(33mg,0.03mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(117mg,0.36mmol,2.00当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氯-2-(甲基硫烷基)苯胺(31mg,0.18mmol,1.00当量)。在50℃下再搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氯-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(42mg,38.80％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：601.05。

在0℃氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氯-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(42mg,0.07mmol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.00mL)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。粗产物(24mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,150mm5um；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％B到52％ B，7min内,52％ B；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[3-氯-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.4mg,5.00％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：401。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.60(s,1H),8.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),6.48(d,J＝4.0Hz,1H),6.43-6.40(m,1H),6.20(s,2H),3.40–3.33(m,2H),2.84(t,J＝8.0Hz,2H),2.39(s,3H)。

实施例227：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[3-氟-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物716)

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(1.80mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(33mg,0.03mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(117mg,0.36mmol,2.00当量)。在室温下，向上述混合物滴加3-氟-2-(甲基硫烷基)苯胺(84mg,0.54mmol,3.00当量)。在50℃下，再搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氟-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg,85.49％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：585。

在室温、氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氟-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.15mmol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.00mL)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物3h。通过LCMS监测反应。LCMS显示反应完成。真空浓缩所得的混合物。粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm5um,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:12％ B到30％ B，8min内,30％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.7)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[3-氟-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(45.5mg,59.30％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：385。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.95(s,1H),8.06(d,J＝4Hz,1H),7.43(s,2H),7.27(s,1H),7.15-7.09(m,1H),6.72–6.67(m,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.43-3.41(m,2H),2.90(t,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H)。

实施例228：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物717)

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的搅拌溶液加入Cs₂CO₃(118mg,0.36mmol,2.00当量),Ephos Pd G4(33mg,0.04mmol,0.20当量)和3-氯-2-氟苯胺(26mg,0.18mmol,1.00当量)。在50℃氮气氛下，搅拌混合物2h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,63.00％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：573.15。

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液分批加入TFA(1.00mL)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH F-苯基OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:MeOH-----制备；流速:25mL/min；梯度:56％ B到68％ B，7min内,68％ B；波长:254nm；RT1(min):6.42)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.9mg,17.75％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：373.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.89–6.82(m,2H),6.63(d,J＝5.4Hz,1H),6.57–6.52(m,1H),6.29(s,2H),3.41–3.34(m,2H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例229：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(化合物680)

在氩气氛下，用2-甲氧基-乙胺(264.67mg,3.528mmol,8.00当量)处理8-溴-2-氟-1,5-萘啶(100.00mg,0.440mmol,1.00当量)在叔丁醇(4.00mL)中的溶液。在100℃下、氩气氛下，搅拌所得的混合物1.5小时。减压去除叔丁醇并且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:CH₃OH＝98:2洗脱以提供8-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1,5-萘啶-2-胺(110mg,88.52％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：282and 284。

在氩气氛下，向8-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1,5-萘啶-2-胺(200.00mg,0.710mmol,1.00当量),2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(460.00mg,1.770mmol,2.50当量)和三乙胺(180.00mg,1.770mmol,2.50当量)在DME:H₂O＝10:1中的溶液一次性加入Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(58.00mg,0.070mmol,0.10当量)。在80℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物10小时。混合物经过蒸发以去除DME并溶于CH₃OH:DCM＝1:1。残余物通过制备TLC纯化(DCM:CH₃OH＝10:1)以提供2-[6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(210.00mg,0.623mmol,87.7％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：338。

在0℃、氩气氛下，向2-[6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.297mmol,1.00当量)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液两次滴加NIS(80.00mg,0.356mmol,1.20当量)。在室温、氩气氛下，搅拌所得的混合物2小时。反应混合物接着由NaHSO3(水溶液)淬灭直到不再形成更多的沉淀。过滤收集沉淀，用过量的水洗涤并真空干燥以提供3-碘-2-[6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg,87.39％)，其为棕色固体。

LC-MS:LC-MS:(M+H)⁺实际：464。

在氩气氛下，向33-碘-2-[6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00mg,0.432mmol,1.00当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(68.04mg,0.432mmol,1.00当量)和Ephos Pd G4(79.31mg,0.086mmol,0.20当量)在二氧杂环己烷(4.00mL)中的溶液一次性加入碳酸铯(281.32mg,0.864mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物10小时。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC(DCM:CH3OH＝10:1)纯化。粗产物通过制备HPLC纯化(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到30％ B，9min内；波长:254/220nm；RT1(min):8.07；)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；甲酸盐(16mg,6.88％)，其为橙色固体。

LC-MS:LC-MS:(M+H)⁺实际：540。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.07(s,1H),8.41–8.16(m,2H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.87–7.78(m,1H),7.74(s,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.23–7.03(m,2H),6.31–6.02(m,1H),3.90(s,3H),3.66(d,J＝11.8Hz,3H),3.46(td,J＝6.8,2.5Hz,2H),3.33(s,3H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例230：2-[6-(二甲氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物697)

在100℃氮气氛下，搅拌8-溴-2-氟-1,5-萘啶(500mg,2.20mmol,1.00当量)和二甲胺(794mg,17.6mmol,8.00当量)在叔丁醇(20.0mL)中的混合物1h。水层用CH₂Cl₂萃取(3x70mL)。减压浓缩所得的混合物。这得到了8-溴-N,N-二甲基-1,5-萘啶-2-胺(570mg,101.63％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：252.0。

在氮气氛下，制备8-溴-N,N-二甲基-1,5-萘啶-2-胺(520mg,2.06mmol,1.00当量),2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(810mg,3.00mmol,1.50当量),Na₂CO₃(655mg,6.18mmol,3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(476mg,0.41mmol,0.20当量)在二氧杂环己烷(20.0mL)和H₂O(4.00mL)中的混合物。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。过滤所得的混合物，用MeOH(2x3mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了2-[6-(二甲氨基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,74.93％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：308.10。

在室温、氮气氛下，向2-[6-(二甲氨基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.65mmol,1.00当量)在DMF(20.00mL)中的混合物分三批加入NIS(175mg,0.78mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌混合物2h。在室温下再搅拌所得的混合物1h。在0℃下，用饱和Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应。水层用CH₂Cl₂萃取(3x100mL)。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供2-[6-(二甲氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(118mg,35.12％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：433.95。

在氩气氛下，搅拌2-[6-(二甲氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.23mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(3.00mL)中的混合物。在氩气氛下，向上述混合物加入3-氟-2-甲氧基苯胺(97mg,0.69mmol,3.00当量),EPhos PdG4(42mg,0.04mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(150mg,0.46mmol,2.00当量)。在40℃下，再搅拌所得的混合物过夜。水层用CH₂Cl₂萃取(3x30mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供粗产物。粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:MeOH-----制备；流速:25mL/min；梯度:71％ B到87％ B，9min内,87％ B；波长:254nm；RT1(min):7.97)以提供2-[6-(二甲氨基)-1,5-萘啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(29.0mg,26.85％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：447.10。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(d,J＝9.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.47–7.36(m,2H),7.17(t,J＝2.5Hz,1H),6.68(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.52(ddd,J＝10.0,8.4,1.5Hz,1H),6.18–6.03(m,1H),3.86(s,3H),3.45(td,J＝6.9,2.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例231：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物698)

在氩气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.21mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(2.00mL)中的混合物。在氩气氛下，向上述混合物加入2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺(124mg,0.65mmol,3.00当量),Ephos Pd G4(40mg,0.04mmol,0.20当量)和Cs₂CO₃(140mg,0.43mmol,2.00当量)。在40℃下，再搅拌所得的混合物过夜。水层用EtOAc萃取(3x10mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(PE/EtOAc 1:1)以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(63mg,16.03％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：619.05。

在0℃下，制备N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.10mmol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的混合物。在0℃下，向上述混合物加入TFA(1.00mL)。在室温下，再搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。粗产物(60mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,流动相A:水(10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O),流动相B:MeOH-制备；流速:25mL/min；梯度:56％ B到63％ B，10min内,63％ B；波长:254nm；RT1(min):9.5)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38.3mg,89.88％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：419.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.05–6.89(m,2H),6.75(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),6.52(d,J＝5.3Hz,1H),6.19(s,2H),3.92(s,3H),3.40(td,J＝6.7,2.5Hz,2H),2.86(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例232：3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物707)

在氮气氛下，分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6-H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.186mmol,1.0当量),(2-氨基乙基)二甲胺(164mg,1.86mmol,10.0当量)以制备在MeOH/ACN(1:1,2mL)中的搅拌混合物。在110℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2小时。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:8％ B到20％ B，8min内,20％B；波长:254/220nm；RT1(min):7)以提供3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.9mg,7.0％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：456.10。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.70(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),6.89-6.71(m,2H),6.61-6.32(m,3H),3.89(s,3H),3.57-3.32(m,6H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,6H)。

实施例233：3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物708)

在氮气氛下，分批加入3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6-H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.186mmol,1.0当量),氧杂环己-4-胺(188mg,1.86mmol,10.0当量)以制备在MeOH/ACN(1:1,2mL)中的搅拌混合物。在110℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物2小时。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge BEH C18OBD Prep柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(0.05％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:22％ B到39％ B，11min内,39％B；波长:254/220nm；RT1(min):7)，以提供3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.3mg,8.3％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：469.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.54(s,1H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.14(s,1H),6.88-6.71(m,3H),6.52(d,J＝5.3Hz,1H),6.38(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.81(s,2H),3.49-3.33(m,4H),2.89(d,J＝6.4Hz,2H),1.74(d,J＝12.6Hz,2H),1.55-1.37(m,2H)。

实施例234：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(2-氟乙基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物710)

在110℃、氮气氛下，搅拌3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.18mmol,1.00当量)和2-氟乙胺(116mg,1.85mmol,10.00当量)在ACN(1.00mL)和IPA(1.00mL)中的溶液3h。水层用CH₂Cl₂萃取(2x20mL)。减压浓缩所得的混合物。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:13％ B到29％ B，8min内,29％ B；波长:254nm；RT1(min):7.9)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(2-氟乙基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.1mg,10.00％)，其为淡黄色固体

LC-MS:M+H实际：431.30。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24–7.94(m,1H),6.87–6.70(m,2H),6.48(d,J＝5.4Hz,1H),6.32(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),4.48(dt,J＝47.7,5.0Hz,2H),3.62(dt,J＝26.7,5.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例235：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物713)

在0℃、氮气氛下，分批加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(99.00mg,0.164mmol,1.00当量)以制备在TFA(1.50mL)和DCM(1.00mL)中的搅拌混合物。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:11％ B到27％ B，8min内,27％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.23)以提供2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.1mg,26.63％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：403。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.23(s,1H),8.17–8.00(m,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(t,J＝9.0Hz,1H),6.83–6.58(m,3H),6.51(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.40(dd,J＝6.6,2.6Hz,2H),2.86(d,J＝13.4Hz,2H)。

实施例236：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物593)

在室温下，向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.241mmol,1当量)和2-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(47.23mg,0.482mmol,2当量)在2-甲基-2-丁醇(1mL)中的搅拌溶液/混合物滴加TFA(54.89mg,0.482mmol,2当量)。在100℃下搅拌溶液过夜。LCMS显示完成。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃将混合物/残余物中和到pH＝10。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x3mL)洗涤并通过下述纯化：柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到42％ B，9min内,42％B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67以得到3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.9mg,10.08％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：450.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.45(s,1H),9.80(s,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.78(s,1H),7.21(t,J＝2.6Hz,1H),6.78–6.73(m,1H),6.71(d,J＝5.4Hz,1H),6.60-6.54(m,1H),6.16(d,J＝8.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.93(d,J＝0.9Hz,3H),3.41(d,J＝2.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例237：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物592)

室温下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.232mmol,1当量)和2-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(45.43mg,0.464mmol,2当量)在2-甲基-2-丁醇(1mL)中的搅拌溶液/混合物滴加TFA(52.80mg,0.464mmol,2当量)。在100℃下搅拌溶液过夜。LCMS显示完成。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃将混合物/残余物中和到pH＝10。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x3mL)洗涤并通过下述纯化：柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:24％ B到42％ B，8min内,42％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8以得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42.6mg,39.49％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：466.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.57(s,1H),10.01(s,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),6.73(d,J＝5.6Hz,1H),6.37-6.33(m,1H),4.05(s,3H),3.88(s,3H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.92(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例238：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物591)

向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.241mmol,1当量)和3-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(47.23mg,0.482mmol,2当量)在2-甲基-2-丁醇(1mL)中的搅拌溶液/混合物滴加TFA(54.89mg,0.482mmol,2当量)。在100℃下搅拌溶液过夜。LCMS显示完成。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃将混合物/残余物中和到pH＝10。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x3mL)洗涤并通过下述纯化：柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％B到44％B，9min内,44％B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85以得到3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(21.2mg,19.03％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)+实际：450.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.48(s,1H),9.80(s,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.77(s,1H),7.20(t,J＝2.6Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),6.63–6.53(m,1H),4.05(s,3H),3.98–3.84(m,3H),3.43-3.39(m,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例239：2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物608)

室温下，向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.241mmol,1当量)和二甲基-1,2,3-三唑-4-胺(53.98mg,0.482mmol,2当量)在2-甲基-2-丁醇(1mL)中的搅拌溶液/混合物滴加TFA(54.89mg,0.482mmol,2当量)。在100℃下搅拌溶液过夜。LCMS显示完成。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃将混合物/残余物中和到pH＝10。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x3mL)洗涤并通过下述纯化：柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:18％ B到35％ B，10min内,35％B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85以得到2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51.6mg,46.25％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：464.10。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.46(s,1H),8.67(s,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.81-6.751(m,1H),6.66–6.50(m,2H),6.22-6.19(m,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,6H),3.51(s,2H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.09(s,3H)。

实施例240：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物607)

在室温下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.232mmol,1当量)和二甲基-1,2,3-三唑-4-胺(51.93mg,0.464mmol,2当量)在2-甲基-2-丁醇(1mL)中的搅拌溶液/混合滴加TFA(52.80mg,0.464mmol,2当量)。在100℃下搅拌溶液过夜。减压浓缩所得的混合物。用饱和NaHCO₃将混合物/残余物中和到pH＝10。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x3mL)洗涤并通过下述纯化：柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:14％ B到32％ B，8min内,32％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8以得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(34.6mg,31.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：480.10

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.48(s,1H),8.67(s,1H),8.13(d,J＝5.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.12(t,J＝2.6Hz,1H),6.92–6.72(m,2H),6.63(d,J＝5.4Hz,1H),6.38-6.30(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.43–3.38(m,2H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.09(s,3H)。

实施例241：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物501)

在室温、氩气氛下，向8-溴-2-氟-3-甲氧基-1,5-萘啶(300mg,1.167mmol,1当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(367.08mg,1.400mmol,1.2当量)在1,4-二氧杂环己烷(12mL)和水(3mL)中的搅拌混合物分批加入Na₂CO₃(247.38mg,2.334mmol,2当量)和XPhos钯(II)联苯-2-胺氯化物(91.82mg,0.117mmol,0.1当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(267mg,73.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：313.00。

在室温、空气气氛下，搅拌2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(185mg,0.592mmol,1当量)和NIS(199.91mg,0.888mmol,1.5当量)在DMF(6.5mL)中的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。通过在室温下加入饱和亚硫酸钠(水溶液)(1mL)淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(230mg,88.61％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：438.85。

在0℃、氩气氛下，向2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.137mmol,1当量)和二甲氨基乙醇(36.62mg,0.411mmol,3当量)在DMF(1mL)中的搅拌混合物分批加入在THF中的叔丁醇钾(1M)(0.16mL,0.164mmol,1.2当量)。在0℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS检测。通过在0℃下加入水(1mL)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-{6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(65mg,93.57％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：508.10。

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在室温、氩气氛下，向2-{6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.138mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(19.57mg,0.124mmol,0.9当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物分批加入Cs₂CO₃(89.91mg,0.276mmol,2当量)和EPhos Pd G4(12.67mg,0.014mmol,0.1当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:38％ B到54％ B，8min内,54％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.7mg,7.32％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：537.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.66(d,J＝3.0Hz,2H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.65-6.62(m,2H),6.18-6.15(m,1H),4.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.99(s,3H),3.85(s,3H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),2.76(s,0H),2.24(s,6H)。

实施例242：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物506)

在室温、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)-5-硝基嘧啶(5g,29.211mmol,1.00当量)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液加入AcOH(120mL)和Fe(17g,292.11mmol,10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：142。减压浓缩所得的混合物。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(3x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.5g,84.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：142.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.2g,22.66mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.06g,27.18mmol,1.20当量)在DMF(80.00mL)中的搅拌溶液。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：296。向所得的混合物加入MeOH(50mL)。过滤所得的混合物，用MeOH(3x20mL)洗涤滤饼。滤饼减压浓缩以提供2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.4g,80.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：296.0。

在室温、N₂气氛下，制备2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基}甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.3g,17.95mmol,1.00当量)在苯醚(360mL)中的搅拌溶液。在230℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：194。室温下向反应中加入己烷(700ml)。过滤所得的混合物；用己烷(3x200ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。

LC-MS:(M+H)⁺实际：194.0。

在0℃、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8g,14.49mmol,1.00当量)在DMF(80mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(4.31g,15.94mmol,1.1当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：256。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层(3x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以提供8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6g,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：256.0。

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700mg,2.73mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075mg,4.10mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(10mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入Na₂CO₃(869.03mg,8.199mmol,3.00当量)和XPhos Pd G2(215mg,0.27mmol,0.10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：312。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝24:1洗脱以提供2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：312.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,1.93mmol,1.00当量)和NIS(650.33mg,2.891mmol,1.50当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。在30℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：438。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O(20mLx3)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱以提供3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650mg,77.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.0。

在室温、Ar气氛下，向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.85mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(134mg,0.85mmol,1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(78mg,0.08mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(827mg,2.54mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：467。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220mg,55.68％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM(2mL,31.46mmol,293.80当量)中的搅拌溶液滴加/分批加入MCPBA(29mg,0.12mmol,1.1当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：483。所得的混合物用DCM萃取(3x 4mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：483.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(145mg,0.300mmol,1.00当量)和Cs₂CO₃(234.78mg,0.72mmol,2.4当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液滴加4-吗啉乙醇(47mg,0.36mmol,1.2当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到43％ B，9min内,43％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.5mg,4.54％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：550.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.95(s,1H),9.50(s,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.71(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.66(t,J＝8.0Hz,1H),6.16(m,J＝8.0,1.7Hz,1H),4.72(t,J＝5.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),3.51–3.43(m,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.82(t,J＝5.7Hz,2H),2.49-2.50(m,4H)。

实施例243：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物505)

在室温、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)-5-硝基嘧啶(5g,29.211mmol,1.00当量)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液分批加入AcOH(120mL)和Fe(17g,292.11mmol,10当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：142。减压浓缩所得的混合物。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(3x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以提供2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.5g,84.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：142.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-胺(3.2g,22.66mmol,1.00当量)和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.06g,27.18mmol,1.20当量)在DMF(80.00mL)中的搅拌溶液。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：296。向所得的混合物加入MeOH(50mL)。过滤所得的混合物，用MeOH(3x20mL)洗涤滤饼。滤饼减压浓缩以提供2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基]甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.4g,80.68％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：296.0。

在室温、N₂气氛下，制备2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]亚氨基}甲基]-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.3g,17.95mmol,1.00当量)在苯醚(360mL)中的搅拌溶液。在230℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：194。室温下向反应中加入己烷(700ml)。过滤所得的混合物；用己烷(3x200ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。

在0℃、N₂气氛下，向2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8g,14.49mmol,1.00当量)在DMF(80mL)中的搅拌溶液滴加PBr₃(4.31g,15.94mmol,1.1当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：256。所得的混合物用EA(3x 100mL)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层(3x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以提供8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6g,43.11％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：256.0。

/>

在室温、N₂气氛下，向8-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700mg,2.73mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075mg,4.10mmol,1.50当量)在二氧杂环己烷(10mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液滴加/分批加入Na₂CO₃(869.03mg,8.199mmol,3.00当量)和XPhos Pd G2(215mg,0.27mmol,0.10当量)。80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：312。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝24:1洗脱以提供2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：312.0。

在室温、N₂气氛下，制备2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600mg,1.93mmol,1.00当量)和NIS(650.33mg,2.891mmol,1.50当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。在30℃、N₂气氛下搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：438。通过在0℃下加入饱和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O(20mLx3)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝10:1洗脱以提供3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650mg,77.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.0。

在室温、Ar气氛下，向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370mg,0.85mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(134mg,0.85mmol,1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液分批加入EPhos Pd G4(78mg,0.08mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(827mg,2.54mmol,3当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1.5h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：467。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220mg,55.68％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.11mmol,1.00当量)在DCM(2mL,31.46mmol,293.80当量)中的搅拌溶液滴加/分批加入MCPBA(29mg,0.12mmol,1.1当量)。在0℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：483。所得的混合物用DCM萃取(3x 4mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：483.0。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(135mg,0.280mmol,1.00当量)和Cs₂CO₃(218.59mg,0.672mmol,2.4当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液滴加3-(吗啉-4-基)丙-1-醇(48.71mg,0.336mmol,1.2当量)。在室温、N2气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。LC-MS:M+H实际：564。真空浓缩所得的混合物。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMF中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge PrepC18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到45％ B，10min内,45％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.3mg,6.53％)，其为橙色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：564.30。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.00(s,1H),9.49(s,1H),8.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H),6.61–6.75(m,2H),6.16(m,J＝7.9,1.8Hz,1H),)4.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.48(s,4H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(s,4H),2.03(m,J＝6.9Hz,2H)。

实施例244：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物504)

在0℃、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.183mmol,1.00当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液分批加入4-吗啉乙醇(119.83mg,0.915mmol,5当量)。在室温下，在30min内，向上述混合物分批加入t-BuOK(22.55mg,0.201mmol,1.1当量)。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到58％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：549.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),6.72–6.53(m,2H),6.19(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),4.70(t,J＝5.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.47(td,J＝6.9,2.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.52(s,4H)。

实施例245：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物503)

在0℃、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-氟-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.183mmol,1.00当量)在DMF(1.5mL,19.383mmol,106.09当量)中的搅拌溶液分批加入3-(吗啉-4-基)丙-1-醇(132.65mg,0.915mmol,5当量)。在室温下，在30min内向上述混合物分批加入t-BuOK(22.55mg,0.201mmol,1.1当量)。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge PrepOBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％ B到62％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1,5-萘啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.7mg,25.54％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：563.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.40–7.14(m,2H),6.79–6.58(m,2H),6.19–6.17(m,1H),4.61(d,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.74–3.38(m,6H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(s,4H),2.39(s,2H),2.05(s,2H)。

实施例246：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物518)

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.185mmol,1.00当量)和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(356.13mg,1.850mmol,10当量)在丁-2-醇(1.8mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(42.24mg,0.370mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物2天。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV254nm。这得到了3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.3mg,15.86％)，其为红色固体。

LC-MS:(M+H)+实际：560.3。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.53(s,1H),9.00(s,1H),8.43(d,J＝2.7Hz,1H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.87–6.73(m,3H),6.65(d,J＝5.4Hz,1H),6.34(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.41(td,J＝6.9,2.5Hz,4H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.76(s,3H),2.55(s,6H)。

实施例247：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(氧杂环己-4-基)吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物517)

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.23mmol,1.00当量)和1-(氧杂环己-4-基)吡唑-4-胺(194mg,1.15mmol,5.00当量)在丁-2-醇(2.00mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(53mg,0.46mmol,2.00当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％ B到55％B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(氧杂环己-4-基)吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(78.8mg,61.39％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：534.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.50(s,1H),9.08(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),6.86-6.75(m,1H),6.75(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.59(d,J＝5.3Hz,1H),6.32(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),4.33(p,J＝8.2Hz,1H),3.97(dt,J＝11.7,3.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.52-3.37(m,4H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H),1.96(td,J＝7.2,5.3,2.9Hz,4H)。

实施例248：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物512)

在80℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.185mmol,1.00当量)和3-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(182mg,1.850mmol,10当量)在2-丁醇(2mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(42.24mg,0.370mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到52％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.7mg,6.58％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：466.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.80(s,1H),8.26(dd,J＝5.4,2.7Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),6.86–6.73(m,2H),6.70(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),6.36–6.26(m,1H),4.06(d,J＝2.6Hz,3H),3.90(d,J＝2.8Hz,3H),3.48–3.36(m,2H),2.92(dt,J＝8.0,4.0Hz,2H)。

实施例249：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物511)

在80℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.185mmol,1.00当量)和1-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(182mg,1.850mmol,10当量)在2-丁醇(2mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(42.24mg,0.370mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B到44％ B，8min内,44％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.55)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.1mg,9.32％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：466.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),9.70(s,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),6.83–6.68(m,3H),6.31(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.42(td,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例250：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(5-甲基-1,2-氧杂zol-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物510)

在室温、氩气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.232mmol,1.00当量)在丁-2-醇(2.00mL)中的搅拌混合物分批加入5-甲基-1,2-噁唑-4-胺(114mg,1.160mmol,5.00当量)和TFA(53mg,0.464mmol,2.00当量)。在80℃下搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到58％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(5-甲基-1,2-氧杂zol-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(72.2mg,64.66％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：465.90。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.43(s,1H),8.88(s,1H),8.72(s,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),6.87-6.72(m,2H),6.63(d,J＝5.3Hz,1H),6.31(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.40(dd,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(s,3H)。

实施例251：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物509)

在80℃氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和1-甲基吡唑-3-胺(180mg,1.85mmol,10当量)在2-丁醇(2mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(42.24mg,0.370mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:12％ B到42％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9mg,16.66％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：465.0。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),9.21(s,1H),8.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(s,1H),6.88–6.75(m,2H),6.68(d,J＝5.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.39(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H),3.41(d,J＝2.4Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例252：2-{3-氨基-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物524)

在室温、氮气氛下，搅拌3-氟-4-碘吡啶-2-腈(2g,8.06mmol,1.00当量),乙酰氧肟酸(1.21g,16.13mmol,2.00当量)和K₂CO₃(2.23g,16.13mmol,2当量)在H₂O(24mL)中的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。水层用CH₂Cl₂萃取(3x100mL)。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱以提供7-碘-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(2g,95.01％)，其为白色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：261.85。

在室温、氮气氛下，搅拌7-碘-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(1.2g,4.59mmol,1.00当量),二碳酸二叔丁酯(3.01g,13.79mmol,3.00当量),DMAP(0.28g,2.29mmol,0.50当量)和TEA(1.40g,13.79mmol,3.00当量)在DCM(12mL)中的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-{7-碘-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.65g,77.81％)，其为白色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：46190。

在50℃、氮气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-{7-碘-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.73mmol,1.00当量),2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H,7aH-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.68g,2.60mmol,1.50当量),第2代XPhos预催化剂(0.14g,0.17mmol,0.10当量)和Na₂CO₃(0.37g,3.47mmol,2.00当量)在1,4-二氧杂环己烷(12.00mL)和水(3.00mL)中的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,85.96％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：470.10。

在室温、氮气氛下，N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,1.491mmol,1当量)和NIS(1.01g,4.473mmol,3当量)在DMF(10mL)中的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg,23.66％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：596.10。

50℃、氩气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol,1.00当量),3-氯-2-甲氧基苯胺(47mg,0.30mmol,1.00当量),EPhos Pd G4(27mg,0.03mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(197mg,0.60mmol,2.00当量)在DMF(2.00mL)中的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,63.50％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：625.10。

在室温、空气气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.19mmol,1.00当量)在TFA(2.00mL)和DCM(2.00mL)中的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:33％ B到47％ B，10min内,47％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.0)以提供2-{3-氨基-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.4mg,19.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：424.90。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.37(d,1H),7.61(s,1H),7.32(d,1H),7.23(s,1H),6.77-6.63(m,2H),6.56(s,2H),6.19-6.13(m,1H),3.92(s,3H),3.50-3.39(m,2H),3.08-2.89(m,2H)。

实施例253：2-{3-氨基-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(化合物523)

在50℃、氩气氛下，搅拌N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.25mmol,1.00当量),3-氟-2-甲氧基苯胺(106mg,0.75mmol,3.00当量),EPhos Pd G4(23mg,0.025mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(164mg,0.50mmol,2.00当量)在DMF(2.00mL)中的混合物2h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,71.74％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：609.10。

在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.18mmol,1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液加入TFA(2.00mL)。在室温、氩气氛下，搅拌反应1h。减压浓缩所得的混合物。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5μm,n；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:17％ B到47％ B，7min内,47％ B；波长:254nm；RT1(min):6.27)以提供2-{3-氨基-[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(27.8mg,29.38％)，其为橙色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：409.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.62(s,1H),8.37(d,1H),7.60(s,1H),7.31(d,1H),7.24(s,1H),6.67-6.48(m,3H),6.00(d,1H),3.95(s,3H),3.42(t,2H),2.93(t,2H)。

19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-74.76,-132.60。

实施例254：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物516)

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.162mmol,1.00当量)和1-异丙基吡唑-4-胺(101.44mg,0.810mmol,5当量)在丁-2-醇(1.8mL,24.284mmol)中的搅拌混合物分批加入TFA(36.96mg,0.324mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(40mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:19％ B到43％ B，8min内,43％B；波长:254/220nm；RT1(min):8)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.5mg,13.04％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：492.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.06(s,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.20(s,1H),6.89–6.69(m,2H),6.57(d,J＝5.3Hz,1H),6.32(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),4.45(p,J＝6.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.41(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例255：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物515)

向4-溴-2-(甲基硫烷基)嘧啶(4.00g,19.5mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.14g,23.4mmol,1.20当量)在H₂O(40mL)和二氧杂环己烷(200mL)中的溶液加入Na₂CO₃(4.13g,39.0mmol,2.00当量)和Pd(PPh₃)₄(2.25g,1.95mmol,0.10当量)。在50℃、氮气氛下搅拌2h后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4g,78.78％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：261.00。

在40-mL小瓶中，放置2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.00g,3.84mmol,1.00当量),DMF(10mL),NIS(1.04g,4.61mmol,1.20当量)。室温搅拌所得的溶液5h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。在0℃下，用饱和Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x50mL)洗涤。这得到了1.3g(85.87％)的3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，其为白色固体。LC-MS:(M+H)⁺测量：386.80。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.00g,2.59mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(408mg,2.59mmol,1.00当量)在二氧杂环己烷(26mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(2378mg,0.26mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(1.69g,5.18mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。过滤所得的混合物，用DCM(2x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。所得的混合物用DMF(5mL)稀释。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18硅胶；流动相,NH3.H2O在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm。这得到了580mg(43.63％)的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：416.10。

在0℃、空气气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500mg,1.20mmol,1.00当量)在DCM(6mL)中的搅拌混合物滴加在DCM(6mL)中的m-CPBA(311mg,1.80mmol,1.50当量)。在0℃、空气气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过在0℃下加入饱和Na2SO3(水溶液)(5mL)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(1x5mL)洗涤。所得的混合物用1x5mL的MeOH洗涤。所得的混合物用1x5mL的乙醚洗涤以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400mg,77.04％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：432.10。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350mg,0.81mmol,1.00当量)和1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-胺(596mg,4.05mmol,5.00当量)在丁-2-醇(5.00mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(185mg,1.62mmol,2.00当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(350mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XSelect CSH Prep C18OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(0.05％FA),流动相B:MeOH--HPLC；流速:25mL/min；梯度:34％ B到39％B，8min内,39％ B；波长:254nm；RT1(min):6.88)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.7mg,18.45％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：515.30。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.76(s,1H),10.23(s,1H),8.21(d,J＝6.0Hz,2H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.93–6.75(m,3H),6.66–6.19(m,3H),4.62–4.50(m,2H),3.85(s,3H),3.50–3.32(m,2H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例256：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物514)

在室温、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.16mmol,1.00当量)在丁-2-醇(3.50mL)中的溶液滴加1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-胺(71mg,0.48mmol,3.00当量)和TFA(37mg,0.32mmol,2.00当量)。在80℃、N₂气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridgePrep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:29％ B到59％ B，7min内；波长:254nm；RT1(min):6.5；运行数:2)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(22mg,26.44％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：514.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),9.17(s,1H),8.21(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(s,1H),6.83–6.74(m,2H),6.60–6.54(m,1H),6.37–6.30(m,2H),4.62–4.51(m,2H),3.91(s,3H),3.43–3.40(m,2H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H)。

实施例257：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物513)

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.185mmol,1.00当量)和1,5-二甲基吡唑-3-胺(41.18mg,0.370mmol,2当量)在丁-2-醇(1.8mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(42.24mg,0.370mmol,2当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。期望的产物可通过LCMS检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XselectCSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:17％ B到27％ B，9min内,27％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.13)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30.2mg,33.06％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：478.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.17(s,1H),6.95–6.73(m,2H),6.60(d,J＝5.5Hz,1H),6.47–6.28(m,1H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.42(s,2H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),2.14(s,3H)。

实施例258：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[3-(甲磺酰基甲基)-1,2,3-三唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物539)

在0℃、N₂气氛下，向4-硝基-3H-1,2,3-三唑(2.00g,17.53mmol,1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液加入NaH(0.91g,22.79mmol,1.30当量,60％)。在0℃下搅拌所得的混合物0.5h。在0℃、N₂下，向上述混合物分批加入氯甲基甲硫醚(2.71g,28.05mmol,1.60当量)。在室温下再搅拌所得的混合物4h。反应通过TCL和LCMS监测。所得的溶液通过加入H2O脱色。所得的混合物用EA(3x 60mL)萃取。用NaCl(3x 40mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(9/1)洗脱以提供1-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基-1,2,3-三唑(900mg,29.17％)，其为白色油状物。

LC-MS:M+H实际：175.00。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),5.41(s,2H),2.25(s,3H)。

向1-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基-1,2,3-三唑(0.20g,1.15mmol,1.00当量)和Fe(320mg,5.74mmol,5.00当量)在EtOH(4mL)和H₂O(1mL)中的溶液加入NH₄Cl(614mg,11.48mmol,10当量)并在70℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱以提供3-[(甲基硫烷基)甲基]-1,2,3-三唑-4-胺(140mg,83.71％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：145.05。

在100℃、N₂气氛下，向3-[(甲基硫烷基)甲基]-1,2,3-三唑-4-胺(100mg,0.69mmol,1.00当量)和3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(75mg,0.17mmol,0.25当量)在2-丁醇(3mL)中的搅拌溶液加入2-丁醇(3mL)和TFA(52.9mg,0.46mmol,0.67当量)。在100℃下搅拌所得的混合物过夜。反应通过TLC和LCMS监测。真空浓缩所得的混合物。用Na₂CO₃将混合物中和到pH 7。所得的混合物用DCM/MeOH＝10/1(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x 50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤所得的混合物并减压浓缩。残余物用DCM(2mL)洗涤,通过过滤收集沉淀的固体并用DCM(3x 2mL)洗涤以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-({3-[(甲基硫烷基)甲基]-1,2,3-三唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,9.01％)，其为黄色固体。

LC-MS:M+H实际：512.05。

在0℃、N₂气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-({3-[(甲基硫烷基)甲基]-1,2,3-三唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,0.14mmol,1.00当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液加入m-CPBA(58.9mg,0.34mmol,2.50当量)。在25℃下搅拌所得的混合物2h。反应通过TCL和LCMS监测。所得的溶液通过加入Na₂SO₃脱色。所得的混合物用DCM/MeOH＝10/1(3x 50mL)萃取。用NaCl(3x 50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。真空浓缩所得的混合物。粗产物(150mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件((2#SHIMADZU(HPLC-01)):柱,XSelect CSH Prep C18OBD柱,19*250mm,5μm；流动相,水(0.1％FA)和ACN(35％ ACN高至65％，7min内)；检测器,UV(254nm)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[3-(甲磺酰基甲基)-1,2,3-三唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.5mg,5.81％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：544.05。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),10.19(s,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.24(s,1H),6.85–6.68(m,3H),6.31(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),5.97(s,2H),3.91(s,3H),3.43(td,J＝6.8,2.4Hz,2H),3.13(s,3H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例259：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(3-乙基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物538)

在0℃、氩气氛下，向4-硝基-3H-1,2,3-三唑(1.0g,8.76mmol,1.00当量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液分批加入NaH(0.37g,9.20mmol,1.05当量,60％)。在0℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物30min。在0℃下，向上述混合物分批加入碘乙烷(1.78g,11.39mmol,1.3当量。在室温下再搅拌所得的混合物1h。通过在0℃下加入水(10mL)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。用水(3x100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供1-乙基-5-硝基-1,2,3-三唑(700mg,56.18％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),4.59(q,J＝7.3Hz,2H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H)。

在室温、氩气氛下，向1-乙基-5-硝基-1,2,3-三唑(300mg,2.11mmol,1.00当量)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液分批加入Pd/C(100mg,0.09mmol,0.04当量,10％)。在室温、氢气氛下，搅拌所得的混合物过夜。过滤所得的混合物，用EtOH(3x 50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(170mg,71.82％)，其为黄色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：112.95。

在室温、氮气氛下，向3-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(64mg,0.58mmol,5当量)和3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50mg,0.116mmol,1.00当量)在丁-2-醇(2mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(52mg,0.46mmol,4当量)。在80℃氮气氛下，搅拌所得的混合物72h。真空浓缩所得的混合物并溶解在DMSO中。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge ShieldRP18OBD柱,19*250mm,10μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:MeOH--制备；流速:25mL/min；梯度:61％ B到72％ B，11min内,72％ B；波长:254nm；RT1(min):9.48)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(3-乙基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.4mg,9.72％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：479.90。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.55(s,1H),9.67(s,1H),8.33–8.17(m,2H),7.81(s,1H),7.21(s,1H),6.83–6.65(m,2H),6.70(d,J＝5.3Hz,1H),6.32(m,J＝7.7,2.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.42(m,J＝6.8,2.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例260：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物537)

在室温、氮气氛下，向3-硝基-1H-吡唑(2g,17.69mmol,1.00当量)和2,2-二甲基环氧乙烷(2.55g,35.37mmol,2当量)在DMF(20mL)中的搅拌混合物分批加入K₂CO₃(3.67g,26.53mmol,1.5当量)。在100℃氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过制备TLC纯化(PE/EA 3:1)以提供2-甲基-1-(3-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(3.1g,94.65％)，其为无色油状物。

LC-MS:(M+H)⁺实际：186。

在压力罐中，向2-甲基-1-(3-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(1g,5.40mmol,1.00当量)在5mL MeOH中的溶液加入Pd/C(10％,100mg)。在30psi的氢气压下，室温氢化混合物1h,通过赛力特垫过滤并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，10min内；检测器,UV 254nm以提供1-(3-氨基吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(250mg,20.88％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：156。

在室温、氮气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和1-(3-氨基吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(144mg,0.93mmol,5当量)在丁-2-醇(4mL)中的搅拌混合物分批加入TFA(42mg,0.37mmol,2当量)。在80℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物3天。减压浓缩所得的混合物。粗产物(80mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus TriartC18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到50％ B，8min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):5.7)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.4mg,14.79％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：523.30。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.13(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),6.85–6.70(m,2H),6.70–6.59(m,2H),6.37-6.30(m,1H),4.71(s,1H),3.88(d,J＝8.3Hz,5H),3.39(d,J＝2.3Hz,2H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),1.06(s,6H)。

实施例261：2-{[2,4'-联嘧啶]-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物546)

在室温、氮气氛下，向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.804mmol,1.00当量),Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(65.52mg,0.080mmol,0.1当量)和CuI(15.32mg,0.080mmol,0.1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液加入4-(三丁基锡)嘧啶(326.58mg,0.884mmol,1.1当量)。在130室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-{[2,4'-联嘧啶]-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg,51.04％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：292.95。

在室温、氮气氛下，制备2-{[2,4'-联嘧啶]-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00mg,0.411mmol,1当量)和NIS(92.36mg,0.411mmol,1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液。在30℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过在0℃下加入饱和亚硫酸钠(水溶液)(0.5mL)淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-{[2,4'-联嘧啶]-4-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150.00mg,87.37％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：419.00。

在氩气氛下，向2-{[2,4'-联嘧啶]-4-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.239mmol,1.00当量)和,3-氯-2-甲氧基苯胺(37.69mg,0.239mmol,1当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(65.89mg,0.072mmol,0.3当量)和Cs₂CO₃(155.82mg,0.478mmol,2当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并在50℃下搅拌3h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物(50.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到50％ B，8min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.53)以提供2-{[2,4'-联嘧啶]-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.1mg,12.21％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：448.20。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),9.37(d,J＝1.4Hz,1H),9.02(d,J＝5.2Hz,1H),8.76(d,J＝5.5Hz,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.29–7.23(m,2H),6.84–6.75(m,2H),6.34(d,J＝5.8,1H),3.93(s,3H),3.45(t,J＝7.8,3.9Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例262：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物545)

在室温、氩气氛下，向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.402mmol,1.00当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3-三唑(100.89mg,0.482mmol,1.2当量)在甲苯(1mL)和H₂O(0.1mL)中的搅拌溶液加入Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(32.76mg,0.040mmol,0.1当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00mg,50.52％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：296.2。

在0℃、氮气氛下，向2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00mg,0.169mmol,1当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液分批加入NIS(38.09mg,0.169mmol,1当量)。在40℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。真空浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱以提供3-碘-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00mg,98.15％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：421.90。

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在氩气氛下，向3-碘-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.142mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(22.45mg,0.142mmol,1.00当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(65.42mg,0.071mmol,0.50当量)和Cs₂CO₃(92.83mg,0.284mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌3h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供粗品3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40mg)，其为黄色油状物。粗产物(40.00mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到49％ B，8min内,49％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.32)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.8mg,4.21％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：451.05。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.97(s,1H),8.43(d,J＝5.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.54(s,1H),6.88(d,J＝5.5Hz,1H),6.84-6.68(m,2H),6.38-6.32(m,1H),5.33(s,1H),4.22(s,3H),4.09(s,3H),3.64-3.60(m,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H)。

实施例263：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物544)

在室温、氮气氛下，向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.402mmol,1.00当量)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(100.41mg,0.482mmol,1.20当量)在二氧杂环己烷(4.00mL)和H2O(0.80mL)中的搅拌混合物分批加入Pd(PPh₃)₄(46.47mg,0.040mmol,0.10当量)和Na₂CO₃(85.24mg,0.804mmol,2.00当量)。在90℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。反应通过LCMS监测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,83.65％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：294.95。

在0℃、空气气氛下，向2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.340mmol,1.00当量)在DMF(3mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(76.44mg,0.340mmol,1.00当量)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物4h。反应通过LCMS监测。在0℃下用饱和硫代硫酸钠(水溶液)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x10mL)洗涤以提供3-碘-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(105.00mg,69.86％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：420.85。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00mg,0.238mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(37.50mg,0.238mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物分批加入EPhos Pd G4(12.73mg,0.024mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(155.07mg,0.476mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过LCMS监测反应。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.0mg)，其为淡黄色固体。粗产物(50mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％ B到58％ B，7min内,58％ B；波长:254/220nm；RT1(min):5.92)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38.0mg,35.28％)，其为米白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：451.00。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.55(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.87-6.75(m,2H),6.37(dd,J＝6.1,3.6Hz,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,6H),3.43(td,J＝6.5,2.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例264：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物543)

在室温、氮气氛下，向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1626.14mg,6.204mmol,1.2当量)和4-溴-2-氯嘧啶(1000mg,5.170mmol,1当量)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)和H₂O(1mL)中的搅拌溶液分批加入Pd(PPh₃)₄(1194.84mg,1.034mmol,0.2当量)和Na₂CO₃(1095.88mg,10.340mmol,2当量)。在50℃氮气氛下，搅拌所得的混合物过夜。所得的混合物用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用EtOAc(3x5mL)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(852mg,66.27％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：249.2。

在室温、氩气氛下，制备2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg,0.80mmol,1当量)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3-三唑(201.8mg,0.97mmol,1.2当量)在1,4-二氧杂环己烷(5mL,0.06mmol)和H₂O(1mL)的搅拌混合物加入Pd(PPh₃)₄(185.9mg,0.16mmol,0.2当量)和Na₂CO₃(170.5mg,1.61mmol,2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。水层用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150mg,63.16％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：296。

在室温、氩气氛下，向2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150mg,0.51mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物分批加入NIS(137.14mg,0.61mmol,1.2当量)。在室温、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。室温下，用饱和亚硫酸钠(水溶液)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x10mL)洗涤。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-碘-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：421.9。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.22mmol,1当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(36.14mg,0.23mmol,1.05当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(20.06mg,0.02mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(142.33mg,0.44mmol,2当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。真空浓缩所得的混合物。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％ B到50％ B，9min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.5mg,16.45％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：451.00。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.61(d,J＝5.5Hz,1H),8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.25(t,J＝2.7Hz,1H),7.11(d,J＝5.5Hz,1H),6.88–6.72(m,2H),6.46–6.26(m,1H),4.25(s,3H),3.92(s,2H),3.44(td,J＝6.8,2.5Hz,2H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例265：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物542)

在室温、氮气氛下，向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150mg,0.60mmol,1.00当量),CuI(11mg,0.06mmol,0.10当量)和Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(49mg,0.06mmol,0.10当量)在DMF(2.00mL)中的溶液滴加4-(三丁基锡)哒嗪(240mg,0.65mmol,1.08当量)。在130℃、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过在室温下加入KF(饱和)(5.00mL)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-[2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110mg,62.39％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：293.2。

在0℃、氮气氛下，向2-[2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90mg,0.31mmol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液滴加NIS(69mg,0.31mmol,1.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。通过在室温下加入Na₂SO₃(饱和)(2.00mL)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供3-碘-2-[2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70mg,54.36％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：418.85。

在室温、氩气氛下，向3-碘-2-[2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60mg,0.143mmol,1.00当量)Cs₂CO₃(93.49mg,0.286mmol,2当量)和EPhos Pd G4(39.54mg,0.043mmol,0.3当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液滴加3-氯-2-甲氧基苯胺(20.35mg,0.129mmol,0.9当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物3h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。粗产物(30mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％ B到48％ B，8min内,48％ B；波长:254/220nm；RT1(min):8.85)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.5mg,25.14％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：447.90。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.17(s,1H),10.23(s,1H),9.45(d,1H),8.74(d,1H),8.55–8.49(m,1H),7.86(s,1H),7.31(s,1H),7.16(d,1H),6.85–6.76(m,2H),6.34-6.31(m,1H),3.95(s,3H),3.48-3.46(m,2H),2.97(t,2H)。

实施例266：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物554)

在100℃下，搅拌2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(6.6g,35.00mmol,1.00当量)在NH₃H₂O(75mL)和DMSO(75mL)中的溶液8h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用H₂O(20mL)稀释。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤，以提供3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-胺(5.6g,94.60％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：169.9。

在0℃氮气氛下，向3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-胺(5.5g,32.5mmol,1当量)在70重量％HF-吡啶(110mL)中的搅拌溶液分批加入亚硝酸钠(2.7g,39.1mmol,1.2当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。在0℃下，用冰/水淬灭反应。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物碱化到pH 9。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 400mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x200mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1:1)洗脱以提供2-氟-3-甲氧基-5-硝基吡啶(4.2g,75％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：173.05。

在45℃、氢气氛下，搅拌2-氟-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1g,5.81mmol,1.00当量)和Pt/C(1.13g,0.58mmol,0.1当量,10％)在THF(2mL)和i-PrOH(2mL)中的溶液过夜。使混合物冷却到室温。过滤所得的混合物。用DCM(2x 100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这得到了6-氟-5-甲氧基吡啶-3-胺(0.8g,96.88％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-测量：142.90。

在108℃氮气氛下，搅拌6-氟-5-甲氧基吡啶-3-胺(3g,21.13mmol,1当量)和米氏酸(3.2g,21.13mmol,1.00当量)在原甲酸三甲酯(20mL)中的溶液2h。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得的混合物。这得到了5-{[(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(6.2g,99％)，其为棕色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：295.1。

在250℃、氩气氛下，搅拌5-{[(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(6g,20.27mmol,1当量)在苯醚(40mL)中的溶液1h。使混合物冷却到室温。所得的混合物用Et₂O(20mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用Et₂O(2x100mL)洗涤。这得到了6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(3.8g,26.33％)，其为棕色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：195.2。

在45℃、氮气氛下，搅拌6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(1g,5.15mmol,1.00当量)和PBr₃(1.39g,5.15mmol,1.00当量)在DMF(28.00mL)中的溶液2h。使混合物冷却到室温。在0℃下，用冰/水淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1x 60mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供8-溴-2-氟-3-甲氧基-1,5-萘啶(1.1g,77.6％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：257.1。

向8-溴-2-氟-3-甲氧基-1,5-萘啶(360mg,1.40mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(440mg,1.68mmol,1.20当量)在1,4-二氧杂环己烷(4.00mL)和水(1.00mL)中的溶液加入碳酸钠(299mg,2.80mmol,2.00当量)和第2代XPhos预催化剂(110mg,0.14mmol,0.10当量)。在50℃、氮气氛下搅拌4h后，减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250mg,57.16％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：313.1。

在0℃、空气气氛下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(193.34mg,0.960mmol,3当量)在t-BuOK(1M在THF中,0.35mL,0.352mmol,1.1当量)中的搅拌溶液滴加2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.32mmol,1.00当量)的溶液。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物过夜。在室温下用水(2mL)淬灭反应。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供4-[(3-甲氧基-8-{4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：494.15。

在0℃、空气气氛下，向4-[(3-甲氧基-8-{4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.24mmol,1.00当量)在二甲基甲酰胺(4.00mL)中的搅拌溶液滴加NIS(54mg,0.24mmol,1.00当量)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物过夜。通过在室温下加入硫代硫酸钠(饱和)(2mL)淬灭反应。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供4-[(8-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg,86.32％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：620.05。

在室温、氩气氛下，向过钾酸铯4-[(8-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯铯(100mg,0.16mmol,1.00当量),Cs₂CO₃(115mg,0.35mmol,2.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(50mg,0.35mmol,2当量)在二甲基甲酰胺(2.00mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(16mg,0.018mmol,0.10当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物30min。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供4-[(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg,97.91％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：633.15。

在0℃、空气气氛下，向4-[(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol,1.00当量)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液滴加TFA(1.00mL)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:[M+H]⁺实际：533.15。

在0℃、空气气氛下，向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(84mg,0.15mmol,1.00当量)在NaHCO₃(饱和)(4.00mL)和四氢呋喃(4.00mL)中的搅拌溶液滴加丙烯酰氯(14.28mg,0.158mmol,1当量)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 10mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:YMC-Actus Triart C18ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到46％ B，9min内,46％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.28)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.1mg,20.06％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：586.95。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.31(s,1H),8.41(d,1H),7.74(d,2H),7.46(d,1H),6.69–6.48(m,3H),6.31-6.37(m,1H),6.03-6.07(m,1H),5.73-5.77(m,1H),5.50–5.44(m,1H),5.29(s,1H),4.14(d,3H),3.88-4.02(m,6H),3.64-3.74(m,3H),3.00(t,2H),2.40-2.20(d,4H)。

实施例267：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{呋喃[3,2-b]吡啶-7-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物553)

在室温、氩气氛下，向2-{呋喃[3,2-b]吡啶-7-基}-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.211mmol,1.00当量)和碳酸铯(137.92mg,0.422mmol,2当量)在二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(19.38mg,0.021mmol,0.1当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(26.80mg,0.190mmol,0.9当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物(62mg)。粗产物(62mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBDC18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％ B到50％ B，7min内,50％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.12)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{呋喃[3,2-b]吡啶-7-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42.8mg,51.02％)，其为白色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：393.25。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.33–8.29(m,2H),7.54(s,1H),7.23–7.11(m,3H),6.59–6.43(m,2H),5.99(d,1H),3.92(s,3H),3.42-3.45(m,2H),2.93-2.89(m,2H)。

实施例268：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物731)

在0℃下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(193mg,0.96mmol,3.00当量)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液滴加2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.32mmol,1.00当量)和t-BuOK(1M在THF中,0.35mL,0.35mmol,1.10当量)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物过夜。在室温下用水淬灭反应。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供4-[(3-甲氧基-8-{4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg,82.26％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：494.15。

在室温、氩气氛下，向4-[(8-{3-碘-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.19mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(30mg,0.19mmol,1.00当量)在二甲基甲酰胺(3.00mL)中的搅拌混合物分批加入Ephos Pd G4(17mg,0.02mmol,0.10当量)和Cs₂CO₃(126mg,0.38mmol,2.00当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物30min。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供4-[(8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,95.43％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M-H]^-实际：649.30。

在0℃下，向4-[(8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol,1.00当量)在DCM(0.8mL)中的搅拌溶液滴加TFA(0.20mL)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物1h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:[M-H]^-实际：549.10。

在0℃下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-1,5-萘啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(84mg,0.15mmol,1.00当量)在NaHCO₃(饱和)(4.00mL)和THF(4.00mL)中的搅拌溶液滴加丙烯酰氯(14mg,0.15mmol,1.00当量)。在室温、空气气氛下，搅拌所得的混合物2h。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(3x 20mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到46％ B，10min内,46％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-萘啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.2mg,24.81％)，其为黄色固体。

LC-MS:[M+H]⁺实际：603.25。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.32(s,1H),8.43(d,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.41(d,1H),6.91-6.75(m,1H),6.69-6.59(m,2H),6.37-6.31(m,1H),6.20-6.17(m,1H),5.77-5.73(m,1H),5.45(t,1H),5.28(s,1H),4.12(s,3H),4.03(s,3H),3.99-3.80(m,3H),3.75-3.62(m,3H),2.99(t,2H),2.30-2.10(m,4H)。

实施例269：2-(2-{4-[(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物577)

0℃下，向(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(100mg,0.60mmol,1.00当量)在THF(3mL)和一滴DMF中的搅拌溶液滴加(COCl)2(84mg,0.66mmol,1.10当量)。在0℃下搅拌所得的混合物2h。TLC(DCM:MeOH＝5:1)显示检测到新点。所得的混合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

在0℃下，向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.21mmol,1.00当量)在NMP(3mL)中的搅拌溶液滴加在1mL THF中的(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基氯(30mg,0.21mmol,1.00当量)。在0℃下搅拌所得的混合物2h。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH₄HCO₃+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到40％ B，10min内,40％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以提供2-(2-{4-[(2E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.0mg,14.78％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：600.05。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.71(s,1H),9.26(s,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),6.02–6.90(m,1H),6.73–6.40(m,3H),6.08–6.01(m,1H),5.30(d,J＝2.6Hz,1H),4.29–3.73(m,11H),3.73–3.63(m,2H),3.19(d,J＝5.8Hz,2H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.35(s,6H)。

实施例270：3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物576)

向3-碘-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(330mg,0.75mmol,1.00当量)和3-氟-2-甲氧基苯胺(117mg,0.83mmol,1.10当量)在DMF中的溶液加入Cs₂CO₃(738mg,2.26mmol,3.00当量),EPhos Pd G4(69mg,0.08mmol,0.10当量)。在50℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物1h。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(226mg,66.47％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：451。

在0℃下，在封管中，加入3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(甲基硫烷基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(206mg,0.46mmol,1.00当量)和DCM(15mL)，加入在DCM中的m-CPBA(87mg,0.50mmol,1.10当量)，并且室温搅拌1h。在25℃下，通过加入水(20mL)淬灭反应。所得的混合物用CH₂Cl₂萃取(2x50mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液以得到3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200mg)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC-MS:(M+H)⁺实际：467。

在70℃、N₂气氛下，在封管中，将3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-甲亚磺酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(206mg,0.44mmol,1.00当量),哌嗪-1-羧酸叔丁酯(411mg,2.21mmol,5.00当量)加入到IPA(5mL)和ACN(5mL)中，搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物以得到4-(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,粗品)，其为棕黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：589。

在室温、氮气氛下，向4-(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,粗品)在DCM(10mL)中的搅拌溶液加入TFA(3mL)。在室温、氢气氛下，搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。减压浓缩所得的混合物。残余物通过反相快速色谱法纯化(流动相,MeCN在水中,0％至100％)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；三氟乙酸盐(300mg,73.27％)，其为棕色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：489。

在0℃下，向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.21mmol,1.00当量)在THF(3mL)中的搅拌溶液加入NaHCO₃(0.1mL)。在0℃下，向上述混合物滴加丙烯酰氯(17mg,0.184mmol,0.90当量)。在0℃下搅拌所得的混合物2h。期望的产物可通过LCMS来检测。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep C18OBD柱,30*100mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％ B到40％ B，10min内,40％ B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)以提供3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.8mg,11.82％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：543.05。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.63(s,1H),9.19(s,1H),8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.38(d,J＝4.9Hz,1H),6.68–6.40(m,3H),6.38–6.30(m,1H),6.02–5.92(m,1H),5.80–5.68(m,1H),5.26(s,1H),4.22–3.67(m,11H),3.61(m,2H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H)。

实施例271：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-乙基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物594)

在0℃、氩气氛下，向4-硝基-3H-1,2,3-三唑(1.0g,8.77mmol,1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液分批加入NaH(0.37g,9.21mmol,1.05当量,60％)。在0℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物30min。在0℃下，向上述混合物分批加入碘乙烷(1.78g,11.40mmol,1.30当量)。在室温下再搅拌所得的混合物1h。通过加入水(10mL)在0℃下淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。用水(3x100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱以提供1-乙基-4-硝基-1,2,3-三唑(700mg,56.18％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71(s,1H),4.59(q,J＝7.3Hz,2H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H)。

在室温、氩气氛下，向1-乙基-4-硝基-1,2,3-三唑(120mg,0.84mmol,1.00当量)在EtOH(6mL)中的搅拌溶液分批加入Pd/C(25mg,21％w/w)。在室温、氢气氛下，搅拌所得的混合物2h。过滤所得的混合物，用MeOH(3x30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱以提供1-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(90mg,95.05％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：113.4。

在室温、氩气氛下，向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)在2-丁醇(2mL)中的搅拌溶液分批加入1-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(208mg,1.85mmol,10.00当量)和TFA(42mg,0.37mmol,2.00当量)。在80℃、氩气氛下，搅拌所得的混合物36h。减压浓缩所得的混合物。粗产物(400mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％ B到55％ B，7min内,55％ B；波长:254/220nm；RT1(min):6.62)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(1-乙基-1,2,3-三唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(21.2mg,23.13％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：479.95。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.80(s,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.78(s,1H),7.20(t,J＝2.6Hz,1H),6.83–6.72(m,2H),6.70(d,J＝5.3Hz,1H),6.36–6.27(m,1H),4.38–4.28(m,2H),3.90(s,3H),3.46–3.37(m,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例272：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物709)

在80℃、氮气氛下，搅拌3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.19mmol,1.00当量)和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(206mg,1.85mmol,10.00当量)在ACN(1.00mL)和i-PrOH(1.00mL)中的溶液过夜。减压浓缩所得的混合物。粗产物(100mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到52％ B，7min内,52％ B；波长:254nm；RT1(min):6.5)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.2mg,4.71％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：479.30。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.83–6.72(m,3H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),6.38–6.36(m,1H),6.12(d,J＝2.2Hz,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.46–3.36(m,2H),2.89–2.87(m,2H)。

实施例273：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物711)

在用氩气惰性气氛吹扫并维持该气氛的10-mL封管中，放置3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.19mmol,1.00当量),ACN(1.00mL,0.024mmol,0.13当量),i-PrOH(1.00mL),1-(3,3-二氟环丁基)甲胺(224mg,1.85mmol,10.00当量)。在110℃下搅拌所得的溶液过夜。减压浓缩所得的混合物。粗产物(50mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSHOBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:19％B到37％ B，8min内,37％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.68)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-[[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.9mg,13.13％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：489.30。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.12(t,J＝2.7Hz,1H),6.80–6.74(m,2H),6.54(d,J＝5.3Hz,1H),6.42–6.40(m,1H),3.87(s,3H),3.42–3.39(m,4H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.58–2.52(m,2H),2.38–2.26(m,3H)。

实施例274：3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物712)

在用氩气惰性气氛吹扫并维持该气氛的10-mL封管中，放置3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00mg,0.19mmol,1.00当量),ACN(1.00mL),i-PrOH(1.00mL),3,3-二氟环丁-1-胺(198mg,1.85mmol,10.00当量)。在110℃下搅拌所得的溶液过夜。减压浓缩所得的混合物。粗产物(75mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％ B到38％ B，8min内,38％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.55)以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.6mg,5.18％)，其为淡黄色固体。

LC-MS:M+H实际：475.30。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.39(s,1H),7.16(t,J＝2.7Hz,1H),6.86–6.78(m,2H),6.52(d,J＝5.3Hz,1H),6.34–6.32(m,1H),4.41(brs,1H),3.89(s,3H),3.42–3.39(m,2H),3.01–2.92(m,4H),2.93–2.88(m,2H)。

实施例275：(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物422c)

3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300mg)通过手性制备HPLC分离并采用以下条件(柱:CHIRALPAK IA-3,4.6*50mm,3um；流动相A:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30；流速:1mL/min；梯度:0％ B到0％ B；注射体积:5ul mL)。这得到了(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧杂环丁-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.9mg)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)+实际：441。

1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.01(s,1H),8.45(d,J＝4.3Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.43(t,J＝6.5Hz,1H),6.72–6.50(m,2H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(d,J＝11.1Hz,2H),4.89(q,J＝7.4Hz,1H),4.68–4.54(m,1H),4.14(d,J＝1.4Hz,3H),3.76–3.37(m,3H),2.73(m,2H),2.23(t,J＝11.2Hz,1H),1.83(d,J＝15.1Hz,1H)。

实施例276：2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物826)

在室温、氩气氛下，向2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-碘-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.25mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(35mg,0.22mmol,0.90当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液滴加Ephos Pd G4(22mg,0.02mmol,0.10当量)。在50℃、Ar气氛下，搅拌所得的混合物1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％ B到46％ B，8min内,46％ B；波长:254/220nm；RT1(min):7.8)以提供2-(7-氟-1,5-萘啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23mg,27.49％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：438.20。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.26(s,1H),6.71–6.67(m,2H),6.18(d,J＝6.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.45(s,2H),2.98(s,2H)。

实施例277：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物646)

在室温下，在500mL三颈圆底烧瓶中加入(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(20g,92.05mmol,1.00当量)和PPh₃(31.39g,119.67mmol,1.30当量)和咪唑(9.40g,138.08mmol,1.50当量)和DCM(200mL)，并且随后加入I₂(28.04g,110.46mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物5h。通过LCMS监测反应。真空浓缩所得的混合物。所得的混合物用乙醚(200mL)稀释。过滤所得的混合物，用乙醚(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供(2S)-2-(碘甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22.3g,74.05％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：328。

制备4-溴吡啶(5g,31.65mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.95g,37.98mmol,1.20当量)和Na₂CO₃(10.16g,94.94mmol,3.00当量)和四(三苯基膦)钯(0)(3.66g,3.17mmol,0.10当量)在二氧杂环己烷(25.00mL)和H₂O(5.00mL)中的溶液。在50℃氮气氛下，搅拌混合物过夜。使混合物冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤以提供2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5g,74.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：397

向2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.7g,31.42mmol,1.00当量)和Boc₂O(17.14g,78.55mmol,2.50当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液加入TEA(9.54g,94.26mmol,3.00当量)和DMAP(384mg,3.14mmol,0.10当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(8.7g,66.97％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：414

在-40℃、Ar₂气氛下，在50mL圆底烧瓶中,向在THF(30ml)中的1,5-二叔丁基4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(1.5g,3.63mmol,1.00当量)和(2S)-2-(碘甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(4.75g,14.51mmol,4.00当量)滴加LiHMDS(5.44mL,5.44mmol,1.50当量)。在-40℃下搅拌反应混合物5h。用饱和NH₄Cl(水溶液)在-40℃下淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18球形柱；流动相,ACN在水中,40％至90％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了1,5-二叔丁基7-{[(2R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基}-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(450mg,20.24％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：613.20

在20mL小瓶中，将1,5-二叔丁基7-{[(2R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基}-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(400mg,0.65mmol,1.00当量)和TFA(0.4mL)加入到DCM(2mL)中。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。将残余物溶解在DMSO中。用DIEA将混合物中和到pH 7。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18球形柱；流动相,ACN在水中,0％至50％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了7-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(192mg,94.15％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：313.00

在室温、氮气氛下，用甲醛(94mg,1.04mmol,2.50当量)处理7-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.42mmol,1.00当量)在TFE(3mL)中的溶液30min。随后在0℃下加入NaBH₄(31mg,0.83mmol,2.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。在0℃下用MeOH淬灭反应。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,73.62％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：327.00。

在0℃、氮气氛下，向7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.31mmol,1.00当量)在ACN(0.3mL)和DMF(0.3mL)中的搅拌混合物加入NIS(76mg,0.34mmol,1.10当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。用饱和Na₂SO₃(水溶液)在0℃下淬灭反应。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，在20min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-碘-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,57.73％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：452.95。

在氩气氛下，向3-碘-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.18mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(28mg,0.18mmol,1.00当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(49mg,0.05mmol,0.30当量)和Cs₂CO₃(115mg,0.35mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(78mg,82.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：482.00。

粗产物(78mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:28％ B到42％ B，11min内,42％ B；波长:254nm；RT1(min):8.87)以提供(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.6mg,16.11％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：482.05。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.08(s,1H),8.45–8.44(m,2H),7.35(s,1H),7.24–7.18(m,2H),6.80–6.56(m,2H),6.21–6.19(m,1H),5.30(s,1H),4.13–4.11(m,1H),4.06(s,3H),3.95–3.74(m,2H),3.62–3.49(m,1H),3.33–3.31(m,2H),2.87–2.63(m,2H),2.35(s,3H),2.27–2.24(m,1H),2.19–2.01(m,2H),1.83–1.71(m,1H)。

实施例278：(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物645)

在室温下，在500mL三颈圆底烧瓶中加入(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(20g,92.05mmol,1.00当量)和PPh₃(31.39g,119.67mmol,1.30当量)和咪唑(9.40g,138.08mmol,1.50当量)和DCM(200mL)，并且随后加入I₂(28.04g,110.46mmol,1.20当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物5h。通过LCMS监测反应。真空浓缩所得的混合物。所得的混合物用乙醚(200mL)稀释。过滤所得的混合物，用乙醚(3x50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供(2S)-2-(碘甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22.3g,74.05％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：328。

制备4-溴吡啶(5g,31.65mmol,1.00当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.95g,37.98mmol,1.20当量)和Na₂CO₃(10.16g,94.94mmol,3.00当量)和四(三苯基膦)钯(0)(3.66g,3.17mmol,0.10当量)在二氧杂环己烷(25.00mL)和H₂O(5.00mL)中的溶液。在50℃氮气氛下，搅拌混合物过夜。使混合物冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤以提供2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5g,74.09％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：397

向2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.7g,31.42mmol,1.00当量)和Boc₂O(17.14g,78.55mmol,2.50当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液加入TEA(9.54g,94.26mmol,3.00当量)和DMAP(384mg,3.14mmol,0.10当量)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供1,5-二叔丁基4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(8.7g,66.97％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：414

在-40℃、氩气氛下，在50mL圆底烧瓶中,向在THF(30ml)中的1,5-二叔丁基4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(1.5g,3.63mmol,1.00当量)和(2S)-2-(碘甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(4.75g,14.51mmol,4.00当量)滴加LiHMDS(5.44mL,5.44mmol,1.50当量)。在-40℃下搅拌反应混合物5h。用饱和NH₄Cl(水溶液)在-40℃下淬灭反应。所得的混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x30mL)，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱以提供粗产物。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18spherical柱；流动相,ACN在水中,40％至90％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了1,5-二叔丁基7-{[(2R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基}-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(450mg,20.24％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺测量：613.20

在20mL小瓶中，将1,5-二叔丁基7-{[(2R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基}-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二羧酸酯(400mg,0.65mmol,1.00当量)和TFA(0.4mL)加入到DCM中(2mL)。在室温、氮气氛下搅拌所得的混合物过夜。减压浓缩所得的混合物。将残余物溶解在DMSO中。用DIEA将混合物中和到pH 7。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,C18球形柱；流动相,ACN在水中,0％至50％梯度，在30min内；检测器,UV 254nm。这得到了7-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(192mg,94.15％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：313.00

在室温、氮气氛下，用甲醛(94mg,1.04mmol,2.50当量)处理7-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130mg,0.42mmol,1.00当量)在TFE(3mL)中的溶液30min，随后在0℃下加入NaBH₄(31mg,0.83mmol,2.00当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物2h。在0℃下用MeOH淬灭反应。残余物通过制备TLC纯化(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)以提供7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,73.62％)，其为白色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：327.00。

在0℃、氮气氛下，向7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg,0.31mmol,1.00当量)在ACN(0.3mL)和DMF(0.3mL)中的搅拌混合物加入NIS(76mg,0.34mmol,1.10当量)。在室温、氮气氛下，搅拌所得的混合物1h。用饱和Na₂SO₃(水溶液)在0℃下淬灭反应。残余物通过反相快速色谱法纯化并采用以下条件：柱,硅胶；流动相,MeCN在水中,10％至50％梯度，在20min内；检测器,UV 254nm。这得到了3-碘-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,57.73％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：452.95。

在氩气氛下，向3-碘-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80mg,0.18mmol,1.00当量)和3-氯-2-甲氧基苯胺(28mg,0.18mmol,1.00当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物加入EPhos Pd G4(49mg,0.05mmol,0.30当量)和Cs₂CO₃(115mg,0.35mmol,2.00当量)。用氩气再填充所得的悬浮液三次并且在50℃下搅拌2h。LCMS证实反应完全并且观察到期望的产物。通过硅胶垫来过滤所得的混合物并且用DCM(2x10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，使其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1洗脱以提供3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(78mg,82.35％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：482.00。

粗产物(78mg)通过制备HPLC纯化并采用以下条件(柱:XBridge Prep Phenyl OBD柱,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:28％ B到42％ B，11min内,42％ B；波长:254nm；RT1(min):8.87)以提供(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.4mg,10.74％)，其为黄色固体。

LC-MS:(M+H)⁺实际：482.05。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.75(s,1H),8.45–8.44(m,2H),7.32(s,1H),7.26–7.23(m,2H),6.80–6.62(m,2H),6.21–6.19(m,1H),5.40(s,1H),4.14–4.11(m,1H),4.05(s,3H),3.96–3.82(m,2H),3.55–3.20(m,3H),3.10–2.82(m,2H),2.43(s,3H),2.38–2.36(m,1H),2.10–2.05(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.76–1.64(m,1H)。

生物活性

实施例A：对EGFR依赖性细胞生长的抑制剂活性

通过用含有EGFR WT、EGFR L858R、EGFR外显子19del、EGFR L858R/C797S、EGFR外显子20NPG Ins D770_N771、EGFR外显子20ASV Ins V769_D770、EGFR外显子20SVD InsD770_N771或EGFR外显子20FQEA Ins A763_V764基因的载体和嘌呤霉素选择标记物的逆转录病毒转导Ba/F3细胞来生成细胞系。转导的细胞用嘌呤霉素选择7天，然后转移到不含白细胞介素3(IL3)的细胞培养基中。用补充EGF维持EGFR WT细胞。存活的细胞通过Western印迹确认表达EGFR并作为集合维持。表6和表7中包括了IC50数据。

研究设计

1.细胞接种

1.1将细胞从烧瓶收集到细胞培养基中并计数细胞数。

1.2用培养基将细胞稀释至所需密度，并且向384孔细胞培养板的每孔中加入40μL细胞悬液，接种密度为800个(FQEA,外显子19del)细胞/孔、600个(WT,NPG,L858R/C797S)细胞/孔或400个(ASV,SVD,L858R)细胞/孔。

2化合物制备和处理

2.1将化合物溶于DMSO储液中直到10mM。将45μL储液转移到384孔聚丙烯板(pp板)。使用TECAN(EVO200)液体处理器将15μL化合物转移到30μL DMSO中，由此进行3倍、10点稀释。

2.2在室温下以1,000RPM旋转板1分钟。

2.3将120nL稀释的化合物从化合物源板转移到细胞板中。

2.4化合物处理72小时后，按照“检测”部分所述对化合物处理板进行CTG检测。

3.检测

3.1将板从孵育箱中取出并在室温下平衡15分钟。

3.2解冻CellTiter Glo试剂并在实验前平衡至室温。

3.3将40μL的CellTiter-Glo试剂加入到每个孔中(与培养基的比例为1:1)。然后将板在室温下放置30分钟，然后在EnVision上读取。

4.数据分析

4.1根据下式计算抑制活性：

％抑制＝100x(LumHC–Lum样品)/(LumHC–LumLC)

其中，HC仅从用0.1％ DMSO处理的细胞获得；LC仅从培养基获得。

4.2 2.使用Xlfit(v5.3.1.3)，方程201拟合，计算IC₅₀，所述方程201为：

Y＝底+(顶–底)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*斜率))

实施例B：对EGFR磷酸化(pEGFR)的抑制剂活性

通过用含有表达EGFR L858R、EGFR外显子19del、EGFR L858R/C797S、EGFR外显子20NPG Ins D770_N771、EGFR外显子20ASV Ins V769_D770或EGFR外显子20SVD Ins D770_N771基因的载体和嘌呤霉素选择标记物的逆转录病毒转导来生成EGFR突变Ba/F3细胞。转导的细胞用嘌呤霉素选择7天，然后转移到不含白细胞介素3(IL3)的细胞培养基中。存活的细胞通过Western印迹确认表达EGFR并作为集合维持。从科罗拉多大学的RobertC.Doebele博士获得CUTO14细胞。表6和表7中包括了IC50数据。

研究设计

1.细胞接种

1.1将细胞从烧瓶收集到细胞培养基中并计数细胞数。

1.2用培养基将细胞稀释至所需密度，并且向384孔细胞培养板的每孔中加入40μL细胞悬液，接种密度为50K个细胞/孔(Ba/F3)或12.5K个细胞/孔(CUTO14)。

2化合物制备和处理

2.1将化合物溶于DMSO储液中直到10mM。将45μL储液转移到384孔聚丙烯板(pp板)。使用TECAN(EVO200)液体处理器将15μL化合物转移到30μL DMSO中，由此进行3倍、10点稀释。

2.2在室温下以1,000RPM旋转板1分钟。

2.3将5nL稀释的化合物从化合物源板转移到细胞板中。

2.4化合物处理2小时后，按照“检测”部分所述，通过AlphaLISA(αLISA)对化合物处理板进行pEGFR检测。

3.通过pEGFR AlphaLISA(珀金埃尔默公司(Perkin-Elmer))检测

3.1将板从孵育箱中取出并在室温下平衡10分钟，并且去除培养基。

3.2加入10μL的裂解缓冲液并以600rpm振荡板，持续1hr。

3.3在使用前准备受体混合物，并对所有孔分配5μL的受体混合物。以350rpm的速度避光振荡1hr。

3.4在使用前在弱光条件下制备供体混合物。对所有孔分配5μL的供体混合物。在振荡器上充分混合，密封并用铝箔包裹并在室温下避光孵育1.5小时。

3.5将18.5μL混合物转移至OptiPlate 384，并使用Envision读数。

表6和表7中包括了IC50数据。

表6：对EGFR活性的IC50数据以及对EGFR磷酸化(pEGFR)的抑制剂活性¹

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¹“+++”指示IC50<100nM；

“++”指示100nM<＝IC50<1000nM；

“+”指示IC50>＝1000nM；

“NA”指示从该化合物中不可获得IC50数据。

表7：对EGFR活性的IC50数据以及对EGFR磷酸化(pEGFR)的抑制剂活性¹-续

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¹“+++”指示IC50<100nM；

“++”指示100nM<＝IC50<1000nM；

“+”指示IC50>＝1000nM；

“NA”指示从该化合物中不可获得IC50数据。

序列表

<110> 蝎子疗法股份有限公司（Scorpion Therapeutics, Inc.）

<120> 用于癌症治疗的EGFR和/或HER2的杂环抑制剂

<130> 50006-0060WO1

<150> 63/089,965

<151> 2020-10-09

<150> 63/151,468

<151> 2021-02-19

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1210

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 成年人EGFR

<400> 1

Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln

20 25 30

Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe

35 40 45

Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn

50 55 60

Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys

65 70 75 80

Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val

85 90 95

Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr

100 105 110

Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn

115 120 125

Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu

130 135 140

His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu

145 150 155 160

Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met

165 170 175

Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro

180 185 190

Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln

195 200 205

Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg

210 215 220

Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys

225 230 235 240

Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp

245 250 255

Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro

260 265 270

Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly

275 280 285

Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His

290 295 300

Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu

305 310 315 320

Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val

325 330 335

Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn

340 345 350

Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp

355 360 365

Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr

370 375 380

Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu

385 390 395 400

Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp

405 410 415

Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln

420 425 430

His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu

435 440 445

Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser

450 455 460

Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu

465 470 475 480

Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu

485 490 495

Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro

500 505 510

Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn

515 520 525

Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly

530 535 540

Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro

545 550 555 560

Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro

565 570 575

Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val

580 585 590

Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp

595 600 605

Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys

610 615 620

Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly

625 630 635 640

Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu

645 650 655

Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His

660 665 670

Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu

675 680 685

Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu

690 695 700

Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser

705 710 715 720

Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu

725 730 735

Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser

740 745 750

Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser

755 760 765

Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser

770 775 780

Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp

785 790 795 800

Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn

805 810 815

Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg

820 825 830

Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro

835 840 845

Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala

850 855 860

Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp

865 870 875 880

Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp

885 890 895

Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser

900 905 910

Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu

915 920 925

Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr

930 935 940

Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys

945 950 955 960

Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln

965 970 975

Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro

980 985 990

Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp

995 1000 1005

Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe

1010 1015 1020

Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu

1025 1030 1035

Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn

1040 1045 1050

Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg

1055 1060 1065

Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp

1070 1075 1080

Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro

1085 1090 1095

Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln

1100 1105 1110

Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro

1115 1120 1125

His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln

1130 1135 1140

Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala

1145 1150 1155

Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln

1160 1165 1170

Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys

1175 1180 1185

Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln

1190 1195 1200

Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala

1205 1210

<210> 2

<211> 1255

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 成年人HER2

<400> 2

Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys

20 25 30

Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His

35 40 45

Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr

50 55 60

Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val

65 70 75 80

Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu

85 90 95

Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr

100 105 110

Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro

115 120 125

Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser

130 135 140

Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln

145 150 155 160

Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn

165 170 175

Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys

180 185 190

His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser

195 200 205

Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys

210 215 220

Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys

225 230 235 240

Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu

245 250 255

His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val

260 265 270

Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg

275 280 285

Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu

290 295 300

Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln

305 310 315 320

Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys

325 330 335

Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu

340 345 350

Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys

355 360 365

Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp

370 375 380

Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe

385 390 395 400

Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro

405 410 415

Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg

420 425 430

Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu

435 440 445

Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly

450 455 460

Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val

465 470 475 480

Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr

485 490 495

Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His

500 505 510

Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys

515 520 525

Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys

530 535 540

Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys

545 550 555 560

Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys

565 570 575

Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp

580 585 590

Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu

595 600 605

Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln

610 615 620

Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys

625 630 635 640

Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser

645 650 655

Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly

660 665 670

Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg

675 680 685

Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly

690 695 700

Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu

705 710 715 720

Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys

725 730 735

Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile

740 745 750

Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu

755 760 765

Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg

770 775 780

Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu

785 790 795 800

Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg

805 810 815

Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly

820 825 830

Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala

835 840 845

Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe

850 855 860

Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp

865 870 875 880

Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg

885 890 895

Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val

900 905 910

Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala

915 920 925

Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro

930 935 940

Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met

945 950 955 960

Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe

965 970 975

Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu

980 985 990

Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu

995 1000 1005

Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr

1010 1015 1020

Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly

1025 1030 1035

Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg

1040 1045 1050

Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu

1055 1060 1065

Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser

1070 1075 1080

Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu

1085 1090 1095

Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser

1100 1105 1110

Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val

1115 1120 1125

Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro

1130 1135 1140

Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro

1145 1150 1155

Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Pro Lys Thr Leu

1160 1165 1170

Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly

1175 1180 1185

Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala

1190 1195 1200

Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp

1205 1210 1215

Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro

1220 1225 1230

Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr

1235 1240 1245

Leu Gly Leu Asp Val Pro Val

1250 1255

Claims (521)

1.式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中：

环C选自下组：

·其中：

ο每个X^b独立地为X¹、R^c或H；并且

ο每个X^a独立地选自下组：H；卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；和–SF₅；

·2-吡啶基或3-吡啶基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代；

·2-吡啶酮基或4-吡啶酮基,其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代，其中环氮原子任选地被R^d取代；

·包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

·包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；以及

·C_6-10芳基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代；

X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：m是0或1；

X²选自下组：

·-O-、-N(R^N)-或–S(O)_0-2；

·

·-任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基；

·-C(＝O)O-*,-C(＝O)N(R^N)-*,或–S(O)_1-2N(R^N)-*；

·-OC(＝O)-*,-N(R^N)C(＝O)-*,或–N(R^N)S(O)_1-2-*；和

·-OC(＝O)N(R^N)-*,-N(R^N)C(＝O)O-*,-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*,或–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*,

其中星号代表连接到L¹的点；

L¹选自下组：键和任选被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基；

R⁵选自下组：

·H；

·卤素；

·-OH；

·-NR^eR^f；

·-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基),其各自任选地被1-6个R^a取代；

·-R^g；

·-L⁵-R^g；

·-R^g2-R^W或-R^g2-R^Y；和

·-L⁵-R^g2-R^W或–L⁵-R^g2-R^Y；

条件是：

当L¹是键时，则R⁵选自下组：H、-R^g、-R^g2-R^W和-R^g2-R^Y；并且

X¹不为H、-OH或NH₂；

L⁵选自下组：–O-、-S(O)_0-2、-NH-和-N(R^d)-；

R^W是–L^W-W,

其中L^W是C(＝O)、S(O)_1-2、OC(＝O)*、NHC(＝O)*、NR^dC(＝O)*、NHS(O)_1-2*或NR^dS(O)_1-2*，其中星号代表连接到W的点，并且

W选自下组：

·C_2-6烯基；C_2-6炔基；或C_3-10累积二烯基，其各自任选地被1-3个R^a取代以及进一步任选地被R^g取代，其中W通过sp²或sp杂化碳原子连接到L^W，由此提供α,β-不饱和体系；和

·任选地被1-2个R^c取代的双环[x.y.0]环烷基，其中x是1或2；并且y是1至6的整数；

R^Y选自下组：-R^g和-(L^g)_g-R^g；

R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地选自下组：H；卤素；-OH；-C(O)OH或–C(O)NH₂；-CN；-R^b；-L^b-R^b；-NR^eR^f；-R^g；-(L^g)_g-R^g；-(L^g)_g-R^W；-(L^g)_g-R^g2-R^W；和-C_1-6烷氧基或-C_1-6硫代烷氧基，其各自任选地被1-6个R^a取代；条件是R^1c不为卤素、–CN或–C(O)OH；或者

变量R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的两者与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子(当–N(R^1c)-形成稠合饱和或不饱和环的部分时，除–N(R^1c)-之外的0-2个环原子)，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W；或

R^2a和R^2b中的一者与R^3a和R^3b中的一者组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；

环A是R^g；

R⁴和R⁷独立地为H或R^d；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-卤素；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^b独立地为C_1-6烷基,C_2-6烯基,或C_2-6炔基，其各自任选地被1-6个R^a取代；

每次出现的L^b独立地为C(＝O)；C(＝O)O；S(O)_1-2；C(＝O)NH*；C(＝O)NR^d*；S(O)_1-2NH*；或S(O)_1-2N(R^d)*,其中星号代表连接到R^b的点；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”和–SF₅；

每次出现的R^d独立地选自下组：任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)_1-2NR’R”；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^g独立地选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基；

每次出现的L^g独立地选自下组：-O-、NH-、-NR^d、-S(O)_0-2、C(O)和任选被1-3个R^a取代的C_1-3亚烷基；

每个g独立地为1、2或3；

每个R^g2是二价R^g基团；

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；和C_1-4烷基；并且

每次出现的R^N独立地为H、C_1-3烷基或C_3-6环烷基,

条件是下述一项或多项适用：

·当R^2a和R^2b是H或甲基；R^3a和R^3b是H；环C是且X^b是H、甲基、NH₂、NHC(＝O)Me、NHC(＝O)iPr、NHC(＝O)NHEt、/> 时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为且X^a为甲基或F时，则环A不为未取代的苯基；

·当R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自为H；环C为时，则环A不为4-氟苯基；并且

·所述化合物不为：

2.如权利要求1所述的化合物，其中环C为包括6个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中环C为包括6个环原子的杂芳基，其中2-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-3个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环C为任选被1-3个R^cA取代的嘧啶基，例如被1-2个R^cA取代的嘧啶基，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中环C为其中每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中环C为例如

7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中环C为例如/>

8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中环C为其中R^cA是任选地被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如，环C为/>

9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中环C为

10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环C为任选被1-2个R^cA取代的三嗪基，其中每个R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为例如/>

11.如权利要求1或2所述的化合物，其中环C为包括6个环原子的杂芳基，其中2-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中杂芳基被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

12.如权利要求1-2或11中任一项所述的化合物，其中环C为嘧啶基，其被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

13.如权利要求1-2或11-12中任一项所述的化合物，其中环C为其中每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

14.如权利要求1-2或11-13中任一项所述的化合物，其中环C为

15.如权利要求1-2或11-12中任一项所述的化合物，其中环C为其中n是0、1或2；并且每个R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为/>

16.如权利要求1所述的化合物，其中环C为包括7-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

17.如权利要求1或16所述的化合物，其中环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

18.权利要求1或16-17中任一项所述的化合物，其中环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

19.如权利要求17或18所述的化合物，其中环C通过6元环连接到

20.如权利要求1或16-19中任一项所述的化合物，其中环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n是0、1或2；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

21.如权利要求20所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

22.如权利要求1或16-21中任一项所述的化合物，其中环C选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

23.如权利要求1或16-21中任一项所述的化合物，其中环C选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

24.如权利要求1、16-21或权利要求23中任一项所述的化合物，其中环C为其中R^cA是独立选择的R^c。

25.如权利要求1、16-21或权利要求23中任一项所述的化合物，其中环C为其中每个R^cA是独立选择的R^c。

26.如权利要求1、16-21或权利要求23中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：其中：

每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基；被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷氧基；

例如，其中每次出现的R^cA独立地选自下组：C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

27.如权利要求20所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

28.如权利要求1、16-20或27中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：(例如/>),/>(例如/>),

其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

29.如权利要求1或16-19中任一项所述的化合物，其中环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n2是0或1；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

30.如权利要求29所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

31.如权利要求1、16-19或29-30中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：(例如/>)/>其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

32.如权利要求29所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

33.如权利要求1、16-19、29或32中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：其各自任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

34.如权利要求1或16-19中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：

其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

35.如权利要求17或18所述的化合物，其中环C通过5元环连接到

36.如权利要求1、16-18或35中任一项所述的化合物，其中环C选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

37.如权利要求1或16-17中任一项所述的化合物，其中环C为包含9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂原子被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

38.如权利要求1、16-17、19或37中任一项所述的化合物，其中环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n是0、1或2；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

39.如权利要求38所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

40.如权利要求1、16-17、19或37-39中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

41.如权利要求1、17或37中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：其各自进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

42.如权利要求1、17、37或41中任一项所述的化合物，其中环C为

43.如权利要求1、17、37或41中任一项所述的化合物，其中环C为

44.如权利要求1、17、37或41中任一项所述的化合物，其中环C为其中R^cA是独立选择的R^c。

45.如权利要求38所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

46.如权利要求1、16-17、19、37-38或45中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。/>

47.如权利要求1、16-17、19或37中任一项所述的化合物，其中环C为环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代；n2是0或1；并且每个R^cA是独立选择的R^c。

48.如权利要求47所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

49.如权利要求1、16-17、19或47-48中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

50.如权利要求47所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

51.如权利要求1所述的化合物，其中环C为包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

52.如权利要求1或51所述的化合物，其中环C为包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

53.如权利要求1或51-52中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和噻二唑基，其各自任选地被1-2个R^cA取代，其中环氮原子任选地被R^d取代,并且每个R^cA是独立选择的R^c。

54.如权利要求1或51-53中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：(例如/>),/>

55.如权利要求1或51所述的化合物，其中环C为包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

56.如权利要求1、51或55中任一项所述的化合物，其中环C选自下组：吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和噻二唑基，其各自被X¹取代以及进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中环氮原子任选地被R^d取代，并且每个R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为

57.如权利要求1所述的化合物，其中环C为2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，其各自任选地被X¹取代并且进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中环氮原子任选地被R^d取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

58.如权利要求1或57所述的化合物，其中环C为2-吡啶酮基，其任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中环氮原子任选地被R^d取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

59.如权利要求1或57-58中任一项所述的化合物，其中环C为2-吡啶酮基，其任选地被1-4个R^cA取代，其中环氮原子任选地被R^d取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为

60.如权利要求1所述的化合物，其中环C为

61.如权利要求1或60所述的化合物，其中环C为

62.如权利要求1或60所述的化合物，其中环C为例如/>

63.如权利要求1或60所述的化合物，其中环C为其中R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为/>

64.如权利要求1或63中任一项所述的化合物，其中各个X^a选自下组：H；卤素；和任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基。

65.如权利要求1或63-64中任一项所述的化合物，其中1-2次出现，例如1次出现的X^a独立地是不为H的取代基。

66.如权利要求1或63-64中任一项所述的化合物，其中一次出现的X^a是卤素，例如–F或–Cl。

67.如权利要求1或63-66中任一项所述的化合物，其中一次出现的X^a是–F。

68.如权利要求1或63-65中任一项所述的化合物，其中一次出现的X^a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-3烷基。

69.如权利要求1或63-65或68中任一项所述的化合物，其中一次出现的X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如–CF₃或–CHF₂。

70.如权利要求1或63-64中任一项所述的化合物，其中各个X^a是–H。

71.如权利要求1或60-61中任一项所述的化合物，其中环C为其中X^a选自下组：-F；-Cl；-H；和任选被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

72.如权利要求71所述的化合物，其中X^a是–F。

73.如权利要求71所述的化合物，其中X^a是–Cl。

74.如权利要求71所述的化合物，其中X^a是–H。

75.如权利要求71所述的化合物，其中X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如-CF₃或-CHF₂。

76.如权利要求1所述的化合物，其中环C为C_6-10芳基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个R^c取代^A，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

77.如权利要求1或76所述的化合物，其中环C为任选被1-4个R^cA取代的苯基，其中每个R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为例如/>

78.如权利要求1所述的化合物，其中环C为包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^cA，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

79.如权利要求1或78所述的化合物，其中环C为包括4-8个、例如5-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂环基任选地被X¹取代以及进一步任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^cA，其中每个R^cA是独立选择的R^c，例如其中环C为

80.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中m是1。

81.如权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中X²选自下组：-O-,-N(R^N)-,和–S(O)_0-2。

82.如权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中X²是–N(R^N)-。

83.如权利要求1-82中任一项所述的化合物，其中X²是–N(H)-。

84.如权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中X²是–O-。

85.如权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中X²选自下组：-OC(＝O)-*,-N(R^N)C(＝O)-*和–N(R^N)S(O)_1-2-*。

86.如权利要求1-80或85中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)C(＝O)-*。

87.如权利要求1-80或85-86中任一项所述的化合物，其中X²是–N(H)C(＝O)-*。

88.如权利要求1-80或85中任一项所述的化合物，其中X²是–N(R^N)S(O)₂-*，例如–NHS(O)₂-。

89.如权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中X²选自下组：-OC(＝O)N(R^N)-*,-N(R^N)C(＝O)O-*,-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*和–N(R^N)S(O)_1-2N(R^N)-*。

90.如权利要求1-80或89中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)C(＝O)O-*，例如–N(H)C(＝O)O-*。

91.如权利要求1-80或89中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*，例如–N(H)C(＝O)N(H)-*。

92.如权利要求1-80或89中任一项所述的化合物，其中X²是-C(＝O)O-*,-C(＝O)N(R^N)-*或–S(O)_1-2N(R^N)-*。

93.如权利要求1-80或92中任一项所述的化合物，其中X²是–C(＝O)N(R^N)-*，例如–C(＝O)N(H)-*。

94.如权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中X²是

95.如权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中X²是任选地被1-3个R^a取代的C_2-6亚烯基。

96.如权利要求1-80或95中任一项所述的化合物，其中X²是

97.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中m是0。

98.如权利要求1-97中任一项所述的化合物，其中L¹是键。

99.如权利要求1-97中任一项所述的化合物，其中L¹是任选地被1-6个R^a取代的C_1-10亚烷基。

100.如权利要求1-97或99中任一项所述的化合物，其中L¹是任选地被1-6个R^a取代的C_1-3亚烷基，例如其中L¹是未取代的C_1-3亚烷基。

101.如权利要求1-97或99-100中任一项所述的化合物，其中L¹是–CH₂-,-CH₂CH₂-,-CH₂CF₂-或–CH(Me)-，例如其中L¹是–CH₂-,-CH₂CH₂-,或–CH(Me)-。

102.如权利要求1-97或99中任一项所述的化合物，其中L¹是任选地被1-6个R^a取代的支化C_3-6亚烷基，例如其中L¹是其中aa是连接到R⁵的点。

103.如权利要求1-97或99-102中任一项所述的化合物，其中R⁵是-C_1-6烷氧基或-S(O)_0-2(C_1-6烷基)，其各自任选地被1-6个R^a取代。

104.如权利要求1-97或99-103中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选地被1-6个R^a取代的–C_1-6烷氧基。

105.如权利要求1-97或99-104中任一项所述的化合物，其中R⁵是–C_1-3烷氧基，例如甲氧基。

106.如权利要求1-102中任一项所述的化合物，其中R⁵是H或卤素，例如其中R⁵是H或-F。

107.如权利要求1-102或106中任一项所述的化合物，其中R⁵是H。

108.如权利要求1-97或99-102中任一项所述的化合物，其中R⁵是–OH或-NR^eR^f。

109.如权利要求1-97、99-102或108中任一项所述的化合物，其中R⁵是–OH。

110.如权利要求中任一项所述的化合物1-97，其中R⁵是-R^g。

111.如权利要求1-97或110中任一项所述的化合物，其中R⁵选自下组：

·包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代；和

·任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基。

112.如权利要求1-97或110-111中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选地被1-4个R^c取代的C_6-10芳基。

113.如权利要求1-97或110-112中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基。

114.如权利要求1-102或110-113中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素例如–F取代的苯基。

115.如权利要求1-97或110-111中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。

116.如权利要求1-97、110-111或115中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。

117.如权利要求1-97、110-111或115-116中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

118.如权利要求1-97、110-111或115-116中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

119.如权利要求1-97或110中任一项所述的化合物，其中R⁵选自下组：

·C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c；和

·包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

120.如1-97、110或119权利要求中任一项所述的化合物，其中R⁵是C_3-10环烷基或C_3-10环烯基，其各自任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和R^c。

121.如权利要求1-97、110或119-120中任一项所述的化合物，其中R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

122.如权利要求1-97、110或119中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

123.如权利要求1-97、110、119或122中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R⁵是 例如/>

124.如权利要求1-97中任一项所述的化合物，其中R⁵选自下组：-R^g2-R^W和–R^g2-R^Y。

125.如权利要求1-97或124中任一项所述的化合物，其中R⁵是–R^g2-R^Y。

126.如权利要求124或125所述的化合物，其中R⁵中存在的–R^g2基团是任选被1-4个R^c取代的C_6-10亚芳基。

127.如权利要求124-126中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的–R^g2基团是任选被1-4个R^c取代的亚苯基。

128.如权利要求124-127中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的–R^g2基团是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其各自任选地被1-4个R^c取代，例如其中–R^g2是其中bb是连接到R^Y的点。

129.如权利要求101-105中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是–R^g。

130.如权利要求124-129中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是包括3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基或杂环烯基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

131.如权利要求124-130中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R^Y是

132.如权利要求1-97或99-102中任一项所述的化合物，其中R⁵是–L⁵-R^g。

133.如权利要求1-97、99-102或132中任一项所述的化合物，其中R⁵是–O-R^g。

134.如权利要求1-97、99-102或132-133中任一项所述的化合物，其中R⁵是–O-(C_6-10芳基)，其中所述C_6-10芳基任选地被1-4个R^c取代。

135.如权利要求1-97、99-102或132-134中任一项所述的化合物，其中R⁵是–O-苯基，其中所述苯基任选地被1-2个R^c取代，例如其中R⁵是

136.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是–N(R^N)-或-O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

137.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)C(＝O)-*,-N(R^N)S(O)₂-*,-N(R^N)C(＝O)O-*,或N(R^N)C(＝O)N(R^N)*；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

138.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中X¹是–X²-L¹-R⁵,其中：

·X²是

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

139.如权利要求136-138中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素取代的苯基，所述独立选择的卤素例如–F。

140.如权利要求136-138中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子,每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

141.如权利要求136-138中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

142.如权利要求136-138中任一项所述的化合物，其中R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

143.如权利要求136-138中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R⁵是例如/>

144.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是-N(R^N)-或–O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；和

·R⁵是–R^g2-R^Y。

145.如权利要求144所述的化合物，其中R⁵中存在的–R^g2基团是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其各自任选地被1-4个R^c取代，例如其中–R^g2是 其中bb是连接到R^Y的点。

146.如权利要求144或145所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是–R^g。

147.如权利要求144-146中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R^Y是

148.如权利要求中任一项所述的化合物1-79，其中X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)-,–O-,-N(R^N)C(＝O)-*,-N(R^N)S(O)₂-,-N(R^N)C(＝O)O-*,或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*；

·L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是H,卤素,任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基或–OH。

149.如权利要求148所述的化合物，其中R⁵是H。

150.如权利要求148所述的化合物，其中R⁵是卤素，例如–F。

151.如权利要求148所述的化合物，其中R⁵是任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基，例如其中R⁵是C_1-3烷氧基，例如甲氧基。

152.如权利要求148所述的化合物，其中R⁵是–OH。

153.如权利要求136或139-147中任一项所述的化合物，其中m是0。

154.如权利要求136或139-147中任一项所述的化合物，其中m是1。

155.如权利要求136、139-152或154中任一项所述的化合物，其中X²是–N(R^N)-，例如N(H)。

156.如权利要求136、139-152或154中任一项所述的化合物，其中X²是–O-。

157.如权利要求137、139-143或148-152中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)C(＝O)-*，例如–N(H)C(＝O)-*。

158.如权利要求137、139-143或148-152中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)S(O)₂-，例如–N(H)S(O)₂-*。

159.如权利要求137、139-143或148-152中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)C(＝O)O-*,或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*，例如–N(H)C(＝O)O-*或–N(H)C(＝O)N(H)-*。

160.如权利要求138-143中任一项所述的化合物，其中X²是

161.如权利要求138-143中任一项所述的化合物，其中X²是

162.如权利要求136-147或153-161中任一项所述的化合物，其中L¹是键。

163.如权利要求136-161中任一项所述的化合物，其中L¹是C_1-3亚烷基，例如–CH₂-,-CH₂CH₂-或–CH(Me)-。

164.如权利要求136-161中任一项所述的化合物，其中L¹是支化C_3-6亚烷基，例如其中aa是连接到R⁵的点。

165.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中X¹是–L¹-R⁵，其中L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且R⁵是–L⁵-R^g。

166.如权利要求165所述的化合物，其中R⁵是–O-R^g。

167.如权利要求165或166所述的化合物，其中R⁵是–O-(苯基)，其中所述苯基任选地被1-2个R^c取代。

168.如权利要求165-167中任一项所述的化合物，其中L¹是C_1-3亚烷基，例如–CH₂-,-CH₂CH₂-或–CH(Me)-。

169.如权利要求2-168中任一项所述的化合物，其中每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”。

170.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NR^eR^f。

171.如权利要求2-170中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NH₂。

172.如权利要求2-170中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NH(C_1-6烷基)，其中所述C_1-6烷基任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自下组：NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素。

173.如权利要求2-170或172中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NHMe,-NHCH₂CF₃,-NHCH₂CH₂OH或–NHiPr。

174.如权利要求2-170中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NHC(＝O)C_1-4烷基，例如NHC(＝O)CH₃；或者其中，一次出现的R^cA是N(C_1-3烷基)₂，例如NMe₂。

175.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基，例如其中一次出现的R^cA是OMe或OCH₂CH₂OMe。

176.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C_1-4卤代烷氧基，例如–OCH₂CF₃。

177.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C_1-4硫代烷氧基，例如–SCH₃。

178.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C_1-6烷基，例如甲基；或者其中，一次出现的R^cA是任选被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-6烷基，例如–CF₃。

179.如权利要求中任一项所述的化合物2-169，其中一次出现的R^cA是被R^a取代的C_1-6烷基，例如被C_1-3烷氧基或C(＝O)NR’R”取代的C_1-6烷基，例如其中一次出现的R^cA是

180.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是卤素，例如–F。

181.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–OH。

182.如权利要求2-169中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C(＝O)NR’R”，例如C(＝O)NHMe。

183.如权利要求1-182中任一项所述的化合物，其中R^1c是H。

184.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b均为H。

185.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的1-2者是不为H的独立选择的取代基。

186.如权利要求1-183或185中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者，例如R^2a,是不为H的取代基。

187.如权利要求1-183或185-186中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者，例如R^2a，是R^b。

188.如权利要求1-183或185-187中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者，例如R^2a,是C_1-6烷基,其任选地被1-6个R^a取代。

189.如权利要求1-183或185-188中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者，例如R^2a,是C_1-3烷基，例如甲基或乙基。

190.如权利要求186-189中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的另一者，例如R^2b,是H。

191.如权利要求1-190中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b均为H。

192.如权利要求1-190中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的1-2者是不为H的独立选择的取代基。

193.如权利要求1-190或192中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是不为H的取代基。

194.如权利要求1-190或192-193中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是R^b。

195.如权利要求1-190或192-194中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基。

196.如权利要求1-190或192-194中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是C_1-3烷基，例如甲基或乙基。

197.如权利要求1-190或192-195中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

198.如权利要求1-190、192-195或197中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂F,-CHF₂,-CF₃,-CH₂CHF₂,或-CH₂CH₂F。

199.如权利要求1-190或192-195中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的C_1-3烷基。

200.如权利要求1-190、192-195或199中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂OMe,-CH₂CH₂OMe,-CH(Me)CH₂OMe,-CH₂CH(Me)OMe,-CH₂OEt,-CH₂CH₂OCHF₂-CH₂NR^eR^f(例如-CH₂N(CF₃)Me),或–CH₂CH₂NR^eR^f(例如-CH₂CH₂NMe₂)。

201.如权利要求1-190、192-195或199-200中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基。

202.如权利要求1-190、192-195或199-201中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂OMe,-CH₂CH₂OMe,-CH(Me)CH₂OMe,-CH₂CH(Me)OMe,或-CH₂OEt，例如–CH₂OMe；例如-CH₂CH₂OMe；任选地，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3b是H。

203.如权利要求1-190或192-193中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是R^g或–(L^g)_g-R^g。

204.如权利要求1-190、192-193或203中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,选自下组：

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基。

205.如权利要求1-190、192-193或203-204中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,选自下组：环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基,其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基中的环氮任选地被R^d取代。

206.如权利要求1-190、192-193或203中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–(C_1-3亚烷基)-R^g或-(C_1-3亚烷基)-O-R^g，并且任选地，R^3a或R^3b中的R^g基团是:

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

207.如权利要求1-190、192-193、203或206中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂-R^g,–CH₂CH₂R^g,或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团是:

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

208.如权利要求1-190、192-193、203或206-207中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂-R^g,–CH₂CH₂R^g,或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团选自下组：

环丙基、环丁基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己基和氮杂环丁基，其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基中的环氮任选地被R^d取代。

209.如权利要求1-190、192-193、203或206-208中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,选自下组：例如/> 例如/> 例如/>例如/>

210.如权利要求1-190、192-193中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是-(L^g)_g-R^W。

211.如权利要求1-190、192-193或210中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–(C_1-3亚烷基)-R^W；任选地，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂–R^W,或–CH₂CH₂–R^W。

212.如权利要求1-190、192-193或210-211所述的化合物，其中R^3a或R^3b中的R^W基团是:C(＝O)-CH＝CH₂,或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

213.如权利要求1-190、192-193或210-212中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是例如/>

214.如权利要求1-190或192-193中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是-(L^g)_g-R^g2-R^W。

215.如权利要求1-190、192-193或214中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是-(C_1-3亚烷基)-R^g2-R^W,并且任选地，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是-CH₂-R^g2-R^W或-CH₂CH₂-R^g2-R^W。

216.如权利要求1-190、192-193或214-215中任一项所述的化合物，其中R^3a或R^3b中的R^g2基团是例如/>其中波浪线代表连接到L^g(例如-CH₂-或-CH₂CH₂-)的点和星号代表连接到R^W的点；并且其中R^3a或R^3b中的R^W基团是-C(＝O)-CH＝CH₂,或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

217.如权利要求1-190,192-193或214-216中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是-CH₂-R^g2-R^W,并且其中R^3a或R^3b中的R^g2基团是例如其中波浪线代表连接到L^g(例如-CH₂-或-CH₂CH₂-)的点并且星号代表连接到R^W的点；并且其中R^3a或R^3b中的R^W基团是-C(＝O)-CH＝CH₂,或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

218.如权利要求1-190,192-193或214-217中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是例如/>

219.如权利要求1-190或193-218中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者是–H。

220.如权利要求1-190或193-218中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者是C_1-3烷基,例如甲基；或者其中，R^3a和R^3b中的另一者是卤素，例如-F。

221.如权利要求1-190中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、R^c和R^W。

222.如权利要求1-190或221中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-8个环原子的稠合饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代、R^c和R^W。

223.如权利要求1-190或221-222中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成：其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，其中：

p1和p2独立地为0、1或2；

R^Z是H,R^d,C(＝O)-W或S(O)₂W；并且

cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

224.如权利要求1-190或221-223中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成其中R^Z是H,R^d,C(＝O)-W,或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

225.如权利要求1-190或221-223中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成选自下组的稠合环：例如/>例如 例如/>(例如/>)；/>例如 例如/> 例如例如/>(例如/>)，其中R^Z是H,R^d,C(＝O)-W,或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

226.如权利要求223-225中任一项所述的化合物，其中R^Z是H。

227.如权利要求223-225中任一项所述的化合物，其中R^Z是R^d。

228.如权利要求223-225或227中任一项所述的化合物，其中R^Z是任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基。

229.如权利要求223-225中任一项所述的化合物，其中R^Z是C(＝O)-W或S(O)₂W。

230.如权利要求223-225或229中任一项所述的化合物，其中W是C_2-4烯基。

231.如权利要求223-225或229-230中任一项所述的化合物，其中R^Z是C(＝O)-CH₂＝CH₂。

232.如权利要求中任一项所述的化合物1-190，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6环烷基，其中所述稠合C_3-6环烷基任选地被1-2个R^c取代。

233.如权利要求1-190或232中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合环丙基或环丁基。

234.如权利要求1-190中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

其中1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

其中4-6个环原子的稠合饱和环任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代和R^c。

235.如权利要求1-190或234中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成

236.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环；

其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

其中3-12个环原子的稠合饱和或不饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

237.如权利要求1-183或236中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成3-8个环原子的稠合饱和环；

其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

其中所述3-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

238.如权利要求1-183或236-237中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6环烷基，其任选地被1-2个R^c取代。

239.如权利要求1-183或236-238中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合环丙基或环丁基。

240.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键。

241.如权利要求236-240中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b中的另一者以及R^3a和R^3b中的另一者各自是H。

242.如权利要求1-183或240中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者是R^g或–(L^g)_g-R^g。

243.如权利要求1-183、240或242中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者是–(L^g)_g-R^g。

244.如权利要求1-183、240或242-243中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者是–(C_1-3亚烷基)-R^g或-(C_1-3亚烷基)-O-R^g,并且任选地，R^3a或R^3b中的R^g基团是:

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

245.如权利要求1-183、240或242-244中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3a,是–CH₂-R^g,–CH₂CH₂R^g,或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

246.如权利要求1-183、240或242-245中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3a,是–CH₂-R^g,–CH₂CH₂R^g,或–CH₂-O-R^g，其中R^3a或R^3b中的R^g基团选自下组：

环丙基、环丁基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己基和氮杂环丁基，其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C_1-3烷基和卤素，其中氮杂环丁基的环氮任选地被R^d取代。

247.如权利要求1-183、240或242-245中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3a,选自下组：例如/> 例如/> 例如/>例如/>

248.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c,R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3a和R^3b中的另一者是H,任选地，R^3a或R^3b中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素,C_1-4烷氧基,和C_1-4卤代烷氧基。

249.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是任选被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；任选地，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是-CH₂CH₂-OMe；并且R^3a和R^3b中的另一者是H。

250.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b是独立选择的C_1-3烷基。

251.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–R^g,–(C_1-3亚烷基)-R^g,或–(C_1-3亚烷基)-O-R^g,

任选地，其中，R^3a或R^3b中的R^g基团是：

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；并且

R^3a和R^3b中的另一者是H。

252.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环碳原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其中稠合环烷基环任选地被1-2个R^c取代。

253.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-6个环原子的稠合饱和环任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代和R^c。

254.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c是H；R^2a和R^2b中的一者(例如R^2a)和R^3a和R^3b中的一者(例如R^3a)与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其任选地被1-2个R^c取代；并且R^2a和R^2b中的另一者以及R^3a和R^3b中的另一者各自是H。

255.如权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自是H。

256.如权利要求1-238中任一项所述的化合物，其中R⁴是H；并且R⁷是H。

257.如权利要求1-256中任一项所述的化合物，其中环A是其中各自R^cB是独立选择的R^c；并且m1是0,1,2,3,或4。

258.如权利要求257所述的化合物，其中m1是1,2,或3。

259.如权利要求257或258所述的化合物，其中m1是1或2，例如2。

260.如权利要求1-259中任一项所述的化合物，其中环A是 (例如/>)，其中各个R^cB是独立选择的R^c。/>

261.如权利要求1-259中任一项所述的化合物，其中环A选自下组： 其中各个R^cB是独立选择的R^c。

262.如权利要求257-261中任一项所述的化合物，其中各个R^cB独立地选自下组：-卤素，例如-Cl和-F；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；以及被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

263.如权利要求1-256中任一项所述的化合物，其中环A是其中R^cB1是R^c；并且R^cB2是H或R^c,任选地，其中，R^cB1和R^cB2各自独立地选自下组：-卤素，例如-Cl和-F；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

264.如权利要求263所述的化合物，其中R^cB1是卤素，例如–F或–Cl，例如–F。

265.如权利要求263所述的化合物，其中R^cB1是C_1-3烷基或被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如其中R^cB1是甲基,–CHF₂,或–CF₃。

266.如权利要求263-265中任一项所述的化合物，其中R^cB2选自下组：卤素；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

267.如权利要求263-266中任一项所述的化合物，其中R^cB2是C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基。

268.如权利要求263-267中任一项所述的化合物，其中R^cB2选自下组：氰基；C_1-3烷基；和被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如其中R^cB2是氰基、甲基、乙基,-CHF₂,-CF₃或-CH₂CHF₂。

269.如权利要求1-256或263-268中任一项所述的化合物，其中环A是

270.如权利要求1-256中任一项所述的化合物，其中环A是包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。

271.如权利要求1-256或270中任一项所述的化合物，其中环A是包括9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代。

272.如权利要求1-256或270-271中任一项所述的化合物，其中环A选自下组： 其各自进一步任选地被R^c取代。

273.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-a)的化合物:

或其药学上可接受的盐,

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

274.如权利要求273所述的化合物，其中是/>例如

275.如权利要求273或274所述的化合物，其中是/>例如

276.如权利要求273或274中任一项所述的化合物，其中是/>其中R^cA是任选地被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基；任选地，其中，/>是/>

277.如权利要求273-276中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；任选地，其中，R^3a和R^3b中的另一者，例如R^3b是H。

278.如权利要求276中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a,是–CH₂OMe,-CH₂CH₂OMe,-CH(Me)CH₂OMe,-CH₂CH(Me)OMe,或-CH₂OEt；任选地，其中，R^3a和R^3b中的一者，例如R^3a是-CH₂CH₂OMe。

279.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-b)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

280.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-c)的化合物:

或其药学上可接受的盐,

其中：R^cA是独立选择的R^c。

281.如权利要求280所述的化合物，其中是/>

282.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-d)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中：

X^a选自下组：H；-F；-Cl；C_1-6烷基；和被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

283.如权利要求282所述的化合物，其中X^a是–F。

284.如权利要求82所述的化合物，其中X^a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3，例如–CF₂H或–CF₃。

285.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-e)的化合物:

或其药学上可接受的盐,

其中：

每个R^cA是独立选择的R^c；

n是0、1或2；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

286.如权利要求285所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

287.如权利要求285或286所述的化合物，其中选自下组： 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

288.如权利要求285或286所述的化合物，其中选自下组：/>/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

289.如权利要求285-288中任一项所述的化合物,其中是/> 其中R^cA是独立选择的R^c。

290.如权利要求285-288中任一项所述的化合物，其中是/> 其中每个R^cA是独立选择的R^c。

291.如权利要求285-288中任一项所述的化合物，其中选自下组：其中：

每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基；被C_1-4烷氧基取代的C_1-3烷基；和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷氧基；

例如，其中每次出现的R^cA独立地选自下组：C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；和被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

292.如权利要求285所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

293.如权利要求285或292所述的化合物，其中选自下组：/> (例如/>),/>(例如/>),/> 其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

294.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-f)的化合物:

或其药学上可接受的盐,

其中：

每个R^cA是独立选择的R^c；

n是0或1；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

295.如权利要求294所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

296.如权利要求294或295所述的化合物，其中选自下组：/> (例如/>),/>其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

297.如权利要求294所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

298.如权利要求294或297所述的化合物，其中选自下组：/> 其各自任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

299.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-g)的化合物:

或其药学上可接受的盐,

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

300.如权利要求所述的化合物299，其中是/>

301.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-h)的化合物:

或其药学上可接受的盐,

其中：每个R^cA是独立选择的R^c；并且n是0、1或2。

302.如权利要求301所述的化合物，其中是/>例如

303.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-i)的化合物:

或其药学上可接受的盐。

304.如权利要求303所述的化合物，其中各个X^a是H。

305.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-j)的化合物:

或其药学上可接受的盐；

其中n是0、1或2；

每个R^cA是独立选择的R^c；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

306.如权利要求305所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

307.如权利要求305或306所述的化合物，其中选自下组：其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

308.如权利要求305或306中任一项所述的化合物，其中选自下组：其各自进一步任选地被1-2个R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

309.如权利要求305、306或308中任一项所述的化合物，其中选自下组：

310.如权利要求305所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

311.如权利要求305或310所述的化合物，其中选自下组：其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

312.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-k)的化合物:

或其其中药n是学上0或可接1；受的盐；

每个R^cA是独立选择的R^c；并且

环D是包含5-6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

313.如权利要求312所述的化合物，其中环D是包含6个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

314.如权利要求所述的化合物312或313，其中选自下组：/>/>其各自进一步任选地被R^cA取代，其中每个R^cA是独立选择的R^c。

315.如权利要求312所述的化合物，其中环D是包含5个环原子的部分不饱和或芳族环，其中0-2个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中环D任选地被1-2个R^cA取代。

316.如权利要求273-315中任一项所述的化合物，其中每次出现的R^cA独立地选自下组：卤素；氰基；任选被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2NR’R”；-C_1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”。

317.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NR^eR^f。

318.如权利要求273-317中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NH₂。

319.如权利要求273-317中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NH(C_1-6烷基)，其中C_1-6烷基任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自下组：NR’R”、-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和卤素，例如其中一次出现的R^cA是–NHMe,-NHCH₂CF₃,-NHCH₂CH₂OH,或–NHiPr。

320.如权利要求273-317中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–NHC(＝O)C_1-4烷基，例如NHC(＝O)CH₃；或者其中，一次出现的R^cA是N(C_1-3烷基)₂例如NMe₂。

321.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是任选被C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代的C_1-4烷氧基，例如其中一次出现的R^cA是OMe或OCH₂CH₂OMe；或者其中，一次出现的R^cA是C_1-4卤代烷氧基，例如–OCH₂CF₃。

322.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C_1-4硫代烷氧基，例如–SCH₃。

323.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C_1-6烷基,例如甲基；或者其中，一次出现的R^cA是任选被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-6烷基，例如–CF₃。

324.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是被R^a取代的C_1-6烷基，例如被C_1-3烷氧基或C(＝O)NR’R”取代的C_1-6烷基，例如其中一次出现的R^cA是

325.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是卤素，例如–F。

326.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是–OH。

327.如权利要求273-316中任一项所述的化合物，其中一次出现的R^cA是C(＝O)NR’R”，例如C(＝O)NHMe。

328.如权利要求299-327中任一项所述的化合物，其中X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是–N(R^N)-或-O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；和

·R⁵是–R^g。

329.如权利要求299-327中任一项所述的化合物，其中X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)C(＝O)*,-N(R^N)S(O)₂*,-N(R^N)C(＝O)O-*,或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

330.如权利要求299-327中任一项所述的化合物，其中X¹是–X²-L¹-R⁵,其中：

·X²是

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g。

331.如权利要求328-330中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选被1-4个R^c取代的苯基，例如其中R⁵是任选被1-2个独立选择的卤素例如–F取代的苯基。

332.如权利要求328-330中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子,每个杂原子独立地选自N、N(H)和N(R^d)，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

333.如权利要求中任一项所述的化合物328-330，其中R⁵是包括5个环原子的杂芳基，其中1-4个，例如2-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是

334.如权利要求328-330中任一项所述的化合物，其中R⁵是C_3-10环烷基，例如C_3-6环烷基，其任选地被1-4个R^c取代，例如其中R⁵是环丙基。

335.如权利要求328-330中任一项所述的化合物，其中R⁵是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R⁵是例如/>

336.如权利要求299-327中任一项所述的化合物，其中X¹是–(X²)_m-L¹-R⁵，其中：

·m是0或1；

·X²是-N(R^N)-或–O-；

·L¹是键或任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是–R^g2-R^Y。

337.如权利要求336所述的化合物，其中R⁵中存在的–R^g2基团是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其各自任选地被1-4个R^c取代，例如其中–R^g2是 其中bb是连接到R^Y的点。

338.如权利要求336或337所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是–R^g。

339.如权利要求336-338中任一项所述的化合物，其中R⁵中存在的R^Y基团是包括4-8个，例如4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，例如其中R^Y是

340.如权利要求329-337中任一项所述的化合物，其中X¹是–X²-L¹-R⁵，其中：

·X²是-N(R^N)-,–O-,-N(R^N)C(＝O)-*,-N(R^N)S(O)₂-,-N(R^N)C(＝O)O-*,或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*；

·L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且

·R⁵是H,卤素,任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基,或–OH。

341.如权利要求340所述的化合物，其中R⁵是H。

342.如权利要求340所述的化合物，其中R⁵是卤素，例如–F。

343.如权利要求340所述的化合物，其中R⁵是任选被1-3个R^a取代的C_1-6烷氧基，例如其中R⁵是C_1-3烷氧基，例如甲氧基。

344.如权利要求340所述的化合物，其中R⁵是–OH。

345.如权利要求329或331-339中任一项所述的化合物，其中m是0。

346.如权利要求329或331-339中任一项所述的化合物，其中m是1。

347.如权利要求329、331-334或346中任一项所述的化合物，其中X²是–N(R^N)-，例如N(H)。

348.如权利要求329、331-334或346中任一项所述的化合物，其中X²是–O-。

349.如权利要求329、331-335或340-344中任一项所述的化合物，其中X²is-N(R^N)C(＝O)-*，例如–N(H)C(＝O)-*。

350.如权利要求329、331-335或340-344中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)S(O)₂-，例如–N(H)S(O)₂-*。

351.如权利要求329、331-335或340-344中任一项所述的化合物，其中X²是-N(R^N)C(＝O)O-*,或-N(R^N)C(＝O)N(R^N)-*，例如–N(H)C(＝O)O-*或–N(H)C(＝O)N(H)-*。

352.如权利要求330-335中任一项所述的化合物，其中X²是/>

353.如权利要求330-335中任一项所述的化合物，其中X²是

354.如权利要求263-274或280-288中任一项所述的化合物，其中L¹是键。

355.如权利要求328-353中任一项所述的化合物，其中L¹是C_1-3亚烷基，例如–CH₂-,-CH₂CH₂-,或–CH(Me)-。

356.如权利要求328-353中任一项所述的化合物，其中L¹是支化C_3-6亚烷基，例如其中aa是连接到R⁵的点。

357.如权利要求299-327中任一项所述的化合物，其中X¹是–L¹-R⁵，其中L¹是任选被1-3个R^a取代的C_1-6亚烷基；并且R⁵是–L⁵-R^g。

358.如权利要求357所述的化合物，其中R⁵是–O-R^g。

359.如权利要求357或358所述的化合物，其中R⁵是–O-(苯基)，其中苯基任选地被1-2个R^c取代。

360.如权利要求357-359中任一项所述的化合物，其中L¹是C_1-3亚烷基，例如–CH₂-,-CH₂CH₂-,或–CH(Me)-。

361.如权利要求273-360中任一项所述的化合物，其中R^1c是H。

362.如权利要求273-361中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b均为H。

363.如权利要求273-361中任一项所述的化合物，其中R^2a是不为H的取代基。

364.如权利要求273-361或363中任一项所述的化合物，其中R^2a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基，例如其中R^2a是C_1-3烷基,例如甲基或乙基。

365.如权利要求363或364所述的化合物，其中R^2b是H。

366.如权利要求273-365中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b均为H。

367.如权利要求273-365中任一项所述的化合物，其中R^3a是不为H的取代基。

368.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a是任选地被1-6个R^a取代的C_1-6烷基，例如其中R^3a是C_1-3烷基,例如甲基或乙基。

369.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a是被1-3个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基，例如其中R^3a是–CH₂F,-CHF₂,-CF₃,-CH₂CHF₂,或-CH₂CH₂F。

370.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a是被C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或NR^eR^f取代的C_1-3烷基，例如其中R^3a是–CH₂OMe,-CH₂CH₂OMe,-CH(Me)CH₂OMe,-CH₂CH(Me)OMe,-CH₂OEt,-CH₂NR^eR^f(例如-CH₂N(CF₃)Me),或–CH₂CH₂NR^eR^f(例如-CH₂CH₂NMe₂)。

371.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a选自下组：

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；和

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基。

372.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a是–(C_1-3亚烷基)-R^g或-(C_1-3亚烷基)-O-R^g,并且任选地，R^3a的R^g基团是:

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c。

373.如权利要求273-365、367或372所述的化合物，其中R^3a是–CH₂-R^g,或–CH₂CH₂R^g，其中R^g是1,4-二氧杂环己基。

374.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a是-(L^g)_g-R^W。

375.如权利要求273-365、367或374中任一项所述的化合物，其中R^3a是-CH₂CH₂-R^W，其中R^W基团是C(＝O)-CH＝CH₂,或-NHC(＝O)-CH＝CH₂。

376.如权利要求273-365、367或374-375中任一项所述的化合物，其中R^3a是例如/>

377.如权利要求273-365或367中任一项所述的化合物，其中R^3a是-(L^g)_g-R^g2-R^W。

378.如权利要求273-365、367或377中任一项所述的化合物，其中R^3a是-CH₂-R^g2-R^W,其中R^g2基团是例如/> 其中波浪线代表连接到-CH₂-的点并且星号代表连接到R^W的点；并且任选地，R^W基团是C(＝O)-CH＝CH₂。

379.如权利要求273-365、367或377-378中任一项所述的化合物，其中R^3a是例如/>

380.如权利要求273-365或367-379所述的化合物，其中R^3b是H。

381.如权利要求273-365或367-379中任一项所述的化合物，其中R^3b是C_1-3烷基,例如甲基。

382.如权利要求273-365中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-8个环原子的稠合饱和环；

·其中0-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-8个环原子的稠合饱和环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代、R^c和R^W。

383.如权利要求273-365或382中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成:其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c，其中：

p1和p2独立地为0,1,或2；

R^Z是H,R^d,C(＝O)-W,或S(O)₂W；并且

cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

384.如权利要求273-365或382-383中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成其中R^Z是H,R^d,C(＝O)-W,或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

385.如权利要求273-365或382-383中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成选自下组的稠合环：例如/>例如 例如/>(例如/>)；/>例如 例如/> 例如/>例如/>(例如/>),其中R^Z是H,R^d,C(＝O)-W,或S(O)₂W；并且cc代表连接到C(R^2aR^2b)的点。

386.如权利要求383-385中任一项所述的化合物，其中R^Z是H。

387.如权利要求383-385中任一项所述的化合物，其中R^Z是任选被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基。

388.如权利要求383-385中任一项所述的化合物，其中R^Z是C(＝O)-W或S(O)₂W,任选地，其中，W是C_2-4烯基。

389.如权利要求273-365中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6环烷基，其中所述稠合C_3-6环烷基任选地被1-2个R^c取代。

390.如权利要求273-365中任一项所述的化合物，其中R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-6个环原子的稠合饱和环任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代和R^c。

391.如权利要求273-361中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^3a与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其任选地被1-2个R^c取代。

392.如权利要求273-362中任一项所述的化合物，其中R^2b和R^3b各自是H。

393.如权利要求273-362中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a是任选被1-3个R^a取代的C_1-3烷基；并且R^3b是H,任选地，R^3a中存在的每个R^a取代基独立地选自下组：卤素,C_1-4烷氧基,和C_1-4卤代烷氧基。

394.如权利要求273-362或393中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b是独立选择的C_1-3烷基。

395.如权利要求273-362中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；R^3a是–R^g,–(C_1-3亚烷基)-R^g,或–(C_1-3亚烷基)-O-R^g,

任选地，其中，R^3a的R^g基团是:

任选被1-4个R^c取代的C_3-6环烷基，或

包括4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂环基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和R^c；并且

R^3b是H。

396.如权利要求273-362中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环碳原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其中稠合环烷基环任选地被1-2个R^c取代。

397.如权利要求273-362中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a和R^2b各自是H；并且R^3a和R^3b与它们各自连接的环B的环原子一起形成4-6个环原子的稠合饱和环；

·其中1-2个环原子各自是独立选择的杂原子，其中每个独立选择的杂原子选自N、NH、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且

·其中4-6个环原子的稠合饱和环任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：氧代和R^c。

398.如权利要求273-361中任一项所述的化合物，其中R^1c是H；R^2a和R^3a与它们各自连接的环B的环原子一起形成稠合C_3-6(例如C₃或C₄)环烷基，其任选地被1-2个R^c取代；并且R^2b和R^3b各自是H。

399.如权利要求273-361中任一项所述的化合物，其中R^1c是H；R^2a和R^3a组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；并且R^2b是H；并且R^3b是–(L^g)_g-R^g。

400.如权利要求273-361或399中任一项所述的化合物，其中R^1c是H；R^2a和R^3a组合以在它们各自连接的环B原子之间形成双键；并且R^2b是H；并且R^3b是例如

401.如权利要求273-362中任一项所述的化合物，其中R^1c、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自是H。

402.如权利要求273-401中任一项所述的化合物，其中R⁴是H。

403.如权利要求273-402中任一项所述的化合物，其中环A是其中各个R^cB是独立选择的R^c；并且m1是0,1,2,3,或4。

404.如权利要求403所述的化合物，其中m1是1,2,或3，例如1或2。

405.如权利要求273-404中任一项所述的化合物，其中环A是 (例如/>)，其中各个R^cB是独立选择的R^c。

406.如权利要求273-405中任一项所述的化合物，其中环A是

407.如权利要求273-404中任一项所述的化合物，其中环A选自下组： 其中各个R^cB是独立选择的R^c。

408.如权利要求403-407中任一项所述的化合物，其中各个R^cB独立地选自下组：-卤素，例如-Cl和-F；-CN；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；C_1-3烷基；以及被1-6个独立选择的卤素取代的C_1-3烷基。

409.如权利要求273-402中任一项所述的化合物，其中环A是包括9-10个环原子的双环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个R^c取代，例如其中：环A选自下组： 其各自进一步任选地被R^c取代。

410.如权利要求1-409中任一项所述的化合物，其中部分是

411.如权利要求1-409中任一项所述的化合物，其中部分是

412.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下组：表C1所述的化合物，或其药学上可接受的盐。

413.一种药物组合物，其包含如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

414.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

415.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括(a)确定该癌症与EGFR基因、EGFR激酶、或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常相关；以及(b)给予所述对象治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

416.一种对对象的EGFR相关癌症进行治疗的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症的对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求383所述的药物组合物。

417.一种对对象的EGFR相关癌症进行治疗的方法，所述方法包括：

(a)确定对象的癌症是EGFR相关癌症；以及

(b)向所述对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

418.一种对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物，所述对象的临床记录指示该对象的EGFR基因、EGFR激酶、或者它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常。

419.如权利要求415和417中任一项所述的方法，其中，确定所述对象的癌症是EGFR相关癌症的步骤包括：在来自对象的样品中进行测定以检测EGFR基因、EGFR激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常。

420.如权利要求419所述的方法，其还包括从所述对象获得样品。

421.如权利要求420所述的方法，其中，样品是活组织检查样品。

422.如权利要求419-421中任一项所述的方法，其中，所述测定选自：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。

423.如权利要求422所述的方法，其中，FISH是分离FISH分析。

424.如权利要求422所述的方法，其中，测序是焦磷酸测序或下一代测序。

425.如权利要求415、418和419中任一项所述的方法，其中，EGFR基因、EGFR激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是EGFR基因中的一个或多个点突变。

426.如权利要求425所述的方法，其中，EGFR基因中的一个或多个点突变导致EGFR蛋白的翻译具有表1a和1b中例示的下述一个或多个氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。

427.如权利要求426所述的方法，其中，所述一个或多个点突变选自表1a和表1b中的突变(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外显子19中的缺失和/或外显子20中的插入)。

428.如权利要求426所述的方法，其中，所述一个或多个点突变是EGFR抑制剂抗性突变(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。

429.如权利要求426所述的方法，其中，EGFR基因中的一个或多个点突变包括人EGFR基因的外显子19中的缺失。

430.如权利要求426所述的方法，其中，一个或多个突变是人EGFR基因的外显子20中的EGFR插入。

431.如权利要求428所述的方法，其中，人EGFR基因的外显子20中的插入选自：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。

432.如权利要求428或429所述的方法，其中，人EGFR基因的外显子20中的插入选自：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP和P780_Y781insGSP。

433.如权利要求426、427和329-432中任一项所述的方法，其中，EGFR相关癌症选自下组：口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖系统癌、胃肠道类癌、中枢或周围神经系统组织癌，内分泌或神经内分泌癌、造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、癌、淋巴瘤、黑色素瘤、纤维瘤、脑膜瘤、脑癌、口咽癌、鼻咽癌、肾癌、胆管癌、嗜铬细胞瘤、李法美尼肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺肿瘤、成骨肉瘤、乳癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睪丸癌、结肠癌、直肠癌和皮肤癌。

434.如权利要求417和419-433中任一项所述的方法，其中，EGFR相关癌症选自下组：肺癌、胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病、胶质母细胞瘤或乳癌。

435.如权利要求433或434所述的方法，其中，所述肺癌是非小细胞肺癌。

436.如权利要求414-435中任一项所述的方法，其中癌症是HER2相关癌症。

437.如权利要求436所述的方法，其中，HER2相关癌症与HER2基因、HER2激酶或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常相关。

438.如权利要求436和437中任一项所述的方法，其中，确定所述对象的癌症是HER2相关癌症包括：在来自对象的样品中进行测定以检测HER2基因、HER2激酶或其任何者的表达或活性或水平的调节异常。

439.如权利要求438所述的方法，其还包括从所述对象获得样品。

440.如权利要求439所述的方法，其中，样品是活组织检查样品。

441.如权利要求438-440中任一项所述的方法，其中，所述测定选自：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。

442.如权利要求441所述的方法，其中，测序是焦磷酸测序或下一代测序。

443.如权利要求437-442中任一项所述的方法，其中，HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是HER2基因中的一个或多个点突变。

444.如权利要求443所述的方法，其中，HER2基因中的一个或多个点突变导致HER2蛋白的翻译具有在表3中例示的下述一个或多个氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。

445.如权利要求444所述的方法，其中一个或多个点突变选自表3的突变(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L和V842I)。

446.如权利要求414-445中任一项所述的方法，其中癌症选自下组：非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

447.如权利要求414-446中任一项所述的方法，还包括给予所述对象另外的治疗或治疗剂。

448.如权利要求447所述的方法，其中，另外的疗法或治疗剂选自：放疗、细胞毒性化学治疗剂、激酶靶向疗法、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、免疫靶向疗法和血管生成靶向疗法。

449.如权利要求448所述的方法，其中，所述另外的治疗剂选自一种或多种激酶靶向治疗剂。

450.如权利要求449所述的方法，所述另外的治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。

451.如权利要求450所述的方法，所述另外的治疗剂是第二EGFR抑制剂。

452.如权利要求447所述的方法，其中，所述另外的治疗剂选自：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其组合。

453.如权利要求447所述的方法，其中，所述另外的治疗剂是第二种如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

454.如权利要求447所述的方法，所述另外的治疗剂是HER2抑制剂。

455.如权利要求454所述的方法，其中，所述HER2抑制剂选自曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，恩美曲妥珠单抗，拉帕替尼，KU004，来那替尼，达克替尼，阿法替尼，图卡替尼，厄洛替尼，吡咯替尼，波齐替尼，CP-724714，CUDC-101，沙普替尼(AZD8931)，坦螺旋霉素(17-AAG)，IPI-504，PF299，培利替尼，S-222611和AEE-788。

456.如权利要求447-455中任一项所述的方法，其中，如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求413所述的药物组合物，以及另外的治疗剂作为单独的剂量同时给予。

457.如权利要求447-455中任一项所述的方法，其中，如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求413所述的药物组合物，以及另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序序贯给予。

458.一种治疗患有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：

(a)在一段时间内向所述对象给予一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂；

(b)在(a)之后，确定从所述对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加；和

(c)如果所述对象被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加，则向所述对象给予如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一种抗癌剂给予；或者

(d)如果所述对象未被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对步骤(a)的用第一EGFR抑制剂治疗的抗性增加，则向对象给予额外剂量的步骤(a)的第一EGFR抑制剂。

459.如权利要求458所述的方法，其中，步骤(c)中的抗癌剂是第二EGFR抑制剂、免疫疗法、HER2抑制剂或其组合。

460.如权利要求458所述的方法，其中，步骤(c)中的抗癌剂是在步骤(a)中给予的第一EGFR抑制剂。

461.如权利要求458所述的方法，其中，所述对象被给予额外剂量的步骤(a)的第一EGFR抑制剂，并且所述方法还包括(e)向所述对象给予另一抗癌剂。

462.如权利要求461所述的方法，其中，步骤(e)的抗癌剂是第二EGFR抑制剂、免疫疗法或其组合。

463.如权利要求461所述的方法，其中，步骤(e)的抗癌剂是如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

464.如权利要求458-463中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂抗性突变是在氨基酸位置718、747、761、790、797或854处的取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。

465.一种对对象的EGFR相关癌症进行治疗的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有EGFR相关癌症且该EGFR相关癌症具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变的对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

466.一种对对象的EGFR相关癌症进行治疗的方法，所述方法包括：

(a)确定所述对象的癌症具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变；以及

(b)向所述对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

467.一种治疗患有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：

(a)确定从患有癌症或者先前给予了一个或多个剂量的第一EGFR抑制剂的对象中获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个EGFR抑制剂抗性突变，该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予对象的第一EGFR抑制剂进行治疗的抗性增加；以及

(b)如果所述对象被确定为癌细胞具有至少一个EGFR抑制剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对先前给予所述对象的第一EGFR调节剂治疗的抗性增加，则向对象给予如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其作为单一疗法或联合另一种抗癌剂给予；或者

(c)如果所述对象未被确定为癌细胞具有至少一个EGFR调节剂抗性突变且该抗性突变使得癌细胞或肿瘤对用先前给予所述对象的第一EGFR调节剂治疗的抗性增加，则向所述对象给予额外剂量的第一EGFR调节剂。

468.如权利要求467所述的方法，其中，步骤(b)中的抗癌剂是第二EGFR抑制剂、免疫疗法、HER2抑制剂或其组合。

469.如权利要求467所述的方法，其中，步骤(b)中的抗癌剂是先前给予所述对象的第一EGFR抑制剂。

470.如权利要求467所述的方法，其中，所述对象被给予额外剂量的第一EGFR抑制剂，该第一EGFR抑制剂是先前给予对象的第一EGFR抑制剂，并且所述方法还包括(d)向对象给予另一抗癌剂。

471.如权利要求470所述的方法，其中，步骤(d)的抗癌剂是第二EGFR抑制剂、免疫疗法或其组合。

472.如权利要求470所述的方法，其中，步骤(d)的抗癌剂是如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

473.如权利要求472所述的方法，其中，所述第二EGFR抑制剂选自：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其组合。

474.如权利要求465-473中任一项所述的方法，其中癌症选自下组：非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

475.如权利要求465-474中任一项所述的方法，其中，所述癌症与HER2基因、HER2激酶或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常相关。

476.如权利要求475所述的方法，其中，HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是HER2基因中的一个或多个点突变。

477.如权利要求476所述的方法，其中，HER2基因中的一个或多个点突变导致HER2蛋白的翻译具有在表3中例示的下述一个或多个氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。

478.如权利要求477所述的方法，其中一个或多个点突变选自表3的突变(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L和V842I)。

479.一种用于调节哺乳动物细胞中的EGFR的方法，所述方法包括：使哺乳动物细胞与有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

480.如权利要求479所述的方法，其中接触发生在体内。

481.如权利要求479所述的方法，其中接触发生在体外。

482.如权利要求479-481中任一项所述的方法，其中哺乳动物细胞是哺乳动物癌细胞。

483.如权利要求482所述的方法，其中哺乳动物癌细胞是哺乳动物EGFR相关癌细胞。

484.如权利要求479-483中任一项所述的方法，其中，所述细胞具有EGFR基因、EGFR激酶蛋白或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常。

485.如权利要求484所述的方法，其中，EGFR基因、EGFR激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是EGFR基因中的一个或多个点突变。

486.如权利要求485所述的方法，其中，EGFR基因中的一个或多个点突变导致EGFR蛋白的翻译具有表1a和1b中例示的下述一个或多个氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。

487.如权利要求486所述的方法，其中，所述一个或多个点突变选自表1a和表1b中的突变(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外显子19中的缺失和/或外显子20中的插入)。

488.如权利要求485所述的方法，其中，所述一个或多个点突变是EGFR抑制剂抗性突变(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。

489.如权利要求485所述的方法，其中，EGFR基因中的一个或多个点突变包括人EGFR基因的外显子19中的缺失。

490.如权利要求485所述的方法，其中，一个或多个点突变是人EGFR基因的外显子20中的EGFR插入。

491.如权利要求490所述的方法，其中，人EGFR基因的外显子20中的插入选自：A767_V769insX、V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX和H773_V774insX。

492.如权利要求491所述的方法，其中，人EGFR基因的外显子20中的插入选自：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH和P772_H773insPNP。

493.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括(a)确定该癌症与HER2基因、HER2激酶、或它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常相关；以及(b)给予所述对象治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

494.一种对对象的HER2相关癌症进行治疗的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

495.一种对对象的HER2相关癌症进行治疗的方法，所述方法包括：

(a)确定所述对象的癌症是HER2相关癌症；以及

(b)向所述对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

496.一种对对象进行治疗的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物，所述对象的临床记录指示该对象的HER2基因、HER2激酶、或者它们中的任何者的表达或活性或水平的调节异常。

497.如权利要求493和495中任一项所述的方法，其中，确定所述对象的癌症是HER2相关癌症的步骤包括：在来自对象的样品中进行测定以检测HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常。

498.如权利要求497所述的方法，其还包括从所述对象获得样品。

499.如权利要求498所述的方法，其中，样品是活组织检查样品。

500.如权利要求493-499中任一项所述的方法，其中，所述测定选自：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。

501.如权利要求500所述的方法，其中，FISH是分离FISH分析。

502.如权利要求500所述的方法，其中，测序是焦磷酸测序或下一代测序。

503.如权利要求493、496和497中任一项所述的方法，其中，HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是HER2基因中的一个或多个点突变。

504.如权利要求503所述的方法，其中，HER2基因中的一个或多个点突变导致HER2蛋白的翻译具有在表3中例示的下述一个或多个氨基酸位置处的一个或多个氨基酸取代。

505.如权利要求503所述的方法，其中一个或多个点突变选自表3的突变(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L和V842I)。

506.如权利要求492、495和496中任一项所述的方法，其中，HER2基因、HER2激酶蛋白或其任何者的表达或活性或水平的调节异常是人HER2基因的外显子20中的插入。

507.如权利要求506所述的方法，其中，人HER2基因的外显子20中的插入是选自774、775、776、777、778和780的氨基酸位置的缺失。

508.如权利要求507所述的方法，其中，人HER2基因的外显子20中的插入选自：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insVG776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776CV777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG和P780_Y781insGSP。

509.如权利要求494、495和497中任一项所述的方法，其中，HER2相关癌症选自下组：结肠癌、肺癌或乳癌。

510.如权利要求509所述的方法，其中，所述肺癌是非小细胞肺癌。

511.如权利要求496-510中任一项所述的方法，还包括给予所述对象另外的疗法或治疗剂。

512.如权利要求511所述的方法，其中，另外的疗法或治疗剂选自：放疗、细胞毒性化学治疗剂、激酶靶向疗法、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、免疫靶向疗法和血管生成靶向疗法。

513.如权利要求511所述的方法，其中，所述另外的治疗剂是第二种如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求413所述的药物组合物。

514.如权利要求511所述的方法，其中，所述另外的治疗剂选自一种或多种激酶靶向治疗剂。

515.如权利要求511所述的方法，所述另外的治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。

516.如权利要求511所述的方法，所述另外的治疗剂是EGFR抑制剂。

517.如权利要求511所述的方法，其中，所述另外的治疗剂选自：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其组合。

518.如权利要求511所述的方法，所述另外的治疗剂是HER2抑制剂。

519.如权利要求518所述的方法，其中，所述HER2抑制剂选自曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，恩美曲妥珠单抗，拉帕替尼，KU004，来那替尼，达克替尼，阿法替尼，图卡替尼，厄洛替尼，吡咯替尼，波齐替尼，CP-724714，CUDC-101，沙普替尼(AZD8931)，坦螺旋霉素(17-AAG)，IPI-504，PF299，培利替尼，S-222611和AEE-788。

520.如权利要求514-519中任一项所述的方法，其中，如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求413所述的药物组合物，以及另外的治疗剂作为单独的剂量同时给予。

521.如权利要求514-519中任一项所述的方法，其中，如权利要求1-412中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求413所述的药物组合物，以及另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序序贯给予。